КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО 46-е издание
SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE
COM EDIZIONI
КАРМАННАЯ МАНУАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ, 46-е ИЗДАНИЕ Therapy 2023 — один из немногих текстов, не спонсируемых фармацевтическими компаниями, что обеспечивает читателю нейтральный и объективный взгляд на терапию и лекарства, представленные на рынке. Кроме того, благодаря пунктуальным библиографическим записям, ссылкам и qr-кодам он позволяет вам углубиться и вернуться к источнику доказательств.
Погасить свою электронную книгу
Для тех, кто приобретет бумажную версию Терапия 2023, можно будет получить, подключившись к следующему QR-коду / ссылке всего за 5 евро, двойную версию электронной книги, одну оптимизированную для ПК и одну для мобильных устройств того же Карманный мануал.
http://com4pub.com/ qr/?id=1111
Новая Терапия 2023 + (Плюс)
Получите бесплатный доступ к новому ПРИЛОЖЕНИЮ для смартфонов, планшетов и настольных компьютеров на сайте www.pocketmanualterapia. com, где есть множество полезных для врача инструментов, в том числе: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК СПРАВОЧНИК ПО ТРАВАМ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ФАРМАКОНАДЗОР ПОСЛЕДНИЕ ОДОБРЕНИЯ EMA НЕДАВНИЕ ОДОБРЕНИЯ FDA СКАНИРОВАНИЕ QR-КОДА «EASY DIAGNOSIS» — программное обеспечение, помогающее ставить диагноз при наличии измененных лабораторных тестов. LASA DRUGS (ПОХОЖИЕ НА ОДИНАКОВЫЕ ЗВУКИ) СПРАВОЧНИК ПО ГОМЕОПАТИИ
БЕРЕМЕННОСТЬ И НАРКОТИКИ ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ И НАРКОТИКИ КОДЫ DRG И ICD 9 ИСКЛЮЧЕНИЯ И КОДЕКСЫ CUR БЕЗОПАСНАЯ ЗОНА ЛАБОРАТОРНЫЕ ИСПЫТАНИЯ СПИСОК ВАДА ДЛЯ БОРЬБЫ С ДОПИНГОМ ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ, такие как взаимодействие между наркотиками и между наркотиками и пищевыми продуктами
Вы также можете войти www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni где можно будет взаимодействовать в среде 2.0 со всеми сотрудниками, которые работают полный рабочий день над этой работой, участвуя в новостях и акциях. Читатели смогут участвовать в выборе редакции, вносить предложения и сообщать об ошибках, получать скидки, рекламные акции и участвовать в выборе лучшего рецензента года. О чем мы просим: Мы просим вас защитить работу и помочь нам избежать проблем с компьютерным пиратством, чтобы избежать его исчезновения, риска, который уже материализовался в прошлом, именно из-за неизбирательного и жестокого пиратства. Помогите нам ограничить распространение на неавторизованных порталах, своевременно уведомив нас о его возможном появлении. Ваше сотрудничество поможет нам еще больше улучшить работу и ее ежегодное обновление, снизить ее стоимость, но, прежде всего, это позволит карманному руководству по терапии попрежнему иметь «будущее».
НЕ СПОНСИРУЕТСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ
Pocke cke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua Terap Terap Terap Terap Terap Terap aa2014 a2014 a2014 a2014 2014 a2014 Hyper 2014 Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk nk Vers nk Vers nk Vers Vers Vers on? Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa camb camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? a? cke Pocke Pocke ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua Terap Terap Terap Terap Terap Terap aTerap aaaa2014 a2014 2014 aa2014 Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk nk Vers nk Vers nk Vers Vers Vers on? Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa camb camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? a? Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap 2014 a2014 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk Vers nk Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? ocket Pocke Manual Manua 2014 nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? V V oV oV oV nc onc oManual emen nc nc emen nc emen emen nc emen oemen emen oeTerapia ooTerapia oeponenz oeeTerap eoponenz oeeponenz ponenz eponenz ponenz ponenz aponenz eade aaa2014 de eaede eeaede de ede ede eende eenHyper de eenoenHyper nooemaz oomaz noomaz maz omaz on maz maz on con en cen ccen cen en cen fiche cfiche en fiche en fiche fiche fiche op fiche op aop uuop aaop ua? oo cket Pocke Manual Manua Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb V V oV oV ooonc onc emen nc nc emen emen nc oemen eoTerapia ooeponenz eoTerap ponenz eoponenz eoponenz ponenz a2014 eaaa aa e2014 aede eaaHyperlink de ede noeneomaz ennonenoemaz onnmaz maz on maz on on on con on en ccon con fiche fiche fiche op op op aop auop aop acamb oauuauop aoouuuoaoauouuaoooa? oua? Pocket Pocke Manua Terap 2014 2014 Hyperlink nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb V V oV V o o o nc o emen nc nc emen nc emen emen nc emen o ponenz e e ponenz a de de a de e de de e n o maz n o maz o on maz maz on on on on en c c en en c en c en fiche en fiche fiche fiche op fiche op a op a u o o o Pocket Pocke Manual Manua Terapia Terap 2016 a 2016 Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb dence vev evdence ev dence dence evdence ba dence baba ed baba eded ba edPocke eded Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua TeTe Te ap TeTe ap aap Te apaap aaap ch ach aava ch chava ch ava ava ch dava dnon ava ddnon dnon non denon enon ee e eepeeeùpepeppocke ùeùpùpocke ppocke ùpocke ùpocke pocke a?
ev ev dence dence ev ba dence ba ed ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Te Te Te Te Te ap aap Te ap aaap ch ch aava ch ava ava ch dava ava dch non ddava non dnon non enon eenon esoprattutto eeùpeesoprattutto ùeeùpeùop pùpocke pocke ùpocke ùpocke vdence ev dence ev ev dence ev dence ev ba dence ba ba ed ba ba ed ed ba eded ed Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Te Te ap Te Te ap aap ap ach aava ava ch ch ch ava ava dava dscientifiche non ava dnon dcednon dcnon non eenon eepefiche efiche peppepocke epeppocke ùpop eùpop ùapocke ppocke ùpocke sto V l’incremento ol’incremento nc emen esponenziale oPocke eManua ponenz adelle eap informazioni eTe naaaoap och maz on scientifiche apocke upocke V to l’incremento odence nc emen esponenziale oed eoPocke ponenz adelle eTe de informazioni eaap maz on scientifiche en fiche uaùpocke ou oo Visto V odence nc emen eaesponenziale addelle ede enaaap nch och maz on cdeen en soprattutto Visto V l’incremento odcon nc emen ponenz ade de oeava cmaz en fiche aecon u o A A fine A A fine fine A fine dA fine dfine con dcon con en con en con en en een en aesponenziale ePocke en eaemed med aponenz med med aemed co med med dco co dco po dco dadpo po addelle eainformazioni po neunoeedi enemaz enenoeoemaz nnonoedomaz enmaz noomaz maz omaz maz omaz on maz maz on on on on emp eemp emp eecon econ econ con fine A A fine fine A ddence con dbased dddfine con dcon en con en con en en een aePocke en eeaeemed aeaaeManual med eaManual amed med co dco co dco dco po ddpo po eapo apo eeuaarischiava eaeauaeeuaeauinformazioni eeuaeuaeeuuch eaueueuch eueneueeenava on emp eùpocket. con epocke econ epocke con econ A A fine A A fine fine fine dfine fine dcon dba con ddba con ded con en con en en eaeomed eaco amed med med co dpo co dco po dco po dpo po po adepo euuedi nnon eomaz non onoscientifiche maz nomaz oon maz on on on emp on on emp emp emp eemp emp con eop econ con con econ con idence ev ba iled Pocket Manua Terapia Te ap non essere eon eemp più eon pemp ùsoprattutto dence ev dence based il Pocket Manua Terapia Te ap rischiava apo non denon essere eon eemp più eemp pemp pocket. vidence ev dence based il ed Pocket Pocke Manual Manua Terapia Te ap rischiava a ch ava di non d non essere e e più e p pocket. ù pocke evidence ev ba il ed Terapia Te di dgagddone eapiù eenvece pnvece pocket. aéééA aéa“po a“po é“po a“po “po n“po “po n“po oobased noca ca oe” ca e” e” ca e” èe” dec èPocke èèèmed dec dec èdec èodec dec odoManua oododoportare odpo dpo po adpo po naneve nve ve nve one ve ve one one done gone done dggdadenon gaessere degsempre agegaeaeenvece agenvece aeemp nvece envece dnvece ddpocke ddddddd éfine “po n“po nonnncon oncon nooonnca ooca e” ca oe” ca e” ca èPocket dec èe” èmed dec èdec èodec dec dportare odpo dpo dpo adpo po eatutte apo eeaaneapo eaap eanuaeeave nerischiava eueanve ve neve one ve one one one dve one gdone aggdon agedagon nvece dnvece decon dùdcon aééé“po éaaaéfine aé“po adi “po éan“po aadi “po adnconsentire “po nca noen ca oca ca oe” e” ca e” ca e” e” dec èmed dec dec èManual dec èdoodec dec ododdportare odpo opo dpo po aaaetutte nle eanauele nneinformazioni eve nve ve one ddnon eaaon denvece envece aenvece eemp nvece nvece dnvece di dodence en al emedico amedico di co ech noava oone maz fine Afine consentire al ee” amedico di co dodpo apo epo enve informazioni nenone maz sempre emp con econ Al A fine fine consentire d con en al e a di co d a tutte e le informazioni n o maz sempre con e con Al A fine fine di consentire doenu en al econ medico ameno co po aopa eeog upog sempre m eeeal m na em m m na m na na m na na con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno meno meno meno con con con ucon con con uadudi aouauuoaaauuoaoportare oauoaepa ooaeoaeoopa opa oin opa eopa eoog pa oonpa opa og eog ove og ole peog epùepinformazioni epeùpùpdigitale, uazzando zzando zzando zzando eeeeecon eee con e m eeal ea“point na m na con con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno con con con umed con ucon acon uaduucon eadpo eoaaepa oeeaeopa epa eoversione pa oog og eove og eog eùpopeog ùaednùpaeùapuùedeaapgaùoeueùuaaugeeùaueumaz uezzando zzando zzando eemp m eal m eeam m ena m na na m na con con con enu con enu enu meno meno con etutte pa onopa eove og eog eùog edigitale, ùppaone eapeùùepaùdigitale, eaeauueinvece eueinvece einvece uueon zzando uzzando zzando zzando zzando ém “po of ncon care” ca si e” èmeno èmeno oudi eog nvece di éena “point “po of nna oenu ca si e” èenu deciso èmeno dec di odi spostare in eeaepa one agzzando eauzzando nvece di d dedeee e e énuove éna “point ana “po of ncare” care” ca si e” èdeciso deciso èèdec dec ospostare spostare ddipo in enversione versione one ddigitale, azzando nvece sé al éecno “point aecno “po si deciso è dec o spostare dpo ain eog versione neve one ainvece e ledi nvece di d ove uove nuove nuove nuove ecno ecno ecno ecno ecno og ecno og og eog og eoog eof eneeenu eecare” enoenenenmeno eeca ennene eeneene ne ee” ne ene ne nuove nuove ve nuove ecno ecno og ecno og econ og eog eog enog eeog nmeno uove nuove nuove nuove nuove ecno ecno ecno og ecno enog og enne nnene ene nenne ne neconsultati ne ene ene ne ne minarli, m na contenuti con consultati con le oopatologie epo papa più pùrare ùùautilizzando aeutilizzando eueudugzzando zzando minarli, eenuove m na iiecno contenuti enu meno meno con uuuoaoale ole patologie epatologie pa ooog più epiù prare le lee e e liminarli, e m na i contenuti con enu meno meno consultati con o a e o og e p rare a utilizzando zzando eliminarli, econ m na ienu contenuti enu consultati con uafi oaabe le oeeabe patologie eabe oechem og più eono prare ùono aautilizzando Que eQue Que Que Que con con con enu con enu con enu enu ex enu ex acon ex acap aancap aex acap acap omeno cap cap oopa omeno opa ooag pa pa pa pa afi ag ag pa ag afi afi ag abe afi afi abe eeabe eabe eeechem echem echem eechem chem echem chem chem ono ono ono ono ono aono aepo aaapo po aapo aapo po aaapo Que Que Que con con con enu enu con enu enu enu ex enu ex ex aeex ex anex acap cap acap oacap oocap oopa pa ag pa afi ag ag pa afi ag afi afi ag abe abe afi abe eabe abe eechem ono ono aono aono po aono apo apo ue Que Que Que Que Que con con con con con enu con enu enu enu ex ex acap cap oэлектронной opa ooag pa oag pa pa ag pa afi ag ag pa afi ag afi afi ag abe afi abe afi abe abe eeechem eepa echem chem chem ePocket chem chem ono ono po aaupo po apo apo aazzando aaale aa a e 2023 на ove nuove tecnologie ecno og eex internet. eacap ne ove nuove tecnologie ecno og eog eex internet. eex При книги Manual Therapy nuove tecnologie ecno eпокупке internet. eeex neaecap ene nuove tecnologie og internet. ecap nneeoparagrafi, ne pa ag afi www uuove uuuwww uwww ucontenuti www www cwww ccr bd cccbd ccom com bd bd ccom com bd com bd com com www uuesti uuQue www www ucontenuti www cr cr bd cr bd cr bd bd cr bd com com bd com com www unuove uwww www www uwww ucontenuti www ccon cbd cenu bd cecno bd cextra, bd com com bd com enu ex aewww.com4pub.com tabelle abe eschemi, eschemi, e echem chem sono ono stati aportati esti Que con extra, ex capitoli, acapitoli, cap oparagrafi, papa agag afi tabelle abe e покупатель eeschemi, sono ono stati portati a portati popo a a a получает код Questi Que con enu extra, ex capitoli, a cap o paragrafi, afi tabelle abe e chem sono ono stati a po портале бесплатно Questi con enu extra, oepo paragrafi, pa ag afi tabelle abe eeueeunge euschemi, chem ono stati portati auouo po a TT m T am T am am eT am eQue am eQRcode econtenuti QRcode QRcode QRcode eoeooeeeoeopo oeeepo po àpo po àààagg àagg àagg agg unge agg agg unge unge unge eeunge unge eeueeueeueuezzando uuueezzando zzando zzando zzando zzando uo uo m TT am ewww TT am eeeeam ecr QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode eeex eoeeoeecapitoli, oeaeoeeoeeoooecap po àpo po àpo àagg àpo àagg àagg agg unge unge unge unge eunge zzando uouo uo uo uouo T am am am am eT am eeQRcode eecQRcode ecQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode oepo epo po po àpo po ààagg àunge agg àagg agg unge agg unge agg unge uzzando ueuzzando uuzzando zzando usono zzando zzando zzando zzando uo uo uo uo uo www.scribd.com. uam www bd com www.scribd.com. uTT bd com www.scribd.com. uma www bd com доступа электронной для использования нового прилоsu www.scribd.com. uiphone www cab com auma ma ma phone phone ma phone phone phone ophone oab ab oooab oeab oeab eab eeil eab eпо qua eequa equa oequa oaqua oqua ane ane oane aavv ne ane avv ne ne avv avv avv araggiungere eaaaeaeagg aeeaeanece aaeanece eanece nece nece nece ààupo àààpo àpo po àààpo po àaàapo àasuo va ava va ma ma phone ma phone phone ophone ooQRcode oeab eeab equa eeelettore qua oequa oaequa ooaone oaone aone avv avv avv avv araggiungere aàavv eaaпочте eaunge eunge nece ànece po po po po àasuo va va ava ma ma ma ma phone ma phone ma phone oQRcode ooab ab oab ab obd ab eileab equa qua oeoaane ne ane ne ane avv ne avv ne avv avv aavv avv aaeaeaagg eeaaenece aaeanece nece aanece aenece ààuàpo ààzzando po po ààaàpo va àaava aàasuo va va ava ava va amite T am QRcode equa potrà po utilizzando ilàaàava uo amite T am iphone eeiphone QRcode il lettore eequa oqua li eooali potrà po àavv agg utilizzando enece unece zzando ilàva uo Tramite T am e QRcode QRcode lettore e li e potrà po raggiungere à unge utilizzando e zzando il uo T iapp eapp QRcode QRcode il eaaane obaaane ebabbabbeabaaebpotrà àSc agg unge utilizzando eà upo zzando ilva suo uo m am am am eam am eam eeapp eapp eapp ca app app ca ca ca on ca on ded ca on on on ded ded on ca ca aca ca ne alettore ca aaca ane ca ane ane ane abaeaSc deedSc dadadSc aSc dи Sc deSc Sc Sc bd bd bd жения для ПК, смартфонов планшетов. Чтобы приобрести элекm am am eTramite eapp eeeapp app eapp ca on ded ca on on ded ded on ca ded aded ca ca ne aane ca ane eabaavv ebeeedabbdebaeaeadpo bd dSc Sc bd bd bd am am am eam am am eam eapp app app ca app ca ca ca on ca on ca on on ded on ded ded on ca ded ca ded aca ca ane ane ne ca abne ne baeli ane adaraggiungere adbd Sc bd deabd Sc bd Sc bd bd bd bd potrà martphone ma phone oeapp oca ab eded eded qua one ravvisasse la necessità abd nece àsalvarli artphone ma phone oca tablet otablet ab eded qualora equalora qua one aoane ne ravvisasse avv aadadeaSc la eSc necessità nece àpotrà po salvarli àsalvarli a ava martphone ma phone o tablet o ab e qualora e qua ne a ravvisasse avv la necessità a nece potrà à po à a va smartphone ma phone eeeave econ qua ne aenu ne ravvisasse avv necessità nece potrà àanche po salvarli àenza aenza va отправить Sa àmite aSa Sa àam co ààco Sa àco àco co po co co po po po bpo po bbca ebopo bbbeave eeave ebbave ebave eab eave ave eave ave con equalora con con enu con enu con enu enu enu emp emp eemp emp addpo depo apo dezapo dzpo zpo po zzzone one one zone zanche one one anche anche anche enza enza enza enza Sa àmite Sa àSa àSa co po po po po bpo po bpo eca bebave ebtablet ededicata bodedicata eeave eave eded eeave econ eca enella enu con enu enu emp emp edi emp eaeemp edaeemp adeeaeSc eadaeSc po addeaaeapo one zdpo one anche enza enza enza enza enza aramite Sa Sa àco Sa àl’application Sa àco co àco àco co co po po ave eave econ con eaeenu con econ con con enu con enu con enu enu enu emp emp emp emp edeaaedaSc abd dla dpo po dpo po zazone one po zнеобходимо zanche one one zanche one anche zanche one anche one anche anche anche anche enza enza enza enza тронную книгу на других будет l’application eàco app on ded acon ne libreria aoenu eemp aemp am eàl’application app on ca nella ne libreria aenu bbemp eemp di aплатформах, Scribd. dScribd. bd am e app ca dedicata on ded ca nella a ne libreria a b e di a Scribd. d bd tramite am eooooaonaoaonaoaaaapp ca dedicata on ded ca nella aSc bSc aègèubd oco co egamen co egamen co egamen egamen egamen ol’application oapo nane eaeavere eenaenne nne ene ene L accoun ne L Lcontenuti accoun L accoun accoun accoun accoun daenu ddne Sc dddsempre Sc dbd dbd bd bd èbd bd gèdi èbd ègdisposizione ggèaègdguaagèugèudogaaauaèuSc ogauued ooed oed èed èed ed èanche agg agg ung agg ung bung ung eeenza bbung beebebbeeebbeeebee e co egamen co egamen egamen oegamen enooabeonanabnne eonnaavere neenne ne enave ne L enne L accoun accoun L accoun Lcon accoun accoun daccoun dSc Sc ddlibreria Sc dSc Sc bd Sc èSc bd gbd èbd gaebd aèaScribd. oauougpo oaued oued èed èone agg agg èanche ung ung agg ung ung bung bung ebenza bbung oco co co co egamen co egamen co egamen egamen oaподтверждение eL ne ene L accoun LL accoun Lcon accoun Sc Sc demp Sc Sc dSc bd bd èebd uoaued aobd uèed oagg ed èoed oagg èone agg èagg ed èanche agg èèanche agg agg èanche ung agg ung agg ung rà Sa così àegamen co possibile ave ieLcontenuti ene con emp zèone senza Sa àPocket così àegamen co possibile po ine enu sempre aSc eaèbd disposizione dVersion? zooued senza покупки на mail.comsrl@gmail.com. Новое С помощью приarà Sa così àegamen co possibile po bTerapia avere eene ave iave eLcontenuti enu sempre emp aagèaадрес eVersion? disposizione aama dgapo po zanche senza enza Pocket cket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 2014 Hyperlink 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? Sarà Sa così àManual co possibile po bne avere ecompu i2014 contenuti con enu emp eVersion? disposizione aeuca dca zCosa anche anche senza cket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia 2014 2014 Version? Version? Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? che nche anche anche anche anche da da da da un da da un un pe un un pe pe ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu e2014 e2014 ed2014 qua edHyperlink dHyperlink qua qua qua abd aVersion? ma ma aVersion? ma ma ca ma ca oca ca oeche eoCosa eCosa che che che che da ab da ecambia? ab ab eab eoenza ocket Pocket Pocket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? anche he anche anche da da un da da un un da pe un pe pe un pe ona ona pe ona ona compu ona compu e2014 deee2014 deeHyperlink qua dedeHyperlink qua deHyperlink qua qua aHyperlink qua aasempre aama aèaama ama ma ca ca oma ca oma oma eoca che che che che da da ab da ab da eda ab ab ecambia? oab eda ecambia? ab oecambia? oeeeeab oeeab nche anche anche anche anche anche da da un da un da un un un pe pe ona ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu deScribd dHyperlink dqua qua dqua qua aègratuito ma ma aca ma ca ca ca oca eooed oed eoèeda che eCosa oeraggiungibile che eeda che che eone da che che da da ab da ab ab ab ee e по ссылке вед е н н о го в ы ш е llegamento co egamen aun ointernet. internet. aTerapia npe eona L’account L accoun di ddqua Sc èama gma aca ooca èepo raggiungibile èe+ agg ung beoab legamento co egamen aun ope ape nTerapia enTerapia ne L’account Lcompu accoun di Scribd dqua Sc bd èqua gratuito gca aVersion? uVersion? ed oed èed raggiungibile agg ung bda ollegamento co egamen a o internet. a e ne L’account L accoun di Scribd d Sc bd è gratuito è g a u ed o è è agg ung b e приложение под названием « Терапия », доступное QR-кода пользоваcollegamento co egamen aTerapia oPe internet. aTerapia nnon enon ne L’account L accoun Sc gratuito guauascientifiche auescientifiche ed oQRcode ed èQRcode raggiungibile èQRcode agg ung b e ooVisto ma oma ol’incremento ma ma ophone ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe Pe ch ch Pe ch ch non ch non ch non vo non non vo vo evo vo vo eedelle evo vo eHyperlink onon eeoeinformazioni onon non oonon odi enon onon non non odnon non non po po po eVersion? epo po ema escientifiche uca QRcode eQRcode QRcode esoprattutto QRcode QRcode può può può può ocket Pocket Manual Manual 2014 2014 Hyperlink cambia? cambia? ma phone Pe Pe Pe ch ch ch ch non ch non ch non non vo non non vo vo evo vo e2014 edelle vo eedelle oedi edelle oedelle edelle oinformazioni edelle oeinformazioni po po epo po eVersion? eVersion? ebd eVersion? uVersion? ascientifiche eeèueuscientifiche aoltre aoeaeeCosa QRcode eaeuCosa può può può Visto Visto to Visto Visto l’incremento Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle informazioni informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto oVisto ma ophone oVisto ma ma oVisto ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe Pe ch Pe ch Pe ch ch ch non ch non non non non vo edelle vo einformazioni einformazioni non eoinformazioni opo enon oScribd non non po epo eèuVersion? escientifiche po eoltre escientifiche eoescientifiche eeaueuche uscientifiche auoaCosa eQRcode aeaesoprattutto aCosa QRcode esoprattutto QRcode QRcode QRcode QRcode può può può può può cket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 Hyperlink Cosa cambia? cambia? Visto Visto isto Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto che anche da da un un personal pe ona computer compu dHyperlink qualsiasi qua anon marca che che da da tablet epuò Pocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Cosa cambia? cambia? l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle delle informazioni delle informazioni informazioni informazioni informazioni informazioni scientifiche scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto che anche da da un un personal pe ona computer compu di qualsiasi dedi qua aomarca ca da da tablet ab opuò eab opuò nche anche da da un un personal ona computer compu dqualsiasi qua aema marca ma ca oltre che eoesoprattutto che da da tablet тель может напряPocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2016 2016 Hyperlink Hyperlink Version? Version? Cosa Cosa cambia? cambia? www.pocketmanualterapia.com ,adi использовать anche anche da da un un personal computer compu edi dqualsiasi qua aedi marca ca che epiù che da da tablet mp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen ebased dilbased ebased egPocket dililediledPocket gpe aePocket dilchi gPocket eagPocket dilgPocket ech gPocket agPocket eManual eona eManual nk QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava eaedi adi edi ve aможно ve àve enza ààve àve enza àoltre àpiù pessere pob ppob ppiù ppiù ob em ob pob ob em em ob em aob em aab em aaem aaaeaab pemp emp cemen emp cemen cemen cemen ecemen ePer ePocket aPe edil gesponenziale dilegPocket eadPocket ape aePocket eagManual enon aeeaManual nk enon nk nk nk oManual nk onk oTerapia ooTerapia oedelle oTerapia oTerapia oQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava aeaeeedi ve ascientifiche enon anon ve àascientifiche ve àve àve enza àenza enza enza àenza enza ppiù enza pob pob ob ppocket. ob em ppocket. em em ob em em dence vidence evidence evidence evidence evidence based based based based based Pocket Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava non di di non non di essere non essere essere essere più essere pocket. più pocket. mp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen cemen dileegdbased gil ach gil dil aeaManual aManual nk eManual nk nk oManual nk oTerapia ooTerapia oeTerapia oinformazioni oTerapia oooQRcode oeoTerapia QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode earischiava eascientifiche eaaeeve anon enon adi ve àma ve anon ve enza enza àiessere àenza enza penza enza ppocket. psoprattutto ob pob em pob ob em em em apocket. em aa ae онлайн и мую подключиться dence vidence evidence evidence evidence evidence based based based based iledbased il Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava rischiava di non di essere essere più più pocket. più pocket. pocket. smartphone. oVisto ma phone volesse vo eTerapia non orischiava non potesse po usare eàve unon aààve iessere eenza QRcode QRcode può può evidence evidence evidence based based ilegdil Pocket Pocket Manual Manual Manual Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava di di non di non di essere non essere non essere più essere più più pocket. più pocket. più pocket. pocket. pocket. pocket. artphone. ma phone Per Pe chi non non volesse vo eTerapia oTerapia non non potesse po usare eaeeve uusare aessere ienza enon QRcode può può sto l’incremento l’incremento esponenziale delle informazioni informazioni soprattutto smartphone. o ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo e o non o non potesse po e u a e QRcode QRcode può può Visto to l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto ofine smartphone. ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo edelle otutte etutte non oinformazioni non potesse po escientifiche usare escientifiche usempre asempre i esempre QRcode QRcode può può nfine on con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o офлайн. Внутри вы можете найти множество полезных инструментов, Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle informazioni soprattutto soprattutto a on a a enu a con o de enu de o a o de a o Al Al fine Al Al fine fine Al fine di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al al medico al medico medico al medico medico di di portare di di di portare portare di portare portare tutte tutte tutte le tutte tutte informazioni le le informazioni le informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre con con con con on con con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o Al Al l fine Al fine Al di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al medico al medico al medico medico di di portare di portare di portare portare di portare portare tutte tutte le tutte le informazioni le le informazioni le informazioni sempre sempre sempre sempre con con con con con mplicemente emp cemen digitare e d g il e link nk sotto o il o QRcode QRcode e arriverà e a ve senza à enza problemi p ob em al a к выделенному адреAl Al fine Al fine fine di fine di consentire di consentire di consentire alManual medico medico alManual medico medico diTerapia di portare di di portare di portare portare portare portare tutte tutte tutte tutte tutte tutte le informazioni le informazioni informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre sempre sempre sempre sempre con con con con con mplicemente emp cemen digitare ePocket gPocket ailal QRcode QRcode ele arriverà ele ale ve senza ààessere enza problemi ppocket. ob em idence evidence based based ilconsentire Pocket ilPocket Manual rischiava rischiava di non di non essere più più pocket. emplicemente emp cemen eudde gPocket aeManual il eal link nk sotto oTerapia il odi QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe acom ve senza enza problemi paBa ob em alcon aon dence evidence based based Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. evidence based based Pocket Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. semplicemente emp cemen esi gPocket ana il link nk sotto oacebook il oacebook QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe aPMTe ve senza àinvece enza problemi pocc ob em alon G az G az G e“point az az G aaz e“point az e“point e“point aal az aaaz ape e“point aal aoof auape uilape udigitare ailof uuil aade udail adigitare de uade aade de adil de pag de aasi pag pag pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ occ occ on occ on evidence evidence based based il Pocket Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. G G ea az az G ea ea ea az ape ea ape ea ape ape ape uade uape ade ade ade apag apag nawww nawww nawww nawww nawww nawww acebook acebook acebook acebook acebook acebook com com com com PMTerap com com PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap aBar aBar aBar aBar aBar occ aBar occ occ occ on on occ on on on on al ézvidence sé sé al sé al al sé al al of care” of of care” care” care” of care” care” si èsi si deciso èapag si èèsi deciso si deciso èapag deciso èeana deciso deciso di spostare di di di spostare spostare di spostare spostare in versione in in in versione versione in versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di didia простую су, сфотографировав G az G G az G e“point az G adi e“point az e“point e“point adi ape e“point ae“point e“point aoape ape ape aof ape uof ape ape aof ude ude aapag uaal de umedico de ade ade pag de aèapag amedico pag pag na pag na pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com PMTe com com PMTe PMTe PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ aBa occ occ on occ on occ on on on включая фармацевтическо-фармакологический справочник, sé sé lG al sé “point al al sé al “point “point al “point of of care” of care” care” of care” si care” èapag deciso èasi si èamedico deciso èapag deciso èapag deciso deciso di spostare di di spostare di spostare spostare di spostare in in versione in in versione in versione versione versione digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di di di ntenuto con enu desiderato. de de asi sé al sé al sé of of care” care” of care” si deciso si èmedico deciso si deciso èManual deciso èdi deciso deciso di di spostare di di spostare di spostare spostare di spostare spostare in in versione in in versione in versione versione in versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece invece invece di di di di di contenuto aAl con enu desiderato. oconsentire de aocare” oal Al fine fine consentire di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con ontenuto con enu desiderato. de de augge omedico fine fine di consentire di consentire al al di portare di portare tutte tutte le informazioni lecom informazioni sempre sempre con con Al Al fine fine di consentire di consentire al medico di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con contenuto con enu desiderato. oanno de de aal oconsultati geliminarli, g u g en u g u u en en u en po u en po en po po anno po anno po anno anno anno ugge ugge ugge ugge ugge e e o e e o e po o o e po o po po o amen po po amen amen amen amen d o o a o d d o gomen d a a d gomen gomen a gomen a gomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca ca aceo aceo a aceo a a a Al Al fine fine di consentire di consentire al medico al medico di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con geliminarli, g u en g u u en en po u en po po anno anno po anno anno anno ugge anno ugge ugge ugge ugge e e o e o e po o e po o po o amen po amen po amen amen amen o amen o d o o d a o d d gomen a d a a gomen gomen a gomen da da da ca ca ca aceo aceo aceo aceo a aceo a a a a minarli, liminarli, eliminarli, eliminarli, eliminarli, i contenuti i i contenuti i contenuti contenuti i contenuti i contenuti meno meno meno meno meno meno consultati consultati consultati consultati consultati le o o o patologie le o le le patologie patologie le patologie patologie più più più rare più rare più rare rare utilizzando rare rare utilizzando utilizzando utilizzando le le le le g g g u g en u g u u en en u en po u en po en po po po anno po anno anno anno ugge ugge ugge ugge e e o e e o e po o o e po o po po o amen po amen po amen amen amen o amen o d o o d a o d d o gomen a d a a d gomen gomen a gomen a gomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca aceo ca aceo aceo aceo a aceo a a a a a minarli, eliminarli, iminarli, eliminarli, eliminarli, i contenuti i i contenuti i contenuti contenuti i contenuti i contenuti meno meno meno meno consultati meno consultati consultati consultati consultati o le o o le patologie le le patologie o le patologie patologie le patologie più più più più rare più rare rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando le le le le le azie G az all’apertura e a ape u della a de pagina a pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni na www acebook com PMTe ap aBa occ on eliminarli, eliminarli, eliminarli, iof contenuti icare” contenuti icare” contenuti icare” contenuti meno meno meno consultati consultati consultati consultati ospostare le oooacebook le patologie le le oтесты, le patologie patologie le patologie patologie più più più più rare più rare più rare rare utilizzando rare utilizzando rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ledi le le le leТем le не менее, изображение. azie G az all’apertura ea ape udella ade www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni nawww acebook com PMTerap aBar occ on диагностику, лабораторные сканер QR-кода иdi т.occ д. al séal “point al“point “point of of si èapag si deciso èameno deciso di spostare dispostare spostare inpatologie versione inversione versione digitale, digitale, invece invece di Grazie G all’apertura eeaaz ape udella apagina pagina pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www com PMTe ap aBa occ on sé al care” of care” si èuede si deciso deciso di spostare di spostare in versione in versione digitale, digitale, invece invece di di éal si èinternet. deciso di di in in versione digitale, digitale, invece invece di G all’apertura e“point della ape de aueuueed www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www acebook com PMTe ap aBa dnuove gutenti adggsé g“point agtecnologie dnuove gaaz eageal g“point eetecnologie avgtecnologie etecnologie eal ceve veavaof vvetecnologie vtecnologie ceve eceve vceve vceve aof ceve pe aeaecare” ape pe ape augge pe uèsi edeciso uuelo eed uzeena eed ed on zon ed on on zon on sé sé care” care” si deciso èeed deciso di spostare di spostare in versione digitale, digitale, invece invece dion di dnuove dnuove ageliminarli, eGrazie dnuove gal etecnologie vaetecnologie ea“point eceve vpotranno ceve evpo vaceve aeanno ceve pe aeape pe ape aepe epe ueinternet. epe esi ueepe ueueèconsultati ueèelo ed zeed zeed zena ed on zamen ove uove nuove tecnologie eof esuggerire eepe eaof internet. gdnuove dnuove dgnuove gd atecnologie gednuove aen ai“point etecnologie etecnologie eceve vtecnologie evcontenuti ceve vanno ceve ainternet. ceve ainternet. ainternet. aeinternet. pe ape augge ueconsultati uupagina uИнтернету uepag uuospostamento ed ueuezon ed upo zed on ezzon ed zed on on zon zon on uove ve tecnologie internet. internet. internet. einternet. internet. internet. suggerire ouspostamento po amen odi din aversione gomen dal da cartaceo ca aceo al aleale internet. epe internet. geliminarli, utenti uaeaueadnuove en potranno po ugge eueconsultati spostamento di odi argomenti doargomenti apiù gomen dal da cartaceo ca aceo al aУслуга minarli, itecnologie contenuti iceve meno meno consultati ozle le oamen patologie le patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le li g utenti u en potranno po anno suggerire lo o po argomenti d a gomen dal da cartaceo ca aceo al minarli, contenuti i contenuti meno meno o o patologie le patologie più rare rare utilizzando utilizzando le le подключение к остается за пользователем. liminarli, eliminarli, i contenuti i contenuti meno meno consultati consultati o le o patologie le patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le gli gempegno utenti umpegno en potranno po suggerire amen aqua gomen da cartaceo ca aceo al Con nesti Con Con Con Con mpegno mpegno mpegno dceve dcontenuti oextra, dextra, docontenuti nextra, nextra, ecapitoli, onnle nextra, onecapitoli, necapitoli, emp enemp nmeno emp emp eemp eemp emp pparagrafi, econsultati eparagrafi, eùplo ppneparagrafi, pconsultati eùspostamento ùomaz ntabelle ùnotabelle noomaz notabelle otabelle maz maz omaz on maz maz on ddqua dqua dàqua qua àsono qua àqua pe ààpe àsono pe àstati pe pe amo àdal pe pe amo amo che amo che che che eliminarli, eliminarli, idextra, idextra, meno le ootabelle patologie patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le ale будет доступна в течение Con Con mpegno mpegno mpegno dmpegno dextra, odeddextra, oninternet. odextra, odacapitoli, noodope eanno ointernet. nope oecapitoli, nofuture emp noeeecapitoli, ecapitoli, eugge emp pparagrafi, euparagrafi, eùpemp epparagrafi, eùpùpnzparagrafi, ùnnopon maz omaz oon on on dele don qua dedoequa dargomenti àqua àsono amo amo che amo che che che che Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, capitoli, paragrafi, tabelle tabelle eon schemi, eeon eschemi, schemi, schemi, schemi, edschemi, eschemi, schemi, sono sono sono stati stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati portati on Con Con Con Con mpegno mpegno mpegno dextra, dextra, ecapitoli, neemp emp eparagrafi, emp eedizioni. eemp pparagrafi, eùparagrafi, eùed epparagrafi, ùpnoùpnùoparagrafi, ezùon pnoùpntabelle ùnomaz npo ùnotabelle nomaz maz nmaz otabelle maz on maz maz on on ddi on qua on ddqua qua dqua dsono àpe pe àpe àamo pe àsono pe pe amo àamo pe amo pe amo amo che amo amo che che che che che Questi Questi uesti sti Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti extra, extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, paragrafi, tabelle tabelle tabelle emaz schemi, edon eschemi, sono sono stati stati portati portati portati gitale dnuove gCon atecnologie empegno viceversa empegno vcontenuti per future eemp ucapitoli, edizioni. eparagrafi, Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, capitoli, capitoli, capitoli, capitoli, tabelle tabelle tabelle tabelle eon schemi, eon schemi, schemi, schemi, edqua equa schemi, schemi, sono sono sono sono sono stati sono stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati portati itale dnuove gQuesti aCon empegno econtenuti viceversa empegno vcontenuti ceve per a le u u e ed ove tecnologie tecnologie e igitale d g a e e viceversa e v ceve per a pe le future e u u edizioni. e ed z on ove tecnologie tecnologie e internet. e internet. uove nuove tecnologie e internet. e internet. со кода. digitale eoapp eapp eмесяцев vapp ceve per aque pe le edizioni. ed zco on no ono no no ewww.scribd.com. ewww.scribd.com. eeegowww.scribd.com. ooapp oezz app ezz app ezz ezz ezz no ezz ezz que no no no que no que oque ooque aooeoaoaopiù aoeuактивации aaoaooecno ainformazioni ooecno oaoecno ecno onecno ecno og ecno co og og co og un co co og co un co un co un co che co un co che co che co cche che cche pe che ccàcpe me pe pe me pe me pe eàme eeàme edàdeeche nuove nuove tecnologie eno internet. eque internet. no no ewww.scribd.com. eowww.scribd.com. empegno oetecnologie eoae12 oviceversa app app ezz ezz no ezz que no que no no oque oдня afuture og og og og co og un co co un un che che che cche cche pe pe me pe me me eme eme eche eàme dme àportati www.scribd.com. su su www.scribd.com. su www.scribd.com. su www.scribd.com. ono no no no no no eod eoeoapp ooeapp oapp app odi app app ezz app ezz no ezz que no no que no que no que oque oparagrafi, aoapouecno aoinformazioni oecno oecno ecno og og co og og og un co co og un co co un co un co che co un co che co co ccsono che cpe ccstati pe ccme pe pe camo me pe me pe eportati àche deààdàdiche àeàedidàdedàdàdàddd www.scribd.com. uon su su www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. Con l’impegno mpegno di dapp oezz nezz eque emp ùaoeecno oecno maz dqualità qua pe amo su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. su nuesti Con l’impegno di fornire dfornire ono nono sempre ecapitoli, emp più eaopiù paparagrafi, ùaoecno necno oonecno maz on di qualità dun speriamo àsperiamo che iportati uesti Questi contenuti contenuti extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, tabelle tabelle eun schemi, eun schemi, sono sono stati portati Con Con l’impegno mpegno fornire dextra, nsempre eeque emp einformazioni ppiù oecno maz on di dqua qua speriamo àpe pe amo che contenuti contenuti paragrafi, tabelle tabelle eoco schemi, edi schemi, sono stati stati Questi Questi contenuti capitoli, capitoli, paragrafi, tabelle eon schemi, equalità schemi, sono sono stati stati portati Con Con l’impegno fornire oelettore nelettore sempre elili eùpotrà ppotrà informazioni ùraggiungere ntabelle maz on di qualità dutilizzando qua speriamo àportati pe amo che i eTramite da aQuesti da un eTramite da eeda eTramite da un un eun econtenuti evun vQRcode zvQRcode zQRcode zzvQRcode m ovextra, oogzQRcode oQRcode m gzozQRcode m oextra, ogil m oextra, ggextra, gcapitoli, gdm ogextra, gcapitoli, esempre ocapitoli, elettore Questi contenuti paragrafi, tabelle tabelle eutilizzando schemi, eutilizzando schemi, sono stati portati da un eeda un eQRcode oapprezzino vQRcode ovempegno zovim zextra, ovm gm ogm m oegoil elettore gil oeil eoilolettore oil elettore Tramite mite Tramite ieun iun iiun ieovПроцедура ioeapprezzino izQRcode il iloegelettore lettore lioliemp li lipotrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilme il ildi suo suo il suo aeda da eda da un eun eda un un eQRcode vievQRcode eizm eQRcode zvQRcode m m zm ogdi m oeil m ogm glettore oeil elettore olettore esalto Tramite mite ramite Tramite Tramite Tramite iQuesti izveeeieocontenuti izvQRcode il lettore licapitoli, lipotrà potrà lipotrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando ilsono ilstati il ilsuo stri no lettori eeeun app ezz questo no que olipotrà atecnologico tecnologico olipotrà ecno og unico co un che co che ci permetterà cutilizzando pe esuo àdche dportati Tramite Tramite Tramite QRcode iapp ilooeil lettore illettore il lilipotrà liparagrafi, lipotrà potrà potrà potrà liraggiungere potrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilsuo il suo ilsuo il suo il suo suo il suo suo stri no lettori eeiun apprezzino ezz questo no que salto olettore apotrà oli ecno og unico co un che co che ci permetterà cutilizzando pe me esuo àildi www.scribd.com. su www.scribd.com. регистрации: Во время регистрации пользователю будет предложено ostri no lettori o app ezz questo no que salto a tecnologico o ecno og unico co un che co che ci permetterà c pe me e di àsuo www.scribd.com. su www.scribd.com. u www.scribd.com. su www.scribd.com. nostri no lettori eoqua app ezz questo no que oravvisasse adende ecno og unico co un che co che ci permetterà csalvarli pe me eddià d A A egu A A egu egu A egu ewww.scribd.com. egu egu qua eequa ewww.scribd.com. eoqua equa che che che che uz uz one uz one one uz one pe one pe pne pe pende ppende pne ende pravvisasse ende ende pende ende epravvisasse dravvisasse etecnologico eeoeme ddravvisasse ddedme eme dme dla me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode su su A egu A egu A egu eA egu qua qua che che che che uz one uz one uz pe one pe pe ppe ende pe ppe ppe ende ende pravvisasse ene ende eravvisasse eraggiungere eraggiungere dela chezza chezza chezza chezza con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode artphone martphone smartphone smartphone smartphone smartphone oeoqua tablet ooapprezzino tablet tablet oche tablet tablet eche euz qualora eelettore eoone qualora eone qualora qualora epe qualora qualora ne ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse ravvisasse ravvisasse necessità la la necessità la necessità necessità la necessità necessità potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli A egu A egu egu eegu eQRcode eoqua equa qua equa che eoche qua qua che uz uz one uz one one uz one pe one pe pne pe psalto pravvisasse ende pende ende eraggiungere ende dme ederaggiungere me dme edme me me dme dme me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode martphone smartphone smartphone rtphone smartphone smartphone tablet oQRcode tablet otablet tablet tablet tablet etablet qualora euz qualora euz qualora qualora qualora ne ravvisasse ne ne ne la necessità la la necessità la necessità potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli re da un eegu servizio un vQRcode zqua migliore. oche m getablet eone smartphone smartphone smartphone tablet om tablet oche tablet euz qualora elettore qualora epe qualora qualora ne ne ne ne ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse la la necessità la la necessità la necessità necessità la necessità necessità potrà potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli salvarli salvarli eA da un eA servizio un eQRcode voeequa zvomigliore. oche gадрес oil amite Tramite ieegu iввести iluz il lipe potrà li potrà utilizzando utilizzando ilsalvarli suo ilsalvarli suo are da un e servizio un z migliore. o m g o e amite Tramite i i il lettore lettore li potrà li potrà utilizzando utilizzando il suo il suo Tramite Tramite i QRcode i QRcode il lettore il lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando il suo il suo электронной почты и пароль для создания собственной учетной записи. dare da un el’application servizio un eiche vdedicata zmigliore. odedicata m gone onella enella Tramite Tramite i QRcode QRcode il lettore il lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando il suo il suo mite ramite tramite tramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. mite tramite amite ramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. seguire A egu qualche e qua istruzione uz per pe prendere p ende dimestichezza e d me chezza con con i QRcode. QRcode tramite tramite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria libreria Scribd. dila diScribd. Scribd. A eguire egu qualche equalche che istruzione uz one per pe prendere pnella dimestichezza edimestichezza dedidme chezza con con i con QRcode. QRcode martphone smartphone ol’application otablet tablet equalora qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli A seguire A egu eПосле che istruzione uz one per pe prendere pende ende chezza con ipotrà QRcode. QRcode artphone smartphone oqua tablet otablet tablet eeche qualora equalora qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità necessità potrà potrà salvarli salvarli martphone smartphone oqua ocosa tablet etablet ededicata qualora ne ne ravvisasse ravvisasse necessità la necessità salvarli salvarli A seguire A egu qualche epossibile qua istruzione uz one per pe prendere psможете ende dimestichezza eme dla me chezza con con ipotrà QRcode. QRcode регистрации вы ввести «код», а затем продолжить вход в систему. QRCode RCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che che che cosa cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono e sono come e e e come come e come e come come s s eggono? s s eggono? eggono? s eggono? eggono? eggono? smartphone smartphone o tablet o e qualora e qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli QRCode RCode QRCode QRCode QRCode che che che cosa che cosa cosa sono cosa sono sono e sono come e e come come e come s s eggono? s eggono? s eggono? eggono? Sarà àSarà arà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere avere i avere contenuti i i i contenuti contenuti i contenuti i contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre a disposizione a a disposizione a disposizione disposizione a disposizione disposizione anche anche anche anche senza senza senza senza QRCode RCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che cosa che che cosa cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono e sono come e e e come come e come e come come s s s eggono? s s eggono? eggono? s eggono? eggono? eggono? Sarà àmite arà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere i avere contenuti i i contenuti contenuti i i contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre sempre a a disposizione a a disposizione a disposizione anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza Sarà Sarà così così così così possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere contenuti inella inella contenuti contenuti icontenuti inella contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre sempre aScribd. adisposizione aadisposizione adisposizione disposizione adisposizione disposizione anche anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza senza mite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella libreria libreria didi Scribd. di Scribd. tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria di Scribd. di ramite tramite l’application l’application dedicata dedicata libreria libreria Scribd. di Scribd. tramite tramite l’application dedicata nella nella libreria libreria di di Scribd. legamento ollegamento collegamento collegamento collegamento collegamento apossibile internet. al’application aaainternet. internet. aon internet. aavere internet. internet. L’account L’account L’account L’account L’account L’account di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd di Scribd Scribd èun èèevo èun gratuito èuz èevo gratuito gratuito ed ed ed èed ed raggiungibile ed èed ed èad raggiungibile raggiungibile èad ollegamento collegamento collegamento egamento collegamento collegamento aac internet. aon aac aac internet. internet. aon internet. aavere internet. L’account L’account L’account L’account di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun ègratuito èun gratuito gratuito èun gratuito ègratuito gratuito ed ed èed raggiungibile ède ède èanche raggiungibile raggiungibile raggiungibile èanche raggiungibile RCode... QRCode che che sono sono eck epon sidi leggono? sScribd eggono? Rcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac ac on mo on ac mo on mo dinternet. mo dinternet. qu mo dddqu qu dqu qu ck qu qu ck qu ck ededicata epon ck eepon ecome pon epon pon ecome pon pon esempre epon ono eScribd esempre ono ono eun ono un ono un ono evo un evo evo evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de de de ad zraggiungibile ad ona zraggiungibile ad zzraggiungibile zad ona ona zona zcod ona cod eona ona cod cod ece ecod cod ace ce ce ba ace aba ce ba ace eba aba L eba L mmag eL Lemmag eL mmag L mmag Lmmag mmag mmag ne ne ne ne ne nene collegamento collegamento collegamento acosa internet. ainternet. acosa internet. L’account L’account L’account L’account di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun èaScribd. gratuito gratuito èuz gratuito èuz gratuito gratuito ed ed èone ed raggiungibile ède ède ed èad raggiungibile raggiungibile èad èad raggiungibile RCode... QRCode che che cosa cosa sono sono e come e come leggono? s eggono? rà Sarà così così possibile avere iL’account contenuti ipon contenuti sempre sempre aeggono? disposizione disposizione anche anche senza senza Rcode QRcode QRcode ac on ac on mo on mo mo dmo qu mo dmo dcosa qu ck diddqu ck qu ck eck ck eeck pon pon eono esi ono eono ono evo un evo uz one uz one one uz de one de de ad zad ona zzona ad ona ona esenza zeona ona ecod eeeecod cod cod ce ecod cod ace ce ba ace aaace ba ba eba aba Leba eba eeeL mmag L L mmag mmag Lmmag mmag ne ne ne ne QRCode... QRCode che che cosa sono sono come e come si leggono? s QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac on on mo on ac on mo mo on mo d mo d d qu ck qu d qu ck ck qu ck e ck e e pon e pon pon e pon e e ono e e ono ono e ono ono un ono un evo evo evo un evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de one de de de ad z ad ad z z ad ona z ona e z ona e e cod cod e ce e cod ce cod a ce ba ce a a ba a e a ba e e L e L e mmag L mmag L mmag mmag ne ne ne ne ne Sarà àQRcode così così possibile possibile avere contenuti i contenuti a disposizione a disposizione senza arà Sarà così così possibile possibile avere avere i contenuti i contenuti sempre sempre a disposizione a disposizione anche anche senza senza QRCode... QRCode che che cosa cosa sono sono edi come edimaz come si leggono? smarca eggono? Sarà Sarà così così possibile possibile avere avere iqualsiasi contenuti sempre sempre amarca disposizione aoltre disposizione anche anche senza che nche anche anche anche anche da da da da un da da un un personal un personal computer computer computer computer di qualsiasi di di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre oltre che che che da da tablet da tablet da tablet tablet tablet anche he anche anche anche da da un da da un un da personal un un personal personal un personal di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca oltre oltre che che che che da che da da tablet da da tablet tablet da tablet tablet ouna tablet otablet ouna otablet ouna nnche on con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk depersonal ddpersonal nk dapersonal doepersonal depe oequick oodoeepe eocomputer pe oepe ope nL’account pe nonncomputer nniomaz ndi omaz noomaz onmaz ndi omaz maz odi one maz one one one agg one agg one agg agg un agg un agg un va un va un come va va come va come come va come un come un un cap un un cap cap un cap oche cap cap ooda ooona ootablet ouna una osenza abe una abe abe abe ace abe oabe aaaaoabe aaaun oba ooaoun aun goL’immagine un oun gafico ggafico un gafico gafico afico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe anche anche anche da da un da un da personal personal personal personal computer computer di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre che oltre che che che che che da tablet tablet llegamento collegamento aun internet. adeun internet. L’account di Scribd di Scribd èun èun gratuito ed ed èun raggiungibile èun raggiungibile con con ene con ene ene ene nk nk dun nk nk dpersonal eeededocomputer pe oddeocomputer pe pe oL’account ncomputer pe ocomputer ocontenuti maz maz one one agg one agg agg un un un un va un come va va come come va un come un un cap un cap oda oda una oda una una una abe abe oaabe un oaoaun aoun gaoL’immagine un goL un gun gmmag Pe Pe Pe Pe on con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk emo donk demo pe ocomputer pe pe ope ocomputer pe nL’account pe npon odi omaz maz noone omaz maz oqualsiasi one maz one one one agg one agg one agg agg agg un agg un va un va un come va va come va come come va come come un cap un un cap cap un cap ocap cap cap oooona otablet ocodice oocodice una ooeuna ooeabe una una oecod abe una una abe abe abe un goeafico un gafico un gafico afico gafico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe legamento collegamento aac internet. aon internet. L’account L’account Scribd di Scribd èun’evoluzione gratuito ègratuito gratuito ed èed raggiungibile ècap raggiungibile QRcode QRcode (acronimo di qu response) ck enonL’account sono esono ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad aabe barre. L ne ollegamento collegamento aon internet. internet. Scribd di Scribd èagg gratuito èun gratuito ed ed ètradizionale raggiungibile èQRcode raggiungibile Rcode QRcode (acronimo ac di quick qu response) ck evolesse pon sono emaz ono un’evoluzione evo uz one del de ad zzraggiungibile cod aace barre. abarre. ba eoaun mmag ne QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon e ono un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice cod a ce a ba L’immagine e L mmag ne collegamento collegamento a internet. a internet. L’account di Scribd di Scribd è gratuito è gratuito ed ed è raggiungibile è o martphone. o smartphone. o smartphone. smartphone. o smartphone. smartphone. Per Per Per Per chi Per chi Per chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o non non potesse potesse potesse potesse usare usare usare i usare QRcode i i i QRcode i i QRcode QRcode può può può può I QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon sono e ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice e cod a ce barre. a ba L’immagine e L mmag martphone. smartphone. smartphone. rtphone. Per Per Per chi chi chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o potesse non non potesse potesse potesse potesse potesse usare usare usare usare usare i usare QRcode i i QRcode QRcode QRcode i QRcode QRcode può può può può può ccede accede ede accede accede vda vilda vba ba vba ba ba ave aba aaaave ave aave ePer aave uno eechi ePer uno uno euno epe uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone con phone con con con con una con una ouna una ocame omarca ooopotesse ocame ocame opotesse ocame ova ocame aoltre aoltre aaun aoltre eeaeun eche acapitolo, eun eieun eeun eda oun eeeda ooQRcode deeda dpuò cod dpuò cod cod ccod cod ccod ncannacnncncaonnacnaaanaun aeoaun aoaoapun opun aeeoegpun epun aepun epun epun apun aeaeaeeeaePe ocon smartphone. oaccede oanche smartphone. oaccede smartphone. oene smartphone. Per Per non chi non chi non non non non volesse volesse volesse ocon ouna non ocon non ouna non non usare QRcode ieda QRcode può può può può che anche un un personal personal di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre che ccede accede ede accede accede vsmartphone. vba vvvda ba avba ave aba aave ave epersonal aave uno eeuno uno euno uno ma ma phone phone con phone con una una una ouna una ouna oun ova aocame eusare aun aun un aun un ocap un eun eun dda edooeeeuna cod ooduna edcod cod cod dcod cod nccnccabe oapun aafico aaeaapun aeaeaeaeee e ne accede cede accede accede accede vsmartphone. vlink vun ba vavba ba avun ba ba aave aPer ave aave echi aePer ave ave echi ecomputer uno ema uno ecomputer uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone phone con phone con con con una con una con una oocame una ocame oocame oocame ocame ocame oocame oocame ocame ocame aeche eusare aun eaeun eda aieun un aun eun oicap eoeeoeotablet eoetablet oedoetablet cod otablet edeuna cod ectabella ddctabella cod cod dctabella nccabe naoanoaoaaun eooaun aeaoeaoegpun eopun egopun pun oepun aepun ePer che anche da un un personal personal computer di qualsiasi di qualsiasi marca marca oltre tablet ouna ntiene con ene nk diretto dpersonal eave per ochi l’informazione nma ophone maz one aggiuntiva agg come come un cap oddeduna abe oanaaoeaaoun grafico. Per nche da da personal computer computer di qualsiasi qualsiasi marca che che tablet ntiene ilba link nk diretto ddigitare eave per ouno pe l’informazione nvolesse ophone maz one aggiuntiva agg un come come capitolo, ooeoda o aoun grafico. afico Pe ontiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come capitolo, o una grafico. afico Per Pe anche anche da da un un personal computer computer di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre oltre che che da tablet tablet mplicemente emplicemente semplicemente semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare il il il il il il il QRcode il il QRcode il QRcode il QRcode QRcode e arriverà e e e arriverà arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi al al al al al al contiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come un un capitolo, cap o una o una tabella abe o a un o un grafico. g afico Per Pe semplicemente semplicemente plicemente mplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare digitare digitare il il link il il link il link link il sotto link link sotto sotto sotto sotto sotto QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode e arriverà e e arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi ad quad uad quad aquad quad aquad oub evaeoub oub eub ub eub oub oPer ap ochi onon ap ap àap ap ap àasmartphone àap àailnon pag àapag avolesse aàpag àavolesse pag apag apag na pag con na con na con con na nil con noQRcode nnomaz npotesse omaz oenmaz nopotesse omaz maz oone maz one one one ce one ce one ca ce ce ca ce ace ca ca ce aca Pe aaproblemi aca Pe aproblemi Pe Pe aeproblemi agg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge eunge unge einstallato neomaz noonmaz nmaz maz oone maz maz one one one eone one ve eeone ve eve eve ve semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto ilna sotto il il ilcon QRcode QRcode ilnon QRcode arriverà emaz arriverà eocame arriverà earriverà arriverà senza senza senza senza problemi al al al al smartphone. osmartphone. smartphone. Per non volesse ocon non ocon usare usare può può quad quad dcedervi aoquad oaosmartphone. aaeoaaaeooabasta oaeooavbasta eoaeeoeub oБлагодаря oeub oub oooave ap oap ap ap àechi ap asmartphone àlink àvolesse pag pag na apag pag con na na con na ncon ocon nnnon onoomaz maz maz oone maz one one ce one ca ce ce aica ca Pe aialettore ca Pe aeaagg Pe agg agg unge unge unge eunge eceeneneeneonnoneenennnomaz maz oone maz one eone one ve ve ve eve uad quad quad quad quad abasta aPer eoub eba ub eoavere ub oub eaPer ub ub ooPer ap ochi ap ouno ap àuno ap àpag àaàanon alink àma asotto pag àna apag na asotto pag na pag con na con na con na con ncon nofotocamera npotesse nofotocamera maz nepotesse omaz oone maz maz one one one ce one ce ce ce ca ce aeQRcode ca ca ce ca Pe aQRcode aPe ca Pe Pe Pe aeagg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge unge eal unge neпользователи omaz oone maz one one eone ve eve ve ve artphone. chi non volesse ona non oQRcode non potesse usare usare ione può può accede avere achi ave uno phone una fotocamera oearriverà eca un un oQRcode di eunge dagg cod amaz eone pun aeeeilve странице www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni могут chi non volesse ocon non ouna ilettore QRcode può può accede edervi uno edigitare uno ma phone con una una omaz eusare aun esenza lettore un oproblemi di codici dcodici cod installato ceal anonoaomaz emaz oamaz puntare pun aeil accede vba ba uno smartphone ma phone con una una oocame ocame eaQRcode aiun eQRcode un oeadi eunge cod installato ceapo neaecwww anooanewww eopuntare oemaz pun aeeeileve eeve oegamen smartphone. oegamen smartphone. Per chi non non volesse volesse ozza non ozza non potesse usare usare QRcode ilettore può ntenuto ontenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. desiderato. accedervi accede vodigitare avere ave uno echi uno smartphone ma con con fotocamera ocod ocame eàproblemi aive un eàproblemi un ouaddi euuupo codici dpo cod acwww aebd eone ocom puntare ecom pun aile ontenuto al al contenuto al contenuto desiderato. desiderato. desiderato. occedervi co co co co egamen co egamen egamen egamen odesiderato. abasta odigitare oodesiderato. aavere naodesiderato. odigitare aneadigitare noanoaprirà anave nnPer naone eaaneneane eeneane nne eeUna ne ene Una ne Una Una vo Una vo Una vo asotto vo acon canne aaail canne acon canne canne ail canne canne zza zza zza zza ozza zza oouna ocod oarriverà cod ocod cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve ve àproblemi ve àve nv ve ànv nv ànv anv nv nv aanv uacodici uaunge po aual po upo po po upo aepo www aewww cwww cpuntare bd cserve bd ccom bd com com bd com com ontenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. mplicemente semplicemente il il il QRcode il QRcode eouna arriverà arriverà senza senza al oal co co egamen co egamen egamen egamen oeegamen aoub odesiderato. nodigitare aoaaba oeaprirà ne nene ne eUna ne Una Una vo Una vo vo avo canne vo avo avo canne canne aphone canne zza oozza opotesse oecod ocod cod ce cod ce ce ve ce ve ve nv àààraggiungere anv ààaànv aeanv uanv po upuò al’informazione uual’informazione eapo po awww aeaawww eainstallato ewww www aewww ewww cwww bd cbd ccccone com bd bd cbd com com bd com co co co co egamen co egamen co egamen egamen egamen a a e n e ne n ne e ne Una e ne Una ne Una Una vo Una vo Una vo vo a canne vo a a canne a canne canne a canne canne zza zza zza zza o zza zza o o cod o cod o cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve à ve ve à à nv nv à a nv a a u u po po u po a e a e www a e www e www c c bd c bd bd c com bd com com bd com com mplicemente semplicemente il link il link sotto QRcode QRcode e arriverà e senza senza problemi adrato quad a e o subito ub si o ap la à pagina a pag na l’informazione n o maz one cercata. ca Per a Pe agg e n o maz e ve emplicemente semplicemente digitare il link il link sotto sotto QRcode QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al adrato quad a e o subito e si o ap la à pagina a pag con na con l’informazione n maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge e n o maz serve e ve обратиться к редакции за сомнениями или предложить исправления текста, а uadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e ve semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto il QRcode il QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al Grazie azie Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della della della pagina della pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni quadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e ve Grazie Grazie zie razie Grazie all’apertura Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della pagina della pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni ve dove ove dove dove adove dove àaall’apertura àall’apertura ààaall’apertura àpo po àall’apertura bbbvevbaebebveeebevbua bvnevua vebua evua zza vua ua zza ua zza eua zza ezza eecon ezza econ escannerizzato con enu enu con enu enu enu oenu enu nooooonozza noanonannnooaonilnanaoaonaancodice aaenaeaanaaeaaaaecod aaapp eeaaeaapp eapp app app ecaz app app caz caz caz one caz one caz one done one done Sc Sc dSc Sc Sc dSc Sc bd Sc che bd bd che bd che che bd pe che pe che me pe me pe me me pe eme me eme enon non enon enon onon oonon Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura della pagina pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni contenuto dove dove entenuto acontenuto dove aegamen apo àapo àdesiderato. apo àbdesiderato. ebointernet. bepo binternet. ua zza vua ua zza zza ezza zza ezza con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni con escannerizzato con enu con enu enu ooenu oooenu oooonoenu eaeapp esi app caz caz one caz one Sc one done ddddSc bd ddbd bd bd che che bd pe che me pe me me pe eme non me enon eeecme eonon ocom ove dove dove dove aàdove àaegamen aapo aegamen àapo àapo po apo po ààbpo àbpo evvdella vedella ua evua ua zza vdella ua zza zza zza evolta evo con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni econ con escannerizzato con enu con enu con enu eaeaapp aapp app ece app app ecaz caz app app caz caz caz one caz one caz dnv one Sc Sc bd dportale Sc bd Sc che bd bd che bd che che pe che pe che me pe me pe pe enon me enon enon non ebd enon onon oooocom oooooooooooooo contenuto al desiderato. desiderato. collegamento co apo evua ne Una Una acon canne verrà ve inviati àdone adSc uche po awww.scribd.com epe www cnon ontenuto contenuto desiderato. desiderato. ollegamento co apo aodesiderato. nпринять Una Una volta vo acon canne zza ilargomenti oil codice cod sice verrà ve inviati àone nv sul adsul portale uSc po abd www.scribd.com eape www com collegamento co aocon internet. aenu neosuggerire ene ne Una Una volta vo aspostamento canne zza opcodice cod si ce verrà ve inviati àone nv sul anv portale uvo po www.scribd.com epe www cebd bd contenuto contenuto desiderato. участие «внешнем возможно, gli li gli gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire lo spostamento lo lo lo spostamento spostamento lo di argomenti di argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al il collegamento co acon aoma ne Una Una volta vo adva canne zza il codice cod si ce verrà ve inviati àal sul avo portale uche ava www.scribd.com efi www gli gli ive gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo spostamento lo spostamento lo spostamento di argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo cartaceo cartaceo al al al al accede ddgli dutenti accede daccede accede accede dutenti accede accede eaccede apotranno eall’apertura eeтакже econ aegamen eacon con econ acon abenu con enu enu enu ma oenu enu oosuggerire onenu ma ma oepagina ma anche olo ma anche ma anche anche anche danche dspostamento dddaspostamento dspostamento va adscannerizzato daaaво va va ava odi aova ova va oodi odi ondi pudi udi opop puop pudi uop puop op pop op oop ma ooodal ma odal ma odal phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo avo vo avo aaapermette va aapo aaaava ape ova ava ova oova oи, va fioova onon eofi oefifi fione fi eesolo ene fi ene acfiene eane ane aaaone acom gli utenti gli utenti utenti potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo lo spostamento lo spostamento lo di di argomenti di argomenti argomenti dal dal dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al al azie Grazie all’apertura all’apertura della della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dve dutenti ccede accede dutenti accede eall’apertura autenti epotranno eapotranno aecon aeaapotranno eapotranno aecon enu con enu enu oointernet. enu oua opagina ma ma anche oma ma anche anche dspostamento anche dspostamento daspostamento va aenu ava va ova aova oinstallare uova oouargomenti pudi uargomenti ouudi pudi pargomenti uargomenti op op oargomenti poepoop ma oop oонлайн-рецензировании» ma ma oma phone ma phone phone phone Una Una Una vo Una vo aal aavo va ava ova va ava oova eofi ne esolo ene fifi ne ne ane abd ane aaa aбыть accede d d accede d accede accede d accede e e a con a con con a enu con enu con enu enu ma o o ma o ma anche o ma anche ma anche anche anche d anche d d a d a a a va a va u o o o u o p op p p op o p op op ma o o ma o ma ma o phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo a vo a vo a a a a va a o a a fi fi e fi fi e e ne e ne e ne a a azie Grazie all’apertura della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove sarà a possibile à po visualizzare e v zza il e contenuto con o a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd me non o Grazie Grazie all’apertura della della pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove sarà a possibile à po b visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o installare o n a a l’applicazione app caz one di Scribd d Sc che bd che permette pe me non e non o o ove dove sarà àвыбранными baper visualizzare eper vle ua zza ilfiedizioni. econtenuto con oemp ooemp neeacce aneacce aacce l’applicazione ebebabl’applicazione app one di Scribd ddi Sc che bd che permette pe me non e non solo o o oбыть Grazie Grazie all’apertura della della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni digitale igitale digitale digitale digitale eaop eeeesarà viceversa viceversa viceversa viceversa per per le per future le le future future le future future edizioni. dove dove aabpossibile visualizzare eper vle ua zza enu oacce eebaedal app caz one Scribd dphone Sc che bd che permette pe me non e затем non solo digitale digitale gitale digitale eop viceversa future per le le future le future future edizioni. edizioni. вpagina качестве «рецензентов» для текущего издание, pitale putenti op pop op pop op beeaaebpossibile bebviceversa aeviceversa eedpo debaall’apertura deviceversa edSc ddadeSc dper Sc bd dle Sc bd Sc bd bd fi bd bd fi efuture fi fi ele fi eeedizioni. eanche eedizioni. oedizioni. eeedizioni. espostamento oeaspostamento oedizioni. oàenu emp àinstallare eemp acce eoeinstallare acce eacce baacce eeabema da ebadal acaz da da ada ma ama da ma da ma ma phone ma phone ma phone phone che phone che che che da che da che PC da da PC da PC PC da PC PC digitale viceversa viceversa per per per le per le per le future le future future future edizioni. utenti potranno potranno suggerire lo spostamento lo argomenti di cartaceo cartaceo al al paccedere ptale op op autenti papdigitale bautenti abeaaaviceversa bpotranno aal aeepotranno eviceversa aeviceversa adàabaeaSc adSc Sc Sc bd dSc Sc bd bd fi bd ele fi fi eanche fi ofi edi eedizioni. oaoedesalvarlo ava emp eemp emp acce eacce acce bacce esmartphone. bobbodal aeacartaceo da ma acartaceo da ma ma phone ma phone phone che phone che che da che PC da PC PC da PC pdigitale pdigitale op op autenti pdigitale op op baaviceversa eabaeal bviceversa eeaviceversa adpo aper adsuggerire Sc aper dper Sc Sc bd dbper Sc bd Sc bd fi bd bd fi efuture fiefi fi eedizioni. eanche oeiledizioni. eedizioni. ocontenuto eodeaàsalvarlo oedizioni. oàdaeoaaàaaoaocon aàлучших aàoààaàva emp àaemp àaàemp emp aàemp àdi emp àargomenti eemp emp euargomenti euacce eargomenti acce eacce eop bsmartphone. eboebdal bbdal eda aema da eaaecartaceo aeda aphone da da ada ada ma da ma ma phone ma phone ma phone phone phone che phone che che da da che da da PC da da PC PC utenti potranno suggerire suggerire lo spostamento lo spostamento di dal cartaceo al al accedere dgli accede ebeeviceversa con enu ma ofuture ma anche di sul odi proprio peacce Una Una volta vo salvato ache ada va il oPC file nella eа li gli potranno suggerire suggerire lo spostamento lo di argomenti al al dgli accede ebebaal contenuto aecontenuto con enu ma obd anche salvarlo aemp sul odi uargomenti pdi ma phone Una Una volta vo salvato asalvato va il oPC file fifi nella enella ne aa a ipop accedere dCon accede contenuto afornire con enu ma oma ma anche di va oproprio proprio pop op smartphone. phone Una Una volta aache aPC file ene gli potranno potranno suggerire suggerire lo spostamento lo spostamento di argomenti di argomenti dal dal cartaceo al Con non Con Con l’impegno Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di fornire di fornire di fornire fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni informazioni di qualità qualità di qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che che iche che iiiche ivo di accedere dgli accede al edi contenuto afornire con enu ma osempre ma anche anche di salvarlo daàinformazioni asul va sul odi proprio uqualità pqualità op smartphone. osperiamo ma phone Una Una volta vo salvato ava ailova ilofifile fine nella e ne a Con Con l’impegno Con Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di di di fornire di fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni di di qualità di di qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo che che che che icartaceo iche che Con Con Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di fornire di fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni di di qualità di di qualità di qualità qualità di qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che iiiphone che ial iiche iche i che gitale digitale eutenti viceversa eutenti viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. введенным в Зал славы в следующем издании Pocket Manual и получить бесплатную itale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. opria p op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma phone che da PC. da PC igitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. p pria op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma da PC. da PC ropria pnostri op libreria alettori baapprezzino eapprezzino di aapprezzino Scribd ddi Sc il bd file fi stesso efuture eeedizioni. sarà otecnologico ausare sempre àQRcode? emp accessibile eche acce bpermetterà sia epermetterà da aepermetterà smartphone da ma phone che da che PC. da digitale ecaz viceversa ecaz viceversa per per le future le edizioni. stri nostri ostri nostri lettori nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che unico che che che ci che ci permetterà che ci ci permetterà ci permetterà permetterà di di dima didiche propria pdigitale op libreria bfornire eone am Scribd dm Sc il bd file fipiù stesso eusare sarà otecnologico aunico sempre àQRcode? emp accessibile eunico acce bci sia da ache smartphone phone che da PC PC. da PC nostri ostri nostri ri nostri lettori nostri lettori lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico che che ci ci permetterà ci permetterà di di di di di Che he Che Che app Che app app app app caz app caz caz one caz one one m one one m m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? nostri nostri nostri nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che che che che ci che ci permetterà che ci ci permetterà ci permetterà permetterà cipermetterà permetterà di di di on Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che che iche i idi Che Che app Che app app caz app caz caz one caz one one m one m serve m serve serve serve per per per usare per usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? Che he Che Che Che app Che app app app app caz app caz caz caz one caz caz one one one one one m m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? neChe Con l’impegno l’impegno di di fornire sempre sempre più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che ida i di копию нового издания. Con Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che i Con Con l’impegno l’impegno di fornire diquesto fornire sempre sempre piùtecnologico più informazioni informazioni di qualità diciqualità speriamo speriamo che che i i edare are dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. edare are dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. dare dare dare dare un un servizio un servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. stri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino unico unico che che permetterà ci permetterà di di stri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo unico unico che ci permetterà ci dino he Che applicazione app caz one il QRcode? QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an an me an me me me dmi me dmigliore. me ddm odserve doodquesto oodoserve gosalto ooasalto ogaper gsalto uaogoasalto oaugaaper atecnologico guatecnologico uusare auegtecnologico atecnologico eeuTe uTe eune Te Te eTe ne Te ne ne Te ugge ne ugge ne ugge ugge ugge amo ugge amo amo amo ache amo cune amo aache ache cune cune acune apermetterà cune acune cune no apermetterà aaano ano oano no avv ooono oodi oavv oavv oavv oavv eeeogm gem em egm ogggm gem goope ogpe ope pe pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn ostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo unico unico che ci permetterà di di he Che applicazione app caz one serve per per usare il QRcode? QRcode? Ce ne ne Ce ne ono ne ono ono an ono an an me an me me dmi me dm odistruzione odserve oserve oogper gosalto gogugper eusalto gosalto ugusare Te auusare euesalto Te Te eene ne Te ugge ne ugge ugge amo ugge amo amo aamo cune amo aamo cune cune apermetterà aci ano no oano avv avv oavv eoeoavv oooom ogem ooope gogpe oope ogn pe ogn ogn ogn Che Che applicazione app caz one serve usare il QRcode? QRcode? eCe Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an an me an me me me dmi me me dm odmi odgm aoper gper aeper uper aeprendere uTe aeusare uper ene etecnologico Te Te ene ne Te ne ne Te ugge ne ugge ne ugge ugge ugge amo ugge amo amo acon amo aiacon aQRcode. aicune cune aQRcode. ano ano no ano oano avv oavv oavv avv oavv oavv oavv em oeoeoem oom em m ogem om gogogm pe ope pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn nostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo tecnologico tecnologico unico unico che permetterà di di A A eguire A seguire A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per per per prendere prendere prendere prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con con con icon con QRcode. ici QRcode. ino QRcode. iaci QRcode. Che Che applicazione app caz one serve serve usare usare il QRcode? QRcode? A eguire A seguire A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per per per per prendere per prendere per prendere prendere prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con icune QRcode. iacune con iQRcode. icune QRcode. QRcode. iaQRcode. iicune QRcode. A seguire A A seguire seguire qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione per per prendere per prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza con i con QRcode. QRcode. i QRcode. re dare un servizio un servizio migliore. migliore. e dare un servizio un servizio migliore. migliore. p p a a a p a o a p a a a o ma a o a o ma a o ma ma mob o ma mob ma mob mob mob e mob e e e e e are dare un servizio un servizio migliore. migliore. aono ma mob ooma mob mob emob eeeme eesolito ppaCe ane aopasono pne asono oama psono ane aoaooma aun oama oono ma aono ma mob oma ma mob ma mob mob mob emob edi edime edsolito eppapCe Ce ne ne tantissime an me solito oogratuite. gratuite. ogoggaauauTe Te eTe ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, acune cune anostro nostro ano no avviso oavv avv leole omigliori, migliori, em mmgggooper per pe ogni ogn dare dare servizio un servizio migliore. migliore. ne tantissime an d o o e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a a a avviso o le e pe ogni ogn Ce tantissime an di d gratuite. u e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv o migliori, e o per pe ogni ogn seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con icon QRcode. iQRcode. QRcode. A eguire seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con i QRcode. i Ce Ce ne sono ne ono tantissime an me di solito d o gratuite. o g a u Te e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv le o migliori, e m g o per pe ogni ogn A seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con i QRcode. i QRcode. attaforma pQRCode... aQRCode... aAaooseguire ma mobile. mob ecosa qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza concon i QRcode. i QRcode. QRCode... RCode... QRCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono esono sono come eeeeecome ecome come ecome ecome come sicome sisi leggono? si si leggono? si leggono? leggono? si leggono? leggono? ttaforma pRCode... aA mobile. mob eche iattaforma pQRCode... aaseguire oma ma mobile. mob ecosa QRCode... RCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono esono come esono come ecome eoAnd come sileggono? leggono? si leggono? leggono? si leggono? QRCode... QRCode... QRCode... che che cosa cosa cosa sono come eAndro edcome come si si si leggono? leggono? piattaforma pBa aBa aBa oBa ma mobile. mob esono Ba Ba code code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And And osi dsi dleggono? Le oLe Le oeleggono? Le ooeoLe eooemp oeeoeoemp eoeoemp emp ce emp ce eemp ce ce ece neece ence euce nnneuennuunvo uvo vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno ouno uno oco oooco ode de co co de de de co cod de cod de cod cod ccod cod ccod cod Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner per per per per Andro per Andro per Andro Andro Le d Le d oLe Le eooeemp oemp eemp emp eemp emp ce ece ce vo vo nc vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno de de cod de cod cod cde cod ccccccod Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And oAnd And dooodAndro od oddoLe doLe dodLe odLe Le dLe oLe Le emp eeemp eemp ce emp ce ece eunece eueunvo unuvo nuvo vo unc nc nc ude nc ude nc ude nc uno ude uno ude uno uno ouno ooco co oode co co oco de co de de co cod de cod ccod cccccc c QRCode... che che cosa cosa sono sono eeeresponse) come econd come leggono? si leggono? QR-коды, сокращение от быстрого ответа, представляют собой эволюцию традиRcode IIQRcode IQRcode IQRcode IQRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di di di quick quick quick di quick response) quick response) response) response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del tradizionale tradizionale codice codice codice codice aaabarre. barre. aabarre. abarre. barre. abarre. abarre. barre. L’immagine RCode... QRCode... che che cosa sono equick come eresponse) come leggono? si leggono? Rcode IRCode... QRcode IIQRcode (acronimo (acronimo (acronimo di di quick quick di response) quick un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale codice aavastorico barre. aaema L’immagine barre. L’immagine L’immagine L’immagine dec dec dec dec dec a(acronimo dec adec eaache aaScanner eacosa eeaquick eadi pe me pe epe edi me pe me pe edi me dresponse) eme edresponse) ddresponse) edresponse) edresponse) dresponse) cond vsono de vsi vvsono vsono de vun’evoluzione de vsono de de Facebook usi uuuoun’evoluzione Facebook Facebook uFacebook uFacebook Facebook Tw Tw Tw Tw Tw etradizionale oetradizionale eetradizionale oedoedovo oednv dnv anv nv acodice anv acodice vcodice avcodice aauno ema oaL’immagine SMS oL’immagine ooco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS QRCode... QRCode... che che cosa sono sono econd econd come si leggono? leggono? QRcode IQRcode QRcode IQRcode QRcode QRcode IQRcode QRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di quick di di quick quick quick quick response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del codice codice avema aema abarre. barre. aema abarre. barre. L’immagine L’immagine dec dec pe aquick asono me eme pe esono me esono de de uun’evoluzione de Facebook uun’evoluzione uleggono? Facebook uFacebook Facebook Tw Tw Tw Tw eTw otradizionale etradizionale eodInclude odInclude onv dcodice adnv nv dnc anv aude nv aacodice abarre. dec dec dec dec dec adec eacosa aepe pe edi eadi pe me pe epe edi me pe me me pe eper me dresponse) me epe cond dcome edresponse) cond deAnd cond cond dcome cond vsi cond vde de vsi vude Facebook Facebook Facebook Tw Tw Tw eTw Tw edoeduoedoeotradizionale dnv dnv odocodice odnv nv adnv anv aude nv auno vacodice avvcodice vuno vema avabarre. avema ema vema ema oL’immagine ema SMS oco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS Barcode Ba code Scanne per pe Android And ode -come Lettore Le semplice eFacebook emp ece intuitivo. eTw neTw oema dei de codici cod cc QRCode... QRCode... che cosa cosa econd econd si leggono? Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Andro Lettore d Le ouFacebook semplice eFacebook emp edel ce vo nc uno dei de codici cod cPer Ba code Scanner Scanne Android oaggiuntiva -vdaggiuntiva d-Lettore Le oFacebook semplice ecome emp ece intuitivo. eeeun neuoecapitolo, nc ude uno storico dei de codici cod ntiene ontiene contiene contiene contiene contiene il link illink il link link diretto il link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come come un come un un capitolo, un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella ouno un obarre. ooouno un un grafico. oL’immagine un oun grafico. grafico. un grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Ba code Scanner Scanne per pe Android And oaggiuntiva -aggiuntiva daggiuntiva Lettore Le ocome semplice ecome emp ce intuitivo. ncapitolo, uInclude vo Include nc ude uno storico oдополнительную dei co de codici cod contiene contiene tiene contiene ilil(acronimo link ilBarcode ilil link diretto ilBarcode diretto diretto diretto per per per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come come un come un capitolo, un capitolo, un capitolo, capitolo, una una una tabella una tabella tabella tabella otabella ooun grafico. un ooun grafico. un grafico. grafico. Per Per Per Per ционного штрих-кода. Изображение содержит прямую ontiene contiene contiene contiene contiene il(acronimo il link il illink link il link link diretto illink link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come come come un come un un capitolo, un un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella tabella tabella oun oL’immagine un grafico. oна un oL’immagine un grafico. grafico. un grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Perc QRcode QRcode (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice atabella barre. aoun L’immagine Rcode IIcontiene QRcode (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice aссылку barre. aemail barre. decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v email a ema QRcode I QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice a barre. a barre. L’immagine L’immagine decifrati dec e a permette e pe me e de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a o SMS. o SMS decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v Facebook, Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v a ema o SMS. o SMS Iaccedervi QRcode Ibasta QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice aun barre. barre. ccedervi accedervi edervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera fotocamera eeeun eeeкод un un eun elettore un lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici codici installato codici installato installato installato installato puntare eeepuntare eeegrafico. puntare puntare epuntare epuntare ilнему ilililil decifrati dec euno auno permette el’informazione pe me dieresponse) condividerli dкак cond vfotocamera de su Facebook, ufotocamera Facebook Twitter Tw oграфик. edi ouna inviarli ddi nv aoinstallato via aeaun ema oL’immagine SMS. oL’immagine SMS ccedervi accedervi edervi accedervi basta avere basta avere avere uno avere smartphone uno smartphone smartphone smartphone con con con una con una una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera eeun lettore un eun lettore lettore un lettore di codici di codici codici di installato codici installato installato installato eun puntare puntare epuntare puntare ilpuntare accedervi cedervi accedervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una fotocamera una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera eun eun elettore un lettore eun elettore lettore un lettore lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici di codici installato codici installato installato installato eun epuntare egrafico. puntare epuntare ePer puntare ilPer ililililililililнужен il ntiene contiene link il link diretto diretto per per l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un capitolo, capitolo, una una tabella tabella oinstallato oemail grafico. Per Per информацию, такую глава, таблица, или Для доступа кpuntare ntiene contiene ililillink ilbasta link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una tabella tabella ovinstallato grafico. ontiene contiene link ilesubito link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una una tabella tabella oun un ografico. grafico. Per Per contiene link ilnpe link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, tabella tabella oaepo oaecon un grafico. grafico. Per adrato quadrato uadrato quadrato quadrato quadrato esubito subito eneesubito eeesubito subito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà si aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con con l’informazione con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione serve serve serve quadrato quadrato drato quadrato econtiene subito egma si subito aprirà si si aprirà aprirà si la aprirà pagina la la pagina pagina la pagina con con con l’informazione con l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. Per raggiungere Per raggiungere l’informazione serve serve nbasta nnilnbasta navere gma gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Con Con Con Con Con aCon aCon oCon aaCon aCon ocon oocon oal’informazione auna ocame ocon oal’informazione auna de afotocamera aaaggiuntiva ade de auo de uo uo Phone Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore ePer nePer eraggiungere gma neraggiungere nnPer neraggiungere gma gma ndi gma nraggiungere gma necodici annuna aeninstallato al’informazione aanuna aal’informazione ninstallato onaal’informazione al’informazione aal’informazione oaaal’informazione ooal’informazione oкодов. opo anapo opo aacon apuntare apuntare ocon con apo ooaserve oserve eaoserve oaserve ailoserve eoaserve e e «Теuadrato quadrato quadrato quadrato quadrato quadrato ebasta esubito ebasta subito subito esubito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà si aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione l’informazione serve serve serve serve cedervi accedervi avere uno uno smartphone smartphone una una fotocamera eade ePer un di codici di installato puntare il n gma n gma n gma gma n gma per gma per per per per Phone per Phone Phone Phone Phone Phone Con Con aocame oocame afotocamera oocame oaустановленным ocame ocame oocame ofotocamera ocame ade aacercata. de de aun uo de de uo uo uo Phone uo Phone uo Phone Phone Phone Phone ecodici ecodici encodici encodici gma nannl’informazione ninstallato gma gma gma napo gma napo gma neun ocon aoapo aoserve aopo po aeaeaileaaePer ngma gma navere ngma gma gma navere gma npe gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Con Con Con Con Con aCon ocon aocame aal’informazione ocame aocame ol’informazione ol’informazione ocame aocame ocame oocame ol’informazione ocame de aocame ade de de de aade uo auo de uo de uo uo Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore elettore nePer eraggiungere gma eraggiungere nPer neraggiungere gma gma nraggiungere gma nraggiungere gma ngma gma anl’informazione oinstallato apo oal’informazione onapo po onpo aeaoncon po po apuntare aeacon con con con opo con con aoil eaapo aaileeaoeil accedervi edervi basta avere uno uno smartphone smartphone con una fotocamera euo un ePhone lettore un lettore di di только смартфон с камерой и считывателем Приложение ccedervi accedervi basta avere uno uno smartphone smartphone con con una fotocamera e un e un lettore di installato puntare e puntare accedervi accedervi avere smartphone smartphone con una una fotocamera fotocamera ecan un ePer lettore un lettore di codici di codici installato installato eda eda il il il ilquadrato collegamento collegamento ilcollegamento ilcollegamento collegamento abasta aaque aabasta internet. ainternet. ainternet. internet. Una Una Una volta Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato il codice ilil il codice codice iledcodice ildLa codice si si verrà si siverrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale portale sul portale portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com ollegamento ilollegamento lil collegamento collegamento ilcollegamento collegamento internet. ainternet. Una Una Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato scannerizzato il codice il codice codice ilcercata. codice verrà si verrà verrà inviati verrà inviati inviati sul portale sul portale sul portale portale www.scribd.com usubito oeuucon usubito que ouncon usubito oointernet. oaucon que uinternet. osi que oaprirà que que che oointernet. che che ointernet. che che che na na conde na na conde na conde conde dscannerizzato conde edl’informazione dscannerizzato dl’informazione escannerizzato oscannerizzato eedl’informazione eoscannerizzato oedna eun oodona un eocon un oeun oQRcode un QRcode un QRcode QRcode La La can La one can can one one èone one one ap èèèone èsul da ap ap èap da ap da ap eportale da eeda eda oeal’informazione epotrai wa owww.scribd.com owww.scribd.com owww.scribd.com wa wa eap oèwww.scribd.com eap wa eap eap unz unz eap ona unz unz ona ona collegamento il il collegamento ilcollegamento il collegamento internet. ainternet. aointernet. internet. aointernet. Una Una Una Una volta Una volta Una volta volta volta scannerizzato il codice il il il codice codice ildcodice il codice codice verrà si verrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com adrato eui-nigma aprirà aprirà pagina pagina con con l’informazione l’informazione cercata. Per raggiungere raggiungere serve serve oagma aosi easi asi aaprirà eaointernet. uoavere eoaper eaprirà uche ala eola uuno uoUna ena oque una o-la ouno uque oque que oconde ovolta que que ola che oscannerizzato ocon che oscannerizzato che che oscannerizzato che na na na conde conde na conde conde diltuo eiPhone osi edcodice eLa osi dun eLa ocan osi esi un osi un QRcode un ocan un QRcode QRcode un QRcode QRcode QRcode La La La can can La can can one can can one one èwww.scribd.com one èone èwa èunz da da epuntare da eserve epuntare da eona eona ucon oesubito uacon que oque uacon que que o+» que que che che oPhone che che che na na conde na na conde conde na conde conde dscannerizzato conde dche edun econde oQRcode un QRcode un oun oQRcode QRcode un QRcode QRcode un QRcode QRcode La La La can La can La can can one can can one one ènèinviati one ap èap èLa ap ap èLa da ap eda da ap ewww.scribd.com da oal’informazione epotrai wa oowa wa owww.scribd.com wa eaowa eeap unz wa eunz epotrai unz unz unz epo ona unz unz ona adrato quadrato ecollegamento subito ei-nigma si pagina la pagina con con cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve gma per pe iPhone Con Con fotocamera aCon odscannerizzato del aconde uo Phone esi i-nigma eone ninviati gma installato neda aportale ooeone controllare con oona aeona eona uadrato quadrato esubito aprirà la pagina la pagina con l’informazione cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve serve nosi per iPhone Phone -volta Con la fotocamera ocame del al’applicazione de tuo uo iPhone Phone eScribd i-nigma eèda nl’informazione gma installato npo aènon onon aa(QRcode) i-nigma nsubito gma per pe iPhone Phone Con Con la fotocamera aedcon ooocame ocame del ade de tuo iPhone uoLa Phone ePhone i-nigma ePer gma installato nl’informazione ache ooepo controllare awa con oona eona содержит функцию сканирования QR-кода. Наведение на квадрат quadrato quadrato epossibile si aprirà si aprirà con l’informazione l’informazione cercata. cercata. Per raggiungere raggiungere l’informazione serve ve dove ove dove dove sarà dove sarà sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare illa contenuto il ilcontenuto contenuto il contenuto ilez contenuto contenuto installare oaooone oooinstallare ooinstallare oil installare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di di Scribd Scribd di Scribd Scribd che che che permette che permette che permette permette permette non non non solo non solo solo solo solo i-nigma navisualizzare gma per pe iPhone -ala Con la ainstallare ocame del al’applicazione de tuo iPhone uo edi i-nigma edi ndi gma installato nche apermette al’informazione potrai opermette po controllare asolo con oserve ae dove dove eollegamento sarà dove sarà sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare il-Phone contenuto ilpagina il contenuto contenuto il contenuto installare installare oinstallare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di di Scribd Scribd di Scribd che che che permette che permette permette permette non non non solo non solo solo solo asarà asarà apossibile aasarà aрапия awa aope awa pe awa ez pe one ez ez one ez one one ez one one ove dove dove dove sarà dove sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare il contenuto il il il contenuto contenuto il contenuto il contenuto contenuto oone installare oone oinstallare installare oil installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di di Scribd di di Scribd Scribd Scribd di Scribd Scribd che che che permette che permette che permette permette permette non non non non solo non solo non solo solo solo solo collegamento ildove collegamento internet. internet. Una Una volta volta scannerizzato scannerizzato codice ildietro codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com opossibile oeez wa epe oasubito wa eez unz wa eez eez unz eez unz unz eez ona unz ona unz ona ona avolta ona avolta aona ailavolta pe avolta aCon ape apagina pe ascannerizzato pe ape ez pe one ez ezofotocamera one ez one ez asarà ape aaupossibile aoape aucon aoaaquello aope pe pe ape ez pe pe one one one one one one ilcollegamento collegamento internet. internet. Una Una scannerizzato scannerizzato iloinstallare codice ilinstallare codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com tutto quello que che o che si nasconde na conde dietro d e un o QRcode. un QRcode La La scansione can one è rapida è ap e da il e software o wa funziona e unz ona il collegamento a internet. a internet. Una Una scannerizzato codice il codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com controllare o a tutto e u quello o que che o che si nasconde na conde d e un o un QRcode. QRcode La La scansione can one è rapida è ap da e il e tutto o que che o che na na conde conde d e d o e un o QRcode un QRcode La La can can one one è ap è da ap e da e o wa o wa e unz e unz ona ona ilaccedere collegamento ilaccedere collegamento acontenuto internet. ama internet. Una Una volta volta scannerizzato scannerizzato ilproprio codice ill’applicazione codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale сразу открывает страницу сinstallare искомой информацией. Сообщаем для открытия accedere di idi accedere di accedere di accedere accedere al contenuto al al contenuto al contenuto contenuto al contenuto ma ma ma ma ma anche ma anche anche di di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo salvarlo sul sul sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una Una volta volta volta volta salvato volta salvato salvato salvato salvato salvato il il file il ilчто file il file file nella il file file nella nella nella tutto ucontenuto quello oez que che oanche che si nasconde na conde dietro doosul einstallare un osul QRcode. un QRcode La La scansione can one èScribd rapida èUna ap eda il eвам, software oilwww.scribd.com wa funziona enella unz ona di di ccedere accedere accedere di accedere alalpossibile contenuto al al contenuto contenuto al contenuto ma ma anche ma anche di salvarlo di di salvarlo salvarlo di sul sul sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una volta Una volta volta salvato volta salvato salvato salvato ilwww.scribd.com il file nella ilil file nella nella nella di accedere di di accedere di accedere accedere disarà accedere al al contenuto al al contenuto al contenuto al contenuto contenuto ma ma ma ma anche ma anche ma anche anche anche di anche di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una volta volta volta volta salvato volta salvato salvato salvato salvato salvato ilfile il file il ilfile file file file nella ilnella file nella file nella nella nella nella ve dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo installare installare l’applicazione di Scribd di che che permette permette non non solo solo ve dove sarà possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo alla a perfezione. a pe one ove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto il contenuto o installare o installare l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo software o wa funziona e unz ona alla a perfezione. a pe ez one a a a pe a pe ez one ez one dove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto ilsarà contenuto oaccessibile installare oaccessibile installare l’applicazione l’applicazione di Scribd diche Scribd che che permette permette non non solosolo propria ropria pria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd ilma file ilil il file file il file stesso file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. alla adi perfezione. aScribd pe ez one propria pria propria propria libreria libreria libreria libreria di Scribd di di Scribd Scribd di il ilma file stesso ilfile stesso stesso sarà stesso sarà sempre sarà sempre sempre sempre accessibile accessibile sia sia da sia smartphone da sia da smartphone smartphone da smartphone che che da che PC. da da PC. PC. da PC. ссылки вScribd этой процедуре требуется подключение кsmartphone Интернету. opria propria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd diScribd Scribd Scribd ilfile file ililanche il ilfile file ilil file stesso ilfile file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. accedere di accedere al contenuto al contenuto ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella accedere di accedere al contenuto al contenuto ma anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella ipropria accedere di al contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella di accedere accedere diBa accedere alBarcode contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. Una Una volta volta salvato salvato ilaaeva ilaeva file nella nella Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec Dec Dec asempre Dec ve ave aaaccessibile ave ocemen ve aocemen ocemen ave ocemen ve ocemen ocemen esia eocemen eeesmartphone. qua qua equa aeda qua aequa aacod aesmartphone aqua cod acod ce ce QR ce ce QR ce QR QR ce Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aPC. aaPC. ava ava eva uo uo uo uo opria propria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReader file file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile sia sia da smartphone da che che da PC. da Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symb per Symb per Symb Symb Symb Symb an an an an Dec an an Dec Dec Dec aDec ave aaocemen ve ave aocemen ve ocemen ve ocemen qua qua acod acod acod cod acod ce cod cod ce ce ce QR ce QR QR Puo Puo Puo afile va eva eva euo e Ba Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec aDec ave ve ve ocemen ve ocemen ocemen ocemen equa qua eda equa qua qua eequa equa asmartphone acod asmartphone acod cod cod ce cod ce QR ce QR ce QR QR Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aaeva va eva avaaeeva eeva uo eaeuo uo euo uo uo uo propria pria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReade file ilil file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile accessibile sia smartphone smartphone che che da PC. da ropria propria libreria libreria di Scribd di Scribd il file il file stesso stesso sarà sarà sempre accessibile accessibile sia sia da da che che da da propria propria di Scribd di Scribd ilde ilper file stesso stesso sarà sarà sempre sia sia smartphone smartphone cheche da PC. da PC. Che he Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione applicazione mi mi mi serve mi serve serve serve serve serve per per usare per per usare usare usare usare usare il ilQRcode? il QRcode? ilQRcode? QRcode? Che Che eChe applicazione Che applicazione applicazione serve mi serve serve per per per usare per usare usare usare il QRcode? ilB il QRcode? QRcode? QRcode? papplicazione peapplicazione pplibreria puo epppeeeuo eplibreria peuo eeuo epeeeuo epeReader cond epmi eeecond cond emi cond econd vmi cond de vmi vvmi vserve vfile de de con con con con B con B ue B B ue B oo ue ue B oo ue oo hil oo ue oo hB gilil hil oo hgQRcode? goo hQRcode? ggSMS goo hgSMS SMS SMS gSMS SMS SMS ogSMS agvSMS vSMS ogvSMS ema avovoema aavSMS aoema vSMS ema aema aoema ema Che he Che Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione mi mi mi mi serve serve serve serve per per usare usare usare usare usare usare il ilsempre QRcode? il il QRcode? QRcode? QRcode? il QRcode? QRcode? pcode uo pmi econd peReade pmi econd eserve cond econd evserve ede cond cond ede cond econ cond vper cond de vper vper vper de de vper de vper con de de con con con con B con B ue B ue B oo ue ue B ue oo hagaccessibile oo ue oo hgSMS haccessibile oo hogSMS hgvSMS hvoooqualsiasi voevema oda avaema voacodice vema aema oda avaema vema aema aema ema papplicazione eapplicazione e e e e e cond e cond e cond v de v v de de v de v con de de con con con con B con B ue B B ue B oo ue ue oo ue oo h oo ue oo h h h h g h g SMS g SMS o o o a v o a v a ema a ema Barcode Ba per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen e qua cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va i tuoi e uo Barcode Barcode Reader Reader per Symbian Symb an Decifra Dec velocemente ve ocemen qualsiasi qua a codice cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va e Ba Ba code code Reade Reade pe pe Symb Symb an an Dec Dec a ve a ocemen ve ocemen e qua e qua a a cod cod ce QR ce QR Puo Puo a va a e va e uo uo Регистрация и обработка данных: Предупреждения: Чтобы иметь возможность пользоваться Barcode Ba code Reader Reade per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen qualsiasi e qua a codice cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va i tuoi e uo he Che applicazione applicazione mi mi serve serve per per usare usare ilne QRcode? il QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne sono tantissime sono tantissime tantissime tantissime tantissime di di solito di di solito di solito solito di solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te ne Te Te ne Te suggeriamo ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo alcune, alcune, alcune, aemail. aoaaanostro aaema anostro anostro anostro nostro avviso avviso avviso avviso avviso avviso leavviso le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogni he Che applicazione applicazione mi serve serve per per usare usare il QRcode? il QRcode? Ce ne sono ne Ce ne sono sono ne tantissime tantissime tantissime di di di solito solito di gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. Te ne Te Te suggeriamo ne Te suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, aavSMS nostro nostro anostro nostro avviso avviso avviso avviso le migliori, le le migliori, migliori, le migliori, per per per ogni per ogni ogni ogni preferiti pesono etantissime e condividerli cond vdi de con con ilcon Bluetooth, Bne ue oo gli hsuggeriamo gSMS SMS oalcune, anostro Che Che applicazione applicazione mi mi serve serve per usare usare iloo QRcode? ilhsuggeriamo QRcode? eCe Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne tantissime tantissime tantissime tantissime tantissime di solito di di solito di solito solito solito gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te Te Te ne Te suggeriamo ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo ne alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, aema anostro anostro nostro anostro anostro avviso avviso avviso avviso avviso le le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogni isono tuoi uo preferiti pmi eesolito econd emi condividerli emi cond vper de con con il Bluetooth, B oo gli halcune, gvia SMS via oпользователи vemail. anostro ema услугой иeedi вышеупомянутые должны пройти аутентифиpsono ppreferiti eetantissime etantissime de vsolito de B B ue ghue gSMS SMS oalcune, voalcune, oalcune, Che Che applicazione applicazione serve serve per usare usare il ilsuggeriamo pe ee cond eиспользовать condividerli evcond vcon deper con con ilue Bluetooth, B oo ueQRcode? ooQRcode? gli hпрограммы, gSMS SMS o vvia o vema email. a ema ttaforma piattaforma iattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. piattaforma piattaforma taforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. attaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. кацию своей личной учетной записи, зарегистрировавшись в приложении Therapy +. Данные, e Ce ne sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, a nostro a nostro avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni ogni Ce neCe sono nene sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, nostro nostro avviso leagg migliori, le migliori, per ogni ogni Ce ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo aoeaeonostro aeope avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni ogni Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe agg pe agg pe pe B pe B ackbe pe B B ackbe ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yрегистрации, Se yTe Se ha Se ha ha Se un ha un ha B un un B un ackbe B B un ackbe B ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yyyyyalcune, oyeeyeoeyeoeaeeealcune, ooope eepe eonostro pe eвpe èполном èèBee eèavviso Bee èeBee agg èeBee agg agg Un agg agg Un Un Un umigliori, Un uumigliori, uUn uyper yuyuyche yche yche che Cesono Ce neBee sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, aepe nostro aepe avviso avviso le le ogni ogni Bee Bee agg Bee per per agg per per per B ackberry per ackberry B ackberry ackberry ackberry ackberry Se ha Se Se Se ha ha un Se ha B ha un un B un ackbe B B un ackbe B ackbe ackbe B yeyyyyeyeyalcune, eoeoepe epe èeBee enostro pe èBee Bee Un agg Un uuUn Un yche Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe agg pe agg pe pe B pe B ackbe pe B BB ackbe B ackbe ackbe BB ackbe yyyySe ySe yySe yha Se ha Se ySe ha ha ha un ha un B un un B un ackbe B un ackbe B ackbe B ackbe ackbe yackbe eeoooepe epe pe ope eeèpe èeepe eeBee èeèeBee Bee eBee èBee agg èagg Bee agg Bee agg agg Un agg agg Un Un uUn uuyuyyuche che yyper che che yдействующим che yper che предоставленные при будут обрабатываться соответствии сche attaforma piattaforma mobile. mobile. ttaforma piattaforma mobile. mobile. iattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me pe pe me pe me me pe eme me eScanner me eeme edScanner edScanner edegge degge egge eeper eper nоegge eAndroid eeAndroid neAndroid eper nnAndroid nepAndroid eper eepeneAndroid eephai a-Android ena-epe-Lettore peha a-a-ea-Lettore eppea--Lettore ecod cod eLettore cod eLettore c-cod csemplice cod ccsemplice cQR csemplice QR Compa QR QR Compa Compa Compa Compa bbbintuitivo. anche ebebanche bInclude eanche con anche con con con con da con da da da Da da Da da Da Da aMa Da aMa aMa aMa aMa xaMa xaMa xxxcodici xxcodici piattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me me eScanner eegge deper egge egge p-Lettore eea-Lettore cod acod acod ecod cod cod eQR cB QR cod cQR csemplice QR QR QR Compa beper bepe anche bpe eInclude eanche beanche anche anche eInclude anche con anche con con con con con da da da Da da Da Da aMa Da aMa aMa xсодержимому Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android per per Android Lettore Lettore semplice semplice semplice eQR intuitivo. eQR eeeCompa elettore intuitivo. intuitivo. eintuitivo. Include Include Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei codici dei codici dei codici codici codici законодательством конфиденциальности иcQR исключительно для обеспечения доступа кcodici pe pe me pe pe me pe me pe edme dScanner eScanner eddegge dScanner egge edScanner edegge egge egge dper egge edper egge eeeper eper eeAndroid nper eAndroid nSe npeAndroid enyAndroid enppSe nenpepeha a-peeLettore aLettore ea-eha ea-cod ecod eB csemplice cod cQR csemplice QR csemplice Compa Compa Compa Compa Compa beeobintuitivo. epe ebeeanche bInclude epe eanche anche con con con con da con da da Da da Da da Da Da aMa Da aMa Da aMa aMa aMa xaMa xcodici xcodici xxxxx Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner per per Android Lettore Lettore -eaLettore Lettore semplice semplice semplice semplice eCompa eintuitivo. Include Include Include uno uno uno uno uno dei dei dei codici dei codici codici codici codici Beetagg Bee agg per pe Blackberry B ackbe -Android yeAndroid Se un Blackberry un ackbe ilcCompa yCompa eobintuitivo. te èeanche eeèanche Beetagg. èeanche agg Un’utility Un uDa che ydei che ti Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner per per Android Lettore Lettore semplice semplice eelettore intuitivo. eeintuitivo. intuitivo. eintuitivo. Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei dei codici codici Beetagg Bee agg per per Blackberry B ackberry - Android hai Se un Blackberry un ackbe il yCompa obper te Beetagg. èBee Bee agg Un’utility Un udei ydei Bee Bee agg agg pe pe B ackbe B ackbe y Se Se ha un B un ackbe B ackbe y y e o e e è e Bee è Bee agg agg Un Un u u y che y che Beetagg agg per pe Blackberry B ackbe -pySe hai Se ha un Blackberry un BFacebook, ackbe ilTwitter yTwitter lettore oodi per einviarli pe te ècon evia Beetagg. èvia Bee Un’utility Un u xдля che y che ti программы. Запрошенный адрес электронной почты будет использоваться только отправки decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati eBee eme epermette permette epermette di di di di condividerli di condividerli condividerli su su Facebook, su Facebook, Facebook, su Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oTwitter odi ooeoanche di obedi oinviarli di di inviarli inviarli via via email via email via email email email email ocodici SMS. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati epermette epermette epermette permette su su Facebook, su su Facebook, su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter obodi obedi odi odi inviarli di inviarli inviarli oagg SMS. oDa odei oSMS. SMS. oSMS. SMS. permette pe me epermette leggere edi interpretare codici esu QR. csemplice QR Compatibile anche con icon dati da DataMatrix. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati permette permette permette epermette eegge permette di condividerli di condividerli condividerli Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oinviarli oinviarli di inviarli di oinviarli inviarli di inviarli inviarli di inviarli inviarli via via via via email via email via email email email oDa email SMS. ooaMa SMS. SMS. oSMS. ocodici SMS. SMS. ti permette pe leggere dpermette egge edi interpretare econdividerli ncondividerli pea-iLettore eLettore acod iFacebook, codici ecod cod QR. cQR QR Compatibile Compa anche eoinviarli anche con con iuno dati da DataMatrix. Da aMa Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Android semplice eCompa intuitivo. eTwitter Include Include uno uno storico storico dei codici pe me pe me edi dScanner eeddi dScanner egge egge eper eecondividerli econdividerli ndi eecondividerli endi ndi pecondividerli e-nepa-eLettore QR csemplice Compa bdi anche edi anche da Da aMa aMa xaMa xx x Barcode Barcode per Android Android Lettore semplice semplice eCompa Include Include uno dei dei codici codici Barcode Barcode Scanner Scanner per Android Android eматериалов, intuitivo. eeeintuitivo. intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici строго служебных сообщений или сi da Карманным руководством permette pe me dieScanner leggere dper egge eper einterpretare eeAndroid ee-Lettore pa-- -Lettore eeLettore a-рекламных i cod codici ecsemplice cod QR. csemplice QR Compatibile Compa bсвязанных anche e con anche con con dati da DataMatrix. Da Barcode Barcode Scanner per Android Lettore semplice intuitivo. edi intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici codici decifrati decifrati e permette e permette di condividerli di condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter o o inviarli di inviarli via via email email o SMS. o SMS. decifrati epe permette endow permette supe Facebook, su Facebook, Twitter Twitter ooзапуска didi oW inviarli di inviarli decifrati decifrati eper permette eper permette di condividerli di condividerli Facebook, Twitter Twitter oanche inviarli di inviarli via via email email ooaMob по терапии. Ввод правильных данных необходим для процедуры ndecifrati ngma nngma ndecifrati gma ngma ndecifrati pe gma gma pe pe W pe pe W W ndow ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob edi Mob econdividerli Come eeMob eCome Come eCome eCome pe pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob eMob Mob eaподтверждения eeoeaemail oeSMS. aaaMob ooSMS. oaSMS. aoMob uz oaone one uz one eW permette eW permette di condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter oW di oW inviarli di inviarli via via email oauz SMS. gma gma ngma gma gma per per per W per ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eCome eCome Come eCome Come eFacebook, Come Come Come Come pe pe pe pe pe pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe pe pe pe W pe W pe ndow W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob euz eone euz eoone aeone aone aeone aone aдоступа nnкgma nngma gma gma ngma npe gma pe pe pe W pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eMob eeMob Come eCome Come pe pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe pe W ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob eMob eaeMob oMob eeauz aeuz oone uz uz ouz one uz one uz программам. Условия использования данных более конкретно опубликованы на m m m m gi-nigma m oуказанным m guz ooeoper oegeone eone ch eone eone ama ch ch ama ch ama ama ch ama nama nMobile nno-ch negma gma nMob gma Fac gma Fac Fac Fac eFac eFac efotocamera eecomodo enfotocamera eecomodo ecomodo ecomodo comodo da da udel da da uuanche uda ueaatuo eucomodo Pun eeatuo ePun Pun ecomodo Pun ePun aPun Pun aPun aaPun aW m m oinstallato einstallato oePun oPun cod eooepotrai oinstallato cod opotrai cod oinstallato cod oinstallato cod cod epotrai ce ce eacontrollare ce eencontrollare ece ce gma enocontrollare nnpotrai enuz gma gma nogma ngma gma ogi-nigma uz oi-nigma ogi-nigma uz uz oper uz uz m giPhone m m giPhone m oiPhone giPhone giPhone m oW eiPhone g-Con oiPhone o-ama geCon e-Con egma ch ama ch ch ama ch nama nfotocamera gma nfotocamera nfotocamera Fac gma Fac Fac Fac edel Fac Fac etuo eueada ecomodo eeatuo comodo comodo da da da uada da uaper uda uи endow aeinstallato upe aусловия aem uPun aoeMobile aeeooW Pun aocod Pun ainstallato Pun ace aopotrai m ace m asoluzione m m epotrai m m epotrai egma onla onpotrai oongma o i-nigma i-nigma i-nigma per iPhone iPhone iPhone -ndow --ama Con -oegma Con la -Con la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera fotocamera la fotocamera fotocamera del del del del tuo del tuo del tuo tuo iPhone tuo iPhone tuo iPhone iPhone iPhone iPhone eatuo i-nigma i-nigma i-nigma installato installato installato installato potrai controllare controllare controllare controllare m m gi-nigma m m m oi-nigma goegone m gogeone oper ope oeom eper ch och eper ch eiPhone ama ch ch ama ch ama ama ch niPhone n-nCon gma nMobile gma nCon gma Fac gma Fac Fac Fac eFac eFac ela comodo egma egma ecomodo comodo comodo egma comodo ecomodo comodo da da udel da da ada uanche udel da aueai-nigma ucomodo eiPhone aeeatuo Pun aei-nigma Pun am m aeinstallato m m einstallato eem einstallato einstallato oMob eopotrai opotrai opotrai cod opotrai cod cod ce opotrai cod ce cod ece ce eneuz ce enuz gma gma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per iPhone iPhone -nch Con -ama Con -ama Con la Con la la la del del tuo del iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone eam einstallato i-nigma eam em i-nigma i-nigma i-nigma em i-nigma i-nigma installato potrai noggi-nigma gma pe Windows W Come eama Come per pe l’iPhone Phone anche per pe Windows la econtrollare opotrai one i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per iPhone per iPhone per iPhone iPhone Con -gma Con Con la Con -gma la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera fotocamera la fotocamera del del del del tuo del tuo tuo tuo iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone i-nigma ePun i-nigma i-nigma i-nigma eaei-nigma ei-nigma i-nigma installato potrai potrai controllare controllare controllare controllare i-nigma n gma per per Windows ndow Mob -gma enfotocamera Come Come per pe l’iPhone Phone anche anche Windows ndow Mobile Mob eoegma aoogma веб-сайте www.com4pub.com в разделах конфиденциальность и условия использования. n gma n gma pe W ndow W ndow Mob Mob e Come e Come pe pe Phone Phone anche pe pe W ndow W ndow Mob Mob e a e o a o one one i-nigma W ndow Mobile -si Come per pe l’iPhone Phone anche anche pe Windows Mobile Mob la erapida soluzione aneil oeililuz one ve ve eve ve àecod ve eece eve ànueeve ààeequello àche uece eeàtutto uugma ueààche eusi eeche eetutto ugma eWindows nnasconde eche ennasconde eentutto osi equello nnasconde nnasconde osi equello nnasconde ooeosi nnasconde ove cod cod cod cod ce cod ce ece ce enchiama egma enper neche niPhone gma gma npe ngeequello gma gma ve ve eve àoeve efotocamera eve àFacile u+» àeàsiMob uama eeàFac usi unasconde àsi esi edietro udietro enasconde eun unasconde eun nCome eesi ecomodo eun eQRcode. nun oeun eQRcode. ngma ncomodo oeQRcode. noQRcode. oQRcode. ntuo oQRcode. oFac tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello che che si si si nasconde si si dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un un QRcode. un La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione èda rapida èper èèmisterioso èda rapida rapida èrapida èrapida rapida eeW ilePunta eeeendow software ilescansione il eil software esoftware il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona ve ve e ve ve à ve u à à u u à u e e u e e e n o e n n n o o n o o controllare controllare controllare controllare controllare controllare tutto tutto tutto quello quello quello che che che che che che nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro dietro un un un QRcode. un un QRcode. QRcode. un QRcode. QRcode. QRcode. La La La La scansione La scansione La scansione scansione scansione è è rapida è è rapida è rapida rapida è rapida e e e il e il il migliore m g o si ch ama i-nigma. n gma e e da usare. da u a Punta e Pun il a m e o codice o cod e ce i-nigma e gma tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello quello che che che si che si che si nasconde nasconde nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un QRcode. un QRcode. QRcode. La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione è rapida è è rapida rapida è rapida è rapida rapida e il e software il il e il software e software il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona В приложении «Терапия также можно будет заполнить поля для удаления вашей электронной soluzione o uz one migliore m o e chiama ch i-nigma. n Facile e e comodo e comodo usare. u a e Pun il a misterioso m e o o i-nigma i-nigma per per iPhone Con Con la la fotocamera del del tuo iPhone iPhone e i-nigma e i-nigma installato installato potrai potrai controllare controllare m g m o g e o e ch ama ch ama n gma n gma Fac Fac e e e comodo e comodo da u da a u e a Pun e Pun a a m m o o o cod o cod ce e ce e n gma n gma i-nigma i-nigma per iPhone Con Con lafotocamera fotocamera la Fac fotocamera del del tuo tuo iPhone iPhone e installato i-nigma i-nigma installato potrai i-nigma i-nigma per per iPhone iPhone - Con ---i-nigma. Con la-- Con fotocamera la tuo tuo iPhone iPhone eui-nigma eaePunta i-nigma installato potrai potrai controllare migliore m gàfunziona ofunziona eiPhone chiama ch ama nperfezione. gma Facile edel ecomodo edel comodo da usare. da e ePun ile amisterioso minstallato e installato opotrai codice ocontrollare cod ecepotrai i-nigma e n gma i-nigma i-nigma per per iPhone Con la fotocamera la del del tuo tuo iPhone iPhone i-nigma installato potrai controllare controllare alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. perfezione. perfezione. perfezione. software software software software software funziona funziona funziona alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. perfezione. почты из рассылки или отправить сообщение наi-nigma mail.comsrl@gmail.com. tisoftware svelerà ve tutte usi le eiPhone info. eti nnasconde operfezione. alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. codice cod ece i-nigma gma ve etutte àperfezione. unasconde le efotocamera info. eQRcode. nQRcode. odietro tutto tutto quello quello che che si si dietro un La La scansione scansione è èадрес rapida è èrapida escansione funziona ve eperfezione. ve àeperfezione. eperfezione. ueсписков àche unfunziona esi enasconde nnasconde esisvelerà nnasconde oalla controllare controllare tutto tutto quello quello che sidietro siun nasconde dietro un QRcode. QRcode. La La scansione è rapida è funziona rapida e ile il tutto tutto quello quello che dietro dietro un QRcode. un Laun La scansione scansione rapida rapida eililesoftware eeil software ililsoftware software funziona funziona tiruz svelerà ve eetutte àe ucod le eocod info. esice nche oper tutto tutto quello quello che che sicod nasconde nasconde dietro dietro un QRcode. QRcode. unaaQRcode. La La scansione scansione ène rapida ène rapida erega software ilrega software funziona funziona Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le s Le s ruz s ruz s ruz s on ruz on on on e on e e cod e cod ce cod ce per ce ce per per accedere per accedere accedere accedere accedere a a so a so a so ware so so ware ware ware ware on on on ne on on ne ne n ne ne n rega n rega n rega n rega o o sono o sono o sono o sono sono Предупреждения: Пользователь должен бережно хранить коды доступа и не передавать их и/или alla alla perfezione. perfezione. Ø Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le Le s Le s ruz s s ruz s ruz ruz s ruz on ruz on on on on e on e e e e cod e cod cod cod ce cod ce ce ce per ce per ce per per per accedere per accedere accedere accedere accedere accedere a a a so a so a so so ware so so ware ware ware ware ware on on on on on on ne ne n ne ne n rega n n rega n rega n rega rega o o sono o o sono o sono sono o sono funziona funziona allacod alla perfezione. ØØ Le ØLe Le ssoftware ruz ssoftware sruz ruz on on on e eecod cod ceperfezione. ce per ceper per accedere accedere accedere a aso a soso ware ware ware onon on nene ne n rega nnrega rega o sono oosono sono sono alla alla perfezione. perfezione. alla alla perfezione. perfezione. не сообщать третьим лицам по какой-либо причине или по любому поводу. Любые злоупотреблеØ Le istruzioni s ruz on e il e codice cod ce per per accedere accedere ai a software so ware online on ne in regalo n rega sono o sono ne ne aØ ne ne apr apr pr a pr ma a pr ma pr ma pag ma ma pag pag pag na pag na na de na de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron Pron uar uar uar uar o uar o o a o ega a o a ega a ega ega a ega a a a a Ø Le Le istruzioni s ruz on e il e codice cod ce per per accedere accedere ai a software so ware online on ne in regalo n rega sono o sono ne ne aLe ne pr a a pr pr ma a pr ma ma pag ma pag pag na pag na na de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron uar uar uar o uar o o a a ega a o ega a ega a ega a a a Ø Le Le s ruz s ruz on on e e cod cod ce ce per per accedere accedere a a so so ware ware on on ne ne n rega n rega o sono o sono ene ne ne a ne ne a a a pr a pr pr ma a pr ma pr ma ma pag ma ma pag pag pag pag na pag na na na de na de na de de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron Pron Pron uar uar uar uar uar o uar o o o a o a ega a o a ega ega a ega ega a ega a a a a a Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian -Symbian -ce --Decifra --Decifra -будут --Decifra velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice QR. QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi QR. Puoi Puoi salvare Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare isalvare ituoi iituoi isalvare i sono ния стороны пользователей выявляться сqualsiasi помощью специальной компьютеризированной Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Decifra -Decifra -Decifra Decifra Decifra - velocemente Decifra -velocemente Decifra velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice codice QR. QR. QR. Puoi Puoi Puoi salvare salvare salvare ØØ Le Le istruzioni sсо ruz on eReader il eper codice cod per per accedere accedere aiqualsiasi asoftware so ware online on ne in regalo nsalvare rega sono oituoi Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader Reader per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian -Decifra Decifra Decifra -Decifra Decifra velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice QR. QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi QR. Puoi Puoi salvare Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare ituoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi системы наблюдения. Если соединения одного того же будут обнаружены из разных ella ne prima apr pr pag dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar ogli ega aovia preferiti preferiti preferiti preferiti condividerli epreferiti eeecondividerli econdividerli ena condividerli condividerli con con con ilcon con ilcon con ilcon Bluetooth, il Bluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS ooallegata SMS via oи ooo oqualsiasi via via ogli via email. oemail. via email. email. email. ne lla ane pr ma pagina pag dell’Agenda/Prontuario Agenda uar ogli agli ega aemail. ipreferiti tuoi ituoi ima tuoi tuoi ipagina preferiti tuoi iepreferiti tuoi preferiti preferiti preferiti ena condividerli econdividerli eede condividerli condividerli econdividerli econ condividerli condividerli con con con con con Bluetooth, ilPron con Bluetooth, ilBluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli SMS SMS SMS SMS SMS oemail. SMS ovia oemail. oqualsiasi via via ocodice via via email. email. email. ne ne aprima apreferiti pr ma ma pag pag na na de de Agenda Agenda Pron Pron uar uar avia aega ega aпользователя aemail. preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti ema condividerli eecondividerli condividerli condividerli eReader condividerli econdividerli con con con ilBluetooth, Bluetooth, il ilBluetooth, Bluetooth, il Bluetooth, ilBluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS oallegata SMS oa oqualsiasi via via ovia oqualsiasi via email. email. email. email. email. Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian -il Decifra -Bluetooth, Decifra velocemente velocemente qualsiasi codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare isalvare i ituoi Barcode Barcode Reader per Symbian Symbian -il Decifra -ililBluetooth, Decifra velocemente codice QR. QR. Puoi Puoi salvare nella prima aiBarcode pr pagina pag na dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar allegata ovia avia ega aemail. Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian -il Decifra velocemente velocemente codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare ituoi tuoi tuoi источников в одно иper то же время, Издательство будет иметь право иcodice обязанность заблокировать Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian Decifra Decifra velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare i tuoi i tuoiкоды preferiti preferiti e econdividerli e econdividerli con con ilcon il gli SMS SMS oogli via oovia email. i доступа, tuoi i tuoi preferiti preferiti e condividerli e condividerli con con ilзаписи, Bluetooth, il Bluetooth, gli SMS SMS oemail. via oобнаружены via email. email. злоупотребления, без ущерба preferiti preferiti condividerli con ilBluetooth, Bluetooth, ililBluetooth, Bluetooth, gligli gli SMS SMS via via email. email. относящиеся кHyper учетной на которой будут preferiti preferiti e condividerli condividerli ea2014 condividerli con con Bluetooth, ilnk Bluetooth, gli gli SMS SMS ocamb via ocamb via email. email. cke Pocke ocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? a? Pocke ke Manua Manua Terap Terap a a 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb a? a? ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? для право на преследование правонарушителей как по гражданским, так и по уголовным делам. Beetagg Beetagg Beetagg per per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry Blackberry Blackberry - Hyper Se -Se hai Se Se -hai hai Se un un hai Blackberry un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry Blackberry il il lettore il ilfiche lettore lettore lettore il lettore lettore per per te te ète èBeetagg. èBeetagg. te èBeetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility che che che che tiche che che ti Beetagg Beetagg Beetagg Beetagg Beetagg per per per Blackberry per per Blackberry --Se -nSe Se Se Se -un hai hai un Se hai Blackberry hai un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry ililil illettore illettore ilper lettore per per te èBeetagg. per te te èпользователю Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Beetagg Beetagg Beetagg per per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry -de Se -enoSe Se -ohai hai hai un Blackberry un un Blackberry un Blackberry un Blackberry Blackberry il il lettore lettore il lettore lettore il lettore lettore per per Beetagg. èote èBeetagg. Beetagg. tete Beetagg. èBeetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility che che che titiche titiche titititititi будет cke Manua Terap aBlackberry nk Vers Cosa camb a? Если коды доступа для доступа услуге необходимо oV ooonc onc nc emen nc emen emen oBeetagg oeper oper eponenz eper ponenz ponenz a2014 eaBlackberry eзаблокированы, ede e-Hyper e-nhai oe-hai maz ohai maz maz on on cповторного en con? cen en fiche fiche op aper op aper ute ute oкèper uper ote cke Terap aBlackberry Hyper nk Vers on? Cosa camb a? V oV emen nc emen oBeetagg eoBeetagg oeponenz eoponenz ponenz aBlackberry eaBlackberry de aBlackberry eaade ede de ede ede omaz on on con en cBlackberry en fiche fiche op op aop alettore uper uper oaper oute ocke Manua Terap a2014 nk Vers Cosa camb V oPocke oManua nc nc emen nc emen emen oper eleggere eper ponenz ponenz aede einterpretare en-een-Se nonhai nmaz ohai maz on on cQR. en con? cen en fiche fiche fiche op op aop aper ute aanche oèanche ua? oèote Manua Terap aleggere 2016 Hyper nk on? Cosa camb permette permette permette permette permette di di di di leggere di leggere di e2014 interpretare eTe iomaz iava iicodici imaz codici iava ion codici QR. QR. Compatibile QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche con anche con con con icon con dati icon con iicon dati icon dati dati iUn’utility DataMatrix. dati iDataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. ti ti ti tipermette ti tipermette permette leggere leggere di leggere leggere di leggere eTe interpretare einterpretare einterpretare einterpretare interpretare e-aap einterpretare iava codici idBlackberry codici codici idVers QR. codici QR. QR. QR. Compatibile QR. QR. Compatibile anche anche anche anche con anche con iже dati idati dati iучетной dati iDataMatrix. DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. permette permette permette permette permette permette di di leggere di di di leggere leggere di leggere eTe interpretare eap eTe interpretare eSe icodici codici iava codici idcodici codici codici icodici iQR. QR. codici QR. QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche con con con icon dati dati icon iUn’utility dati idati DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. отправить электронное письмо на адрес mail.comsrl@gmail.com сa? той записи, с которой Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry -Te Se hai Se hai un Blackberry un il per per te èanche te Beetagg. èanche Un’utility che che tiche titi dence vev ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te ap Te aahai ahai ch ch ch ava dBlackberry non non non eQR. efiche eil elettore eCompatibile epeùplettore eùpop ppocke ùpocke ùper pocke pocke Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry -ninterpretare Se -interpretare Se hai un Blackberry un il lettore ilCompatibile lettore per per te èanche te Beetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility ence vodence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua ap aap ap ainterpretare ch ch ava ch dnon non enon efiche eil plettore eCompatibile pocke ùCompatibile Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility che ti ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te ap Te ap a ap a a ch ch ava ch ava ava d d non d non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke odence nc emen o e ponenz a e de e n o maz on c en a u o nc emen o e ponenz a e de e o maz on c en op a u o Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore il lettore per per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility Un’utility che che ti tiCOM ofine nc emen oe di aedco edpo eHyper coQR. en fiche op aanche uecon oa? пользователь зарегистрировался, чтобы получить отправку нового доступа. коды, для которых permette permette leggere leggere eHyper interpretare iVers codici Compatibile Compatibile anche con con icon dati idati dati DataMatrix. V odManua nc emen ponenz ade epo nueimaz oava on cQR. en fiche op aecon ua? ocon fine A fine con dcon con con en en aeeTerap eoaponenz med aedi med med co dHyper po po ade eaaeneuaaeeuaoeuenk enk eucodici enecodici eon ncodici eVers noeQR. nQR. oon? maz maz maz on on on emp emp emp ecamb con econ con cke Pocke ocke Manua Manua amed a2014 adco 2014 2014 Vers Vers on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? tied tien permette di leggere epo ienk codici QR. Compatibile Compatibile anche anche con idati iDataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. A ne fine ddfine con dManua con en en en eTerap aeTerap edi aTerap med adi med med co co co ddinterpretare po dinterpretare po aHyper eainterpretare enk eiucodici enk emaz noiedcodici omaz maz on on emp emp epocke con ecamb Pocke ke Manua Manua Terap a 2014 a 2014 Hyper nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb a? permette permette leggere leggere e e interpretare i QR. Compatibile Compatibile anche anche con i i dati DataMatrix. DataMatrix. A fine A fine d d d con con en en e e a a med co co d po d po a u u e n n o n o maz o maz maz on on on emp emp emp e con e con ocke Pocke Pocke Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? a? dence ba Pocke Manua Te ap a ch non e e e p ù dence ba ed Pocke Manua Te ap a ch ava d non e e e p ù pocke permette permette di leggere di leggere e interpretare e interpretare i i codici QR. QR. Compatibile Compatibile anche anche con con i dati i dati DataMatrix. DataMatrix. dence ba ed Pocke Manua Te ap aap ch ava dVers non eon? eCosa eCosa pnvece ùnvece pocke s.r.l. оставляет за собой право провести все необходимые расследования. Pocke ocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap aèdec a2014 aManua 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? Pocke ke Manua Manua Terap Terap a 2014 a 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa camb camb a? a? ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? ev dence ba ed Pocke Te a ch ava d non e e e p ù pocke évcke é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” è dec è dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e e nvece d d d écke “po “po nnc onemen oemen oen ca ca èee” dec èponenz èdec dec oeadec dpo dHyper po po eaomaz euemaz nnmaz ve one one gdden gaCosa agfiche eeanvece nvece duoacon doa? aéV “po ncon nemen nca oemen oe” e” dec èaWindows èa2014 dec odeeMobile dpo denpo aeuno-nomaz an-omaz aoeve nve ve ve one one one gdon deCosa aanche gop aeemp nvece eanche duper dWindows dWindows do“po eeponenz med co po enoepo eon non maz emp eacon Manua Terap 2014 Hyper nk Cosa camb a? ofine oadnc emen nc emen oae” ponenz aWindows eaWindows de eoedde de de eMobile eeaMobile naenpo maz on coen en cdon? cper en fiche fiche op aanche unvece uWindows oper fine con en eoe” dde aMobile nenon oper on emp eop cke Manua Terap aper nk camb V oV oéaoa“po oonc emen nc oen eoca oca eaoper ponenz ponenz aco adoeoadaWindows de eoMobile eMobile oeMobile on con cmaz en fiche fiche op aop aanche unvece uacon oper ouWindows fine dnc con eeeponenz amed med co uooee-pa nCome oon? maz on eacamb i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per Windows per Windows Windows Windows Mobile Mobile -Mobile Come Come -eeCome per Come per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche per per per per Windows per Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione la soluzione soluzione Manua 2014 Hyper nk Vers camb a? V nc nc emen oTerap eper eWindows ponenz ponenz ade de de naCome maz maz on cl’iPhone en cpon? en en fiche fiche op op aop uper oWindows ocon oper i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per Windows per Windows -eoCome -og -Vers -on Come -Come Come per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows per Windows per Windows Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lasoluzione lala lalala i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per Windows Windows Windows -oCome Come Come -maz Come -Come Come -Vers per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche anche per per Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lala la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione lasoluzione A doemen en eponenz aper med co dpo uava eùpcper maz emp cke Manua Terap aWindows 2014 Hyper nk Vers on? camb a? Pocke Manua Terap nk on? Cosa a? ona om ona nc nc emen nc emen oPocke oePocke oPocke ponenz eWindows ponenz acon eacon eedde eoaeaanMobile ean-Mobile oech maz maz on on ceper cl’iPhone en fiche op op azzando op aanche upocke oanche oeWindows m eocke m na na con con con meno meno con ude ude ude oHyper oMobile pa oon oCome og pone een ùpccper ùl’iPhone apccper ùfiche eùafiche aanche uper eCosa uop uon zzando ea? cke Manua Terap aWindows 2014 nk Vers camb V ona nc emen nc emen oenu eoenu oenu eponenz eomeno ponenz ponenz aManua eacon de acon de eaeMobile eaoude maz maz on on en en fiche fiche op anvece azzando uaanche oaper oueuWindows con con con enu enu enu meno meno con con ueea uaMobile aeTe uHyper aeap oap ech og ove og eog pcone eed-og ùeednen uCosa el’iPhone uafiche maz on en op aPunta uuamisterioso oouea? ocke Manua Terap achiama 2014 Hyper nk Vers on? camb V om om ofine nc nc nc emen oePocke eponenz echiama ponenz ponenz adaoTe de e2016 enaaap eonpo noeanapa nFacile oech maz oenpa maz maz on on ceon? fiche fiche op aop odeeilmisterioso oemisterioso oemisterioso eoV eadence m na na con con enu enu meno meno con ude oee-pa pa oneava pa oon oeava pone ùpacper ùoeaeen ada eusare. ada aanche ueeeafiche uùop zzando zzando aoWindows am “po nba ca e” èmeno dec oTe ve geen vV ev dence ba ba ed ba ed ed Manua Manua ap Te anoeenchiama ch ava ch ava dcomodo non dVers non non ednon efiche eeCosa epusare. epzzando eùpuecomodo eùpzzando pzzando pocke ùupocke “po nna oemen ca e” èManua dec po eFacile gen agefiche nvece duepocke ence vodence dence ba ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap aaanoHyper aapa ch ava ch ava dog non non eda pocke ùpocke Pocke Manua Terap a 2016 nk Vers on? Cosa camb a? éadence “po ned oemen ca e” èmigliore dec dap po eni-nigma. ve deusare. epusare. nvece migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile eFacile comodo eava edog comodo ecomodo ecdcomodo comodo da da usare. da usare. Punta usare. Punta Punta Punta il Punta ildda il misterioso il misterioso codice codice codice codice codice codice emisterioso i-nigma eili-nigma eeemisterioso i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma ev ev dence dence ba ba ed ed Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap ap a a ch ch ava d d non d non e e e e e ù p p pocke ù ù pocke o nc emen o e ponenz a e de e n o maz on c en op a u o soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile Facile comodo e e comodo comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. usare. da usare. usare. Punta Punta Punta Punta Punta il Punta il misterioso il il misterioso misterioso misterioso nc emen o e ponenz a e de e n maz on en fiche op a u o migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile e Facile comodo e e e comodo comodo e comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. da usare. usare. da Punta usare. Punta Punta Punta Punta il Punta misterioso il il il misterioso misterioso ilil misterioso ilmisterioso misterioso codice codice codice codice codice codice eilla eei-nigma i-nigma i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile Come Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione soluzione é a “po n o ca e” è dec o d po a e n ve one d g a e nvece dousare. o nc emen o ponenz a e de e n o maz on c en fiche op a u o dence v ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap a ap a a ch ch ava ch ava ava d non d non non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke uove nuove ve ecno ecno ecno og og e og e e e n e e n n ne e e ne ne i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile -ch Come -eper Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la la ence vodence dence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap aoaMobile ap aeaaoeap aaoech ch ava ch ava ava d-ava denon non eonon el’iPhone eeefiche peeemp ùeop pzzando pocke ùemp pocke nuove ve ecno ecno og e og e e e n e n ne e ne d non e p ù pocke i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione ev ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap a a ch ava ch ava d d non d non e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke nuove ove nuove ecno ecno ecno og og og e e n e e n n ne e e ne ne Pocke Manua o nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en op a u o V o nc emen o ponenz a e de n o maz on c en fiche op a u m na con enu meno con u a o pa og e p ù a e u zzando e fine A fine fine d d con d con en en en a e e a med a med med co co d co d po d po po e u e u e u e e e n n o n o maz maz maz on on on emp emp e con con nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en fiche a u o m na con enu meno con u a pa o og e p ù a u e A ne fine fine d d con d con con en en en e a e e a med a med med co co d co d po d po po a e a u e u e e e e n n o o maz maz on on emp e con e e con con i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per per l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione nc oeePocke aosvelerà einfo. eapo nafi maz on en fiche op aeop oeacon m na con enu meno con ude apo oava pcnomaz ùomaz ada zzando svelerà tiemen ti tied svelerà svelerà ti svelerà ti svelerà svelerà tutte tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. A A fine dtidba con con en en etutte etutte aManua achiama med med dti co dsvelerà po desvelerà aFacile eaaabe aoeeei-nigma. uch epa ule ule ele enele echem non oomaz on on emp euecon dence ba ed Pocke Manua Te ap aeaaaetutte ava non eon eon eon pemp ùpocke pocke codice codice codice i-nigma ei-nigma emed i-nigma emed i-nigma i-nigma ti ti svelerà svelerà ti ti svelerà le tutte le info. info. info. ba ed Pocke ap ch ava non eda eusare. eeon puefiche ùeaemp tiddcodice svelerà ti ticodice ticodice svelerà svelerà ti svelerà svelerà svelerà tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. V odcon nc emen ecap ponenz aTe etutte oei-nigma. maz en aeemisterioso uamisterioso oe Punta migliore migliore chiama si i-nigma. Facile euinfo. einfo. usare. Punta il il codice codice i-nigma e ei-nigma eofine m na con con ude otutte pa og pgcdemaz upo vedence Manua ap dcomodo non eon pocke fine A fine fine dfine con con en en en aeeex aponenz med atutte med med dco co di-nigma. po dag po po aTe ecomodo eog eonneinfo. noneeoemaz oFacile maz maz on emp emp con eda con Que ue con con enu enu ex ex aeocap ai-nigma cap omeno oco pa pa ag afi ag eech eone chem ono ono ono aemp po po po acon acon soluzione soluzione migliore migliore chiama si chiama Facile comodo da usare. usare. Punta il misterioso ile emisterioso A dcon con denu con con en en en eti eeasi eeenu amed atutte co dco dti po dinfo. po po apo etutte aag etutte eabe neoeddcomodo maz envece con eaPunta con Que con enu ex ex aex atutte cap cap cap oco pa pa ag ag afi chem ono azzando ochem emp epo con migliore si si chiama i-nigma. i-nigma. Facile euFacile eone usare. da Punta misterioso codice codice i-nigma A fine dn“po dnba con con en en echiama aManua aècap med med dosi dpa po dafi po po aaafi eeuaaap eeueFacile uanch uve eve noneone ndone oone maz maz on emp emp emp ePunta con eadpo con Que Que con con enu enu asi cap odec oco odTe pa pa ag pa ag afi afi abe eava eddchem eone chem chem ono ono ono aapo po aPunta acon con en aabe dence ed Pocke Manua Te ap aafi ava non eono eada pnvece ùeapocke pocke ev dence ba ed aneueuch ava dcomodo non eemp eppaaPunta eùùeemp penvece pocke ove ecno og eex ee” ne” ne éue éA adence “po a“po “po nba ncon oed nenu oed ca ca e” dec èco dec dec oag po po po aabe euaabe aFacile neaabe neve nenecomodo ve ve deùgon epaageeausare. aùeemp nvece nvece dilil ba Pocke Te ap aafi ch ava non edmaz eagdon eaggecomodo ve ecno og eomigliore eex nae” éne “po “po oti nenu osvelerà oca ca e” ca e” dec èmed èodec dec ooManua doco oco dpa dpo neeneeabe ve one gdoda nvece dù dil dmisterioso migliore chiama si chiama i-nigma. i-nigma. comodo usare. da usare. misterioso il misterioso codice codice e i-nigma i-nigma e i-nigma vdence dence Pocke Manua Te ap apo ch dnchem non egmaz eon pocke uove ecno og emigliore naeèPocke eèène ne éafine éaawww adfine “po “po ncodice nca obd o ca ca e” e” dec è è dec o o d o d d po po a e e n ve n ve one d d a a e nvece nvece d d d fine d con en e a med co po a e u e n o maz on e con fine con en e a med co d po a e u e n o maz on emp e con ev dence ba ed Pocke Manua Te ap a ch ava d non e e e p ù pocke ti svelerà tutte tutte le info. le info. nuove ecno og e n e ne fine d con en e a med co d po a e u e o maz on emp e con é é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” dec è è dec dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e nvece e nvece nvece d d d www u u www c c bd c bd com com com i-nigma svelerà tutte tutte le info. le ém “po aum “po ncon oenu ncti oocon obd ca ca èe” dec èei-nigma èadec oti docon oti dusvelerà po po eaabe noepa one one done gdadoeaùon ezzando nvece dacon dededeedcon www cr cr bd cr bd com bd com com aeeuepa eaeve neog one dgeaaugdemaz gauon ezzando svelerà ticodice svelerà tutte tutte le info. aéuna ém ana “po adcon “po “po ndenu oenu oe” ca ca dec ècon dec odco nog ninfo. ve deeaugaaueeugaemp eeauanvece aueemp nvece envece nvece nvece de www www www cncon bd cnca com bd com ca e” èmeno fine dna en eeen ameno med co ducon eopo eog nog oone on emp epo A fine med dafi aenabe unve eog eùpmaz emp euww ex cap oèdec ag abe eove ono po acon m eaue m na con con enu enu enu meno meno con con aoudpo uaag aoudpo oapo aoaafi pa ove pone echem pùone uon en ee” med co dcon aafi neog oechem ezzando con efine con enu ex aae” cap oledec pa ag eve chem po m na con con enu enu meno meno con con uopa aupo pa ove pone ùedn zzando ti svelerà ti svelerà tutte tutte le info. le fine dnna con en eae” ameno med co ddupo con ex ae cap ooeinfo. eog eve azzando auo eeabe eana m na con con enu enu meno oepo aaooper oaeooeueper pa eeueonpa oneunge pa ounge ounge eneog peoeeùùppemaz ùoùdono aai eaaai zzando zzando zzando eeeonline “po ca e” èe oeil eper nvece depo “po ocon ca e” èemeno dec oe gai euai nvece deeonline A doocon en eil med dpo aàper eeeunge nùpapemaz emp con Que enu ex aeedec oepa pa chem ono aeonline aonline “po nQRcode oog ca e” èe oueil nvece deeeonline Ø Ø Ø Le Ø Ø Le Le istruzioni Le istruzioni Le istruzioni istruzioni istruzioni ecodice il eèil codice codice per per accedere accedere accedere accedere accedere software software software software online inin in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono m enuove m na m na na con con con enu enu meno meno con con uduapo uoainfo. apo apo eooafi onnpa og ove oaccedere og pve ùddappeuone eùùazzando uono eezzando eazzando uueezzando ueon zzando zzando euo m T am am eØ efine ecnnLe QRcode QRcode ee ecodice odec eee odec àper agg agg agg eone uggai uo Ø Le Le istruzioni Le istruzioni istruzioni il codice il per accedere accedere ai software software software online in in regalo in regalo regalo sono sono sono na m con con enu enu meno meno con con uecodice oupo aàdopo oopo eag oeàaaagg pa eper pa og ove og eog pone eeùpepeeone ùueai uaaai zzando m T am eLe ecr QRcode QRcode QRcode oameno oil oil po po àaàper àoper unge eeunge upai zzando uo pa og auemaz zzando eonline Ø Ø Ø Le Le Le Le Le istruzioni istruzioni istruzioni istruzioni eil eil il codice il codice il codice codice per per accedere per accedere accedere accedere ai software software ai software software software online online online online in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono enuove enuove m na m na con meno con con upo apo apo pa eeonpa pa onaccedere pa og ove oneaccedere og eog eazzando ezzando ezzando usoftware usoftware zzando zzando zzando euo T am T am am ena eistruzioni econ QRcode QRcode ecap ecodice oecodice oddcodice eacodice po àaaàpa agg agg agg unge uaaggai uo uo con enu con uco aper am “po ca ènmeno dec ocon ducodice po eeagg deonline éØ aØ “po nistruzioni po apa euounge deaai gsoftware anvece ezzando nvece deonline www bd com uove ve ecno ecno ecno eog og eenu eoe” nenu eenu ne nène ee” edec ne ne “po nna oog ocon po eeaccedere dùpaeuuaùai gùeazzando duo www bd com nuove ve ove ecno ecno ecno og og eca og econ ecom eee” neenu eeca nemeno ne eene aØ “po oog ca e” èeil dec one dne po ve one daeàuai apo eànvece nvece donline www cnistruzioni bd éuama ecno ecno og eenmeno nemeno ene ne ne m na con enu con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e m na con enu con u a o e pa o og e p ù u zzando e é a “po n o ca e” è dec o d po e n ve one d g a e nvece de in in u www c bd com m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e uove nuove ve ecno ecno ecno og e og e e e n e n n ne e e ne ne a ma phone phone phone o o ab o ab e ab e qua qua qua o o a o a a ne avv avv avv a a e a e a e a nece a nece nece à po à po à a à va a a va va e nuove ve ecno ecno og eog epagina eenu eex nex epagina ncap ne ne ma phone phone o ab o ab e ab e e e qua e qua qua o o a o a ne a ne ne avv avv avv a a e a e e a nece nece à à po po à a va a va e nuove ove nuove ecno ecno ecno og og og n n n ne e e ne ne ma ma ma phone phone phone o o o ab ab e e qua qua o o a ne a ne ne avv avv avv a a a e a e a nece a nece nece à à po à po po à à a à va a a va va e e e e Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online regalo regalo sono sono m na con meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e e m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando am e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo nella lla nella nella nella prima prima prima prima prima pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata e Que ue con con con enu enu enu ex ex a a a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe abe e chem chem chem ono ono ono a a po a po po a a Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online in in regalo regalo sono sono m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e m e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo nella nella ella la nella nella prima prima prima prima prima prima pagina pagina pagina pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata allegata Que ue con con con enu enu enu ex ex a a cap a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe e e e e chem chem ono ono a a po po a a a Ø Ø Le istruzioni istruzioni ecap il eaeca il codice per per ai software software in in regalo regalo sono sono m na con meno con udell’Agenda/Prontuario oeaccedere echem pechem aùono eai am econ QRcode ecap eopa àeabe agg zzando uo nella nella nella prima prima prima pagina pagina Que Que con con enu enu ex ex aene ane cap oone pa pa ag ag afi abe eog eechem chem ono ono aapo apo po aonline ove ecno og eex eenu ne ve ecno og eca eon npagina Ø Ø Le istruzioni istruzioni il codice il codice per accedere ai software software online in in regalo regalo sono sono eT na con con ubeafi apo oadpa pa oeaccedere og eùuai peono auallegata ezzando uzzando zzando am eapp QRcode eooe oadell’Agenda/Prontuario eaag àaccedere unge uono uoe online ecno og eon neenu euove Que ue con con enu enu enu ex ex anded aeded cap aded cap omeno ocodice pa pa ag pa afi ag afi afi abe abe eagg eunge echem chem ono a aallegata aallegata po po apo a aea aonline m am am eLe em app eLe app ca ca on ca ca adell’Agenda/Prontuario ane ne bag aapo beoafi dper aeabe Sc deabe Sc Sc bd bd bd
Терапия 2023 + «ПЛЮС»
Социальная терапия
QR код
Аппликационная Терапия + 8 http://com4pub.com/qr/?id=1110
Фармацевтический справочник
ИспользоватьТерапию + офлайн
Фармаконадзор
Сканирование QR-кода NFC
Ссылки на электронные книги
Купить новое издание
Активация электронной книги
Получите доступ к электронной книге Карманное руководство по терапии 2022 года на сайте ISSUU
Получите доступ к электронной книге Карманное руководство по терапии 2022 года на Paperlit
Ссылки на специальные онлайн-главы
Онлайн главы Monkeypox / оспа обезьян
Онлайн главы Covid19
Лабораторные исследования
Одобрения EMA и FDA
Травяной справочник
Гомеопатический справочник
Легкая диагностика
Травяные растения и добавки
Беременность и лекарства
Грудное вскармливание и лекарства
Педиатрические исследования
CUR-коды
Коды исключенийi
DRG-коды
ICD9 CM-коды
ЛАСА
Рекомендуемые веб-сайты
Лучшие приложения
Путешествуй безопасно
Взаимодействия
Редкие заболевания
Банк лекарств
Орфанные препараты
Орфанное обозначение EMA
Поиск доказательств
ISS и Covid19
CDC и Covid19
Продукты и калории
Пищевая аллергия и непереносимость
Йод в продуктах питания
Гипербарические центры
Войдите на страницу Facebook
Доступ к странице в Твиттере
Прогноз и лечение рака молочной железы
Антидопинг WADA: Список запрещенных веществ и методов
Медицинская ассоциация
Офисы Медицинской ассоциации
Найти коллегу
Центры туристической медицины
Малярия по странам
Желтая лихорадка по странам
Холера по странам
Центры токсикологического контроля
Диагностика отравления
Зал славы Экспертной оценки
Экспертная оценка онлайн
Предложить улучшения
с постоянным добавлением полезных инструментов
Полезные видео с Youtube
СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЯ 1 Анальгетики.............................................................................. 2 Антипиретики........................................................................... 3 Противовоспалительные средства....................................... 4 Парасимпатомиметики Парасимпатолитики..................... 5 Антагонисты кальция............................................................. 6 Симпатомиметики................................................................... 7 Симпатолитики........................................................................ 8 Препараты дигиталиса........................................................... 9 Диуретики.................................................................................. 10 Антикоагулянты....................................................................... 11 Антигеморрагические препараты........................................ 12 Антиаритмические препараты.............................................. 13 Иммуносупрессивные средства............................................. 14 Антигистаминные препараты............................................... 15 Психотропные препараты...................................................... 16 Противокашлевые средства................................................... 17 Антинеопластические иммуносупрессивные препараты и обзор основных неоплазий.................................................. 18 Иммунизация............................................................................ 19 Антибиотики............................................................................. 20 Простагландины.......................................................................
» » » » » » » » » » » » » » » »
1 25 29 35 39 45 53 61 67 73 95 99 119 133 137 163
» » » »
167 185 197 233
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
237 237 238 240 242 245 246 248 248 249 254 255 256 257 257 257 258 258 258 258 259 261 261 262 265 268 269 270 273 273 273
ТЕРАПИЯ 21 Физиопатология Новорожденных......................................... Первичный уход за новорожденным........................................ Питание новорожденных........................................................... Грудное вскармливание............................................................. Аноксия у новорожденных........................................................ Ацидоз у новорожденных.......................................................... Болезнь гиалиновых мембран .................................................. Дегидратация у новорожденных............................................... Гипогликемия у новорожденных.............................................. Гемолитическая болезнь у новорожденных............................. Патология мекония..................................................................... Судороги у новорожденных...................................................... Гипокальциемия у новорожденных.......................................... Анемия и Полицитемия у новорожденных.............................. Ретролентальная фиброплазия.................................................. Некротизирующий энтероколит............................................... Внутрижелудочковое кровоизлияние....................................... Асфиксические приступы при болезни Фалло........................ Миастения у новорожденных................................................... Чрезмерный плач новорожденных........................................... Прогерия...................................................................................... 22 Электролитные нарушения................................................... Гипокалиемия............................................................................. Гиперкалиемия........................................................................... Гипонатриемия .......................................................................... Гипернатриемия.......................................................................... Гипокальциемия......................................................................... Гиперкальциемия....................................................................... Гипомагниемия........................................................................... Гипермагниемия......................................................................... Гипофосфатемия.........................................................................
vi Гиперфосфатемия....................................................................... Дегидратация.............................................................................. 23 Изменения кислотно-щелочного баланса............................ 24 Парентеральное питание........................................................ 25 Стенокардия.............................................................................. Лечение приступа стенокардии................................................. Длительная терапия................................................................... Лечение различных форм стенокардии.................................... 26 Инфаркт миокарда................................................................... Инфаркт с и без подъема ST...................................................... Осложнения................................................................................ Реабилитация после инфаркта.................................................. 27 Острый отек лёгких................................................................. Острый кардиогенный отек легких ......................................... Острый не кардиогенный отек легких..................................... 28 Шок............................................................................................. Гиповолемический шок............................................................. Кардиогенный шок..................................................................... Неврогенный шок....................................................................... Анафилактический шок............................................................. Синдром токсического шока..................................................... 29 Бактериальный эндокардит................................................... 30 Аритмии..................................................................................... Синусовая брадикардия............................................................. Атриовентрикулярная блокада.................................................. Синусовая тахикардия............................................................... Предсердные экстрасистолии................................................... Желудочковая экстрасистолия................................................... Суправентрикулярная тахикардия (свт)................................... Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ) .......................... Желудочковая тахикардия......................................................... Аритмогенные структурные патологии................................... Синдром слабости синусового узла......................................... Удлиненный Интервал QT и Пируэтная Тахикардия ............. Трепетание предсердий (тп)...................................................... Фибрилляция предсердий.......................................................... Остановка сердца....................................................................... 31 Различные сердечно-сосудистые з аболевания.................... Хроническая сердечная недостаточность ............................... Перикардит................................................................................. Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия............... Дилатационная кардиомиопатия............................................... Миокардит................................................................................... Пролапс митрального клапана.................................................. Показания к хирургическому лечению вальвулопатий.......... Искусственные клапаны сердца и тромбоз.............................. Спорт и сердечно-сосудистая система..................................... 32 Артериальная гипертензия.................................................... Особые Случаи........................................................................... Используемые препараты.......................................................... Чрезвычайные ситуации............................................................ Транзиторная гипотензия и Обморок....................................... 33 Сосудистые заболевания......................................................... Периферические артерии.......................................................... Болезнь Бюргера......................................................................... Эмболия конечностей................................................................ Феномен и Болезнь Рейно......................................................... Аневризма брюшной аорты....................................................... Расслаивающая аневризма аорты............................................. Варикоз........................................................................................ Тромбофлебит и флеботромбоз................................................. Тромбоз вен путешественников................................................ Тромбоз подключичной вены....................................................
Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
274 275 277 281 291 291 292 300 303 304 313 316 321 321 322 325 325 330 333 336 337 339 343 343 344 345 346 347 348 349 350 351 351 352 353 354 365 369 369 380 382 384 384 385 386 387 387 389 397 400 411 414 417 417 419 420 420 421 423 424 425 428 428
vii
Содержание Лимфедема.................................................................................. Синдром Кавасаки...................................................................... Детская гемангиома................................................................... 34 Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)...... Хроническое легочное сердце................................................... 35 Бронхиальная астма................................................................ Острый приступ.......................................................................... Хроническая астма..................................................................... Астма у детей.............................................................................. Астма во время беременности.................................................. Астма при физических нагрузках............................................. Астма и ожирение...................................................................... 36 Дыхательная недостаточность и р еспираторная поддержка ................................................................................. Респираторный дистресс синдром............................................ Респираторная поддержка......................................................... 37 Легочная эмболия и Тромбоз глубоких вен......................... Жировая эмболия....................................................................... 38 Муковисцидоз или Кистозный Фиброз................................ 39 Различные заболевания дыхательной системы................. Ринит........................................................................................... Синусит....................................................................................... Тонзиллит и фарингит................................................................ Ларингит..................................................................................... Отиты........................................................................................... Бронхит....................................................................................... Пневмония и бактериальная бронхопневмония...................... Другие пневмонии...................................................................... Бронхиолит................................................................................. Круп и Ложный круп.................................................................. Бронхоэктазия............................................................................. Саркоидоз.................................................................................... Спонтанный пневмоторакс........................................................ Карцинома легкого..................................................................... Силикоз и другие пневмокониозы............................................ Первичная легочная гипертензия............................................. Легочная интерстициальная болезнь........................................ Отравление угарным газом....................................................... Кровохарканье............................................................................ Обструктивное ночное апноэ(апноэ сна)................................. 40 Запор и диарея.......................................................................... Запор............................................................................................ Диарея.......................................................................................... Диарея путешественников......................................................... Диарея, вызванная употреблением рыбы в пищу................... Антибиотикассоциированный колит........................................ Колики у детей............................................................................ 41 Язвенная болезнь...................................................................... Гигиена........................................................................................ Медикаментозная терапия......................................................... Хирургическое лечение............................................................. Осложнения................................................................................ Язва желудка............................................................................... Демпинг-синдром....................................................................... Синдром Золлингера-Эллисона................................................ 42 Язвенный колит........................................................................ Показания к хирургическому лечению.................................... 43 Болезнь Крона........................................................................... 44 Вирусные гепатиты.................................................................. Профилактика............................................................................. Поддерживающая терапия......................................................... Фульминантный гепатит и острая печёночная недостаточность Хронический гепатит.................................................................
» » » » » » » » » » » »
428 429 429 431 440 443 454 456 457 458 458 459
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
461 461 464 471 478 479 483 483 489 491 493 494 498 499 502 507 508 509 510 513 514 516 517 519 520 521 521 525 525 528 535 536 537 538 539 539 539 544 544 546 546 547 549 556 557 565 565 569 570 570
viii 45 Цирроз........................................................................................ Разновидности цирроза печени и хронического гепатита...... Осложнения................................................................................ Трансплантация печени............................................................. 46 Панкреатит................................................................................ Острый панкреатит.................................................................... Хронический панкреатит........................................................... 47 Различные заболевания желудочно-кишечной системы.. Стоматит...................................................................................... Тошнота и рвота......................................................................... Диспепсия и вздутие живота..................................................... Икота............................................................................................ Пищевая непереносимость........................................................ Целиакия..................................................................................... Тропическая спру....................................................................... Болезнь Уиппла.......................................................................... Синдром раздраженного кишечника........................................ Гастрит........................................................................................ Заворот кишок............................................................................ Желчные камни........................................................................... Желудочно-кишечный рефлюкс................................................ Хиатальная грыжа...................................................................... Дисфагия..................................................................................... Пищеводная ахалазия................................................................ Дивертикулез.............................................................................. Кишечные кровотечения........................................................... Геморрой..................................................................................... Анальные трещины.................................................................... Анальные свищи........................................................................ Внутрибрюшные Инфекции...................................................... 48 Анемия........................................................................................ Микроцитарная гипохромная анемия...................................... Макроцитарная-мегалобластическая анемия.......................... Нормохромно - нормоцитарная анемия................................... Дизэритропоэтическая анемия.................................................. Апластическая анемия............................................................... Талассемия.................................................................................. Дрепаноцитоз или серповидноклеточная анемия................... Спленэктомия и гипоспленизм................................................. 49 Различные гематологические заболевания......................... Тромбоцитопения....................................................................... Тромбоцитоз............................................................................... Тромбоастения............................................................................ Гемофилия................................................................................... Тромбофилии.............................................................................. Агранулоцитоз и нейтропения.................................................. Порфирия.................................................................................... Гемохроматоз.............................................................................. 50 Неопластические миeлолимфопатии................................... Острый Лимфобластный Лейкоз.............................................. Острый Миелоидный Лейкоз.................................................... Хронический Миелоидный Лейкоз.......................................... Хронический Лимфоидный Лейкоз.......................................... Разное.......................................................................................... Миелодиспластические синдромы........................................... Болезнь Ходжкина...................................................................... Неходжкинская Лимфома.......................................................... Множественная миелома или плазмоцитома.......................... Истинная полицитемия.............................................................. Макроглобулинемия Вальденстрема ....................................... 51 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание и гиперфибринолиз.....................................................................
Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
579 580 585 597 599 599 602 605 605 606 612 614 615 617 619 620 620 623 623 624 628 631 632 632 634 635 636 638 638 640 641 641 645 647 651 651 655 660 666 669 669 674 675 675 680 683 686 689 693 693 695 697 699 702 704 705 707 708 714 717
»
719
ix
Содержание 52 Гломерулопатии........................................................................ Постоянные изменения мочевыводящих путей с незначительными симптомами или без них............................ Острый нефритический синдром............................................. Быстро прогрессирующий гломерулонефрит.......................... Нефротический синдром........................................................... Патогенетическая терапия......................................................... Хронический прогрессирующий гломерулонефрит............... 53 Острая почечная недостаточность........................................ Профилактика............................................................................. Анурическая фаза....................................................................... Полиурическая фаза................................................................... Особые случаи............................................................................ 54 Хроническая почечная н едостаточность............................. 55 Камни в почках......................................................................... Профилактика............................................................................. Почечная колика......................................................................... Хирургическая терапия............................................................. 56 Различные урологические заболевания.............................. Острый цистит............................................................................ Хронический цистит.................................................................. Интерстициальный цистит........................................................ Пиелонефрит............................................................................... Эпидидимит................................................................................ Уретрит........................................................................................ Приапизм..................................................................................... Недержание мочи....................................................................... Эректильная дисфункция или импотенция............................. Половая дисфункция у женщин................................................ Поликистоз почек....................................................................... 57 Заболевания простаты............................................................. Простатит.................................................................................... Гипертрофия простаты.............................................................. Рак простаты............................................................................... 58 Риккетсиозы и хламидиозы................................................... Риккетсии.................................................................................... Хламидии.................................................................................... 59 Бактериальные инфекции...................................................... Бактериемия и сепсис................................................................ Рожа............................................................................................. Скарлатина.................................................................................. Коклюш....................................................................................... Сальмонеллез и тиф................................................................... Шигеллез..................................................................................... Бруцеллез.................................................................................... Холера.......................................................................................... Туларемия.................................................................................... Столбняк...................................................................................... Газовая гангрена......................................................................... Ботулизм...................................................................................... Туберкулез................................................................................... Проказа или болезнь Гансена.................................................... Чума............................................................................................. Дифтерия..................................................................................... Лептоспироз................................................................................ Болезнь Лайма............................................................................ Повторяющаяся лихорадка........................................................ Листериоз.................................................................................... Крысиная лихорадка.................................................................. Кошачья лихорадка.................................................................... Сибирская Язва........................................................................... Актиномикоз и Нокардиоз.........................................................
»
723
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
724 724 726 726 728 735 737 737 739 741 741 743 753 753 757 758 761 761 762 763 764 765 765 766 766 769 772 773 775 775 776 780 785 785 787 789 789 791 792 792 793 796 796 797 800 801 804 805 806 816 819 820 821 821 823 824 824 824 825 826
x 60 Микоз.......................................................................................... Системный микоз....................................................................... Противогрибковые средства...................................................... Локализованный микоз.............................................................. 61 Простейшие инфекции............................................................ Малярия ...................................................................................... Лейшманиоз................................................................................ Трипаносомоз............................................................................. Токсоплазмоз.............................................................................. Амебиаз....................................................................................... Лямблиоз..................................................................................... Разное.......................................................................................... 62 Гельминтные инфекции.......................................................... Фасциолаз................................................................................... Шистосомоз (бильгарциоз)....................................................... Оксиуриаз.................................................................................... Аскаридиоз, Анкилостомоз и Трихоцефалоз или Трихиуроз.... Трихиноз..................................................................................... Филяриоз..................................................................................... Онхоцеркоз (или речная слепота)............................................. Стронгилоидоз............................................................................ Токсоксариоз............................................................................... Ботриоцефалез............................................................................ Тениоз.......................................................................................... Эхинококкоз................................................................................ Дифиллоботроз........................................................................... 63 Венерические заболевания..................................................... Сифилис...................................................................................... Гонорея ....................................................................................... Паховая гранулема или Донованоз........................................... Венерическая лимфогранулема................................................ Рак или венерическая язва......................................................... Негонококковый уретрит........................................................... Остроконечные кондиломы или бородавки на гениталиях.... 64 Вирусные инфекции................................................................ Противовирусные препараты,не являющиеся препаратами против ВИЧ................................................................................. Герпесный вирус........................................................................ Корь............................................................................................. Краснуха...................................................................................... Простуда...................................................................................... Грипп........................................................................................... Эпидемический паротит............................................................ Лихорадка денге......................................................................... Бешенество................................................................................. Ласса лихорадка......................................................................... Жёлтая лихорадка....................................................................... Марбургская Геморрагическая Лихорадка.............................. ЭБОЛА......................................................................................... СПИД........................................................................................... Чикунгуня................................................................................... Вирус зика................................................................................... Covid-19 и SARS-CoV-2............................................................. 65 Заболевания щитовидной железы......................................... Гипертиреоз................................................................................ Экзофтальм................................................................................. Узлы Щитовидной железы........................................................ Несоответствующая секреция ТТГ.......................................... Тиреотоксический криз.............................................................. Карцинома щитовидной железы............................................... Тиреоидит................................................................................... Нетоксический зоб..................................................................... Гипотиреоз.................................................................................. Микседематозная кома...............................................................
Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
827 827 830 837 841 841 856 859 860 862 865 866 869 869 869 871 871 872 873 873 874 875 875 875 876 877 879 879 879 881 881 882 882 882 885
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
885 890 899 900 901 902 907 908 909 910 911 911 912 913 930 930 931 941 941 948 949 951 951 952 953 955 956 959
xi
Содержание 66 Диабет......................................................................................... Физическая активность и Образ жизни................................... Диета и снижение веса.............................................................. Антиагреганты............................................................................ Ингибиторы HMG-COA редуктазы.......................................... Антагонисты Ренин-Ангиотензиновой Системы.................... Неинсулиновые сахароснижающие препараты....................... Инсулин....................................................................................... Подход к пациентами с диабетом............................................. Диабетическая нейропатия........................................................ Диабетическая нефропатия....................................................... Васкулопатия и Диабетическая стопа...................................... Диабетическая язва.................................................................... Диабетическая ретинопатия...................................................... Будущее диабета......................................................................... Кетоацидоз и диабетическая кома............................................ Гипергликемическая или гиперосмолярная кома.................... Лактатацидотическая Кома....................................................... 67 Гипогликемия и гипогликемическая кома......................... 68 Различные эндрокринологические заболевания............... Передний пангипопитуитаризм................................................ Гипофизарный Нанизм.............................................................. Гигантизм и акромегалия.......................................................... Гиперпролактинемия................................................................. Несахарный диабет.................................................................... Болезнь Аддисона...................................................................... Синдром Уотерхауса – Фридериксена...................................... Болезнь Кушинга........................................................................ Болезнь Конна или гиперальдостеронизм............................... Феохромоцитома........................................................................ Крипторхизм............................................................................... Гипопаратиреоз.......................................................................... Гиперпаратиреоз......................................................................... Карциноид (Нейроэндокринные опухоли).............................. Гирсутизм и вирилизация.......................................................... Множественная Эндокринная Неоплазия (МEN)................... Аутоиммунные Полигландулярные Синдромы (PGA)........... Транссексуализм......................................................................... 69 Гиперлипидемия....................................................................... Диета............................................................................................ Физическая активность.............................................................. Учет факторов риска.................................................................. Лекарственная терапия.............................................................. Протокол лечения....................................................................... Гипертриглицеридемия.............................................................. 70 Ожирение................................................................................... Ожирение у детей....................................................................... Метаболический синдром......................................................... 71 Подагра....................................................................................... Острый приступ.......................................................................... Хроническая терапия................................................................. 72 Метаболические заболевания................................................ Рахит............................................................................................ Болезнь Вильсона....................................................................... Заболевания, вызванные дефицитом ферментов и лизосомальным накоплением ................................................... 73 Различные заболевания костей............................................. Остеопороз.................................................................................. Остеомаляция............................................................................. Артроз и остеоартроз................................................................. Болезнь Педжета........................................................................ Септический артрит................................................................... Острый остеомиелит..................................................................
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
961 962 964 967 967 967 967 979 986 990 992 992 993 993 994 995 998 1000 1001 1003 1003 1007 1008 1012 1015 1017 1019 1020 1024 1024 1026 1027 1029 1030 1032 1033 1034 1034 1037 1039 1043 1043 1043 1055 1057 1059 1065 1066 1067 1067 1069 1075 1075 1076
» » » » » » » »
1077 1083 1083 1090 1090 1092 1095 1095
xii Тендинит, теносиновит, бурсит, локализованный остеоартроз................................................................................. Люмбаго ..................................................................................... Спондилоартрит и Анкилозирующий спондилит................... Фибромалгия или Фиброзит..................................................... Полимиозит или Ревматическая Полимиалгия....................... Неопластические поражения костей........................................ Болезнь Пертеса......................................................................... Ахондроплазия и открытые эпифизы....................................... 74 Соединительная ткань............................................................ Ревматоидный артрит................................................................. Системный ювенильный идиопатический артрит.................. Псориатический артрит............................................................. Синдром Шегрена...................................................................... Синдром Рейтера........................................................................ Системная красная волчанка..................................................... Дерматомиозит........................................................................... Анафилактоидная пурпура или ревматоидная пурпура или пурпура Геноха-Шенлейна................................................. Склеродермия............................................................................. Системный васкулит.................................................................. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз................................... Кератоконус................................................................................ 75 Ревматические заболевания .................................................. 76 Эпилепсия.................................................................................. Альтернативные препараты и терапия..................................... Лечение различных форм.......................................................... 77 Кома............................................................................................ 78 Отек головного мозга............................................................... 79 Церебрально-васкулярные заболевания............................. Кровотечение.............................................................................. Ишемический приступ............................................................... Транзиторные Ишемические Атаки(ТИА).............................. Болезнь мойя-мойя..................................................................... Мозговое кровообращение и лекарства................................... 80 Менингит................................................................................... 81 Головная боль............................................................................ Мигрень....................................................................................... Приступообразная или Кластерная Головная Боль................. Мышечная головная боль.......................................................... Головная боль от злоупотребления лекарственных средств.. Громовая головная боль............................................................. 82 Нервно-мышечные заболевания........................................... Миастенический криз................................................................ Холинергический криз............................................................... Синдром Ламберта-Итона......................................................... 83 Болезнь Паркинсона................................................................ 84 Рассеянный склероз................................................................. 85 Неврологические заболевания.............................................. Невропатии................................................................................. Невралгия тройничного нерва.................................................. Алкоголизм................................................................................. Энцефалит и вирусный менингит............................................. Дегенеративные заболевания ЦНС........................................... Головокружение.......................................................................... Шум и Звон в ушах.................................................................... Черепно-мозговая травма.......................................................... Синдром Рея................................................................................ Бессонница.................................................................................. Тремор ........................................................................................ Синдром Жиля де ла Туррета.................................................... Болезнь Альцгеймера................................................................. Синдром хронической усталости.............................................
Содержание » » » » » » » » » » » » » » » »
1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1103 1105 1105 1117 1119 1120 1121 1121 1124
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
1125 1125 1126 1129 1130 1131 1135 1137 1152 1159 1161 1165 1165 1169 1174 1176 1176 1177 1181 1181 1188 1189 1190 1190 1191 1196 1197 1197 1199 1213 1227 1227 1231 1232 1235 1236 1237 1241 1242 1244 1245 1250 1250 1252 1255
xiii
Содержание Болезнь Хантингтона................................................................. Дефицит внимания - гиперактивность..................................... Нарколепсия................................................................................ Ночной энурез............................................................................ Губчатая энцефалопатия............................................................ Функциональные Соматические Синдромы............................ 86 Различные акушерско-гинекологические заболевания... Контрацептивы........................................................................... Вагиниты..................................................................................... Дисменорея................................................................................. Предменструальный синдром................................................... Заболевания молочной железы................................................. Эндометриоз............................................................................... Климакс или менопауза............................................................. Дисфункциональная метроррагия............................................ Меноррагия................................................................................. Аменорея..................................................................................... Гиперемезис беременных.......................................................... Эклампсия и Преэклампсия...................................................... Преждевременные роды............................................................ Воспалительные заболевания органов малого таза................ Выкидыш и Угроза выкидыша.................................................. Гестационный герпес................................................................. Внематочная беременность....................................................... Синдром поликистозных яичников.......................................... Бесплодие.................................................................................... Вагинизм и сексуальные дисфункции...................................... Лекарства при беременности и Тератогенные......................... Беременность и путешествия.................................................... Беременность и вакцины........................................................... 87 Дизвитаминозы и недоедание................................................ Витамины.................................................................................... Основные дисвитаминозы......................................................... Недоедание у детей.................................................................... Синдром короткого кишечника................................................. Пищевые добавки и дефицит микронутриентов..................... 88 Отравления................................................................................ 89 Различные дерматологические заболевания...................... Аллергический контактный дерматит...................................... Атопический дерматит или экзема........................................... Акне............................................................................................. Акне розацеа............................................................................... Крапивница................................................................................. Ангионевротический отек......................................................... Дисхромии.................................................................................. Псориаз........................................................................................ Чесотка........................................................................................ Педикулез.................................................................................... Кожные вирусы.......................................................................... Микоз........................................................................................... Пиодермиты................................................................................ Алопеция..................................................................................... Герпетиформный дерматит Дюринга....................................... Себоррейный дерматит.............................................................. Грибовидный микоз.................................................................... Суппуративный гидроаденит.................................................... Базалиома и спиналиома........................................................... Гипергидроз и бромидроз.......................................................... Плоский лишай и склерозирующий лишай............................. Узловатая эритема...................................................................... Вульгарная пузырчатка.............................................................. Зуд................................................................................................ Анафилаксия и Сывороточная болезнь.................................... Многоформная эритема.............................................................
» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
1257 1257 1260 1261 1262 1262 1265 1265 1275 1278 1278 1279 1286 1289 1293 1295 1295 1297 1298 1301 1303 1304 1305 1305 1306 1307 1309 1310 1311 1311 1313 1313 1314 1317 1318 1319 1321 1325 1325 1326 1329 1335 1337 1338 1339 1340 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1356 1357 1357 1358 1359 1359 1360 1361 1361 1362 1363 1364
xiv Красный волосяной лишай........................................................ Розовый лишай........................................................................... Келлоиды..................................................................................... Эксфолиативный дерматит ....................................................... Актинический кератоз............................................................... Осложненные инфекции кожи ................................................. Невус............................................................................................ Нома............................................................................................. Татуировки.................................................................................. Дерматологические болезни в тропиках.................................. 90 Различные неотложные ситуации......................................... Ожоги.......................................................................................... Повреждения от ионизирующего излучения.......................... Тепловой удар (heat stroke) ....................................................... Состояния вызванные охлаждением - Гипотермия................. Горная (высотная) болезнь........................................................ Биологический и химический терроризм................................ Поражение электрическим током............................................. Повешение.................................................................................. Утопление................................................................................... Удушье вызванное аспирацией пищи или инородных тел..... Дорожно-транспортное происшествие.................................... Укус змеи..................................................................................... Укусы осы, пчелы и других насекомых................................... Укус клеща.................................................................................. Укус паука................................................................................... Укус собаки................................................................................. Укус скорпиона........................................................................... Укусы морских животных......................................................... Отравление рыбой...................................................................... Болезнь водолазов...................................................................... Эпистаксис.................................................................................. Глаукома...................................................................................... Увеит............................................................................................ Конъюнктивит и офтальмологические Средства.................... Макулярная дегенерация........................................................... Отслойка сетчатки...................................................................... Окклюзия вены сетчатки........................................................... Передозировка наркотиками и абстинентный синдром......... Землетрясения и связанные с ним состояния.......................... 91 Основные правила оказания первой помощи.................... Сердечно-легочная реанимация (СРЛ)..................................... Неотложные состояния грудной клетки................................... Венозная канюляция.................................................................. Катетеризация мочевого пузыря............................................... Парацентез и перитонеальный диализ..................................... Плазмаферез................................................................................ Люмбальная пункция................................................................. Введение желудочного зонда.................................................... Травмы конечностей.................................................................. Доброкачественное пароксизмальное головокружение......... Малая хирургия.......................................................................... Цитохромы и их лекарственные взаимодействия................... Компоненты крови и трансфузии............................................. Посттрансфузионные реакции.................................................. Сексуальное насилие и изнасилование.................................... Нарушения функции суставов и спортивные травмы............ 92 Новости лекарств и мировой список допинговых веществ....................................................................................... Недавно одобренные препараты или ожидающие заключения ................................................................................. Редкие заболевания и орфанные препараты............................ Мировой список допинговых веществ ....................................
Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »
1365 1365 1365 1366 1366 1366 1367 1368 1368 1368 1371 1371 1377 1380 1381 1384 1386 1390 1390 1390 1392 1392 1395 1397 1398 1399 1401 1401 1402 1404 1406 1406 1407 1412 1412 1418 1420 1421 1421 1424 1427 1427 1434 1439 1444 1446 1447 1448 1449 1450 1452 1454 1455 1458 1463 1466 1466
»
1469
» » »
1469 1470 1471
КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО
ТЕРАПИЯ
1-е издание: сентябрь 1977 г. 2-е » июнь 1978 г. 3-е » октябрь 1979 г. 4-е » ноябрь 1980 г. 5-е » декабрь 1981 г. -е 6 » декабрь 1982 г. -е 7 » декабрь 1983 г. -е 8 » декабрь 1984 г. -е 9 » декабрь 1985 г. 10-е » декабрь 1986 г. 11-е » декабрь 1987 г. 12-е » декабрь 1988 г. 13-е » декабрь 1989 г. 14-е » декабрь 1990 г. -е 15 » декабрь 1991 г. -е 16 » декабрь 1992 г. -е 17 » декабрь 1993 г. 18-е » декабрь 1994 г. 19-е » декабрь 1995 г. 20-е » октябрь 1996 г. 21-е » декабрь 1997 г. -е 22 : декабрь 1998 г. 23-е » декабрь 1999 г.
2001 г. 24-е издание январь 25-е » январь 2002 г. 26-е » январь 2003 г. 27-е » декабрь 2003 г. -е 28 » декабрь 2004 г. 29-е » октябрь 2005 г. -е 30 » декабрь 2006 г. 31-е » декабрь 2007 г. 32-е » январь 2009 г. 33-е » декабрь 2009 г. 34-е » декабрь 2010 г. 35-е » декабрь 2011 г. -е 36 » декабрь 2012 г. -е 37 » март 2014 г. -е 38 » сентябрь 2014 г. 39-е » март 2016 г. 40-е » май 2017 г. 41-е » декабрь 2017 г. 42-е » апрель 2019 г. 43-е » декабрь 2019 г. -е 44 » сентябрь 2020 г. 45-е » сентябрь 2021 г. -е 46 » февраль 2023 г.
© COPYRIGHT 2023 COM Srl
www.com4pub.com Via Lorenzo il Magnifico 42 00162 Roma RM Tel +39 3297836557 E-mail: mail.comsrl@gmail.com Номер НДС 12143441009 Все права защищены. Никакая часть этого тома не может быть воспроизведена в какой-либо форме, электронными или механическими средствами,путем фотокопирования без письменного разрешения COM Srl. Предупреждение - Показания и дозы препаратов, упомянутых в данном руководстве,соответствуют рекомендациям международной литературы. Особое внимание было уделено контролю дозировок, однако не следует исключать вероятность ошибок. Рекомендуется ознакомиться с листком-вкладышем, прилагаемым к каждому фармацевтическому препарату. Цитаты и ссылки Все таблицы в тексте изменены по сравнению с оригиналами, классическая формулировка «мод.» была опущена из соображений экономии места. Официальные руководства и базы данных указываются с названием сайта в кавычках, если www. опущен; учитывая текучесть информации в Интернете, дата соответствует моменту, когда данные были получены, например. «Drugbank.ca, ноябрь / 2012 г.». Помимо ссылки в рекомендациях указан номер ссылки на саму инструкцию, например, «http://guidance.nice.org.uk/cg127». Акронимы и аббревиатуры журналов были оптимизированы для их поиска через основные поисковые системы. В изданиях, выпущенных с 2020 г., цитаты и старые библиографические записи были удалены с целью обеспечить более широкое использование руководства, а также сохранить его компактность. При необходимости получения библиографической записи,связанной с лечением,ее можно увидеть в прошлых изданиях,где она останется нестираемой.Для тех,у кого нет предыдущих выпусков,, просим связаться с редактором COMsrl напрямую по электронной почте или через Facebook. Авторы оригинальной работы (1977) Сандро Барточчони и Заира Марджиакки Соавтор с 1992 года Филиппо Барточчони Обновление и дополнения с 2007 по 2023 год Филиппо Барточчони Благодарим за обзор перевода и корректуру русской версии (Глава 1-47) Мадина Темирханова и Диана Киракосян (Глава 48-92). Подтверждение: Спасибо за поддержку в поиске улик доктор Альберто Григолетто Благодарим вас за фитотерапевтический обзор и препараты на рынке доктор Альберто Григолетто
S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCH F. BARTOCCIONI СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЕ
КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО
ТЕРАПИЯ ИЗДАНИЕ 2023
COM ИЗДАНИЯ
Таким образом Парацельс (1536 г.) представил различные травмы, которые можно было нанести орудиями того времени. Сегодня существуют лекарства, которые могут привести человека к слепоте глухоте,спутанности, эпилепсии, параличу, импотенции и т. д. Десять заповедей при назначении (Обзор журнала Ричарда Лемана - группа BMJ, январь 2012 г.) 1.
Назначайте терапию на основе уровня общего риска, а не уровня индивидуальных факторов риска. 2. Будьте осторожны при добавлении препарата пациенту, который уже принимает несколько. 3. Рассматривайте препарат только в том случае, если его эффективность подтверждена клинически значимыми конечными точками. 4. Не верьте суррогатным конечным точкам, потому что они просто фиктивные. 5. Не преклоняйтесь перед терапевтическими мишенями, потому что они всего лишь изобретения комитетов по клиническим испытаниям. 6. Согласитесь на снижение относительного риска «cum grano salis», независимо от значения P, потому что популяции, из которых они происходят, могут иметь мало общего с вашими пациентами. 7. Уважайте «числа, необходимые для лечения», потому что они содержат информацию, относящуюся к пациентам и стоимости лечения. 8. Не встречайтесь с торговыми представителями и не участвуйте в конференциях. 9. Поделитесь с вашими пациентами решениями о вариантах лечения в свете индивидуальных рисков и преимуществ. 10. Уважайте пожилых пациентов, потому что даже если у них высокий риск заболевания, они более подвержены риску лечения.
“Primum non nocere”.
Гиппократ 460-335 гг. до н.э.
“Больной может выздороветь, несмотря на лекарства или благодаря лекарствам”. Джон Гаддум 1859 “Желание принимать лекарства - одна из характеристик, которая отличает человека от животных”. Уильям Ослер 1894 “Врач - это тот, кто вводит неизвестные ему вещества, в организм, о котором он знает еще меньше”. Виктор Гюго 1820-1885 гг. “Лекарство — это вещество, которое при введении мыши вызывает публикацию”. Аноним “Молодость - это не период жизни, а состояние души”. Дуглас Макартур 1951 “Болезнь как дефект связи между клетками, тканями, органами ... и особенно между людьми”. Tg 2 Досье «Доктор Мозг» 8.10.1982 “Приятно иметь новые идеи, но в них может быть опасно влюбляться”. Сандро Барточчони,1995 “Новые лекарства и новые методы лечения всегда творят чудеса на время”. Уильям Хеберден: «Несколько наблюдений и много рассуждений приводят к ошибке; много наблюдений и немного рассуждений к истине ». Алексис Каррель Зал славы (Ежегодный список лучших внешних рецензентов) Издание 2014 док. Альберто Григолетто Издание 2015 док. Андреа Барбара Издание 2016 проф. Рита Романо Издание 2017 проф. Рита Романо Издание 2018 проф. Валерио Ренцелли Издание 2019 проф. Рита Романо Издание 2020 об ошибках не сообщается Издание 2021 док. Альберто Ганасси Издание 2022 Др. Габи Харб Любой, кто хочет участвовать во внешнем Рецензировании может сообщать о любых ошибках сотрудникам издательства по адресу mail.comsrl@gmail.com, также через страницу www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni пользователи могут предлагать внести изменения, чтобы улучшить будущие издания.
Клятва Гиппократа — классический текст «Клянусь Аполлоном-врачом, Асклепием, Игейей и Панакеей и всеми богами и богинями, призвав их в свидетели, что я исполню, согласно моей силе и моему разумению, эту клятву и это письменное обещание: уважать моего мастера этого искусства как своего отца, жить с ним и помогать ему, если он в этом нуждается, и что я буду считать его детей братьями и учить этому искусству, если они захотят научиться ему; заставить моих детей и детей моего учителя и учеников, связанных контрактом и связанных клятвой доктора, участвовать в предписаниях и устных учениях и любом другом учении, но никого другого. Я буду регулировать уровень жизни во благо больных по моей силе и моему мнению, я буду воздерживаться от причинения вреда и обиды. Я не дам никому, даже если попросят, смертельное лекарство, и не буду давать таких советов; точно так же ни одной женщине я не дам абортивного лекарства. С невинностью и чистотой я сохраню свою жизнь и свое искусство. Я не буду оперировать тех, кто страдает каменной болезнью, а обращусь к тем, кто хорошо разбирается в этом деле. В какой бы дом я ни пошел, я войду для помощи больным и воздержусь от всякого оскорбления и добровольного вреда, а между прочим и от всякого тлетворного действия на тела женщин и мужчин, свободных и рабов. Что я могу увидеть или почувствовать во время моего упражнения или даже вне упражнения на жизни людей, то я умолчу, что не нужно разглашать, считая подобные вещи тайной. И мне, посему, исполняющему сию клятву и не попирающему ее, да радуюсь жизни и искусству, почитаемому всеми людьми навеки; со мной может случиться обратное, если я нарушу его и дам ложные показания».
АНАЛЬГЕТИКИ
1
Боль является самым распространённым симптомом, на который жалуются пациенты, а также основной причиной потери работоспособности, имеет определяющее влияние на качество жизни (Palmer, Current Therapy 2010). Боль классифицируется как острая, обычно висцеральная или соматическая ноцицептивная, вызванная травмой или патологией, и хроническая боль, с постепенным началом, длительностью более 3 мес, сопровождающаяся гипералгезией, аллодинией и вегетативными симптомами, со значимым нейропатическим компонентом (House, Current Therapy 2019). Ноцицептивная боль лучше снимается парацетамолом, НПВП и слабыми наркотическими средствами, в то время, как нейропатическая боль снимается ненаркотическими средствами, такими, как антидепрессанты и противосудорожными препаратами (The Med. Letter-7; 2018). Комбинация разных типов анальгетиков может произвести аддитивный болеутоляющий эффект, не увеличивая возможных побочных эффектов. По возможности лечение должно быть индивидуализированным, начиная с наименее токсичного препарата, в самой низкой дозе, используя самый простой способ введения и корректируя его в зависимости от результатов; поэтому важно переоценивать боль через частые промежутки времени. Имейте в виду, что препараты даже одного класса могут оказывать разное действие. Медикаментозная терапия является лечением первого выбора, но, в свою очередь, может дополняться нефармакологическими видами лечения, такими, как биологическая обратная связь при мигрени, физиотерапия при хронических костно-суставных болях, психотерапия, аутогипноз, техники расслабления и т.д. (см. параграф. 11). Многие виды обезболивающей терапии являются этиологически специфическими для каждой патологии и будут подробно представлены в соответствующих главах.
1. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ К анальгетическим эффектам данных препаратов толерантность не развивается (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).
1. Ацетилсалициловая кислота
Аспирин таб 0,5 г, шипучая таблетка 0,4 г, большая таблетка 0,5 г, таблетка 325 мг.Аспирин 03 таб 325 мг. Ацетилсалицилат лизина (1,8 г, соответствуют 1 г основного лекарственного вещества): Флектадол амп в/м в/в 0,5-1 г; пак 0,9-1,8 г. Кардирен пак 75-160-300 мг. Обладает жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным свойствами. Комбинации: Антиреумин таб. (275 мг ацетилсалициловой кислоты + 125 мг парацетамола + кофеин 25 мг). Антиагрегантное воздействие на тромбоциты и влияние, усиливающее действие дикумариновых препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, проходящих антикоагулянтную терапию или больных геморрагическим диатезом. Достаточно всего одной терапевтической дозы, чтобы вызвать необратимую ферментативную блокировку тромбоцитов; в результате чего необходимо более длительное время для образования новых тромбоцитов (8-10 дней) (The Med. Letter 7; 2018). Поэтому
2
1. Анальгетики
в случае хирургических вмешательств, лучше приостановить лечение, по крайней мере, на 8-10 дней (см. гл. 10). Внимание: Не так давно было показано, что аспирин лучше применять для вторичной профилактики у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, но не для первичной, учитывая риски его применения, поэтому назначать следует с особой осторожностью (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Не рекомендуется одновременное частое применение ибупрофена у пациентов, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, так как он может препятствовать антитромбоцитарному эффекту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Феномен идиосинкразии по типу агранулоцитоза (редко). У лиц с предрасположенностью могут развиваться аллергические реакции в 0,01% случаев и астматические приступы (The Med. Letter 7; 2018). XX Длительное лечение может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Может привести к интерстициальному нефриту и папиллярному некрозу; тем не менее, риск почечной недостаточности остаётся более низким, по сравнению с риском при длительном лечении парацетамолом или противовоспалительными препаратами. XX Фармакологическое взаимодействие: уменьшает всасывание в кишечнике и усиливает ульцерогенный эффект индометацина; снижает урикозурическое действие пробенецида; усиливает эффект производных сульфонилмочевины, сульфамидов, пенициллина, антиэпилептических, антитиреоидных, трициклических препаратов, барбитуратов, метотрексата и токсичность дигиталиса. В комбинации с варфарином могут повысить МНО (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Противопоказания: Язвы кишечника, терапия дикумариновыми препаратами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина и другие лимфомы, грамотрицательный сепсис, беременность. Также противопоказано назначать детям и подросткам, больным гриппом или другими вирусными заболеваниями (ветряная оспа, вирус Коксаки, ECHO-вирусы и т.д.) в связи с подозрением на причинно-следственную связь между приемом аспирина и синдромом Рея (см. гл. 85 пар. 9) (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка Терапевтические дозы ниже при выраженной гипоальбуминемии; антациды снижают его всасывание при приеме per os. Зависит от показаний: XX В качестве анальгетика: п/о: 0,5-1 г 1-4 раза в день; XX В качестве противовоспалительного: 4-5г/сут у взрослых и 100 мг/кг/сут у детей (см. гл. 3) XX В качестве антиагреганта: 75-100 мг/сут (см. гл. 10) XX В качестве антипростагландина и соответствующим применением см. гл. 20. XX Оптимальный уровень ацетилсалицилатовой кислоты: до 10 мг/100 мл для анальгетического эффекта, от 10 до 30 мг/100 мл при ревматоидном артрите, от 25 до 45 мг/100 мл при ревматической лихорадке. Побочные эффекты Как правило, проходят после отмены лекарственного средства или при снижении дозировки. Обусловлены концентрацией ЛС в крови.
1. Анальгетики
3
Может вызывать геморрагический гастрит и кровотечения из язв пищеварительного тракта. Риск кишечного кровотечения выше у пациентов с язвой кишечника. Использование внутривенно или использование препаратов, которые не растворяются в желудке или буфере, ослабляют, но не устраняют этот побочный эффект: XX до 10 мг/100 мл: индивидуальная непереносимость, желудочная непереносимость, гипоакузия, астения, снижение остроты зрения, красная волчанка, желудочно-кишечное кровотечение; XX от 10 до 20 мг/100 мл: обострения язвенной болезни, головная боль, головокружение, нарушения ЦНС, тошнота и рвота; XX от 20 до 30 мг/100 мл: обратимая гепатотоксичность, спутанность сознания, раздражительность и психоз; XX выше 40 мг/100 мл: интоксикация (на уровне 40 мг/ 100 мл: интоксикация; 50 мг/100 мл: респираторный алкалоз и изредка тетания; 60 мг/100 мл: метаболический ацидоз; 70 мг/100 мл: анемия, гипопротромбинемия, жар, кома; 80 мг/100 мл: кардиоваскулярный коллапс; 90 мг/100 мл: почечная недостаточность.
2. Производные парааминофенола
XX Ацетаминофен или Парацетамол
Панадол таб 0,5 г. Такипирин сироп 125 мг/дозировочная мензурка; таб 0,5-1 г; супп 62,5-125-250-500-1000 мг; кап 2,5 мг/кап; пак. пор. шип. 0,5 г. Эффералган пак В 150 мг; пак L 80 мг; супп 80-150-300 мг; сир 150 мг/5 мл; таб. шип. 0,5-1 г Перфалган амп в/м в/в 1 г. Механизм действия пока не ясен. Дозировка: дети в возрасте > 3 месяцев 10-15 мг/кг/4-6ч до максимум 75 мг/кг/ сут; взрослые 325-650 мг/6ч до максимум 3 г/сут (House, Current Therapy 2019). В терапевтических дозах практически лишено побочных эффектов, это способствует его выбору в качестве лекарственного средства первого выбора при большинстве патологий (House, Current Therapy 2019). Группа В при беременности, если вводится в/в – группа С (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировки > 650 мг/4ч не оказывают более сильного действия, но имеют больше побочных эффектов, такие как кожная сыпь, гипертензия, нефротоксичность, гемолитическая анемия (если наблюдается дефицит эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), метгемоглобинемия и гепатотоксичность, если пациент недостаточно питается, принимает алкогольные напитки, Фенобарбитал, Изониазид или Зидовудин. Действие начинается через 30 мин, длится 3-6ч и может заменить действие Фенацетина, являясь его главным метаболитом. Анальгетическая и жаропонижающая эффективность сопоставима с действием Аспирина. Являясь слабым ингибитором циклооксигеназы в периферических тканях (5% по сравнению с Аспирином), обладает минимальным противовоспалительным свойством, но хорошей кишечной толерантностью (The medical letter, 7;2018).Однократная токсичная доза у здоровых взрослых составляет 7,5-10 г (у детей > 150 мг/кг). Поскольку он является слабым периферическим ингибитором циклооксигеназы (5% по сравнению с аспирином), он обладает минимальной противовоспалительной активностью, но хорошей кишечной переносимостью. С другой стороны, сильное ингибирующее действие на ЦНС. Передозировка Риск передозировки связан с его комбинированным присутствием во многих безрецептурных препаратах и в случае препаратов
1. Анальгетики
4
с модифицированным высвобождением, которые поэтому не рекомендуются (EMA.europa.eu 2017). Были описаны случаи фатального печёночного некроза в результате применения доз > 10-15 г у истощенных или голодающих субъектов, а также у лиц, принимающих алкоголь или препараты, индуцирующие ферменты печени (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); немедленно (в течение 8-10 ч) провести лечение Ацетилцистеином Флуимуцил бюст 600 мг, который увеличивает выработку глутатиона в печени, в 5% глюкозе 150 мг/кг в 200 мл за 25 минут, затем 50 мг/кг через 4 часа в 500 мл, затем 100 мг/кг через 16 часов в 1000 мл. Режим дозирования устанавливается в зависимости от веса и у страдающих ожирением максимальный вес 110 кг (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). По всей видимости, препарат эффективен даже при приёме через 24 ч, но максимальная эффективность наблюдается при принятии в течение первых 8 ч после отравления. Чем больше проходит времени, тем больше возрастают риски, поэтому если не известна доза или было обнаружено злоупотребление препаратом, рекомендуется немедленно начать терапию (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Внутривенная терапия быстрее и эффективнее в случае рвоты, но столь же эффективна, как и пероральная терапия, дозировка которой составляет 140 мг/кг во фруктовом соке, а затем 70 мг/кг/4 ч в течение 72 ч. Ацетилцистеин может вызывать рвоту при пероральном введении, при внутривенном введении тошноту и анафилактоидную реакцию в зависимости от дозы и при низкой концентрации парацетамола в плазме (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). В случае острой печёночной недостаточности может возникнуть необходимость в пересадке см. гл. 45 пар. 3. Длительный прием суточной дозировки 1,4 г/сут повышает в 5 раз риск хронической почечной недостаточности.
3. Пиразолоны
или Норамидопирин: Новалгин - анальгетик, обладающий жаропонижающим действием. Среди побочных эффектов − гипотензия. Раньше был доступен в сочетании с другими анальгетиками или антиспастическими препаратами, но из-за риска агранулоцитоза или анафилактического шока, порой смертельного, при в/в введении, во многих странах был снят с продажи. Аминофеназон и его производные из-за частого развития агранулоцитоза во многих странах были сняты с продажи. Аминофеназон при п/о применении потенциально канцерогенные высвобождает вещества, особенно у курящих.
XX Метамизол
4. Другие препараты
XX Мефенаминовая кислота Лизалго капс 250 мг
Доза 250 мг/6ч. Не рекомендуется принимать более 1 недели, так как имеет выраженные побочные эффекты .
5. Противосудорожные препараты
См. гл. 76. Их анальгетические свойства уже давно известны, особенно при нейропатии. Карбамазепин, Фенитоин и Вальпроевая кислота применяются при невралгии тройничного нерва (см. гл. 85 пар. 2) и Вальпроевая кислота - в профилактике мигрени. Самые последние, такие как Ламотригин Ламиктал, Прегабалин Лирика, Окскарбазепин Толеп, Топирамат Топамакс и Габапентин Нейронтин, являются особенно эффективными для
1. Анальгетики
5
снятия колющей и пульсирующей боли при хронических нейропатиях, такие как диабетическая, невралгия тройничного нерва и постгерпетическая, которые, как правило, хуже купируются при применении НПВП и стандартных доз опиоидов. Желательно сочетать их с опиоидами.
6. НПВП
Большая часть нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обладает сильным болеутоляющим действием (см. гл. 3). Такие методы введения, как местное, эпидуральное, интратекальное и ректальное, способствуют уменьшению побочных эффектов. Одновременное принятие ингибитора протонной помпы, антагониста H2 рецепторов или аналога простагландина, например, Мизопростола, может снизить частоту возникновения гастроинтестинальной токсичности, вызванной НПВП, поэтому в продаже имеются различные комбинированные препараты (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Различные НПВП не имеют друг перед другом никаких преимуществ, за исключением удобства ежедневного приема по сравнению с приемом каждые 6 часов (House, Current Therapy 2019). Обратимо ингибируют активность тромбоцитов, которая восстанавливается после отмены лекарственного средства (The Med. Letter 7; 2018). Все НПВП, включая Целекоксиб, ингибируют почечные простагландины, снижают почечный кровоток, приводят к задержке воды и могут способствовать артериальной гипертензии и почечной недостаточности (The Med. Letter 7; 2018). Прием некоторых НПВП приводит к более высокому риску развития тяжёлых сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда или инсульт, поэтому в первую очередь пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями подлежат лечению иными анальгетиками. Риск является самым высоким при применении диклофенака и самым низким при применении напроксена (The Med. Letter 7; 2018). Могут индуцировать приступы астмы и анафилактоидные реакции у пациентов чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (The Med. Letter 7; 2018). Способствуют также лёгкому повышению уровня печеночных трансаминаз (The Med. Letter 7; 2018). Могут вызвать сонливость, чувство тревоги, депрессию, цефалгию и асептический менингит (The Med. Letter 7; 2018).С их применением был также связано развитие эксфолиативного дерматита и токсического некроза эпидермиса (The Med. Letter 7; 2018). Другими побочными эффектами некоторых НПВП являются: патологические изменения крови, апластическая анемия и повышенный риск развития опухолей почек (The Med. Letter 7; 2018). Во время беременности или незадолго до родов, их применение сопряжено с повышенным риском самопроизвольного аборта (The Med. Letter 7; 2018). В течение 3-го триместра возможна индукция преждевременного закрытия артериального протока и персистирующей легочной гипертензии (The Med. Letter 7; 2018). Среди наиболее используемых: XX Диклофенак Вольтарен таб 50 мг, таб 75 мг, супп 100 мг, амп в/м 75 мг. Вольтарен Ретард таб 100 мг. Вольтфаст таб 50 мг буст 50 мг. Доступен также в виде геля, пены, трансдермальных пластырей и глазных капель. Не следует применять препарат для лечения гриппа и лихорадочных состояний, не применять у детей до 14 лет, не превышать максимальную суточную дозу 75 мг и не превышать 3 дня терапии. FDA
1. Анальгетики
6
одобрило в США низкодозированную форму 18 и 35 мг с субмикронными частицами, обеспечивающими более быстрое всасывание, с рекомендуемой дозировкой 18-35 мг/сутки (The Med. Letter 1437; 2014) и внутривенную форму Dyloject. (The Med. Letter 7; 2018) для лечения легкой и умеренной боли или в сочетании с опиоидными анальгетиками при умеренной и сильной боли. Высокая анальгетическая, жаропонижающая, противовоспалительная эффективность и умеренная общая переносимость, хотя побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются довольно часто. Учитывая его гепатотоксичность, по истечении четырёх недель терапии следует выполнить печёночные тесты. Дозировка: 50 мг/8-12ч в острой фазе, 100 мг/сут в качестве поддерживающей дозы. Имеет незначительное взаимодействие с антикоагулянтами и антидиабетическими пероральными препаратами. Парентеральное введение используется в случае почечных и печёночных колик (см. соответствующие главы). Табл. 1.1.1
Примеры НПВП (Milks, Current Therapy 2012)
Короткое действие - Аспирин - Ибупрофен - Индометацин - Диклофенак - Мефенаминовая кислота
Максимальная суточная доза 4г 2,4-3,2 г 200 мг 150-200 мг 1,5 мг
Среднее действие - Напроксен - Сулиндак - Целекоксиб
1-1,5 г 400 мг 800 мг
Длительное действие - Пироксикам - Оксапрозин - Мелоксикам
20 мг 1800 мг 15 мг
XX Кеторолак Торадол таб 10 мг/кап 2% / амп в/м в/в 10-30 мг/
спрей назальный. 30 мг в/м эквивалентно 10 мг морфина в/м, с которым можно комбинироавть. После открытия флакона его необходимо использовать в течение 24 часов. Имеет болеутоляющий эффект, который превалирует над противовоспалительным, не вызывает угнетения дыхания или других нарушений, свойственных опиатам. Начало действия подобно действию опиатов, но более медленное и продолжительное. Его действие более длительное также по сравнению с Аспирином, и побочные действия на кишечник, почки и тромбоциты менее выражены. Применять только в течение коротких периодов (< 5 дней) из-за ульцерогенного риска (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка: 30-60 мг в/м, затем половина дозировки каждые 6ч. Перорально: 10 мг (максимум 40 мг)/4-6ч. Снизить дозу, если пациент весит <50 кг или возрастом >65 лет. Наличие этанола в лекарственных формах, вводимых инъекционным путём, обуславливает противопоказания для интратекального и эпидурального применения. В форме спрея высвобождает 15,75 мг. Доза 31,5 мг (2 впрыска)/6-8ч, не принимать более 4 доз/сут (The Med. Letter 1382; 2012).
1. Анальгетики
7
Побочные эффекты: нарушения функции кишечника, цефалгия, головокружение, бессонница, сонливость, миалгия, крапивница, пурпура, сухость во рту, полиурия. С особой осторожностью назначать пожилым, больным с нефропатией, язвой и т.д. В отличие от внутримышечного введения, при пероральном - нефротоксический эффект выражен слабее. Противопоказания: возраст до 16 лет, беременность, геморрагический диатез (влияет на тромбоциты), нефропатии и возраст старше 65 лет. XX Нимесулид Аулин и другие таб 100 мг, пак 100 мг, гель 3%. Хорошая переносимость и выраженная эффективность. Снят с продажи в Финляндии 18 марта 2002 года и чуть позже в Испании по причине обнаружения 66 тяжёлых случаев гепатотоксичности вплоть до необходимости трансплантации печени. В Италии только в 2001 году было продано более 25 миллионов упаковок и до сегодняшнего дня было сообщено всего о 27 случаях подозрения на гепатотоксичность, он остаётся в продаже благодаря положительному соотношению риск/польза. XX Ибупрофен Бруфен др 400-600 мг, пак 600 мг, крем 10%; Момент др 200 мг, пак 200 мг, кап (см. гл. 2); Нурофен детский сироп 100 мг/ 5 мл и 200 мг/5 мл; Педеа амп в/в 5 мг/мл (FDA одобрило его использование для лечения боли, в Италии назначается только при открытом артериальном протоке у недоношенных новорожденных). FDA была одобрена комбинация с Фамотидином (The Med. Letter 1376; 2012). Доступен за рубежом в сочетании с Оксикодоном (см. ниже). Доза 400-800 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010). Многие побочные эффекты аналогичны таковым при приеме Аспирина, кроме синдрома Рея. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость, низкий противовоспалительный и ульцерогенный эффект, у больных с гиповолемией или нефропатией может вызвать острую почечную недостаточность. Влияет на агглютинацию тромбоцитов. В третьем триместре беременности может оказать терратогенное действие на плод: закрытие Боталлова протока, задержку родов, снижение диуреза плода, маловодие, кровотечение и т.д. У пациентов с аллергией на аспирин может вызвать приступы астмы. Если аспирин используется как кардиопротектор, то должен быть принят на 2 ч раньше, чтобы защитный эффект не был потерян. Дозировка 400 мг обладает большим анальгетическим действием, чем 1 г парацетамола. Не принимать больше 7 дней. Ингибиторы ЦОГ-2: XX Целекоксиб (см. гл. 3) XX Другие (см. гл. 3) Напроксен и Этодолак.
2. БЛОКАТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНЫХ КАНАЛОВ Зиконотид Приалт амп интратекальные 25-100 г/мл. Одобрен FDA для лечения хронической тяжелой рефрактерной боли (The Med. Letter 7; 2018). Синтетический блокатор кальциевых нейрональных каналов N-типа (The Med. Letter 7; 2018). В отличие от опиоидов, он не вызывает толерантности, зависимости или угнетения дыхания и не является контролируемым веществом (The Med. Letter, 7;2018). Так же, как и Морфин, Баклофен, Кетамин, Мидазолам, Клонидин, Лидокаин и Бупивакаин вводится интратекально или эпидурально. Доза 0,1-0,9 мкг/ч. Побочные психические эффекты
8
1. Анальгетики
(галлюцинации, параноидальный синдром, спутанность сознания, психоз). Не рекомендуется психически больным.
3. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Являются самыми мощными анальгетиками. Остаются в резерве для случаев, когда отсутствует реакция на другие ЛС (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Могут использоваться не только для снятия боли, но и в особых случаях кашля или диареи. Обладая механизмом действия, отличающимся от механизма действия НПВП, могут комбинироваться с ними. Эта группа препаратов взаимодействует со специфическими рецепторными участками для эндогенных пептидов, таких как энкефалины и эндорфины, и их активность связана со сродством с этими участками. Существует три подгруппы опиоидных рецепторов: XX μ отвечают за субспинальную анальгезию, угнетение дыхательного центра, миоз и физическую зависимость; XX κ отвечают за спинальную анальгезию, миоз и седацию; XX σ отвечают за галлюцинационные, дисфорические эффекты, стимуляцию респираторной и вазомоторной функций. Отличие в аффинитете разных составов к этим рецепторам объясняет разницу между их фармакологическими эффектами. По возможности предпочтителен пероральный приём; для быстрого эффекта можно применять в/в, но при обеспечении мониторинга состояния пациента и наличии налоксона под рукой; в/м применения следует избегать (Falik, Current Therapy 2008). В отличие от НПВП не имеют максимальной дозы. Она зависит от побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Возможно применение в комбинации со стимуляторами, такими как Метилфенидат Риталин (см. гл. 85 пар. 16) в дозировке 5-30 мг, которые оказывают дополнительное анальгетическое действие. Побочные эффекты Ослабевают, в основном, через 2-3 дня, за исключением запора. XX Недостаточность кровообращения вплоть до сердечной декомпенсации. XX Угнетение дыхательного центра, снижение частоты дыхания, дыхательного объёма, способности реагировать на гиперкапнию, но не гипоксию, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении кислорода. XX Пониженная чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что обуславливает ортостатическую гипотензию, вазодилатацию и брадикадию (купируются при помощи атропина) XX Тошнота и рвота (частые, но обычно транзиторные), жёлчные колики (вследствие сокращений сфинктера Одди), атония кишечника и запор, последний является очень частым и трудно излечимым. Полезны смягчающие и стимулирующие слабительные средства до и во время терапии. Существует три антагониста мю-опиоидных рецепторов периферического действия: метилналтрексон релистор, налоксегол мовентиг и налдемедин ризмоик 200 мкг, одобренные FDA для лечения запоров, вызванных опиоидами (The Med. Letter, 7;2018). XX Задержка мочеиспускания, пониженное либидо и/или импотенция.
1. Анальгетики
9
XX Нарушения ЦНС, седация, эйфория, сонливость, головокру-
жение, апатия и спутанность сознания, обострение болезни Паркинсона. XX Физическая зависимость и синдром отмены, даже в случае терапии продолжительностью всего в две недели. XX Миоз, повышение уровня пролактина, снижение уровня половых гормонов, и, следовательно, снижение половой активности и либидо, бесплодие, нарушение настроения и уменьшение костной массы (The Med. Letter 7; 2018). XX Аллергические реакции и зуд при лечении налоксоном или дроперидолом. Зуд не должен быть единственным симптомом, по которому у пациента диагностируется аллергия на наркотические анальгетики, так как он является всего лишь побочным эффектом, связанным с высвобождением гистамина. Чаще Кодеин, Морфин и Меперидин являются причиной данной псевдоаллергии (Milks, Current Therapy 2012). XX Гиперальгезия, вызванная опиоидами. Парадоксальная ситуация, когда у пациентов, лечащихся высокими дозами опиоидов, наблюдается усиленное ощущение боли, которое не может быть ослаблено путём повышения дозы лекарственного средства, а только посредством уменьшения дозы, его полной отмены или перехода на другой опиоид (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Нет никаких доказательств, подтверждающих общепринятые представления о том, что при долгосрочной терапии преимущества превышают риски и это особенно важно для пациентов, не страдающих раковыми заболеваниями. В Северной Америке насчитывается больше смертей от назначения рецептурных опиоидов, чем от употребления героина и кокаина вместе взятых, поэтому ведутся кампании по повышению осведомленности, чтобы уменьшить их назначение (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). На самом деле, недавние исследования показали удвоение или утроение смертности при хроническом употреблении опиоидов, особенно при терапии эквивалентом морфина > 200 мг/день (House, Current Therapy 2017). Нет большой разницы между различными препаратами, когда дозы одинаковые, тем не менее, пациент может переносить один препарат лучше другого. Умеренная начальная доза для пациента весом 70 кг соответствует 10 мг Морфина (The Med. Letter 7; 2018). Табл. 1.3.1
Сравнение основных наркотических анальгетиков при одинаковой анальгезии Парентеральная Доза п/о Начало действия Длительность доза (мг) (мг) мин действия ч
Морфин Фентанил Фентанил Патч Гидрокодон Меперидин Кодеин Гидроморфон Метадон Пентазоцин Оксикодон
10 0,1 0,25/ч — 75 60 1,5 10 30 —
60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20
15-30 5-10 10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60
4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6
1. Анальгетики
10 Таб. 1.3.2
Не следует применять
u если другие анальгетики могут быть эффективны u более 24-48ч (за исключением раковой кахексии) u если этиологический диагноз боли ещё не был установлен u у пациентов, проходящих лечение фенотиазинами (усиливают их действие) u у пациентов с почечной или дыхательной недостаточностью u у пациентов с камнями желчных протоков, фульминантным язвенным колитом,
гипертрофией простаты или с синдромом «острого живота».
Требуется крайняя осторожность в случае болезни Аддисона, гипотиреоидизма, анемии, гиповолемии, астмы, недостаточного питания, внутричерепной гипертензии и травм черепа (могут повысить давление ликвора), гепатопатий и у новорожденных. Избегать применения вместе со спиртными напитками и ЛС, угнетающими дыхание. Их разделяют на агонисты (представляющие большинство), парциальные агонисты (Бупренорфин) и агонисты-антагонисты (см. ниже).
A) Агонисты
1) Морфин Морфин амп 10 мг галеновый. Кардиостенол амп 10 мг Морфина + 0,5 мг Атропина (Атропин комбинируют для уменьшения парасимпатических побочных эффектов Морфина, но на практике данное сочетание не всегда приносит пользу, например, инфаркт миокарда, сопровождаемый тахикардией). Дозы для взрослых: 10-15 мг/3-4ч в/м или 1-4 мг в/в (в течение 5 мин). Дозы детям: 0,1-0,2 мг/кг/сут в/м. Он подвержен экстремальному метаболизму первого прохождения, и его биодоступность составляет всего 35% (The Med. Letter 7; 2018). Является главнейшим алкалоидом опия, и содержит его в пропорции 8-20%. Доза, равная 10 мг в/м, обуславливает надлежащую анальгезию на протяжении 4-8ч. Если венозное центральное давление ниже 10 см H2O столба, рекомендуется сначала принимать коллоиды, из-за риска гипотензии. Наиболее используемый из всех опиоидов, недорогой и доступен в различных формах. Хорошей анальгезии можно достичь при пероральном приёме, Ms-Контин таб 10-30-60-100 мг обычно принимается в дозе 30-100 мг/12 ч у пациентов, страдающих онкологическим заболеванием в терминальной стадии. Возможно и введение ректальным путём Роксанола. FDA одобрило лекарственную форму Морфин + Налтрексон Emdeba, чтобы избежать злоупотребления. 2) Кодеин (или метилморфин) Кодеин таб 60 мг (галеновый). Максимальная доза 130 мг и в/в или 180 мг п/о (Akst, Current Therapy 2017). Для применения у детей см. п. 8. Анальгетическая активность равна 1/4 морфина при меньшей токсичности. Также используется как средство от кашля (The Med. Letter 7; 2018). Примерно у 10% населения европеоидной расы по причине полиморфизма гена CYP2D6, метаболизирующего кодеин в морфин, может наблюдаться слабая метаболизация и, следовательно, неадекватная анальгезия. В то же время в случае ультра-метаболизаторов эти препараты противопоказаны, потому что может произойти увеличение токсичности (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). В Италии доступен также в сочетании с парацетамолом Tachidol таб. и пак. (30 мг + 500 мг). Побочные
1. Анальгетики
11
эффекты: цефалгия, запор, угнетение дыхательного центра и судороги. Зависимость от данного препарата является умеренной, не обладает ульцерогенным действием, и анальгетические свойства схожи с Аспирином. Обезболивающая доза составляет 30-60 мг/4 ч., противокашлевая 10-20 мг/4-6ч. По сравнению с морфином вызывает, в меньшей степени, эйфорию, тошноту, рвоту, запоры и подавление дыхательного центра. Противопоказан детям до 12 лет, не рекомендуется детям младше 18 лет, перенесшим тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию, а также кормящим женщинам (The Med. Letter, 11;2018). 3) Оксикодон Оксиконтин таб 10-20-40-80 мг. Полусинтетический опиоид по структуре сходный с Морфином и Кодеином (The Med. Letter 11; 2018). В 1,5 раза сильнее Гидрокодона и в 7,0-9,5 раз сильнее Кодеина (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Таблетки медленного высвобождения назначаются каждые 12ч и эффективны для купирования хронических болей при раке (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 30 мг/4-6 ч. В Италии доступен в комбинации с Парацетамолом Депалгос (5-1020 мг + 325 мг) или с Налоксоном Таргин (2,5 мг + 5 мг или 5 мг + 10 мг или 5 мг + 10 мг или 20 мг + 40 мг). За рубежом доступен в комбинации с Ибупрофеном (30 мг + 400 мг) Бруфекод таб. FDA также была одобрена лекарственная форма немедленного высвобождения Оксекта таб 5-7,5 мг, основным преимуществом которой является уменьшение риска злоупотребления, так как её невозможно ввести путём инъекции, растворять или нюхать, а только принимать перорально (The Med. Letter 1385; 2012). Дозировка 5-15мг/4-6ч (The Med. Letter 1385; 2012). Недавно FDA одобрена новая формула оксикодон Xtampza ER с пролонгированным высвобождением (недоступен в Италии) со свойствами сдерживания злоупотребления, для лечения боли, достаточно сильной, чтобы требовать непрерывного длительного лечения на основе опиоидов, для которых альтернативные варианты лечения неадекватны (The Med. Letter 17; 2016). 4) Гидроморфон Журниста таб 4, 8, 16, 32, 64 мг пролонгированного действия, одобрен для лечения интенсивной хронической боли (Akst, Current Therapy 2017). Полусинтетический аналог Морфина и активный метаболит Гидрокодона (The Med. Letter 1370; 2011). Данная лекарственная форма высвобождает лекарственное вещество с постоянной скоростью в течение 24 ч и достигает равновесной концентрации в течение 3-4 дней (The Med. Letter 1370; 2011). В отличие от Морфина, имеет меньшую длительность действия и способствует меньшей седации, тошноте и рвоте, предпочителен у пациентов с почечной недостаточностью (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Так же, как и другие опиоиды, может вызвать угнетение дыхания и смерть (The Med. Letter 1370; 2011). Имеется риск злоупотребления, как у Оксикодона (The Med. Letter 1370; 2011). Если таблетки измельчить, то может быть высвобождена летальная доза ЛС (The Med. Letter 1370; 2011). При одинаковых дозах, в 4 раза сильнее морфина. Противопоказана комбинация с другими препаратами, угнетающими нервную систему и с ИМАО (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Оксиморфон Опана таб 5-10-20-40 мг. От послеоперационных болей рекомендуется лекарственная форма немедленного высвобождения 5-20 мг/46ч, в то время как форма пролонгированного высвобождения 5 мг/12ч − от поясничной, суставной боли и болей
12
1. Анальгетики
при раке. Доступен также в суппозиториях и ампулах в/в Нуморфан. Побочные эффекты: типичные для всех опиоидных агонистов; помните, что таблетка продлённого высвобождения должна быть проглочена целиком, потому что измельченная таблетка может высвободить летальную дозу. Противопоказан, если есть риск злоупотребления, при заболеваниях печени, где, главным образом, он и метаболизируется, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, по причине повышения его концентрации в крови вплоть до 260%. Сила действия в 3 раза больше, чем у Морфина, и одна 10 мг таблетка, измельченная и введённая инъекционным путём, может оказаться летальной. 6) Меперидин или Петидин амп 100 мг (галеновый). Вызывает более быструю, но короткую анальгезию, по сравнению с морфином. В меньшей степени, чем морфин вызывает спазмы желчного пузыря, задержку мочи и запор, но способствуют более серьёзному угнетению дыхательной и сердечной функций. Всасывается также в кишечнике. Дозировка: п/о 300 мг/3-4ч, в/м 100 мг/3-4 ч, в то время как при подкожном введении вызывает сильное раздражение, при внутримышечном введении может вызвать мышечный фиброз (The Med. Letter 11;2018). В высоких дозах может привести к астении, гипотензии, дискоординации движений, тремору и даже к бреду и конвульсиям (избегать у пациентов с эпилепсией в анамнезе). Противопоказан пациентам, принимающим ИМАО или с хронической почечной недостаточностью, так как может вызвать кумуляцию, с риском энцефалопатии, гиперпирексии и смерти (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Комбинация с Гидроксизином уменьшает тошноту и усиливает анальгетический эффект. Не рекомендуется пролонгированное лечение, превышающее 48ч, поскольку может вызвать конвульсии (The Med. Letter 11;2018). 7) Трамадол Контрамал таб 50 мг: 100-150-200 мг, кап 10%, амп в/м в/в 50-100 мг, супп 50-100 мг. Действует при п/о приёме, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина ((The Med. Letter 11;2018). Обладает опиоидным (слабое) и неопиоидным действием. Связывается с µ рецепторами и лишь частично дезактивируется Налоксоном. Эффективен при слабой и умеренной болях, в меньшей степени при сильной и хронической, используется для облегчения родовых болей, так как возникновение угнетения дыхания у плода при его назначении менее вероятно. Эффективен для снятия невропатической боли, хотя доказательных данных недостаточно (The Med. Letter 11; 2018). Дозировка 50-100 мг/6ч, в случае почечной недостаточности должна титроваться. Побочные эффекты (в основном хорошо переносим): тошнота, тахикардия, чувство тревоги, головокружения, седация, цефалгия, кома, гипертензия, физическая и психологическая зависимость Контролируемое вещество, относится к 4-ой категории. Препарат противопоказан для лечения боли у детей в возрасте до 12 лет и для лечения боли после тонзиллэктомии или аденоидэктомии у пациентов в возрасте до 18 лет. Его следует избегать у пациентов с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет или у лиц с повышенным риском серьезных проблем с дыханием, а также у кормящих женщин (The Med. Letter 11;2018). Может усилить седативный эффект алкоголя, но в рекомендуемых дозах приводит к меньшему угнетению дыхания, не влияет на действие
1. Анальгетики
13
пероральных антидиабетических и дикумариновых средств, не вызывает запора. Может способствовать появлению судорожных кризов у эпилептиков, в случае комбинации с трициклическими антидепрессантами, опиоидами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) у таких пациентов возможно также усугубление серотонинергического синдрома (см. гл. 2 пар. 2). Не принимать вместе с ИМАО. С 2006 года больше не подпадает под законодательные нормы, регулирующие оборот и назначение наркотических веществ (The Med. Letter 1338; 2010). Обладает болеутоляющим действием, сопоставимым с действием 650 мг аспирина + 60 мг кодеина. Некоторые авторы считают, что, учитывая относительно слабое анальгетическое действие и риск конвульсий, нет веской причины для его использования (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Тапентадол Палексия таб 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 мг RP, дозировка 50-100 мг/4-6ч. Является агонистом опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина (The Med. Letter 11; 2018). Имеется высокая вероятность его злоупотребления, и его резкая отмена может привести к абстинентному синдрому. Не принимать одновременно с лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, с ингибиторами МАО (вплоть до 14 дней после отмены), но прежде всего с СИОЗС, ингибиторами обратного захвата норадреналина (ИОЗН), трициклическими антидепрессантами и триптанами, из-за риска потенциально фатального серотонинергического синдрома (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не рекомендуется в случае печёночной или почечной недостаточности. Мощность препарата подобна таковой оксикодона. 9) Метадон Эптадон амп в/м 100 мг; метадона гидрохлорид Молтени фл per os 1мг/мл и 5мг/мл фл 5,10,20,40,100мл. Рекомендован для лечения хронической боли. Помимо того, что он является агонистом μ-рецепторов, метадон также является антагонистом рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат). Антагонизм по отношению к рецепторам NMDA может оказаться полезным, когда пациенты не реагируют на другие опиоиды, в частности, когда боль имеет нейропатический компонент (The Med. Letter 11;2018). Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, седация, спазм гладкой мускулатуры, рвота и зависимость являются более слабыми, чем у морфина. Имеет выраженную анальгетическую активность, при этом недорогой. Может применяться в случае почечной недостаточности. Другие побочные эффекты: апатия, отёки, гемодилюция, снижение либидо, анорексия, тошнота, сухость во рту, гипотермия, брадикардия, дезориентация, дозозависимое удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия и смерть (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Рифампицин снижает его концентрацию в крови и может привести к абстинентному синдрому. Противопоказания: у пациентов пожилого возраста, при спутанности сознания, умственно отсталых пациентов или страдающих дыхательной, печёночной или почечной недостаточностью. Начало действия через 10 мин, продолжительность 2-8ч, период полувыведения длится 8-59ч (House, Current Therapy 2017). Период полувыведения является вариабельным и может достигнуть 5 дней, что повышает риск кумуляции в случае повторных доз, на фоне угнетающего действия на ЦНС (The Med. Letter 11; 2018).
14
1. Анальгетики
Дозировка: 2,5-10 мг/3-4ч п/к, 10 мг/6-8ч в/м, 20 мг/6-8ч п/о (при использовании данного пути введения действие ЛС снижается в два раза). Не вызывает перекрестной толерантности с другими опиоидными антагонистами (The Med. Letter 11;2018). Замена другого агониста на метадон должна осуществляться с осторожностью (The Med. Letter 11; 2018). В период отвыкания наркозависимым пациентам следует начинать принимать 40 мг/сут п/о, уменьшая постепенно дозу до полной отмены по истечении 3 недель. 10) Леворфанол. Дозировка: 2 мг/6-8ч (Длительное применение может привести к кумуляции. 11) Гидрокодон – это синтетический опиоид, при пероральном приёме метаболизируются в гидроморфон. В США доступен только в комбинации с Парацетамолом Викодин или Ибупрофеном Викопрофен (The Med. Letter 11; 2018), а также с Хлорфенамином (The Med. Letter 1427; 2014). Показан для лечения боли такой интенсивности, что требуется длительная непрерывная терапия и для которой альтернативные варианты лечения неадекватны. Доза: 5-10 мг/4-6ч (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), форма пролонгированного действия 10 мг/12ч. Побочные действия: запор, тошнота, сонливость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, сухость во рту, рвота, зуд (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Фентанил Фентанест ампулы для в/м или в/в введения 50/мл, Эффентора таб, Пекфент назальный спрей и Фенталгон или Дуроджезик патч 12.5, 25, 50, 75, 100 мкг/ч. Анальгетик, анестетик, в 75-100 раз сильнее Морфина. 1 мкг соответствует 4 мг Морфина, начало действия более быстрое, хотя и более быстро проходящее (30 мин-2ч), чем у Морфина. Метаболизируется геном CYP3A4, поэтому сочетание с его ингибиторами может оказаться опасным (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Побочные эффекты: угне- Табл. 1.3.3 Эквивалентность Фентанила пластыря и тение дыхания, Морфина б р а д и ка рд и я , Фентанил пластырь 25 мкг = Морфина сульфат 90 мг/сут тошнота, голо- Фентанил пластырь 50 мкг = Морфина сульфат 180 мг/сут в о к р у ж е н и е Фентанил пластырь 75 мкг = Морфина сульфат 270 мг/сут и мышечные Фентанил пластырь 100 мкг = Морфина сульфат 360 мг/сут расстройства. Способствует появлению побочных кожных реакций. Применяется преимущественно для анестезии. В отличие от морфина в меньшей степени способствует высвобождению гистамина, а также в меньшей степени вызывает вазодилатацию и гипотензию. Может применяться у пациентов с почечной недостаточностью. Доступен в трансдермальной форме, Дуроджезик пластырь 25-50-75-100 мкг, и трансбуккальной Актик, Эффентора. В США доступна контролируемая пациентом трансдермальная система ионтофореза Ionsys на основе фентанила для краткосрочного купирования острой послеоперационной боли у госпитализированных взрослых пациентов, нуждающихся в опиоидных анальгетиках (The Med. Letter 2; 2016). Терапевтическое действие начинается через 12-18 ч и продолжается в течение 3 дней. Применяется в дозах 25-50-75-100 мкг/ч, для многих пациентов более предпочтителен в сравнении с морфином. Считается, что он в меньшей степени вызывает запоры, по сравнению с пероральными опиоидами. Повышение температуры тела, как, например, после физической нагрузки, при лихорадке или от внешних источников, может
1. Анальгетики
15
увеличить дозу высвобождения, вызывая передозировку (The Med. Letter 11; 2018). Одобрена также лекарственная форма спрея ПекФент в случае транзиторного обострения болей (The Med. Letter 1379; 2012). Побочные эффекты выражены слабее, но даже одна доза может стать фатальной для ребёнка, поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность; может вызывать угнетение дыхания. Дозировки варьируют от 100 мкг до 800 мкг, с интервалом между двумя дозами не менее 2 ч, максимальное количество доз: 4 /24ч (The Med. Letter 1379; 2012). Принадлежит к категории ЛС, контролируемых из-за риска злоупотребления, кроме того, в США для его назначения специалисту требуется подготовка (The Med. Letter 1379; 2012). Всегда следует попробовать его использование, даже в высоких дозах (100 мкг), прежде чем перейти на парентеральное применение. 13) Аналоги Фентанила XX Алфентанил Алфентанил Пирамал амп 0,5 мг/мл. По структуре сходен с Фентанилом, но обладает более быстрым и коротким действием (30-60 мин). Сильнее способствует развитию гипотензии. Дозировка: индукционная доза 150 мкг/кг/ мин, поддерживающая 25-150 мкг/кг/мин. XX Ремифентанил Ультива фл 1-2-5 мг. Дозировка: индукционная 0,5-1 мкг/кг/мин, поддерживающая 0,5-2 мкг/кг/мин. XX Суфентанил Залвизо таб.сублингв. 150 мкг. Дозировка: индукционная 0,5-2 мкг/кг, поддерживающая 10-50 мкг/кг. 14) Бупренорфин Темгезик таб.сублингв. 0,2 мг; амп в/м или в/в 0,3 мг/мл. 0,4 мг соответствуют 10 мг Морфина и 30 мг Пентазоцина. Доступен также в форме пластыря: Транстек пластырь 20-30-40 мг (равна 35-52,5-70 мкг/ч), Бюзетте патч 5-10-20 мкг/ч дозировка: 5-40 мкг/ч при неонкологических болях, до 70 мкг/ч при раке. Является частичным агонистом µ рецепторов с действием вдвое более продолжительным и с меньшей зависимостью, чем у Морфина. Он более безопасен, чем метадон, потому что обладает потолочным эффектом в отношении депрессивного воздействия на дыхательную систему, имеет меньший потенциал злоупотребления и с меньшей вероятностью удлиняет интервал QT (The Med. Letter 11; 2018). Практически не имеет сходных психотических эффектов. Противопоказания: респираторная недостаточность, судороги, заболевания печени. Избегать комбинаций с ИМАО. Эффективен у больных с онкозаболеваниями и при лечении колик. Побочные эффекты подобны эффектам остальных опиоидов: седация, тошнота, зуд, удлинение интервала QTв повышенных дозировках (The Мedical letter, 11;2018), запор и абстинентный синдром. Похоже, что не имеет значительных преимуществ, по сравнению с Морфином, в связи с менее выраженным обезболивающим действием, а также возникновением побочных эффектов, которые трудно нейтрализовать Налоксоном. Концентрация в крови может быть повышена Кетоконазолом, Эритромицином и ингибиторами протеаз. Успешно применяется в комбинации с Налоксоном, во время отвыкания от опиоидов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 15) Олицеридин Олинвик амп в/в 1–2–30 мг, показан взрослым для купирования острой боли, достаточно сильной, чтобы потребовать внутривенного введения опиоидного анальгетика и для которой альтернативные методы лечения неадекватны (Drugs @ FDA 2021). Суммарная общая суточная доза не должна превышать 27 мг (Drugs@FDA 2021).
16
1. Анальгетики
B) Агонисты-антагонисты
К ним относятся наркотические анальгетики, которые совмещают свойства обычных опиоидов и их антагонистов, таких как Налоксон. Терапевтическая эффективность подобна предыдущим и имеет сходные побочные эффекты: седация, спутанность сознания, дисфория, эйфория, тошнота, рвота и гипотензия (особенно, если голова приподнята на 30о), но менее выраженная респираторная депрессия. Не имеют преимуществ, по сравнению с предыдущими. Активируют опиоидные k рецепторы и блокируют µ рецепторы. XX Пентазоцин Талвин амп 30 мг. Лекарственное средство, обладающее сильным анальгетическим действием, сопоставимым с действием Морфина, но более быстрым и менее продолжительным. Дозировка п/о 50 мг/4ч, в/м 30 мг/3-4ч. XX Буторфанол Стадол (нет в продаже в Италии). Полное всасывание происходит через 90 мин при п/о приёме и через 30-60 мин при в/м. При п/о приёме, только 1/5 принятой дозы действует эффективно. Дозировка: п/о 8 мг/3-4ч, в/в 2 мг/3-4ч. Доступен также назальный спрей с быстрым началом действия. Может обусловить зависимость и злоупотребление. Не подлежит назначению при длительной терапии опиоидами, так как его антагонистические свойства могут вызвать синдром отмены XX Налбуфин Нубаин амп 10 мг/мл (нет в продаже в Италии). Сопоставимая эффективность с морфином, но побочные эффекты, особенно при длительной терапии выражены слабее. По сравнению с Пентазоцином, вызывает более слабые сходные психотические эффекты. Дозировка:10 мг/3-6ч в/м, в/в или п/к. XX Дезоцин, аналог предыдущих ЛС, применяется в дозе 10 мг/3-6ч. Примечание: в случае отвыкания от опиоидов см: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.
4. АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Так как все «основные» анальгетики способствуют, хоть и в разной степени, депрессии респираторного центра, уместно помнить некоторые из самых распространённых антагонистов наркотических средств (см. гл. 90) 1) Налоксон Naloxone Glaenica Senese и др. Является препаратом первого выбора и не обладает «агонистическими» свойствами, то есть морфиноподобными, как большинство антагонистов наркотиков. Не имеет выраженных побочных эффектов (может вызвать тошноту и рвоту) и его действие начинается через 2-3 мин после в/в, в/м или п/к введения и продолжается в течение 1-4ч. Сводит к нулю все эффекты опиоидов, обуславливая немедленное возвращение боли. Дозировка у взрослых: 0,4-2 мг, повторно через 3-5 мин, в/м или в/в или п/к. Дозировка у детей:0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. Некоторые авторы рекомендуют применять и у взрослых, и у детей начальную дозу равную 2 мг. Имеет короткий период полувыведения (1ч), что объясняет повторную наркотизацию, после начальной ответной реакции в случае опиоидов с длительным периодом полувыведения. Если после 2-3
1. Анальгетики
17
доз не была уменьшена респираторная депрессия, то возможно у неё другой очаг. У токсикоманов может вызвать абстинентный синдром. Применение офф-лейбл у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю) и повторная через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014). Не так давно FDA был одобрен интраназальный спрей Narcan и новая комбинация в виде буккальной пленки, содержащая налоксон и частичный агонист бупренорфин Bunamol (The Med. Letter 1461: 2015). 2) Доксапрам Один из самых мощных стимуляторов дыхания, но длительность его действия очень короткая 3-5 мин. Стандартная доза 3-5 мл в/в. 3) Налорфин Антагонист морфина с конкурентым маханизмом. Побочные эффекты: респираторная депрессия. Противопоказания: респираторная депрессия. Дозировка: 0,1 мг/кг в/м, повторять каждые 15 мин. 4) Налтрексон Наркорал таб 50 мг, Анаксон фл п/о 50. Опиоидный антагонист, по структуре сходный с налоксоном, действует при п/о приёме, имеет пролонгированное действие. Применяется в терапии отвыкания у алкоголиков, героиноманов и токсикоманов в общем. Принимается 1 раз/сут или 3 раза/нед или каждые 4 недели, если вводится в/м (The Med. Letter 1240; 2006). Чтобы избежать абстинентных припадков, должен быть прописан по крайней мере 7-10 дней после последней дозы. Он блокирует эйфорические эффекты, не вызывая привыкания, в отличие от метадона, который, однако, устраняет непреодолимую тягу к опиатам. Во избежание острого абстинентного синдрома перед приемом препарата пациентам следует провести дезинтоксикацию. Побочные эффекты: бессонница, чувство тревоги, абдоминальные спазмы, тошнота, усталость, суставные и мышечные боли, цефалгия (регрессируют через несколько недель) и гепатотоксичность. 5) Налмефен Селинкро
В 16 раз мощнее Налоксона, с длительностью действия 8ч, тогда как действие Налоксона длится 1 ч. 6) Метифенидат Риталин 5-25 мг, который помимо противодействия седации также усиливает анальгезию. 7) В том случае, если лечение боли приводит к определённой степени седации, некоторые авторы прибегают к стимуляторам, отсутствующих в продаже в Италии, таким как Декстроамфетамин (Декседрин) 5-15 мг или Декстроамфетамин + Амфетамин (Аддералл)5-30 мг.
5. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ Антидепрессанты и антиконвульсанты применяются, как базовые препараты для лечения многочисленных нейропатических болевых синдромов; следует уделять особое внимание лечению постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фибромиалгии, сложной региональной и фантомной боли, даже если их применение не всегда было одобрено FDA (The Med. Letter 7; 2018). Принятие антидепрессантов и антиконвульсантов может привести к синергичному усилению анальгетического эффекта при нейропатических болевых синдромах (House, Current Therapy 2017).
1. Анальгетики
18
1) Антидепрессанты (см. гл. 15). Посредством модуляции нейронов в нисходящих и восходящих проприоцептивных путях спинного и головного мозга, при более низких, по сравнению со стандартными, дозах могут оказывать анальгетический эффект. Болеутоляющее свойство независимое от антидепрессивного ещё не было продемонстрировано. Могут использоваться как трициклические антидепрессанты, так и селективные ингибиторы повторного захвата серотонина. В сочетании с ингибиторами повторного захвата норадреналина, например, Венлафаксин и Дулоксетин, могут быть эффективны при лечении нейропатической боли (The Med. Letter 11;2018), когда одни только СИПЗС не эффективны (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Противоэпилептические средства (см. главу 76). Было показано, что некоторые противосудорожные препараты полезны при лечении боли, особенно Габапентин Нейронтин, Прегабалин Лирика и Карбамазепин Тегретол. Другие препараты были протестированы в клинических испытаниях, но эти три имеют больше доказательных данных, подтверждающих их эффективность. В частности, габапентин и прегабалин имеют то преимущество, что не нужно измерять уровни в крови, а также они не обладают печеночной, почечной или мозговой токсичностью. Габапентин был эффективен при однократном введении 1200 мг перед операцией в сочетании с целекоксибом в снижении потребности в опиоидной анальгезии при мастэктомии, ламинэктомии или торакотомии (House, Current Therapy 2019). 3) Глюкокортикоидные препараты (см. гл. 13), в случае синдрома компрессии нервных корешков, уменьшая отёк, ослабляют алгогенные стимуляции, как механические, так и гуморальные, способствуя улучшению чувствительности. 4) Бифосфонаты, особенно в случае неопластического остеолиза (см. гл. 73 пар. 4). Табл. 1.5.1 Некоторые адъювантные лекарственные средства для лечения боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) Лекарственное средство Лекарственные формы
Стандартная суточная доза
АНТИДЕПРЕССАНТЫ Амитриптилин (Адеприл)
таб 10, 25 мг
25-100 мг/сут
Имипрамин (Норитрен)
таб 10, 25 мг
75 мг/сут
Венлафаксин аналог (Эффексор)
капс и капс. продлённого высвобождения 37,5 75, 150 мг
75-150 мг/8-24ч
Дулоксетин (Симбалта)
таб и капс 20, 30, 40, 60 мг
60 мг/сут
Милнаципран1
-
50 мг/12ч
АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Габапентин (Нейронтин)
капс 100, 300, 400 мг
600-1200 мг/8ч
Прегабалин (Лирика)
капс 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 мг
75-300 мг/12ч
Карбамазепин аналог (Тегретол)
таб 50, 200, 400 мг таб 200, 400 мг (а также RM)
200-400 мг/12ч
Окскарбазепин (Толеп)
таб 300, 600 мг
300-600 мг/12ч
* Некоторые из перечисленных препаратов не были одобрены ни FDA, ни в Италии для лечения болей. 1. В Италии отсутствует в продаже.
1. Анальгетики
19
5) Другие препараты: кофеин в дозах 65-200 мг; Гидроксизин в дозах 25-50 мг; ботулотоксин А, и даже, использование Марихуаны (дельта 9-тетрагидроканнабинол) для терапевтических целей является спорным, тем не менее, есть данные об ее положительном действии у пациентов с рассеянным склерозом с болью центрального генеза и спастичностью, в то время же нет достаточных данных об её эффективности для лечения неопластических болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Было показано, что ацетил-L-карнитин эффективен при диабетической нейропатической боли в дозах 2-3 г/сут (House, Current Therapy 2019).
6. ТОПИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Кроме выше описанных лекарственных форм, в форме крема, мази и пластыря рекомендуется Капсаицин Зострикс кр 0,075% (нет в продаже в Италии), наносить 4-6 раз/сут, Капсолиновая мазь (2,5%) и гель Долпик на основе живицы стручкового перца или Лидокаин 5% в форме пластырей Версатис, длительность действия 12 ч. Можно использовать до 3 пластырей одновременно. Действенны при постгерпетической невралгии (House, Current Therapy 2019). Лидокаин в растворе на 2% действенен при афтозных и герпетических поражениях слизистой оболочки, но доза никогда не должна превышать 60 мл или 1200 мг/сут (Milks, Current Therapy 2012). В продаже имеется трансдермальный пластырь на основе Капсаицина 8% для исключительного применения в стационарных условиях при лечении постгерпетической невралгии, доступен только по рецепту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).
7. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Терминология, используемая для обозначения техник, которые, в сочетании с фармакотерапией, могут оказаться полезными и иметь иногда меньшие побочные эффекты (Milks, Current Therapy 2012); в этом параграфе приводится краткое изложение, чтобы далее более детально представить в главах о соответствующих патологиях. zz Электрическая стимуляция нервных окончаний (ЭСНО). Чрескожная (ЧЭСНО): эффективная для снятия болей скелетных мышц, связанных с остеоартритом, и послеоперационных болей, хотя и не имеет преимуществ, по сравнению с другими методами (Milks, Current Therapy 2012). Имплантация нейростимуляторов: действенна при хронических рефрактерных случаях, при неопластических патологиях, люмбалгии, висцеральных болях, кластерных головных болях и т.д., исключительно в отдельных случаях (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008). zz Аккупунктура и электроаккупунктура Используется при многих патологиях, кажется особо действенной в случае локализованного нервно-мышечного обезболивания при стрессе и травмах (Milks, Current Therapy 2012). zz Иммобилизация и системы поддержки Эффективны, прежде всего, при травмах, но при неправильном использовании могут и сами вызвать боль.
1. Анальгетики
20 zz Хиропрактика
Есть мнение, что она является самой эффективной из всех видоа аллопатической терапии и эффективна для лечения люмбалгии. zz Гипноз Похоже, что он эффективен при острых и хронических болях, даже если некоторые авторы считают его плацебо. Во всяком случае, несёт минимальные риски. zz Физиотерапия (компрессы, гидротерапия и т.д.) По последним данным, её польза оспаривается, подчёркивая риски и стоимость. Расходы обычно покрываются страховкой. zz Ионофорез и фотофорез Не существует исследований, которые бы чётко описали их благотворные эффекты. zz Массажи Уменьшают боль, отёк и контрактуры. Являются не менее эффективными, чем другие нефармакологические методы терапии, и часто оказываются менее дорогостоящими (Milks, Current Therapy 2012). Избегать в случае инфекций в активной фазе или при повышенном риске глубокого венозного тромбоза. zz Медитация Похоже, что является эффективной, но используется редко (Milks, Current Therapy 2012). zz Йога Противоречивые данные (Milks, Current Therapy 2012). zz Нутрицевтики Полезны в случае дефицита, иначе не только не приносят пользы, но и имеют потенциальный риск взаимодействия с ЛС и появления соответствующих побочных эффектов (Milks, Current Therapy 2012).
8. АНАЛЬГЕТИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее Berde, NEJM 347, 1094; 2002 В первую очередь следует выявить причину и, по возможности, устранить или вылечить. Не следует недооценивать использование немедикаментозных методов и методов лечения, которые часто оказывают сильное обезболивающее действие. Важны психологические приемы, такие как уменьшение беспокойства и страхов за счет создания «дружественной» обстановки, разрешения присутствия родителей и использования отвлекающих приемов, таких как игры и сказки. Во многих случаях Парацетамол заменил Аспирин и используется в дозе 10-15 мг/кг для приёма каждые 4 ч, не превышая 75 мг/кг/сут. Применение Аспирина было уменьшено из-за риска развития синдрома Рейе. Действенен, благодаря своей эффективности, переносимости и более длительному действию; Ибупрофен Нурефен детский сироп 100 мг/5 мл в и 200 мг/5 мл в дозе 6-10 мг/кг до максимум 40 мг/кг/сут. Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам—человек (CMDh) в 2015 году единогласно приняла новые меры по минимизации риска серьезных побочных эффектов, в том числе проблем с дыханием, при использовании кодеиносодержащих препаратов при их применении при кашле и простуде в дети. Использование кодеина при кашле и простуде в настоящее время противопоказано детям до 12 лет. Это означает, что его не следует использовать в этой группе пациентов. Использование кодеина при кашле и простуде не рекомендуется детям и подросткам в возрасте от 12 до 18 лет, страдающим респираторными
1. Анальгетики
21
заболеваниями (EMA, EMA/249413/2015). Использование ингаляционных анальгетиков, таких как Донопа (оксид азота 50% и кислород 50%), можно оценить в отдельных случаях, учитывая короткий период полувыведения и быстроту действия (JRCALCGDG 2007). Другие препараты, которые можно использовать: морфин, всегда и только при наличии налоксона, кетамин, который не вызывает угнетения дыхания и в локализованных поверхностных формах Тетракаин гель 4% (JRCALC-GDG 2007).
9. ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛИ 75% пациентов с новообразованиями страдают болями, которые в 55% случаев оказываются острыми. Основной неопластической болью является боль в костях, обусловленная повышенной активностью остеокластов вследствие сверхэкспрессии RANKлиганда, что связано с местной воспалительной реакцией и высококислотной средой, сенсибилизирующей и разрушающей нервные окончания (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Таким образом, неопластическая боль представляет собой сочетание инфильтративных, воспалительных и невропатических процессов. (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Во многих случаях специфическое лечение основного заболевания (гормональная и/или химиотерапия, лучевая терапия, хирургическая терапия и радиоизотопная терапия) позволяет ликвидировать болезненные явления в очаге. Терапия бисфосфонатами полезна как для лечения боли, так и для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастазами в кости (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Деносумаб, ингибитор RANK-лиганда, находится в стадии разработки (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Симптоматическая терапия основана на ступенчатом подходе, согласно показаниям ВОЗ, при котором анальгетики будут вводиться не «по мере необходимости», а через регулярные и заранее установленные интервалы, исходя из фармакокинетики и фармакодинамики отдельных веществ, чтобы было возможно контролировать болезненную симптоматику в течение целого дня, предотвращая повторное появление и накопление; назначение анальгетиков по необходимости является одной из самых распространённых ошибок. Согласно показаниям ВОЗ, на первом этапе обезболивания назначают неопиоидные болеутоляющие средства, такие как парацетамол и НПВП (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (с которыми целесообразно назначать гастропротекторы, такие как H2-антигистаминные препараты), например: аспирин, диклофенак, пироксикам и т. д. (см. главу 3), которые не вызывают толерантности и зависимости. Они очень эффективны в сочетании с наркотиками при лечении болей в костях. Если этих препаратов недостаточно,переходим ко второй ступени шкалы анальгетиков ВОЗ, которая включает использование слабых опиоидов, таких как трамадол и кодеин, хотя существует мало доказательств их эффективной пользы перед лицом серьезных побочных эффектов. такие как тошнота и рвота. Таким образом, на третьем этапе используются более мощные опиоиды, доступные в различных препаратах и комбинациях, например. Бупренорфин в пластырях, кодеин, морфин или фентанил для лечения хронической боли. Возникающая боль, характеризующаяся кратковременностью, обычно вторичная по отношению к мобилизации, по-видимому, лучше поддается лечению препаратами фентанила, хотя пероральные препараты морфина предпочтительнее для быстрого
1. Анальгетики
22
действия (Kane, BMJ 350, h315; 2015) FDA одобрило фентанил в сублингвальных таблетках для купирования эпизодической интенсивной боли у онкологических пациентов с выработанной толерантностью к опиоидам. Доза составляет 100 мкг для максимум 2 доз на каждый эпизод боли, для не более 4 эпизодов/сут (The Med. Letter 1364; 2011). Полезны Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4 и пар. 12) и глюкокортикоиды, преимущество которых состоит в улучшении настроения, стимуляции аппетита и в их антиэметическом действии. Факторы центрального генеза препятствуют ощущению боли, поэтому могут оказаться полезными трициклические антидепрессанты и нейролептики (см. гл. 15). Похоже, что более полезными являются лекарственные препараты первого поколения, такие как Амитриптилин (наиболее используемый), Нортриптилин или Дезипрамин и в дозах более низких, чем стандартные: 25 мг вечером в качестве начальной дозы, 10-150 мг в качестве поддерживающей. Необходимо проведение более глубоких исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как Флуоксетин или Сертралин (см. гл. 15). В случаях, когда отсутствует ответная реакция на вышеописанную терапию, можно прибегать к Морфину п/о, в дозе 20-35 мг/4ч, с ее повышением до 200 мг/4ч. Если нет возможности для перорального приёма, можно прибегать к в/м или в/в введению. Обезболивающая терапия будет сопровождаться симптоматической терапией ятрогенных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, сонливость, запор и т.д. Не стоит пренебрегать важностью нефармакологической терапии: активная и пассивная физиотерапия, электрическая стимуляция нервов, акупунктура, поведенческие техники (автогипноз, расслабление и т.д.). В рефрактерных случаях будут осуществлены специфические анестезиологические и нейрохирургические вмешательства, которые заключаются в замыкании нервных путей в области центральной и периферической нервной системы. Табл. 1.9.1
Правила проведения анальгетической терапии в случае неоплазии
1ая стадия: НПВП, такие как Ибупрофен + Амитриптилин 10-25 мг вечером; 2ая стадия: наряду с вышеупомянутой терапией принимаются слабые опиоиды, такие как Кодеин; 3ая стадия: вышеупомянутая терапия сопровождается принятием сильных опиоидов, таких как Морфин п/о или Фентанил пластырь; 4ая стадия: вышеописанная терапия проводится интратекальным или перидуральным путями
При запоре, вызванном опиоидами, у пациентов с ХОБЛ или опухолью на терминальной стадии, полезен Метилналтрексон Релистор, который не взаимодействует с анальгетиками и не вызывает абстинентного синдрома, дозировка 8-12 мг п/к через день в зависимости от веса, если ниже или выше 60 кг. Также полезен Lubiprostone Amitiza (не доступен в Италии) (The Med. Letter 23; 2015). Налоксегол Мовентиг, пегилированное производное опиоидного антагониста налоксона, также был одобрен FDA и EMA (The Med. Letter 23; 2015).
1. Анальгетики
23
10. ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА БОЛИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Для лечения начальной острой боли от слабой до умеренной, предпочтительны неопиоидные средства, такие как Ацетилсалициловая Кислота, Парацетамол и НПВП (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). От острой умеренной боли большинство НПВП являются более эффективными, чем Парацетамол и Ацетилсалициловая Кислота, в некоторых случаях даже эффективнее, чем опиоид в/в или в комбинации с Парацетамолом (The Med. Letter 7; 2018). Умеренная боль, которая не отвечает на неопиоидные анальгетики, может лечиться при помощи комбинации опиоидных и неопиоидных препаратов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Для лечения сильной боли препаратами выбора будут чистые агонисты опиоидов (The Med. Letter 11; 2018), так как их анальгетический эффект, в отличие от НПВП, не лимитирован, кроме как обусловленными побочными эффектами (The Med. Letter 7; 2018). Пациенты, которые не реагируют на один опиоидный препарат, могут иметь реакцию на другой (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Когда частый приём становится невозможным, можно принять во внимание преимущества опиоидов длительного действия (The Med. Letter 11; 2018). Хроническая боль - это не симптом, а патология и её разделяют на 2 типа: ноцицептивная и невропатическая (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не длительность чувства боли характеризует её как «хроническую», а невозможность добиться безболезненного состояния. Часто связана со злоупотреблением лекарственных средств. Имеет огромную важность мультидисциплинарный подход, с физической и профессиональной активностью, психологической и социальной поддержкой (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Целью терапии являются: анальгезия, изменение повседневной жизни и привычек, предупреждение побочных эффектов, устранение привыкания к применению лекарственных средств. Ноцицептивная боль может лечиться посредством опиоидов и неопиоидных препаратов. Невропатическая боль имеет менее выраженную ответную реакцию на действие опиоидов, поэтому обычно лечится при помощи адъювантов, таких как антидепрессанты и антиконвульсанты ((Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Табл. 1.10.1 Болеутоляющие ЛС первого выбора при нейропатии (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zz Трициклические антидепрессанты
и нейролептики zzОпиоиды zzТрамадол
zzЛидокаин пластыри
zz Антиконвульсанты (Габапен-
тин, Прегабалин)
Препаратом первого выбора является Амитриптилин 10 мг/ сут (максимальная доза 75 мг/сут) или Прегабалин 150 мг/ сут (максимальная доза 600 мг/сут); если их недостаточно, могут приниматься в комбинации (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Другими препаратами, используемыми для лечения диабетической нейропатии (см. гл. 66 пар. 9), являются Имипрамин или Нортриптилин; Трамадол является третьим выбором и
24
1. Анальгетики
опиоиды принимаются только под контролем врача (Tan, BMJ 340, 1079; 2010).Опиоиды являются препаратами первого выбора у отдельных пациентов с сильными обострениями. (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).
11. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ БОЛЬ Подробнее The Med. Letter 1387; 2011 Обычно лечится при помощи сочетания лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, таких как Парацетамол, НПВП, опиоиды (см. гл. 3) и местные анестетики (The Med. Letter 1387; 2011). Для лечения послеоперационных ортопедических болей у пациентов пожилого возраста более предпочтителен Парацетамол, чем НПВП (NICE, CG 124; 2011). Местные анестетики, например, Бупивакаин, как правило, вводятся путём эпидуральной инъекции, посредством периферической блокады или местной инфильтрации/инстилляции в область, подверженную хирургическому вмешательству, но имеют короткую длительность действия и исчерпывают свой эффект в течение первых 8ч (The Med. Letter 1387; 2011). Инстилляция, даже в случае анестетиков короткого действия, может проводиться через катетер с постоянной инфузией в рану (The Med. Letter 1387; 2011). Бупивакаин Липосомальный Экспарель был одобрен FDA, и дозировка для однократного введения составляет 106 и 266 мг, в зависимости от типа вмешательства (The Med. Letter 1387; 2011). Применяется для отсрочки назначения опиоидов вплоть до 72ч. Препарат может проникать в материнское молоко и во время беременности его относят к группе С (The Med. Letter 1387; 2011)
АНТИПИРЕТИКИ
2
Симптоматическое лечение лихорадочного состояния имеет второстепенное значение, по сравнению с диагностикой его причин. Гипертермия стимулирует иммунитет организма, увеличивает выработку нейтрофилов костным мозгом и их оксидантное действие, повышает выработку антител, интерферона, интерлейкина 2 и 8 и факторов некроза опухоли, замедляет репликацию некоторых вирусов. Лихорадка (ректальная температура > 38° у детей в возрасте до 3 месяцев и > 38,3° в возрасте старше 3 месяцев) является причиной 30% случаев обращения за медицинской консультацией в детском возрасте. На сегодняшний день термометрия Табл.2.0.1 Соотношение может проводиться разными спотемпературной шкалы собами. Измерение температуры Цельсия и Фаренгейта в ушном канале стало довольно распространённым, так как явля- 96.....................35,6 ется быстрым, удобным и не 97.....................36,1 требует особого сотрудничества 98.....................36,7 99.....................37,2 пациента, но следует помнить, 100...................37,8 что термометр необходимо рас- 101...................38,3 положить надлежащим образом и 102...................38,9 удостовериться в отсутствии серы 103...................39,4 во внешнем ушном канале; а также 104...................40 необходимо иметь ввиду, что дан- 105...................40,6 9/5°C + 32 = градусы Фаренгейта ный метод является менее точным 5/9 (F-32) = градусы Цельсия у детей в возрасте до 3 месяцев (Brayden, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Фармакотерапия гипертермии порой может иметь нежелательные эффекты, как, например, в случае парацетамола, способствующего продлению периода образования корок на коже при ветряной оспе, и аспирина, который может продлить распространение риновирусов у взрослых.Следовательно, жаропонижающие препараты назначаются только для профилактики и облегчения отрицательных эффектов гипертермии, таких как гиперкатаболизм, дегидратация, электролитные нарушения, острые церебральные синдромы, например, конвульсии (особенно у детей), тахикардия (которая может спровоцировать или обострить декомпенсацию), или если лихорадка беспокоит пациента. Большинство лихорадочных состояний переносятся хорошо, поэтому обычно рекомендуется проводить симптоматическое лечение только при температуре выше 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Регидратационная терапия. Имеет большую важность, особенно у детей, у которых может наблюдаться тяжелая дегидратация во время лихорадочного состояния (см. гл. 40). 2) Терапия при помощи физических методов. Применение термических матрацев требует осторожного подхода, из-за риска гипотермии, и должно оставаться в резерве для более тяжёлых и резистентных случаев, например, при злокачественной гипертермии и тепловом ударе. Принятие холодных ванн и применение ледовых сумок противопоказано, так как они вызывают чрезмерный озноб и способствуют выработке тепла, предпочтительнее обтирать пациента тёплой водой, которая снижает температуру за счет испарения. Не рекомендуются обтирание спиртом, ибо он
2. Антипиретики
26
может абсорбироваться и вызвать дегидратацию и гипогликемию (Aring, Current Therapy 2013). 3) Фармакологическая терапия. Является методом выбора. Сочетание двух ЛС оказывается ни быстрее, ни эффективнее приема только одного лекарственного препарата при адекватной дозировке. Не рекомендуется приём кортикостероидов, если причина не была установлена (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010). XX Парацетамол После того, как в 1974 году была выявлена корреляция между аспирином и синдромом Рейе, со смертностью 40%, парацетамол стал препаратом первого выбора (Walson, Current Therapy 2006) (см. гл. 1 пар. 1), даже если он не уменьшает продолжительность лихорадки. Применяется в возрасте от 3 месяцев в дозах 15 мг/ кг/4-6 ч до максимум 75 мг/кг/сут (Roth, Current Therapy 2019), у взрослых и подростков 650-1000 мг/6 ч перорально, максимально до 3000 мг/сут или 2000 мг при почечной или печеночной недостаточности (Roth, Current Therapy 2019).
Нурофен сироп 100 мг/5 мл и 200 мг/5мл, Анталфебал сироп 100 мг/5 мл (подробнее см. гл. 1 пар. 1). Вместе с парацетамолом является антипиретиком первого выбора для детей старше 6 месяцев. Дозировка для детей старше 6 месяцев: 10 мг/кг/6–8 ч, для взрослых: 200–400 мг/6 ч (Roth, Current Therapy, 2019). Он так же эффективен, как парацетамол, но имеет более быстрое и более продолжительное действие (от 5-6 до 8ч) и является более безопасным в случае передозировки. XX Ибупрофен
XX Ацетилсалициловая кислота Несомненно, ранее была наиболее используемым антипиретиком (см. гл. 1 пар. 1), однако ряд противопоказаний привели к сокращению её применения, таких как кишечные язвы, терапия дикумаринами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина или другие лимфомы, грам(-) сепсис, беременность и вирусные заболевания. Использование в качестве простого антипиретика не рекомендуется, учитывая доступность более безопасных лекарственных средств, настолько же эффективных и дешёвых. Детям противопоказана из-за риска развития синдрома Рейе (см. гл. 85 пар. 9). Дозировка 325-650 мг/4-6 ч (Roth, Current Therapy 2019). XX Противовоспалительные средства (см. гл. 3) В качестве альтернативы можно использовать диклофенак вольтадванс, вольтарен и другие, напроксен напросин, ингибиторы ЦОГ-2 или пиразолоны (см. главу 1): новалгина и т. д., которых следует избегать по причинам, указанным в первой главе.
1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Подобно серотониновому синдрому или злокачественному нейролептическому синдрому (см. ниже), это редкая гиперкатаболическая реакция, характеризующаяся неконтролируемым высвобождением ионов кальция в клетках скелетных мышц. Нарушается терморегуляция и жаропонижающие не помогают. Очень важной, особенно у пациентов группы риска (положительный анамнез, миопатии, биопсия мышц с положительным тестом Кало и сниженным сокращением на кофеин, галотан и сукцинилхолин) является
2. Антипиретики
27
профилактика: избегание фенотиазинов перед анестезией (см. гл. 15) , а по некоторым данным также атропин. Используйте анестезирующие препараты, которые представляются безопасными: тиопентон, барбитураты, бензодиазепины, опиаты, дроперидол и, среди кураринов, павулон; подозрительны закись азота, d-тубокурарин и кетамин.
Терапия
1) Отменить при первой возможности наркоз и вмешательство. 2) Обеспечить пациента гипервентиляцией O2 на 100% или, по мнению некоторых, на 50%, при 10 см водного столба и с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ, или PEEP — Positive End Expiratory Pressure) (см. гл. 27) и бензодиазепинами. 3) Охлаждение поверхности тела при помощи физических методов: обтирание спиртом, ледовые сумки, диализ брюшной полости холодными растворами, сердечно-лёгочный байпас и т.д. 4) Дантролен Дантриум (см. гл. 84) является препаратом первого выбора (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Дозировка: в/в 2,5 мг/кг в течение 10 мин, повторно каждые 10 мин до достижения максимальной дозы 10 мг/кг. Когда температура начинает снижаться, следует переходить на поддерживающую дозу 1-2 мг/ кг/4-6ч в течение 24-48ч, затем 1-2 мг/кг/6ч п/о в течение 24 ч. Лекарство действует, ингибируя высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и нормализируя их внутриклеточную концентрацию. Его применение сократило смертность с 60-70% до 30%, оказавшись полезным также в профилактике пациентов из группы риска с дозировкой: 5 мг/кг/сут в 4 дозах в течение 1-3 дней. Побочные эффекты: гепатотоксичность (при высоких дозировках), тромбофлебит (в таком случае вводить в центральную вену), мышечная слабость, свистящее дыхание, сонливость и головокружение ((The Med. Letter 18; 2015). 5) Терапия осложнений: ацидоз (см. гл. 23), отёк мозга (см. гл. 78), ДВС-синдром (см. гл. 51), гиперкалиемия (см. гл. 22), аритмия (см. гл.30), шок (см. гл.28),учитывая, что катехоламины могут усугубить клиническую картину и увеличить смертность, острая почечная недостаточность (см. гл.53) (диурез должен поддерживаться выше 2 мл/кг/ч, по мере необходимости с использованием фуросемида).
2. СЕРОТОНИНЭРГИЧЕСКИЙ ИЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Серотонинергический или злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии, которая характеризуется гиперпирексией, тремором, тревожностью, нервно-мышечной ригидностью, гипо- или гипертензией, бредом, комой и смертью. Подобный синдром может быть вызван применением антидепрессантов, например, трициклических, ИМАО, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или такими препаратами, как изониазиды, линезолид, декстрометорфан, трамадол и зверобой продырявленный. Прежде всего, следует устранить причину (в таком случае синдром, как правило, купируется в течение 24ч).
28
2. Антипиретики
Антисеротониновые препараты, например, ципрогептадин Периактин в дозах 12 мг, а затем 2 мг/2ч вплоть до 32 мг/сут. Было предложено также применение оланзапина Зипрекса10 мг подъязычно (см. выше). Контролировать гипертермию и нестабильность вегетативной нервной системы. Антипиретики не эффективны, поскольку лихорадка вызвана мышечными сокращениями, а не нарушением гипоталамической регуляции, следовательно, при температуре > 41° проводить седацию бензодиазепинами и в тяжёлых случаях – кураризацию векуронием Норкурон и интубацию (избегать приёма сукцинилхолина из-за риска рабдомиолиза) (см. гл. 36 пар. 2). Не рекомендуются бета-блокаторы, бромокриптин и дантролен (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА См. главу 13.
3
СТЕРОИДНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ
Все лекарственные средства этой группы обладают, в большей или меньшей степени, противовоспалительным действием, которое в некоторых случаях может сопровождаться анальгетическим и жаропонижающим действием. Будут рассмотрены только основные противовоспалительные средства, учитывая, что не всегда существует параллелизм между противовоспалительным действием, протестированным в лаборатории, и клинической эффективностью, и что препараты, обладающие высокой противовоспалительной активностью на экспериментальном уровне, оказались впоследствии совсем неэффективными в клинической практике. Главным механизмом противовоспалительного действия данных ЛС является ингибирование биосинтеза простагландинов путем блокады циклооксигеназы (ЦОГ), имеющей две изоформы: ЦОГ1, крайне необходимая для поддержки физиологических функций (почечный кровоток, целостность слизистой оболочки желудка, антитромбогенный гомеостаз, агрегация тромбоцитов) и ЦОГ2, отвечающая за боль и воспалительную реакцию. Уменьшает синтез тромбоксана на уровне эндотелия (который имеет тромботический эффект на тромбоциты) и простациклина, обладающего антитромботическим эффектом. Концентрация в крови данных ЛС снижается рифампицином и повышается зафирлукастом, флуконазолом и флувастатином. Они снижают эффект ингибиторов АПФ и повышают концентрацию метотрексата, бета-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и препаратов группы дикумарина в крови. Противопоказания: аллергии на сульфамиды. Важно помнить об эффективных дозировках родственных препаратов для получения противовоспалительного эффекта (обычно анальгетическая активность достигается при дозировках ниже тех, которые необходимы для получения противовоспалительного действия). При определенных ревматологических заболеваниях, с маловыраженной воспалительной составляющей, нет необходимости прибегать к высоким дозам. В практической терапии, самые последние противовоспалительные лекарства не всегда эффективнее аспирина, тем не менее, могут лучше переноситься, особенно на уровне желудка, и/или требовать меньшее количество приёмов в день. Каждый год промышленностью предлагаются новые субстанции, но порой с неприятными сюрпризами, и тогда ЛС, выходящие на рынок с широким резонансом, быстро изымаются из продажи из-за тяжелых побочных эффектов, например, изоксикам, супрофен, пирпрофен, зомепирак, рофекоксиб и многие другие. Не существует противовоспалительного средства первого выбора. Если одно лекарственное средство не действует, это не значит, что другие не будут действовать. От случая к случаю будет оцениваться ответная реакция пациента (очень индивидуальная), будут учитываться побочные эффекты, противопоказания, цена и период полувыведения препарата, обуславливающий количество
3. Противовоспалительные средства
30
приёмов: например, один прием/сут для напроксена и пироксикама, два для мелоксикама и дифлунисала, каждые 4ч для кетопрофена и каждые 6ч для аспирина и ибупрофена (Walson, Current Therapy 2006). Табл. 3.0.1
Каскад арахидоновой кислоты
Свободные радикалы – (O2 , H2O2 и т.д.)
Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза
Точка действия стероидов
Арахидоновая кислота Циклооксигеназа
Место действия НПВП
Кислыегидроксиды (ГПЭТЕ → ГЭТЕ)*
Циклическиеэндопероксиды (PgG2 → PgH2) Тромбоксаны
Тромбоксаны
Липооксигеназа
Простагландины (PgE2, D2, F2α)
Лейкотриены
*ГПЭТE = 12–гидроксипероксиарахидоновая кислота; ГЭТЕ = 12–гидроксиарахидоновая кислота
Побочные эффекты XX Ульцерогенное действие: выраженное у всех препаратов, хотя и
в различной степени. Перфорации и кровотечения из пептической язвы появляются у 1-2% пациентов, получающих лечение в течение 3 месяцев и у 2-4%, принимающих их в течение года. У пациентов из группы риска (возраст старше 65 лет, перенесенная кишечная геморрагия, пептическая язва в анамнезе, одновременное применение кортикостероидов, пациенты с ССЗ, заядлые курильщики или алкоголики) уместна фармакологическая защита ингибиторами протонной помпы или антигистаминными препаратами. Простагландины, такие как Мизопростол в дозах 200 г/8ч оказываются эффективными, но хуже переносятся (см. гл. 41). В качестве альтернативы рекомендуется назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые уменьшают риск тяжелых кишечных осложнений на 50%. XX Усиление эффекта пероральных антидиабетических средств, дикумаринов, антиагрегантов и препаратов лития; уменьшение эффекта диуретиков; избегать употребления алкоголя. XX Нефротоксичность: уменьшение объема клубочковой фильтрации, почечный тубулярный ацидоз, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз и острая почечная недостаточность. Двумя механизмами, отвечающими за почечную недостаточность, являются: воздействие на почечные простагландины приводит к вазодилятации сосудов и нарушение нормальной защитной вазодилатации в паренхиме, которая наблюдается в условиях стресса. Все НПВП, даже селективные ингибиторы ЦОГ-2, уменьшают почечный кровоток. Повреждение почек встречается чаще у лиц пожилого возраста, больных кардиопатией и при сочетании с диуретиками. XX Усугубление сердечной недостаточности вследствие ухудшения функции почек. XX Реакции гиперчувствительности, возникают, прежде всего, у пациентов с астмой или чувствительных к аспирину. XX Обратимое снижение агрегации тромбоцитов, в отличие от агрегации, вызванной аспирином, проходит, как только приём
3. Противовоспалительные средства
31
лекарства прекращается. Набуметон имеет незначительный эффект, тогда как целекоксиб не оказывает влияния. XX Нарушения нормального состава крови (в особенности в случае фенилбутазона). Некоторые НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 могут повысить риск инфаркта миокарда или сосудистых побочных явлений в случае продолжительной терапии, и их желательно не принимать до и после кардиохирургических вмешательств, в особенности аорто-коронароного шунтирования (АКШ) (Palmer, Current Therapy 2010). XX Возможна гепатотоксичность в результате длительной терапии (контролировать через 4 недели анализы крови, в особенности в случае терапии диклофенаком).У пациентов, принимающих аспирин, наблюдается повышение трансаминазы на 5,4%, а у тех, кто лечится другими лекарствами − на 2,9% (Paulus, Current Therapy 2003). Это отмечается чаще в случае приема ацетаминофена, диклофенака, сулиндака, но может быть вызвано также селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Walson, Current Therapy 2006). XX Кожная сыпь, усугубление псориаза. XX Неврологические нарушения: цефалгия, нарушения зрения, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, асептический менингит, психоз (особенно в случае приема индометацина и его производных). XX Профилактика овуляции с обратимым бесплодием. В/в применение предпочтительно для ацетилсалицилата лизина. Требуется осторожность в случае наличия сердечных заболеваний или инсульта. Противопоказания XX Пептическая язва требуется предельная XX Гиперчувствительность к ЛС осторожность XX В случае лечения XX Гепато- и нефропатии (при пероральными противодихронической терапии) абетическими препаратами XX Заболевания крови XX Беременность и препаратами дикумарина }0{>
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
Подробнее Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004 Как правило, противовоспалительные препараты оказывают не селективное действие, но в последние годы были предложены ЛС, которые, действуя на ЦОГ-2, являются менее губительными для почек но, прежде всего, для кишечника, но, не действуя на ЦОГ-1, способствующих агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и васкулярной пролиферации, могут иметь протромботический эффект. В отличие от обычных НПВП, они действуют только на снижение продукции простациклина (оказывающего антитромботический эффект), а не тромбоксана (который оказывает протромботический эффект). Следовательно, они не рекомендуются для больных с васкулопатией, особенно в случае перенесенного инсульта или инфаркта миокарда. При сочетании с аспирином, для профилактики тромботических явлений, их преимущества теряются. Целекоксиб Целебрекс таб 100-200 мг с периодом полувыведения 11ч. Дозировка 100-400 мг/сут (Palmer, Current Therapy 2010). Оказывает слабый тромботический эффект, вероятно потому, что является менее селективным. Менее токсичен для
32
3. Противовоспалительные средства
желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными НПВП (The Med. Letter 7; 2018). Может быть предпочтительнее у пациентов в возрасте старше 65 лет, в случае пептической язвы в анамнезе или терапии пероральными антикоагулянтами или стероидами (Palmer, Current Therapy 2010). При остеоартрите и ревматоидном артрите также эффективны, как и неселективные НПВП, однако при острой боли после хирургических или дентальных вмешательств оказываются менее эффективными (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Лумиракоксиб Прексиж (не продается в Италии) обуславливает уменьшение на 75% интестинальных осложнений, не увеличивая кардиоваскулярных явлений (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Дозировка: 100-200 мг/сут. XX Различные препараты: Эторикоксиб Аркоксиа таб 60-90-120 мг, парекоксиб Династат амп в/м в/в 40 мг.
2. Салицилаты
Дозы, необходимые для противовоспалительного действия, намного выше доз, используемых для достижения анальгетического и жаропонижающего эффектов, и еще выше тех, которые применяются для уменьшения агрегации тромбоцитов (см. гл. 1). Самым главным салицилатом является ацетилсалициловая кислота (АСК) Аспирин (см. гл. 1). Другие: Дифлунисал, дифторфенильная производная салициловой кислоты, 250-500 мг/8-12ч; не влияет на агрегацию тромбоцитов и хорошо переносится пациентами с астмой. Холина трисалицилат 500-100 мг/8ч.
3. Производные индола
XX Индометацин Indoxen капс 25, 50 мг, супп 50-100 мг, Liometacen
амп в/м 50 мг. Является самым сильным противовоспалительным средством. Снижает всасывание ацетилсалициловой кислоты в желудке, в случае комбинации АСК вводят п/о, а индометацин ректальным путем. Обладает сильным противовоспалительным действием (сильнее анальгетического), но и частыми побочными эффектами: цефалгия, головокружение, спутанность сознания, расстройства ЖКТ, кожные реакция и реже желтуха, нарушения нормального состава крови, временная тугоухость, обратимые отложения в роговице (периодически проводить офтальмологический контроль), задержка воды в организме. Может вызвать ухудшения состояния при наличии в анамнезе психических расстройств, эпилепсии и болезни Паркинсона. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказания: возраст младше 14 лет (может уменьшить устойчивость к инфекциям), беременность, пептическая язва, дивертикулит и язвенный колит. Натрийзадерживающий эффект требует осторожности у пациентов с гипертензией и кардиопатиями. Дозы в острой фазе: 150 мг/сут и 50-75 мг/сут в качестве поддерживающей дозировки. XX Сулиндак Клинорил таб 200 мг (в Италии не продается). Подобен индометацину, но обладает лучшей переносимостью, хоть и не одинаковой эффективностью (обладает, в основном, анальгетическим действием). Лучшая переносимость со стороны желудка объясняется тем, что, впитываясь в неактивном состоянии
3. Противовоспалительные средства
33
и, метаболизируясь печенью в активной состоянии, он в меньшей степени изменяет уровень простагландинов в желудке. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ и ЦНС (головокружение, цефалгия, сонливость), нарушения функции печени, аллергические реакции, сердечная недостаточность, нарушения зрения, анемия и лейкопения. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказан детям, при беременности, лактации, пациентам с гастроинтестинальными патологиями или тем, у которых наблюдалось острое проявление астмы после принятия аспирина или других противовоспалительных нестероидных ЛС. Период полувыведения продолжительностью в 18ч позволяет назначать его в 2 приёма в день. Рекомендуется принимать лекарство после приема пищи. Дозировка: 150-200 мг/12ч в острой фазе, 100-200 мг/сут в качестве поддерживающей. XX Амтолметин Артромед таб 600 мг, пак 600 мг. Подобен индометацину, является менее токсичным для ЖКТ, но в то же время и менее мощным. Обладает коротким периодом полувыведения. Не влияет на препараты группы дикумарина. Побочные эффекты более частые, чем у других соединений: расстройство пищеварения, головная боль, кожная сыпь, зуд, гранулоцитопения и анафилактические реакции. Дозировка в острой фазе 400 мг/8-12ч, поддерживающая 400-800 мг/ сут. Детям 20 мг/кг/сут. Противопоказания: дуоденальная язва, почечная или печеночная недостаточность. Является одним из немногих, кроме аспирина, рекомендуемых также детям старше 2 лет.
4. Производные уксусной кислоты
XX ДиклофенакВольтарен (см. гл. 1). XX Кеторолак Торадол (см. гл. 1).
5. Производные пропионовой кислоты
Обладают более сильным анальгетическим эффектом, чем противовоспалительным. В сочетании усиливают эффект препаратов дикумарина и гидантоиновых препаратов. XX Ибупрофен Бруфен см. гл. 2. XX Тиапрофеновая кислота Сургамил таб 300 мг, пак 300 мг, амп 200 мг. Имеет более выраженную эффективность, по сравнению с сулиндаком, и лучшую переносимость. Дозировка в острой фазе 600 мг/сут, поддерживающая 400 мг/сут. XX Кетопрофен Орудис капс 50 мг, капс R 200 мг, супп 100 мг, амп в/м 100 мг, амп в/в 100 мг, крем 5%. Имеет действие аналогичное индометацину, хоть и меньшей степени, но лучшую переносимость. Дозировка: 150-200 мг/сут. Избегать воздействия прямого солнечного света в случае необходимости при применения для кожи. XX Напроксен Напросин таб 250-500 мг, супп 250-500 мг, пак 500 мг, гель 10%. Напросин R таб 750 мг. Алев таб 220 мг. Лекарство, обладающее хорошим противовоспалительным и анальгетическим действием. Были описаны случаи гемолитической анемии. Дозировка 250-550 мг/12ч (Palmer, Current Therapy 2010). XX Флурбипрофен Фробен таб 100 мг, сир 0,5%. Хорошая эффективность и незначительные побочные эффекты, даже при хронической терапии: сыпь, цефалгия и расстройства кишечника более выраженные, чем у ибупрофена. Дозировка 50-100 мг/8-12ч. XX Беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, фенопрофен и супрофен сняты с продажи их-за их токсичности.
34
3. Противовоспалительные средства
6. Оксикам
XX Пироксикам Фелден капс 20 мг, таб. раств. 20 мг, супп 20 мг,
крем 1%, амп в/м 20 мг, Фелденфаст таб подъязычные 20 мг. Сублингвальная лекарственная форма имеет преимущество быстрого начала действия. Хорошо всасывается при п/о введении. Пища и антиациды замедляют, но не уменьшают его всасывание. Имеет такое же действие как у аспирина, ибупрофена, напроксена, индометацина и диклофенака. Обладает хорошей переносимостью, даже если в анамнезе были часты кишечные кровотечения и кожные расстройства. Благодаря длительному периоду полувыведения может приниматься в дозе 20 мг один раз в день (Douglass, Current Therapy 2007). XX Цинноксикам Синартрол таб 20 мг, Теноксикам Долмен таб 20 мг. Дозировка 1 таб или супп/сут. амп в/м 15 мг/1,5 мл. XX Мелоксикам Мобик таб 7,5-15 мг, супп 15 мг. XX Ингибирует больше ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Эффективность одинаковая с эффективностью других НПВП и нет никаких доказательств меньшей кишечной токсичности. Дозировка 1 таб или супп/сут. Подобен предыдущим, рекомендуется для непродолжительного лечения. Недавно одобренный препарат Vivlodex таб. 5–10 мг в низкой дозе (не доступен в Италии) для лечения боли при остеоартрите, но неизвестно, как он сравнивается с точки зрения эффективности и безопасности со стандартной дозой мелоксикама, который стоит намного меньше (The Med. Letter 10; 2016).
7. Фенилбутазон и производные
они являются одними из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных средств, но имеют значительные побочные эффекты, особенно на уровне костного мозга, для лечения которых в настоящее время не рекомендуются.
Различные препараты
XX Набуметон Набусер таб 1 г, пак 1 г. Дозировка:1 г в однократ-
ной дозе/сут (Douglass, Current Therapy 2007). Обладает такой же эффективностью, как и 3,6 г аспирина и 100-125 мг индометацина. Антиагрегантное и ульцерогенное действие более слабые, наряду с более сильным действием на ЦОГ-2. XX Диацереин Физиодар, таб 50 мг. В рекламе представляется как наилучшее переносимое ЛС, благодаря отсутствию влияния на простагландины. XX Нимесулид Аулин (см. гл. 1).
ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ ПАРАСИМПАТОЛИТИКИ
4
1. ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ К данной группе относятся растительные и синтетические вещества, отчасти или полностью имитирующие эффекты, которые могут быть вызваны путем стимуляции парасимпатической нервной системы. Необходимо напомнить, что холинергические нервные волокна делятся на: XX Постганглионарные парасимпатические волокна XX Преганглионарные симпатические или парасимпатические волокна XX Соматические двигательные волокна XX Волокна в ЦНС Под мускариновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются посредством постганглионарной парасимпатической стимуляции; блокируются атропином или атропиноподобными средствами. Под никотиновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются путем стимуляции преганглионарных симпатических и двигательных волокон; блокируются ганглиоплегическими лекарственными средствами. Парасимпатомиметические ЛС делятся на: прямые: они действуют путем соединения с мускариновыми рецепторами ацетилхолина, такими как ацетилхолин, бетанехол и пилокарпин и непрямые или антихолинэстеразные: действуют, защищая ацетилхолин от ферментативного гидролиза XX Обратимого действия: XX Необратимого действия: Физостигмин Фосфорные эфиры Неостигмин Амбенония хлорид Пиридостигмин Эдрофоний
Эффекты
XX снижение частоты сердечных сокращений XX повышение перистальтики кишечника XX снижение артериального давления XX увеличение кишечной и бронхиальной секреции XX миоз XX Паралитическая
Показания
кишечная непроходимость: наиболее используемым лекарством в данном случае является неостигмин XX задержка мочи: бетанехол в дозах 10-30 мг/8ч п/о или 2,5 мг/8ч подкожно (не в/в или в/м); детям 0,6 мг/кг/сут подкожно XX глаукома: физостигмин и пилокарпин XX анестезия: для уменьшения действия пахикураре: простигмин. XX приступ миастении (см. гл. 82): неостигмин 1 мг в/в с повторным введением, но доза не должна превышать 2 мг/ч. Пиридостигмин 60 мг/4ч п/о, 1 мг/3ч в/м XX интоксикации атропином и парасимпатиколитическими психотропными ЛС
4. Парасимпатомиметики п арасимпатолитики
36
XX суправентрикулярная тахикардия: эдрофоний (см. гл. 30).
Противопоказания
XX гипертиреоз XX брадикардия XX бронхиальная астма XX недавний инфаркт XX механическая обструкция
XX эпилепсия XX гипотензия XX болезнь Паркинсона XX пептическая язва
кишечника или мочевых протоков
Побочные эффекты
XX интестинальные:
тошнота, абдоминальные спазмы, диарея, гиперсаливация XX лакримация, ринорея, гипергидроз, гиперсекреция и бронхиальный спазм XX недержание мочи XX артериальная гипотензия, брадикардия XX беспокойство, чувство тревоги, тремор, парестезия и спутанность сознания. Очевидно, что, в случае интоксикации, антидотом является атропин в дозировке 2-4 мг/10 мин в/в. zz Ацетилхолин: оказывает слабое терапевтическое влияние из-за скорости, с которой он метаболизируется. zz Бетанехол Урехолин (не продается в Италии). Лишен никотиноподобного действия и обладает выраженным мускариновым действием, преимущественно действует на гладкую мускулатуру ЖКТ и мочевого пузыря. Противопоказан больным астмой, так как может вызвать приступы. Вводить подкожно (при в/в или в/м введении возникает слишком много побочных эффектов). Длительность действия 4-8ч. Не гидролизуется холинэстеразой. Табл. 4.1.1 Сравнение основных парасимпатомиметиков Эквивалентные дозы в мг
Начало действия мин
Длительность действия ч
Неостигмин п/о в/м в/в
15 1,5 1,5
45‑75 20 4‑8
2‑4 2‑4 2‑4
Пиридостигми п/о в/м в/в
60 2 2
30‑45 15 2‑5
3‑6 2‑4 2‑4
Амбеноний п/о
5‑10
20‑30
3‑8
Эдрофоний в/м в/в
10 10
2‑10 1
0,2-0,7 0,2-0,7
zz Физостигмин: его применение на сегодняшний день ограничено глаукомой (в форме глазных капель 0,25-1%) и иногда в случае интоксикации. Физостигмина салицилат Физостигмина салицилат амп 1 мг.
4. Парасимпатомиметики п арасимпатолитики
37
zz Пилокарпин. Амин третичный холиномиметического действия.
Благодаря его мускариновому действию, применяется местно в терапии глаукомы (см. гл. 90). zz Неостигмин Простигмин, амбенония хлорид, пиридостигмин Местинон, рассматривается в гл. 82. zz Эдрофоний Тенсилон амп 10 мг/мл (не в продаже, но доступен через Roche). Действие подобно действию неостигмина, но намного быстротечнее, поэтому применятся у больных миастенией (см. гл. 82), принимающих антихолинэстеразные средства, и у которых наблюдается приступ мышечной слабости, как возможное последствие недостаточной дозировки или передозировки неостигмина. В первом случае будет достигнуто разрешение приступа, во втором – усугубление клинической картины. zz Фосфорные эфиры Используются в качестве инсектицидов и часто являются причиной отравлений.
2. ПАРАСИМПАТИКОЛИТИЧЕСКИЕ (АНТИСПАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА Ингибируют мускариновые эффекты ацетилхолина на постганглионарном парасиматическом уровне (гладкая мускулатура, железы, сердце), но не на уровне нервно-мышечного и ганглионарного соединений. Наиболее используемыми являются синтетические сложные эфиры с третичной аминогруппой, атропиноподобные, со слабой антисекреторной активностью и значительным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Соединения четвертичного амония обладают меньшей жирорастворимостью, чем атропин, следовательно, менее проницаемы для гематоэнцефалического барьера, и имеют соответственно меньшие центральные побочные эффекты.
Эффекты
XX при надлежащих дозах тахикардия (либо легкая брадикардия). XX ингибирование экстравазальной гладкой мускулатуры; XX резкое снижение секреции экзокринных желез дыхательной
системы и ЖКТ, слюнных и потовых желез, за исключением апокринных.
Показания Противопоказания Побочные эффекты XX пептическая язва XX глаукома XX расстройства (редко) XX гипертрофия аккомодации XX почечные и простаты XX импотенция билиарные колики XX головокружение XX синусовые XX утомляемость брадикардии XX сухость во рту XX преданестезия XX некоторые глазные заболевания XX кинетоз (укачивание) Антиспастические средства часто сочетаются с болеутоляющими, примером того является Бускопанкомпозитум, содержащий скополамин и парацетамол (см. гл. 1).
38
4. Парасимпатомиметики п арасимпатолитики
XX Атропин амп 0,5-1 мг, используется при преданестезии, бради-
кардиях и в офтальмологии. или Метилбромид скополамина или гиосцин Бускопан др 10 мг, супп 10 мг, амп в/м или в/в 20 мг. Плохо всасывается при пероральном введении, обладает одинаковыми эффектами с атропином, но меньшей длительностью действия. Пластырь на основе скополамина Транскоп, прикладывается, с хорошим эффектом, за ухо в случае кинетоза. При его наложении за два часа до поездки, эффект длится 2-3 дня (Miser, Current Therapy 2006) (см. гл. 47 пар. 2). Похоже, что является эффективной также лекарственная форма назального спрея гиосцина (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Метантелина бромид. Обладает меньшими побочными эффектами и бòльшей длительностью действия, по сравнению с атропином. XX Анизотропина метилбромид. Доступен в комбинации с диазепамом Валпинакс таб, кап. Применяется в особенности при желудочно-кишечных патологиях. XX Флороглюцин. Спазмекс таб, супп, амп в/м в/в. Обладает умеренной эффективностью и слабыми побочными эффектами. XX Хлоридрат Дицикловерина (нет в продаже в Италии). Часто применяется при желудочно-кишечных патологиях у детей (рвота, абдоминальные спазмы), в дозах 1 кап/кг. XX Прифиния бромид Риабал др 30 мг, супп 60 мг, амп в/м в/в 15 мг. Более показан для поддерживающей терапии, нежели в острой фазе. Не рекомендуется при беременности. XX Пирензепин Молекула, обладающая особой селективностью на уровне желудка, позволяет назначать более низкие дозировки и с меньшими побочными эффектами. К группе антиспастических средств относятся также папаверин и его производные: XX Тримебутин Дебридат капс 150 мг, сир, амп в/м в/в 50 мг. Доступен также в комбинации с бензодиазепинами: Дебрум капс. Антиспастическое средство, обладающее также анальгетическими и анестетическими свойствами и лишенное атропиновых эффектов. XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг, таб R 2-4 мг и Оксибутинин Дитропан таб 5 мг. Используются при гиперреактивности мочевого пузыря, поскольку имеют лучшую переносимость (см. гл. 56). Противопоказаны в случае не леченой закрыто-угольной глаукомы (или узкоугольной) (10%), но не при открыто-угольной глаукоме (более распространенной) или закрыто-угольной, но подвергнувшейся лазерной иридэктомии. За рубежом доступны также в ретард-форме. XX Бутилбромид
5
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) или антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) - гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление и др. В зависимости от специфического механизма действия существуют вещества преимущественно сосудорасширяющие (например, нифедипин и амлодипин) или преимущественно антиаритмические (верапамил). Некоторые могут влиять на секрецию инсулина, и бывает необходимо корректировать дозы пероральных гипогликемизирующих ЛС. БКК делятся на две группы: Группа А: селективно ингибируют вхождение кальция в мышечную клетку, не оказывая значительного влияния на вхождение натрия и магния. Например, верапамил, нифедипин, дилтиазем, галлопамил, нимодипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин и никардипин. Они являются самыми эффективными. Группа Б: влияют на вхождение и кальция, и натрия с магнием. Например, прениламин, фендилин, теродилин, перексилин, циннаризин, флунаризин, бепридил. Табл. 5.0.1
Сравнение эффектов основных препаратов группы антогонистов кальция Артериальная Сократимость Атриовентрики коронарная миокарда улярная дилатация проводимость
Нифедипин Верапамил Дилтиазем Амлодипин Фелодипин
+++ + ++ +++ +++
0 0
0 0 0
ЧСС
0
Гипотензия
+++ ++ + +++ +++
Показания
XX Стенокардия (см. гл. 25): амлодипин, нифедипин, верапамил,
дилтиазем, галлопамил и никардипин
XX Гипертензия (см. гл. 32): амлодипин, нифедипин, верапамил,
дилтиазем, никардипин, лацидипин и нитрендипин
XX Суправентрикулярная тахикардия (см. гл. 30): верапамил,
дилтиазем и галлопамил
XX Гипертрофическая кардиомиопатия (см. гл. 31): верапамил XX Сердечная недостаточность (см. гл. 31): амлодипин XX Болезнь Рейно (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Периферические васкулопатии (см. гл. 33): нифедипин и
флунаризин
XX Инфаркт миокарда (см. гл. 26): дилтиазем и верапамил XX Субарахноидальное кровоизлияние (см. гл. 79): нимодипин XX Астма (см. гл. 35): нифедипин и верапамил
5. Антагонисты кальция
40
XX Расстройства двигательной функции пищевода (см. гл. 47
пар. 17): нифедипин
XX Эпилепсия (см. гл. 76): флунаризин XX Кинетоз (морская болезнь): нифедипин XX Мигрень (см. гл. 81): верапамил, флунаризин и нимодипин Табл. 5.0.2 Сравнение различных антагонистов кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Лекарственное средство
Периферическая Атриовентрикулярная Сократимость вазодилатация проводимость миокарда
Недигидропиридины Дилтиазем Верапамил
++ ++
Дигидропиридины Амлодипин Фелодипин Исрадипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин
+++ +++ +++ +++ +++ +++
0 0 /0 /0 /0
0 0
1. ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Побочные эффекты: гипотензия, отек лодыжек (из-за вазодилатации, гиперальдостеронизма, и посткапиллярного веноконстрикторного рефлекса), лечится ингибиторами АПФ и диуретиками; парестезии пальцев, тяжесть в голове, сердцебиение, цефалгия, тахикардия, приливы жара, головокружение, астения, расстройства кишечника, частые мочеиспускания, гиперплазия десен и гастроэзофагеальный рефлюкс. zz Нифедипин Нифедикор кап 2%, Адалат Кроно таб 20-30-60 мг. Дозировка:10-20 мг/4-8ч п/о или сублингвально. Абсорбция 90%, начинает действовать через 1 мин при в/в введении, через 3 мин при сублингвальном приеме и в течение 20 мин при п/о введении. Максимальное действие наблюдается через 1-2 ч после п/о приема. Период полувыведения 4ч. Не имеет антиаритмических свойств, но обладает очень хорошим сосудорасширяющим эффектом, главным образом, действуя на артериальные сосуды, снижает АД, общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Из-за возможности угнетения сердечной деятельности, противопоказан при сердечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Метаболизируется в печени и выводятся с мочой через почки. Показания: смотреть выше. Не приводит к значительному повышению уровня дигоксина в крови (см. гл. 8). Его концентрация в крови, как и других дигидропиридинов, повышается соком грейпфрута (см. гл. 91 пар. 12). Противопоказания: беременность. zz Амлодипин Норваск 10 таб 10 мг, Норваск 5 таб 5 мг. Принадлежит к дигидропиридинам, но обладает своеобразными фармакологическими характеристиками, благодаря отсутствию
5. Антагонисты кальция
41
отрицательного инотропного эффекта, медленному и постепенному соединению с рецептором и длительному периоду полувыведения, при его приеме не развиваются внезапные гипотензивные эффекты и рефлекторная тахикардия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), следовательно, может применяться также в случаях, когда остальные антагонисты кальция противопоказаны (пациенты гипертоники с сердечной недостаточностью, пациенты гипертоники с коронарной патологией) (Brodsky, Current Therapy 2004). Именно стабильность терапевтических концентраций, и как следствие уменьшение колебаний АД, делает его особо предпочтительным при терапии хронической гипертензии и стенокардии, даже когда они сопровождаются сердечной недостаточностью. Отек лодыжек наблюдается в 5% случаев при дозе 5 мг/сут и в 20-25% случаев при дозе 10 мг/сут, если назначать в комбинации с ингибиторами АПФ, то частота возникновения не отличается от плацебо. В отличие от антагонистов кальция быстрого действия, амлодипин обуславливает постепенное снижение артериального давления и, со временем, при АГ уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, вызывает минимальную стимуляцию симпатической нервной системы (Brodsky, Current Therapy 2004). Может назначаться больным с астмой, дислипидимией, диабетом и подагрой. Не влияет на обмен глюкозы и липидный профиль, и не приводит к нарушениям в сексуальной сфере (Brodsky, Current Therapy 2004). У пациентов пожилого возраста, гипертоников и диабетиков II типа снижает риск повреждения почек, как и ингибиторы АПФ. Его применение при стенокардии может сократить число госпитализаций, хирургических вмешательств и рестеноза после коронарной ангиопластики. Эффективен, в сочетании с диуретиками или без, при систолической гипертензии у лиц пожилого возраста (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 5-10 мг/сут. Пик действия - спустя 6-12 ч, период полувыведения - 30-50ч (см. табл. 5.1.1). Всасывается из ЖКТ практически полностью (не зависимо от приема пищи). Экскретируется с мочой (60% в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде), с желчью (20–25% в виде метаболитов) и с грудным молоком. Период полувыведения при нарушенной функции печени и у пожилых пациентов удлиняется, при нарушении функции почек — не изменяется. Побочные эффекты и противопоказания подобные нифедипину, от которого он, однако, отличается отсутствием эффектов, вызванных быстрой вазодилатацией, таких, как рефлекторная тахикардия, сердцебиение, головокружения, приливы жара, а также возможностью применения у пациентов с гипертензией или стенокардией, одновременно сопровождаемой дисфункцией левого желудочка (Brodsky, Current Therapy 2004). Вышесказанное, наряду с однократным приемом/сут, обуславливает толерантность и готовность к сотрудничеству со стороны пациента. Эффект длится 48ч, что особенно важно для некомплайентных пациентов, которые могут забыть о приеме лекарства. Лекарственное средство доступно в комбинации с блокаторами агиотензиновых рецепторов II типа (БАР II), например, валсартан Эксфорж ± гидрохлоротиазид Эксфорж HCT, олмесартан Севикар, Кандесартан Кандетенс с рамиприлом Парвати, с периндоприлом Коверлам и периндоприлом и индапамидом
42
5. Антагонисты кальция
Триплиамом (The Med. Letter 1329; 2010) или с гипохолестеринемическими препаратами, такими как аторвастатин Кадуэт Никардипин Никардипин Милан капс ретард 40 мг. Благодаря его сосудорасширяющему эффекту применяется при стенокардии, гипертензии и сердечной недостаточности, в дозах 20-40 мг/8ч. Фармакологически при внутривенном введении сходен с нифедипином, эффективен при неотложных гипертонических кризах без ишемии миокарда (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказания: гиперчувствительность, геморрагический инсульт, беременность и лактация. Проявлять осторожность в случае поражений печени и почек, глаукомы и артериальной гипотензии. zz И с р а д и п и н Clivoten таб 5 мг. Табл. 5.1.1 Сравнение периодов полувыведения различных антагонистов кальция Схож с нифедипином и никардипином, но Лекарственное средство полувыведения вызывает в меньшей Нифедипин Адалат 2‑3 степени рефлекторНимодипин Нимотоп 1,1 ную тахикардию. Никардипин Никардал 0,5‑2 Дозировка:2,5-5 Нитрендипин Байпресс 3,7 мг/12ч. Фелодипин Превекс 2,8 (14*) Еще должны быть Амлодипин Норваск 30‑50 доказаны преимущеДилтиазем Дилзен 1‑4 Верапамил Изоптин 0,5‑1 ства его применения при гипертензии, в *Финальная фаза отличие от предыдущих ЛС. zz Нитрендипин Байпресс таб 20 мг. Подобен нифедипину, но назначается 1 раз/сут, в дозах 20-40 мг, в терапии гипертензии. zz Галлопамил Алгокор таб 50 мг, таб ретард 100 мг. Является производным папаверина, с кальций-антагонистическим действием, инотропным и отрицательным батмотропным эффектом, следовательно, аналогичен верапамилу. Дозировка 50-100 мг каждые 8ч. zz Фендилин Дифмекор. Дозировка: 50 мг/8ч. Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, расстройства проводимости, сердечная недостаточность и беременность. Избегать сочетания с бета-блокаторами. Побочные эффекты: тошнота, головные боли, аллергические реакции, беспокойство. Показания: стенокардия. zz Лидофлазин. Подобен нифедипину, принимается каждые 12ч, но требуется длительный прием в течение многих недель, прежде чем достигается максимальный терапевтический эффект. Побочные эффекты: аритмии и различные расстройства ЖКТ. Показания: стенокардия. zz Флунаризин Сибелиум капс 5 мг, таб 10 мг. Лекарственное средство, используемое при периферических васкулопатиях, в профилактике мигрени и эпилепсии в дозах 5-10 мг/8ч. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение внимания (не рекомендуется водителям и определенным категориям работников), астения, увеличение массы тела, экстрапирамидные расстройства, дискинезии черепно-лицевых мышц, симптомы депрессии с инерцией и апатией, прежде всего у пожилых, у которых данная симптоматика не манифестирует, а протекает в скрытой форме.
5. Антагонисты кальция
43
zz Нисолдипин Сискор таб 10 мг. Действие подобно действию
нифедипина, но имеет бòльшую продолжительность.
zz Нимодипин Нимотоп таб 30 мг, пак 30 мг, кап 4% амп 10 мг для
стационарного применения (см. гл. 79).
zz Лацидипин Лаципил таб 4-6 мг. Лекарство с высокими липо-
фильными свойствами, продолжительное действие позволяет назначать его однократно при ежедневной терапии гипертензии. Поскольку не экскретируется почками, может применяться, без изменения дозировки у больных нефропатией. Напротив, пациентам с заболеваниями печени необходимо назначать с осторожностью. Концентрация в крови повышается циметидином. zz Лерканидипин Кардиоваск таб 10 мг. Дигидропиридиновый препарат третьего поколения. Эффективен, обладает более сильным нефропротекторным эффектом и меньше вызывает отек лодыжек. zz Фелодипин Превекс таб 5-10 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 5-10 мг/сут. zz Барнидипин Вазэкстен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 10-20 мг/сут за один прием. Побочные эффекты могут усиливаться, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). zz Манидипин Гипертен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза:10-20 мг/сут за один прием. Может иметь помехи, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Является более сильным и с более продолжительным действием, по сравнению с никардипином и нифедипином. zz Клевидипин Клевипрекс фл. 50 мл 0,5 мг/мл. Эффективен в неотложном лечении тяжелой гипертензии, в интенсивной терапии, первой помощи и в операционной.
2. НЕДИГИДРОДИПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ zz Верапамил Изоптин др 40-80 мг, таб ретард 120-180-240 мг, амп
в/в 5 мг/2 мл. Принадлежит к классу фенилалкиламинов. Обладает преимущественно антиаритмическим действием, будет более подробно описан в гл. 12. Показания: смотреть выше. Среди побочных эффектов запор, являющийся дозозависимым (Prisant, Current Therapy 2009). zz Дилтиазем Дилзен таб 60 мг, таб ретард 120 мг, амп в/в 50 мг, капс 300 мг. Принадлежит к классу бензодиазепинов. Может применяться в/в 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно в дозах 0,35 мг/ кг через 15 мин, а затем 5-15 мг/ч (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) или п/о 30-90 мг/8ч с началом действия через 15 мин и максимальным действием через 30 мин. Абсорбция 90%. Является одним из ЛС первого выбора при фибрилляции предсердий (см. гл. 30) в дозах 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно. Поддерживающая доза 10 мг/ч. Побочные эффекты: головная боль, запор, головокружения, расстройства атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, сердечная недостаточность, экзантема, отеки нижних конечностей, сонливость, астения, были описаны случаи повышения трансаминаз. Обладает меньшим гипотензивным эффектом по сравнению с нифедипином и верапамилом, и меньше снижает ЧСС, чем верапамил. Показания: смотреть выше.
44
5. Антагонисты кальция
Противопоказания: артрио-вентрикулярная блокада, брадикардия, гипотензия, беременность. Хотя обладает слабым отрицательным инотропным эффектом, его применение в случае дисфункции левого желудочка повышает смертность. Повышает дигиталисный эффект (см. гл. 8), когда комбинируется с препаратами данной группы, поэтому следует уменьшить его дозу на 20%. zz Бепридил Кордиум. Важно коронародилатирующее действие и умеренное вазодилатирующее периферическое действие, обладает умеренным отрицательным инотропным, хронотропным и отрицательным дромотропным эффектам. Действие подобно действию верапамила. Влияет также на Na и K каналы (хинидиноподобное действие). Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать однократно при ежедневном приеме в дозах 200-400 мг. Противопоказания: брадикардия, нарушения проводимости, удлиненный интервал QT и гипокалиемия (риск пируэтной тахикардии). Побочные эффекты: головокружения, тошнота, диспепсия, головная боль, тремор, астения, диарея, нервное напряжение. Данный препарат рекомендован для применения у больных со стенокардией, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами, поскольку может вызвать, хоть и редко, вентрикулярные аритмии, удлинение интервала QT и агранулоцитоз (Massie,Current Med. Diag. Treat. 2005).
6
СИМПАТОМИМЕТИКИ
Разделяются на α-адреномиметики, β1 и β2-адреномиметики и α−β-адреномиметики. a) α-адреномиметики повышают сопротивление периферических артериол и, следовательно, сердечную деятельность. Снижают тканевую перфузию. Могут вызвать снижение объема циркулирующей крови и минутного объема дыхания. Не оказывают прямого действия на миокард. Подобным действием обладает ангиотензин II, который, однако, имеет другую структуру. К этой группе принадлежит норадреналин (Норадреналин Монико), метоксамин и фенилэфрин (доступны только в виде назальных и глазных капель и в сочетании с НПВП или парацетамолом для перорального приема). b) β-адреномиметики: уменьшают тонус артериол. Артериальное давление может снизиться, если объем крови не увеличивается. Их действие на сердце вызывает повышение ЧСС, силу сокращения и возбудимости желудочков. Обуславливают бронходилатацию (β2-рецепторы). К этой группе относятся: Изопротеренол, добутамин Миозак, преналтерол:β1 Орципреналин (Алупент): β1 eβ2 Салбутамол (Вентолин), фенотеренол (Досберотек), римитерол, формотерол Форадил: β2 c) α−β-адреномиметики: в малых дозах повышают минутный объем дыхания, тогда как вазоконстрикция артериол минимальная, в высоких дозах превалирует альфа-миметический эффект. К этой группе принадлежит Адреналин, метараминол Левикор и мефентермин Виамин. Табл. 6.0.1Расположение основных адренорецепторов и механизмы действия Адренорецептор
Орган\точка приложения
Действие
β1
миокард синусно-предсердный узел атриовентрикулярная проводимость
повышает сократимость синусовая тахикардия ускоряет проводимость
β2
артериолы бронхи
вазодилатация бронходилатация
α
артериолы
вазоконстрикция
1. КАТЕХОЛАМИНЫ Показания
Противопоказания
XX бронхиальная астма XX шок XX атриовентрикулярная блокада XX гипертонус или гиперкинезия матки
XX стенокардия XX гипертензия XX гипертиреоидизм
(см. гл. 86 пар. 12)
Прямые неселективные агонисты
zz Норадреналина тартрат Норадреналин амп в/в 1 мг. Он ока-
зывает преимущественно альфа-стимулирующее и слабое влияние на бета1, вызывает сужение всех сосудов, не увеличивает сердечный выброс, но вызывает более устойчивое сердечное сокращение. Предпочтителен по сравнению с допамином при септическом и кардиогенном шоках (The Med. Letter 1377; 2012). Не вызывает, как
46
6. Симпатомиметики
считалось ранее, уменьшения перфузии почек и органов брюшной полости (Kellar, Current Therapy 2005). Приводит к меньшей тахикардии и гипертензии, чем адреналин. Вводится только путем внутривенных инфузии (п/о неэффективен) и возможные экстравазации, которые могут вызвать ишемические поражения, лечат инфильтрацией фентоламина. Предпочтительнее введение через крупные вены или при помощи центральных канюль. Дозировка:0,02 - 0,1- 1,5 мкг/кг/мин. zz Адреналин или эпинефрин Адреналин амп в/м п/к в/в 0,5-1 мг. Является α, β1 и β2-адреностимулятором. Сокращает сосуды кожи и внутренних органов, и расширяет сосуды скелетной мускулатуры, повышает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс; вводится в дозировке 0,5-2 мкг, разведенных в 100 мл 5% раствора глюкозы. Начальная дозировка 1 мкг/ мин, а затем 1-10 мкг/мин (The Med. Letter 1377; 2012). Для реанимации 1 мг (соответствующий 10 мл раствора 1:10 000) каждые 3-5 мин (The Med. Letter 1377; 2012). Эффективен, если систолическое давление менее 70 мм. рт. ст., несмотря на введение допамина. Лекарственные формы в виде суспензии используются для замедления всасывания после подкожного введения, и никогда не должны вводиться внутривенным путем. Дозы лекарственных форм, вводимых инъекционным путем, равны 1мг/мл (1:1 000), 0,1 мл (1:10 000) и 0,5 мг/мл (1:2000). Ингаляционную 1% лекарственную форму (10 мг/мл; 1:200) не следует применять в/в, поскольку она может оказаться фатальной. Полезен также в качестве гемодинамической поддержки после операции шунтирования и после реанимации при остановке сердца (The Med. Letter 1377; 2012). Неселективные β-агонисты zz Изопротеренол Изупрел амп 0,2 мг, Алеудрин капс 10 мг и амп по 0,2 мг. Стимулирует как β1-рецепторы (следовательно, увеличивает сократимость, ЧСС и сердечный выброс), так и β2-рецепторы (вызывает вазодилатацию, которая может приводить к увеличению объема циркулирующей крови). Должен быть защищен от света и заменяться каждые 8 часов. Дозировка: 0,02-0,1 мкг/кг/мин. Как правило, разбавляется 1 ампула в 100 мл раствора глюкозы. Показания Противопоказания:(кроме XX Брадикардия и расстройства про- вышеупомянутых) водимости: атриовентрикулярные XX гипервозбудимость и синоатриальные блокады (если миокарда и/или высокая ваголитики будут не эффективны) тахикардия XX Желудочковая тахикардия типа XX шок, сопровождаемый «пируэт» (на самом деле, они некомпенсированной тоже являются расстройствами гиповолемией проводимости). XX расстройства проводимости вследствие XX Кардиогенный шок при отсутдигиталисной ствии высокой тахикардии и после интоксикации. восстановления эффективного ОЦК. Его применение особо полезно в случае интенсивной периферической вазоконстрикции и выраженного ацидоза. XX На сегодняшний день его применение сокращено по причине наличия более безопасных ЛС.
6. Симпатомиметики
47
β1 селективные
zz Допамин Допамин амп 200-400 мг (стационарное примене-
ние). В большинстве случаев катехоламин первого выбора (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффект зависит от дозировок. Табл.6.1.1 Дозы Превалирующие эффекты (The Med. Letter 1377; 2012) дофаминергические эффекты, превалирует вазодилатация со< 5 мкг/кг/мин судов почек и органов брюшной полости с повышением клубочковой фильтрации и экскреции натрия 5-10 мкг/кг/мин бета-адренергический эффект, усиление инотропного и хронотропного действия, повышение сердечного индекса и ударного объема сердца > 10 мкг/кг/мин альфа-адренергический эффект, повышение вазоконстрикции
При низких дозах превалирует вазоконстрикция сосудов почек и органов брюшной полости; при более высоких дозах превалирует периферическая вазоконстрикция. Увеличивает силу сердечного сокращения больше, чем норадреналин, но меньше, чем изопротеренол и адреналин. Повышает артериальное давление больше, чем изопротеренол, но меньше норадреналина. В меньшей мере вызывает тахикардию, по сравнению с адреналином и изопротеренолом. При шоке не было обнаружено разницы в коэффициенте смертности по сравнению с норадреналином, но нежелательные эффекты и смертность при кардиогенном шоке возникают более часто (The Med. Letter 1377; 2012). Не разводить в щелочных растворах, в противном случае теряет эффективность. Неэффективен при п/о введении. Его не следует вводить через периферические сосуды, поскольку возможное кровоизлияние может вызвать тяжелый тканевой некроз (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 5-20 мкг/кг/мин (200 мг, разведенные в 200 мл 5% раствора глюкозы). При дозах выше 30 мкг/кг/мин может наблюдаться уменьшение почечного кровотока. Длительность действия 1-5 мин, следовательно, скорость инфузионного введения может использоваться для контроля интенсивности эффектов. Несмотря на распространенное использование, клинические исследования не подтвердили благотворных эффектов на выживаемость и применения «почечной дозы» (0,5-2 мкг/кг/мин) при острой почечной недостаточности (Weisbord, Current Therapy 2007) (см. гл. 53). С возможной гипертензией, вызванной чрезмерной периферической вазоконстрикцией, можно бороться посредством одновременной инфузии нитропруссита, в альтернативе, сочетая или заменяя его добутамином (см. гл.32). В более тяжелых случаях может комбинироваться с эноксимоном (см. гл. 28 пар. 2). Если во время инфузии наблюдаются кровоизлияния, следует вводить в зоны риска фентоламин, чтобы избежать некрозов и язв. Не проходит через гематоэнцефалический барьер, не оказывает воздействие на ЦНС, необходимо проявлять осторожность у пациентов, проходящих терапию ИМАО или трициклическими антидепрессантами. zz Добутамин Миозак амп 250 мг/20 мл.Дозировка: 2,5-15 мкг/ кг/мин до максимум 40 мкг/кг/мин. Является β1 селективным с минимальным β2 действием. Обладает мощным положительным инотропным, положительным хронотропным, положительным батмотропным и вазоконстрикторным действием, повышает
48
6. Симпатомиметики
сердечный индекс, следовательно, может увеличить потребность миокарда в кислороде у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также увеличить эктопическую желудочковую возбудимость, способствуя возникновению желудочковых экстрасистол. В отличие от допамина, расширяет мышечные, а не почечные, артерии. Период полувыведения 2-3 мин. Нет необходимости в ударной дозе, и стабильная концентрация регистрируется через 10 мин после введения. Является производной изопротеренола, но приводит к более слабой тахикардии и, в отличие от допамина и изопротеренола, реже вызывает аритмию. Вместе с допамином является наиболее используемым ЛС. Особенно эффективен в случае высокого давления в легких наряду с перегрузкой, недостаточностью или шоком. Может быть эффективным в случаях невосприимчивости к допамину, прием которого, тем не менее, продолжается в дозах 3 мкг/кг/мин для использования его лечебного воздействия на почки. Может вызвать гипотензию вследствие вазодилатации, поэтому назначать его следует только при систолическом давлении > 90 мм. рт. ст. Не вызывает тахифилаксии, увеличивает экскрецию воды и натрия на уровне почек, не вследствие прямого действия, а за счет повышения выброса. Не разбавлять в щелочных растворах. Табл.. 6.1.2 Рецепторные механизмы и основные эффекты катехоламинов Рецепторы Изопро Допамин Норадре Добутамин Адреналин физиологические теренол налин параметры α 0 ++ +++ + ++ +++ +++ + +++ ++ β1 β2 +++ 0+ 0 + ++ Дофаминергические (1) 0 ++ 0 0 0 Сердечный выброс 0 Периферическое сопро- 0 (2) 0 (2) 0 (2) тивление ЧСС 0 0 0 Почечный кровоток 0 0 Мышечный кровоток 0 0 (1) вазодилатация почек и органов брюшной полости (2) дозозависимый эффект zz Ибопамин Тразил гл. кап. Лекарственное средство имеет аффинитет с дофаминовыми и β1-рецепторами. β2 Агонисты Группа ЛС с действием более продолжительным и селективным по отношению к бронхиальным β2-рецепторам. Побочные эффекты: тремор, тахикардия и периферическая вазодилатация, гипокалиемия, цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, возможен пароксизмальный бронхоспазм (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), беспокойство, чувство волнения, усугубление гипергликемии у диабетиков. Такие эффекты появляются только при высоких дозах и являются более очевидными в первые дни терапии (Littner, Current Therapy 2005). Перед их использованием должно пройти 2 недели после применения ИМАО. Терапия β2-агонистами длительного действия (ДДБА) должна начинаться только у пациентов, уже проходящих терапию ингаляционными кортикостероидами (беклометазон 200800 мкг/сут или его аналог), которая, во всяком случае, должна быть длительной (Currie, BMJ 347: f4662; 2013).
6. Симпатомиметики
49
Данные лекарственные формы повышают циклический АМФ, который приводит к уменьшению внутриклеточного кальция и мышечному расслаблению, повышают мукоцилиарный клиренс и, блокируя ионы кальция, могут ограничивать освобождение медиаторов бронхоспастического действия. Различные препараты взаимозаменяемы по эффективности, и разница между ними слишком маленькая, чтобы можно было рекомендовать один определенный (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). Самым главным является длительность действия, которая может быть короткой, как в случае салбутамола (полезный в неотложных случаях), или более продолжительной, как у салметерола и формотерола (эффективны при длительной терапии). Применение пролекарств, таких как битолтерол, который освобождает лекарство на местном уровне вследствие действия эстераз, не имеет особых преимуществ, кроме того, высокое содержание в нем алкоголя может раздражать дыхательные пути. Применение в виде аэрозоля (две подачи с промежутком в 5 мин) является предпочтительным (см. гл. 35), так как является более эффективным, быстрым и имеет меньшие побочные эффекты (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). В США при применении всех препаратов с β2-агонистами длительного действия придерживаются особых мер предосторожности из-за их способности повышать риск смерти при астме (The Med. Letter 1274; 2008). Табл. 6.1.3 Сравнение различных β2 -агонистов
Изоэтарин Метопротеренол Салбутамол Тербуталин Фенотерол
Селективность β2
Скорость начала действия
Длительность
+ + + ++ ++
++ ++ + + +
+ + ++ ++ +++
Применение п/о должно быть предназначено исключительно для пациентов, которые не в состоянии осуществить надлежащую вентиляцию, например, детям (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).
zz Салбутамол или албутерол Вентолин сир 0,024%,
аэр. амп в/м в/в 100-500 мкг.
Дозы: 1 таб/6-8ч или 2 подачи/4-5ч, одна ампула при необходимости в острой фазе. Быстрое начало действия (5-10 мин), длительность короткая (4-6ч) и может сократиться со временем из-за тахифилаксии (Fiedman, Current Therapy 2004). zz Левалбутерол Ксопенекс. В отличие от предыдущего, представляющего собой смесь двух рацемических форм в соотношении 1:1, состоит только из формы ретард, которая отвечает за терапевтическое действие. На практике не имеет больших преимуществ. zz Тербуталин Бриканил Турбохалер. Длительность 3-6ч п/о, имеет задержку в действии 1-2ч в/в. Эффективен при неотложных астматических состояниях. zz Репротерол Бронхоспазмин аэрозоль аналогичный тербуталину. Дозировка: 3 таб/сут или 2 подачи 3-4 раза/сут. zz Фенотерол Досберотек 100. Доза спрей 2 подачи по 0,2 мг/8ч. Особо эффективен, благодаря своей высокой селективности и длительному действию (4-6ч).
50
6. Симпатомиметики
Длительного действия
zz Салметерол Серевент. Дозировка 2 подачи (50 мкг) /12ч (The
Med. Letter 1274; 2008). Медленное начало действия (10-30 мин), применяется, из-за длительного эффекта (12ч), при терапии хронических состояний, но не при приступах астмы (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), метаболизируется CYP3A4. Доступен в комбинации с Флутиказоном Алифлус, эффективен для длительной терапии у пациентов в возрасте старше 12 лет (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008). zz Битолтерол, этерифицированное пролекарство. Длительность 3-6ч. zz Формотерол Форадил капс 12 мкг д/инг, Перфоромист небулайзер, аналогичен предыдущему, принимается в дозах 12 мкг каждые 12ч (The Med. Letter 1274; 2008), но имеет более быстрое начало действия (1-3 мин), может применяться в возрасте > 5 лет, доступен также в сочетании с будезонидом Ассиеме (The Med. Letter 1274; 2008), с флутиказоном Аффера, с аклидинием Дуаклир, с беклометазоном Формодуал. zz Арформотерол, фл 15 мкг д/инг. Длительное действие. Эффективен при ХОБЛ, начало действия через 7 мин с пиком спустя 1-3ч. Дозы: 15 мкг/12ч (The Med. Letter 1274; 2008). zz Орципреналин (метапротеренол) Алупент амп в/м в/в 0,5 мг. Действует как на β1, так и на β2-адренорецепторы. Если вводится путем ингаляции, действие начинается через несколько минут, более длительный латентный период при п/о введении, и длятся в течение 3-4ч. Дозировка: 1-2 капс или 1 подача/6ч. Если в/м, 1 ампула в острой фазе. zz Другие препараты: изоэтарин, пирбутерол, прокатерол. Могут применяться при преждевременных родах: албутерол, ритодрин и тербуталин (см. гл. 86 пар. 13). Селективные α1-адренергические агонисты Способствуют вазоконстрикции и повышению артериального давления. Применение ограниченное, но могут использоваться при гипотензии и шоке. zz Фенилэфрин Нео Синефрин кап. назальные, Визумдриатик фенилэфрин кап. глазные. Если применяется в/в, вводить 100800 мкг/кг/мин начальной дозы при шоке, а затем 40-60 мкг/ мин. Вызывает вазоконстрикцию посредством α1 селективного действия, повышает среднее давление, но может уменьшить сердечный индекс, вызывает более слабую тахиракдию и аритмию (Patrozou, Current Therapy 2008). Эффективен при гипотензии от анестетиков и при нейрогенном шоке (The Med. Letter 1377; 2012). zz Мефентермин Виамин амп в/м или в/в 15-30 мг/мл, капс 12,525 мг. Обладает положительным инотропным эффектом и оказывает вазодилатационное действие при низких дозах и вазоконстрикторное при высоких. Кроме эффекта на β-рецепторы, имеет также косвенный эффект на α-рецепторы. Он действительно вызывает освобождение норадреналина на уровне синаптических окончаний. Продолжительный прием способствует рефрактерности миокарда. zz Метараминол Левикор. Это α-β-адреностимулятор, но преимущественно α, в самом деле, действует, высвобождая норадреналин из тканевых депозитов, по
6. Симпатомиметики
51
сравнению с последним, его действие менее сильное, но более продолжительное (приблизительно 1ч). Кроме непрямого действия, лекарственное средство имеет также прямое действие. Дозы: 5 мг в/в или 25-30 мг., разбавленные в 500 мл 5% раствора глюкозы. zz Мидодрин, пероральное пролекарство, которое активируется деглимидодрином. Длительность действия 4-6 часов, применяется при автономной недостаточности и постуральной гипотензии. Селективные агонисты α2-адренорецепторов zz Используются в основном для снижения артериального давления (см. гл. 32 пар. 2) (клонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдопа), уменьшения внутриглазного давления (см. гл. 90 пар. 22) (клонидин, апраклонидин, бримонидин) или в качестве миорелаксантов при неврологической спастичности (тизанидин). Клонидин применяется при гипертензии, синдромах отмены курения, алкоголя (см. гл. 85 пар. 3) и опиоидов, при периферических автономных невропатиях (см. гл. 85 пар. 1), синдроме Жиля де ля Туретта (см. гл. 85 пар. 12), дефиците внимания (см. гл. 85 пар. 16), вазомоторных расстройствах во время менопаузы (см. гл. 86 пар. 7) и при глаукоме (см. гл. 90 пар. 22).
2. ФЕНИЛИЗОПРОПИЛАМИНЫ В основном действуют опосредованно, то есть через эндогенные катехоламины. Активны также перорально и имеют более длительное действие. Являются главным образом психостимулирующими. Показания и противопоказания такие же как у катехоламинов, но их применение очень ограничено. zz Эфедрин. Является преимущественно α-адреностимулятором. Его использование очень ограниченное, учитывая наличие альтернативных ЛС с меньшими побочными эффектами. zz Псевдоэфедрин, стереоизомер эфедрина, полезен в качестве вазоконстриктора и назального деконгестанта. zz Этилефрин Эффортил таб 5 мг, кап 0,75%, амп в/м или в/в 10 мг. Эффортил перлогеттен капс 25 мг. Действие подобное действию эфедрина. zz Фенилпропаноламин. zz Диметофрин Прексамин (нет в продаже в Италии) таб 100 мг. Это α-адреностимулятор. zz Изоксисуприн Вазосуприн таб ретард 30 мг, амп в/м или в/в 10 мг. β2 селективный на уровне матки, но не на уровне легких. Применяется в акушерстве при угрозе выкидыша и для облегчения дилатации шейки матки во время родового акта. zz Синефрин Симпатол кап 10% (нет в продаже в Италии). Аналогичен адреналину, с менее интенсивным действием, но более продолжительным. zz Октопамин. Аналог норадреналина, с менее интенсивным действием, но более продолжительным.
7
СИМПАТОЛИТИКИ 1. АЛЬФА-БЛОКАТОРЫ Блокируют эффекты адреналина и норадреналина. Табл. 7.1.1 Антагонисты альфа-рецепторов неселективные феноксибензамин фентоламин толазолин
α1 селективные празозин теразозин доксазозин алфузозин тамсулозин индорамин урапидил буназозин
α2 селективные йохимбин
α1-блокаторы селективные α1 (см. гл. 32 пар. 2) α2-блокаторы действуют на постсинаптическом уровне, усиливая симпатическую активность, повышая артериальное давление и частоту сердцебиений. Йохимбин является также антагонистом серотонина. Используется при диабетической нейропатии, постуральной гипотензии и сексуальных расстройствах. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа, сухость во рту, миоз и седативный эффект. Показания XX Периферические васкулопатии: кожная реакция сильнее мышечной, как при симпатэктомии. Применяются при лечении трофических расстройств, и в значительно меньшей степени – при хромоте. XX Гипертензия: как правило, сочетаются с другими ЛС. XX Феохромоцитома: в диагностике и в пред- и интраоперационном лечении данного заболевания используется фентоламин, из-за его эффективности и короткого периода действия (5 мин). XX Шок: (см. гл. 28) применяются как для увеличения висцерального кровотока, так и для того, чтобы избежать застоя на уровне прекапилляров и способствовать тканевому обмену веществ.
Неселективные блокаторы
1) Фентоламин амп. 10 мг. Применяется, в основном, в диагностике и лечении феохромоцитомы, а также при гипертонических кризах, сопровождаемых острым отеком легких. Применяется с осторожностью у больных кардиопатией, у которых может вызвать сердечную недостаточность. Дозировка: 5 мг в/в, за которыми, при необходимости, последует инфузия 0,5 мг/мин. 2) Толазолин Прискол амп. . Обладает коротким периодом полувыведения, особо эффективен для уменьшения сопротивления легочных сосудов. Дозировка: 1 мг/кг в течение 10 мин в легочную артерию, затем 1-2 мг/кг/ч в вену. Его действие не селективно на уровне легких, поэтому может вызвать гипотензию.
3) Ф еноксибензамин Дибензилин
Снят с продажи во многих странах в связи с возможным канцерогенным действием.
7. Симпатолитики
54
4) Производные алкалоиды спорыньи Внесены в данный перечень, хоть и не все обладают антиадренергической активностью. Действие: Побочные эффекты: XX α-литическое XX тошнота, рвота, цветные XX прямое вазоконстрикторное галлюцинации, кожная сыпь, XX (используется в лечении нарушения артериального головной боли) давления. XX стимуляция гладкой мускулатуры матки XX Эрготамин амп. в/м 0,25 мг Обладает выраженным прямым вазоконстрикторным действием, а также α-блокирующим и слабым сократительным действием на матку. Применяется при мигренях (см. гл. 81). XX Дигидроэрготамин Дигидэргот таб 3 мг, кап 0,2%, назальный спрей. Аналог предыдущего, но с более слабым вазоконстрикторным и окситоцическим действиями, и более интенсивным α-блокирующим действием. Его эффективность при цефалгиях более слабая. Часто применяется (используется его легкое гипертоническое действие) в сочетании с ЛС, вызывающими гипотензию, как побочный эффект. XX Метилэргоновин Метергин др. 0,125 мг; амп в/м или в/в 0,2 мг. Обладает умеренным вазоконстрикторным, интенсивным окситоцическим и практически нулевым α-блокирующим действиями. Лекарство совсем неэффективно при цефалгиях, зато очень эффективно при маточных кровотечениях. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, абдоминальные спазмы, тошнота, рвота, гипертензия, брадикардия. Дозировка в острой фазе: 0,2 мг/8-12ч, в качестве поддерживающей дозы 20 кап 2-3 раза в день. XX Гидергин таб 1,5 мг; кап 0,1%; амп в/м 0,3 мг. Смесь дигидроэргокорнина, дигидроэргокристина и дигидроэргокриптина в эквивалентных дозах. Побочные эффекты: тошнота, рвота, цветные галлюцинации, кожная сыпь, ортостатическая гипотензия. Не имеет окситоцического действия. Лекарственное средство излишне часто используется при васкулопатиях, особенно церебральных, однако, оно больше обладает эффектом плацебо, чем церебротрофическим действием. Может применяться при систолических гипертензиях у пожилых. 5) Метисергид Дезерил др 1 мг. Обладает α-литическим и противосеротониновым действием и лишь в малой степени вазоконстрикторным и окситоцическим. Показания: базовая терапия мигрени (см. гл. 81).
2. БЕТА-БЛОКАТОРЫ Некоторые обладают селективным свойством по отношению к β1-рецепторам (сердце) и β2-рецепторам (бронхи, матка и сосуды) (см. гл. 32 пар. 2).
Побочные эффекты
Расстройства кишечника, холод в конечностях, брадикардия, гипотензия, расстройства ЦНС, такие как депрессия, галлюцинации
7. Симпатолитики
55
и ночные кошмары, кожная сыпь, мышечные спазмы, сухость во рту, периферическая гангрена, астения, алопеция, импотенция, люпус-синдром, повышение уровня триглицеридов, холестерина, ЛПНП и снижение ЛПВП (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), усиливают действие бигуанидов, производных сульфонилмочевины и инсулина, уменьшают толерантность к сахару и могут маскировать клиническую симптоматику гипогликемии, как последствие такого лечения. Для сведения к минимуму таких эффектов лучше начинать с низких доз и постепенно их повышать. Если принимаются в последние сроки беременности, могут способствовать неонатальной асфиксии. Отмена должна быть всегда постепенной. Не вызывают, как оказалось, ретроперитонеальный фиброз и болезнь Пейрони (фиброзный процесс кавернозных тел полового члена, терапия которых при помощи витамина Е и аминобензойной кислоты недостаточно эффективна (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), как, впрочем, и хирургия, с резекцией кальцинированных бляшек и наложением венозных или синтетических заплат).
Фармакологическая несовместимость
XX Алкоголь повышает их метаболизм XX Одновременное применение симпатомиметиков
снижает их гипотензивный эффект и может вызвать гипертензивные реакции XX Барбитураты уменьшают их эффект, ускоряя метаболизм (исключение: соталол) XX Циметидин и хинидин усиливают их эффект, уменьшая метаболизм XX Сочетание с клонидином и α-метилдопой может привести к парадоксальным гипертензиям XX Комбинация с хлорпромазином повышает эффект обоих посредством взаимного уменьшения метаболизма XX Эстропрогестины повышают их эффект, уменьшая метаболизм и усиливая изменения липидного спектра XX Сочетания с верпамилом, дилтиаземом и дизопирамидом может вызвать сердечную недостаточность XX Курение ослабляет их эффективность, повышая их метаболизм XX Гидралазин повышает их эффективность посредством уменьшения их метаболизма XX Индометацин уменьшает их гипотензивный эффект, ингибируя сосудорасширяющие простагландины XX Рифампицин уменьшает их эффективность, повышая их метаболизм XX Комбинация с теофилиновыми препаратами повышает токсичность последних.
Действие
XX Снижают частоту синусового ритма и угнетают возможные
эктопические предсердные очаги
XX уменьшают атриовентрикулярную проводимость XX уменьшают силу сердечных сокращений и, следовательно, сер-
дечный выброс
XX вызывают бронхоконстрикцию.
7. Симпатолитики
56 XX тахикардия XX аритмия XX стенокардия XX гипертензия XX тремор XX гипертрофический
Показания
субаортальный стеноз и тетрада Фалло
XX портальная гипертензия с
варикозным расширением вен пищевода XX профилактика мигрени XX гипертиреоидизм XX тревожный невроз XX глаукома
Противопоказания
XX сердечная недостаточность XX гипотензия XX брадикардия XX бронхиальная астма XX атриовентрикулярная
блокада
XX болезнь Рейно, перифериче-
ские васкулопатии
XX тяжелая депрессия XX вазоспастическая
стенокардия
XX заболевания, приводящие к
фиброзу, как склеродермия, болезнь Пейрони и синдром Дюпюитрена XX антидиабетическая терапия (приводят к небольшому ухудшению толерантности к глюкозе, могут маскировать признаки гипогликемии и продлевать данные эпизоды, угнетая глюконеогенез).
Бета-блокаторы отличаются друг от друга, кроме фармакокинетики, мощностью и селективностью, также наличием или отсутствием некоторых свойств. zz Внутренняя симпатомиметическая активность β-стимулирующего типа. Вызывает меньшую брадикардию и чувство холода в конечностях, но данное свойство мало значимо на практике для тех доз, которые обычно используются в клинической практике. Окспренолол, ацебутолол и т.д. см. табл. 7.2.1. zz Хинидиноподобная активность: данное свойство не связано с β-блокирующей активностью, на самом деле, некоторые изомеры пропранолола обладают большей хинидиноподобной активностью и меньшим β-блокирующим действием, по сравнению с пропранололом. Кроме того, антиаритмическое действие, более сильное при желудочковых аритмиях, чем при предсердных, зависит как от хинидиноподобного действия, так и от симпатолитического эффекта препарата. zz Отрицательное инотропное действие: зависит не только от симпатолитической активности, но также от мембраностабилизирующей активности, возможно обусловленной конкуренцией с ионами кальция. zz Центральное седативное действие: особо очевидно проявляется у пропранолола и пиндолола. zz Действиена ренин-ангиотензиновую систему: у экспериментальных животных, в частности, у кроликов, было доказано, что метопролол, окспренолол, пропранолол и практолол снижают уровень ренина в крови, в то время как пиндолол повышает его, но нет связи с их эффективностью при гипертонии. Их противогипертоническое действие является более выраженным у пациентов с высоким содержанием ренина. Подразделяются на: Жирорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, быстрым метаболизмом в печени при первом прохождении,
7. Симпатолитики
57
высоким сродством с белками крови и хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и через плаценту. Водорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, меньшим эффектом «первого прохождения» через печень, более длительным периодом полувыведения, слабой проницаемостью через плаценту и гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, меньшими расстройствами сна и кошмарами: надолол (Когард), соталол (Соталекс), атенолол (Тенормин), ацебутол (Сектрал), целипролол (Кордиакс). По всей видимости, что эти препараты обладают меньшими побочными эффектами. zz Применяемые дозы зависят от показаний; как правило, при аритмии достаточны более низкие дозы, чем при стенокардии и гипертензии. Табл. 7.2.1 Фармакодинамические свойства главных бета-блокаторов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Генетическое Кардиоселективность название
ВСА
МСА
Путь элиминации E или R
Ацебутолол Алпренолол Атенолол Бетаксолол Бисопролол Картеолол Карведилол Лабеталол Метопролол Надолол Окспренолол Пенбутолол Пиндолол Пропранолол Соталол Тимолол
+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0
+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0
E>R
+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0
R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R
ВСА = внутренняя симпатомиметическая активность. E = печеночный. R = почечный. МСА = мембраностабилизирующая активность
Классификация β-блокаторов
1) Чистые β-блокаторы XX Соталол Соталекс таб 80 мг. Средние дозы: 80 мг 2-3 раза в день в зависимости от полученных ответных реакций. В лечении неотложных аритмий можно прибегать к внутривенному введению. 10-20 мг медленно или в перфузии, повторить через 15 мин. Его применение должно быть оставлено в резерве для терапии вентрикулярной аритмии (Комитет по безопасности лекарственных средств). XX Надолол Коргард таб 80 мг. Аналогичен предыдущему и характеризуется достаточно продолжительным периодом полувыведения, поэтому можно назначать один раз в сутки. Стандартная дозировка 20-320 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным β-блокатором, повышающим почечный кровоток.
58
7. Симпатолитики
2) β –блокаторы с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью XX Пропранолол Индерал таб 40-80 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 20-120 мг/12ч, если в/в 0,1 мг/кг (The Med. Letter 1281; 2008). Период полувыведения при в/в введении 1ч, при п/о 3-6 часов. Некоторые авторы относят к данной группе также соталол. 3) β-блокаторы с частичным β-миметическим эффектом, с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью Похоже, что в меньшей степени повышают уровень триглицеридов и ЛПНП. XX Окспренолол доступен в комбинации, 160 мг + Хлорталидон 20 мг Тразитензин Ретард. Средние дозы: стенокардия и гипертензия: 160 мг/сут (три приема в сутки). Аритмия: 80 мг/сут (в три приема в сутки). XX Алпренолол При п/о введении действие начинается через 1-3ч, и продолжается до 4ч. Дозировка: 50-100 мг четыре раза в день. Данная дозировка будет меняться в зависимости от полученной ответной реакции. 100 мг эквивалентны 40 мг пропранолола. В/в путь введения используется при аритмии: 2 мг, вводимые в течение 2 мин, и повторно не раньше 5 мин. XX Тимолол Блокадрен таб 10 мг. Начальные дозы: 5 мг три раза в день, повышаемые в зависимости от полученной ответной реакции. Дозировка: 5-30 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). 4) β-блокаторы с миметическим эффектом XX Пиндолол Вискен таб 5 мг. Период полувыведения 4ч. Средняя дозировка п/о 5-30мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008), в/в 0,01 мг/кг медленно, повторно через 20 мин. 5) β-блокаторы β1 селективные (второе поколение) Лекарства, относящиеся к этой группе, являются, при низких дозах, более «кардиоселективными», за счет меньшего блокирующего действия на β2-рецепторы бронхов и сосудов. В средне-высоких дозах даже эти ЛС могут способствовать блокаде β2-рецепторов и привести к бронхоконстрикции. Селективность является преимуществом у диабетиков, так как в меньшей степени замедляет развитие гипогликемии. XX Практолол Эралдин. В связи офтальмологической токсичностью был снят с продажи. За рубежом пока еще доступен в ампулах для применения в острой фазе. XX Метопролол Лопресор, таб 100-200 мг, Селокен таб 100 мг, таб ретард 200 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 50-200 мг/12ч, 5 мг в/в /15мин (Moran, Current Therapy 2009). XX Ацебутолол Сектрал таб 400 мг. Дозировка: стенокардия и аритмия 50-100 мг/12 ч вплоть до максимум 600 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). При п/о приеме - максимальный эффект через 3ч. При аритмиях вводится 5-15 мг внутривенно капельно медленно или путем перфузии. Ответная реакция через 10 мин, длительность действия 30-50 мин. XX Атенолол Тенормин таб 100 мг, амп в/в 5 мг, Селес Бета таб 100 мг. Стандартные дозы: 25-100 мг/сут, 5 мг в течение 15
7. Симпатолитики
59
мин в/в (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281; 2008). β1 селективный блокатор, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает ночных кошмаров. Благодаря длительному периоду полувыведения и незначительному побочному действию на уровне ЦНС, является одним из наиболее используемых ЛС при длительной терапии. XX Бисопролол Конкор таб 10 мг аналогичен предыдущему. Начальная доза 12,5 мг/сут при стенокардии и гипертензии, и 1,25 мг/12ч при сердечной недостаточности. Длительная продолжительность действия позволяет назначать его один раз в сутки для ежедневного приема (см. гл. 31 пар. 1). XX Эсмолол Бревиблок фл 100 мг/10 мл. В связи с его селективностью и коротким периодом действием в течение 30 мин (период полувыведения 9 мин), является препаратом выбора для интенсивной терапии и анестезии (The Med. Letter 1097; 2001). Дозировка: 0,5 мг/кг в течение 1 мин, продолжая инфузию в течение 4 мин с 50 мкг/кг/мин. Поддерживающая доза 50 мкг/ кг/мин максимум 300 мкг/кг/мин. Оптимальная концентрация в крови 0,15-2 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 6) неселективные β-блокаторы с вазодилатационным действием (третье поколение) XX Карведилол Дилатрен таб 25 мг, 6,25 мг. α-β1-β2-блокатор эффективен в терапии гипертензии и сердечной недостаточности. Рекомендуется принимать во время принятия пищи для замедления его всасывания из ЖКТ и уменьшения риска резкой гипотензии. Соотношение α/β действия равно 1/9, в отличие от 1/3 лабеталола (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Более продолжительное действие позволяет назначать его для однократного ежедневного приема, лучше переносится и имеет кардиопротекторный эффект, аналогичный, если не сильнее, другим адреноблокаторам, обладает антиоксидантным действием (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 12,5-50 мг/12ч (Moran, Current Therapy 2009). XX Картеолол (см. гл. 90 пар. 22) XX Лабеталол Трандат таб 100-200 мг, амп в/в 100 мг (см. гл. 32). Соотношение действия α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). β-блокирующее действие составляет 1/5 действия пропранолола. Представляет собой постоянную комбинацию из двух молекул (стереоизомеров) в эквимолекулярном количестве, это фиксированная комбинация, а не моновещество. Дозировка: 200400 мг/8-12ч (The Med. Letter 1281; 2008). Противопоказан при сердечной недостаточности. Побочные эффекты: цефалгия, тошнота, расстройства желудка, люпус-подобный синдром, астения, сексуальные нарушения и гепатотоксичность (Prisant, Current Therapy 2009). 7) β1-селективные с вазодилататорным действием (третье поколение) XX Целипролол Кордиакс таб 200 мг. Стандартная дозировка 200400 мг / сут. XX Бетаксолол Керлон таб 20 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Используется в качестве глазных капель, Бетоптик, применяется при длительной терапии глаукомы: (см. гл. 90). XX Небиволол Лобивон таб 5 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным, обладающим вазодилататорными свойствами препаратом, за счет наличия в
7. Симпатолитики
60
молекуле оксида азота (The Med. Letter 12, 5; 2013). В дозах до 10 мг обладает β1-адренергической активностью, снижает ЧСС и сократимость миокарда, а также рениновую активность, в дозах более высоких блокирует β2-рецепторы и может вызвать бронхоспазм (The Med. Letter 1281; 2008). Эректильная функция не снижается, а даже наоборот улучшается (The Med. Letter 1281; 2008), противопоказан в случае тяжелой патологии печени (The Med. Letter 1281; 2008).
3. ГАНГЛИОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ) Блокируют как симпатическую, так и парасимпатическую НС, но действует, преимущественно на первую. Их действие заключается в блокаде импульса на уровне ганглионарных синапсов, следовательно, если с одной стороны они очень эффективны, то с другой − имеют много существенных побочных эффектов. Табл. 7.3.1 Побочные эффекты u u u u u u
гипотензия запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости расстройства зрительной аккомодации гипотония мочевого пузыря с риском острой задержки мочи (для лечения продолжительностью более 24ч) снижают клубочковую фильтрацию (не рекомендуются при почечной недостаточности) если принимаются на последней стадии беременности, могут вызвать мекониальную кишечную непроходимость
Триметафана канфосульфонат: из-за побочных эффектов его применение было практически прекращено, и ему предпочитаются ЛС более безопасные, например, нитропруссид (см. гл. 32).
ПРЕПАРАТЫ ДИГИТАЛИСА
8
Подробнее Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002 Существует множество гликозидов производных наперстянки, в частности наперстянки пурпуровой и наперстянки шерстистой, но все они обладают одинаковым механизмом действия и различаются только абсорбцией, скоростью, а также длительностью действия и выведения. Препараты этой группы блокируют натрий-калиевые АТФ-азы сарколеммы, ингибируют натриевый насос и, следовательно, повышают его внутриклеточную концентрацию, способствуя натрий-кальциевому обмену, и увеличивая сердечную сократимость. Увеличивают парасимпатический тонус, замедляют А-В проводимость и уменьшают автоматизм синусно-предсердного узла, а значит и ответную реакцию желудочков в случае фибрилляции предсердий. Повышение внутриклеточного содержания натрия и кальция может увеличить возбудимость миокарда и привести к аритмии, особенно если сопровождается ишемией миокарда и гипокалиемией. Поскольку во многих случаях дигоксином Ланоксин (таб 0,06250,125-0,250 мг; сир 0,05 мг/мл; кап 0,25 мг/20 кап; амп 0,50 мг) можно заменить строфантин, а другие дигиталисные препараты во всех случаях, для удобства будем ссылаться всегда на данное лекарственное средство. Табл. 8.0.1 Эффекты дигиталиса u сила сокращения сердца, поэ-
u
u
u
u
тому и сердечного выброса скорость сокращения возбудимость миокарда
u u
рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла потребления кислорода частоты сокращения синусно-предсердного узла А-В проводимости.
Препарат в капс, Эудигокс капс 0,100-0,200 мг, обладает 90-100% абсорбцией, в отличие от 60-80% традиционных препаратов. Следует проявлять особую осторожность в назначении доз, поскольку терапевтический коэффициент очень близок к токсическому. Дозы дигитализации: В/в: 0,01-0,02 мг/кг или 0,9 мг/м2 П/о: 0,026 мг/кг или 1,2 мг/м2 Для детей: 0,02-0,04-0,06 мг/кг/сут в зависимости от сердечной патологии и возраста; для грудных детей дозы будут сравнительно выше. Дозировка п/о в мг/кг/сут Недоношенные Меньше 3 мес < 2 лет 2-5 лет 5-10 лет
0,02 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,04 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,02 мг/кг/сут
В/в доза на 20% ниже п/о. Установив дозировку, если необходима быстрая дигитализация назначается 1/2 дозы сразу, 1/4 - через 6-8ч и 1/4 - через 12-16ч,
8. Препараты дигиталиса
62
переходя последовательно к поддерживающей дозе, составляющей 1/3 или 1/4 дозы дигитализации. Если используется в/в путь, не вводить струйно (из-за риска вазоконстрикции и аритмии), а только путем медленной перфузии в течение нескольких минут. В/м введение не рекомендуется из-за непредвидимой абсорбции. Пример быстрой дигитализации при помощи ланоксина у взрослого человека: 1 амп (0,50 мг) сразу, 1/2 - через 6ч и 1/2 - через 12ч; поддерживающая доза: 0,125-0,250 мг/сут для использования положительного инотропного эффекта или 0,250,50 мг/сут для использования отрицательного хронотропного эффекта. Пример медленной дигитализации: вводить 1 амп или 0,50 мг п/о каждые 12ч в течение 2-3 дней, а затем поддерживающая терапия - 0,25-0,50 мг в день. Почечная экскреция осуществляется в активном виде, из этого следует, что при наличии нефропатии дозы будут пропорционально уменьшены. Доза дигиталиса, элиминируемая организмом ежедневно, в %= почечный клиренс / 5 + 14. Поддерживающая доза у больных нефропатией, выраженная в % дозы дигитализации, равна: для мужчин: 11,6 + 20 / сывороточный креатинин для женщин: 12,6 + 16 / сывороточный креатинин.
Или: Поддерживающая доза у больного нефропатией
= доза дигитализации × 14+(0,2 × Клиренс креатинина) 100
(
)
Пример: взрослый человек весом 70 кг с клиренсом креатинина = 25 мл/мин Доза дигитализации 0,01 × 70 = 0,7 мг
(
)
Поддерживающая доза 0,7 × 14+ (0,2 × 25) = 0,133 мг 100
Поддерживающая доза для пациента со сниженной функцией почек = 0,7 × 0,14 = 0,1 мг приблизительно. Применение у больных нефропатией дигитоксина, метаболизирующегося на уровне печени, не решает проблемы, поскольку продукты метаболизации печени, которые должны выделяться на уровне почек, еще активны. Кроме того, лекарство, обладающее свойством практически полного всасывания в кишечнике, имеет довольно продолжительный период полувыведения 5-7 дней. Дигиталис не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Прежде чем начать дигиталисную терапию: XX Собрать информацию о возможном предыдущем лечении дигиталисом. XX Провести ЭКГ, как референтный показатель для определения возможных модификаций во время проведения терапии. XX Удостовериться в функциональности почек, печени, легких, щитовидной железы и проверить электролиты крови.
8. Препараты дигиталиса
63
XX Планировать гематологические дозировки дигиталиса (когда
возможно).
Табл. 8.0.2 Клинические показания для определения дозировки с учетом концентрации дигиталиса в крови: u применение новой лекарственной
u сердечная недостаточность в далеко формы зашедших стадиях u нарушение почечной функционально- u артериальная гипоксемия сти u гипертиреоз u электролитные нарушения u aсочетание с несовместимыми ЛС u состояния явной резистентности или сниженной переносимости лица пожилого возраста.
Применение дигиталиса при декомпенсированных кардиопатиях, в целях профилактики, перед хирургическим вмешательством или в случае инфекционных заболеваний не рекомендуется, так как в случае необходимости можно получить кратковременную дигитализацию. XX Чрезвычайно
Показания
эффективен при сердечной недостаточности с низким выбросом, для снижения частоты во время фибрилляции предсердий и при некоторых суправентрикулярных тахикардиях; XX очень эффективен в случае вторичной сердечной недостаточности вследствие гипертензии, коронаропатий, вальвулопатий и кардиомиопатий; XX может быть эффективен, в сочетании с терапией ведущего заболевания, в случае гиперкинетической сердечной недостаточности (вследствие анемии, тиреотоксикоза или бери-бери), гиперволемических состояний (например, во время острого гломерулонефрита) и миокардита; XX недостаточно эффективен в случае констриктивного перикардита, тампонады сердца, митрального стеноза в синусовом ритме без признаков правой вентрикулярной декомпенсации.
Противопоказания
XX идиосинкразия к лекарственному средству; XX дигиталисная интоксикация; XX некоторые формы гипертрофических кардиомиопатий (субаор-
тальный гипертрофический стеноз) и тетрада Фалло;
XX в случае недавно перенесенного инфаркта без признаков недо-
статочности (из-за риска тяжелой аритмии и расширения зоны некроза), но не все исследователи с этим согласны; XX неполная А-В блокада (дигиталис может превратить ее в полную) и би- или трифасцикулярные блокады; XX терапия солями кальция в/в путем (кроме терапевтических эффектов они усиливают также побочные эффекты дигиталиса); XX гипокалиемия; XX брадикардия; XX желудочковая тахикардия (может перейти в фибрилляцию); XX WPW-синдром.
ДИГИТАЛИСНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ
Терапевтическая концентрация дигоксина в крови равна:0,7-1,2 нг/ мл, редко наблюдаются признаки токсичности < 1,8 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002).
8. Препараты дигиталиса
64
Табл. 8.0.3 Симптомы интоксикации: XX нарушения А-В проводимости, удлинение интервала PQ XX повышение автоматизма: вентрикулярные экстрасистолии, узловые и вентрикулярные тахикардии и т.д. XX значительная брадикардия или синусовая парадоксальная тахикардия
XX анорексия, тошнота и рвота XX цефалгия, спутанность сознания, парестезия, бред XX зрительные расстройства: цветные видения (зеленые), диплопия и скотома XX кожная сыпь, гинекомастия, эозинофилия, тромбоцитопения, астения, адинамия
Смещение сегмента ST ниже изолинии, инверсия зубца Т, укорачивание сегмента QT являются всего лишь признаками лечения дигиталисными препаратами, а не интоксикации. Табл. 8.0.4 Случаи возможного повышения чувствительности к дигиталису: XX у пожилых людей, по причине повышенной абсорбции в кишечнике (вследствие замедленного прохождения) и пониженной почечной экскреции XX при тяжелой сердечной недостаточности, вследствие превышения токсического уровня над терапевтическим, а также пониженной почечной экскреции XX при почечной недостаточности
XX при гипотиреоидизме, вследствие увеличения периода полувыведения дигиталиса XX при хронических пневмониях, вследствие гипоксии и частых нарушений кислотно-основного баланса XX при нарушениях электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия
Увеличение концентрации дигиталиса в крови повышает риск интоксикации, в случае одновременного приема других ЛС, таких как хинидин в поддерживающих дозах, амиодарон (Кордарон) в дозах 300 мг/сут, верапамил (Изоптин) в дозах 240 мг/сут, дилтиазем (Дилзене) и пропафенон (Ритмонорм) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во всех этих случаях лучше уменьшить вдвое дозировку дигиталиса. Другие ЛС, такие как секвестранты желчных кислот, антиациды и некоторые антибиотики, снижают его абсорбцию (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Лечение
1) Отмена дигиталиса. 2) Холестирамин может быть эффективен для того, чтобы повлиять на абсорбцию уже принятого дигиталиса (см. гл. 69). 3) В случае брадикардии, в особенности, если сопровождается гипотензией, полезен временный трансвенозный кардиостимулятор. 4) В случае аритмии: XX Калий Вводить 10-20% раствор глюкозы 500 мл с 40 мэкв калия и инсулина в пропорции 1 ЕД / 3 г глюкозы. Растворы глюкозы более высокой концентрации могут применяться в случае риска водной перегрузки и сердечной недостаточности. Должны часто проводиться контрольные анализы для оценки уровня калия в крови из-за риска гипокалиемии. Осторожность в назначении при наличии блокад, которые могут усугубить ситуацию.
8. Препараты дигиталиса
65
XX Ксилокаин (см. гл. 12) 1 мг/кг в/в и затем 1-5 мг/мин может быть очень эффективным в случае вентрикулярной экстрасистолии. XX Аурантин (см. гл. 76) 100 мг/5 мин в/в, принимать повторно каждые 5-15 минут. Если вводится п/о, Динтоин дозы будут равны 1 мг в первый день и 0,5 г в течение 2-3дней. Другие используемые антиаритмические средства: бета-блокаторы, прокаинамид (см. гл. 12). 5) Диуретики (вызывают гипокалиемию) или растворы глюкозы (способствуют внутриклеточному проникновению калия) следует прописывать с особой осторожностью. 6) В наиболее тяжелых случаях со смертельным риском могут оказаться очень полезными фрагменты антидигиталисных антител: Дигибинд. Одна ампула 38 мг блокирует 0,50 мг дигоксина. Ампула вводится в/в в течение 30-60 мин. Они иногда подлежат повторному приему, так как их период полувыведения короче, чем у дигоксина. Как правило, хорошо переносим, может привести к гипокалиемии и аллергическим реакциям (Mofenson, Current Therapy 2008). Абсолютные показания: жизнеугрожающие аритмии. Относительные показания: принятие во время еды > 4 мг у ребенка или > 10 мг у взрослого, калиемия > 5 мэкв/л, дигоксинемия > 10 нг/мл у взрослого и > 5 нг/мл у ребенка (Mofenson, Current Therapy 2008). Табл. 8.0.5 Сравнение между дигоксином, десланозидом и строфантином Всасывание Прием в кишечнике Дигоксин
60-80%
Десланозид Строфантин
20-40%
п/о в/в в/в в/в
Начало действия
Действие
Ежедн. поч. экскреция
1ч 15-20 мин 10-15 мин 5 мин
3-6ч 2-3ч 1-2ч 1/2-1ч
20-25% 20% 40%
Прежде чем закончить описание дигиталиса, необходимо напомнить: XX Метилдигоксин Ланитоп таб 0,05-0,10 мг; кап 0,6%; амп 0,2 мг. Одна доза 0,25 мг дигоксина соответствует 0,15 мг метилдигоксина. XX Дигитоксин почти полностью всасывается в кишечнике, имеет длительный период полувыведения: 4-6 дней. Больше не используется.
9
ДИУРЕТИКИ 1. ТИАЗИДЫ
Эффективные диуретики действуют в основном при пероральным приеме. Их действие основано на блокировании реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах, повышении экскреции калия и аммиака, ингибировании секреции мочевой кислоты в канальцах, снижении экскреции кальция и повышении экскреции магния. Эффективны только при уровне клиренса креатинина > 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различные препараты этой группы взаимозаменимы по эффективности и побочным эффектам, они различаются, прежде всего, длительностью действия, которая позволяет проводить прерывистую терапию, например, через день или два раза в неделю. Игротон: таб 25 мг. Длительность действия 24-72ч. Дозировка 25-50 мг/сут. Выводится через почки.
XX Хлорталидон
XX Гидрохлоротиазид Эсидрекс: таб 25 мг, дозировка 100 мг/сут. Начало действия: через 2 часа, максимальный эффект через 6 часов, длительность действия: 18 часов или более. Выводится через почки. XX Металазон Зароксолин: таб 5-10 мг. Может быть эффективным в резистентных случаях и при скорости почечной фильтрации 10 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 5-20 мг/сут. Действует на уровне как проксимальных, так и дистальных канальцев. XX Индапамид Натриликс др 2,5 мг, др Натриликс LP 1,5 мг
(см. гл. 32). Подобен предыдущим по эффективности и побочным эффектам, более дорогостоящий и, по всей видимости, не имеет особых преимуществ, тем не менее обладает сосудорасширяющим действием на артерии, и оказывает незначительное влияние на метаболизм липидов и углеводов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Влияние на уровень сывороточного калия и урикемии может быть сопоставим с другими тиазидами. Активен также при сниженной функции почек. Метаболизируется в печени. При дозах выше 2,5 мг усиливаются побочные эффекты, но эффективность не повышается.
Табл. 9.1.1
Побочные эффекты (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)
u гиперурикемия u повышение уровня холестерина и тригли-
церидов
u гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкаль-
u слабость, астения u половые расстройства u анорексия, расстройства
желудка циемия и гипомагниемия u тромбоцитопения, лейкопения u пониженная толерантность к глюкозе u психическая депрессия u ответные реакции в виде гиперчувствитель- u импотенция ности и кожной сыпи u фоточувствительность
Для борьбы с гипокалиемией можно назначать препараты с солями калия, помимо диеты, богатой калием, или назначить калий-сберегающие диуретики, такие, как спиронолактон или триамтерен; это
9. Диуретики
68
особо важно в случае симптоматической гипокалиемии, дигиталисной терапии, аритмии и отклонения от нормы ЭКГ в состоянии покоя, до проведения общей анестезии. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса, эффекты тубокурарина и риск интоксикации литием, в сочетании с кортикостероидами усиливают гипокалиемию. Их эффект понижается при комбинации с НПВП. У людей пожилого возраста уменьшают риск остеопороза (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуются пациентам с обострением подагры, гипонатриемией и гиповлолемией (Prisant, Current Therapy 2009). Табл. 9.1.2
Причины устойчивости к диуретикам
u слабое всасывание диуретика в кишечнике
u несоблюдение диеты (чрезмерное потребление соли) или терапии u чрезмерное уменьшение внутрисосудистого объема крови u нейрогормональная активация
u повышение реабсорбции солей в ответ на чрезмерное уменьшение ОЦК u гипертрофия дистального отдела нефрона
u пониженная тубулярная секреция (почечная недостаточность, НПВС) u пониженная почечная перфузия (небольшой сердечный выброс)
2. СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИЛИ ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТКИ Они характеризуются длительностью действия 4-8ч. Табл. 9.2.1 Показания Блокируют реабсорбцию uuнеотложные состояния Na и Cl в восходящей части uuпарентеральное применение петли Генле, в проксималь- uuотсутствие ответной реакции на тиазиды ных и дистальных канальцах uuклиренс креатинина < 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следовательно, повышают диурез и экскрецию Na, Cl, K. Быстро всасываются на уровне ЖКТ и выделяются через почки и желчные пути. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса и цефалоридина, усиливают гипокалиемию, вызванную кортикостероидами, обладают эффектами тубокурарина и повышают риск интоксикации литием, усиливают действие препаратов дикумарина. Эффективность фуросемида увеличивается, если он разводится в щелочных растворах. Пациентам, хорошо реагирующим на тиазиды, данные диуретики не предоставляют преимуществ. Эффективны также при уровне клиренса креатинина< 30 мл/мин.
Побочные эффекты
Расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) и гематологические нарушения, гиперурикемия с приступами подагры могут быть последствием длительной терапии, постоянной ототоксичности (если в высоких дозах), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии, гипергликемии и гиповолемии. Поэтому в острой фазе необходимо мониторировать электролитный баланс путем регулярных анализов крови, при длительном назначении проводить прерывистую терапию, например, через день, или сочетать c калием, калий-сберегающими диуретиками или ингибиторами АПФ. В отличие от тиазидов, они не приводят к гиперкальциемии, а наоборот, повышают экскрецию
9. Диуретики
69
кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фуросемид является диуретиком первого выбора при беременности. Следует помнить, что диуретики часто комбинируется с дигиталисом и что гипокалиемия вследствие их использования может усилить побочные эффекты самого дигиталиса. XX Фуросемид Лазикс таб 25 мг, амп 20 мг (таб 500 мг, амп 200 мг,
применяемые в отдельных случаях). Почечная экскреция (50% неизменная и 50% сопряженная), поэтому при почечной недостаточности период полувыведения удлиняется. XX Этакриновая кислота Реомакс таб 50 мг, амп в/в 50 мг, содержащие 20 мл маннитола. XX Другие: по эффективности, как правило, могут заменить фуросемид, но имеют более высокую стоимость. Буметанид Фонтего таб. 1 мг, амп в/м или в/в 0,5 мг. 1 мг соответствует 40 мг фуросемида. Дозировка 0,5-10 мг/сут. Период полувыведения более короткий (50-90 мин), чем у фуросемида. Торасемид Диуресикс таб 10 мг, амп в/в 10-200 мг. Подобно предыдущему метаболизируется в печени, поэтому период полувыведения при почечной недостаточности не изменяется. Противопоказан при беременности и во время лактации. Схож с фуросемидом, но обадает более длительным периодом полувыведения (3-4ч против 2ч) и лучшей биодоступностью (Murashina, Current Therapy 2010). Пиретанид Таулиз таб 3-6 мг.
3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ Маннит флаконы: 100-250-500-1000 мл 5-10-18%; Глицерол флаконы: 100-250- 500мл 10% с изотоническим раствором. Фильтруются на уровне клубочков, но не реабсорбируются на уровне канальцев, поэтому за счет осмотического эффекта препятствуют реабсорбции воды. Используются в терапии отека мозга и при необходимости профилактики тубулонекроза, вызванного гемолизом или миоглобинурией. При острой почечной недостаточности должны применяться очень осторожно, так как в случае недостачного ожидаемого эффекта могут вызвать водную перегрузку с последующей сердечной недостаточностью. Поэтому в таких случаях предпочтительнее принимать только 50 мл (доза-тест маннитола: 0,2 г/кг массы тела в течение 3-5 мин) и переходить на более высокие дозы лишь удостоверившись в эффекте, в противном случае прибегать к фуросемиду (см. гл. 53). Глицерол должен вводиться медленно и в концентрации не выше 10%, поскольку, обладая гемолитическим эффектом, он может оказать негативное действие на уровне канальцев. Маннитол можно вводить быстро (но при нормальной функции почек), он не обладает гемолитическим эффектом, оказывает быстрое действие и, в отличие от предыдущего, не метаболизируется; может привести к гипокалиемическому, гипохлоремическому алкалозу, сопровождаемому снижением диуреза (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Оба препарата могут вызвать рикошетную реакцию в момент прекращения приема. Дозировка маннитола: Отек мозга (см. гл. 78): 1,5-2 г/кг в течение 40-60 мин, затем 0,250 г/кг/4ч. Гемоглобинурия (см. гл. 48 пар. 3): 0,5 г/кг возможен повторный прием.
9. Диуретики
70 Табл. 9.3.1
Сравнение действия основных диуретиков
Хлорталидон Гидрохлоротиазид Фуросемид Этакриновая кислота Пиретанид Триамтерен Спиронолактон Канреноат калия
Начало действия
Пик
Длительность
2ч 2ч 30 мин п/о /5 мин в/в 30 мин п/о /15 мин в/в 1ч 2ч
6ч 6ч 1-2ч 2ч 2ч 6-8ч 2-3 ч 4ч
24-72ч 18ч 6ч 6-8ч 6ч 12-16ч 7ч 8ч
2ч
4. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ Диуретический эффект слабый, поэтому они редко применяются исключительно с этой целью. Используются при горной болезни (см. гл. 90 пар. 5 ) ацетазоламид Диамокс таб 250 мг и глаукоме (см. гл. 90 пар. 22) дорзоламид Азопт гл. кап., который ингибирует образование влаги. Побочные эффекты: расстройства кишечника, искаженный вкус газированных напитков, анорексия, тошнота, депрессия, повышение частоты мочеиспусканий, недомогание, парестезия, периферические невропатии, почечный конкремент и редко дискразия крови (Gross, Current Therapy 2005).
5. КАЛИЙ-СБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ Их действие часто слабое, но они эффективны в сочетании с более сильными диуретиками (Messerli, Current Therapy 2003). Не подлежат комбинации с ингибиторами АПФ, БАР (блокаторами ангиотензиновых рецепторов) и НПВС, из-за риска гиперкалиемии (Prisant, Current Therapy 2009).
Антиальдостероновые
XX Спиронолактон Альдактон капс 25 мг, таб 100 мг. Антагонист альдостерона, способствует выделению Na и сбережению K. Применяется при гиперальдостеронизме, как первичном, так и вторичном, а также при нефротическом синдроме, сердечной недостаточности и декомпенсированном циррозе. Может сочетаться с другими, например, с тиазидами, этакриновой кислотой и фуросемидом для предупреждения гипокалиемии. Его действие усиливается кортикостероидами при наличии гипонатриемии. Диуретическое действие довольно медленное: 7-10 дней, поэтому он показан для длительной терапии. Дозировка: 25-50 мг/50 мг/ сут до 300-400 мг/сут. Побочные эффекты: гиперкалиемия, астения, спутанность сознания, кожная сыпь, гинекомастия у мужчин и менструальные расстройства у женщин, антиандрогенный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказан при беременности из-за риска феминизации плода мужского пола. Доступен в комбинации с фуросемидом Спирофур или гидрохлоротиазидом Алдастазид. XX Эплеренон Инспра таб 25-50-100 мг является новым селектив-
ным антагонистом альдостерона, обладающим, по сравнению со спиронолактоном, меньшим аффинитетом по отношению к рецепторам к прогестерону и андрогенам, а значит и меньшими
9. Диуретики
71
побочными эффектами, такими как импотенция и гинекомастия (The Med. Letter 10, 5; 2013). Дозировка 25-50 мг/сут, эффективен при сердечной недостаточности. Ингибиторы CYP450, такие как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, верапамил и др. могут увеличить его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). XX Канреонат калия Венактон фл в/в 200 мг. Канренол таб 25-100 мг, фл в/в 200 мг. Химическая структура и механизм действия подобны структуре и действию спиронолактона, но эффект более быстрый. Побочные эффекты: сонливость, тошнота, абдоминальные спазмы, высыпания на коже, гирсутизм. Противопоказания: уровень калия в крови выше 5 мэкв/л, при уровне натрия в крови - ниже 126 мэкв/л, гиперчувствительность и почечная недостаточность. Начало действия через 2-4ч от приема, длительность 8ч. Ударная доза: 2-4 ампулы/сут, последовательно 1-2 амп/сут, поддерживающая - 50-200 мг/сут п/о.
Неантиальдостероновые
Их действие не зависит от секреции альдостерона в надпочечниках и продолжается даже после адреналэктомии. XX Триамтерен Это не антиальдостероновый препарат, поэтому, хотя его действие и подобно действию спиронолактона, оно продолжается даже после адреналэктомии. Действует на уровне дистальных канальцев, препятствуя обмену Na, K и H, вследствие чего повышает экскрецию Na (но меньше, чем тиазиды), Cl, бикарбонатов и мочевой кислоты, и снижает экскрецию аммиака. Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги в ногах, головокружение. Может обусловить синюю флуоресценцию мочи. Избегать сочетания с индометацином из-за риска почечной недостаточности, и с фуросемидом, так как блокирует канальцевую секрецию, следовательно, и его действие. Дозировка: 100-300 мг/сут. Длительность действия 48-72ч. Учитывая его слабое диуретическое действие, обычно комбинируется, в качестве калий-сберегающего препарата, с более мощными диуретиками. В Италии доступен только в комбинированном виде: Флусс 40 таб триамтерен 25 мг + фуросемид 40 мг. XX Амилорид Мидамор таб 5 мг. Действует на уровне дистального канальца (Messerli, Current Therapy 2003), способствуя выделению Na и сбережению K. В Италии доступен только в сочетании с гидрохлоротиазидом Модуретик таб. (гидрохлоротиазид 50 мг, амилорид 5 мг). Действие начинается через 2-4ч, хотя максимальный эффект наблюдается только через несколько дней. Побочные эффекты: анорексия, тошнота, сухость в горле, парестезия, астения и головокружение. При высоких дозах увеличивает возбудимость миокарда. Противопоказания: гиперкалиемия, детский возраст, беременность. ПРИМЕЧАНИЕ: Существует много фиксированных комбинаций различных диуретиков, но лучше к ним не прибегать, так как можно установить постоянный дозовый режим калий-сберегающего диуретика, варьирующего на основе дозировок и частоты приема второго диуретика. Профилактика нарушений электролитов должна проводиться, начиная с низких доз диуретика, и при частом контроле электролитов крови, по крайней мере до того момента, пока не будет определена идеальная дозировка для данного пациента.
9. Диуретики
72
6. РТУТНЫЕ Больше не применяются, поскольку являются нефротоксичными.
7. ДОФАМИН Данный катехоламин (см. гл. 6) в малых дозах (3 мкг/кг/мин) повышает диурез, как посредством увеличения почечного выброса, так и благодаря усилению ответной реакции на петлевые диуретики (не все исследователи согласны с этим).
8. ВАПТАНЫ Подробнее Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008 Являются непептидными антагонистами гормона аргинин-вазопрессина и воздействуют на 3 рецептора семейства родопсина V1a (васкулярный), V1b (слизистый), V2 (почечный) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). В отличие от петлевых диуретиков, не повышают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивают объем мочи, индуцируя высокий гипотонический диурез без экскреции электролитов, не изменяя сосудистой резистентности и сердечного выброса (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Эффективны при циррозе и сердечной недостаточности, особенно если сопровождаются гипонатриемией (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). V1a селективный релковаптан изучается для лечения болезни Рейно, дисменореи и токолиза (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b селективный, изучается для терапии психических расстройств (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). V2 индуцируют повышенный гипотонический диурез без экскреции электролитов, в отличие от петлевых диуретиков. Изучаются также мозаваптан, ликсиваптан, сатаваптан (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008).Кониваптан Ваприсол, неселективный антагонист V1a и V2, одобрен FDA (Агентством по контролю продуктов питания и лекарственных средств) для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ, Синдром Пархона) (см. гл. 22 пар. 3), изучается для терапии дисменореи, диабетической нефропатии, цирроза и глаукомы (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); может повысить концентрацию факторов, метаболизированных системой CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12); не рекомендуется при беременности (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Толваптан Самска таб 15-30 мг, дозы 15-60 мг/сут, одобрен EMA (Европейским Медицинским Агентством) только для лечения гипонатриемии, вызванной СНСАГ, в то время как FDA его одобрила для аналогичных ситуаций, при которых применяется кониваптан (The Med. Letter 1326; 2010). Противопоказан при гиповолемической гипонатриемии и пациентам с анурией (The Med. Letter 1326; 2010). Необходимо осторожно подходить к назначению лекарства в случае высокого риска демиелинизирующих заболеваний, таких как гипоксия, алкоголизм или плохое питание. Метаболизируется CYP3A. Побочные эффекты: риск демиелинизации в случае слишком быстрой коррекции натриемии (> 12 ммоль/л/24ч или < 18 ммоль/л/48ч) (The Med. Letter 1326; 2010).
10
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Применение данных ЛС противопоказано или должно быть, в любом случае, особо осторожным в случае: XX гипертензии средней или XX язвы желудка и/или дуодетяжелой степени нальной язвы XX геморрагического диатеза XX беременности XX почечной недостаточности XX активного туберкулеза XX перикардита, васкулита, бакXX недавних операций териального эндокардита XX состоявшегося внутримозгового кровоизлияния Табл. 10.1 Прием
Классификация антикоагулянтов (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) Объект
Парентеральный
Тромбин FXa гепарин, НМГ Тромбин
Пероральный
Антикоагулянты Новые антикоагулянты *
FXa
бивалирудин, гирудин, аргатробан фондапаринукс AVE5026, о Тамиксабан или
FIXa
RB006
Тромбин
дабигатран, этексилат, AZD0837 ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан, YM150, TAK442
Идрабиотапаринукс
FXa Другие
антагонисты витамина K
* Недавно одобренные или находятся на продвинутой стадии изучения
Антагонисты витамина К (АВК), как правило, используются для долгосрочной терапии (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс заменили гепарин во многих показаниях, благодаря легкости их применения (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран этексилат, выпущенный для профилактики тромбоза глубоких вен во внебольничной среде, продемонстрировали эффективность, легкость применения и безопасность, завоевывая таким образом новые сферы назначения, например, в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).
1. ГЕПАРИН И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ * Подробнее Bonaca, JACC 54, 969; 2009 Нефракционированный гепарин (НФГ) – это мукополисахарид, экстрагированный из слизистой кишечника хряка или свиньи. Является антикоагулянтом прямого действия, ингибирует действие факторов IXa, Xa и тромбина со стороны антитромбина III, но не влияет на фактор VIIa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Внутримышечная инъекция легко вызывает гематомы, поэтому следует прибегать к подкожному введению или предпочтительнее в/в. Гепаринат натрия 1 мл = 50 мг = 5 000 МЕ (существует более
74
10. Антикоагулянты
высокая концентрация 1 мл = 25 000 МЕ). Дозировка: 80 ЕД/кг в/в, затем 16-18 ЕД/кг/ч путем постоянной инфузии (Tapson, Current Therapy 2006). Последний метод введения считается наиболее рациональным. Действительно, прерывистое в/в введение, каждые 4-6ч, не способствует постоянной концентрации в крови, поскольку она зависит от дозы (см. рис. 10.1.1); это объясняет, почему через 4-6ч после введения лекарства время коагуляции может оказаться неизменившимся. Легкость использования лекарственного средства обусловлена тем фактом, что существует антидот: протамина сульфат Протамин, способный, при равных дозах, за 15 мин блокировать введенный гепарин. Дозировка должна составлять 1 мг протамина на 100 ЕД гепарина струйно, например: если есть необходимость блокирования 3 мл гепарина, соответствующих 150 мг, следует ввести 15 мл 1% протамина, соответствующие 150 мг. Или же 0,5 мг протамина на количество единиц, введенных путем постоянной инфузии за последний час (Elliott, Current Therapy 2007). Введение протамина должно осуществляться медленно 2 мг/мл и не более 50 мг/10 мин, в связи с риском гипотензии и анафилактоидных реакций (Wakefield, Current Therapy 2019). Чрезмерная дозировка (превышающая 2 мг протамина на каждый мг гепарина) может вызвать противоположный эффект, то есть способствовать геморрагии. Протамин не является коагулянтом, он действует просто связывая гепарин. Активность гепарина проверяется через 6ч по частичному тромбопластиновому времени АЧТВ, по времени коагуляции, по АВС (активированное время свертывания). Следует помнить, что тромбоциты содержат антигепариновый фактор, поэтому у больных тромбоцитопенией гепарин должен использоваться в сниженных дозах. Побочными эффектами гепарина являются кровоизлияния, тромбоцитопения и, при > 1-6-месячном лечении в дозах > 20 000 ЕД/ сут, остеопороз с переломами позвоночника (Elliott, Current Therapy 2007). Реакции гиперчувствительности к гепарину редки и в большинстве случаев обусловлены примесями, которые он может содержать. Гепаринат кальция Кальципарин амп 5 000 ЕД/0,2 мл; 12 500 ЕД/0,5 мл; 20 000 ЕД/0,8 мл), хоть и имеет такие же свойства, как у натриевой соли, обладает более медленной абсорбцией и более продолжительРис. 10.1.1 ным действием. Применяется в дозах 12 500 МЕ/ 12ч, контролируя время рекальцификации по Хоуэллу через 6ч после инъекции. По большей части был заменен низкомолекулярными гепаринами. В профилактике послеоперационного флеботромбоза дозировка снижается до 5 000 МЕ/12ч, то есть 0,2 мл/12ч, при таких дозах необходимость в гемокоагуляционном контроле не появляется. Введение проводится подкожно близ одной из верхних передних подвздошных остей, приподняв кожную складку двумя пальцами другой руки Часы после инъекции (см. рис. 10. 1.2).
10. Антикоагулянты
75
XX Данапароид Оргаран − это смесь Рис. 10.1.2 гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Облегчает инактивацию фактора Xa. Изготовлен из кишечной слизи свиньи после извлечения гепарина. Как правило, применяется для профилактики тромбоза глубоких вен. Побочные эффекты: кровоизлияния, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, нарушения уровня ферментов в крови. Дозировка 750 ЕД/ 12ч. Период полувыведения 24ч, антидоты не доступны. Дозировка для профилактики: 750 ЕД 2 раза/сут; для терапии 2 500 ЕД струйно в/в, за которыми последуют постепенно снижаемые дозы 400 ЕД/ч в течение 4ч, затем 300 ЕД/ч в течение 4ч и, наконец, 150-200 ЕД/ч.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)
Подробнее Linkins, BMJ 350, g7566; 2015 Во время терапии гепарином следует ежедневно контролировать количество тромбоцитов из-за возможной тромбоцитопении, которая может возникнуть в течение 5–10 дней от начала терапии или через 100 дней после применения гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Это связано с антителами IgG, направленными против комплекса, образованного гепарином и тромбоцитарным фактором 4, который способствует активации и агрегации тромбоцитов (Wakefield, Current Therapy 2019). Это явление может возникать как при применении фракционированного гепарина, так и при применении низкомолекулярного гепарина, реже при применении фондапаринукса (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Распространенность колеблется от 0,1 до 5% в зависимости от индивидуальных и фармакологических факторов риска, с более высоким риском в случае нефракционированного гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Клиническими проявлениями являются Табл. 10.1.1 Терапия гепарин-индуцированных тромбоцитопений (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) 1) Немедленная отмена гепарина и оценка использования антиагрегантов 2) Замена антикоагулянтами на основании клинических факторов: - кардиохирургические процедуры: Аргатробан, Данапароид (2500 ЕД в/в, затем 400 ЕД/ч в течение 2 ч, затем 300 ЕД/ч в течение 2 ч и, наконец, 200 ЕД/ч в течение 5 дней), Фондапаринукс, если операция отложена. В случае неотложных вмешательств Бивалирудин или Аргатробан являются второй опцией. - почечная недостаточность: Аргатробан или Данапароид. - беременность и лактация: применяются данапароид или фондапаринукс. По сравнению с гепарином они имеют то преимущество, что действуют на тромбин, присутствующий в сгустке, и не ингибируются активированными тромбоцитами.. 3) Не прибегать к профилактическим переливаниям тромбоцитов, из-за риска тромботических осложнений. 4) Избегать препаратов группы дикумарина до тех пор, пока тромбоцитопения не разрешится и прежде, чем заменить гепарин данными лекарствами, поскольку есть риск образования тромбоза, вызванного истощением витамин K-зависимого протеина С (Sood, Current Therapy 2013). Если эти препараты все же использовались, назначить витамин К. 5) Kечение тромбоза путем хирургического вмешательства.
10. Антикоагулянты
76
преходящие тромбоцитарные нарушения, которые в ряде случаев могут вызывать венозные и артериальные тромбозы, осложняющиеся в 30-60% случаев тромбоэмболиями легочной артерии, инсультами и инфарктами вследствие поражения эндотелия сосудов и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в 10-20% случаев. случаи. Их можно предотвратить, ограничив использование гепарина или применив новые антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, по показаниям (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Терапию следует начинать, как только отмечается быстрое снижение тромбоцитов на 30-50% или ниже 100 000/мм3 (см. ниже). Также важно проверить коагуляционные тесты (МНО и АЧТВ), чтобы исключить коагулопатии.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Дозировка: 150-200 МЕ/кг/сут. Они меньше взаимодействуют с тромбоцитами, ингибируют фактор Ха в большей степени, чем тромбин (Wakefield, Current Therapy 2019), с последующим снижением риска кровотечений, меньшей связью с белками плазмы, лучшей биодоступностью, меньшей активацией тромбоцитов, меньшим риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении и меньшей активацией остеокластов, меньшим остеопорозом при хронической терапии и во время беременности (Bonaca, JACC 54, 969; 2009).Длительный период полувыведения обычно позволяет проводить только одно введение в сутки. Они одинаково эффективны в профилактике послеоперационных тромбозов и вызывают меньше осложнений, особенно кровотечений. Обычно требуют меньше контроля, чем стандартный гепарин, и не используются в случае краткосрочного лечения, а зарезервированы для случаев хронической терапии, для пациентов с ожирением (более чем в два раза по сравнению с идеальным весом), при беременности, тяжелых заболеваниях печени или сердца, при почечной недостаточности (если клиренс <30 мл/мин), следует соблюдать осторожность и контролировать уровень анти-Ха фактора (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Контроль проводят через 4 часа после введения, и диапазон составляет 0,7–1,2 ЕД анти-Ха фактора для эноксапарина. Они меньше блокируются протамином. Дозировка составляет 1 мг протамина, который противодействует примерно 1 мг эноксапарина, если он был введен в предыдущие 8 часов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Противопоказания: клиренс креатинина <30 мл/мин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Первоначально они применялись только в профилактических целях, сегодня также и в терапии (Wakefield, Current Therapy 2019). Табл. 10.1.2
Сравнение между низкомолекулярными гепаринами и ингибиторами фактора Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006)
Вещество Эноксапарин Далтепарин Фондапаринукс Надропарин Ревипарин Бемипарин Ривороксабан Ардепарин Тинзапарин Цертопарин
Клексан Фрагмин Арикстра Фраксипарин Кливарин Ивор Ксарелто Нет в Италии Нет в Италии Нет в Италии
Профилактика 40 мг (4 000 ЕД)/сут 2 500-5 000 ЕД/сут 2,5 мг/сут 3 100 ЕД/сут 1 750 ЕД/сут 3 500 ЕД/сут 10 мг/сут 50 ЕД / кг/ 12ч 3 500 ЕД/сут 3 000 ЕД/сут
Терапия 1-1,5 мг/кг / 12ч 200 ЕД /кг / сут 171 ЕД /кг / сут 115 ЕД /кг / сут 130 ЕД /кг / 12ч 175 ЕД /кг / сут
10. Антикоагулянты
77
Парентеральные ингибиторы фактора Xa
XX Похоже, что фондапаринукс Арикстра так же эффективен, и
даже с меньшими кровотечениями, как и низкомолекулярные гепарины для профилактики случаев ишемии и, наверно, более полезен в постоперационной профилактике (Capodanno, JACC 56, 21;2010) и при легочной эмболии (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008); кроме того, ингибирует фактор Xa опосредованный антитромбином, без нейтрализации тромбина, не связывает тромбоцитарный фактор 4 и не вызывает иммуноопосредованных тромбоцитопений. Не рекомендуется в случае значительной почечной дисфункции (Wakefield, Current Therapy 2019). XX AVE5026 (семулопарин) является ультранизкомолекулярным гепарином, направленным на FXa и с минимальным действием на тромбин (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). При подкожном применении вводится один раз в день, экскретируется с мочой, не нейтрализуется протамином. XX Идрабиотапаринукс, гиперметилированная производная фондапаринукса, с длинным периодом полувыведения, экскретируется в неизменном виде почечным путем, авидин является его антидотом (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Отамиксабан быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Лишь 25% выделяется почечным путем. Изучается для лечения коронарного синдрома. Пероральные XX Ривароксабан Ксарелто, таб. 10-15-20 мг пероральная производная оксазолидинона, связывающаяся с фактором Xa, используется для тромбопрофилактики. Дозировка 20 мг/сут или 15 мг/сут при клубочковой фильтрации 30-49 мг/л. Он достигает пиковой концентрации через 2 часа и имеет период полувыведения 7-11 часов, с почечной экскрецией 33%. Биодоступность препарата натощак составляет 66%, а абсорбция препарата выше при приеме во время еды (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 1371; 2011), применять через 6-10ч после операции 12-35 мг (The Med. Letter 1371; 2011). Не диализируется (The Med. Letter 1371; 2011), противопоказан при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности (The Med. Letter 1371; 2011). Вызывает повышенную смертность, кровотечение и образование тромбов у пациентов, получавших транскатетерную замену аортального клапана (EMA.europa.eu 2018). XX Апиксабан Эликвис таб 2,5-5 мг (EMA, 448635/2011). Дозировка 2,5-5 мг/12ч (EMA, 448635/2011). Пиковая концентрация в плазме 3 часа, период полувыведения 8-15 часов. Одобрен ЕМА для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургической замены тазобедренного и коленного сустава (EMA, 448635/2011). Одобрен FDA для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (The Med. Letter 1406; 2013). Принимать через 12-24ч после операции (EMA, 448635/2011). XX Эдоксабан Ликсиана таб.15-30-60 мг, дозировка 60 мг/сут или 30 мг/сут, если CrCl равен 30-50 мл/мин (The Med. Letter 11; 2015); прямой ингибитор фактора Ха следует принимать один раз в день перорально для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Это четвертый новый
10. Антикоагулянты
78
пероральный антикоагулянт, одобренный для лечения ВТЭ и неклапанной фибрилляции предсердий. Наиболее частыми побочными эффектами Эдоксабана являются кровоизлияния в мягкие ткани кожи (до 5,9%), носовые кровотечения (до 4,7%) и вагинальные кровотечения. Кровотечения могут быть серьезными и даже смертельными. Другими частыми побочными реакциями являются анемия, сыпь и отклонения от нормы показателей функции печени. (The Med. Letter 11;2015). XX Антидот: Андексанет Ондекссия, одобренный EMA, обладает способностью связывать как прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), так и ингибиторы фактора Ха, которые действуют через антитромбин (низкомолекулярные гепарины и фондапаринукс) (The Med.Letter LC, 92; 2016) когда требуется отмена антикоагулянтной терапии требуется из-за опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения. В недавнем исследовании он действовал как кровоостанавливающее средство через 12 часов. Табл. 10.1.3
Пероральные ингибиторы Fxa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)
Мишень Пролекарство Биодоступность Доза Рутинный мониторинг Взаимодействие
Ривароксабан
Апиксабан
Эдоксабан
FXa Нет 80% Постоянная/ сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp
FXa Нет 80% Постоянная /12ч Нет Мощный ингибитор CYP3A4
FXa Нет 80% Постоянная /сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp
Ингибиторы фактора IXa XX RB006. Изучается. Не экскретируется почечным путем и не является иммуногенным (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Табл. 10.1.4
Новые парентеральные ингибиторы Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026
Мишень FXa Антитромбин- Да зависимый Дозировка п/к / неизменная/сут Рутинный Нет мониторинг Антидот Нет
Idrabiotaparinux
Otamixaban RB006
FXa Да
FXa Нет
FIXa Да
п/к / неизменная/нед в/в инфузия в/в инфузия Нет Нет Нет Авидин
Нет
RB007
2. ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА Действуют, связывая тромбин и ингибируя взаимодействие с другими субстратами, блокируя как образование фибрина, так и активацию других факторов коагуляции и агрегации тромбоцитов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Пероральные антикоагулянты прямого действия Eliquis apixaban, Pradaxa Dabigatran etexilate, Lixiana Edoxaban, Roteas Edoxaban и Xarelto Rivaroxaban не следует применять у пациентов с тромбозами в анамнезе, у
10. Антикоагулянты
79
которых диагностирован антифосфолипидный синдром (EMA. europa.eu 2019). Парентеральные
XX Лепирудин Рефлудан амп 50 мг, рекомбинантная производная
гирудина, образующая необратимый комплекс с тромбином в пропорции 1:1. Является первым выбором в дозах 0,4 мг/кг, потом 0,15 мг/кг/ч в течение 2-10 дней. Данная терапия очень дорогостояща (больше миллиона в день). Короткий период полувыведения, 1,5ч, требует введения путем перфузии. Антидоты не доступны. XX Бивалирудин Аккордс амп 250 мг. Это производная гирудина и состоит из 20 аминокислот. Создает с тромбином обратимую связь, в отличие от лепирудина. Применяется в/в в дозах 1 мг/ кг болюсно, затем 2,5 мг/кг/ч в течение 4ч, затем 0,2 мг/кг/ч в течение 14-20ч. Коагуляция нормализируется в течение 1ч после введения. Побочными эффектами являются кровоизлияния, боли в спине, тошнота, цефалгия, гипотензия, но не тромбоцитопения. Рекомендуется повторная оценка дозировки и мониторинг коагуляционного состояния у пациентов с подверженной риску почечной функцией (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Используется в кардиохирургии для экстракорпорального кровообращения в дозах 1,5 мг/кг/ч у пациентов, у которых не наблюдалось гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Рекомендован при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST, при первичных ЧКВ и в качестве альтернативы гепарину и антагонистам GPIIb/IIIa пациентам с низким риском, которым предстоит подвергнуться ЧКВ. XX Аргатробан Новастан синтетическая микромолекулярная производная аргинина. Вводится в/в в дозировке 1-1,9 мкг/кг/ мин, поддерживая уровень АЧТВ в 1,5-3 раза выше нормы. На короткий период полувыведения (< 1ч) не влияет почечная недостаточность. Антидоты не доступны. Мешает оценке МНО, поэтому, когда начинается терапия препаратами группы дикумарина подлежит замене гирудином, который не изменяет МНО и позволяет оценку эффекта самой терапии. В случае пациента, проходящего хроническую терапию антикоагулянтами, перенесшего эпизод гепарин-индуцированной тромбоцитопении и нуждающегося в кардиохирургическом вмешательстве, лечить его можно аргатробаном непосредственно до и после операции и гепарином во время экстракорпорального кровообращения (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), однако предпочтительнее прибегать к бивалирудину. XX Десирудин Иприваск амп п/к 15 мг – еще один рекомбинантный гирудин, аналог лепирудина. Ингибирует непосредственно тромбин (The Med. Letter 1371; 2011). Вводить за 5-15 мин до операции (The Med. Letter 1371; 2011). Дозировка 15 мг/12ч п/к (The Med. Letter 1371; 2011). XX Человеческий рекомбинантный антитромбин Атрин, экстракт молока трансгенных коз. Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у хирургических пациентов с врожденной недостаточностью антитромбина (The Med. Letter 1323; 2010). Применяется в отдельных случаях офф-лейбл при резистентности к гепарину, ДВС-синдроме и приобретенном дефиците антитромбина, как, например, после операций с экстракорпоральным кровообращением (The Med. Letter 1326; 2010).
80
10. Антикоагулянты
Пероральные XX Дабигатран этексилат Прадакса, капс 75-110-150 мг. Дозировка 110-150 мг/12ч и 75мг/12ч с клиренсом <30 мл/мин. Пролекарство, прямой и обратимый ингибитор перорального тромбина. Одобрен FDA для профилактики тромбоэмболического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и после хирургической ортопедической операции на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 9; 2018). Не требует коррекций режима дозирования и строгого мониторинга, возможно когда-нибудь в будущем сможет заменить варфарин (The Med. Letter 1351; 2011). Максимальный антикоагулянтный эффект проявляется через ≈ 2 ч (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), а период полувыведения составляет 8–12 ч, преимущественно с почечной экскрецией (около 80%). Поэтому при длительной терапии у пациентов группы риска рекомендуется контроль функции почек каждые 6-12 часов.(Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). При замене следует дождаться МНО <2 после отмены варфарина (The Med. Letter 1351; 2011). Побочные эффекты: геморрагия, диспепсия, гастрит. FDA провело постмаркетинговое исследование с участием более чем 134 000 пациентов в возрасте 65 лет и старше и обнаружило, что риск внутричерепного кровоизлияния и смерти был ниже при приеме дабигатрана, чем при приеме варфарина, однако риск желудочно-кишечного кровотечения был выше. Принимая во внимание отсутствие достоверных анализов для оценки антикоагулянтной активности, отсутствие антидота и вероятную несовместимость с другими ЛС, в случае кровотечения среднетяжелой степени можно прибегать к гидратации для облегчения экскреции, к переливанию крови и гемодиализу, механической компрессии, когда возможно, или же к хирургическому вмешательству (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Недавно EMA одобрило использование идаруцизумаба, праксбинда, в качестве специфического антидота антикоагулянта дабигатрана этексилата, когда требуется быстрое устранение его эффектов (EMA/CHMP/623992/2015). Идаруцизумаб показан пациентам, принимающим дабигатрана этексилат, которым необходимо экстренное хирургическое вмешательство или в случае неконтролируемого кровотечения. Неясно, безопасно ли использовать препараты, содержащие факторы свертывания крови, для устранения антикоагулянтного эффекта (The Med. Letter 1420; 2013). В случае планируемого хирургического вмешательства, прием должен быть прекращен 24-48ч раньше в зависимости от инвазивности операции и риска кровотечения, или даже до ≥ 5 дней раньше при наличии почечной дисфункции с определением тромбинового времени (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Дозировка 75 мг/12ч при клиренсе креатинина между 15-30 мг/дл (Rho, Current Therapy 2012). Рекомендуется мониторинг функции почек (The Med. Letter 1379; 2012). Это субстрат гликопротеина P (P-gp), поэтому его концентрация подлежит влиянию индукторов или ингибиторов P-gP (The Med. Letter 1351; 2011). XX AZD0837 Пролекарство на стадии изучения. Биодоступность 20-50%, метаболизируется в печени (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Ксимелагатран Эксанта исключен из клинических исследований из-за проблем гепатотоксичности (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).
10. Антикоагулянты
81
Табл. 10.2.1
Сравнение между варфарином, эноксапарином и дабигатраном (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)
Свойства
Варфарин
Эноксапарин
Дабигатран
Механизм действия
Снижает синтез протромбина и других факторов коагуляции Пероральный
Прямое ингибирование фактора Xa
Прямое ингибирование тромбина Пероральный
Прием Доза
Индивидуально в зависимости от пациента и целевого МНО
Начало действия Период полувыведения Длительность действия Предсказуемая фармакокинетика Зависит от диеты и приема алкоголя Мониторинг
36-72ч 20-60 ч
Парентеральный Фиксированная доза, зависящая от массы тела пациента 1ч 4,5-7 ч
48-96 ч
12 ч
24 ч
Нет
Да
Да
Да
Нет
Нет
МНО каждые 1-4 нед
Нет
Коррекция дозы Эффективность
Часто Да
Редко Да
Риск кровоизлияния Применение при тяжелой гепатопатии Применение при тяжелой нефропатии Антидот
Значительный
Значительный
Проблематичное
Метаболизируется
Не рутинно. Только в случае необходимости Редко Да (не ниже и не выше эноксапарина и варфарина) Схожий или более низкий, чем у эноксапарина и варфарина Не изучено
Да
Да, с пересчитанной дозой
Не изучено
Свежая кровь или концентраты протромбинового комплекса (быстрый); витамин К (медленный)
Протамина сульфат до 60%
Идаруцизумаб.
Фиксированная доза, зависящая от показаний, клиренса креатинина, возраста и сочетания с ингибиторами P-gP 0,5-2 ч 12-14 ч
3. ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКУМАРОЛА Открыты в 1940. Являются антикоагулянтами непрямого действия, обладающими структурой подобной структуре витамина К и действуют с ним конкурируя и ингибируя синтез витамин К-зависимых факторов в печени: протромбина (фактор II), факторов VII, IX и X (The Med. Letter 1374; 2011). Ингибируют также карбоксилирование протеинов S и C (витамин К-зависимые), природные антикоагулянты, действующие на факторы V и VIII. Поскольку они имеют более короткий период полувыведения, изначально может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, способное привести к тромбозу кожных сосудов с кожным некрозом, особенно у женщин с обильной подкожной тканью (кумарин-индуцированный кожный некроз), поэтому уместно одновременное назначение гепарина в течение первых 5-7 дней терапии производными дикумарола, особенно у пациентов с неоплазиями или гиперкоагуляционными состояниями (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aburahma, Current Therapy 2006) (см. гл. 49 пар. 5). С тех пор, как в начале терапии высоких доз начали избегать, синдром появляется редко (Hyers, Current Therapy 2004). По той же причине в случае прекращения лечения в течение первых 4 дней может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, уровень факторов VII и IX, действительно, растет быстрее, чем уровень протеинов C и S.
82
10. Антикоагулянты
Очевидно, что данные ЛС имеют латентный период довольно длинный, по меньшей мере 18 часов (время, необходимое для переработки уже синтезированных факторов). Период полувыведения фактора II (протромбин) составляет 3 дня, у фактора VII он длится 6ч, у фактора IX – 24ч, у фактора X – 2 дня, поэтому даже если МНО меняется при падении фактора VII, терапевтический эффект отмечается только через 24-48ч, даже при падении факторов II и X. Существует множество типов производных дикумарола, все они обладают одинаковым механизмом действия, но различаются мощностью, скоростью и длительностью действия. Ясно, что идеальным лекарством является то, которое обладает достаточно коротким периодом полувыведения, что позволяет легко нейтрализовать возможные передозировки, и с довольно постоянной мощностью действия. Наиболее используемым ЛС, именно благодаря данным характеристикам, является натриевая соль варфарина Кумадин таб 5 мг для приема 1 раз в день; ее длительный период полувыведения (30-40ч) обеспечивает более высокую стабильность действия. Метаболизируется системой цитохрома CYP 2C9. У лиц пожилого возраста начальная доза должна составлять ≤ 5 мг (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Аценокумарол Синтром таб 1-4 мг (на сегодняшний день наименее используемый) имеет более короткий (9ч) период полувыведения и обычно требует двукратного ежедневного приема. Многие продукты питания богатые витамином К могут блокировать действие производных дикумарола (например, красные овощи) и многие ЛС способны на них влиять, усиливая или ингибируя их. В связи с этим больной должен быть проинструктирован о пищевом поведении, которое должно быть максимально однородным, ему следует избегать чрезмерного употребления алкоголя и неправильного употребления лекарств или продуктов растительного происхождения. Поскольку витамин К важен для синтеза остеокальцина, терапия препаратами группы дикумарина может, прежде всего в течение первых двух триместров беременности, провоцировать нарушения костного метаболизма. Хроническая терапия производными дикумарола обременена риском кровоизлияний, составляющим 10%/год, из которых 5-10% являются серьезными. Алкоголь и курение могут стимулировать ферментативную активность печени, отсюда необходимость изменения дозировок производных дикумарола вслед за значительными изенениями в привычках курения и употребления алкоголя. “Тройная терапия”, варфарин + тиенопиридины + аспирин, используемая у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ, в особенности со стентами с лекарственным покрытием, может повысить риск кровотечения в 4-5 раз или переливания (в 6-8 раз) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Поэтому должна назначаться с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Лечение варфарин-индуцированной коагулопатии Антидотом, естественно, является витамин К (Конакион амп 10 мг/мл или 2мг/0,2мл, р-р для перорального и инъекционного введения), латентный период которого, однако, составляет по меньшей мере 8-12 ч и терапевтический уровень не достигается раньше, чем через 24-48 ч. При в/в введении может вызвать анафилактические реакции, поэтому вводится в течение 30 мин в дозе
10. Антикоагулянты
83
10 мг (The Med. Letter 1374; 2011). Лечение коагулопатии зависит от того, есть ли активное кровотечение или нет. В случае 5> МНО <9 без активного кровотечения достаточно одной суспензии, которая может снизить МНО с 6-10 до <4 за 2-5 дней без витамина К; однако полезно также добавить низкие дозы витамина К, 1-5 мг (Nester, Current therapy 2019). При МНО > 9 безопасная доза витамина К составляет 2,5-5 мг. Когда МНО вновь снизится ниже 5, терапию варфарином следует возобновить (Nester, Current therapy 2019). В экстренном случае можно антагонизировать их в течение нескольких минут, вводя концентраты протромбинового комплекса, являющегося первым выбором, предпочтительнее неактивная форма, в связи с меньшими рисками тромбоза (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Существуют различные смеси; в США они содержат главным образом факторы II, IX и X, но мало VII, поэтому сочетаются со свежей плазмой крови, в других странах существуют композиции со всеми 4 факторами (The Med. Letter 1420; 2013). Доза может варьировать от продукта к продукту, например, необходимые МЕ вес в кг × повышение частичного протромбина (%)× 1,2 для Протромплекса Тим 3 или 25-50 МЕ/кг (фактор IX), но не более 3 МЕ/кг/мин для Конфидекса (The Med. Letter 1374; 2011). Могут наблюдаться фатальные тромбоэмболические явления (The Med. Letter 1420; 2013). Следом назначить введение витамина К (The Med. Letter 1374; 2011), если не доступен, альтернативой является свежая плазма крови, хоть и требует больших объемов (> 20 мл/кг) коррекции, с риском перегрузки и повреждения легких, помимо необходимости в типировании эритроцитов и в размораживании (90 мин) (The Med. Letter 1374; 2011). В любом случае, назначение витамина К необходимо во избежание ребаунда (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Польза рекомбинантного активированного фактора VII остается офф-лейбл, а также спорной (The Med. Letter 1374; 2011). Пропофол содержит достаточно витамина К для противодействия эффектам варфарина. Напомним, что варфарин не вызывает кровотечений, но усугубляет их, кишечное кровотечение или кровотечение из органов мочевыделительной системы должны быть обследованы при помощи эндоскопа, если ставят жизнь под угрозу (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Из вышесказанного ясно, что гепарин является лекарством первого выбора при всех неотложных состояниях, для хронической же терапии имеются различные возможности: a) При необходимости достижения немедленного гипокоагуляционного состояния начинать с 5 000-10 000 ЕД гепарина, затем 1 000 ЕД/ч, применять одновременно производные дикумарола (Кумадин 5 мг/сут) и следить за уровнем активности протромбина (ПТВ) и тромботестом (ТТ) Оврена, которые должны будут снизиться на 15-30% первый и на 8-15% второй. Напомню, что ТТ является более достоверным, не нуждается во взятии крови из вены, а лишь в простой пункции пальца, вызывает немедленную ответную реакцию. Предпочтительнее проведение оценки МНО (Международное нормализованное отношение), которое сопоставляет протромбиновое время пациента, полученное с лабораторным тромбопластином (варьирует в зависимости от лаборатории), с протромбиновым временем, которое тот же самый пациент имел бы при использовании референтного тромбопластина Всемирной Организации
10. Антикоагулянты
84
Здравоохранения. Эти данные позволяют сравнение результатов различных центров. Табл. 10.3.1 Терапевтические значения МНО (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) Механические кардиопротезы аортального клапана ± аспирин 75-100 мг сут митрального клапана ± аспирин 75-100 мг сут Тромбоз глубоких вен и профилактика легочной эмболии Биологические протезы аортального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут митрального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут Профилактика тромбоза глубоких вен
2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5
Только через 3 дня после достижения желаемого эффекта можно отменить гепарин, продолжая прием одного только препарата группы дикумарина, корректируя дозу от случая к случаю, поскольку, даже если МНО в пределах терапевтического уровня, есть другие факторы коагуляции, которые не рассматриваются с МНО (например, X) и обладают более длинным периодом полувыведения. b) Если неотложность, диктуемая гипокоагуляционным состоянием, отсутствует, начинать только с 10 мг кумадина до достижения желаемого уровня, варьируя дозировку от случая к случаю. Его действие запаздывает на 36-72ч. Не начинать с высоких доз производных дикумарола, например, 25-30 мг натриевой соли варфарина, поскольку данные дозировки не приносят пользы при неотложных состояниях и опасны в состояниях не являющихся неотложными. Действительно, в то время как гепарин может быть нейтрализован протамином за 15 мин, требуется много часов для блокирования производных дикумарола, если только не прибегнуть к переливанию крови и ее производных. Для расчета ежедневной дозы полезны различные алгоритмы (см. www.warfarin-dosing.org), которые также принимают в расчет различные генетические разновидности CYP2C9 и VKORC1 и сочетание некоторых ЛС. Повышают активность производных дикумарола
Спирт, амиодарон, атибиотики (тетрациклин, ко-тримоксазол, эритромицин, метронидазол, ципрофлоксацин, изониазид), антимикотические препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол), аспирин, хинидин, контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, индометацин, радиоактивные изотопы, метилтиоурацил, омепразол, пироксикам, пропафенон, пропранолол, росувастатин, симвастатин, тамоксифен, противогриппозная вакцина
Снижают активность производных дикумарола
Барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, холестипол, холестирамин, контрацептивы, фенитоин, гризеофульвин, гиперик, мепробамат, рифампицин, сукральфат.
Табл. 10.3.2
Показания
послеоперационная профилактика стенокардия после имплантации сосудистых или сердеч- артериопатии ных протезов глубокие флеботромбозы инфаркт миокарда и аневризмы левого желу фибрилляция предсердий
дочка
10. Антикоагулянты
85
По некоторым данным, комбинация препарата группы дикумарина со 100 мг аспирина улучшает результаты, но увеличивает осложнения. В случае, когда в антикоагулянтной терапии нуждается беременная пациентка (будучи, например, носительницей искусственного клапана сердца) мы не сможем применять ни гепаринат натрия, поскольку он диктует необходимость продолжительного постельного режима, ни производные дикумарола, так как они в отличие от гепарина, будучи маленькими молекулами, проникают через фетоплацентарный барьер с серьезными рисками, в особенности в первом и третьем триместрах, мальформаций (назальная гипоплазия, умственная отсталость и оптическая атрофия) и кровоизлияний. В этих случаях можно прибегать к низкомолекулярным гепаринам и гепаринату кальция. После первого триместра применение варфарина является сравнительно безопасным вплоть до 2 недель перед родами (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). В случае беременности у женщин с механическим клапаном сердца отмена терапии является более Табл. 10.3.3
Лекарственные средства
Основные антикоагулянтные и антиагрегантные лекарственные средства (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) Путь введения
Антикоагулянтные агенты - Варфарин П/о
- Нефракционированный гепарин - Низкомолекулярный гепарин
Механизм действия
Рекомендуемые интервалы от последнего введения до инвазивных процедур
Ингибирование витамин К-зависимых факторов (II-VII- IX-X, протеин C, протеин S)
1-8 дней, в зависимости от значения МНО и характеристик пациента; МНО снижается на 1.5 у приблизительно 93% в течение 5 дней. Возобновление терапии в течение 12-24 часов после процедуры Внутривенно 2-6 часов, в зависимости от дозы; Подкожно 12-24 часов, в зависимости от дозы 24 часа
В/в или п/к Активация антитромбина (ингибирование факторов IIa, IXa, Xa, XIa, e XIIa) П/к Активация антитромбина (ингибирование факторов Xa и в меньшей степени фактора IIa)
- Фондапаринукс
П/к
- Дабигатран
П/о
Активация антитромбина (ингибитор фактора Xa) Прямой ингибитор тромбина
- Ривароксабан
П/о
Прямой ингибитор фактора Xa
- Апиксабан
П/о
Прямой ингибитор фактора Xa
-Эдоксабан - Десирубин
П/о П/к
Прямой ингибитор фактора Xa Прямой ингибитор тромбина
Антиагреганты - Аспирин
П/о
7-10 дней
П/о
Ингибитор циклооксигеназы (необратимый эффект) Ингибитор фосфодиэстеразы
П/о П/о
Ингибитор фосфодиэстеразы Антагонист АДФ-рецептора
24 дней 5 дней (клопидогрел и тикагрелор), 7 дней (прасугрел), или 10-14 дней (тиклопидин)
- Аспирин + Дипиридамол - Цилостазол - Тиенопиридиновые агенты (клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор)
36-48 часов 1-2 дня при клиренсе креатинина 50 мл/мин; 3-5 дней при клиренсе креатинина <50 мл/мин ≤1 дня, когда почечная функция в норме; 2 дня если клиренс креатинина 60-90 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 30-59 мл/мин; и 4 дня если клиренс креатинина 15-29 мл/мин 1-2 дня если клиренс креатинина >60 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 50-59 мл/мин; и 5 дней если клиренс креатинина <30-49 мл/мин >24 ч 2 часа
7-10 дней
10. Антикоагулянты
86
рискованной для матери, чем ее продолжение для плода (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Отмена антикоагулянтной терапии перед эндоскопическими процедурами и хирургическими вмешательствами: Рассмореть временное лечение низкомолекулярными гепаринами пациентов, получающих антиттромботическую терапию, с умеренным риском тромбоэиболии, оцениваемым по шкале CHA2DS2-VASc, чтобы минимизировать риск перипроцедурных кровотечений в интервале между отменой препарата и процедурой (Baron, NEJM 368, 2113;2013) (см. таблицу 10.3.3).
4. ТРОМБОЦИТАРНЫЕ АНТИАГРЕГАНТЫ Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Применение данных ЛС остается в резерве для церебральных, коронарных и периферических васкулопатий. Тем не менее, их одних не достаточно для надежной защиты от тромботических явлений у пациентов высокого риска, таких как носители искусственных клапанов сердца, страдающие кардиопатией с фибрилляцией предсердий или пациенты, подвергнувшиеся обширной тромбэндартерэктомии. Табл. 10.4.1
Лекарственные средства первого выбора (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)
Показание Первичная профилактика Факторы риска Никакого фактора риска Вторичная профилактика Недавний инфаркт миокарда Ишемический инсульт Нестабильная стенокардия/ инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) Острый инфаркт миокарда (с подъёмом сегмента ST, STEMI) ЧКВ
Лечение ВТЭ Профилактика ВТЭ Стационарные пациенты Общая хирургия Ортопедическая хирургия Фибрилляция предсердий
Лекарственные средства АСК Нет1 АСК 2 АСК ± дипиридамол; или клопидогрел АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или бивалирудин ± ингибитор ГП IIb/IIIa НФГ или НМГ или фондапаринукс + варфарин НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах фондапаринукс или ривароксабан или дабигатран3 или НМГ или варфарин АСК4 или варфарин или дабигатран или ривароксабан3 или апиксабан
Периферическая артериопатия АСК НФГ = нефракционированный гепарин; НМГ = низкомолекулярный гепарин 1. В некоторых клиниках прописывают АСК женщинам в возрасте >65 лет и мужчинам в возрасте >45 лет. 2. В случае нетолерантности к АСК назначается клопидогрел. 3. Не одобрен FDA для данного показания. 4. Для пациентов низкого риска.
10. Антикоагулянты
87
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Аспирин кардио (см. гл. 1). Является самым эффективным антиагрегантом, вводимым п/о. Действует посредством необратимого ацетилирования циклооксигеназы тромбоцитов, превращающей арахидоновую кислоту в простагландин E2, который в свою очередь является предшественником тромбоксана A2, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Обычно эффект продолжается в течение 8-10 дней, поскольку тромбоциты, лишенные ядра, не в состоянии синтезировать фермент и необходимо дождаться новообразованных тромбоцитов для восстановления активности циклооксигеназы. Неацетилсалициловые салицилаты не имеют такого эффекта. На данный момент рекомендуемые дозы составляют 75-150 мг/сут (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). на самом деле более низкие дозы селективно ингибируют ЦОГ1, что позволяет избежать блокирования синтеза простациклина (мощного сосудорасширяющего и антитромбоцитарного средства), в то время как более высокие дозировки ингибируют как ЦОГ1, так и ЦОГ2, что приводит к противовоспалительному и обезболивающему эффекту. Более высокие дозы до 1,3 г/сут использовались в различных исследованиях (см. стенокардия, сердечный приступ и транзиторные ишемические приступы), но, по-видимому, не имеют каких-либо преимуществ, особенно у пожилых людей (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Препарат Durlaza капс. 162,5 мг с пролонгированным высвобождением в течение 24 часов недавно был одобрен FDA и может использоваться только для вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта (The Med. Letter 6; 2016). Нет никаких доказательств того, что лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обладает такой же эффективностью или безопасностью для предотвращения сердечно-сосудистых событий, как и низкодозовая лекарственная форма с немедленным высвобождением (The Med. Letter 6; 2016). Снижает кардиоваскулярный риск в одинаковой со статинами степени (см. гл. 69), когда риск высокий, у пациентов с хронической стенокардией или острым коронарным синдромом или у подвергнувшихся ангиопластике, но применение для первичной профилактики, то есть у здоровых субъектов, не оправдано (Arnett, Circulation, 3-2019). Его применение полезно для коротких периодов, в сочетании с клопидогрелом в случаях более рискованных, например, после коронарной ангиопластики (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), однако от такой комбинации нет пользы после инсульта или ТИА, так как она не уменьшает рецидивы, а повышает геморрагические осложнения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Сочетание с дипиридамолом не дает преимуществ. Должен приниматься по меньшей мере за 2 часа до возможного приема ибупрофена, чтобы не потерять своего эффекта (Palmer Current Therapy 2010). Антагонисты рецепторов аденозиндифосфата P2Y12 Главным показанием, и в комбинации с аспирином, является лечение острого коронарного синдрома, лечащегося путем реваскуляризации или же без нее (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Как правило, рекомендуются на протяжении 12 месяцев после явления (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Являются вторым выбором, по сравнению с аспирином, и применяются в случае аллергии или кишечной непереносимости (Capodanno, JACC 56,
10. Антикоагулянты
88
21; 2010). Влияют на АДФ-зависимую активацию гликопротеинов IIb/IIIa на тромбоцитах (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Клопидогрел Плавикс таб 75 мг Пролекарство, производная тиклопидина с аналогичным механизмом действия. Нагрузочная доза 300-600 мг, поддерживающая75 мг/сут. Эффект начинается не позже чем через 2 ч после приема и при более высоких дозах (300 мг) даже через 30 мин. В комбинации с аспирином на протяжении одного года, у пациентов, подвергшихся ангиопластике со стентированием, снизил частоту наиболее серьезных кардиоваскулярных явлений. Часто предпочитается тиклопидину, хоть и более дорогостоящий, благодаря более сильному антитромботическому эффекту и тому факту, что не вызывает нейтропении, даже если может способствовать тромботическо-тромбоцитопенической пурпуре (The Med. Letter 1197; 2005). Побочные эффекты: кожная сыпь (4%), диарея (5%), боли в животе (6%), кишечные кровотечения (2%). Может повысить токсичность фетиноина, тамоксифена, оральных антикоагулянтов, толбутамида, флувастатина. Одновременное введение опиоидов может замедлять их действие, как и прасугреля и тикагрелора (The Med. Letter 7; 2019). Табл. 10.4.2
Сравнение между клопидогрелом и прасугрелом (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011) Клопидогрел
Прасугрел
Доза
75 мг/сут 300 мг нагрузочная 60 мг нагрузочная доза доза + 10 мг/сут Время пика концентрации 1ч 0,5-1ч 0,5ч Время стационарного состояния 3-7 дней 6ч 1ч Уровень максимального ингиби- 50% через 50% через 75-80% через рования 3-7 дней 6ч 1ч
При терапии с аспирином и клопидогрелом часто используют ингибитор протонной помпы, однако есть подозрения о взаимодействии с CYP2C19, способным снизить активность клопидогрела (The Med. Letter 1306; 2009). Существуют генетические полиморфизмы с низкой активностью CYP2C19, активирующего лекарственное средство. Некоторые рекомендуют анализ на полиморфизмы в случае долгосрочной терапии, а Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии считают, что отсутствует достаточное количество данных для проведения скрининга (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); полезным может быть прасугрел, не метаболизирующийся CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Следовательно, рекомендуется проведение оценки альтернативной терапии H2-блокаторами, такими как ранитидин, фамотидин или низатидин. Для пациентов, нуждающихся в ингибиторе помпы, предпочтителен пантопразол (The Med. Letter 1306; 2009), который следует отменить за 5 дней до операций или удаления зубов, также подлежит осторожной оценке в случае недавно имплантированного лекарственно-покрытого стента (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Противопоказана комбинация с гингко из-за риска кровотечений в случае одновременной терапии аспирином или варфарином. XX Прасугрел Эфиент таб 5-10 мг, нагрузочная доза 60 мг и поддерживающая 5-10 мг/сут. Одобрен FDA для сравнимых с клопидогрелем показаний, по сравнению с которыми он
10. Антикоагулянты
89
кажется более эффективным (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Быть связанным с ацетилсалициловой кислотой. Механизм действия: необратимо ингибирует рецептор P2Y12; в форме пролекарства метаболизируется CYP3A4 и CY2B6, меньше зависит от активации печени, чем клопидогрел, и имеет более быстрое начало действия (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) с более выраженным ингибированием тромбоцитов и меньшими индивидуальными различиями в реакции на лечение (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); по этой причине он предпочтителен, когда требуется быстрое начало действия или существует высокий риск артериального тромбоза или окклюзии стента (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Он не должен взаимодействовать с ингибиторами протонной помпы (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Принимая во внимание риск кровотечения, основного побочного эффекта, рекомендуется снизить дозу при наличии других факторов риска кровотечения (The Med. Letter 1320; 2009) и соблюдать осторожность при сочетании с НПВП (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Его необходимо приостановить не менее чем за 7 дней до операции. Он противопоказан в случаях срочного шунтирования, активного кровотечения, ТИА или инсульта в анамнезе (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Не рекомендуется пациентам с массой тела > 75 аа или <60 кг (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Редкий риск нейтропении и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Кангрелор Кенгрексал фл в/в 50 мг. Парентеральный ингибитор тромбоцитарного рецептора P2Y12 показан в качестве дополнения к чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) у пациентов, которые ранее не получали лечение ингибитором P2Y12 и не принимают ингибитор гликопротеина IIb/IIIa (The Med. Letter 1; 2016). Нагрузочная доза 30 мкг/кг в виде болюса с последующей внутривенной инфузией 4 мкг/кг/мин в течение двух часов или на время процедуры. Исходя из фармакодинамических параметров, клопидогрел и прасугрел следует вводить сразу после окончания инфузии, тогда как тикагрелор также можно вводить во время инфузии (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Побочные эффекты: кровотечение; не должны взаимодействовать с опиоидами (The Med. Letter 7; 2019) XX Тиклопидин Тиклид таб 250 мг. Стандартная доза: 1-2 таб/сут. По причине побочных эффектов заменен клопидогрелем (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Циклопентилтриазолопиримидин XX Тикагрелор Брилик таб 90 мг, дозы: 180 мг в качестве нагрузочной дозы, а затем 90 мг/12ч (The Med. Letter 1372; 2011). Не требует метаболической активации и имеет более быстрое начало действия, чем у клопидогрела (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Необратимо связывает P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Метаболизируется CYP3A4 . Противопоказан в случае печеночной недостаточности средне-тяжелой степени (The Med. Letter 1372; 2011). Пока еще нет специфических рекомендаций, учитывая более высокие риски кровотечения по сравнению с клопидогрелом (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Функциональное восстановление тромбоцитов после отмены в два раза быстрее, по сравнению с клопидогрелом (The Med. Letter 1372; 2011). Побочные эффекты: диспноэ, брадиаритмия, повышение сывороточной концентрации
10. Антикоагулянты
90
мочевой кислоты и креатинина (The Med. Letter 1372; 2011). Категория С для использования при беременности.
Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa
Напомним, что активация гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов является общим конечным этапом агрегации тромбоцитов, приводящим к образованию тромба. Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa являются особенно эффективными в случае инфаркта и рефрактерной стенокардии при отсутствии возможности ангиопластики или после ее проведения, в особенности если пациент страдает диабетом, со смещением ниже изолинии сегмента ST в покое или с повышением тропонинов (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) и потеряли свое значение после появления двойной антитромбоцитарной терапии (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (см. гл. 26). Используются в комбинации с гепарином и аспирином (см. гл. 26), когда предвидится интервенционная процедура (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут оказаться бесполезными у пациентов с низким и повышенным риском кровотечения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут привести к геморрагиям (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), тромбоцитопении (абциксимаб), быстро обратимой путем отмены ЛС, к аллергическим реакциям (абциксимаб). Противопоказаны в случае тромбоцитопении < 100 000. XX Абциксимаб Реопро амп в/в 10 мг. Речь идет о Fab-фрагменте (участок связывания антигена) человеческо-крысиного моноклонального химерного антитела 7E3, обладающего мощным антиагрегантным действием. Он был самым первым, произведенным в 1993 году. Табл. 10.4.3
Сравнение между различными ингибиторами Эптифибатид Тирофибан
Абциксимаб
Молекулярная масса Тип лекарственного средства
~800 ~500 ~50.000 Циклический Непептид Моноклональное гептапептид антитело Соотношение лекарство/рецептор >100:1 > 100:1 1,5 : 1 Высокоаффинная связь конкурентный конкурентный Период полувыведения 2,5ч 0,5-2ч 30 мин Антиагрегантный эффект 4-6 часов 4-6 часов 24-48 часов Ударная доза 180 мкг/кг 0,4 мкг/кг/мин 0,25 мкг/кг Поддерживающая доза 2 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,125 мкг/кг/мин Длительность лечения вплоть до 96ч 48-108ч 12-24ч Клиренс почечный почечный протеолиз Эффект блокируется тромбоцитами нет нет да Обратимость никакой никакой переливание тромбоцитов
Доступны и другие ЛС, не антитела, аналоги предыдущего, но с более специфическим и более быстротечным эффектом (4ч), с меньшей скрещенной с другими поверхностными рецепторами реакционной способностью, в отличие от предыдущего они показаны также в случаях, когда нет необходимости в ангиопластике (Moran, Current Therapy 2009). Являются конкурентными антагонистами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa: XX Эптифибатид Интегрилин амп в/в 0,75-2 мг (синтетический пептид). Дозировка 180 мкг/кг болюсом в/в, затем 2 мкг/кг/мин в перфузии в течение 72ч (Moran, Current Therapy 2009). В случае
10. Антикоагулянты
91
ангиопластики 135 мг/кг, затем 0,5 мкг/кг/мин в течение 20-24ч после вмешательства, в случае нестабильной стенокардии 160 мг, затем 75-325 мг/сут. Следует учесть коррекцию дозировки на основе почечной функции (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Максимальная продолжительность лечения 96ч. XX Тирофибан Аграстат амп в/в 0,25 мг (синтетический непептид). Дозировка 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин путем перфузии (Moran, Current Therapy 2009), максимальная длительность лечения 108ч. Следует принять во внимание коррекцию дозировки в зависимости от функции почек (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). XX Изучается: Ксемилофибан, в отличие от предыдущих активен п/о, и Атопаксар, который является конкурентным антагонистом активированного рецептора протеазы (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).
Разное
XX Индобуфен Ибустрин таб 200 мг, амп в/м или в/в 200 мг.
Продукт итальянского производства, который ингибирует циклооксигеназу и тромбоксансинтазу. Дозировка: 200-400 мг/сут. XX Цилостазол таб. 50-100 мг. Ингибитор фосфодиэстеразы III, он включает увеличение цАМФ с расширением сосудов, снижение пролиферации гладкой мускулатуры сосудов и ингибирование агрегации тромбоцитов. Он рекомендуется для симптоматического лечения заболеваний периферических сосудов и используется после чрескожного коронарного вмешательства и для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта или ТИА (Mega, Lancet 386, 281; 2015). XX Дипиридамол Персантин. Блокирует реабсорбцию аденозина, который действует на рецептор А2 тромбоцитов, активируя аденилатциклазу тромбоцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов; он также ингибирует фосфодиэстеразу (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Менее эффективен, чем аспирин, и когда с ним комбинируется, Агренокс, не улучшает полученных одним только аспирином результатов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используется для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений, связанных с протезированием клапанов сердца, и для профилактики вторичного инсульта. Противопоказания: инфаркт миокарда в острой фазе (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Побочные эффекты: тошнота, рвота и диарея. Механизм действия: ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, повышая базовую концентрацию циклического АМФ, и предотвращает таким образом агрегацию тромбоцитов. XX Сульфинпиразон Enturen. Обладает антиагрегантной активностью, помимо урикозурической (см. гл. 71). Имеет малую пользу. В последние годы его применение очень сильно сократилось. Побочные действия: обострение язвенной болезни, дискразии крови, камни в почках (ощелачивают и увеличивают количество мочи). Усиливает активность гипогликемизирующих средств и производных дикумарола. Механизм действия: повышает выживаемость тромбоцитов и снижает их адгезионную способность; действует посредством конкурентного ингибирования синтеза простагландинов, блокируя продукцию PGE2, PGH2 и тромбоксана A2.
10. Антикоагулянты
92
Пикотамид Плактидил капс 300 мг и дефибротид Норавид амп в/в 200 мг, капс 400 мг
5. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Гепарин и производные дикумарола предупреждают формирование или предотвращают рост уже образовавшихся тромбов, но являются неэффективными в их лизировании, с этой целью используются Табл. 10.5.1 Показания фибринолитики. Активируют эндогенный плазминоген и пре Легочная эмболия (см. гл. 37) Очищение шунта для гемодиализа вращают его в плазмин (или Эмболия или периферический фибринолизин), протеолитичетромбоз не излечимые путем хиский фермент, который действует рургии (см. гл. 33 пар. 3) на фибрин. Дозы варьируют от Инфаркт миокарда (см. гл. 26) случая к случаю. Подвздошно-бедренный тромбоЕсли пациент получал лечение флебит (см. гл. 33 пар. 8) гепарином, общее время коагу Инсульт (см. гл. 79 пар. 2) ляции должно будет составлять < 18 мин, частичное тромбопластиновое время < 45 мин и тромбиновое время < 20 мин, если пациент получал лечение препаратами группы дикумарина МНО < 1,7 и, наконец, в случае антиагрегантного лечения время кровотечения должно будет составлять < 15 мин. Это потому, что в случае применения фибринолитических средств в терапевтических дозах сочетание с антикоагулянтами и/или антиагрегантами не повышает терапевтической эффективности, а значительно увеличивает риски. После их отменены продолжать прием гепарина, но не раньше того момента, когда тромбиновое время достигнет значения в два раза меньше исходного, что обычно требует 2-3ч. Применение данных ЛС ограничено острой фазой (72ч) и как только она проходит, заменяются антикоагулянтами, сначала гепарином, а затем производными дикумарола или антиагрегантами.
Среди наиболее используемых:
XX Стрептокиназа Стрептаза фл в/в 250 000- 750 000 МЕ
Изготовлена из β-гемолитических стрептококков. Не действует прямо, а только после образования молекулярного комплекса с плазминогеном. Период полураспада 18-83 мин. Длительность действия 18-24ч. Не является тромбоселективной. Стоимость относительно низкая, действие быстрое, но менее эффективное, по сравнению с некоторыми самыми последними продуктами. Дозировка при инфаркте миокарда: 1 500 000 МЕ в 250 мл 5% растворе глюкозы, вводить в течение 1ч (Wrigth, Current Therapy 2005), при легочной эмболии 250 000 МЕ струйно, затем 100 000 ЕД/ч в течение 24ч Elliott, Current Therapy 2007). Побочные эффекты: аллергические реакции (1-2%) и гипотензии, лечить посредством положения Тренделенбурга и путем отмены инфузии. Не подлежит повторению в связи с рисками, связанными с появлением блокирующих антител (Wrigth, Current Therapy 2005). По аналогичной причине нельзя использовать APSAC. Сочетание с гепарином не приносит пользы. XX Урокиназа Урокиназа амп в/в 25 000-100 000-1 000 000 МЕ Изначально была извлечена из человеческой мочи, впоследствии получена из выращиваний клеток почек человеческого эмбриона.
10. Антикоагулянты
93
Табл. 10.5.2 Противопоказания к фибринолизу (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)
9) 10) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21)
Абсолютные Состоявшийся геморрагический инсульт Другие типы инсульта или церебральные явления в последние 6 месяцев Недавняя черепно-мозговая травма (< 3 нед) или опухоли головного мозга или церебральные осложнения в последние два месяца Происходящее в настоящий момент кровотечение Подозреваемая расслаивающая аневризма аорты Беременность Полостные образования в легких В течение первых 10 дней после хирургического вмешательства, пункционной биопсии, перелома или контузии, пункции артерии, массажа сердца на протяжении более 10 мин, послеродового периода или дакронового протеза клапана, имплантированном менее 3 месяцев назад Аномалии анатомического строения внутричерепных сосудов Большая хирургия в последние 3 недели Относительные Тяжелая гипертензия (> 180/ 110 мм. рт. ст.) (даже в анамнезе) Геморрагический диатез Травмы в последние 2-4 недели ТИА в последние 6 месяцев Кардиореспираторная реанимация > 10 мин в последние 2-4 недели Внутренние кровотечения в последние 3 недели Недавние пункции в сосуды, неподдающиеся сжатию Активная геморрагическая диабетическая ретинопатия Активная пептическая язва в последние 3 месяца или другая кишечная патология с высоким риском кровотечения Недавние ССП или БАС Лечение гепарином или производными дикумарола (ПТВ > 15” или МНО > 1,7) (см. ниже) Аллергии на фибринолитические средства, такие как стрептокиназа или APSAC, или их применение в последние 2 года Нарушение состояния сознания Тромбоз левого предсердия или фибрилляция предсердий Бактериальный эндокардит Тяжелые гепато- и/или нефропатии История церебральной васкулопатии, окклюзии сонной или позвоночной артерий одного года давности (абсолютное противопоказание) Тромбоз искусственных клапанов сердца (иногда является показанием) Перикардит Беременность или 1 неделя после родов Возраст > 75 лет
Табл. 10.5.3 Причины неудовлетворительных ответных реакций если тромбы полностью закрывают сосуд если тромбы имеют давность более 7 дней в случае гипотермии или высокой гипертермии
Табл. 10.5.4
Побочные эффекты
Кровоизлияния в 1-5% и церебральные 0,5-1%: лечить криопреципитатом +
свежезамороженная плазма и тромбоциты
Лихорадочная реакция (более частая при стрептокиназе) Аллергические реакции (особенно при стрептокиназе) Бред (более частый при стрептокиназе) Расстройства кишечника.
94
10. Антикоагулянты
Является прямым активатором плазминогена. Период полураспада в крови составляет 14 мин, но активность продлевается на более чем 18ч. Преимущества перед предыдущим ЛС являются незначительными. Вызывает меньшие аллергические реакции. Применяется в случаях аллергии на стрептокиназу или в случаях лечения данным лекарством в последние шесть месяцев. В отличие от алтеплазы, не извлекает пользы из комбинации с гепарином. Дозировка 4 400 МЕ/кг в течение 15 мин, затем 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12ч (Elliott, Current Therapy 2007). XX rTPA (Алтеплаза) Актилизе, амп 50 мг/50 мл и 20 мг/20 мл. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники из бактерий изначально, а впоследствии из выращиваний клеток китайского хомяка. Не вызывает аллергических реакций, обладает селективным фибрин-специфическим действием, 4 минутным периодом полураспада и длительностью действия 4 мин. Стандартная дозировка: 15 мг струйно (1-2 мин), за которыми последуют 0,75 мг/ кг в течение 30 мин, а затем 0,50 мг/кг в течение 60 мин. Общая доза < 100 мг (Wrigth, Current Therapy 2005). Частота реканализации высокая, но учитывая короткий период полураспада, лучше сочетать с гепарином. Имеет такую же эффективность, как у предыдущих препаратов, но меньшие побочные эффекты, прежде всего геморрагического характера, так как меньше нарушает системный гемостаз. Имеет более высокую стоимость. Нового поколения Развитие фибринолитиков изменилось, переходя от агентов не фибрин-специфических (стрептокиназа и урокиназа) к агентам фибрин-специфическим (tPA тканевые активаторы плазминогена), таким как rPA и TNK-PA (White, Lancet 372, 570; 2008). Их эффективность одинаковая с предыдущими, но они являются фибрин-специфическими, вводятся струйно и похоже, что имеют больше преимуществ, таких как меньшие системные кровотечения, более легкое введение с последовательным более обширным использованием вне больницы, улучшение времени выполнения и меньшие ошибки, сниженная смертность, если та, которая была определена на 30 дней не была еще доказана (White, Lancet 372, 570; 2008). Могут сочетаться с аспирином и гепарином, и порой с ингибиторами IIb – IIIa при остром инфаркте миокарда. XX Ретеплаза (rPA) Рапилизин амп 10 ЕД. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники. Период полураспада 15 мин. Эффективность аналогична эффективности предыдущих ЛС. Имеет преимущество струйного введения 10-20 ЕД в течение 1-2 мин через 30 мин. XX Тенектеплаза (TNK-PA) Метализа амп в/в 50 мг (10 000 МЕ) Рекомбинантная разновидность алтеплазы. Дозировка 0,5 мг/ кг, максимум 50 мг в течение 5-10 сек, затем 5 мг/ч в перфузии. Период полураспада 20 мин (Wrigth, Current Therapy 2005). Если пациент уже проходит лечение гепарином струйно, не принимается. Обладает большей специфичностью к фибрину. Более безопасная и эффективная.
АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
11
Подробнее Key, Lancet 370, 439; 2007 Следует прежде всего определить причину кровотечения и по возможности её устранить. Бессмысленно назначать коагулянты при кровотечениях, которые могут быть легко остановлены путем простой компрессии или тампонады, например, носовые кровотечения или кожные раны. См. гл. 91 пар. 13 и см. гл. 49.
1. Свежая кровь и её производные
XX свежая кровь (забор не более 4 часов): содержит фактор VIII в
концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл (норма 1 ЕД/мл), фактор V в нормальной концентрации и достаточное количество тромбоцитов. 8 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов, тромбоцитов, лабильных и стабильных факторов; XX консервированная кровь при температуре 4º: 9 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов и стабильных факторов: I II VII IX X XI и XIII; XX свежая плазма крови: 4 мл/кг корректируют дефицит стабильных и лабильных факторов V и VIII; XX замороженная лиофилизированная плазма крови: 5 мл/кг. Аналогична предыдущей, но содержит на 20% меньше лабильных факторов; XX тромбоцитарные концентраты: 2-6 ЕД корректируют качественный и количественный дефицит тромбоцитов; одна единица тромбоцитарного концентрата соответствует количеству тромбоцитов, содержащихся в 500 мл крови; XX концентраты фактора VIII: 5-15 ЕД/кг (1 ЕД % 1 мл свежей плазмы крови) нет различий в риске развития ингибиторов между классами препаратов фактора VIII (EMA.europa.eu 2017) (см. Гемофилия гл. 49 пар. 4). Концентрат, ранее изготавливаемый из большого количества свежей плазмы крови с высоким риском развития гепатита и СПИДа, был заменен криопреципитатом свежезамороженной плазмы одного донора, объем одной единицы составляет 10 мл и содержит 50% (80-100 ЕД) фактора VIII и фактора Фон Виллебранда, фибронектин, фактор XIII (30%) и фибриноген (150-250 мг) (Millward, Current Therapy 2012). Требуется 30 мин на его размораживание, должен быть перелит в течение 4 ч и для его переливания может понадобиться 15-30 мин (Millward, Current Therapy 2012). При температуре -18° срок годности составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012). Не содержит факторов II, VII, IX и X Nester, Current Therapy 2019). Активность 1 ЕД соответствует активности факторов, входящих в состав 1 мл плазмы крови. Дозировка 1 ЕД/ 7-10 кг. Может вызывать аллергические реакции. Показан при дисфибриногенемии и гипофибриногенемии (< 150 мг/дл), при уремическом кровотечении и дефиците фактора XIII (Millward, Current Therapy 2012). Больше не назначается для лечения гемофилии и болезни Фон Виллебранда, учитывая доступность вирус-инактивированных или рекомбинантных препаратов (Ness, Current Therapy 2006). Возможно также топическое применение (2-4 раза), благодаря адгезивному и гемостатическому действию (Millward, Current Therapy 2012).
96
11. Антигеморрагические препараты
Изначально проходил сухую термическую обработку, что было эффективно против СПИДа, но не гепатита, позже – влажную, что способствовало его эффективности против вируса гепатита, но снижало активность фактора VIII. В дальнейшем стали применяться сольвент-детергенты, моноклональные антитела, аффинная хроматография и т.д. Гемофил М – это фактор VIII, произведенный методом аффинной хроматографии, сочетанной с обработкой органическим растворителем и детергентом. Безопасен в отношении СПИДа, но не гепатита. Повторное (3-4) введение с короткими интервалами (< 6ч) повышает тромбогенный риск (Warrier, Current Therapy 2005). Используется при гемофилии А (см. гл. 49 пар. 4) и во всех случаях дефицита фактора VIII или АГГ. С 1992 года доступен фактор VIII, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК: Рекомбинат фл 250-500-1000 МЕ и недавно Efmoroctocog alfa Elocta 250-500-1000-1500-2000-3000 МЕ, первый рекомбинантный фактор VIII с пролонгированным периодом полувыведения, полученный по Fc-технологии (rFVIIIFc). Благодаря эффективности и отсутствию риска трансмиссии инфекции стал препаратом первого выбора в лечении гемофилии типа А, хотя и имеет высокую стоимость (GU AIFA 43; 2016). Концентрация природного фактора VIII может быть повышена путем введения десмопрессина (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты факторов II, IX, X: Протромплекс амп 500 ЕД. См. гл. 49 пар. 4. Риск развития гепатита, особенно при высоких дозах, сохраняется. С недавних пор началось производство отдельных компонентов, лишенных активных протеаз и проходящих обработку моноклональными антителами, такими как IX Мононин амп 500-1000 МЕ. XX Концентраты активированного протромбинового комплекса: FEIBA фл 500-1000 МЕ (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты фактора XIII: их применение целесообразно в качестве терапии и профилактики недостаточности FXIII (профилактическая доза 10-35 МЕ/кг/4-6 нед). Проходит лабораторные испытания также рекомбинантный фактор XIII. XX Факторы, произведенные с помощью технологии рекомбинантной ДНК: являются менее тромбогенными. Существуют концентраты различных факторов, таких как фактор Фон Виллебранда, фактор XI и XIII, антитромбин и активированный протеин С (Key, Lancet 370, 439; 2007). Как общее правило, 1 единица/кг факторов VII VIII XI XIII или Фон Виллебранда повышает активность соответствующего фактора на 1,5-2 МЕ/дл (15-20%), а повышение фактора IX на 0,7-1,4 МЕ/дл на 1 единицу/кг (Key, Lancet 370, 439; 2007). Например, рекомбинантный фактор VII или эптаког Новосэвен амп 1,2 мг или 60 МЕ. Стандартная дозировка 90 мкг/кг (The Med. Letter 1181; 2004). Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х % необходимого повышения
Фактор IX Бенефикс амп 250-500-1000 МЕ Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х необходимое повышение х 1,2
11. Антигеморрагические препараты
97
XX Шунтирующие агенты Для лечения гемофилии с плохо контролируемыми кровотечениями или с высоким уровнем факторов, ингибирующих фактор VIII или IX (см. гл. 49 пар. 4) существуют факторы, обходящие комплекс коагуляции FVIII/IX, такие как FVIIa и FEIBA-VH (шунтирующее действие ингибитора фактора VIII). Одна единица FEIBA-VH снижает АЧТВ на 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Дозы: 50-70 ЕД/ кг/8-12ч с максимальной дозировкой 200 ЕД/кг/сут (Key, Lancet 370, 439; 2007). FVIIa эффективен при наличии антител ингибиторов при гемофилии А и В (доза: 90-120 мкг/кг), недостаточности FVII (доза: 15-30 мкг/кг) и при тромбастении Гланцмана устойчивой к переливаниям тромбоцитов, в связи с наличием антител к GPIIb-IIIa или HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Активированный фактор VII может быть применен также в случаях серьезного хирургического рефрактерного кровотечения и у травмированных пациентов, следовательно, не только в качестве профилактики (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Человеческий фибриноген фл 1 г. Корректирует состояния гипофибриногенемии или дефибринации. Дозировка 2-6 г/сут, в зависимости от ситуации.
2. Антидоты антикоагулянтов
В случае гепарин-индуцированной геморрагии, следует применять сульфат протамина в дозировке 1-1,3 мг на каждый мг гепарина, подлежащий нейтрализации (см. предыдущую главу) В случае кровотечений, вызванных лечением производными дикумарола, при неотложной ситуации использовать препараты, содержащие К-зависимые факторы коагуляции или свежую кровь (см. выше). Однократная доза 30 ЕД/кг концентрата протромбинового комплекса является более эффективной, чем стандартная доза 10-15 мл/кг свежезамороженной плазмы крови (Key, Lancet 370, 439; 2007). Если нет необходимости в срочных мерах, возможно назначение витамина К (Конакион таб 10 мг, амп в/м 10 мг), обладающего латентностью действия не менее 24 ч до достижения эффективного уровня (см. предыдущую главу). Проявлять осторожность при в/в введении из-за риска возникновения анафилактических реакций. В большинстве нетяжелых случаев достаточно отмены или уменьшения дозировки производных дикумарола на несколько дней под постоянным контролем уровня протромбина.
3. Антифибринолитические препараты
Противодействуют активаторам плазминогена, предотвращая образование плазмина. Главным образом, чаще используются для профилактики больших потерь крови, чем для их лечения (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX ε-аминокапроновая кислота Капролизин амп в/в или п/о 2-4 г Дозировка при гиперфибринолизе: 5 г в/в в течение 1ч, затем 1 г/ч в течение 8ч; при геморрагии у пациентов с аллергическим диатезом: 75 мг/кг/6ч п/о (Warrier, Current Therapy 2005). Противопоказания: беременность, гипотензия, аритмия и почечное кровотечение, из-за риска окклюзии уретры. Побочные эффекты: дерматоз, расстройства кишечника, флеботромбоз; к быстрому в/в введению: гипотензия, брадикардия и аритмия.
98
11. Антигеморрагические препараты
XX Транексамовая кислота Угурол таб 250 мг, амп в/м в/в п/о 500 мг.
Транексамовая кислота, при равных дозах, в 10 раз активнее предыдущей и лучше переносится. Дозировка п/о 25 мг/кг/8ч (Warrier, Current Therapy 2005), при в/в введении: 10 мг/кг, затем 5 мг/кг/ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушения цветного зрения. Противопоказания и побочные эффекты аналогичны предыдущему препарату. XX Апротинин Трасилол амп в/в. Низкомолекулярный полипептид, экстрагированный из околоушных желез, широко используется при остром панкреатите, обладает также антифибринолитическим действием и применяется в дозировке 100000-400000 ЕД. Его применение целесообразно при послеоперационных кровотечениях в дозировке 200000 ЕД и в кардиохирургии в дозах 2 млн ЕД в контур аппарата искусственного кровообращения. Повышает риск развития почечной недостаточности у кардиохирургических больных (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Десмопрессин Минирин (см. гл. 49 пар. 4).
4. Вазопротекторные препараты и коагулянты
Применение лекарственных средств, так называемых «вазопротекторов» (Адона, Дицинон и т.д.) или «коагулянтов» тромбинового типа, извлеченных из змеиного яда, не рекомендуются почти большинством автором.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
12
Существует множество классификаций антиаритмических препаратов (ААП); одной из наиболее признанных является классификация Вогана-Уильямса (Amsterdan, Current Therapy 2005), согласно которой их разделяют на 4 класса в зависимости от механизма действия (хотя лекарственные препараты в лабораторных условиях могут быть аналогичными, на пациентов могут оказывать различное воздействие (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различие между различными классами не всегда Табл. 12.0.1 Сравнение различных классов антиаритмических препаратов (Vaughan Williams, Current Therapy 2006) Класс Электрофизиологические эффекты
Клинические показания / Возможные побочные эффекты:
1a
Скорость медленной и быстрой деполяризации Реполяризация APD TP ERP Соотношение ERP/APD
Желудочковые и суправентрикулярные аритмии / Пируэтная тахикардия проаритмии
1b
V max Реполяризация APD ERP Соотношение ERP/APD
Желудочковые аритмии / Проаритмии
1c
↔ Реполяризация ↔ APD проводимость
Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /Проаритмии, брадикардия АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты
2°
V max ERP СоотношениеERP/APD
Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /брадикардия, АВ-блокада, астма
3°
APD
Желудочковые аритмии
Реполяризация
/Пируэтная тахикардия
ERP
брадикардия
Соотношение ERP/APD 4°
Скорость медленной деполяризации Суправентрикулярные APD
аритмии /синусовая брадикардия, АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты
Легенда: повышение или продление; сокращение; ↔ минимальный эффект Продолжительность потенциала действия (APD) Пороговый уровень потенциала (TP) Длительность эффективного рефрактерного периода (ERP) Скорость быстрой деполяризации (V max)
12. Антиаритмические препараты
100
четкое, и поэтому часто происходят «переходы», одно и то же лекарство разными авторами отнесено к разным классам, например, бунафтин, который иногда относят к классу 1а, а иногда к классу 3а 1й Класс: Блокируют быстрые натриевые каналы во время деполяризации, обусловливая замедление роста потенциала действия, сопровождающееся замедлением проводимости, повышением порога возбудимости и увеличением эффективного рефрактерного периода. 1а: Удлиняют потенциал действия. Умеренное влияние на натриевые каналы. Обладают слабым блокирующим действием. Лекарственные средства, относящиеся к данной подгруппе (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, моразицин, аймалин, бунафтин), они вызывают умеренное удлинение или неизменность потенциала действия и незначительно снижают проводимость. 1.b: Сокращают потенциал действия или оставляют его неизменным. Эффект на натриевые каналы более слабый. Блокирующее действие среднее. Лекарственные средства, принадлежащие к данной подгруппе (лидокаин, дефинилгидантоин, токаинид, мексилетин, априндин), обуславливают уменьшение потенциала действия, не оказывая влияния на проводимость. 1.c: Не удлиняет или незначительно удлиняет продолжительность потенциала действия. Мощное воздействие на натриевые каналы. Интенсивное блокирующее действие. Препараты этого подкласса (энкаинид, флекаинид, лоркаинид и пропафенон) не изменяют длительность потенциала действия, но заметно снижают проводимость. 2 Класс: β-адреноблокаторы. Они удлиняют рефрактерный период и оказывают заметное влияние на желудочковую проводимость с более длительным рефрактерным периодом и более однородным распределением, предотвращающим реэнтри.Кроме того, снижается скорость проводимости АВ-узла, что препятствует реэнтри-аритмиям. Табл. 12.0.2 Эффект различных антиаритмических ЛС на структуры сердца Лекарственные средства (группа) Структура сердца
Мембраноβ блокаторы Амиодарон стабилизаторы (3) (2) (1A) (1B) (1C)
Синоатриальный узел
–
Предсердие
+
Дополнительные пути введения
+
–
Верапамил (4)
–
+
+
±
–
±
–
+
–
±
+
–
+
–
АВ-узел
–
–
+
+
+
+
Волокна Гиса- Пуркинье
+
±
+
–
–
–
Желудочек
+
+
+
±
+
±
+ Эффективен; – Неэффективен; ± Возможный эффект.
12. Антиаритмические препараты
101
3 Класс: бретилиум, амиодарон, дофетилид, соталол и ибутилид. Они действуют на калиевые каналы и удлиняют продолжительность абсолютного рефрактерного периода за счет увеличения продолжительности потенциала действия вследствие замедления скорости реполяризации. 4 Класс: Антагонисты кальция, например, верапамил, бепридил, дилтиазем. Блокируют медленные кальциевые каналы, поэтому являются особенно эффективными там, где находятся физиологические (СА и АВ узлы) или патологические (периинфарктные зоны) медленные волокна. Используются при гиперкинетических суправентрикулярных аритмиях, обусловленных механизмом re-entry, и при гиперкинетических желудочковых аритмиях в сверхострой фазе инфаркта. 5 Класс: аденозин, дигиталис и магний. Дозировки приведены в соотношении с базовым хинидином. Табл. 12.0.3
1A
1B 1C 2
3 4
Эффективность различных ЛС при аритмиях Предсердные
Желудочковые
++ ++ ++ +
++ ++ ++ +
{
Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Моразицин
{
Флекаинид Пропафенон
+++ +++
+++ +++
Пропранолол Ацебутол Эсмолол
++ ++ ++
+ ++ ++
Амиодарон Бретилиум
+++
+++ +++
Верапамил Дилтиазем
++ ++
{ { { {
Лидокаин Мексилетин Токаинид
++ + +
1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА zz ДИГИТАЛИС При лечении аритмии требуются более высокие дозировки, чем при сердечной недостаточности (см. гл. 8). zz ХИНИДИН Существует множество лекарственных форм, поэтому необходимо учитывать эквивалентность действия: 200 мг базового хинидина соответствуют 275 мг бисульфата, 290 глюконата, 110 гидрохинидина, 330 полигалактуроната, 100 фенилэтилбарбитурата и 333 арабогалактана. Дигидрохинидина гидрохлорид Гидрохинидин Ретард капс 250 мг предпочитается для длительной терапии. Указываемые дозировки всегда относятся к основному хинидину.
102 Эффекты
XX отрицательный хронотропный XX отрицательный инотропный
(слабое действие)
XX уменьшает проницаемость
кардиомиоцитов для K+
12. Антиаритмические препараты XX отрицательный дромотропный XX отрицательный батмотропный XX уменьшает периферическое
сопротивление
Быстро всасывается в кишечнике. Достигает пика концентрации в крови в течение 2-4 часов. 40% выводится в течение 6 часов, 75% в течение 12 часов, 90% в течение 24 часов. При п/о приеме каждые два часа достигает плато в течение 10-12 часов; при приеме с интервалом в 4 часа достигает плато в течение 48-96 часов. При в/м введении действие развивается через 10 мин и достигает максимума через 1-2ч. В/в путь введения на сегодняшний день применяется редко, поскольку доступны более безопасные ЛС (см. гл. 30). Элиминируется в основном почками. Оптимальный уровень в крови: 2-5 мг/л (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Токсический эффект развивается при уровне, превышающем 10 мг/л. Состояние гипокалиемии может обусловить появление рефрактерности к хинидину. Назначение пациенту, прошедшему курс дигитализации, может привести к дигиталисной интоксикации, по механизму пока неизвестному, в таких случаях лучше сократить дозировку дигиталиса вдвое и начинать с поддерживающих доз хинидина; пример: гидрохинидин ретард 1-2 таб 2 раза в день + ланоксин 0,125 мг/сут. Сочетание с амиодароном повышает концентрацию хинидина в крови с риском развития тяжелых аритмий. На сегодняшний день данный препарат используется реже из-за риска внезапной смерти (1%-2%), вероятно, обусловленного желудочковыми аритмиями. Пируэтная тахикардия является возможной причиной синкопального состояния, вызванного хинидином, может развиваться даже при низких дозах и усугубляется гипокалиемией, гипомагниемией и брадикардией. Длительная терапия в случае фибрилляции предсердий способствует повышению смертности от 0,8 до 2,9/год. Насыщение хинидином XX В случае фибрилляции или трепетания предсердий, некоторые авторы обеспечивают насыщение препаратами дигиталиса, прежде чем приступить к применению хинидина, в связи с риском возникновения трепетания предсердий с проводимостью 1:1, и как последствие тахикардии и коллапса. Однако, с другой стороны, дигиталис и хинидин оказывают противоположные эффекты на предсердие, следовательно, насыщение дигиталисом может уменьшить вероятность успеха насыщения хинидином. В любом случае, уместно предварительное применение агента, блокирующего АВ-узел; дигиталиса, амиодарона или бета-блокатора, для уменьшения риска возникновения тахикардии. XX Прежде чем приступить к насыщению хинидином, сперва следует ввести лишь 200 мг, для проверки возможного наличия у пациента гиперчувствительности или идиосинкразии к лекарственному средству. XX 300-400 мг/6 ч в течение 3 дней (при ежедневном однократном проведении ЭКГ), отменить при отсутствии достижения результатов через 72 ч. Другие, однако более рискованные, методы насыщения хинидином:
12. Антиаритмические препараты
103
Соколов: 5-кратный суточный прием с интервалом в 2 ч, начиная с 200 мг и повышая на 100 мг/сут вплоть до конверсии или до появления признаков токсичности. Левин: 3-кратный суточный прием с интервалом в 4ч, начиная с 200 мг и повышая на 200 мг каждую дозу вплоть до максимума 3г/ сут. 200 мг/6 ч с 1 по 3 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/4 ч с 4 по 8 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/3 ч с 9 по 13 день, при отсутствии эффекта – поменять лекарственное средство. Поддерживающая доза: 200 мг/6ч. Показания ПротиПротивопоказания XX предсердные экстрасистолии XX АВ-блокада 2-3 степени XX фибрилляция предсердий XX сердечная XX суправентрикулярная недостаточность тахикардия XX дигиталисная XX желудочковые экстрасистолии интоксикация (в двух последних случаях не XX удлиненный интервал QT является препаратом первого XX пороки сердца выбора) Побочные эффекты
XX диарея, тошнота, рвота XX парестезия, мышечный
паралич XX удлинение интервала QT, предрасполагающее к развитию желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий XX скотома, тиннитус, головокружение, цефалгия XX тромбоцитопения, гемолитическая анемия XX крапивница, дерматит, жар, протеинурия
XX гипотензия (особенно при в/в
введении) и аритмии (при высоких дозах) XX расширение комплекса QRS (отменить прием лекарства, если произошло расширение на 50% у здорового индивидуума или на 25% у индивидуума с нарушением внутрижелудочковой проводимости) XX повышает активность производных дикумарола и дигиталиса, тогда как амиодарон усиливает его действие XX депрессия сократительной функции миокарда
Если появляются признаки интоксикации, следует приостановить прием лекарственного средства и, при необходимости, возможно, прибегнуть к лактату или гидрокарбонату натрия или гемодиализу. zz Прокаинамид Прокаинамид амп в/м или в/в 500 мг. Быстрое всасывание в кишечнике с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 60 мин. При в/в введении эффект развивается только через 5-10 мин. Период полувыведения 3-4 ч. Элиминация почечная. За исключением чрезвычайных ситуаций, внутримышечный путь введения предпочтителен внутривенному. Необходимый уровень в плазме крови: 4-10 мг/л. Токсические эффекты развиваются при уровне, превышающем 12 мг/л. Показания
XX желудочковые экстрасистолии XX желудочковые тахикардии XX суправентрикулярные аритмии (не препарат первого выбора)
104
12. Антиаритмические препараты
Имеет практически такие же показания, что и ксилокаин, который часто применяется в/в в острой фазе, а прокаинамид вводится п/о в качестве поддержки. Его применение уменьшилось после появления других лучше переносимых лекарственных средств. Возможно также применение в острой фазе: 200 мг (2 мл) в/в в течение 2 мин, затем 100 мг/5 мин вплоть до максимальной дозы 1 г. Поддержка 2-6 мг/мин. Поддерживающая доза п/о составляет 300 мг/4 ч. Противопоказания: астма, СКВ, миастения, гипокалиемия, нарушения проводимости и сердечная недостаточность. В случае сердечной декомпенсации, сначала следует обеспечить насыщение тканей дигиталисом. Необходимо проявлять осторожность, применяя данный препарат при нарушениях АВ-проводимости. Противопоказан пациентам с пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Побочные эффекты XX гипотензия, брадикардия,
депрессия сократительной функции миокарда, расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT XX спутанность сознания, бессонница XX гематологические нарушения (агранулоцитоз 0,5%)
XX лекарственные волчаноч-
ные синдромы (только при продолжительной терапии), которые могут продолжаться вплоть до нескольких месяцев после отмены ЛС XX аритмии (только при высоких дозах) XX жар, сыпь, тошнота, рвота и диарея
Повышению его концентрации в крови может способствовать комбинация с амиодароном, циметидином, ранитидином и триметопримом. На сегодняшний день используется редко. zz ДИЗОПИРАМИД Дизопирамид Ритмодан капс 100 мг, таб ретард 250 мг. Обладает аналогичным хинидину действием, но в отличие от него лучше переносится и порой менее эффективен. Обладает антихолинергическим и отрицательным инотропным действием (Shen, Current Therapy 2002). Данный препарат применяется в основном для поддерживающей терапии. Хорошо абсорбируется при п/о приеме (80-100%), достигая пика концентрации в крови через 2 ч, период полувыведения 5-6 ч. Элиминация почечная. Показания Предсердные и желудочковые экстрасистолии, поддержка синусового ритма. Противопоказания АВ-блокада, пороки сердца, глаукома, гипертрофия простаты, гипокалиемия, удлинение интервала QT, сердечная декомпенсация или шок. Отменить при удлинении комплекса QRS более, чем на 25%. Побочные эффекты Расстройства кишечника, антихолинергические эффекты, такие как сухость во рту и задержка мочи, красочные видения, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, нервозность, агранулоцитоз и сердечная декомпенсация со сниженной фракцией выброса (ФВ)
12. Антиаритмические препараты
105
(что очень важно), способствует удлинению интервала QT и оказывает проаритмический эффект. Терапевтический уровень в плазме крови: 2-8 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Является более эффективным для поддержания, чем для восстановления синусового ритма. Производные дикумарола усиливают его действие. Ударная доза: 400-600 мг/сут. Поддерживающая доза: 300 мг/сут. Дозировка при в/в введении: 2 мг/кг в течение 3 мин, затем 20 мг/мин. zz БУНАФТИН Обладает аналогичным прокаинамиду и лидокаину действием, но более сильным отрицательным хронотропным и меньшим отрицательным инотропным и дромотропным действиями. Противопоказания: АВ-блокада, сердечная недостаточность, гипокалиемия и удлинение интервала QT. В острой фазе: разводить 1/3 ампулы в 10 мл физиологического раствора, затем вводить путем инфузии в течение 30 мин одну ампулу, разведенную в 100 мл. Поддерживающая доза: 2-4 таб/сут. Побочные эффекты: при п/о приеме расстройства кишечника и при в/в введении головокружение, шум в ушах, ощущение жара и нарушение атриовентрикулярной проводимости. zz МОРАЦИЗИН Морацизин Этмозин паст 200-250-300 мг. Был разработан в России, затем одобрен в США. Используется, в частности,при желудочковых аритмиях. Относится к 1 классу, но обладает характеристиками как подгруппы А, так и подгруппы С. Уменьшает на 75% аритмии у 2/3 всех пациентов. Дозировка 200-300 мг/8 ч. Побочные эффекты: чувство жжения в эпигастрии, брадикардия, сердечная недостаточность, впервые возникшая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия, тошнота, головокружение, цефалгия. Важность препарата еще предстоит определить. zz ЛИДОКАИН Лидокаин Ксилокаин. Применяется внутривенно в терапии острой фазы заболеваний, благодаря короткому периоду полувыведения, 1-3 ч после насыщения тканей. Оптимальный уровень содержания в крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обычно следует начинать с в/в введения 1-2 мг/кг болюсом (в течение 2 мин), затем 250 мл 5% раствора глюкозы с 1 г ксилокаина в течение 5-10 ч. Дозировка в продленной терапии для взрослых составляет: 1-4 мг/мин, для детей: 0,1-0,4 мг/мин (25-50 мкг/кг/мин). Уместно двукратное сокращение дозировки, если пациент старше 70 лет, находится в состоянии шока, страдает от сердечной декомпенсации или печеночной недостаточности. Уровень препарата в крови может упасть ниже терапевтического диапазона через 20-40 мин после введения болюса и начала инфузии. Во избежание такого терапевтического «пробела» возможно введение второго болюса 1 мг/кг через 15 мин после начала инфузии и повторно еще через 15 мин. Препараты ксилокаина имеют вариабельную концентрацию, в любом случае 1 мл с концентрацией 1% = 10 мг, 1 мл с концентрацией 2% = 20 мг. Данное ЛС, используемое также в качестве местного анестетика, не оказывает действия при п/о введении и редко применяется в/м.
106
12. Антиаритмические препараты
Пропранолол и циметидин могут снизить его клиренс, а сочетание с токаинидом или мексилетином способствует развитию неврологической токсичности, вызванной суммированием эффектов. Является менее эффективным, по сравнению с амиодароном и прокаинамидом, за исключением случаев активных ишемических состояний (Hongo, Current Therapy 2007). Показания XX желудочковые аритмии (экстрасистолия, тахикардия) XX в качестве профилактического средства при инфаркте миокарда
Противопоказания XX гиповолемия XX нарушения АВ-проводимости XX брадикардия
Побочные эффекты развиваются, как правило, в результате уровня препарата в крови, превышающего10 мкг/мл или доз выше 5 мг/мин. XX гипотензия (только в результате
высоких доз) XX диплопия XX дезориентация XX потоотделение и рвота
XX судороги, нарушение
сознания вплоть до комы XX депрессия респираторных центров
zz ДЕФИНИЛГИДАНТОИН Дефинилгидантоин Динтоин таб 100 мг, Аурантин амп в/м или в/в 250 мг/5 мл. Отлично всасывается в ЖКТ. При в/в введении действует почти сразу (30-60 мин). Период полувыведения14-36 ч. Оптимальный уровень в крови: 5-20 мг/л. Показания: желудочковые и суправентрикулярные аритмии, особенно вызванные дигиталисной интоксикацией. При аритмиях, не обусловленных дигиталисной интоксикацией, препарат 2-3 выбора. Дозировка: п/о: в 1-й день 1000 мг, во 2-й день 500 мг, в третий и последующие дни 300 мг. При в/в введении: 250 мг (или 2-4 мг/кг) в течение 5 мин, затем 100 мг/15 мин до достижения желаемого эффекта. Не разводить в растворе глюкозы. Вводить болюсно, а не путем периферической перфузии, так как, имея pH 11, он может вызвать флебит. Его использование сократилось после появления новых более эффективных и лучше переносимых лекарственных средств. Побочные эффекты: редкие и возникают при уровне, превышающем 30 мг/л. Нистагм, неврологическое и умственное расстройство вплоть до комы, уменьшение сократимости миокарда и респираторная депрессия, мегалобластическая анемия, как результат взаимодействия с фолатами. Внутримышечный путь введения не используется, поскольку имеет нерегулярную абсорбцию и может вызвать тканевой некроз. Усиливает активность производных дикумарола и снижает концентрацию хинидина в крови. zz МЕКСИЛЕТИН Мексилетин Мекситил капс 200 мг, амп в/в 250 мг. Антиаритмический препарат, обладающий мощным мембранодепрессорным эффектом (но не симпатолитическим) и сильным противосудорожным действием. Подобен лидокаину, но менее эффективный. При пероральном применении, даже длительном, переносится хорошо. Фенитоин, рифампицин и курение сигарет ускоряют его катаболизм и уменьшают концентрацию в крови.
12. Антиаритмические препараты
107
Показания: желудочковые аритмии, в особенности постинфарктные или дигиталисные. Противопоказания: брадикардия, гипотензия, сердечная блокада и недостаточность. Побочные эффекты: расстройства кишечника, сонливость и усиление тремора у больных с синдромом Паркинсона, парестезия, атаксия, гепатотоксичность, дискразия крови, зрительные расстройства, спутанность сознания, гипотензия и брадикардия. Ударная доза: 600-800 мг п/о. При в/в введении: 250 мг в течение 5-10 мин, за которыми последуют 250 мг в течение 1 ч, потом 250 мг в течение 2 часов и, наконец, 0,05-1 мг/мин. Поддерживающая доза: 200 мг/8 ч п/о. zz ПРОПАФЕНОН Пропафенон Ритмонорм таб 150-300 мг, капс 325-425 мг, амп в/в 70 мг. Хорошо абсорбируется при п/о введении. Особенно эффективен в лечении суправентрикулярной аритмии, желудочковой тахикардии и WPW-синдрома. Столь же эффективен, как амиодарон, и более эффективен, чем дизопирамид, по сравнению с которым он обладает меньшим отрицательным инотропным действием. Противопоказания: сердечная недостаточность, пороки сердца, кардиогенный шок, тяжелая брадикардия, нарушения АВ-проводимости, значительные электролитические нарушения, тяжелые обструктивные заболевания легких и выраженная гипотензия. Метаболизируется печенью, экскретируется почками. Побочные эффекты: антимускариновые, такие как сухость во рту, соленый привкус во рту, запор, цефалгия, головокружение, расплывчатое зрение, скотома, расстройства кишечника и брадикардия, расширение комплекса QRS (отменить, если превышает 20%), усугубление аритмии и сердечной недостаточности, повышение уровня трансаминаз и холестатический гепатит. Табл. 12.1.1 Длительная антиаритмическая терапия: критерии выбора лекарственных средств Препарат Хинидин Дизопирамид Прокаинамид Мексилетин Пропафенон Флекаинид β блокаторы Амиодарон Верапамил (Дилтиазем) Дигиталис
Профилактика Терапия ЖЭС Профилактика ЖТ ФП
Профилактика синдрома WPW
++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0
++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0
+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +
++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +
0
0
++
0
Препарат выбора: + + + ; Применение целесообразно: + + ; Возможное применение: + ; Не показание: 0. ЖТ = желудочковая тахикардия; ЖЭС = желудочковая экстрасистолия; ФП = фибрилляция предсердий; синдром WPW = синдром преждевременного возбуждения желудочков
Усиливает эффект дигиталиса, β-блокаторов, хинидина и варфарина. Дозировка: п/о 150-300 мг/8 ч (Chung, Current Therapy 2004), в/в: 0,5-2 мг/кг в течение 5-10 мин, затем 1 мг/мин, разведенный в
108
12. Антиаритмические препараты
5% растворе глюкозы. Терапевтический уровень 0,5-1,8 мкг/мл. Является одним из наиболее используемых ЛС. zz ФЛЕКАИНИД Флекаинид Алмаритм таб 100 мг, амп для стационарного применения 150 мг. Флейдерин таб. RP 50, 100, 150, 200 мг. Применяется при желудочковых аритмиях, в дозах 100-300 мг/ сут, показал умеренную эффективность, но из-за побочных эффектов (головокружение, скотома, цефалгия, парестезия, уменьшение остроты зрения, импотенция, усугубление аритмии и декомпенсации, АВ-блокада), его использование следует ограничивать случаями тяжелых и опасных форм гиперкинетической желудочковой аритмии, не отвечающих на более проверенные или лучше переносимые ЛС. Противопоказан при блокадах сердца, у пациентов с ишемией и пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Его применение в постинфарктный период у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией было ассоциировано с двукратным повышением смертности. Длительный период полувыведения позволяет принимать его каждые 12 ч. Терапевтический уровень: 0,2-1 мкг/мл. В связи с отрицательным инотропным эффектом, не рекомендуется в случаях низкой фракции выброса или в сочетании с верапамилом или дизопирамидом. В лечении желудочковой аритмии эффективнее, чем хинидин, дизопирамид и амиодарон. Его применение целесообразно при WPW-синдроме с фибрилляцией предсердий. zz β-БЛОКАТОРЫ См. гл. 7 пар. 2 XX Показания: предсердные аритмии (особенно дигиталисные), аритмии, обусловленные повышением адренергического тонуса (гиперкинетический синдром, гипертиреоидизм и т.д.), суправентрикулярные тахикардии (препарат второго выбора). XX Дозировка: п/о: 10-40 мг/8 ч пропранолола; в/в: развести 1-3 мг пропранолола в 50 мл 5% раствора глюкозы и вводить медленно, не более 1 мг/мин (0,075-0,15 мг/кг). Начало действия через 4 мин, продолжительность 3 ч. Если в течение 3 мин нет никакой ответной реакции, повторить начальную дозу, но не превышая общей дозы 0,15 мг/кг/6 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения, целесообразно применение эсмолола (см. гл. 7). zz АМИОДАРОН Амиодарон Кордарон капс 200 мг, амп 150 мг. Используется при фибрилляции предсердий и желудочковой аритмии устойчивой к другим лекарственным средствам. Является одним из наиболее эффективных препаратов, используемых в длительной терапии, его большое преимущество в том, что может применяться в случае низкой фракции выброса. Лекарство очень эффективное и полезное при неотложных состояниях, однако его использование для длительной терапии ограничено многочисленными побочными эффектами: тошнота, цефалгия, брадикардия, гипотензия, обычно бессимптомные желто-коричневые микроотложения на роговице (обратимы в течение 2-3 месяцев и предотвратимы путем прерывания терапии на одну неделю каждые 1-2 месяца), фотофобия, яркие сине-зеленые сияния, расплывчатое зрение, пигментация кожи (в результате терапии, длящейся более 4-6 месяцев), в 10% случаев наблюдается фотосенсибилизация, не требующая отмены лекарства (избегать
12. Антиаритмические препараты
109
солнечного света или использовать солнцезащитные средства), удлинение интервала QT, ретроперитонеальный фиброз (обратимый и развивающийся лишь при высоких дозировках), тремор, периферическая нейропатия и интерстициальные пневмопатии (2,5%), имеющие смертельный исход в 10% случаев, гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз (10%), усугубление аритмии. Тиреотоксикоз (см. гл. 65 пар. 5). Непрерывное лечение на протяжении более 6 месяцев может иметь негативное влияние на деятельность щитовидной железы (каждая таблетка содержит 75 мг йода), приводя к гипотиреоидизму в 3% случаев или бессимптомному повышению уровня тиреотропного гормона в 17% случаев (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Следует проявлять осторожность в его применении на фоне брадикардии, нарушений атриовентрикулярной проводимости, гипотромбинемии. Усиливает действие дигиталиса, хинидина, препаратов группы дикумарина, дизопирамида, дилтиазема, пропафенона, мексилетина, прокаинамида, бета-блокаторов, антагонистов кальция и анестетиков. Противопоказания: синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада, нарушения проводимости трех ветвей пучка Гиса и гипотензия, тиреопатия и беременность (риски для щитовидной железы плода). Ударная доза п/о: 3 капс/сут в течение 5-10 дней, затем 2 капс/ сут в течение еще 5-10 дней; поддерживающая доза: 1-2 капс/сут в течение 5 дней/нед. Другие авторы рекомендуют более высокие дозы: 4-8 капс/сут в течение 1-3 недель, затем ½-2 капс/сут (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Препарат в ампулах в/в 150 мг/3 мл (для стационарного применения) показан в случае предсердной экстрасистолии или трепетания, синусовой или узловой тахикардии, желудочковой экстрасистолии или тахикардии. Ударные дозы в/в: 150 мг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин в течение 6 ч, после чего 0,75 мг/мин до 24го часа (Massie, Current Med. Diag. Treat.2005). Поддерживающие дозы вводятся п/о (см. выше). Дозировка в течение первой недели составляет 10-15 г. Терапевтический уровень в плазме крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz ДРОНЕДАРОН Мультак таб 200 мг. Доза: 400 мг/12 ч. Метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Аналог амиодарона, лишен йода, менее липофильный и обладает более коротким периодом полувыведения (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы путем α и β адреноблокирующего эффекта (The Med. Letter 1322; 2009). Показания: одобрен FDA для лечения пароксизмальной или продолжительной непостоянной фибрилляции предсердий или трепетания предсердий (The Med. Letter 1380; 2012). Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, сыпь, фоточувствительность, удлинение интервала QT, однако не вызывает расстройств щитовидной железы, легких и зрения (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Может привести к повреждению печени и к тяжелой печеночной недостаточности, поэтому рекомендуется проведение мониторинга печеночных ферментов (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказания: сердечная недостаточность IV или II-III функционального класса с недавно произошедшим эпизодом, АВ-блокада 2-3 степени, патологии синусно-предсердного узла или брадикардия <50 ударов
110
12. Антиаритмические препараты
в минуту и беременность (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Его рекомендуется использовать только в краткосрочных и среднесрочных курсах лечения и избегать в случае постоянной фибрилляции предсердий (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Является умеренным ингибитором CYP3A4 и 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009). 15% биодоступность увеличивается в 3-4 раза при приеме во время еды (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). При сочетании с варфарином, статинами, дигоксином и другими препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3A, их дозировки необходимо сокращать (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Менее эффективен, чем амиодарон (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Дозировка подлежит коррекции в зависимости от массы тела, возраста и клиренса креатинина (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz БРЕТИЛИЯ ТОЗИЛАТ Бретилия тозилат Бретилат амп 100 мг (не в продаже в Италии). Блокирует трансмиссию через постганглионарные симпатические нервные волокна. Ингибирует высвобождение норадреналина и блокирует обратный захват адреналина и норадреналина, усиливая таких образом эффект введенных катехоламинов. Показания: желудочковые аритмии (тахикардия и фибрилляция), остается в резерве для устойчивых случаев, в 50% которых является эффективным. Обладает, в отличие от других, положительным инотропным действием, возможно, в связи с повышением чувствительности сердца к эндогенным катехоламинам. Дозировка: в/в 5-12 мг/кг в 50 мл 5% раствора декстрозы, вводить в течение 5-10 мин (может вызвать рвоту). Действие развивается через 15 мин. Спустя 5-10 мин возможно повторное введение 5-10 мг/кг. Поддерживающая доза: 5-10 мг/кг/6 ч в течение 8 мин. Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5-1,5 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для в/м применения не назначать более 150 мг на каждую точку или область введения. Противопоказания: недавний инфаркт, феохромоцитома, атеросклероз головного мозга или коронарных артерий. Данный препарат в прошлом использовался также в качестве гипотензивного средства (гипотензивное действие аналогично гуанетидину, но отличается тем, что не обуславливает истощения норадреналина). Побочные эффекты: тошнота, рвота, сыпь, расстройства почек, гипотензия (если пациент не лежит на спине). zz ВЕРАПАМИЛ Верапамил Изоптин др 40-80 мг; таб ретард 120 мг; амп в/в 5 мг. Относится к группе антагонистов кальция (см. гл. 5). Применение: в тяжелых случаях следует начинать с 5 мг в/в, медленно и под контролем электрокардиографии, повторное введение через 10 мин при отсутствии эффекта. Доза 70-150 мкг/кг. Оптимальный уровень содержания в крови: 0,1-0,4 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не рекомендуется превышать общую дозу более 12 мг. После достижения ответной реакции следует переходить на поддерживающую терапию в дозах 40-80 мг/8ч п/о. Абсорбция п/о составляет 90%. Действие развивается в течение 2 мин при в/в введении и в течение 2 ч при пероральном. Максимальный эффект достигается через 10-15 мин в/в и через 5ч п/о. Период полувыведения 7 ч.
12. Антиаритмические препараты
111
Побочные эффекты: тошнота, недомогание, гипотензия, головокружение, приливы жара, цефалгии, периферические отеки и редко гиперплазия десен, гиперпролактинемия, галакторея и довольно выраженный запор (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При быстром в/в введении может развиться гипотензия и временная сердечная блокада. Показания: экстрасистолия и фибрилляция предсердий, суправентрикулярные тахикардии (более слабое действие при синусовых тахикардиях). Используется также при стенокардии. Не будучи β-адреноблокатором может применяться в тех случаях, когда они противопоказаны. Противопоказания: кардиогенный шок (обладает отрицательным инотропным действием), инфаркт в острой фазе, АВ-блокада 2-3 степени, дигиталисная интоксикация, декомпенсированные болезни сердца (в этом случае с осторожностью может применяться после дигитализации) и WPW-синдром. Не сочетать с дизопирамидом, комбинация с бета-блокаторами или хинидином требует проявления осторожности, в связи с риском развития гипотензий. Повышает вплоть до 75% концентрацию дигиталиса, поэтому в случае применения полной дозировки, следует уменьшить вдвое дозы дигиталиса. Усиливает активность препаратов дикумарина, снижает метаболизм карбамазепина (см. гл. 76), повышая его нейротоксичность, поэтому требуется двукратное сокращение дозы карбамазепина, особенно если верапамил применяется в высоких дозах (360 мг/сут). zz ДИЛТИАЗЕМ Дилтиазем Дилзем таб. 60-120-300 мг. Дозировка в/в 0,25 мг/кг/мин в течение 2 мин, в случае отсутствия ответной реакции повторно через 15 мин в дозировке 0,35 мг/кг. Поддерживающая доза составляет 5-15 мг/час путем перфузии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка п/о 30-90 мг/8 ч. Полное описание – см. главу 5. zz АДЕНОЗИН Аденозин Креносин амп 6 мг/2 мл. α1-агонист, применяемый внутривенно, очень эффективен для остановки суправентрикулярной аритмии, вызванной механизмом re-entry, вовлекающей АВ узел. Из-за короткого периода полувыведения (9-12 сек), многие его предпочитают верапамилу для лечения суправентрикулярной тахикардии, связанной с гипотензией (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 6 мг в течение 1-3 мин, повторно через 1-3 мин, с максимальной дозой 12 мг для двукратного приема (Sandesara, Current Therapy 2008). Эффективен в 95% случаев тахикардии, вызванной механизмом re-entry (Sandesara, Current Therapy 2008). Применяется в целях диагностики трепетания, хоть и не может его конвертировать, так же, как и многоочаговую предсердную тахикардию и фибрилляцию предсердий (Sandesara, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: временное диспноэ, приливы жара и легкая гипотензия, выраженная брадикардия с длинными перерывами (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан в случае WPWсиндрома или пересадки сердца (Sandesara, Current Therapy 2008). Теофиллин и кофеин противодействуют, дипиридамол усиливает его действие (Sandesara, Current Therapy 2008).
112
12. Антиаритмические препараты
zz ИБУТИЛИД Ибутилид Корверт амп в/в 10 мл (87мкг/мл). Применяется внутривенно в дозировке 1 мг в течение 10 мин, повторно 1 раз. эффективен в 60% случаев трепетания и в 50% случаев фибрилляции предсердий. Следует обеспечивать мониторинг состояния пациента в течение 4 ч после введения препарата из-за риска проаритмического эффекта. Побочные эффекты: удлинение интервала QT (избегать сочетания с препаратами, обладающими аналогичным эффектом) и пируэтные тахикардии в 5% случаев. Не вызывает гипотензии. Усиливает ответную реакцию на кардиоверсию, но его следует избегать при низкой сократимости миокарда. zz ДОФЕТИЛИД Дофетилид Тикосин. Селективно блокирует один тип калиевых каналов, продлевая потенциал действия и интервал QT, следовательно, следует избегать сочетания с ЛС, обладающими аналогичным эффектом, такими как соталол, амиодарон, трициклические антидепрессанты и т.д. Концентрация препарата в крови повышается циметидином, кетоконазолом, ко-тримоксазолом, верапамилом и т.д. Слабое взаимодействие с препаратами группы дикумарина. Побочные эффекты: цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия в 0,8% случаев и в 3%, если наблюдается дисфункция левого желудочка (Massie, Current Med.Diag. Treat. 2005). Сократить дозировку в случае почечной недостаточности (Hongo, Current Therapy 2007). В 30% случаев фибрилляции предсердий в острой фазе эффект развивается в течение 6 ч с минимальными гемодинамическими последствиями (Chung, Current Therapy 2004). Прием данного препарата не связан со смертностью пациентов с низкой фракцией выброса. Дозировка 0,5 мг/12ч. Его применение пока ограничивается исключительно стационаром. zz ВЕРНАКАЛАНТ Особенно избирателен на уровне предсердий, действуя на сверхбыстрые задержанные калиевые токи и блокируя натриевые и калиевые каналы (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Дозировка: 3 мг/кг в/в и 2 мг/кг через 15 мин в случае неудачи. Метаболизируется CYP2D6. Не доступен для перорального приема (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Одобрен в Европе для быстрой конверсии в случае недавней фибрилляции, ≤ 3 дней у хирургических больных, ≤ 7дней у нехирургических больных (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказан в случае гипотензии, тяжелой сердечной недостаточности, клапанной патологии сердца, удлиненных интервалов QT и брадикардии (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz Д РУГИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ АРИТМИИ
XX Токаинид Тонокард капс 400-600 мг, амп 10 мг/мл
(не в продаже в Италии).
Аналогичен Ксилокаину, активен при п/о введении, достигает пика концентрации в крови через 1-4 ч. Период полувыведения 12 ч. Дозировка: 200-400 мг/8 ч. Эффективная концентрация в крови: 5-10 мкг/мл. Показания: рефрактерные желудочковые аритмии. Побочные эффекты (70%): расстройства кишечника и ЦНС, обратимые путем снижения дозировки; реже агранулоцитоз (0,2%), пневмония и легочный фиброз. Может сочетаться с мексилетином
12. Антиаритмические препараты
113
и хинидином, наряду со снижением доз и уменьшением побочных эффектов. XX Энкаинид Энкаид таб 25-35-50 мг. Аналогичен предыдущему, показал хорошую эффективность при желудочковых аритмиях и хорошую переносимость. Дозировка 25 мг/6-8 ч. При длительной терапии было зарегистрировано повышение смертности. Побочные эффекты: атаксия, головокружение, диплопия, скотома, расстройства кишечника и в 10% случаев усугубление аритмии. В стандартных дозировках не оказывает отрицательного инотропного эффекта. XX Лоркаинид Ремивокс. Аналогичен предыдущим, применяется в дозах 160-320 мг/6 ч. XX Цибензолин: дериват имидазола, по структуре отличается от других и обладает свойствами 1, 3 и 4 классов антиаритмических средств. Дозировка: 65 мг/4-6 ч. XX Ранолазин (см. гл. 25 пар. 2), помимо антиангинального, обладает также антиаритмическим действием (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). zz РАЗНОЕ Реполяризирующие растворы Могут быть эффективными в случае экстрасистолии, вызванной дигиталисом и/или диуретиками, и суправентрикулярной тахикардии. В случае нормальной или низкой калиемии, следует назначать 500 мл 10% раствора декстрозы с инсулином (1 ЕД/3 г сахара) и 40 мЭкв калия (KCl). Вводить данный раствор со скоростью 100 мл/ч. Необходимо пристально следить за уровнем калиемии, который может упасть, не смотря на 40 мЭкв калия. Раствор называется «реполяризирующим». В случае гиперкалиемии возможно использование такого же раствора, но лишенного калия, для обеспечения проникновения калия в клетки крови. В случае угрозы перегрузки объемом или сердечной недостаточности, возможно применение растворов глюкозы с более высокой концентрацией, например, 50%. Вспомогательная терапия (upstream-терапия): ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 по-видимому, влияют на поддержание синусового ритма (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Сульфат магния Показания: аритмии на фоне аноксии и пируэтная тахикардия, особенно вызванная лекарственными средствами. 10%-20% препараты (1 мл = 100-200 мг). Вводится в/в 40-80 мг/кг. В качестве профилактики 1-2 г болюсно (Sandesara, Current Therapy 2008). Абсолютное противопоказание: нарушения проводимости и декомпенсация. Очень редкие побочные эффекты: легкая депрессия респираторных центров. Используется редко. Атропин (см. гл. 4) Используется при синусовой брадикардии и фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращения желудочков. Дозы: 0,01 мг/кг в/в или в/м.
12. Антиаритмические препараты
114
2. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ КАРДИОВЕРСИЯ Используется в следующих случаях: XX фибрилляция предсердий (эффективность 93%) XX трепетание предсердий (эффективность 97%) XX суправентрикулярная тахикардия (эффективность 70%) XX желудочковая тахикардия (эффективность 98%) Противопоказания XX синусовая тахикардия XX дигиталисная аритмия XX пациенты с нетолерантностью к хинидину и другим антиаритмическим средствам в поддерживающей терапии XX фибрилляция предсердий, вызванная гипертиреоидизмом (сначала следует обеспечить лечение ведущего заболевания) XX пациенты с коронаропатией при фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращений желудочков без дигиталиса XX полная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 13)
Осложнения XX ожоги в области установки электродов XX мышечные боли, вызванные резким сокращением XX повышение уровня ферментов CPK, ГОТ, ЛДГ (редко) XX отек легких (редко)
Техника
XX отмена дигиталиса и диуретических препаратов не менее чем
за 2-4 дня;
XX проводить антикоагулянтную терапию в течение последних 2-4
недель и на протяжении еще 2 недель и/или следует исключить при помощи эхокардиографии наличие тромбов; XX предварительное насыщение хинидином 24-48 ч (или альтернативными ЛС); XX общая анестезия (пациента следует крепко привязать к кровати); обильно смазать электроды дефибриллятора токопроводящей смазкой во избежание ожогов; XX расположить электроды: первый на 2-3 межреберный промежуток по правой грудинной линии, второй на левую часть межключичной области или сзади, эффективность одинаковая; XX разряд синхронизируется с ЭКГ, во избежание его попадания на «уязвимый» участок ST с последующей фибрилляцией желудочков; XX начинать с 50-100 Вт/сек при трепетании предсердий и 200 Вт/ сек при фибрилляции предсердий и суправентрикулярной тахикардии. Если эффекта нет, повысить вольтаж до 360 Вт/сек с повторной подачей; XX в случае появления желудочковой аритмии, вводить 50-100 мг ксилокаина в/в болюсно. Некоторые используют ксилокаин в профилактических целях, другие – 0,4 мг атропина в/в; XX если развивается фибрилляция желудочков, следует выполнять несинхронизированный шок мощностью 400 Вт/сек; XX у пациентов, страдающих ожирением, возможно применение мультиполярных электродов-катетеров, один в коронарный синус, а другой – на латеральную стенку правого предсердия.
12. Антиаритмические препараты
115
3. ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ Подробнее Epstein, Circulation 127; e283;2013 XX Два
Экстренная
электрода, размещенные на грудной стенке (у основания и верхушки сердца), подключены к генератору импульсов. Осложнения: ожоги, болезненные мышечные сокращения. Временная кардиостимуляция может быть болезненной и зачастую требует седации (Anderson, Current Therapy 2013). Проводится только в экстренных ситуациях и в течение нескольких секунд или минут, в то время, как подготавливаются другие методы стимуляции. XX Чрескожное введение стимулирующего электрода-катетера непосредственно в стенку правого или левого желудочка (имеются серьезные риски повреждения коронарных сосудов или тампонады сердца).
Временная
Иногда может быть эффективна трансвенозная эндокардиальная или чреспищеводная стимуляция, когда другие формы терапии неэффективны или противопоказаны. Часто успешно применяется в профилактике пароксизмальных тахикардий и фибрилляций желудочков. Частота, необходимая для достижения овердрайв-захвата при отсутствии АВ-блокад, составляет 120-150/мин. Стимулирующий электрод-катетер следует поместить, под скопическим контролем, в правом предсердии. Меньше рисков, чем при контроверсии, не требует анестезии и может проводиться даже при дигиталисной терапии. XX Внутрисердечная:
Постоянная
с помощью трансвенозного электрода-катетера, расположенного в правом желудочке. В любом случае, может способствовать ремоделированию желудочков, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и преждевременной смерти (Anderson, Current Therapy 2013). Предпочтительные области: ушко правого предсердия, пучок Бахмана, верхушка правого желудочка, выносящий тракт желудочков, коронарный синус, левый желудочек (Anderson, Current Therapy 2013), планируя её таким образом, чтобы можно было свести к минимуму кардиостимуляцию желудочков (Anderson, Current Therapy 2013). В случае ремоделирования, возможен переход на ресинхронизирующую терапию (Tops, JACC 54, 764; 2009). XX Эпимиокардиальная: электрод прикрепляется к стенке желудочка. Доступ может быть торакотомический, стернотомический и подмечевидный. Показания к установке постоянного кардиостимулятора XX Врожденная симптоматическая АВ-блокада (липотимия, MAS и т.д.) или связанная с кардиопатией, кардиомегалией, декомпенсацией или если частота сокращений не повышается в условиях стресса XX Необратимая хирургическая блокада продолжительностью более 30 дней. Блокада 3-2 степени (типа Мобитц I-II) XX Полная пароксизмальная АВ-блокада, интермиттирующая или вариабельная
12. Антиаритмические препараты
116
XX Полная АВ-блокада с относительно высоким ритмом сокраще-
ний вторичных водителей ритма
XX Медленная фибрилляция предсердий, фибрилло-трепетание с
нарушением АВ-проводимости
XX Синоатриальная блокада, осложненная тахиаритмией XX Синдром слабости синусового узла XX Приобретенная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 2) XX Симптоматическая синусовая брадикардия
Причины неполадок XX Смещение электродов XX Инфекции XX Поломка
XX Повышения порога (при эндокар-
диальном фиброзе, ишемических нарушениях, при применении ЛС и т.д.) лечить кортикостероидами
электрода-катетера
XX Истощение батареек
4. ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ ДЕФИБРИЛЛЯТОР Подробнее Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2014; Adler, Circulation 127; 854; 2013 Необходимо проводить исследование анамнеза пациента на наличие наследственных заболеваний ионных каналов с риском внезапной смерти, таких как синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада или структурных заболеваний, таких как аритмогенная дисплазия правого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия и некоторые врожденные кардиопатии, которые, будучи редкими, недостаточно часто становятся предметом рандомизированных исследований (The Med. Letter 1304; 2009). Напомним, что установка дефибриллятора не лишена перипроцедуральных осложнений (Van Ress, JACC 58, 10; 2011), и, кроме того, вероятны риски искаженных результатов анализов, несвоевременной подачи разрядов с последующим возрастанием возбуждения и возможным повреждением миокарда (The Med. Letter 1304; 2009). У взрослых
� Показан:
- Больным, пережившим остановку сердца, вызванную фибрил-
ляцией желудочков или устойчивой и гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардией - При ФВ левого желудочка < 30%, обусловКлинические аспекты 12.4.1 ленной инфарктом миокарда спустя не менее 40 дней - Пациентам с пороками сердца и ЖТ - Пациентам с идиопатическим синкопе, но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ - Пациентам с дилатационной неишемичеJAMA ской кардиомиопатией, но с ФВ ≤ 35% http://com4pub.com/ Пациентам с постишемической ФВ < 40%, qr/?id=259 но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ
XX Рекомендуется:
-- Пациентам с идиопатическим синкопе, с выраженной дисфункцией желудочка кардиомиопатией
и
дилатационной
неишемической
12. Антиаритмические препараты
117
-- Пациентам с устойчивой ЖТ, ожидающим трансплантации в
нестационарных условиях, страдающим от синдрома Бругада, с зарегистрированной в анамнезе синкопе или ЖТ -- Пациентам с катехоламинергической полиморфной ЖТ, при устойчивых ЖТ или синкопе, получающих бета-блокаторы -- Больным с саркоидозом сердца, гигантоклеточным миокардитом и болезнью Шагаса -- Пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти -- При аритмогенной дисплазии правого желудочка, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти -- Пациентам с удлиненным интервалом QT, синкопе и ЖТ, получающим бета-блокаторы XX Проводить оценку:
-- Пациенты с некомпактным миокардом левого желудочка -- ФВ ≤ 35% неишемического генеза I класса по NYHA -- Удлиненный интервал QT и факторы риска внезапной смерти -- Дисплазия сердца, сопровождаемая синкопе -- Семейные кардиомиопатии, которые ассоциируются с внезапной смертью
У детей XX Показан: -- Пережившим остановку сердца, не имевщую обратимых причин -- Пациентам с клиническими проявлениями устойчивой ЖТ и врожденного порока сердца XX Рекомендуется:
-- При врожденных пороках сердца с рецидивирующими
идиопатическими синкопе, дисфункцией желудочков или индуцируемыми желудочковыми аритмиями.
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
13
1. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Лекарственные средства, часто используемые из-за противовоспалительных свойств, действительно препятствуют дилатации сосудов, развитию местного отека, миграции лейкоцитов и отложению коллагена фибробластами вследствие механических, иммунологических, инфекционных и химических стимуляций. При высоких дозах оказывают также лимфоцитолитическое действие, поэтому применяются в лечении иммунных заболеваний и в терапии отторжения трансплантата. Ингибируют синтез простагландинов путем блокады фосфолипазы, ингибируя высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Механизм действия отличается от механизма действия НПВП (которые блокируют циклооксигеназу), что объясняет блокаду лейкотриенов (см. гл. 3). Быстро всасываются в ЖКТ и через 1-2 ч после приема достигают пика концентрации в крови. 80% метаболизируется в печени.. Пероральный путь введения предпочитается для длительной терапии, парентеральный – в неотложных ситуациях и «болюсный» – когда п/о введение невозможно.
Побочные эффекты
Их частота зависит от типа используемых кортикостероидов, дозировок и продолжительности терапии: XX гипергликемия, набор веса, нарушение метаболизма липидов; XX инсулинорезистентность; XX задержка Na, потеря K с мочой и отеки; XX замедленный рост и доброкачественная идиопатическая внутричерепная гипертензия в младенческом возрасте; XX гипертензия; XX нарушения зрения, миопия, катаракта, повышение внутриглазного давления; XX остеопороз (при терапии длительностью более 6 месяцев); XX нарушения ЦНС: раздражительность, эйфория и бессонница; XX пониженная устойчивость к инфекциям, обострение ТБ; XX кушингоидная внешность; XX пептическая язва (в большинстве случаев язва желудка), больше зависит от дозировок, чем от длительности лечения; XX острые панкреатиты и атрофия поджелудочной железы; XX надпочечниковая недостаточность в момент прекращения терапии. Для профилактики подобного осложнения более целесообразно назначение кортикостероидов через день и постепенная их отмена, чем назначение АКТГ. Референтным кортикостероидным препаратом является преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Побочные эффекты, конечно, зависят от дозировок; например, при продолжительном лечении синдром Кушинга развивается редко при дозировках ниже 0,15 мг/кг/сут, часто при дозах 0,5 мг/кг/сут и является почти правилом при дозировках, превышающих 1 мг/кг/сут.
13. Иммуносупрессивные средства
120
Высокодозовая терапия (> 0,5мг/кг/сут преднизона) обусловливает пониженное всасывание кальция в кишечнике и повышенную почечную экскрецию, апоптоз остеокластов и остеоцитов, пониженную функциональность остеобластов (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Необходимо мониторирование костной денситометрии, кальциурии и N-концевого телопептида, также при дозировках 0,1 мг/кг/сут, которые могут вызвать остеопороз. Бифосфонаты полезны для противодействия данным негативным эффектам на костную ткань, которые отмечаются также при аэрозольном введении, и снижают частоту переломов на 70% (см. гл. 73). У пациентов с гипоальбуминемией (< 2,5 г/100 мл) частота побочных эффектов увеличивается вдвое, поскольку 80% кортизола, как правило, связано с α глобулином (транскортин) и, в случаях его насыщения, с альбумином. Именно связанная с альбумином часть оказывает более сильное действие на клетки, чем свободная. В этих случаях, так же, как и в случае гипотиреоидизма и гепатопатии, дозировки следует снизить соответствующим образом.
Предупреждающие меры для минимизации побочных эффектов
XX Снизить
дозировку, как только клиническая картина это позволит XX Вводить лекарство через день XX Контролировать вес и давление (особенно в первые две недели лечения) XX Часто проводить клинический анализ крови и контроль СОЭ, глюкозурии, калиемии XX Гиперпротеиновая диета, содержащая адекватное количество кальция XX Если развивается отек: ограничение потребления соли и жидкости и, при необходимости, назначение диуретиков XX Назначать KCl п/о (при длительном лечении) XX Назначать анаболизаторы (при длительном лечении) XX Никогда резко не прекращать терапию
Профилактика и терапия осложнений и вторичных эффектов
XX Рост массы тела: ограничение калоража XX Сахарный диабет: ограничение калорий и частично углеводов,
если этого недостаточно, применять пероральные антидиабетические средства и, по мере необходимости, инсулин XX Психические расстройства: сокращение приема вплоть до отмены XX Псевдоопухоль головного мозга: сокращение приема вплоть до отмены XX Язва: H2-антигистаминные средства и ингибиторы протонной помпы (см. гл. 41) XX Остеопороз: сокращение приема, а лучше отмена ЛС или сочетание с бифосфонатами (см. гл. 73 пар. 1) XX Надпочечниковая недостаточность: короткие курсы лечения, меньшие дозировки и постепенная отмена. X X Применять кортикостероиды короткого действия по утрам и переходить, как можно быстрее, на двойные дозы каждые 48 ч
13. Иммуносупрессивные средства
121
XX Инфекции: снижение дозировок и целенаправленная антибио-
тикотерапия (для профилактики туберкулеза см. гл. 59 пар. 13)
XX Гипертензия или отеки: уменьшение количества соли в диете и
назначение диуретиков. Профилактика или терапия покраснения лица, кожных рубцов, гирсутизма и акне невозможна. Следует прервать терапию в случае психоза, васкулита, пурпуры, миопатии и панкреатита.
Показания
XX Эндокринопатии XX Ревматические заболевания соединительных тканей: артриты,
склеродермия и т.д.
XX Кожные заболевания: пузырчатка, полиморфная эритема, экс-
фолиативный дерматит
XX Аллергические заболевания: бронхиальная астма, сывороточ-
ная болезнь, реакции гиперчувствительности
XX Заболевания глаз: аллергические ириты и иридоциклиты XX Заболевания дыхательной системы: саркоидоз XX Заболевания крови: идиопатическая пурпура, гемолитическая
аутоиммунная анемия
XX Неопластические заболевания с проведением химиотерапии XX Заболевания ЖКТ: язвенный колит, болезнь Крона и т.д. XX Неврологические заболевания: рассеянный склероз, миастения,
отёк мозга и т.д.
Противопоказания Абсолютные XX Пептическая язва (риск XX появления кровотечения и перфорации) XX Тяжелая артериальная гипертензия XX Выраженный остеопороз XX Психоз XX Тяжелый сахарный диабет XX Глаукома, катаракта, герпесный кератит XX Грибковые системные инфекции
Относительные XX Легкая форма гипертензии XX Легкая форма диабета XX Инфекции, ТБК XX Кардиопатии XX Почечная недостаточность (исключая нефроз) XX Дистиреоз (длительное лечение может вызвать угнетение активности щитовидной железы)
Меры предосторожности
Повышать дозы в случае стресса (например, хирургическая операция), следует помнить, что клиническая симптоматика может быть скрытой.
Флупреднизолон Бетаметазон
Флебокортид: Кортон: Ледеркорт: Декадрон: Урбазон: Урбазон растворимый: Солу-Медрол: Селектрен: Бентелан:
Дефлазакорт
Флантадин:
Гидрокортизон Кортизон Триамцинолон Дексаметазон Метилпреднизолон
амп 25-100-500-2000 мг таб 25 мг таб 4-8 мг, сироп 0,04% таб 0,75-0,5 мг амп 4-8 мг таб 4 мг ретард: таб 8 мг амп 8-20-40-1000 мг амп 40-125-500-1000 мг таб 0,5 мг; амп 1,5-5 мг таб R 1 мг, амп депо 1 мг таб 6-30 мг
13. Иммуносупрессивные средства
122
Табл. 13.1.1 Некоторые из наиболее распространенных природных и синтетических глюкокортикоидов Активность относителньо гидрокортизона Препарат
Противовоспа Топическая лительная
Эквивалентная
Наиболее частые
Средняя
Натрий-задер-
пероральная
пути введенияя
биологическая
живающая
доза (мг)
активность
Гидрокортизон (кортизол)
1
1
1
20
Пероральный, инъекционный, топический
<12ч
Кортизон
0,8
0
0,8
2.5
Пероральный, инъекционный, топический
<12ч
Преднизолон
4
0
0,3
5
Пероральный
12-36ч
Преднизолон
4
0
0,3
5
Пероральный, инъекционный, топический
2-3ч
Метилпреднизолон
5
5
0
4
Пероральный, инъекционный, топический
12-36ч
Мепреднизон
5
0
4
Пероральный, инъекционный
Триамцинолон
5
Параметазон
10
Флупреднизолон
15
Глюкокортикоиды среднего действия 0 4 5 (если Пероральный, ацетонид: до инъекционный, 100) топический
7
0
2
Пероральный, инъекционный
0
1,5
Пероральный
12-36ч
12-36ч
Глюкокортикоиды длительного действия Бетаметазон
25-40
10
0
0,6
Пероральный, инъекционный, топический
>48ч
Дексаметазон
30
10
0
0,75
Пероральный, инъекционный, топический
>48ч
Флудрокортизон
10
10
Пероральный, инъекционный, топический
3,5ч
Дезоксикортон
0
0
Минералокортикоиды 250 2
20
0
Инъекциооный, таблетки для имплантации
Кортикостероиды для топического применения
XX Для кожного применения существует множество препаратов,
различающихся по силе и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. табл. 13.1.2). Продолжительность действия определяет количество применений, например, Мометазона фуроат Элоком 0,1% мазь, крем, лосьон является кортикостероидным препаратом средней мощности, который благодаря длительному периоду полувыведения применяется 1 раз/сут. Целесообразно придерживаться правила, предусматривающего применение более мощных препаратов лишь в более устойчивых случаях, неразрешенных с помощью более слабых ЛС. Их применение (в особенности фторированных препаратов) должно ограничиваться короткими периодами, особенно при нанесении на кожу лица и в зонах высокого впитывания, таких как пах, мошонка и кожа черепа.
13. Иммуносупрессивные средства
123
Побочные эффекты топической терапии на кожу: атрофия кожи, рубцы, телеангиэктазия, пурпура, дисхромия, атрофия подкожной клетчатки, акне, вызванное кортикостероидами, бактериальные, вирусные и микотические инфекции. Побочные эффекты, так же, как и эффективность, могут быть усилены наложением окклюзионной повязки. Табл. 13.1.2
Классификация топических кортикостероидов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)
Максимальная мощность
Клобетазола пропионат - Клобезол Алобетазол Беклометазона дипропионат - Менадерм
0,05% 0,05% 0,025%
Дексаметазон - Флубазон Флуоцинонид - Топсин Галцинонид - Галцидерм
0,25% 0,05% 0,1%
Высокая мощность
Средняя мощность
Бетаметазона бензоат - Бебен Бетаметазона дипропионат - Дипрозон Бетаметазона валерат - Эковаль Флуокортолона пивалат Дифлукортолона валерат- Теметекс Триамцинолон - Ассокорт Амцинонид, Гидрокортизона валерат, Мометазон - Алтозон Флуоцинолона ацетонид- Локалин Флуокортолона пивалат и капроат - Ультралан Дифлазон Гидрокортизона бутират - Локоидон
Минимальная мощность
Гидрокортизон - Ленирит Метилпреднизолона ацетат - Адвантан Алклометазон - Легедерм Десонид - Стерадес
0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%
XX Для лечения патологий ВДП существует множество лекарствен-
ных средств, однако сравнительных исследований недостаточно, хотя различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): беклометазон Ринокленил 1-2 ингал/сут или флунизолид Лунис спрей 500 мкг/12 ч или будезонид Пульмаксан мощный стероид топического действия с минимальной системной биодоступностью и слабыми побочными эффектами, первый ингаляционный кортикостероидный препарат, одобренный FDA для детей младше 4 лет. Дозировка 400 мкг/12 ч. Другие ЛС: флутиказон Фликсоназ 100-200 мкг/12 ч и мометазон Ринелон порошок и назальный спрей, являются липорастворимыми, более мощными и обладают меньшей системной биодоступностью, назначаются 1 раз/сут и, вероятно, являются предпочтительными (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для развития их эффекта требуется несколько дней. Побочные эффекты при аэрозольном применении: охриплость, раздражение глотки, дилатация сосудов в передней части носа и эпистаксис, оральный кандидоз и снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно полоскать рот после каждого приема лекарства для сокращения количества осложнений. У детей могут вызвать замедление роста. Существует также большое количество препаратов для лечения астмы (см. гл. 35).
13. Иммуносупрессивные средства
124
XX При заболеваниях кишечника топический будесонид Энтоцир показал эффективность в лечении язвенного колита и болезни Крона (см. гл. 42 и 43). XX При внутрисуставных нарушениях, особенно при костных патологиях, сопровождающихся другими патологиями, такими как гипертензия, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, пептическая язва или кишечные кровотечения, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, антикоагулянтная терапия, пожилой возраст, послеоперационный период, гиперчувствительность или устойчивость к НПВП.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием антацидов или индукторов системы цитохрома может ослабить их действие. Усиление побочных эффектов может наблюдаться при сочетании с диуретиками (гипергликемия), пероральными антидиабетическими средствами (гипергликемия), салицилатами (ульцерогенность), амфотерицином В (гипокалиемия). Индуцируемая кортикостероидами гипокалиемия может усилить токсическое действие дигиталиса и антиаритмических препаратов.
Дозировка
Существует широкая гамма кортикостероидов, различающихся по длительности действия, минералокортикоидному и гликокортикоидному действию (см. таблицу). От случая к случаю выбираются “идеальные” кортикостероиды на основе периода полувыведения, противовоспалительных и минералокортикоидных свойств. В начале терапии прием будет двукратным (в 8 и в 15 часов), затем однократным (в 8 часов) и во время длительного лечения, после контроля болезни, целесообразен переход с ежедневного приема на прием двойных доз через день (в 8 часов), что обусловит уменьшение влияния на эндогенную секрецию АКТГ, снижение побочных эффектов, таких как лунообразное лицо, чрезмерный аппетит, ожирение, гипертензия, остеопороз, остановка роста, расстройства личности, интолерантность к сахарам, инфекции, а также меньшее угнетение функции надпочечников, меньшее влияние на эндогенную секрецию АКТГ и пониженный риск атрофии надпочечников. Некоторые авторы назначают прием через день с самого начала терапии. Табл. 13.1.3 Таблица для перехода от ежедневной дозировки на прерывистую День
Преднизон, мг
День
Преднизон, мг
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
50 50 60 40 70 30 80 20 90 10
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0
13. Иммуносупрессивные средства
125
Рационально применение такого препарата среднего действия, как преднизон, длительность действия которого составляет около 48 ч, а угнетающий эффект длится около 24 ч. Предпочтителен прием в 8 часов утра, когда гипоталамо-гипофизарная система ингибируется эндогенной продукцией кортикостероидов. Доступна также лекарственная форма замедленного высвобождения Lodotra кап. 1-2-5 мг (The Med. Letter 1404; 2013). Средняя дозировка для ударной терапии преднизоном составляет 1 мг/кг/сут; из нее можно рассчитать дозировки, соответствующие различным типам кортикостероидов, учитывая соотношение эквивалентности, приведенное в таблице 13.1.1. Дозировка для поддерживающей терапии обычно составляет 0,1 мг/кг/сут. При разных неврологических, почечных и других патологиях предпочитается пульс-терапия, которая заключается в кратчайшем высокодозовом курсе лечения метилпреднизолоном 500-1000 мг, который вводится внутривенно в течение 1 ч на протяжении 3-5 дней, затем 75 мг/сут преднизолона в течение 3 дней, после чего 50 мг/сут в течение 3 дней и, наконец, 25 мг/сут на протяжении еще 3 дней. Риски развития депрессии, панкреатита (0,2%), изменчивости настроения, бессонницы, приливов жара, эпигастралгии (сочетать с антисекреторными средствами см. гл. 41), увеличения веса. Переход с ударной дозы на поддерживающую должен происходить постепенно. Пример: уменьшать на 5 мг каждые 5-10 г. Отмена после длительной терапии должна осуществляться постепенно и может потребовать вплоть до 6-12 месяцев.
Лечение пациентов кортикостероидами
(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) DDНазначать их только при абсолютной необходимости. DDПридерживаться минимальных необходимых дозировок и сроков лечения. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на ТБ. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на сахарный диабет. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на гипертензию. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на глаукому и катаракту (через 3 месяца и в дальнейшем каждый год). DDПредупредить семью о возможных эффектах (расстройства настроения и памяти, набор веса, остеопороз и асептический некроз кости) DDНачать соблюдение активного режима физических изометрических упражнений, индивидуально подобранных для каждого пациента. DDНазначать кальций и витамин D, а также следует принять во внимание проведение терапии бифосфонатами. DDИзбегать длительного отдыха в постели. DDПроводить лечение гипогонадизма. DDИзбегать проведения необязательных хирургических вмешательств. DDИзбегать физической деятельности, при которой возможно получение травм. DDСледует обращать внимание на развитие грибковых или дрожжевых инфекций на руках, стопах, ногтях, во рту, влагалище и прямой кишке.
13. Иммуносупрессивные средства
126
DDНазначать кортикостероидный препарат после принятия пищи и сочетать с ингибиторами протонной помпы для профилактики пептической язвы. DDПроводить агрессивное лечение инфекций. DDПроверить вес и оптимизировать прием пищи во избежание злоупотребления. DDИзмерять рост для определения нарушений позвоночного столба. DDЛечение возможных отеков. DDКонтролировать уровень калиемии. DDКонтролировать костную денситометрию. DDИзбегать курения и злоупотребления алкоголем. DDПри снижении дозировок обращать внимание на надпочечниковую недостаточность.
Угнетение функции гипофиза
Наблюдается при терапии преднизолоном 5 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или 20 мг/сут в течение более трех недель. Циклы приема < 10-14 г не требуют постепенной отмены (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 13.1.4
Алгоритм прекращения терапии кортикостероидами (Hughes, Current Therapy 2004)
Дозировка > 20 мг/сут < 20 мг/сут, но > 5 мг/сут < 5 мг/сут
Снижение 5-10 мг/сут каждые 2 недели 5 мг/сут каждые 2 недели 1 мг/сут каждый месяц
В течение года после прекращения долгосрочной терапии следует назначать дополнительные дозы в случае травм, хирургических вмешательств, инфекций или других типов стресса. Рекомендуется сочетание с ЛС, которые могут способствовать снижению дозировок самих кортикостероидов, например, кромогликат натрия при астме, нестероидные противовоспалительные препараты при ревматоидном артрите, сульфасалазин при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Кортизол, преднизолон, 6-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, будучи активными без потребности в трансформации молекулы, являются кортикостероидами выбора при гепатопатии и для топического использования. Фторированные препараты, такие как бетаметазон, триамцинолон и дексаметазон, обладают наибольшим противовоспалительным действием, меньшим натрий-задерживающим эффектом и более сильным действием, ингибирующим функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводятся также внутриочагово в случае кистозных акне, келоидов, псориатических бляшек, ограниченных нейродермитов, гнездной алопеции, и внутрисуставным путем при костной патологии (см. гл. 73 пар. 3). АКТГ Синактен амп в/в 0,25 мг; амп депо в/м 1-2 мг. Его применение нерационально, поскольку данный препарат не предотвращает развития синдрома отмены и ни в одной терапии не продемонстрировал преимуществ над другими ЛС. Отдается предпочтение кортикостероидам, поскольку:
13. Иммуносупрессивные средства XX возможно пероральное
введение XX более простой режим дозирования XX не зависят от функции надпочечников
127
XX вызывают в меньшей степени
гипертензию и акне
XX не обуславливают гиперпиг-
ментации кожи
XX более слабый натрий-задер-
живающий эффект.
Следовательно, его применение ограничивается определенными случаями, такими как рассеянный склероз (см. гл. 84) и некоторые формы эпилепсии (см. гл. 76).
2. НЕКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1) Алкилирующие средства
zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2-5 мг
Дозы: 0,1-0,2 мг/кг/сут Острая токсичность: судороги, тошнота и рвота. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, инфильтрации легочной ткани, гепатотоксичность, лейкозы, стерильность. Нетоксичны по отношению к мочевому пузырю. zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1000 мг Алкилирующий агент, ингибирующий Т- и В-клеточный иммунитет и продукцию антител. Дозировка: 100 мг/м2/сут п/о в течение 14 дней или однократно 750 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели. Острая токсичность: тошнота, рвота и гиперчувствительность. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, алопеция, геморрагический цистит, легочный фиброз, гиперпигментация, лейкопения, неадекватная секреция АДГ, несахарный диабет. Риск гематологической неоплазии и неоплазии мочевого пузыря, вследствие терапии, длящейся более года. Для предотвращения необратимого повреждения гонад целесообразно сочетание с лейпролидом на протяжении всего периода лечения.
2) Антиметаболиты
zz Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг
Ингибирует синтез пуринов и, следовательно, пролиферацию Т- и В-клеток и макрофагов. Начальная доза 50 мг/сут, повышение на 50 мг/нед до 2-3 мг/кг/сут. Поддерживающая: 1/2 дозы. Инактивируется ксантиноксидазой, поэтому если сочетается с аллопуринолом, ингибирующим фермент, наблюдается повышение активности, требующей сокращения доз обоих препаратов на 1/3-1/4. Острая токсичность: тошнота, рвота, диарея, идиосинкрастические реакции у 10-15% пациентов, жар, абдоминальные боли, кожные высыпания, анорексия и лейкопения (снизить < 4000 и отменить < 3000), гепатотоксичность (Robinson, Current Therapy 2009). Отсроченная токсичность: у 2-3% пациентов терапия прекращается из-за побочных эффектов, миелодепрессии, гепатотоксичности, потенциальной тератогенности, канцерогенного действия, хоть и более слабого, чем у других препаратов (Robinson, Current Therapy 2009). zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 500-1000-5000 мг
128
13. Иммуносупрессивные средства
Дозы: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4 приема; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. Оказывает противовоспалительный эффект, снижая активность Т-клеток. При низких дозах хорошо переносится. Острая токсичность: тошнота, диарея, рвота, сыпь, анафилаксия, фоточувствительность, стоматит, острая нефротоксичность (The Med. Letter 1223; 2006). Отсроченная токсичность: 3-15% пациентов прекращает терапию из-за побочных эффектов, кишечных язв, алопеции (1-4%), интерстициальной пневмонии (редкая, 1%, но имеет смертельный исход в 20% случаев), миелотоксичности и гепатотоксичности вплоть до цирроза, очень редкого, 1/1000 через 5 лет, поэтому уместно проведение биопсии печени при введении каждых 1,5 г, снижение уровня альбумина или резкое повышение трансаминаз (Shanahan, Current Therapy 2007). Факторами повышенного риска гепатотоксичности являются дозировки > 3 г, злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет, гепатопатия в анамнезе, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность. Другие побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения (1-4%). При парентеральном введении лучше переносится со стороны кишечника (Pincus, Current Therapy 2004). Учитывая противодействие фолиевой кислоте, уместно сочетание терапии с 1-5 мг/сут (Shanahan, Current Therapy 2007) и осторожное применение антагонистов фолатов, таких как ко-тримоксазол. Избегать комбинации с пробенецидом, повышающим его концентрацию в крови и токсичность (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: ожирение, диабет, инфекции, злоупотребление алкоголем, гепатопатии, почечная недостаточность, беременность (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Токсичность, вызванная метотрексатом, обычно связана с высокой концентрацией в крови (>1 ммоль/л) (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно применение фолиевой кислоты Фолин или Ледерфолин наряду с проведением внутривенной гипергидратации и ощелачивания мочи (The Med. Letter 1223; 2006). Одобрена FDA Глюкарпидаза (The Med. Letter 1385; 2012) амп 1000 ЕД, дозировка 50 ЕД/кг струйно внутривенно в течение 5 минут (The Med. Letter 1385; 2012); бактериальный фермент, метаболизирующий антагонисты фолиевой кислоты, превращая метотрексат в неактивные метаболиты, обеспечивая внепочечную элиминацию (The Med. Letter 1223; 2006). Не уменьшает внутриклеточную концентрацию, поэтому должен сочетаться с лейковорином (The Med. Letter 1385; 2012), но они должны вводиться с интервалом в 2 ч.
3) Различные препараты
zz Циклоспорин Сандиммун капс. 25-50-100 мг, амп п/о 100 мг/
мл, в/в 50 мг Циклический полипептид грибкового происхождения, состоящий из 11 аминокислот, оказывающий селективное иммуносупрессивное действие на клоны лимфоцитов, размножающиеся в ответ на специфический антигенный стимул. Блокирует активацию Т-клеток хелперов, ингибируя сигнал кальциневрина, ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, выработку интерлейкина-2 и высвобождение интерферона гамма. Улучшает результаты трансплантации органов путем значительного уменьшения частоты возникновения инфекций во время лечения.
13. Иммуносупрессивные средства
129
Побочные эффекты: нефротоксичность, гипертензия, цефалгия, гипертрофия десен, гирсутизм, тошнота, тремор, нейропатия, задержка воды, алопеция, оппортунистические инфекции (полезна профилактика пневмоцистной пневмонии с помощью тримоксазола), гепатотоксичность, парестезия, гипертензия (20%), судороги (уровень холестеринемии < 120 мг/дл является противопоказанием, поскольку предрасполагает к судорогам, гиперкалиемии, интолерантности к углеводам, гиперлипемии, гипомагниемии и редко к тромбоцитопенической тромботической пурпуре (Stern, Current Therapy 2005). Противопоказания: нефропатия, плохо контролируемая гипертензия и инфекции (Stern, Current Therapy 2005). Длительное лечение оказывает нефротоксический эффект, поэтому рекомендуется проведение лечебных мероприятий, ограниченных во времени или как альтернатива другим видам терапии. Начальная дозировка 2,5 мг/кг/сут до 4-6 мг/кг/сут в два приема. Не сочетать с нефротоксическими ЛС, такими как аминогликозиды, НПВП или амфотерицин В. Его концентрация в крови снижается лекарствами, стимулирующими CYP450, такими как зверобой продырявленный (до двух недель после его отмены), барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин и повышается ЛС, блокирующими его действие (эритромицин, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, флуконазол) (Rovin, Current Therapy 2004) (см. гл. 91 пар. 12). Оптимальные концентрации: 100-300 нг/мл (Harrison, Current Therapy 2019). Форма микроэмульсии обладает большей биодоступностью при п/о введении, является более безопасной и эффективной (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется также в виде аэрозоля, в дозах 300 мг/сут в течение 3 дней/нед, в профилактике после пересадки легкого (Iacono, NEJM 354, 141; 2006). zz Такролимус Програф амп в/в 5 мг, таб 0,5-1-5 мг Макролид с иммуносупрессивной активностью, применяемый в терапии послеоперационного трансплантационного отторжения. Действие подобно циклоспорину, но в 100 раз сильнее. Аналогично циклоспорину, ингибирует выработку интерлейкина-2, интерферона гамма и активацию Т-клеток, ингибируя сигнал, связанный с кальциневрином (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) Дозировка: 1-4 мг/сут. Побочные эффекты аналогичны циклоспорину, исключая гирсутизм и гиперплазию десен: гипергликемия, нефротоксичность и нейротоксичность. Взаимодействует с CYP450, поэтому может иметь фармакологическую несовместимость (см. гл. 91 пар. 12). Жирная пища может снизить его абсорбцию (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Доступен также для топического применения см. гл. 89 пар. 2. zz Микофенолата мофетил Селлсепт капс 250 мг, таб 500 мг Блокируя синтез нуклеотида гуанина, блокирует пролиферацию Т и В-лимфоцитов. Подобен азатиоприну, возможно, в будущем его заменит (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), однако обладает более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца). Дозировка: 1-3 г/сут в два приема. Побочные эффекты (обычно хорошо переносится): расстройства кишечника, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и более частое развитие инфекций (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Менее токсичный по сравнению с циклофосфамидом. Противопоказан при беременности (EMA. europa.eu2015)
130
13. Иммуносупрессивные средства
поликлональные антитела по отношению к антигенам Т-клеток. В США доступно два типа крысиных тимоглобулинов, более мощных, чем АТГАМ лошадиного происхождения. Побочные эффекты: жар, лейкопения, тромбоцитопения. zz Моноклональные антитела: ОКТ-3 распознают рецепторы Т-клеток и блокируют распознавание антигена. Применяются в случаях отторжения трансплантата, устойчивых к кортикостероидам или аллергических на тимоглобулин или АТГАМ. Дозировка: в/в 5 мг в течение 5 мин на протяжении 7-10 дней. Побочные эффекты: жар, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и отёк легких. - Базиликсимаб Симулект амп в/в 20 мг Дозировка 2 дозы по 20 мг за 2 часа до операции и спустя 4 дня. Оба антитела являются специфическими для рецепторов интерлейкина-2. - Муромонаб - CD3 моноклональное крысиное антитело, действующее против CD3. Побочные эффекты: жар, миалгии, диспноэ, асептический менингит, более частое возникновение цитомегаловирусных инфекций. - Омализумаб Ксолаир (см. гл. 35). Крысиное моноклональное антитело антиIgE, применяемое п/к в дозах, которые зависят от веса и общего количества IgE. Приводит к значительному снижению (95%) уровня свободных IgE, к блокаде мастоцитов и в меньшей степени (50%) к сокращению количества приступов. Применяется у пациентов старше 12 лет, особенно с аллергиями в анамнезе . Как правило, хорошо переносится и не имеет лекарственных взаимодействий. Применяется в длительной терапии астмы и ринита (Currie, BMJ 338, 494; 2009), а также у пациентов с тяжелой анафилаксией (Kolski, Current Therapy 2012). zz Антагонисты фактора роста опухолей (см. гл. 74 пар. 1): Этанерцепт и Инфликсимаб zz Анакинра Кинерет амп п/к 100 мг. Рекомбинантная негликозилированная форма человеческого интерлейкина-1Ra. Дозировка: 100 мг/сут п/к (Mehta, Current Therapy 2003). Побочные эффекты: зуд, сыпь, эритема, боли в области инфекции (см. гл. 74 пар. 1). zz Лефлуномид Арава таб 10-20-100 мг агонист пиримидина, используемый при ревматоидном артрите. Доза 20 мг/сут. Ингибитор синтеза пиримидинов, назначается п/о в дозах 100 мг/ сут в течение 3 дней, затем 20 мг/сут (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). В-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Применяется в терапии ревматоидного артрита, в данном случае оказывает эффект аналогичный метотрексату (при умеренных дозах) и салазопирину, но лучше переносится. При более доступной цене мог бы стать препаратом выбора. Хотя почечная экскреция и является ограниченной, следует проявлять осторожность в случае хронической почечной недостаточности. Период полувыведения составляет 14 дней. Для полной экскреции может понадобиться до двух лет, поэтому избегать беременности, пока он не будет полностью удален из организма (Paulus, Current Therapy 2003). Холестирамин п/о может ускорить его выделение. Целесообразно сочетание с метотрексатом в рефрактерных случаях, контролируя функцию печени, Эффект развивается через 1-2 месяца. Побочные эффекты: диарея (20%), обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипертензия, потеря веса, гепатотоксичность (2-4%), лекарственное взаимодействие с рифампицином и препаратами группы дикумарина, тератогенность и канцерогенность у животных (Paulus, Current Therapy 2003). zz Антитимоцитарные
13. Иммуносупрессивные средства
131
zz Рапамицин или Сиролимус Рапамун таб 1 мг, сироп 1 мг/м, амп 1
мгл. Механизм действия подобен циклоспорину, ингибирует ответ Т- и В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Метаболизируется изоферментом CYP3A4, взаимодействует с его индукторами, такими как рифампицин, которые снижают его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: диарея, анемия, тахикардия, тромбоцитопения, гиперлипемия, повышение уровня креатининемии, гипокалиемия, акне, артралгия, более частое развитие инфекций, язвы ротовой полости, пурпура, лейкопения, кожные опухоли. Доза: 6 мг + 2 мг/сут через 4 ч после циклоспорина, позволяя сократить его дозировку. Имлифидаза Идефирикс polv iv показана для десенсибилизирующего лечения высокосенсибилизированных взрослых пациентов, нуждающихся в трансплантации почки, с положительной перекрестной совместимостью с доступным умершим донором. Использование должно быть зарезервировано для пациентов, которые вряд ли будут подвергаться трансплантации в рамках доступной системы распределения почек, включая программы приоритетного назначения для пациентов с высокой чувствительностью (EMA.europa.eu 2021).
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
14
Подробнее Estelle, NEJM 351, 2203; 2004 Различают H2 и H1гистаминоблокаторы. Большинство из них неселективные. В этой главе не будут описываться селективные H2-антигистаминные средства, такие как циметидин, ранитидин и фамотидин, применяемые в лечении дуоденальной язвы и описываемые в главе 41. Некоторые авторы рекомендуют применение селективных H2 препаратов в сочетании с другими антигистаминными средствами в лечении аллергий.
Показания
Противопоказания
XX психическое возбуждение
XX гиперчувствительность к
XX зуд XX аллергии XX кинетоз XX анорексия XX рвота XX головокружение
XX закрытоугольная глаукома XX гипертрофия простаты XX пилорический стеноз XX лактация XX эпилепсия XX беременность (являются
XX синусит
препарату
тератогенными, особенно производные пиперазина
Побочные эффекты
XX Неврологические: депрессия (редко нервозность), сонливость,
особенно в начале терапии (поэтому их не следует прописывать водителям транспортных средств), астения, атаксия, гипорефлексия (одновременное потребление спиртных напитков усиливает седативное действие), нарушения зрения, головокружение, тиннитус, цефалгия. XX Сухость во рту и сгущение выделений (поэтому противопоказаны при лечении астмы). Противопоказано местное применение из-за риска контактного дерматита. Существуют различные классы с разными свойствами и клинической эффективностью. Классификация является не совсем четкой, и одни и те же ЛС могут быть приписаны к разным классам, в зависимости от автора. Рекомендуется ознакомление с лекарственными препаратами разных классов, так как часто при тахифилаксии и побочных эффектах возникает необходимость в замене действующего вещества. Седативное действие развивается реже у ЛС второго поколения. При кинетозе наиболее используемым препаратом является дименгидрат Ксамамин (одна таблетка или свеча перед отправлением в путь). В лечении психического возбуждения применять прометазин Фарганесс (см. гл. 15). При анорексии часто используется ципрогептадин Периактин, хоть и большинство авторов выступают против его применения.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Лекарственные средства первого поколения
Могут нарушать функцию ЦНС, иногда оказывая седативное действие. В сущности, могут негативно влиять на процесс обучения,
14. Антигистаминные препараты
134
на память, а также на выполнение школьных экзаменационных работ, могут снизить производительность труда и обусловить повышение риска несчастных случаев на работе. Нарушения могут проявиться раньше сонливости и седативного эффекта, что может подвергнуть риску выполнение сложной деятельности, например, вождения (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Если приняты поздно вечером, их негативное влияние на поведение может продолжаться и на следующее утро. 1. Этаноламины Дифенгидрамин Дифенгидрамин таб 25 мг, Аллерган, крем 2%. Дименгидрат Ксамамин таб 25-50 мг, таб жев 25 мг. Циннаризин Стугерон таб 25-75 мг, кап 75 мг/мл. Флунаризин Флугерал 5-10 мг (см. гл. 5). 2. Этилендиамины Являются самой первой разработанной клинически эффективной группой, например, мепирамин, антазолин, пириламин и трипеленнамин. 3. Алкиламины Хлорфенамин Триметон амп 10 мг, Дексхлорфенирамин Поларамин крем 1%, диметинден Фенистил капли 0,1%, гель 0,1%, последний особо полезен в лечении зуда, будучи эффективнее прометазина. Оказывают более слабое седативное действие, чем ЛС первого поколения (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка для взрослых 1 мг/12ч, для детей 1-2 мензурки 1-2 раза/ сут. 4. Пиперазины По структуре подобны этилендиаминам и этаноламинам. Побочные эффекты являются антихолинергическими. Седативный эффект менее значительный, чем у других классов (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их применение полезно при головокружении, тошноте, рвоте и кинетозе. Напрмер, циклизин, хлорциклизин, меклизин и гидроксизин. Гидроксизин Атаракс таб 25 мг, амп в/м в/в 100 мг, сироп 0,2%. Врозлым 10-75 мг/сут, детям 10-30 мг/сут. Особенно эффективен при зуде. В качестве средства против тошноты дозировка составляет 25-100 мг/6 ч (House, Current Therapy 2019). Меклизина гидрохлорид 25-50 мг/6 ч. 5. Фенотиазины: прометазин Фарганес 50 мг/2 мл, дозировка 12,525 мг п/о, в/м, в/в через 4-6 часов (Bailey, Current Therapy 2017). Табл. 14.0.1
Алкиламины Этаноламины Этилендиамины Фенотиазины Пиперидины
Частота основных побочных эффектов Седация
Расстройства ЖКТ
Антихолинергический эффект
±
+
±
++ + ++ =
± ++ + ±
++ ± ++ +
6. Трициклические и тетрациклические средства Отличаются от фенотиазиновых нейролептиков (см. гл. 15) замещением кольца и цепи. Структурно коррелируют с трициклическими
14. Антигистаминные препараты
135
и тетрациклическими антидепрессантами, чем объясняются общие побочные эффекты. Например, прометазин Фарганесс; такие пиперидины, как ципрогептадин Периактин таб 4 мг, сироп 0,04%, взрослым 1 таб/8ч, детям 5-10 мл/8ч; пизотифен Сандомигран др 0,50 мг.
Лекарственные средства второго поколения
Обладают H1 селективной антигистаминной активностью, вызывают более слабую седацию, по сравнению с ЛС первого поколения, поскольку не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), не усиливают эффект алкоголя и диазепама. Эффективны при крапивнице и аллергическом рините (в 60% случаев наблюдаются улучшения в течение недели), но менее при зуде. Грейпфрутовый сок может повысить их концентрацию в плазме крови (см. гл. 91 пар. 12). Часто противопоказаны при беременности и во время лактации. Топические: Их применение целесообразно при ринитах и конъюнктивитах (см. гл. 90 пар. 24). Например, азеластин, левокабастин и олопатадин. XX Цетиризин Зиртек, метаболит гидроксизина, обладает анало-
гичной терфенадину и астемизолу эффективностью, не имеет побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005), не взаимодействует с другими лекарствами, длительность действия 24 ч и седативный эффект сравнительно низкий (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Может назначаться детям (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).
XX Лоратадин Кларитин таб 10 мг, сироп. Подобен предыдущему,
требует однократного приема/сут. Не имеет фармакологической несовместимости (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). В США FDA одобрило его продажу в качестве безрецептурного лекарственного препарата (The Med. Letter 1147; 2003). Терапевтический эффект развивается раньше, чем у предыдущего, и, как и цетиризин, не вызывает удлинения интервала QT и аритмий (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).
XX Оксотамид
30 кап/12ч.
Тинсет таб 30 мг, капли 2,5%. 1 таб/сут или
XX Терфенадин и астемизол
Из-за побочных эффектов, в особенности из-за удлинения интервала QT и смертельных аритмий, были изъяты из продажи (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004). Биластин Айринал таб. 20 мг, Робилас таб. 20 мг, по 1 таблетке в день, принимать между приемами пищи.
Лекарственные средства третьего поколения
XX Левоцетиризин Ксизал. Исопльзуется для лечения аллерги-
ческого ринита и хронической идиопатической крапивницы у взрослых и детей старше 6 лет (The Med. Letter 1275; 2008).
XX Фексофенадин Телфаст, один из новейших препаратов, явля-
ется метаболитом терфенадина без побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Седативный эффект минимальный даже при высоких дозах и заключает
14. Антигистаминные препараты
136
в себе лучшее соотношение эффективности и безопасности (The Med. Letter 1365; 2011). Соки из фруктов, ингибирующих OATP1а2, таких как грейпфруты, апельсины и яблоки, могут снизить абсорбцию на 70%, поэтому не должны приниматься в промежуток времени от 4 ч до приема лекарства до 2 ч после него (The Med. Letter 1365; 2011). XX Дезлоратадин Азомир, Эриус, активный метаболит лората-
дина. Используется при аллергическом рините и хронической крапивнице. Не взаимодействует с другими ЛС и является более эффективным в уменьшении заложенности носа. Также представлен в сочетании с псевдоэфедрином: Аэроназа, таб. 2,5 мг + 120 мг, показан для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита, сопровождающегося заложенностью носа. Солтара таб 15-30 мг, аналог предыдущего. Дозировка 15 мг/сут. Может назначаться детям старше 6 лет.
XX Текастемизол
Табл. 14.0.2
Пероральные H1 антигистаминные препараты второго-третьего поколения (The Med. Letter 1275; 2008)
Лекарственное Лекарственные средство формы
Ежедневная Ежедневная дозировка дозировка для детей для взрослых
Цетиризин
Таблетки 10 мг Капли 10 мг/мл Раствор 1 мг/мл
10 мг/сут
Левоцетиризин
Таблетки 5 мг Кап 5 мг/мл Таблетки 10 мг Сироп 1 мг/мл
5 мг/сут
1-2 года: 2,5 мг/сут. 2-6 лет: 2,5 мг/12ч или 5 мг/сут 6-12 лет: 5-10 мг/сут Цетиризин/ псев- Таблетки 5 мг/120 мг 1 таблетка/12ч ≥ 12 лет: 1 таблетка/12ч доэфедрин продлённого высвобождения Дезлоратадин Таблетки 5 мг 5 мг/сут 1-5 лет: 1,25 мг/сут Сироп 0,5 мг/мл 6-11 лет: 2,5 мг/сут. ≥ 12 лет: 5 мг/сут Фексофенадин Таблетки 120-180 мг 120-180 мг/сут ≥ 12 лет: 120-180 мг/сут
Лоратадин
10 мг/сут
2-6 лет: 1,25 мг/12ч ≥ 6 лет: 5 мг/сут 2-12 лет (>30 кг): 10 мг/сут 2-12 лет (<30 кг): 5 мг/сут
ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
15
Подробнее Pilling, BMJ 342, 2868; 2011 Под общим названием психотропных препаратов подразумевается совокупность веществ, природных и синтетических, оказывающих влияние на психические процессы, обуславливая изменения в поведении стимулирующего (психоаналептики) или седативного характера (психолептики). Их действие часто неселективное, поэтому эти препараты обременены существенными побочными эффектами, порой превалирующими над терапевтическими. Это, по всей видимости, симптоматические средства, оказывающие действие на биохимический субстрат развития психопатологической симптоматики, но не на её генезис. Назначение должно проводиться только лицами, обладающим специфическими знаниями. Следует, по мере возможности, ограничивать во времени их употребление в качестве поддержки терапевтическому действию, затрагивающему в целом все причины, лежащие в основе самого симптома. Произвольное применение данных препаратов может обусловить рост числа людей с лекарственной зависимостью и развитие ятрогенной поведенческой патологии. Психические расстройства могут развиваться в результате приема лекарств или потребления наркотиков, поэтому необходимо всегда проводить углубленное изучение анамнеза. Следует помнить, что у лиц с психическими расстройствами может наблюдаться злоупотребление ЛС и что прием наркотиков у этих пациентов, даже в малых дозах, способствует развитию тяжелых побочных эффектов.
КЛАССИФИКАЦИЯ
1) Нейролептики (или “большие” транквилизаторы или антипсихотики или тимолептики): подавляют настроение, процесс мышления, психомоторную активность. Следовательно, являются неснотворными седативными средствами с антипсихотическим и антигаллюцинаторным действием. XX Фенотиазины XX Бутирофеноны XX Бензамиды XX Другие 2) Снотворные средства (или ноолептики) угнетают сознание, оказывая воздействие на кору головного мозга. Следовательно, способствуют сну и противодействуют тревожным состояниям XX Барбитураты XX Небарбитураты 3) Анксиолитики (или “малые транквилизаторы” или транквилизаторы): уменьшают тревогу, оказывая ингибирующее действие на механизмы и структуры её вызывающие XX Гликоли XX Бензодиазепины 4) Антидепрессанты (тимоаналептики): повышают настроение XX Антисеротониновые средства XX НаССа XX ИМАО XX СОЗН XX СИОЗСиН XX Другие XX Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
138
15. Психотропные препараты
5) Психостимуляторы (или психоаналептики): действуют на активность сознания, то есть на внимание, мышление, интеллектуальную продуктивность, сенсорное восприятие и т.д. XX Собственно психостимуляторы или амфетамины XX Стимулирующие амины XX Аналептики-стимуляторы ЦНС
1. АНТИПСИХОТИКИ ИЛИ НЕЙРОЛЕПТИКИ Применяются из-за седативного, антипсихотического, делириолитического, антиэметического и антиаллергического действия, кроме того, снимают приступы головокружения. Побочные эффекты: сердечно-сосудистые (гипотензия, брадикардия и внезапная смерть), экстрапирамидные (приступы дислексии, синдромы паркинсонизма), судороги, гормональные (ингибирование половой активности, гипотиреоидизм, высвобождение АДГ и АКТГ), антихолинергические (задержка мочеиспускания вплоть до его остановки, запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости, сухость во рту, нарушения аккомодации), подавление высшей психической деятельности, окклюзионно-подобная желтуха, ингибирование гемопоэза (тромбоцитопения и агранулоцитоз), кожный дерматоз и злокачественный нейролептический синдром (см. гл. 2) (особенно галоперидол и флуфеназин) (The Med. Letter 5; 2017).. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении типичных и атипичных антипсихотиков при сенильной деменции, поскольку они повышают смертность (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Противопоказания: эндогенная депрессия, депрессивные состояния в целом, пожилые и обессиленные пациенты, гипотензия с тахикардией, беременность и лактация, угнетение ЦНС (кома, интоксикация барбитуратами, анальгетиками, анестетиками), эпилепсия, эклампсия, экстрапирамидные синдромы, пациенты, проходящие лечение электрическим или инсулиновым шоком. Среди наиболее используемых: XX Фенотиазины На рынке рекламируются различные препараты с разными показаниями, хоть и имеют аналогичное действие, и отличие терапевтических эффектов зависит от дозировок. Следует избегать сочетания с метоклопрамидом (экстрапирамидные эффекты), леводопой, барбитуратами, пероральными гипогликемизирующими средствами (снижение эффективности), клонидином (повышение подавления ЦНС). Прохлорперазин Стеметил: продается в качестве антиэметического средства, является мощным психотропным лекарственным препаратом, обладающим всеми эффектами фенотиазинов. Тиэтилперазин Торекан: его рекламируют как антиэметическое средство, купирующее приступы головокружения, является мощным психотропным препаратом со всеми эффектами фенотиазинов. Прометазин Фарганесс: продается в качестве антиаллергического средства и является мощным психотропным препаратом, обладающим общими действиями фенотиазинов. Другие наиболее распространенные фенотиазины, такие как промазин Талофен оказывают более слабые экстрапирамидные эффекты, однако вызывают брадикардию и удлинение интервала QT (в связи с
15. Психотропные препараты
139
чем тиоридазин Мелерил был изъят из продажи); флуфеназин Анатенсол, перфеназин Трилафон, левомепромазин Нозинан. XX Бутиррофеноны Используются преимущественно в качестве средств, купирующих делириозные состояния при психозе, являются более простыми в применении, чем фенотиазины, так как обладают меньшими побочными эффектами, за исключением более выраженного экстрапирамидного эффекта. Избегать сочетания с литием, альфа-метилдопой и гуанетидином. Сочетание с барбитуратами снижает их активность. Усиливают эффекты ТЦА. Галоперидол Сереназ, трифлуперидол, дроперидол Синтодиан, пимозид Орап. Галоперидол доступен, так же, как и флуфеназин, рисперидон и перфеназин, в лекарственной форме депо для применения каждые 2-4 недели. XX Бензамиды Хоть и рекламируются по-разному (некоторые только для гастроэнтерологического применения), все они обладают одинаковым действием. Аналогичное бутирофенонам действие, со слабым или полностью отсутствующим паркинсонизирующим эффектом, кроме того, чаще обуславливают появление приступов дислексии и галактореи. Метоклопрамид Прасил, бромоприд Валоприд, сульпирид Добрен, тиаприд Сереприл. XX Литий Carbolithium Таб 150-300 мг. Нормализует настроение, применяется, в частности, при остро развивающихся маниакальных состояниях, используется также в периоды ремиссии биполярных психозов, так как может способствовать уменьшению частоты и интенсивности эпизодов. Следует обращать особое внимание на его уровень в сыворотке крови (!), оценка которого должна быть не рандомной, а серийной, для определения эффективного уровня в крови. При уровне выше 2 мэкв/ мл возникают тяжеЦелевые уровни содержания в крови лые токсические Табл. 15.1.1 (Novac, Current Therapy 2019) эффекты: необратимое повреждение Карболитиум (Carbolithium) 0,8-1 мэкв/л почек, неукротимая Вальпроат 50-125 мкг/мл рвота, судороги, Карбамазепин 4-12 мкг/мл 10-20 мкг/мл спутанность созна- Ламотригин ния вплоть до комы. Рекомендуется поддерживать уровень лития около 0,8-1 мэкв/л. Однако, даже при такой концентрации в сыворотке крови, нежелательные эффекты проявляются часто: тремор, металлический привкус во рту, расстройства памяти, апатия, лейкоцитоз, повышенная возбудимость сердца с уплощением или инверсией зубца Т, жажда, полиурия, тошнота, рвота, диарея, снижение уровня белково-связанного йода, увеличение веса, акне и агранулоцитоз. Противопоказания: беременность, заболевания почек, щитовидной железы и сердца (Conway, Current Therapy 2008). Начальные дозировки у детей: 150 мг/сут. Тиазидные диуретики и НПВП повышают их концентрацию в крови и токсичность. Может потребоваться 2-4 недели для достижения терапевтического эффекта.
15. Психотропные препараты
140
20-40% пациентов не реагирует адекватным образом и не переносит побочные эффекты. В случае интоксикации, так как антидота не существует, терапия будет поддерживающей и направленной на уравновешивание уровней воды и натрия. В острых (>4 мэкв/л) и хронических (>1,5 мэкв/л) случаях целесообразно проведение диализа. XX Локсапин Adasuve Одобрен EMA и FDA для лечения острой ажитации у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством I типа. Лекарство предназначено для ингаляционного приема. Доза: 10 мг/сут. Метаболизируется CYP1A2,3A4 и 2D6. Побочные эффекты: дисгевзия7, бронхоспазм, седация и раздражение горла (The Med. Letter 5; 2017). Относится к группе С при беременности и противопоказан в случае астмы и ХОБЛ (The Med. Letter 5; 2017).
Антипсихотики второго поколения, или атипичные
Антипсихотические ЛС делятся на препараты первого (антагонисты дофаминергических D2 рецепторов) и второго поколения, или атипичные (антагонисты дофаминергических D2 и серотонинергических рецепторов). Являются более дорогостоящими по сравнению с традиционными препаратами, но вызывают в меньшей степени гиперпролактинемию, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и запоздалые дискинезии, лучше переносятся и являются более эффективными, однако имеют большую вероятность вызвать увеличение веса и развитие других метаболических аномалий (The Med. Letter 5; 2017). Проявляют эффективность, хоть и не превосходят препараты первого поколения, в лечении таких симптомов, как гиперреактивность, враждебность, агрессивность, делирии, галлюцинации, раздражительность и нарушения сна (The Med. Letter 5; 2017). У некоторых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, могут обусловить усугубление клинической картины. В некоторых случаях способствуют развитию гипогликемии, которая может быть принята за симптомы шизофрении. Добавление антипсихотика второго поколения является возможным терапевтическим методом лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством. Лекарственными средствами, одобренными FDA для такого Табл. 15.1.2 1 Поколение Лекарственное средство Галоперидол Хлорпромазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Тиотиксен Трифлуоперазин
Антипсихотические препараты (The Med. Letter 5; 2017) Стандартная поддерживающая дозировка 5 мг/сут 200 мг/12ч 10 мг/сут 24 мг/сут 150 мг/12ч 10 мг/12ч 10 мг/12ч
2 Поколение Лекарственное Стандартная средство поддерживающая дозировка Арипипразол 10-30 мг/сут Азенапин 10 мг/12ч Клозапин 100-200 мг/8ч Илоперидон 6-12/12ч Оланзапин 10-20 мг/сут Палиперидон 6-12 мг/сут Кветиапин 150-750 мг/12ч Рисперидон 4-6 мг/сут Зипрасидон 40-80 мг/12ч
15. Психотропные препараты
141
показания, являются арипипразол, комбинация оланзапин/флуоксетин и кветиапин длительного высвобождения (The Med. Letter 1373; 2011). Напомним, что данное добавление в краткосрочных исследованиях показало скромную эффективность и побочные эффекты, такие как акатизия и увеличение веса (The Med. Letter 1373; 2011). XX Клозапин Лепонекс таб 25-100 мг. Обладает множественным действием на дофамин, ацетилхолин и гистамин. Является самым эффективным, но из-за токсичности (агранулоцитоз) остается в резерве для рефрактерных случаев (The Med. Letter 5; 2017). Проявляет эффективность в противодействии негативизму и желанию суицида. Дозировка: 100-200 мг/8ч. Эффективен в 30% случаев устойчивых к другим ЛС. Побочные эффекты: агранулоцитоз (1%), судороги, седация, гиперсаливация, запор, ночной энурез, сонливость, антихолинергические эффекты, диабет, спутанность сознания, гипотензия и увеличение веса. Противопоказан в случае сердечной недостаточности из-за риска развития миокардита. XX Рисперидон Риспердал таб 1-2-3-4 мг/капли. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим D2 и серотонинергическим 2 рецепторам. Вместе с оланзапином является одним из самых эффективных препаратов после клозапина (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен при когнитивных нарушениях и расстройствах настроения. Побочные эффекты: гипотензия, бессонница, запор, депрессия, гиперпролактинемия, половые расстройства, гинекомастия, экстрапирамидные нарушения, головокружение, дислипидемия, удлинение интервала QT и увеличение веса. Похоже, что у пациентов пожилого возраста с его приемом связано увеличение частоты цереброваскулярных осложнений. По сравнению с другими препаратами второго поколения, такими как оланзапин, вызывает более выраженную гиперпролактинемию, аменорею, галакторею и экстрапирамидные эффекты, но в меньшей степени увеличение веса, седацию, нарушения функции сердца и диабетогенный эффект. Дозировка: 2 мг/12 ч или 4 мг/24 ч. Доступен также для в/в приема каждые 2 недели (The Med. Letter 5; 2017). XX Илоперидон Фанапт таб. Дозировка 6-12 мг/12 ч, начинать с 1 мг/сут, повышая дозу на 1 мг/сут (The Med. Letter 5; 2017). Структурально коррелирует с рисперидоном, одобренным FDA для лечения шизофрении (The Med. Letter 5; 2017). Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия и удлинение интервала QT, метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4. XX Оланзапин Зипрекса таб 2,5-5-10 мг, амп в/в 10 мг. Одобрен FDA для лечения шизофрении и биполярных расстройств у взрослых, в некоторых случаях используется при нервной анорексии (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Фармакологический профиль подобен профилю клозапина. Эффективен в профилактике рецидивов. Побочные эффекты: сонливость, ажитация, цефалгия, диабет, бессонница, экстрапирамидные расстройства и расстройства сердечной деятельности встречаются редко, а увеличение веса наблюдается часто (The Med. Letter 5; 2017). Противопоказан лицам пожилого возраста. Не вызывает агранулоцитоз и судороги. Дозировка: 10-20 мг/12 ч. В США доступен в комбинации с флуоксетином Симбиакс для лечения депрессий, связанных с биполярными расстройствами.
142
15. Психотропные препараты
XX Кветиапин Сероквел таб 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP 400 мг. Оказывает более сильное действие на серотонинергические и α-адренергические рецепторы, чем на дофаминергические. Дозировка: 200-300 мг/12 ч. Как правило, переносится хорошо. Побочные эффекты: сонливость, катаракта, головокружения, запор, гипотензия, диабет, меньшее увеличение веса, чем у клозапина и оланзапина, удлинение интервала QT, а также более слабые экстрапирамидные эффекты, чем у рисперидона и оланзапина. Седативный эффект полезен в случае ажитации. XX Зипразидон Зипразидон Сандоз 40-80 мг/12ч. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим и серотонинергическим рецепторам. Побочные эффекты: сонливость или возбуждение, удлинение интервала QT, удлинение интервала QT, но постмаркетинговое исследование, проведенное с участием более 18 000 пациентов, не выявило увеличения сердечной смертности при приеме зипрасидона по сравнению с оланзапином кожная сыпь (The Med. Letter 5; 2017). Редко обуславливает увеличение веса, развитие экстрапирамидных симптомов и гиперпролактинемии (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен для больных абулией и депрессией. XX Арипипразол Абилифай таб 5-10-15 мг, раствор п/о 1 мг/мл, раствор в/м 7,5 мг/мл. Абилифай Мейнтена 400 мг пор.д/сусп., в/м RP/ Дозировка: 10-30 мг/24 ч. Частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, блокатор серотониновых 2A-рецепторов и стимулятор 5-HT1a-рецепторов (The Med. Letter 1415; 2013). Одобрен FDA для лечения шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и для назначения детям с раздражительностью, связанной с расстройством аутистического спектра (The Med. Letter 1415; 2013). Доступен в растворе для в/м инъекции в лечении ажитации (The Med. Letter 1415; 2013). Побочные эффекты: астения, цефалгия, тошнота, рвота, запор, тревога и бессонница. Вызывает в меньшей степени гиперлипемию, экстрапирамидные нарушения, седацию, гиперпролактинемию, удлинение интервала QT и увеличение веса (The Med. Letter 5; 2019). Относится к категории С при беременности (The Med. Letter 1415; 2013). Не показан пациентам, страдающим деменцией, поскольку может повысить смертность (The Med. Letter 1415; 2013). FDA одобрила также парентеральную лекарственную форму длительного действия для лечения шизофрении (The Med. Letter 1415; 2013) и в составе Lauroxil Aripiprazole Aristada, вводимом один раз каждые 4–6 недель (The Med. Letter 2; 2016). Побочные действия: акатизия, бессонница и головная боль. XX Зуклопентиксол Клопиксол таб 25-40 мг, капли 2%, амп в/м 50 мг амп депо 200 мг. Показан при острых диссоциативных расстройствах, включая маниакальный психоз и обострение хронического психоза. Побочные экстрапирамидные эффекты (дистония, ригидность, тремор), ортостатическое головокружение, гиперпролактинемия и сухость во рту. Дозировка: начинать с 1-3 амп в/м, повторно через 2-3 дня, а затем продолжать введение п/о в дозировке 20-60 мг/сут. Лекарственная форма депо применяется каждые 2-4 недели. Противопоказания: беременность, лактация, тяжелые гепато- и нефропатия, острая интоксикация алкоголем, эпилепсия. Избегать сочетания с другими антипсихотиками из-за риска развития злокачественного нейролептического синдрома (см. гл. 2). Для этого синдрома характерны гиперпирексия, мышечная ригидность, акинезия, вегетативные расстройства (тахикардии, аритмии, нарушения давления, потоотделение), нарушения состояния сознания вплоть до ступора или комы. Лечение заключается в отмене
15. Психотропные препараты
143
антипсихотических препаратов и в проведении тщательной симптоматической терапии, в частности гиперпирексии и дегидратации. XX Палиперидон Инвега таб 3, 6, 9 мг. Доза 3-6 мг/сут. Является лекарственной формой замедленного высвобождения главного метаболита рисперидона. Полезен при шизофрении, но противопоказан лицам пожилого возраста с сенильной деменцией и психозом, или тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Одобрена также лекарственная форма для ежемесячного в/в введения палиперидона пальмитат Инвега Тринза с введением каждые 3 месяца (The Med. Letter 2; 2016). Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, увеличение массы тела, акатизия и паркинсонизм. XX Амисульприд Солиан таб 200-400 мг. Замещенный бензамид, обладающий селективной активностью по отношению к дофаминергическим D2 и D3 рецепторам. При низких дозах воздействует на негативные симптомы шизофрении, при высоких дозах – на позитивные симптомы. Обладает аналогичной рисперидону и оланзапину эффективностью. Побочные эффекты: гиперпролактинемия, бессонница и экстрапирамидные расстройства. XX Азенапин Сикрест таб сублингвально 5-10 мг. Дозировка 5-10 мг/12 ч была одобрена FDA для лечения острых стадий шизофрении, маниакальных эпизодов или смешанных биполярных расстройств (The Med. Letter 1331; 2010). Антагонист D2 и 5Ht2A рецепторов, проявляющий аффинитет к α-адренергическим и H1 рецепторам. Противопоказан при печеночной недостаточности. Побочные эффекты: акатизия, сонливость, увеличение веса, удлинение интервала QTc и повышение уровня пролактина, метаболизирующегося CY1A2, и прямая глюкуронизация (The Med. Letter 1331; 2010). XX Луразидон Латуда таб 18,5-37-74 мг. Дозировка 40-80 мг/сут для приема во время еды. Хорошо переносится, метаболические эффекты незначительные (The Med. Letter 5; 2017). XX Брекспипразол Rxulti таб 1-2-3-4 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 21; 2015). XX Карипразин Reagila капс 1,5-3-4,5-6 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для острого лечения Tабл. 15.1.3 Некоторые побочные эффекты антипсихотиков второго поколения (The Med. Letter 1332; 2010) Лекарственное Диабет Экстрапи Повышение Удлинение Седация Гипоте Увели средство рамидные уровня интервала нзия чение симптомы пролактина QTc Веса Арипипразол Азенапин Клозапин Илоперидон Ларазидон Оланзапин Палиперидон Кветиапин Рисперидон Зипрасидон
+/+ ++++ ++ +/++++ ++ ++ ++ +/-
+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +
+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +
+/+ + ++ +/+ + + + ++
0/+
0/+
+++
+++
+
++
+++ ++ +/++
++ +++ +
+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-
15. Психотропные препараты
144
маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа.
2. СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Делятся на собственно снотворные (барбитураты и не только), вызывающие сон, воздействуя непосредственно на головной мозг (особенно на кору) и регулирующие сон (анксиолитики, низкодозированные нейролептики), которые способствуют сну, угнетая лимбическую систему (для полного описания см. гл. 85 пар. 10).
3. АНКСИОЛИТИКИ Используются из-за анксиолитического, миорелаксантного, противосудорожного и снотворного действия. Побочные эффекты: астения, сонливость, головокружение, лекарственная зависимость, агранулоцитоз и тромбоцитопения (мепробамат), снижение умственной работоспособности (память, концентрация), гипотензия, брадикардия. Вызывают физическую зависимость и, следовательно, абстинентный синдром. Противопоказания: миастения гравис, беременность, лактация и закрытоугольная глаукома. XX Бензодиазепины Эффективны в качестве снотворных, противосудорожных и миорелаксантных средств, являются анксиолитиками первого выбора. Воздействуют на рецепторы ГАМК и другие специфические рецепторы, которые делятся на два типа, первый отвечает за миорелаксантный эффект, второй – за анксиолитический эффект. Хорошо всасываются при п/о приеме. При в/м введении вызывают боль и всасываются неравномерно, что обуславливает более низкий уровень содержания в плазме крови, по сравнению с п/о или в/в применением. Побочные эффекты: на следующее утро после приема могут затруднять выполнение различной деятельности, как, например, вождения, или способствуют впадению в состояние сомнамбулизма, агрессивному поведению и антеградной амнезии (The Med. Letter 3; 2019). У пациентов пожилого возраста могут повысить риск падений (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Следует избегать сочетания с веществами, угнетающими ЦНС, таких как алкоголь (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Количество анксиолитиков в продаже, как оригинальных субстанций, так и торговых названий, все больше возрастает, несмотря на то, что часто между ними нет существенной разницы (см. гл. 85 пар. 10). Все они внесены в список проверенных ЛС и относятся к IV категории, их применение может вызвать зависимость, толерантность, злоупотребление и рикошетную бессонницу (The Med. Letter 3; 2019). Алпразолам Ксанакс см. ниже Бромазепам Лексотан капс 1,5-3-6 мг, капли 2,5 мг/мл Бротизолам Лендормин таб 0,25 мг Клобазам Фризиум капс 10 мг Клоназепам Ривотрил капс 0,5-2 мг, капли 0,25% Клоразепат Трансен капс 5-10-15 мг Хлордиазепоксид Либриум капс 10 мг Диазепам Валиум капс 2-5 мг, амп в/м в/в 10 мг, капли 0,5% Эстазолам Эсилган таб 1-2 мг Флунитразепам Роипнол капс 1 мг
Флуразепам Далмадорм, Фелисон, Флунокс, капс 15-30 мг Кетазолам Ансерен таб 15-30-45 мг Лоразепам Тавор капс 1-2, 5 мг капли 0,2%, амп в/м в/в 4 мг Нитразепам Могадон капс 5 мг Нордазепам Мадар др 10 мг Оксазепам Серпакс таб 15-30 мг Пиназепам Домар капс 2,5-5-10 мг капли 0,5% Празепам Празен cpr 10-20 мг/капли Темазепам Нормисон таб 20 мг Триазолам Хальцион таб 0,25-0,125 мг
15. Психотропные препараты
145
XX Антидепрессанты (см. ниже). Многие авторы считают их первым выбором, особенно те препараты, которые оказывают существенный седативный и анксиолитический эффект (Dattilo, Current Therapy 2019). Если у пациента выявлено наличие тревоги и депрессии, следует сперва проводить лечение депрессии. Их применение целесообразно при приступах паники, фобии и обсессивно-компульсивных расстройствах. Среди наиболее предпочитаемых: пароксетин 10-50 мг/сут, флуоксетин 10-80 мг/сут, сертралин 25-200 мг/сут, циталопрам 20-40 мг/сут, венлафаксин 75-375 мг/сут.
Особые случаи
XX Хроническая терапия: буспирон Буспар таб 10 мг. Небензодиазепиновый анксиолитик, обладающий миорелаксантным и противосудорожным действием, агонист 5-HT1A рецепторов (The Med. Letter 1368; 2011). XX Пожилые: предпочитаются бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как оксазепам Серпакс.
4. АНТИДЕПРЕССАНТЫ «Всем, кто из интеллектуальной гордости утверждает, что человек способен добиться всего лишь силой собственной воли, и что он – хозяин своего тела... отвечаем, что одной из характеристик депрессии является подавление какой-либо воли, любой способности на реакцию...» Widlocher Подробнее Reid, BMJ 340,1468;2010 Kupfer, Lancet 379,1045;2012
1) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Из-за лучшей переносимости побочных эффектов и их относительной безопасности в случае передозировки, при одинаковой эффективности, они широко заменили ТЦА и ИМАО и стали препаратами первого выбора при депрессии легкой и средней степени тяжести. Они не обладают антихолинергическим, антигистаминным или α блокирующим действием, следовательно, вызывают в меньшей степени гипотензию, тахикардию, нарушения проводимости миокарда, эпилепсию, увеличение веса и сухость во Таб. 15.4.1 Химические медиаторы, рту. Может потребоваться до участвующие в развитии депрессии 6 недель для достижения максимального эффекта (The Med. НОРАДРЕНАЛИН СЕРОТОНИН Letter 18; 2016). В средне-тяТревога Раздраж-ть Суицидальные идеи желых случаях ТЦА и ИМАО Импульсивность Концентрация Настр-е, остаются достойной альтерВнимание Когнит. нативой. Эффективны при функции, Эмоц-ть панических атаках, булимии и Аппетит, Энергия и секс, сон, мотивация при расстройствах обсессивагрессивность но-компульсивного типа. Между Эйфория и различными препаратами не психомоторная активность наблюдается значительных ДОПАМИН А А отличий, хотя у одного и того же пациента могут иметь разные
146
15. Психотропные препараты
эффекты (The Med. Letter 18; 2016).После первого эпизода терапия должна длиться 12 месяцев (The Med. Letter 18; 2016). Побочные эффекты: цефалгия, нервозность, диарея, тошнота, сухость во рту, легкая седация, бессонница и возбуждение, особенно на первой стадии лечения, и могут быть минимизированы, начиная терапию с низких дозировок, маниакальные состояния, аноргазмия у женщин, нарушения эрекции и эякуляции у мужчин, возможен остеопороз (The Med. Letter 1274; 2008); наблюдались, хоть и нечасто, неадекватная секреция АДГ, кожная сыпь и экстрапирамидные эффекты на начальной стадии лечения (Conway, Current Therapy 2008). Похоже, что существуют определенные риски врождённых мальформаций, если употреблять их во время беременности, особенно при приеме пароксетина (The Med. Letter 18;2016). Если вызывают седацию, назначаются вечером, если негативно действуют на сон, назначаются утром. У пациентов младше 25 лет отмечается более высокий риск самоубийства. В отличие от ТЦА, являются стимуляторами ЦНС, не способствуют увеличению веса, а наоборот, в начале терапии у некоторых пациентов могут обусловить его снижение, но не до такой степени, чтобы оправдать употребление препарата в целях похудения. Противопоказания: эпилепсия. Избегать сочетания с ИМАО (необходимо подождать 1 или 2 недели, и до 5 недель в случае флуоксетина), оно опасно прежде всего из-за риска развития «серотонинергического синдрома» (см. гл. 2). Отмечается лекарственное взаимодействие с препаратами группы дикумарина и теофилина, с β-блокаторами, фенитоином, к тому же некоторые из них, особенно флуоксетин и пароксетин, ингибируют CYP450 (The Med. Letter 18; 2016). Могут взаимодействовать с трамадолом, оксикодоном и продырявленным зверобоем, способствуя развитию серотонинового синдрома (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). У сертралина, циталопрама и эсциталопрама наблюдается меньше лекарственных взаимодействий (The Med. Letter 18; 2016). Симптомы синдрома отмены часто могут быть приняты за рецидивы: головокружение, тошнота, парестезия, тремор, цефалгия, бессонница, раздражительность, возможное импульсивное и агрессивное поведение, тревога и пальпитации, их можно значительно ослабить путем постепенного сокращения дозировок в течение 4 недель. Данные симптомы являются менее выраженными при применении флуоксетина, обладающего более длинным периодом полувыведения. XX Флуоксетин Прозак капс 20 мг, сироп 20 мг/5 мл., таб. 90 мг для приема 1 раз/нед. Дозировка 5-60 мг/сут, но как правило 10-20 мг утром. Период полураспада очень длинный, 1-3 дня, а у его активного метаболита, норфлуоксетина – 7 дней. Противопоказан пожилым людям и в случаях биполярного расстройства, так как длинный период полувыведения может усугубить маниакальное состояние. Требуется 2-6 недель для достижения терапевтического эффекта при депрессии, 4-8 недель при панических атаках и 6-12 недель при расстройствах обсессивно-компульсивного типа XX Сертралин Золофт капс 50-100 мг, сироп 20 мг/мл. Период полувыведения длительностью около 26ч позволяет назначать его в однократной суточной дозе от 50 до 200 мг/ сут. Эффективен так же, как и другие описанные СИОЗС, и при обсессивно-компульсивном расстройстве, следует учитывать, что данная патология может требовать более высокие дозы и имеет
15. Психотропные препараты
147
более длительные периоды ответа; применяется также в детском возрасте (6-12 лет). Показан при панических атаках при наличии агорафобии или при ее отсутствии. По сравнению с флуоксетином и пароксетином, имеет меньший риск нежеланных взаимодействий с другими ЛС. Может вызвать диарею. Флувоксамин Думирокс таб 50-100 мг, таб ретард 100-150 мг. Доза: 50-250 мг/сут. Аналогичен предыдущим препаратам, его применение целесообразно при обсессивно-компульсивном расстройстве, а лекарственная форма ретард полезна при социальном тревожном расстройстве. Следует проверять лекарственные взаимодействия (см. гл. 91 пар. 12). Клинические результаты ниже, чем у кломипрамина (The Med. Letter 1289; 2008). Усиливает эффекты кофеина и теофиллина. XX Пароксетина хлоридрат Эутимил таб 20 мг, фл п/о 2 мг/мл или мезилат Дапарокс таб 20. Аналогичен предыдущим. Порой вызывает легкие антихолинергические эффекты. Период полувыведения составляет 24 ч, не имеет активных метаболитов. Дозировка 20-50 мг/сут. Обуславливает увеличение веса, половые расстройства и вызывает абстинентный синдром. Противопоказан при беременности (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). XX Циталопрам Элопрам таб 20-40 мг, капли 4%, амп в/в 40 мг/мл. Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином. Может привести к удлинению интервала QT и к сердечным аритмиям, таким как пируэтная тахикардия (The Med. Letter 1421; 2013). . Tабл. 15.4.2 Лекарств енное средство
Сравнение различных СИОЗС (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Половые нзия ергические кише расстр веса ца ажитаэффекты чника ойства ция
Флуоксетин Пароксетин
++ ++
0/+ 0/+
0/+ 0/+
0/+ +
++ ++
++ ++
+ +
Сертралин Флувоксамин
++ ++
0/+ +
0/+ 0/+
0/+ +
++ ++
++ ++
+ +
Циталопрам Эсциталопрам
++ ++
0/+ 0/+
0/+ 0/+
0/+ +
++ ++
++ ++
+ +
XX Эсциталопрам Ципралекс представляет собой активный (S)-энантиомер предыдущего препарата. Прием пищи не изменяет уровень абсорбции. Дозировка 10-20 мг/сут (The Med. Letter 1421; 2013). Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином.
2) Трициклические антидепрессанты
Гомогенное семейство как с клинической, так и с фармакотерапевтической точки зрения. Они были препаратами первого выбора на протяжении более трех десятилетий, но на сегодняшний день являются вторым выбором из-за побочных эффектов. Некоторые из них, например, имипрамин и дезипрамин, остаются достойной альтернативой СИОЗС у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией (The Med. Letter 18; 2016). Ингибируют обратный пресинаптический захват биогенных аминов, преимущественно норадреналина, а также серотонина и дофамина. Другие авторы считают, что они
15. Психотропные препараты
148
вызывают гиперсенсибилизацию постсинаптических моноаминергических рецепторов. Повышают настроение и оказывают косвенный анксиолитический и стимулирующий эффект. В настоящее время являются главной причиной смертей от передозировки в США. Различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности. Требуется 10-20 дней для достижения максимального эффекта. Следует начинать с низких дозировок и постепенно их повышать. После того, как утсановлена необходимая дозировка путем нескольких ежедневных приемов, следует назначить однократный прием перед сном, обеспечивающий такую же эффективность.. Побочные эффекты: атропиноподобные (запор вплоть до кишечной непроходимости, снижение саливации, мидриаз, расстройства аккомодации, потоотделение, задержка мочеиспускания вплоть до непроходимости мочевыводящих путей, судорожные, гормональные (см. фенотиазины), ортостатическая гипотензия, вызванная блокадой α1-адренергических рецепторов, поэтому рекомендуется посидеть некоторое время, прежде чем вставать с постели, тремор, фотосенсибилизация, угнетение функции костного мозга, застойная желтуха, экстрапирамидные проявления, седация, увеличение веса, связанное с блокадой гистаминовых рецепторов, летальный исход при передозировке (Conway, Current Therapy 2008). Наблюдается более высокая вероятность фатального исхода по сравнению с антидепрессантами второго поколения (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Противопоказания: гипертрофия простаты, глаукома, эпилепсия, тяжелые кардиопатии, кишечная непроходимость, тиреотоксикоз, гепатопатии, нефропатии. Проявлять особую осторожность: беременность, пожилой возраст, подозреваемая эпилепсия, гипертиреоидизм. Избегать употребления алкоголя (повышение подавления ЦНС) и приема симпатомиметических аминов (гипертензивные кризы), ИМАО (следует подождать 15 дней после их отмены) и СИОЗС (повышают их уровень в плазме крови). Сочетание с барбитуратами и контрацептивами снижает их действие. Внезапная отмена может обусловить развитие холинергической рикошетной реакции с тошнотой, болями в животе и цефалгией.
Среди наиболее используемых:
XX при депрессиях, когда превалирует тревожное состояние с расстройством сна: Амитриптилин Лароксил, доксепин (особенно эффективен у пожилых), тримипрамин Сурмонтил, мапротилин Tабл. 15.4.3
Сравнение некоторых ТЦА
Лекарств Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Поло вые веса нзия ергические кише енное средство ца ажитачника расстр эффекты ция ойства Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Имипрамин Нортриптилин Мапротилин Тримипрамин
0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0
+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++
+++ ++ + ++ ++ + ++ ++
+++ +++ + ++ ++ + ++ +++
0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+
++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
++ ++ + ++ ++ + + ++
15. Психотропные препараты
149
Лудиомил. Доксепин обладает более сильным седативным эффектом, чем амитриптилин, а у имипрамина, нортриптилина и дезипрамина он слабее; XX при депрессиях, когда превалируют астения и ингибиция: кломипрамин Анафранил, имипрамин Тофранил, нортриптилин Норитрен и дезипрамин Нортимил.
3) Ингибиторы моноаминоксидазы (АнтиМАО или ИМАО)
Необратимо ингибируют ферменты, разрушающие норадреналин, серотонин и дофамин. Не имеют никаких преимуществ перед ТЦА, обладают выраженным токсическим Tабл. 15.4.4 Некоторые продукты питания, эффектом (на печень и богатые тирамином миелин), опасными, порой (The Med. Letter 1235; 2006) летальными, фармакологи– красное вино ческими взаимодействиями – сыр – тофу (гипертензивные кризы у –– пиво соевый соус – бобы пациентов, принимающих – квашеная капуста – маринов. сельдь тирамин во время еды), – вяленое мясо (колбасные изделия) есть риск развития «серотонинового синдрома» при сочетании с ТЦА, СИОЗС и наркотическими средствами (меперидин) (см. гл. 2). Побочные эффекты: нарушения сна (транилципомин), сухость во рту, гипотензия, увеличение веса, седация, головокружение, половые расстройства. Имеют очень узкое применение, ограниченное случаями рефрактерности к ТЦА и антисеротониновым препаратам. Фенелзин Маргил таб 15 мг. Недавно был одобрен трансдермальный селегилин (см. гл. 83 пар. 3) для лечения больших депрессивных расстройств, при низкой концентрации селективно ингибирующий МАО-Б. Не существует предела в применении тирамина в виде пластырей (6 мг/сут), но во всяком случае рекомендуется избегать чрезмерного принятия пищи, содержащей его в большом количестве (Conway, Current Therapy 2008). Моклобемид, обратимый ингибитор МАО-А, не требует ограничений в диете, обладает меньшими побочными эффектами и полезен при социальных тревожных расстройствах. Tабл. 15.4.5
Сравнение некоторых ИМАО (Mann, NEJM 353, 1819; 2005)
Лекарственное Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Поло нзия ергические кише вые средство ца ажитавеса эффекты чника расстр ция ойства Фенелзин Транилципромин Изокарбазид Селегилин Моклобемид
++ ++ ++ + +
+ + 0/+ 0/+ 0/+
++ ++ ++ 0/+ 0/+
+ + + + +
+ + + + +
4) Различные антидепрессанты
++ ++ ++ + 0/+
+ + ++ + 0/+
Их применение целесообразно при менее тяжелых, особенно реактивных и невротических формах депрессии и в случаях, когда ТЦА противопоказаны. Если депрессия сопровождается тревожным
150
15. Психотропные препараты
состоянием, предпочтительнее назначение миансерина и тразодона, при ингибиции предпочитаются аминептин и вилоксазин. Тразодон и минаприн могут повысить либидо, воздействуя на дофаминергические, серотонинергические и холинергические рецепторы. Важно также физическая активность. XX Алпразолам Ксанакс. Обладает таким же антидепрессивным действием, как и ТЦА. (См. выше) XX Бупропион Элонтрил таб. 150-300 мг, Зибан таб 150 мг. Ингибирует резорбцию дофамина и обладает антисеротониновым действием. Вызывает тошноту, цефалгию, раздражительность, тремор, запор, снижение аппетита и веса, сухость во рту, бессонницу, дерматит, более склонен к стимуляции возбуждения, чем к седации. В связи с воздействием на CYP450 может иметь фармакологическую несовместимость с другими препаратами (см. гл. 91 пар. 12). Не вызывает половых расстройств или увеличения веса, наоборот, полезен для стимуляции либидо и возбуждения в случаях, связанных с половыми расстройствами (The Med. Letter 18; 2016). При высоких дозах существует риск возникновения эпилептических приступов (> 450 мг/сут). Противопоказания: эпилепсия, психоз, нарушение пищевого поведения, прием ИМАО в течение последних 15 дней. Используется также в терапии отвыкания от курения (см. гл. 25). Дозировка 75 мг/12 ч до 150 мг/8 ч, однако следует избегать вечернего приема. XX Тразодон Триттик таб 50-75-100-150 мг, капли, амп в/м в/в 50 мг. Обладает умеренным антидепрессивным эффектом вместе с преимуществом отсутствия антихолинергических эффектов. Не рекомендуется при тяжелых депрессиях. Не исключена эффективность при эссенциальном треморе. Побочные эффекты: значительный седативный и снотворный эффекты, астения, тошнота, сухость во рту, сексуальные расстройства и приапизм (The Med. Letter 18; 2016). Приносит пользу пациентам с расстройством сна, проходящим терапию СИОЗС.
5) Норадренергические и селективные серотонинергические антидепрессанты (НаССа)
XX Миртазапин Ремерон таб 30 мг, капли 15 мг/мл. Аналогичен миансерину. Селективно блокирует пресинаптические α1-адренергические рецепторы и повышает трансмиссию норадреналина и серотонина (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: седация, повышение аппетита и веса, головокружения, сухость во рту и запор. Незначительное лекарственное взаимодействие, не обуславливает нарушений сна или половых расстройств. Полезен при тяжелых депрессиях и после родов у пациентов с бессонницей и плохим аппетитом (The Med. Letter 18; 2016). Дозировка 15-45 мг/сут вечером. XX Миансерин Лантанон таб 30 мг, капли 60 мг/мл. Обладает более слабым антихолинергическим эффектом, чем ТЦА. В первые дни лечения наблюдается выраженная седация. Полезен пациентам, которым противопоказаны ТЦА.
6) Ингибиторы повторного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)
XX Венлафаксин Эфексор таб 37,5-50-75 мг/ капс ретард 75-150 мг. При низких дозах ингибирует обратный пресинаптический захват серотонина и при дозах выше 150 мг/сут - норадреналина,
15. Психотропные препараты
151
так же эффективен, как антисеротониновые средства с подобными побочными эффектами: тошнота, эпигастральное жжение, сонливость, бессонница, головокружение, раздражительность, половые расстройства, потоотделение, запор и анорексия, гипертензия (The Med. Letter 18; 2016). Его максимальная эффективность не была продемонстрирована исследованиями, не спонсируемыми производителем. Стандартная дозировка 75-225 мг/сут, форма не замедленного высвобождения требует двукратного суточного назначения. Показан в качестве препарата второго выбора в случаях, не отвечающих на ингибиторы серотонина, при хронических болях и вызванных диабетической нейропатией. Отмечаются незначительные лекарственные взаимодействия, может быть полезным в рефрактерных случаях, чтобы перейти на лечение ИМАО необходимо подождать 2 недели. Учитывая короткий период полувыведения симптомы абстиненции проявляются чаще, чем при приеме флуоксетина. XX Десвенлафаксин Пристик таб 50-100 мг. Дозировка 50 мг/ сут. Является главным активным метаболитом венлафаксина, с подобными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями, период полувыведения составляет 11 часов. FDA одобрила также лекарственные формы продленного высвобождения, такие как Ranbaxyl и Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014) XX Нефазодон Ресерил таб 100 мг. Блокирует «реаптейк» серотонина и норадреналина. Лекарственное средство коррелирует с тразодоном, но не вызывает приапизма. Обуславливает седацию в большей степени, чем антисеротониновые препараты. Требует двукратного суточного приема. Не должен сочетаться с ЛС, метаболизирующимися CYP450, такими как антигистаминные препараты (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: гипотензия, вызванная блокадой α-рецепторов, седация, сухость во рту, тошнота, цефалгия, запор, головокружение, гепатотоксичность. Не обуславливает половые расстройства, нарушения сна или увеличение веса. Полезен в случаях, осложненных бессонницей. XX Вилоксазин Вицилан Аминептин Манеон. Побочные холинергические эффекты и гиперседация развиваются редко, однако часто наблюдается гиперактивация. XX Левомилнаципран Фетзима таб 20, 40, 80, 120 мг. Доза: 40-120 мг/сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 1432; 2014). Больше ингибирует обратный захват норадреналина, чем серотонина. Побочные эффекты: тошнота, запор, гипергидроз, гипертензия, увеличение ЧСС, пальпитации, рвота, тестикулярные боли, замедленное мочеиспускание и дозозависимое эректильное расстройство (The Med. Letter 1432; 2014). При беременности относится к группе С. Отмена должна проводиться постепенно во избежание развития синдрома отмены (The Med. Letter 1432; 2014). XX Дулоксетин Симбалта таб 30-60 мг
Как и предыдущий, ингибирует пресинаптический обратный захват серотонина и норадреналина. Одобрен FDA для лечения больших депрессий и общего тревожного расстройства, а также предлагается в лечении хронических болей при периферической диабетической нейропатии, скелетно-мышечных болях, фибромиалгии (Kodner, Current Therapy, 2019) и стрессовом недержании мочи (The Med. Letter 1363; 2011). Дозировка: 30-60 мг в один или два приема. Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту,
15. Психотропные препараты
152
повышение уровня трансаминаз, запор, бессонница, головокружение, утомление, бессонница и повышение потоотделения (Kodner, Current Therapy, 2019). Может вызвать мидриаз и противопоказан при узкоугольной глаукоме, беременности и лактации (Kodner, Current Therapy, 2019). Метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6 (см. гл. 91 пар. 12), следовательно, его уровень в крови может быть повышен ингибиторами изофермента 1A2, такими как флувоксамин и ципрофлоксацин, а также ингибиторами 2D6, например, пароксетином, флуоксетином и хинидином. Ингибирует 2D6, следовательно, может повышать уровень ТЦА, антиаритмических средств класса 1C и фенотиазинов. Не сочетать с ИМАО (подождать 2 недели после отмены) или с тиоридазином, из-за риска аритмии, иногда смертельной. На данный момент остается определить, имеет ли какие-нибудь преимущества перед венлафаксином.
7) Ингибиторы обратного захвата норадреналина (СОЗН)
XX Ребоксетин Davedax таб 4 мг. Мощный и селективный блокатор повторного захвата норадреналина. Не блокирует серотонин, дофамин и гистамин, не вызывает седации, увеличения веса, половых расстройств. Побочные эффекты: сухость во рту, задержка мочи, запор, бессонница и тахикардия. Tабл. 15.4.6 Лекарств енное средство
Сравнение антидепрессантов Бессонница Седация Гипоте Антихолин Расстр. Половые ажитация нзия ергические кише расстр веса эффекты чника ойства
Миртазапин Миансерин
0/+ 0/+
++++ ++
0/+ +
0 +
0/+ 0/+
0/+ 0/+
0/+ ++
Нефазодон Тразодон
0/+ 0/+
+++ +++
0 0
0 0
++ ++
0/+ +
0/+ +
Бупропион Дулоксетин Венлафаксин
+++ + 0/+
0 0/+ 0
0 0/+ 0
0 0 0
++ 0/+ +++
0 0/+ +++
0 0/+ 0
8) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и частичные агонисты рецепторов 5-HT1A
XX Вилазодон Виибрид таб 10-20-40 мг, метаболизируется CYP3A4.
Доза: 10-40 мг/сут, постепенно начинать с низких дозировок, и так же постепенно отменять. Побочные эффекты: диарея, тошнота, цефалгия, сухость глаз и снижение либидо. При беременности относится к группе С (The Med. Letter 1368; 2011). XX Вортиоксетин Бринтелликс таб 5, 10 и 20 мг. Доза: 5-20 мг/ сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства. Метаболизируется в основном CYP2D6. Побочные эффекты: тошнота, рвота, запор (The Med. Letter 1427; 2014). При беременности причисляется к группе С. Не влияет на массу тела (The Med. Letter 1427; 2014).
9) Разное
XX Стимуляция блуждающего нерва: одобрена в 1997 году для лечения рефрактерной эпилепсии (см. гл. 76), в последнее время
15. Психотропные препараты
153
также при тяжелой, длительной и устойчивой депрессии (The Med. Letter 1211; 2005). Имплантируется устройство наподобие кардиостимулятора, и подсоединяется к блуждающему нерву на уровне шеи. Каждые 5 минут оно производит биполярную стимуляцию длительностью 30 сек. XX Повторная транскраниальная магнитная стимуляция Neurostar TMS System - это устройство, одобренное FDA для лечения депрессии, устойчивой к лекарственным средствам, которое генерирует пульсирующие магнитные поля, индуктирующие электрические импульсы к мозгу. В отличие от электроконвульсивной терапии, не требует анестезии, ни индукции конвульсий. Похоже, что оно не оказывает когнитивных побочных эффектов. Побочные эффекты: боль в области стимуляции, глазные и зубные боли, мышечные спазмы. Недавно эскетамин Справато, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), был одобрен FDA для интраназального лечения (в сочетании с пероральным антидепрессантом) взрослых с резистентной депрессией (The Med. Letter 10; 2019). Его следует вводить под непосредственным наблюдением специалиста. Наиболее частыми побочными эффектами эскетамина в клинических исследованиях (возникающими у ≥ 5% пациентов и как минимум в два раза чаще, чем у плацебо) были диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, головокружение, гипестезия, тревога, вялость, высокое кровяное давление, рвота и ощущение опьянения. Эффективен в рефрактерных случаях (The Med. Letter 10; 2019).
Выбор антидепрессанта (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012)
В легких или среднетяжелых случаях флуоксетин Прозак, сертралин Золофт и бупропион Зибан обладают аналогичной ТЦА эффективностью, однако лучше переносятся. Сертралин и бупропион обладают меньшими нежеланными взаимодействиями с другими лекарственными препаратами, в отличие от флуоксетина и пароксетина Сероксат. Продолжительность терапии должна составлять 1 год, поэтому при выборе важно учитывать стоимость и побочные эффекты, такие как увеличение веса и усугубление половых расстройств, которые являются двумя самыми частыми причинами прекращения терапии. Для выбора между антидепрессантами с седативным или стимулирующим действием важно проводить оценку бессонницы и анергии. В некоторых случаях полезен зверобой продырявленный, в состав которого входит множество веществ, среди них Hypericum perforatum (см. гл. 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Напомним, что в лечении депрессии, в сочетании с психотропными препаратами или как альтернатива им в более легких случаях, можно прибегать к проведению психотерапии, которая путем диалога может помочь человеку познать себя лучше, лучше выражать свои мысли и определить собственные привычки, манеру взаимодействия с окружающими людьми и средой, а также признать свои трудности (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). Светотерапия, то есть большее воздействие солнечного света, полезно прежде всего при сезонных депрессиях в северных и полярных странах (DTB, BMJ 340, 2135; 2010). Исследуется глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation), то есть введение игл и электродов в головной мозг, однако она не была одобрена FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), транскраниальная магнитная
15. Психотропные препараты
154
стимуляция, напротив, была одобрена FDA для более тяжелых, рефрактерных к терапии случаев (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).
Как заменить или отменить антидепрессант
Переход с СИОЗС на ТЦА должен осуществляться путем прогрессивного уменьшения доз СИОЗС и повышения низких доз ТЦА, при взаимодействии с CYP450 могут обусловить токсические уровни ТЦА (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Исключение составляет флуоксетин, который из-за длительного периода полувыведения должен быть отменен за 4-7 дней до начала терапии ТЦА. В противном случае, следует снизить дозу ТЦА вдвое и вводить СИОЗС прежде чем далее продолжать снижение дозировки (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). ИМАО должны быть отменены за 2 недели до начала новой терапии. Очевидностей зависимости от антидепрессантов не наблюдается, хотя у 1/3 пациентов развиваются соответствующие симптомы, особенно в случае пароксетина, венлафаксина и амитриптилина (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Более частыми являются неврологические и симптомы со стороны ЖКТ, проявляющиеся в течение первых 5 дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Предпочтительнее постепенное снижение дозировки в течение 4 недель, при наличии симптомов ее можно повысить, а затем снова постепенно снижать. В любом случае, симптомы проходят в течение нескольких дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).
Лекарственные средства, способствующие возникновению депрессии
XX Лекарственные средства, действующие на ЦНС: спирт, нейро-
лептики, анксиолитики
XX Противогипертонические
препараты: резерпин, гуанетидин, клонидин, α-метилдопа, гидралазин, β-блокаторы, диуретики XX Противопаркинсонические средства: леводопа, амантадин XX Гормоны: эстрогены, прогестины, кортикостероиды XX Противотуберкулезные средства: циклозерин XX Антинеопластические средства Описание возможных взаимодействий с метаболизмом цитохромов - см. гл. 91 пар.12.
5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ В качестве психотропных средств почти не используются (см. гл. 85 пар. 16). Амфетамины относятся к наркотическим средствам или изымаются из продажи. Пациентам в более тяжелом состоянии и тем, кому полезен седативный эффект, целесообразно назначение ТЦА. Когда их принятие невозможно или эффективность не развивается, может быть полезным ингибитор МАО.
6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Шизофрения
Подробнее Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335, 91; 2007 Распространенное психическое заболевание, страдает 1% населения (Miller, Current Therapy 2019) с 6,5% риском развития у близких родственников пациента. Он характеризуется не раздвоением личности, а расщеплением или отключением психических функций с
15. Психотропные препараты
155
галлюцинациями, отсутствием понимания того, что симптомы нереальны, бредом, расстройствами мышления и негативными симптомами (например, уходом от социальной деятельности).. Употребление конопли, особенно с раннего возраста, значительно повышает риск развития шизофрении в будущем, в связи с изменениями в метаболизме дофамина. В случае если шизофрения сопровождается ВИЧ или ВГС, следует помнить, что антивирусное лечение может усугубить психоз, Клинические аспекты 15.6.1 так же, как интерферон и рибавирин усугубляют депрессию. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 Приступить как можно скорее к терапевтическим лечебным мероприятиям, которые непременно должны быть мультидисциплинарными. Больные шизофренией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний от курения сигарет (см. гл. 34), ожирения (см. гл. 70), диабета (см. гл. 66), а антипсихотики в свою очередь повышают гипертриглицеридемию. Медикаментозная терапия основывается на применении антипсихотических средств (см. выше), не воздействующих, однако, на когнитивные нарушения и негативизм. В 50% случаев пациент не склонен строго придерживаться терапии или совсем её прекращает, в таких случаях полезны препараты ретард для приема каждые 2-4 недели (The Med. Letter 1421; 2013). Такие симптомы, как галлюцинации и ложное самовосприятие, возможно, коррелируют с дофаминергической гиперактивностью в подкорковых отделах головного мозга. Антипсихотики второго поколения являются первым выбором не столько из-за эффективности, за исключением клозапина, как из-за широкого спектра их действия, меньших экстрапирамидных эффектов, лучшего сотрудничества со стороны пациента, более редких рецидивов и случаев госпитализации (The Med. Letter 1421; 2013). Похоже, что оланзапин обладает меньшими эффектами отмены. Не имеется достаточно доказательств эффективности L-метилфолата в лечении шизофренической депрессии (The Med. Letter 1336; 2010). FDA одобрило люматеперона тозилат Caplyta, атипичный антипсихотик, показанный для лечения шизофрении у взрослых (Drugs@FDA 2019).
Делирии
Уменьшить триггеры, такие как: дезориентация, дегидратация, запор, гипоксия, неподвижность, инфекции, многократные повязки, боль, недостаточное питание и нарушения сна(Clouse, Current Therapy, 2019). Галоперидол является наиболее используемым ЛС, однако недавно были предложены другие альтернативы: рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол в дополнение к лоразепаму (Clouse, Current Therapy, 2019). Обращать особое внимание на применение антипсихотиков у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или слабоумием (Young, BMJ 341, 3704; 2010). FDA одобрило атипичный антипсихотик пимавансерин нуплазид 17 мг для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона (The Med. Letter 16; 2016). Обратный агонист и антагонист серотониновых 5-НТ2Арецепторов, участвующих в развитии галлюцинаций и бреда у больных болезнью Паркинсона. Доза 34 мг/сут. Метаболизируется
156
15. Психотропные препараты
CYP3A4, при одновременном приеме с ингибиторами CYP 3A4 дозу следует уменьшить вдвое. Побочные эффекты: периферические отеки, спутанность сознания, удлинение интервала QT; противопоказан при печеночной недостаточности или тяжелой почечной недостаточности (The Med. Letter 16; 2016)
Ажитация
Целесообразно применение антипсихотиков второго поколения, таких как рисперидон и оланзапин, однако они повышают частоту развития инсульта и смертности.
Депрессия у пожилых людей
Подробнее NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Может сопровождаться тревожным состоянием, когнитивной и функциональной недостаточностью, повышенным риском деменции, смертью, инвалидностью и суицидами. На основе соотношения стоимость/эффективность рекомендуется не назначать антидепрессанты в случае подпороговых или легких симптомов, за исключением наличия умеренной или тяжелой депрессии в анамнезе. СИОЗС являются первым выбором (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Рекомендуемая длительность терапии: 6 месяцев, в случае одного эпизода, и как минимум 2 года, если считается, что есть риск рецидива. Обычно первые результаты наблюдаются через 2-6 недели. Если не отмечается никаких улучшений в течение первых недель, следует оценить замену терапии. Похоже, что с приемом СИОЗС и СИОЗСиН связан больший риск развития гастроинтестинального кровотечения в связи с антиагрегантным эффектом (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты, страдающих язвенными или печеночными патологиями. В некоторых случаях полезно сочетание с ингибиторами протонной помпы (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).
Деменция
Подробнее Warren, BMJ 347, f4827; 2013 50% случаев вызвано болезнью Альцгеймера, 25% − сосудистой деменцией, другие 15% − их одновременным развитием, 15% − деменцией с тельцами Леви и 5% имеет другие причины. Потеря памяти обычно наблюдается Клинические в течение нескольких дней, если связана с сосуаспекты 15.6.2 дистыми заболеваниями, в течении нескольких недель, если вызвана депрессией, и нескольких месяцев − при деменции. В настоящее время не существует методов лечения, способных изменить развитие заболеваний, ведущих к деменции; поэтому лечение направлено на конJAMA http://com4pub.com/ троль симптомов и помощь пациентам и лицам, qr/?id=262 осуществляющим уход за ними, в преодолении последствий болезни (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Безмедикаментозный подход является первым выбором. Специализированная психотерапия, безусловно, полезна: психологическая и семейная поддержка имеет такой же успех, как и медикаментозная терапия (Sloane, Current Therapy, 2019). В случае терапии NICE рекомендует самую низкую эффективную дозу, поскольку терапия психотропными препаратами не всегда полезна, а во многих случаях даже вредна, как при деменции Леви.
15. Психотропные препараты
157
Антипсихотические препараты связаны с повышенной смертностью и когнитивной дисфункцией Использование нейролептиков потенциально связано с риском развития экстрапирамидных симптомов и когнитивных нарушений (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Имеющиеся данные не продемонстрировали значительных преимуществ при использовании ингибиторов холинэстеразы, донезепила, галантамина и ривастигмина или антагонистов рецепторов N-метиласпарагиновой кислоты, таких как мемантин (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), хотя они показаны для симптоматического лечения. болезни Альцгеймера (Robinson, BMJ 350, х3029; 2015). При поведенческих проблемах можно использовать следующее: традозон 50-300 мг, особенно при бессоннице, бензодиазапины, СИОЗС, такие как сертралин (хотя не все согласны с риском клинического ухудшения) и циталопрам (особенно при наличии депрессивных симптомов). , Ривастигмин 1,5-6 мг. Вальпроат натрия, карбамазепин и β-блокаторы полезны при деменции с тельцами Леви (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Клинический опыт показывает, что использование СИОЗС может быть полезным для модуляции компульсивного отношения у некоторых пациентов. В более тяжелых случаях или при полезных психозах: кветиапин 25-200 мг, рисперидон 0,5-2 мг, оланзапин 2,5-10 мг, арипипразол 5-15 мг. Галоперидол 0,5-4 мг только в отдельных случаях (например, при агрессии и галлюцинациях) и в ограниченное время.
Антидепрессанты у детей и подростков
Подробнее Hopkins, BMJ 350, h824; 2015 Заболеваемость депрессией быстро возрастает после полового созревания: 2,8% в возрасте до 13 лет, до 5,6% в конце подросткового возраста (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Факторами риска являются семейная история депрессии и психосоциальный стресс. Социальные аспекты необходимо оценивать дома, в школе и со сверстниками. Первым выбором является оценка родителей, психологическая поддержка и возможные изменения образа жизни, такие как: диета, физическая активность, сон и управление тревогой (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Психологический подход с персоналом, специализирующимся на проблемах молодежи, полезен, особенно в случаях легкой и умеренной депрессии (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Фармакологическое лечение (см. главу 85, п. 16) широко обсуждается и не одобряется многими, приберегая его только для тяжелых и избранных случаев, по крайней мере, после 3 месяцев психотерапии (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Помните, что риски могут перевешивать преимущества. Флувоксамин и сертралин были одобрены FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В качестве начального лечения полезна комбинированная терапия с психотерапией и флуоксетином, но она показана только после безрезультатного психологического подхода (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015)..
Биполярная депрессия
Подробнее Frye, NEJM 364, 51; 2011 Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 Хроническая рецидивирующая и ремиттирующая патология, для которой характерно чередование маниакальных состояний с депрессивными. Больше половины всех эпизодов имеет маниакальный характер, приблизительно у 60% пациентов превалируют проявления маниакального типа и во всех остальных случаях
158
15. Психотропные препараты
– депрессивного характера Характеризуется повышенной частотой осложнений и смертностью, с частотой суицидов 10-15%, которая может быть сокращена с помощью терапии в 5 раз. Многие пациенты имеют зависимость от наркотиков или употребляют их, что значительно ухудшает проКлинические аспекты 15.6.3 гноз и возможность лечения поведенческих расстройств. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 Важна медицинская и семейная JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 психологическая поддержка. Антидепрессанты следует применять с осторожностью, из-за риска возникновения маниакальных приступов. Препараты выбора при биполярной депрессии: кветиапин, лузаридон, ламотригин, литий в монотерапии или такие комбинации как: оланзапин + СИОЗС или литий, или вальпроат + СИОЗС или бупропион или Флуоксетин + оланзапин или кветиапин(Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). Антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или бупропион, могут быть эффективны при лечении биполярной депрессии, но они могут спровоцировать манию и, как правило, должны использоваться только в дополнение к препаратам, стабилизирующим настроение, таким как литий (The Med. Letter 21; 2016). При острых маниакальных эпизодах препаратом выбора является литий (600-800 мг/сут), одно из немногих средств, обладающих проверенной эффективностью в предотвращении суицида, который у данных пациентов наблюдается в 30 раз чаще (The Med. Letter 21; 2016); важно контролировать уровень лития в крови, чтобы оптимизировать лечение и рассмотреть возможность комбинации с другими препаратами (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Целесообразно применение вальпроата Депакин, так как переносится лучше лития и является более эффективным, особенно у молодых пациентов. Вальпроат не рекомендуется женщинам детородного возраста (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014).. Другие применяемые лекарства: карбамазепин продлённого высвобождения, 200-800 мг два раза/сут, оланзапин 5-20 мг/сут, хотя при некомбинированном приеме обладает недостаточным эффектом, предпочтительнее его сочетание с флуоксетином и кветиапином, арипипразолом, галоперидолом, зипрасидоном или рисперидоном. Габапентин, ламотригин, топирамат, при острой мании неэффективны, однако могут приносить пользу в лечении тревожных и депрессивных состояний, болей и увеличения веса (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014), а также в качестве поддерживающей терапии (Frye, NEJM 364, 51; 2011). ТЦА и венлафаксин, по сравнению с другими ЛС, лучше действуют как на депрессию, так и на маниакальное состояние. Прием антидепрессантов необходимо всегда сочетать с терапией мании, после завершения депрессивной стадии его следует отменять, продолжая лечения мании.
Депрессия после родов и во время беременности
Послеродовая депрессия (baby-blues) описан у 30% женщин, характеризуется подавленным настроением, которое может появиться через 2-3 дня после родов и разрешается в течение 2 недель. В случае большей продолжительности рассмотрите большой депрессивный эпизод (Neil, Current Therapy 2019). FDA
15. Психотропные препараты
159
одобрило брексанолон Зулрессо, нейроактивный стероидный гамма-аминомасляный стероид (GABAa), положительный модулятор рецепторов, предназначенный для лечения послеродовой депрессии (Drugs @ FDA 2019). Послеродовой психоз возникает 1 раз на 1000 родов (13% всех родов), развивается в течение первых 4 недель, а иногда даже спустя 6 месяцев. Возможное наличие аналогичных проявлений в семейном анамнезе, перенесенных психических расстройств, отсутствие социально-общественной поддержки, депрессия во время беременности, повышают риски её развития. Методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия и межличностная психотерапия; лишь в случае неуспеха, отвержения или тяжелой депрессии следует переходить к приему антидепрессантов; СИОЗС, особенно сертралин и пароксетин, предпочтительнее, чем трициклические антидепрессанты, поскольку меньше передаются с материнским молоком. Депрессия во время беременности: NICE классифицирует амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, флуоксетин как лекарства самого низкого риска и отмечает, что уровень имипрамина, нортриптилина и сертралина в материнском молоке может быть низким (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), СИОЗС в первом триместре имеют низкий риск развития врожденных аномалий, тем не менее применение пароксетина противопоказано при беременности, в связи с риском развития сердечных мальформаций (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) . Их прием в 3ем триместре может вызвать абстинентный синдром и персистирующую легочную гипертензию у новорожденных. Психотическая депрессия: часто сопровождается делирием и галлюцинациями. Лечить её очень тяжело. Используется комбинация антипсихотиков и антидепрессантов.
Фобии
Антидепрессанты или, как альтернатива, габапентин, антиконвульсант с анксиолитическими свойствами, в дозах 900-3600 мг/сут.
Тревога, сопровождающаяся паническими атаками
Клинические аспекты 15.6.4
JAMA
http://com4pub.com/ Подробнее Kendall, BMJ 342, 7460; 2011 qr/?id=265 Психотерапия или поведенческая терапия являются методами выбора (Pilling, BMJ, 346, f2541;2013). Весьма важно согласие и участие пациента в выборе терапии. Медикаментозная терапия рекомендуется, когда симптомы оказывают существенное негативное влияние на социальную жизнь. Целесообразно применение антидепрессантов, таких как СИОЗС (сертралин), которые считаются первым выбором, начиная с низких доз, чтобы избежать усугубления тревожного состояния (Wehler, Current Therapy 2019). Требуется 4-8 недель для развития эффекта. В случае неуспеха, перейти на другой СИОЗС или СИОЗСиН и, в случае их неэффективности, назначать прегабалин (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Новые антидепрессанты, такие как нефазодон и миртазапин (см. гл. 4) полезны с случае отсутствия ответа или при проявлении чрезмерных побочных эффектов при приеме не менее 2 СИОЗС. Антипсихотики не должны применяться в первичной терапии, из-за побочных эффектов и слабой эффективности (Kendall,
160
15. Психотропные препараты
BMJ 342, 7460; 2011), несмотря на то, что последние исследования показали достижение хороших результатов при приеме антипсихотиков второго поколения, например, кветиапина (150 мг/сут) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Бензодиазепины не рекомендуются, если только не на короткий срок во время приступов (Wehler, Current Therapy 2019. Применение буспирона, хоть и менее эффективного, чем бензодиазепины, имеет преимущество меньшей седации и привыкания (hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Требуется 2-4 недели, чтобы получить ответ. Следует проводить повторное обследование пациента каждые 2-4 недели в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β-блокаторы полезны для профилактики периферических симптомов, таких как тремор и страх сцены.
Аутизм у детей
Прежде всего, следует исключить или подтвердить одновременно протекающие патологии, такие как средний отит, зубная боль, запор и гастроинтестинальный рефлюкс. Связь с введением вакцин была исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Весьма важно проведение воспитательных программ, которое является первым выбором, а также поведенческая и психологическая поддержка (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Учитывая тот факт, что часто дело касается детей младше 3 лет, медикаментозная терапия должна считаться вторым выбором. Принимать во внимание антипсихотические средства следует тогда, когда тяжесть поведенческих расстройств не позволяет психосоциального подхода, или когда его просто недостаточно (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Среди используемых лекарств: рисперидон и арипипразол (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). В некоторых случаях мелатонин может быть эффективным для лечения нарушений сна.
Синдром зависимости от азартных игр
Подробнее 2011 Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Под азартной игрой подразумевается подвергание чего-либо риску, обычно денег, в надежде получить более высокую прибыль. Поражает 0,2-5,3% взрослых всего мира (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Сопровождается злоупотреблением алкоголем или наркотиками, как правило после начала игры, и психическими расстройствами после (23,5%) или перед игрой (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Индивидуальными симптомами являются стресс, депрессия, тревога, употребление алкоголя, наркотиков или лекарственных препаратов; семейные же или общественные проблемы представляют собой проблемы взаимодействия с другими, невнимательность к детям, неявка на работу, совершение преступлений и т.д. Первый выбор – психологическая поддержка, в т.ч., групповая, в сочетании с поведенческой терапией (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Существуют анонимные сообщества, подобные сообществам анонимных алкоголиков. Фармакологическая терапия мало используется, и одобренных лекарств с очевидными результатами не существует (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Для купирования симптомов применяются СИОЗС, стабилизаторы настроения и налтрексон (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).
Гликоли
Мепробамат Кванил таб 400 мг. Значительное миорелаксантное действие. Часто вызывает лекарственную зависимость. Спирт
15. Психотропные препараты
161
является наиболее часто употребляемым веществом, но его использование не поощряется (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005).
Хикикомори
Это тяжелая форма синдрома социальной абстиненции, но она также соответствует критериям «синдрома, связанного с культурой» или болезни популярности (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). В основном поражает подростков или молодых людей. Патофизиология еще не выяснена, и еще предстоит установить оптимальный клинический подход и эффективное лечение (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Расстройство имеет общие черты с продромальным психозом, негативными симптомами шизофрении и интернет-зависимостью, хотя в некоторых случаях не сопровождается психическим расстройством (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). Психотерапия является методом выбора, хотя многие пациенты отказываются (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), другие предлагаемые методы лечения включают физическую активность, такую как бег трусцой, но обычно пациенты предпочитают психотерапию лекарственной терапии. специалистов здравоохранения по сравнению с поставщиками первичной медико-санитарной помощи (Teo, Int J Soc Psychiatry 2015 61 (1): 64-72). Перспективной является социальная поддержка со стороны конкретных объединений с целью создания среды, способствующей социализации.
Дисморфофобия или дисморфическое расстройство тела
Это чрезмерная забота о воображаемом дефекте или незначительном дефекте внешности. Это серьезная, непризнанная проблема. Пациенты чаще всего сосредотачиваются на волосах, коже и носу, но они могут фокусироваться и на других частях тела. Эти пациенты обычно обращаются за помощью к дерматологу или пластической хирургии. Правильная диагностика и лечение важны, потому что дерматология или хирургия обычно неэффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Пациенты часто недовольны результатами, что может привести к судебным разбирательствам и суицидальным мыслям. Даже когда пациенты довольны результатами операции, они сосредотачивают свое внимание на других частях своего тела. Существует высокий уровень депрессии, и более 50% пациентов испытывают тяжелую форму синдрома социальной абстиненции (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Следует исключить другие психические заболевания или причины, а также злоупотребление психоактивными веществами. Доказано, что когнитивно-поведенческая психотерапия и высокие дозы СИОЗС эффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Кломипрамин Анафранил более эффективен, чем нортимил дезипрамин (Mostaghimi, Current Therapy 2020). В тяжелых случаях эффективна аугментация нейролептиком, таким как зипрасидон зипрасидон (Mostaghimi, Current Therapy 2020).
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
16
Подробнее Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012 Кашель представляет собой защитный механизм освобождения дыхательных путей от секрета, поэтому противокашлевые препараты должны использоваться лишь когда он персистирующий, мучительный, непродуктивный, проявляется яркими приступами или связан с пневмотораксом или эпистаксисом. Целесообразно увлажнение воздуха, избегание пыли и дыма, а также употребление теплых напитков или народные методы лечения, такие как потребление чая, молока или травяных отваров с медом. Применение трансдермальных лекарственных форм, типа Vicks Vaporub широко распространено, но не было подтверждено надежными исследованиями. Приему противокашлевых средств должно всегда предшествовать диагностическое исследование. Не смотря на то, что дым подавляет кашлевой рефлекс, кашель у курильщиков наблюдается чаще (Hill, Current Therapy 2012) и прекращается, как правило, в течение года после прекращения курения (см. гл. 69). Специфическая терапия У взрослых самой частой причиной острого кашля являются вирусные инфекции (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать и/или проводить лечение таких причин, как синуситы, риниты, пищеводный рефлюкс и астма, отвечающих за 90% случаев хронического кашля (>8 недель) (Hill, Current Therapy 2012); другими причинами являются сердечная недостаточность, бронхоэктазы, аллергии, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, в том числе, в виде глазных капель (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать применения успокаивающих средств центрального действия у маленьких детей, из-за риска развития тяжелых побочных эффектов.
Непродуктивный кашель
Препаратами первого выбора являются ненаркотические средства, подавляющие кашлевой рефлекс. XX Клофеданол 1 таб 3 раза в день. Средство, успокаивающее кашель, обладающее центральным или периферическим механизмом действия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, нарушение зрения и крапивница. Противопоказания: идиосинкразия, психопатия. XX Клоперастин Клоэль сусп. 708 мг/100 мл, Секи таб. 10 мг, капли 35,4 мг/мл, сироп 3,54 мг/мл. XX Декстрометорфан Бисолвон таб 10,5 мг. Bronchenol сироп, в сочетании с сульфагуаяколом Bronchenolo sedativ. Является самым эффективным из ненаркотических средств, аналог кодеина по эффективности, однако, не оказывает наркотического или подавляющего дыхание действия, в меньшей степени вызывает сухость слизистой оболочки. В высоких дозах может также иметь некоторый болеутоляющий эффект. Является одним из предпочтительных лекарственных средств. В высоких дозах может вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность, головокружение и сонливость. Избегать сочетания с ИМАО. Применяется в дозах 10-30 мг/6-8 ч в течение недели (Manlove, Current Therapy 2019).
164
16. Противокашлевые средства
XX Оксоламин Tussibron таб 100 мг, сироп для детей 1%. Детям: 1-2
мерн.л./4ч. Взрослым 1 ложка /4-6ч. Механизм действия является преимущественно периферическим. Побочные эффекты: тошнота, расстройства желудка. XX Бутамират Sinecod др 5 мг, капли 0,2%, сироп 0,0345%. Противокашлевое средство центрального действия. Противопоказания: психологические депрессии. Побочные эффекты: расстройства кишечника. Дозы для взрослых: 1 др/6ч; детям младше 2 лет: 10 капель или 1/4 миз/8ч; от 2 до 6 лет: 15 капель или 1/2 мерн.л./8ч; старше 6 лет: 20 капель или 1 мерн.л./8ч. XX Антигистаминные препараты. Порой используется дифенгидрамин. Могут обусловить загустение выделений. Лидокаин Ксилокаин в/в может уменьшить кашель во время офтальмологической операции, бронхоскопии и интубации. Наркотические противокашлевые средства Используются если есть необходимость в седации пациента и при отсутствии противопоказаний. XX Кодеин сироп. Дозировка: 15-30 мг/4-6 ч. Снижает кашлевой рефлекс, но обусловливает сухость секрета и слизистой оболочки, у пациентов с заболеваниями бронхов может вызвать приступ респираторной недостаточности. Является первым выбором среди наркотических противокашлевых средств. XX Дигидрокодеин Паракодин капли 1%, сироп 20 капель 3 раза в день после приема пищи. Побочные эффекты: психологическая депрессия, тошнота. Противопоказания: психопатии.
Продуктивный кашель
Требует лечения лишь в случаях вязкой и трудно отделяемой мокроты. Сочетание экспекторантов с противокашлевыми средствами является нелогичным. XX Гидратация пациента и увлажнение воздуха являются самыми эффективными мероприятиями. XX Экспекторанты: повышают объем бронхиального секрета, муколитики разжижают их, однако не была продемонстрирована реальная эффективность ни одного из них, за исключением человеческой рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I дорназы альфа Пульмозим (см. гл. 38) (Zanni, Current Therapy 2007). XX Сульфогуаякол обладает мягким разжижающим действием, доступен в основном в комбинации, например, с бромгексином Tauglicol сироп, супп для взрослых и детей, амп в/м. XX Бромгексин Бисолвон сир. 4 мг/5 мл, таб 8 мг, амп в/м или в/в 4 мг, 0,2% раствор. Средство с мягким успокаивающим кашель и сильным секретолитическим действием. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ. Противопоказания: язва желудка, гепатопатии. Взрослым: 2-4 таб или 1-2 амп/сут. Детям: 15-20 капель/8 ч. Грудным детям: 10 капель/8 ч. XX Амброксол Мукосольван таб 30 мг, таб шип 60 мг, капс ретард 75 мг, сироп 0,3%, супп A (60 мг), B (30 мг) L (15 мг), пак 60 мг, амп в/м или в/в 15 мг. Уменьшает вязкость секрета, повышает выработку сурфактанта и мукоцилиарный клиренс. Один из наиболее используемых
16. Противокашлевые средства
165
лекарственных препаратов. Дозировка: 1 таб/8 ч, 1-2 амп/сут. Противопоказания: пептическая язва, гепатопатии, нефропатии. XX Собрерол Собрепин пак 300 мг, сироп 0,8%, Собрефлюид 50 мг раствор для ингаляций, супп A (60 мг), B (10 мг), амп в/м 30-60 мг, аэр,, капли 8,7%. Дозировка: 2-3 капс или 2 супп или 1 амп/сут; сироп: до 2 лет 1 мерн.л./ 12ч, старше 2 лет 2 мерн.л./12ч. XX Ацетилцистеин Флуимуцил таб шип 600 мг, пак. 200мг, амп в/м или аэр 300 мг. Предпочитаемый метод введения: аэрозоль. Побочные эффекты: ринит, стоматит, тошнота и рвота. Снижает защитные свойства слизистой оболочки желудка, введение в виде аэрозоля должно проводиться осторожно, так как может вызвать бронхоспазм (полезно сочетание с β-адреностимуляторами) . Оказался не более эффективным, чем адекватное увлажнение. Учитывая слабую эффективность и побочные эффекты, многие авторы не рекомендуют его использование. Данный препарат инактивирует многочисленные антибиотики, следовательно, не следует сочетать их в аэрозоле. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) рекомендует его применение лишь в качестве терапии при отравлении парацетамолом (см. гл. 1). XX Гвайфенезин или муцинекс Vicks это сироп, разжижающий мокроту. Повышает объем секрета и мокроты (The Med. Letter1202; 2005). XX Карбоцистеин Лизомуцил, аналог предыдущего. Итальянское агентство по лекарственным средствам AIFA выпустило примечание, в котором их использование не рекомендуется, поскольку они могут усугубить бронхиальную обструкцию у детей в возрасте до двух лет (AIFA, Важная информация о муколитиках для перорального и ректального применения (30/11/ 2010).
АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБЗОР ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ
17
Для лечения неопластических заболеваний считаем уместным обращаться к конкретным трактатам, поэтому ограничимся лишь упоминанием наиболее используемых лекарственных средств и терапевтических схем. Во второй половине главы будут описаны некоторые неопластические заболевания.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Легенда: О.Т. острая токсичность; З.Т. замедленная (отсроченная; «замедленная» выбрано, чтобы избежать путаницы в аббревиатурах - прим. перев.) токсичность; Х.Т. хроническая токсичность
1) Алкилирующие средства
zz Бусульфан Милеран таб 2 мг. Дозировка: 2-8 мг/сут п/о; 150-
250 мг/цикл. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: угнетение функции костного мозга, легочный фиброз, кожная гиперпигментация, алопеция, гинекомастия, импотенция, бесплодие. zz Карбоплатин Карбоплатин Тева амп в/в 50-150-450 мг. Дозировка: 360 мг/м2/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: угнетение функции костного мозга, гипоакузия, кортикальная слепота и невропатии zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1.000 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут п/о в течение 14 дней или 1 г/м2 в/в в однократной дозе/3-4 нед. О.Т.: легкая тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, геморрагический цистит, см. гл. 13 пар. 2 zz Цисплатин Цисплатин Сандоз амп 10 мг, р-р 10-25-50 мг. Дозировка: 50-100 мг/м2/3 нед в/в или 20 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг/сут п/о или 0,4 мг/кг 4 нед см. гл. 13 пар. 2 zz Эстрамустин Эстрацит капс 140 мг. Дозировка: 14 мг/кг в 3-4 дозах. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: тромбоз, тромбоцитопения, гипертензия, гинекомастия, интолерантность к сахару, отеки zz Ломустин или ССНУ Белустин капс 40 мг. Дозировка: 100-130 мг п/о/6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: лейкопения, тромбоцитопения, редко легочный фиброз и повреждение почек или печени zz Мехлорэтамин. Дозировка: 6-10 мг/м2 /нед. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: см. хлорамбуцил zz Мелфалан Алкеран таб 2 мг, амп в/в 50 мг. Дозировка: 0,25 мг/ кг/сут п/о в течение 4 дней/6 нед. О.Т.: легкая тошнота, гиперчувствительность. З.Т.: угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, лейкопения, несахарный диабет zz Оксалиплатин Элоксатин амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 85 мг/ м2 в 250 мл в течение 2ч. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение костного мозга, гемолитическая
168
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Полимелфалан Peptichemio амп 40мг. Дозировка: 20-25 мг/м2 /3 нед. О.Т.: флебит, тошнота. З.Т.: миелодепрессия, алопеция zz Прокарбазин Натулан капс 50 мг. Дозировка: 100 мг/м2 в течение 14 дней/4 нед. О.Т.: анорексия, тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, повреждение печени и почек, фоточувствительность, крапивница
2) Нитрозомочевина
zz Стрептозотоцин амп 1 г Занозар. Дозировка: 0,5-1 г/м2 /нед
в/в медленно каждые 5-6 нед или 0,5 г/м2 с 1 по 6 день каждые 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, флебит. З.Т.: миелодепрессия, почечная токсичность, диарея, гликемические нарушения, несахарный диабет.
3) Антиметаболиты
zz Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о,
поддерживающая дозировка 1/2 дозы; при сочетании с аллопуринолом дозы следует снизить на 1/3-1/4. См. гл. 13 пар. 2 zz Капецитабин Кселода таб 60-120 мг. Дозировка: 2500 мг/м2 /2 раза в день в течение 1-14 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, сыпь. З.Т.: ладонно-подошвенная эритродизестезия, угнетение функции костного мозга, гипербилирубинемия, конъюнктивит, депозиты в роговице. zz Цитарабин Aracytin амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 100 мг/м2 / сут в течение 5-10 дней путем инфузии или в/в или п/к каждые 8ч. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости, повреждение печени, конъюнктивит, лихорадка. zz Фторурацил Фторурацил фл в/в 50 мг/мл. Дозировка: 15 мг/кг/ сут внутривенно в течение 3-5 дней или 15 мг/кг/нед в течение не менее 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, может вызвать стенокардию. З.Т.: тошнота, ульцерации кишечника, угнетение костного мозга, неврологический дефицит, гиперпигментация, алопеция. EMA рекомендует проверить недостаточность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) перед началом лечения из-за риска смерти (EMA.europa.eu 2020). Аналог пиримидинуридинтриацетата Вистогард недавно был одобрен FDA для экстренного лечения передозировки (The Med. Letter 18; 2016). zz Меркаптопурин Пуринетол таб 50 мг. Дозировка: 2,5 мг/кг/сут п/о. О.Т.: очень редко тошнота, рвота, диарея. З.Т.: обычно хорошо переносится, редко наблюдается угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости и кишечника, панкреатит zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 50-100-500-1000 мг. Дозировка: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4-кратной дозе; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. См. гл. 13 пар. 2 zz Пеметрексед Алимта фл 500 мг. Дозировка: 500 мг/м2 /3 нед. О.Т.: кожная сыпь, цитопения, тошнота, рвота, диарея, мукозиты, гиперчувствительность. З.Т.: цитопения, сыпь, невропатии zz Темозоломид. Дозировка: 150 мг/м2 в течение 5 дней/4 недель. О.Т.: цефалгия, тошнота, рвота, панцитопения. З.Т.: не сообщалось. zz Тиогуанин Тиогуанин таб 40 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о. О.Т.: диарея, иногда тошнота и рвота. З.Т.: миелодепрессия, гепатотоксичность
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
169
4) Гормоны
Андрогены zz Флюоксиместерон Халотестин таб 5 мг. Дозировка: 10-20 мг/ сут п/о. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: менструальные расстройства, гинекомастия, андрогенные эффекты, гепатотоксичность zz Тестостерона пропионат Testovis амп в/м 100 мг. Дозировка: 100 мг в/м 3 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка, маскулинизация, гиперкальциемия Эстрогены
zz Диэтилстилбестрол Дистилбен таб 1-2-25 мг. Дозировка: 1-5
мг 3 раза/сут п/о. О.Т.: изредка тошнота и рвота. З.Т.: задержка воды, феминизация, маточные кровотечения, при беременности вагинальный рак у потомков zz Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол Ибса таб 0,05-0,01-1 мг. Дозировка: 3 мг/сут п/о. О.Т. и З.Т.: как у предыдущего Чистые антагонисты эстрогенных рецепторов
zz Фулвестрант Фазлодекс амп в/в 250 мг. Дозировка: 250 мг/
месяц в/м. О.Т.: локальная. З.Т.: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, цефалгия, приливы жара, люмбалгия Модуляторы эстрогенных рецепторов
zz Тамоксифен Нолвадекс таб 10-20 мг. Дозировка: 20 мг/сут п/о.
О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, повышение уровня трансаминазы, цефалгия, тромбоэмболии, ановуляция, карцинома эндометрия, акне zz Торемифен Фарестон таб 60 мг. Дозировка: 60 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, цефалгия, васкулиты, катаракта, тромбоэмболии, ановуляция, эндометриальная карцинома, акне Антиандрогены
zz Бикалутамид. Дозировка: 150 мг/сут п/о; 50 мг/сут при сочета-
нии с аналогом Gn-RH. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Ципротерон Андрокур таб 50-100 мг, амп в/м депо 30 мг. Дозировка: 70 мг/м2 /сут. О.Т.: тошнота, рвота, сонливость. З.Т.: гинекомастия, головокружение, гепатотоксичность zz Флутамид Flutamide EG таб 250 мг. Дозировка: 250 мг/8ч. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Нилутамид. Дозировка: 300 мг/сут п/о в течение 30 дней, затем 150 мг/сут. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность Прогестины
капроат Прнтогест амп 100 мг. Дозировка: 1 г в/м 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Медроксипрогестерон Фарлутал Депо таб 10-20-30 мг, Депо провера амп. в/м 159 мг/мл. Дозировка: 100-200 мг/сут п/о; 200-600 мг 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Гидроксипрогестерона
170
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
zz Мегестрола ацетат Мегейс таб 160 мг. Дозировка: 40 мг 4 раза/сут п/о. О.Т.: приливы жара. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко)
Кортикостероиды zz Дексаметазон Солдесам капли 0,2%, амп в/м 4-8 мг. Дозировка: 5-10 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 zz Преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Дозировка: 20-100 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 Ингибиторы ароматазы
zz Анастрозол Аримидекс таб 1 мг. Дозировка: 1 мг/сут п/о. О.Т.:
приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Экземестан Аромазин таб 25 мг. Дозировка: 25 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Летрозол Фемара таб 2,5 мг. Дозировка: 2,5 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь Аналоги LH-RH
zz Гозерелин Золадекс амп 3,6-10,8 мг. Дозировка: 3,6 мг/месяц
или 10,8 мг/3 месяца. О.Т.: приливы жара, временное усиление костных болей и увеличение опухолевой массы. З.Т.: импотенция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, расстройства кишечника, аллергические реакции zz Бусерелин Супрефакт амп п/к 1-6,3-9,45 мг и назальный спрей. Дозировка: 0,5 мг/сут. О.Т.: см.выше. З.Т.: см. выше zz Лейпролид Энантон Депо амп п/к в/м 3,75-5 мг. Eligard амп. 7,5-45-22,5 мг. Дозировка: 7,5 мг в/м/месяц или 22,5 мг/3 месяца. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. zz Трипторелин Декапептил а0,1-3,75-11.25-22,5. Дозировка: 3,75 мг в/м / месяц. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. Ингибиторы пептидных гормонов Сандостатин амп в/м 0,05-0,1-0,5-1 мг Сандостатин Лар 10-20-30 мг. Дозировка: 100-600 мкг/сут в двукратной дозе. О.Т.: тошнота, рвота, локальное раздражение. З.Т.: диарея, абдоминальная боль, гипогликемия
zz Октреотид
5) Алкалоиды
zz Винбластин Велбе амп в/в 10 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг в/в /
нед. О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: алопеция, потеря рефлексов, угнетение функции костного мозга zz Винкристин Винкристин амп в/в 1-2 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 в/в (максимум 2 мг/нед). О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: арефлексия, мышечная слабость, невриты, паралитическая кишечная непроходимость, алопеция, угнетение костного мозга zz Виндезин Элдизин амп в/в 5 мг. Дозировка: 3-4 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, кожные вспышки. З.Т.: миелодепрессия, нейротоксичность, стоматиты zz Винорелбин Навельбин капс 20-30 мг, амп в/в 10-50 мг. Дозировка: 30 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, астения, кожные высыпания. З.Т.: миелодепрессия, невропатии, стоматиты, запор, алопеция
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
171
6) Антибиотики
D или дактиномицин Cosmegen амп 0,5 мг. Дозировка: 0,04 мг/кг/нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, местные реакции. З.Т.: стоматиты, ульцерации ротовой полости, алопеция, угнетение функции костного мозга zz Блеомицин Блеомицин амп 15 мг. Дозировка: до 15 мг/м2 2 раза/ нед. О.Т.: аллергические реакции, лихорадка, гипотензия, тошнота и рвота. З.Т.: лихорадка, дерматиты, легочный фиброз, гиперпигментация, алопеция zz Даунорубицин Даунобластин амп 20 мг. Дозировка: 30-60 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, жар, моча красного цвета (не гематурия), местные поражения. З.Т.: кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Липосомальный даунорубицин Даунокзом амп 50 мг. Дозировка: 40 мг/м2 /2 нед в/в. О.Т.: меньшая тошнота, рвота, жар, моча не красного цвета, местные поражения. З.Т.: меньшая кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Доксорубицин Адрибластин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар и моча красного цвета (не гематурия), тканевое повреждение в случае излияния крови. З.Т.: кардиотоксичность, алопеция, угнетение функции костного мозга, стоматиты, пигментация zz Липосомальный доксорубицин Caelyx амп в/в 20-50 мг. Дозировка: 20 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар. З.Т.: алопеция, редко угнетение функции костного мозга и стоматиты zz Эпирубицин Фарморубицин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 внутривенно в течение 3-5 мин каждые 21 день Аналогичен предыдущему, но лучше переносится zz Этопозид Вепезид капс 100 мг, амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут или 5 дней/нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергия, гипотензия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция, повреждение печени zz Идарубицин Заведос амп в/в 5-10 мг. Дозировка: 12 мг/м2 /сут в течение 3 дней. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, повреждение тканей в случае излияния крови. З.Т.: миелодепрессия, алопеция, гепато-нефро- и кардиотоксичность, диарея zz Митрамицин Митрацин амп 2,5 мг. Дозировка: 25-50 мкг/кг в/в /2 дня в 8 дозах. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: тромбоцитопения, диарея, стоматиты, нефротоксичность, гепатотоксичность zz Митомицин Митомицин амп в/в 10-40 мг. Дозировка: 10-20 мг/ м2 /6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота, жар, местные реакции. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, легочный фиброз zz Актиномицин
7) Модификаторы биологического ответа
zz Алдеслейкин (интерлейкин-2) Пролейкин амп в/в 18 млн МЕ.
Дозировка: 600.000 ЕД в течение 15 мин/ 8ч в 14 дозах, повторно через 9 дней. О.Т.: жар, анорексия, гипотензия, тошнота, диарея, рвота, зуд, токсичность почек и ЦНС. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, инфекции, повышение уровня трансаминазы, нарушения коагуляция, анемия, аритмии и васкулиты zz Белатацепт Nulojix фл 250 мг. Дозировка: 10 мг/кг. О.Т.: инфекции мочевого тракта, жар, диарея, повышение уровня креатининемии, рвота. З.Т.: лейкопения, анемия zz Интерферон альфа-2a Роферон-A амп 3-9-18 млн. Дозировка: 3-5 млн п/к /сут или 3 раза/нед. О.Т.: жар, анорексия, озноб,
172
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
миалгии, астении, цефалгия, гипотензия. З.Т.: утомляемость, потеря веса, спутанность сознания, угнетение функции костного мозга, нефротоксичность
8) Моноклональные антитела
zz Алемтузумаб Лемтрада в/в 12 мг. Дозировка: 30 мг п/к 3 раза/
нед в течение 12 недель. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: инфекции, угнетение функции костного мозга, аутоиммунная гемолитическая анемия zz Бевацизумаб Авастин амп в/в 100 мг/ 4 мл. Дозировка: 5 мг/ кг в/в каждые 14 дней. О.Т.: тошнота, рвота, запор, тромбоз, астения, кровотечения. З.Т.: гипертензия (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), ухудшение состояния почек, тромбоэмболии (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), перфорации в кишечнике zz Бортезомиб Велкейд амп 3,5 мг. Дозировка: 1,3 мг/м2 в/в 2 раза/ нед в течение 2 недель, за которыми последуют 10 дней отдыха. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, кожная сыпь. З.Т.: невропатия, тромбоцитопения и отеки. zz Цетуксимаб Эрбитукс амп в/в 100 мг. Дозировка: 400 мг, затем 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, абдоминальная боль, кожная сыпь. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Гемтузумаб Милотарг. Дозировка: 9 мг/м2 в 2 дозах с интервалом в 14 дней. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: сильное угнетение функции костного мозга, повышение уровня трансаминаз zz Ибритумомаб Тиуксетан Зевалин амп в/в 3,2 мг. Дозировка: 0,3-0,4 мКи. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: тошнота, рвота, абдоминальная боль, артралгии, аплазия zz Ниволумаб Опдиво конц.д/инф. 10 мг. Доза: 3 мг/кг в/в в теч.1ч/2 нед.. О.Т.: кожная сыпь, зуд, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, отеки. З.Т.: полиорганные иммуноопосредованные реакции zz Панитумумаб Вектибикс. Дозировка: 6 мг/кг в течение 90 мин каждые 2 недели. О.Т.: токсичное воздействие на кожу, глаза, кишечные симптомы. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Ритуксимаб Мабтера амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 375 мг/ м2/нед внутривенно в 4-8 дозах. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, лихорадка, синдром лизиса опухоли, аритмии, реактивация ВГБ с молниеносным гепатитом у пациентов с гематологическими патологиями (Shulman, Current Therapy 2006). З.Т.: цитопения, аплазия, слизисто-кожные синдромы zz Тозитумомаб Бексар. Дозировка: 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, синдром лизиса опухоли, тахикардия, приливы жара. З.Т.: абдоминальные расстройства, артралгии, цитопения, аплазия zz Трастузумаб Герцептин амп в/в 150 мг. Дозировка: 4 мг/кг в/в + 2 мг/кг/нед. О.Т.: тошнота, рвота, гипотензия, астения, кожная сыпь, жар. З.Т.: кардиотоксичность в сочетании с антрациклическими препаратами
9) Моноклональные антитела, стимулирующие иммунную систему
zz Ипилимумаб Ервой. Дозировка: 3 мг/кг/3 нед в/в в течение 90 мин. О.Т.: диарея, тошнота, утомление, зуд, кожная сыпь и колит.
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
173
З.Т.: невропатии, токсический эпидермальный некролиз, эндокринопатии и гепатит zz Пембролизумаб Кейтруда Доза: 200 мг/нед или 400 мг/6 нед Т.А.: утомляемость, тошнота и диарея
8) Различные препараты
zz Аспарагиназа Краснитин амп 10.000 ЕД. Дозировка: 200 МЕ/
кг/сут. О.Т.: тошнота, рвота, жар, гиперчувствительность, анафилаксия, абдоминальная боль, нарушения коагуляции, повреждение почек и/или печени, цефалгия. З.Т.: депрессия или нервная гипервозбудимость, панкреатиты, гепатотоксичность zz Авапритиниб Айвакит таб. 100-200-300 мг. Доза: 300 мг/сут. Т.А.: отеки, тошнота, повышенная утомляемость/астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, повышенное слезотечение, боль в животе, запор, сыпь и головокружение zz Азацитидин Видаза амп п/к 100. Дозировка: 75 мг/м2 /сут в течение 7 дней каждые 4 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, запор, жар, повреждения в области введения zz Бексаротен Таргретин. Дозировка: 300 мг/м2 / сут п/о. О.Т.: тошнота. З.Т.: гиперлипидемия, сухость во рту, запор, лейкопения, отеки zz Кабазитаксел Жевтана амп в/в. Дозировка: 25 мг/м2 / 3 нед в/в zz Карбозатиниб Cometriq кап. 20 - 80 мг. Дозировка: 140 мг/сут zz Церитиниб Zykadia 150 мг. Дозировка: 750 мг/сут zz Кладрибин Лейстатин амп в/в. Дозировка: 0.09 мг/кг/сут в/в непрерывно в течение 7 дней. О.Т.: тошнота, рвота, сыпь, слабость. З.Т.: угнетение функции костного мозга, жар, иммуносупрессия zz Кризотиниб Xalkori 200-250 мг. Дозировка: 250 мг/12 ч zz Денилейкин дифтитокс Онтакс. Дозировка: 9-10 мкг/мг/сут в/в в течение 5 дней каждые 21 дн. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: кожная сыпь, диарея, повышенный риск развития инфекций, гипоальбуминемия, “синдром капиллярной утечки” zz Доцетаксел Таксотер амп в/в 20-80 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 /3 нед. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды, стеноз слезного канала, повреждение ногтей zz Эрибулина мезилат Халавен амп в/в 1 мг. Дозировка: 1,23 мг/ м2 в/в на 1ой и 8ой день из 21. О.Т.: астения, тошнота, запор. Х.Т.: анемия, нейтропения, алопеция, периферическая невропатия zz Эрлотиниб Тарцева таб 25-10-150 мг. Дозировка: 150 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия, интерстициальные пневмопатии (The Med. Letter 1205; 2005) zz Эверолимус Афинитор таб 2,5-5-10 мг. Дозировка: 10 мг/сут п/о. О.Т.: астения, стоматиты, диарея и кожная сыпь. Х.Т.: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инфекции zz Энтректиниб Розлитрек можно использовать для лечения пациентов старше 12 лет с солидными опухолями, у которых имеется генетическая аномалия, называемая слиянием генов NTRK (EMA.europa.eu 2021). Его следует использовать у пациентов с метастатическими опухолями, когда хирургическое удаление опухоли может привести к серьезным повреждениям, и только в том случае, если пациент ранее не получал лечение препаратом с таким же механизмом действия и другие методы лечения не подходят. Его также можно использовать для лечения взрослых с
174
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
запущенным немелкоклеточным раком легкого, проявляющимся слиянием генов ROS1. Его следует использовать только в том случае, если пациент ранее не лечился лекарством, блокирующим ROS1 (EMA.europa.eu 2021). zz Флударабин Флудара амп в/в 50 мг, таб 10 мг. Дозировка: 25 мг/ м2 /сут в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: диарея, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга zz Гефитиниб Иресса таб 250 мг. Дозировка: 250 мг п/о /сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия zz Гемцитабин Гемзарамп в/в 0,2-1 г. Дозировка: 1.000 мг/м2 нед в течение 7 недель, затем 3 нед/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, астения, задержка воды, сыпь, парестезии zz Гидроксиумочевина Онко-Карбид капс 500 мг. Дозировка: 5001500 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, аллергические реакции. З.Т.: угнетение функции костного мозга, стоматиты, гиперпигментация, алопеция, нарушения функции ЦНС zz Иматиниб Гливек капс 100 мг. Дозировка: 400-600 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота. З.Т.: миалгии, отеки, угнетение функции костного мозга, нарушения функций печени zz Иринотекан Кампто в/в 40-100 мг. Дозировка: 125 мг/м2 / нед в течение 4 недель. Существует анализ (invader UGT1A1 molecular assay) для выявления мутаций гена UGT1A1 и, следовательно, для определения группы пациентов с большей токсичностью, индуцируемой лекарственным средством (The Med. Letter 1234; 2006). О.Т.: приливы жара, саливация, лакримация, брадикардия, абдоминальные спазмы. З.Т.: угнетение функции костного мозга, диарея zz Ленватиниб Ленвима капс 4-10 мг. Доза: 24 мг/24ч. О.Т.: артериальная гипертензия, протеинурия, дегидратация, нарушение функции печени. З.Т.: геморрагические осложнения, почечная недостаточность, сердечная недостаточность, язва желудочно-кишечного тракта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии zz Митотан Лизодрен таб 500 мг. Дозировка: 6-12 г/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: дерматит, диарея, депрессия, нарушения зрения, геморрагический цистит, мышечный тремор zz Митоксантрон Новантрон амп в/в 10-20 мг. Дозировка: 8-12 мг/м2 /сут/ 3 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, мукозиты, угнетение функции костного мозга zz Паклитаксел Таксол амп в/в 30-100 мг. Дозировка: 135 мг/м2 /3 нед путем инфузии в течение 24ч. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды zz Пазопаниб Вотриент таб 200-400 мг. Дозировка: 800 мг/сут п/о. О.Т.: дисхромия, дисхромия волос и лейкопения. Х.Т.: гипертензия, повышение уровня трансаминазы, удлинение интервала QT и гепатотоксичность zz Полатузумаб ведотин Поливи амп.в/в 140 мг. Доза: 1,8 мг/ кг/3 недели в течение 6 циклов в комбинации с бендамустином и ритуксимабом. З.Т.: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая невропатия, утомляемость, диарея, лихорадка, снижение аппетита и пневмония. zz Сорафениб Нексавар капс 200 мг. Дозировка: 200 мг/12ч. О.Т.: гастроинтестинальные и кожные симптомы. З.Т.: геморрагические осложнения, гипертензия, нейтропения
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
175
zz Сунитиниб Сутент капс 12,5-25-50 мг. Дозировка: 50 мг/сут.
О.Т.: гастроинтестинальные симптомы, геморрагические события. З.Т.: нейтропения zz Топотекан Гикамтинамп в/в 4 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 сут в течение 5 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция zz Третиноин Весаноид капс 10 мг. Дозировка: 45 мг/м2 / сут п/о в течение 90 дней или до ремиссии. О.Т.: жар, диспноэ, плевральный выпот или перикардит. З.Т.: цефалгия, сухость кожи, приливы жара zz Вандетаниб Капрелса таб 100-300 мг. Дозировка: 300 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, гипертензивные кризы, цефалгия, астения, рвота, удлинение интервала QT, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, внезапная смерть (The Med. Letter 1381; 2012). З.Т.: интерстициальная бронхопневмопатия, задняя обратимая лейкоэнцефалопатия, субкортикальный вазогенный отек (The Med. Letter 1381; 2012) zz Вемурафениб Зелбораф таб 240мг Дозировка: 960 мг/12ч. О.Т.: артралгии, сыпь, зуд, тошнота, алопеция и кожные папилломы, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона. З.Т.: риск плоскоклеточного рака кожи и новых меланом
11) Поддерживающая терапия
zz Аллопуринол Зилорик таб 100-300 мг. Дозировка 300-800 мг/сут.
О.Т.: отсутствует. З.Т.: как правило отсутствует, увеличивает в три раза активность азатиоприна и меркаптопурина при их сочетании zz БЦЖ Дозировка: 6 × 108 микроорганизмов путём скарификации каждые 2-4 недели. О.Т.: лихорадка, тошнота, рвота, запор. З.Т.: локальное воспаление и изредка системное заболевание zz Кальция фолинат Калфолекс амп в/м или в/в 50 мг / таб 15 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /6ч. О.Т.: отсутствует. З.Т.: отсутствует zz Дарбэпоэтин альфа Неспо амп в/в 10-20-30-40-50-60-80-150 мкг. Дозировка: 200 мкг / 2 нед п/к. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, тромбоз, цефалгия, диарея, судороги zz Дексразоксан Кардиоксан амп в/в 500 мг. Протектор миокарда от повреждения, индуцируемого антинеопластическими препаратами; одобрен также для случаев экстравазации антрациклинов при в/в введении, таких как Доксорубицин, для профилактики некроза тканей, 1000 мг/м2 в/в/1-2ч и повторно через 24 и 48ч. (The Med. Letter 1275; 2008). О.Т.: боль в области введения инъекции. З.Т.: усиливает угнетение функции костного мозга zz Эпоэтин альфа Глобурен амп в/в 1000-2000-3000-4000-10.000 МЕ. Дозировка: 100-300 ЕД/кг в/в или п/к 3 раза/нед. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, цефалгия, судороги zz Филграстим Гранулокин амп в/в 300 мкг. Дозировка: 5 мкг/кг/ сут в/в или п/к. О.Т.: костные боли, гипотензия, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Интерлейкин 11 или Неймега. Дозировка: 50 мкг/кг/сут п/к. Был одобрен для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией. Слабая эффективность и токсичность (задержка воды, аритмии, цефалгия, артралгии) обусловили ограничение его использования zz Лейковорин или кальция левофолинат Ледерфолин амп в/в 25-100-175 мг, пак 2,5 мг, таб 7,5 мг. Дозировка: 10 мг в/в /м2 /6ч или пока уровень метотрексата будет в пределах нормы. О.Т.: отсутствует. З.Т.: усиливает токсические эффекты фторурацила
176
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
zz Месна Уромитексан амп в/в 400 мг. Дозировка: 20% дозировки
изофосфамида. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. З.Т.: отсутствует zz Памидронат Texpami амп в/в 15-30-60-90 мг. Дозировка: 90 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz Пэгфилграстим Неуласта амп п/к 6 мг Дозировка: 6 мг /2-3 нед п/к. О.Т.: костные боли, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Плериксафор Мозобил. Дозировка: 0,24 мг/кг до максимум 40 мг/сут в течение 4 дней. Ингибиторы CXCR4 для сочетанного применения с g-CSF с целью мобилизации стволовых клеток в периферической крови у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой zz Квинакрин Атабрин таб 100 мг. Дозировка: 100-200 мг/сут в течение 6 дней внутриполостно. О.Т.: местная боль и жар. З.Т.: отсутствует zz Самариум Quadramet амп. Дозировка: 1 мКи/кг внутривенно в однократной дозе. О.Т.: отсутствует. З.Т.: угнетение функции костного мозга zz Сарграмостим Mielogen амп в/в 150-300 мкг. Дозировка: 250 мкг/кг/сут в течение 2ч. О.Т.: задержка воды, диспноэ, тахикардия, костные боли, локальные расстройства. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Золедронат Зомета амп в/в 4 мг. Дозировка: 4 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность
2. ТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ Все больше возрастает количество работ в научной литературе, которые подтверждают важность психологической готовности к борьбе с хроническими заболеваниями и опухолями, как по отношению к частоте осложнений, так и смертности. Крайне важны осведомленность, настроение, бурное переживание эмоций, что может быть очень полезным, если они будут пережиты, переработаны и выражены корректно, а непризнанные и/или плохо выраженные (алекситимия, репрессия, подавление или чрезмерный контроль), или неправильно переработанные эмоции могут оказывать негативное влияние (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Врачи и специалисты играют важную роль в побуждении пациента к конструктивному подходу к болезни и к жизни в общем, чтобы он смог установить себе стандарты и приоритеты, нашел стимулирующую и приятную ему деятельность, а также, чтобы лучше мог осознавать собственные эмоции, имел представление о том, что придает смысл жизни, например, удовольствие, которое можно получить от маленьких вещей, с целью достижения качественного образа жизни и большей уверенности в себе (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Лечение неопластической боли и запора, индуцированного опиоидами у пациентов на терминальной стадии - см. гл. 1 пар. 7 и костные метастазы - см. гл. 73 пар. 12. Крайне важно проводить оценку вероятности сохранения фертильности (см. гл. 86 пар. 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008) XX Опухоли с неизвестным первичным очагом Представляют 3-5% всех видов злокачественных эпителиальных опухолей (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Как правило они
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
177
агрессивные и характеризуются ранней диссеминацией (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Делятся на два типа: с благоприятным прогнозом (20%) и неблагоприятным (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае опухолей с благоприятным прогнозом проводятся локорегионарные лечебные мероприятия или системная химиотерапия на основе платины (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае неблагоприятных опухолей, проводится эмпирическая химиотерапия на основе комбинации платины с таксанами (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). XX Базалиома (см. гл. 89 пар. 19) XX Карциноид (см. гл. 68 пар. 14) XX Рак анального канала Химиолучевая терапия является методом первого выбора чаще, чем многие виды хирургических операций (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). Хирургическое вмешательство остается первым выбором при небольших легко иссекаемых поражениях, рецидивах или в случае неуспеха химиолучевой терапии (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). XX Базально-клеточная карцинома При поверхностных поражениях показана местная терапия, такая как 5-фторурацил, имихимод или фотодинамическая терапия. Формы, которые не могут быть эффективно вылечены хирургическим вмешательством или лучевой терапией из-за их размера или вовлечения других органов, встречаются нечасто. Висмодегиб имеет умеренную эффективность при лечении местно-распространенной или метастатической базально-клеточной карциномы. Ингибитор сигнального пути Hedgehog Sonidegib Odomzo недавно был одобрен FDA (The Med. Letter 9; 2016). XX Почечно-клеточный светлоклеточный рак Частичная или радикальная нефрэктомия; в последнее время увеличилось применение радиочастотной абляции в связи с меньшей инвазивностью и послеоперационным течением, хотя рандомизированных исследований сравнения с классическими методами недостаточно (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Адъювантная и неоадъювантная терапия, по-видимому, не дает значительных преимуществ, как и использование иммунотерапии цитокинами (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Для лечения метастазов, циторедуктивной нефрэктомии с последующей комбинацией препаратов, включая цитокины (интерлейкин 2, INF α), взаимодействующие с эндотелиальным фактором роста (VEFG) препараты (тивозаниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и акситиниб), моноклональные антитела (бевацизумаб и ниволумаб) ингибиторы mTOR (темсиролимус, эверолимус). Новые методы лечения основаны на моноклональных антителах против CTLA-4 (ипилимумаб) и PD-1; несмотря на многообещающие результаты, они тем не менее обременены высокой токсичностью (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Использование Ниволумаба Опдиво одобрено EMA (EMA.europa.eu 2016). Тивозаниб Фотивда одобрен FDA (Наркотики @ FDA 2021) XX Карцинома шейки матки Цисплатин ± топотекан или митомицин + блеомицин, винкристин, метотрексат и доксорубицин XX Рак ободочной кишки Фторурацил ± лейковорин, оксалиплатин, цетуксимаб, панитумумаб. В качестве альтернативы можно использовать кабецитабин, препрепарат фторурацила (Brenner, Lancet 383, 1490; 2014). При метастатических формах применяют Бевацизумаб, Афлиберцепт или моноклональные
178
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
антитела, нацеленные на эндотелиальные факторы роста, такие как Цетуксимаб и Панитумумаб, или ингибиторы регорафенибкиназы (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) и предустановленную комбинацию Трифлуридин/Типирацил, Лонсурф. XX Карцинома эндометрия Хирургическая операция на стадиях > III + рекомендуется адъювантная терапия. Доксорубицин + циклофосфамид и цисплатин ± лучевая терапия при 1 и 2 стадиях, но не все авторы согласны с этой тактикой (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Следует проводить оценку возможного применения эстрогенных рецепторов для гормональной терапии. Достарлимаб Джемперли, блокирующий рецептор запланированной смерти-1 (PD-1), одобрен FDA (Drugs@ FDA 2021). XX Карцинома молочной железы (см. гл. 86 пар. 5) XX Карцинома яичника (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Скрининг на выявление мутаций в генах BRCA (см. гл. 86 пар. 5); в случае положительного результата рекомендуется раннее проведение строгого мониторинга у пациентов в возрасте ≈ 30 лет путем исследования CA-125 и трансвагинальной эхографии и/или двусторонней сальпинго-оофорэктомии, если они больше не намерены иметь детей, хотя риск развития первичной перитонеальной карциномы сохраняется (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Хирургическая операция, а затем: в стадии 1А/В 1ой степени наблюдение, в стадии 1А/В 2 степени наблюдение или 3-6 курсов химиотерапии (карбоплатин + таксан), в стадии 1A/B 3 степени и 1C химиотерапия (3-6 курсов), в стадии >2 шесть курсов химиотерапии. Интраперитонеальная химиотерапия может быть полезна после уменьшения объема опухоли стадии 3 < 1 см. Наиболее используемые химиотерапевтические лекарственные средства: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил или доксорубицин, циклофосфамид, за которыми последует паклитаксел (Lewis, Current Therapy 2015). Гормональная терапия: тамоксифен. Применение ингибиторов ароматазы целесообразно лишь в постменопаузе или после овариальной абляции. Химиотерапия должна предшествовать лучевой терапии (Lewis, Current Therapy 2015). FDA одобрило три пероральных ингибитора поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) для лечения рецидивирующего и распространенного рака яичников: олапариб Lynparza, нирапариб Zejula и рукапариб, которые полезны в поддерживающей терапии (The Med.Letter, 3 ;2018). Follow-up: объективный осмотр каждые 6 месяцев и маммография каждые 12 месяцев XX Карцинома поджелудочной железы. Первым выбором являются гемцитабин + (оксалиплатин или цисплатин или капецитабин или эрлотиниб). Вторым выбором являются комбинации, содержащие фторурацил, лейковорин и иринотекан или оксалиплатин, или же капецитабин + (оксалиплатин или эрлотиниб) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011) XX Карцинома легкого (см. гл. 39 пар. 14) XX Карцинома предстательной железы (см. гл. 57) XX Карцинома мочевого пузыря Хирургическая операция ± внутрипузырная химиотерапия ± системная химиотерапия ± лучевая терапия Follow up путем цистоскопии и цитологии мочи каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
179
течение следующих 2 лет, а затем 1 раз в год на протяжении всей жизни, визуализация мочевых путей должна проводится каждые 12-24 месяцев (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009) XX Карцинома желудка (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) фторурацил с фолиевой кислотой, второй выбор доксорубицин, митомицин и цисплатин. Этопозид, кармустин, гемцитабин, цетуксимаб XX Карцинома пищевода (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) хирургическое вмешательство в сочетании с неоадъювантной терапией при помощи цисплатина + фторурацил, иногда в комбинации с винбластином и курсами лучевой терапии XX Медуллярная карцинома щитовидной железы Полная тиреоидэктомия является методом выбора. При неоперабельной опухоли могут быть испробованы различные химиотерапевтические схемы, среди которых применение доксорубицина, дакарбазина, 5-фторурацила, вандетаниба и кабозантиниба (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017). XX Чешуйчато-клеточная карцинома Хирургическая операция, лучевая терапия, цисплатин + фторурацил ± доцетаксел или паклитаксел, цетуксимаб, цемиплимаб XX Карцинома надпочечника (см. гл. 68 пар. 8) XX Карцинома яичка (Howard, BMJ 342, 2005; 2011) XX Карцинома щитовидной железы (см. гл. 65 пар. 6) XX Хорионкарцинома Метотрексат отдельно или в сочетании с дактиномицином XX Гепатокарцинома Операция или трансплантация печени (одна опухоль < 5 см или не более 3 опухолей < 3 см), радиочастотная абляция, химиоэмболизация, спиртовая абляция, кибер-нож, лучевая терапия. На продвинутых стадиях возможно применение сорафениба (Forner, Lancet 379, 1245; 2012) XX Инсулинома Стрептозоцин или интерферон XX Саркома Капоши Доксорубицин, винкристин, чередующийся с винбластином. XX Острая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 1) XX Хроническая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 4) XX Острая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 2) XX Хроническая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 3) XX Т-клеточная лимфома ассоциированная с целиакией Инфликсимаб ± антитела CD52, кладрибин ± кортикостероиды; аутотрансплантация гемопоэтических клеток; есть сомнения в безопасности иммуносупрессивной терапии (Green, NEJM 357, 1731; 2007). XX Лимфома из мантийных клеток Одобрено EMA Tecartus Аутологичные Т-клетки периферической крови CD4 и CD8, отобранные и активированные CD3 и CD28, трансдуцированные ретровирусным вектором, экспрессирующим химерный рецептор CD19 CD28/CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020) XX Крупноклеточная В-клеточная лимфома EMA одобрила Tisagenlecleucel Kymriah и Axicabtagene ciloleucel Yescarta, которые содержат Т-клетки пациента, генетически модифицированные в лаборатории для производства белка, называемого химерным антигенным рецептором (CAR), который может связываться с другим белком на поверхности опухолевых клеток под названием CD19 (EMA.europa.eu 2018). Одобренный FDA лонкастуксимаб тезирин Zynlonta амп. 10 мг представляет собой
180
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
антитело, направленное против CD19 (Drugs @ FDA 2021), и тафаситамаб Monjuvi, цитолитическое антитело, направленное против CD19, для использования в комбинации с леналидомидом (Drugs @ FDA 2021) XX Лимфома Беркитта 4 главные группы (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): -- дети с локализованной патологией, удаленной хирургическим путем: 2 курса химиотерапии типа циклофосфамида, винкристина, преднизона и доксорубицина -- дети с резидуальной патологией или на III стадии: химиотерапия подобная предыдущей, но ≥4 курсов + метотрексат и цитарабин + интратекальное лечение -- дети с поражением нервной системы или костного мозга: терапия подобная предыдущей, но вплоть до 8 курсов. Для взрослых не существует лечебной терапии, основанной на рандомизированных исследованиях им посвященных. Исследуется ритуксимаб. Для развивающихся стран следует изучить подробнее Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012. XX Неходжкинские лимфомы (см. гл. 50 пар. 8) XX Меланома Дакарбазин, темозоломид, интерферон альфа-2b. Бевацизумаб и ипилимумаб являются многообещающими. Одобрены FDA вемурафениб, дабрафениб и траметиниб в лечении неоперабельных или метастазирующих опухолей (The Med. Letter 1455; 2015). В частности, ниволумаб предназначен для пациентов, ранее получавших ипилимумаб, и пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 после лечения ипилимумабом и ингибитором BRAF. Интерлейкин 2 малоэффективен (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Полмалидон, Имновид в комбинации с Дексаметазоном могут быть использованы для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые прошли как минимум две предыдущие терапии, включая как леналидомид, так и бортезомиб, и с продемонстрированным прогрессированием заболевания во время последней терапии (ГУ). № 180 от 05.08.2015). Хирургическое лечение: край иссечения на уровне 0,5 см при стадии 0, 1 см при стадии I, 2 см при стадии II, удаление лимфатических узлов при стадии III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). При неоперабельной или метастатической меланоме можно использовать Cobimetinib Cotellic cpr 20 мг, ингибитор митоген-активируемых киназ, регулируемых внеклеточным сигналом (The Med. Letter 11; 2016), Binimetinib Mektovi (Drugs @ FDA 2018), Encorafenib Braftovi (Drugs @ FDA). 2018) и Talimogene Laherparepvec Imlygic, генетически модифицированный вирус простого герпеса, для внутриочагового лечения нерезектабельных поражений кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов у пациентов с рецидивом меланомы после операции (EMA.europa.eu 2020). Полезно проверить уровень витамина D для возможного назначения добавок при необходимости (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). XX Пузырный занос Вакуум-аспирация матки ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-отрицательная ± простаноиды (см. гл. 20) в случае гонадотропина хорионического > 20.000 МЕ/л. Через месяц проводить химиотерапию в двух режимах, чередующихся каждую неделю (1 Режим: 1 день этопозид + дактиномицин + метотрексат; 2 день этопозид + дактиномицин
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
181
+ фолиевая кислота. 2 Режим: винкристин + циклофосфамид в течение 6 недель до достижения концентрации < 5 МЕ/л. Еженедельный мониторинг до достижения уровня hCG < 5 мМЕ/мл в течение 3 недель, а затем ежемесячный в течение 6 месяцев ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-негативная. После окончания мониторинга будет возможна новая беременность. Рекомендуется применение пероральных и барьерных контрацептивов, но не внутриматочных устройств из-за риска разрыва (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009) XX Болезнь Ходжкина (см. гл. 50 пар. 7) XX Нейробластома (Подробнее Maris, NEJM 362, 2202; 2010). XX Неврофиброматоз (НФ) Не существует терапии. В зависимости от типа НФ1 или НФ2, лечебная терапия может варьировать от нулевой до паллиативной, до хирургического вмешательства или химиотерапия (изучается цис-ретиноевая кислота и ИНФ α2 или карбоплатин и винкристин). XX Остеосаркома Доксорубицин, Дакарбазин и метотрексат. XX Плазмоцитома (см. гл. 50 пар. 9). XX Истинная полицитемия (см. гл. 50 пар. 10). XX Ретинобластома хирургическая терапия ± химиотерапия (карбоплатин + этопозид + винкристин) ± лазерная или криотерапия ± лучевая терапия. XX Саркомы Направление к специалисту: хирургическое вмешательство ± лучевая терапия+ адъювантная химиотерапия. (Подробнее Sinha, BMJ 341, 7170; 2010). XX Туберозный склероз, характеризующийся гамартомами, распространяющимися на многие органы. Крайне важно установление раннего диагноза не позже первых трех лет жизни. Терапия является лишь симптоматической, при эпилептических припадках полезны антиэпилептические препараты (см. гл. 76) и многоэтапные нейрохирургические мероприятия для устранения эпилептогенных очагов. Многообещающие: интерферон γ, интерферон альфа и сиролимус (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008). XX Спиналиома (см. гл. 89 пар. 18). XX Волосатоклеточный лейкоз (см. гл. 50 пар. 5). XX Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин (затер последует хирургическая и лучевая терапия).
3. СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ Подробнее Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Проявляется в случае высокой концентрации бластов (GB > 100,000 мкг/л) или очень быстрого обновления клеток (например, лейкемия Беркитта). Обычно чаще встречается при острых лейкемиях или неходжкинских лимфомах, а также может наблюдаться в случае ответа на главные химиотерапевтические средства (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Ему характерны гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), гиперурикемия и гиперфосфатемия (см. гл. 22 пар. 10) со вторичной гипокальциемией и высвобождением цитокинов (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Клинические проявления, связанные с данными аномалиями, могут варьировать от аритмии, тетании и судорог до почечной недостаточности, связанной не только с внутрипочечными кристаллами мочевой кислоты с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, а также с механизмами вазоконстрикции, нарушениями саморегуляции, оксидацией
182
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
и воспалениями, связанными с выделением цитокинов, которые могут привести к полиорганной недостаточности (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Во избежание образования кристаллов мочевой кислоты, поскольку возможны пики концентрации >20 мг/дл, следует начинать с приема аллопуринола 300-900 мг/сут в течение по меньшей мере 3 дней, прежде чем приступить к химиотерапии, с целью блокады ксантиноксидазы и, следовательно, продукции мочевой кислоты (Weisbord, Current Therapy 2008). У пациентов, проходящих терапию аллопуринолом, может отмечаться накопление низкорастворимых ксантинов с последующим риском развития нефропатии, вызванной ксантинами или уролитиазом (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Очень важно проведение гидратации 2400-3000 мл/м2/сут для поддержания объёма мочи >100 мл/м2/ч, более сомнительной является польза ощелачивания мочи, pH 6,57,5, в связи с риском отложений фосфата кальция у пациентов с гиперфосфатемией, предпочтительнее применение расбуриказы (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Внутривенная инфузия кальция при гипокальциемии способствует эктопической кальцификации, опасной для сердечной проводимости, из-за преципитатов фосфата кальция (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Для пациентов высокого риска полезна и является первым выбором (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) Расбуриказа Фастуртек 0,15-0,2 мг/кг/сут, рекомбинантная уриказа, быстро превращающая мочевую кислоту в аллантоин и не требующая ощелачивания мочи, особенно эффективна у детей, но противопоказана пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Если при достижении хорошей гидратации мочеиспускание остается низким, возможен сочетанный прием диуретиков, таких как фуросемид, с целью достижения уровня мочеиспускания ≥2мл/кг/ч (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В случае развития острой почечной недостаточности целесообразно проведение гемодиализа (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Следует избегать приема НПВП и всех нефротоксических лекарственных средств (Tiedemann, Current Therapy 2010). В зависимости от типа и тяжести состояния пациента, целесообразно проведение лабораторного мониторинга каждые 12 ч, для пациентов среднего риска каждые 8-6 ч и дополнительный мониторинг сердечной деятельности у пациентов высокого риска (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В качестве профилактики, особенно у пациентов высокого риска, возможно назначение начальной низкоинтенсивной терапии (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).
4. ПАЛЛИАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ И УХОД В КОНЦЕ ЖИЗНИ Для удовлетворения потребностей всех форм страданий (физических, эмоциональных, психологических, духовных, экзистенциальных) необходим междисциплинарный подход с врачами, медсестрами, консультантами, социальными работниками и другими (House, Current Therapy 2018). Для всех пациентов, поступающих на паллиативную помощь, особенно в хоспис, все принимаемые ими лекарства должны оцениваться на основе риска и пользы, а затем оцениваться в каждом конкретном случае, сокращая использование препаратов со среднесрочными эффектами, которые могут иметь больше побочных эффектов, чем
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
183
преимуществ (House, Current Therapy 2018). Врачи могут отказаться от лечения или прекратить его, но они никогда не должны переводить «лечение» с «делать все возможное для лечения пациента» на «делать все возможное для поддержания комфорта и Tабл. 17.4.1
Рекомендации для скрининга опухолей (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)
ШЕЙКА МАТКИ Пап-тест Определение ДНК ВПЧ ТОЛСТАЯ И ПРЯМАЯ КИШКА Колоноскопия Скрытая кровь в кале4 Сигмоидоскопия Компьютерная колонография и томография Ирригоскопия ЯИЧНИК CA-125 и трансвагинальная эхография
Рекомендуемый метод скрининга Да
Возраст (года) 21-29 30-65
Каждые 3 года
Да, в сочетании с Пап-тестом Да
30-65
Каждые 3 года1
≥502
Каждые 5 лет
См. примечание 5 См. примечание 5 См. примечание 5
≥502 ≥502 ≥502
Каждые 10 лет3 Ежегодно Каждые 5 лет
Нет Женщины с BRCA1 Начинать с 30-356,7 или BRCA2 до проведения ПДСО
См. примечание 8 ЛЕГКОЕ Низкодозовая компьютерная томография Рентгенография грудной клетки Нет Цитология мокроты Нет ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕДа ЛЕЗА Цифровое ректальное исследование ПСА-тест Да10 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Маммография12
Да
Частота
Каждые 5 лет Каждые 6-12 месяцев
55-74
Не известна9
≥40
Ежегодно
≥5011
Ежегодно или каждые 2 года Ежегодно
≥4013
ПДСО = профилактическая двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Если применяется без ВПЧ-теста. Вместе с ВПЧ-тестом, рекомендуемый интервал 5 лет. 2. Для пациентов среднего риска. Положительный семейный анамнез: ≥40 лет, или за 10 лет до достижения возраста, в котором самый младший пораженный член семьи получил диагноз. Афро-американцы: ≥40-45 лет. 3. Пациенты с наличием в анамнезе колоректального рака у близкого родственника, которому был поставлен диагноз до достижения 60летнего возраста, должны проходить скрининг каждые 5 лет. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника могут иметь необходимость проходить скрининг ежегодно. 4. Иммунохимический анализ кала предпочтительнее, чем гваяковый тест. 5. Когда колоноскопия не доступна или пациент отказывается от данной процедуры, как альтернатива рекомендуется гибкая сигмоидоскопия и анализ кала на скрытую кровь. Некоторые руководящие указания рекомендуют возможное проведение компьютерной колонографии и томографии. Колоноскопия должна применяться при отслеживании состояния в случае позитивных результатов, не смотря на используемый неколоноскопический скрининг. 6. Или же за 5-10 лет до достижения самого раннего возраста первого диагноза в семье. 7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует начинать в возрасте 30 лет. 8. Рекомендуется лишь бывшим курильщикам (бросившим курить в последние 15 лет) или заядлым курильщикам (≥30 пачек сигарет в год). 9. Пациенты в исследовании NLST проходили скрининг ежегодно в течении 3 лет. Не известна самая эффективная частота или продолжительность. 10. Preventive Service Task Force США (USPSTF) не рекомендует скрининг ПСА. 11. American Urological Association рекомендует начинать в возрасте 40 лет у всех пациентов. American Cancer Society рекомендует начинать в возрасте 40 лет у афро-американцев и у пациентов с опухолью предстательной железы в семейном анамнезе. 12. Можно также рекомендовать МРТ и/или эхографию женщинам высокого риска или с плотной тканью молочных желез. 13. USPSTF рекомендует скрининг у женщин в возрасте 50-74 лет.
184
17. Антинеопластические иммуносупрессивные препараты
качества жизни» (House, Current Therapy 2018). Вопросами, требующими наибольшего внимания, являются: боль, см. главу 1, п. 7, опиоидные запоры у умирающих пациентов, см. главу 1, п. 7, любые метастазы в кости, см. главу 73, п. 12, тошнота и рвота, см. главу 47, п. 2, одышка, тревога, делирий, рыдание. см. главу 47, п. 4.
5. СКРИНИНГ ОПУХОЛЕЙ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 3; 2013
ИММУНИЗАЦИЯ
18
1. ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Иммуноглобулины имеют человеческое происхождение, а сыворотки - животное, следовательно, являются более антигенными и чаще вызывают сывороточную болезнь. После введения иммуноглобулинов следует подождать от 3 до 10 месяцев, прежде чем назначить вакцину (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Специфические иммуноглобулины: XX Столбняк: Tetabulin амп 2 мл = 250-500 МЕ см. гл. 59 пар. 10 XX Коклюш: см. гл. 59 пар. 4; XX Корь: см. гл. 64 пар. 3; XX Краснуха: см. гл. 64 пар. 4; XX Паротит: см. гл. 64 пар. 7; XX Резус-сенсибилизация: Иммуноро амп 300 мкг. Дозировка 1 амп в течение 72ч после родов или аборта, см. гл. 21 пар. 9; XX Вирусный гепатит В: Igantibe амп 3-5 мл, см. гл. 44; XX Цитомегаловирус: Megalotect, см. гл. 64 пар. 13; XX Вирус Варицелла-Зостер: Varitect амп в/в, см. гл. 64 пар. 2. Для описания различных специфических иммуноглобулинов смотреть соответствующие главы во второй половине данного справочника. В тех случаях, когда человеческие иммуноглобулины не доступны, используются лошадиные: сыворотка против сибирской язвы, газовой гангрены, противозмеиная сыворотка, антирабическая и т.д. b) Поликлональные неспецифические иммуноглобулины: Pentaglobin амп в/в 50 мг/мл Показаны и одобрены FDA при первичных и вторичных иммунодефицитах, лимфатическом хроническом лейкозе, при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, детской ВИЧ-инфекции, а также аллогенной трансплантации костного мозга. Обычно назначаются, хотя не одобрены FDA, при миастении гравис, синдроме Гийена-Барре, мультифокальной двигательной невропатии, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и для профилактики РТПХ (The Med. Letter 1250; 2007). Побочные эффекты, особенно при токсическом шоке: острый тубулярный некроз, синдром асептического менингита, обструкция центральной вены сетчатки, инфаркт миокарда, тромбоэмболия и тяжелый риск анафилактической реакции в случае дефицита IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Содержат главным образом IgG со следами IgM и IgA. Период полувыведения составляет 21 день. Самые новые препараты лишены риска трансмиссии вирусных заболеваний. Были одобрены FDA также для подкожного применения Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).
2. АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ВАКЦИНАЦИЯ Подробнее www.cdc.gov/vaccines/ Очень важно перед вакцинацией проведение оценки анамнеза на наличие аллергий, в особенности на компоненты яйца и другие компоненты, типа желатина и неомицина (см. табл. 18.2.2).
18. Иммунизация
186
Если вакцины с живым вирусом не вводятся в тот же день, впоследствии будет необходимо подождать 30 дней (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кроме того, вакцинацию следует проводить за 2 недели до или 3 месяца после введения какого-либо иммуноглобулина (Chary, Current Therapy 2010). Пациентам, страдающим от иммуносупрессии, или беременным вакцинация противопоказана, особенно прививки, содержащие живой вирус, хотя их назначение можно принимать во внимание в экстремальных ситуациях (см. гл. 86 пар. 23) (Chary, Current Therapy 2010). У детей следует всегда учитывать минимальный возрастной порог перед введением, поскольку он может варьировать от вакцины к вакцине (Chary, Current Therapy 2010). Tабл. 18.2.1 Проведение вакцинации у детей: минимальный возраст (Jacobson, Current Therapy 2011) Холера Дифтерия, коклюш, столбняк Японский энцефалит Гепатит А Гепатит В Желтая лихорадка Тифоидная лихорадка Гемофильная инфекция Грипп (аттенуированная вакцина) Грипп (тривалентная инактивированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (конъюгированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (полисахаридная вакцина) Корь, краснуха, паротит (ККП) Папилломавирус Полиомиелит Пневмококковая инфекция (конъюгированная вакцина) Пневмококковая инфекция (полисахаридная вакцина) Бешенство Ротавирус Ветряная оспа
Tабл. 18.2.2
1 год 4-6 недель 3 года 12 месяцев Момент рождения 9 месяцев 3 года 6 недель 5 лет 6 месяцев 11 лет 2 года 12 месяцев 9 лет 4-6 недель 6-8 недель 2 года 12 месяцев 6 недель 12 месяцев
Противопоказания
Абсолютные временные Абсолютные постоянные u первичные и тяжелые иммунодефициты u острые лихорадочные заболевания u ослабляющие заболевания (болезнь u инфекционные заболевания Ходжкина, лейкемии и т.д.) u стадия выздоровления u аутоиммунные заболевания u кортикостероидная или иммуносуu декомпенсированные кардиопатии прессивная терапия u декомпенсированный диабет Связанные с вакциной
u аллергия на яичный белок является
противопоказанием для вакцин: паротитная грипповая коревая вакцина против желтой лихорадки u аллергия на неомицин – для вакцин: коревой полиомиелитная
u беременность является противопо-
казанием для вакцин: краснушная все вакцины с живым вирусом u судороги являются противопоказанием для коклюшной вакцины u экземы, дерматиты – для вакцин: туберкулезная оспенная u диарея является противопоказанием для полиомиелитной вакцины
18. Иммунизация
187
Пациенты, которые не должны рассматриваться как страдающие иммуносупрессией и которым позволено введение живой вакцины (Dardick, Current Therapy 2006): XX пациенты на терапии преднизоном < 20 мг/сут XX пациенты, принимающие стероиды на протяжении < 2 недель XX пациенты, получающие внутрисуставную инъекционную терапию стероидами XX бессимптомные пациенты с ВИЧ и CD4 < 200. Доступны комбинации вакцин, позволяющие сократить кратность приемов, хотя и несколько чаще обусловливают случаи возникновения жара (The Med. Letter 1156; 2003), Инфанрикс Гекса, пентавалентная вакцина Инфанрикс Пента: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит B. Тривалентная вакцина Инфанрикс. АКДС: дифтерия, столбняк и коклюш (бесклеточный). Четырехвалентная вакцина Инфанрикс Hepb: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит В. FDA одобрила две трехвалентные вакцины (столбняк, дифтерия и коклюш бесклеточный) для использования у подростков и взрослых Адасель и Бустрикс. Tабл. 18.2.3
Рекомендации OMS
Возраст
Вакцинация
> 6 дней
против гепатита В
Обязательно или рекомендуется
рожденные от HBsAg+ матери 1 месяц 3 месяца
против гепатита В полиомиелитная дифтерийно-столбнячная коклюшная 4-5 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная Коклюшная 6 месяцев против гепатита В дифтерийная-столбнячная коклюшная 10-12 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная 13-15 месяцев против ветряной оспы 15 месяцев коревая краснушная 18 месяцев 3 года 6 лет 10 лет < 21 года > 2 лет
см. выше обязательная обязательная необязательная обязательная обязательная необязательная рожденные от HBsAg+ матери только если программа включает коклюшную вакцину обязательная обязательные необязательная высоко рекомендуемая рекомендуется, особенно женскому полу паротитная рассматривать благосклонно дифтерийная-столбнячнаятолько если программа коклюшная включает коклюшную вакцину полиомиелитная обязательная дифтерийная-столбнячная обязательные краснушная девочки, даже если уже были привиты на 15 месяце противотуберкулезная (БЦЖ) обязательная для субъектов риска пневмококковая рекомендуется субъектам риска (спленэктомия; неспецифический иммунодефицит).
18. Иммунизация
188 Табл. 18.2.4
Календарь вакцинаций (www.salute.gov.it от 6/2014)
Возраст
Вакцина
Момент рождения (Только детям, рожденным от матерей, больных гепатитом В) 3 месяца
Гепатит В
5-6 месяцев
11-13 месяцев
13-15 месяцев 5-6 лет 11-18 лет
Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Корь-Паротит-Краснуха Менингококковая инфекция типа С Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Корь - Паротит – Краснуха Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Корь - Паротит - Краснуха Менингококковая инфекция типа С ВПЧ инфекция Ветряная оспа
* обязательные вакцинации
Что предоставляет национальная система здравоохранения
Подробнее www.salute.gov.it Для улучшения комплаентности к вакцинации было установлено, что за один сеанс не должно вводиться инъекционным путем более двух вакцин одновременно, в разных местах введения, хотя данное правило не связано с проблемами иммуногенности и/или безопасности, и его можно придерживаться по мере необходимости или уместности. Национальной службой здравоохранения предусмотрено бесплатное обеспечение населения следующими типами вакцинации: zz обязательная по закону вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против дифтерии, полиомиелита, столбняка и вирусного гепатита В zz рекомендуемая вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против коклюша, инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b (Хиб), кори, паротита и краснухи. Эти виды вакцинации настолько же «полезны и важны», как и обязательные, но в свою очередь не предписаны законом в обязательном порядке, так как были введены в эпоху, когда понятие обязанности рассматривалось как анахроническое, учитывая новый и более реалистический подход к вакцинациям, как
18. Иммунизация
189
потребность и право каждого ребенка на защиту от заболеваний, предотвращаемых посредством вакцинации. zz вакцинация против ВПЧ у девочек в течение 12-го года жизни zz вакцинация против пневмококковой и менингококковой инфекции типа С у всех новорожденных zz вакцинация противогриппозная у лиц старше 65 лет zz вакцинация против ветряной оспы у всех новорожденных в 2015 году. Все виды вакцинации, предусмотренные вакцинационным календарем являются бесплатными, даже если формы предоставления данной услуги могут варьировать от области к области. Почти во всех случаях, вакцинация детей проводится в территориальном предприятии национальной системы здравоохранения (Asl) или любым педиатром. Кроме того, доступна бесплатная программа, разработанная министерством, для Android, iOS и Windows Phone
Вакцинация путешественников
Для более подробного описания необходимых вакцин в разных странах можно посетить веб-сайт CDC wwwnc.cdc.gov/travel или сайт OMS www. who.int или сайт министерства здравоохранения. Отдел морской, воздушной и пограничной службы здравоохранения (USMAF и соответствующие территориальные единицы) министерства здравоохранения назначает путешественникам, выезжающим за рубеж, вакцинацию против желтой лихорадки (амариллез) и другие виды вакцинации, в зависимости от места назначения и характера путешествия. В случае временных или постоянных противопоказаний к проведению вакцинации против желтой лихорадки, обязательной для въезда в определенные страны и/или территории, USAMF выдает путешественниками, отправляющимся на эти территории, свидетельство об освобождении от вакцинации. Персональные данные просителя проверяются по удостоверению личности и регистрируются, по согласию просителя на обработку, хранение и использование персональных данных в программной системе NSIS-USMAF. В случае несовершеннолетних, заявление должно быть подано родителями или обладателями родительских прав. О выполненной вакцинации выдается свидетельство, составленное по международному образцу и подписанное врачом, служащим в порту/аэропорту.
Полиомиелит
ВОЗ объявил, что с июня 2002 года данная болезнь больше не распространена в Европейской зоне. Тем не менее, факт того, что Еврозона является свободной от вспышек полиомиелита был поставлен под вопрос в 2010 году, когда около 500 случаев заражения полиомиелитом, вызванного диким полиовирусом 1 типа, было зарегистрировано в четырех странах Европейского региона ВОЗ (Казахстан, Россия, Таджикистан и Туркменистан). Полиомиелитная вакцина являКлинические аспекты 18.2.1 ется обязательной для всех детей старше 6 недель и повторно в JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 возрасте 1-2 и 6-18 месяцев. С августа 2002 года используются только убитые вирусы в/м и вакцина Салка полностью заменила вакцину Сабина. Дозировка: см. табл. 18.2.5. Может вызвать
ВГБ3
Момент рождения
ПКВ
ПКВ
6-ой месяц
АаКДС ИПВ ВГБ Хиб
5-ый месяц
АаКДС ИПВ ВГБ Хиб
3-ий месяц
ПКВ
КПК
15-ый месяц
Мен С5
13-ый месяц
АаКДС ИПВ ВГБ Хиб
11-ый месяц
КПК
АаКДС1 ИПВ
5-6 лет
Национальный календарь профилактических прививок в Италии 2012-2014 год (www.salute.gov.it)
Var7 (2 дозы)
Мен С5 ВПЧ6 (3 дозы)
КПК4
АКДС
11-18 лет
Грипп
>65 лет
АДС2
каждые 10 лет
Легенда: АаКДС: ацеллюлярная адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина АКДС: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина для взрослых и детей АДС-М: вакцина для профилактики дифтерии и столбняка у подростков и взрослых ИПВ: инактивированная полиомиелитная вакцина ВГБ: вакцина против гепатита В Хиб: вакцина против инвазивных инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b
КПК: вакцина для профилактики кори-паротита-краснухи ПКВ: пневмококковая конъюгированная вакцина Meн С: конъюгированная вакцина менингококковой инфекции типа С ВПЧ: вакцина против вируса папилломы человека Var: вакцина против ветряной оспы
Интерпретация предусмотренных календарем показаний Общее население: календарь относится к вакцинационным программам, направленным на целое население; данной схемой не учитываются группы или категории риска, описываемые в следующих параграфах. Под 3-им месяцем подразумевается период с 61-го дня жизни, под 5-6 годами (возраст) подразумевается период с 5-го дня рождения (5 лет и 1 день) до 6 лет и 364 дней (7-ой день рождения), под 12 годами подразумевается период с 11-го года и 1 дня (11-ый день рождения) до 11 лет и 364 дней, под 11-18 годами подразумевается период с 11 лет и 1 дня (11-ый день рождения) до 17 лет и 364 дней (18-ый день рождения).
АаКДС ИПВ ВГБ Хиб КПК ПКВ Мен С ВПЧ Грипп Ветряная оспа
Вакцина
Табл 18.2.5
190 18. Иммунизация
7) У пациентов с отрицательным анамнезом и ранее не привитых предусмотрено назначение двух доз с интервалом 1 месяц одна от другой.
6) Для женского пола, в течение 12-го года жизни, следуя трехдозовой схеме. Двухвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 16 e 18): 0,1 и 6 месяцев; четырехвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18): 0,2 и 6 месяцев.
5) Однократная доза. Вакцинация в возрасте 11-18 лет принимается во внимание у лиц, не привитых в детстве.
4) Что касается существующего эпидемического очага, считается уместным, помимо восстановления здоровья восприимчивых субъектов данной возрастной группы (catch up), активный поиск и иммунизация непривитых контактных лиц/сожителей (mop up).
3) Детям, рожденным от матерей с положительным HBsAg: в течение первых 12-24 часов жизни назначать первую дозу вакцины от ВГБ одновременно со специфическими иммуноглобулинами против гепатита В; курс вакцинации будет считаться завершенным после введения второй дозы через 4 недели после первой, третьей дозы по истечению 8-ой недели и четвертой дозы в период с 11 по 12 месяц жизни, даже при одновременном проведении других вакцинаций.
2) Взрослые с неопределенным анамнезом для проведения первичного курса вакцинации АДС-м должны начать или завершить первичную вакцинацию. Первичный курс вакцинации взрослых состоит из 2 вакцинных доз, содержащих столбнячный и дифтерийный вирусы (АДС-М) и третьей дозы АаДКС вакцины. Первые 2 дозы должны назначаться с интервалом не менее 4 недель одна от другой, а третья доза – 6-12 месяцев после второй. Последующие ревакцинации должны проводиться каждые 10 лет (с момента завершения первичного курса), и по крайней мере одна из бустерных доз АДС-м вакцины должна быть заменена одной дозой АКДС вакцины.
Примечание: 1) После исполнения 7 лет необходимо использовать лекарственную форму бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины для подростков и взрослых (АаКДС).
18. Иммунизация 191
192
18. Иммунизация
побочные реакции в случае аллергии на стрептозоцин, полимиксин В или неомицин (Chary, Current Therapy 2010).
Пневмококковая инфекция
Подробнее The Med. Letter 1402; 2013 Пневмококк каждый год в США является причиной 3 тысяч случаев менингита, 50 тысяч случаев сепсиса, 500 тысяч случаев пневмонии и 7 млн случаев среднего отита (60%). В продаже имеются два вида Клинические аспекты 18.2.2 вакцины: 1) Конъюгированная, недавно JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 выпущенная. 13-валентный тип заменяет предыдущий 7-валентный. Превенар13 показан всем детям от 2 месяцев до 6 лет и взрослым старше 50 лет (The Med. Letter 1402; 2013). Очень эффективен для профилактики менингита и сепсиса, но в меньшей степени для профилактики отита. Дозировка: 1 доза в возрасте 2, 4, 6 месяцев и повторно в возрасте 12-15 месяцев (The Med. Letter 1345; 2010). Все дети младше 5 лет, завершившие курс иммунизации 7-валентной вакциной, должны получить ревакцинационную дозу новой вакцины (The Med. Letter 1345; 2010). Рекомендуется лицам старше 19 лет, страдающим иммуносупрессией и получившим 23-валентную вакцину (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Полисахаридная: Пневмовакс Показания: всем старше 65 лет (не все с этим согласны) и младше 2 лет (в сочетании с предыдущей вакциной), в случае повышенного риска заражения пневмококковой инфекцией (аспления, серповидноклеточная анемия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, целиакия, иммунодепрессия, кардиопатии или пневмопатии или хронические гепатопатии, сахарный диабет) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (см. гл. 39 пар. 7). Может проводиться одновременно с противогриппозной вакцинацией. Побочные эффекты: жар, местная реакция, редко вызывает анафилактические реакции. Противопоказания: беременность, нефротический синдром. Проводится повторно только у пациентов риска через 5 лет (3 года если младше 10 лет). Защищает от 60-70% инвазивных форм заболевания (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Доза 0,5 мл в/м, ревакцинация каждые 5-6 лет (3 года если младше 10 лет).
Менингококковая инфекция
Менингококк обусловливает ежегодно 120 тысяч случаев (в США 2 тысячи) с коэффициентом смертности, составляющим 10% при менингите и достигающим 40% при менингококцемии с постоянной инвалидностью у 20%, в виде слепоты, неврологических расстройств и ампутации конечностей (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Насчитывается 5 серогрупп, отвечающих за большинство инфекций: A, B, C, Y, W-135. Серогруппа А является самой частой причиной инфекционных заболеваний в Африке к югу от Сахары, а в США встречается редко. Серогруппа B, C и Y представляют собой главную причину инфицирований в США. Показания к вакцинации: Новые рекомендации не рекомендуют плановую вакцинацию детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет, за
18. Иммунизация
193
исключением случаев повышенного или постоянного риска инвазивной менингококковой инфекции (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Дети с дефицитом комплемента, функциональной или анатомической аспленией, проживающие или путешествующие в эндемичных районах или в сообществах, подвергшихся эпидемии менингококковой инфекции, считаются подверженными высокому риску. Доступны три типа вакцины: 1) Вакцина, конъюгированная с дифтерийным токсином Менвео, против серогрупп A, C, Y, W-135. Применяется у пациентов от 9 месяцев (Менвео) или от 2 (Менактра) до 55 лет (Overturf, Current Therapy 2015). Предпочтительнее, за исключением конкретных противопоказаний, из-за лучшего клеточно-опосредованного ответа (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Однократное введение в дозе 0,5 мл (Chary, Current Therapy 2010). Подростки должны быть привиты с 11-12 лет, ревакцинированы в 16 лет; если первая доза вводится в возрасте от 13 до 15 лет, ревакцинация должна быть проведена между 16 и 18 годами, а если первая доза вводится после 16 лет, ревакцинация не требуется. Для иммунизированных детей в возрасте от 2 месяцев до 6 лет ревакцинацию следует проводить через 3 года и повторять каждые 5 лет (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). 2) Неконъюгированная полисахаридная вакцина, содержащая капсулярные полисахариды группы A, C, Y, W-135: Менцевакс ACWY Обусловливает образование защитного уровня антител в 90% случаев в течение 7-10 дней. Длительность действия составляет 3-5 лет. Применяется у пациентов старше 2 лет (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Неконъюгированная полисахаридная вакцина группы C. Эффективность развивается у пациентов всех возрастных категорий и длится 10 лет. Комбинированная с дифтерийным анатоксином Менюгейт (Menjugate): применяется у пациентов в возрасте старше 2 месяцев. В трех дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе пациентам старше 12 месяцев. В сочетании со столбнячным анатоксином Neisvac: назначается пациентам старше 2 месяцев. В двух дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе всем, кто старше 12 месяцев. Вакцина, нацеленная на подгруппу B, Bexsero и Trumenba, была доступна в течение нескольких лет и показана подросткам и молодым людям в возрасте 10–25 лет с повышенным риском заражения менингококковой инфекцией (The Med. Letter 3; 2016). Лицам, подверженным риску заражения, пока не будут доступны вакцины более высокого качества, следует назначать такие антибиотики, как рифампицин, ципрофлоксацин или цефтриаксон или азитромицин (The Med. Letter 1283, 2008).
Гемофильная инфекция
Подробнее Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Вакцина против данного заболевания, доступная с 1987, сократила частоту заболевания на 95%, которая в США была снижена от более 20 тысяч случаев в год до всего лишь 33 в 1999 году (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). В США доступны три эквивалентные вакцины: Hibtiter (сочетание, путем ковалентной связи, с дифтерийным токсином образует
194
18. Иммунизация
более эффективный полисахарид), Pedvaxhib (комбинация с белками внешней мембраны менингококка) и Acthib (сочетание со столбнячным токсином). Может сочетаться с максимум 5 вакцинами: столбнячная, дифтерийная, Клинические аспекты 18.2.3 коклюшная и полиомиелитная. Pentavac. Доступна в сочетании CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 с вакциной против гепатита В: Procomvax. Показана новорожденным, хотя не рекомендуется детям младше 6 недель (Yawn, Current Therapy 2006), и детям высокого риска младше 13 месяцев, после исполнения 7 месяцев использование полной дозы не требуется, после 13 месяца жизни риск более низкий, а в случае, если пациент не был ранее привит, достаточно однократной дозы. Применение в возрасте старше 5 лет не показано, в связи с низким риском развития болезни. Существует три типа (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) эквивалентных и взаимозаменяемых вакцин, состоящих их капсулярных полисахаридов или их олигомеров. Делится на дозы, вводимые в возрасте 2-4 и 6 месяцев. Эффективность в 93-100% случаев. Побочные эффекты: цефалгия, жар, недомогание, раздражительность, приступы плача, потеря аппетита, рвота, диарея, сыпь.
Папилломавирусная инфекция
Большинство инфекций являются безвредными и краткосрочными, но некоторые их них могут персистировать и обусловливать развитие цервикальной интраэпителиальной карциномы (CIN) и инвазивного цервикального рака. Рак шейки матки, следовательно, является нечастым осложнением персистирующих ВПЧ инфекций, и требуется около 10 лет или более для его развития (Kitchener BMJ 347,f4781:2013) Учитывая тот факт, что 40% женщин заражается в течение первых 16 месяцев с начала половой жизни и никакая вакцина, если введена после заражения, не способна предотвратить появления опухолей, рутинное проведение вакцинации рекомендуется у детей в возрасте 11-12 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Во всяком случае, назначение прививки рекомендуется также после контакта с вирусом ВПЧ для предотвращения возможных сопутствующих инфекций других типов (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Гардасил, четырехвалентная рекомбинантная вакцина, одобренная FDA, у лиц обоих полов в возрасте 9-26 лет или, в любом случае, до 1-го полового акта, который, как правило, имеет наибольший риск (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 дозы в 0, 2 и 6 месяцы. Оказывает действие по отношению к вирусам 6, 11, 16, 18 типа и при таких заболеваниях, как генитальные бородавки, предраковые повреждения шейки матки, влагалища и вульвы, карцинома шейки матки и анального канала, интраэпителиальные неоплазии 2 и 3 степени, а также вульварные, вагинальные и анальные неоплазии (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Противопоказана при беременности (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Подлежит оценке длительность действия при отсутствии ревакцинации. FDA одобрила Церварикс (Cervarix), рекомбинантная вакцина исключительно против ВПЧ типа 16 и 18 для женщин в возрасте от 9 до 25 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 дозы в возрасте 0,1 и 6 месяцев.
18. Иммунизация
195
Японский энцефалит
Это редкое вирусное заболевание (Флавивирус), передаваемое комарами. Наблюдается преимущественно в Азии и в зоне Западного Тихого океана (Chary, Current Therapy 2010). Поскольку риск заболевания Клинические аспекты 18.2.4 низкий, состояние 1% инфицированных пациентов (The Med. CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 Letter 1321; 2009) и побочные JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 эффекты вакцины могут быть серьезными, рекомендуется оставлять вакцинацию в резерве для путешественников, проживающих по меньшей мере в течение месяца на территории Индии и Юго-востока Азии, занимающихся активной деятельностью на природе или в сельской местности (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) в период с мая по сентябрь. Риск возрастает с приближением к плантациям риса. За рубежом доступна вакцина, изготовленная из мозга крысы Je-Vax. Противопоказана при беременности и в первый год жизни (Chary, Current Therapy 2010). Недавно была одобрена FDA новая инактивированная вакцина Иксиаро (Ixiaro) намного лучше переносимая и безопасная, она вскоре может заменить предыдущую (The Med. Letter 1321; 2009), которая останется доступной для детей старше 3 лет (Chary, Current Therapy 2010). Применяется у пациентов старше 17 лет в двукратной дозе с интервалом 28 дней (The Med. Letter 1321; 2009).
Ротавирус
Вакцина Rotaschield, изготовленная из ротавирусного штамма обезьян резус, содержащая аттенуированный живой вирус, была изъята из продажи в США в 1999 году, поскольку вызывала инвагинацию (1/10.000) (см. гл. 47 пар. 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ротатек - пероральная живая вакцина, реассортантная человеческо-бычья, применяемая в 3 дозах с интервалом 4-10 недель. При начале вакцинации в первые 90 дней с момента рождения, эффективна в профилактике тяжелого гастроэнтерита, без повышения риска инвагинации (Oughton, Current Therapy 2014). Ротарикс, пероральная живая аттенуированКлинические аспекты 18.2.5 ная вакцина, требует на одну дозу CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 меньше через минимум 4 недели, WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 но содержит меньше вирусных серотипов (The Med. Letter 1293; 2008). Изучаются новые вакцины, и, похоже, являются многообещающими (Glass, NEJM 354, 75; 2006).
Клещевой энцефалит
Подробнее Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008 Вызван флавивирусом, схожим с теми, которые передаются комарами (например, желтая лихорадка, японский энцефалит, лихорадка западного Нила и Денге), распространен в Европе. Инкубационный период составляет 4-28 дней с момента укуса, который у 30% пациентов остается незамеченным (Lindquist,
18. Иммунизация
196
Lancet 371, 1861; 2008). Не существует специфической терапии, но доступна вакцина Тиковак ампулы для детей 1-16 лет и ампулы для взрослых старше 16 лет, состоящая из вирусов TBE, культивированных на клетках куриных эмбрионов и инактивированных формальдегидом (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); вторая доза вводится через 1-3 месяца и третья в течение 5-12 месяцев после второй, ревакцинации проводятся в течение 3 лет, а затем каждые 3-5 лет, может вызвать легкую лихорадочную реакцию (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Применение иммуноглобулинов после иммунизации не рекомендуется (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Табл. 18.2.6
Основные рекомендуемые путешественникам вакцины (Chary, Current Therapy 2010)
- Гепатит А - Менингококкоковая инфекция - Тиф - Бешенство - Гепатит В - Желтая лихорадка - Полиомиелит - Японский энцефалит zz Сибирская язва см. гл. 59 пар. 23 zz Холера см. гл. 59 пар. 8 zz Дифтерия см. гл. 59 пар. 16 zz Вирусный гепатит А см. гл. 44 zz Вирусный гепатит В см. гл. 44 zz Желтая лихорадка см. гл. 64 пар. 11 zz Грипп см. гл. 64 пар. 6 zz Лептоспироз см. гл. 59 пар. 17 zz Корь см. гл. 64 пар. 3 zz Паротит см. гл. 64 пар. 7 zz Коклюш см. гл. 59 пар. 4 zz Чума см. гл. 59 пар. 15 zz Бешенство см. гл. 64 пар. 9 zz Краснуха см. гл. 64 пар. 4 zz Столбняк см. гл. 59 пар. 10 zz Тиф см. гл. 59 пар. 5 zz Туберкулез см. гл. 59 пар. 13 zz Оспа см. гл. 90 пар. 6 zz Ветряная оспа см. гл. 64 пар. 2
АНТИБИОТИКИ
19
Основные принципы антибиотикотерапии
zz установить точный клинический диагноз
zz выполнить, по мере возможности, антибиотикограмму zz если
антибиотикограмма не была выполнена, использовать антибиотик, который теоретически считается более эффективным при данном типе инфекции zz назначать антибиотик в полной дозировке на протяжении не менее 5 дней, прежде чем посчитать его неэффективным zz установить такой режим дозирования, который позволит обеспечить поддержание постоянного терапевтического уровня в крови zz узнать о возможных прецедентах аллергических реакций zz использовать лишь в случаях наличия особых показаний zz продолжать терапию даже после исчезновения клинических симптомов zz сочетание с витаминными препаратами показано пожилым, детям и ослабленным пациентам, это те состояния когда недоедание связано с инфекционной патологией zz при беременности назначаются лишь в случае реальной необходимости, и обычно целесообразнее использовать пенициллин, цефалоспорины или эритромицин. Сочетание антибиотиков Оправдано только если: zz был продемонстрирован синергизм действия in vivo, например, при эндокардите, вызванном энтерококками (ампициллин + гентамицин), при бруцеллезе (стрептомицин + тетрациклин), сепсисе, вызванном синегнойной палочкой (гентамицин + карбенициллин), после гинекологических или хирургических операций на ободочной кишке с риском развития смешанных инфекций (ампициллин+ клиндамицин + гентамицин). zz необходимо расширение спектра действия против микробного агента, не определенного изначально при лечении тяжелых форм; например, сепсис (ампициллин + гентамцин). zz инфекции являются смешанными и вызваны патогенными микроорганизмами, чувствительными к различным химиотерапевтическим препаратам. zz наблюдается уменьшение токсичности одного вещества вследствие дополнительного введения второго, которое в свою очередь не обуславливает снижения терапевтической эффективности. Особые указания: никогда не сочетать бактериостатический антибиотик с бактерицидным, первый может препятствовать действию второго.
Антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах Подробнее The Med. Letter-TG 11, 1; 2013
Neisseria gonorrhoeae (гонококк) Neisseria meningitidis (meningococcus)
Грамотрицательные кокки Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Стрептококк группы viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Анаэробный стрептококк (peptostreptococcus) Streptococcus pneumoniae (pneumococcus)
Streptococcus pyogenes (группы A, B, C и G)
метициллин-резистентные (MRSA)
макролид, цефалоспорин, котримоксазол, кларитромицин, клиндамицин, тетрациклин, ванкомицин, азитромицин, некоторые фторхинолоны цефуроксим, цефотаксим, цефуроксим аксетил, цефтриаксон, макролид, тетрациклин, кларитромицин, амоксициллин + кисл. клавулановая, азитромицин, ципрофлоксацин, офлоксацин цефотаксим, ампициллин, цефтриаксон
котримоксазол, фторхинолон
цефподоксим проксетил, цефтриаксон
пенициллин G или V
макролид, цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, азитромицин, кларитромицин цефалоспорин, ванкомицин цефалоспорин, ванкомицин ванкомицин ± гентамицин линезолид, хинупристин-дальфопристин, даптомицин клиндамицин, цефалоспорин, ванкомицин
цефалоспорин, клиндамицин, цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, имипенем, пиперациллин + тазобактам, ко-тримоксазол котримоксазол, доксициклин, миноциклин, фторхинолон, линезолид ± клиндамицин, даптомицин, хинупристин + дальфопристин, тигециклин, тейкопланин, цефтаролин
Альтернативные лекарственные средства
пенициллин G или V
пенициллин G или V ± гентамицин пенициллин G или V ампициллин ± гентамицин ванкомицин ± гентамицин пенициллин G или V
пенициллин G или V
ванкомицин ± гентамицин
Грамположительные кокки Стафилококк золотистый или эпидермальный (Staphylococcus aureus или epidermidis) пенициллин G или V один пенициллин устойчивый к пенициллиназе
Препараты первого выбора
Выбор антибактериальных препаратов (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)
Инфицирующие микроорганизмы
Таб. 19.0.1
198 19. Антибиотики
19. Антибиотики Табл. 19.0.2
199
Антимикробная профилактика в хирургии (The Med. Letter 11, 1; 2013) Общие патогены
Рекомендуемые антимикробные препараты
Стандартная дозировка у взрослых1
Золотистый стафилококк (S. aureus) Эпидермальный стафилококк (S. epidermidis)
Цефазолин или цефуроксим или ванкомицин4
1-2 г в/в2,3 1,5 г в/в3 1 г в/в
На ротоглотке, гастродуоденальная
Грамотрицательные энтеробациллы и грамположительные кокки
только в случае высокого риска5: цефазолин6
1-2 г в/в2
На желчных путях
Грамотрицательные только в случае высокого энтеробациллы и энтеро- риска7: цефазолин6,8 кокки, клостридии
1-2 г в/в 2
Колоректальная
Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки
См. примечание 9
Вид операции На сердце
На ЖКТ
Пероральным путем: Неомицин + базовый эритромицин9 или метронидазол9 Парентеральным путем: цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол или ампициллин/сульбактам6,10
1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в2 3 г в/в
Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки
цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол
1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в
Только цистоскопия
Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки
Только в случае высокого риска12: ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол
500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS
Цистоскопия с манипуляцией или использованием инструментов в верхних мочевых путях13
Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки
ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол
500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS
Открытая или лапароскопическая операция14
Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки
цефазолин6
1-2 г в/в2
Аппендэктомия без перфорации11 Урогенитальные
Гинекологическая и акушерская Влагалищная, абдоминаль- Грамотрицательные энная гистерэктомия или теробациллы, анаэробы, лапароскопия стрептококки группы В, энтерококки
1-2 г в/в2 цефазолин6, цефокситин6 или цефотетан6 3 г в/в 6,10 или ампициллин/сульбактам 1-2 г в/в 2
Кесарево сечение
Как при гистерэктомии
цефазолин6
Хирургический аборт
Как при гистерэктомии
доксициклин
300 мг п/о15
Операция на голове и шее Рассечение слизистой оболочки ротовой полости и глотки
Анаэробы, грамотрица- клиндамицин тельные энтеробациллы, или цефазолин S. aureus + метронидазол или ампициллин/сульбактам
600-900 мг в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в 3 г в/в
Тип хирургической операции
Общие патогены
Рекомендуемые антимикробные препараты
Стандартные дозы у взрослых1
Нейрохирургия
S. aureus, S. Epidermidis
цефазолин или ванкомицин4
1-2 г в/в2 1 г в/в
Офтальмохирургия
S. epidermidis, S. aureus, стрептококки, грамотрицательные энтеробациллы, Pseudomonas spp.
гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин или неомицин-грамицидин-полимиксин В или цефазолин
Многократное локальное нанесение капель в течение 2-24 часов
цефазолин или ванкомицин4
1-2 г в/в2 1 г в/в
Ортопедия
S. aureus, S. epidermidis
100 мг субконъюнктивально
19. Антибиотики
200 Вид операции
Общие патогены
Рекомендуемые антимикробные препараты
Стандартная дозировка у взрослых1
На грудной клетке (не на сердце)
1-2 г в/в2 S. aureus, S. epidermidis цефазолин стрептококки, грамотри- или ампициллин/ сульбактам10 3 г в/в или ванкомицин4 1 г в/в цательные энтеробациллы
Сосудистая Операция на артериях, S. aureus, S. epidermidis предусматривающая шун- грамотрицательные тирование, необходимость энтеробациллы разреза в паху или затрагивающая брюшную аорту
цефазолин или ванкомицин4
1-2 г в/в2 1 г в/в
Ампутация нижней S. aureus, S. epidermidis цефазолин конечности, обусловленная грамотрицательные энте- или ванкомицин4 ишемией робациллы, клостридии
1-2 г в/в2 1 г в/в
Парентеральные антимикробные препараты, используемые в целях профилактики, могут вводиться в однократной дозе внутривенно в течение 60 минут перед хирургическим вмешательством. В случаях продолжительных операций (> 3 часов), при существенной потере крови или у пациентов с распространенным ожогом, у пациентов с нормальной функциональностью почек необходимо интраоперационное введение, в течение всей процедуры, добавочных доз с интервалами продолжительностью в 1-2 раза превышающей период полувыведения лекарственного средства (ампициллин/сульбактам q2h, цефазолин q4h, цефуроксим q4h, цефокситин q2h, клиндамицин q6h, ванкомицин q12h). В случае использования ванкомицина или фторхинолона, инфузию следует начинать за 60-120 минут до выполнения первого разреза для того, чтобы в момент выполнения разреза уровень содержания препарата в тканях был адекватным, а также для минимизации вероятности появления реакций на инфузиюк моменту начала анестезии. 2 Рекомендуемая доза цефазолина составляет 1 г для пациентов весом менее 80 кг и 2 г для пациентов с массой тела более 80 кг. Пациенты, страдающие патологическим ожирением, могут нуждаться в более высоких дозах. 3 Некоторые специалисты рекомендуют одну добавочную дозу при отключении аппарата искусственного кровообращения во время открытой операции на сердце. 4 Ванкомицин может использоваться в стационарных условиях, когда метициллин-резистентные золотистые и эпидермальные стафилококки часто являются причиной развития послеоперационных инфекций операционной раны у пациентов, ранее колонизированных МРЗС или имеющих аллергию на пенициллин или цефалоспорин. Быстрое в/в введение может вызвать гипотензию, которая особо опасна во время проведения анестезии. Гипотензия может возникнуть также, когда ЛС вводится на протяжении 60 мин; может проявлять эффективность лечение дифенгидрамином и дальнейшее снижение скорости инфузии. Некоторые специалисты рекомендуют введение 15 мг/кг ванкомицина пациентам весом более 75 кг до максимум 1,5 г путем инфузии, проводимой с более низкой скоростью (90 мин для 1,5 г). При операциях, в которых грамотрицательные энтеробациллы являются общими патогенами, многие специалисты рекомендуют добавление другого лекарственного препарата, например, аминогликозида (гентамицин, тобрамицин или амилацин), азтреонама или фторхинолона. 5 Патологическое ожирение, обструкция ЖКТ, пониженная кислотность желудочного сока или пониженная перистальтика ЖКТ, желудочное кровотечение, опухоли и перфорации желудка, или иммуносупрессия. 6 У пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины рациональной альтернативой является клиндамицин или ванкомицин, сочетанный с любым из следующих препаратов: гентамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или азтреонам. Фторхинолоны не следует использовать для профилактики при распиле костей. 7 Пациенты старше 70 лет, острый холецистит, нефункционирующий желчный пузырь, обструктивная желтуха или конкременты в общем желчном протоке. 8 Рациональной альтернативой являются цефотетан, цефокситин и ампициллин/сульбактам. 9 В качестве дополнительной меры при механической предоперационной подготовке кишечника, 1 г неомицина плюс 1 г эритромицина в 13:00, 14:00 и 23:00, или 2 г неомицина плюс 2 г метронидазола в 19:00 и в 23:00 в день операции, запланированной на 8:00. 10 В связи с повышением устойчивости E. coli к фторхинолонам и ампициллину/сульбактаму, следует проводить оценку профилей локальной чувствительности перед применением. 11 В случае перфорации одной кишки терапия, как правило, продолжается приблизительно в течение 5 дней. 12 Посев мочи положительный или невыполненный, катетер в предоперационный период, трансректальная биопсия простаты или введение протезных материалов. 13 Ударно-волновая литотрипсия, уретроскопия. 14 Включая хирургические вмешательства на почках чрескожным путем или через мочевые пути, а также операции, предусматривающие установку протеза. В случае манипуляции на кишечнике, профилактика должна проводиться в соответствии с инструкциями по проведению профилактики в колоректальной хирургии. 15 Разделить на две дозы: 100 мг до операции и 200 мг после операции. 16 Если во время операции необходимо использование гемостатического жгута, полная доза антибиотика должна быть введена путем инфузии до вздутия области. 1
Предоперационный скрининг и деколонизация
Идентификация пациентов-носителей назальной формы золотистого метициллин-резистентного (МРЗС) или метициллин-чувствительного (МЧЗС), стафилококка и его деколонизация при помощи интраназального введения мупироцина обусловила уменьшение развития инфекций в оперируемой области. Тем не менее, его рутинное назначение может вызвать устойчивость в стационарных условиях (The Med. Letter11; 2016). Первая доза антибиотика должны быть введена в течение 60 минут до выполнения рассечения, в случае ванкомицина или фторхинолона: 60-120 минут (The Med. Letter 11; 2016). Профилактика должна
19. Антибиотики
201
длиться менее 24 ч, на самом деле не существует сведений, подтверждающих гипотезу необходимости в задержке закрытия операционной раны или удаления дренажей (The Med. Letter-11; 2016). Профилактика не показана в случае сердечной катетеризации, операции по удалению варикозных вен, большинства пластических операций, пункции артериальных сосудов, торакоцентеза и парацентеза, наложения швов на простые разрывы, амбулаторного лечения ожогов, удаления зубов и лечения корневых каналов зубов (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Рутинное проведение профилактических мероприятий не показано при анестезии, рентгенографии зубов, при подгонке ортодонтических, зубных протезов или съемных ортодонтических устройств.
1. ПЕНИЦИЛЛИН G ИЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ФЛ 500.000-1.000.000 МЕ (Следует помнить, что 1.000.000 МЕ = 700 мг) Сохранил свою важность до сегодняшнего дня, хоть и обладает ограниченным спектром действия, не абсорбируется при пероральном введении и имеет короткий период полувыведения. Спектр его действия включает грамположительные и грамотрицательные кокки и некоторые грамположительные бациллы. Существует в виде двух солей: натриевая (1,7 мэкв/млн) и калиевая (1,7 мэкв/ млн калия и 0,33 мэкв/млн натрия). Механизм действия: ингибирует инкорпорацию нуклеотидов мукопептидами клеточной стенки бактерий. Основные недостатки – это риск аллергии и быстрая почечная элиминация. Дозировка: 2 млн/сут при легких инфекциях; 10 млн/сут при тяжелых; до 50 млн при очень тяжелых формах. При легких формах инфекций введение шестикратное, при тяжелых и очень тяжелых формах проводится постоянная перфузия. При почечной недостаточности будет необходима лишь небольшая коррекция дозировки. Табл. 19.1.1 Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах (The Med. Letter 1399; 2012) Дозировка у взрослых Дозировка у детей (30-60 мин до начала (30-60 мин до начала операции) операции) ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРИЕМ Амоксициллин 2г Аллергия на пенициллин Цефалексин 2г или Клиндамицин 600 мг или Азитромицин или кларитромицин 500 мг
50 мг/кг 50 мг/кг 20 мг/кг 15 мг/кг
ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ (у пациентов, которые не в состоянии принимать лекарства пероральным путем) Ампициллин 2 г в/м и в/в 50 мг/кг в/м и в/в или Цефазолин 1 г в/м или в/в 50 мг/кг в/м или в/в Аллергия на пенициллин Цефазолин или цефтриаксон или Клиндамицин
1 г в/м или в/в
50 мг/кг в/м или в/в
600 г в/м и в/в
20 мг/кг в/в
202
19. Антибиотики
Пенициллин не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Перед назначением необходимо удостовериться в отсутствии аллергических реакций в анамнезе. Реакции гиперчувствительности (макулопапулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и анафилаксия) наблюдаются у 10% пациентов. Побочные эффекты: кожные реакции, тошнота, рвота, эпигастралгии и диарея. Побочные эффекты развиваются лишь при высоких дозах: неврологические расстройства (галлюцинации, судороги и бред) при дозах, превышающих 60 млн/сут, электролитные нарушения, гематологические нарушения (положительный результат пробы Кумбса и гемолитическая анемия) при дозах, превышающих 20 млн/сут. Если введение повышенных доз продолжается долго, может наблюдаться развитие тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуры и агранулоцитоза, обратимого после отмены лекарственного препарата. Не воздействует на бактерии, продуцирующие β-лактамазы. Его эффективность уменьшается при сочетании с бактериостатическими антибиотиками типа хлорамфеникола, тетрациклина и эритромицина в низких дозах. В случае аллергии можно назначать эритромицин или ко-тримоксазол в качестве второго выбора.
2. ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Бензатина бензилпенициллин Sigmacillin амп 1.200.000 МЕ. Дозировка: 1 ампула, повторно каждые 15-30 дней, учитывая период полувыведения длительностью в несколько недель.
3. КИСЛОТОУСТОЙЧИВЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Обладают такими же характеристиками, как и пенициллин G, но проявляют активность также при пероральном введении. Применяются при легких формах, в поддерживающей терапии и профилактике инфекций, вызванных пенициллин-чувствительными бактериями. Данные пенициллины не диализируются ни посредством перитонеального диализа, ни гемодиализа. Пенициллин V или феноксиметилпенициллин Fenospen таб 100.000. Дозировка: 2-4 капс/сут.
4. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ Спектр действия расширенный и включает также грамотрицательные бациллы. Проявляют активность при п/о введении, обладают хорошей абсорбцией в кишечнике, а также почечной и печеночной экскрецией. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Ампициллин Биофарма амп 0,5-1 г в/м в/в. Дети: 50-100 мг/кг/сут. Взрослые: 2-3 г/сут в 4 приема. Коэффициент эффективности составляет 50% от спектра пенициллина G, а также проявляет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, энтерококков, бактерий рода Proteus Mirabilis, Listeria, Haemophilus, но не Klebsiella, Pseudomonas, Serratia и Enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).
zz Ампициллин
19. Антибиотики
203
Абсорбция в кишечнике: 30-40%. В случае необходимости системного эффекта, используется парентеральный путь введения или назначаются лекарства с аналогичным спектром действия, но с лучшей абсорбцией в кишечнике, такие как амоксицилин или пролекарства ампициллина (см. ниже). При п/о введении 35% выводится почками в активном виде, при в/в введении почечная экскреция активной формы составляет 70%. Диализируется при помощи гемодиализа, но не перитонеального диализа. При в/в введении не следует превышать дозировок 100 мг/мин, в связи с риском проявления судорог. Капельное вливание проводится в течение 1 часа после приготовления раствора во избежание потери эффективности, по той же причине не следует сочетать с гентамицином в одном растворе. Может вызывать ложноположительные результаты в анализе мочи на содержание глюкозы. Взаимодействует с пероральными контрацептивами. Если назначается пациенту, страдающему мононуклеозом, в 80-90% случаев возникает кожная сыпь. zz Пролекарства ампициллина
Абсорбируются больше и быстрее в кишечнике, а затем трансформируются в ампициллин. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Пивампициллин Пондоциллин. Дозировка: 0,5 г/4-6ч. Бакампициллин Бакампициллнн EG таб 1.200 мг/ Особых преимуществ перед амоксициллином не было продемонстрировано. Дозировка: 1 капс по 1.200 мг каждые 12 часов. zz Амоксициллин Velamox капс 500 мг, таб 1 г, сироп 5%, амп в/м или в/в 0,5-1 г. Аналогичен ампициллину, но больше (60%) и быстрее абсорбируется в кишечнике, менее эффективен по отношению к шигеллам. Дозировка: для взрослых и детей весом более 20 кг 0,5-1 г/8-12 ч. Для детей весом менее 20 кг: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема. Может назначаться после еды, что уменьшает кишечные расстройства, меньше вызывает диарею, чем ампициллин/ Диализируется посредством гемодиализа, но не перитонеального диализа. zz Ингибиторы β-лактамаз
Это вещества, обладающие слабыми антибактериальными свойствами, но способные необратимо ингибировать различные бета-лактамазы, произведенные грамположительными и грамотрицательными бактериями, следовательно, их применение возможно в комбинации с антибиотиками, к которым данные бактерии чувствительны, как, например, пиперациллин, мезлоциллин, цефалоспорины и т.д. XX Клавулановая кислота: доступна в сочетании с амоксициллином: Аугментин, таб 1 г (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты), сироп, пак 457-875 мг + 125 мг, амп в/в 1,2-2,2 г. Клавулин амоксициллин + клавулановая кислота таб 1 г (875 мг + 125 мг), пак 1 г (875 мг + 125 мг), пакетики для детей 457 мг (400 мг + 57 мг), сироп для детей 457 мг/5мл (400 мг + 57), доступна также в форме спрея и как жидкий пластырь. Дозировка для детей 57 мг/кг. Для взрослых 1 г/12 ч. Больше вызывают диарею, чем сам амоксицилин (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Аугментин XR таб (1г амоксициллина + 62,5 мг клавулановой кислоты) – комбинированный препарат замедленного высвобождения для приема каждые 12 ч.
204
19. Антибиотики
XX Сульбактам Combactam амп в/м или в/в 1 г доступный в соче-
тании с ампициллином Уназин амп в/м или в/в для детей 250 мг сульбактама + 500 мг ампициллина, для взрослых 500 мг + 1.000 мг. Доступен в форме сультамициллина Уназин таб 750 мг и для детей 50 мг/мл. XX Тазобактам доступен в сочетании с пиперациллином Тазобактам Ауробиндо амп в/м и в/в (см. Пиперациллин параграф 6)
5. ПЕНИЦИЛЛИНЫ УСТОЙЧИВЫЕ К БЕТА-ЛАКТАМАЗАМ Эффективность в 250 раз выше, чем у пенициллина G по отношению к продуцирующим пенициллиназу штаммам, но эффективность воздействия на все микроорганизмы, входящие в спектр действия пенициллина G, составляет 1/10. Данный тип пенициллинов является более нейротоксичным, чем другие. Показания: только обнаруженные или подозреваемые стафилококковые инфекции. Предпочтительнее: диклоксациллин для п/о применения, оксациллин для парентерального. Стандартные дозы данного типа пенициллинов: для взрослых 500 мг/4 ч, для детей 50-100 мг/кг/сут в 4 приема. В тяжелых случаях можно достигать 10 г/сут (у взрослых). Пероральный прием должен осуществляться задолго до или после приема пищи. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. При почечной недостаточности существенных изменений в дозировочном режиме не требуется. На сегодняшний день наблюдается более выраженная резистентность. zz Метициллин амп 1 г. Дозировка: 1 г/4ч в/м или путем перфузии. У больных с нефропатией: избегать применения. Не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Может вызвать агранулоцитоз и нефрит. Большинство бактерий, особенно в стационарных условиях, являются к нему устойчивыми, и его применение ограничено. zz Оксациллин Бристопен амп в/м в/в 1 г. zz Клоксациллин: галеновый. zz Диклоксациллин: аналогичен предыдущему, но больше абсорбируется в кишечнике, поэтому предпочтительнее. zz Нафциллин Unipen амп 0,5-1-2 г. При п/о введении абсорбция непостоянная, поэтому предпочтительнее парентеральный путь введения. Используется у больных с почечными заболеваниями, или при необходимости в синергизме с аминогликозидами, иначе не имеет преимуществ. Дозировка для взрослых: 2-4 г/сут, для детей 50-100 мг/кг/сут. В продаже данные пенициллины доступны в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия. Рекомендуется взять себе за правило не использовать данные фиксированные комбинации: XX ампициллин + клоксациллин в пропорции 2/1 Амплиум. XX ампициллин + диклоксациллин в пропорции 1/1: Диамплицил, Ампиплюс. Предпочтительно прибегать только к одному антибиотику за раз, и только в случаях доказанной необходимости будут использоваться несколько антибиотиков, которые будут вводиться в полных дозах и в соответствующие сроки.
19. Антибиотики
205
6. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Аминогликозиды
Группа антибиотиков, оказывающих действие на грамположительные и еще больше на грамотрицательные микроорганизмы и микобактерии. Проявляют маловыраженную активность при п/о введении и плохо проникают в клетки ЦНС, достигают хорошей концентрации в желчи, синовиальной жидкости, плевре и перикарде. В случае инфекции мочевыводящих путей, ощелачивание мочи способствует повышению их эффективности. Проявляют нефротоксичность (особенно у пожилых, обезвоженных и у пациентов с почечными заболеваниями, в случае лечения на протяжении более 10 дней и при одновременном приеме диуретиков), а также вестибулярную (обратимую) и слуховой токсичность (необратимую). Поэтому следует избегать сочетаний с другими ото- и/или нефротоксичными препаратами. Из-за токсичности их применение за последние годы сократилось. Могут способствовать, хоть и редко, повышению уровня трансаминаз и билирубина, а также вызывать гепатомегалию, транзиторный агранулоцитоз, лейкопению, тромбоцитопению, расстройства ЦНС (спутанность сознания, депрессию, амблиопию, цефалгию), жар, тошноту, рвоту, артралгию, кожную сыпь, электролитические нарушения. Подразделяются на четыре группы: 1 группа неомицина, которая включает также паромомицин и рибостамицин, описываемые в параграфе 10. 2 группа стрептомицина
zz Стрептомицин Стрептомицин амп 1 г.
Бактерицидный антибиотик, эффективный при лечении туберкулеза (см. гл. 59 пар. 13). Воздействует на грамотрицательные бактерии и некоторые штаммы грамположительных микроорганизмов. С большой вероятностью приводит к развитию антибиотикорезистентности. Не абсорбируется при п/о приеме, данный путь введения используется лишь при кишечных инфекциях. Его следует вводить внутримышечно, экскретируется почками, а действие продолжается 8-12 ч. Механизм действия: воздействуя на бактериальные мРНК, способствует нарушению клеточного дыхания. При лечении продолжительностью более 45 дней и при дозах выше 2 г/сут, могут вызвать серьезные нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов. Нарушения функции вестибулярной ветви проявляются в виде головокружений, нарушения походки, нистагма и шума в ушах, а нарушения функции улитковой ветви проявляются в виде гипоакузии, нарастающей вплоть до глухоты. В основном, вестибулярные расстройства являются обратимыми, а кохлеарные – необратимы. Из всех ЛС данной группы, данный препарат является наименее эффективным по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, используется при лечении ТБ, бруцеллеза, подострого бактериального эндокардита, вызванного стрептококком рода Viridans, а также чумы, туляремии, паховой гранулемы и канкроида. Как правило, не назначается в одиночку, в связи с быстро развивающейся устойчивостью (48 ч). Противопоказания: беременность и
206
19. Антибиотики
почечная недостаточность. Дозировка: в/м 15 мг/кг/сут в течение 5 дней/нед, п/о 2-4 г/сут, интратекально 25-50 мг, для внутрисуставного или внутриплеврального введения 0,5 г. 3 группа гентамицина
zz Гентамицин Гентамицин В.Braun амп в/м 1мг/мл, Гентамицин
Италфармако амп. в/м в/в 80 мг, Генталин крем 0,1%, Гентикол мазь 0,1%. При в/в применении должны вводиться в течение не менее 45 минут из-за риска нервно-мышечной блокады. Проявляет активность в отношении большей части грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. Показания к селективному применению: инфекции, вызванные бактериями рода Proteus, синегнойной палочкой, устойчивыми стафилококками. При п/о введении препарат не активен. В зависимости от дозировки, может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Экскретируется почками, следует проявлять осторожность в назначении данного ЛС при нефропатиях, т.к. является нефротоксичным. Режим дозирования: 1-2 мг/кг/8 ч. При инфекциях мочевыводящих путей дозы могут быть сокращены вдвое. Кроме того, при расчете дозы следует учитывать «идеальный вес», поскольку жировая ткань быстро насыщается быстро. Поддерживающая доза у больных с нефропатиями: 1 мг/креатининемия/кг/8 ч. Например, при креатининемии 4 (мг/100 мл): 0,25 мг/кг/8 ч. Лекарственный препарат диализируется посредством гемодиализа, но в меньшей степени посредством перитонеального диализа. Неэффективен против анаэробов. zz Нетилмицин Зетамицин амп в/м или в/в 15-50-100-150-200-300 мг. Это производная сизомицина, оказывающая действие на грамотрицательные гентамицин-резистентные бактерии (амикацин остается аминогликозидом первого выбора для борьбы с бактериями, устойчивыми к гентамицину и тобрамицину). Дозировка: для взрослых 150-200 мг/12 ч; для детей 2-3 мг/кг/12 ч. 4 группа канамицина
zz Канамицин амп
Спектр действия сходен с таковым у гентамицина, но проявляет более выраженную почечную и кохлеарную токсичность. Псевдомонады и бактероиды, как правило, к нему устойчивы. Экскреция осуществляется почками. Дозировка при п/о приеме (исключительно локальное действие): взрослым 2 г/сут, детям 15-30 мг/кг/сут. При парентеральном введении: взрослым 0,5 г/8-12 ч, детям 15 мг/кг/сут. Усиливает действие препаратов дикумарина. zz Тобрамицин Небицин амп в/м или в/в 20-40-100-150 мг, Брамитом раств., Митабрин капли. Антибактериальная активность направлена на стафилококки и грамотрицательные бактерии [рода Pseudomonas (более выраженная, чем у гентамицина), Coli, Proteus, Serratia (менее выраженная, чем у гентамицина) и т.д]. 90% препарата экскретируется почками в течение 8 часов. Показания: гентамицин-резистентные бактерии. Похоже, что почечная токсичность менее выражена, чем у гентамицина. Дозировка: для взрослых 1 мг/кг/8 ч, детям или в тяжелых случаях назначаются 2-3 мг/кг/8 ч для в/м или в/в введения, однако в таком случае его следует разводить в физиологическом растворе (100-250 мл).
19. Антибиотики
207
Поддерживающая доза у больных с почечными заболеваниями: 1 мг/креатининемия/кг/6ч. Выводится только посредством гемодиализа, а не перитонеального диализа. zz Амикацин Ликацин амп в/м 250-500-1000 мг, гель 5%. Спектр действия аналогичен гентамицину, по сравнению с которым менее эффективен (за исключением бактерий рода Serratia), но порой проявляет активность по отношению к гентамицин-резистентным штаммам. При в/в применении его следует разводить в 200 мл 5% раствора глюкозы и вводить в течение 30-60 мин. Рекомендуется оставлять его применение в резерве для инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к канамицину, гентамицину и тобрамицину. Не имеет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Экскретируется почками в активной форме. Дозировка: 15 мг/кг/сут в 2-3 приема для курсов лечения продолжительностью в 7-10 дней; в случае почечных заболеваний: 7 мг/ кг, затем 15 мг/креатининемия/кг/сут. -Плазомицин Земдри — новый аминогликозид, одобренный FDA для внутривенного лечения взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП). Он активен в отношении полирезистентных энтеробактерий, включая штаммы, устойчивые к другим аминогликозидам (The Med.Letter 22; 2018). Следует помнить о риске нефротоксичности, ототоксичности, нервно-мышечной блокады и повреждающего действия на плод (Drugs@FDA 2018).
b) Производные пенициллина
zz Карбенициллин - это полусинтетический пенициллин, облада-
ющий таким же спектром действия, как и ампициллин, а также проявляет селективную активность по отношению к бактериям рода Proteus и Pseudomonas. Он во многом потерял ценность после выхода на рынок более эффективных и лучше переносимых ЛС: мезлоциллина, азлоциллина, пиперациллина, тикарциллина. zz Карфециллин Производная карбенициллина, эффективный при п/о введении и используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей; похоже, что не имеет преимуществ перед инданил карбенициллином. Дозировка: для взрослых 0,5-1 г/8ч; для детей 30-60 мг/кг/сут. zz Тикарциллин. Доступен в комбинации с клавулановой кислотой Clavucar амп в/в 3,2 г и в/м 1,2 г. Полусинтетический пенициллин для парентерального введения, подобный карбенициллину (однако обладает более выраженной стабильностью к действию бета-лактамазы, а также эффективностью по отношению к синегнойной палочке и бактериям рода Serratia, хотя, по сравнению с пиперациллином, она является менее выраженной). Малоэффективен по отношению к энтерококкам и клебсиеллам. Дозировка: в/в 100-300 мг/кг/сут в 4-6 приемов. Может вызвать гипокалиемию. Предпочтителен для назначения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем карбенициллин, так как содержит меньше натрия (6 мэкв/г). Обладая антиагрегантными свойствами, продлевает продолжительность кровотечений. Выводится посредством гемодиализа. zz Уреидопенициллины характеризуются более оптимальным соотношением между дозировкой и эффективностью, расширенным спектром действия, по сравнению с предыдущими препаратами. Чувствительны к бета-лактамазам.
19. Антибиотики
208
XX Азлоциллин. Оказывает на синегнойную палочку более сильное действие, чем тикарциллин и карбенициллин, однако спектр активности ограничен. Дозировка: 2-5 г/8 ч, детям 50-100 мг/кг/8 ч. Побочные эффекты такие же, как у пенициллинов широкого спектра действия. Посредством гемодиализа выводится 30-45% лекарственного средства. XX Мезлоциллин Байпен амп в/м в/в 1 г. Аналогичен предыдущему, однако обладает чуть более широким спектром действия и меньшей эффективностью по отношению к синегнойной палочке. Предпочтительнее его назначение в сочетании с аминогликозидами, во избежание возникновения устойчивости у бактерий. XX Пиперациллин Piperital амп в/м или в/в 1-2-4 г. Аналогичен карбенициллину, спектр действия сходен с таковым у мезлоциллина, включая стрептококки рода Viridans, пневмококки и энтерококки, а по отношению к псевдомонадам является более эффективным. При п/о введении не абсорбируется. Период полувыведения составляет 30-60 минут. Побочные эффекты (незначительные): флебит, аллергические реакции, рвота, холестатический гепатит, ненормальная агрегация тромбоцитов, нейтропения, тромбоцитопения и гипокалиемия. Содержит 2 мэкв/г натрия. Дозировка в/в: 200 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 30 минут; в/м: 2 г/12ч (у взрослых). 70% экскретируется почками в активной форме и 30% - с желчью. Посредством гемодиализа выводится 30% лекарственного препарата. Не считается первым выбором против грамотрицательных микроорганизмов, когда предпочтительнее применение аминогликозида + пенициллин. Его лучше использовать в комбинации с аминогликозидами для профилактики устойчивости. Хоть и оказывает антиагрегантное действие, меньше продлевает продолжительность кровотечения, по сравнению с карбенициллином и тикарциллином. Доступен в комбинированной форме с тазобактамом, ингибитором β-лактамаз Пипероциллин+Тазобактам Ауробинд амп в/м и в/в (2-4 г пиперациллина, сочетанного соответственно с 125 мг и 250 мг тазобактама), спектр действия расширяется на стафилококки, многие анаэробы, грамотрицательные бактерии и другие устойчивые бактерии, но такая фиксированная комбинация противопоказана при тяжелых инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas. Доза 3 г/375 мг/6ч.
c) Монобактамы
Азтреонам Примбактам раств. 75 мг. Более активен по отношению к грамотрицательным аэробам, чем гентамицин. Является рациональной альтернативой аминогликозидам и цефалоспорину при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей, а также мягких тканей. Неактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов. Особо эффективен по отношению к бактериям рода Pseudomonas Aeruginosa. Его применение ограничено доступностью цефалоспоринов третьего поколения, обладающих аналогичным спектром действия при менее выраженных побочных эффектах. Дозировка: см. параграф 9 таблица 19.9.1. Побочные эффекты (как правило хорошо переносится): кожная сыпь, зуд, потоотделение, повышение уровня трансаминазы, протеинурия, тромбоцитопения,
19. Антибиотики
209
расстройства кишечника, цефалгия, артралгии, удлинение протромбинового времени. Экскретируется почками. Выводится из организма посредством гемодиализа и перитонеального диализа. Перекрестных реакций с пенициллином не дает.
d) Цефалоспорины третьего поколения (см. параграф 9). e) Хинолоны третьего поколения (см. параграф 13).
7. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Макролиды
К данной группе относятся вещества, обладающие сходными физико-химическими, фармакологическими и антибактериальными свойствами. В зависимости от типа бактерии и концентрации могут оказывать бактериостатический или бактерицидный эффект. Спектр активности включает все грамположительные бактерии, включая продуцирующие пенициллиназу стафилококки и некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Ингибируют синтез белка бактерий посредством взаимодействия с рибосомами микроорганизмов. Может наблюдаться перекрестная устойчивость. При п/о введении хорошо абсорбируются, диффундируют в ткани, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются и экскретируются печенью, следовательно, в случае почечной недостаточности, изменений в дозировке не требуется. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит (эстолат), ототоксичность (при высоких дозах), удлинение интервала QT и пируэтная тахикардия (при в/в введении и особенно у женщин). Взаимодействуют с CYP450: увеличивают эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 91 пар. 12). XX Эритромицин. Существуют различные соли эритромицина: этилсукцинат Эритроцин таб 500 мг, сироп 4-10%, пак 0,5-1 г, стеарат Lauromicina таб 500 мг, эритромицин базовый Эритромицин Иби крем, гель, раствор 3%, Эритромицин Лактобионат амп 0,5-1 г для в/м в/в введения в течение 30-60 мин каждые 6 часов. Этилсукцинат меньше разлагается под воздействием желудочного сока, по сравнению с базовым эритромицином и стеаратом, и всасывание в кишечнике зависит меньше от приема пищи. Наивысшая концентрация в крови и тканях достигается при использовании эстолата, однако на сегодняшний день его назначение не рекомендуется, так как в некоторых случаях вызывал у взрослых колостатический гепатит, кроме того, противопоказан при беременности. Были зарегистрированы случаи гипертрофического пилорического стеноза у новорожденных. При пероральном введении абсорбируется хорошо, на 60-80%, даже после приема пищи. Режим дозирования для п/о приема: взрослым 250-500 мг/6-8 ч, детям 30-50 мг/кг/сут. Для парентерального введения дозы равны 1/2 пероральных доз.
19. Антибиотики
210
Эффективен по отношению к коккам, грамположительным бациллам и грамотрицательным коккам. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Это один из наименее токсичных и наиболее простых в обращении антибиотиков даже при беременности. При в/в введении с большой вероятностью вызывает флебит. При высоких дозах и приеме на протяжении более 2 недель может привести к расстройствам функции печени, за которой следует наблюдать, прекращая прием лекарства в случае аномальных реакций. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, и назначается как альтернатива последнему в случае аллергии, так как не вызывает с ним перекрестных аллергических реакций. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Длительность действия составляет 6 часов. Проявляет активность в отношенииMycoplasma pneumoniae, при болезни легионеров и эозинофильного заболевания, вызванного коклюшной палочкой, хламидиями или палочкой Дюкрея. XX Джозамицин Iosalide таб 500-1000 мг По сравнению с эритромицином, лучше переносится и быстрее диффундирует в тканях; обладает таким же спектром действия, однако воздействует и на анаэробы, устойчивые к эритромицину. Дозировка для взрослых: 1-2 г/сут в 2-3 приема, для детей 50 мг/ кг/сут. XX Мидекамицин Midecin таб 400 мг. Метаболизируется в два активных элемента; хорошо диффундирует в тканях, достигая более высоких концентраций, чем у эритромицина. Дозировка для взрослых: 1200-1600 мг/сут, для детей 20-50 мг/кг/ сут. XX Миокамицин Miocamen таб 600 мг, сироп 5%, пак 900 мг. Выраженная антибактериальная активность и хорошая переносимость со стороны желудка, не взаимодействует с теофилиновыми препаратами. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут, для детей 50 мг/ кг/сут.
b) Азалиды
Группа коррелирующих с макролидами антибиотиков. В отличие от эритромицина, более дорогостоящие, но обладают лучшей переносимостью со стороны желудка и более длинным периодом полувыведения. XX Азитромицин Zitromax таб 500 мг, сусп 4%, амп в/в 500 мг. Более активен, чем эритромицин и кларитромицин по отношению к гемофильной палочке, стрептококкам, легионелле, хламидии, к микоплазме и анаэробным бациллам или факультативным грамотрицательным микроорганизмам. Назначается в однократной суточной дозе за 1ч до принятия пищи или через 2 ч после него. Данный препарат склонен концентрироваться в клетках, в частности в макрофагах и полиморфонуклеарных лейкоцитах, с более высоким уровнем содержания в тканях, чем у эритромицина). Благодаря длительному периоду полувыведения, короткие курсы терапии продемонстрировали одинаковую эффективность с пролонгированным лечением. Действенен в единовременной дозе 1 г при генитальных инфекциях, вызванных бактериями семейства Хламидии, при шанкроиде и негонококковом уретрите (см. гл. 63) . Экскреция лекарственного средства на 20% осуществляется почками и на 35% – печенью, не выводится посредством гемодиализа. Лучше переносится со стороны кишечника, чем
19. Антибиотики
211
эритромицин. Может вызвать аритмии сердца и удлинение интервала QT. Его применение, как и в случае кларитромицина, при болезни Лайма и некоторых трудноизлечимых инфекциях, связанных со СПИДом, в особенности вызванных микобактериями и токсоплазмой, является особенно многообещающим. Доступен за рубежом в форме суспензии 2 г замедленного высвобождения Zmax, показан в монодозе в случае негоспитальной пневмонии легкой и средней формы, а также острых бактериальных синуситах. Zitromax Avium таб 600 мг показан для профилактики инфекций, вызванных микобактериями рода Avium в дозах 2 таб/1 раз в неделю. Дозировка: 500 мг (детям 10 мг/кг/сут) в течение 3 дней. Не сочетать с производными эрготамина, из-за риска развития эрготизма. В отличие от других макролидов, меньше взаимодействует с другими ЛС. XX Кларитромицин Klacid таб 250-500 мг, RM 500 мг, пак 250 мг, сироп 1,25-2,5%, амп в/в 500 мг. В 2-4 раза более активен, по сравнению с эритромицином, в отношении стрептококков и стафилококков, однако неэффективен против устойчивых к эритромицину. Прием пищи на абсорбцию не влияет. Способствует нарушению вкусовых ощущений и появлению диареи. Взаимодействует с CYP450: увеличивает эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Оказывает меньший эффект на грамотрицательные микроорганизмы, чем азитромицин. Не рекомендуется при беременности. Дозировка 250 мг/12 ч. Его применение в комбинации с ИПП в лечении пептической язвы является довольно успешным (см. гл.41).
c) Кетолиды
Новый класс, тесно коррелирующий с макролидами, однако, обладающий более широким спектром действия, в особенности показан при негоспитальной пневмонии легкой или средней формы, фарингите и тонзиллите. XX Телитромицин Ketek таб 400 мг. Спектр действия подобен азитромицину и кларитромицину. Дозировка: 800 мг/сут в единственной дозе, в случае почечной или печеночной недостаточности коррекции дозировок не требуется. Побочные эффекты: кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея, флебит, снижение слуха, ощущение холода, нефротоксичность, может увеличить симптомы миастении, нарушение аккомодации глаз, удлинение интервала QT, гепатотоксичность. Лекарственное взаимодействие: повышает концентрацию в крови симвастатина, ловастатина, аторвастатина, мидазолама, алкалоидов спорыньи, ритонавира, сиролимуса, такролимуса и метопролола. Уровень его концентрации в крови повышается при приеме итраконазола, кетоконазола, рифампицина и снижается при приеме карбамазепина и фенитоина. Перекрестных реакций с пенициллином не дает. Телитромицин следует применять при обострении хронического бронхита и острого синусита и фаринготонзиллита при лечении инфекций, вызванных штаммами с известной или предполагаемой резистентностью к бета-лактамам и/или макролидам (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).
19. Антибиотики
212
d) Гликопептиды
XX Ванкомицин Левованокс таб 250 мг, Ванкотекс амп в/в 500-1000
мг для стационарного применения. Дозировка в/в: 500 мг/6 ч или 15 мг/кг/12 ч или 1 г/12 ч (детям 10 мг/кг/6 ч) для инфузии в течение 60 минут, чтобы избежать вазомоторных реакций, таких как синдром «красного человека» (“red man syndrome”), уровень содержания в крови следует контролировать каждые 8-12 часов и соответственно титровать дозу. Минимальный рекомендуемый уровень в сыворотке 10-20 мг/л. Измерение пиковой концентрации в сыворотке не рекомендуется. При п/о введении действие преимущественно локальное и дозировка составляет 500 мг/6 ч. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Оказывает бактерицидное действие на грамположительные микроорганизмы и в особенности на стафилококки и стрептококки, а также бактериостатическое действие в отношении многочисленных энтерококков. Особенно показан против грамположительных микроорганизмов, золотистых стафилококков у пациентов с аллергией на пенициллин и в случае антибиотик-индуцированного колита, (см. гл. 40 пар. 5). В сочетании с аминогликозидами проявляет эффективность при энтерококковом эндокардите. Период полувыведения длительностью в 6 часов продлевается в случае хронической почечной недостаточности. Выводится посредством высокопоточного гемодиализа, и требует введения пост-диализной дозы. Побочные эффекты: тромбофлебит, нефротоксичность и ототоксичность, если сочетается с аминогликозидами. Уровень концентрации, при котором необходима коррекция дозировок для профилактики нефротоксичности, не был определен. В случае минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на патогенные агенты ≥ 2 мг/л, уместно выбрать другой антибиотик, например, линезолид. XX Тейкопланин Таргозид амп в/м в/в 200-400 мг. Химическое строение и спектр действия сходны с таковыми у ванкомицина. Полезен в случаях интолерантности к ванкомицину. Более выраженное действие по отношению к энтерококкам. Стандартная доза составляет 400 мг в первый день, затем 200 мг/сут, можно и в единственной дозе. В более тяжелых случаях возможно повышение дозировок вдвое. Плохо выводится посредством гемодиализа. XX Телаванцин Вибатив дозировка 10 мг/кг/24 ч в/в для инфузии в течение 60 минут, одобрен FDA для лечения грамположительных осложненных инфекций кожи и мягких тканей (The Med. Letter 1329; 2010). Это липогликопротеиновая производная ванкомицина. Побочные эффекты: обратимая дисфункция почек, удлинение интервала QT, аритмии.
e) Оксазолидиноны
XX Линезолид Зивокс (Zyvoxid) таб 600 мг, амп в/в 600 мг в 300 мл
Проявляет эффективность в 85% случаев инфекций, вызванных грамположительными аэробами, золотистыми стафилококками и метициллин-резистентными пневмококками, одобрен FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками фекалис и фециум. Ингибирует синтез белков рибосомами бактерий. Обладает преимущественно бактериостатической активностью. Не воздействует на грамотрицательные микроорганизмы. Доза 600 мг/12 ч. При п/о введении достигает такой же концентрации
19. Антибиотики
213
в крови, как и при в/в введении. Следует избегать приема пищи, содержащей тирозин, поскольку он оказывает слабое ингибирующее действие на MAO. Побочные эффекты: диарея, рвота, тошнота, изменение окраски языка, тромбоцитопения и редко лейкопения и анемия. Пероральная суспензия содержит фенилаланин, поэтому ее следует избегать в случае фенилкетонурии.
f) Стрептограмины
По структуре сходны с макролидами, но не разделяют с ними перекрестной устойчивости. Пероральный стрептограмин доступен во Франции для лечения грамположительных инфекций. XX Хинупристин 150 мг + далфопристин 350 мг Synercid амп в/в. Производный пристинамицина, является самым первым препаратом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. В 70% случаев активен по отношению к бактериям M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococci, Legionella и Clamidia, а также к грамотрицательным микроорганизмам, Enterococcus faecium, но не faecalis. Дозировка 7,5 мг/кг/8 ч в течение часа. Побочные эффекты довольно выраженные: флебит и локальные раздражения, порой требующие введения через центральную вену, а также артралгии и миалгии. Не вводить через периферические вены, из-за риска развития тромбофлебита. Воздействуя на CYP450, фермент 3A4 взаимодействует с такими ЛС, как мидазолам, нифедипин и циклоспорин (см. гл. 91 пар. 12).
g) Различные препараты
XX Даптомицин Кубицин амп в/в 350-500 мг. Это бактерицидный
липопептид со спектром действия сходным с таковым у линезолида или хинупристин-далфопристина. Длительный период полувыведения позволяет назначать его однократно при ежедневном приеме в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин. Побочные эффекты: тошнота, запор, цефалгия и миопатия (для лечения длительностью более 7 дней). Одобрен FDA благодаря его действию в отношении грамположительных микроорганизмов, на данный момент используется в основном при инфекциях кожи и мягких тканей. Может назначаться лицам старше 18 лет. Возможно взаимодействие с аминогликозидами. Представляет собой оптимальный выбор при инфекциях, вызванных МРЗС (The Med. Letter 1311; 2009), в особенности в случае правого эндокардита, только если у пациента не наблюдается одновременно протекающей пневмонии, поскольку инактивируется легочным сурфактантом (The Med. Letter 1311; 2009). XX Спирамицин Ровамицин таб 3 млн МЕ. Спектр действия аналогичен эритромицину, с которым разделяет перекрестную устойчивость, а также активен протиав токсоплазмы (см. гл. 61 пар. 4). Дозировка для взрослых: 1 капс/4-6ч; для детей 150.000225.000 ЕД/кг/сут. XX Линкомицин Линкоцин капс 500 мг, амп в/м или в/в 300-600 мг. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, но кроме того, проявляет активность против производящих пенициллиназу микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Были подозрения на селективную концентрацию в костных тканях, которые, однако, не подтвердились. Вместе с линкомицином относится к группе линкозамидов. Как последствие его использования были
214
19. Антибиотики
зарегистрированы случаи тяжелой диареи и потенциально фатальных колитов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия: 8-12 часов. Режим дозирования: 0,5 г/8 ч. Дозировка у детей: 30-60 мг/кг/сут. У пациентов с почечными аболеваниями дозы будут титроваться вплоть до половины стандартной дозировки. Не диализируется. Назначать задолго до или после приема пищи. - Далбаванцин Ксидалба фл в/в 500 мг. Липогликопептид, обладающий бактерицидной активностью в отношении Streptococcus pyogenes и S. aureus, включая штаммы MRSA. После внутривенного введения однократной дозы 1000 мг концентрации далбаванцина в сыворотке остаются выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) MRSA в течение примерно 8 дней. FDA одобрен для лечения взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и придатков.
8. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНАЭРОБАМ XX Клиндамицин Далацин Ц капс 150 мг, гель, расвтор, эмульсия,
амп в/м в/в 600 мг (для стационарного применения), Клеоцин ке. ваг.2%, 100 мг. Кроме эффективности против анаэробных бактерий, спектр действия и структура аналогичны таковым у линкомицина, однако абсорбция в кишечнике и почечная элиминация протекают быстрее, а эффективность в отношении стафилококков выше в 5 раз. Дозировка: 20-30 мг/кг/сут в 3 приема. Такие дозировки остаются неизменными и для пациентов с почечными заболеваниями. Для в/в введения препарат необходимо разводить: концентрация не должна превышать 6 мг/мл, а скорость инфузии – 30 мг/мин. Может вызвать тяжелые формы псевдомембранозного колита (1/50.000) и при частом стуле, более 5 раз в сутки, следует прекратить лечение и назначать ванкомицин (см. гл. 40 пар. 5). Препарат не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Не проходит через гематоликворный барьер, поэтому не показан при менингите. Наблюдается взаимный антагонизм с макролидами. Следует проявлять осторожность при его применении в сочетании с блокаторами нервно-мышечного проведения, поскольку он усиливает их эффект. XX Метронидазол Флагил таб 250 мг, Вагилен вагинальные свечи 500 мг; Метронидазол фл в/в 500 мг в 100 мл. Антипротозойное ЛС, активное также по отношению к грамотрицательным анаэробам, в частности к бактероидам фрагилис. Дозировка п/о: 500 мг/8 ч; в/в: 15 мг/кг в течение 1 часа, затем 7,5 мг/ кг/6 ч. Хорошо проникает в ликвор. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея или запор, головокружение, астения, парестезии, обратимые после отмены лекарства (особо частые при длительном лечении), цефалгия, металлический вкус во рту, сухость в глотке и влагалище, крапивница, темная моча и реже нейротоксичность с невритами, нейтропения, судороги, головокружение, раздражительность, атаксия, сонливость или бессонница. У животных было отмечено канцерогенное и мутагенное действие данного препарата, которое следует учитывать, даже если у людей оно не было подтверждено, поэтому данное ЛС противопоказано детям
19. Антибиотики
215
и во время беременности, особенно в 1-ом триместре. Выводится посредством гемодиализа. Метаболизируется в печени CYP3A4, изоферментом CYP450, следовательно, может усилить эффекты препаратов дикумарина, фенитоина, лития, гиперицина, фторурацила, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Во время лечения следует избегать потребления алкоголя во избежание развития дисульфирамоподобных реакций в виде абдоминальных спазмов и рвоты. XX Тинидазол Тримоназ таб 500 мг - это производная метронидазола с аналогичной эффективностью, а также побочными эффектами (металлический вкус во рту, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, анорексия, слабость), хотя они менее интенсивные, особенно со стороны кишечника. Назначается в дозе 50 мг/кг/сут или 1 г/сут в течение 7 дней или 2 г в единовременной дозе после приема пищи во избежание побочных эффектов со стороны кишечника. Период полувыведения более длинный, чем у метронидазола (12ч vs 8ч) (Haque, Current Therapy 2012). Одобрен FDA для лечения трихомониаза у взрослых, а также лямблиоза и амебиаза у лиц старше 3 лет. Действенен в отношении вагинальной трихомонады, лямблии, энтамебы, бактероидов фрагилис и хеликобактера пилори. Противопоказан в 1-ом триместре беременности. Метаболизация и лекарственное взаимодействие аналогичны таковым у метронидазола, метаболизируется CYP3A4 . XX Другие применяемые антибиотики: хлорамфеникол, ципрофлоксацин, пенициллин, тикарциллин, цефокситин, цефотетан, имипенем (см. соответствующие параграфы данной главы).
9. АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Цефалоспорины
Отличные антибиотики, обладающие бактерицидной активностью, в частности по отношению к грамположительным бактериям и при более высокой концентрации к многочисленным типам грамотрицательных микроорганизмов. Вообще лучше избегать дозировок, превышающих 4 г/сут у взрослых. Относятся к β-лактамам, представляющим собой наиболее многочисленную группу антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре фундаментальной характерной черты: β-лактамного кольца. Подразделяются на: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы типа азтреонама, карбапенемы типа имипенема и меропенема, тиенамицин, сульбактам и клавулановую кислоту. Они менее чувствительны к β-лактамазе, чем пенициллины, хотя старые лекарственные препараты гидролизуются большинством β-лактамаз, произведенных грамотрицательными бактериями. Механизм действия: так же, как и пенициллин, блокируют синтез клеточной стенки бактерий. Хоть и обладают широким спектром действия, могут, однако, оказаться неэффективными против фекального стрептококка, золотистого стафилококка, протея и псевдомонады. 95% препарата экскретируется почками. Побочные эффекты: обратимый почечный тубулонекроз (особенно в случае цефалоридина), положительный результат пробы Кумбса, боли и локальная реакция в месте введения (цефапирин и цефалоридин являются наименее раздражающими), диарея
216
19. Антибиотики
и эозинофилия (в особенности после перорального введения), нейтропения, лихорадка, кожная сыпь, крапивница, антабусный синдром (цефамандол и цефоперазон), нарушение коагуляции (моксалактам, цефоперазон). При большинстве инфекций пенициллин и ампициллин являются наиболее эффективными и значительно менее дорогостоящими. Считаются антибиотиками первого выбора при инфекциях, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками и бактериями рода Klebsiella. Быстро диффундируют во все ткани, кроме ликвора, в котором уровень их концентрации недостаточен; следовательно, не должны назначаться при менингите или инфекциях ЦНС, цефалоспорины третьего поколения составляют исключение. Цефалоспорины вызывают, хоть и редко, перекрестные аллергические перекрестные реакции к пенициллину. Цефалоспорины первого поколения Действенны в отношении большинства грамположительных кокков, включая кокки, продуцирующие β-лактамазу (кроме метициллин-резистентных энтерококков или золотистых стафилококков), а также в отношении кишечной палочки и бактерий рода Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis. Гидролизуются β-лактамазами, произведенными грамположительными бактериями. При беременности не токсичны, так же, как и цефалоспорины второго поколения. Не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер и поэтому не назначаются при менингите. Цефалотин: Цефалотин амп в/м в/в 1 г. Проявляет активность по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. Цефалоридин Стесса Обладает аналогичным цефалотину действием, высокие дозировки противопоказаны у пожилых лиц и у пациентов с пониженной функцией почек, поскольку он является самым нефротоксичным препаратом данной группы. Цефазолин Цефамезин амп в/м 250 мг-1г. Выраженная активность и низкая нефротоксичность. Является наиболее используемым, благодаря длительному периоду полувыведения. Достигает эффективной концентрации в желчи. Может вызывать кумуляцию в случае почечной недостаточности. Не диализируется. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. В/м путь введения менее болезненный, по сравнению с другими и приводит к более высокой концентрации в крови. Цефалексин Kефорал таб 0,5-1 г, сироп 5-10%. Диализируется как при помощи гемодиализа, так и перитонеального диализа. Цефалоспорины второго поколения Обладают широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий, но более узким по отношению к грамположительным микроорганизмам. Цефамандол и цефаклор особо эффективны против гемофильной палочки и грамотрицательных бацилл, цефокситин более действенен против бактероидов фрагилис, гонококков и некоторых аэробных грамотрицательных бацилл. Им характерна устойчивость к β-лактамазам, производимым некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.
19. Антибиотики
217
Стафилококки и псевдомонады, как правило, к ним устойчивы. Не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому не показаны в случае менингита. Добавление метоксильной группы характеризует цефамицины (например, Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor), а добавление метоксигруппы характеризует метоксимины (например, Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Могут проявлять активность против штаммов (энтеробактер, гемофильная палочка, кишечная палочка, индол-положительные протеи и бактерии рода Serratia), приобретшим устойчивость к классическим цефалоспоринам. Цефамандол Цефамандол К24 амп 1 г. Особо эффективен по отношению к гемофильной палочке, энтеробактериям и 80% штаммов бактероида фрагилис. Дозировки: см. таблицу 19.9.1. Это цефалоспорин, вызывающий аналогичные другим цефалоспоринам побочные эффекты и обладающий более широким спектром действия, воздействует также на грамотрицательные бактерии (но в меньшей степени, чем гентамицин и тобрамицин) и анаэробы (но в меньшей степени, чем хлорамфеникол и клиндамицин). Эффективность по отношению к бактериям рода Serratia, Klebsiella и Providencia является слабой. Его применение целесообразно оставлять в резерве для лечения грамотрицательных и анаэробных инфекций, когда ЛС первого выбора противопоказаны. Выводится посредством гемодиализа. Может вызвать дефицит протромбина и способствовать появлению кровотечения. Цефоницин Моноцид амп в/м 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но в отличие от него проявляет менее выраженную активность по отношению к грамположительным коккам, более эффективен против гонококков (но меньше, чем цефалоспорины третьего поколения) и так же эффективен против грамотрицательных бацилл. По сравнению с цефокситином, меньше воздействует на анаэробы. Дозировка: однократный прием в дозе 1-2 г/сут. Экскреция осуществляется почками, не диффундирует в ликвор. При послеоперационной профилактике не имеет преимуществ перед другими ему аналогичными, но более старыми и менее дорогостоящими ЛС. Цефокситин Мефоксим амп в/м 1 г в/в 1-2 г. Широкий спектр действия, менее действенен против грамположительных микроорганизмов и более эффективен в отношении грамотрицательных, а также анаэробных бактерий, включая род Bacteroides fragilis. Малоэффективен против энтеробактеров и псевдомонад. Каждый грамм содержит 2,2 мэкв натрия. В/м введение болезненно. К нему относится все ранее сказанное о цефамандоле, за исключением более выраженной активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Многие считают его препаратом первого выбора при воспалениях тазовых органов или органов брюшной полости, таких как аппендицит и сальпингит. Полезен для профилактики при родах путем кесарева сечения. Цефаклор Panacef капс 750 RM-500 мг, сироп 2,5-5%, капли 5%. Это цефалоспорин второго поколения, более дорогостоящий, по сравнению с остальными, однако в определенных случаях
218
19. Антибиотики
является более эффективным, например, по отношению к гемофильной палочке. Дозировка: взрослым 250-1000 мг/8ч, детям 20-40 мг/кг/сут (в случае отита даже 60 мг/кг/сут). Может вызвать многоформную эритему. Цефуроксима аксетил Ораксим таб 250-500 мг, сироп ,5-5%, пак 250 мг. Это лекарственная форма цефуроксима эффективная при п/о введении. Абсорбируется на 30% при приеме натощак и на 50% во время еды. Проявляет эффективность при отите, но при инфекциях кожи и мочевыводящих путей не имеет преимуществ перед другими менее дорогостоящими ЛС (см. следующий параграф). Доза 250 мг/12ч. Цефпрозил Пролизип таб 500 мг, сироп 5% Цефалоспорин второго поколения, аналогичный двум предыдущим. Принятие пищи на абсорбцию не влияет. Выводится посредством гемодиализа. Дозировка: 250-500 мг/12 ч и 15 мг/ кг/12 ч для детей. Цефуроксим Curoxim амп в/м 0,25-0,5-1 г, амп в/в 1-2 г. Стабильный к действию не только многочисленных β-лактамаз, произведенных грамотрицательными микроорганизмами, но и стафилококковой пенициллиназы. Спектр действия сходен с таковым у цефамандола: грамположительные (Stafilo, Strepto) и грамотрицательные микроорганизмы (Coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Neisseria, Haemofilus, Serratia, Enterobacter). Неэффективен против псевдомонад и туберкулезных микобактерий. Противопоказания: аллергия на пенициллин или другие цефалоспорины. Лекарственная форма аксетила, эффективная при п/о введении, была проиллюстрирована в предыдущем параграфе. Цефметазол Metafar амп в/м 1 г. Спектр действия аналогичен цефокситину. Цефотиам Является одним из самых последних, и по сравнению с другими оказывает более сильное воздействие на грамотрицательные микроорганизмы. Следовательно, спектр активности охватывает грамположительные (включая продуцирующий β-лактамазу золотистый стафилококк) и грамотрицательные бактерии (кроме бактерий рода Pseudomonas, фекального стрептококка и ацинетобактера). Экскреция осуществляется преимущественно почками. Доза 1-2 г/12ч. Детям 25-50 мг/кг/сут. Цефалоспорины третьего поколения По сравнению с «более старыми» цефалоспоринами, они менее эффективны против грамположительных кокков, но проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных энтеробацилл. Действенны в умеренной степени в отношении синегнойной палочки, проявляют выраженную эффективность против гемофилюса и гонококка, достаточно эффективны против анаэробов, но как правило меньше, чем метронидазол, хлорамфеникол, клиндамицин и цефокситин. Их применение следует оставлять в резерве для отдельных случаев, например, при менингите, вызванном грамотрицательными «кишечными» бациллами, при инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas или
19. Антибиотики
219
Klebsiella pneumoniae, смешанных полимикробных инфекциях, тяжелых инфекциях или не поддающихся лечению другими ЛС, а также при инфекциях у пациентов с иммунодепрессией. Похоже, что при беременности они так же безопасны, как другие цефалоспорины. Многие из них проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, в отличие от цефалоспоринов. Цефотаксим Zariviz, амп в/м или в/в 250-500-1.000-2000 мг. Широкий спектр действия: грамположительные и прежде всего грамотрицательные (псевдомонады малочувствительные) аэробы и анаэробы. In vitro проявляет по отношению к грамположительным бактериям более выраженную эффективность, чем моксалактам и цефоперазон. Метаболизируется печенью и экскретируется почками. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Моксалактам или Латамоксеф По сравнению с другими цефалоспоринами, менее эффективен против грамположительных микроорганизмов, но проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов. Его применение может оказаться эффективным при инфекциях мочевыводящих путей, как альтернатива аминогликозидам, учитывая 70% почечную экскрецию. Данный препарат, как и предыдущий, проходит через гематоликворный барьер. Побочные эффекты: удлинение протромбинового времени с вероятностью появления кровотечений, флебит, диарея, гиперчувствительность, нейтропения, тромбоцитопения и повышение уровня трансаминазы. Следует избегать одновременного потребления алкоголя. Табл. 19.9.1 Антибиотик
Торговое название
Взрослым Детям *Клиренс Интервал Дозировка Дозировка креатинина (часы) (граммы) (мг/кг) мл/мин
Амоксициллин Velamox 2-4 Амплитал Ампициллин 2-12 Секуропен 6-20 Азлоциллин Примбактам 1-8 Азтреонам Карбенициллин Геопен 4-30 Цефалотин 4-8 Цефалотин Цефамандол 1,5-12 Цефамандол Acef Цефазолин 1-4 Моноцид Цефоницид 1-2 Цефобид Цефоперазон 2-8 Мефоксин Цефокситин 3-12 Zariviz Цефотаксим 2-8 Lisacef Цефрадин 2-4 Glazidim Цефтазидим 1-6 Alomen Цефезол 2-4 Цефтизоксим Eposerin 1-6 Роцефин Цефтриаксон 1-4 Куроксим Цефуроксим 1,5-6 Тиенам Имипенем 2-4 Мезлоциллин Байпен 2-24 Moxam Моксалактам 2-12 Penstapho Оксациллин 2-4 Пенициллин G Пенициллин 2-20 Пиперациллин Avocin 4-24
50-100 100-400 100-200 120 50-250 50-100 50-150 25-100 — 50-150 80-200 50-200 50-100 50-100 50-80 30-300 20-80 30-100 — 75-225 100-200 50-100 100-500 100-300
6-8 6 8-12 6-8 4-6 4-6 4-8 8-12 24 8-12 6-8 6-12 6-8 8-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 8-12 6-8 6 4-12 6-12
50 50 30 30 10 50 50 70 79 Отсутствует 30 30 20 50 70 60 10 25 30 10 50 Отсутствует 50 40
*Уровень клиренса креатинина, при снижении которого требуется коррекция режима дозирования.
220
19. Антибиотики
Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-1000 мг, в/в 1-2 г. Активность сравнима с активностью цефотаксина, но имеет длительный период полувыведения, позволяющий однократное введение в сутки. Элиминация происходит в желчи на 40%, поэтому он не накапливается при почечной недостаточности и полезен при хирургии желчевыводящих путей. Это один из антибиотиков выбора при детском менингите, так как он преодолевает гематоэнцефалический барьер. Сообщалось о редких случаях гемолитической анемии. Цефтизоксим Eposerin амп в/м 500-1.000 мг в/в 1-2 г. Действенен против грамположительных микроорганизмов, является вторым выбором лишь после цефокситина по отношению к бактероидам и другим анаэробам. В отношении синегнойной палочки эффективность изменчивая. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Аналогичен цефотаксиму, однако назначается каждые 8 часов. Не способствует тромбоцитарным нарушениям или развитию антабусных реакций. Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-500-1.000 мг в/в 1-2 г. Активность сопоставима с таковой у цефотаксима, но обладает длительным периодом полувыведения, который позволяет назначать его в однократной суточной дозе. 40% экскретируется билиарным путем, следовательно, не вызывает кумуляции в случае почечной недостаточности, его применение целесообразно при хирургических операциях на желчных протоках. Является одним из препаратов первого выбора при менингите у детей, поскольку проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Были описаны редкие случаи гемолитической анемии (The Med. Letter 1144; 2003). Цефсулодин Монаспор амп в/м 1 г, в/в 1-2 г (нет в продаже в Италии). Особо действенен по отношению к стафилококкам и синегнойной палочке, но малоэффективен против других бактерий. Экскреция осуществляется почками. Дозировка: 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема. Целесообразно сочетать его с аминогликозидом. Цефтазидим Glazidim амп в/м 250-500-1.000 мг, в/в 1-2 г. Наиболее эффективный из всех препаратов данной группы по отношению к синегнойной палочке (наблюдается синергизм с аминогликозидами), однако малоэффективен против грамположительных бактерий и анаэробов. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Не способствует кровотечению. Элиминация осуществляется почками. Может выводиться как посредством перитонеального диализа, так и гемодиализа. Цефодизим Модивид амп в/м 1 г, амп в/в 1-2 г. Активен при однократном суточном приеме против грамотрицательных микроорганизмов. Цефменоксим Tacef амп 0,5-1-2 г (нет в продаже в Италии). Аналогичен цефтизоксиму, назначается в дозах 2-4 г/сут (детям 40-80 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Цефиксим Супракс таб 400 мг, сироп 2%. Активность в отношении грамположительных организмов аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения, за
19. Антибиотики
221
исключением низкой эффективности против стафилококков; по отношению к грамотрицательным бактериям развивают более высокую эффективность, чем цефалоспорины второго поколения. Дозировка 400 мг/сут. Цефтибутен Cedax таб 400 мг, сироп 14% Сходен с цефиксимом по воздействию на грамотрицательные микроорганизмы, но по отношению к пневмококкам, анаэробам и псевдомонадам проявляет минимальную активность. Принятие пищи затрудняет абсорбцию. Дозировка 400 мг/ 24 ч. Цефподоксима проксетил Otreon укапс. 100-200 мг, сироп 8% Подобен цефиксиму, но проявляет более выраженную активность в отношении метициллин-чувствительных стафилококков и пневмококков. Абсорбция увеличивается при принятии пищи. Назначается в дозах 200 мг/12 ч и обладает эффективностью, подобной таковой у цефтриаксона при лечении гонореи (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдинир Omnicef капс 300 мг. Подобен цефпродоксиму. Принятие пищи не влияет на абсорбцию. Дозировка: 300 мг/12ч (детям 7 мг/кг/12ч). Цефалоспорин третьего поколения, эффективен при лечении синусита и неосложненных кожных инфекций (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдиторен пивоксил Giasion капс 200 мг. Дозировка 400 мг / 12 ч. Антибактериальная активность аналогична таковой у цефдинира и цефподоксима, перед которыми данный препарат не имеет преимуществ в воздействии на стафилококки и стрептококки, гемофилюс, моракселлу и гонококки. Недейственен по отношению к псевдомонадам, энтерококкам и многочисленным анаэробам. Противопоказан в случае гиперчувствительности к молоку, поскольку оно содержит казеинат натрия. Цефалоспорины четвертого поколения Использование этих более новых молекул должно быть зарезервировано, по показаниям антибиотикограммы, для случаев инфекций с мультирезистентными микробами или, в ожидании антибиотикограммы, в наиболее серьезных случаях. Они не показаны при грамположительных инфекциях, в отношении которых активность цефалоспоринов 1-го и 2-го поколений выше. Цефепим Максипим амп в/м 0,5-1 г, амп в/в 1-2 г Это цефалоспорин, действенный против пневмококков, бактерий рода Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, грамположительных кокков, за исключением золотистого стафилококка и энтерококка, а также против грамотрицательных микроорганизмов и бактерий рода Haemophilus или Neisseria. Проявляет такую же активность, как цефтазидим, в отношении псевдомонад, а по отношению к энтерококкам так же эффективен, как цефотаксим. Дозировка 1-2 г в/в /12-24 ч. Эффективность при пневмококковом и менингококковом менингите такая же, как у цефотаксима и цефтриаксона. Цефтаролин Фосамил Зинфоро амп 600 мг. Дозировка 600 мг/12 ч для в/в инфузии в течение 1 часа. Является первым β-лактамом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных МРЗС. Цефидерокол Fetcroja амп. 1000 мг показанв пациентам старше 17 лет с ограниченными или отсутствующими альтернативными вариантами лечения для лечения осложненных инфекций
19. Антибиотики
222
мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный чувствительными грамотрицательными микроорганизмами. Утверждение этого показания основано на ограниченных данных о клинической безопасности и эффективности (Drugs@FDA 2019).
Тетрациклины
Спектр действия охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Между различными типами тетрациклинов нет значительных отличий. Общим противопоказанием к их назначению являются ситуации, в которых необходима бактерицидная, а не бактериостатическая активность. Их назначение противопоказано также при беременности и детям младше 9 лет. В настоящее время используются меньше, так как доступны более эффективные и лучше переносимые лекарственные средства. Детям младше 9 лет показаны лишь в случае пятнистой лихорадки скалистых гор. Пациентам старше 9 лет препарат назначается также при повторном обострении хронического бронхита или в особых случаях, например, при пситтакозе, риккетсиозе, бруцеллезе, туляремии и акне. Механизм действия: ингибируют синтез белков бактерий, связываясь с мРНК и тРНК. Как правило, не проявляют эффективности в отношении протея и синегнойной палочки. Почечная экскреция составляет 50% у тетрациклина и окситетрациклина, и 15% у хлортетрациклина, который именно по этой причине достигает более высокой концентрации в желчи. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кандидозный вагинит, необратимое повреждение зубной эмали при пролонгированном лечении (у детей младше 8 лет), фотосенсибилизация и гепатотоксичность (при повышенных дозировках). Могут взаимодействовать с пероральными контрацептивами. Алкоголь и барбитураты способствуют уменьшению его действия. После приема пищи абсорбция в кишечнике снижается, но уменьшаются и побочные эффекты. Назначаются натощак за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него, следует избегать совместного потребления молока и антиацидов. Дозировка для взрослых: 1 г/сут; для детей: 15-20 мг/кг/сут. Не диализируется ни посредством гемодиализа, ни при помощи перитонеального диализа. Тетрациклин Амбрамицин, Хлортетрациклин Ауреомицин. Низкодозовый тетрациклин: XX Миноциклин Minocin капс 50-100 мг. Дозировка: 200 мг, затем 100 мг/12 ч. Проявляет вестибулярную токсичность, может вызвать люпус, гепатит и острую дыхательную недостаточность, поэтому редко рекомендуется (Harper, Current Therapy 2005). XX Доксициклин Bassado таб 100 мг. Более низкий почечный клиренс, по сравнению с другими тетрациклинами, является результатом более высокой тубулярной абсорбции. Лучше переносится со стороны кишечника. Хорошо абсорбируется, даже при полном желудке, однако не должен комбинироваться с антиацидами. Дозировка п/о: 200 мг в 1-ый день, а затем 100 мг/сут. При в/в введении 100 мг/12 ч, в 1-ый день, медленно (в течение 2 минут) или путем перфузии, затем 100 мг/сут. У пациентов с почечными заболеваниями следует применять такие же дозы, поскольку экскреция в большей части внепочечная. Омадациклин Nuzyra fl 100 мг cpr 150 мг одобрен FDA для лечения внебольничной бактериальной пневмонии и острых бактериальных
19. Антибиотики
223
инфекций кожи и кожных структур (Drugs @ FDA 2018). FDA одобрило Эравациклин Ксерава в порошке 50 мг внутривенно для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций у пациентов ≥18 лет (Drugs @ FDA 2018).
Глицилциклины
XX Тигециклин Tygacil амп в/в 50 мг
Производный миноциклина. Первый препарат нового класса глицилциклинов. Одобрен FDA для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и кожных придатков (The Med. Letter 1217; 2005). Проявляет активность в отношении грамположительных бактерий типа золотистого стрептококка, пенициллин-резистентного пневмококка, ванкомицин-резистентного энтерококка и грамотрицательных бактерий типа ацинетобактера, бактерий рода Enterobacteriacee, Clostridium perfrigens и difficile, но неэффективен по отношению к синегнойной палочке и протею (The Med. Letter 1217; 2005). Дозировка: 100 мг в/в, затем 50 мг/12ч в течение 30-60 мин. Не взаимодействует с CYP450. Побочные эффекты: тошнота, рвота, фотосенсибилизация, повышение уровня амилазы, гипербилирубинемия и гиперазотемия. Противопоказан во время беременности и детям младше 8 лет. - Сарециклин Сейсара, новый пероральный тетрациклин, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для однократного ежедневного лечения умеренных и тяжелых воспалительных поражений неузелкового акне у пациентов в возрасте ≥ 9 лет.
Рифампицин
Рифамицин Rifocin амп в/м 250 мг, рифампицин Rifadin др 450600 мг, капс 300 мг, амп в/в 600 мг, сироп 2%. Доступен в комбинации с изониазидом (см. гл. 59 пар. 13) Антибиотик широкого спектра действия (грамположительные, грамотрицательные бактерии, туберкулезные микобактерии), обладающий селективной билиарной экскрецией. Ингибирует ДНК-зависимые РНК-полимеразы. Достигает в ликворе концентрации равной 50% от сывороточной концентрации. Рекомендуется ограничивать его применение при туберкулезе, лейшманиозе, менингококцемии, бруцеллезе и лепре. Побочные эффекты: расстройства кишечника, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гриппоподобные синдромы, гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения и гемолитическая анемия), дисменорея, реакции гиперчувствительности, конъюнктивиты и неврологические расстройства при продленном лечении, нефротоксичность при высоких дозах. Выделенная почками доля препарата придает красноватую окраску моче. Следует избегать использования мягких контактных линз и интраокулярных протезов, которые могут окраситься. Взаимодействует, понижая концентрацию в крови и, следовательно, эффективность, с пероральными контрацептивами, антикоагулянтами, пероральными антидиабетическими препаратами, кортикостероидами, дигиталисом, β-блокаторами, хинидином, теофиллином, ко-тримоксазолом, верапамилом, кетоконазолом и т.п. Взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому больным ВИЧ-инфекцией
19. Антибиотики
224
назначается рифабутин. Пища и антиациды способствуют уменьшению абсорбции, поэтому для достижения максимального эффекта его следует назначать минимум за 30 минут до приема пищи. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут в 1 прием. Дозировка для детей: 10-20 мг/кг/сут. Такие дозировки могут оставаться неизменными и в случае почечной недостаточности. Безопасен при беременности. XX Рифаксимин Normix капс 200 мг, сироп 2%. Производная рифампицина, невсасывающаяся, применяемый для лечения диареи путешественников в возрасте старше 12 лет в дозах 400-600 мг/сут в течение 3 дней (и при портосистемной энцефалопатии.
Производные группы ансамицинов
Микобутин капс 150 мг, полезен при инфекциях, вызванных микобактериями Avium complex при СПИДе. Дозировка при ТБ составляет 300 мг (10-20 мг/кг) /сут или два раза/нед. Побочные эффекты аналогичны таковым у рифампицина. Является более дорогостоящим, но меньше взаимодействует с другими ЛС, особенно в случае антиретровирусной терапии СПИДа, по сравнению с рифампицином, меньше взаимодействует с ингибиторами протеазы. Может вызвать увеит, гиперпигментацию кожи и люпоидные синдромы. Период полураспада более длинный. XX Рифапентин Прифтин таб 150 мг. Аналогичен рифампицину с длительным действием, в отличие от которого, не взаимодействует с ингибиторами протеазы, и поэтому действенен при лечении СПИДа. После приема пищи абсорбция повышается на 40%. Дозировка 600 мг (10 мг/кг) 2 раза/ нед в течение 2 месяцев, затем 1 раз/нед, если результат микроскопии мокроты отрицательный и не наблюдается кавернозного заболевания. XX Рифабутин
Фосфомицин
Монурил пак 2-3 г Антибиотик широкого спектра действия: грамположительные (стафилококки и стрептококки) и грамотрицательные микроорганизмы (Proteus, Pseudomonas, Coli, Serratia, Salmonella, Shigella), но практическая эффективность маловыраженная, назначается при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, не показан при системных инфекциях. Механизм действия аналогичен пенициллину: ингибирует синтез клеточной стенки бактерий. Возможно развитие ранней устойчивости, даже во время проведения терапии. Слабая токсичность: тошнота, рвота, стоматит. Дозировка: 100-150 мг/кг/сут в 3-4 приема. EMA рекомендует использовать инфузионные препараты в вену только для лечения тяжелых инфекций, когда другие методы лечения антибиотиками не подходят (EMA. europa.eu 2020). Перорально его можно по-прежнему использовать для лечения неосложненных инфекций мочевого пузыря у женщин и девочек-подростков, а также для профилактики инфекции у мужчин, которым проводится биопсия предстательной железы (EMA. europa.eu 2020). Лекарства, вводимые внутрь детям младше 12 лет, и внутримышечные формы больше не следует использовать, поскольку для подтверждения их пользы недостаточно данных (EMA.europa.eu 2020).
19. Антибиотики
225
Карбапенемы
Это антибиотики широкого спектра, которые не следует назначать рутинно в качестве препарата первого выбора, за исключением случаев патогенных мультирезистентных бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывают перекрестные аллергии на пенициллин. XX Имипенем Тиенам, Имипен амп в/в 500 мг, амп в/м 500 мг. Данный препарат сочетается с Циластатином, ингибирующим его тубулярный метаболизм в почках. Бета-лактамный антибиотик, является относительно устойчивым к β-лактамазе и так же, как пенициллин, затрудняет синтез клеточной стенки бактерий. Широкий спектр действия: грамположительные кокки (за исключением метициллин-резистентных стафилококков), грамотрицательные кокки, псевдомонады, анаэробы (включая B. fragilis), гонококки, гемофилюс. Дозировка: 0,5-1 г/6 ч, сокращается вдвое при почечном клиренсе < 30 мл/мин. При клиренсе < 10 мл/мин, доза будет составлять 0,5 г/12 ч. Эффективность в отношении псевдомонады такая же, как у цефтазидима, действенен против гентамицин-резистентных бактерий, а активность в отношении анаэробов такая же, как у метронидазола и более выраженная, чем у клиндамицина. Редкие побочные эффекты: тошнота и рвота (при быстрой инфузии), диарея, жар, эпилептические приступы и аллергические реакции. Выводится посредством гемодиализа. Также был одобрен FDA имипенем/циластатин/релебактам Recarbrio 500 мг + 500 мг + 250 мг, где последний является ингибитором бета-лактамазы. Эта тройная комбинация показана пациентам в возрасте ≥ 18 лет для лечения инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами в больнице, таких как вентилятор-ассоциированная бактериальная пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и осложненные интраабдоминальные инфекции. XX Меропенем Merrem амп в/в 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но с одним отличием, что является стабильным к действию человеческой почечной дегидропептидазы и поэтому может назначаться без циластина. Достигает оптимальной концентрации в цереброспинальной жидкости. Гемодиализируется. Спектр действия сходен с таковым у имипенема, но проявляет более выраженную эффективность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и менее выраженную к грамположительным. Недейственен в отношении метициллин-резистентных стафилококков. Дозировка: 1-2 г/8 ч (детям 20 мг/кг/8 ч). По сравнению с предыдущим, является менее эпилептогенным и в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту. XX Эртапенем Инванз амп в/м в/в 1 г. Проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу. Широкий спектр действия, малоэффективен против пневмококков и менее активен в отношении грамположительных кокков, псевдомонад и ацинетобактера. Спектр активности более узкий, чем у имипенема и меропенема. Назначается внутривенно при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, тазовых и брюшных органов, а также негоспитальных легочных и кожных инфекциях. Более длительный период полувыведения, по сравнению с предыдущими препаратами, позволяет назначать его однократно для
19. Антибиотики
226
ежедневного приема. Дозировка: 1 г/сут в/м или в/в в монодозе в течение 7-14 дней.
10. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Антибиотики, действующие на уровне кишечника
zz Паромомицин или аминосидин Humatin капс 250 мг, сироп 2,5%.
Проявляет активность в отношении гистолитической, кишечной амебы, сальмонеллы и лямблии. Противопоказания: язва кишечника и почечная недостаточность78. Хорошо переносится, поскольку не абсорбируется, вызывает расстройства кишечника в виде тошноты, рвоты и диареи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: взрослым 1-1,5 г/сут, детям 10 мг/кг/8 ч в течение 7 дней. zz Неомицинтаб 250 мг. Спектр действия: грамположительные кокки и бациллы (за исключением псевдомонад и анаэробных клостридий) е грамотрицательные бациллы (за исключением псевдомонад и протея), микобактерии и энтамеба. Дозировка 1-2 г при бактериальной диарее и 4-10 г при печеночной коме. 1% абсорбируется и может вызвать нефротоксичность. zz Бацитрацин + неомицин Bimixin таб, сироп. Лишь минимальная доля обоих препаратов абсорбируется, действуют на уровне кишечника. Дозировка: для взрослых 1-2 капс/6 ч, для детей 1-2 менз/6 ч. zz Рифаксимин Normix таб, сироп. (см. параграф 9) zz Другие антибиотики:
Хлорамфеникол (ХАФ)
Хлорамфеникол Chemicetin амп в/м 1 г, вагинальные свечи 250500 мг. Проявляет активность в отношении многочисленных грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме бактерий рода Proteus и Pseudomonas. Его применение ограничено токсичностью. Показаниями к селективному применению данного ЛС являются менингококковые и пневмококковые инфекции ЦНС, а также инфекции, вызванные анаэробами и риккетсиями. Абсорбция в кишечнике достигает 80%, экскретируется на 80% почками и на 20% – билиарным путем. Достигает высокой концентрации в ликворе. Назначать препарат детям следует с особой осторожностью. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, патологические изменения кожи, головокружение, судороги, психические расстройства, мышечная астения, нарушение аккомодации глаз, риск развития апластической анемии (1/25.000) и агранулоцитоз (дозонезависимый) и токсичность со стороны костного мозга (дозозависимая). Неврологические расстройства (цефалгия, спутанность сознания и невриты) при пролонгированном лечении. Антабусный эффект наблюдается при совместном потреблении алкоголя. Воздействуя на лизосомные ферменты печени, усиливает эффект антикоагулянтов, пероральных антидиабетических и гидантоиновых препаратов, а также барбитуратов, ТЦА и циклофосфамидов.
19. Антибиотики
227
Противопоказан новорожденным и недоношенным детям (риск возникновения серого синдрома), во время беременности и при заболеваниях крови. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Назначается лишь при наличии особых показаний и контролируя каждые две недели клеточный состава крови. Проникает сквозь гематоэнцефалический и фетоплацентарный барьеры. Дозировка: взрослым 2-3 г/сут, детям 30-50 мг/кг/сут.
Тиамфеникол
Тиамфеникол Glitisol амп 500 мг. Спектр действия сходен с таковым у ХАФ, однако менее токсичен. В отличие от ХАФ абсорбция в кишечнике более медленная, а его концентрация в желчи и в моче, соответственно в 2-3 раза и в 4-5 раз выше. Во время лечения следует избегать потребления алкоголя. Дозировка: взрослым 1,5-3 г/сут в 3-4 приема, детям 25-30 мг/кг/сут. Фармакологическая несовместимость аналогична таковой у хлорамфеникола. zz Лефамулин Ксенлета СРР 600 мг. Применяется при внебольничной пневмонии. Лефамулин является антибактериальным средством класса плевромутилина. Ингибирует синтез бактериального белка, взаимодействуя с А- и Р-сайтами пептидилтрансферазного (ПТЦ) центра в центральной части V-домена 23S рРНК 50S рибосомной субъединицы, препятствуя правильному расположению тРНК (EMA.europa .eu 2021). Показан, когда использование других препаратов первого выбора считается нецелесообразным при внебольничной пневмонии. Мощные ингибиторы CYP3A и P-gp могут изменять абсорбцию лефамулина и, следовательно, повышать его концентрацию в плазме (EMA. europa.eu 2021). Противопоказан одновременный прием таких лекарственных средств или грейпфрутового сока с лефамулином.
Антибиотики наружного применения
Bactroban мазь назальная 2%, крем 2%, мазь 2%, действенен при местном лечении кожных инфекций, вызванных золотистыми и пиогенными стрептококками. При заблаговременном нанесении в ноздри может уменьшить легочную послеоперационную инфекцию. zz Ретапамулин Altargo, прародитель плевромутилинов, действует, ингибируя синтез белков рибосомами. Проявляет выраженную эффективность в случае устойчивости к метициллину. Лишь минимальное количество попадает в кровоток. zz Озеноксацин Dubine CR 1% Это местная форма нефторированного хинолона; Он показал активность против S. pyogenes и S. aureus, устойчивых к метициллину (MRSA) и чувствительных к метициллину. Озеноксацин также активен в отношении Cutibacterium acnes (ранее известной как Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019). zz Мупироцин
11. СУЛЬФАМИДЫ Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные бациллы (малоэффективны против бактерий рода Proteus и Pseudomonas) и грамположительные бациллы. Являются бактериостатическими и воздействуют
19. Антибиотики
228
только на размножающиеся бактерии. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, неврологические расстройства вплоть до судорог, патологические изменения крови, жар, кожная сыпь, гипербилирубинемия, лейкопения, апластическая и гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кристаллические скопления в мочевыводящих путях, требующие адекватной гидратации. Структура сходна с таковой у парааминобензойной кислоты, с которой они конкурируют, блокируя синтез фолатов, эссенциальных для метаболизма нуклеиновых кислот и белков бактерий. Показания к их применению становятся все более редкими, в связи с доступностью других соединений более эффективных и меньше вызывающих побочные эффекты. Различаются между собой больше по фармакокинетическим параметрам, чем по спектру или механизму действия.
12. КО-ТРИМОКСАЗОЛ Комбинация триметоприма и сульфамида сульфаметоксазола. Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки и грамотрицательные бациллы (Coli, Proteus, Salminella, за исключением синегнойной палочки). Быстрая абсорбция в кишечнике. Противопоказания: печеночная или почечная недостаточность, тромбоцитопения и тромбопатии. Противопоказано назначение беременным, поскольку препарат является тератогенным, и новорожденным. Не рекомендуется детям младше 12 лет, пациентам с бронхиальной астмой, с тяжелой формой аллергии или дефицитом фолиевой кислоты и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы при возможном развитии гемолиза. Рекомендуется обильное потребление жидкости во время проведения терапии с целью профилактики образования кристаллов. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, редко угнетение гемопоэза, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура (особенно при сочетании с тиазидными диуретиками), нарушение коагуляции (особенно при сочетании с препаратами группы дикумарина), дефицит фолиевой кислоты, взаимодействует с пероральными гипогликемизирующими препаратами и метотрексатом. Благодаря синергизму действия с сульфамидами ко-тримоксазол (состоящий на 5/6 из сульфаметоксазола и на 1/6 из триметоприма) имеет распространенное применение: Бактрим таб 960 мг ко-тримоксазола, сироп 480 мг/ мензурка, амп в/в 480 мг. Абсорбция в кишечнике оптимальная, терапевтический уровень удерживается в течение 12 часов. Побочные эффекты более низкие, чем у триметоприма, из-за низких дозировок. Дозировка для взрослых: 960 мг/12ч; для детей: 30 мг/кг/12ч. Показан особенно при инфекциях мочевыводящих путей, бронхите, вызванном бактериями рода Pneumocystis carinii, Shigellosi, хроническом бронхите у взрослых и больных с простатой. Выводится посредством гемодиализа. Детям и пациентам с заболеваниями печени или почек, бронхиальной астмой и фавизмом его следует назначать лишь в случае реальной необходимости.
13. ХИНОЛОНЫ Входят в состав группы синтетических химиотерапевтических препаратов, приобретших в последние годы значительную важность,
19. Антибиотики
229
благодаря относительной легкости, с которой можно заменить базовую субстанцию. Механизм действия: ингибируют синтез ДНК бактерий, действуя на разных уровнях, особенно на специфический гиразный фермент бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их абсорбция уменьшается при сочетании с антигистаминными препаратами, сукральфатом или молоком. Назначаются за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь и аллергия. Реже наблюдаются цефалгия, головокружение, нарушение зрения и риск фотосенсибилизации (избегать солнца, особенно во время лечения спарфлоксацином и ломефлоксацином), повышение уровня трансаминазы и билирубинемии (особенно в случае тровафлоксацина), азотемии и креатининемии, сонливость или бессонница, цефалгия, депрессия, галлюцинации, лейкопения, удлинение интервала QT (особенно в случае спарфлоксацина и моксифлоксацина), васкулит, судороги, периферическая невропатия, артриты, тендиниты и разрывы сухожилий, особенно при принятии пефлоксацина (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сочетание с железом или кальцием может способствовать уменьшению абсорбции (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проявлять осторожность в применении при печеночной недостаточности; противопоказаны в случае почечной недостаточности, при беременности, лактации, эпилепсии, а также новорожденным (риск внутричерепной гипертензии), детям и пациентам младше 18 лет (необратимо накапливается в суставных хрящах). Усиливают, особенно ципрофлоксацин, действие теофиллина, пероральных антидиабетических препаратов, препаратов дикумарина и дифенилгидантоина. Уменьшают действие циклофосфамида. Были описаны, особенно при принятии гатифлоксациллина, случаи тяжелой гипогликемии у пациентов пожилого возраста, проходящих лечение гипогликемизирующими препаратами, и гипергликемии у больных диабетом (The Med. Letter 1162, 2003). Различают 3 поколения.
1 Поколение
Не оказывают системного действия, обладают тяжелыми побочными эффектами, такими как нарушение зрения, внутричерепная гипертензия и судороги, поэтому их терапевтическая ценность на сегодняшний день ограничена.
2 Поколение
Более широкий спектр действия на уровне мочевыделительной системы, по сравнению с предыдущими. XX Пипемидовая кислота Уротрактин капс 200-400 мг. Спектр действия более широкий и включает некоторые псевдомонады и грамположительные микроорганизмы (стафилококки и другие). Дозировка: 400 мг/12ч.
3 Поколение или фторхинолоны
Обладают расширенным спектром активности и системным действием, лучше переносятся и проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий рода: Neiserrie, Haemophilus, Salmonella, Shigella и Coli,
230
19. Антибиотики
включая Pseudomonas, менее эффективны против грамположительных микроорганизмов, типа золотистого стафилококка и стрептококка. Активны по отношению к пневмонийной легионелле, хламидиям, микоплазме и туберкулезной микобактерии. Ингибируют ГАМК и могут вызвать судороги. Редкий риск расслоения аорты и регургитации/митральной регургитации (EMA.europa.eu 2020). В случае почечного клиренса < 30 мл, следует снизить дозировки. XX Норфлоксацин Noroxin таб 400 мг, глазные капли 0,3%. Особо эффективен в отношении бактерий рода Serratia и Pseudomonas (с коэффициентом устойчивости >10%, по сравнению с коэффициентом >30% у гентамицина и амикацина). Слабая эффективность против анаэробов. Абсорбция при п/о приеме: 30%. Препарат достигает относительно низкой концентрации в тканях, поэтому показан при почечных инфекциях. Дозировка: 400 мг/8-12 ч задолго до или после еды. Эффективность такая же или более выраженная, чем у ко-тримоксазола. XX Ципрофлоксацин Ciproxin капс 250-500-750 мг, флакон для стационарного применения 200-400 мг, сироп 5%. Один из наиболее активных препаратов данной группы по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и особенно к псевдомонадам. Хорошо абсорбируется при п/о введении, спектр действия включает золотистый стафилококк, энтеробактер, клебсиеллу, серратию, ацинетобактер, хламидии, микоплазму и т.д. Достигает хорошей концентрации в тканях (включая предстательную железу), за исключением тканей ЦНС. Побочные эффекты редкие и аналогичны таковым у других препаратов (см. выше). Дозировка 250-500 мг/8-12 ч п/о или 100 мг/8ч в/в. В лечении кистозного фиброза показал более выраженную эффективность и толерантность, чем комбинация: гентамицин-азлоциллин. Детям его следует назначать лишь в случае ингаляционной сибирской язвы после подвергания или в случае кистозного фиброза после повторного обострения, вызванного псевдомонадой. XX Пефлоксацин Peflacin таб 400 мг, амп в/в 400 мг. Менее эффективен, чем предыдущий, в отношении энтерококков, но достигает хорошей концентрации, даже в мозговой оболочке. Дозировка: 400 мг/12ч п/о или в/в XX Офлоксацин Exocin глазные капли 3 мг/мл, глазная мазь 0,3%. Проявляет эффективность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Похоже, что особо действенен против хламидий, однако в отношении псевдомонад менее эффективен, по сравнению с ципрофлоксацином. XX Руфлоксацин Qari таб 200 мг. Фторхинолоны с длительным периодом полувыведения (35ч), позволяющим назначать его в монодозе для ежедневного приема. Дозировка 2 таб в первый день, а затем 1 таб/сут. XX Респираторные фторхинолоны (так названные из-за действия на легкие). Левофлоксацин Levoxacin таб 250-500 мг, амп в/в 500 мг и моксифлоксацин Avalox таб 400 мг. Офтальмический раствор 5% Вигамокс, гатифлоксацин Tequin (нет в продаже в Италии). Гатифлоксацин доступен также для офтальмического применения 0,3% раствор Zymar (нет в продаже в Италии) (Chan, Current Therapy 2005). Дозировка для моксифлоксацина 400 мг/сут, для
19. Антибиотики
231
гатифлоксацина 400 мг/сут и для левофлоксацина 250-500 мг/сут (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сходны между собой по активности, особо эффективны против грамположительных анаэробов (стрептококков, стафилококков и энтерококков), но менее действенны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (в особенности против бактерий рода Pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Проявляют более выраженную активность по отношению к пневмококкам, некоторым золотистым стафилококкам и энтерококкам, но, как правило, не воздействуют на ванкомицин-резистентные энтерококки или метициллин-резистентные стафилококки (The Med. Letter 1072; 2000). Эффективны в отношении бактерий рода Legionella, Haemphilus, Nesseria, микоплазмы и грамотрицательных микроорганизмов типа псевдомонады, но в меньшей степени, чем ципрофлоксацин. Проявляют активность по отношению к анаэробам, однако менее выраженную, чем у тровафлоксацина. Обладают преимуществом возможности назначения одной единственной дозы в сутки и проявляют особую эффективность при лечении приобретенных в обществе легочных инфекций. Их следует оставлять в резерве для случаев рефрактерной инфекции у пациентов высокого риска (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: бессонница, судорожные припадки, гипергликемия, гипогликемия, удлинение интервала QT, разрыв сухожилий, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (The Med. Letter 1368; 2011). XX Тровафлоксацин Trovan Активность аналогичная предыдущему препарату включает грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая бактероиды фрагилис. По сравнению с другими хинолонами, проявляет более выраженную активность в отношении анаэробов и псевдомонад. Гепатотоксичность развивается редко, но в тяжелой форме. Дозировка 200 мг п/о или 300 мг в/в однократно/сут. Другие:
zz Циноксацин Cinobac таб 500 мг, гемифлоксацин Factive таб 320
мг (нет в продаже в Италии). Дозировка: 320 мг/сут (Chan, Current Therapy 2005) и ломефлоксацин Maxaquin таб 400 мг. Меньше взаимодействуют с другими ЛС. zz Некоторые производные были отозваны с рыка: темафлоксацин из-за частого развития гемолиза и нарушения почечной функции, а также грепафлоксацин – из-за риска развития тяжелых аритмий. zz Прулифлоксацин Unidrox таб 600 мг
14. ПРЕПАРАТЫ, ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ Группа лекарственных средств, селективно экскретируемых почками в активной форме, обладающих минимальной или полностью отсутствующей системной активностью, поэтому они как правило неэффективны при пиелонефрите, из-за слабой способности диффундировать в паренхиму почек. zz Хинолоны 1-го и 2-го поколения (см. предыдущий параграф). zz Нитрофурантоин Neofuradantin таб 50-100 мг. Дозировка: 100 мг 2 раза/сут во время еды (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).
232
19. Антибиотики
Эффективен даже при низких дозировках (50 мг/сут), но токсичен при длительном профилактическом лечении (см. гл. 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (за исключением синегнойной палочки). Достигает максимальной активности при кислой pH мочи. При п/о введении быстро абсорбируется и экскретируется с мочой. Не оказывает системного действия. Противопоказан, если скорость клубочковой фильтрации составляет < 40 мл/мин. Может вызвать расстройства ЖКТ в виде тошноты, рвоты, анорексии и метеоризма (уменьшаются, если принимать лекарство во время еды), а также головокружение, цефалгию, нефротоксичность и гепатотоксичность, кожную сыпь, фотосенсибилизацию, окрашивание зубов (у грудных детей), интерстициальный фиброз легких, невропатии, гиперчувствительность и гематологические расстройства. По этим причинам его использование на сегодняшний день сокращено. Гемодиализируется. Может способствовать окрашиванию мочи в коричневый цвет. Следует избегать его назначения пациентам с почечными заболеваниями, беременным и детям в первые месяцы жизни. В/в введение не имеет преимуществ.
ПРОСТАГЛАНДИНЫ
20
Это производные жирных кислот, обладающие широким спектром активности, варьирующим в зависимости от типа рассматриваемого простагландина. Обзор по биосинтезу простагландинов см. в главе 3. Известно несколько типов простагландинов (A, B, E, F), но самыми важными на данный момент являются: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α. zz Простагландин Е-1 или алпростадил. Alprostar амп. 20 мкг, Caverject амп. 20 мкг, Prostin VR амп. 500 мкг. Свойства: XX мощное прямое вазодилатирующее действие XX противовоспалительное XX антиагрегантное XX повышает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и экскрецию воды, натрия и калия XX повышает силу сердечных сокращений XX расслабляет гладкую мускулатуру бронхов XX уменьшает заложенность носа XX снижает желудочную секрецию XX предотвращает закрытие Боталлова протока XX при местном применении корригирует эректильную дисфункцию (проблемы в достижении или поддержании удовлетворительной эрекции) (см. гл. 56) XX продемонстрирована эффективность препарата в лечении болезни Бюргера и тяжелых периферических васкулопатий при назначении в дозировке 40 мкг, разведенных в 250 мл физиологического раствора и вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов на протяжении 4 недель XX применяется при дуктус-зависимых пороках сердца. Побочные эффекты: покраснение, цефалгия, расстройства кишечника, парестезии, гипотензия, тахикардия, повышение уровня трансаминазы, лейкопения, спутанность сознания, судороги, гипертермия и ангинозные приступы. zz Простагландин E-2 (Динопростон) Простин-E2 амп. 0,75 мг. В виду его интенсивного окситоциноподобного действия назначается при индукции родов, для поддержки проходимости Боталлова протока у новорожденных с дуктус-зависимыми пороками сердца, при терапевтическом аборте, при внутриматочной смерти плода и пузырном заносе. Некоторые авторы не рекомендуют его назначение нерожавшим женщинам из-за риска легочной эмболии (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Усиливает действие окситоцина и, в отличие от него, проявляет активность во всех стадиях беременности. Другие эффекты: снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов. При введении вагинальных свечей Препидил гель 0,5-1-2 мг, в дозировке 10-20 мг/3-5 ч, помещаемых в верхней части влагалища, в 90% случаев происходит аборт в течение 4-48ч. Полный аборт наблюдается в 65% случаев. Противопоказания: гиперчувствительность к простагландинам, перенесенные хирургические операции на матке, астма, глаукома. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы, приливы жара, тремор, головная боль, головокружение, бронхоспазм. zz Гемепрост Цервидил вагинальные свечи 1 мг. Аналог простагландина Е. Действие аналогично таковому предыдущего
20. Простагландины
234
препарата. Применяется в сочетании с мифепристоном для индукции медикаментозного аборта (см. гл. 86 пар. 15). zz Простагландин А-1. В дозировках 0,1-2,1 мкг/кг/мин вызывает повышение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, экскреции воды, натрия и калия, не оказывая влияния на давление, которое снижается при более высоких дозировках. Является потенциально идеальным гипотензивным средством и в настоящее время исследуются производные с аналогичной активностью, но проявляющие эффективность также при п/о приеме. zz Простагландин А-2. Повышает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и экскреции воды, натрия и калия; снижает артериальное давление. zz Простагландин F-2α (Динопрост) Простин-F2 Альфа амп. 5 мг/мл. Имеет аналогичные простагландину Е-2 показания, противопоказания и побочные эффекты, но в отличие от него способствует повышению давления и вызывает бронхоконстрикцию. zz Простациклин или Эпопростенол Flolan амп. в/в 0,5-1,5 мг Известен также как ПГ-I2. Субстанция очень нестабильная, период полувыведения составляет 4 мин, что требует постоянной внутривенной инфузии. Дозировка: 0,02 мкг/кг/мин. Многообещающим является перфузионное введение при лечении первичной гипертензии легких (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Побочные эффекты аналогичны другим субстанциям. zz Лейкотриены Бронхоконстрикторное и вазоконстрикторное действие в легких, системное вазодилатирующее, а также активирующее миграцию и диапедез лейкоцитов действие. zz Илопрост Эндопрост амп в/в 50-100 мкг Эффективен при периферических васкулопатиях см. гл. 33 пар. 2. Производное простациклина. Стабилен при физиологической pH. Действие подобно алпростадилу.
НАСТОЯЩЕЕ И/ИЛИ ВОЗМОЖНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ XX Индукция родовой деятельности: в частности, E-2 и F-2 α
(см. выше).
XX Прерывание беременности: в частности, Е-2 и F-2 α (см. выше). XX Пептическая язва: Мизопростол Цитотек 200 мкг 4 раза/сут
(см. гл. 41).
XX Гипертензия: в частности, E-1 и A-1 (вызывают прямую вазоди-
латацию сосудов системного и легочного кровотока в отличие от F-2 α, вызывающего системную вазодилатацию, а также артериальную и венозную вазоконстрикцию в легких). XX Почечная недостаточность: в частности, А-1 (см. выше). XX Врожденные дуктус-зависимые цианотические пороки сердца, при которых ПГ поддерживают проходимость Боталлова протока: в частности, ПГЕ1 в дозировке 0,1 мкг/кг/мин, затем 0,03 мкг/кг/мин. Такая терапия может проводиться лишь в течение нескольких часов или дней. Препарат следует хранить в холодильнике. XX Астма: в частности, E-2 в дозировке 55 мкг в виде аэрозоля показал намного более выраженную эффективность, чем
20. Простагландины
235
изопротеренол, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку бронхов и трахеи. XX Заложенность носа: в частности, Е-1 для локального применения, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку. XX Шок: в частности, A-1 и E-1 в случае, если требуется также вазодилатация легочных сосудов и F-2 α при необходимости достижения системной вазодилатации в сочетании с артериальной и венозной вазоконстрикцией легких. XX Гепаторенальный синдром: в частности, А-1, обычно в сочетании с допамином. XX Периферические васкулопатии: Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин в/в или Алпростадил 0,1-0,4 мкг/кг/мин в/в или Илопрост 0,5-2 нг/ кг/мин в/в, все в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней.
ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ Среди наиболее известных ингибиторов синтеза простагландинов - ацетилсалициловая кислота, индометацин и нестероидные противовоспалительные препараты в целом (см. гл. 3), дипиридамол и кортикостероиды (см. гл. 13). Оказалось успешным применение аспирина для фармакологического закрытия открытого Боталлова протока у недоношенных новорожденных с тяжелыми симптомами лево-правого шунта. Наилучших результатов (90% положительных результатов) можно добиться, если проводить лечение в течение первых двух недель жизни: индометацин 0,1-0,2 мг/кг в/в каждые 12-24 ч в 3 повторных дозах. Побочные эффекты: олигурия и, при пролонгированном лечении, некротизирующий энтероколит. Противопоказания: гиперкалиемия, креатининемия > 2 мг/дл и тромбоциты < 50.000 /мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ибупрофен способствует закрытию протока, возможно, уменьшению внутримозговых кровоизлияний, однако вызывает почечные и легочные осложнения, не повышает выживаемость.
ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ
21
1. ПЕРВИЧНЫЙ УХОД ЗА НОВОРОЖДЕННЫМ Табл. 21.1.1
Цели неонатальной медицинской помощи (Wheeler, Current Therapy 2008)
u поддержать или восстановить эффективную вентиляцию и оксигенацию u поддержать или восстановить нормальную температуру тела
u поддержать или восстановить адекватную сердечную деятельность и тканевую
перфузию
u избегать гипогликемии (
см. пар. 8)
zz Поместить новорожденного ниже уровня плаценты и зажать
пупочный канатик после первого вдоха или через 30 секунд после родоразрешения. zz Восстановить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей: аспирировать сначала содержимое ротоглотки, а затем носовых ходов (избегать назальной аспирации катетером из-за риска рефлекторной брадикардии и/или ларингоспазма). Лёгкое запрокидывание головы младенца может благоприятствовать дыханию, а чрезмерное будет способствовать перекрытию дыхательных путей (Wheeler, Current Therapy 2008). zz Насухо вытереть новорожденного тёплым полотенцем и держать его в тёплом помещении под источником лучистого тепла (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Поддержание нормальной температуры тела сокращает смертность; у доношенных новорожденных температура Клинические аспекты 21.1.1 должна быть 32-33,5°C, у недоношенных весом >1,5 кг 34-35°C, <1,5 кг - 36,7-37,3°C (McLenan, Current Therapy 2008). Избегать внутривенных инфузий подогретых растворов (Wheeler, Current Therapy 2010). zz Если новорожденный дышит и частота сердечных сокращений в норме (100-170 уд/ ВОЗ http://com4pub.com/ мин), никаких вмешательств не требутеся. В qr/?id=276 случае дыхательной недостаточности следует Табл. 21.1.2 Шкала АПГАР (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Баллы 0 Дыхательная отсутствует деятельность Сердцебиение отсутствует Мышечный тонус конечности вялые Рефлексы (на отсутствует назальное стимулирование) Окраска кожи синюшная, бледная
1 медленная и нерегулярная < 100 уд/мин некоторое сгибание конечностей гримаса
2 эффективная > 100 уд/мин нормальное сгибание конечностей кашель или чихание
розовая окраска кожи розовая тела, конечности синюшной окраски
АПГАР: 7-10 (80%): не требует реанимации 4-6 (18%): кислород и аспирация 0-3 (2%): немедленная реанимация (смертность 18-35% в течение первого года)
21. Физиопатология новорожденных
238
использовать дыхательную маску, наложив её на рот и нос и начать нагнетать кислород; сначала напор должен быть более сильным (30-40 см H2O), чтобы преодолеть сопротивление лёгких, затем его следует ослабить (15-20 см H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота дыхательных движений должна быть 40-60/ мин. При отсутствии адекватной ответной реакции проверить наличие возможного избыточного секрета, вытянуть голову младенца и снова наложить маску на лицо; если в течение 30 минут нет никакой реакции необходимо прибегнуть к интубации (см. пар. 4). Если вес ребёнка <1 кг, приступить к интубации немедленно (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Спустя 1 и 5 мин после рождения проводится оценка по шкале Апгар; появляется необходимость лечебных мероприятий если оценка ниже 3-х баллов после первой минуты и не имеет тенденции к росту или ниже 7 баллов после 5 минут. zz В течение первого часа после рождения обычно проводится профилактика гонококковой офтальмопатии с помощью капель эритромицина (предпочтительно), 1% тетрациклина или 1% нитрата серебра (вызывает коньюнктивит) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В течение 4-х часов новорожденному назначается витамин K 1 мг в/м. zz Если мать HBsAg-позитивна (HBs-Ag+), после 6-ого дня (а не на 3-ем месяце) ребёнку назначается иммуноглобулин и проводится вакцинация против гепатита В (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
2. ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ На первой неделе жизни наблюдается физиологическая потеря веса на 5-8%, за которой обычно следует его прирост на 200 г в неделю в течение первых 2-3 месяцев. Признаки готовности новорожденного к кормлению, указанные в таблице, обычно наблюдаются в течение первых 6-ти часов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). ВОЗ С каждым кормлением следует постепенно http://com4pub.com/ qr/?id=277 увеличивать его объем до 45-60 мл на одно кормление и к 3-му дню до Таб. 21.2.1 Показания для начала кормления 100 мл/кг/сутки (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Thilo, Current Pediatric Diag. 1) Новорожденный бодр и активен & Treat. 2005). 2) Нет вздутия живота Грудное молоко 3) Нормальные звуки кишечника (см. п. 3) счи4) Нормальный плач от голода тается лучшей пищей для новорожденных, в том числе недоношенных (Seery, Current Therapy 2020); в его состав входят жиры 55%, сахара (лактоза) 38% и белки 7%, соотношение сывортка/казеин равно 60/40, что облегчает пищеварение (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), 30 мл содержат в среднем 20 кал (Begany, Current Therapy 2012). Оно содержит также гормоны, имунные факторы, факторы роста, энзимы, живые клетки, именно поэтому рекомендовано по крайней мере в первые 6 месяцев. Материнское молоко снабжает ребёнка всем необходимым Клинические аспекты 21.2.1
21. Физиопатология новорожденных
239
в течение первых 6 месяцев, кроме витамина K (1 мг вводится при рождении), витамина D (при недостатке адекватного облучения солнечным светом), фтора (при недостаточном количестве в воде), витамина B12 (если мать вегетарианка) и железа. Противопоказания: заболевания матери, такие как туберкулёз или СПИД, герпетические инфекции носовых пазух, употребление запрещенных веществ и/или лекарств, и заболевания ребёнка, такие, как галактоземия (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно кормление происходит каждые 2-3 ч днём и каждые 4-5 ч ночью (Seery, Current Therapy 2020). Дозировка «ad libitum» (по требованию). Длительность кормления составляет 5 мин в первый день, 10 мин во второй и в дальнейшем 15 мин (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В том случае, если мать должна вернуться на работу или ребёнок, будучи, например, недоношенным, не в состоянии принимать молоко, следует использовать электрические молокоотсосы (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Интервалы > 5 ч не рекомендуются (Begany, Current Therapy 2012). Молозиво предшествует молоку в течение первых 4-х дней и содержит больше белка, кальция, минералов и имунных факторов, чем само молоко (Huang, Current Therapy 2006). Потребность в электролитах минимальна в первые 3 дня: натрий 3 мЭкв/кг/сут, калий 2 мЭкв/кг/сут, хлор 2-3 мЭкв/кг/сут и бикарбонат 2-3 мЭкв/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Потребность в жидкости составляет 80-100 мл/кг/сут, возможно введение в форме 10%-ного раствора глюкозы. Энергетическая потребность недоношенного ребёнка составляет 120 кал/кг/сут, в возрасте 0-6 месяцев 108 кал/кг/сут и в 7-12 месяцев 98 кал/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в белках в возрасте 0-6 месяцев составляет 2,3 г/кг/ сут, в 6-12 месяцев 1,6 г/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в углеводах в возрасте 0-6 месяцев составляет 60 г/ сут, в 7-12 месяцев 95 г/сут. Потребность в полиненасыщенных жирных кислотах (важны для ЦНС и сетчатки) ω-6: 4,4-4,6 г/сут, составляющие 6-8% общего калоража, и ω-3: 0,5 г/сут, составляющие 1% общего калоража, линоленовая кислота должна составлять 2,7% всех калорий (Huang, Current Therapy 2006) при калорийном распределении: жиры 40-50% , белки 7-11% и углеводы 40-55% (Begany, Current Therapy 2012). Количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общего калоража. Увеличивать глюкозу на 2,5% в сутки, пока уровень гликемии остаётся в норме. В случае временной непереносимости лактозы (гастроэнтерит) использовать соевое молоко в течение 2-4 недель; коровье молоко без лактозы является альтернативным вариантом (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Коровье молоко лучше не вводить в питание до конца первых 12 месяцев из-за низкого содержания железа, витамина C, витамина Е, эссенциальных жирных кислот, высокой нагрузки растворённых веществ на почки, возможного риска кишечного кровотечения и аллергии на белок молока (Begany, Current Therapy 2012). В случае аллергии на искусственное молоко см. гл. 47 пар. 5. В случае парентерального питания новорожденному назначаются аминокислоты в дозировке 3-3,5 г/кг/сут, глюкоза 4,5-6 мг/кг/сут
21. Физиопатология новорожденных
240
с увеличением до 11 мг/кг/сут, липиды 5 мл/кг/сут с возможным увеличением на 20% до 20 мл/кг/сут под контролем уровня триглицеридов (The Med. Letter 1211; 2005). Таб. 21.2.2 Потребности новорожденного в жидкости (Fernades, Current Therapy 2005) Вес в г 1ый день 2ой день 3ий день 5ый день Таб. 21.2.3
< 1000 120-100 130-120 140-130 150
1000.1250 100-80 120-100 130-120 150
1250-1500 80 100 120 150
1500-2000 80-65 100-80 120-100 150
>2000 65 80 100 150
Правила питания (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)
1) количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общей суммы 2) повышать глюкозу на 2,5%/сут пока уровень гликемии остаётся в норме 3) повышать жиры до 1г/кг/сут пока уровень триглицеридов остается в норме 4) общее количество жидкости 100-150 мл/кг/сут Таб. 21.2.4 Состав различных видов молока (100 Ккал) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Белки (г) Жиры (г) Сахара (г) Линолевая кислота (мг) Витамин A (МЕ) Витамин D (МЕ) Витамин K (МЕ) Витамин C (мг) Осмолярность (милиосмоль)
материнское 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3
промышленное 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18
коровье 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40
Частое срыгивание является обычным симптомом у новорожденных и обостряется на 3-4-м месяце, рефлюкс как правило имеет нейтральный уровень ph благодаря буферным свойствам молока до 2 часов после кормления (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).
3. ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ Подробнее Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008 Amir, BMJ 348, g2954; 2014 ВОЗ рекомендует грудное Клинические аспекты 21.3.1 вскармливание, без воды, твёрдых веществ или других CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 ВОЗ http://com4pub.com/qr/?id=279 жидкостей, как минимум в течение первых 6-ти месяцев, а возможно даже до 2-ух лет или старше. В развивающихся странах с низким уровнем иммунизации, загрязненной водой
21. Физиопатология новорожденных
241
и недоеданием, важность грудного вскармливания неимоверно растёт, приобретая решающее значение. Грудное вскармливание в первые 6 месяцев и частично до 12 месяцев способно предотвратить 1,3 млн (13%) смертей у детей < 5 лет по сравнению с 4% при вакцинации против гемофильной палочки типа В и 1% при вакцинации от кори. Помимо снижения риска инфекций, заболеваемости астмой, экземой и некротическим колитом, оно улучшает развитие нервной системы и способствует укреплению связи малыша с матерью (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), снижает риск карциномы яичников и молочной железы у матери. В будущем способно снизить у ребёнка риск развития гипертензии, гиперхолестеринемии и ожирения. Мать должна быть проинформирована и иметь поддержку специалиста по грудному вскармливанию; также она должна соблюдать диету, содержащую ежедневно как минимум 2,09 МДж и более, с добавлением витамина D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Если мать ВИЧ-инфицирована, ВОЗ советует оценивать каждую ситуацию, принимая во внимание как контекст, местоположение, так и самого индивидуума, рекомендуя грудное вскармливание только в том случае, если отсутствуют надлежащий уровень культуры, общие возможности и экономическая доступность адекватных питательных заменителей, а также если нет гарантии их безопасности (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Банки молока являются вторым выбором и когда материнское молоко отсутствует, несмотря на то,что был поднят вопрос о риске передачи ВИЧ, ЦМВИ и болезни Крейтцфельдта-Якоба (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Неизвестно, сохраняет ли материнское молоко свои биологические свойства при пастеризации. Проблемы грудного вскармливания в основном связаны с позицией и частотой кормления. Боль или тяжесть в груди, возникающие обычно на 2-7-ой день, вызваны застоем молока; полезно учащение грудного вскармливания, обезболивающие средства, совместимые с грудным вскармливанием, массажи груди или компрессы холодной марлей. Мастит, вызван обычно грам+ бактериями, позволяет продолжать грудное вскармливание, так как для новорожденного нет риска инфекции, а также оно полезно для уменьшения риска абсцессов (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); любая антибактериальная терапия только через 24 часа после применения препаратов первой линии или при поражении сосков использование антибиотиков, не концентрирующихся в молоке (см.гл.19), например, флуклоксациллин 500 мг/6 ч в течение 5 дней, цефалексин или клиндамицин (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). В качестве первого подхода необходимо способствовать дренированию протока, увеличивая частоту грудного вскармливания и располагая ребенка у груди подбородком, направленным к уплотнению, чтобы язык совершал волнообразные движения по нижней части груди. . Часто воздействие тепла перед кормлением грудью с использованием душа, теплой ткани или теплового компресса вызывает расслабление матери и улучшает выделение молока. При травмах сосков рекомендуется ежедневное мытье. Некоторые исследования также показали, что применение очищенного ланолина или местного антибиотика мупироцина после грудного вскармливания, по-видимому, способствует заживлению поражений (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).
21. Физиопатология новорожденных
242
В случае мастита, вызванного Herpes simplex, грудное вскармливание не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут поражения. При наличии дерматита, псориаза и экземы можно применять умеренно сильнодействующие препараты кортизона, такие как мометазон, по 1 аппликации в день и в умеренных количествах после грудного вскармливания, в течение примерно 10 дней. Если ответа нет, хирургическое обследование полезно для оценки подозрения на болезнь Педжета. При грибковых инфекциях, характеризующихся жгучей болью в области соска и болями во время и после грудного вскармливания, полезны противогрибковые препараты местного действия на основе флуконазола для соска и рта новорожденного. Также можно наблюдать спазм сосудов соска, обусловленный феноменом Рейно, с изменением окраски ареолы с багровой на синюю; в этом случае следует избегать воздействия низких температур и надевать теплую одежду сразу после кормления грудью. В случае необходимости полезно прибегнуть к нифедипину пролонгированного действия, в низких дозах, по 20 мг, с постепенным повышением на 10 мг/нед. Адекватное производство молока требует достаточного количества железистой ткани, нормального уровня гормонов и регулярного удаления молока. Небольшой процент женщин имеет гипопластическую ткань молочной железы. В случае восстановительной маммопластики в прошлом, запас грудного молока может быть уменьшенным, а в случае имплантированного протеза ещё не известно насколько может быть безопасен контакт с биоматериалами. Недостаточное производство молока является основной причиной неудач грудного вскармливания для многих женщин. Однако часто женщины могут иметь измененное восприятие или неуверенность в своих силах. Несколько исследований подчеркнули важность раннего прямого контакта между матерью и новорожденным для производства молока и, в частности, для производства молозива, которое вырабатывается в течение первых 2-3 дней. Кроме того, для улучшения выработки молока полезно улучшить эффективное прикладывание младенца к груди, чередуя соски, прекращая кормление засыпающих детей или увеличивая частоту грудного вскармливания. Если этих мер недостаточно, можно рассмотреть назначение лактостимулирующих препаратов, таких как домперидон, хотя в некоторых странах нет достаточных доказательств их эффективности (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).
4. АНОКСИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ zz Срочная активация вентиляции лёгких и кровообращения, сти-
мулировать подошвы стоп.
zz Поддерживать гомеотермию, так как гипотермия снижает легоч-
ную вентиляцию и вызывает гипоксию и ацидоз.
zz Аспирация ротовой полости и глотки. zz Если показатель по шкале Апгар не выше 3-х спустя 1 мин или
меньше 7-ми после 5 мин и не наблюдается никакой реакции на стимуляцию стоп, необходимо подать ребёнку кислород при помощи маски или мешка, при их отсутствии выполнить искусственное дыхание изо рта в рот пока цианоз не пройдёт и не повысится жизненный тонус (стараться поддерживать pO2 артериальной крови около 70-80 mmHg). Если в течение 3-х мин дыхание не было восстановлено, рекомендуется повторная аспирация полости рта и глотки, возможная
21. Физиопатология новорожденных
243
Таб. 21.4.1
Лекарственные средства для неотложной педиатрической помощи (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008)
Атропин Показания: брадикардия, вагусные рефлексы и отравление антихолинэстеразными ЛС. Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Бикарбонат Показания: метаболический ацидоз, гиперкалиемия Дозировка: 1 мЭкв/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Кальция хлорид 10% Показания: гипокальциемия, отравление антагонистами кальция, гиперкалиемия, гипермагниемия Дозировка: 10-30 мг/кг в/в Адреналин Показания: брадикардия гипоксического типа, гипотензия, асистолия, рефрактерная фибрилляция желудочков, сердечная деятельность без пульса, анафилаксия Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, при необходимости спустя 3-5 мин 0,1-0,2 мг/кг в/в или 0,3-1 мл/кг в эндотрахеальную трубку Глюкоза Показания: гипогликемия, психическое расстройство, гиперкалиемия Дозировка: 10% 2 мл/кг в/в, возможно повторное введение Налоксон Показания: отравление опиоидами, психическое расстройство Дозировка: 0,1 мг/кг в/в или эндотрахеально, возможно повторное введение
интубация и искусственная вентиляция с давлением инсуфляции 25 см вод.ст. и с частотой 30-40/мин. Адекватная вентиляция является решающим лечебным мероприятием и должна всегда предшествовать фармакологическому лечению и массажу сердца (Merril, Current Therapy 2005). Нужно избегать гиперэкстензии шеи у новорожденных (см. гл. 91 пар. 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае, если концентрация кислорода в нагнетаемом воздухе превысит 40%, рекомендуется прикрыть новорожденному глаза (похоже, что у новорожденных, вдохнувших высокие концентрации кислорода, освещение повышает риск ретролентикулярной фиброплазии). У недоношенных детей длительная гипокапния повышает частоту перивентрикулярной лейкомаляции (Merril, Current Therapy 2005). Если респираторная депрессия вызвана наркотиками, как случается у рождённых от матерей, страдающих наркоманией, применять Наркан Неонаталь (Narcan Neonatal) амп. в/в 0,04 мг (см. гл. 1) в дозировке 0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. zz При брадикардии с частотой до 40 уд/мин дольше чем 20-30 сек, выполнить наружный массаж сердца (надавливать каждые полсекунды на тело и кончик грудины большими пальцами обеих рук см. гл. 91). Если брадикардия персистирует, ввести атропин 0,03 мг/кг в/в (в пупочную вену) и если организм не отвечает применить адреналин 1/10 000 в/в в дозировке 0,1-0,3 мл/кг (0,01-0,03 мг/кг) или эндотрахеально в дозировке увеличенной в 10 раз, повторяя каждые 3-5 мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. гл. 30). У новорожденных редко появляется необходимость в лекарственных средствах (Merril, Current Therapy 2005). Противопоказано
244
21. Физиопатология новорожденных
применение слишком высоких дозировок в случаях рефрактерного состояния у взрослых и у детей старшего возраста (Merril, Current Therapy 2005). zz Ацидоз: в прошлом в рутинной практике использовался бикарбонат, но его польза представлялась спорной, так как он несёт риск гиперосмолярности и выработку CO2, что может повлиять негативно на сердечную и церебральную деятельность (Merril, Current Therapy 2005). Применять только после адекватной вентиляции (Merril, Current Therapy 2005). Использовать полумолярный раствор бикарбоната (4,2%), где 2 мл равны 1 мЭкв. Обычно применяются 1-2 мЭкв/кг медленно (3 мин) из-за риска гиперосмотической концетрации и внутримозгового кровоизлияния, особенно у недоношенных детей (см. ацидоз у новорожденных) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Если сердечный выброс недостаточен, необходимо использовать 10% кальция хлорид 1 мл/кг и 25%-ный раствор глюкозы 2-4 мл/кг в/в. zz При гиповолемии необходимо восстановить объём плазмы крови при помощи переливания крови (10-15 мл/кг) или 5%-го альбумина (20 мл/кг), или лактата Рингера (10 мл/кг), или плазмы (10мл/кг). У детей, страдающих асфиксией, повышение ОЦК может оказаться более эффективным средством, чем бикарбонат или адреналин. zz Диагноз и возможное лечение врождённых мальформаций дыхательных путей и кровеносных сосудов. zz При апноэ у недоношенных могут быть полезны метилксантины, такие, как кофеин в нагрузочной дозировке 20 мг/кг с последующим назначением 5-10 мг/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Синдром внезапной детской смерти (СВДС) Он поражает детей в возрасте от одного месяца до одного года и определяется исключением всех других известных причин, объясняющих смерть новорожденного во сне. Конкретная медицинская причина, способная объяснить СВДС, еще не определена с уверенностью, хотя были обнаружены нарушения в областях мозга, ответственных за контроль дыхания (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Существует ряд форм поведения и факторов риска, которые могут быть представлены определенными условиями и поведением со стороны родителей и опекунов. К факторам риска относятся: укладывание ребенка спать в положении лежа на животе, воздействие дыма, преждевременные роды или низкий вес при рождении, использование наушников и/или матрасов, мягких и обволакивающих подушек и одеял, наличие респираторных инфекций. Поскольку выявить детей с повышенным риском СВДС невозможно, профилактические кампании направлены на все население. В частности, родителям рекомендуется: кормить ребенка грудью в первые шесть месяцев жизни, позволять детям спать на спине, в положении лежа на спине, не курить во время беременности и после рождения ребенка, укрывать ребенка одеялами, которые будут оставаться подвернутыми и не двигаться во время сна, закрывая лицо и голову ребенка, не использовать мягкие подушки или другие материалы, которые могут задушить ребенка во время сна, позволять ребенку спать в среде с подходящей температурой, не чрезмерно жарком или слишком холодном и при достаточном кислородном обмене.
21. Физиопатология новорожденных Таб. 21.4.2
245
Схема реанимации новорожденного
Роды $
Держать под контролем Частота сердцебиения > 100 Дыхание адекватное
$
$ $
Экстубировать и проверить
$
– Тёплое и сухое полотенце – Лучистое тепло – Убедиться в проходимости дыхательных путей – Проверка дыхания и частоты сердцебиения – Стимулировать новорожденного и обеспечить подачу кислорода
Пониженное или отсутствующее дыхание Частота сердцебиения > или < 100
Улучшенное дыхание Частота сердцебиения > 100
Вентиляционный мешок и маска
$ Дыхание понижено или отсутствует и частота сердцебиения < 100
$ Интубация и вентиляция
$
Отсутствие спотнанного дыхания и частота сердцебиения < 100
$
Массаж сердца и медикаментозная терапия (см. пар. Аноксия новорожденных)
5. АЦИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ Для начала, напомним нормальные показатели кислотно-основного равновесия: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 мЭкв/л. Сначала смотреть гл. 23. Перед тем, как приступать к какой-либо терапии, провести этиологическую диагностику и лечение, если возможно, причин заболевания. В случае респираторного ацидоза нужно обеспечить проходимость дыхательных путей, использовать кислородную маску и при необходимости прибегнуть к интубации и искусственной вентиляции. В случае метаболического ацидоза, полумолярный раствор бикарбоната натрия 4,2% (2мл = 1мЭкв) является препаратом выбора. Необходимое количество мЭкв бикарбоната для введения вычисляется путем умножения дефицита бикарбоната на кг веса тела и деления на 3. При умеренном ацидозе (pH = 7,2-7,3) вводить медленно половину расчетной дозы, при тяжелом ацидозе (pH = ниже 7,2) медленно вводится полная доза. Через 15 мин после введения бикарбоната следует перепроверить кислотно-основное равновесие. Если у новорожденного анурия или олигурия, применение ощелачивающих растворов может вызвать перенагрузку и декомпенсацию, при таких обстоятельствах следует прибегать к щедрым дозировкам сильнодействующих диуретиков, таких как лазикс или буринекс. Если организм не отвечает на диуретики, проводится перитонеальный диализ, который у новорожденных необходимо произвести после интубации и искусственной вентиляции. В случае смешанного ацидоза не вводить бикарбонат, прежде, чем обеспечена эффективная вентиляция, так как 1 мЭкв бикарбоната дает 1 ммоль CO2, способный к накоплению. Поэтому в случае смешанного ацидоза с pCO2 ≥ 35 mmHg:
246
21. Физиопатология новорожденных
XX если pH > 7,25: контролировать состояние пациента без фарма-
кологического вмешательства
XX если pH между 7,25 и 7: выполнить интубацию, механическую
вентиляцию и контролировать состояние
XX если pH < 7: интубация, вентиляционная поддержка и бикар-
бонат в дозировке: необходимое мЭкв = дефицит бикарбоната, умноженный на кг веса тела и разделённый на 6. В случае ацидоза у детей с гипернатриемической дегидратацией использовать расстворы бикарбоната менее гиперосмотические, например 1,4%, где 6 мл = 1 мЭкв.
6. БОЛЕЗНЬ ГИАЛИНОВЫХ МЕМБРАН Незрелость лёгочной ткани, связанная с дефицитом сурфактанта, снижающего поверхностное натяжение альвеол во время дыхательного процесса. Заболеваемость колеблется от 5% у рождённых на 35-36-ой неделях до 50% рожденных на 26-28-ой неделях (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При родах до 30-ой недели беременности наблюдается в 70% случаев. Важно помнить, что определённые дородовые количественные анализы позволяют определить степень зрелости сурфактанта. Например, отношение лецитин/сфингомиелин, которое должно быть > 2, дипалмитоил-лецитин > 45%, наличие фосфатидилинозитола и фосфатидиглицерола. Профилактика: применение между 24-ой и 34-ой неделями беременности кортикостероидов типа бетаметазона, 12 мг с повторным приемом через 24 ч, увеличивает выработку сурфактанта. Является спорным применение в более ранний период, раньше 24-ой недели, так как пневмоциты II типа, вырабатывающие сурфактант, ещё не сформированы (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Некоторые авторы выступают против их применения, потому что, хотя они и сокращают риск повреждения лёгких, могут вызвать перфорацию кишечника и замедляют рост. Другие рекомендуют применение амброксола или кортизонных препаратов начиная с 26-28-ой недели, но не позднее 32-ой недели и при отсутсвии признаков разрыва плодных оболочек более 48 ч. Натуральные животные сурфактанты, такие как порактант, являются более дорогостоящими, чем искусственные, такие как Кольфосцерил, принимать желательно до 28-ой недели. Этиологическая терапия: не существует. Симптоматическая и поддерживающая терапия в период ожидания созревания лёгких, необходимого для выработки сурфактанта. XX Оксигенация: необходимо поддерживать pO2 между 50 и 70 mmHg, постоянное растяжение альвеол и прибегать к искусственной вентиляции с постоянным положительным давлением. Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе регулируется на основе pO2, в некоторых случаях зможно даже достигать более высоких концентраций при минимальных рисках ретролентальной фиброплазии, но с риском повреждения легочного эпителия. Идеальное процентное содержание кислорода является самым низким, связанным с нормальным уровнем pO2. Если pH < 7,2, PaO2 < 50 mmHg и PaCO2 > 60 mmHg, требуется поддержка с
21. Физиопатология новорожденных
247
помощью автоматического респиратора (с синхронной прерывистой вентиляцией) и бетаметазона 12 мг или дексаметазона 16 мг в два приема с интервалом 12-24 ч (Shubert, Current Therapy 2004). Применение не предусмотрено стандартной программой лечения из-за отдаленных побочных эффектов на нейромоторный аппарат и конъюнктиву (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). Использование оксида азота бесполезно (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005). XX Сурфактанты: снижают поверхностное натяжение альвеол. Полезно их раннее использование (The Med. Letter 1211; 2005), некоторые авторы сообщали о положительных результатах у 80% новорожденных, которым проводилась эндотрахеальная инстилляция в течение 30 мин. Побочные эффекты: брадикардия и гипотензия. Полезно поддерживать постоянное положительное давление (см. гл. 36). В США доступны 4 типа сурфактанта: Кольфосцерил пальмитат Экзосурф 67,5 мг/кг эндотрахеально и повторно спустя 12 ч, Берактант Сурванта в дозе 4 мл (100мг)/ кг эндотрахеально в течение первых 8 ч, повторять прием 4 раза каждые 6 ч, сурфактант из лёгких телёнка Инфасурф и Порактант Куросурф амп 80 мг/мл, 10 мг/кг эндотрахеально и повторно через 12 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Поддерживать гомеотермию XX Адекватное питание и гидратация XX Лечение возможного ацидоза (см. выше) и возможного шока (см. выше) XX Антибиотики: многие авторы применяют пеницилин в дозировке 250 000 МЕ с последующим введением 100 000 МЕ/кг/12 ч перфузионно Бронхолёгочная дисплазия Патология лёгких обнаруживается через месяц после рождения у 20 новорожденных, которым проводилась вентиляция по причине болезни гиалиновых мембран и у 30% рожденных с весом < 1 кг (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота и смертность в настоящий момент являются низкими, но в первые 2 года жизни подверженность частым инфекционным заболеваниям остаётся значительной. Раннее применение сурфактантов снижает частоту и тяжесть заболевания (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Лечение в острой фазе основывается на кортикостероидных препаратах (дексаметазон 0,3-0,5 мг/кг/сут), хотя в последние годы, учитывая неблагоприятное воздействие на нейрогормональное созревание, их применение сокращено до минимума (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кортизонные препараты в форме аэрозоля являются многообещающими. Особые дыхательные расстройства у новорожденных 1. Гемоглобин у грудного ребёнка обладает более высоким сродством к кислороду, чем у взрослых, поэтому передача кислорода тканям является более затруднённой и появление цианоза (при снижении Hb на 5 г или более в 100 мл крови) происходит позже и является симптомом тяжести заболевания. pO2 артериальной крови в этих случаях является более достоверным признаком, чем оксигемоглобин. 2. При отсутствии кислорода, pO2 артериальной крови у грудного ребёнка резко снижается и повышается очень медленно, поэтому важно поддерживать стабильное снабжение новорожденного кислородом.
21. Физиопатология новорожденных
248
3. Кислород очень важен, но необходимо поддерживать его процентное содержание в нагнетаемом воздухе на самом низком уровне, соответствующем нормальному pO2. Избыточная концентрация может оказаться вредной, высокий уровень pO2 может вызвать у новорожденного необратимое повреждение глаз - ретролентикулярную фиброплазию (см. пар. 14). Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе, превышающее 60%, на протяжении долгого времени пожет привести к повреждению бронхов и лёгких; во избежание слишком высоких концентраций предпочтительно использовать технику непрерывного растяжения альвеол.
7. ДЕГИДРАТАЦИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ zz Изучение и терапия причин, которые в 75% случаев представ-
лены гастроэнтеритом и диетическими ошибками (см. гл. 40).
zz Регидратация - состоит из 3-ёх фаз:
1-ая фаза (первые 3 часа) XX макромолекулярные растворы (плазма, эмагель и т.д.) 20-50 мл/ кг в/в XX возможная интубация и искусственная вентиляция XX лечение гиповолемического шока (см. гл. 28 пар. 1) XX не корригировать ацидоз (только если pH не < 7) из-за угрозы гипернатриемии; с другой стороны ацидоз обычно проходит после выведения из шокового состояния. 2-ая фаза (3 - 24 ч) XX применять 10% раствор глюкозы с 34 мЭкв/л натрия, 8 мЭкв/л хлора, 26 мЭкв/л калия, 20 мЭкв/л кальция в дозах 100-150 мл. 3-я фаза (2-4-е сутки) XX корригированная дегидратация: 100 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы + 3 мЭкв/кг/сут натрия + 2,5 мЭкв/кг/сут калия + 5 мЭкв/кг/сут хлора XX некорригированная дегидратация: 150 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы плюс электролиты в соответствии с нормальными потребностями и электролитическим состоянием пациента (см. гл. 22) На 4-ый день возобновляется питание.
8. ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Речь идёт о гипогликемии, когда уровень гликемии ниже 25 мг/100 мл у недоношенных и новорожденных, родившихся с низким весом, а у родившихся в срок ниже 35 в первые 72 ч жизни и ниже 40-45 в дальнейшем (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У новорожденных группы риска анализ на уровень гликемии целесообразен в течение первого часа после родов, затем каждые 2 ч в течение первых 6-ти часов и каждые 4-6 ч в последующие 24 ч. Терапия:
zz 20% раствор глюкозы (вводимый через периферическую или
пупочную вену) 2 мл/кг немедленно, а затем 10% раствор глюкозы в дозировке 6-8 мг/кг/мин до нормализации (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Продолжать пероральное введение 10% раствора глюкозы в дозировке 30-40 мл/кг в течение первых 16 ч, если невозможно п/о: 60-100 мл в/в в течение 24 ч.
21. Физиопатология новорожденных
249
zz Коррекция ацидоза (см. выше). zz Проверить уровень кальциемии и при необходимости назначить
глюконат кальция 2-3 мл каждые 3 ч сначала в/в, а затем п/о.
zz Глюкагон 300 мкг/кг в/м или п/к до максимальной дозы 1 мг
при наличии симптомов (конвульсии, респираторные расстройства и т.д) Если уровень гликемии остаётся ниже 30, несмотря на адекватную терапию глюкозой, следует применять гидрокортизон (см. гл. 13) 5 мг/кг/сут в 3 введения в/м или в/в. Когда уровень гликемии превышает 30 мг/100 мл, введение кортизона можно сократить в течение 48 ч и прекратить спустя 3 суток. В этот период необходимо проверять уровень гликемии каждые 2-6 ч и исключить такие заболевания, как углеводные тезаурисмозы, галактоземия и т.д.
9. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Rennie, BMJ 340, 2409; 2010 У 65% рождённых в срок и у 80% недоношенных детей появляется желтуха с билирубинемией > 5 мг/дл, достигая 10-12 мг/дл у рождённых в срок и 12-15 мг/дл у Табл. 21.9.1 Физиологическая гипербилирубинемия недоношенных (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010). 1) желтуха появляется спустя 24 ч Раннее при2) общая билирубинемия растёт менее чем на 5 мг/дл/ м е н е н и е сут фототерапии при 3) пик наблюдается на 3-5-ый день 4) уровень не превышает 15 мг/дл билирубинемии 5) у рождённых в срок разрешается в течение одной или выше физиолодвух недель гического уровня сократило использование заменного переливания крови. Желтуха может зависеть от дефектов в системе конъюгирования билирубина или от его чрезмерной продукции, обусловленной гемолитическим состоянием. При распаде одного грамма гемоглобина образуется 34 мг билирубина, который впоследствии конъюгируется в печени и экскретируется (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Уровень билирубинемии > 12 мг/дл встречается в два раза чаще в местностях, находящихся на высоте > 3.100 м над уровнем моря и у представителей азиатской расы. По статистике, недоношенные и находящиеся на грудном вскармливании новорожденные имеют более высокий уровень билирубинемии (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эндогенные и экзогенные причины заболевания могут быть различными и должны быть установлены: изоиммунизация у матери, врождённые гемолитические заболевания, лекарственные препараты и ядовитые вещества, инфекции, ДВС-синдром, галактоземия, микроангиопатия и т.д. Одной из самых частых причин является фетальный эритробластоз, вызваный сенсибилизацией, в основном во время родов, Rh-негативной матери по отношению к Rh-положительному ребёнку. 15% представителей белой расы, 8% чёрной и 2% азиатской являются Rh-негативными (Baschat, Current Therapy 2004).
250
21. Физиопатология новорожденных
Rh-антиген является комплексным и состоит из группы 6-ти антигенов (C, c, D, d, E, e), хотя в 90% случаев задействованный антиген относится к типу D (Kendig, Current Therapy 2008). В 70% случаев у Rh-положительных родителей рождаются Rh-положительные дети. Риск изоиммунизации во время первой беременности составляет 8%, 16% во время 2-ой и растёт в дальнейшем, превышая 50%. Риск может достигнуть 90% при наличии брата или сестры уже от неё страдавших. Предупреждение фетального эритробластоза: 300 мкг Иммуноро амп в/м 200-300 мкг (антиRh антитела), вводить Rh-негативным матерям в/м на 28 неделе и в течение 72 ч после рождения Rh-положительного ребёнка или фетоплацентарного кровотечения (Posencheg, Current Therapy 2017). За рубежом доступно также в форме для в/в введения (возможно, лучше переносится). Данные антитела разрушают Rh-позитивные клетки плода, находящиеся в кровообращении матери, предотвращая единственной дозой сенсибилизацию в 90% случаев (Cohen, Current Therapy 2005). Это является примером пассивной иммунизации, предотвращающей активную. Период полувыведения составляет 12 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Доза 300 мкг является эффективной для воздействия на 30 мл Rh+ крови или 15 мл фетальных эритроцитов; для более крупных объёмов требуются более высокие дозы (Kendig, Current Therapy 2008). Если вы забыли провести профилактику во время беременности, применять не позднее 4 недель. Мать уже сенсибилизированная не сможет получить пользу от данного лечения (Kendig, Current Therapy 2008). Табл. 21.9.2
Показания к применению внти Rh-антител
1) индукция аборта 7) роды 2) самопроизвольный аборт 8) пузырный занос 3) вагинальные кровотечения во время 9) кордоцентез беременности 4) эктопическая беременность 10) ошибочные переливания Rh+ 5) травма живота во время беременности 11) угроза прерывания беременности 6) биопсия ворсин хориона 12) амниоцентез
А) Дородовое лечение Лечебные мероприятия должны быть индивидуализированы на основе срока гестации и данных анализов амниотической жидкости, в особенности соотношения уровней лецитин/сфингомиелин zz При лёгких формах роды стимулируются после 38-ой недели zz При средней форме, роды побуждаются между 35-ой и 38-ой неделями zz При тяжёлой форме, проявившейся после 34-ой недели соотношеним Л/С > 1,5, следует немедленно приступить к индукции родов с кесаревым сечением, раньше 34-ой недели практикуется внутриматочное переливание крови плоду. Применение 400 мг/кг в/в гамма-глобулина в течение 5 дней/3 нед, начиная с 10-ой недели, способно отсрочить необходимость в переливании крови плоду (Cohen, Current Therapy 2005). Цель данного метода лечения, предложенного в 1963 году Альбертом Лилей - позволить некоторым плодам, обречённым на внутриматочную смерть от водянки, достигнуть гестационного возраста наиболее подходящего для того, чтобы можно было спровоцировать досрочные роды с неплохими шансами на выживание. Внутриматочное переливание крови плоду состоит во вливании Rh- красных клеток в брюшную полость плода; может быть
21. Физиопатология новорожденных
251
выполнено начиная с 23-ой недели, красные клетки, поглощённые на 50% лимфатической системой, поступают в кровоток; объём переливаемой крови соответствует гестационному возрасту (от 20 до 120 мл) и проводится повторно каждые 2-4 недели вплоть до 35-ой недели. Формула рассчета количества переливаемой крови мл на переливание = (недели гестации – 20) × 10.
Показано, если уровень гематокрита (Ht) < 30 и возраст плода < 35 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Обычно переливается 50 мл/кг с целью повышения уровня Ht > 50, сокращения количества переливаний и замедления эритропоэза у плода (Baschat, Current Therapy 2004). С 1981 года отдаётся предпочтение переливанию крови прямо в сердечно-сосудистую систему плода через пупочную вену. Данный путь введения выбран из-за своей эффективности, при отсутствии возможности его применения перитонеальное переливание является резервным методом. Переливания можно проводить начиная с 18-ой недели (Cohen, Current Therapy 2005). Обычно вследствие первого переливания уровень Ht снижается из-за гемолиза Rh+ клеток или из-за ограниченного гематопоэза у плода. Второе переливание красных клеток, при уровне гематокрита равном 75%, проводится обычно спустя 10 дней и следующие спустя 2-4 недели, когда Ht, снижающийся Клинические аспекты 21.9.1 на 1%/сут, достигает уровня < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Последнее переливание проводится на 34-35 неделе и роды происходят на 37-38 неделе. Опытный специалист может добиться положительных результатов выживаемости: > 90% у плода, не страдающего водянкой и > 80% при наличии водянки (Cohen, Current Therapy 2005). К индукции родовой деятельности можно приступать уже с 28-ой недели, но предпочтительнее после 32-34-ой. B) Лечение во время рождения в ситуациях более рискованных, при анемии (гематокрит < 30), респираторной недостаточности, гематоспленомегалии, отёках, асците, венозной пупочной гипертензии, проводить респираторную поддержку, торацентез, парацентез, заменное переливание крови 200-250 мл, пока Hb не превысит уровень 10 г/100 мл. Уровень билирубинемии > 20 мг/дл у таких пациентов повышает риск ядерной желтухи, в то время как риск церебрального повреждения очень низкий, это справедливо также при уровне 25 мг/дл у доношенных детей, не страдающих от гемолиза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря современным технологиям смертность сократилась с 13% в 60-ые годы до 3%. C) Лечение после рождения 50% новорожденных страдает от гемолитической болезни, но в лёгких формах, не требующих терапии, уровень Hb составляет > 12-13 г/дл и билирубин < 16-20 мг/дл. В 25% случаев наблюдаются формы средней тяжести, несущие риск желтухи и в 25% случаев у новорожденного обнаруживается водянка (с анасаркой и асцитом), являющаяся последствием печёночной дисфункции, вызванной
21. Физиопатология новорожденных
252
более активной гемопоэтической деятельностью и ограниченной выработкой гемоглобина. Смертность в таких случаях снижается от 33% при переливании крови до 13% при заменном переливании (Osterholt, Current Therapy 2002). 1. Фототерапия Является безопасной и расщепляет билирубин в коже на легче элиминируемые элементы. Уменьшает или устраняет необходимость в заменном переливании крови. Интенсивность от 200-400 до 600 Свечей. Показания в первые 2-4 ч: билирубинемия между 5 и 15 мг (при более высоком уровне прибегать к обменному переливанию крови) или > 18 мг в случае сопутствующего гемолиза или повышения на > 5 мг/сут (Posencheg, Current Therapy 2017). По истечении 24-ого часа к ней можно прибегать при уровне билирубинемии, превышающем 10 мг. Показана в случае гипербилирубинемии без гемолиза, если билирубинемии > 15 мг/мл в течение первых 24 ч или > 18 мг/мл в течение 72 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Проверять ректальную температуру каждые 2 ч и уровень билирубинемии каждые 12 ч (цвет кожи не является достоверным признаком), возмещать увеличенные потери жидкости, защищать глаза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказания: обструктивная желтуха и гепатопатия. Обычно проводятся 3 цикла по 6 ч, с интервалом в 2 ч, проводимые повторно на протяжении 5-6 дней. Побочные эффекты: лихорадка (50%), диарея, сыпь, раздражительность и дегидратация. Некоторые авторы считают, что у рождённых в срок фототерапия сокращает длительность желтухи и уменьшает необходимость заменного переливания крови, но о долгосрочности её благотворного воздействия на организм пока неизвестно наверняка (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 21.9.3 Показания для проведения фототерапии после переливания крови (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) u Перинатальная асфиксия
u Низкая протеинемия (5 мг/100 мл или меньше)
u Метаболический ацидоз (pH 7,25 или ниже)
u Затруднённое дыхание
u Масса тела при рождении ниже 1 500 г
u Признаки истощения ЦНС
u Гипотермия (температура 35°)
2. Заменное переливание крови Целью терапии является уменьшение уровня билирубинемии для предупреждения ядерной желтухи. Табл. 21.9.4
Показания для заменного переливания крови на основе уровня билирубинемии (Aucott, Current Therapy 2002)
1) Доношенный новорожденный u > 20 мг/дл при ассоциированном гемолизе u > 25 мг/дл без ассоциированного гемолиза 2) Недоношенный новорожден- u 12-15 мг/дл на 0,5-1 кг массы тела ный u 15-18 мг/дл на 1-1,5 кг массы тела u >18 мг/дл на > 1,5 кг массы тела
Если гемолиз развивается по причине Rh или ABO- несовместимости или сфероцитоза, снижает уровень билирубинемии на 50% и устраняет 80% сенсибилизированных или поврежденных эритроцитов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
21. Физиопатология новорожденных
253
Если плод уже был подвержен по крайней мере двум внутриматочным переливаниям крови, в нём редко есть необходимость (Baschat, Current Therapy 2004). Гипербилирубинемия проявляется только после рождения, так как, проходя через плаценту, метаболизируется печенью матери (Kendig, Current Therapy 2008). В случае гемолиза, показания к его проведению более ранние, если уровень билирубинемии > 10 мг/дл в первые 24 ч (например фетальный эритробластоз), > 15 мг/дл на 2-ой день и > 20 мг/дл впоследствии. Поддерживать гомеотермию и мониторировать параметры новорожденного. Табл. 21.9.5
Лечение новорожденных гестационного возраста > 38 недель (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)
Возраст (часы)
Уровень билирубина (ммоль/л)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96
> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200
> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300
> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350
> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450
Повторять Рассмотреть при- Начало фототе- Обменное переливведение менение фототерарапии вание крови после каждые 6-12 ч пиии + введение с контроля уровня интервалом 6 ч билирубинемии
Осложнения (12% случаев): эмболия, аритмия, гиперволемия, гиповолемия, некротический энтероколит, электролитические нарушения, гипокальциемия, инфекции, тромбоцитопения, гипогликемия (особенно если кровь гепаринизированная) и т.д. Смертность: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно проводится через пупочную вену. Сначала испускают 20-30 мл крови, после чего замещают каждые 10 мл кровью с уровнем гематокрита 50 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Для того, чтобы обеспечить 85%-ый обмен крови, необходимо введение двойного количества циркулирующей крови, например: у новорожденного весом 3 кг количество циркулирующей крови равно 300 мл (соотношение крови и массы тела приблизительно 1/10), поэтому будет необходимо заменить 600 мл крови. Обычно уровень билирубина уменьшается на 60%. У детей весом меньше 1,5 кг испускание и введение крови должно проводиться одновременно (изоволюметрическое переливание).
254
21. Физиопатология новорожденных
Кровь должна быть свежая (со сроком давности менее 24 ч) и температурой 37º. Если вводится цитрированная кровь, ввести 2 мл Глюконата кальция на каждые 100 мл замещённой крови, если же кровь гепаринизированная (предпочтительно) ввести Протамин в соотношении 1:1 с гепарином (см. гл. 10).
3. Альбумин Связывает непрямой билирубин и вводится за 60-90 мин до обменного переливания крови в дозировке 1 г/кг массы тела и уменьшает потребность в нём. 4. Растворы глюкозы Применяются с целью как гидратации, разбавляя массу крови и снижая гематокрит, так и снабжения глюкозой, исполняющей впоследствии роль субстрата в процессе конъюгирования с глюкуроновой кислотой, являясь предшественницей уридиндифосфоглюкуроновой кислоты. 5. Барбитураты Это индукторы ферментных систем, способствующие процессу конъюгирования с глюкуроновой кислотой, но их латентный период длится несколько дней. Не назначаются при гемолитической болезни. Являются препаратами резерва для более легких случаев. Фенобарбитал 5 мг/кг/сут. При назначении матери непосредственно перед родами уменьшают потребность в переливании крови (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Иммуноглобулины В дозировке 500-750 мг сразу после родов могут уменьшить необходимость в заменном переливании крови если значение билирубина имеет тенденцию к повышению, несмотря на фототерапию; лечение можно повторить через 12 часов (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Лекарственные средства Некоторые, такие как цефтриаксон, вытесняют билирубин из соединения с альбумином и повышают риск энцефалопатии. 8. Протопорфирины (олово или цинк) являются ингибиторами гемоксигеназы, однократно применяемые при рождении, позволяют сократить выработку билирубина. Являются экспериментальными (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Последующее наблюдение В течение 6-8 месяцев после рождения необходимо контролировать состояние каждые 1-2 недели из-за риска развития в дальнейшем тяжелой анемии (Kendig, Current Therapy 2008).
10. ПАТОЛОГИЯ МЕКОНИЯ Профилактика
XX предупредить гипоксию плода; XX при наличии мекония, провести аспирацию из носовой и рото-
вой полостей новорожденного. Смертность достигает 28%, но является редкой по сравнению с частотой пассажа мекония (10-15%). Аспирация мекония может произойти также в матке (Hinderliter Current Therapy 2017).
Терапия
XX Ещё совсем недавно рекомендовалось проводить аспирацию
дыхательных путей, интубируя пациента, а в настоящее время предпочтительно прибегать к интубации лишь у пациентов с респираторной депрессией, брадикардией и гипотонией (Hinderliter, Current Therapy 2017). В случае реактивности
21. Физиопатология новорожденных
255
младенцев и с ЧСС <100 ударов в минуту можно выполнить легкую назальную или оральную аспирацию с помощью шприца или аспирационного катетера (Hinderliter, Current Therapy 2017); XX назначить кислород и корректировать возможный ацидоз; XX антибиотики (см. гл. 19) широкого спектра на основе бактериологического посева, если по радиологическим данным выявляются инфильтраты в лёгких; XX кортикостероидные препараты в высоких дозах, так как оказывают противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, раздражённую меконием, например, гидрокортизон 100-200 мг в течение первых 3-ёх часов, но не все согласны с их пользой, считая, что кортикостероидные препараты могут повысить смертность; XX в случаях более тяжёлых (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) следует прибегать к респираторной поддержке (см. предыдущие параграфы), вызывающей в 10-20% случаев пневмоторакс. В самых тяжёлых случаях можно прибегать к ингаляции оксида азота и на последней стадии к ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации) (McLenan, Current Therapy 2010); XX неэффективно введение в амниотическую полость физиологического раствора при наличии мекония для снижения возможных осложнений и смертности (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).
Мекониальная непроходимость кишечника
zz В любом случае подозревать муковисцидоз и проводить соот-
ветствующие лечебные мероприятия (см. гл. 38), пока данный диагноз не будет исключен. zz Клизма с гиперосмолярными водорастворимыми контрастными веществами типа Гастрографина может быть полезной как для диагностики, так и для разрешения обструкции, вызывая осмотическую диаррею (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005). zz Клизма с ацетилцистеином (Флуимуцил) 4% (более высокие концентрации раздражают слизистую оболочку). zz Контроль водно-электролитического баланса (см. гл. 22). zz В случае рефрактерной инвагинации кишечника может быть полезным (90% случаев) назначение пневматической и гидростатической репозиции (самый высокий безопаный уровень давления интралюминарного воздуха 80 mmHg у маленьких детей и 120 mmHg у детей более старшего возраста (см.гл. 47. пар. 11). Возможно хирургическое лечение при осложнениях или при отсутствии ответной реакции на медикаментозную терапию.
11. СУДОРОГИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Начинать с каузальной терапии, применяя в/в гипертонический раствор глюкозы 10% сначала 2 мл/кг, затем 6 мг/кг/мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если конвульсивный приступ не купируется, перейти к постепенному в/в введению глюконата кальция 10%, достигая 2 мл/кг при постоянном мониторинге сердечной деятельности. Может появиться необходимость в применении 2-3% раствора сульфата магния в дозе 2-6 мл. Если конвульсивный приступ продолжается, спустя несколько минут ввести пиридоксин в/в в дозировке 25-50 мг (если конвульсия пиридоксин-зависимая, то она пройдёт через несколько минут). Антиконвульсанты должны применяться лишь в том случае, если конвульсия не отвечает на каузальную терапию. На практике,
21. Физиопатология новорожденных
256
однако, в самых тяжёлых случаях к ним прибегают с самого первого момента. Наиболее употребляемыми являются фенобарбитал и диазепам (см. гл. 76). Назначение первого препарата, недоступного в Италии для внутривенного применения, превалирует в случаях конвульсий, склонных к рецидивированию, но его запоздалое действие достигает предположительно терапевтических уровней лишь 24-48 ч спустя после ударной дозы в 20 мг/кг в/в. Ударная доза, за которой при необходимости парентерально вводится следующая в 5 мг/кг, спустя первые 24 ч, в последующие дни заменяется на поддерживающую дозу. Прекращать применение препарата нужно постепенно, но достаточно рано (1-3 мес), если ЭЭГ нормализируется быстро, и немного позже, если ЭЭГ остаётся патологической и конвульсии у новорожденного достоверно не были обусловлены метаболическими нарушениями. В случае недоношенного новорожденного, следует проявлять особую осторожность из-за риска глубокой седации, вплоть до респираторной депрессии и комы. В таких случаях не рекомендуется превышать ударную дозу фенобарбитала, равную 12 мг/кг. Диазепам является наиболее широко применяемым лекарственным средством в случаях необходимости быстрого купирования судорожных припадков, неподдающихся каузальной терапии. Применяется внутривенно в дозировке 0,2-1 мг/кг, при необходимости повторить. Респираторная депрессия - это явление, происходящее прежде всего при совместном применении с фенобарбиталом. Табл. 21.11.1
1. Терапия каузальная
2. Терапия симптома тическая
Терапия конвульсий у новорожденных Лекарственное Доза средство Раствор глюкозы 10% 3-4 мл/кг Сульфат магния 2% 2-6 мл Глюконат кальция 10% Пиридоксин Фенобарбитал
Диазепам
1-2 мл/кг 25-50 мг Ударная доза 15-20 мг/кг при необходимости 10 мг/кг Поддерживающая доза 5-8 мг/кг 0,2-1 мг/кг повторно через 1-2 ч (до 4 мг/кг/24 ч)
Путь введения внутрисосудисто внутрисосудисто (постепенно) в/в (постепенно) в/в в/м в/м спустя 24 ч п/о в 1 приём в/в
12. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ При асимптоматических формах применять глюконат кальция 300500 мг/кг/сут (9% элементарного кальция) п/о в дозировке 75 мг/ кг/сут элементарного кальция в 6 приёмов или в/в 25-35 мг/кг/сут. При симптоматических формах у новорожденных применять 100 мг/кг струйно (см. гл. 22 пар. 5)
21. Физиопатология новорожденных
257
13. АНЕМИЯ И ПОЛИЦИТЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Анемия Переливание крови рекомендовано только в симптоматичских случаях (гематокрит < 20). У пациентов, находящихся под более высоким риском (рождённых раньше 28-ой недели или весом < 1,2 кг), для снижения рисков переливания крови применяется эпоэтин альфа 250 ед/кг п/к 3 раза/нед (см. гл. 54) или добавляется к декстрану железа в парентеральное питание (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полицитемия Встречается достаточно часто у переношенных детей или у детей с синдромом задержки внутриутробного развития. Является обычно асимптоматической и требует лечения только при наличии симптомов или если гематокрит > 70, в таких случаях проводится кровопускание 5-10-ти мл, замещаемых свежей плазмой крови до тех пор, пока уровень гематокрита не снизится до < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).
14. РЕТРОЛЕНТАЛЬНАЯ ФИБРОПЛАЗИЯ Наблюдается у недоношенных новорожденных с массой тела меньше 1,5 кг (частота 66%) и особенно меньше 1 кг. Факторы риска развития заболевания: малый гестационный возраст, гипоксия, шок, воздействие солнечного света, внутрижелудочковое кровотечение, апноэ, сепсис, открытый боталлов проток, заменное переливание крови, голодание или парентеральное питание, дефицит витамина E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия Витамин E: мощный антиоксидант, нейтрализующий свободные радикалы на клеточной мембране. Дозы: в течение первых 12 ч: 15 мг/кг/сут в/м до 100 мг/кг/сут в течение первой недели, а затем 2 раза/нед. Дозы для профилактики: 100 мг/кг/сут п/о. Хирургическая терапия: лазерная фотокоагуляция.
15. НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ ЭНТЕРОКОЛИТ Подробнее Neu, NEJM 364, 255; 2011 Самое распространенное гастроинтестинальное приобретённое неотложное состояние у новорожденных, как правило недоношенных, имеющее частоту развития в 8-10% при массе тела < 1,5 кг (The Med. Letter 1211; 2005). У младенцев, рождённых в срок, часто ассоциируется с полицитемией, врождённой кардиопатией и асфиксией. Проводится декомпрессия кишечника с помощью назогастрального зонда, оптимальная оксигенация (при необходимости прибегать к механической респираторной поддержке), контроль водно-электролитического баланса, внутривенная гипералиментация, антибиотики (цефалоспорины III поколения) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Хирургическое лечение (< 25% случаев) в случае перфорации, выпрямления и фиксации кишечных петель, целлюлита брюшной стенки и отсутствия адекватной реакции на медикаментозную терапию (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Отдаётся предпочтение лапароскопии, нежели перитонеальному дренажу без лапаротомии (Neu, NEJM 364, 255; 2011).
258
21. Физиопатология новорожденных
16. ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОЕ КРОВОИЗЛИЯНИЕ Проявляется в основном у недоношенных новорожденных, с частотой до 20-30% при возрасте < 31-ой неделе или при массе тела < 1,5 кг (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Максимальная частота при сроке < 26 недель. Свыше 50 % проявляется в течение первых 24 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Факторы риска: гипотензия, недоношенность и необходимость в респираторной поддержке (The Med. Letter 1211; 2005). Лечение см. гл. 79. При возможной гидроцефалии лечение проводится вначале посредством субгалеального шунтирования, которое впоследствии заменяется вентрикуло-перитонеальным. Остаётся необходимость изучения дополнительных стратегий для достижения сокращения частоты развития, например, применение кортикостероидных препаратов до рождения в случае родов раньше 28-ой недели, или фенобарбитала у матерей, не получавших стероиды или кесарево сечение (с этим не все согласны).
17. АСФИКСИЧЕСКИЕ ПРИСТУПЫ ПРИ БОЛЕЗНИ ФАЛЛО Подробнее Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 Применение простагландинов (Простагландин Е1) (см. гл. 20) для поддержания проходимости канала при острых поток-зависимых формах стало терапией выбора в сочетании с паллиативной или радикальной хирургической операцией.
18. МИАСТЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Самостоятельно проходит в течение нескольких недель. Наблюдается в 10% случаев у рожденных от матерей с аутоимунной миастенией гравис и обусловлена наличием антител, проникнувших через плаценту. В случаях особой тяжести полезен пиридостигмин 1-2 мг/кг каждые 2 ч (Robinson, Current Therapy 2010).
19. ЧРЕЗМЕРНЫЙ ПЛАЧ НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 В среднем новорожденный возрастом < 6 недель плачет 110-120 мин/сут и постепенно продолжительность плача снижается до 72 мин/сут на 10-12-ой неделях (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Это явление как правило доброкачественное и самопроходящее, поэтому никаких обследований не требуется, если ребёнок не лихорадит и отсутствует какая-либо симптоматика (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Следует принимать во внимание возможную послеродовую депрессию матери и если плач создаёт проблемы для питания ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Частый плач не ассоциируется с гастроинтестинальным рефлюксом и назначение ингибиторов протонной помпы не рекомендуется, прежде всего из-за риска инфекций и возможных пищевых аллергий (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Необходимо учитывать среди причин перегрузку лактозой, пищевые аллергии, из которых самая частая - на коровье молоко, инфекции (Douglas, BMJ 343, 7772;
21. Физиопатология новорожденных
259
2011). Проводить консультации по методике грудного вскармливания, а также мониторировать психическое здоровье матери (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Среди самых действенных методов: правильное питание и тугое пеленание ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).
20. ПРОГЕРИЯ Также известное как синдром Хатчинсона-Гилфорда, это крайне редкое прогрессирующее генетическое заболевание, вызывающее быстрое старение детей, начиная с первых двух лет жизни. Младенцы кажутся нормальными при рождении, но в течение первого года начинают проявляться признаки и симптомы, такие как медленный рост и выпадение волос, проблемы с сердцем или инсульт, которые затем становятся возможной причиной смерти. Средняя продолжительность жизни составляет около 13 лет. FDA одобрило Лонафарниб Зокинви, ингибитор фарнезилтрансферазы, показанный ≥12 месяцев с площадью поверхности тела 0,39 м2 и выше, для снижения риска смертности и для лечения дефицита процессинга прогероидных ламинопатий с гетерозиготной мутацией LMNA с накоплением белков, сходных с прогерином и гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации ZMPSTE24 (Drugs @ FDA 2021).
ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ НАРУШЕНИЯ
22
Напоминаем информацию об эквивалентности мг/мэкв, нормальной концентрации электролитов в плазме крови и потребности в основных электролитах. Натрий 1 мэкв = 23 мг Нормальная концентрация в плазме крови 140 мэкв/л Потребность: 2-5 мэкв/кг/сут или 50 мэкв/м2/сут Калий 1 мэкв = 1 ммоль = 39,1 мг Нормальная концентрация в плазме крови 3,2-6 мэкв/л Потребность: 1-2 мэкв/кг/сут или 40 мэкв/м2 /сут Хлор 1 мэкв = 35,5 мг Нормальная концентрация в плазме крови составляет 99-105 мэкв/л Потребность: 2 мэкв/кг/сут
Кальций 1 мэкв = 20 мг= 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 5 мэкв/л Потребность 0,5-1 мэкв/кг/сут Магний 1 мэкв = 12 мг = 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 1-2 мэкв/л Потребность 0,12-0,25 мэкв/ кг/сут Фосфор 31 мг = 1 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 0,81,9 ммоль/л Потребность 1 мэкв/кг/сут
1. ГИПОКАЛИЕМИЯ Причины
XX гастроинтестинальные потери (например, рвота, диарея, назо-
гастральный зонд)
XX почечные потери (диуретическая терапия) XX неадекватное питание (голодание, алкоголизм) XX гиперальдостеронизм, гипергидратация XX в/в введение бикарбоната или глюкозо-инсулиновых растворов,
способствующих проникновению калия во внутриклеточное пространство.
Клинические признаки гипокалиемии проявляются редко при концентрации, превышающей 2,5 мэкв/л. Важно проведение профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих дигиталис. Дефицит 1 мэкв/л отображает общий дефицит, составляющий 350 мэкв, а если калиемия ниже 2, общий дефицит превышает 1000 мэкв. Наличие гипомагниемии может затруднить лечение гипокалиемии, поэтому их коррекцию следует проводить одновременно. zz Диета:
Пероральная терапия
бананы, помидоры, апельсины, шоколад, молоко, лимоны, миндальные орехи, сухофрукты, шпинат, картофель, грибы, брокколи, морковь, виноград, клубника и арбуз богаты калием. Два банана + стакан апельсинового сока содержат приблизительно 40 мэкв калия.
22. Электролитные нарушения
262 zz KCl:
когда одной диеты недостаточно, препаратом первого выбора является KCl в ампулах, для разведения во фруктовом соке и для принятия сразу после еды, во избежание раздражения желудка. zz При легких формах: интеграторы на основе аспартата калия, как правило, в пакетиках или в форме таблеток для приема после еды. Лекарственные формы ретард могут вызывать, хоть и редко, язву кишечника (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Калий-сберегающие диуретики (см. гл. 9). Обычно делают бесполезным потребление продуктов на основе калия и представляют собой самый эффективный метод лечения (NEJM 339, 451; 1998). zz Ингибиторы АПФ (см. гл. 32).
Парентеральная терапия
Назначать KCl амп 10 мл = 10-20 мэкв. Как правило, вводится в периферическую вену со скоростью не более 20 мэкв/ч в дозах не выше 40 мэкв/л (NEJM 339, 451; 1998). В случае крайней необходимости возможно введение дозировок, составляющих 40 мэкв/ч с концентрацией выше 60 мэкв/л. Назначаемая доза в мэкв = (4,5 – фактическая калиемия) × (масса тела в кг) × (0,2) в течение 15 мин с повторной оценкой концентрации калия через 15 мин.
При экстравазации растворов, содержащих калий, в окружающие ткани возможен их тяжелый некроз, поэтому рекомендуется всегда проводить инфузию в центральные вены.
2. ГИПЕРКАЛИЕМИЯ Причины
XX Пониженная почечная экскреция, фильтрация < 10 мл/мин; XX быстрый выход калия из клеток при ацидозе или разрушении
клеток, например, при гемолизе; поступление калия в организм или ятрогенные нарушения вследствие его введения; XX болезнь Аддисона. XX избыточное
Табл. 22.2.1
Среднее содержание электролитов в слюне и кишечном соке. Протокол возмещения их потерь Концентрация электролитов (мэкв)
Слюна и кишечный сок
Na +
K+
H+
Cl –
Приблизительное возмещение на каждый потерянный литр
HCO–3 Физиолог 5% KCl NaHCO3 ический раствор (мэкв) (мэкв) раствор глюкозы (мл) (мл)
Слюна (1-1,5 л/сут) 30-50 5 45-55 Желудочный сок (1-9 л/сут) 40-65 10 90 100-140 Панкреатический сок (0,5-1 л/сут) 135-155 5 55-75 70-90 Желчь (0,3-1 л/сут) 135-155 5 80-110 35-50 Илеостомия (1-3 л/сут) 120-130 10 50-60 50-70 300 Диарея (0,5-17 л/сут) 25-50 35-60 20-40 30-45 Цекостомия (1-3 л/сут) 40-135 8 45 30
300 300
700 700
5 20
250 750 700 1.000 1.000
750 250 10 30 30
5 5 67,6 45 45
90 45
22. Электролитные нарушения
263
Терапия
Лечение зависит от наличия изменений на ЭКГ или нервно-мышечных аномалий. При отсутствии признаков или симптомов лечение будет консервативным, в то время как при наличии отклонений цель состоит в стабилизации клеточных мембран. 1) Меры противодействия токсическому эффекту гиперкалиемии на сердце: Глюконат кальция (ампулы по 10 мл 10% раствора = 1г) 10-30 мл в/в (Tang, Current Therapy 2017). Если пациент получает дигиталис, кальций назначать не рекомендуется. Следует вводить одну ампулу в/в медленно (5-10 мин), повторять введение через 5 мин, если аномалии ЭКГ не проходят. Начинает действовать не позже, чем через 1-2 мин, достигает пика в течение 15-20 минут и действует на протяжении 1 часа. Не следует сочетать с бикарбонатом, так как он преципитируется. Уменьшает не повышенную концентрацию калия, а риск аритмии с ней связанный. Показания: калиемия > 8 мэкв/л или > 6,5 мэкв/л при наличии сопутствующей аритмии. 2) Лекарственные средства, способствующие проникновению калия во внутриклеточное пространство (действуют быстрее и предпочтительны при неотложных ситуациях): XX Бикарбонат натрия: 40-50 мэкв в/в в течение 5-10 мин, повторно через 5 мин и еще раз, если аномалии ЭКГ не проходят, и концентрация калия остается высокой. Начало действия наблюдается через 15 мин, длительность составляет 1-2 часа. Протекающая одновременно сердечная недостаточность может быть противопоказанием к назначению большого количества бикарбоната. XX Раствор глюкозы с инсулином: назначение 20% раствора глюкозы с инсулином в пропорции 1 МЕ/3 г глюкозы. Данный раствор называется реполяризирующим. При наличии сердечной недостаточности, которая является противопоказанием к избыточному введению жидкости в организм, следует применять растворы глюкозы с более высокой концентрацией, 33-50%, которые, однако, должны вводиться очень медленно. Данный метод эффективнее предыдущего. Начало действия через 15-30 минут, длительность 4-6 ч. XX β2-адреностимуляторы: Албутерол аэрозоль может снизить калиемию за 30 мин на 0,5-1 мэкв. Дозировка: 10-20 мг разводить в 4 мл и вводить ингаляционным путем в течение 10 мин. Эффект развивается через 10-30 мин, обычно составляет 0,5-1,5 мэкв/л и длится 2-4 ч. Обладает аналогичной инсулину эффективностью (Tang, Current Therapy 2017). 3) Лекарственные средства, выводящие калий из организма: XX Диуретики: типа фуросемида и буметанида (см. гл. 9). Длительность действия 1-2 ч. XX Катионообменные смолы: при их применении требуется больше времени для снижения уровня концентрации калия, однако, они могут быть эффективными в случае почечной недостаточности. В среднем 1 г/кг смолы выводит 1 мэкв/кг калия и повышает на 3 мэкв уровень натрия. Назначение слишком высоких доз может способствовать развитию гипокалиемии. Введение ректальным путем: Кайексалат (полистирена сульфонат) 50 г разводить в 200 мл 10% раствора декстрозы. В форме клизмы менее действенен (Lewis, Current Therapy 2004), и для достижения эффекта ее необходимо оставлять в организме на
264
22. Электролитные нарушения
4 ч или по крайней мере на 30-60 мин, с этой целью, если пациент не может сотрудничать, рекомендуется введение в прямую кишку мочевого катетера с надувным баллоном. Одна клизма снижает уровень концентрации калия в среднем на 0,5 мэкв/л, и возможно введение нескольких клизм в день. − Для перорального приема: Кайексалат является крепящим средством, следовательно, назначается в дозах 20-50 г, разведенных в 20% водном растворе сорбитола (100-200 мл), который противодействует крепящему эффекту. Возможно повторное назначение 4-6 раз/сут. Для амбулаторных пациентов рекомендуются дозы, равные 15 г с повторным введением до 4 раз/сут. Патиромер, пероральный препарат, связывающий калий, недавно был одобрен FDA для лечения гиперкалиемии. Не показан для экстренной коррекции опасной для жизни гиперкалиемии (The Med. Letter 8; 2016). Побочные эффекты: запор, гипомагниемия, диарея, дискомфорт в животе и метеоризм. Может проявляться лекарственное взаимодействие, связывание некоторых препаратов в желудочно-кишечном тракте, поэтому рекомендуется не принимать препарат в течение шести часов после приема другой терапии (The Med. Letter 8; 2016). XX Диализ: когда гиперкалиемия вызвана почечной недостаточностью, и другие терапевтические меры оказались безуспешными. В некоторых случаях (например, при гипоренинемическом гипоальдостеронизме) минералокортикоиды могут оказаться эффективными (см. гл. 13). 4) Препараты снижающие абсорбцию калия: Циклосиликат натрия и циркония Локельма пор. п/о 5-10гр представляет собой неорганический неполимерный порошок, не абсорбирующийся, с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывающий калий в обмен на катионы водорода и натрия. Захватывает калий во всем желудочно-кишечном тракте и снижает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, тем самым снижая уровень калия в сыворотке и увеличивая экскрецию калия с калом для устранения гиперкалиемии (EMA.europa.eu 2021). 5) Отменить препараты способные вызвать гиперкалиемию: ингибиторы АПФ, НПВП, антагонисты бета-адренорецепторов, диуретики и натрий-сберегающие препараты. Примеры лечебных мероприятий A) Калиемия > 7 мэкв/л с аритмией: XX 0,5 мл/кг глюконата кальция в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX бикарбонат натрия 1 мл/кг в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX 50% раствор глюкозы 1 мл/кг + инсулин 1 ЕД/3 г сахара. В случае отсутствия нарушений, связанных с водной перегрузкой, возможно применение растворов глюкозы более низкой концентрации (33% или 20%), однако общий уровень инсулина и сахара должен оставаться неизменным. XX диуретики. B) Калиемия, колеблющаяся между 5,5 и 7 мэкв/л. Как правило, сопутствующих аритмий не наблюдается (в случае их развития, следует назначать глюконат кальция). Если калиемия острая: бикарбонат, растворы глюкозы с инсулином и диуретики. Если
22. Электролитные нарушения
265
хроническая: диуретики и, по мере необходимости, смолы или диализ.
3. ГИПОНАТРИЕМИЯ 1) Гипонатриемия, связанная с накоплением осмотически активных растворенных веществ. Чаще всего развивается в результате гипергликемии, способствующей снижению концентрации натрия на 1,6 мэкв/л при повышении гликемии на 100 мг/дл и при нормальной осмолярности до 2,8 мэкв/л. Терапия: коррекция гипергликемии. 2) Гипонатриемия при нормальной осмолярности плазмы крови или псевдогипонатриемия. Сопряжена с тяжелой гиперлипидемией или гиперпротеинемией (> 10 г/дл). Если даже общий уровень содержания натрия в плазме снижен, концентрация натрия и осмолярность жидкости плазмы остаются в норме. Лечение: не требуется. 3) Гипонатриемия, связанная со сниженной осмолярностью плазмы крови. Клинические признаки не появляются, пока концентрация натрия не снижается до уровня менее 120 мэкв/л или, в случае более высоких концентраций, проявляются при быстром падении уровня натрия. Персистирующая гипонатриемия может вызвать отек мозга. Таб. 22.3.1
Гипонатриемия
Осмолярность сыворотки
Нормальная (280-295 мосм/кг)
Низкаяa (<280 мосм/кг)
Высокая (>295 мосм/кг)
Изотоническая гипонатриемия 1. Гиперпротеинемия 2. Гиперлипидемия
Гипотоническая гипонатриемия
Гипертоническая гипонатриемия 1. Гипергликемия 2. Маннитол, сорбитол 3. Контрастное вещество
Волемия Гиповолемическая UNa+ < 10 meq/L Экстрарен. потери соли 1. Дегидратация 2. Диарея 3. Рвота
UNa+ > 20 meq/L Ренальные потери соли 1.Диуретики 2. ИАПФ 3. Нефропатии 4. Дефицит минералокорт. 5.Церебральный синдром потери соли
Эуволемическая 1. Неадекватная секреция АДГ 2. Постоперационная гипонатриемия 3. Гипотиреоидизм 4. Изолированная недостаточность глюкокортикоидов 5. Психогенная полидипсия 6. Избыт употр.пива 7.Идиосинкразические реакции на лекарства (тиазиды, диуретики, ингибиторы АПФ) 8. Продолжительные физические упражнения
Гиперволемическая Отеки 1. С ердечная недостаточность 2. Гепатопатии 3. Нефротический синдром 4. Почечная недостаточность
22. Электролитные нарушения
266
Терапия: должна проводиться с осторожностью, поскольку слишком быстрое лечение может вызвать миелинолиз и повреждение ЦНС, коррекция не должна превышать 2 мэкв/л/ч, а повышение концентрации в течение 24 ч не должно составлять более 12-20 мэкв/л. На основании количества натрия в моче можно выделить патогенетическую основу: если от почечной патологии - потери Na с мочой > 20 мэкв/л, если внепочечные потерь количество Na с мочой будет меньше (< 10 мг-экв/л) (табл. 22.3.1). Клинические проявления, основанные на внеклеточном объеме, следующие: a) Гипотоническая при повышенном объеме внеклеточной жидкости и уровне Na в моче, превышающем 20 мэкв/л. Обычно обнаруживается при заболеваниях почек с неадекватной экскрецией натрия и воды или при применении диуретиков.. Лечение причин и рациональное ограничение жидкости и натрия, как правило, при одновременном назначении диуретиков. Развитие выраженной гипонатриемии может наблюдаться через 1-2 дня после хирургического вмешательства или вследствие чрезмерного введения гипотонической жидкости в послеоперационный период при высоком уровне содержания АДГ, связанном с послеоперационными болями. По аналогичному механизму возможно также развитие гипонатриемии после колоноскопии. Злоупотребление «экстази» может также вызвать развитие гипонатриемии. Гипертонические солевые растворы опасны и способствуют увеличению чрезмерного объема внеклеточной жидкости. b) Гипотоническая со сниженным объемом внеклеточной жидкости. Возникает вследствие потери натрия, превышающей потерю воды (рвота, диарея, почечные, диуретические потери) или вызвана коррекцией гипонатриемии путем введения гипотонических растворов. c) Гипотоническая при нормальным объеме внеклеточной жидкости. Самой частой причиной является синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ). Табл. 22.3.2 u u u u u u
Характеристики СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)
низкая осмолярность плазмы крови < 275 мосм/л > концентрация в моче > 100 мосм/кг нормальная волемия > мочевая экскреция натрия отсутствие других причин гипоосмолярности урикемия < 4 мг/дл
Табл. 22.3.3
Причины развития СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)
u
Лекарственные препараты (карбамазепин, омепразол, ингибиторы обратного захвата серотонина, винкристин, ингибиторы АПФ, фенотиазины, десмопрессин)
u
Инфекции легких и механическая респираторная поддержка
u
Патологии ЦНС: воспалительные, дегенеративные, демиелинизирующие, травматические, геморрагические, опухолевые
u
Опухоли легких, носоглотки, поджелудочной железы, болезнь Ходжкина, лейкозы
22. Электролитные нарушения
267
Терапия
Терапия зависит от степени тяжести гипонатриемии. Терапия острой гипонатриемии: при отсутствии дисфункции ЦНС достаточно одного ограничения жидкости; при наличии дисфункции ЦНС: 1-2 мл/кг 3% раствора NaCl в течение 60 мин. В случае выраженной гипонатриемии и уровне Na < 125 мэкв/л, при отсутствии дисфункции ЦНС: фуросемид 1 мг/кг/6-12 ч, последовательно 0,9% солевые растворы с добавлением натрия (если функция почек нормализована) пока Na > 120 mEq/L. Коррекция должна быть последовательной, поскольку слишком быстрая может вызвать перегрузку внеклеточной жидкости и развитие осмотической демиелинизации или центрального понтинного миелинолиза. Натриемия должна повышаться на 1-2, максимум 5 ммоль/л/ч, в течение 24 ч и не более, чем на 12 ммоль/л, максимум на 18 ммоль в течение 48ч. Солевые растворы показаны в случае снижения объема внеклеточной жидкости. Нормальные растворы вводятся, если первые признаки проявляются медленно, гипертонические растворы назначаются при их быстром проявлении, а при наличии отеков предпочтительнее ограничение жидкости. Напоминаем, что назначение фиксированной дозы для регидратации неуместно, следует проводить анализ мочи каждые 4-8 ч и не Табл. 22.3.4
Лечение гипонатриемии, связанной с СНС АДГ (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Острая гипонатриемия, Сывороточный натрий < 125 ммло/л
Выраженные симптомы (длительность < 48ч) или кома с судорогами
Острая гипонатриемия
Коррекцию следует начинать путем немедленной инфузии 3% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг в/в, со скоростью 1-2 мл/кг/ч, с целью достижения повышения сывороточного натрия на 2 ммоль/л/ч. Следует проводить контрольные анализы для оценки натриемии каждые 2ч. Прекратить инфузию, если наблюдаются улучшения клинических признаков. Диагностическая оценка
Умеренные симптомы и неизвестная длительность
Бессимптомная
Диагностическая оценка Диагностическая оценка (КТ или МРИ). Исключить потерю внеклеточной жидкости (использовать, если доступен, только 0,9% солевой раствор). Начинать коррекцию с введения 0,9% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг, с целью повышения на 0,5-2 ммоль/л/ч, необходимо остановить инфузию, когда концентрация натрия повышается до 8-10 ммоль/л в течение первых 24 часов. Следует учитывать возможность назначения кониваптана. Каждые 4ч уместно проведение контрольных анализов для оценки уровня содержания натрия и соответственно регулировать инфузию
Исключить или определить факторы, поддающиеся изменению
Хроническая гипонатриемия
Уменьшить потребление жидкости. Стимулировать добавление соли и белков в диету, если гипонатриемия не проходит. Демеклоциклин, 300-600 мг/12ч, или мочевина, 15-60 г/сут. Антагонисты рецепторов вазопрессина (если доступны)
Sodio Urinario+Potassio Urinario Желаемая Потребление натриемия жидкости >1 <500 мл/сут –1 500–700 мл/сут <1 <1 литр/сут
268
22. Электролитные нарушения
оставлять жажду пациента без внимания. Для расчета необходимой дозы натрия: Необходимая доза натрия = (желаемая натриемия - фактическая натриемия) x ООЖ
В отдельных случаях нормоволемической гипонатриемии возможно применение кониваптана Vaprisol (см. гл. 9 пар. 8), антагониста рецепторов аргинина/вазопрессина. Дозировка: начальный болюс 20 мг в течение 30 мин, затем 20-40 мг/24ч путем непрерывной инфузии. XX Длительная терапия: каузальная терапия и ограничение жидкости, если этого недостаточно, следует назначать демеклоциклин (см. гл. 68 пар. 5) 600-1200 мг/сут, блокирующий действие антидиуретического гормона на клетки почечных канальцев. Действие начинает развиваться через неделю. Противопоказания: гепатопатии. Побочные эффекты: фоточувствительность и тошнота. Весьма полезным может быть повышение натрия в диете вместе с приемом фуросемида или антагонистов рецепторов вазопрессина.
4. ГИПЕРНАТРИЕМИЯ Подробнее NEJM 342, 1493; 2000 Причины: избыточное поступление в организм (редко), диарея, потоотделение, гиперпноэ, полиурия, гиперкальциурия, интерстициальный нефрит, несахарный диабет, осмотические диуретики, сахарный диабет, недостаточное потребление воды.
Терапия
zz Устранение, по мере возможности, причин. zz Введение воды п/о путем, если концентрация
натрия ниже 160 мэкв/л, в противном случае следует назначать 5% растворы глюкозы для парентерального введения. Для расчета объема необходимой воды, следует использовать следующую формулу: Объем общей жидкости в организме (ООЖ) = 0,6 х масса тела в кг. Нормальная концентрация натрия × ООЖ = фактический ООЖ Фактическая концентрация натрия
Не корригировать гиперосмолярность более, чем на 1 мосм/кг/ч и уровень содержания натрия – более, чем на 1 мэкв/л/ч (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Формула для расчета дефицита воды: [Na+] – 140 Дефицит воды = фактический ООЖ × 140
Гиперосмолярность, связанная с гипернатриемией, влияет на действие инсулина и паратгормона, вызывая гипергликемию и гипокальциемию. При острой дегидратации рационально руководствоваться показателем концентрации натрия для расчета объема дефицита воды: повышение уровня натрия на 3 мэкв указывает на нехватку приблизительно 1 литра воды. Регидратацию следует проводить
22. Электролитные нарушения
269
медленно в течение 24-48 часов. Половина рассчитанной дозы вводится в течение 24ч, остальная доля в течение следующих 48-72ч (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Слишком быстрая коррекция может вызвать отек мозга, сопровождаемый летаргией и судорогами. При концентрации натрия >180 мэкв/л может быть целесообразным проведение диализа. В случае дегидратации, без значительного изменения концентрации натрия (например, диуретическая терапия при помощи натрий-сберегающих ЛС), можно руководствоваться гематокритным числом для расчета объема потерянной жидкости, следует использовать формулу: фактический Ht – предыдущий Ht Снижение объема внеклеточной = жидкости, выраженное в % фактический Ht × (1 – предыдущий Ht)
Например, пациент весом 60 кг с фактическим гематокритом 60 и предыдущим Ht 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)
= 0,45, то есть потеря внеклеточной жидкости составляет 45%
Объем внеклеточной жидкости у взрослого человека составляет 1/5 массы тела, в данном случае 12 кг, 45% соответствует 5,6 кг, это и есть объем потерянной жидкости.
5. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Подробнее Cooper, BMJ 336, 1298; 2008 Кальций присутствует в 3 формах: ионизированная форма (45%), единственная физиологически активная и не поддающаяся влиянию альбумина; связанная с белками форма (40%); связанная с диффундирующими компонентами (15%) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Причины: гиповитаминоз D, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, синдром Кушинга, мальабсорбция, острый и хронический панкреатит, повторные и частые трансфузии, почечная недостаточность, лекарственные средства (кальцитонин, кортикостероиды, фуросемид, бикарбонат) и гипоальбуминемия.
Терапия
a) Острая гипокальциемия Если концентрация кальция составляет < 1,9 ммоль/л и наблюдается тетания, ларингоспазм и судороги, требуется неотложное лечение, 5 мл 20% раствора CaCl или 1 ампула (1 г в 10 мл) предпочтительнее 10% глюконата кальция для медленного в/в введения, проводимого повторно до достижения нормализации (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Поддерживающая терапия: 1-2 мг/кг/ч элементарного кальция. Необходимо проверять уровень содержания магния, коррекция его возможного дефицита способствует разрешению гипокальциемии (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует проявлять особую осторожность у пациентов, проходящих терапию дигоксином (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Быстрое введение кальция, особенно у новорожденных, может вызвать брадикардию и аритмии. У новорожденных нужно учитывать, что инфузия в систему воротной вены может вызвать некроз печени. Экстравазация ЛС в окружающие ткани может вызвать их некроз. Не следует сочетать с бикарбонатом, поскольку он преципитирует (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001).
270
22. Электролитные нарушения
Следует помнить, что 1 мл раствора глюконата кальция содержит 100 мг глюконата кальция, соответствующего 9 мг или 4,5 мэкв кальция. В случае гипокальциемии с сопутствующей аритмией, для расчета необходимой дозировки нужно использовать, особенно у новорожденных, следующую формулу: Дефицит внеклеточного кальция = [Нормальная кальциемия (в мэкв) – Фактическая кальциемия (в мэкв)] × Объем внеклеточной жидкости (в литрах).
Например, ребенок весом 4 кг с кальциемией 2,5 мэкв/л (напоминаю, что у детей объем внеклеточной жидкости составляет приблизительно 25% массы тела, в данном случае 1 литр). Дефицит в мэкв= (5 – 2,5) × 1 = 2,5 мэкв (соответствует 1/2 мл). b) Хроническая гипокальциемия XX Устранение причин, по мере возможности. XX Диета богатая кальцием, 1-2 г/сут. Предпочтительнее использование карбоната кальция, поскольку имеет меньшую стоимость и хорошо переносится (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Витамин D 400-1.000 ЕД/сут (1 мг витамина D2 = 40.000 ЕД) или кальцитриол Рокальтрол таб 0,25-0, 50 мкг (0,25 мкг/сут) стоит дороже, однако более прост в применении (см. гл. 87). Назначается в случае, если одного кальция недостаточно. При гипопаратиреозе лечение витамином D неэффективно, и назначается кальцитриол 0,5 мкг/сут или альфакальцитриол 1 мкг/сут (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Кальцитриол-индуцированная гиперкальциемия разрешается в течение недели, вызванная витамином D может продолжаться в течение нескольких месяцев. Последнюю следует лечить при помощи кортикостероидов. XX Уместно назначение антацидов на основе гидроксида алюминия для приема во время еды. Они эффективны, так как, связывая фосфаты в кишечнике, способствуют большей абсорбции кальция. XX Следует проводить контрольные анализы для оценки уровня содержания фосфора, и пока он не будет ниже 6,5 мг/дл, назначать витамин D не рекомендуется. XX При снижении уровня альбумина на 1 г/дл кальциемия снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль), однако, гипокальциемия, связанная с гипоальбуминемией не требует лечения.
6. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ Причины: самыми частыми являются первичный или вторичный гиперпаратиреоз и опухоли, а также избыточное поступление кальция в организм, гипервитаминоз D, прием тиазидных диуретических средств и иммобилизация, тиреотоксикоз, болезнь Аддисона, молочно-щелочной синдром, МЭН типа 1 и 2А (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Случаи, когда концентрация кальция превышает 12 мг/дл, должны рассматриваться как неотложные (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).
Острая
a) В случае кальциемии > 3 ммоль/л терапией выбора будет гидратация пациента путем введения солевых растворов пока ЦВД не дойдет до уровня 12 см водного столба, например, 0,9%
22. Электролитные нарушения
271
физиологический раствор 3–4 л/сут в/в или 1–2 л болюсно с последующей инфузией 200–250 мл/ч (Минисола, BMJ 350, h2723; 2015). после достижения нормоволемии следует проводить форсированный диурез (не менее 300 мл/ч), назначая диуретики, которые повышают кальциурию (см. гл. 9): Фуросемид 10-20 мг/ 6-12ч (Mangrulkar, Essent. Diag. & Treat. 2002). Следует часто проверять уровень содержания электролитов и восполнять их потери с мочой путем введения солевых растворов; натрий, конкурируя с кальцием, ингибирует его тубулярную реабсорбцию (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). При помощи данной терапии возможно устранение вплоть до 2 г кальция за 24 часа. b) Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4) Относятся к наиболее важным и менее токсичным лекарственным средствам. Будучи мощными ингибиторами остеокластов, хоть и не действуют на почки, проявляют эффективность при лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Эффект развивается через 2 дня и достигает пика через 7 дней. Памидронат Texpami амп в/в 30-60-90 является наиболее эффективным, вводится в дозах 60-90 мг/сут в течение 2-4 ч на протяжении 3 дней и в 70-100% случаев нормализует клиническую картину в течении 24ч. Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, аллергические реакции (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможно также применение золедроната Зомета амп в/в 4 мг, обладающего более выраженной активностью, чем памидронат при неопластической гиперкальциемии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) для в/в введения в течение 10-35 минут. Для коррекции неопластической гиперкальциемии изучается Деносунаб, моноклональное антитело, которое связывает RANK-L (Минизола, БМЖ 350, h2723; 2015). c) Кальцитонин экстакт из лосося, применяемый в/в в дозах 4 ЕД/ кг/12ч, показал хорошие результаты в течение 24-48 ч. Кальцитонин Сандоз амп 50-100 МЕ Дозировка 4-8 МЕ/кг/сут в/м или в/в или назальный спрей или п/к(см. гл. 73 пар. 1). Однако лекарственная форма спрея, похоже, повышает риск развития опухолей, по этой причине FDA и EMA рассматривают возможность её отзыва с рынка (The Med. Letter 1414; 2013). Для снижения уровня кальция целесообразно применение скорректированного альбумина (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Его прием сочетается с предыдущими терапиями, когда последние оказались неуспешными, но не позже, чем через 24-48 ч, в связи с риском развития тахифилаксии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отличие от бифосфонатов, требующих 2-3 дня, развивается эффект почти сразу (6-10 ч), хотя и ограниченный. Если креатининемия превышает 5 мг/100 мл, он предпочтительнее, чем бифосфонаты. Для поддержки кальциемии в норме на короткий период действенен также цинакалцет Мимпара 30-50 м/12 ч, обладающий кальциймиметическим действием (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Нитрат галлия пока находится на стадии клинического изучения. В дозах 200 мг/м2 /сут, разведенных в 1 литре и вводимых путем перфузии в течение 5 дней снижает костную резорбцию. Является более эффективным, по сравнению с кальцитонином, как для снижения, так и для поддержания низкой концентрации кальция. Основные побочные эффекты: нефротоксичность и гипофосфатемия. e) Кортикостероиды (см. гл. 13) проявляют высокую эффективность в случае гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью,
272
22. Электролитные нарушения
саркоидозом или интоксикацией витамином D, в других случаях являются малоэффективными. Дозировка: 1 мг/кг/сут преднизолона. Ответ организма наблюдается лишь спустя несколько дней или недель. Целесообразно их сочетание с кальцитонином, так как продлевают его действие. Уменьшают абсорбцию в кишечнике, ремоделирование костной ткани и почечную реабсорбцию кальция, а также ингибируют высвобождение цитокинов, из-за эффекта на некоторые опухолевые клетки. f) Митрамицин или пликамицин Mithracine амп 2.500 мкг в дозах 25 мкг/кг вводится в/в в течение 3-6 ч, повторное введение проводится через 24-48 ч, если благотворный эффект не был достигнут. Ингибирует РНК синтетазы в остеокластах, и, следовательно, костную реабсорбцию, повышает фекальную экскрецию кальция, затрудняя его реабсорбцию. Эффект развивается через 12 ч и достигает пика через 48-72 ч, длится одну неделю (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это цитотоксичный антибиотик, способствующий повреждению почек и печени, развитию тромбоцитопении, появлению тошноты, рвоты и местных реакций вследствие случайного попадания препарата в окружающие ткани. Ответ организма на данный препарат является непредсказуемым, поэтому следует ограничивать его назначение, учитывая также побочные эффекты, для случаев опухолей, или когда другие виды терапии оказываются неуспешными (vedi cap 73 par 4). Действенен при остром гиперпаратиреозе, развивая эффект в течение 24-48 ч. g) Фосфаты натрия и калия, 0,5 г/6 ч п/о Neutra-Phos, в/в введение является опасным, поэтому противопоказано. Противопоказания: почечная недостаточность и гиперфосфатемия. Уменьшают концентрацию кальция, приводя к сниженной абсорбции кальция со стороны костных тканей и кишечника и способствуя образованию соединений кальция с фосфором, которые, однако, в мягких тканях, например, в тканях почек, сердца и легких, могут осаждаться. Вызывают тошноту и диарею. Данная терапия, включая пероральную, не лишена рисков и должна оставаться в резерве для отдельных случаев при концентрации фосфора < 3 мг/дл. h) Кетоконазол может оказаться эффективным в некоторых случаях, как, например, при саркоидозе (см. гл. 39 пар. 12). i) Следует избегать назначения дигиталиса, поскольку он может вызвать токсические проявления. l) Диализ путем введения диалитической жидкости с низким содержанием кальция. Быстро снижает кальциемию. Его проведение следует учитывать в рефрактерных случаях и у пациентов с уремией или сердечной недостаточностью. Краткое описание терапии Легкие случаи могут оставаться стабильными на протяжении многих лет и не требуют лечения. В случаях средней тяжести достаточно проведения гидратации и приема диуретиков, тем не менее, они также эффективны в случаях более серьезных, в сочетании с другими ЛС. В случаях средней тяжести действенен кальцитонин, поскольку обладает быстрым действием, и при отсутствии противопоказаний – пликамицин. Как альтернатива последнему препарату назначаются бифосфонаты. В случае чувствительности к кортикостероидам, следует применять гидрокортизон в дозах 200-300 мг. Показания к применению галлия пока не ясны, в любом случае,
22. Электролитные нарушения
273
похоже, что они аналогичны показаниям к назначению пликамицина и бифосфонатов.
Длительная терапия
Показания: выраженная гиперкальциемия, почечные камни или снижение клиренса, низкая плотность костной массы, возраст младше 50 лет, наличие коморбидности (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009) XX устранение причин: например, паратиреоидэктомия XX диета с низким содержанием кальция (400 мг/сут), порой богатая фосфором (1 г/сут) XX гидратация и мобилизация XX кортикостероиды, если вызвана злокачественной опухолью XX антипростагландины, типа аспирина или индометацина 50 мг/8ч в течение 3 дней, могут оказаться эффективными.
7. ГИПОМАГНИЕМИЯ Причины: мальабсорбция, алкоголизм, длительное парентеральное питание, паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе, диуретики, такие ЛС, как циклоспорин, амфотерицин, аминогликозиды и цисплатин.
Терапия
При нормокальциевой тетании или белой горячке (см. гл. 85 пар. 3), когда концентрация магния равна < 1 мэкв/л следует назначать сульфат магния, в более тяжелых случаях: 8-16 мэкв в течение 5 мин, последовательно 2 мэкв/кг/ч в/в, а в легких случаях: 0,5 мэкв/кг/сут п/о. Как альтернатива, использовать 5-10 мл хлорида или 5-10% глюконата магния. Её коррекция может способствовать нормализации гипокалиемии и гипокальциемии, в случае их одновременного протекания (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для п/о введения первым выбором является оксид магния таб 400 мг, содержащий 20 мэкв или 241 мг магния. Доступен также глюконат магния таб 500 мг, содержащий 2,3 мэкв или 27 мг магния (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 пидолат магния фл п/о 1,5 г; амп 1 г, пак 2,25 г.
8. ГИПЕРМАГНИЕМИЯ Легкие случаи (< 6 мэкв/л или < 2,5-3 ммоль/л), как правило, протекают бессимптомно. Тяжелые случаи (> 8 мэкв/л или > 4 ммоль/л) следует лечить при помощи хлорида или глюконата кальция для временного смягчения эффектов гипермагниемии, особенно на сердце, но терапия должна быть направлена на устранение или лечение причин: гипотермия, почечная или надпочечниковая недостаточность, прием антиацидов или слабительных на основе магния. Проводить диурез путем введения солевых растворов и фуросемида, повышающих почечную экскрецию магния, или посредством диализа у пациентов с почечной недостаточностью (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).
9. ГИПОФОСФАТЕМИЯ Концентрация фосфора ниже 2,5 мг/100 мл или 0,8 ммоль/л. Причины: избыточное питание, лечение кетоацидотического состояния при сахарном диабете, мальабсорбция фосфора
274
22. Электролитные нарушения
(например, антациды), соединения с железом, злоупотребление или отмена алкоголя, тяжелые ожоги, респираторный алкалоз (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Учитывая высокие риски терапии, большое значение имеет профилактика. При парентеральном питании следует назначать 620 мг на каждую 1000 небелковых калорий (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует учитывать, что часто гипофосфатемия сопровождается дефицитом магния, коррекция которого должна проводиться одновременно с коррекцией гипофосфатемии.
Терапия
При легких формах следует назначать пероральный прием фосфора Флит Фосфо-сода фл п/о (815 мг фосфора и 33 мэкв натрия/ 5 мл), высокие дозы могут вызвать диарею, при более тяжелых формах (< 1 мэкв/л или < 0,32 ммоль/л) вводить внутривенно в дозах 2-5 мг/кг в течение 6-8 ч, затем титровать дозировку соответственно полученным результатам. Фосфат калия: 10 мл содержат 20 мэкв фосфора и 20 мэкв калия. Инфузия должна проводиться в дозах 0,08-0,16 ммоль/кг, разведенных в 500 мл 0,45% солевого раствора для введения в течение 6 часов, ее следует приостанавливать, как только концентрация фосфора достигает уровня > 2 мг/дл. Побочные эффекты: гипокальциемия, гипотензия. Следует избегать сочетания, в одном и том же растворе, кальция с фосфором. Противопоказания: гиперфосфатемия, гипопаратиреоз, почечная недостаточность, некроз тканей, гиперкальциемия (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обезжиренное молоко хорошо переносится и содержит 4 г неорганического фосфора на литр. Как правило, у пациента с гипофосфатемией наблюдается также одновременно протекающие гипокалиемия и гипомагниемия.
10. ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ Лечение причин: гипервитаминоз D, чрезмерное введение фосфора, например, со слабительными препаратами, рабдомиолиз, химиотерапия, ацидоз, хроническая почечная недостаточность, гипопаратиреоз, акромегалия и т.д. В данном случае концентрация фосфора превышает 6 мг/100 мл или 1,9 ммоль/л. Гиперфосфатемия, вызванная чрезмерным лечением гипофосфатемии, может способствовать внезапному появлению острого приступа тетании.
Терапия
Гидратировать пациента и форсировать диурез, назначая ацетазоламид 500 мг/6ч п/о или в/в (Fenandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Диализ в случае почечной недостаточности. Уменьшить количество фосфора в диете, < 800 мг /сут, это может способствовать нежеланному ограничению белков, поскольку один грамм белка содержит 16 мг фосфора (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует назначать блокаторы абсорбции фосфора в кишечнике для п/о введения, типа карбоната кальция в дозах 0,5-1,5г во время еды (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Севеламер Ренагель или Ренвела таб 800 мг, ионообменная смола, не вызывающая гиперкальциемии, является более эффективной, хоть и стоит дороже. Испытания для сравнения данного
22. Электролитные нарушения
275
препарата с лантаном еще не были проведены (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). В случае назначения диализным пациентам, носителям биологических протезов сердечного клапана, замедляет их кальцификацию (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). FDA одобрило фосфат-хелатирующий состав на основе сахароферрооксида Velphoro, 500 мг cpr в дозах 1500 мг/день (The Med. Letter 1449; 2014). EMA одобрено для детей ≥ 2 лет с хронической болезнью почек 4-5 стадии или на диализе (EMA.europa.eu 2020). Противопоказаны, хоть и являются эффективными, антациды, содержащие алюминий и/или магний, из-за их токсичности (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Исследуется гидроксикарбонат магния и железа, а также MCI-196, неметеллическая анионообменная смола (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).
11. ДЕГИДРАТАЦИЯ Смотреть также главу 40. Напоминаем, что сухая слизистая оболочка полости рта чаще является признаком дыхания через рот, чем состояния дегидратации.
Гипотоническая
(Натриемия < 125 мэкв/л) Потеря соли превышает потерю воды, с последующим снижением внеклеточной осмолярности и попаданием жидкости во внутриклеточное пространство. XX наблюдение за массой тела XX при наличии шока и анурии, следует вводить рингер лактатный 30-50 мл/кг в течение 1-2ч и 5% альбумин, затем продолжать введение 10 мл/кг/ч Рингера лактата. В случае наличия клинических проявлений, связанных с гипонатриемией, следует назначать 3% гипертонический солевой раствор (513 мэкв/л натрия) или 1,5% (256 мэкв/л натрия) в дозах 5мэкв/кг/ч. Предложенная ниже формула может дать представление о необходимой дозе: Дефицит натрия = (Нормальная натриемия – Фактическая натриемия) × (кг массы тела) × (0,6)
Изотоническая
(Натриемия, колеблющаяся между 130 и 150 мэкв/л) Наиболее распространенная форма. Лактат Рингера или физиологический раствор 0,5 л в течение 1-2 часов, затем следует измерить артериальное давление и оценить клиническое состояние пациента (состояние кожи, слизистых оболочек, чувство жажды и т.д.), диурез и центральное венозное давление.
Гипертоническая
(Натриемия > 150 мэкв/л) Возмещение жидкости следует проводить медленно (в течение более 48 ч), в связи с риском развития отека мозга и судорог (Bissler, Current Therapy 2003). Назначать 0,45% раствор глюкозы и гипотонический физиологический раствор (77 мэкв/л натрия), в дозах 10-20 мл/кг в течение первого часа и 10 мл/кг в течение следующих 4 часов. Для уменьшения натриемии, а значит и гиперосмолярности, возможно сочетание диуретиков, способствующих экскреции натрия (например, канреонат калия). Целью является снижение
22. Электролитные нарушения
276
концентрации натрия на 10 мэкв/сут. Если натриемия превышает 180 мэкв/л, предпочтительнее проведение диализа. Табл. 22.11.1
Дегидратация (Frachek-Roa, Current Therapy 2004)
Степень тяжести
Новорожденные
Дети
5% 10% 15%
3% 6% 9%
Легкая Умеренная Тяжелая
ИЗМЕНЕНИЯ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО БАЛАНСА Табл. 23.0.1 Метаболический ацидоз Респираторный ацидоз Метаболический алкалоз Респираторный алкалоз
23
ИО
pCO2
pH
снижен N Ç N
N Ç N снижен
снижен снижен Ç Ç
N = нормальное или незначительное компенсационное изменение. Нормальные значения для артериальной крови: ИО (избыток оснований, base excess - прим.перев.) = 0; рСО2 = 35-45; рН = 7,38-7,43.
На рисунке схематично представлены основные варианты изменения кислотно-щелочного равновесия. Очевидно, что зачастую нарушения могут быть одновременно как респираторными, так и метаболическими. а) Бикарбонат натрия является препаратом выбора при метаболическом ацидозе. Дозировка рассчитывается исходя из массы тела и дефицита HCO3-, нормальное значение которого составляет 25 мг-экв / л. (1 мг-экв / л = 1 ммоль / л) мэкв бикарбоната для введения = вес (кг) × (0,4) × (желательный уровень[HCO3–] — фактический [НСО3–]).
В течение 3-4 часов вводится только 50% от расчетной дозы, после чего производится переоценка клинической картины. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Например, [HCO3–] = 10 мг-экв / л у пациента с массой тела 60 кг: мг-экв бикарбоната для введения = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 мг-экв. Необходимо ввести 180 мэкв и оценить картину. Коррекция должна проводиться медленно, поскольку бикарбонат вызывает проникновение К внутрь клеток с развитием вторичной гипокалиемии (часто связанной с калием) и гипернатриемии. Слишком быстрая коррекция гематического ацидоза может усугубить ликворный ацидоз из-за гематоэнцефалического барьера. Лечение должно быть приостановлено при значениях бикарбоната> 20 мг-экв / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Введение этого препарата в дозировке, превышающей 3 мг-экв / кг / ч, может вызвать гиперосмолярную кому. Препарат обычно разводят в 5% растворе глюкозы. В легких случаях pH> 7,2 и HCO3 <10-15 мэкв / л, электролитическая коррекция является достаточной. 1 флакон бикарбоната 8,4% = 10 мл = 10 мг-экв. б) Trometamol Thamesol: препарат используется редко. В отличие от бикарбоната, это внутриклеточный ощелачивающий агент. Пассивно проникает в клетки и удаляется очень медленно, привлекая в них воду. Его действие начинается не ранее, чем через 20 минут, и заканчивается через 6 часов. 3 мл Tham = 1 мг-экв. мл Tham для введения = (кг веса) × ([HCO3–] желательный уровень – [HCO3–] фактический уровень))
Чтобы получить уровень коррекции, сопоставимый с бикарбонатом, необходимо вводить в 3 раза больше жидкости. Побочные
278
23. Изменения кислотно-щелочного баланса
эффекты: при дозировке выше 0,5 г / кг могут наблюдаться гипогликемия, интенсивное потоотделение, нарушения дыхания, сонливость, тошнота, рвота, осмотический диурез и гиперкалиемия у пациентов с анурией или уремией. Опасность апноэ в возрасте до 6 лет. При экстравазации может дать подкожный некроз . c) лактат натрия: он может быть полезен при церебральном метаболическом ацидозе, потому что, в отличие от двух предыдущих, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Противопоказан при шоке, гипоксии, печеночной недостаточности, так как возможно нарушение его превращения в бикарбонат. Его использование очень ограничено. мл лактата для введения / 12H = 0,06 × (40 – рСО2) × (кг веса) * 1 флакон лактата = 10 мл = 20 мг-экв.
1. АЦИДОЗЫ Острый метаболический ацидоз
Лечение первичных состояний, таких, как шок, декомпенсированный диабет, почечная недостаточность и т.д. Пациентам с острым ацидозом показаны бикарбонаты, если рН <7,2 и концентрация бикарбоната <10 ммоль / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), при этом необходимо всегда оценивать риск гипернатриемии.
Хронический метаболический ацидоз
Обычно встречается при почечной недостаточности. Необходима ранняя коррекция несмотря на изначально легкую степень (pH: 7,35, бикарбонаты - 18-23 мг-экв / л), для предотвращения остеомаляции. Возможно назначение бикарбоната перорально в дозировке 2-4 г / день (24-48 мг-экв / день) с учетом риска перегрузки водой и гипокальциемии. У некоторых пациентов наблюдается гипофосфатемия и пероральное введение фосфата увеличивает экскрецию кислот с улучшением картины ацидоза.
Почечный канальцевый ацидоз
zz Тип I или дистальный: развивается из-за невозможности под-
держивать нормальный градиент на уровне дистального нефрона. Существует показание для ощелачивающей терапии (обычно 1-3 мг-экв / кг / день), которая, помимо коррекции ацидоза, будет противодействовать потере K и Ca. zz Тип II или проксимальный: из-за измененной реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах. Лечение проводится в наиболее серьезных случаев с использованием высоких доз ощелачивающих агентов (6-10 мг-экв / кг / день), связанных с калием (в этом случае ощелачивающая терапия увеличивает потери). zz Тип III или гиперкальциемический ацидоз: обычно с коррекцией гиперкальциемии сохраняется состояние легкого ацидоза, которое не требует терапии. Лактоацидоз: см. Главу 66.
Респираторный ацидоз
Основное лечение должно заключаться в улучшении вентиляции. Поскольку снижение рН приводит к увеличению сопротивления легких, может быть полезным использование бикарбоната, однако
23. Изменения кислотно-щелочного баланса
279
следует соблюдать осторожность, поскольку введенный бикарбонат трансформируется в CO2. Следует помнить, что при наличии гиперкапнии коррекция гипоксии кислородом может лишить пациента единственного стимула, все еще присутствующего для дыхательного центра, и вызвать еще более серьезную гиповентиляцию с последующим СО2 наркозом и смертью. У наркоманов может быть полезен налоксон (см. Главу 90 «Передозировка лекарств») (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).
2. АЛКАЛОЗ Метаболический алкалоз
В большинстве случаев лечение заключается в прекращении выведения (ЖКТ или почечного) кислот, гидратации и введения калия (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если метаболический алкалоз развивается из-за потери HCl (желудочная рвота), необходимо провести коррекцию растворами хлора, которые уменьшают концентрацию HCO3 в плазме. Алкалоз из-за потери калия должен быть скорректирован с помощью растворов калия (фактически при калиопеническом алкалозе почка устраняет ионы водорода, чтобы сохранить ионы калия), это типичная ситуация, в которой коррекция нарушения электролита корректирует также кислотно-щелочное равновесие. Фармакотерапия на основе HCl (быстрее) или хлорида лизина или ацетазоламида 200-500 мг / 4-6 ч эв (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) предназначена для наиболее серьезных случаев: pH> 7,6 и бикарбонаты> 4045 мг-экв / л или NH4Cl, преобразующийся печенью в мочевину. мэкв HCl для введения = вес в кг × 0,3 × ИО (мэкв / л)
для введения в центральную вену. В рефрактерных формах используется диализ.
Респираторный алкалоз
Терапия будет по существу этиологической (энцефалит, менингит, анемия, метаболический ацидоз, интоксикация салицилатом, тревожность, невроз, механическая гипервентиляция и т. д.).
24
ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
Подробнее Wanten, BMJ 342, 1447; 2011 У пациентов, получающих с пищей недостаточное количество белка и испытывающих тяжелый стресс, наблюдается повышенная частота осложнений и смертность (Callahan, Current Therapy 2005). Голодание может стать первой причиной развития сепсиса или ПОН (полиорганной недостаточности). Парентеральное питание показано только тогда, когда пероральное питание на протяжении более 5-7 дней является неадекватным или противопоказано, например, при кровотечении или обструкции кишечника, кишечной непроходимости, перитоните, кишечных свищах, синдромах мальабсорбции, энтерите, тяжелых катаболических состояниях, ожогах > 30-50%, панкреатите и т.д. Энтеральное питание поддерживает в норме микробную флору, целостность слизистой оболочки кишечника (крайне важно для трофики кишечных ворсинок), секрецию энтерогормонов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снижает смертность, является более простым, более дешевым, более физиологичным и лучше переносится (Callahan, Current Therapy 2005). “Если кишечник работает, пользуйся им!” (Salloum, Current Therapy 2003). Табл. 24.0.1 Протокол парентерального питания (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)
Можно ли эффективно и безопасно использовать кишечный тракт? Д
Н
Требуется поддержка > 6 недель?
Nutrizione parenterale Требуется > 2-3 недель?
Д
Н
Энтеростома
Назоэнт..трубка
Д
Н адекв.периф. доступ и толер. жидкости?
высокий риск аспирации? Д Назодуод. трубка
Н
Н Назогастр. трубка
Центр. вена
Д Периф.венa
Для оценки нутриционного статуса пациента целесообразно определение соотношения между мочевой экскрецией креатинина в течение 24 ч и нормальными значениями. Если оно составляет > 80%, недостаточность питания легкая, если колеблется между 60 и 80% – недостаточность умеренная, если < 60% – тяжелая (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Целесообразна также оценка концентрации
24. Парентеральное питание
282
альбумина (обладающего периодом полувыведения 20 дней), трансферрина (период полувыведения 10 дней) или преальбумина, обладающего периодом полувыведения 2-3 дня (см. ниже), ретинол-связывающего белка (Mogensen, Current Therapy 2017): Табл. 24.0.2 Недостаточность питания
Альбумин г/дл Преальбумин мг/дл Трансферрин мг/дл Лимфоциты /мм3
Легкая
Умеренная
Тяжелая
2,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800
2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500
< 2,1 <5 < 100 < 900
В продаже существуют препараты для назогастрального питания, способные удовлетворить все потребности организма в питательных веществах, а также препараты, состоящие из элементарных компонентов, требующих минимального усилия со стороны пищеварительной системы и вырабатывающих меньше отходов и фекальных масс. Последние растворы являются особо эффективными у пациентов, у которых кроме нарушения функциональности кишечника наблюдается наличие кишечных свищей, например, при болезни Крона. Они дорогостоящи, и часто, из-за их осмолярности, пациенту для привыкания к этим препаратам требуется определенный период; в первые дни могут вызывать диарею, поэтому их следует разводить на 50%. Как правило, калорийная ценность составляет 1 Ккал/мл. Энтеральное питание эффективно даже при его частичном применении. Табл. 24.0.3
Сахар g %
Белки g %
Жиры g %
Осмолярность мосм/л
Калории Ккал/мл
Пренутризонд Нутриз
6 45 12 45
2 18 4 18
2 37 4 37
130 260
0,5 1
В большинстве случаев возможно и предпочтительнее потребление свежих гомогенизированных продуктов. Следует всегда учитывать риск возникновения рефлюкс-эзофагита, декубитальных язв (предпочтительны тонкие зонды из синтетической резины) и аспирации желудочного сока с последующим синдромом Мендельсона (особенно у пациентов в коме). Такой риск снижается при: а) аспирации воздуха перед введением пищи; b) уменьшении количества последней (например, 300 мл); c) повышении кратности введения (например, каждые 3ч). Энтеральное питание может проводиться через гастральный зонд, но обычно на протяжении не более 6 недель (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вводится легко, позволяет болюсное введение и назначение гипертонических продуктов, однако больше способствует срыгиванию. Еюнальный зонд (вводится труднее, требует постоянного введения, предпочтительнее негипертонические продукты, но срыгивание отмечается реже). Еюнальное питание показано, когда гастральное не переносится, у пациентов с риском срыгивания и аспирации, когда требуется раннее энтеральное питание (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Следует удостовериться с помощью
24. Парентеральное питание
283
рентгенографии в правильном положении зонда, прежде чем начинать энтеральное питание, поскольку различные другие методы (аускультация, аспирация соков и измерение pH, подтверждение пациента) не надежны (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Для энтерального питания > 6 недель, следует использовать гастростомические зонды или еюностомические, вводимые при помощи эндоскопии или хирургическим путем (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Парентеральное питание
Не нужно путать термины: XX Тотальное парентеральное питание: кормление проводится исключительно парентеральным путем. XX Полное парентеральное питание: проводится парентеральным путем и способно удовлетворить все потребности пациента в питательных веществах. zz Вводить трансвенозный трехходовой катетер до правого предсердия или по крайней мере до полой вены, предпочтительнее канюляция левой подключичной, вводится легче и лучше переносится со стороны пациента, для снижения риска развития химического флебита, поскольку большая часть используемых растворов имеет кислую pH (Hiyama, Current Therapy 2004). Использование периферических вен возможно лишь на короткие сроки (10-14 дней), так как они не выдерживают осмолярности, превышающей 900 мосм/л, с учетом с 1.800 мосм/л обычно используемых растворов. Табл. 24.0.4
Калории (Ккал) Белки (г) Объем (мг) Длительность Сахар Белки Жиры Осмолярность (мосм/л)
Парентеральное питание Центральное
Периферическое
2000-3000 Разное количество 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000
1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900
Перед началом парентерального питания важно оценить и скорректировать любые электролитные дисбалансы. (Mogensen, Current Therapy 2017). В прошлом применялись сложные алгоритмы инициации терапии, на сегодняшний день отдается предпочтение стандартным составам для более медленного введения (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Следует взвешивать пациента ежедневно, изменение массы тела является очень полезными показателем для оценки питания и состояния гидратации. Чрезмерное питание с избыточной калорийной ценностью может быть опасным, поскольку повышает липогенез и способствует возникновению жировых отложений в печени. Предпочтительнее проведение процедуры ночью, что обеспечивает свободное передвижение днем (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Парентеральное питание длительностью более 1 месяца повышает риск развития колостаза (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).
24. Парентеральное питание
284
zz Калорийная потребность пациента в состоянии покоя равна
приблизительно 25-30 кал/кг/сут, а у критического интубированного 20-25 ккал/кг (Mogensen, Current Therapy 2017), а калорийность различных растворов составляет: белки 4 кал/г, сахар 4 кал/г, жиры 9 кал/г, алкоголь 7 кал/г (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). У детей потребность составляет: в возрасте 3 лет: 1.100 кал/сут; в возрасте 5 лет: 1.400 кал/сут; в возрасте 7 лет: 1.600 кал/сут; в возрасте 9 лет: 1.800 кал/сут; в возрасте 11 и старше: 2.000 кал/сут. Эта потребность возрастает на 30% в случае травм, на 60% при сепсисе и на 100% при ожогах; хотя последние исследовательские работы указывают на увеличение, не превышающее 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Энергетическая потребность в случае в/в питания на 10-15% ниже, в связи с меньшим расходом энергии, обусловленным отсутствием пищеварительной деятельности, абсорбции и дефекации (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно пропорции составляют: 50% сахара, 30% жиров, 20% белков, но при парентеральном питании они часто изменены и составляют 45-60% сахара, 25-40% жиров и 8-15% белков (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Соотношение калории (поступающие в организм с сахаром и жирами)/натрий, как правило, должно составлять приблизительно 150 (180-100). Каждые 6,25 г белков соответствует 1 г натрия (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Потребность в жидкости Средняя суточная потребность составляет 1.200 мл/м2 /сут или 50 мл/м2 /ч. Неощутимое испарение составляет 500-800 мл/м2/сут в нормальном состоянии. В случае жара, следует повышать количество жидкости на 100-150 мл в соответствии с каждым градусом выше 37º/сут. У детей варьирует в зависимости:
1) от возраста:
2) от веса
Новорожденные 60 мл/кг < 10 кг 100 мл/кг/сут (первые 24 ч) 10-20 кг 1.000 мл + 50 мл/кг Первая неделя 60-120 мл/кг/сут на каждый кг выше 10 0-6 месяцев 120 мл/кг/сут > 20 кг 1.500 мл + 20 мл/кг 1/2-5 лет 100 мл/кг/сут на каждый кг выше 5-10 лет 70 мл/кг/сут 20 старше 10 лет 50 мл/кг/сут Табл. 24.0.5
Состав основных применяемых растворов (величины, относящиеся к 1.000 мл) г сахара
5% раствор глюкозы 20 % раствор глюкозы 0,9% солевой раствор Изолит М Изолит Е Изолит G Рингер Рингер лактатный Дарроу Лактат натрия М/6 Normosol R/K
50 200
50
Na
Cl
K
155 40 140 63 147 130 121 167 140
155 40 103 150 155 109 103
35 10 17 4 4 35
98
30
Ca
HCO3
5 4,6 3
Mg
3 28 53 167 75
3
24. Парентеральное питание
285
Ампулы: KCl (7,5%) амп 10 мл = K 10 мэкв, Cl 10 мэкв KCl (14,9%) амп 10 мл = K 20 мэкв, Cl 20 мэкв K-Лактат амп 10 мл = K 20 мэкв, лактат 20 мэкв K-Фосфат амп 10 мл = K 20 мэкв, фосфат 20 мэкв NaCl амп 10 мл = Na 20 мэкв, Cl 20 мэкв,
Лактат натрия амп 10 мл = Na 20 мэкв, лактат 20 мэкв Бикарбонат амп 10 мл = Na 10 мэкв, бикарбонат 10 мэкв Кальций-Магний амп 10 мл = мг 6 мэкв, Ca 4, Cl 10 мэкв Хлорид лизина амп 10 мл = Cl 10 мэкв, лизин 10 мэкв
Данные значения являются действенными, главное, чтобы не наблюдалось аномальных потерь, уже существующих дефицитов или неадекватной функциональности почек. zz Потребность в белках
Белки имеют существенное значение для синтеза ферментов, структурных белков и антител. Общее содержание белков у субъекта весом 70 кг составляет приблизительно 10 кг со средним суточным обновлением, составляющим 3%. 6,25 г белков соответствуют 1 г азота (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Нормальная потребность: у взрослых: 1-1,5 г /кг/сут белков или 90 мг аминокислот или 9 г N/сут; у детей: 0,2 г/кг/24 ч азота или 2-3 г белков или 330 мг аминокислот/кг/сут. Поступающие белки должны обязательно содержать незаменимые аминокислоты, то есть те, которые организм не способен синтезировать (фенилаланин, лейцин, изолейцин, гистидин, лизин, валин, метионин, триптофан или треонин). Потребность возрастает в условиях стресса (сепсис, ожоги, травмы и т.д.) 1,5-2,5 г/кг/сут (Callahan, Current Therapy 2005). Их использование является безусловным требованием при парентеральном питании длительностью более 1 недели во избежание метаболизации структурных белков (аутоканнибализм). Существуют различные препараты, содержание аминокислот в которых выражено в процентах (г/100 мл содержащихся аминокислот), например, фреамины 8,5%, аминокислоты составляют 8,5 г/100 мл. Препараты отличаются друг от друга по содержанию различных аминокислот и, следовательно, по показаниям к применению: растворы, содержащие только или преимущественно незаменимые аминокислоты, показаны в случае почечной недостаточности, растворы с аминокислотами с разветвленной цепью или неароматическими аминокислотами (лейцин, изолейцин или валин) проявляют эффективность в случае портосистемной энцефалопатии (см. гл. 45 пар. 2). Имеют особую важность глютамин, глицин и аргинин, уменьшающие инфекции и ПОН (полиорганную недостаточность). Такие растворы дифференцированного состава обычно являются дорогостоящими и не продемонстрировали существенных преимуществ (Callahan, Current Therapy 2005). В любом случае, количество незаменимых аминокислот должно составлять не менее 20% у взрослых и 35% у детей. Например, Фреамин III 8,5% фл. 500 мл содержит 85 г аминокислот на литр, обладает осмолярностью 860 мосм/л и калорийностью 340 Ккал/л. Фреамин E − раствор незаменимых аминокислот. Аминокислоты с разветвленной цепью − раствор, содержащий большое количество аминокислот с разветвленной цепью и малое
24. Парентеральное питание
286
количество ароматических аминокислот (триптофан, тирозин и фенилаланин). Не вводить со скоростью > 300 мл/ч. Разветвленные аминокислоты метаболизируются в скелетных мышцах, способствуют синтезу белков и снижают катаболизм, являются источником прямой энергии для мышц, что очень важно в случаях, когда потребление глюкозы клетками нарушено, например, при травмах или сепсисе, а вот при нормальных состояниях они, похоже, не имеют преимуществ. Аминокислоты типа лейцина и валина стимулируют дыхание. zz Потребность в глюкозе
Потребность составляет 80 г/м2 /сут или 2-5 г/кг/сут. Следует начинать с введения 2 мг/кг/мин со скоростью не выше 5 мг/кг/мин, иначе возникает гликозурия и стимулируется липогенез, вместо гликоксидации, а также возможно содействие развитию стеатоза печени. Растворы глюкозы высокой концентрации следует вводить исключительно в «центральные» вены. Необходимо начинать с низких концентраций, например, 5%, повышая их по истечению нескольких дней до 50%. Отмена питания также должна осуществляться медленно, из-за риска развития гипогликемии. Калорийный вклад каждого введенного грамма углевода составляет 4 Ккал, при парентеральном введении 3,4 Ккал (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Стандартная доза инсулина в соотношении с глюкозой составляет 1 ЕД/4г, может быть достаточно и более низких доз, уместно начинать с введения 0,2-0,3 ЕД/4 г сахара (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Сорбитол - это сахарный спирт, который метаболизируется независимо от инсулина раньше фруктозы и после глюкозы. Ксилитол, сахарный спирт, не рекомендуется из-за его побочных эффектов: лактоацидоза и гиперурикемии. Табл. 24.0.6
Осмолярность различных глицидных растворов, выраженная в мосм/л
Раствор глюкозы » » » » zz Потребность в липидах
5% 10% 20% 33% 50%
278 556 1112 1667 2778
Липиды обладают высокой энергетической ценностью, но их в/в введение часто вызывает расстройства (тахикардия, гипотензия, покраснение), поэтому рекомендуется очень медленное введение (не менее 3 ч) и в дозах не выше 100 мг/кг/ч, как правило, 0,03-0,05 г/кг/мин (Callahan, Current Therapy 2005). Интралипид 10% раствор 1.000 кал/л; 20% раствор 2.000 кал/л. Потребность <1 г/кг/сут, иначе затрудняет функцию ретикулоэндотелиальной системы. Приблизительно 3000 Ккал/нед (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Благодаря низкой осмолярности особенно эффективны в случае гиперосмолярности плазмы крови. Как правило, в виде липидов, восполняется 20-40% небелковой потребности два раза/нед. Эта доля не должна превышать 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). 500 мл 10% раствора интралипида 2-3 раза/нед достаточно для взрослого человека в нормальных условиях. В первый день, у взрослых, следует вводить 20 г (200 мл 10% раствора) и
440
490
615
635
640
560
Choice DM
Pulmocare
Suplena
Nepro
Deliver
Trauma Cal
1,5
2,0
2,0
2,0
1,5
1,06
1,0
1,06
* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.
375
Glucerna
1,06
470
300
Ensure
Osmolite HN
1,0
270
Isocal
1,06
310
1,06
300
Кал (кал/мл)
Ultracal
Осмолярность (мосм/кг воды)
Jevity
Наименова-ние препарата
Табл. 24.0.7
34
47
51,1
60,6
25,0
25,1
22,2
33,4
40
32
29,1
35,9
Углеводы*
19,5
17,7
16,6
7,1
14,8
10,6
9,9
10,5
8,8
8,1
10,4
10,5
Белки*
16,2
24
22,7
22,7
21,8
12,1
13,2
8,7
6,1
10,5
10,7
8,7
280
190
197
186
310
202
220
220
200
125
219
220
Жиры* Na §
330
400
251
265
410
428
370
370
370
310
373
370
K§
Показан для пациентов с высокой метаболической потребностью
Показан для уменьшения объема вводимой жидкости, обладает высокой калорийностью
Показан при проведении диализа, обладает низким содержанием электролитов
Показан перед проведением диализа, обладает низким содержанием электролитов
Снижает продукцию углекислого газа, обладает высокой калорийностью
Показан для больных СД, содержит клетчатку
Показан для больных СД, содержит клетчатку
Изотонический, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ и высоким содержанием азота
Обладает низким содержанием растворенных твердых веществ
Изотонический, содержит клетчатку и триглицериды средней цепи, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ
Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи
Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи
Комментарии
Сравнение между различными препаратам для парентерального питания
24. Парентеральное питание 287
24. Парентеральное питание
288
при хорошей переносимости (через 24 ч восстанавливается нормальный уровень липидов) возможно повышение дозировки до восполнения потребности. Крайне важны незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) с длинной цепью, которые не синтезируется человеческим организмом (поэтому называются незаменимыми) и существенны для целостности клеточных мембран: линоленовая кислота, предшественник ϖ-6 и линоленовая кислота, предшественник ϖ-3 (см. гл. 69). Потребность: 3% всех липидных калорий (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Применение липидов у пациентов способствует повышению концентрации свободных жирных кислот, которое может вызвать аритмию. Табл. 24.0.8 u u u u u u
Преимущества применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)
низкая осмолярность 280 мосм/кг HO2 высокая энергетическая ценность при небольшом объеме предотвращает дефицит полиненасыщенных жирных кислот сниженный риск развития жирового гепатоза, поскольку липогенез глюкозы в печени снижен продукция CО2 снижается на 40% при введении одной единицы энергии затраты на сохранение полученной энергии незначительны
Табл. 24.0.9
Недостатки применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)
u негативное влияние на функцию нейтрофилов, макрофагов и ретикулоэн-
дотелиальной системы
u нарушение коагуляции, тромбоцитопения, повышение протромбинового
времени и частичного тромбопластинового времени
u сниженная диффузионная способность легких для кислорода
u конкурирование между жирными кислотами, билирубином и лекар-
ственными препаратами за связь с альбумином. У новорожденных могут отделять непрямой билирубин от альбумина и повысить риск развития ядерной желтухи. u повышение уровня липопротеинов низкой плотности
Обычно эти недостатки избегаются путем введения сниженных доз и под наблюдением за концентрацией триглицеридов. Не повышать дозировку, если уровень их содержания составляет > 250 мг/ дл и не назначать вообще при уровне > 400 мг/дл, из-за риска развития панкреатита (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Учитывая побочные эффекты и тот факт, что недостаток липидов не проявляется раньше нескольких недель, их применение в качестве главного источника энергии обычно ограничено случаями новорожденных (организм которых утилизирует глюкозу менее эффективно, чем организм взрослых) и больных страдающих гиперкапнией, вызванной дыхательной недостаточностью (у которых возможен риск повышения CO2 в результате метаболизма углеводов). Во всяком случае, их назначение ограничено длительной терапией. Они особо эффективны при интолерантности к сахару, сепсисе, панкреатите, сахарном диабете, длительном питании более 2-3 недель и при риске перегрузки (например, сердечная недостаточность). Противопоказания: тяжелые нарушения метаболизма липидов, как, например, в случае тяжелого повреждения печени и шока.
24. Парентеральное питание
289
zz Этиловый спирт
Его калорийность составляет 7 кал/г, и возможно назначение дозы вплоть до 1 г/кг, главное, чтобы отсутствовали какие-либо повреждения печени или шок. Уместно сочетание спирта с растворами глюкозы, например, Normosol 900 кал/л. Не назначать этиловый спирт в дозах, превышающих 0,1 г/кг/ч.
zz Электролиты
Na: суточная потребность 50-80 мэкв/м2 /сут. K: суточная потребность 50 мэкв/м2 /сут плюс 4-5 мэкв/г введенного азота. Cl: 50-100 мэкв/м2 /сут. Добавление кальция, фосфора и витаминов необходимо через неделю проведения парентеральной терапии. Mg: 10-15 мэкв/м2 /сут. Ca: обычно не требуется, но, при необходимости, его следует назначать отдельно. Смотреть таблицу гл. 22 пар. 1. P: обычно 15 ммоль/800 Ккал глюкозы.
zz Поливитамины и минералы
Их назначение существенно для парентерального питания, длящегося более 1 недели. Витамин A: 2.000 ЕД грудным детям, 5.000 ЕД остальным возрастным группам. Витамин D: 400 ЕД (в случае интоксикации, следует приостановить введение, назначить диуретики и кортикостероиды, проводить симптоматическую терапию). Витамин E: 10 ЕД. Витамин K: 1 мг. Витамин B1: 0,5 мг (новорожденные), 1,5 мг (взрослые). Витамин B6: 0,4 мг (новорожденные), 1,6 (взрослые). Витамин PP: 8 мг (новорожденные), 20 мг (взрослые). Фолиевая кислота: 0,05 мг (новорожденные), 0,4 мг (взрослые). Витамин B 12: 5 мкг. Витамин C 30 мг (новорожденные), 100 мг (взрослые). Минералы: цинк 2,5-5 мг, медь 0,5-1,5 мг, марганец 0,15-0,8 мг, хром 0,010-0,015 мг, железо 3 мг, селен 20-40 мкг, молибден 20-120 мкг. zz Следует избегать инфекций, принимая все меры предосторож-
ности.
zz Осложнения: гипогликемия, гиперосмолярная кома, гипомагни-
емия, метаболический ацидоз, гипохлоремия, гипераммониемия, гипофосфатемия, остеопороз, инфекции. Токсичность, вызванная марганцем и отложениями марганца и меди, усугубляется при наличии патологий печени (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).
Пример парентерального питания взрослого мужчины весом 70 кг
Раствор глюкозы 50% (1.000 мл) + аминокислоты 10% (1.000 мл) + интралипид 20% (250 мл) + витамины, электролиты, минералы. Соответствуют 16,8 г азота, 2.600 Ккал, пропорция N/кал =1/154; Ккал/мл =1,15; мосм/л =1900. Возможно их смешивание в одном пакете и последующее введение, 24ч/24ч. Инфузию следует начинать с 25 мл/ч, повышая дозировку на 25 мл/8ч, следя за тем, чтобы гликемия не превышала 200 мг/дл (Hiyama, Current Therapy 2004) до 120 мл/ч (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Другой
24. Парентеральное питание
290
пример: раствор глюкозы 30% (750 мл) + аминокислоты 5% (750 мл) + интралипид 20% (500 мл). Белковой вклад составляет 75 г, небелковые калории: 2.080 Ккал. В продаже доступны препараты, содержащие различные элементы: Кабивен 1000 мл содержат: липиды (соевое масло) 39 г, глюкоза 97 г, аминокислоты 33 г с калорийностью 910 Ккал, осмолярностью 1060 мосм/л. Табл. 24.0.10
Суточная потребность
Суточная потребность
Взрослые (на кг массы тела)
Новорожденные и дети (на кг массы тела)
30-35 мл 35-40 90 мг 1г 2г 2г 1 мэкв 1 мэкв 0,5 мэкв 0,12 мэкв 2 мэкв 1 мэкв
100 мл 9-120 330 мг 2-3 г 12-18 г 4г 2-4 мэкв 2-3 мэкв 1 мэкв 0,25 мэкв 2-4 мэкв 2 мэкв
Вода Калории Аминокислоты Белки Сахар Жиры Натрий Калий Кальций Магний Хлор Фосфор
Примечание: Назначать сахар и/или жиры в такой пропорции с белками, чтобы утилизировать экзогенные, а не эндогенные. Кроме того, добавление 1 единицы инсулина на каждые 4 г сахара способствует не только его утилизации, но также аминокислот. В растворы для парентерального питания возможно добавление таких ЛС, как альбумин, антигистаминные препараты, гепарин, железо, декстран, инсулин, метоклопрамид. В случае развития отсроченной гипергликемии через несколько дней после стабилизации, следует подозревать наличие инфекции (Hiyama, Current Therapy 2004). Приведенная ниже схема может служить в качестве руководства для определения необходимости проведения биохимических анализов крови и анализов мочи при парентеральном питании. Табл. 24.0.11 Анализы
Начало
Продолжение
Сывороточные электролиты
3-4/нед
2-3 нед
Азотемия Гликемия
3/нед в зависимости от потребности 3-4/нед 2/нед 1/нед
2/нед так же
2/нед суточная согласно показаниям согласно показаниям согласно показаниям
2/нед Двухсуточная так же так же так же
Кислотно-основной баланс Аммониемия Общий анализ на содержание белков, электрофорез Гемоглобин Гликозурия Белые кровяные тельца Посев Другие анализы
2-3/нед 1/нед 1/нед
СТЕНОКАРДИЯ
25
Стенокардическая боль является самым ярким выражением несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью сосудов коронарного русла к его доставке. Теперь уже известно, что не существует коронародилататоров, а существуют вазодилататоры, способные разрешить приступ стенокардии не только потому, что повышают кровоснабжение миокарда, а также потому, что уменьшают его потребность в кислороде; действительно, вазодилатация приводит к уменьшению венозного возврата с последовательным уменьшенным наполнением желудочков, что способствует меньшей работе сердца, кроме того, отмечается снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, затрудняющее кровоснабжение миокарда. Снижение артериального давления в результате уменьшения венозного возврата способствует еще большему уменьшению работы сердца (Moran, Current Therapy 2009).
1. ЛЕЧЕНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ Подробнее Cooper, BMJ 340, 1118; 2010 Рекомендуется сидячее положение. Ортостатическое положение тела способствует синкопальному состоянию, а клиностатическое – повышает венозный возврат и, следовательно, работу сердца. Следует рассматривать назначение однократной дозы 300 мг аспирина и применение опиоидов в/в (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Подавать кислород только в случаях крайней необходимости (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Нитроглицерин Тринитрин др 0,3 мг. Драже следует раскалывать зубами. Назначается для сублингвального приема и остается лучшим ЛС. Следует начинать с низких доз, поскольку вызывает цефалгию и ортостатическую гипотензию. Данные эффекты со временем становятся все реже, что позволяет при необходимости повышать дозировки. Тринитрин следует назначать сразу, как только появляется стенокардическая боль, его действие развивается через 2-5 мин и продолжается 15-30 мин (The Med. Letter 1360; 2011). В случае отсутствия положительного результата, возможно назначение второй дозы через 5 мин. Обычно боль проходит через 45 сек - 2 мин. Если после приема 3 драже или по истечению 20 мин приступ не разрешается, возможен инфаркт (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Нитраты следует использовать с осторожностью у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (Tobin, Current Therapy 2020). Тринитрин рекомендуется применять также в целях профилактики за 5-10 мин до выполнения пациентом какого-либо усилия, которое обычно вызывает приступ стенокардии (подъем по ступенькам, половые отношения, чрезмерное принятие пищи) (The Med. Letter 1360; 2011). Не вызывает привыкания (за исключением случаев постоянной концентрации в крови 24ч/24ч). Может потерять эффективность через некоторое время, поэтому целесообразно менять драже каждые 3 месяца. Уместно, чтобы пациент носил с собой необходимое количество лекарственного препарата на целый день. В случае отсутствия эффекта следует думать о том, что: диагноз неправильный, степень
292
25. Стенокардия
тяжести стенокардии увеличилась, у пациента инфаркт, стенокардия является нитрат-резистентной, пациент страдает гипоксемией или анемией, или даже препарат “испортился”. Нитраты также могут облегчить нестенокардические боли, например, при спазмах пищевода, желчных коликах и т.д. Целесообразно применение в форме спрея Natispray (0,4 мг/ подача) под язык, действует быстрее, но длительность действия и эффективность такие же, как у драже (The Med. Letter 1360; 2011); кроме того: XX можно использовать даже одной рукой XX эффективность не зависит от состояния гидратации ротовой полости XX срок хранения упаковок составляет 3 года. Дозировка 1-2 впрыска, возможно повторное введение через 5 мин максимальной дозы из 3 впрысков в течение 15 мин (The Med. Letter 1360; 2011). Внутривенный путь введения, Нитроглицерин амп 5 мг/1,5 мл, следует оставлять в резерве для случаев лечения в стационарных условиях осложненного инфаркта, нестабильной стенокардии, спазма коронарных сосудов, острого отека легких и гипертонических кризов. 2) Изосорбида динитрат Карвазин сублингвальный таб 5 мг характеризуется более медленным началом действия, которое, однако, длится дольше (45-60 мин). Является первым выбором у пациентов с адентией или в случаях, когда тринитрин неэффективен (см. следующий параграф).
2. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Прежде всего следует держать под наблюдением факторы риска и преципитирующие факторы, такие как анемия, гипертиреоз, тахикардия, сосудистые патологии и т.д. (Tobin, Current Therapy 2014): XX Гиперлипидемия (см. гл. 69). Лечение ассоциированной гиперлипидемии полезно как при первичной, так и при вторичной профилактике. Уровень ЛПНП у больных коронаропатией не должен превышать 70 мг/дл (Tobin, Current Therapy 2014). Коэффициент заболеваемости инфарктом уменьшается пропорционально снижению холестеринемии. XX Гипертензия (см. гл. 32). Частота инфарктов уменьшается пропорционально снижению диастолического давления, ингибиторы АПФ сокращают частоту инфарктов и смертей у пациентов как с низкой, так и с нормальной фракцией выброса сердца. Целевое давление ≤ 115/75 мм. рт. ст. (Tobin, Current Therapy 2020). XX Ожирение и метаболический синдром (см. гл. 70). Коэффициент заболеваемости инфарктом на 35-55% меньше у пациентов с нормальной массой тела. XX Диабет (см. гл. 66). Является наиважнейшим фактором. XX Гипергомоцистеинемия (см. гл. 72). XX Изменения образа жизни, предпринятые своевременно, могут заметно снизить коронарный риск, предотвращая развитие атеросклероза (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011). XX Избегать тревожных состояний (см. гл. 15). XX Отмена курения (см. гл. 34), которое является самым важным из факторов риска, поддающихся изменению, должна быть целью у всех больных с коронаропатией (Tobin, Current Therapy 2014)
25. Стенокардия
293
Табл. 25.2.1 Сравнение между β-блокаторами, нитратами и антагонистами кальция Эффект Дилатация коронарных сосудов Дилатация периферических сосудов Сократимость миокарда Частота сердцебиения Атриовентрикулярная проводимость
Нитраты β блокаторы НифедиминВерапамил Дилтиазем Бепридил
0
0/
0/
0/
0/
0/
0/
0
0
и в 79% случаев способствует увеличению веса из-за повышения аппетита и изменения энергетического метаболизма, но лишь в 10-14% случаев оно является значительным. XX Должна сопровождаться проведением программы физической активности на открытом воздухе (ходьба, плавание и т.д.), для содействия потере веса и снижению уровня липидов в плазме крови. Кроме того, выполнение физических упражнений, даже в течение всего лишь 30-60 мин 2-5 раз в неделю, оказывает благотворный эффект на эндотелий. XX Избегать стрессовых и всех тех ситуаций, которые могут способствовать развитию приступа стенокардии (низкая температура, злоупотребление алкоголем и т.д.). Напоминаем, что путешествия на самолете могут вызывать гипоксию со снижением насыщенности гемоглобина кислородом вплоть 3-4%; рекомендуется принятие профилактических мер в случае полетов на больших высотах > 2438 м, длящихся более 3-9 ч и у пациентов с выраженной коморбидностью (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). XX Необходимо соблюдать адекватную диету, с умеренным содержанием натрия (см. гл. 32), алкоголя (см. гл. 69 пар. 1) и кофе (> 5/сут повышает риск развития коронаропатии). XX Уменьшить уровень загрязнения окружающей среды. Большая часть загрязняющих веществ, таких как угарный, бурый и сернистый газы с РМ ≤10 и ≤2,5, повышают риск развития инфаркта миокарда (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012). XX Противогриппозная вакцинация (см. гл. 64 пар. 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007). XX Лечение возможных усугубляющих условий, таких как тахикардия (см. гл. 30), гипертиреоз (см. гл. 65), анемия (см. гл. 48), сердечная недостаточность (см. гл. 31 пар. 1), сопутствующие пороки клапанов сердца; следует отменить ЛС или наркотики, представляющие собой возможные способствующие факторы, например, кокаин, проводить лечение патологий, повышающих вязкость крови, таких как лейкоз, полицитемия и гипергаммаглобулинемия. В продаже имеются многочисленные лекарственные средства, полезные для профилактики или по крайней мере для облегчения приступов стенокардии. Комбинация 2 или 3 классов лекарственных препаратов обычно более эффективна.
25. Стенокардия
294
Терапия 1) Препараты нитроглицерина
Вместе с β-блокаторами являются препаратами первого выбора (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Механизм действия был описан в начале главы. Дозировки титруются от случая к случаю. Независимо от лекарственной формы, приводят к толерантности организма при длительной терапии. Поддержание постоянной концентрации в крови 24ч/24ч со свободным ночным интервалом 8-12ч может способствовать регрессии толерантности (Tobin, Current Therapy 2014). Если отмена невозможна, необходимо повысить дозы. Побочные эффекты: метгемоглобинемия (лишь при высоких дозах), расстройство желудка, гипотензия, цефалгия (уменьшается только по истечению первой недели), кожные проявления, гиперчувствительность и внутричерепная гипертензия. Противопоказания: ишемия головного мозга, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, митральный стеноз, констриктивный перикардит. Рекомендуется также проявлять осторожность при глаукоме. Следует избегать резкой отмены из-за риска «рикошетной реакции», и одновременного потребления алкоголя, повышающего риск развития гипотензии. Избегайте комбинации с силденафилом (виагрой), который усилива действие в течение тех же 24 часов. (Wrigth, Current Therapy 2005). В случае, если одних препаратов нитроглицерина недостаточно для предотвращения или уменьшения частоты приступов стенокардии, возможно сочетанное назначение β-блокаторов и/или антагонистов кальция, в зависимости от ситуации. a) Нитроглицерин: доступный в разной форме: XX Мазь 2% назначается в дозах 1,5-7,5 см (7,5-25 мг) каждые 4-6 ч. Длительность действия 3-8 ч. XX Пластырь медленного высвобождения для трансдермального применения. Начало действия быстрое (30 мин) и его длительность составляет 24 ч. Дозировка 5 мг/24 ч, повышаемая до максимум до 30 мг/24 ч. Нитродерм ТТС 5-10 и 15, Венитрин 5-10-15, Нитродур 5-7,5-10-15 (числа указывают на количество мг высвобождаемого вещества в течение 24 ч). Быстро развивается толерантность, поэтому их следует применять только в течение 10-12 ч/сут, например, наносить вечером и удалять утром, назначая в течение дня пероральные препараты, или наоборот (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Являются препаратом выбора в случае заболеваний кишечника или при хронической печеночной недостаточности. XX Спрей Natispray и таб 0,4 мг сублингвальные Тринитрин b) Изосорбида динитрат Карвазин капс 5, 10 мг (начало действия через 30 мин и длительность действия 2-6 ч), капс 40 мг (для приема каждые 8-12 ч) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Изосорбида мононитрат Monoket, Monocinque таб 20-40 мг. Активный метаболит предыдущего препарата. Начало действия через 30 мин, однако, длительность более продолжительная (7-12 ч), он является полностью биодоступным, поскольку отсутствует эффект «первого прохождения» через печень (Moran, Current Therapy 2009). Доступны таблетки медленного высвобождения,
25. Стенокардия
295
позволяющие назначать препарат для однократного ежедневного приема: Monoket Retard капс 50-60 мг, Ismo таб 40 мг, Monocinque R таб 50-80 мг, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Похоже, что они не развивают толерантности.
2) Бета-блокаторы
Вместе с нитратами это, несомненно, самые эффективные ЛС, представляющие собой первый выбор при отсутствии противопоказаний (Tobin, Current Therapy 2020) (см. главу 7 для полного описания). Уменьшая частоту и силу сердечных сокращений, снижают потребность миокарда в кислороде, смертность и вероятность повторного инфаркта (Tobin, Current Therapy 2020). В качестве побочных эффектов они могут маскировать тахикардию, вторичную по отношению к гипогликемии, или вызывать бронхоспазм, ортостатическую гипотензию или периферическую вазоконстрикцию, что ограничивает применение этих препаратов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Предпочтительнее селективные β-блокаторы длительного действия, такие как атенолол Тенормин, Seles Beta или метопролол Лопресор, Селокен и другие в дозах 25-250 мг/12 ч, в меньшей степени затрудняющие бронходилатацию и периферическую вазодилатацию (Tobin, Current Therapy 2020). Препараты с внутренней симпатомиметической активностью, такие как пиндолол, могут усугублять течение стенокардии, блокируя расширение рецепторов β2, что приводит к сужению коронарных артерий и усилению спазма; поэтому они не рекомендуются при нестабильной стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017). С осторожностью применять при беременности, при систолическом значении <100 мм рт.ст., феномене Рейно, сахарном диабете или хронической обструктивной болезни легких (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Дозировку препарата следует титровать в соответствии с клинической реакцией: обычно удовлетворительный терапевтический эффект достигается, когда частота сердечных сокращений в покое снижается до 50–60 уд/мин (Tobin, Current Therapy 2020) и когда во время нагрузки она достигает частоты ниже того значения, при котором появляются симптомы (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Любая отмена терапии должна быть постепенной (2 недели) из-за риска обострения стенокардии, аритмии или сердечного приступа (Tobin, Current Therapy 2020). В настоящее время наблюдается тенденция не приостанавливать терапию перед операцией. Сочетание с нитропроизводными и/или антагонистами кальция позволяет снизить относительные дозы. Особенно полезна комбинация с нитратами или блокаторами кальциевых каналов, такими как нифедипин и амлодипин, поскольку они обладают мягким тахикардическим действием, которое уравновешивает эффект брадикардии бета-блокаторов..
3) Антагонисты кальция
Блокируют ионы кальция и расширяют сосуды, уменьшая работу сердца и потребление кислорода (Moran, Current Therapy 2009) (см. главу 5 для полного описания). Очень эффективны для лечения любой формы стенокардии, но главным образом вариантной, когда бета-блокаторы или нитраты противопоказаны (Moran, Current Therapy 2009). Их возможная отмена должна проводиться постепенно. Рекомендуются лишь антагонисты кальция длительного действия; препаратов, обладающих коротким действием следует избегать (Moran, Current
25. Стенокардия
296
Therapy 2009). В случае сочетания, прием антагонистов кальция следует начинать после β-блокаторов, для уменьшения осложнений (Moran, Current Therapy 2009). Не существует оптимального антагониста кальция, от случая к случаю следует выбирать наиболее подходящий, так как иногда они обладают даже противоположными характеристиками, так, нифедипин обладает положительным хронотропным эффектом, а верапамил и дилтиазем – отрицательным (Нифедипин вызывает тахикардию, а Верапамил и Дилтиазем — брадикардию). XX Нифедипин Адалат Хроно(см. гл. 5) Дозировка 30-60 мг/4-8 ч каждые 24 ч. Его положительный тахикардитический эффект может усугубить стенокардию (эффект бумеранга) и способствовать повышению смертности, поэтому полезны препараты медленного высвобождения с более длинным периодом полувыведения и в сочетании с β-блокаторами. XX Верапамил Изоптин (см. гл. 5) Это препарат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, показан особенно в случае стенокардии с сопутствующей аритмией. Дозировка: 80-120 мг/8ч, RL 120-480 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2020 ). XX Дилтиазем Дилзен (см. гл. 5) Обладает брадикардическим эффектом, но менее выраженным, чем у верапамила, а также в меньшей степени, по сравнению с последним, уменьшает сократимость миокарда; для достижения данных эффектов, целесообразно сочетание с препаратами нитроглицерина. Дозировка: 360 мг в 3-4 приема (Moran, Current Therapy 2009). XX Амлодипин Норваск (см. гл. 5) Действие аналогичное нифедипину, однако период полувыведения более длинный, концентрация в крови более постоянная, положительный хронотропный эффект менее выражен. Не оказывая действия, подавляющего функцию миокарда, может оказаться эффективным в случаях, когда другие антагонисты кальция противопоказаны. Дозировка 2,5-5-10 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2017 ) XX Никардипин Никардал (см. гл. 5). В дозах 30 мг/8 ч проявляет такую же эффективность, как нифедипин. XX Фелодипин (см. главу 5). Дозировка 2,5-10 мг/сут. Не одобрен FDA для хронического лечения стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017).
4) Антиагреганты
XX Аспирин в дозах 50-100 мг/сут снижает частоту инфарктов и
внезапных смертей на 34%, а частоту сосудистых патологий на 32% (Tobin, Current Therapy 2017 ) (см. гл. 10 пар. 4 для полного описания). Его назначение целесообразно для вторичной профилактики, если только отсутствуют противопоказания, во всех случаях, даже при безболевой ишемии (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); у здоровых лиц и у пациентов младше 45 лет применение данного препарата неоправданно, в связи с вызываемыми им кровотечениями. Аналогичной эффективностью
25. Стенокардия
297
обладает клопидогрел Плавикс в дозах 75 мг/сут, назначаемый тогда, когда аспирин противопоказан или в сочетании с ним в течение года после проведения ангиопластики (Tobin, Current Therapy 2017). Сочетание аспирина и клопидогрела улучшает результаты, особенно у пациентов с поливаскулопатией (см. гл. 10 пар. 4) или с нестабильной стенокардией (Tobin, Current Therapy 2017), комбинация с дипиридамолом усугубляет индуцируемую ишемию, а сочетание с тиклопидином не продемонстрировало эффективности (Ramachandruni, Current Therapy 2005).
5) Статины
(См. гл. 69 пар. 4) Ингибиторы ГМГ-COA редуктазы или статины эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики стенокардии, даже у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией; могут оказывать действие на атеросклеротические бляшки, блокируя их продвижение или способствуя их регрессии (см. гл. 69 пар. 4) с повышением выживаемости у больных коронаропатией. Показаны во всех случаях, но главным образом когда уровень ЛПНП > 130 мг/дл. Целью является снижение общего уровня холестерина <200 мг/дл и ЛПНП < 100 мг/ дл или < 70 мг/дл у пациентов группы риска, с сопутствующими патологиями типа сахарного диабета, диффузного сосудистого заболевания или при других факторах риска со стороны сосудов. В случае недостигнутой цели, возможно повышение дозировки или сочетание других ЛС, например, ниацина, холестипола, холестирамина, колесевелама, эзетимиба.
6) Ингибиторы АПФ
Особо эффективны при низкой фракции выброса, с сопутствующей гипертензией, сахарным диабетом или хроническим заболеванием почек (см. гл. 32). При наличии сердечной недостаточности возможно сочетание с БРА и, в отдельных случаях, с антагонистами альдостерона (см. гл. 9 пар. 5). В случае непереносимости или противопоказаний может быть целесообразным назначение БРА (см. гл. 32).
7) Эстрогены
Уже несколько лет, как они назначаются для первичной и вторичной профилактики при менопаузе с целью снижения частоты развития инфаркта, инсульта и смертности, но в последнее время данный благотворный эффект был поставлен под вопрос (см. гл. 86 пар. 7). Показания к их применению при стенокардии отсутствуют, если не наблюдается других сопутствующих патологий, типа остеопороза.
8) Различные препараты
XX Ранолазин Ranexa таб 375 мг. Доза 500-1000 мг/12ч. Ослабляет нарушения реполяризации и сократимости желудочков, связанные с ишемией. Вероятно, он ингибирует поздний входной ток натрия, метаболизируется CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Допустимый терапевтический вариант при хронической стенокардии, особенно полезный у пациентов с брадикардией <70 ударов в минуту или гипотензией из-за плохих гемодинамических эффектов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Его следует применять не отдельно, а в сочетании с нитратами, β-адреноблокаторами, амлодипином; его нельзя ассоциировать с Дилтиаземом и Верапамилом.
298
25. Стенокардия
Противопоказан при печеночной недостаточности и удлинении интервала QT (Tobin, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: запор, тошнота, спутанность сознания и удлинение интервала QT. XX Ивабрадин Корлентор 5-7,5 мг. брадикардизирующий препарат, ингибитор IF-тока; хотя он так же эффективен, как пропанолол, его использование частично ограничено побочными эффектами симптоматической брадикардии, фибрилляции предсердий и нарушений зрения (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Показан пациентам со стенокардией и сердечной недостаточностью в дозах, не превышающих 7,5 мг/12 ч (The Med. Letter 1468-9; 2015). XX Никорандил Корандил проявляет антиангинальные свойства, действуя как коронарный вазодилататор (Husted, Lancet 386, 691; 2015). В стадии оценки, с многообещающими результатами. Наблюдаются как головная боль побочные эффекты. XX Многообещающие: триметазин, пергексилин и молсидомин (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Ассоциация Ак. Ацетилсалициловая кислота + Аторвастатин + Рамиприл Триномия показана в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем при одновременном применении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах. XX Аллопуринол Ингибитор ксантиноксидазы; точный механизм на миокардиальном уровне неизвестен, снижение потребления кислорода миокардом или улучшение эндотелиальной функции. Клинические испытания в сочетании с другими препаратами дали долгосрочные положительные результаты. Следовательно, можно рассмотреть возможность использования аллопуринола у пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на предшествующую комбинированную лекарственную терапию (Husted, Lancet 386, 691; 2015).
9) Транслюминальная ангиопластика (ЧТКА или ЧКВ)
Ангиопластика заключается в дилатации стеноза коронарных артерий при помощи катетера, снабженного баллоном, который после введения через периферическую артерию, как при обычной коронарографии, достигает суженного участка коронарной артерии, чтобы расширить его и обеспечить возможное введение и установку стента. Перед установкой стента рекомендуется назначение одной дозы аспирина 352 мг, а также одной дозы 600 мг клопидогрела. Эффективность данной технологии высока, благодаря ей значительно сократилась (<10%) частота развития рестеноза, так же, как и осложнений, требующих неотложной операции коронарного шунтирования (<1%). Лучшие результаты были достигнуты с тех пор, как начали использоваться стенты с лекарственным покрытием, высвобождающие вещества типа сиролимуса, паклитаксела и, в случае стентов нового поколения, эверолимуса и зотаролимуса (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Лекарственные стенты способствуют подавлению пролиферации эндотелиальных клеток, однако могут оставить стент без покрытия, в результате чего иногда возможно развитие поздних тромбозов стента, во избежание данного осложнения рекомендуется назначение клопидогрела в течение не менее 12 месяцев в сочетании с аспирином на неопределенный срок. С применением самых последних антиагрегантов прасугрела и тикагрелора (см. гл. 10, пар. 4), хоть они и продемонстрировали более высокую эффективность у пациентов с острым коронарным
25. Стенокардия
299
синдромом, ассоциируется более высокий риск возникновения кровотечений (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). В отличие от непокрытых стентов, стенты с лекарственным покрытием оказались более эффективными для снижения частоты повторных реваскуляризаций. По этой причине ACC-AHA (2011) рекомендует применение последних препаратов у пациентов, которые должны подвергнуться ангиопластике и у которых не наблюдается противопоказаний к проведению двойной антиагрегантной терапии (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Данная процедура, когда возможно ее выполнение, предпочтительнее, чем хирургическое вмешательство.
10) Хирургическое лечение
Следует принимать во внимание не профилактику коронарного атеросклероза, а средство лечения инвалидизирующей и нечувствительной к терапии стенокардии, являющейся предиктором тяжелого инфаркта и неизлечимой путем ангиопластики. Было отмечено увеличение средней продолжительности жизни или снижение частоты инфарктов у пациентов, подвергнувшихся операции, особенно у лиц со значительным стенозом основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или с трехсосудистым поражением коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая артерии) с сопутствующим снижением функциональности миокарда. Операция заключается в наложении анастомоза в виде фрагмента подкожной вены между коронарной артерией ниже уровня сужения и проксимального участка восходящей аорты. С использованием артериальных протоков, например, внутренних грудных вен, ассоциируется более высокий коэффициент сохранения проходимости шунта в долгосрочной перспективе. Роль интраоперационного лазерного облучения еще не была определена, в связи с отсутствием достаточного количества доказательных данных (Tobin, Current Therapy 2017). На данный момент тяжело определить длительность эффективности коронарного шунтирования, учитывая высокую вероятность закрытия шунтов и прогрессирование коронарного заболевания. Многие авторы считают достаточно вероятным период 10-15 лет. 50% венозных шунтов закрывается через 10 лет. Учитывая именно этот факт, была разработана ангиопластика, с намерением отсрочить необходимость хирургического вмешательства, которое может даже проводиться повторно, но с более высоким риском осложнений. Табл. 25.2.2 Показания к хирургическому лечению (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005) Стенокардия, не поддающаяся лечению Значительный стеноз основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или аналогичные поражения. Трехсосудистое поражение коронарного русла. Риск поражения большого участка миокарда, у пациентов с нарушением функции миокарда после перенесенного инфаркта. Пациенты с тяжелой обратимой дисфункцией левого желудочка. Осложнения после ангиопластики (в настоящее время редки, благодаря применению стентов). Постинфарктные осложнения: разрыв сердца, разрыв межжелудочковой перегородки, разрыв папиллярной мышцы митрального клапана.
300
25. Стенокардия
Преимущества хирургического лечения Коронарное шунтирование способствует улучшению: zz стенокардии в более, чем 90% случаев; zz толерантности к физической нагрузке в более, чем 80% случаев; zz сократимости миокарда в 35% случаев; zz качества жизни в 90% случаев; zz продлевает жизнь и в значительной степени предотвращает
развитие инфаркта при трехсосудистом поражении коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая коронарная артерии), при выраженном проксимальном стенозе левой коронарной артерии и передней нисходящей ветви, если связан с низкой функциональностью миокарда; zz имеет смертельный исход в 2-3% случаев, частота которых повышается у пожилых лиц, при наличии сопутствующих патологий, в случае повторных операций и т.д. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).
3. ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ СТЕНОКАРДИИ 1. Стабильная стенокардия
Избегать и/или проводить лечение факторов риска. Назначать препараты нитроглицерина и/или бета-блокаторы и/или антагонисты кальция. В случае отсутствия ответа на медикаментозную терапию, следует проводить коронарографию и, при необходимости, ангиопластику или, если показана, хирургическую операцию (см. гл. 2).
2. Нестабильная стенокардия
Под данным термином, как правило, подразумевается: XX интенсивный приступ стенокардии в состоянии покоя с временным нарушением реполяризации XX прогрессирующая стенокардия с повышением частоты и интенсивности уже имеющейся стенокардии напряжения XX недавно возникшая быстро прогрессирующая стенокардия XX рецидивирующая стенокардия в течение 30 дней после инфаркта. Отсутствие повышенных биохимических маркеров и признаков некроза миокарда (Moran, Current Therapy 2009). Факторы риска: курение, кокаин, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Лечение: XX Госпитализация, полный покой, седативные препараты и кислород. XX Назначение препаратов нитроглицерина, являющихся первым выбором. В случаях более легкой степени п/о или сублингвально и в рефрактерных случаях в/в, начиная с 10 мкг/мин, повышая дозировку до 1 мкг/кг/мин в течение 30-60 мин, при условии, что артериальное давление будет оставаться на уровне > 100 мм. рт. ст. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Антиагреганты (см. гл. 10): аспирин блокирует в течение 15-30 мин тромбоксан A2 (Lambert, Current Therapy 2007) и в дозах 160 мг, за которыми последует введение 80-325 мг/сут,
25. Стенокардия
301
приводит с существенному снижению смертности. У пациентов, которым противопоказан аспирин, целесообразно применение клопидогрела (ударная доза 300 мг, последовательно 75 мг/сут) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Возможно сочетание данных двух ЛС. В случаях более серьезных, рационально применение в сочетании с гепарином и аспирином ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa (см. гл. 10 пар. 4), типа тирофибана и эптифибатида, у больных с высоким риском, у пациентов, подвергшихся ангиопластике или при повышении тропонинов без подъема сегмента ST. Другие используемые ЛС: аргатробан и лепирудин (см. гл. 10 пар. 2). XX Гепарин, (см. гл. 10 пар. 1) 80 ЕД/кг, затем 18 ЕД/кг/ч, если антиагреганты противопоказаны, или в сочетании с ними, хотя это больше способствует развитию побочных эффектов. Низкомолекулярные гепарины проявляют одинаковую эффективность. Как альтернатива, возможно назначение Фондапаринукса, если нет риска кровотечений или не была запланирована коронарография (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX Бивалирудин применяется в качестве альтернативы гликопротеинам IIb/IIIa, если было запланировано проведение ЧКВ в ближайшие 24 ч (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX β-блокаторы в случаях, когда они не противопоказаны, и в дозировках, повышаемых, пока ЧСС не снизится до 50-60 ударов/мин. XX Антагонисты кальция являются третьим выбором и назначаются в случае, если предыдущие препараты оказались неуспешными или противопоказаны. Предпочтительнее применение дилтиазема и верапамила, поскольку не вызывают тахикардии. В 80% случаев при проведении интенсивной терапии наблюдается положительный ответ в течение 48ч. В рефрактерных случаях возможно применение контрпульсатора (см. гл. 28 пар. 2), проведение коронарографии с ангиопластикой, по мере необходимости, или неотложной хирургической операции. XX Тромботическая терапия в этих случаях, в отличие от инфаркта миокарда, не приносит пользы (Moran, Current Therapy 2009). Табл. 25.3.1 Показания к реваскуляризации миокарда (по результатам CASS) Пораженные сосуды 1 сосуд
Фракция выброса
Клинические аспекты
ФБ < 0,40
При любой клинической картине
ПМЖВ прокси мальная
2 сосуда из них ПМЖВ прокси мальная
3 сосуда
Основной ствол
Бессимптомная или Стабильная стенокардия или Положительный результат нагрузочной пробы ФБ > 0,40
Нестабильная стенокардия чувствительная к медикаментозной терапии Нестабильная стенокардия нечувствительная к медикаментозной терапии
Воздержаться шунтирование Коронарное шунтирование ПМЖВ = Передняя межжелудочковая ветвь Ангиопластика или CASS = Coronary Artery Surgery Study
25. Стенокардия
302
3. Вариантная стенокардия (Принцметала)
Это ишемический синдром, развивающийся в состоянии покоя с элевацией сегмента ST у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями. Медикаментозная терапия заключается в назначении антагонистов кальция и нитратов (Tobin, Current Therapy 2017); бета-блокаторы противопоказаны, поскольку могут усугубить клиническую картину (Tobin, Current Therapy 2020). В отдельных случаях (обычно при поражении правой коронарной артерии) может быть целесообразным проведение ангиопластики с установкой стента (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Может быть связана с потреблением кокаина (см. гл. 90 пар. 28).
4. Синдром X
Наблюдается у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями, проявляется в виде приступов боли, которые могут длиться более 30 мин, отвечают на нитраты и вызваны стрессовыми ситуациями (Tobin, Current Therapy 2020). Часто встречается у женщин в период постменопаузы (Tobin, Current Therapy 2020). Обладает хорошим прогнозом (Tobin, Current Therapy 2020). Терапия: нитраты при острых болях и длительная терапия при стенокардии, уменьшение факторов риска, таких как гипертензия, курение, диабет, гиперлипидемия и стресс .
5. Стенокардия при сердечной недостаточности или стенокардия покоя
Лечится при помощи диуретиков и ингибиторов АПФ. Дигиталис показан в случае сопутствующей кардиомегалии и/ или суправентрикулярной тахикардии. Его применение, в любом случае, не усугубляет рисков. В данных случаях разрешение клинических проявлений стенокардии совпадает с улучшением декомпенсации, а коронарография выявляет лишь незначительные стенозы. 10º положение Тренделенбурга, снижая венозный возврат, и, следовательно, работу сердца, может быть эффективным при ночной стенокардии. Стенокардия, вызванная пороками аортального клапана, регрессирует при замене клапана, а стенокардия, вызванная гипертрофическим субклапанным стенозом регрессирует при введении β-блокаторов или при проведении хирургического лечения (см. гл. 31 пар. 3).
26
ИНФАРКТ МИОКАРДА
В последние годы благодаря применению новых методов лечения смертность от инфаркта миокарда значительно снизилась - с 30-40% до периода отделений интенсивной кардиологии до 15-20% в отделениях интенсивной коронарной терапии и до 7-10% с технологиями реперфузионной терапии. Ранняя реперфузия, благодаря фибринолизу или ангиопластике, может снизить смертность до 1%. Табл. 26.0.1 Препараты, используемые при инфаркте миокарда Препараты Аспирин Тромболитики Бета-блокаторы Гепарин Дикумариновые ИАПФ Нитраты Ксилокаин
Время
Показания
Немедленно Немедленно Немедленно Сразу после тромболиза. После 1-й недели С первой недели Переменная Немедленно
Все Все, если не противопоказано Все, если не противопоказано Некоторые Передний ИМ Желудочковая дисфункция Стенокардия и/или декомпенсация Тахикардия / желудочковая фибрилляция Обычно не показан Обычно не показан
Магний Антагонисты Ca
Табл. 26.0.2 Подозреваемый острый коронарный синдром (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Анамгез + ЭКГ u Внутривенный доступ
u O2 2 литра в минуту
u Контроль ЭКГ
u Лабораторные исследования
u АСК 325 мг
u Нитроглицерин 0,4 мг на сублингвальном
(10 минут)
Нет.
Синдром подтвержден или все еще подозревается? Да Бета-блокаторы в/в Гепарин Морфин в/в (4 мг), при необходимости повторить.
без подъема ST Острый коронарный синдром бпST
ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro
повышение тропонинов T и I? ДА Нет ИМБПST
Нестабильная стенокардия
STEMI
Немедленный прием 325 мг аспирина сублингвально или в форме жевательной резинки, которая абсорбируется слизистой оболочкой щеки и обеспечивает быстрое всасывание, снижает смертность на
304
26. Инфаркт миокарда
23% в течения месяца. Прием аспирина продолжается постоянно; если аспирин противопоказан, можно использовать клопидогрель Плавикс. Поскольку 50-60% всех смертей происходят в течение первого часа из-за фибрилляции желудочков, в некоторых случаях также может оказаться полезным использование фибринолиза и дефибриллятора бригадами скорой помощи. Выбор лечения будет зависеть от времени, прошедшего с начала развития симптоматики, состояния сердечно-сосудистой системы, возраста пациента и т.д. Если причиной является употребление кокаина, см. гл. 90 п. 28.
1. ИНФАРКТ С И БЕЗ ПОДЪЕМА ST Подробнее O’Gara, Circulation 127: 529; 2013 Инфаркты миокарда могут сопровождаться с повышением ST, по меньшей мере, на 1 мВ при периферических отведениях и / или, по меньшей мере, на 2 мВ у мужчин и 1,5 мВ у женщин в прекордиальных V2 или V3 отведениях, так называемые “STEMI” (инфаркт миокарда с подъемом ST) или без подъема, так называемый «не STEMI» (ИМбпST) (White, Lancet 372, 570; 2008). Эта терминология заменила терминологию инфаркта Q или не-Q и имеет фундаментальное значение, поскольку она обусловливает терапию. При инфарктах с подъемом сегмента ST в 90% случаев наблюдается полная окклюзия артерии, в связи с чем требуется реперфузия либо с помощью так называемой первичной ангиопластики (предпочтительная и превосходящая эффективность) (Chyu, Current Therapy 2020) либо с помощью фибринолитиков. Поскольку последние не способны адекватно противодействовать активации тромбоцитов, они должны сочетаться с антиагрегантами. В этих случаях сочетание клопидогрела с аспирином снижает смертность и улучшает “проходимость” сосудов. У пациентов, перенесших тромболизис, особенно при использовании высоких доз, был полезен агрессивный подход с катетеризацией и возможной ангиопластикой в течение 24 часов, но не все специалисты с этим согласны. Если симптомы развились в течение 12 часов до поступления, выполните коронарную ангиографию с возможной ЧКВ, если возможно в течение 120 минут, с фибринолизом (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Пациенты, которые не могут пройти реперфузионную терапию или у которых не выявлено окклюзий при коронарной ангиографии, должны получать медикаментозную терапию для вторичной профилактики инфаркта (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Инфаркты без подъема сегмента ST обычно имеют в своей основе неполную окклюзию и не должны лечиться реперфузией (фибринолитики или ангиопластика), но должны быть стабилизированы медикаментозной терапией (в течение 24-48 часов): антиагреганты, такие как аспирин, клопидогрел, но также у пациентов с наибольшим риском ингибиторы гликопротеинов IIb / IIIa, в частности тирофибан и эптифибатид предпочтительнее абциксимаба (Boateng, Current Therapy 2017), а также антитромботические средства, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины вплоть до прямых ингибиторов тромбина и фондапаринукса, нитраты, β-адреноблокаторы, статины и другие препараты для контроля боли и стабильности гемодинамики, вплоть до таких мер защиты, как контрпульсация.
26. Инфаркт миокарда
305
При отсутствии ответа на терапию, показана коронарография и возможно ангиопластика. В этом случае сочетание с фибринолитиками увеличивает смертность (Wright, Current Therapy 2005). Все пациенты должны быть стратифицированы по степени риска (см. таблицу 26.1.4 “Оценка риска по шкале TIMI”). В случаях умеренно серьезного риска в течение 4-48 часов должна быть проведена коронарографии, остальные же пациенты могут быть обследованы с помощью функциональных тестов. Инфаркт правого желудочка (40% нижних инфарктов) обычно не вызывает гемодинамической дисфункции, но чаще встречаются брадикардии или AV-блокады, которые могут потребовать временной стимуляции предсердий и/или желудочков с поддержкой Таб. 26.1.1
Ведение пациента с ОИМспST (STEMI) (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI или впервые возникшая БЛНПГ
Нет
> 12h
≤ 12h
Да
Первичное ЧКВ дверь-баллон ≤ 90 min?
Симптомы? Да
Нет Длительность симптомов < 3ч Противопоказания к фибринолизу? (см.гл. 10 п. 5) Нет
> 3ч
Нет
Трансфер с ЧКВ в течение 60-90 мин?
Да
Да
Фибринолиз Sì Рассмотреть КАГ ± ЧКВ
Неудачно? Да No Нет
ЧКВ
Аспирин, статины ± β-блокаторы ± ИАПФ
Если несмотря на фибринолиз: -рецидивирующая ишемия -сердечная недостаточность -аритмии - ФВ < 40%
Да
Нет Реперфузионная терапия ранняя и эффективна?
Нет
± стресс-тест (визуализация) позитивный КАГ ± ЧКВ ± АКШ
Да Стресс-тест и кардиореабилитация
Таб. 26.1.2
Рекомендации ESC для пациентов с ОКС NSTEMI
Гепарин, аспирин, клопидогрель*, β-блокаторы, нитраты Нет Высокий риск**? Да Ингибиторы глиеопротеина IIb/IIIa Коронароангиография
Второе измерение тропонина
Положительно Да
Дважды негативно
Функциональный тест положительный,?
Нет
Медикаментозная терапия
* Не назначать клопидогрел, если пациенту предстоит шунтирование в ближайшие 5 дней. ** См. таб. 26.1.3 ниже.
26. Инфаркт миокарда
306 Таб. 26.1.3
Классификация инфарктов по тяжести
Категория 1) Нормальный 2) Гипердинамический 3) Гиповолемический 4)Левожелудочковая недостаточность 5) Тяжелая недостаточность 6) Шок
Сердечный индекс л/ мин/м2
ДЗЛА mmHg
Смертность
> 2,2 >3
< 15 < 15
< 5% < 5%
< 2,5 < 2,2
< 10 > 15
4-8% 10-20%
<2
> 18
20-40%
< 1,8
> 20
> 60%
Прим.: ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии
Таб. 26.1.4 Таблица 26.1.4 оценка рисков TIMI (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ NSTEMI
Баллы
u Возраст > 65 лет u Наличие не менее 3 факторов риска развития
ишемической болезни сердца u Стеноз коронарных артерий > 50%. u Отклонение ST на момент приема > 0,5 мм. u По меньшей мере два приступа стенокардии за последние 24 часа u Повышение уровня “сердечных” маркеров u Применение аспирина за предшествующие 7 дней
Сумма Смертность
1 1
1 2
4,7 8,3
1 1 1
3 4 5
13,2 19,9 26,2
1 1
7 6
40,9
Смертность колеблется от 4,7%, если оценка < 1, до 40%, если оценка равна 7. ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ STEMI
Баллы
Возраст > 75 лет Возраст 65-74 года Диабет или гипертония Систолическое давление < 100 мм рт.ст. Пульс > 100/мин. Класс Киллип II-IV Лечение через 4 часа Передний ОИМ или БЛНПГ Вес < 67 кг
3 2 1 3 2 2 1 1 1
Оценка Смертность 0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8
0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9
жидкостями и инотропами. Обычно улучшение наступает через 48-72 часа.
1) Общий уход
XX Абсолютный постельный режим с приподнятой на 45° грудной
клеткой; мониторинг и канюляция центральной вены.
XX Седативные средства бензодиазепинового ряда (см. главу 15). XX Кислородная терапия: подача 2-4 л/мин может быть полез-
ным и может привести к уменьшению диаметра инфаркта. Пациентам с шоком или отеком легких необходима интубация и вентиляционная поддержка (см. главу 36, п. 2). XX Анальгетики (см. гл. 1). Обезболивание имеет большое значение. Морфин: (галеновый) препарат первого выбора. Дозировка: 2-4 мг в/в в течение 5 мин, с повтором через каждые 5-10 мин до разрешения боли. Предпочтительно избегать применения препарата, так как он может привести к повышению КФК и, таким
26. Инфаркт миокарда
307
образом, повлиять на интерпретацию значений ферментов, если определение специфичных маркеров недоступно. В дополнение к обезболивающему действию, он оказывает гемодинамическое воздействие снижая пред- и постнагрузку, поэтому необходимо проявлять осторожность при инфаркте правого желудочка. Если после введения морфина происходит падение артериального давления, подъем нижних конечностей пациента и введение жидкостей способствуют быстрому разрешению гипотензии. Назначать с осторожностью, поскольку может взаимодействовать с ингибиторами P2Y12, такими как тикагрелор, задерживая начало их действия (Chyu, Current Therapy 2020). Нальбуфин 3-5 мг через каждые 3-5 минут до 50 мг. Меперидин и пентазоцин не рекомендуются из-за высокой распространенности побочных эффектов на гемодинамику. Нитроглицерин 0,4 мг сублингвальный или спрей, повторно каждые 5 минут максимум 3 приема, чтобы облегчить боль в груди. Противопоказания: одновременная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы и окислительно-азотной синтазы, гипотензия <90 мм рт.ст., тяжелая брадикардия FC <50 уд. в мин или инфаркт в области кровоснабжения правой коронарной артерии (Boateng, Current Therapy 2017). Если боль сохраняется более 24 часов, это указывает либо на расширение зоны инфаркта, либо на перикардит или легочный инфаркт.
2) Антиагреганты
Аспирин (см. гл. 10, п. 4) обладает той же эффективностью, что и фибринолитики, снижает смертность на 22%, поэтому его всегда следует применять на ранней стадии, как только выставлен диагноз. Желательно жевать (полезно в жевательной форме) вместо глотания таблеток для более скорого достижения эффективных уровней в крови. Аспирин следует назначать в дозировке 162-325 мг, а затем 75-162 мг / день при хронической терапии (Boateng, Current Therapy 2017). Это снижает смертность, а также основные сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и повторный инфаркт. В острой фазе может сочетаться как с фибринолитической терапией, так и с ангиопластикой. При наличии противопоказаний, клопидогрель плавикс является жизнеспособной альтернативой (Reeder, Current Therapy 2012). Дозировка: нагрузочная 300-600 мг, затем 75 мг / день (Boateng, Current Therapy 2020). Не рекомендуется при планировании операции шунтирования, поскольку придется сделать паузу в 5-7 дней. Оптимальная дозировка аспирина в сочетании с клопидогрелем составляет 80 мг / день. Сочетание двух препаратов демонстрирует лучшие результаты, чем один аспирин при NSTEMI, где они сейчас являются первым выбором. Комбинированное лечение должно продолжаться не менее 12 месяцев, после чего прием аспирина будет продолжаться неопределенно долго в сочетании с β-блокаторами, статинами и ингибиторами АПФ. Ингибиторы протонной помпы могут в некоторых случаях влиять на клопидогрел (см. Главу 10 пар4) . Празугрел Эффиент (см. гл.10, п. 4), одобренный по тем же показаниям, что и клопидогрел, не взаимодействует с ингибиторами протонной помпы, нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая доза 10 мг / день (Boateng, Current Therapy 2017). Тикагрелор из класса циклопентилтриазолопиримидинов имеет аналогичные показания, с нагрузочной дозой 180 мг и последующей дозировкой 90 мг / 12 ч
308
26. Инфаркт миокарда
(Boateng, Current Therapy 2017). Кангрелор Кенгрексал может действовать в течение двух минут при внутривенном введении (Chyu, Current Therapy 2020). Гликопротеиновые ингибиторы IIb/IIIa полезны в случаях рефрактерной стенокардии и недоступности ангиопластики или у пациентов после ангиопластики, особенно при диабете, при подъеме ST в состоянии покоя или повышении тропонина и ФВ <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Тирофибан в дозах 0,4 мкг/кг/ мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин или 180 мкг/кг эптифибатида болюсом, затем перфузионно 1 мкг/кг в сочетании с гепарином увеличивают процент реперфузии (Wright, Current Therapy 2005) (полное лечение см. главу 10).
3) Гепарины, прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Х.
(см. главу 10). Гепарин эффективен 48-72 ч, если используются фибринолитики с коротким периодом полувыведения, такие как ретеплаза, альтеплаза или тенектеплаза или в сочетании с ангиопластикой. Дозировка: 60-100 ед/кг болюсно, затем 7-12 ед/кг/ч в течение 48 часов путем поддержания АПТТ между 50”-70” и контролем каждые 6-8 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Его применение особенно эффективно и длится дольше в случаях трансмурального переднего инфаркта, фракции выброса < 30%, что связано с внутриполостными тромбами в 30% случаев, или при мерцательной аритмии или предшествовавшей эмболии. В этих случаях многие авторы рекомендуют хроническое лечение дикумариновым рядом с МНО 2-3 в течение 3 месяцев (Reeder, Current Therapy 2012). Его не следует сочетать со стрептокиназой или APSAC (комплекс ацилированного плазминогена и стрептокиназы), поскольку он повышает риск кровотечения без улучшения результатов ( Wright, Current Therapy 2005). Tab. 26.1.5
Случаи эффективности гепарин
1) декомпенсация
5) передний распространенный инфаркт миокарда 2) неQИМ или резидуальная стено- 6) венозный тромбоз кардия 3) кардиогенный шок 7) внутриаортальный баллон для контрпульсации 4) пациенты, подвергшиеся тром8) фибрилляция предсердий, особенно болизису с помощью rTPA или если она связана со сниженной фракцией ретеплазой выброса
Гепарины с низким молекулярным весом превосходят пациентов с нестабильной стенокардией повышенного риска, а при NSTEMI некоторые интервенционисты предпочитают их перед ПЦР, но не рекомендуются в сочетании с тромболитикой, почечной недостаточностью и патологическим ожирением. По мнению некоторых авторов, преимущество эноксапарина в дозе 30 мг в/в болюсно, а затем в дозе 1 мг / кг / 12 ч п/к или в/в при NSTEMI настолько скромно, что из-за плохой управляемости в случае ЧКВ они предпочитают нефракционированный гепарин. Бивалирудин, применяемый в дозах 0,75 мг/кг внутривенно в качестве ориентировочной дозы, с последующим введением 1,75 мг/кг/ч в течение до 4 часов, показывает снижение частоты больших кровотечений на 47% по сравнению с нефракционированным гепарином или
26. Инфаркт миокарда
309
ассоциированным эноксапарином. Ингибиторы IIIa при синдромах ИМбST умеренного или высокого риска и предпочтительны в случаях ЧКВ (Boateng, Current Therapy 2017). Фондапаринукс снижает смертность до 30 дней или инфаркт миокарда у пациентов, подвергающихся фибринолизу или нет, в то время как в случае ЧКВ пользы нет. Таб. 26.1.6
ИМСПST Фибринолиз
Антитромботическая терапия (White, Lancet 372, 570; 2008) Нефракцион ированный гепарин
Эноксапарин Фондапаринукс Бивалирудин
Можно использовать
Крайне желательно
Без фибринолиза Первичное ЧКВ ИМБПST Раннее инвазивное лечение (<12 ч) Раннее инвазивное лечение (<12-48 ч) Консервативное лечение Повышенный риск кровотечения Почечная дисфункция* Тромбоцитопения
Крайне желательно Крайне желательно
Можно использовать
Крайне желательно
Можно использовать Можно использовать Можно использовать
Крайне желательно Крайне желательно
Можно использовать Желательно
Можно использовать Можно использовать
Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно Можно использовать Можно использовать
Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно
* Фондапаринукс и бивалирудин могут применяться без коррекции дозы, если клиренс креатинина> 30 мл / мин. Эноксапарин следует скорректировать до 1 мг / кг / день подкожно, если клиренс креатинина <60 мл / мин, и не следует использовать, если <30 мл / мин.
4) Фибринолитики
Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют фибринолиз при отсутствии противопоказаний у пациентов с ИМспST в больницах, не оборудованных для проведения ангиопластики, если время, необходимое для транспортировки в лечебные учреждения, оборудованные для ЧКВ, превышает 120 минут; в этом случае фибринолиз должен проводиться в течение 30 минут после прибытия в больницу (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). Фибринолитики показаны в качестве альтернативы ангиопластике при инфарктах с «подъемом ST» у пациентов в возрасте <65 лет в течение 3–6 часов от начала приступа, если нет противопоказаний. По истечении шестого часа тромболитическая терапия может быть полезна в случае «оглушенного» миокарда, еще не некротического и, следовательно, подлежащего восстановлению. Они бесполезны после 12 часов, хотя в некоторых случаях их польза была продемонстрирована при использовании вплоть до 12 часов при снижении Табл. 26.1.7 Показания к фибринолизу смертности на 10%, осо- u Боль в груди, ишемия менее 12 часов. бенно если повышение ST u Подъем ST (> 1 мВ) в двух соседних отведениях продолжается. u Впервые выявленная БЛНПГ При инфарктах без подъ- u Подъем ST > 2 мВ только в V1 и V2 ема ST риск перевешивает u Задний инфаркт миокарда с нарушением подвижности задней стенки левогожелудочка преимущества, если это u Низкий риск кровотечения не истинный задний
26. Инфаркт миокарда
310
инфаркт (Mauri, Current Therapy 2004). Обычно сочетаются с аспирином и гепарином для снижения риска повторной окклюзии. Своевременная тромболитическая терапия возможна по логистическим причинам только в 30% случаев, даже если из оставшихся 70% только 20% имеют противопоказания. Пациенты, уже перенесшие операцию, обычно не получают фибринолитического лечения. Для фибринолиза могут использоваться различные фибринолитики (см. ниже; полное лечение и противопоказания - см. главу 10). Учитывая, что эффективность пропорциональна раннему началу лечения, было предложено начинать терапию до прибытия в клинику. Они снизили смертность в течение 6 часов на 25%, а при введении в течение первого часа - на 50%. Различия в эффективности больше связаны со временем введения, чем с типом фибринолитика, хотя некоторые работы показали лучшие результаты с использованием активатора плазминогена, связанные, однако, с значительным увеличением кровоизлияния в мозг, особенно у пациентов > 75 лет. Это лечение дороже, и его использование зарезервировано для отдельных случаев. Табл. 26.1.8
Противопоказания к фибринолитикам Абсолютные
Относительные
- Активное кровотечение - Предшествовавшее внутричерепное кровотечение <1 год или опухоли мозга - Недавние большие операции (менее 6 недель) или травма (менее 2 недель) - Недавняя сосудистая пункция в месте, где компрессия сосуда невозможна (<2 недель) - Подозрения на диссекцию аорты
- Активная язва желудка или кишечное кровотечение (<4 недель) - Тяжелая неконтролируемая гипертензия (>180/110 мм рт.ст.) - Предшествующий негеморрагический инсульт - Массаж сердца > 10 мин - Беременность - Геморрагический диатез или МНО >2
Табл. 26.1.9
Сравнение основных фибринолитиков (Reeder, Current Therapy 2012) Селективность к фибрину
Системный литический эффект
Дозировка
Стрептокиназа
0
++++
1500000/ч
23
Экономичен антигенный
Урокиназа
0
+++
4400 Ед/кг+ 4400 Ед/кг/ч
16
Дорогостоящий неантигенный
Альтеплаза (tPA)
+++
+
15 мг+0,75 мг/кг + 0,50 мг/кг
4-6
Дорогостоящий неантигенный
APSAC (ацилстрепт окиназный комплекс)
+
++++
30 Ед болюсно
90
Инфузия необязательна
Ретеплаза (rPA)
++
+
10 мг+10 мг
18
Дорогостоящий неантигенный
++++
+
0,5 мг/кг
20
Дорогостоящий неантигенный
Тенектеплаза (TNKаза)
Выведе- Примечания ние (мин)
26. Инфаркт миокарда
311
Положительные результаты получены в 80% случаев, из которых 10-20% требуют срочного или экстренного вмешательства. После фибринолиза при сохранении симптоматики следует выполнить коронарную ангиографию для решения вопроса возможной ангиопластики или хирургического вмешательства. Ретеплаза получает больший процент реканализации, но не изменяет смертность до 30 дней. Тенектеплаза имеет эффективность, сопоставимую с альтеплазой, но более низкая частота мозговых кровотечений и более простой метод введения делают ее применение предпочтительным. Значительные кровотечения возникают у 0,5-5% пациентов, среди которых наиболее серьезными являются церебральные с такими факторами риска, как возраст > 65 лет, гипертонический статус при поступлении, пониженная (< 70 кг) масса тела и использование фибрин-специфических фибринолитиков, таких как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза, которые обычно действуют быстрее и эффективнее..
5) Ангиопластика (КАП, ЧКВ)
Яляется первым выбором и должна применяться у всех соответствующих критериям пациентов с ИМспST с симптомами <12 ч (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Он может давать лучшие результаты, чем фибринолиз, при условии, что он выполняется опытным персоналом и не приводит к потере времени. Теримн “door-to-balloon” англо-саксонских авторов должна быть < 90 мин. Преимущество PCI перед фибринолизом зависит от эффективной и действенной клинико-организационной системы, которая может позволить реперфузию в достаточно короткие сроки (White, Lancet 372, 570; 2008). Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют транспортировку в больницу, оборудованную для проведения первичной ангиопластики у пациентов с ИМспST не позднее чем через 90 минут(O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Переезд в больницу, оборудованную для проведения ангиопластики, из первоначального не оборудованного помещения рекомендуется, если время “door-to-balloon” не превышает 120 минут (Chyu, Current Therapy 2020). Теоретически он не имеет противопоказаний, кроме аллергии на гепарин, и безопаснее и эффективнее фибринолиза. Коронарная ангиография и, возможно, ЧКВ также рекомендуются при NSTEMI у пациентов с высоким риском. Это особенно полезно при передних инфарктах и/или гемодинамических нарушениях. В случае повторного инфаркта после фибринолиза ЧКВ Табл. 26.1.10
Показания к проведению ангиопластики
A) Первичная u противопоказания к фибринолитикам u ОИМ во время катетеризации u ОИМ с шоком u в течение 1-го часа, при наличии опытного персонала. u Пациент в группе риска (>75 лет, передний ОИМ, предшествовавший ОИМ, сниженная фракция выброса, тахикардия и рецидивы) TIMI Риск ≥ 5 или класс Killip III и IV u молодые пациенты B) После фибринолиза u при неэффективности (спасительное ЧКВ) u рецидив u резидуальный стеноз (спорно)
26. Инфаркт миокарда
312
предпочтительнее нового фибринолиза. ЧКВ после фибринолиза без признаков неудачной реперфузии или облегченное ЧКВ не показали положительного эффекта. Медикаментозное лечение рекомендуется при сердечных приступах с окклюзией без симптомов через 24 часа после появления симптомов. Если требуется внесердечная операция, было бы целесообразно отложить ее на 4-6 недель в случае немедикаментозного стента и на 6-12 месяцев в случае медикаментозного стента.
6) Бета-блокаторы
При отсутствии противопоказаний их рекомендуют всем пациентам, поскольку их преимущество заключается в снижении смертности и диаметра зоны инфаркта, а также в снижении риска возникновения предсердных и желудочковых аритмий и механических осложнений, таких как разрыв сердца. Метопролол или Атенолол 5 мг в/в / 3-5 минут, доводя частоту СС до <70 ударов в минуту и поддерживая адекватное давление (Boateng, Current Therapy 2017). После этого следует продолжить прием метопролола в дозе 50 мг / 6 часов в течение 24 часов, а на следующий день 100 мг / 12 часов (Boeteng, Current Therapy 2017). Некоторые предпочитают метопролол из-за его короткого периода полувыведения. Внутривенный путь введения должен оставаться в резерве для отдельных случаев, на самом деле, при наджелудочковых аритмиях рутинное использование β-блокаторов в/в дало худшие результаты. Их следует назначать всем, если нет противопоказаний, и продолжать прием после выписки на неопределенный срок. В 50% случаев они противопоказаны при брадикардии, декомпенсации, нарушениях проводимости, бронхоспазме и т.д. (см. главу 7). Иногда также полезны при низкой фракции выброса, особенно препараты длительного действия, такие как карведилол, бисопролол и метопролол сукцинат (White, Lancet 372, 570; 2008) (см. гл. 31 п.1).
7) Нитраты
В дофибринолитическую эру использование нитратов в/в перганита 5-10 мкг / мин в течение 48-72 ч уменьшало смертность и распространенность инфаркта. Сегодня они показаны в течение 24-48 ч только при наличии персистирующей стенокардии, гипертензии или дисфункции левого желудочка, в остальном малоэффективны (Boateng, Current Therapy 2017). Требуется контроль артериального давления, фактически может вызвать гипотензию в случае правого инфаркта, особенно в дозировке > 10 мкг / мин. Не следует назначать пациентам, которые принимали виагру или другие ингибиторы фосфодиэстеразы в течение предыдущих 24 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Польза хронической терапии не доказана, если только не связана со стенокардией или декомпенсацией.
8) Ингибиторы АПФ и АРБ
Полезным является их раннее применение в течение 24 часов после появления симптомов, особенно при передних инфарктах при сниженной фракции выброса или сопутствующем диабете (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 32). Рекомендуется назначать их всегда и, проанализировав функцию сердца, при необходимости отменять. Противопоказания: непереносимость, гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт.ст.), шок, двусторонний стеноз
26. Инфаркт миокарда
313
почечных артерий, почечная дисфункция, связанная с ингибиторами АПФ. В случае непереносимости, АРБ (Chyu, Current Therapy 2020).
9) Антагонисты кальция
Обычно они не показаны, потому что их применение в острой фазе инфаркта не дало ожидаемого улучшения (Boateng, Current Therapy 2017). Полезны при непереносимости бета-блокаторов (Boateng, Current Therapy 2017).
10) Реполяризующие растворы
Классический раствор Соди-Паллареса (30% глюкозата + KCl 80 мЭкв/л + инсулин 30 Ед/л); многие авторы выступают против его введения из-за риска гипергликемии и перегрузки объемом. Также предлагается сульфат магния, который будет оказывать сосудорасширяющее, антиагрегационное и антиаритмическое действие, в дозах 8 ммоль в течение 5 минут, а затем 65 ммоль в течение 24 часов. Это позволило бы снизить смертность в группах риска, которые не получают фибринолиз, но с этим методом согласны не все авторы.
11) Антиаритмические препараты
Обычно аритмия со смертельным исходом возникает в первые 48 часов. Мониторинг сердечной деятельности и лечение фибрилляции желудочков остаются наиболее эффективными вмешательствами для продления жизни. Профилактическое использование 300 мг лидокаина в/м в дельтовидную мышцу больше не рекомендуется. Лидокаин используется только в случае желудочковых тахикардий или после реанимации по поводу фибрилляции желудочков. Амиодарон безопасен и может применяться при симптоматической желудочковой аритмии.
12) H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы
Для профилактики стрессовых язв (см. главу 41).
13) HMG коэнзим А редуктаза или статины
Полезны для вторичной профилактики, в том числе у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 69, пункт 4). Они снижают рецидив ишемии и инфаркта даже в острой фазе (в течение 96 часов) коронарного синдрома. Полезен аторвастатин в высоких дозах (80 мг/сутки) для снижения ЛПНП до значений < 85 мг/дл и предпочтительно поддержания на уровне около 60 мг/дл.
14) Хирургическое лечение
Показано в случае
XX осложнений, таких, как разрыв сердца, разрыв папиллярных
мышц, разрыв межжелудочковой перегородки.
XX Гемодинамически значимая резидуальная ишемия XX Развивающийся острый ИМ (спорный вопрос)
2. ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Лихорадка: жаропонижающие средства (см. главу 2) во избежание тахикардии и увеличения объема работы миокарда.
314
26. Инфаркт миокарда
2. Гипертония: во многих случаях она проходит в течение нескольких часов без терапии, за счет седативных средств, постельного режима и обезболивания. В случаях с очень высокими значениями АД или в отсутствие спонтанной нормализации, следует использовать нитраты или блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы и/или фуросемид и/или нитропруссид. 3. Устойчивость боли: в тех случаях, когда боль сохраняется несмотря на повторное введение морфина и подачу кислорода, применение аминофиллина, используются нитраты, антагонисты кальция или β-блокаторы; последние используются при условии непрерывного мониторинга сердечного выброса, легочного капиллярного давления с помощью катетера Свана-Ганца (см. гл. 91, пар. 3) и отсутствии дисфункции левого желудочка. Бета-блокаторы, в дополнение к уменьшению боли, снижают частоту желудочковых аритмий, расширение зоны инфаркта и полезны в случаях тахикардии, гипертонии и высокого диапазона (см. Выше). Если ответа на терапию нет, показана коронарная ангиография для возможной ангиопластики или шунтирования. 4. Аритмии: (см. гл. 30) Сосудосуживающие средства, проба Вальсальвы и гидрофоний противопоказаны, поскольку они могут вызвать гипотензию, усиление работы сердца и потребление кислорода. XX Синусовая брадикардия. Обычно доброкачественная, развивается в 25% случаев (чаще при задне-нижних инфарктах). Требует лечения только в случае гипотензии, декомпенсации и желудочковой аритмии. Атропин 0,5 мг в/в, можно повторить через 10 минут. Стимуляция эндо-полостным электродом требуется редко. XX Синусовая тахикардия (присутствует в 30% случаев). Обычно не требует лечения (см. главу 30). Контроль электролитов и при необходимости назначение бета-блокаторов. XX Пароксизмальная предсердная тахикардия. Массаж каротидного синуса и, если нет ответа, кардиоверсия. Аденозин препарат выбора. Также эффективны верапамил и бета-блокаторы, в качестве альтернативы при декомпенсации - дигиталис. XX Предсердные экстрасистолы, трепетание и мерцательная аритмия (15% случаев) (см. гл. 30). Гепарин, электрическая кардиоверсия при ишемии или гемодинамических нарушениях, бета-блокаторы и дигоксин для контроля ЧСС у бессимптомных пациентов. Соталол или амиодарон при рецидивах. XX Желудочковая экстрасистолия. Бета-блокаторы, коррекция электролитов; антиаритмические препараты не показаны. XX Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. АЛС в случае шока, в противном случае лидокаин или амиодарон. Лечение любой ишемии и/или сердечной недостаточности. Корректировать электролиты, рассмотреть реваскуляризацию. Если прошло 24 часа после инфаркта, рассмотреть возможность электрофизиологического исследования и имплантации дефибриллятора. XX Пируэтная тахикардия. АЛС в случае шока, коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, рассмотреть возможность временной стимуляции при брадикардии или фенитоин в/в. XX АВ-блокада. Нижний инфаркт: встречается в 30% случаев, обычно является обратимой и не требует постоянного кардиостимулятора. Похоже, больше связана с изменениями в метаболизме аденозина, чем с инфарктом в области АВ-узла.
26. Инфаркт миокарда
315
Полезны аминофиллин, а также осторожное использование атропина. Передний инфаркт: редко, причина кроется в некрозе проксимального участка пучка Гиса. Не является полностью обратимой и даже при разрешении АВ-блокады может проявляться как бифасцикулярная блокада или блокада левой ножки, с развитием идиовентрикулярного ритма (<35 уд./мин). При первых изменениях проводимости на кардиостимуляторе появляется сообщение, по крайней мере временное, до того, как разовьется АВ-блокада. Препараты с положительным хронотропным действием не эффективны. При нестабильных инфарктах допамин, изопротеренол и адреналин могут вызвать опасные тахикардии, а антиаритмические средства для подавления потенциальных желудочковых аритмий, такие как лидокаин и амиодарон, , могут усугубить AV-блокаду и должны применяться только после имплантации хотя бы временного трансвенозного кардиостимулятора. XX Блокада второй степени типа Мобитц 1. Наблюдение; обратить внимание на препараты, блокирующие AV-узел. XX Блокада второй степени типа Мобитц 2. Наблюдение при отсутствии симптоматики; временная стимуляция при симптомном течении после нижнего инфаркта. zz Блокада третьей степени. Временная ± постоянная кардиостимуляция при переднем инфаркте. Таб. 26.2.1 Терапевтический протокол после первичного инфаркта ПЕРВИЧНЫЙ ИНФАРКТ СИМПТОМНЫЙ
БЕССИМПТ. немедл.
через 1мес.
НЕСТАБ.
НЕИНВАЗ.ТЕСТЫI Циклоэргометрия, сцинтиграфия, ЭхоКГ холтер НИЗКИЙ РИСК
ВЫСОКИЙ РИСК КОРОНАРОГРАФИЯ Медик. терапия ЧКВ Шунтирование
Медик.терапия Аспирин βАБ
ежегодно или при появл. симптомов
Табл. 26.2.2
Диагностическое и терапевтическое вмешательство после инфаркта
Клинический статус
Смертность в течение 1 года
Исследования
Терапия
Нормальный стресс-тест (55% выживших)
2%
Велоэргометрия
Ничего или медикментозная терапии.
Нестабильная стенокардия или выраженная ишемия или стресс-тест (25% выживших)
6%
Сцинтиграфия и коро- Бета-блокаторы ЧКВ Хирургинарография ческое лечение
Декомпенсация или фракция выброса < 30% (20% выживших)
25%
Амбулаторный контроль
Дигиталис-диуретики- сосудорасширяющие- антиаритмические Хирургия в отдельных случаях
26. Инфаркт миокарда
316
5. Кардиогенный шок: (см. п. 2 гл. 28) развивается в 7% случаев, смертность более 80%, может быть снижена до 50% благодаря первичной ангиопластике, которая вместе с аортальной контрпульсацией представляет собой процедуру выбора. 6. Острый отек легких: (см. главу 27). 7. Синдром Дреслера: сегодня, благодаря методам реперфузии, встречается значительно реже. Противовоспалительные препараты типа аспирина, а в наиболее сложных случаях - кортизон (см. гл. 31 пар. 2). Избегайте антикоагулянтов. 8. Синдром плечо-рука: (в настоящее время возникает редко из-за ранней мобилизации) аспирин, кортизоновые препараты и физиотерапия. 9. Разрыв межжелудочковой перегородки (0,5-2%), разрыв сердца, разрыв папиллярной мышцы, разрыв сухожильных хорд (1-2%): хирургическая коррекция в сочетании с контрпульсацией является терапией выбора. При наличии шока смертность при медикаментозной терапии составляет 70% в течение 24 часов и 90% в течение 2 недель. При постинфарктных внутрижелудочковых дефектах применение контрпульсации (см. гл. 28) в сочетании с хирургическим вмешательством позволило снизить смертность с 85% до 50%. 10. Аневризма левого желудочка: лечение декомпенсации (см. п. 1 гл. 31) и дихумаринов. Хирургическое лечение при эмболии, жизнеугрожающей желудочковой аритмии, рефрактерной декомпенсации и стенокардией. 11. Периферические эмболии: (см. гл. 33 п. 3). 12. Легочная эмболия: (см. главу 37). 13. Постинфарктная стенокардия: медикаментозная терапия или реваскуляризация 14. Расширение зоны инфаркта: срочная коронарография и реваскуляризация. 15. Митральная недостаточность: лечение ишемии, ингибиторы АПФ, реваскуляризация ± пластика митрального клапана.
3. РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСЛЕ ИНФАРКТА Питание
1-24-й час: ничего перорально, только внутривенные растворы. 24-72 часа: если пациент стабилен, нет боли, декомпенсации, шока или аритмии, пациент начинает с жидкой, а затем полужидкой пищи, с низким содержанием солей, жиров и сахаров, легко усваиваемой и “низкоотходной”, чтобы уменьшить количество дефекаций, которые представляют собой чрезмерную нагрузку для этих пациентов (полезным может быть использование слабительных средств см. главу 40). Избегайте слишком горячих или слишком холодных продуктов. Предпочтительным источником белка являются птица и рыба, избегайте ненасыщенных жиров и холестерина (цельного молока, мороженого, сыра, масла, яиц, красного мяса). 1 200-1 500 Ккал, разделенные на небольшие порции, для снижения увеличения сердечного выброса и постпрандиального потребления кислорода.
Реабилитация моторики
Если инфаркт не является осложненным, пациент может сидеть в кресле после 24-48 часов и начинать ходить в течение 24-72 часов.
26. Инфаркт миокарда
317
Когда пациент способен выполнять все действия на определенном уровне (см. табл. 26.3.1), не страдая от таких состояний, как тахикардия (увеличение ЧСС > 20 уд/мин) и изменения артериального давления (увеличение > 20-30 мм рт.ст.), он может перейти на следующий уровень. Табл. 26.3.1 Протокол Ньютона Уровень 1: постельный режим; может есть сам; может сидеть в удобной позе; каждые 2 часа (в течение дня) глубокие дыхательные упражнения; личная гигиена: может мыть руки и лицо самостоятельно; чистить зубы; расчесываться, бриться, наносить макияж; пассивные движения рук и ног. Уровень 2: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 2 раза в день и 2 раза в день делать активные движения руками и ногами. Уровень 3: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 3 раза в день, есть сидя на стуле. Уровень 4: вышеперечисленное, плюс ходить l00 метров за 3 мин 2 раза в день, упражнения: поворачивать туловище и наклоняться в стороны 3 раза. Уровень 5: вышеперечисленное, плюс одеваться самостоятельно, сидеть на стуле 30-60 мин 2-3 раза в день, движения туловища 5 раз в день, ходить 200 метров за 6 мин 2 раза в день, ходить, когда хочется. Уровень 6: вышеперечисленное, плюс движения туловища l0 раз и ходить 400 метров за 10 минут. Уровень 7: вышеперечисленное, плюс движения туловища 15 раз и ходить 400 метров за 10 мин 2 раза в день, подниматься и спускаться по лестнице.
Когда пациент находится на уровне 6, полезно провести низкоуровневое стресс-тестирование, например, пройти 3 минуты на скорости 2,5 км/ч, затем 3 минуты на скорости 2,5 км/ч с подъемом на 10°, затем 3 минуты на скорости 5 км/ч с подъемом на 10°. Тест заканчивается через 9 минут или когда появляются признаки или симптомы ишемии или ЧСС более 120 уд/мин. В течение первых 3 месяцев рекомендуется выполнять упражнения постепенно, контролируя частоту сердечных сокращений. После этого физическая активность может быть более значительной: не менее 20 мин. 3 раза в неделю, достигая 85% от теоретической ЧСС. Стресс-тестирование рекомендуется проводить ежегодно, а лучше раз в 6 месяцев, в случае положительного результата - коронарография. Обычно пациент с неосложненным инфарктом может водить машину через 1-2 недели и вернуться к работе через 3-4 недели.
Фармакологическое лечение
1) С помощью обычного стресс-теста Годовая смертность составляет 2%. Важно изменить такие факторы риска (см. главу 25), как: курение, отказ от которого снижает риск смерти и реинфаркта на 20-30% и задерживает повторное появление стенокардии; после 3 лет отказа от курения риск снижается до уровня некурящих; гипертония (см. гл. 32); дислипидемия (см. гл. 69); эндокринопатия (см. гл. 68); ожирение (см. гл. 70). 2) У пациентов, подверженных наибольшему риску (резидуальная стенокардия, положительный стресс-тест, гипертония и злокачественные аритмии), назначается коронарографическое обследование и терапевтическое вмешательство. zz Антиаритмические средства Не показаны бессимптомным или малосимптомным пациентам.
318
26. Инфаркт миокарда
Применение энкаинида, морицизина и флекаинида у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией связано с повышенной смертностью. Возможно, полезны амиодарон и в некоторых случаях имплантируемый дефибриллятор. Их применение требуется у 20% пациентов. Хотя однозначного согласия нет, можно сказать, что рекомендуется профилактическая антиаритмическая терапия: XX всегда, у пациентов с устойчивой фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией; XX всегда в течение 12 месяцев, у пациентов с желудочковыми эктопическими комплексами (ЖЭК) и повторяющимися ЖЭК (10-20% случаев); XX всегда в течение 6 месяцев, с ЖЭК 4-9/ ч, фракцией выброса (ФВ) < 40%, при сопутствующем удлинении QT или поздними желудочковыми потенциалами; XX всегда в течение 12 месяцев, если ЖЭК < 10/ч, ФВ < 40% или удлиненном QT длиной или с парами > 10/ч или с ранними парами (R-R < 450 мс) или эпизодами желудочковой тахикардии с более чем 5 ударами. Были предложены различные методы лечения, но результаты, опубликованные до сих пор, не являются достаточно убедительными для того, чтобы можно было рекомендовать определенный метод лечения. zz Антиагреганты Аспирин 100 мг/сутки снижает частоту реинфаркта и смертность на 25%, предпочтительно применение до конца жизни в сочетании с клопидогрелем в течение 3-12 месяцев. В случае имплантации лекарственно-покрытых коронарных стентов прием клопидогреля следует продолжать в течение по крайней мере 12 месяцев из-за риска острого тромбоза стента, тогда как для непокрытых стентов по меньшей мере 1 месяц, а в идеале в течение 12 месяцев. zz Дикумарины Эффективность аналогична эффективности антиагрегантов, но с большими осложнениями. Полезны в течение 3 месяцев при распространенных переднебоковых инфарктах в сочетании с аспирином. Хроническое лечение дикумаринами рекомендуется в случае фибрилляции предсердий и/или аневризмы левого желудочка, декомпенсации и при непереносимости аспирина и клопидогреля с МНО от 2 до 3. zz Бета-блокаторы Для эквивалентных дозировок были предложены различные схемы, без существенных различий между различными типами. По мнению некоторых авторов, они показаны только пациентам с высоким риском или с осложнениями, другие рекомендуют их при условии отсутствия противопоказаний (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают частоту повторного инфаркта и смертность в первый год жизни на 20-30% (Prasad, Current Therapy 2003). zz Дигиталисные препараты Их использование должно ограничиваться случаями с конкретными показаниями; при приеме некоторых из них сообщается о более высокой смертности среди пациентов, получающих лечение. zz Антагонисты кальция Верапамил, нифедипин и дилтиазем не показали эффективности. В отдельных случаях с хорошей сократимостью миокарда могут быть полезны препараты, не вызывающие тахикардию, такие как дилтиазем и верапамил или амлодипин (Bartolet, Current Therapy 2001). zz Ингибиторы АПФ Полезны для снижения смертности на 20-25% и повторного инфаркта, особенно в случаях с симптомной
26. Инфаркт миокарда
319
или бессимптомной дисфункцией левого желудочка, но с фракцией выброса < 40% (см. кап 32 п.3). Более свежие данные показывают их полезность и для пациентов с нормальной фракцией выброса, менее полезны для пациентов с низким риском. При их непереносимости могут быть полезны БРА (Chyu, Current Therapy 2020). При отсутствии почечной дисфункции или гиперкалиемии пациентам после инфаркта с ФВ<40% или при сердечной недостаточности следует применять антагонисты альдостерона. zz Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см. выше). zz Жиры ω-3, такие как докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты, снижают риск рецидивов и смерти (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Рекомендуемая дозировка 800-1000 мг/день(Lavie, JACC 54, 585; 2009) (см. главу 69). zz Хирургическое лечение (см. главу 25). 3) При декомпенсации или фракции выброса ниже 30% (годовая смертность более 25%): медикаментозная терапия с помощью дигиталиса, мочегонных и сосудорасширяющих средств, возможно, в сочетании с противоаритмическими средствами (см. главу 31, п. 1). Имплантация профилактического дефибриллятора может быть рассмотрена, если желудочковые тахикардии и фибрилляции ассоциированы, индуцированы или нет в случае электрофизиологического исследования или в случае высокого риска индуцируемых ишемий (Reeder, Current Therapy 2012). Если фракция выброса составляет от 30 до 40%, то следует использовать холтер в течение 48 часов для контроля возможной неустойчивой желудочковой тахикардии. Хирургическая терапия остается в резерве для лечения отдельных случаев, таких как аневризма левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, постишемическая митральная недостаточность.
ОСТРЫЙ ОТЕК ЛЁГКИХ
27
1. ОСТРЫЙ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается, когда левый желудочек не в состоянии изгнать объем крови, поступающей из легких, что приводит к застою крови в легких, повышению гидростатического давления и транссудации в альвеолах; все это диктует соответствующий терапевтический подход.
1. Поиск причин и их лечение
Гипертензия (см. гл. 32), аритмии (см. гл. 30), инфаркт (см. гл. 26), легочная эмболия (см. гл. 37), шок (см. гл. 28 п. 2), бактериальный эндокардит (см. гл. 29), миокардит или перикардит (см. гл. 31 п. 2), гипертиреоидизм (см. главу 65), лихорадка (см. главу 2), анемия (см. главу 48), инфекции (см. главу 19), чрезмерное введение соли (см. главу 22), прерывание кардиокинетической и мочегонной терапии (см. главу 8). Сидячее положение, когда ноги свисают с кровати, улучшает функцию легких и снижает венозный возврат (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).
2. Оксигенация
Поток кислорода 5 л/мин через носовой катетер полезен во всех случаях, но в наиболее серьезных (Pa O2 < 50 мм рт.ст., PaCO2 > 50 мм рт.ст.) этого недостаточно и необходима интубация пациента (см. гл. 91) и респираторная поддержка. Особенно эффективен GДКВ (положительное давление конца выдоха, англ. PEEР - Positive End Espiratory Pression), поскольку положительное внутриальвеолярное давление, даже при выдохе, противодействует экссудации жидкости на этом уровне, уменьшает венозный возврат в левые отделы сердца и препятствует притоку крови к легким. Необходимо проявлять осторожность, поскольку может вызвать гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией (см. гл. 36 п. 2).
3. Уменьшение количества крови (кровопускание)
Можно проводить различными способами: XX Истинное кровопускание: удаление определенного количества крови (обычно 500 мл) сегодня используется редко. XX Механическое кровопускание: при использовании трех жгутов, располагаемых попеременно у оснований четырех конечностей и меняющихся каждые 20 минут, затрудняется венозный возврат, но не артериальный ток крови (Rogers, The Wash. Manual of Med. Ther 2001), сохраняя на периферии до 700 мл. Сейчас использование этого метода сократилось и, по мнению некоторых авторов, нежелательно. XX Белое кровопускание: снижение ОЦК путем форсирования диуреза с помощью сильнодействующих мочегонных средств, таких как фуросемид (Лазикс, ампула 20 мг) 40-80 мг в/вмедленно (20-30 с) во избежание аритмии. Фуросемид также оказывает определенное сосудорасширяющее действие и этот его терапевтический эффект начинается до мочегонного эффекта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Лекарственное кровопускание: применение венодилататоров, повышающих венозную емкость, снижает венозный возврат (преднагрузку) в сердце.
322
27. Острый отек лёгких
XX Нитраты п/о или сублингвально (Карвазин) или в/в (Венитрин) (см. гл. 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Их действие усиливается в положении анти-Тренделенбурга (10°) или, при при выраженном диспноэ, сидячим положением пациента. XX Морфин: представляет собой один из наиболее важных препаратов в острой фазе: 10-15 мг п/к в легких случаях или 2-4 мг в/в (1 мг/мин), с повторным введением через 15 мин, снижают тахипноэ и оказывают седативное действие на пациента (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Вызывает вазодилатацию с уменьшением венозного возврата. Его следует использовать с осторожностью у пациентов с гипотензией или гиповолемией, а также у пациентов с пневмопатией (вызывает дыхательную недостаточность) (см. гл. 1). XX Аминофиллин Аминомал, тефамин (см. гл. 35) в дозе 5 мг/ кг в/в медленно, а затем 0,45-0,9 мг/кг/ч в качестве поддерживающей дозировки. Препарат обладает множественным действием, помимо венодилятирующего эффекта, действует на бронхоспазм, увеличивает сердечный выброс и оказывает определенный мочегонный эффект, но способствует тахикардии и повышает частоту наджелудочковых аритмий (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его эффективность ниже, чем у морфина, но его чаще предпочитают врачи, которые не уверены в диагнозе или опасаются рисков применения морфина при тяжелом приступе бронхиальной астмы.
4. Увеличение силы сокращения левого желудочка
zz Дигиталис: Применяются при отсутствии ответа на вышеупомя-
нутые препараты и после определения уровня калия в дозировках, указанных в главе 8. Даже быстрая дигитализация занимает несколько часов до достижения максимального эффекта, поэтому ей должна предшествовать триада: морфин-диуретики-вазодилататоры. zz Катехоламины и ингибиторы фосфодиэстеразы (см. главу 28). Их следует применять в случаях кардиогенного отека легких, связанного с тяжелой формой гипотензии или шока. Наиболее широко используются допамин и добутамин. zz Кальций (см. гл. 28). Увеличивает инотропизм, но имеет крайне ограниченную продолжительность действия. Опасен для дигитализированных пациентов.
5. Снижение периферического сопротивления (постнагрузка)
Снижение постнагрузки приводит к снижению сердечной деятельности и достигается с помощью артериальных вазодилататоров перорально (ингибиторы АПФ) или внутривенно (ингибиторы фосфодиэстеразы или нитропруссид) (см. главу 28).
2. ОСТРЫЙ НЕ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается по причинам, не связанным с сердечной деятельностью (вдыхание дыма, сепсис, передозировка наркотиками типа героина или кокаина, аспирация желудочным соком, высокогорные болезни, неврологические заболевания и т.д.), которые вызывают изменения в альвеоло-капиллярной проницаемости без повышения гидростатического давления. Катетер Swan-Ganz может быть полезен для дифференциальной диагностики (см. гл. 91 п. 3).
27. Острый отек лёгких
323 Терапия
zz Мочегонные средства (см. главу 9) только в небольших дози-
ровках, чтобы вызвать умеренное обезвоживание.
zz Ограничение употребления жидкости zz Кортизоновые препараты (см. главу 13) могут быть полезны в
некоторых случаях (например, при аспирации желудочного сока) Solu Medrol 30 мг/кг zz Интубация и PEEP часто требуются на ранних стадиях (см. гл. 36 п. 2).
28
ШОК
Характеризуется недостаточной перфузией тканей с последующей дисфункцией органов и возможным необратимым повреждением клеток. Существуют различные типы шока и терапия должна быть к ним адаптирована. В любом случае, уложите пациента в горизонтальное положение и при отсутствии одышки приподнимите нижние конечности на 30°; освободите дыхательные пути, снимите обструкцию и удаляйте излишний секрет (при тяжелой одышке потребуется интубация); используйте одну или несколько центральных вен; контролировать ЭКГ, центральное венозное давление и, по возможности, артериальное давление, давление в легких (см. п. 3 гл. 91), температуру периферической кожи, сердечный выброс и почасовой диурез (катетеризировать пациента, если диурез ниже 0,5 мл/кг/ч, стимулировать при помощи лазикса и, если давление в легких низкое, маннитола). План лечения пациента в состоянии шока, с учетом давления в правом предсердии (ППс), левом предсердии (ЛПс), артериального давления (АД) и сердечного выброса (СВ). При шоке сфигмоманометр обычно не дает точные показания, поэтому рекомендуется ввод артериальной линии (Larkin, Current Therapy 2015). Табл. 28.0.1
ППс ЛПс АД
СВ Лечение
Жидкости
Устраните все причины (например, засорение), назначение положительных инотропов и венозных вазодилататоров
N
Положительные инотропы и, возможно, артериальные вазодилататоры
Положительные инотропы, мочегонные средства, вазодилататоры
Легенда: снижение, повышение, N нормально.
1. ГИПОВОЛЕМИЧЕСКИЙ ШОК Это первое, о чем нужно думать при шоке. У пациента развивается:
zz гипотензия zz низкое центральное венозное давление zz компенсаторное увеличение периферического сопротивления zz сниженный сердечный выброс, вторичный по отношению к
уменьшенному венозному возврату
zz тахикардия zz насыщение кислородом правого предсердия < 60%.
Терапия
A) Изучение причин и принятие надлежащих мер по их устранению. Не вводите морфин или аналогичный ему препарат гиповолемическому пациенту (из-за риска гипотензии вследствие вазодилатации). Причины:
28. Шок
326
XX Внешние потери: кровотечение, со стороны ЖКТ (рвота, диа-
рея), почечные (диабет, диуретики), со стороны кожи (ожоги, экссудативные поражения, обильное потоотделение). XX Внутренние повреждения: переломы, асцит (перитонит, панкреатит, цирроз), окклюзии кишечника, внутренние кровотечения (гемоторакс, гемоперитонеум, забрюшинное кровотечение). Б) Ввести как можно скорее:
Кристаллоиды
Растворы электролитов для коррекции нарушений и транспортные молекулы для лекарственных препаратов, которые мы собираемся вводить. Имеют больший объем распределения, чем коллоиды. При септическом шоке может потребоваться в три раза больше жидкости для достижения того же результата, с риском увеличения отеков (Patrozou, Current Therapy 2008). Однако сердечно-сосудистая перегрузка возникает редко, при концентрация ЦВД ниже 8-12 мм рт.ст. Не используйте бессолевые растворы (например, глюкозат) в начале терапии из-за риска гипоосмолярности (см. главу 24). Гипертонические солевые растворы Быстрая мобилизация экстраваскулярных жидкостей. Их осмолярность в 8 раз выше, чем у плазмы. Предложены для снижения внутричерепного давления и объема при тяжелых травмах головы. Могут оказывать положительное инотропное и сосудорасширяющее действие на системном и легочном уровне. Гипертонические кристаллоиды обеспечивают лишь краткое восполнение плазмы, поэтому их смешивают с коллоидами типа ГЭС или декстрана, чтобы увеличить продолжительность их действия. Дозировка: 4 мл/кг при тяжелой гиповолемии, например, травме или ожогах.
Коллоиды
Свежая плазма используется для восполнения потерянного объема жидкости. Несет в себе риск развития сывороточного гепатита, однако некоторые считают, что первый выбор в тех случаях, когда дефицит объема вызван потерей плазмы крови (ожоги). Преимуществом этого препарата является более длительный период полувыведения во внутрисосудистом секторе по сравнению с альтернативными веществами. Плазмозаменители Макромолекулы, которые осмотическим механизмом напоминают жидкости внутри сосудов с последующим повышением уровня ЦВД и, следовательно, артериального давления. По сравнению с кристаллоидами они определяют большее расширение объема, поэтому они показаны, если кристаллоидов недостаточно (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), но если капиллярная мембрана изменена, могут проходить в интерстиций и оказывать противоположный эффект. Особенно полезны в чрезвычайных ситуациях, в ожидании крови для переливания. Они различаются по периоду полувыведения, напрямую связанному с молекулярной массой (ММ) и онкогенностью, непосредственно связанной с количеством молекул. Они могут оказывать негативное влияние на коагуляцию, особенно декстран и высокомолекулярные крахмалы. Плазмозаменители не должны использоваться для поддержания циркулирующего объема при потере белков плазмы, воды и электролитов в течение многих дней или недель, например, при ожогах или перитоните. В этих
28. Шок
327
случаях необходимо использовать плазму или ее фракции, которые содержат большое количество альбумина. В случае гиповолемического шока из-за истощения воды и натрия лучше использовать инфузии воды и натрия. Белковые коллоиды Альбумины. Использование альбумина по сравнению с другими солевыми растворами не показало снижения смертности. XX Альбумин 25 г альбумина осмотически эквивалентны 500 мл плазмы и каждый грамм восполняет около 20 мл жидкости, если пациент не обезвожен. XX Раствор человеческого альбумина содержит 96% альбумина. Инфузия 100 мл 25% раствора увеличивает объем на 450 мл, если пациент не обезвожен. XX Раствор белков плазмы фл. 50-100-250 мл. Содержит 83% альбумина, 17% других термостабильных белков α и β, в общей сложности 5 г/100 мл. Может вызвать гипотензию. Его следует вводить в течение 4 часов для предотвращения риска бактериального заражения. Желатины Это полипептиды, вырабатываемые при гидролизе бычьего коллагена, модифицированные для получения желатина, связанного с мочевиной (Emagel), сукцинилированного желатина (Gelofusine) и оксиполижелатина. Они быстро удаляются благодаря клубочковой фильтрации и катаболизируются ретикулоэндотелиальной системой, в связи с чем имеют короткий период полувыведения (1-3 часа). Они могут препятствовать коагуляции, изменяя активность тромбоцитов, но не вызывают дисфункции почек. XX Желатин PM 35.000 Emagel фл. 250-500 мл. Содержит большое количество кальция (12,5 мЭкв/л), поэтому его никогда не следует вводить в том же инфузоре, что и кровь. Его можно вводить быстро и в больших количествах - от 500-1000 до 1 500 мл. Период полувыведения 4 часа, полная элиминация 48 часов. Является первым выбором, если кровь и альбумин недоступны или противопоказаны. Небелковые синтетические коллоиды (этерифицированные крахмалы) ГЭК (гидроксиэтилированный крахмал) - крахмал, содержащий более 90% амилопектина, в котором гидроксильные группы заменены гидроксиэтильными группами для стабилизации и продления периода полувыведения. Доступны в концентрации 3,6 и 10%. ГЭК снижает капиллярные потери при воспалительных состояниях и восстанавливает функцию макрофагов после сильного кровотечения. Крахмалы также имеют тенденцию улучшать оксигенацию микроциркуляторного русла. Крахмалы с высоким молярным замещением, то есть с высоким соотношением между замещенными гидроксиэтильными группами и единицами глюкозы, имеют тенденцию больше изменять коагуляцию, снижая факторы VIII и фон Виллебранда, и имеют тенденцию блокировать рецептор гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов; крахмалы с низким молярным замещением изменяют коагуляцию незначительным образом. ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения может влиять на почки, вызывая тубулярную блокаду и повышая вязкость мочи. и Суточная дозировка ограничена 1,52,5 л / сут. Побочные эффекты: зуд и увеличение сывороточных
28. Шок
328
амилаз. Чтобы снизить риски, связанные с использованием, EMA предлагает обучение, контролируемый доступ и предупреждения на упаковке (EMA.europa.eu 2018). XX Гетакрахмал Гестерил 500 мл Заменитель, состоящий из разветвленного полимера глюкозы в 6% растворе. Через 24 часа 40% выводится с мочой. Эффективен и хорошо переносится. Эффективность сравнима с таковой для альбумина и плазмы, она не увеличивает риск кровотечения после операции даже в дозах 1500 мл / день. Он долго сохраняется в ретикулоэндотелиальной системе, отдаленные последствия не известны. Недавно FDA одобрило Hextend, который содержит 6% гектакрахмала, сбалансированного с электролитами и лактатом; представляется, что он имеет лучший профиль коагуляции, меньше антигенности и антиоксидантных свойств. Декстраны Полисахариды, продуцируемые leuconostoc mesenteroides, с молекулярной массой 40 и 70 кДа, которые связывают соответственно 30 мл и 20-25 мл воды / грамм. В основном элиминируются почками, на уровне микроциркуляции; оказывает такое же действие, что и ГЭК, и имеет подобные побочные эффекты на коагуляцию, что ограничивает его использование до 1,5 г / кг / день. Также может способствовать фибринолизу и почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек или гиповолемией. XX Декстран PM 70,000 Plander 6% фл. 500 мл; Декстран PM 40,000 Plander R под 10% фл. 500 мл. Декстран - синтетический полимер глюкозы. Пландер элиминируется почками на 30% через 6 часов и 40% через 24 часа. Пландер R элиминируется почками на 60% через 6 часов и 70% через 24 часа. Элиминация завершается через 6 дней. Может привести к повреждению канальцев почек при экскреции в недостаточном количестве мочи. Обусловливает гиперосмолярность мочи. Маленькие молекулы (Plander R) также обладают противоосадочным (анти-сладж) эффектом, что улучшает микроциркуляцию, но усиливает любое кровотечение. 500 мл Декстрана способны увеличить волемию от 500 до 1,200-1,800 мл. Не применять более 1 л/день. Декстраны могут влиять на тесты на совместимость групп крови и некоторые биохимические тесты. Использование декстранов в последние годы значительно сократилось, поскольку они могут влиять на свертываемость крови, типирование крови и вызывать анафилактические реакции. Декстран 70 в основном используется для увеличения объема, Декстран 40 - для улучшения периферической перфузии при ишемии нижних конечностей.
Кровь
(см. гл. 91, пар. 13)Х Желательно, чтобы гематокрит не опускался ниже 30, а гемоглобин - ниже 10 г/100 мл. Обычно при каждом переливании крови объемом 250 мл гематокрит увеличивается на 3 единицы. Если вы не ожидаете или не получаете ответа после введения 1,000-1,500 мл заменителей, вам следует использовать кровь. Если у пациента ранее была анемия, хроническая респираторная недостаточность или преклонный возраст, введение крови должно быть произведено раньше. Помните, что кровь вводится в виде цитрата, затем вводится глюконат кальция (обычно 1 ампула на каждые 2-3 флакона),
Протеин Протеин Протеин
u Альбумин 4,5%
Производное амилопектина
Полисахарид Полисахарид
u 6% Тетрастарч (130/0.4)
u 6% Декстран 70 (ПЛАНДЕР)
60 39
70
39 –
–
200
70 40
130
60
60
70
69 23.2 24.5
ММn (kDa)
–
–
6-8 5
–
10
10
>24
>24 1-3 1-3
1
1
5 3-4
2-3
3-4
3-4
5-6
– 1-3 1-3
Полувыведение (h) Эффект на Внутрисосудистое объем (ч)
4мл кг/Kg Разовая дозировка 4 мл/кг Разовая дозировка
1,5 г/кг 1,5 г/кг
20 мл/кг (Макс. 1.5 л) (6%) 33 мл/кг (Макс. 2.5 л) (10%) 20 мл/кг (макс. 1.5 л) 50 мл/кг
– – –
Суточная доза максимальная
MWn, среднечисловая молекулярная масса; MWw среднемассовая молекулярная масса; PM (ММ) - молекулярная масса; SM молярное замещение
u Rescue Flow
u ГиперХАЕС
Смешанные растворы
u 10% Декстран 40 (ПЛАНДЕР R)
Декстраны
7.2% NaCI + 6% как HES 200 7.5% NaCI + 6% как декстран 70
Производное амилопектина
u 10% Пентастарч (200/0.5)
(Амидолит/Волювен)
200
Производное амилопектина 200
450
Производное амилопектина
(Гестерил) u 6% Пентастарч (200/0.5)
u 6% Гетастарч (450/0.7)
69 30 35
ММW (kDa)
Свойства и рекомендуемые дозы некоторых плазмозаменителей
Синтетические небелковые коллоиды (неэтерифицированные крахмалы)
u 3.5% Эмагель (полигелин)
u 4% Гелофузин (сукцинилжелатин)
Состав
Плазморасширитель (PM/SM) Белковые коллоиды
Таб. 28.1.1
28. Шок 329
28. Шок
330
особенно если переливание происходит быстро (более 1,5 л менее чем за 30 минут). (см. главу 11). Не злоупотреблять переливанием крови из-за риска ispissatio sanguinis (сгущение крови вследствие потери жидкой части плазмы), повышения вязкости и ацидоза. C) Вазодилататоры особенно полезны, в данном случае артериальные (см. раздел выше). Показаны, если артериальное давление не ниже 90 мм рт.ст. и после реинфузии потерянного объема крови. Среди наиболее используемых: Ниприд (см. главу 32). D) Сосудосуживающие препараты противопоказаны, даже если они повышают давление, поскольку усиливают уже имеющуюся вазоконстрикцию и ухудшают кровоснабжение тканей. E) Корректировка кислотно-щелочного равновесия(см. главу 23). Коррекция бикарбонатами полезна только при очень низких значениях pH, так как может усугубить внутриклеточный ацидоз. F) Если нет ответа, используйте положительные инотропные препараты (см. следующий раздел). G) Дигиталис: обычно не показаны, за исключением пожилых людей или пациентов с кардиопатиями, проявляющимися тахикардией даже после коррекции гиповолемии или развитием сердечной недостаточности. Меры предосторожности и противопоказания к применению см. главу 8.
2. КАРДИОГЕННЫЙ ШОК Подробнее Krum, Lancet 373, 941; 2009 XX Снижение сердечного выброса XX Тахикардия (иногда брадикардия) шение периферического XX Сатурация O2 в правом предсопротивления сердии < 60%
XX У пациента развиваются: XX Гипотония XX Высокое ЦВД XX Компенсаторное повы-
Терапия
Благодаря новым методам смертность снизилась с 90% до 50%, хотя она может колебаться от 10% до 80% в зависимости от демографических, гемодинамических и клинических факторов. A) Поиск и возможное соответствующее лечение причин. Лечение будет несколько различаться в зависимости от природы шока (инфаркт миокарда, миокардит, тампонада), так, при тампонаде любая попытка, за пределами перикардиоцентеза, будет безуспешной. B) Поддерживающая терапия. Полезно использовать катетер Swan Ganz (см. гл. 91 п. 3). Поддержание кислотно-щелочного и гидроэлектролитического баланса (см. главу 22). Фактически, ацидоз, практически постоянно присутствующий в организме, инактивирует катехоламины. Инсулинотерапия при гипергликемии. Терапия гипоксемии. C) Снижение потребления кислорода. Оценить возможность интубации; искусственная вентиляция может снизить потребление кислорода, связанное с вентиляцией, которое может увеличиться с 5% до 30% при наличии дисфункции левого желудочка. Улучшение оксигенации и положительного конечного давления выдоха снижают преднагрузку. Седация пациента диазепамом (см. главу 15) в малых дозах, 2-5 мг, при необходимости повторите процедуру. D) Лечение возможных нарушений ритма (см. главу 30).
28. Шок
331
E) Избегайте отрицательных инотропных препаратов и тщательно оцените предыдущее использование таких препаратов, как β-блокаторы, ингибиторы АПФ, морфин и диуретики, которые могут вызвать или ускорить развитие инфаркта миокарда при ятрогенном кардиогенном шоке. F) Аспирин и гепарин, как при инфаркте миокарда (см. главу 26) и клопидогрель, если операция на сердце исключена. G) Использование положительных инотропных препаратов в больших дозах, без превышения установленных доз, связано с меньшей выживаемостью. XX Катехоламины (прежде чем продолжить чтение, см. главу 6). Полезно сравнить наиболее используемые: Таблица. 28.2.1 Повышенное давление 1º Адреналин 2º Норадреналин 3º Допамин 4º Добутамин 5º Изопротеренол
Увеличение силы сердеч- Повышенная частота ного сокращения 1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Добутамин 4º Допамин 5º Норадреналин
1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Норадреналин 4º Допамин 5º Добутамин
Одним из наиболее широко используемых препаратов является допамин, отдельно или в сочетании с добутамином; сочетание препаратов позволяет снижать дозировки. Похоже, что норадреналин приносит лучшие результаты (TheMed. Letter 1377; 2012). Дозировки и сочетания определяются в каждом конкретном случае в зависимости от артериального давления, ЧСС и наличия или отсутствия аритмии. Добутамин особенно полезен при наличии тяжелого ацидоза и интенсивной периферической вазоконстрикции. При отсутствии ответа можно использовать адреналин, 1-2 амп. в 100-250 мл 5% глюкозы, корректируя концентрацию раствора в каждом конкретном случае, дозировка 0,05-1 мкг/кг/мин. XX Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Inocor амп. в/в 20 мл (5 мг/мл). Увеличивает сердечный выброс без увеличения частоты, увеличивает почечный кровоток и снижает периферическую резистентность. Побочные эффекты: тромбоцитопения (2%), кишечные расстройства (1,7%), аритмия (3%), гипотензия (1,3%), особенно при хронической пероральной терапии. Дозировка: 0,75-1,5 мг/кг с повтором через 3-5 мин, затем 5-10 мкг/кг/мин. Эноксимон Perfan амп. 100 мг/20 мл (5 мг/мл). Ингибитор фосфодистеразы отличный от предыдущего, блокирует фосфодистеразу III, локализующуюся в основном в сердце и сосудах, с последующим замедлением деградации циклической АМФ. Увеличивает сердечный выброс, повышает сократимость миокарда и снижает периферическое сопротивление, снижая при этом артериальное давление. Использовать с осторожностью у пациентов с гиповолемией или с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт.ст. Может сочетаться с катехоламинами. Его действие аналогично действию, которое оказывает комбинация”Добутамин-Нитропруссид”. Побочные эффекты: тромбоцитопения и аритмия. Дозировка 0,5-1 мг/кг в течение 10-30 минут с повторным введением до максимум 3 мг/кг в течение следующих 2 часов и еще 3 мг в течение
332
28. Шок
последующих 3-6 часов. Поддерживающая доза 5-10 мкг/кг/мин. Не превышать 12,5 мг/мин и 24 мг/кг/сутки. XX Дигиталис (см. главу 8). Показания к применению имеются только в том случае, если ранее была декомпенсация, или она только начинается, или при развитии аритмий, реагирующих на препараты наперстянки. Перед выполнением быстрой дигитализации убедитесь, что нет гипокалиемии. XX Кальций. Его не следует комбинировать с дигиталисными препаратами из-за опасности серьезной аритмии. Глюконат кальция амп. 1 г в/в, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20%, 5 мл в/в. Возможно повторное введение (более быстрое действие). Его следует вводить медленно (5 мин) и останавливать введение при появлении брадикардии. Улучшает сократительную способность миокарда, но имеет короткий период действия. H) Вазодилататоры. Повышают ОЦК, увеличивая систолический объем, с небольшими колебаниями частоты и давления. Их применение почти всегда является обязательным при использовании катехоламинов. По мнению некоторых авторов, их использование должно быть ограничено (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Они делятся на XX Артериальные. Увеличивают сердечный выброс, но не изменяют давление наполнения. Вызывая артериальную вазодилатацию, снижают “постнагрузку”. Показаны при наличии гипоперфузии тканей. Наиболее часто используемые: фентоламин, нитропруссид и хлорпромазин. XX Венозные. Меньше увеличивают сердечный выброс, но нормализуют давление наполнения. Вызывая венозную вазодилатацию, они снижают “преднагрузку”. Показаны при венозном застое. Противопоказания: низкое давление наполнения. Среди наиболее используемых: Нитропруссид Нитропруссид (см. гл. 32). Оказывает венодилатирующий эффект. Наиболее часто используемый. Дозировка: 0,2-3 мкг/кг/мин: 1 амп в 500 мл: 0,3-3 мл/мин слегка изменяет ЧСС. Нитроглицерин Венитрин, Перганит (см. гл. 25). Обычная доза: 0,01-0,10 мг/мин 1 амп. в 100 мл: 0,2-2 мл/мин. Имейте в виду, что в обычных инфузорах значительная часть препарата инактивируется. Снижает потребление кислорода. Период полувыведения 1-2 мин. I) Кортикостероиды (см. главу 13). Используются препараты короткого действия, такие, как Солу-Медрол 30 мг/кг, можно вводить повторно. Они могут быть полезны для борьбы с сокращением до- и посткапиллярных сфинктеров. Помимо снижения периферического сопротивления, они обладают мембраностабилизирующим действием, повышают поглощение кислорода клетками и преобразование молочной кислоты в гликоген. Их полезность не доказана. L) Удаление излишков воды и натрия XX Ограничение введения солевых растворов XX Мочегонные средства типа лазикса (см. главу 9). При почечной недостаточности используется ультрафильтрация и/или диализ. М) Контрпульсация. Это один из краеугольных камней терапии шока. Увеличивает периферическую и коронарную перфузию
28. Шок
333
и функцию левого желудочка за счет снижения постнагрузки. Его следует использовать как можно раньше, еще до начала гемодинамических процедур. Факторы риска: женский пол, астеническое телосложение и периферическая васкулопатия (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) В случае острого инфаркта (см. главу 26) оцените возможность коронарной реперфузии с помощью ЧКВ, шунтирования или фибринолиза (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) В исключительных случаях ЭКMO (Экстракорпоральная мембранная оксигенация) или экстракорпоральная поддержка левого желудочка в качестве моста к восстановлению,, когда ожидается выздоровление, как в случае острого миокардита и послеродовой кардиомиопатии (Krum, Lancet 373, 941; 2009).
3. НЕВРОГЕННЫЙ ШОК У пациента развивается: zz Гипотония zz Снижение сердечного выброса zz Низкое ЦВД zz Снижение периферического сопротивления.
Терапия
zz Вазоконстрикторы (см. главу 6), такие как фенилэфрин. Они
противодействуют снижению периферического сопротивления (The Med. Letter 1377; 2012). Катехоламины: норадреналин и допамин Выбор одного или комбинации этих препаратов будет производиться в каждом конкретном случае в зависимости от давления, частоты СС и т.д. с учетом вышеизложенного. zz Кортизоны короткого действия (см. главу 13), например, метилпреднизолон Солу-Мeдрол 30 мг/кг, с повторным введением при необходимости. zz Плазмозаменители: см. раздел 1.
4. СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК Для подробного изучения Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Диагностика и лечение сепсиса и бактериемии см. в главе 59 п. 1. Диагноcтика и лечение должны проводиться как можно раньше. Несмотря на адекватную терапию, смертность составляет 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Характеризуется повышением или снижением ЦВД, СВ, периферического сопротивления и сатурацией О2 в правом предсердии < 50%. Как правило, граммотрицательные возбудители вызывают снижение периферического сопротивления, падение ЦВД и увеличение СВ, артериальное давление может быть нормальным. Во второй фазе развивается сердечная недостаточность, низкий СВ, повышение периферического сопротивления, повышение ЦВД.
Терапия
См. также начало главы. Поиск и устранение очагов инфекции, инфицированных катетеров или протезов (Larkin, Current Therapy 2015). Исключение составляет только инфекционный панкреатический некроз, при котором операцию следует отложить (Larkin, Current Therapy 2015). Важно адекватное питание: 30-35 Ккал/кг/ сутки, 1,3-2 г/кг/сут белка, 30-70% углеводов и 15-30% липидов
334
28. Шок
(Annane, Lancet 365, 63; 2005), 1г/кг/сут омега-6 жирных кислот(Balk, Current Therapy 2007). zz Антибиотики. Схемы эмпирической антибиотикотерапии см. в главе 59 п. 1. 1. Антибиотикотерапию следует начинать в течение 1 часа после постановки диагноза тяжелого сепсиса или шока (Larkin, Current Therapy 2015), поскольку смертность линейно возрастает по отношению к времени ожидания (Suffredini, JAMA 306, 2; 2011) (Larkin, Current Therapy 2015). Перед началом терапии необходимо провести последовательные культуральные исследования крови и собрать все возможные находки (моча, мокрота, раны и т.д.) (Larkin, Current Therapy 2015). Как можно скорее начните целенаправленную терапию. В случае MRSA с локальной частотой > 10% следует рассмотреть ванкомицин, линезолид или даптомицин. У пациентов с гематологическими заболеваниями и риском грибкового сепсиса: эхинокандины, азолы широкого спектра действия, такие как Вориконазол, Посаконазол или амфотерицин (Larkin, Current Therapy 2015). zz Контроль кислотно-щелочного баланса (см. главу 23), гликемии (< 150 мг/дл) и электролитических нарушений, в особенности вероятной гипокальциемии (см. главу 22) zz Контроль ОЦК, поддержание ЦВД на уровне 8-12 мм рт.ст. или 12-15 мм рт.ст. в случае механической вентиляции и лёгочно-капиллярного давления (см. главу 91 п. 3) на уровне 12 мм рт.ст. (Larkin, Current Therapy 2015). Никаких различий в использовании альбумина по сравнению с кристаллоидами или синтетическими коллоидами (см. п. 1) (Annane, Lancet 365, 63; 2005) и между коллоидами и кристаллоидами не выявлено (Larkin, Current Therapy 2015). Старайтесь поддерживать сатурацию венозной крови > 70% и диурез > 0,5 мл/кг/ч (Larkin, Current Therapy 2020). Свежая плазма полезна только при коагулопатии (Deresiewicz, Current Therapy 2007); предпочтительнее поддерживать гемоглобин около 7-9 г/дл, чем около 10-12 г/дл с помощью трансфузий (Larkin, Current Therapy 2015). zz Терапия возможных изменений периферического сопротивления (см. главу 6): Допамин 2-20 мкг/кг/мин или адреналин 0,1-0,5 мкг/кг/мин или норадреналин 0,03-1,5 мкг/г/мин или вазопрессин в дозах 0,04 Ед/мин, если введения только жидкости недостаточно (Larkin, Current Therapy 2015); попытайтесь восстановить среднее артериальное давление > 60 мм рт.ст. или систолическое >90 мм рт.ст. (см. главу 6), хотя не все согласны с последней рекомендацией (Parrillo, NEJM358, 954; 2008), напротив, поскольку это может привести к снижению сердечного выброса и гепатоспленального кровотока, не рекомендуется при наличии нарушений сердечной деятельности с сердечным индексом < 2,5 л/м2/мин. Некоторые центры используют фелинефрин 0,5-8 г/кг/мин (Patrozou, Current Therapy 2008). В некоторых случаях из-за TNF a, IL1 и NO, высвобождающихся во время сепсиса, может развиться бивентрикулярная миокардиальная депрессия, в этом случае может быть полезным добутамин или адреналин (Patrozou, Current Therapy 2008). Допамин в низких дозировках в качестве защиты почек не эффективен (Larkin, Current Therapy 2015). Метиленовый синий является ингибитором оксида азота, одного из медиаторов вазоплегии, и в некоторых случаях оказывается полезным в дозировке
28. Шок
335
1,5 мг/кг (Levin, Ann. Thorac. Surg. 77, 496; 2004). Ангиотензин II Джапреза одобрен для лечения рефрактерной гипотензии у взрослых с септическим шоком или другим дистрибутивным шоком, у которых сохраняется гипотензия, несмотря на адекватное восполнение объема и применение катехоламинов и других доступных вазопрессорных препаратов (EMA.europa.eu 2019). zz Остерегайтесь возможного развития дыхательной недостаточности (> 35% случаев) или шокового легкого (см. главу 36, п. 1). Постарайтесь восстановить сатурацию артериальной крови >90%, даже при возможном обращении к контролируемой или вспомогательной респираторной поддержке с целью поддержания PaO2 от 55 до 70 мм рт.ст. и концентрации вдыхаемого кислорода FiO2 <60%. Трансфузии для лечения анемии только при Hb < 7 г/дл. Эритропоэтин зарезервирован для отдельных случаев (Patrozou, Current Therapy 2008). Антитромбин III и ингибитор тканевого фактора I обычно не эффективны (Balk, Current Therapy 2007). zz Профилактика стрессовых язв (с помощью ингибиторов протонной помпы (см. главу 41) и тромбоэмболии легких (см. главу 37). zz Кортикостероиды (см. главу 13). По мнению некоторых авторов, они не принесут пользы, поскольку не снижают смертность и повышают активность инфекции (Deresiewicz, Current Therapy 2007), если нет специфических показаний, например, острая надпочечниковая недостаточность без увеличения кортизола > 9 мкг/дл после стимуляции АКТГ или только в случае сохранения гипотензии несмотря на терапию (Larkin, Current Therapy 2020). В этих случаях мы рекомендуем применять гидрокортизон 50 мг/6ч ± флудрокортизон 50 мкг/ день в течение 7 дней, приостановить прием вазопрессоров, когда в них больше нет необходимости (Larkin, Current Therapy 2020). Дексаметазон Декадрон только при отсутствии гидрокортизона (Larkin, Current Therapy 2020). zz Дротрекогин альфа (активированный) Ксигрис амп. в/в 5-20 мг. Аналог гликопротеина белка С. Одобрен FDA для тяжелых сепсисов с нарушениями коагуляции, однако последние исследования не подтверждают их полезность (Patrozou, Current Therapy 2008). Выведен с американского рынка в связи с высокой частотой кровотечений (The Med. Letter 1380; 2012). В Италии доступен Кепротин амп. 500-1,000 U.I. zz Разное. Эффективность моноклональных антител против токсинов грамотрицательных возбудителей, как и ингибиторов синтеза оксида азота или факторов некроза опухоли, не доказана, и последние будут не только бесполезны, но и вредны (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Бикарбонаты неэффективны для коррекции ацидоза или улучшения гемодинамики (Larkin, Current Therapy 2020). Гемофильтрация продолжается в больших объемах, артериовенозная или веновенозная, как представляется, дает преимущества в гемодинамическом плане и положительные результаты в случае некорригируемой недостаточности кровообращения, однако, имеет высокую стоимость, ставится под вопрос экспертами, вызывает метаболические и коагуляционные нарушения. Ее применение должно ограничиваться пациентами с показаниями к гемофильтрации со стороны почек (Patrozou, Current Therapy 2008).
28. Шок
336
5. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК Если возможно, ограничьте с помощью жгута зону инокуляции антигена, лекарственного средства (например, пенициллина) или диагностической среды (например, бромсульфалеина или йодсодержащего контраста) или укуса насекомого (см. главу 90). zz Поддержание адекватной вентиляции, введение кислорода, при необходимости интубация или трахеотомия. Нередко наблюдается отек гортани. zz Увеличьте ОЦК при помощи жидкостей, альбумина, расширителя плазмы (плазмозаменителя), удерживая ЦВД около 13. Полезно, для увеличения венозного возврата, уложить пациента в положение Тренделенбурга. zz Адреналин (см. Главу 6) является препаратом первого выбора в дозах 0,3-0,5 мл (у детей 0,01 мл / кг) в дозе 1/1000 п/к или в/м при необходимости повторяется через 15 минут; поддерживающая дозировка 0,1-1 г / кг / мин. Также полезен самоконтролируемый адреналин Fastjekt амп. 0,33 мг и junior амп. 0,165 мг (если <30 кг). Введение эпинефрина в разведении 1: 1000, 0,2-0,5 мл (0,01 мг / кг у детей) / 5 мин в/м в случае необходимости для контроля артериального давления (Kemp, Current Therapy 2017). В случае бронхоспазма, резистентного к адреналину, также полезен небулайзер альбутерол (Kemp, Current Therapy 2017). Если пациент получает терапию β-блокаторами, он может не реагировать; в этих случаях глюкагон может быть полезен в дозах 1-5 мг в/в в течение 5 минут с последующими 5-15 мг / мин, 20-30 мкг / кг до максимального значения 1 мг у детей (Kemp, Current Therapy 2017). zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) Хлорфенамин Триметон 10 мг в/м или в/в через 5-10 минут, повторять каждые 4-6 часов, если не было реакции на адреналин или в сочетании с ним, не рекомендуется применять в монотерапии (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Обычно они не очень эффективны для регрессии острой реакции, но сокращают ее продолжительность и рецидив. Более эффективным представляется сочетание анти-H1 и анти-H2 препаратов, таких как ранитидин (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). zz Кортикостероиды (см. гл.13) Гидрокортизон флебокортид 0,5-2 г внутривенно (дети 10 мг/кг) или метилпреднизолон Солу Медрол 1-2 мг/кг/сутки с повторным введением, если предыдущие меры оказались неэффективными или у пациентов с астмой (Kemp, Current Therapy 2017). Не “спасают жизнь”, потому что их эффект не является немедленным (4-6 часов) (Kemp, Current Therapy 2008). zz Аминофиллин Аминомал 250-500 мг в/в, возможно повторное введение (см. кап. 35), дети 4 мг/кг в течение 30 мин; в случае гипотензии необходимо соблюдать осторожность. zz Кальций: Глюконат кальция 1 ампула = 1 г, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20% 5 мл с повторным введением. zz Если сосудистый коллапс сохраняется, используйте вазопрессоры, такие как норадреналин (см. главу 6) или допамин, 400 мг в 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе 500 мл в/в со скоростью 2-20 мкг/кг/мин (Kemp, Current Therapy 2017). zz Держите пациента под контролем по меньшей мере 24 часа, чтобы избежать риска рецидивов через 6-8 часов, особенно в случае пищевой аллергии (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).
28. Шок
337
Профилактика: пациента шприцами с адреналином, такие как Fastjekt (см. выше), для любых будущих эпизодов реакции. zz Заменить любую терапию β-блокаторами, ингибиторами АПФ, трициклическими антидепрессантами, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017). zz При необходимости может быть предпринята попытка десенсибилизации (Kemp, Current Therapy 2017). zz Обеспечить
6. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА Характеризуется гиперпирексией, эритродермическим приливом и полиорганной дисфункцией. Вызывается высвобождением бактериальных токсинов, которые действуют как суперантигены и запускают выраженную воспалительную реакцию, связанную с Т-лимфоцитами, с выделением цитокинов, таких как TNF α, IL1, IL2, INFγ. Возбудителями являются пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк и его токсин TSST1, вовлеченные в 90% случаев, когда они связаны с использованием тампонов во время менструации, и в 50% других случаев (Larioza, Current Therapy 2015). Смертность от стрептококка составляет 30-80%, для золотистого стафилококка - 1,8% в случаях, связанных с менструацией, 6% в других, таких как инфицированные раны, чешуйчато-эритематозные синдромы, ожоги, остеомиелит, септический артрит, постгриппозные суперинфекции и метициллин-резистентные стрептококки (Teltscher, Current Therapy 2009) или инородные тела, такие как внутриматочные спирали, тампоны, назальные компрессы. Удаление источника (например, инородных тел или тампонов) или очистка любой раны, полезны местные средства, такие как муропицин и бетадин. Хирургическое лечение (хирургическая обработка и удаление инородных тел). Его необходимость следует оценивать на индивидуальной основе. Поддерживающая терапия Реинтеграция жидкостей с кристаллоидами, вазопрессорами и инотропами для поддержания адекватного артериального давления; коррекция коагуляции и анемии плазмой, криопреципитатами и переливаниями. Антибиотикотерапия Макролиды для лечения резистентности не рекомендованы (Teltscher, Current Therapy 2009). Первый выбор: Ванкомицин 15 мг/кг/12ч и Тигециклин 100 мг x1 затем 50 мг/12ч или Даптомицин 6 мг/кг/сутки ± Клиндамицин 900 мг/8ч. Дозировки ванкомицина и даптомицина следует корректировать в соответствии с функцией почек (Larioza, Current Therapy 2015). Иммуномодулирующая терапия ИГполиклональный Эндобулин Дозировка: 1 г в первый день, 0,5 г на второй и третий. Представляются более эффективными при стрептококкоковой инфекции. В резерве для отдельных случаев из-за риска возникновения побочных эффектов (см.гл.18п.1). Также были предложены пентоксифиллин, в качестве ингибитора TNF, и кортикостероиды (Teltscher, Current Therapy 2009).
БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЭНДОКАРДИТ
29
Подробнее Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Таблица 29.0.1 Категории риска развития острого бактериального эндокардита (Chambers, Current. Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) пациенты с врожденными пороками сердца или приобретенными клапанными дефектами (за исключением неоперированного дефекта межпредсердной перегородки или оперированного без использования патча более 6 месяцев, боталлова протока, оперированного более 6 месяцев, коронарного шунтирования) 2) носители искусственных механических или биологических протезов (клапаны, патчи и т.д.) и системно-легочных шунтирующих протезов 3) наркозависимые 4) пациенты с ревматическими заболеваниями клапанов 5) митральный пролапс при недостаточности и/или утолщении створок клапана 6) гипертрофическая кардиомиопатия 7) склеротическая аортальная вальвулопатия 8) гипертрофический субаортальный стеноз
Пациенты с митральным пролапсом, сопровождающимся клапанной недостаточностью, имеют риск 50/100 000/год (Levison, Current Therapy 2005). Этот показатель достигает 300-740 случаев/100 000 в год у пациентов с протезами клапанов сердца или перенесших эндокардит в прошлом, или у пациентов с системно-легочными хирургическими шунтами. Напоминаем, что ретардные формы пенициллина, используемые для профилактики ревматических заболеваний, не препятствует развитию бактериального эндокардита. Антибиотикопрофилактика при выполнении хирургических процедур рассмотрена в главе 19.
Терапия
1) Строгий постельный режим. 2) Исследование культуры крови с помощью антибиотикограммы необходимо повторить 6 раз в течение 2 часов (острый эндокардит) или 6 раз в течение 3 дней (подострый эндокардит) перед началом антибиотикотерапии. 3) Хирургическое лечение: снижение смертности с 60-70% до 9-15%. Основные показания включают сердечную недостаточность, наличие внутрисердечного абсцесса или стойкой бактериемии и профилактику эмболических явлений (Hoen, NEJM362, 1425; 2013) (Wang, Current Therapy 2017). Это первый выбор, особенно у пациентов высокого риска (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Прогноз лучше, если операция проводится как можно раньше, независимо от продолжительности антибиотикотерапии, особенно до развития тяжелой сердечной недостаточности или до ухудшения общего состояния (Thuny, Lancet379, 965; 2012). Стафилококковый, грамотрицательный, грибковый эндокардит на нативных или протезированных клапанах обычно рефрактерны к медикаментозной терапии, поэтому, несмотря на желательность 10 дней терапии, зачастую необходимо в первую очередь произвести вмешательство, особенно в случае ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы. Риск рецидива эндокардита после
29. Бактериальный эндокардит
340
Вкладка 29.0.2 Частота, с которой микроорганизмы вызывают эндокардит Бактерии
Нативный клапан
Протезирование < 2 месяцев
Протезирование > 2 месяцев
Streptococcus viridans или др. Staphylococcus aureus Энтерококк Коагулазонегативный стафилококк Граммотрицательные Кандида Другие
60
10
30
25 10 <1
20 5 30
15 10 20
5 <1 <1
15 10 10
10 5 10
операции составляет 10%. Адекватная обработка инфицированных и некротических тканей имеет более важное значение, чем тип используемого протеза, даже если аортальный гомографт считается “золотым стандартом”. В случае поражения митрального или трехстворчатого клапана необходимо приложить все усилия для восстановления клапана и избежать имплантации протеза. Для оптимизации лечения всегда рекомендуется проведение мультидисциплинарной оценки (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). У пациентов, не проходящих хирургическое лечение, прогноз хуже (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Тщательное наблюдение за пациентом, профилактика рецидивов, оптимальная гигиена полости рта с частыми ревизиями зубов и непрерывная профилактика антибиотиками являются обязательными (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). 4) Антибиотикотерапия должна начинаться как можно скорее, чтобы снизить частоту появления побочных эффектов (Wang, Current Therapy 2020). При наличии осложнений или признаков тяжести рекомендуется начинать эмпирическую терапию для St. Aureus ванкомицином или гентамицином, лучше в сочетании, до тех пор, пока не будет выявлен возбудитель и подобран антибиотик. (Wang, Current Therapy 2020). Продолжительность антибиотикотерапии для нативных клапанов составляет 4 недели (Wang, Current Therapy 2017). В случае клапанных протезов или энтерококкового эндокардита длительность лечения составляет 6 недель (Wang, Current Therapy 2017). В случае эндокардита на протезах необходимf дифференциация лечения: в течение 2 месяцев после имплантации чаще всего встречается метициллин-устойчивый St. epidermidis, лечение ванкомицином 0,5 г/6ч в сочетании с аминогликозидом и Таблица 29.0.3
Протокол Валенти
Эндокардит
Возбудитель
Острый нативного клапана Подострый нативного клапана Протез Наркозависимые
Лечение
Энтеро-, стафило-и Ванкомицин + аминогликозид стрептокок Энтеро- и стрептоАмпициллин + аминогликозид коккк Энтеробактерии Ванкомицин + аминогликозид + Стафилококкк цефалоспорины 3-го поколения Энтеробактерии Ста- Цефалоспорины 3-го поколения + филококкк аминогликозид
29. Бактериальный эндокардит
341
рифампицином; после второго месяца имплантации, возбудители будут те же, что и при эндокардите на нативных клапанах. 5) Целенаправленная антибиотикотерапия (Wang, Current Therapy 2020), бактерицидная, а не бактериостатическая, как только антибиограмма будет доступна, в течение 4-6 недель и подобранная для конкретного пациента. Для стрептококковых инфекций на нативных клапанах сочетание пенициллина, 12-18 МЕ внутривенно / день и цефтриаксона 2 г в/в или в/м день или ванкомицина 30 мг / кг / день в/в, разделенное на два приема в день на протяжении 4 недель (Wang, Current Therapy 2017). Если инфекция вызвана энтерококком, показано сочетание ампициллина 12 г/день в/в или пенициллина 18-30 млн Ед/день в/в и гентамицина 3 мг/кг/день в/в или в/м, или цефтриаксона 2 г/день в/в или в/м в течение 6 недель. При выявлении стафилококкового эндокардита эффективно сочетание оксациллинов, как нафциллин или оксациллин 12 г/сут в/в и гентамицин 3 мг/кг/сут или цефазолин 6 г/сут в течение 6 недель (Wang, Current Therapy 2017) является эффективной. В случае протезов клапанов более эффективно сочетание оксациллином 12 г/сут и гентамицина 3 мг/кг/сут + рифампицин 900 мг/ сут (Wang, Current Therapy 2017) или сочетание бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013), на протяжении 6 недель. В случае аллергии на пенициллин или резистентности (MRSA) использовать ванкомицин (Amin, Current Therapy 2010. Новые препараты, такие как тейкопланин и линезолид, не дали лучших результатов, в то время как даптомицин 6 мг / кг / день оказался эффективным при левостороннем эндокардите, его рекомендуют в качестве альтернативы ванкомицину при MRSA, он также был одобрен для бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, правостороннего эндокардита (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). В случае анаэробов также полезен метронидазол (см. п. 8 гл. 19), а при микозе - амфотирицин 0,75-1 мг/кг/ сут, максимальная дозировка 1,5-3 г + флуцитозин 150 мг/кг/сут + операция в течение 10 дней лечения. 6) В случае декомпенсации: гипонатриевая диета, дигиталис, диуретики, вазодилататоры (см. гл. 31 п. 1). 7) Кортизоновые препараты (см. гл. 13) - терапия резерва для отдельных случаев, например, коллапс, нефротический синдром или сердечная недостаточность. 8) Не доказано, что антикоагулянтная терапия эндокардита нативного клапана является полезной, кроме того, она может вызывать или усугублять церебральные кровотечения (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005). При необходимости могут применяться антиагреганты, даже если по мнению некоторых авторов они не показаны (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). 9) Антибиотикопрофилактика: при стоматологических процедурах при наличии заболеваний клапанов, антибиотикопрофилактика проводится за 30-60 мин до начала процедуры с помощью амоксициллина 2 г (50 мг/кг у детей) или, при аллергии на пенициллины, цефалексина 2 г (50 мг/кг у детей) или клиндамицина 600 мг/д (20 мг/кг у детей) или азитромицина 500 мг (15 ме/кг у детей) (Wang, Current Therapy 2017).
30
АРИТМИИ
Прежде всего следует провести исследование для выяснения причин и, по мере возможности, устранить их (ацидоз, гиперпирексия, гипоксия, электролитные нарушения, дистензия живота и т.д.). Ниже перечислены основные типы аритмии и их лечение, описание различных ЛС – см. гл. 12. Табл. 30.0.1 Алгоритм дифференциальной диагностики тахикардии (Sandesara, Current Therapy 2008). Тахикардия (>100 уд/мин)
Удлин.QRS > 120 мс
Нерегулярная
3 или более отчетливо различимых P-волн
{
полиморфная мономорфная Да Типичная блокада ПН или ЛН ПГ Нет
Регулярная
Flutter atriale Узкий QRS < 120 мс
Фибрилляция предсердий (ФП) Многоочаговая предсердная тахикардия - QT удлин. торсадная - QT норм.
RP>PR Пароксизмальная наджелудочковая
RP<PR
{
{
- Наджелудочковая + аберрации - WPW (∆-волна)
- Желудочковая - Реципрокная - БЛНПГ выносящий тракт ПЖ + нижняя ось - ЛЖ тахикардия БПНПГ Гиса + верхняя ось
{ {
- Предсердная - АВ реципрокная - Реципрокная АВ-узловая - АВ реципрокная
1. СИНУСОВАЯ БРАДИКАРДИЯ Причины
XX Повышение вагусного тонуса вследствие выполнения маневра
Вальсальвы, рвота, повышенное внутричерепное давление, стимуляция каротидного синуса, компрессия глазного яблока, боли, эмоциональное возбуждение, резкое повышение PaCO2 (особенно если связано с гипоксией). XX Заболевания синусового узла: воспалительные (ревматическая лихорадка, миокардит), дегенеративные (склероз, кардиомиопатии), ишемические. XX Инфаркт миокарда (в особенности нижний).
30. Аритмии
344 XX Лекарственные
средства, угнетающие функцию синусового узла (препараты дигиталиса, морфин, резерпин, бета-блокаторы, хинидин, метилдопа и т.д.) XX Гипотермия, гипотиреоз, гиперкалиемия.
Терапия
Во-первых, следует выяснить причины и приступить к их лечению. В неотложных случаях: Атропин (см. гл. 4) 0,5-1 мг в/м или в/в /3-4 ч (более низкие дозы не рекомендуются в связи с парадоксальным центральным ваготоническим эффектом). В том случае, если он противопоказан, неэффективен или назначался более 3 раз в течение 6-10 часов, следует применять изопротеренол (см. гл. Табл. 30.1.1 Показания к фармаколо6) (1-2 ампулы разводить в гическому лечению 100 мл 5% раствора глюкозы Если вызывает залповые экстрасистолы и вводить путем инфузии, При наличии сердечной недостаточности регулируя скорость в завиПри наличии гипотензии симости от потребности) При наличии симптомов или проводить предсердную электростимуляцию. При лечении хронических состояний: кардиостимуляция при помощи электрокардиостимулятора (ЭКС) (см. гл. 12).
2. АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ БЛОКАДА Наиболее частыми причинами являются ишемия (см. гл. 26 пар. 2), употребление некоторых ЛС, а также автономные, дегенеративные, за которыми следуют врожденные, ятрогенные, инфильтративные, инфекционные, воспалительные,метаболические Табл. 30.2.1 Методы поддержки ЧСС и нейромиопатические - немедленная: катехоламины в/в+ чрескожное заболевания. После шунтирование выяснения причины и - краткосрочная: временная трансвенозная стиеё устранения, по мере муляция возможности, следует - долгосрочная: постоянный кардиостимулятор определить обратимая ли это блокада, необратимая либо обратимая только отчасти. XX Если вызвана лекарственной интоксикацией: титровать дозы или отменить лечение. XX Атропин 0,5 мг каждые 3-5 мин в/в, особенно в случае гипертонуса вагуса (Anderson, Current Therapy 2020). При нижнеузловой АВ-блокаде его применения следует избегать, поскольку может способствовать возникновению продолжительных асистолий (Anderson, Current Therapy 2020). Учащенное сердцебиение может продолжаться часами. XX Эпинефрин 1 мг в/в болюсно в случае остановки сердца, 0,5-5 мкг/мин в/в или 0,2-1 мг п/к (Anderson, Current Therapy 2020). В случае выраженной системной резистентности может быть вредным, особенно при недостаточности функции левого желудочка (Anderson, Current Therapy 2020). XX Аминофиллин 2,5-6,3 мкг/кг в/в при резистентности к атропину или эпинефрину (Anderson, Current Therapy 2020). XX Добутамин 2-20 мкг/кг/мин увеличивает сердечный выброс и уменьшает преднагрузку на сердце, не оказывая влияния на АД (Anderson, Current Therapy 2020). В более высоких дозировках
30. Аритмии
345
10-20 мкг / кг / мин вызывает вазоконстрикцию (Anderson, Current Therapy 2020). XX Изопротеренол 0,02-0,06 мг в/в болюсно или 0,5-10 мкг/мин путем внутривенной инфузии (Anderson, Current Therapy 2020) (см. гл. 6). Его эффект исчерпывается через 2 минуты после остановки инфузии. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) особо эффективны в лечении острых блокад, например, после кардиохирургических вмешательств в области пучка Гиса. Действенны лишь в случае блокады сердца, обусловленной отеком вокруг волокон проводящей системы сердца. XX Кардиостимулятор (см. гл. 12 пар. 3). Показания, независимые от симптомов: дистальная блокада, АВ-блокада III степени и продвинутая АВ-блокада II степени, при наличии пауз синусового ритма >3 сек или брадикардии при ФП с паузами >5 сек, независимо от локализации и во время бодрствования, а также при постоянной ЧСС < 40 уд/мин (Epstein, Circulation 127: e283; 2013). Адекватная регуляция программно-аппаратного комплекса и правильное расположение электродов может заметно улучшить благотворные эффекты кардиостимуляции. При межузловой блокаде может усугубить степень её тяжести, ускоряя синусовый ритм. Табл. 30.2.2 Показания к применению ЭКС при приобретенной АВ-блокаде (Del Negro, Current Therapy 2008) Этиология
Локализация
ЭКС
Идиопатический фиброз (возраст)
Дистальная
Всегда
Саркоидоз
Проксимальная
Иногда
Гемохроматоз
Проксимальная/дистальная
Всегда
Болезнь Лайма
Проксимальная
Всегда, если блокада необратимая
Бета-блокаторы/ Антагонисты кальция
Проксимальная
Никогда, если блокада обратимая
Блокаторы натриевых каналов
Дистальная
Никогда, если блокада обратимая
Кальцинированный аортальный стеноз
Дистальная
Всегда
Передний ИМ
Дистальная
Всегда
Нижний ИМ
Проксимальная
Почти никогда
Нервно-мышечные расстройства
Если не ясно, проксимальная
Всегда
3. СИНУСОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Поиск и устранение причин (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Физиологические причины: боль, физическая активность, тревога, возбуждение и т.д. XX Патологические причины: лихорадка, гипотензия, инфаркт миокарда, гипоксия, инфекции, анемия, легочная эмболия, гипертиреоз, сердечная недостаточность (СН), гиповолемия и т.д. (Selzman, Current Therapy 2004). XX Лекарственные препараты: катехоламины, аминофиллин, атропин, гормоны щитовидной железы, алкоголь, кофе, никотин и т.д.
30. Аритмии
346
Терапия
XX Вагусные маневры: обширные дыхательные экскурсии, маневр
Вальсальвы (принудительное выдыхание через закрытую голосовую щель), маневр Мюллера-Бюргера (принудительное вдыхание через закрытую голосовую щель), погрузить руки в лед на 5-10 с, компрессия глазного яблока (для достижения эффективности она должна быть болезненной, а у пожилых лиц может вызвать отслоение сетчатки), массаж каротидного синуса в течение 10-20 с, однако его никогда не следует проводить с двух сторон одновременно или при наличии каротидного шума, так же, как и в случае перенесенного инсульта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Маленьким детям можно приложить ледовую сумку к основанию носа, а дети постарше могут окунуть лицо в ледяную воду (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса (см. гл. 8). Являются первым выбором при наличии сердечной недостаточности (СН), в остальных случаях малоэффективны. XX Бета-блокаторы (см. гл. 7). XX Антагонисты кальция (см. гл. 5) Верапамил (Изоптин) или дилтиазем (Дилзен). XX Амиодарон (Кордарон). XX Транскатетерная абляция в случае плохо переносимой аритмии синусового узла по механизму re-entry. Описание лекарственных средств − см. гл. 12.
4. ПРЕДСЕРДНЫЕ ЭКСТРАСИСТОЛИИ Если протекают бессимптомно показаний к лечению нет, однако следует успокоить пациента и заверить его, что она не требуется (Deedwania, Current Therapy 2017). Прежде всего следует отменить курение, употребление кофе, алкоголя и лекарств, таких как теофиллин; проводить коррекцию электролитных нарушений, нарушений кислотно-основного баланса или функции щитовидной железы и дыхания, а также тревожных расстройств (Deedwania, Current Therapy 2017). В некоторых случаях следует подключать легкие анксиолитические препараты (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Прежде чем назначать антиаритмические средства, следует оценить степень их благотворного действия, учитывая риск развития проаритмических эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017). XX Бета-блокаторы. XX Верапамил (Изоптин) достаточно эффективен при мультифокальной предсердной тахикардии. XX Дилтиазем (Дилзен) XX Дигиталисные препараты: особенно, если экстрасистолии являются признаком наличия СН. XX Амиодарон (Кордарон), особенно в случае низкой фракции выброса. XX Пропафенон (Ритмонорм) или флекаинид могут быть полезны пациентам с повышенным риском рецидивирующей фибрилляции предсердий. Однако оба препарата следует применять только при наличии фибрилляции / трепетания предсердий в анамнезе (Deedwania, Current Therapy 2017). Кроме того, использование пропафенона показано только при хорошей фракции выброса. Описание различных лекарственных средств − см. гл. 12.
30. Аритмии
347
5. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ЭКСТРАСИСТОЛИЯ Острая фаза
Приступать к лечению следует, если их количество превышает 6/мин, если они многоочаговые, залповые или локализуются в «опасном» отрезке сегмента ST. Прежде всего следует устранить возможные причины (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Если обусловлены дигиталисной интоксикацией: отменить препараты дигиталиса и назначить калий и дифенилгидантоин (см. гл. 8). XX Если обусловлены сердечной недостаточностью: провести быстрый курс дигит а лиза- Табл. 30.5.1 Классификация желудочковых аритмий ции (диагноз (B. Lown) должен быть Класс 0 : отсутствие ЖЭ т о ч н ы м , Класс 1A: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) <1/мин д и г и т а л и с Класс 1B: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) >1/мин способствует Класс 2 : частые, изолированные ЖЭ (>30/час) п о в ы ш е н и ю Класс 3 : полиморфные ЖЭ потребления Класс 4A: повторяющиеся ЖЭ (спаренные) кислорода и Grado 4B: повторяющиеся ЖЭ(залповые из3 и более уд.) возбудимости Grado 5 : ранние ЖЭ(R/T) миокарда), назначить диуретики и вазодилататоры. XX Если обусловлены гипокалиемией: реполяризирующие растворы (500 мл 10% раствора глюкозы с 20 ЕД инсулина и 40 мэкв калия), могут назначаться с более высокой концентрацией глюкозы в случае риска возникновения перегрузки объемом, эффективны также при дигиталисной интоксикации. XX Если вызваны гиперкалиемией: глюконат кальция (см. гл. 22 пар. 2). XX Если обусловлены гипомагниемией: сульфат магния. XX Если связаны с гипоксией: устранить причины и улучшить вентиляцию легких, проводя, по мере необходимости, интубацию и респираторную поддержку. Препаратом первого выбора при желудочковых экстрасистолах (ЖЭ) в острой фазе является лидокаин Ксилокаин в/в, который, однако, не следует использовать в профилактических целях из-за побочных эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017); альтернативные ЛС: амиодарон, мексилетин, пропафенон и в рефрактерных случаях бретилиум тозилат.
Длительное лечение
Устранение усугубляющих факторов: алкоголь, курение, кофе (Amsterdan, Current Therapy 2005). Препаратами первого выбора являются бета-блокаторы, особенно при хорошей фракции выброса, однако в случае ЖЭ при слабых или отсутствующих клинических проявлениях у пациентов со злокачественной желудочковой аритмией, назначение антиаритмических препаратов не показано, поскольку прогноз хороший и имеется риск развития проаритмических эффектов, за исключением применения амиодарона (Deedwania, Current Therapy 2017). При cниженной фракции выброса антиаритмическая терапия может способствовать повышению смертности, за исключением амиодарона, который, наоборот, её снижает (Deedwania, Current Therapy
30. Аритмии
348
2014). Описание вышеприведенных и других лекарственных препаратов − см. гл. 12.
6. СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ТАХИКАРДИЯ (СВТ) Все тахикардии с узким комплексом QRS <120 мс являются суправентрикулярными, а обладающие комплексом QRS длительностью >120 мс могут быть как желудочковыми, так и суправентрикулярными (Deedwania, Current Therapy 2017). Даже когда они хорошо переносятся, тахикардии с широким комплексом QRS должны считаться желудочковыми до тех пор, пока не будет доказано обратное (Sandesara, Current Therapy 2008). Следует проводить исследование для выяснения и, по мере необходимости, устранить причины и возбуждающие факторы. Наблюдается как у здоровых на сердце лиц, так и при ССЗ (ревматическая лихорадка, WPWсиндром, инфаркт и т.д.). Провоцирующие факторы: стресс, физическая нагрузка, гипервентиляция, кофе, алкоголь, катехоламины и т.д. Непродолжительные эпизоды, не приводящие к нарушению гемодинамики, обычно разрешаются благодаря отдыху и седации.
Терапия острой фазы
XX Седативные препараты XX Вагусные маневры, такие как массаж каротидного синуса и
маневр Вальсальвы, повышающие вагусный тонус (см. синусовая тахикардия), могут быть полезными в менее чем 20% случаев (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Фибрилляцию предсердий, обусловленную предвозбуждением, рекомендуется лечить путем электрической кардиоверсии при клинической нестабильности или отсутствия ответа на аденозин (Link, NEJM 367, 1438; 2012), а в случае тахикардии, хорошо переносимой с точки зрения гемодинамики, следует назначать флекаинид в виде инфузии (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX При наличии астмы в анамнезе, препаратом первого выбора является аденозин Кренозин 6-12 мг в/в. Его эффективность составляет >91-93% (см. гл. 12). Предпочтителен по сравнению с вагусными маневрами. В 20% случаев вызывает приливы жара, но как правило хорошо переносится. XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в течение 2 мин для повторного приема через 15 минут. Поддерживающая доза 5-15 мг/ч. Следует избегать его назначения в случае СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Верапамил Изоптин (эффективен в 91% случаев). Действенен при отсутствии нарушений функции миокарда; 2,5 мг для повторного приема через 1-3 мин (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Следует избегать его назначения при СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Бета-блокаторы, например, Эсмолол: эффективен в уменьшении ЧСС, восстанавливает синусовый ритм в 6% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012), особенно при WPW-синдроме, назначать в дозе 500 мкг/кг в течение 1 мин, затем 25-200 мкг/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса в случае кардиомегалии или признаков сердечной недостаточности. Менее эффективны по сравнению с предыдущими, кроме того, для развития эффекта требуется 2-3ч, однако могут применяться в случае нарушения функции
30. Аритмии
349
миокарда. При назначении высоких доз суправентрикулярная тахикардия может перейти в АВ-блокаду XX Парасимпатомиметики (см. гл. 4), например, Эдрофоний 10 мг для медленного в/в введения (30- 60 сек), повторить, при необходимости, через 2 мин. В настоящее время остается в резерве для рефрактерных случаев. XX Амиодарон, прокаинамид, ибутилид, лидокаин и флекаинид эффективны в лечении тахикардии с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). Назначение флекаинида в острой фазе оказалось особо эффективным для восстановления синусового ритма в 72-83% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX Кардиоверсия показана лишь в критических ситуациях (синкопальное состояние, стенокардия, гипотензия, отек легких и т.д.). В случае трепетания/фибрилляции предсердий, перед кардиоверсией следует проводить профилактику тромбоэмболических осложнений (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Описание лекарственных средств − см. гл. 12.
Длительное лечение
XX Транскатетерная абляция эффективна в 95-98% случаев, при
этом риск развития рецидива составляет 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Одна треть всех тахикардий обусловлена функционированием дополнительных путей проведения импульса (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если проведение абляции невозможно или неэффективно, при наличии симптомов или развитии рецидива следует назначать бета-блокаторы, антагонисты кальция и дигоксин в виде монотерапии или в комбинации. В случае отсутствия ответной реакции организма, как альтернатива, целесообразно назначение флекаинида и соталола (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)
Предсердная тахикардия
В 65% случаев обусловлена дигиталисной интоксикацией, поэтому следует отменять дигиталис и назначать калий, дифенилгидантоин и, при необходимости, бета-блокаторы. В остальных 35% случаев возможно восстановление синусового ритма при помощи аденозина, бета-блокаторов или антагонистов кальция, которые контролируют также ЧСС, назначаются внутривенно в острых случаях и перорально − в хронических (Iwai, Current Therapy 2010). Описание лекарственных средств − см. гл. 12. В случае пароксизмальной ФП, FDA одобрила проведение катетерной абляции, которая считается методом выбора по сравнению с медикаментозной терапией. По некоторым данным, она эффективна в 85-98% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). В случае многоочаговой предсердной тахикардии, обусловленной метаболическими и электролитными нарушениями, абляция не показана, и терапия должна основываться на амиодароне и антагонистах кальция (Sandesara, Current Therapy 2008).
7. СИНДРОМ ВОЛЬФА-ПАРКИНСОНАУАЙТА (ВПВ) Подробнее Pappone, NEJM 351, 1197; 2004 Бессимптомным пациентам терапия не показана. Абляция является методом выбора и в 95% случаев имеет успешный исход, а в случае неуспеха или высокого риска развития
350
30. Аритмии
блокады сердца, следует проводить антиаритмическую терапию (John, Current Therapy 2017) такими препаратами, как флекаинид (первый выбор), пропафенон или амиодарон, применяемый изредка в случае аритмии, например, при ФП (John, Current Therapy 2017). В настоящее время у бессимптомных пациентов сочетание медикаментозной терапии с абляцией не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, например, пилотам (John, Current Therapy 2017). ЛС, блокирующие АВ-узел, противопоказаны, поскольку не снижают проводимость дополнительного пучка и иногда могут увеличивать частоту ответа желудочков на фибрилляцию предсердий (Hongo, Current Therapy 2007). В случае ФП, применение дигоксина в/в, бета-блокаторов и антагонистов кальция не рекомендуются (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Кардиоверсия, желудочковая или суправентрикулярная кардиостимуляция могут применяться при рефрактерных тахиаритмиях.
8. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Характеризуется тремя или более последовательными преждевременными желудочковыми комплексами, и называется устойчивой, если длится более 30 секунд (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В случае неустойчивой ЖТ (< 30 сек), не ассоциирующейся с сердечным заболеванием, прогноз хороший и нет необходимости в терапии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При наличии шока, её купирование может способствовать разрешению клинической картины. Иногда оказывается эффективным прекардиальный удар. Действенны также вагусные маневры. В случае бессимптомной мономорфной тахикардии, лечение может не требоваться. XX Кардиоверсия (см. гл. 12 пар. 2). Это наиболее эффективный метод. Показана при наличии гипотензии, отека легких, стенокардии, или в случае других критических состояний (Stoenescu, Current Therapy 2005). Если задаваемый ритм плохо переносится или наблюдается устойчивая полиморфная ЖТ, требуется срочная асинхронная дефибрилляция по 200, 300, 360 Дж. При необходимости, следует применять адреналин или вазопрессин, а затем повторить дефибрилляционный удар, при недостигнутой конверсии назначить 300 мг амиодарона и повторить удар (Sandesara, Current Therapy 2008). При устойчивой полиморфной ЖТ рекомендуется рассматривать также возможность применения лидокаина, и следует помнить, что амиодарон может усугубить пируэтную тахикардию (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Следует проводить медикаментозную терапию, если она хорошо переносится. Описание лекарственных средств − см. гл. 12. XX Амиодарон (Кордарон) − препарат первого выбора. XX Прокаинамид (Прокаинамид) − препарат второго выбора. XX Другие ЛС: лидокаин (Ксилокаин), мексилетин (Мекситил), пропафенон (Ритмонорм); если обусловлена дигиталисной интоксикацией или приемом ТЦА − дифенилгидантоин (Дилантин); в рефрактерных случаях − бретилиум (Бретилат). Альтернативная или дополнительная терапия: XX Если терапия не дает желаемого эффекта, возможно проведение синхронной кардиоверсии по 200, 300 и 360 Дж (Sandesara, Current Therapy 2008).
30. Аритмии
351
XX Дигиталисная
интоксикация является противопоказанием к проведению кардиоверсии (за исключением безнадежных ситуаций), в таких случаях предпочтительнее назначение ксилокаина или дифенилгидантоина и калия. XX Если вышеописанная терапия неэффективна, особенно когда она хорошо переносится пациентом, следует учитывать вероятность установления ошибочного диагноза (суправентрикулярная тахикардия), признаком чего может быть снижение ЧСС без конверсии после приема препаратов дигиталиса или бета-блокаторов.
Терапия хроническая
В случае устойчивой рефрактерной или рецидивирующей ЖТ, возможно проведение транскатетерной радиочастотной абляции, хирургической операции или имплантация дефибриллятора, снижающего частоту внезапных смертей (Sandesara, Current Therapy 2008). Данная терапия показана особенно в случае низкой фракции выброса (< 30%) или индуцируемой тахикардии. Не показана в случае идиопатической ЖТ (Sandesara, Current Therapy 2008). При наличии сопутствующих сердечных заболеваниий риск смерти повышен и медикаментозное лечение малоэффективно, в некоторых случаях оно даже повышает риски, назначение амиодарона и бета-блокаторов на короткий срок, скорей всего, будет целесообразней, но лишь в постинфарктный период. По мнению некоторых авторов, терапия не снижает смертность, а лишь количество случаев смертельного исхода при аритмии (Iwai, Current Therapy 2010). Антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны, а в случае тахикардии по механизму re-entry, возможно проведение транскатетерной абляции (Iwai, Current Therapy 2010). Фармакотерапия основана на бета-блокаторах и антагонистах кальция (Iwai, Current Therapy 2010).
9. АРИТМОГЕННЫЕ СТРУКТУРНЫЕ ПАТОЛОГИИ Наблюдаются редко, поэтому рандомизированные исследования часто отсутствуют (The Med. Letter 1304; 2009). Среди данных патологий наиболее значительной является аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, самой эффективной профилактической терапией в таком случае обычно является имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009), не лишенная, однако, осложнений. Крайне важно воздержание от занятия соревновательными видами спорта, повышающими в 5 раз риск внезапной смерти, и важно также проведение перед занятием спортом скрининговой ЭКГ в 12 отведениях, которая оказалась эффективной в снижении частоты развития патологий. Эффективны антиаритмические средства, такие как бета-блокаторы и амиодарон (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Строгий мониторинг в случае беременности, особенно в 3 триместре и после родов (Basso, Lancet 373, 1289; 2009).
10. СИНДРОМ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА Может быть вызван антигипертензивными ЛС (клонидин, α-метилдопа, β-блокаторы, гуанетидин), и иногда разрешается после их отмены. Кардиостимулятор, часто двухкамерный, для снижения
30. Аритмии
352
частоты развития сопутствующей ФП (и дигиталисные препараты, однако они могут усугубить брадикардию. Теофиллин может применяться в случае, когда брадикардия является серьезной проблемой.
11. УДЛИНЕННЫЙ ИНТЕРВАЛ QT И ПИРУЭТНАЯ ТАХИКАРДИЯ Подробнее Abrams, Circulation129: 1524; 2014. Синдром удлиненного интервала QT (>440 мс у мужчин, >460 мс у женщин) может быть врожденным или приобретенным и предрасполагает к развитию пируэтной тахикардии, представляющей собой полиморфную ЖТ (John, Current Therapy 2017) ). Пируэтная тахикардия
zz Контроль электролитного состава крови, в частности гипока-
лиемии и гипомагниемии, а также назначение реполяризирующих растворов. zz Сульфат магния (1-2 г в/в) очень эффективен и является первым выбором, особенно при устойчивых формах. zz Следует избегать брадикардии, атропин 1 мг в/в или изопротеренол 1-5 мкг/мин пока не будет доступен ЭКС (не все авторы с этим согласны). zz Электростимуляция предсердий >120 уд/мин или желудочков является методом выбора (Selzman, Current Therapy 2004). zz Назначение лидокаина в виде инфузии может оказаться полезым (Hongo, Current Therapy 2007). Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИ QT) Терапия первой линии основывается на бета-блокаторах, прежде всего на Надололе и Пропранололе (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); эффективна установка кардиостимулятора (John, Current Therapy 2017) или дефибриллятора в отдельных случаях, обычно при аномалии калиевых каналов СУИ QT2 и СУИ QT3 (John, Current Therapy 2017). Показания к имплантации ИКД (см. гл. 12 пар. 4) Симпатэктомия левых отделов сердца может быть полезной для купирования симптомной аритмии при подаче частых разрядов ИКД, в качестве альтернативной терапии, когда бета-блокаторы противопоказаны или у детей высокого риска при тяжелом СУИQT (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Всем пациентам с СУИQT1 и СУИQT2 рекомендуется воздерживаться от занятия конкурентными видами спорта (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). При СУИQT2 следует избегать эмоционального стресса и слуховых раздражителей, а пациентам с СУИQT3 рекомендуется отдых и сон (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Приобретенный синдром удлиненного интервала QT ЛС, способствующие удлинению интервала QT: прениламин, антиаритмические препараты класса IIIa и класса Ia, диуретики, терфенадин, теродилин, астемизол, антиретровирусные средства (например, ампренавир), противогрибковые (флуконадол), антибиотики (эритромицин) или хинолоны (ципрофлоксацин), литий, антидепрессанты (флуоксетин), тамоксифен, соталол и другие (John, Current Therapy 2017). zz Электрическая кардиостимуляция эффективна не только для остановки, но и для профилактики аритмии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Отменить
30. Аритмии
353
zz В отдельных случаях, целесообразно применение дефибрил-
лятора.
12. ТРЕПЕТАНИЕ ПРЕДСЕРДИЙ (ТП) Развивается при хронических заболеваниях сердца и провоцирующие факторы могут быть следующими: стресс, травмы, инфекции, легочная эмболия, гипоксия, гипертиреоз, перикардит, коронаропатии, СН, кардиохирургические операции, лекарственные средства (хинидин, прокаинамид и т.д.), резкая отмена алкоголя, кетоацидоз и, изредка, дигиталисная интоксикация.
Терапия
Исследование и устранение провоцирующих факторов. β-блокаторы: например, Метопролол 5 мг в/в каждые 5 минут, до максимум 15 мг. Антагонисты кальция: например, Дилтиазем 10-20 мг в/в, затем 5-10 мг/ч, максимальная доза 20 мг/ч. Дигоксин можно сочетать с β-блокаторами и антагонистами кальция у пациентов с низкой ФВ, когда необходимо избегать отрицательного инотропного эффекта, 0,5 мг в/в в течение 30 мин, затем 0,25 мг в/в /2ч, достигая ЧСС 80-90 уд/мин, никогда не превышая 1 мг/24ч (Sandesara, Current Therapy 2008). Особо эффективен Ибутилид (см. гл. 12), в дозах 1 мг в/в в течение 10 мин с повторным приемом, кардиоверсия достигается в 50-70% случаев в течение 60-90 мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), однако, в связи с увеличением риска развития пируэтной тахикардии, рекомендуется болюсное введение 1-2 г сульфата магния (Sandesara, Current Therapy 2008). При обычных формах (отрицательные волны F в отведениях D2-D3 и aVF) или в случае неэффективности лекарственных препаратов, методом выбора является искусственное ускорение сердечного ритма с целью подавления эктопических очагов автоматизма путем транспищеводной электростимуляция, так как это одна из наиболее чувствительных аритмий к электрической кардиоверсии (см. гл. 12 пар. 2); если трепетание предсердий не устраняется, то оно превращается в фибрилляцию. Обычно требуется подача менее 25-50 Вт/с (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При отсутствии противопоказаний, приводит к положительному результату в более 90% случаев (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Когда восстановление синусового ритма не возможно, удар мощностью 5-10 Вт/сек может перевести трепетание в фибрилляцию; аналогичного результата можно достигнуть путем применения препаратов дигиталиса, а иногда и бета-блокаторов.
Терапия хроническая
В случае кардиоверсии ТП продолжительностью >48ч, следует придерживаться таких же мер предосторожности, как и в случае ФП (см. параграф 13). После восстановления синусового ритма терапия бета-блокаторами или антагонистами кальция и дигоксином может снизить риск возникновения рецидивов (Sandesara, Current Therapy 2008). При хронических формах ТП предпочтительнее назначение амиодарона (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае хронической или рецидивирующей формы, в определенных ситуациях, транскатетерная абляция эффективна в 95% случаев против 60% успешных результатов при фибрилляции.
30. Аритмии
354
13. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ Подробнее Lip, Lancet 379, 648; 2012 Фибрилляция предсердий является самой распространенной формой устойчивой аритмии, 0,4 - 3% у взрослых, частота развития повышается до 8% у лиц старше 80 лет (Wadke, Current Therapy 2017). Вероятность её развития у лиц старше 40 лет составляет 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Способствует повышению риска возникновения инсульта в 5 раз, если не связана с ревматическим заболеванием сердца, и в 17 раз − если связана (The Med. Letter 1313; 2009). Ежегодно регистрируется 4,6-6,3% случаев эмболии (70% – эмболия сосудов головного мозга). Пароксизмальная форма ФП сопряжена с самоограничивающимися эпизодами, которые обычно длятся менее 7 дней (Lip, Lancet 379, 648; 2012), в случае персистирующей формы (>7 дней) требуется химическая кардиоверсия или электрическая для завершения приступа, а постоянная форма устойчива к кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Исследование и, по мере необходимости, лечение причин и преципитирующих факторов. Причины: пороки митрального клапана (самая частая причина), гипертензия, врожденные пороки сердца, коронарные заболевания сердца, хроническая пневмопатия, гипертиреоз, лекарственная интоксикация, первичная дилатационная кардиомиопатия, нарушения проводимости, перикардиальные заболевания, злоупотребление алкоголем или тяжелые формы синдрома его отмены (Rho, Current Therapy 2012). Изредка развивается в здоровом сердце. Преципитирующие факторы: тошнота, рвота, алкоголь, кофеин, некоторые травы, гипогликемия, стресс, кардиохирургические операции, геморрагия, инфаркт миокарда, гипокалиемия, лекарственные средства и т.д. (Chung, Current Therapy 2004). Табл. 30.13.1
4 вопроса для выбора терапии (Rho, Current Therapy 2012)
- Требуется кардиоверсия? - Есть риск развития инсульта? Гепарин, варфарин или аспирин, с чего начинать? - ЧСС под контролем? - Более адекватной является терапия, направленная на контроль сердечного ритма или ЧСС?
Лечение острых эпизодов
В случае редких, непродолжительных и бессимптомных пароксизмальных ФП, достаточно отменить курение, потребление алкоголя и кофе, рекомендуя пациенту соблюдать спокойствие. Приоритетными являются контроль ЧСС и проведение адекватной антитромботической терапии во избежание развития эмболии (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). В 50% случаев при первом приступе наблюдается спонтанная кардиоверсия в течение 24ч (Lip, Lancet 370, 604; 2007), если длится <7дней, назначаются антиаритмические препараты класса IC (флекаинид и пропафенон) или III (амиодарон, ибутилид и дофетилид), либо селективные предсердные агенты, такие как Вернакалант, способствующие восстановлению синусового ритма в течение 24ч в 95% случаях (Lip, Lancet 379, 648; 2012). При эпизодах, длящихся более 7 дней,
30. Аритмии
355
медикаментозная кардиоверсия менее эффективна, и чаще требуется электрическая (Lip, Lancet 379, 648; 2012). В случае частых длительных приступов, не связанных с WPW-синдромом, рекомендуется применение препаратов дигиталиса, являющихся первым выбором у не госпитализированных пациентов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае предвозбуждения, например, при WPW-синдроме (см. параграф 7), противопоказана внутривенная инфузия дигоксина, назначение бета-блокаторов и антагонистов кальция, предпочтительны амиодарон или электрошок (Lip, Lancet 370, 604; 2007). У пациентов без ФП, но с СН или гипертрофией левого желудочка, ингибиторы АПФ и особенно БАР (см. гл. 32 пар. 2) уменьшают частоту развития ФП (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). По всей видимости, статины также предотвращают развитие ФП у пациентов с ишемической болезнью сердца или дисфункцией желудочка (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если при отсутствии противопоказаний пациенту с острой ФП, не принимающему антикоагулянты, планируется проведение электрической или лекарственной кардиоверсии, следует начинать с приема гепарина (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если ФП длится менее 48ч, антикоагулянтная терапия не является необходимой (Rho, Current Therapy 2012). XX Контроль частоты сокращения желудочков В случаях частоты сокращения желудочков >140 уд/мин, особенно если она ассоциируется с гипотензией, отеком легких, критическим аортальным стенозом или стенокардией, не реагирующей на кислород, нитраты или антагонисты кальция, следует проводить электрическую кардиоверсию (см. гл. 12 пар. 2) и антикоагулянтную терапию путем в/в введения гепарина (Falik, Current Therapy 2008). Если частота сокращения желудочков <140 уд/мин или хорошо переносима, следует применять: a) в случае нормальной фракции выброса (описание различных ЛС − см. гл. 12) XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин, при необходимости, повторить 0,35 мг/кг в течение 15 мин, поддерживающая доза 5-15 мг/ч (см. гл. 5 пар. 2) (Wadke, Current Therapy 2017). Обладает определенным отрицательным инотропным действием. Является препаратом выбора. XX Верапамил 5-10 мг в/в в течение 2 мин, повторить через 30 мин (Wadke, Current Therapy 2017). Эффект развивается быстро, но редко приводит к кардиоверсии, чаще просто вызывает брадикардию. Оказывает выраженный отрицательный инотропный эффект, поэтому противопоказан при неоптимальном состоянии сердца. Поддерживающая дозировка для п/о приема80-360 мг/сут в несколько приемов в день после еды (Wadke, Current Therapy 2017). Сочетание с бета-блокаторами не рекомендуется, в связи с риском развития желудочковой асистолии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Бета-блокаторы: эффективны в 50% случаев. Эсмолол 50-200 мг/кг в/в (Wadke, Current Therapy 2017) или пропранолол 1-3 мг в/в в течение 10 мин, п/о поддерживающая дозировка 10-40 мг/8 ч (Wadke, Current Therapy 2017), метопролол 2,5-5 мг в/в в течение 2 мин, повторять каждые 5 мин до максимум 15 мг (Falik, Current Therapy 2008). Дозировки для п/о введения: метопролол 100-200 мг/12ч, пропранолол 80-240 мг/сут в несколько
30. Аритмии
356 Таб. 30.13.2
Лечение нового эпизода мерцательной аритмии (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Новый эпизод мерцательной аритмии Начальная оценка
Гемодинамически нестабильная Срочная кардиоверсия и прикрытие гепарином
Спонтанная конверсия Гемодинамически стабильная Контроль жел. ритма с помощью дилтиазема, верапамила, β-блокаторов или дигоксина Рассмотреть назначение гепарина и определить причины
Спонтанная конверсия Дальнейшая оценка или выписка
Состояние ФП
ФП менее 48 ч и отсутствие клапанной патологииi
ФП≥ 48 часов или с повышенным риском тромбоэмболии при заболеваниях сердца
Антиаритмическое лечение или электрическая кардиоверсия (или и то, и другое) после прикрытия гепарином
Кардиоверсия с ЧПЭС под прикрытием гепарином или п/о антикоаг.терапия в теч. 3 нед. с последующей кардиоверсией
NB после эффективной кардиоверсии необходимо 4 недели антикоагулянтной терапии в связи с высокой вероятностью рецидивов, особенно в первую неделю (Rho, Current Therapy 2012).
приемов, карведилол 3,125-25 мг/12 ч, бисопролол 2,5-10 мг/д, атенолол (25-100 мг/д) (Wadke, Current Therapy 2017). Особенно эффективны при тиреотоксикозе и в случае повышения адренергического тонуса, например, в послеоперационный период; следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с гипотензией или сердечной недостаточностью (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Пропафенон: 2 мг/кг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин или 400-800 мг п/о в однократной дозе. Эффект в течение 1 часа в 80-90% случаев. Поддерживающая дозировка 150-300 мг/12ч. Эффективен при отсутствии сопутствующих заболеваний сердца. Рекомендуется немедленный самостоятельный прием 300 мг и повторно через 2-3ч. XX Действенен также ибутилид (см. гл. 12) 1 мг в/в в течение 10 мин, повторно через 10 мин. В 50% случаев проявляет эффективность уже в первые 30 мин, однако может способствовать в 8% случаев развитию пируэтной тахикардии, особенно если сочетается с ЛС, удлиняющими интервал QT. Должно быть доступно оборудование для проведения реанимации, при необходимости. b) При низкой ФВ XX Амиодарон: ударная доза 5 мг/кг в/в, затем 50 мг/ч в/в. Поддерживающая доза 100–200 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Внутривенную инфузию следует проводить через центральную венозную магистраль, чтобы избежать
30. Аритмии
357
тромбофлебита, и следует обращать внимание на побочные эффекты, такие как артериальная гипотензия и брадикардия. По эффективности аналогичен Соталолу. Особенно полезен в случаях со сниженной сократимостью миокарда и гипотензией (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Усиливает действие дикумаролов. XX Дигоксин: малоэффективен при пароксизмальных формах и гиперадренергических состояниях, как, например, во время выполнения физических упражнений или при лечении в интенсивной терапии, когда вагусный тонус низкий (например, в послеоперационном периоде, а также в случаях острого сепсиса, ишемии миокарда и заболеваниях легких (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Дозировка: 0,25 мг/2ч в/в до максимум 1-1,5 мг/24ч, п/о 0,125-0,5 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Уменьшает частоту сокращения желудочков, однако при назначении в виде монотерапии малоэффективен в восстановлении или поддержке синусового ритма. Эффект развивается лишь через несколько часов и достигает пика через 24-48ч. Может быть полезным в случае низкой фракции выброса или гипотензии. XX У пациентов с острой СН и ФП уменьшение застоя в малом круге кровообращения при помощи диуретиков и вазодилататоров может способствовать снижению ЧСС (Lip, Lancet 370, 604; 2007).
Кратко- и долгосрочная терапия Табл. 30.13.3
Терапевтический выбор (Lip, Lancet 379, 648; 2012)
Контроль сердечного ритма
Контроль ЧСС
– возраст младше 65 лет – наличие симптомов
– возраст старше 65 лет – отсутствие сердечной недостаточности – недавно возникшая ФП – противопоказание к применению – отсутствие гипертензии – или неуспех антиаритмических ЛС – сердечная недостаточность, вызванная ФП – гипертензия – по выбору пациента – по выбору пациента – отсутствие терапевтических неудач – коронарные заболевания сердца – ФП, вызванная преципитирующими фак- – кардиоверсия не возможна торами XX Контроль сердечного ритма Синусовый ритм ассоциируется с лучшим качеством жизни и физической работоспособности, но все же следует учитывать, что у некоторых пациентов простой контроль ЧСС предпочтительнее, нежели контроль синусового ритма (Wadke, Current Therapy 2017). Контроль сердечного ритма направлен на восстановление синусового ритма, после чего следует проводить терапию для его поддержки (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Электрическая кардиоверсия (гл. 12 пар. 2) является методом выбора с 90% успешным исходом, особенно при продолжительных аритмиях. Аналогичного результата, тем не менее, можно достигнуть и путем лекарственной кардиоверсии. При лекарственной кардиоверсии не требуется проведения анестезии, однако она менее эффективна и имеет риск развития проаритмогенного эффекта (Rho, Current Therapy 2012). Наибольшую пользу получают физически активные лица младше 65 лет, а также больные с ФП, не ассоциирующейся со структурными заболеваниями сердца («изолированная ФП»), когда трудно проводить контроль частоты сокращения желудочков; спорное
30. Аритмии
358
показание у пациентов, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии (Kowey, Current Therapy 2006). Применение ибутилида, флекаинида и пропафенона не рекомендуется в случае структурных пороков сердца или коронаропатии (Wadke, Current Therapy 2017). Если фибрилляция длится более 48ч, перед какой-либо попыткой кардиоверсии целесообразно проведение антикоагулянтной терапии в течение 4 недель, поскольку она позволяет снизить частоту развития эмболии от 6-7% до <1% (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если длительность фибрилляции не превышает 48ч, данный риск составляет лишь 0,8%, и согласно руководящим указаниям American College of Chest Physicians, кардиоверсия возможна без проведения ТПЭ и терапии препаратами дикумарина (Rho, Current Therapy 2012). Транспищеводная эхокардиография является убедительной альтернативой терапии Таб. 30.13.4
Препараты для контроля ритма (ESCGuidelines, 2020)
Стратегия контроля ритма для уменьшения симптомов, связанных с ФП, и улучшения качества жизни Подтверждение: профилактика инсульта; контроль частоты; Снижение сердечно-сосудистого риска (сердечно-сосудистая профилактика, включая образ жизни и лечение апноэ во сне)
Оценить наличие симптомов
Симптомов нет
Исключить непроизвольную адаптацию к нарушенным физическим возможностям
Вернуть синусовый ритм с помощью кардиоверсии
Симптомы связаны с ФП
Симптомов нет
Связаны с ФП
Не связаны с ФП
Рассмотреть контроль частоты
Неясно связаныли с ФП
• Восстановить синусовый ритм с помощью кардиоверсии для оценки симптомов • Холтеровское мониторирование при пароксизмальной ФП для оценки связи с эпизодом ФП Симптомы связаны с ФП
Оцените факторы, способствующие контролю ритма: • Юный возраст • Первый эпизод или недавняя история FA • Кардиомиопатия, связанная с тахикардией • Норма — умеренное увеличение объема левого предсердия/задержка предсердной проводимости (умеренное ремоделирование предсердий) • Мало или нет сопутствующих заболеваний/проблем с сердцем • труднодостижимый контроль частоты • ФП, вызванная временным событием (болезнью) • предпочтения пациента Преобладают неблагоприятные факторы
Превалируют благоприятные факторы
• Оценить, поддаются ли изменению факторы риска • Рассмотреть возможность лектрофизиологической консультации
Управление ритмом: Антиаритмические препараты Изоляция помонарных вен У отдельных пациентов: Хирургическая или торакоскопическая абляция
Переоцените факторы риска
30. Аритмии
359
дикумариновыми препаратами и способствует ранней кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Одной трансторакальной эхокардиографии не достаточно (Curtis, Current Therapy 2010). Многие не проводят антикоагулянтной терапии, если результат эхокардиографии отрицательный, в случае высокого риска возникновения кровотечения, при трудностях в проведении терапии дикумариновыми препаратами, а также при симптоматической ФП (диспноэ, учащенное сердцебиение, неустойчивая компенсация сердечно-сосудистой системы и т.д.) и высоком риске развития эмболии (вальвулопатия, дисфункция левого желудочка, перенесенная эмболия или возникновение атриального тромбоза, длительность фибрилляции < 3 недели). Спонтанное эхоконтрастирование в любом случае является фактором риска. Терапия более эффективна в случаях недавнего возникновения патологии. Терапию дикумариновыми препаратами следует продлевать до 4-6 недель после кардиоверсии из-за риска развития рецидива и «станнинга» предсердий (Rho, Current Therapy 2012). Некоторые авторы рекомендуют пожизненную антикоагулянтную терапию пациентам с высоким риском развития тромбоэмболии и в случае рецидивирующих ФП при неэффективной кардиоверсии или фибрилляций, длящихся более12 месяцев (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Разница в прогнозе у пациентов, у которых просто контролируется ЧСС и у тех, которым проводится кардиоверсия, является менее значительной, чем ожидалось (Brodsky, Current Therapy 2005). Лечение будет варьировать от случая к случаю в зависимости от возраста, ответа желудочков, гемодинамического состояния, Табл. 30.13.5 Случаи, когда кардиоверсия как правило не проводится
возраст старше 65-70 лет наличие ФП на протяжении более 2 лет, если только пациенту в этот период не была проведена кардиохирургическая операция (в таком случае можно сделать одну попытку даже при давней фибрилляции, по истечению сообразного количества времени после операции и при оптимальной компенсации порока сердца) кардиомегалия и особенно атриомегалия >50 мм развитие рецидивирующей ФП у пациентов, которым уже была проведена кардиоверсия, не смотря на адекватную поддерживающую терапию (дигиталис, хинидин, амиодарон, дизопирамид и верапамил, применяемые для длительной терапии, снижают риск развития рецидивов) ЧСС <80 без медикаментозной терапии при заболевании синусового узла, если ЭКС еще не был имлантирован
Табл. 30.13.6
Выбор антиаритмического препарата (Rho, Current Therapy 2012) 1-й выбор
Здоровое сердце
Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол
Сердечная недостаточность
Амиодарон, дофетилид
Коронарные заболева- Дронедарон, дофетилид, соталол ния сердца
2-й выбор Амиодарон
Амиодарон
Гипертензия с гипер- Амиодарон трофией желудочков Гипертензия
Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол
Амиодарон, дофетилид
360
30. Аритмии
сопутствующих патологий и т.д. «Следует лечить пациента, а не ЭКГ». XX Поддержка синусового ритма Конверсия фибрилляции с низким вольтажом в отведении V1 (менее 1 мм) особенно сложна, так же, как и поддержание синусового ритма. При восстановлении синусового ритма, в 60% случаев он поддерживается в течение более 1 года; его поддержка зависит также от диаметра левого предсердия: если он превышает 45 мм, через 6 месяцев синусовый ритм остается лишь в 25% случаев, данный коэффициент уменьшается до 10% при диаметре ниже 50 мм. Амиодарон, 200 мг/сут, является наиболее эффективным препаратом в снижении частоты развития рецидивов, при его применении отмечается 60% случаев поддержания синусового ритма в первые два года, по сравнению с 50% в случае использования других ЛС, однако амиодарон обременен существенными побочными эффектами (гл. 12 пар. 1) рекомендуется при СН и гипертензии с выраженной гипертрофией ЛЖ >1,4 см (The Med. Letter 1322; 2009). По всей видимости, он более эффективен при сочетании с ингибиторами АПФ и БАР. У молодых пациентов или при здоровом сердце является вторым выбором после пропафенона или бета-блокаторов, препараты выбора в случае низкой ФВ (Brodsky, Current Therapy 2005). Хинидин и дизопирамид увеличивают смертность, поэтому вместе с прокаинамидом применяются редко и не рекомендуются (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Было показано, что дронедарон, новый антиаритмический препарат класса III, нейодированное производное амиодарона, менее эффективен, чем амиодарон, и связан с серьезными побочными эффектами, включая повышенную смертность у пациентов с персистирующей мерцательной аритмией (The Med. Letter, 20; 2019). В послеоперационный период, особенно после хирургической операции на сердце, риск может повышаться до 30-50% в первые 3 дня после операции (Rho, Current Therapy 2012). Для профилактики целесообразно назначение соталола или амиодарона, для лечения обычно применяется амиодарон. Лечение скрытой формы СН (см. гл. 31 пар. 1) способствует уменьшению риска развития рецидивов. В случае, если проведение кардиоверсии для восстановления синусового ритма невозможно или противопоказано, терапия показана лишь для лечения тахикардии. Если поддержка синусового ритма Табл. 30.13.7 Лекарственные препараты, используемые для контроля ЧСС (Kowey, Current Therapy 2006) β-блокаторы:
Антагонисты кальция:
Рекомендуются для длительной терапии у пациентов с коронаропатиями и/или сердечной недостаточностью - Метопролол 25-200 мг/12-6ч п/о - Атенолол 25-100 мг/12ч п/о - Пропранолол 10-30 мг/8-6ч п/о - Надолол 60-160 мг/6ч п/о Могут резко и надолго снизить частоту сокращения желудочков - Дилтиазем 120-480 мг/6ч - Верапамил 120-480 мг/6ч - Дигоксин 0,0625-0,5 мг/6ч рекомендуется лицам старше 65 лет, физически не активным пациентам с пониженной ФВ; менее эффективен, чем другие ЛС, с которыми может сочетаться; сложно применять при почечной недостаточности. - Амиодарон 200-400 мг/6 ч рекомендуется в более тяжелых случаях для приема в комбинации или в виде монотерапии, когда другие ЛС противопоказаны.
30. Аритмии
361
лекарственным путем не дает ожидаемых результатов, можно принимать во внимание проведение чрескожной транскатетерной абляции (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). По всей видимости, эффективны ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). XX Контроль ЧСС Его целью является контроль ответа желудочков при фибрилляции, неконвертируемой в синусовый ритм, у бессимптомных пациентов или у пациентов с незначительными клиническими проявлениями СН (Dobrev, 375, 1212; 2010). В настоящее время контроль частоты желудочков широко используется в качестве альтернативы контролю ритма для лечения первой линии хронической фибрилляции предсердий (The Med. Letter, 20; 2019). Контроль проводимости АВ-узла может проводиться при помощи лекарственных средств или посредством абляции; целью терапии является поддержка частоты сокращения желудочков в состоянии Таблица 30.13.8
Выбор препарата для контроля ЧСС (ESCGuidelines 2020) Выбор препарата
Оценить сопутствующие заболевания Нет, или гипертония, или Серд.недост.ФВсохр.
Серд.недост. ФВ сниж.
Тяжелая ХОБЛ Или астма
Фибрилляция или трепетание с преждевременным возбуждением
Лечение первой линии: Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND
Лечение первой линии: Бета-блокаторы
Лечение первой линии: Антагонисты Ca ND
Аблация
Клиническая переоценка
Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?
Продолжить лечение Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND
Продолжить лечение Бета-блокаторы
Рассмотреть препараты второй линии: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND
Продолжить лечение Антагонисты кальция
Рассмотреть препараты второй линии: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон
Рассмотреть препараты второй линии: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин
Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?
Продолжить: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND
Продолжить: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон
Продолжить: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин
Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?
362
30. Аритмии
покоя приблизительно на уровне 60 уд/мин и 90-110 уд/мин в случае умеренной физической активности . Нежесткий контроль ЧСС (частота сердечных сокращений в покое <110 ударов в минуту), особенно у пациентов со структурно нормальным сердцем и без сердечной недостаточности, легче достижим и, по-видимому, так же эффективен, как и строгий контроль ЧСС (The Med. Letter, 20; 2019). Для оценки используется тест 6-минутной ходьбы. Терапия с контролем ЧСС и антикоагулянтная терапия предпочтительнее у бессимптомных пожилых пациентов. Пациенты с симптомами, несмотря на терапию, могут получить пользу от антиаритмической терапии и кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Порой целесообразно использовать «ablate and pace», то есть имплантация электрокардиостимулятора, приводящей к АВ-блокаде путем абляции АВ-соединения (Lip, Lancet 379, 648; 2012), однако не устраняющей необходимости терапии для профилактики инсульта. Предсердные дефибрилляторы и биатриальные кардиостимуляторы являются многообещающими в снижении частоты развития ФП (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Чрескожная абляция с помощью радиочастотного катетера или криоэнергии очень полезна и показала свою эффективность в нескольких исследованиях. Показан симптоматическим пациентам, в случае неэффективности или непереносимости антиаритмических препаратов, идеальными кандидатами являются пациенты молодого возраста, с пароксизмальной фибрилляцией и минимальными структурными патологиями сердца. Следует избегать при наличии противопоказаний к антикоагулянтной терапии, наличии тромба в левом предсердии, тяжелом заболевании митрального клапана или механического протеза, а также при наличии тяжелой легочной гипертензии (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Эти чрескожные и торакоскопические методы, которые представляют собой не только аблацию, но и, прежде всего, электрическую изоляцию легочных вен вдоль эндокардиальной или эпикардиальной линии, получают все большее признание, а также кажутся многообещающими в сочетании или замене хирургических или абляционных методов на сердце. Терапия 2012). В некоторых случаях, например, при операции на митральном клапане, ушную раковину можно исключить с помощью лигирования или наложения швов, чтобы снизить риск инсульта (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Учитывая возможность рецидива мерцательной аритмии, недостаточно данных, подтверждающих, что абляция может быть полностью излечивающей (Tung, Circulation 126, 223; 2012). После процедуры выполните ЭКГ в 12 отведениях и наблюдайте в течение более 24 часов. Рекомендуется продолжать антикоагулянтную терапию в соответствии с рисками CHA2DS2-VASC, имевшимися до процедуры, в течение не менее 2 месяцев (Tung, Circulation 126, 223; 2012). XX Профилактика инсульта Основой является гипотензивная терапия, контроль ритма, ЧСС и назначение антитромботической терапии. - важна гипотензивная терапия: среднее систолическое давление выше 140 мм. рт. ст. ассоциируется с повышением частоты развития инсульта и системной эмболии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - фундаментально важным является контроль сердечного ритма и ЧСС.
30. Аритмии
363
Таблица 30.13.9
Применение антикоагулянтов при мерцательной аритмии
Пациент с мерцательной аритмией; Подходит для пероральных антикоагулянтов
Пациент с механическим клапаном сердца или умеренным или тяжелым митральным стенозом?
Шаг 1. Выявление пациентов с низким риском
АВК (МНО зависит от типа клапана или поражения)
Низкий риск инсульта? (оценка CHA2DS2-VASc: 0 у мужчин 1 у женщин
Отсутствие антитромботического лечения
Шаг 2 Рассмотрите профилактику инсульта (например, ПОА) У всех пациентов с фибрилляцией CHA2DSrVASc 21 (аску) или 22 (женщины) Изучите модифицируемые факторы риска Рассчитать показатель HAS-BLED Если HAS-BLED 23, изучите модифицируемые факторы риска и регулярно наблюдайте за пациентом. Высокий риск кровотечения не должен быть причиной для отказа от ПОА.
CHA2DS2-VASc = 1 (мужчины) или = 2 (женщины)
Рассмотреть ПОА
= 2 (мужчины) или = 3 (женщины)
ПОА рекомендованы
Шаг 3 Начать НОАК (ИЛИ АВК в терапевтическом диапазоне) НОАК обычно рекомендуется в качестве АО терапии
- Проведение антикоагулянтной терапии рекомендуется при отсутствии противопоказаний у всех пациентов с ФП для предотвращения риска развития тромбоэмболических явлений (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Длительный прием перорального антикоагулянта снижает риск инсульта или системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Однако использование этих препаратов может быть затруднено, поскольку они значительно увеличивают риск кровотечения, которое может привести к летальному исходу (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Таким образом, выбор типа антикоагулянтной / антиагрегантной терапии основан на показателях риска инсульта, рассчитанных с использованием показателя CHADS2 или самого последнего показателя CHA2DS2VASc, и риска кровотечения с использованием показателя HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (см. Таблицу 30.13.10). Независимые от витамина К пероральные антикоагулянты (пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К) НОАК, такие как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, также известные как прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), в настоящее время рекомендуются пациентам вместо антагониста витамина К (АВК) варфарина. с неклапанной мерцательной аритмией. Пациентам с умеренным или тяжелым митральным стенозом или механическим клапаном следует принимать варфарин (The Med. Letter, 20; 2019). Варфарин требует тщательного мониторинга и корректировки дозы для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) между 2 и
30. Аритмии
364
3; как правило, МНО необходимо измерять еженедельно в начале лечения и ежемесячно, как только оно стабилизируется. Алгоритмы дозирования в зависимости от веса и возраста доступны на сайте: www.warfarindosing.org. Прямой ингибитор тромбина дабигатран Прадакса и прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан Ксарелто, апиксабан Эликвис и эдоксабан Ликсиана одобрены FDA США и Италии для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В клинических испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий все четыре препарата были не менее эффективны, чем варфарин, в предотвращении инсульта или системной эмболии (первичная конечная точка) и были связаны с более низкой частотой геморрагических или внутричерепных кровоизлияний (The Med. Letter, 20;2019). НОАК не требуют регулярного контроля МНО или особых диетических ограничений. Перед началом лечения НОАК и в дальнейшем не реже одного раза в год необходимо оценивать функцию почек и печени. Данные о применении НОАК у пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 35 или масса тела > 120 кг) Tab. 30.13.10
Шкала CHA2DS2-VASc Гайдлайн AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)
Факторы риска тромбоэмболии C
Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ (ФВ<40%) H Гипертензия A2 Возраст ≥ 75 лет D Сахарный диабет S2 Инсульт/ТИА/тромбоэмболия V Сосудистое заболевание (коронаропатия, ИМ в анамнезе, периферическая артериопатия, атеросклеротические бляшки в аорте) A Возраст 65-74 года Sc Женский пол Таб. 30.13.11
Баллы
Комплексн. оценка CHA2DS2VASc
Годовой риск инсульта в зависимости от общего балла
1
2
2.2%
1 2 1 2
3 4 5 6
3.2% 4.0% 6.7% 9.8%
1
7
9.6%
1 1
8 9
6.7% 15.2%
Риск кровотечения (шкала HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012)
Факторы риска
Балл
Артериальная гипертензия >180 Hg Нарушение функции печени и почек Инсульт Предрасположенность к кровотечению Лабильное МНО (при лечении варфарином) Возраст> 65 лет (пожилые) Лекарства и алкоголь (1балл на каждый) Максимальный балл : 9
1 1 или 2 1 1 1 1 1 или 2
Классификация риска
Баллы
Низкий Средний Высокий
0-3 4-5 5-9
30. Аритмии
365
ограничены. Однако следует помнить, что апиксабан, дабигатран и ривароксабан имеют по сравнению с варфарином: более короткая продолжительность действия, подвергающая пациента большему риску тромбоза в случае отказа от приема, а некоторые из них необходимо принимать два раза в день, у них нет специфических антидотов. , рекомендуется мониторинг почечной функции и более высокая стоимость (The Med. Letter 1426; 2013)
14. ОСТАНОВКА СЕРДЦА Методы реанимации
(см. гл. 91 пар. 1) Массаж сердца и респираторная поддержка, их проведение существенно важно до тех пор, пока не будет доступен дефибриллятор. Массаж сердца, хоть и выполненный надлежащим образом, как правило обеспечивает всего 30% сердечного выброса (Rho, Current Therapy 2009). Следует помнить, что обеспечение проходимости дыхательных путей посредством аспирации и вентиляции при помощи хорошо прилегающей к лицу маски предпочтительнее, чем повторные и безуспешные попытки интубации. Прекардиальный удар в некоторых случаях может устранить аритмию у пациентов с нестабильной ЖТ, при наличии мониторинга, в присутствии очевидцев (включая ЖТ без пульса), если дефибриллятор сразу не доступен, что, однако, не должно задерживать проведения СЛР или дефибрилляции (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).
Медикаментозное лечение
Любая форма медикаментозного лечения должна следовать за реанимационными мероприятиями, такими как массаж сердца, дефибрилляция и респираторная поддержка. В случае, если венозный путь введения не доступен, некоторые ЛС могут вводиться эндотрахеальным путем: налоксон, атропин, вазопрессин, адреналин и лидокаин, сокращенно НАВАЛ (Rho, Current Therapy 2009). Абсорбция снижена, поэтому дозировка должна быть в 2-3 раза выше (Rho, Current Therapy 2009). В любом случае, предпочтительнее внутривенное или внутрикостное введение. Похоже, что у отдельных пациентов без сознания, охлаждение при температуре 32°-34°C оказывается эффективным (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). К нему нужно приступать как можно скорее и продолжать 12-24ч (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). XX Адреналин (0,5 мг в/в для повторного приема каждые 3-5 мин; у детей 0,01 мг/кг) в случае остановки сердца (Schiebel, Current Therapy 2005) (не назначать вместе с бикарбонатом, поскольку он преципитирует). Пациентам, не отвечающим на повторные дозы по 0,5-1 мг, следует попробовать вводить высокие дозы, равные 0,1 мг/кг (около 6-7 амп у взрослых, для повторного приема через 3-5 мин), даже если они, по всей видимости, не улучшают выживаемости. Если нет доступа к центральной вене и пациент не интубирован, в оротрахеальную трубку можно вводить одну дозу, вдвое превышающую внутривенную (Schiebel, Current Therapy 2005), затем проводить ритмичную ручную вентиляцию. Интракардиальная инъекция противопоказана большинством авторов, поскольку требуется приостановка массажа, и есть риск повреждения коронарных артерий, развития тампонады сердца,
366
30. Аритмии
пневмоторакса и интрамиокардиального отложения адреналина, способствующего развитию рефрактерной ЖТ. XX Аргинин-вазопрессин (см. гл. 68 пар. 5), вазоконстриктор, применяемый в однократной дозе для болюсного введения 40 ЕД в/в, в некоторых случаях является эффективней адреналина, с которым может сочетаться (Rho, Current Therapy 2009). Не продемонстрировал повышения выживаемости (Schiebel, Current Therapy 2005). XX Лидокаин Ксилокаин: 1,5 мг/кг в/в (см. гл. 12), препарат первого выбора для повторного приема через 3-5 мин, вводится как адреналин через эндотрахеальную трубку в дозах, в 2,5 раза превышающих стандартные (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Амиодарон: по мнению некоторых авторов, является первым выбором, вводится в дозах 300 мг болюсно, затем 150 мг в течение 10 мин, а затем 360 мг/6 ч и 540 мг в течение 18 ч. Общая дозировка не должна превышать 1,2 г в течение 48 ч, поскольку может способствовать повышению смертности. Некоторые авторы считают, что он не снижает смертность, а уменьшает лишь количество смертей от аритмии. XX Аденозин (см. гл. 12) угнетает проводимость через АВ-узел; может быть эффективным при атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Рекомендуется при диагнозе и для начального лечения регулярной недифференцированной стабильной мономорфной ЖТ (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Не должен применяться при нерегулярной ЖТ с широкими комплексами, поскольку может вызвать дегенерацию сердечного ритма при фибрилляции желудочков. Доза 6 мг в/в в течение 1-3 мин для повторного приема. XX После разрешения клинической картины при помощи рентгенографии грудной клетки следует проверить положение эндотрахеальной трубки, центрального венозного катетера и исключить пневмоторакс. Проводить мониторинг ЭКГ в 12 отведениях, температуры тела, вентиляции, оксигенации и перфузии. Напоминаем, что гипокалиемия, как правило, является следствием, а не причиной патологического состояния, а гипокинез левого желудочка обычно является временным, и через 24-48 ч следует проводить его повторную оценку (John, Current Therapy 2017). N.B. XX Атропин не показан для рутинного применения в случае асистолии или электрической активности без пульса (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). XX Применение бикарбоната является спорным выбором. Для коррекции ацидоза наиболее эффективным методом будет адекватная вентиляция. Назначение не рекомендуется с 1986 года, за исключением случаев уже существующего ацидоза, гиперкалиемии, отравления трициклическими антидепрессантами или при продолжительной остановке сердца (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). Бикарбонат не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому, за счет блокады буферных систем организма, способствует развитию парадоксального ацидоза ликвора и смещает кривую диссоциации гемоглобина влево, подавляя высвобождение кислорода. Рутинное применение кальция больше не рекомендуется, кроме случаев гипокальциемии, гиперкалиемии и интоксикации антагонистами кальция. Дозировка: 1 мэкв/кг для повторного приема пол дозы через 10 мин.
30. Аритмии
367
XX В случае ФВ <40%, энкаинид, флекаинид, морацизин повышают смертность, а антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны даже при нормальной ФВ (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В итоге, наиболее важными ЛС являются адреналин и ксилокаин, а кальций, бикарбонат и изопротеренол обладают ограниченной эффективностью и во многих случаях вредны. При отсутствии противопоказаний, имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) является стандартным методом для вторичной профилактики (John, Current Therapy 2017). Табл. 30.14.1 Лекарственные препараты, уменьшающие вероятность смертельного исхода при остановке сердца (John, Current Therapy 2017). - β-блокаторы Метопролол, карведилол - Ингибиторы АПФ - БАР - Антагонисты альдостерона
- Антиагреганты - Гиполипидемические препараты - Рыбий жир (омега3)
Электрическая активность без пульса
Обычно прогноз является фатальным. Следует сразу выяснить причину и проводить адекватную лечебную терапию. Некоторые примеры: гиповолемия (см. гл. 28 пар. 1), геморрагия (см. гл. 28 пар. 1), напряженный пневмоторакс (см. гл. 91 пар. 2), острый отек легких (см. гл. 37), тампонада сердца (см. гл. 91 пар. 2), гипотермия (см. гл. 90 пар. 4), гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), метаболический ацидоз (уже протекающий) (см. гл. 23 пар. 1).
РАЗЛИЧНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
31
1. ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Подробнее Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014 Вернуться к главам 8-9-22. Терапия имеет две цели: облегчить симптомы за счет улучшения качества жизни и повысить выживаемость. Табл. 31.1.1
Обострение ХСН (Krum, Lancet 373, 941; 2009).
Наиболее используемые средства: - диуретики (у 90% пациентов отмечается излишек жидкости в организме) - вазодилататоры (нитроглицерин, нитропруссид, а в некоторых медицинских центрах используется синтетический человеческий мозговой натрийуретический пептид (BNP) или неcиритид) - положительные инотропные препараты (добутамин, допамин, милринон и в некоторых стационарах рекомендуется эноксимон и левосимендан) - поддерживающая терапия (морфин, кислород ± неинвазивная вентиляция легких)
1) Поиск и возможное устранение причин и коморбидных состояний. Существенно важна, при необходимости, хирургическая коррекция пороков сердца (пороки клапанов сердца, желудочковые аневризмы и т.д.) и медикаментозная терапия возможной анемии, тиреотоксикоза, микседемы, расстройств питания, ожирения, артериовенозных свищей, гипертензии, полицитемии, болезни Педжета, расстройств сна, курения и т.д. Настолько же важно исследование и лечение возбуждающих факторов, таких как инфекции, инфаркт легких, утомление, применение запрещенных ЛС, антагонистов кальция 1-го поколения, ингибиторов циклооксигеназы-2, антиаритмиков, НПВП, отмена фармакотерапии, аритмия и т.д. (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Покой в домашних условиях и, в более тяжелых случаях, постельный режим (в данных случаях следует проводить профилактику легочной эмболии, см. гл. 37). Рекомендуется плановая и регулярная физическая активность пациентам, которые в состоянии ею заниматься, для улучшения функционального состояния сердца. Кардиореабилитацию могут проходить пациенты со стабильными клиническими показателями с целью улучшения качества жизни (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) и для снижения сердечно-сосудистых рисков и количества рецидивов (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). Реабилитацию следует проводить у больных с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом, хронической стабильной Клинические аспекты 31.1.1 стенокардией или сердечной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 недостаточностью и у больных, NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 перенесших аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, у больных, перенесших протезирование клапана и трансплантацию сердца.
370
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
3) Диета: Нормальная диета содержит 6-15 г соли, можно снизить до 3-4 г, если недосаливать пищу во время её приготовления. Рационально соблюдать гипонатриевую диету, содержащую 2 г натрия или 5 г соли (Winkel, Current Therapy 2017). В продаже имеется соль с низким содержанием натрия, например, Davasal, Novosal. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, оказывающие выраженное противовоспалительное действие, снизили в незначительной степени смертность и частоту госпитализаций при СН 3-4 функционального класса (ФК) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Фармакотерапия: при хронической систолической сердечной недостаточности (СН) всем новым пациентам следует назначать диуретики для достижения нормоволемии, бета-блокаторы при непереносимости ингибиторов АПФ или БАР (Winkel, Current Therapy 2017). Прием бета-блокаторов, который должен осуществляться самым безопасным образом, следует начинать как можно скорее для максимизации результатов. Если у пациента на стационарном лечении симптомы персистируют, возможно введение антагонистов минералокортикоидных рецепторов, БАР, гидралазина, нитратов и дигоксина. Было показано, что добавление комбинации гидралазина и изособита динитрата к стандартной терапии эффективно снижает симптомы и смертность у чернокожих пациентов с декомпенсацией NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). Использование дигоксина может уменьшить симптомы и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, но не снижает смертность (The Med. Letter 1460; 2015). Нет доказательств того, что фармакологическое лечение сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией (ФВ > 40%) улучшает клинические исходы (The Med. Letter 1460; 2015). . Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы Полное описание - см. гл. 32 пар. 2. Дозировку следует повышать медленно до максимально переносимой дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Эти препараты улучшают симптоматику обычно в течение 4-12 недель (Med. Letter 1460; 2015). В отличие от дигиталиса и диуретиков, они не только уменьшают симптомы, но и замедляют Таб. 31.1.2 Лечение сердечной недостаточности (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) В ожидании подтверждения диагноза ингибиторы АПФ и β-блокаторы; предложить реабилитацию, обучение; лечение симптомов застоя и задержки мочи с помощью диуретиков ФВЛЖ сохр.?
Нет Не
▼
▼
Да
▼
Эффект недостаточен
▼
▼
Меры по сопутст.забям (гипертония, диабет и т.д.)
ИАПФ + βАБ ± ICD
▼
При непереносимости ИАПФ - БРА, при неперенос-ти их также гидралазин + нитраты
▼
Консультация специалиста+добавить 1 из: – Антагонист альдостерона при СН в тяжелых случаях или при недавно перенесенном инфаркте миокарда – БРА (классы II и III) – Гидралазин+нитратыi ▼
При персистировании симптомов:– рассмотреть ресинхронизацию ± ICD – рассмотреть назначение дигоксина
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
371
Табл. 31.1.3 Лекарственные средства для лечения СН (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Лекарственное средство1
Начальная суточная дозировка
Максимальная суточная дозировка
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА КОНВЕРСИИ АНГИОТЕНЗИНА (ИНГИБИТОРЫ АПФ) Каптоприл 6,25 мг 8 ч 50 мг 8ч Эналаприл 2,5 мг/12 ч 10-20 мг/12 ч Фозиноприл 5-10 мг/сут 40-80 мг/сут Лизиноприл 2,5-5 мг/сут 20-40 мг/сут Квинаприл 5 мг/12 ч 20 мг/12 ч Периндоприл 2 мг мг/сут 8-26 мг/сут Рамиприл 12,5-2,5 мг/сут 10 мг/сут Трандолаприл 1 мг/сут 4 мг/сут БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (БАР) Кандесартан цилексетил 4-8 мг/сут 32 мг/сут Лозартан2 25-50 мг/сут 150 мг/сут Валсартан 20-40 мг/12 ч 160 мг/12 ч БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ Бисопролол2 Карведилол Карведилол контролируемого высвобождения Метопролол продленного высвобождения3
1,25 мг/сут 3,125 мг/12 ч 10 мг/сут 12,5-25 мг/сут
10 мг/сут 50 мг/сут 80 мг/сут 200 мг/сут
АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА Эплеренон Спиронолактон
25 мг/сут 12,5-25 мг/сут
50 мг/сут 25 мг/сут или 12 ч
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ Изосорбида динитрат/гидралазин2,3 Спиронолактон (Альдактон-Санофи Авентис)
20 мг/37,5 мг 8 ч 12,5-25 мг/сут
40 мг/75 сут 25 мг/сут или 12 ч
ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ Буметанид
0,5-1 мг/сут или 12 ч
1-10 мг/сут или в несколько приемов 40-600 мг/сут или в несколько приемов1 10-200 мг/сут или в несколько приемов5
Фуросемид
20-40 мг/сут или 12 ч
Торасемид
10-20 мг/сут
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Дигоксин
0,125 мг/сут
0,125-0,250 мг/сут
Могут быть доступны другие ЛС, содержащие такие же действующие вещества. 2 Не одобрен FDA для лечения сердечной недостаточности 3 В Италии не показан для лечения сердечной недостаточности 4 Нет в продаже в Италии 5 Дозировка 40 мг доступна лишь для в/м или в/в инъекций. Минимальная дозировка таблеток составляет 25 мг. 1
прогрессирование декомпенсации за счет увеличения выживаемости (Silver, Current Therapy 2009) Ингибиторы АПФ: являются первым выбором, уменьшают заболеваемость и смертность (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Помимо ингибирующего влияния на процесс образования ангиотензина II, они повышают концентрацию брадикининов в плазме крови, оксида азота и сосудорасширяющих простагландинов, а также снижают активацию адренергических нервных волокон. Их использование эффективно более чем в 70% случаев, и по сравнению с другими сосудорасширяющими средствами они имеют преимущество в более стандартизированной дозировке, меньшем развитии толерантности, меньшем количестве доз и более высоких показателях успеха. Было показано, что они полезны при симптоматическом или бессимптомном постинфарктном периоде, с желудочковой дисфункцией или без нее, а также на ранних стадиях противоопухолевой терапии для снижения ее рисков. Научные данные подтверждают его эффективность даже в случае почечной недостаточности третьей стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Ввиду потенциального благоприятного воздействия на сердечную недостаточность на фоне ухудшения функции почек в руководствах считается приемлемым повышение уровня креатинина до 50% от исходного значения (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно лучше начинать с малых доз, например каптоприла 6,5 мг/8 ч, до желаемой или максимальной дозы для конкретного препарата (The Med.
372
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
Letter-TG 10, 12; 2012). Для достижения максимального эффекта обычно требуется 4-12 недель. Эффективность различных продуктов одинакова, дозировка и стоимость варьируют. Каптоприл чаще всего используется в начале терапии из-за его короткого периода полувыведения. Каптоприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл снижают смертность при постинфарктной желудочковой дисфункции. Эналаприл способен снижать смертность при сердечной недостаточности (Winkel, Current Therapy 2017). Рамиприл предотвращает инфаркт миокарда, инсульт и смерть у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Беназеприл, каптоприл и рамиприл уменьшают прогрессирование почечной недостаточности. С осторожностью применять у пациентов с систолическим АД <80 мм рт.ст., при уровне креатинина в сыворотке > 3 мг/дл и калия в сыворотке > 5 мЭкв/л или при двустороннем стенозе почечных артерий (The Med. Letter 1460; 2015). Основные побочные эффекты: они связаны с ингибированием деградации эндогенных кининов и поэтому характеризуются кашлем и редко ангионевротическим отеком (The Med. Letter 1460; 2015), подавлением ангиотензина II (гипотензия, почечная недостаточность) и снижением альдостерона (гиперкалиемия, при которой целесообразно связывать петлевые диуретики). Сыпь, дисгевзия и нейтропения возможны, хотя и редко, при применении каптоприла (The Med. Letter 1460; 2015). Противопоказан при беременности. Чтобы добавить ингибитор АПФ пациенту, получающему диуретики, необходимо сначала снизить дозировку диуретика. Антагонисты ангиотензина II. Не повышают концентрацию хининов так, как ингибиторы АПФ, но, по-видимому, обладают аналогичной эффективностью и способствуют снижению частоты развития ФП у пациентов с СН (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Показаны при наличии противопоказаний к ингибиторам АПФ (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Терапию следует начинать с низких доз, постепенно повышая их до достижения максимальной суточной дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Рутинное одновременное введение ингибитора АПФ и антагониста ангиотензина II не рекомендуется (The Med. Letter 1460; 2015). Во время лечения следует контролировать артериальное давление, функцию почек и концентрацию калия в сыворотке (The Med. Letter 1460; 2015). Возможно возникновение ангионевротического отека у пациентов, у которых он уже возник во время лечения ингибиторами АПФ. Противопоказан при беременности. Проведенные к настоящему времени многоцентровые исследования еще не позволяют сделать выводы, позволяющие рекомендовать эти препараты, а не классические ингибиторы АПФ. Валсартан и кандесартан — это те препараты, которые доказали свою безопасность и одобрены FDA (Winkel, Current Therapy 2017), а лозартан широко используется в практике (The Med. Letter 1460; 2015). Недавно представлена готовая комбинация валсартана с сакубитрилом, ингибитором неприлизина, Энтресто, таб. 24 мг/26 мг - 49 мг/51 мг - 97 мг/103 мг, эта комбинация оказалась более эффективной, чем один лишь ингибитор АПФ в снижении смертности от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов Являются классом лекарственных средств, наиболее эффективных для профилактики СН, обусловленной гипертензией, за ними
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
373
следуют ингибиторы АПФ и бета-блокаторы (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Эффективны в качестве симптоматического лечения задержки жидкости при сердечной недостаточности; влияние на выживаемость неизвестно (The Med. Letter 1460; 2015). Полное описание – см. гл. 9. Тиазиды эффективны в легких случаях, неэффективны в более тяжелых случаях или при клубочковой фильтрации <30 мл/мин, когда следует применять петлевые диуретики, такие как фуросемид, назначаемый при рефрактерности к высоким дозам >80-160 мг/сут. Некоторые авторы в отдельных случаях рекомендуют комбинацию обоих лекарственных препаратов (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Если ответ организма неудовлетворителен, следует назначать металазон Зароксолин таб 5-10 мг в дозах 1,25-10 мг/сут, даже в случае скорости клубочковой фильтрации <10 мл/ мин. Для профилактики гипокалиемии целесообразно сочетание натрий-сберегающих диуретиков, таких как спиронолактон и ингибиторов АПФ (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). От них нет пользы, если отсутствуют признаки застоя. Уменьшают симптомы, но не замедляют развития заболевания, их эффект на выживаемость не известен (Silver, Current Therapy 2009). Особенно эффективны антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон Альдактон, благодаря не столько их легкому диуретическому эффекту, сколько их гормональному действию, препятствующему неадекватной нейрогормональной активации при СН (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Данный препарат особенно эффективен при постинфарктной дисфункции желудочков (Winkel, Current Therapy 2012), у пациентов с СН II-IV ФК по NYHA с ФВЛЖ<35%(The Med. Letter 1460; 2015). Эплеренон (см. гл. 9) рекомендован пациентам с систолической, в т.ч., постинфарктной СН II ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Руководства рекомендуют добавлять к терапии агонист альдостерона после острого инфаркта миокарда у пациентов с симптомами сердечной недостаточности и с LVEF <40% (Med. Letter 1460; 2015). Следует избегать приема этих препаратов пациентам с калием> 5 мг-экв / л, а также пациентам со сниженной функцией почек. Во время лечения следует контролировать функцию почек, массу тела и уровень электролитов (Med. Letter 1460; 2015). Применение антагонистов альдостерона связано с повышенным риском гиперкалиемии, особенно в сочетании с антагонистами ангиотензина II. Кроме того, спиронолактон обладает антиандрогенной активностью, которая может вызывать эректильную дисфункцию и болезненную гинекомастию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин (Med. Letter 1460; 2015). Частота этих эффектов ниже при использовании эплеренона. Бета-блокаторы Назначение одного из трех бета-блокаторов (бисопролол, карведилол, метопролол) рекомендуется при отсутствии противопоказаний к их применению (Med. Letter 1460; 2015), таких как брадикардия <50 ударов в минуту, атриовентрикулярная блокада 2 или 3 степени или шок (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Полное описание – см. гл. 7 пар. 2. Снижают смертность на 35%, замедляют развитие заболевания, улучшают фракцию выброса и функциональный класс сердечной недостаточности (The Med. Letter 1460; 2015), даже при наличии
374
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
почечной недостаточности 3-й стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Предотвращают высокую хроническую концентрацию катехоламинов, следовательно, и симпатическую активность, которая может усугубить СН. Перед их применением проводится компенсирующая традиционная терапия (Winkel, Current Therapy 2017). Может потребоваться 3-6 месяцев или даже более, прежде чем появятся первые клинические признаки благотворного действия (The Med. Letter 1460; 2015). Дозировка: начинать с низких доз, а затем постепенно увеличивать каждые 2 недели. Противопоказаны пациентам с астмой или тяжелой брадикардией (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). В течение первых 2-4 недель лечения могут наблюдаться усталость, артериальная гипотензия, брадикардия, бессимптомная задержка жидкости и ухудшение сердечной недостаточности (Med. Letter 1460; 2015). Не существует данных, подтверждающих эффективность бета-блокаторов, отличных от бисопролола, карведилола, метопролола сукцината продленного высвобождения и небиволола в лечении СН (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Целесообразно назначение бета-блокаторов с сосудорасширяющим действием, блокирующим α1-адренорецепторы, таких как карведилол Carvipress таб 25 мг, обладающего также неселективным β1-β2 адреноблокирующим действием. Назначаются также бисопролол Конкор и метопролол продленного высвобождения Лопресор, селективный β1-адреноблокатор небиволол Небилокс (Winkel, Current Therapy 2017). Антагонисты кальция При назначении верапамила, нифедипина, дилтиазема и никардипина у пациентов с ХСН были зарегистрированы ухудшения гемодинамики и клинического состояния, как на короткий, так и на длительный срок (Silver, Current Therapy 2009). Они не показаны для лечения сердечной недостаточности (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 7. Механизм действия, по-видимому, заключается в нейрогормональной активации (симпатическая нервная система, ренин-ангиотензиновая система и т.д.); однако антагонисты кальция, такие как амлодипин Norvasc, вместо того, чтобы повышать, уменьшают концентрацию норадреналина в плазме крови, повышают физическую работоспособность и купируют симптомы; следовательно; они особо эффективны в комбинации с вышеописанными препаратами, в случае наличия сопутствующей стенокардии или гипертензии (Silver, Current Therapy 2009), поскольку они не только не повышают смертность и заболеваемость, но и уменьшают кардиоваскулярные осложнения у пациентов с неишемической кардиомиопатией. Препараты дигиталиса Имеют меньшее значение, чем вышеупомянутые ЛС (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 8. Они сокращают число госпитализаций, улучшают симптомы, повышают толерантность к физическим нагрузкам, но не выживаемость (The Med. Letter 1460; 2015). Очень эффективны при фибрилляции предсердий (Krum, Lancet 713, 378; 2011) или при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Могут применяться в случае почечной недостаточности, но при строгом контроле уровня содержания используемого препарата и электролитов в крови (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно рекомендуется начинать с низких доз дигоксина (1,125 мг / день) с последующей корректировкой дозы в зависимости от
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
375
функции почек и сопутствующей терапии. Рекомендуется поддерживать уровень дигоксина в крови в диапазоне 0,5-0,9 нг / мл (Med. Letter 1460; 2015) Вазодилататоры Показаны лишь в некоторых случаях и в сочетании с вышеописанной терапией. Особенно эффективны у пациентов, которые не могут получать ингибиторы АПФ и БАР в связи с лекарственной непереносимостью, гипотензией или почечной недостаточностью (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Венозные: это в основном нитраты, действие которых заключается преимущественно в снижении давления наполнения желудочков, оказывая небольшое влияние на сердечный выброс; они показаны при сердечном приступе, тяжелой гипертензии, застойных явлениях, таких как, например, трикуспидализация митрального порока или гипергидратация. Приносят пользу, главным образом, при непродолжительном лечении. Среди наиболее эффективных – изосорбида динитрат (Карвазин) в высоких дозах (40-80 мг/ 6ч) (см. гл. 25). Осложнения, связанные с их применением, проявляются в виде головной боли, которая уменьшается по ходу лечения, и толерантности, развивающейся достаточно часто, особенно при поддержании постоянной концентрации лекарственного средства в крови (см. гл. 25). В случае повторного обострения ХСН, целесообразно назначение доз 0,3-0,5 мкг/кг/мин, пока систолическое давление не снизится до ≤ 95 мм. рт. ст. (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Пластыри нитроглицерина малоэффективны, поскольку требуется назначение высоких доз. Комбинация с гидралазином повышает переносимость физической нагрузки и выживаемость, однако часто развиваются побочные эффекты (30%) (Winkel, Current Therapy 2017), её следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев или для пациентов афроамериканской расы с СН 3-4 ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Применение нитропруссида следует начинать при повторном обострении СН в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Артериальные: не нормализируют давление наполнения, однако, за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшают работу сердца и повышают сердечный выброс; показаны в случае периферической гипоперфузии. Альфаадреноблокаторы, такие как доксазозин, неэффективны. Это гетерогенная группа лекарственных средств. См. табл. 31.1.4. Табл. 31.1.4
Сравнение некоторых вазодилататоров
Лекарственное Действие средство на вены Нитраты Гидралазин Празозин Каптоприл Миноксидил Нифедипин
++++ + +++ ++ + ++
Действие на артерии
Начальная доза
Поддерживающая доза
+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
25 1 25 2,5 10
50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30
Легочные: при систолической недостаточности левого желудочка (ЛЖ) многообещающи ингибиторы фосфодиэстеразы 5А, такие как силденафил (см. гл. 56 пар. 9) (Krum, Lancet 713, 378; 2011).
376
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
Ивабрадин Ивабрадин Корлентор является селективным ингибитором If-токов, который замедляет частоту сердечных сокращений и не влияет на реполяризацию желудочков или сократительную способность миокарда (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). при добавлении к стандартной терапии в классах NYHA 2-3, он продемонстрировал снижение смертности и госпитализаций (Med. Letter 1468-9; 2015). Применение показано пациентам с хронической стабильной стенокардией с фракцией выброса ≤ 35%, при отсутствии реакции или при непереносимости бета-блокаторов, только при наличии частоты сердечных сокращений в покое ≥70 ударов в минуту, так как низкая частота сердечных сокращений снижает эффективность (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Начальная дозировка: не более 5 мг х 2 / сут во время еды; через 3-4 недели, если симптомы сохраняются, ее можно увеличить до 7,5 мг х 2 / день, если хорошо переносится и если ЧСС> 60 ударов в минуту. Регулярный мониторинг сердечного ритма рекомендуется в течение 24 часов до и после лечения, в связи с высоким риском развития мерцательной аритмии. В случае брадикардии дозу следует уменьшить, учитывая также самую низкую дозировку 2,5 мг × 2 / день, или прекратить прием, если частота сердечных сокращений сохраняется <50 ударов в минуту, несмотря на снижение дозы. Лечение ивабрадином следует прекратить, если нет клинического улучшения в течение 3 месяцев. Противопоказан при сопутствующей терапии верапамилом или дилтиаземом. Побочные эффекты: брадикардия, гипертония, мерцательная аритмия и нарушения зрения (The Med. Letter 1468-9; 2015). Метаболизируется цитохромом CYP3A4. Предсердные натрийуретические пептиды Несиритид Натрекор амп в/в 1,5 мг, рекомбинантный человеческий натрийуретический пептид типа В. Может быть эффективным на короткие сроки. Приводит к расширению артерий и вен, способствует также расширению почечных артерий и повышает клубочковую фильтрацию, снижает реабсорбцию натрия, подавляет ренин-ангиотензиновую систему, снижает секрецию альдостерона и ингибирует симпатическую систему. Обладает аналогичным нитроглицерину действием, однако более длительным. Побочные эффекты: гипотензия, порой длительная, тошнота, рвота, спутанность сознания. В настоящее время рекомендуется оставлять его в резерве для рефрактерных случаев, не поддающихся лечению другими ЛС (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 2 мкг/кг болюсно, затем 0,015 - 0,030 мкг/кг/мин. Некоторые авторы категорически против его применения из-за побочных эффектов, представленных в основном в виде почечной недостаточности, повышенной смертности, а стоимость его в 50 раз превышают стоимость терапии альтернативными ЛС (Topol, NEJM 353, 113; 2005). Левосимендан Левосимендан Симдакс амп в/в 12,5 мг/5мл (не выпускается в США). Дозировка: 12-24 мкг/кг болюсно в течение 10 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин. Эффект следует оценивать через 30-60 мин. Двойной механизм действия: сенсибилизирует к кальцию сократительные белки, отвечающие за инотропное действие, и открывает калиевые каналы гладких мышц сосудов, ответственных за вазодилатацию.
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
377
Действие длится до 24 ч после отмены, хотя порой эффекты наблюдаются даже через 9 дней. Улучшает гемодинамику и симптоматику, однако повышает частоту развития аритмий (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Может сочетаться с бета-блокаторами. Противопоказания: возраст младше 18 лет, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, гипотензия (<85 мм. рт. ст.) и тяжелые аритмии. Различные препараты с положительным инотропным эффектом Бипиридины, такие как амринон (см. гл. 28 пар. 2) и милринон, не рекомендованы для длительной терапии (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), последний следует назначать в рефрактерных случаях, для достижения временного улучшения симптомов или в ожидании трансплантации (The Med. Letter 1377; 2012). Не рекомендуются: Веснаринон, Flosequinam, Ибопамин (см. гл. 6), Убидекаренон, Ксамотерол, Эноксимон (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Изучаются: негликозидные агенты, стимуляторы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) и активаторы сердечного миозина (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Антиаритмические препараты Аритмии являются основной причиной смерти при сердечной недостаточности, однако антиаритмические препараты обычно не рекомендуются, поскольку обладают отрицательным инотропным действием и могут сами стать причиной усугубления декомпенсации, например, бета-блокаторы, дизопирамид, верапамил и т.д. (см. табл. 31.1.5) (Silver, Current Therapy 2009). Их применение должно быть очень осторожным, а бессимптомные предсердные аритмии ими лучше не лечить (Silver, Current Therapy 2009). Полное описание – см. гл. 12. Табл. 31.1.5 Лекарственное Эффектив- Усугубление Несовместимость Проаритмические средство ность ХСН с терапией ХСН свойства Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Токаинид Бета-блокаторы Флекаинид Амиодарон
± ± ± ± ? ± +
++ ++ ++++ + +++ ++++ +
++ 0 0 0 ? + +
+ + + + ? ++ +
У пациентов, получающих длительную терапию препаратами первого класса, наблюдается более высокая смертность. Применение Амиодарона 300 мг/сут способствует снижению частоты внезапных смертей при неишемической кардиомиопатии, но результаты варьируют (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В незначительной степени усугубляет сердечную недостаточность, однако обладает выраженными побочными эффектами. Дикумариновые препараты (при значении МНО, равном 2) рекомендованы в случае постоянной/персистирующей/ пароксизмальной ФП и пациентам с повышенным риском кардиоэмболических осложнений (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). В остальных случаях целесообразно назначение аспирина.
378
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
Рефрактерные случаи и инвазивные методы лечения Перед пациентом с СН, не отвечающей на вышеописанные терапевтические средства, следует задаться некоторыми вопросами: XX Правильный ли диагноз? XX Соблюдался ли адекватный постельный режим? XX Соблюдал ли пациент гипонатриевую диету (< 2 г/сут натрия) с ограничением жидкости до 1 л/сут? XX Получил ли пациент терапию? (проверить состояние дигитализации) XX Является ли функция почек адекватной для применения тиазидных диуретиков или лучше назначать более мощные диуретики? (см. гл. 9) XX Наблюдаются ли электролитные нарушения? (см. гл. 22) XX Отмечается ли гипоксическое состояние, требующее лечения (сатурация кислорода < 90% и PaO2 < 70 мм. рт. ст.)? XX Наблюдаются ли сопутствующие недиагностированные патологии (рецидивирующие легочные эмболии, анемия, гипертиреоз, витаминный дефицит, эндокардит, безболевой инфаркт миокарда, аритмии, неполадки искусственного клапана сердца, аневризмы ЛЖ, артериовенозные свищи, гипертензия, терапии кортизонными препаратами и т.д.) требующие специфического лечения? Инвазивное лечение, персонализируется на основе физиопатологического состояния: наличие или отсутствие желудочковой десинхронизации, наличии и отсутствие аритмии, наличие или отсутствие митральной недостаточности и т.д. Возможно сочетание других лечебных методов. XX Ресинхронизация при помощи бивентрикулярного электрокардиостимулятора (ЭКС) Заключается в применении 3 электродов (один в предсердие и два остальных соответственно в правый и левый желудочки). Он ресинхронизирует активность двух желудочков, нарушенную вследствие аномальной внутрижелудочковой проводимости. Улучшает симптомы и толерантность к физической нагрузке (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Как правило, отмечается улучшение клинической картины, по крайней мере, на один функциональный класс (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Ресинхронизация показана пациентам при Табл. 31.1.6 Показания к сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (Рекомендации Европейского общества кардиологов) Класс IA III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≤35% II ФК СН по NYHA, QRS≥150 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≥35% Класс IB III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, ФВЛЖ ≤35%, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIA III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с абляцией АВ-узла III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с низкой частотой сокращения желудочков III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS <120 мс, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIB III ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, длительность QRS <120 мс, показание к имплантации ЭКС I класса
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
379
ФВ ≤35%, вне зависимости от симптоматики (Winkel, Current Therapy 2017). У пациентов с длительностью QRS < 120 мс или с сохраненной фракцией выброса нет очевидных показаний к проведению ресинхронизации, так же и у пациентов, нуждающихся в длительной кардиостимуляции правого желудочка, особенно при сохраненной функции ЛЖ (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011). XX Имплантируемый дефибриллятор Показан для пациентов с дилатационной ишемической кардиомиопатией (через 40 дней после ОИМ) или неишемической с ФВ < 35% и СН II ФК по NYHA, а также III и IV ФК если ожидаемая продолжительность жизни превышает 1 год (Winkel, Current Therapy 2017) см. гл. 12 пар. 4. XX Хирургическое лечение. Агрессивный подход к сопутствующей митральной недостаточности показал большую эффективность (Silver, Current Therapy 2009). В отдельных случаях может оказаться полезной реваскуляризация Табл. 31.1.7 Критерии включения миокарда. Хирургическое (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) ремоделирование желудочка 1) Развитие СН в последний месяц приводит к положительным беременности или в течение 5 месяцев результатам в определенных после родов; случаях. Главную проблему 2) Неясная этиология; для трансплантации сердца 3) Отсутствие ССЗ в анамнезе представляет малое количество донаций, операционная смертность составляет 10% и выживаемость в первые 1 и 5 лет – соответственно 80% и 70% . Механическая поддержка ЛЖ может служить мостом к трансплантации или представлять собой целевую терапию, когда трансплантация не рассматривается как вариант лечения (Winkel, Current Therapy 2017). XX После госпитализации: FDA одобрило растворимый стимулятор гуанилатциклазы (рГЦ) Vericiguat Verquvo, показанный для снижения риска госпитализации в связи с сердечно-сосудистой смертью и сердечной недостаточностью после госпитализации по поводу сердечной недостаточности или необходимости амбулаторного внутривенного введения диуретиков, у взрослых с декомпенсацией симптомов сердечной недостаточности и ФВ< 45% (Drugs @ FDA 2021)/
Особые формы
Перипfртальная кардиомиопатия Кесарево сечение во многих медицинских центрах является методом выбора. Грудное вскармливание не противопоказано. Может осложняться тяжелой СН, кардиогенным шоком, остановкой сердца, тромбоэмболическими явлениями и приводить к летальному исходу. (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Фармакотерапия основывается на ЛС, используемых для лечения СН (см. выше), в случае беременности или кормления грудью, следует обращать внимание на возможные противопоказания и меры предосторожности. Безусловно, целесообразно собрать мультидисциплинарную команду для проведения оценки различных вариантов лечения (Brook, JACC 58, 4; 2011). В отдельных случаях возможно использование ИКД, а при быстро прогрессирующих патологиях – контрпульсатора, ЭКМО и других устройств. В некоторых тщательно выбранных случаях возможно также проведение трансплантации (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011).
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
380
Амилоидоз сердца Не существует медикаментозной терапии для устранения отложений амилоида (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). AL-амилоидоз легких цепей: симптоматическая терапия, диуретики ± мелфалан ± бортезомиб ± леналидомид ± кортикостероиды (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Не рекомендованы бета-блокаторы и антагонисты кальция. Транстиретиновый: исключительно симптоматическая терапия, направленная на остановку или замедление прогрессирования отложений амилоида с помощью трансплантации печени или посредством введения препаратов, способных ингибировать высвобождение мономеров транстиретина и усиливать их тетрамеры, такие как дифлунизал и тафамидис. Оценивается использование других лекарств, таких как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ресвератрол и доксициклин (Ruberg, Circulation 126, 1286; 2012). В случае блокады сердца, целесообразно проведение имплантации ЭКС (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). FDA одобрило стабилизаторы транстиретина тафамидис Vyndamaxtm и тафамидис меглумин Vyndaqel для лечения кардиомиопатии дикого типа или наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза у взрослых с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым заболеваниям (Drugs @ FDA 2019). Patisiran Onpattro был одобрен FDA и содержит небольшую интерферирующую РНК, управляемую транстиретином, для лечения наследственной транстиретин-опосредованной полинейропатии амилоидоза у взрослых (Drugs @ FDA 2018). Острая недостаточность правых отделов сердца Данное состояние подлежит лечению в интенсивной терапии, требуется также специфическая поддерживающая терапия. Следует проводить лечение возможных сопутствующих патологий и профилактику возможных осложнений: легочная гипертензия, легочная эмболия, инфаркт правого желудочка, дисфункция левого желудочка, порок сердца, запор и инфекции. Следует оптимизировать ОЦК, избегая перегрузки и гиповолемии. Целесообразно назначение ЛС, механическая вентиляция легких и применение мер для стабилизации сердечного ритма. Во многих случаях оказывается эффективной поддержка гемодинамики с помощью ЛС, таких как вазопрессоры или инотропы. Рекомендуется добутамин, милринон, левосимендан, норепинефрин и возможные комбинации с оксидом азота и простациклинами (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Не рекомендуются: допамин и фенилэфрин.
2. ПЕРИКАРДИТ Клинические аспекты 31.2.1
Симптоматическая терапия
1) Противовоспалительные средства. Являются основным лечением (см. гл. 3). Ибупрофен (400-800 мг/6ч) в течение 7-10 дней. Эффективны также индометацин 50 мг/8ч п/о и кеторолак 30-90 мг/4ч в/в или в/м 7-10 дней (Leal, Current Therapy 2017). В определенных NHS случаях можно продолжить лечение на более http://com4pub.com/ qr/?id=284 длительный срок. Возможно сочетание НПВП с колхицином 1-2 мг в первый день, а затем 0,5-1 мг/сут в течение 3 месяцев (Leal, Current Therapy 2008). Целесообразно проведение гастропротекторной профилактики
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
381
ингибиторами протонной помпы. Кортикостероиды, например, преднизон 40-60 мг/д с постепенным увеличением дозировки в течение 14 дней, следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев, через 2-3 дня, при воспалительных заболеваниях соединительной ткани с аутореактивным или уремическим перикардитом, либо при терапии дикумариновыми препаратами. Есть риск развития рикошетных реакций, если они применяются при наличии вирусной или бактериальной инфекций. 2) Диуретики (см. гл. 9) могут приносить пользу в разрешении плеврального выпота. 3) В 20% случаев отмечается наличие аритмий, обычно отвечающих на НПВП. Как правило, такие аритмии нетяжелые, если не сопровождаются пороком клапанов сердца или кардиомиопатией. 4) Перикардиоцентез (см. гл. 91 пар. 2). Имеет 2 показания: XX Тампонада сердца. XX Взятие жидкости в диагностических целях. 5) Перикардэктомия в случае наличия клинических проявлений и рефрактерности к терапии (Leal, Current Therapy 2017). Действенен в случае констриктивного перикардита после проведения консервативной медикаментозной терапии в течение по крайней мере 2-3 месяцев.
Специфическая терапия
1) Постперикардиотомический синдром XX Постельный режим до тех пор, пока боль и/или лихорадка не пройдут XX Аспирин или, в более рефрактерных случаях, вольтарен или фелден (см. гл. 3) XX Кортикостероиды, если ответ на НПВП отсутствует в течение 48ч, преднизон 10-15 мг/6ч, через три недели следует начинать постепенное снижение дозировок (см. гл. 13) XX Иммуносупрессивные препараты (см. гл. 13), исключительно в устойчивых или тщательно отобранных случаях. 2) Постинфарктный синдром Лечение требуется редко. При наличии симптомов эффективен аспирин (Leal, Current Therapy 2017). Кортикостероиды не рекомендованы, поскольку могут негативно влиять на восстановление миокарда. 3) Туберкулез (5%) см. гл. 59 пар. 13. Часто требуется проведение субтотальной перикардэктомии. 4) Системная красная волчанка см. гл. 74 пар. 6. 5) Пиогенный перикардит (4%) Специфическая антибиотикотерапия, местные фибринолитики и, при необходимости, дренаж. 6) Травматический Кортикостероиды и, при необходимости, хирургическое лечение повреждений. 7) Неопластический (7%) Лечение причины. При необходимости, дренирование. В определенных случаях может быть полезно капельное введение в перикард тетрациклинов в дозах 500-1000 мл, разведенных в 20 мл физиологического раствора, хотя оно не улучшает прогноза и может быть болезненным (Hoit, Current Therapy 2008). 8) Гистоплазмоз см. гл. 60 пар. 1. 9) Уремический Интенсификация диализа. Возможный дренаж. В отдельных случаях, кортикостероиды для введения в перикард, триамцинолон 50 мг/6ч в течение 2-3 дней (Hoit, Current Therapy 2008). 10) Ревматическая лихорадка см. гл. 75
382
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
11) Вирусный/Идиопатический Аспирин или НПВП ± колхицин 12) Рецидивирующий Аспирин или НПВП ± колхицин ± преднизон (Leal, Current Therapy 2017) 13) Ятрогенный Вследствие приема таких ЛС, как прокаинамид, гидралазин, гидразид изоникотиновой кислоты, дифенилгидантоин, препараты дикумарина и т.д. Отмена лекарственного средства и, при необходимости, назначение кортикостероидной терапии.
3. ОБСТРУКТИВНАЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Известна также как ИГСС (Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). Вероятность внезапной смерти составляет 1% в год при отсутствии факторов риска, в противном случае, 4-6% в год. ИГСС является самой частой причиной внезапной смерти у больных младше 30 лет, у 50-70% пациентов она вызвана тахикардией или фибрилляцией желудочков. Возможные отличия и сходные характеристики с “синдромом спортивного сердца” могут быть исследованы у молодых атлетов в так называемой “серой зоне Марона” ЭКГ (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Табл. 31.3.1 Элементы для дифференциальной диагностики гипертрофической кардиомиопатии и синдрома спортивного сердца (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Гипертрофическая кардиомиопатия Левый желудочек <45 мм Семейный анамнез + Необычная гипертрофия ЛЖ + Увеличенное левое предсердие + Аномалии ЭКГ + Аномальное наполнение желудочка + Женский пол + Истончение стенки желудочка при снижении – физической активности
1) Медикаментозная терапия
Сердце атлета >55 мм – – – – – – +
Профилактическая терапия с целью уменьшения риска внезапной смерти не продемонстрировала эффективности при отсутствии ассоциируемых симптомов. Никакое лечение не снижает смертности и не отсрочивает Клинические аспекты 31.3.1 возникновения симптомов. Применение дефибриллятора может быть эффективным у пациентов риска, даже у бессимптомных (см. гл. 12 пар. 4). Следует избегать занятия тяжелыми видами спорта и снижения ОЦК, а также следует проводить профилактику бактеNHS риального эндокардита (см. гл. 29). http://com4pub.com/ Целью терапии является купирование симптоqr/?id=285 мов, профилактика инсульта при ФП, снижение риска внезапной смерти, профилактика инфекционного эндокардита, семейный скрининг и генетическое консультирование семьи больного). Лечение показано только в случае высокого внутрижелудочкового градиента давления для снижения обструкции выносящего тракта ЛЖ. В качестве первого выбора следует назначать бета-блокаторы
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания Табл. 31.3.2
383
Факторы риска смертности (John, Current Therapy 2015)
Большие: u Перенесенная остановка сердца u Неустойчивые или устойчивые желудочковые тахикардии u Толщина стенки ЛЖ > 30 мм u Аномальный прессорный ответ у пациентов младше 40 лет u Синкопе неясной этиологии, не ассоциируемое с обструкцией выносящего тракта ЛЖ u Внезапная смерть и синкопе в семейном анамнезе Возможные: u Молодой возраст (младше 20 лет) u Ишемия миокарда, особенно у молодых, сопровождаемая синкопальным состоянием, связанным со стрессом u Внутрижелудочковый градиент давления в покое >30 мм. рт. ст. u Атриомегалия левого предсердия или ФП u Обструкция выносящего тракта ЛЖ u Некоторые генетические аномалии
(см. гл. 7), особенно селективные, такие как метопролол (Sangodkar, Current Therapy 2017). Как альтернатива, возможно назначение в комбинированной форме верапамила Изоптина, являющегося первым выбором в случае болей в груди, однако следует проявлять осторожность, учитывая его сосудорасширяющий эффект, при необструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В определенных рефрактерных случаях возможно применение или сочетание дизопирамида Ритмодан, во избежание развития тахикардии вследствие ускорения АВ проводимости. Амиодарон Кордарон показан в случае приступов ФП или при ассоциированных желудочковых аритмиях. Могут быть эффективными низкие дозы диуретиков. В случае трепетания, хронической или пароксизмальной ФП целесообразно, если не противопоказано, проведение пероральной антикоагулянтной терапии. В случае СН, не связанной с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, следует назначать ингибиторы АПФ и/или проводить трансплантацию (см. параграф 1).
2) Инвазивная терапия
Проводится в меньшинстве случаев, и среди экспертов нет согласованности мнения о превосходстве одного метода над другим. Не применяется у бессимптомных пациентов (Sangodkar Current Therapy 2017. XX Является многообещающим введение спирта путем инъекции во время выполнения коронарографии в первую перегородочную ветвь передней нисходящей артерии, индуцируя таким образом инфаркт и уменьшение внутрижелудочкового градиента давления (Sangodkar Current Therapy 2017). Некоторые авторы утверждают, что это может повысить риск развития аритмии или СН в случае ремоделирования миокарда (6 месяцев). Риски и смертность при данном методе такие же, как и при хирургическом вмешательстве (0-4%), кроме того, может быть необходима имплантация ЭКС в 15-20% случаев (Marian, Current Therapy 2010). XX В отдельных случаях целесообразно проведение имплантации дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Nishimura, JAMA 298, 452; 2007). XX Хирургическая операция подклапанной аортальной миэктомии/межжелудочковой перегородки со стороны ЛЖ, хоть и эффективна в 90% случаев, не меняет естественного течения
384
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
болезни (Sangodkar Current Therapy 2017). Показана в случае обструкции в покое при значении градиента ≥ 30 мм. рт. ст. или во время физической нагрузки при градиенте ≥ 50 мм. рт. ст. или при наличии симптомов, рефрактерных к медикаментозному лечению (Sangodkar Current Therapy 2017). XX Двухкамерный ЭКС, по мнению некоторых авторов, обладает лишь эффектом плацебо, другие считают, что он может быть эффективен (в 30% случаев) в замедлении прогрессирования гипертрофии и обструкции. Стимуляция правого желудочка и верхушки сердца приводит к парадоксальному движению мембраны, способствующему её отдалению от митрального клапана, уменьшая обструкцию выносящего тракта ЛЖ.
4. ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Подробнее Lynn, Lancet 375, 752; 2010
XX В одной трети случаев смерть обусловлена СН, вторая треть
причин представлена аритмиями, а последняя – инсультом. По мере возможности, этиологическое лечение, например, эндокринопатии, алкоголизма. Избегать употребления алкоголя. XX Лечение СН: см. параграф 1. XX Кортикостероиды в высоких дозах дают временные положительные результаты и многочисленные побочные эффекты, поэтому, как правило, от них нет пользы. То же касается и иммуносупрессивных препаратов. XX Антиаритмическая терапия неэффективна для профилактики фибрилляции желудочков (Al Ghandi, Current Therapy 2006). XX Бета-блокаторы, если не противопоказаны, назначаются для уменьшения неустойчивой ЖТ или парных желудочковых экстрасистол, которые отмечаются у более 50% пациентов. У 2/3 всех пациентов ресинхронизация приносит результаты. XX Имплантация дефибриллятора (см. параграф 1) показана в случае: 1) внезапной смерти от ССЗ в семейном анамнезе; 2) устойчивой ЖТ; 3) ишемических заболеваний сердца (при ФВ < 35%); 4) неустойчивой или индуцируемой ЖТ; 5) неишемических заболеваний сердца (ФВ < 35%) при индуцируемой ЖТ. XX Хирургическое лечение. Пластика митрального клапана с использованием малоразмерного кольца, имплантация бивентрикулярного кардиостимулятора (см. параграф 1) или трансплантация сердца, в наиболее тяжелых случаях, при прогнозируемом смертельном исходе в первые месяцы (< 12). Кардиомиопластика и частичная левая вентрикулэктомия больше не используются.
5. МИОКАРДИТ Подробнее Sagar, Lancet 379, 738; 2012 Устранить причины, по мере возможности: ЛС (доксорубицин, фенотиазины, литий и эметин, хлорохин, фенотиазин, дизопирамид), облучение и наркотики, такие как кокаин (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). В случае вирусной этиологии, действует «правило третей», то есть одна треть пациентов выздоравливает, у второй отмечаются устойчивые дисфункции ЛЖ, а у третьей наблюдается быстрое и прогрессирующее ухудшение (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). В этих случаях терапия направлена на лечение СН (см. параграф 1), аритмии и нарушений проводимости, по мере необходимости,
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
385
посредством имплантации ЭКС, (см. гл. 12 пар. 3) в случае брадикардии или блокады проводимости (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), кроме того, её целью является профилактика тромбоза глубоких вен. Кортикостероиды противопоказаны в острой фазе вирусного миокардита. По мере возможности, следует проводить этиотропную терапию. В любом случае, рекомендуется постельный режим в течение 10-15 дней и сниженная физическая активность в течение 3 месяцев. При вирусном миокардите эффективнее интерферон β, чем антивирусные препараты, исследуются иммуноглобулины, которые на данный момент оставлены в резерве для отдельных случаев при заболевании детей (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). И снова в отдельных случаях целесообразно проведение механической поддержки, например, поддержка желудочков и применение экстракорпоральных оксигенаторов (ЭКМО) как мост к выздоровлению или трансплантации (Cooper, NEJM 360, 1526; 2009).
6. ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА Встречается у 2-3% населения, представляя собой наиболее распространенный врожденный порок сердца (Jacobson, Current Therapy 2015). В большинстве случаев протекает бессимптомно без осложнений, кроме того, нет необходимости в лечении. Часто наблюдается определенная гиперчувствительность к снижению объема плазмы и к повышению адренергической активности. Риск Низкий \нет митральной регургитации женщины младше 45 лет Средний легкая регургитация расширение клапана и утолщение его стенки Высокий умеренная или тяжелая регургитация
Терапия Следует успокоить пациента, у которого в 60% случаев наблюдается депрессия. Повторная оценка через 5 лет Антибиотикопрофилактика при необходимости Лечение противогипертоническими ЛС, если необходимо. Повторная оценка каждые 2-3 года Как сказано выше. Повторная оценка каждый год Следует рассмотреть возможность разрешения ситуации путем хирургической пластики
XX Уместно разработать программу физических упражнений, обра-
щая внимание на предотвращение дегидратации до, во время и после их выполнения. XX Профилактика эндокардита больше не рекомендуется, за исключением случаев хирургии клапанов сердца, имплантации клапанного кольца или эндокардита в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015) (см. гл. 29). XX Лечение аритмии. Избегать курения, употребления кофе и алкоголя. Целесообразно назначение бета-блокаторов, из-за их седативного и антиаритмического эффекта (Jacobson, Current Therapy 2015). Верапамил и амиодарон являются препаратами второго выбора. Показания к медикаментозной терапии такие же, как и для других пациентов (см. гл. 30). XX В случае диспноэ, утомляемости и боли в груди: бета-блокаторы, верапамил или дилтиазем, всегда начиная с низких доз. XX В случае автономных дисфункций: диета, богатая солью, флудрокортизона ацетат 0,05-0,1 мг/сут, клонидин 0,1-0,2 мг/сут.
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
386 XX В
случае нейрокардиогенного синкопального состояния: Атенолол 25 мг/сут XX В случае митральной недостаточности: терапия дигиталисными и диуретическими препаратами, а также ингибиторами АПФ, уменьшающими выраженность явлений митральной недостаточности и сохраняющими функцию желудочков (Devereaux, Current Therapy 2006). В более серьезных случаях, особенно с низкой ФВ, стрессовым диспноэ, эффективным отверстием регургитации (ЭОР) >40 мм2 или «молотящей» створкой митрального клапана, показано кардиохирургическое вмешательство, в большинстве случаев консервативная пластика, менее обремененная отдаленными осложнениями (Jacobson, Current Therapy 2015). XX Терапия аспирином или варфарином проводится лишь в тяжелых случаях коморбидности или при наличии неврологических заболеваний в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015).
7. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ВАЛЬВУЛОПАТИЙ Митральный стеноз: при наличии ФП и/или площади поверхности клапана меньше 1 см2 и/или атриального тромбоза и/или выраженных симптомов. Митральная недостаточность: прогрессирующее увеличение ЛЖ и/или прогрессирующее уменьшение ФВ, также у бессимптомных пациентов. В случае ФВ <30% не очень эффективно (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Показания могут быть более широкие, если осуществима вальвулопластика (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Табл. 31.7.1 Эхокардиографические критерии оценки степени митральной недостаточности (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Легкая - Объем регургитации (мл/удар) - Фракция регургитации - ЭОР (СМ2) - Особенные признаки
- Дополнительные признаки
Нормальная
Тяжелая
< 30
30-59
≥ 60
< 30%
30-49%
≥ 50%
< 0,20 0,20-0,39 Ширина цен- степень тральной струи тяжести регургитации умеренная <4см2 0 <10% предсердия, ширина струи регургитации в самом узком месте <0,3 см Систолические волны в потоке крови из легочных вен, доминирующая волна А; нормальный желудочек
≥ 0,40 Ширина струи регургитации >40% предсердия или направление струи на стенки; ширина струи регургитации в самом узком месте ≥ 0,7 см, конвергенция потока; инверсия систолического потока в легочные вены; широкий пролапс или разрыв папиллярных мышц Дополнительная волна Е (>1,2 м/с) дилатация желудочка и предсердия
Аортальный стеноз или аортальная недостаточность: при симптомном течении, показания к хирургическому лечению являются абсолютными. Оно показано также в случае персистирующих симптомов, если градиент давления в покое превышает 50 мм. рт. ст. и ЭОР <0,8 см2 при аортальном стенозе и конечном систолическом диаметре ЛЖ >55 мм или ФВ <50% при аортальной
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
387
недостаточности. При аортальном стенозе 3/4 пациентов умирают в течение 3 лет после проявления симптомов с риском 2%/месяц (Carabello, Lancet, 373, 956; 2009).
8. ИСКУССТВЕННЫЕ КЛАПАНЫ СЕРДЦА И ТРОМБОЗ Подробнее Sun, Lancet 374, 565; 2009 После имплантации протезов рекомендуются низкомолекулярные гепарины, прием которых следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет 2-3 в течение 2 дней подряд и после 4 дней перекрытие дикумаринами, поскольку удлинение ПВ в первые 4 дня не обязательно указывает на достижение тромболитической активности. Диапазон МНО равен 2-3 в случае протезирования аортального клапана и 2,5-3,5 в случае митрального клапана. В случае имплантации биологического клапана, следует проводить оценку через 3 месяца, если возможно, скорректировать терапию, назначая только аспирин в дозах 75-100 мг/сут (). В случае механического клапана аспирином 75-100 мг/сут может быть назначен или не назначаться (Sun, Lancet 374, 565; 2009). При тромбозе протеза, при наличии обструкции или если размер тромба >5 мм, показан тромболиз; когда он противопоказан или отсутствуют какие-либо результаты, следует прибегать к хирургии, при отсутствии обструкции и если размер тромба ≤ 5 мм, проводить антикоагулянтную терапию в сочетании с гепарином ± аспирином (Sun, Lancet 374, 565; 2009).
9. СПОРТ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Подробнее Baggish, Circulation 123, 2723; 2011 Сердце атлета см. параграф 3. Спортсмены становятся пациентами, когда при отсутствии симптомов необходимо определить наличие аномальных значений структурных или функциональных параметров, или при развитии симптомов сердечно-сосудистого заболевания во время тренировок или соревнований. Одной из самых частых причин медицинского осмотра среди атлетов является учащенное сердцебиение, важно в этих случая исключить структурные заболевания сердца или клапанов и оценить влияние физической нагрузки на частоту преждевременных ударов. Следует принимать во внимание возможный прием ЛС или допинговых препаратов (см. гл. 92). Они могут варьировать от кофеина до лекарственных средств, таких как метилфенидат. Вещества, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему – анаболические андрогены, которые могут вызвать дислипидемию, гипертензию при нагрузке и дисфункцию миокарда. Другие могут быть нестероидными стимуляторами роста, например, инсулин, гормон роста и креатинин. Применение эритропоэтиновых стимуляторов у атлетов способствует повышенному риску развития микроваскулярных инфарктов. Внезапная смерть вследствие нарушения функции сердца, хоть и редкая, является наиболее драматическим исходом гипертрофической кардиомиопатии. Предлагаются различные скрининговые программы, варьирующие в зависимости от страны, соответствующей частоты заболевания и экономических ресурсов (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).
388
31. Различные сердечно-сосудистые з аболевания
Проведение скринингов рекомендуется при участии спортсмена в соревнованиях, особенно в тех видах спорта, которые предполагают интенсивную физическую активность нагрузку (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Основные пункты скринингов – это анамнез и объективный осмотр, к которым Европейское общество кардиологов добавило ЭКГ в 12 отведениях, в США же последнюю относят к исследованиям второго уровня (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
32
Для подробного изучения Krause, BMJ343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012 Гипертензией страдают 10-15% белого населения и 20-30% чернокожего населения; более 50% населения старше 65 лет, а для людей старше 80 лет этот процент возрастает до 90% (Krause, BMJ 343, Клинические аспекты 32.0.1 4891; 2011). CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 Лишь 30% получают адекWHO http://com4pub.com/qr/?id=287 ватное лечение и только 23% находятся под хорошим контролем (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). “Измерение давления является одной из самых важных процедур и проводится наиболее отвлеченным образом” (Каплан). Самая частая ошибка - используется рукав неадекватного размера, измерение давления без предоставления 5 минут отдыха или стабилизации (Graham, Current Therapy 2018), слишком быстрое выпускание воздуха из манжеты и отсутствие ожидания по крайней мере 30 минут после того, как пациент курил или пил кофе (Adrogué, Current Therapy 2017). Значения кровяного давления могут варьироваться от удара к удару, в зависимости от времени суток, времени года, сна или бодрствования, положения в пространстве (сидя или стоя). Поэтому рекомендуется измерять давление как в положении пациента стоя, так и в положении лежа. Очень полезно измерение давления на дому, которое составляет около 80% от давления измеренного в амбулаторных условиях. Гипертензия “белого халата” может увеличить систолическое давление на 20 мм рт.ст. и диастолическое на 10 мм рт.ст. (Adrogué, Current Therapy 2017) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), не является истинной гипертензией, но ее необходимо контролировать, поскольку со временем она может перерасти в реальное заболевание. Скрининг на предмет гипертензии рекомендуется проводить лицам старше 18 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Мониторинг давления в течение 24 часов перед началом фармакологического лечения. Целью терапии является максимально возможное снижение общего риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости путем снижения кровяного давления до оптимальных значений. После начала антигипертензивной терапии измерение артериального давления в течение всей жизни. Медикаментозную терапию в некоторых легких случаях можно сократить через 6 месяцев лечения вплоть до приостановления (“step down”), но самопроизвольная отмена лечения крайне опасна. Прежде чем приступать к любой форме антигипертензивного лечения, необходимо выяснить причины гипертензии. Фактически, хотя в 90-95% форм невозможно определить этиологию, в остальных 5-10% случаев их можно идентифицировать, что позволяет целенаправленно проводить лечение самих причин, иногда даже хирургическое (например, эндокринная гипертензия, коарктация аорты, нефроваскулярная гипертензия) (Prisant, Current Therapy 2009). Гипертония, вызванная хроническим употреблением алкоголя или ятрогенная вызванная приемом препаратов
32. Артериальная гипертензия
390
или растительных продуктов, должна быть исключена. Многие пациенты с вторичной гипертензией также страдают первичной гипертензией. В тех случаях, когда не удалось выявить или устранить причины, необходимо прибегать в основном к неспецифическому антигипертензивному лечению для снижения частоты инфарктов, инсультов и сердечной недостаточности (Mulrow, Current Therapy 2006). Таблица. 32.0.1
ВОЗ/ISH: классификация значений артериального давления (мм рт.ст.) (Wing, NEJM 348,610; 2003)
Когда значения систолического и диастолического артериального давления относятся к различным категориям, артериальное давление пациента классифицируется по большему значению. Категория
Систолическое Диастолическое
Оптимальное Нормальное Повышенное нормальное Гипертензия 1-й степени (легкая) Подгруппа: Пограничная Гипертензия 2-й степени (умеренная) Гипертензия третьей степени (тяжелая) Изолированная систолическая гипертензия Подгруппа: Пограничная
< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149
< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90
Таблица. 32.0.2
Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mulrow, Current Therapy 2006)
1) 2) 3) 4) 5) 6)
Ожирение (> 30 кг/м2) Дислипидемия Курение Сахарный диабет Семейный анамнез преждевре менной сердечно-сосудистой смерти Возраст (> 55 лет у мужчин и > 65 лет у женщин)
7) 8) 9) 10) 11) 12)
Микроальбуминурия Снижение функции почек Гипертрофия левого желудочка Контрацептивы: общего холестерина и триглицеридов Мочегонные средства: общего холестерина и триглицеридов Бета-блокаторы: общего холестерина и ↓ХС ЛПВП
Таблица. 32.0.3 Цели терапии (Murashima, Current Therapy 2010) 1) Поддерживайте значения систолического давления < 140 мм рт.ст. и диастолического < 80 мм рт.ст. 2) У больных диабетом следует поддерживать их на уровне < 130 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст., соответственно 3) В случае нефропатии со значимой протеинурией, ишемической сердечной недостаточностью рекомендуемые значения снижаются до < 120 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст.
Сотрудничество пациента или его родственников имеет важное значение, и они должны быть обучены и осведомлены о проблеме; желательно, чтобы они были оснащены инструментами для определения артериального давления, которые должны периодически указываться в соответствующих таблицах (дневниках),
32. Артериальная гипертензия
391
предоставляемых лечащему врачу. Пациент сможет принять различные ограничения и ежедневное потребление таблеток, если врач проиллюстрирует острые риски гипертонии (инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, сетчатку и т.д.) и хронические (сосудистые, почечные, глазные, сердечные поражения и т.д.). Медикаментозная терапия, по сути, может снизить на 30% цереброваскулярные события, на 26% смертность от сердечных заболеваний и на 20% от коронарных заболеваний. В течение многих лет упор делался на диастолическое давление, но в последнее время было пересмотренj значение систолического давления как основного прогностического фактора и основной причины сердечно-сосудистых событий (Murashima, Current Therapy 2010). Снижение систолического давления на 10-12 мм рт.ст. и диастолического давления на 5-6 мм рт.ст. снижает частоту инсультов на 40%, коронарного риска на 16% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию у пациентов в возрасте >60 лет, если систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. или при наличии обоих значений (James, JAMA 311, 507; 2014). Некоторые эксперты предлагают начать лечение пациентов <60 лет при диастолическом давлении >90 мм рт.ст., а у пациентов >18 лет и при хронических заболеваниях почек или диабете при систолическом давлении >140 мм рт.ст. или диастолическом давлении >90 мм рт.ст. (James, JAMA 311, 507; 2014). Таблица. 32.0.4
Терапевтический подход (August, NEJM 348, 610; 2003)
Давление в мм рт.ст.
A Нет ФР Нет ПОМ
B >1 ФР Нет ПОМ
C ПОМ и/или диабет +/- ФР
130-139/ 85-89
Образ жизни
Образ жизни
Фармакотерапия + образ жизни
140-159 90-99(1 степень)
Изменение образа жизни в течение 12 месяцев
Изменение образа жизни в течение 6 месяцев
Фармакотерапия + образ жизни
>160/>100 (2 степень)
Фармакотерапия
Фармакотерапия
Фармакотерапия + образ жизни
>180/>110 (3 степень)
Фармакотерапия
Фармакотерапия
Фармакотерапия + образ жизни
Легенда: Факторы риска: курение, дислипидемия, сахарный диабет, возраст > 60 лет, мужской пол или женский пол в постменопаузальном периоде, ожирение (ИМТ > 30), микроальбуминурия, почечная фильтрация < 60 мл/мин, кардиоваскулярные заболевания, женщины > 65 лет и мужчины > 55 лет (август, NEJM 348, 610; 2003). Поражение органов-мишеней: сопутствующая кардиопатия (гипертрофия левого желудочка, ранее перенесенный инфаркт или операция по реваскуляризации миокарда, декомпенсация), перенесенный инсульт или ТИА, нефропатия, периферическая васкулопатия, ретинопатия. Образ жизни (ОЖ): изменение образа жизни.
32. Артериальная гипертензия
392 Таб. 32.0.5
Алгоритм лечения (Murashima, Current Therapy 2010) Модификация ОЖ Давление > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg при диабете/> 120/80 mmHg при ХПН значительная протеинурия, СН, ишемическая кардиопатия) Четкие показания? да
нет Сист. (140-159) или диаст. (90-99) Стадия 1: диуретика типа тиазидных, рассмотреть ИАПФ, БРА, βАБ, антагонисты кальция или комбинации
Сист.³ (160) или диаст.³ (100) Стадия 2: комбинация 2 препаратов обычно диуретик типа тиазидных+ ИАПФ или БРА или β АБ или антагонист кальция calcioantagonista
Специфические препараты по показаниям ± другие препараты, такие как диуретики, ИАПФ, БРА, βАБ,антагонисты кальция
при неудаче оптимиз. дозировку и/ или добавить препарат
Диастолическое давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст.
Необходимо соблюдать следующие меры гигиены и проверять значения артериального давления в течение 4-6 месяцев. XX Лечение сопутствующих заболеваний: диабет, гиперлипидемия, апноэ в ночное время, паренхиматозные заболевания почек, первичный альдостеронизм, стеноз почечных артерий, феохромоцитома, синдром Кушинга, гипертиреоз, коарктация аорты и др. XX Избегайте лекарственных препаратов, которые могут усугубить гипертензию (см. ниже). XX Предотвращение стресса является основополагающим принципом, могут быть полезны методы биологической обратной связи (Messerli, Current Therapy 2003). XX Курение (для лечения см. главу 34) должно быть абсолютно запрещено, как по причине его острых, так и хронических последствий. Могут помочь никотиновые жвачки или пластыри и/или бупропион Зибан. Артериальное давление увеличивается примерно на 10 мм рт.ст. через 15 минут после выкуривания 2-х сигарет. Курение повышает риск развития инсульта у пациентов с гипертонической болезнью в 2-10 раз. Отсутствие табачного дыма снижает риск возникновения инфаркта. XX Не употребляйте более 2-х порций кофе в день с промежутком в 10 часов (кофе может увеличить артериальное давление на 10 мм рт.ст. в течение 2 часов). XX Алкоголь. Допускается умеренное потребление вина, хотя желательно от него воздержаться, оказывает как благоприятное воздействие, так и может иметь нежелательные фармакологические взаимодействия. Рекомендуется не превышать 30 мл этанола, что
32. Артериальная гипертензия
393
соответствует 300 мл вина, 60 мл виски, 720 мл пива. Воздержание от употребления алкоголя снижает артериальное давление в среднем на 2-4 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Потребление более 30 г алкоголя в день не только повышает артериальное давление, но и повышает риск инсульта (Prisant, Current Therapy 2009). У женщин абсорбция алкоголя происходит интенсивнее, поэтому рекомендуется снизить дозы наполовину. Крепкие алкогольные напитки не рекомендуются. XX Изотоническая физическая активность (ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде) 3-4 раза в неделю в течение 30- 45 минут при усилии, равном 70% от теоретического максимума, снижает значения артериального давления в среднем на 4-9 мм рт.ст., может оказать большую помощь и повысить эффективность медикаментозной терапии (Graham, Current Therapy 2018). Противопоказана изометрическая активность (тяжелая атлетика, боди-билдинг). Полезны также методы релаксации. XX Снижение веса, улучшение липидного соотношения и лечение ожирения является наиболее эффективной нефармакологической мерой. Диастолическое давление обычно снижается на 5-20 мм рт.ст. на каждые 10 кг потерянного веса (Graham, Current Therapy 2018). В некоторых случаях снижение веса на 5-10% может привести к прекращению применения гипертонических препаратов. Целевой ИМТ 18,5-24,9 кг/м2. XX Гипосолевая диета (<6 г/сутки NaCl или <2,3 г/сутки натрия или <100 ммоль/сутки), соответствующая нормальному питанию без добавления соли, может быть особенно полезной у пациентов, не получающих диуретики. В группах риска <1,5 г/день (The Med. Letter 1384; 2012). Снижает артериальное давление в среднем на 2-8 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2018). Гипосолевой рацион питания снижает экскрецию калия и предотвращает его истощение, усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и АРБ (блокаторы рецепторов ангиотензина). Некоторые авторы предлагают умеренно гипонатриевую диету с добавлением хлорида калия 100 мкв/день (гипонатриевая и гиперкалиевая), но реальная эффективность калия в снижении давления еще не подтверждена. То же самое относится и к рациону питания, богатому кальцием и магнием, которые не снижают артериальное давление, но оказывают негативное влияние в случае дефицита (Elliot, Current Therapy 2004). XX Диета. Может снизить систолическое давление на 8-14 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Гиполипидный рацион питания, богатый рыбой, фруктами, овощами и клетчаткой, благотворно влияет не только на гиперхолестеринемию, но и на снижение веса и кровяного давления (см. главу 69). Свежие продукты предпочтительнее консервированных, так как они содержат меньше натрия и больше калия. 100 г консервированного гороха содержат 236 мг натрия и 9,6 мг калия, а 100 г свежего гороха - 2 мг натрия и 316 мг калия. Имеются в продаже заменители поваренной соли с меньшим содержанием натрия и большим количеством калия (Saldue, Novosal).
Диастолическое артериальное давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст. несмотря на применение вышеуказанных гигиенических стандартов.
Следует проводить различие между пациентами с низким уровнем риска, когда лечение не требуется, а требуется только продолжение
394
32. Артериальная гипертензия
соблюдения правил гигиены, и пациентами с высоким уровнем риска, такими как диабетики, с гиперлипидемией, курильщики, больные ожирением, лица в возрасте > 60 лет или с предшествующим инсультом или инфарктом миокарда или с вовлечением различных органов по гипертоническому состоянию, при котором также требуется медикаментозная терапия, или с сердечно-сосудистым риском в течение 10 лет > 20% (Krause, BMJ343, 4891; 2011).
Постоянные значения диастолического артериального давления > 90 мм рт.ст. или систолическое > 180 мм рт.ст.
В этих случаях, когда вышеуказанные гигиенические меры недостаточны, даже если они должны быть предписаны, необходимо назначить специфическую медикаментозную терапию (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Фармакологическое лечение артериального давления до 90 мм рт. ст. снижает церебро-васкулярные осложнения, систолическую застойную сердечную недостаточность и чуть менее ишемическую болезнь коронарных артерий и стенокардию. Обычно терапия начинается с одного препарата (хотя обычно требуется более одного препарата), диуретика или бета-блокатора (August, NEJM348, 610; 2003). Ингибиторы АПФ предпочтительны в случае декомпенсации, диабета и нефропатии, в качестве альтернативы могут использоваться блокаторы кальциевых каналов, в то время как α1-блокаторы это третий выбор и полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (NEJM 348, 610; 2003). Блокаторы кальциевых каналов и диуретики, как представляется, предотвращают инсульт больше, чем другие препараты, и поэтому они предпочтительнее для пациентов, подверженных риску развития заболеваний сосудов (Messerli, Current Therapy 2003). Диуретики предпочтительнее для пожилых людей, при сердечной недостаточности, бронхиальной астме и нестабильном диабете. Бета-блокаторы предпочитаются у молодых, тревожных, ангинальных, подагрических пациентов с тахикардией или мигренью. Имейте в виду, что ответ зависит от многих факторов, например, молодые белые лучше реагируют на бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, а черные и пожилые лучше реагируют на мочегонные и кальциевые блокаторы (NEJM 348, 610; 2003). Некоторые авторы используют блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы АПФ в качестве первого выбора, особенно в тех случаях, когда противопоказаны как диуретики, так и бета-блокаторы. В этой связи новые рекомендации предполагают, что при выборе препарата следует принимать во внимание другие сопутствующие заболевания и другие факторы риска, такие как сахарный диабет или ишемическая болезнь сердца. К резистентной гипертензии относятся случаи артериального давления >140/90 мм рт.ст., при которых не достигается нормализация показателей, несмотря на хорошо проведенную трехкомпонентную терапию, включая диуретик. (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Первый шаг заключается в исключении причин, которые в противном случае могли бы быть устранены, а также ошибок измерения или несоблюдения терапии. Всегда рекомендуется скрининг на первичный гиперальдостеронизм (30% тяжелой гипертонии и 7-10% случаев резистентной гипертонии) (Murashima, Current Therapy 2010) (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Прежде
32. Артериальная гипертензия Tab. 32.0.6
395
Рекомендации по лечению гипертензии (James, JAMA 311, s07; 2014) Взрослые ≥ 18 лет с артериальной гипертензией
Проводить вмешательства в образ жизни (продолжать на протяжении всей терапии) Определить желаемое АД и начать медикаментозную терапию для сниженияАД с учетом возраста, наличия сахарного диабета и хронической почечной недостаточности (ХПН) Без СД или ХПН
С диабетом или ХПН
Возраст >60 лет
Возраст <60 лет
Возраст любой Диабет есть ХПН нет
Возраст любой ХПН с или без СД
Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg
Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg
Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg
Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg
др.этн.гр.
все расы
цв.этн.гр.
Начать прием тиаз. диуретиков или иАПФ, или БРА, или БКК отдельно или в комбинацииa
Тиазидные диуретики или БКК отдельно или в комбинацииa
Назначьте иАПФ или БРА отдельно или в комбинации с другими классами репаратов..a
Выбрать стратегию титрования препарата А. Достичь максимальной дозы первого препарата перед добавлением второго препарата B. Добавить второй препарат до достижения максимальной дозы первого препарата C. Начать с 2 классов препаратов по отдельности или в предварительно комбинированных дозах.. Контроль АД?
+
Усильте лечение и изменение образа жизни. Для стратегий A и B добавьте и откорректируйте тиаз.диуретик или ИАПФ/БРА/ БКК(ранее не виспольз. классы ЛП и избегайте комбинация иАПФ и БРА). Для стратегии C отрегулируйте начальные дозы препарата до максимальной дозировки. Контроль АД?
+
Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавьте и откорректируйте тиаз. диуретик, иАПФ/БРА/БКК (используйте ранее не использовавшиеся классы препаратов и избегайте комбинации иАПФ и БРА). КонтрольАД?
+
Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавить доп. классы препаратов (например, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона или др.) и/или направить к врачу с опытом лечения АГ. -
Контроль АД?
САД: систолическое артериальное давление; ДАД: диастолическое артериальное давление; ИАПФ, ингибиторы ангиотензинпревр. фермента; БРА, блокаторы рецепторов ангиотензина.
+
Продолжить лечение и мониторинг
a ИАПФ и БРА не следует использовать в комбинации. b В случае невозможности достижения контроля АД пересмотреть алгоритм выбора терапии..
всего, рекомендуется оптимизировать дозировку тиазидных диуретиков, таких как хлорталидон, который в два раза мощнее гидрохлоротиазида (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014) с возможным добавлением спиронолактона при содержании калия =< 4,5 ммоль/л или амилорида или эплренона при наличии побочных эффектов, таких как гинекомастия (Myat, BMJ345; e7473; 2012).
32. Артериальная гипертензия
396
Впоследствии полезно объединение ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов, которые также оказывают синергетическое воздействие на профилактику сердечно-сосудистых явлений (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Добавить четвертый препарат и/или обратиться к опытному специалисту (Myat, BMJ345; e7473; 2012). Важно подчеркнуть важность изменения образа жизни для снижения артериального давления (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). В некоторых случаях целесообразно использовать радиочастотную абляцию почечного нерва, а также криоаблацию, микроволнами, высокочастотный ультразвук или местную инфузию нефротоксических веществ (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014) или стимуляцию сонных нервных окончаний (Vongpatanasin JAMA; 2211, 2014) Особенно полезно при повышенной адренергической активности, такой как хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, адренергические аритмии, обструктивные апноэ сна и поликистоз яичников (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Критериями для абляции почечного нерва являются наличие резистентной гипертензии с систолическим АД > 160 мм рт.ст. (или >150 мм рт.ст. при диабете или установленных сердечно-сосудистых заболеваниях) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Этот метод связан с редкими постпроцедурными осложнениями, которые не являются Tab. 32.0.7
Причины резистентной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010)
Перегрузка водой (избыток натрия илинеадекватная диуретическая терапия) Неадекватные дозы используемых ЛП Неподходящие комбинации НПВП Наркотические средства (кокаин, амфетамины и др.) Симпатомиметики (деконгестанты, бронходилататоры, аноректики) Оральные контрацептивы Надпочечниковые стероиды (избыточное производство или введение, например, анаболические)
Циклоспорин и Такролимус Эритропоэтин Солодка Лекарственные травы Избыток алкоголя (> 30 г/сутки) Вторичная артериальная гипертензия Другие препараты, например, дисульфирам, ИМАО, связанные с продуктами, содержащими тирамин. Другие вещества: кофеин, табак Отмена алкоголя, бета-блокаторов или клонидина
Таблица 32.0.8 Факторы, способствующие развитию резистентной гипертензии (Myat, BMJ 345; e7473; 2012) - Образ жизни: ожирение; чрезмерное потребление алкоголя; чрезмерное потребление натрия в рационе питания; употребление кокаина и амфетаминов. - Фармакологические причины: НПВС; пероральные контрацептивы; анренренергические гормоны; симпатомиметические средства; эритропоэтин, циклоспорин, такролимус; лакрица; лекарственные растения. - Объемная перегрузка: прогрессирующая почечная недостаточность; чрезмерное потребление соли; недостаточное лечение диуретиками . - Вторичные причины резистентной АГ: первичный гиперальдостеронизм; стеноз почечных артерий; паренхиматозные заболевания почек; обструктивное апноэ сна; феохромоцитома; болезнь щитовидной железы; синдром Кушинга; коарктация аорты; опухоли эндокринных органов.
32. Артериальная гипертензия
397
тяжелыми, такими как: гематомы, псевдоаневризмы, небольшие кровотечения, вазоспазм почечной артерии. Однако она все еще нуждается в оценке с точки зрения долгосрочных результатов (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014).
1. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ zz Гипертония у пожилых людей (>55 лет): лекарственная тера-
пия доказала свою эффективность при диастолическом давлении > 90 мм рт.ст. и систолическом > 160 мм рт.ст., причем последнее, что более важно, чем диастолическое, следует поддерживать < 140 мм рт.ст., если <80 лет и < 150 мм рт.ст. если > 80 лет (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Основополагающее значение имеет нефармакологическая терапия (см. выше) и, в частности, диета. Снижение артериального давления более важно, чем тип используемого препарата, однако обычно предпочтительнее диуретик (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Это часто гипертонии с низким уровнем ренинемии (поэтому они более чувствительны к мочегонной терапии) и во многих случаях связаны с легкой сердечно-сосудистой недостаточностью (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Довольно безопасные лекарства - это блокаторы кальциевых каналов. Бета-блокаторы часто не рекомендуются. Не забывайте о сопутствующих заболеваниях (Krause, BMJ343, 4891; 2011). zz Гипертония, связанная с диабетом: оптимальные значения ниже обычных: < 130 мм рт.ст. для систолического и < 80 мм рт.ст. для диастолического. Весьма безопасными препаратами являются блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и АРБ, оказывающие защитное действие на почки (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Также полезны диуретики и бета-блокаторы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы и мочегонные средства не рекомендуются, если пациенту назначают пероральные антидиабетические препараты. Возможно применение α-блокаторов. zz Гипертония, связанная с сердечной недостаточностью: полезны диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, амлодипин и вазодилататоры; противопоказаны бета-блокаторы, верапамил и центральные α-блокаторы. zz Гипертония, связанная со стенокардией: бета-блокаторы (стенокардия при нагрузке), блокаторы кальциевых каналов (спонтанная стенокардия), мочегонные средства и ингибиторы АПФ (при декомпенсации), не рекомендуются гидралазин и Миноксидил. zz Гипертония с почечной недостаточностью: полезны ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Этот вопрос подробно рассматривается в главе 54. zz Хроническая гипертензия во время беременности: снижение физической активности, постельный режим является одной из важнейших мер. Не курить, не употреблять алкоголь и НПВП. По возможности снижайте вес до наступления беременности (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соответствующее количество соли в рационе питания (не более 2-5 г/день). Избыток натрия может усугубить гипертонию, но недостаток натрия может привести к снижению плацентарной перфузии. Многие пациенты с гипертонической болезнью от легкой до средней степени тяжести не нуждаются в медикаментозном лечении. Однако в тех случаях, когда это необходимо, метилдопа является наиболее предпочтительным препаратом (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), хотя в последних руководствах
398
32. Артериальная гипертензия
рекомендуется его замена, поскольку он может вызывать седацию, постуральную гипотензию и депрессию (Bramham, BMJ346, f894; 2013). Лабеталолол часто рекомендуется в качестве первого выбора (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), в то время как из блокаторов кальциевых каналов наиболее широко используется нифедипин длительного действия (The Medical Letter, 10; 2017)) Не рекомендуется применять диуретики, если нет отека легких или сердечной недостаточности, поскольку они резко снижают плацентарный кровоток и представляют риск олигогидрамниона. Ингибиторы АПФ и АРБ противопоказаны для снижения риска пороков развития или смерти новорожденных(The Medical Letter, 10; 2017) В случае медикаментозного лечения до беременности может возникнуть необходимость в снижении дозировки антигипертензивного препарата или приостановлении приема препарата, если АД <130/80 мм рт.ст. (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) Значения систолического АД > 160 мм рт.ст. или диастолического АД > 110 мм рт.ст. требуют внутривенной терапии, такой как лабеталолол или гидралазин, на основе опыта лечения тяжелой преэклампсии (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) В случае эклампсии см. главу 86 п. 12. zz Гипертония
во время грудного вскармливания: грудное вскармливание следует всегда поощрять, даже если в молоке можно обнаружить некоторые препараты, хотя и в меньшей концентрации, чем в материнской плазме (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соблюдайте осторожность при применении атенолола, учитывая сообщения о случаях летаргии и брадикардии у младенцев (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Среди рекомендованных препаратов - лабеталол, метилдопа, каптоприл, эналаприл и нифедипин длительного действия (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Применение мочегонных средств не рекомендуется в связи с возможным сокращением образования грудного молока (см. табл. 32.1.1.1; 1254: 2014). Артериальная гипертензия у молодых людей до 55 лет. Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и БРА, за которым следуют диуретики и антагонисты кальция (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). zz Гипертония у детей: препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, последние противопоказаны при сопутствующих двусторонних нефроваскулярных заболеваниях (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с периферическими васкулопатиями: диуретики, блокаторы кальциевых каналов (первый выбор), ингибиторы АПФ; не рекомендуются бета-блокаторы. zz Нефроваскулярная гипертензия: ангиопластика почечной артерии полезна, хотя и не всегда является разрешающей (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с гепатопатией: Лабеталол, Резерпин и Метилдопа не рекомендуются. Антагонисты кальция эффективны. zz Гипертония, связанная с хронической бронхопневмопатией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, диуретики (могут увеличить плотность секреций). Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с подагрой: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. Не рекомендуется применять мочегонные средства и бета-блокаторы.
32. Артериальная гипертензия
399
zz Гипертония, связанная с язвой желудка: избегать резерпина,
гаанетида, гуанабенза и спиронолактона. Полезны блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с иммунопатией: избегать применения α-метилдопы, гидралазина и ингибиторов АПФ. zz Гипертония, связанная с мигренью: показы бета-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности и блокаторы кальциевых каналов. Вазодилататоры, нифедипин и доксазозин не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с болезнью Рейно: полезны блокаторы кальциевых каналов, диуретики и вазодилататоры. Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с тахикардией: полезны бета-блокаторы, Дилтиазем, Верапамил. Противопоказан нифедипин. zz Гипертония, связанная с гипертиреозом: Бета-блокаторы полезны. Таблица 32.1.1 Противогипертензивная терапия во время грудного вскармливания: препараты и дозировка (рекомендации NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Препараты*
Доза
Комментарий
а/п Блокаторы: - Лабеталол
100-600 мг/8ч
- Атенололол
25-100 мг/сутки
- В небольших количествах обнаруживается в грудном молоке. - Терапия второго выбора для женщин, нуждающихся в однократном ежедневном применении
Блокаторы кальциевых каналов: - Нифедипин SR 10-20 мг/12ч
- Амлодипин - Нифедипин MR
- Очень низкий уровень в грудном молоке для оказания неблагоприятного влияния; несмотря на противопоказания производителя, широко используется без побочных эффектов у новорожденных. 5-10 мг/сутки - терапия второго выбора для пациентов, которым требуется однократный ежедневный прием. 30-60 мг ежедневно очень низкое содержание в грудном молоке; противопоказано производителем, но все же используется в клинической практике без токсического воздействия.
Ингибиторы АПФ - Эналаприл 5-20 мг х 2/сутки
Противопоказаны Другие ингиби- Не рекомендуются торы АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина Диуретики Не рекомендуются
- Их можно применять пациентам, которые уже принимали ингибиторы АПФ, когда препарат первого выбора не может быть использован, или когда необходима защита почек или сердца. Экскреция с грудным молоком в малых концентрациях, очень низких для токсичности. Мало доступных данных по применению во время грудного вскармливания Противопоказаны производителем Вызывают чрезмерную жажду у кормящих женщин; массивные дозы могут ингибировать лактацию
*Ни один из этих препаратов не признан пригодным для использования во время беременности.
400
32. Артериальная гипертензия
zz Гипертония, связанная с беспокойством: Бета-блокаторы α-а-
дреностимуляторы центрального действия.
zz Гипертония, связанная с бессонницей: клонидин и метил-
допа. Бета-блокаторы не рекомендуются.
zz Гипертония, связанная с депрессией: избегайте резерпина,
центральных α-блокаторов типа Доксазозина и бета-блокаторов. Полезны ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с дислипидемией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и α-блокаторы могут быть полезны. Не рекомендуется применять бета-блокаторы, тиазидные мочегонные средства и центральные α-стимуляторы. Исследуется (ASCOT) сочетание блокаторов кальциевых каналов и статинов. zz Гипертония, связанная с импотенцией: ингибиторы АПФ и БРА, блокаторы кальциевых каналов и Minoxidil являются полезными. Клонидин, мочегонные средства и бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония у представителей черной расы: более эффективны блокаторы кальциевых каналов или диуретики (Graham, Current Therapy 2018). Ингибиторы АПФ и АРБ менее эффективны у этих пациентов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительны значения ниже обычных и < 130 мм рт.ст. для систолического давления. zz Гипертония, связанная с гипертрофией простаты: α-блокаторы типа Доксазозина и Тамсулозина. zz Гипертония, связанная с менопаузальными вазомоторными расстройствами: клонидин и центральные α-агонисты. Сосудорасширяющие средства не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с глаукомой: бета-блокаторы и диуретики. zz Гипертония, связанная с синуситом и ринитом: центральные α-агонисты. zz Гипертония, связанная с тремором: Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с остеопорозом: тиазидные диуретики. zz Гипертония, связанная с циклоспорином: дигидропидиновые блокаторы кальциевых каналов.
2. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ Помимо препаратов с гипотензивным действием, необходимо помнить об использовании других препаратов при сопутствующих заболеваниях, таких как гиперлипидемии, диабет, васкулопатии, нефропатии и др. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы также эффективны для пациентов с негиперхолестериновой гипертензией (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). При выборе препарата будут учитываться, в дополнение к стоимости, любые сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на показания и противопоказания (см. выше) (August, NEJM348, 610; 2003). Рекомендуется начинать только с одного препарата в малых дозах. В 35-50% случаев достаточно монотерапии (August, NEJM348, 610; 2003). Дозировки соответствующих лекарственных средств будут индивидуализироваться в каждом конкретном случае. Пациенты, которые не реагируют удовлетворительно или не переносят данное лекарство, могут положительно отреагировать на другое лекарство. В
32. Артериальная гипертензия
401
течение многих лет фиксированные комбинации криминализировались, но с недавних пор их значение было пересмотрено, потому что они дешевле и более удобны для пациента (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительно начинать терапию в соответствии с правилом ABCD. A=ACE-ингибиторы и ARB, B=бета-блокаторы, C=блокаторы кальциевых каналов, D=диуретики. Хотя в зависимости от типа пациента эта схема может различаться, например, С и D предпочтительнее для пациентов с низким уровнем ренина, таких как африканцы или пожилые люди (> 55 лет) (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Если начата монотерапия C или D или A, то может быть назначен другой класс и если им необходимо 3 рекомендованных препарата A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). B должны быть зарезервированы для случаев с показаниями, отличными от гипертонии или ассоциированных с ней (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не используйте ингибиторы АПФ и БРА вместе для лечения гипертонической болезни, поскольку это не является рациональной комбинацией (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).
ДИУРЕТИКИ
Применяются на протяжении более 40 лет (см. главу 9). Предпочтительны тиазиды, обладающие более слабым мочегонным действием, такие как гидрохлоротиазид короткого действия (12,5-25 мг/сутки) и хлорталидон длительного действия (50 мг/ сутки) (The Med. Letter - TG 10,5; 2012). Недавно AIFA опубликовала предупреждение о повышенном риске немеланомного рака кожи (TCNM) (базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома) при воздействии возрастающих кумулятивных доз гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (http://www.agenziafarmaco.gov.it// sites/default/files/NII_Idroclorotiazide_17.10.2018.pdf). Применение сильнодействующих диуретиков, таких как фуросемид, не имеет преимуществ по сравнению с вышеупомянутыми мочегонными средствами, поэтому их следует применять только тем пациентам, которые не получали пользу от их применения или имеют пониженную клубочковую фильтрацию (Mulrow, Current Therapy 2006). Торасемид имеет более длительный период полувыведения и большую биодоступность, чем фуросемид (Murashima, Current Therapy 2010). Уменьшают ОЦК, а при хронической терапии - периферическую резистентность и остеопороз (Prisant, Current Therapy 2009). Полезно при систолической гипертензии. Было доказано, что они снижают заболеваемость, инсульты, сердечную недостаточность и сердечно-сосудистую смертность (Murashima, Current Therapy 2010). Фактически они являются наиболее эффективным классом препаратов для профилактики сердечной недостаточности от гипертонии (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Предпочтительны для начала или модификации терапии диуретики тиазидного типа, такие как хлорталидон 12,5-25 мг/сутки или индапамид 2,5 мг/сутки, по сравнению с обычным тиазидом (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Спиронолактон (менее мощный) предназначен для форм с гиперальдостеронизмом или для тех случаев, когда требуется сбережение калия. Обычно он используется не в одиночку, а в сочетании с другими более мощными мочегонными средствами. Как и другие калийсберегающие препараты, он не должен сочетаться с ингибиторами АПФ. Только мочегонные средства эффективны у 50% пациентов с легкой гипертензией, но в
402
32. Артериальная гипертензия
связи с побочными эффектами их применение обычно сочетается с другими препаратами и поэтому в более низких дозах (Murashima, Current Therapy 2010). У пациентов с гипертонической болезнью и диабетом, при отсутствии других сопутствующих заболеваний, следует избегать использования диуретиков и бета-блокаторов (см. гл. 66 п. 5) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Особенно эффективен у пожилых, страдающих ожирением, больных сахарным диабетом, больных с избытком натрия в рационе питания, у чернокожих, у курильщиков, при хронической почечной недостаточности. Они могут вызывать гипонатриемию, гипокальциемию и гиперурикемию. Лечение гипокалиемии, индуцированной мочегонными средствами, повышает его эффективность.
БЕТА-БЛОКАТОРЫ
Используются в терапии гипертензии более 30 лет. Существуют различные гипотезы, объясняющие механизм их действия при гипертонии: а) они делают барорецепторы более чувствительными; б) блокируют высвобождение ренина; в) оказывают центральное действие; г) вызывают снижение сердечного выброса e) вызывают угнетени сократительной способности миокарда. Многие предпочитают их, поскольку они вызывают меньше метаболических изменений и являются более эффективными, за исключением пожилых людей, курильщиков и чернокожих, где они комбинируются с диуретиками (Prisant, Current Therapy 2009). При легких гипертониях эффективны только в 50% случаев и в сочетании с мочегонными средствами в 75% случаев. Не должны быть начальной терапией при неосложненной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010). Особенно показаны при (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005): XX сочетании со стенокардией XX хронической диализной или предшествовавшим ИМ терапии XX тахикардии XX при безуспешности других XX нефроваскулярной видов терапии гипертензии XX у молодых XX злокачественной гипертензии XX при мигрени, тревожности, подагре, глаукоме и треморе Противопоказания и лечение бета-блокаторами см. в главе 7. Существенных различий между различными типами бета-блокаторов не было продемонстрировано, даже если блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, как представляется, не мешают метаболизму жиров (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tenormin Athenololol, среди наиболее широко используемых, в связи с длительностью действия и избирательностью, дозировка 1/2-1 капс / день. В сочетании с мочегонными средствами, они могут снизить смертность при гипертензии у пожилых, они полезны при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности (Prisant, Current Therapy 2009), но не очень полезны при систолической гипертензии, поскольку брадикардия имеет тенденцию к повышению систолического кровяного давления. На рынке представлено много препаратов, содержащих комбинацию бета-блокатора и диуретика. Преимущества использования этих комбинаций заключаются в сокращении количества таблеток, которые пациент должен принимать, а недостаток заключается в том, что эти два препарата находятся в фиксированном соотношении. Также могут использоваться α/β блокирующие препараты с соотношением действия α/β = 1/3: Лабеталол Трандат таб. 100-200 мг,
32. Артериальная гипертензия
403
ампула внутривенно 100 мг (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется как при хронической терапии (1-2 кпс/8ч), так и при гипертоническом кризе (особенно при отмене клонидина), 200 мг растворяется в 200 мл 5% глюкозы для инфузии в зависимости от полученной реакции. Карведилол Carvipress таб 25 мг, препарат, аналогичный предыдущему, но с коэффициентом действия α/β = 1/9 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Похоже, побочных эффектов у них меньше (Murashima, Current Therapy 2010). Бета-блокаторы могут также быть полезны для молодых тревожных пациентов с гиперкинетическим синдромом сердца (Graham, Current Therapy 2019); неизбирательные блокаторы, такие как пропранолол, могут быть полезны при эссенциальном треморе и мигрени, потому что блокируют β2 рецепторы (Prisant, Current Therapy 2009); селективные β1 являются предпочтительными при легочных бронхоспастических заболеваниях, периферических заболеваниях сосудов, диабете. Помните, что в высоких дозировках ни один бета-блокатор не остается селективным (Prisant, Current Therapy 2009). Неселективные бета-блокаторы не рекомендуются для диабетиков на инсулиновой терапии, поскольку они могут маскировать гипогликемические симптомы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы не оказывают синергетического эффекта с ингибиторами АПФ, БРА и α2-стимуляторами (Prisant, Current Therapy 2009). Комбинация α2-стимуляторов и бета-блокаторов повышает давление, а быстрая отмена одного из них вызывает значительное повышение давления из-за α-индуцированной несбалансированной вазоконстрикции. Сочетание с верапамилом или дилтиаземом может вызвать сердечную недостаточность, критическую брадикардию и блокады (Prisant, Current Therapy 2009). Большое внимание необходимо уделять снижению (14 дней) бета-блокаторов у больных с коронаропатиями (Prisant, Current Therapy 2009).
АНТАГОНИСТЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
Для подробного изучения Ritter, BMJ342,1673; 2011; TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012 После начала терапии следует проверить уровни ренина и альдостерона для возможной дифференциальной диагностики (в случае высоких уровней последнего см. раздел в главе о сердечной недостаточности) (см. гл. 31 п.1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Различают: а) ингибиторы фермента преобразования ангиотензина I в II (ингибиторы АПФ). Применяются более 20 лет; редотвращают преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, но последний также может быть синтезирован с помощью других ферментов, которые не блокируются ингибиторами АПФ. Снижают секрецию альдостерона и удержание натрия и воды. Обладают центральным и периферическим действием на брадикинины, ингибируют их расщепление и, по мнению некоторых авторов, при блокировании конвертирующего фермента повышается доступность простациклинов. Обычно они не более эффективны, чем диуретики и β-адреноблокаторы, но полезны в случаях, когда они противопоказаны (диабетики, беременность, гиперурикемия, дислипидемия и астматики) или в сочетании с ними. Они особенно полезны у пациентов с низкой
32. Артериальная гипертензия
404
фракцией сердечного выброса или хронической или постинфарктной почечной недостаточностью.они снижают частоту сердечных приступов и смертей (The Med. Letter 10; 2017). У больных с сопутствующей стенокардией они снижают частоту инфарктов и летальных исходов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). У чернокожих, пожилых людей и пациентов с изолированной систолической гипертензией, в отличие от мочегонных средств, наблюдается более низкая реакция (TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012). Они эффективны в 50% случаев. Эффективность различных препаратов схожа (Mulrow, Current Therapy 2006), изменяется только продолжительность действия и не зависит от величины показателей ренинемии. Обычно (Лизиноприл, Каптоприл, Еналаприл) удаляются с помощью гемодиализа. Таблица 32.2.1
Пролекарство
Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Пентаприл Рамиприл Аласеприл Хинаприл
НЕТ ДА НЕТ ДА ДА ДА ДА
Начало действия
Пиковая активность (h) 15-30 минут 1-2 1-2ч 4-8 1ч 2-4 ½ч 2-3 ½-1ч 3-8 ½ч 2-3 1ч 2-4
Продолжи- Доза средтельность няя (мг) действия (h) 6-10 100 18-30 20 18-30 10 10-18 750 24-36 20 6-10 50 18-30 20
Побочные эффекты (уменьшаются со снижением дозировки): лихорадка, сыпь на коже (10%), изменения в аппетите и вкусе (7%), реже с эналаприлом и лизиноприлом, так как они не содержат сульфгидрильных групп по сравнению с каптоприлом, увеличение креатининемии, постуральной гипотензии, особенно при первом применении, которая может быть особенно выражена в течение 2 часов после первой дозы, агранулоцитоз (0,3%), нефротический синдром (1,2%), мембранозный гломерулонефрит, кожные высыпания, снижение секреции альдостерона с гиперкалиемией (не сочетать с калием, вместо калийсберегающих использовать петлевые диуретики), головокружение, головная боль, депрессия, астения, тошнота, диарея, судороги мышц, увеличение уровня печеночных ферментов, желтуха, панкреатит, ангионевротический отек (чаще у представителей черной расы и реже при приеме конкурентных агонистов ангиотензина II) (Prisant, Current Therapy 2009) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), сухой кашель от 15% (вне зависимости от дозы) до 30% чаще наблюдался у некурящих женщин и членов их семей китайского происхождения. Кашель может длиться до 4 недель после отмены (Hill, Current Therapy 2012). Не рекомендуется при нефроваскулярной гипертензии вследствие двустороннего стеноза почечных артерий или одностороннего при единственной почке или диффузной васкулопатии почек, компрессии почечной артерии в поликистозной почке, из-за риска развития острой почечной недостаточности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Также противопоказаны при беременности, в связи с риском пороков развития плода, гипоплазии черепа, внутриутробной задержки развития, гидрамниона, незаращения боталлова протока и повышенной фетальной смертности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). У пожилых людей, обезвоженных или принимающих НПВП пациентов могут привести к острой почечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treatment.
32. Артериальная гипертензия Таблица 32.2.2
Медицина* Беназеприл Сибацен Каптоприл 1
Капотин Еналаприл Энапрен Фозиноприл Элитен Лизиноприл Зестрил Моэксиприл Фемипрес Периндоприл Коверсил Хинаприл Аккуприн Рамиприл Униприл Трандолаприл Гоптен
Некоторые Ежедневная поддерживаю- Категория в перипероральные щая дозировка од беременности дозировки
25 мг 5-20 мг 5-20 мг 20 мг 10-20 мг 5-20 мг 5-20 мг 15 мг
1
1
1
1
1
1
1
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) (The Med. Letter 10,5; 2012)
5-10 мг 5-10 мг 25-50 мг
1
1
405
4-5-8-10 мг 5-10 мг 5-20 мг 5-20 мг 2,5-5-10 мг 2,5-5-10 мг 2 мг 0,5-2 мг
10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 12,5-150 мг в 2-3 приема (50-150 мг в 2-3 дозах). (50-100 мг в 1 или 2 приема) 2,5-40 мг в 1 или 2 приема. (10-40 мг на 1 прием) 10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг на 1прием) 5-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1прием) 7,5-30 мг в 1 или 2 приема (7,5-15 мг на 1 прием) 4-8 мг в 1 или 2 прием. (5-10 мг на 1 прием) 5-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 1,25-20 мг в 1 или 2 приема (2,5-10 мг на 1 прием) 1-8 мг в 1 или 2 приема. (2-4 мг в 1 прием)
D C/D C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D
Эквивалент
2005), НПВП могут также снизить их гипотензивный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуется пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Интенсивность побочных эффектов, таких как кашель, не связана с дозировкой, поэтому увеличивайте дозы, прежде чем считать их неэффективными. Они не вызывают импотенции, усталости или изменений в метаболизме сахаров и жиров (The Med. Letter 1186; 2004). Первый выбор у больных сахарным диабетом (см. гл.. 66 п. 5), поскольку они снижают инсулинорезистентность и замедляют повреждение почек (независимо от гипотензивного действия), при нефропатиях, сердечно-сосудистых заболеваниях со сниженной фракцией выброса (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) и при склеродермическом почечном кризе (Prisant, Current Therapy 2009). Они снижают протеинурию и прогрессирование хронической почечной недостаточности (Graham, Current Therapy 2019). Перед началом их применения рекомендуется сократить или приостановить любую другую антигипертензивную терапию; прием диуретиков может быть эффективным, если реакция недостаточна, поскольку они повышают эффективность их применения. Комбинация с блокаторами кальциевых каналов, даже в фиксированных дозах, может быть полезной, в то время как комбинация с бета-блокаторами менее полезна (Elliot, Current Therapy 2004). Ингибиторы АПФ имеют больший эффект при применении с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов, чем при применении с бета-блокаторами и БРА (Prisant, Current Therapy 2009).
32. Артериальная гипертензия
406
b) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРБ) Блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, предотвращая связывание ангиотензина II с рецептором ангиотензина II (Graham, Current Therapy 2018). В отличие от ингибиторов АПФ, которые одинаково действуют на рецепторы ATI и AT2, АРБ полностью подавляют действие ATI и стимулируют AT2 (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Таблица 32.2.3 Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (The Med. Letter 10,5; 2012) Лекартсва
Некоторые дозировки для п/о приема
Ежедневная поддерживающая дозировка
Азилсартан (Эдаэби) Кандесартан (Ратаканд) Эпросартан (Теветенз) Ирбесартан (Апровел) Лозартан (аналог) (Лортан) Ольмесартан (Ольметек) Тельмисартан (Микардис) валяльсартанец (Тарег)
20-40 мг
80 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 8-32 мг в 1 прием (8-16 мг в 1 прием) 400-800 мг в 1 или 2 приема (600 мг в 1 прием) 150-300 мг в 1прием (150 мг на 1 прием) 25-100 мг в 1 или 2 приема (50-100 мг в 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 80-320 мг в 1 прием
8-16-32 мг 600 мг 75-150-300 мг 12,5-50-100 мг. 12,5-50-100 мг. 10-20-40 мг 2-40-80 мг 80-160 мг 40-320 мг с покрытием
Категория использования во время беременности C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D
Уровни брадикинина, отвечающие за определенные побочные эффекты ингибиторов АПФ, не повышаются (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают развитие новых случаев сахарного диабета и прогрессирование диабетической нефропатии (Murashima, Current Therapy 2010). Обладают синергетическим действием с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов. Хотя Лозартан (первый в группе) является самым слабым среди ингибиторов АПФ, новые кажутся эквивалентными (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). По сравнению с ингибиторами АПФ имеют то преимущество, что не вызывают кашля и кожных реакций, а несмотря на недостаток в дороговизне, они будут иметь тот же кардиопротекторный и нефропротекторный эффект, независимо от гипотензивного воздействия((The Med. Letter 10;2017). Как представляется, они не столь эффективны при диабетической нефропатии (см. главу 66 п. 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). В настоящее время они зарезервированы для случаев непереносимости ингибиторов АПФ, которые имеют больше доказательных данных и более низкую стоимость (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Они имеют более длительную продолжительность действия и более широкий диапазон доз-ответов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они были бы более эффективны, чем бета-блокаторы у пациентов с гипертрофией левого желудочка и в снижении самой гипертрофии (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Представляются эффективными для профилактики мерцательной аритмии у пациентов с
32. Артериальная гипертензия
407
сердечной недостаточностью как при монотерапии, так и в сочетании с амиодароном (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Менее эффективны у представителей черной расы (Graham, Current Therapy 2019). Противопоказаны при беременности (Murashima, Current Therapy 2010). Креатининемия (допустимое увеличение до 30%) и калиемия (Murashima, Current Therapy 2010) могут увеличиться. Их также можно обнаружить в фиксированной комбинации с амлодипином и диуретиками (см. главу 5, п. 1). Недавно FDA одобрило создание комбинации валсартана с бета-блокатором небивололом (The Med. Letter 22; 2016). c) Прямые ингибиторы ренина Непептидные ингибиторы ренина, в отличие от ингибиторов АПФ и БРА, по-видимому, не повышают активность ренина плазмы и уровень брадикинина, вызывающих ангионевротический отек и кашель (The Med. Letter 1258; 2007). XX Алискирен Расилез таб. 150-300 мг. 150-300 мг в одной дозе в сочетании с тиазидным диуретиком, типа гидрохлоротиазида Расилез HTC, или блокатором кальциевых каналов, типа амлодипина Tekamlo (The Med. Letter 1353; 2011). Он действует путем связывания с каталитическим участком ренина путем ингибирования (Murashima, Current Therapy 2010). Клинические исходы не улучшает (TheMed. Письмо 1361; 2011). Противопоказан во время беременности (The Med. Letter 1353; 2011). Побочные эффекты: кожная сыпь, гиперурикемия, подагра и камни в почках (The Med. Letter 1258; 2007). Сочетание с ингибиторами АПФ и БРА не рекомендуется, напротив, противопоказаны пациентам с диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) и, если они уже принимаются пациентом, рекомендуется повторное обследование (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Используются более 25 лет в лечении гипертонии (см. главу 5). Полезны при диабете, гиперлипидемии, астме, подагре, сексуальных нарушениях (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяются при наличии противопоказаний к диуретикам и бета-блокаторам или при декомпенсации (амлодипин), стенокардии (амлодипин, нифедипин и дилтиазем), тахикардии (верапамил), у пожилых людей и чернокожих (амлодипин и нифедипин) (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны комбинации, такие как амлодипин-бета-блокатор, верапамил-диуретик и амлодипин-периндоприл. Самостоятельно они эффективны в 60% случаев. Они синергичны с большинством препаратов, например, амлодипин-доксазозин, а также друг с другом - дигидропиридиновые с недигидропиридиновыми. Они противопоказаны при систолической сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Могут вызвать тяжелую брадикардию, если сочетаются с бета-блокаторами (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011) (Murashima, Current Therapy 2010). Могут вызывать периферические отеки (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не рекомендуются препараты с короткими периодами полувыведения, подозреваемые в увеличении частоты инфарктов и смертности; более предпочтительны длительного действия, такие как амлодипин (The Med. Letter 1186; 2004) Медленновысвобождающиеся препараты дилтазема и верапамила полезны при вечернем приеме,
408
32. Артериальная гипертензия
поскольку действуют на следующее утро, когда сердечно-сосудистые явления происходят чаще всего (Prisant, Current Therapy 2009). При стабильной стенокардии полезны амлодипин, дилтиазем, никардипин, нифедипин и верапамил (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны при вазоспазмах, например, вызванных кокаином, и при циклоспориновой гипертензии (Prisant, Current Therapy 2009).
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АЛЬФА- БЛОКАТОРЫ
Учитывая побочные эффекты (частая непереносимость, седация, усталость, сухость во рту, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, тошнота, сердцебиение, головокружение, головная боль, астения, антихолинергические эффекты, стрессовое недержание мочи у женщин, головокружение, отек и редко пурпура, лейкопения, приапизм и импотенция), являются препаратами третьего выбора (Murashima, Current Therapy 2010). Лечение этими препаратами может привести к увеличению частоты случаев декомпенсации по сравнению с лечением диуретиками (The Med. Letter 1186; 2004). Полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (см. главу 57). Они синергичны с большинством антигипертензивных препаратов, за исключением α2-стимуляторов (Prisant, Current Therapy 2009). Снижают уровень ЛПНП и триглицеридов, увеличивают ЛПВП, чувствительность к инсулину, но не вызывают эректильную дисфункцию (Prisant, Current Therapy 2009). XX Доксазосин Кардура таб. 2-4 мг. Мощный и специфический (постсинаптический) α1-блокатор с артериальным и венозным расширяющим действием и 36-часовой продолжительностью действия. Отсутствие α2 антагонизма может объяснить отсутствие рефлекторной тахикардии (в отличие от гидралазина) и высвобождение ренина. Он не влияет на метаболизм сахаров и жиров, возможно, снижает содержание жиров и повышает уровень ЛПВП (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используйте с осторожностью в случае мигрени. Экскреция с желчью более 90%. Его фармакокинетика делает гипотензивный эффект “первой дозы” более редким и позволяет принимать препарат один раз в день (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективность аналогична эффективности бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ без их противопоказаний, но с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий (Hypertension 42, 239; 2003). Первоначальная доза 1 мг/ сутки, поддерживающая 2-4 мг/сутки (максимум 16 мг/сутки). Может вызвать тахифилаксию. При умеренной гипертензии его можно применять по отдельности или в комбинации. XX Теразозин Итрин таб. 2-5 мг. Аналогичен предыдущему с меньшим периодом полувыведения (18 ч). Преимущественно пост-ганглионарного (периферического) действия XX Резерпин Сегодня редко используется из-за побочных эффектов ((The Med. Letter- TG 10, 5; 2012): риск невротической депрессии, периферической вазодилатации, гидросолевой ретенции, заложенности носа, повышенной секреции желудка (поэтому не показан при язвах), сухости во рту, тошноты, диареи, брадикардии, психической депрессии (иногда возникает необходимость приостановить прием препарата), астения, паркинсоноподобные синдромы, повышенный аппетит, кошмары, галакторея, гинекомастия (при
32. Артериальная гипертензия
409
истощении допамина на уровне ядер гипоталамуса) и гиперпролактинемия (отрицается его действие в пользу рака груди). XX Гуанетидин таб. 10 мг. Его использование больше не рекомендуется многими авторами. Согласно другим авторам очень эффективен в отдельных случаях.
СЕЛЕКТИВНЫЕ АГОНИСТЫ α2 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ
Стимулируют адренергические рецепторы в ЦНС, но при таких побочных эффектах, как ортостатическая гипотензия, диарея или запор, брадикардия, седация, эректильная дисфункция, сухость во рту, кариес зубов и заболевания пародонта, в настоящее время используются редко (Prisant, Current Therapy 2009). Первоначально они могут кратковременно увеличивать давление. При отмене в течение 24-36 часов могут наблюдаться парадоксальная гипертензия, тахикардия, тревога и тремор, особенно если сочетались с бета-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). Они синергичны с мочегонными средствами, рекомендованными при задержке воды и натрия, но не с α1 и β-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). XX α-метилдопа Алдомет таб. 250-500 мг. Обладает центральным и периферическим действием, блокирует допадэкарбоксилазу и образует метаболит α-метилнорадреналина, который вытесняет норадреналин и оказывает лишь незначительное давление. Дозировка: 500-2000 мг/сутки, разделенные на три приема. Используется при почечной недостаточности, где не влияет на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, а при беременности - из-за своей нетоксичности. Дополнительные побочные эффекты: летаргия, психическая депрессия (но меньше чем у резерпина), положительный тест Кумбса (в 20%), редко вызывает гемолитическую анемию (в 1% случаев) и требует приостановления приема препарата, галакторея, снижение либидо, лихорадочные приступы, гепатотоксичность. Продолжительность действия препарата составляет 8 часов, но хорошие результаты достигаются даже при однократном приеме/день (вечером) после того, как значения артериального давления нормализуются при приеме препарата каждые 8 часов. Он имеет тенденцию удерживать натрий, поэтому полезно подключать диуретики. XX Клонидин Катапресан таб. 0,150-0,300 мг, амп., в/м или в/ 0,150 мг. Обычная доза: 0,1-1 мг/12ч. Он действует на центральном уровне, вызывая снижение периферического сопротивления и частоты сердечных сокращений, и оказывает стимулирующее действие на рецепторы α1 (постсинаптические) и α2 (пресинаптические). Определенный процент пациентов не очень хорошо реагируют на это лекарство, которое, однако, полезно при почечной гипертензии и у пациентов с мигренью (см. главу 81) и при менопаузальных вазомоторных расстройствах. Он тератогенный, поэтому противопоказан во время беременности. Полезен, в том числе в виде патчей медленного высвобождения, Катапресан ТТС 2,5-5 мг, который действует одну неделю (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Латентность действия составляет 2-3 дня, и начинать следует с низких доз. Побочные эффекты: эритема, зуд, местная гиперпигментация(20% пациентов должны прекратить лечение). Постуральная гипотензия встречается очень редко. Эта форма показана только в том случае, если имеются какие-либо сомнения относительно абсорбции при пероральном приеме. Отмена
410
32. Артериальная гипертензия
должна происходить как минимум неделю, внезапная отмена может вызвать серьезный гипертонический криз (в этом случае назначается лабеталол), что, в сочетании с коротким периодом полувыведения, значительно ограничивает применение у пациентов, на сотрудничество с которыми вы не можете рассчитывать. Внутривенно гипотензивное действие практически мгновенно (1-2 мин); ему может предшествовать кратковременное повышение артериального давления за счет стимуляции рецепторов, но приводит к снижению сердечного выброса. Внутримышечно эффект достигается в течение 30 минут и является более безопасным. XX Гуанабенз Симпатолитик, действующий на уровне α1-рецепторов. Эффективность сопоставима с эффективностью клонидина. Тератогенное действие было продемонстрировано на мышах, поэтому препарат не должен использоваться во время беременности или кормления грудью. Дозировка: 4 мг/12ч может быть увеличена максимум до 32 мг/ сутки.
ДРУГИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
В сочетании с другими методами лечения у пациентов, которые не реагируют по крайней мере на два других препарата (Murashima, Current Therapy 2010). XX Гидралазин (гидразинофталазин); дигидралазин (дигидразинольфталазин). Дозировка 50-150 мг/сутки. Это прямой сосудорасширяющий препарат, поэтому гипотензия может быть связана с тахикардией, что делает ее нежелательной у больных ишемической болезнью сердца и у пациентов с ослабленным резервом миокарда. Не снижая почечный кровоток, эффективен при нефропатиях и во время беременности (Prisant, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: расстройства кишечника, тахикардия, учащенное сердцебиение, приливы, головные боли, рвота, стенокардия, задержка воды, ухудшение сердечной недостаточности, волчаночные синдромы (в дозировке 100 мг в день частота этого синдрома составляет 0 у мужчин и 8% у женщин) (Murashima, Current Therapy 2010). XX Миноксидил Лонитен 5 мг. Дозировка 5-20 мг/сутки. Продолжительность действия 12 часов. Это один из самых мощных вазодилататоров, который можно использовать перорально (Prisant, Current Therapy 2009). Для применения в сочетании с диуретиками и бета-блокаторами (Murashima, Current Therapy 2010). Показан при тяжелой гипертензии, устойчивой к другим гипотензивным препаратам, и у пациентов с почечной недостаточностью (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Как и гидралазин, вызывает рефлекторную тахикардию и увеличение сердечного выброса (желательно сочетать с бета-блокаторами), может вызывать задержку воды вплоть до тампонады сердца (сочетать с диуретиками), гирсутизм (в 80% случаев он используется для лечения облысения, см. главу 89), тошноту и головную боль. Не вызывает импотенции.
ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ
Обладают двойным действием, одно аналогично ингибиторам АПФ, а второе - в высоких дозах - ингибирует эндопептидазы, фермент, расщепляющий предсердный натрийуретический пептид и другие вазоактивные вещества. Omapatrilat является первым
32. Артериальная гипертензия
411
препаратом в этом новом классе и очень перспективен с действием и побочными эффектами, аналогичными ингибиторам АПФ.
3. ЧРЕЗВЫЧАЙНЫЕ СИТУАЦИИ Возникают при систолическом давлении > 180 мм рт.ст. или диастолическом > 120 мм рт.ст. (Murashima, Current Therapy 2010). Значения не должны снижаться более чем на 25% в течение 1-2 часов, достижение уровня 160/100 мм рт.ст. в течение 2-6 часов или <100 мм рт.ст. при диссекции аорты (Murashima, Current Therapy 2010). 1. Гипертоническая энцефалопатия XX Нитропруссид XX Диазоксид XX Лабеталолол XX Фуросемид Не рекомендуются: Резерпин, Метилдопа (позднее начало действия и сонливость). 2. Тяжелая гипертензия, связанная с острым или хроническим гломерулонефритом. XX Фенолдопам XX Нитропруссид XX Гидралазин Не рекомендуется: триметафан и пентолиний. 3. Эклампсия XX Гидралазин XX Нифедипин XX Лабеталолол XX Фуросемид (при отсутствии XX Сульфат магния обезвоживания) Не рекомендуется: триметафан, пентолиний (вызывают мекониальный илеум), диазоксид (из-за непредсказуемости реакции), нитропруссид, резерпин. 4. Недостаточность левого желудочка, связанная с гипертонической кардиопатией XX Фуросемид XX Нитропруссид XX Нифедипин XX Нитроглицерин Не рекомендуется: гидралазин (вызывает тахикардию и ишемию миокарда), бета-блокаторы, верапамил, диазоксид. 5. Внутримозговое или субарахноидальное кровотечение XX Нимодипипин / Нифедипин XX Лабеталолол XX Ингибиторы АПФ Не рекомендуется: нитропруссид, гидралазин, верапамил, резерпин, метилдопа. 6. Злокачественная гипертензия XX Диазоксид XX Нитропруссид 7. Феохромоцитома и выделение катехоламинов из лекарств или продуктов питания у пациентов, получающих лечение ИМАО XX Фентоламин XX Нитропруссид Не рекомендуется: диазоксид, триметафан, резерпин, метилдопа, пентолиний, гидралазин, бета-блокаторы. 8. Острая расслаивающая аневризма аорты XX Нитропруссид XX Фуросемид XX Бета-блокаторы (например, Эсмололол)
32. Артериальная гипертензия
412
Не рекомендуется: гидралазин и диазоксид (увеличение частоты сердечных сокращений и нагрузки на стенку аорты). Таблица 32.3.1 Некоторые парентеральные препараты для лечения гипертонического криза (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Препараты
Дозировка
Начало Продолжит действия ельность действия
Нитропруссид натрия Никардипин
0,25-10 г/кг/кг/мин в/в
Секунды 3 минуты
5 мг/ч, увеличивается на 2,5 мг/ч каж- 5-10 15-30ч дые 5-15 мин до 15 мг/ч. минут Клевидипин 1-2 мг/ч, удвоение дозы через 90 с, а 2-4 мин 5-15 минут затем увеличение с меньшими интервалами времени (5-10 мин) до обычной дозы 4-6 мг/ч или 16 мг/ч (максимум). Фенолдопам Инфузия 0,1-0,3 мкг/кг/мин. 4-5 минут 30 минут Лабеталолол Инфузия в/в, начальная доза: 20 мг, 5-10 3-6ч затем 20-80 мг каждые 10 мин или 2 мг/ минут мин (макс. 300 мг). Нитроглицерин Инфузия 5-100 мкг/кг/мин. 2-5 минут 5-10 минут Эсмололол Инфузия в/в < 5 минут 10-20 минут 250-500 мкг/кг/мин в течение 1 минуты, затем 50-300 мкг/кг/мин в течение 4 минут. Эналаприлат 1,25-5 мг/ВВ/6ч 15-30 6-12ч минут Фентоламин 5-15 мг ВВ 1-2 мин 3-10 минут Гидралазин 5-10 мг через каждые 20-30 мин. 10-30 2-4ч минут
Примечание Иногда лечение может вызвать чрезмерную гипотензию, в этом случае достаточно остановить инфузию гипотензивных препаратов короткого действии (нитропруссид, триметафан, фентоламин), Левофед (4 мг в 500 мл 5% глюкозы) является препаратом выбора. Описаны случаи слепоты из-за резких перепадов давления. Диазоксид натрия, нитропруссид натрия, триметафан и метилдопа вводятся только в/в, остальные в/в и в/м. Как правило, гипотензивные препараты вызывают снижение гломерулярной фильтрации, за исключением гидралазина, диазоксида и метилдопы. 9. Резкая отмена терапии клонидином XX Фуросемид XX Лабеталолол. 10. Гипертонический криз во внегоспитальных условиях Нифедипин больше не рекомендуется (Murashima, Current Therapy 2010). Эффеткивен Captopril (Captopril EG), 25-50 мг сублингвально, реакция переменная, иногда развивается выраженная гипотензия. Используется также клонидин-катапресан 0,2 мг п/о, затем 0,1 мг/ч до 0,8 мг (см. п. 1) и лабеталолол (Murashima, Current Therapy 2010).
Используемые препараты
zz Нитропруссид натрия ампула 5cc = 100 мг.
Вызывает прямую вазодилатацию без увеличения частоты сердечных сокращений и скорости потока. Слишком быстрые или
32. Артериальная гипертензия
413
продолжительные инфузии могут вызвать отравление тиоцианатом или цианидом с поражением почек (The Med. Letter 1295; 2008). Дозировка < 2 г/кг/мин снижает риск токсичности (Prisant, Current Therapy 2009). Следует избегать при нарушении функции почек (Murashima, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: спутанность сознания и психоз (при уровне тиоцианата выше 12 мг/100 мл), тошнота, рвота, мышечные сокращения и потливость. Длительное применение препарата может нарушить работу щитовидной железы и почек. Действие начинается немедленно, эффект очень мимолетный и заканчивается через 2 минуты после остановки перфузии (Prisant, Current Therapy 2009). Период полувыведения, однако, составляет семь дней. Препарат доступен в виде порошка для растворения в стерильном растворе глюкозы, теряет эффективность через 4-8 часов после приготовления. Избегайте воздействия света, а также используйте экранированные инфузионные наборы. Для усиления эффекта поднимите изголовье кровати на 30°. В сочетании с катехоламинами активно используется в лечении шока (см. главу 28). В случае интоксикации (высокие дозы более 48 часов) применять гидроксикобаламин 5 мг в/в (некоторыми авторами применяется профилактически) или перитонеальный диализ или гемодиализ. zz Нитроглицерин Венитрин в/в 5 мг/1,5 мл в дозах 0,25-5 г/кг/ мин (см. кап. 25) . Менее мощный, чем нитропруссид, он используется при ишемическом синдроме или после шунтирования. zz Фентоламин Регитин. Эффективен при гипертонических кризах, связанных с повышенным содержанием циркулирующих катехоламинов, например при феохромоцитоме, кокаиновом опьянении или взаимодействии с тирамином/IMAO (The Med. Letter 1295; 2008). В остальных случаях это не первый выбор. zz Криптенамин Унитензен таб. 2 мг, амп. 2 мг/мл. Сосудорасширяющий препарат, вызывает брадикардию, возможно, за счет стимуляции вагуса и торможения вазомоторного центра, поэтому является препаратом центрального действия без периферической адренергической или ганглионарной блокады. Побочные эффекты: чувство жжения за грудиной и в эпигастрии, рвота, головокружение. Дозировка внутривенно: 1 мг растворяют в 20 мл глюкозы и вводят 1 мл/мин, следуя показателям артериального давления, п/о: 4-8 мг/сутки. Противопоказания: стенокардия, астма и язва желудка. zz Никардипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Клевидипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Гидралазин амп. 25 мг/2 мл. Информацию об этом препарате см. выше. Начало действия через 5 минут при в/в введении, и 30 минут при в/м введении. Продолжительность действия: 1-6 часов. Дозировка: 10-50 мг им или 10-20 мг в/в или 50 мг растворенного в 250 мл глюкозы для перфузии. Начните с болюса и продолжайте давать перфузию. Часто используется при эклампсии, хотя может снижать маточно-плацентарный кровоток. Может спровоцировать стенокардию или инфаркт. Не используется при диссекции аорты (The Med. Letter 1295; 2008). zz Лабеталолол Трандат амп. в/в 100 мг (см. выше).
414
32. Артериальная гипертензия
Не показан для пациентов с бронхоспазмом, АВ-блокадой > 1 степени, кардиогенным шоком или тяжелой брадикардией. zz Эсмолол Бревиблок (см. главу 7). Менее мощный, чем лабеталол, используется при опасениях касательно побочных эффектов β-блокаторов. Используется при диссекции аорты или послеоперационной гипертензии. zz Fenoldopam Corlopam амп. в/в в/м 20-50 мг. Недавно синтезированный агонист допамина, применяемый при гипертоническом кризе, обладает гипотензивным и мочегонным действием в дозах 0,1-1,6 г/кг/мин. По сравнению с нитропруссидом он обладает той же эффективностью, но не вызывает отравления тиоцианатом и не нарушает функции почек. Противоречивые суждения о его использовании при острой почечной недостаточности. Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия в высоких дозировках и повышенное внутриглазное давление (The Med. Letter 1295; 2008) zz Метилдопа Алдомет (см. предыдущий параграф). Обычно применяется в дозах 250-500 мг, разбавленных в 100 мл глюкозы и вводится в течение 30-60 мин. zz Эналаприлат Активная деэстерифицированная форма эналаприла. Применяется при злокачественной гипертензии, особенно при острой левожелудочковой недостаточности (Murashima, Current Therapy 2010). Начало действия 15 мин, продолжительность действия 6 ч. Побочные эффекты: падение артериального давления при повышении уровня ренина (Murashima, Current Therapy 2010). zz Триметафан см. главу 7.
4. ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ И ОБМОРОК Для подробного изучения Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Вазо-вагальный синдром Самая распространенная форма. Обычно разрешается без медикаментозной терапии при опускании головы на уровень пола (обычно это происходит спонКлинические танно в обмороке). Некоторые маневры, такие аспекты 32.4.1 как приседание или скрещивание ног, могут помочь увеличить артериальное давление. Синкопе от кашля: Устраните причины кашля. Синдром каротидного синуса: В легких случаях достаточно инструктировать пациента JAMA http://com4pub.com/ об ограничении стимуляции, в более тяжелых qr/?id=288 случаях - денервация или рентгенотерапия каротидного синуса. Хроническая гипотония: Показания к лечению появляются только в том случае, если является симптомной. zz Этиотропное лечение
Лечение вегетативной периферической невропатии (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). Избегайте воздействия тепла, алкоголя, повышенного потребления жидкостей и соли, ходите пешком и выполняйте упражнения на мышечные сокращения, особенно на нижних конечностях. Отменить любую медикаментозную терапию, которая может привести к гипотензии, например, нитраты и антидепрессанты. Эластичная повязка для нижних конечностей.
32. Артериальная гипертензия zz Симптоматическая терапия
415
Мидодрин Гутрон таб. 2.5 мг, капли 0.25%, амп. в/в или в/м 5 мг. α1-стимулятор используется с положительными результатами в дозах 2.5-10 мг/8ч п/о. Побочные эффекты: тошнота, пилоэрекция, парестезии, зуд, задержка мочи (Grubis, NEJM 352, 1004; 2005). Эффективен 9 α-фторогидрокортизона ацетат, который увеличивает объем плазмы и чувствительность рецепторов, начиная с 0,1 мг/сутки и увеличивая на 0,1 мг/неделю до максимум 2 мг/сутки. Комбинируйте с натрием до 150 мЭкв/сутки. Droxidopa Northera кпс. 100-200-300 мг. Пролекарство норадреналина, одобрен FDA для перорального лечения взрослых с ортостатической нейрогенной гипотензией (NOH), вызванной первичной вегетативной недостаточностью (болезнь Паркинсона, множественная системная атрофия или истинная вегетативная недостаточность), дефицитом дофамин бета-гидроксилазы или вегетативной недиабетической нейропатией (The Med. Letter 17; 2015). Предложено использование антидепрессантов, таких как пароксетин 20 мг/сутки (см. главу 15).
СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
33
1. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АРТЕРИИ Информацию о заболеваниях сонных артерий см. в главе 79, часть 3. У пациентов с хромотой в 2,5 раза выше риск сердечного приступа, 30% страдают от тяжелой коронарной болезни трех сосудов и 75% пациентов с периферической васкулопатией умирают от сердечного приступа или инсульта (29% в течение 5 лет). У 25% пациентов с хромотой развивается боль в покое или изъязвления, а 1-3% требуется ампутация; у 30-50% мужчин может приводить к импотенции (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 1) Основополагающее значение имеет лечение любых сопутствующих заболеваний, таких как гиперлипидемия, что снижает до 40% обострение хромоты (см. главу 69), диабет, который является основным фактором риска (Peach, BMJ345, e5208); 2012) (частота васкулопатии у этих пациентов удваивается или увеличивается в четыре раза) (см. кап. 66), гипертония (частота удваиваетсся, может вызывать или усугублять гомоцистеинемию) (см. гл. 32), гипергомоцистеинемия (двойная частота), хроническая почечная недостаточность и повышение уровня гематокрита (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 2) Полный отказ от курения (см. гл. 34), которое, помимо действия на сосуды, снижает выработку простациклина, являющегося мощным сосудорасширяющим и антиагрегантным средством. Курение увеличивает риск развития перемежающейся хромоты в 4 раза, а у больных с заболеванием периферических артерий риск ампутации увеличивается в 10 раз. У пациентов, продолжающих курить, смертность в течение 5 лет составляет 40–50 %. (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Лечить пациента, который продолжает курить, бесполезно. 3) Избегайте препаратов, которые могут ухудшить картину: бета-блокаторы и производные эрготамина. 4) Физическая активность. Ходьба как минимум 30-50 минут в день 3-5 раз в неделю, вкупе с отказом от курения, является лучшей терапией (Kullo, Current Therapy 2018). Пациент должен проходить все более длительные отрезки, с этой целью он должен быть проинформирован о том, что боль, которую он испытывает, не является опасной, напротив, улучшается кровообращение конечностей; ему должно быть предложено ходить дважды в день на 10-15 метров больше расстояния, вызывающего приступ боли (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). Обычно через 3 месяца время настпуления хромоты увеличивается вдвое или втрое, и в 80% случаев наблюдается улучшение (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Упражнения позволяют уменьшить хромоту в большей степени за счет увеличения анаэробного мышечного метаболизма, а не увеличения коллатерального кровообращения (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) Антиагреганты. Имеют принципиально важное значение (см. главу 10). Аспирин 100-300 мг/сутки или, если он противопоказан, клопидогрель 75 мг/сутки, который, по мнению некоторых авторов, имеет преимущественное значение не для снижения хромоты, а для снижения риска серьезных сосудистых явлений,
418
33. Сосудистые заболевания
возникающих в 30-50% случаев в течение 7 лет после постановки диагноза (Feldman, Current Therapy 2013) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Комбинация антиагрегантов не рекомендуется, но может быть полезна для пациентов, пернесших шунтирование (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Антикоагулянты используются только в отдельных случаях (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Статины. Полезны независимо от уровня холестерина (см. главу 69 п. 4) (Byrne, Current Therapy 2008) и ингибиторов ACE (см. главу 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Вазодилататоры. Их действие, как и симпатиэктомия, в основном направлено на кожное кровообращение, а не на мышечное, поэтому при хромоте они неэффективны. Во время физической активности сосуды расширяются до максимума метаболитами ишемичной мышцы еще до появления хромоты. Ни один из сосудорасширяющих препаратов не способен увеличить кровоток в ишемизированной конечности во время физической нагрузки.. Побочные эффекты: приливы жара, зуд, гипотензия, обострение пептических язв. Эти препараты не только неэффективны, но и вредны. 8) Разное: многие препараты с различными механизмами действия предлагаются в качестве альтернативы “вазодилататорам”, но даже они, похоже, не обладают большей эффективностью. XX Цилостазол Плетал таб. 100 мг Фрипасс таб. 50 мг и 100 мг Ингибитор фосфодистеразы III (см. главу 28 п. 2) и антиагрегант. Одобренный FDA, он считается наиболее эффективным препаратом (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Дозировка: 100 мг за 30 минут до завтрака и ужина (жирные продукты снижают всасывание) (Kullo, Current Therapy 2018). Достигается улучшение в 40-80% случаев с 50% увеличением расстояния начала хромоты за 3-6 месяцев (White, NEJM 356, 1241; 2007). Его концентрацию в крови повышают Эритромицин, Омепразол, Кларитромицин, Флуоксетин, Дилтиазем, Кетоконазол и Итраконазол (Kullo, Current Therapy 2018). Значительные побочные эффекты у 20% пациентов: головная боль, учащенное сердцебиение, диарея, головокружение, тахикардия, сердечно-сосудистая токсичность. Противопоказания: сердечная недостаточность (Андерсон, JACC 61, 1555; 2013). XX Пентоксифиллин Трентал кап. 400-600 мг, фл. в/в 100 мг. Приводит к повышению циклического АМФ эритроцитов, повышению гибкости эритроцитной мембраны, снижению вязкости и агрегации тромбоцитов. Используется в сочетании с физическими упражнениями и отказом от курения у нехирургических пациентов. Эффективность в 15% случаев со скромным увеличением (на 10%) расстояния начала хромоты (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Рассматривается как альтернатива цилостазолу (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Редкие побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, возбуждение, нарушения сна и головная боль. Циметидин и ципрофлоксацин могут снижать обмен веществ (The Med. Letter 1176; 2004). Дозировка: 200-400 мг три раза в день в первый месяц и 400 мг три раза в день после этого (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). XX Нафтигидрофурил Праксилен таб. 200 мг, 100 мг. Применяется в дозах 100-200 мг три раза в день, в случае перемежающей хромоты (Layden, BMJ345: e4947;2012). Относительная эффективность. Побочные эффекты: тошнота, эпигастральные боли, сыпь, поражение печени. Показано в качестве первого
33. Сосудистые заболевания
419
выбора в соответствии с рекомендациями NICE, с повторной оценкой через 3-6 месяцев (Peach, BMJ345, e5208; 2012). XX Другими препаратами, которые могут быть использованы, являются Гинкго Билоба 120-160 мг/сутки (см. главу 92), Аргинин 3 г/8ч, Левокарнитин 1-2 г/12ч. 9) Хирургическое лечение Сегодня ангиопластика (см. главу 25) является, когда это возможно, первым выбором, и операция предназначена только для пациентов, которые не поддаются другим видам лечения (Kullo, Current Therapy 2018), в случае признаков потери тканей, внезапного начала или ухудшения симптомов (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Хорошие результаты в случаях с проксимальными ограниченными поражениями и с хорошим оттоком (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1
Показания к хирургическому лечению (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005)
трофические нарушения
периферические эмболии
боли в покое
прогрессирующие симптомы
инвалидизирующая хромота
гангрена
Аорто-бифеморальное шунт имеет 10-летнюю проходимость в 90% случаев, тогда как бедренно-подколенный шунт имеет проходимость только в 85% через 5 лет(Peach, BMJ 345, e5208; 2012). При аксиально-бифеморальном патологией 5-летняя проходимость составляет 60-80%, поэтому является операцией резерва для пациентов с высоким риском с более низкой ожидаемой продолжительностью жизни (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Эндартерэктомия в отдельных случаях (Kullo, Current Therapy 2018). Симпатэктомия, стимуляция спинного мозга и использование простаноидов малоэффективны и предназначены для случаев, когда трофические нарушения не поддаются лечению.
2. БОЛЕЗНЬ БЮРГЕРА zz Абсолютное прекращение курения, 90% пациентов, которые
бросили курить, избегают ампутации конечностей в будущем. Избегайте травм, воздействия холода, местных инфекций, бета-блокаторов и производных эрготамина. zz Медикаментозная терапия: см. предыдущий параграф. 40% пациентов имеют феномен Рейно (см. предыдущий параграф 4). zz Противовоспалительные средства, как кортикостероиды (см. главу 13), так и нестероидные типа аспирина, индометацина (см. главу 3). zz Простагландины, такие как Илопрост Эндопрост или Алпростадил Алпростар (см. главу 20). Они были бы полезны для устранения вазоспастических проявлений в пользу коллатерального кровообращения. Симптомы уменьшаются, но уменьшение количества ампутаций точно не установлено. zz Исследуется фактор роста эндотелия сосудов. zz Симпатэктомия для уменьшения сопутствующих вазоспастических проявлений, улучшения коллатерального кровообращения и уменьшения боли.
420
33. Сосудистые заболевания
3. ЭМБОЛИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ zz Хирургическое лечение, представляющее собой эмболэктомию
с использованием катетера Fogarty, является предпочтительным методом лечения и не имеет противопоказаний, так как может проводиться под местной анестезией. Полученные результаты намного превосходят результаты, полученные при консервативной медикаментозной терапии. Большое значение имеет своевременное начало этого лечения, ведь после 6-8 часов полной ишемии вероятность успеха значительно снижается, и как только произойдет некроз тканей, возникает риск реперфузионно-реоксигенационного синдрома с возможной вторичной острой почечной недостаточностью. zz Лечение основных заболеваний (например, эмболизирующий митральный стеноз). Мерцательная аритмия присутствует в 90% случаев. zz В каждом конкретном случае терапевт будет рассматривать возможность проведения антикоагулянтной, фибринолитической или антиагрегантной терапии. Фибринолитическая терапия (см. главу 10) эффективна в 50-80% случаев, если она начинается в течение 48 часов после начала. Рекомендована только в том случае, если операция противопоказана и нет противопоказаний к ее применению (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). В случае тромбоза немедленно вводится гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Поскольку хирургия дает плохие результаты и пациент имеет коллатерали, фибринолиз является первым выбором (с эффективностью в 50-80% случаев), а в случае эмболии - вторым выбором по сравнению с хирургией. Эндоваскуляризация с помощью фибринолиза показала свою эффективность. Выполняется в течение 12 часов после начала ишемии или в течение 2 недель после появления симптомов (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Следует избегать при наличии нежизнеспособных конечностей, при наличии инфекций или противопоказаний к тромболизу (Creager, NEJM366, 2198; 2012). О медикаментозном лечении см. главу 10. Полезна, в некоторых случаях, перкутанная аспирационная тромбоэмболэктомия с тщательным послеоперационным наблюдением в связи с возможностью неполной реперфузии конечности (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). После процедуры использовать гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). При вазоспазме используются сосудорасширяющие препараты, такие как нитраты или папаверин (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). В случае поздней реваскуляризации (> 6ч), связанной с некрозом, существует риск возникновения синдрома реваскуляризации, связанного с компартмент-синдромом, рабдомиолизом, приводящим к миоглобинурии и острой почечной недостаточности с гиперкалиемией. В таких случаях рекомендуется аспирировать и промыть первые 500 мл жидкости из реваскуляризированной конечности, форсировать диурез и ввести бикарбонат. В наиболее тяжелых случаях показана хирургическая фасциотомия для предотвращения неврологического повреждения или повреждения мягких тканей.
4. ФЕНОМЕН И БОЛЕЗНЬ РЕЙНО. Для подробного изучения Goundry, BMJ 344, 289; 2012.
zz Убедите пациента в функциональной природе расстройства.
33. Сосудистые заболевания
421
zz Исследование
и возможное устранение причин (в случае феномена Рейно), например, шейное ребро, использование пневматического молотка и т.д. zz Избегать воздействия холода (это, несомненно, самая эффективная терапевтическая мера), курения, бета-блокаторов, пероральных контрацептивов, производных эрготамина и агонистов серотониновых рецепторов. Предлагаемые маневры заключаются в том, чтобы положить руки под подмышки, потому что они обычно теплее, или поднять руки чуть выше плеч и вращать ими, облегчая диффузию крови на периферию за счет центробежной силы (Goundry, BMJ344, 289; 2012). Не носите пакеты с покупками за ручки, так как они уменьшают кровоснабжение пальцев. (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).
Фармакотерапия
XX Блокаторы кальциевых каналов - наиболее часто использу-
ются (см. главу 5): Нифедипин 10-20 мг/8ч, амлодипин 5-20 мг/ сутки. XX Нитроглицерин 1% мазь, местно каждые 8 часов в сочетании с симпатолитической терапией, особенно при язвах (см. главу 25). XX Ингибиторы фосфодиэстеразы 5: Силденафил, Тадалафил и Варденафил представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Антиоксиданты: N-ацетилцистеин представляется эффективным (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX α-блокаторы типа Доксазозина (см. главу 32). XX Представляются полезными АРБ, но не ингибиторы АПФ (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Эрадикация Helicobacter pylori, похоже, уменьшает количество приступов, но нуждается в подтверждении. XX Антагонисты эндотелинных рецепторов, такие как бозентан, рекомендуются в случаях, не поддающихся лечению блокаторами кальциевых каналов и простагландинами (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Простагландины в/в при наиболее тяжелых случаях изъязвления. Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин или альпростадил 0,1-0,4 μг/мин или илопрост 0,5-2 нг/кг/мин в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней. XX Гинкго билоба (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) кажется полезной. XX Ботулинический токсин и ISRS изучаются (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Статины представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). zz Периферическую, но не шейную симпатэктомию следует зарезервировать для случаев с тяжелыми трофическими нарушениями, которые не реагируют на указанные выше мероприятия, поскольку отягощены высоким процентом рецидивов (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).
5. АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011 Скрининг рекомендуется мужчинам > 65лет, у которых она присутствует в 5-7%, особенно у курильщиков или бывших курильщиков, преимущества у женщин менее очевидны (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. 2011), и у пациентов старше 60 лет, с семейным
422
33. Сосудистые заболевания
анамнезом аневризм (Neschis, Current Therapy 2018). Прогноз и, следовательно, показания к хирургическому вмешательству зависят от поперечного диаметра (в норме ≈ 2 см, > 3 см — при аневризме) и от скорости роста (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Годовой разрыв составляет 1% при аневризмах диаметром < 5 см, 5-6 см - 6%, 6-7 см - 20%, 7-8 см - 30%, 8 см - > 40% (Neschis, Current Therapy 2018). В течение 5 лет происходит разрыв 25% аневризм диаметром < 6 см, 35% аневризм Клинические диаметром < 7 см и 75% аневризм диаметром аспекты 33.5.1 > 7 см. Единственным фактором риска, поскольку он увеличивает темпы роста, является курение (Neschis, Current Therapy 2017), связанное с ухудшением упругих свойств аорты (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Следует контроJAMA http://com4pub.com/ лироовать значения артериального давления. qr/?id=291 Похоже, что бета-блокаторы не оказывают особо защитного действия на аневризматическое расширение и, в силу побочных эффектов, обладают низким уровнем комплайенса, а потому рекомендованы только в отдельных случаях (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Статины и аспирин, по-видимому, полезны (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011).Показано хирургическое лечение грудных или грудно-брюшных аневризм, если диаметр > 6 см, и инфраренальных аневризм брюшной аорты, если> 5,5 см или> 5,2 см с высоким риском разрыва, как у женщин (Neschis, Current Therapy 2017). В случаях диаметром от 4,0 до 5,4 см рекомендуется проводить контроль не реже одного раза в 6-12 месяцев (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). При подвздошной аневризме показанием к хирургическому лечению является диаметр > 3 см. При плановых оперативных вмешательствах операционная летальность составляет 2-5% для абдоминального тракта и возрастает до 5-10% для торако-абдоминального тракта, с риском развития параплегии в 5-15%. Пациент с любым заболеванием коронарных артерий или сонных артерий, встречающимися более чем в 80 % случаев, подлежит обследованию и лечению до проведения аневризмэктомии. Любая обструктивная патология почек или брыжейки, сопутствующая в 20% случаев, будет лечиться одновременно. При экстренных вмешательствах, учитывая, что только 48% доставляются живыми в стационар, хирургическая летальность составляет >80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Перкутанное эндопротезирование под эпидуральной анестезией целесообрано, поскольку краткосрочная и среднесрочная смертность снижается по сравнению с традиционной хирургией, но предпочтительно в центрах интенсивного лечения (> 50 пациентов в год) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). 6% случаев в год требуют повторного вмешательства из-за миграции, несовершенного функционирования (эндолик, скопление крови между протезом и аневризмой), окклюзий (например, поджелудочной артерии с ишемией таза в случае контралатерального коллатерального кровообращения), перегиба или тромбоза. Некоторые эндолики могут спонтанно самоустраняться в течение первых 6 месяцев (Bush, Current Therapy 2006). Для правильного позиционирования проксимальная часть должна иметь диаметр 18-28 мм, длину > 15 мм и угол аорты к аневризме < 45°. В 5% случаев может произойти “эндотензия”, т.е. рост аневризмы даже при отсутствии эндолика.
33. Сосудистые заболевания Таблица 33.5.1.
Эндолики
423 Прогноз
Тип I
Связан с проксимальными или дис- > 80% закрываются в течение 6 месяцев тальными точками крепления
Тип II
Вызван ретроградным потоком (например, поясничная артерия, нижняя брыжеечная добавочная почечная, поджелудочная). Связаны с целостностью устройства или разделением модульных систем, недостаточным перекрытием 2 стентов или отсутствием адгезии из-за роста аневризмы.
Тип III
Тип IV
если стойкие → лечение 20-30% рассасываются спонтанно, вмешательство только при росте аневризмы. Немедленное вмешательство
Связано с пористостью или шовны- Если они продолжаются более 48 часов, то рассматриваются как тип III. ми отверстиями в дакроне.
6. РАССЛАИВАЮЩАЯ АНЕВРИЗМА АОРТЫ Для подробного изучения Golledge, Lancet 372, 55; 2008 Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011 Аневризмы восходящей аорты могут разрываться или расслаиваться. Риск расслоения в год составляет 5%, если > 5,5 см, и 8%, если > 6 см (Neschis, Current Therapy 2018). Показанием для профилактического вмешательства является диаметр > 5,5 см, > 5 см при других заболеваниях сердца или двустворчатом клапане аорты и > 4,5 см при синдроме Марфана (Mahapatra, Current Therapy 2010). Показанием к операции на нисходящей грудной аорте является диаметр > 6 см (Mahapatra, Current Therapy 2010). Сегодня используется классификация Стэнфордского университета, которая, независимо от места начала диссекции, предусматривает два типа - А и В; в зависимости от типа диссекции терапевтический подход меняется. Терапия гипертонии (см. главу 32), направленная на поддержание среднего давления в 60-75 мм рт.ст., остается необходимой для обоих типов. Тип А (с вовлечением восходящей аорты): смертность только при медикаментозной терапии очень высока (50% в первые 48 часов, 75% в первые 2 недели и 90% в течение первого месяца), поэтому обычно используется неотложное вмешательство (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). β -блокаторы в/в в течение короткого периода времени могут отсрочить любой разрыв, в качестве альтернативы можно использовать антагонисты кальция или нитропруссид натрия. Обычно операция состоит из восстановления любой аортальной недостаточности и замены только восходящей аорты с целью устранения только 3 наиболее частых причин смерти: острой аортальной недостаточности, коронарной окклюзии и внутриперикардиального разрыва. В 85% случаев вовлекается не только восходящая аорта, поэтому при замещении только восходящей аорты выполняется паллиативное вмешательство, трансформирующее расслоение типа А в расслоение типа В с лучшим прогнозом. Тип B (без вовлечнеия восходящей аорты): в этом случае предпочтительна гипотензивная медикаментозная терапия, в частности бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов в качестве второго выбора, направленного на поддержание систолического давления < 100 мм рт.ст. с результатами, аналогичными
424
33. Сосудистые заболевания
хирургическому лечению (смертность 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Предпочтительны эндопротезы с перкутанной установкой, которые становятся предпочтительным методом лечения (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). В 50% случаев больной интубируется и находится на искусственном дыхании в течение 5-7 дней. Хирургическое вмешательство, которое проводят в 15% случаев, проводят при осложнениях: ишемии висцерального сосуда, сохраняющейся боли, несмотря на проводимую терапию, рефрактерной гипертензии из-за псевдокоартакции, разрыва и др. При ишемии нижней конечности предпочтительнее простое экстраанатомическое бедренно-бедренное шунтирование без вмешательства в само расслоение. При хроническом типе В, при котором размеры аневризмы имеют тенденцию к увеличению, можно предположить открытое хирургическое или, возможно, лучше эндопротезирование.(Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Тем не менее, антигипертензивная терапия с целевым значением <80/120 мм рт. ст. и последующее МРТ рекомендуется во всех случаях, особенно в первый год (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Травматический разрыв аорты: 80% не доезжают до медучреждения, из оставшихся 50% умирают в течение 24 часов и 25% через 2 недели, необходимо хирургическое лечение или эндопротезирование, сопровождаемое гипотензивной терапией.
7. ВАРИКОЗ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011 XX Избегайте всех лекарственных средств, которые могут способствовать возникновению заболевания (например, противозачаточные средства). XX Рекомендуется снижение веса и умеренная физическая активность. Избегать JAMA длительного стояния. Поднимать конечности http://com4pub.com/ на 3-4 раза в день выше уровня сердца в течеqr/?id=292 ние 30 мин. XX Эластичная поддержка: эластичные чулки (15-60 мм рт.ст.) до колен или эластичные ботинки представляют собой лучшее нехирургическое лечение, даже если комплайен колеблется от 35 до 70% (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Давление < 30 мм рт.ст. полезно при отеках, > 30 мм рт.ст. также при язвах, а при заживлении язвы следует носить чулки всю жизнь (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX При отеках: гипонатриевая диета и диуретики. XX В случае трофической язвы: полный покой в постели. 50% требуют более агрессивных вмешательств, таких как трансплантация кожи или хирургическое лечение венозной недостаточности. Местные препараты и антибиотики не рекомендуется применять в течение длительного времени (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX Флебопротекторы: широко применяются, даже если их действие на варикозные вены практически равно нулю. XX Склерозирование: не все авторы согласны с их использованием, однако, когда они используются, они должны представлять собой завершение операции, а не альтернативный акт, даже если сегодня чаще используются минимально инвазивные методы, Клинические аспекты 33.7.1
33. Сосудистые заболевания
425
такие как склеротерапия Fig. 33.7.1 Pressione intravenosa a riposo e durante deambulazione пеной под ультразвуковым контролем. Недавно FDA одо- (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) брило инъекционную пенную формулу склерозирующего средства Polidocanol Varithena для лечения несостоятельных вен и видимых варикозно расширенных вен системы большой подкожной вены (The Med. Letter 20; 2015). Риски, связанные с использованием полидоканола, связаны с тромбозом, гематомой, болью в месте инъекции; в случае экстравазации могут наблюдаться ишемия, некроз или гангрена. Запрещено использование при беременности (The Med. Letter 20; 2015). XX Хирургическое лечение: сегодня оно индивидуализировано и диверсифицировано в каждом конкретном случае. Первым выбором является внутривенная радиочастотная или лазерная абляция подкожной вены лазера (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013) (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Также доступна процедура, в которой используется катетер под ультразвуковым контролем для введения цианоакрилатного клея в вену с целью ее герметизации (The Med. Letter 20; 2015). Эти методы обычно связаны с быстрым выздоровлением и меньшим количеством осложнений, чем обычная хирургия, которая включает перевязку и удаление вены (The Med. Letter 20; 2015). Показаниями к применению являются: инвалидизирующая боль, рецидивирующий поверхностный тромбофлебит и кожные изменения. Стент подвздошной вены находится в стадии изучения (Raju, NEJM 360, 2319; 2009).
8. ТРОМБОФЛЕБИТ И ФЛЕБОТРОМБОЗ Для подробного изучения Cayley, BMJ 335, Клинические аспек147; 2007 ты 33.8.1 При поверхностном флебите терапевтические стратегии должны включать облегчение симптоматики, ограничение степени тромбоза и, что очень важно, снижение риска легочной эмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поощряется ходьба, будут полезны НПВП и JAMA эластичные бандажи с градуированной комhttp://com4pub.com/ прессией, в то время как антикоагулянты qr/?id=293 не нужны. Обычно разрешение наступает через 7-10 дней. Профилактическое использование Фондапаринукса в течение 45 дней, похоже, является действенным терапевтическим вариантом, однако, нет достаточных доказательств для определения его использования в качестве руководства (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Однако, если тромб распространяется до подкожно-подколенного соустья, может быть показано профилактическое использование низкомолекулярного гепарина (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поскольку 30% нелеченых поверхностных тромбофлебитов нижних конечностей связаны с
426
33. Сосудистые заболевания
глубоким тромбозом и 2-4% с тромбоэмболией легочной артерии в случаях, длящихся более 2 недель или рецидивирующих, может быть целесообразным лигирование или удаление пораженноцй вены под местной анестезией. Хирургическое вмешательство может быть выбором, если антикоагулянты противопоказаны или не переносятся, но оно может усугубить риск венозной тромбоэмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). XX При глубоком флебите ходьба может быть разрешена не ранее чем через 3-5 дней или через 10-14 дней, если тазовые, когда уже прикрепился тромб, отчетливо улучшились или исчезли местные симптомы, исчезли отеки и начата антикоагулянтная терапия. Некоторые авторы мобилизуют значительно раньше, после наложения компрессионных повязок. XX Отдых рекомендуется всегда, за исключением поверхностных форм. Пациент может ходить, однако ему следует избегать положения стоя или сидя с наклонной конечностью. При отеках ноги должны быть приподняты, колени согнуты на 20º, чтобы избежать закупорки подколенной вены (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Горячие влажные компрессы. XX Противовоспалительные средства (см. главу 3). Они особенно эффективны в поверхностных формах, где дикумарины не показаны. Применяемые в основном в симптоматических целях, они снижают распространенность поверхностного тромбофлебита и его рецидивы, но не влияют на частоту венозных тромбоэмболий (Nash, BMJ350, h2039; 2015) Например: Вольтарен 2-3 капс. или супп. или Фелдена 20 мг/сутки. XX Диуретики (см. главу 9). Использовать только в случае отека. XX Антикоагулянты (см. главу 10). Они снижают риск легочной эмболии, тромбообразования и рецидивов на 80% (Aburahma, Current Therapy 2006). Низкомолекулярные епарины (см. главу 10 п. 1) являются препаратами выбора, поскольку они одинаково эффективны, вызывают меньше тромбоцитопении и просты в обращении Используется гепарин в дозе 80 Ед\кг, затем 18 Ед/кг/ч в течение 7-10 дней с поддержанием ПТВ на уровне, равным двукратной норме, с назначением через 2-5 дней дикумаринов; продолжать в течение 6 месяцев, если это первый эпизод, 12 месяцев, если это второй эпизод, и пожизненно, если это третий эпизод. Целевой показатель МНО составляет 2-3; значения 1,5-2 также представляются эффективными, хотя не все авторы согласны с этим. Они не лизируют тромбы, но останавливают их распространение (Wakefield, Current Therapy 2018). В случае тромбофилических состояний (см.гл. 49, п. 5) пожизненная терапия, вероятно, предпочтительнее. Фондапаринукс эффективен в уменьшении симптомов поверхностного тромбофлебита, а также в снижении риска распространения поверхностного тромбофлебита. (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Нет прямых сравнений по превосходству Фондапаринукса с низкомолекулярным гепарином, поэтому нет четких рекомендаций относительно продолжительности и долгосрочной эффективности антикоагулянтной терапии у пациентов с изолированным поверхностным тромбофлебитом (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Фибринолитики способствуют развитию тромболиза и показаны в 10% случаев с положительным ответом в 50% случаев. Они показаны в самых тяжелых случаях, таких как синяя флегмазия (flegmasia cerulea dolens) и подмышечный тромбоз вследствие физической нагрузки, при условии, что применяются у пациентов моложе 60
33. Сосудистые заболевания
427
лет, с низким риском кровотечения, с симптомами менее недели, поскольку нет уверенности в том, что растворение тромба улучшает отдаленные результаты (Бейтс, NEJM351, 268; 2004). Es rTPA 5–10 мг, затем 0,05 мг/кг/ч при первом эпизоде глубокого тромбоза и в течение 7 дней от начала. Учитывая многочисленные противопоказания, их полезность является относительной, поскольку нет доказательств того, что они эффективнее дикумаринов в профилактике легочных эмболий и снижении постфлебитических синдромов, не все согласны, полагая, что они вызывают только уменьшение последствий (Pak, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В случае илео-феморального тромбоза представляется целесообразным введение непосредственно на уровне тромба. Прекратить введение при отсутствии результатов через 24 часа. XX Тромбэктомия. Она проводится при илео-феморальном тромбозе, если фибринолитики противопоказаны. Дает неутешительные результаты (положительные результаты только в 50% случаев) даже при проведении в течение 2 дней, лучше в течение 24 часов от появления симптомов и при условии проведения грамотной антикоагулянтной терапии. Комбинируя создание артериальной фистулы с тромбэктомией для увеличения потока, возможно, вы получите лучшие результаты. Показания: только самые тяжелые случаи, такие как флегмазия caerulea dolens и alba dolens с опасностью гангрены. XX Кавальный фильтр (см. гл. 37). Может быть полезен, когда антикоагулянты противопоказаны или при рецидивах. Краткосрочные результаты положительны, но в течение 2 лет не дает никаких преимуществ (Bates, NEJM 351, 268; 2004). Полезные временные фильтры (< 14 дней) в ситуациях с обратимым риском. XX При выраженном субфасциальном отеке с трофическими нарушениями показана фасциотомия. XX Когда больной после глубокого тромбофлебита нижних конечностей начинает вставать, он должен вооружиться эластичными бандажами с постепенным сжатием (для ношения в течение 6-24 месяцев), а в наиболее тяжелых случаях - цинковыми сапогами (для ношения в течение 20 дней), что снижает частоту постфлебитического синдрома. XX Вторичная профилактика. Если за острым эпизодом следует постфлебитический синдром, пациент должен уделять особое внимание гигиене кожи, избегать травм, избегать стояния, насколько это возможно, использовать эластичные опоры до колена, возможно, диуретики и дикумаролики в течение 6 месяцев и при рецидивах на 12 мес или пожизненно. Поддержание МНО между 2 и 3 предпочтительнее, чем 1,5-1,9. 25% бедренно-подколенных тромбозов вызывают бессимптомные легочные эмболии. Любая перевязка бедренной вены под местом отхождения глубокой вены обычно хорошо переносится благодаря коллатеральному кровообращению. Результаты хирургического лечения часто неутешительны. Трофические варикозные язвы, которые составляют 80% язв нижних конечностей (Phillips, Current Therapy 2008), лечатся вышеупомянутыми средствами, местной гигиеной, возвышением конечностей ночью и эластичными опорами (см. п. 7), но также был предложен рекомбинантный фактор роста тромбоцитов Becaplermin в 0,01% геле Регранекс, гель Метронидазол, местный мупироцин и пентоксифиллин Трентал 800 мг/8ч. Многокомпонентные компрессионные системы наиболее эффективны при использовании в течение 24 часов в сутки
428
33. Сосудистые заболевания
(Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Ни один из типов раневых повязок не демонстрирует особых преимуществ (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). В тяжелых случаях можно использовать аллогенные кожные пластыри человека из кератиноцитов и фибробластов. При поверхностной венозной недостаточности в 40% случаев рекомендуется сафенэктомия или склеротерапия. После заживления рекомендуется компрессионная терапия во избежание рецидивов.
9. ТРОМБОЗ ВЕН ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Для подробного изучения Silverman, Lancet 373, 2067; 2008 Помните, что симптоматика обычно начинается не во время поездки, а через 3 дня и вплоть до 2 недель после (Giangrande, Current Therapy 2010). Заболеваемость составляет 0,4 случая/миллион пассажиров при путешествии на расстояние более 5000 км и 5 случаев/миллион пассажиров при путешествии более 10 000 км или 4-8 часов без остановки (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008) (Chary, Current Therapy 2010). Неподвижность способствует застою в глубоких венах ног, поэтому рекомендуется физическая нагрузка на нижние конечности и, при первой возможности, ходьба, по крайней мере, каждые 30-60 минут (Snider, Current Therapy 2009). Носите удобную обувь и избегайте сдавливания ног. Полезны градуированные носки ниже колена (Chary, Current Therapy 2010). Не скрещивайте ноги. Пейте обильно, ограничьте прием алкоголя и седативных средств (Chary, Current Therapy 2010). При наличии факторов риска (возраст > 50 лет, ожирение с ИМТ > 30, беременность, карциномы, тромбофилия, полицитемия, недавняя операция и т.д.) рекомендуются колготки (20-30 мм рт.ст.) (Snider, Current Therapy 2009). В случае гормональной терапии, недавних сердечных приступов рекомендуется прием аспирина, хотя не все считают его достаточным. В случае предшествующих эпизодов рекомендуются низкомолекулярные гепарины (см. главу 10). Эпизоды тромбоза могут быть противопоказаниями к противозачаточным средствам или заместительной гормональной терапии в будущем (Giangrande, Current Therapy 2010).
10. ТРОМБОЗ ПОДКЛЮЧИЧНОЙ ВЕНЫ Представляет 1-2% всех венозных тромбозов. Может быть связан с нагрузкой, травмой, гиперкоагуляцией, введением катетера или кардиостимулятора, инфекцией, сердечным застоем или нефротическим синдромом (Aburahma, Current Therapy 2006). Начальная терапия: низкомолекулярные гепарины и Фондапаринукс в течение 5 дней и до МНО >2 в течение 2 последовательных дней. Результаты могут быть улучшены с помощью комбинации дикумаринов в первые 5-7 дней (Aburahma, Current Therapy 2006). В некоторых случаях необходимо удаление первого ребра, сдавливающего вену.
11. ЛИМФЕДЕМА XX Компрессионная терапия эластичными чулками (20-30 мм рт.ст.) в течение дня (редко бывает полезной), подъем ног на 20° ночью, физиотерапия с ручным лимфодренажем (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).
33. Сосудистые заболевания
429
XX Медикаментозная терапия: диуретики (см. главу 9), неэффективны из-за высокой концентрации белков в интерстициальных жидкостях. Бензопирон может быть эффективен при филяриозе, возможно, потому, что он вызывает повышение макрофаговой активности и экстралимфатическую резорбцию интерстициальных белков. Хирургическое лечение путем создания лимфатико-венозного анастомоза с применением микрохирургической техники заменило другие методы, но имеет только функциональное, а не эстетическое назначение и предназначено для наиболее серьезных случаев.
12. СИНДРОМ КАВАСАКИ Для подробного изучения Harden, BMJ 349, g5336; 2014 Острый воспалительный васкулит артерий среднего калибра, поражает в основном детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, но может возникнуть в любом возрасте Характеризуется высокой температурой и сыпью кожи, конъюнктивиКлинические аспекты 33.12.1 тами, поражением слизистой оболочки рта и конечностей, лимNHS http://com4pub.com/qr/?id=289 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290 фаденопатией, со спонтанным заживлением в течение 6 дней в 80-90% случаев, в остальных 10-20% приводит к поражениям коронарных артерий, из них 50% регрессирует через 5-18 месяцев, в остальных 50% развивается дилатация коронарных артерий, которая может перерасти в аневризмы в 25% случаев. Это может привести к острым тромбозам или заживлению, что приведет к стенозу и ишемической болезни сердца спустя месяцы или годы и возможным осложнениям, таким как ерикардиальный выпот, клапанная недостаточность или сердечная недостаточность. Раннее начало терапии (менее 10 дней) может существенно изменить прогноз (Chary, Current Therapy 2010) (Harden, BMJ 349, g5336; 2014). В острых фазах может быть полезен аспирин (80 мг/кг/сутки в острой фазе, затем 3-5 мг/кг до нормальной эхокардиограммы или 6 недель) (Chary, Current Therapy 2010), даже если он не снижает коронарные осложнения. Лечение иммуноглобулинами является терапией выбора: при высоких дозах (2 г/кг в одной инфузии) в течение 10 дней после начала, похоже, снижает частоту заболевания коронарных артерий. Дополнительно 2 г/кг иммуноглобулина детям, у которых сохраняется лихорадка в течение 36 ч после первого введения. При неэффективности можно прибегнуть к плазмаферезу или кортизону в наиболее тяжелых или осложненных случаях, хотя данные об их пользе противоречивы. Антиагрегантная терапия на основе аспирина или дикумароликов рекомендуется при аневризмах диаметром > 6,5 мм. Иногда полезна ангиопластика или коронарное шунтирование аневризмах диаметром > 6,5 мм.
13. ДЕТСКАЯ ГЕМАНГИОМА Пропранолол, похоже, блокирует рост и вызывает быструю регрессию опасных для жизни детских гемангиом (The Med. Letter 1376; 2012). Механизм действия не ясен(The Med. Letter 1376; 2012).
430
33. Сосудистые заболевания
Одобрено FDA и в Европе под названием Hemangiol ампула перорально 3,7 мг/мл (The Med. Letter 1447; 2014). Дозировка: у детей от 5 недель до 5 месяцев 0,6 мг/кг/12ч с интервалом не менее 9 часов между приемами; дозировка может быть увеличена через неделю до 1,1 мг/кг/12ч. После 2 недель лечения дозировку следует увеличить до поддерживающей дозы 1,7 мг/кг/12ч, которую следует продолжать в течение 6 месяцев (The Med. Letter 1447; 2014). Низкие побочные эффекты, гипогликемия является наиболее серьезным побочным эффектом; она может вызвать бронхоспазм и поэтому противопоказана детям, страдающим астмой (TheMed. Letter 1447; 2014) (TheMed. Letter 1376; 2012). Осложненные детские гемангиомы лечатся системными кортикостероидами. Альфа-Андерферон и Винкристин являются альтернативами (The Med. Letter 1447; 2014).
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)
34
Для подробного изучения Decramer, Lancet 379, 1341; 2012; Drug and Therapeutics Bulletin, BMJ 342, c7207; 2011; Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010 Является четвертой причиной смертности после сердечно-сосудистых, онкологических и цереброваскулярных заболеваний (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Считается, что это нечто большее, чем заболевание легких, Клинические аспекты 34.0.1 влияющее на сердечно-сосудистую систему, повышающее риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 развития рака легких, метаболиCDC http://com4pub.com/qr/?id=296 ческого синдрома, остеопороза, кахексии и депрессии (Rabe, NEJM 356, 851; 2007). Это заболевание можно предотвратить (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Основной причиной является курение сигарет (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Обычно оно представляет собой терминальную стадию 3 различных заболеваний: zz Бронхиальная астма (см. гл. 35) zz Эмфизема zz Хронический бронхит (см. гл. 39 п. 6).
Терапия
Терапия направлена на уменьшение симптомов, повышение устойчивости организма к нагрузкам, улучшение качества жизни, снижение прогрессирования заболевания, профилактику и лечение осложнений и обострений. Последние могут быть определены как умеренные, если требуется только фармакологическое лечение глюкокортикоидами или антибиотиками, и тяжелые, если они требуют госпитализации, которая может сопровождаться 10% смертностью (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 1. Отказ от курения. 20% курильщиков склонны к развитию этого заболевания. Более 90% пациентов курят или курили (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. Клинические аспекты 34.0.2 2009), и абсолютное воздержание от курения имеет первостепенное JAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 значение, являясь единственной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298 мерой, эффективной в изменении течения заболевания и наиболее эффективной в повышении выживаемости ((The Med.Letter 21;2020). В действительности, ежегодное ухудшение показателей среди курильщиков происходит в 3 раза быстрее. Поэтому прекращение курения является наиболее важной мерой первичной, вторичной и третичной профилактики (Rennard, Lancet 385, 178; 2015). Курение сигарет является важным модифицируемым фактором риска для многих заболеваний: удваивает риск сердечного приступа, повышает риск развития рака легких в 10 раз, увеличивает
432
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
риск развития рака горла, ротовой полости, пищевода, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря и шейки матки в 7 раз, увеличивает риск развития инсульта и язвы желудка в 3 раза, увеличивает риск остеопороза и в 2-4 раза риск переломов, увеличивает риск пневмококковых инфекций в 4 раза, вдвое увеличивает риск развития катаракты, повышает риск развития болезни Альцгеймера, сокращает среднюю продолжительность жизни на 5-8 лет. После 35 лет за каждый год курения вы теряете 3 месяца жизни (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Отказ от курения вдвое сокращает число сердечных приступов за 5 лет по сравнению с курильщиками. Отказ от курения увеличивает ожидаемую продолжительность жизни, даже если вы бросите курить после 65 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Прекратить курение непросто. Примерно 40% курильщиков пытаются бросить курить не реже одного раза в год, из них 3-5% не курят после 6-12 месяцев без посторонней помощи. Таб. 34.0.1 Лечение ХОБЛ1,2 Иногда одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Ингаляции ипратропия по мере необходимости или Бета2-агонисты короткого действия при ингаляции по мере необходимости или ДДАХ или ДДБА Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Начальная или Тяжелые или персистирующие симптомы
ДДАХ ДДБА ДДАХ + ДДБА
Периодическая одышка или другие симптомы. ≥ 1 обострения4 Начальная Дальнейшие обострения или
ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС+ДДБА5
Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. 1 обострение4 Начальная или или Ulteriori riacutizzazioni или или
ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС + ДДБА5 ИКС + ДДБА + ДДАХ ИКС + ДДБА + ДДАХ + рофлумиласт6 ИКС + ДДБА + ДДАХ + азитромицин7
ИКС = ингаляционные кортикостероиды; ДДБА = ингаляционные бета2-агонисты длительного действия; ДДАХ = ингаляционные холинолитики длительного действия. 1. Адаптировано из Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 2020. Доступно на: http://goldcopd.org. Последнее обращение: 27 августа 2020 г. Симптом одышки следует оценивать с использованием модифицированных опросников Британского совета медицинских исследований (mMRC) и теста оценки ХОБЛ (CAT) соответственно. 2. Антихолинергические препараты и бета2-агонисты короткого действия могут быть добавлены к любой схеме для купирования острых симптомов. 3. Обострение, не приведшее к госпитализации. 4. Не менее одного обострения в связи с госпитализацией или не менее двух обострений. 5. Комбинация ИКС/ДДБА может рассматриваться в качестве первого выбора для пациентов с сочетанной астмой/ХОБЛ, уровнем эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл или уровнем эозинофилов в крови ≥ 100 клеток/мкл и ≥ 2 обострений средней степени тяжести 0 ≥ 1 госпитализаций по поводу обострений . 6. У больных с ОФВ1 <50% прогнозируется и хронический бронхит. 7. Или другой макролид. Рассмотрите возможность использования у пациентов, которые не курят во время лечения.
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл) Таблица 34.0.2
433
Терапия для каждой стадии ХОБЛ
Хронические симптомы Хронические воздействия факторов риска Нормальная спирометрия
Легкая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1 80% С/ без симптомов
Умеренная ОФВ1/ ФЖЕЛ<70 50% <ОФВ1 <80% С/без симптомов.
Тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% 30% ОФВ1<50% С/без симптомов
Крайне тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1<30% или ОФВ1<50 прогнозирует хроническую респираторную недостаточность
Да
Да
Да
Да
Да
Устранить риски, вакцинация против гриппа
Да
Да
Да
Да
Бронхолитические препараты короткого действия при необходимости
Да
Да
Да
Непрерывное лечение 1 или более бронхолитическими препаратами длительного действия + реабилитация
Да
Да
Вдыхание глюкококортикоидов при обострении
Да
Долгосрочная кислородная терапия при наличии дыхательной недостаточности и возможность хирургического лечения
Таблица 34.0.3 Ингаляционная терапия (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011) β агонисты короткого действия
Одышка и ограничение физической нагрузки Обострения или персистирование симптомов
антихолинергические препараты короткого действия (SAMA)
ОФВ1 > 50%
антихолинергические средства длительного действия (ДДАХ) вместо САМА SAMA
постоянные обострения и одышка
o
ОФВ1 < 50%
ДДАХ в β-агонисты дли- ДДБА + ингаляционтельного действия ный кортизон (ICS) качестве замены SAMA или ДДАХ, если (ДДБА) BRCпротивопоказаны
ДДАХ + ДДБА+ИКС
Медицинская консультация увеличивает вероятность успеха на две трети, а интенсивное лечение удваивает вероятность отказа от курения (Zwar, BMJ348, f7535; 2014). Сокращение количества выкуриваемых сигарет на 50% часто компенсируется более
434
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
глубокими затяжками, что не снижает сердечно-сосудистый и легочный риск, но, возможно, снижает риск развития рака легких на 25% (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Поскольку никотин является веществом, вызывающим привыкание физически и психологически, его замена во время прекращения курения может уменьшить симптомы. Симптомы отмены начинаются через несколько часов, достигают максимума через 2-3 дня и могут продолжаться в течение 2-4 недель. XX Пластыри Nicorette 5-10-15 мг/16ч (первоначально 15 мг/сутки, затем 10 мг/сутки и, наконец, 5 мг/сутки) или жвачки (2-4 мг/ сутки для медленного жевания в течение 20-30 мин до максимума 60 мг/сутки) не во время или непосредственно перед едой (Corriveau, Current Therapy 2018), таб. и Nicorette-quick спрей (8-40 впрыскиваний/сутки). Побочные эффекты жвачек: икота, диспепсия и боли в челюстях (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). С осторожностью при наличии заболеваний сердца, язвы желудка, диабета, неконтролируемой гипертензии, лечении астмы или депрессии, беременности или лактации, гипертиреоза и феохромоцитомы (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Лечение с помощью пластыря > 8 недель не представляется более эффективным (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). XX Бупропион Зибан таб. 150 мг (см. гл. 15 п.4), ингибитор дофамина-норадреналина. Одобрен FDA в дозировке 150 мг/сутки в течение 6 дней, затем 150 мг/12ч в течение 7-12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Ослабляет как желание курить, так и симптомы никотиновой абстиненции. Снижает прирост веса, связанный с прекращением курения (The Med. Letter 1319; 2009). Противопоказан при эпилепсии, расстройствах питания и во время терапии ингибиторами моноаминоксидазы (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Эти два препарата можно комбинировать, но повышение эффективности сомнительно (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Употребление алкоголя повышает риск рецидивов (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Варениклин Champix таб. 0,5-1 мг. Частичный антагонист никотиновых рецепторов α4β2, центрального действия, уменьшает тягу и симптомы абстиненции, а также уменьшает вредное воздействие курения. Очень многообещающий препарат, как бупропион и никотин (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) или даже выше (The Med. Letter 1319; 2009). Дозировка 0,5 мг/сутки до 1 мг/12ч в течение 2 недель, отказ от курения и продолжение терапии в течение 12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: тошнота, уменьшающаяся при приеме препарата во время еды, повышенный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с заболеваниями сердца; эпизоды возбуждения, подавленного настроения, нейропсихиатрические симптомы, включая появление мыслей и реализацию суицидов, хотя последние исследования не показали прямой связи с варенициклином (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Не снижает прирост веса, не рекомендуется при беременности, кормлении грудью и при почечной недостаточности (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008) (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) (Hays, NEJM 359, 2018; 2008). XX Иногда используются трициклические антидепрессанты, такие как Нортриптилин, или препараты, такие как клонидин или цитизин, но не одобрены FDA и рассматриваются как второй выбор из-за побочных эффектов (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014).
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
435
XX Иглоукалывание и гипноз не оказались полезными (Aveyard,
BMJ 335, 37; 2007).
XX Полезно соблюдать правильное питание и программу физи-
ческой активности, особенно в течение первых 6 месяцев (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), чтобы предотвратить любое увеличение веса (80%), связанное с отказом от курения, а не только с увеличением потребления пищи. XX Электронные сигареты или е-сигареты: это устройства с питанием от батареи, выделяющие никотин в виде пара, связанного с пропиленгликолем или растительным глицерином (The Med. Letter 1428; 2014). Концентрации никотина могут варьироваться и могут иметь различные ароматы (The Med. Letter 1428; 2014). Каждый картридж рассчитан примерно на 250-400 затяжек, что эквивалентно 1-2 пачкам традиционных сигарет (The Med. Letter 1428; 2014). В апреле 2014 года FDA предложила ввести регулирование электронных сигарет в качестве табачного изделия (Федеральный реестр 79 № 80-ФЗ от 25 апреля 2014 года). FDA и некоторые исследования оценили бренды и обнаружили наличие различных примесей и некоторых канцерогенных веществ, хотя и в меньшем количестве, чем в традиционных сигаретах (The Med. Letter 1428; 2014). Побочные эффекты: раздражение полости рта и горла, кашель и риск липоидной пневмонии. Пассивное курение электронных сигарет может вызвать зависимость и увеличить риск ишемической болезни сосудов (The Med. Letter 1428; 2014). ВОЗ запрещает их продажу несовершеннолетним и использование в закрытых помещениях. Считается, что химические вещества, содержащиеся в табаке, могут влиять на цитохром P450 CYP1A2 и, следовательно, снижать концентрацию различных препаратов в сыворотке крови (см. табл. 34.0.3). Поэтому при прекращении курения концентрация этих препаратов в сыворотке крови может увеличиться, поэтому необходимо снизить дозировку. Лекарства с узким терапевтическим индексом, такие как Оланзапин, Клозапин и Варфарин, требуют быстрого снижения дозировки (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). 2. Физическая активность. Легочная реабилитация и дыхательная физиотерапия рекомендованы на всех этапах, поскольку они эффективны для снижения симптомов и госпитализации и улучшения качества жизни (BMJ 342, 7207; 2011). Раннее начало реабилитации в острой фазе не оказалось более полезным для снижения частоты рецидивов (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Таблица 34.0.4 Препараты, взаимодействующие с курением и концентрация которых в крови увеличивается после прекращения курения Класс Антипсихотики
Препараты
Оланзапин, клозапин, галоперидол, хлорпромазин, флуфеназин Антидепрессанты Дулоксетин, флювоксамин, антидепрессанты трициклические, миртазапин Анксиолитики Алпразолам, оксазепам, диазепам. Сердечно-сосудистые Варфарин, пропранолол, верапамил, флекаинид, клопидогрель (повышение эффективности у курильщиков) Диабет Инсулин, метформин Другие Наратриптан, эстрадиол, ондансетрон, теофиллин, дестропропосифен Другие Кофеин, алкоголь.
436
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
Физическая активность 20 мин. 3 раза в неделю также полезна для замедления развития заболевания. 3. Диета. Ее роль четко не определена, но недоедание усугубляет картину, а ожирение усиливает респираторные усилия. Если сердечно-сосудистое состояние позволяет, поддерживать хорошую гидратацию пациента. 4. Бронходилататоры и антихолинергические средства (см. главу 35). Это наиболее важные препараты для лечения симптомов (Симпсон, Current Therapy 2010). Особенно полезны β2-стимуляторы длительного действия (ДДБА) в качестве аэрозолей и антихолинергические антимускариновые средства (ДДАХ) длительного действия в сочетании в Duovent (см. главу 35). В отличие от пациентов с астмой, у пациентов с хроническим бронхитом и эмфиземой антихолинергические препараты более эффективны и лучше переносятся, чем β2-стимуляторы. Тиотроп Спирива позволяет применять препарат один раз в день с большей эффективностью, чем ипратропий (Corriveau, Current Therapy 2018). Хроническое применение Тиотропа снижает обострения на 22% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Одобренный аклидиния бромид Bretaris как антихолинергическое средство длительного действия, дозировка 400 мкг/12ч, эффективность которого равна таковой у тиотропа 128 мкг/сут (The Med. Letter 4; 2013), также доступен в сочетании с Formoterol, Brimica Genuair или Duaklir Genuair ингал. 340 мкг/12 мкг. Вдыхание 55 мкг Умеклидиния бромид Incruse ингаляционного антихолинергического препарата длительного действия, показанного в качестве поддерживающего бронходилататора для облегчения симптомов у взрослых пациентов с ХОБЛ. Одобрена EMA ингаляционная комбинация Умеклидиний + Вилантерол Anoro для ежедневного поддерживающего лечения ХОБЛ (The Med. Letter 1440; 2014). Относится к категории С во время беременности (The Med. Letter 1440; 2014). Другим препаратом, относящимся к антихолинергической категории, является Гликопиррония бромид Seebri (Aaron, BMJ349, g5237; 2014) и комбинации Гликопирроний / Индакатерол Ultibro (Med. Letter 11; 2016) и Гликопирроний / Формотерол + беклометазон Trimbow (Med. Letter 11; 2016). Комбинация индакатерол + гликопирроний + мометазон Enerzair Breezhaler была одобрена EMA и включает дополнительный электронный датчик, который собирает данные об использовании ингалятора пациентом (EMA.europa.eu 2020). Одобренный FDA ингаляционный антихолинергический препарат Ревефенацин Юпелри показан для поддерживающей терапии (Drugs@FDA 2018). Вдыхаемые LAMA имеют ограниченную системную абсорбцию и обычно вызывают сухость во рту (The Med. Letter, 12; 2020). Могут возникнуть раздражение глотки, задержка мочи и повышение внутриглазного давления. Антимускариновые ингаляторы следует использовать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой и у пациентов с доброкачественной гипертрофией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (The Med. Letter, 12;2020). Аэрозольные β2-стимуляторы с быстрым началом действия являются первым выбором в кризисных ситуациях (начало действия 2 мин и продолжительность действия 4-6 ч) и вторым выбором при хронической терапии после антихолинергических препаратов. β2 стимуляторы длительного действия являются предпочтительным
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
437
методом хронической терапии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010), но не должны использоваться для лечения острых симптомов (TheMed. Letter 1274; 2008), проблемы безопасности сердечно-сосудистой системы не представляются обоснованными (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Оба класса снижают риск обострения на 15-20% (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) β2-агонист длительного действия Indacaterol Hirobriz, ингаляционный препарат, предназначенный для однократного приема ежедневно (The Med. Letter 1389; 2012) Не одобрен для обострений ХОБЛ и астмы (The Med. Letter 1389; 2012). В наиболее сложных случаях можно рассматривать теофиллин, но с концентрацией в плазме не более 12 мг/мл, особенно у пожилых людей (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Полезны ингаляционные сочетания ДДБА и ДДАХ. Аминофиллин и теофиллин - третий выбор из-за меньшей эффективности и побочных эффектов (Simpson, Current Therapy 2010). Недавно одобрен Olodaterol Striverdi, новый β2-агонист длительного действия для ежедневной поддерживающей терапии с однократным приемом, который не показан для лечения обострения или терапии астмы (TheMed. Letter 1459; 2015). Побочные эффекты: ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, кашель, головокружение, кожные высыпания, диарея, боли в спине и артрит (The Med. Letter 1459; 2015). 5. Кортикостероиды, такие как флутиказон, будесонид и беклометазон, могут быть полезны в форме ингаляций. Руководящие принципы предполагают использование ингаляционного кортизона в дополнение к бронхолитическим препаратам длительного действия у симптомных пациентов с выраженными ограничениями дыхательных путей (определяется как ОФВ1<50%) или в случае двух или более обострений в год (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Одобрена FDA для поддерживающего лечения комбинация флутиказон флуроат-вилантерол трифената (ДДБА) Relvar для ежедневного лечения с однократным приемом (The Med. Letter 1468-9; 2015); есть также другие аналогичные комбинации кортикостероидов-ДДБА, но обычно требуют приема дважды в день (Corriveau, Current Therapy 2018). Они не замедляют снижение респираторной функции (Park, BMJ 345, e6843; 2012), но снижают обострения на 15-20% и, в сочетании с β2-стимуляторами, еще на 10% (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Согласно предварительным данным недавних испытаний, эозинофилия > 2% связана с более высоким числом рецидивов и эозинофильное число <2% может быть прогностическим маркером плохой реакции на лечение кортикостероидами; однако этот показатель требует дальнейшего подтверждения (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Возможными побочными эффектами при применении ингаляционных кортикостероидов являются охриплость и дисфония (2%), оральный кандидоз (9%) и рефлекторный кашель с бронхоспазмом (4%), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и бронхит локально; возможными системными побочными эффектами при длительной терапии являются головная боль, остеопороз и риск переломов (Med. Letter 12 2017). Применение внутривенно, не дольше 2 недель, следует применять у пациентов, госпитализированных по поводу обострений или с
438
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
астматическим компонентом, за исключением противопоказаний, так как они ускоряют заживление. При хронической терапии они могут быть полезны в качестве аэрозолей, поскольку, хотя и менее эффективны, но более переносимы и не рекомендуются для длительного перорального лечения (Simpson, Current Therapy 2010), не изменяют уровень смертности в течение 1 года и, по-видимому, связаны с повышенным риском пневмонии и переломов (BMJ 342, 7202; 2011). Комбинация ДДАХ / ДДБА была многообещающей по сравнению с ассоциацией ИКС / ДДБА, даже несмотря на то, что показатели смертности и другие побочные эффекты были одинаковыми для двух групп. . 6. Новые противовоспалительные средства. Roflumilast, Daxas Дозировка 500 мкг/сутки (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Одобрен FDA для снижения риска обострений у взрослых с тяжелой формой ХОБЛ, связанной с хроническим бронхитом и имеющимися в анамнезе обострениями (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Это не бронхолитический препарат (The Med. Letter 18, 1369; 2011), а селективный ингибитор PDE4, который увеличивает внутриклеточную АМП и уменьшает воспаление (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Противопоказано при печеночной недостаточности (Письмо Мед. 18, 1369; 2011). Побочные эффекты: диарея, потеря веса, бессонница, депрессия, тревога, суицидальное мышление и самоубийство (The Med. Letter 18, 1369; 2011). При беременности относится к категории С (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Метаболизм по CYP3A4 и 1A2. Полезно для пациентов, которые не реагируют на другие виды терапии, улучшает функцию легких и уменьшает количество обострений (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). Применение анти-TNFa Etanercept, 50 мг в сутки в нулевой момент и через 7 дней, в сочетании с бронхолитическим препаратом, оказалось одинаково эффективным по сравнению с лечением кортизоном, у пациентов, которые не имели эозинофилии >2% (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). В настоящее время проводится оценка применения ингибитора антилейкотриена Zileuton, 600 мг x4 р/сутки (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 7. Антибиотикотерапия (см. главу 19). Рекомендуется при обострении с ухудшением функции дыхания и при изменении количества, консистенции или цвета мокроты (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Больше не рекомендуется применять профилактически короткими циклами, поскольку они неэффективны и вызывают резистентность к антибиотикам (BMJ 342, 7202; 2011). Нет необходимости в каких-либо культуральных исследованиях. Эффективны цефалоспорины, такие как цефуроксим в дозах 750 мг/8ч в/в во время обострений. В частности, в наиболее тяжелых формах, требующих вспомогательной вентиляции, офлоксацин оказался полезным для снижения смертности (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Другие предлагаемые антибиотики: тетрациклин, амоксициллин, доксициллин, триметоприм-сульфам-токсазол, котримоксазол, макролиды, фторхинолоны: ни один из них не показал себя значительно лучше другого. Макролидные антибиотики обладают противовоспалительным действием. Было показано, что прием азитромицина один раз в день или три раза в неделю вне зарегистрированных показаний снижает риск обострений в течение одного года и улучшает качество жизни у пациентов с продолжающейся ХОБЛ с обострениями, не курящих во время лечения (The Med. Letter, 12; 2020).
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
439
8. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа сокращает число обострений (Corriveau, Current Therapy 2018). Вакцинация от пневмококка не приводит к значительным изменениям в заболеваемости и смертности (The Med.Letter, 12; 2020). 9. Противокашлевые и муколитические средства (см. главу 16). Полезны в отдельных случаях, помня, что кашель является защитным фактором (BMJ 342, 7202; 2011). Противоречивые данные о полезности N-ацетилцистеина в профилактике рецидивов (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 10. Устройства. Устройства, создающие положительное давление выдоха для улучшения удаления слизи, не доказали своей эффективности в улучшении симптомов или сокращении числа обострений или необходимости госпитализации (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 11. Кислородная терапия, особенно при обострениях с неинвазивной вентиляцией с положительным давлением (Decramer, Lancet379, 1341; 2012). При хронической терапии у пациентов с гипоксемией Pa02 ≤55 мм рт.ст. или SaО2 ≤88% в течение более 15 ч / день увеличивает выживаемость и также полезна при наличии легочной гипертензии, периферических отеках при сердечной недостаточности и полицитемии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (The Med. Letter, 12;2020). При обострениях это может вызвать задержку СО2 и ацидоз, что может потребовать искусственной вентиляции легких (Simpson, Current Therapy 2010). 12. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением при обострении имеет коэффициент успешности 80-85%, снижая pH, PaCo2, продолжительность госпитализации, процент интубации и смертности (Simpson, Current Therapy 2010) (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Рекомендуется руководством GOLD в случае тяжелой одышки, дыхательной усталости, ацидоза (см. главу 36, п. 2). 13. Лечение хронического легочного сердца (см. ниже). 14. Наркотики и седативные средства следует применять с особой осторожностью, поскольку они могут угнетать дыхательный центр и делать секрет более плотным и вязким. Избегайте β-блокаторов, которые могут вызвать астматический криз. 15. 1-2% эмфиземы связано с недостатком фермента α1-антитрипсина (Corriveau, Current Therapy 2018). Используется ингибитор α1-протеиназы, в США доступны три типа: Проластин амп. 1 г (пастеризованный), Земайра (пастеризованный), Араласт (в растворителе). Приготовленный из пула человеческой плазмы, для внутривенного введения 60 мг / кг в течение 15 минут, для поддержания концентрации в крови 80 мг / дл. Показаны у молодых некурящих пациентов (> 18 и <50 лет) , когда концентрации в крови ниже 11 мкмоль / л (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Эффективен даже при приеме каждые 2-4 недели. Стоимость этой терапии высока, долгосрочная эффективность неизвестна и не влияет на часто сопутствующие заболевания печени (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). Поскольку это производная крови, вакцинацию против гепатита В следует проводить в первую очередь. Эти пациенты часто являются хорошими кандидатами на трансплантацию (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). 16. Антагонисты лейкотриенов не показаны, если нет сопутствующей астмы (Simpson, Current Therapy 2010). 17. Хирургия: Трансплантация легких, обычно одного (с выживаемостью 75% в течение 2 лет и 40% в течение 5 лет) или комплекса
440
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
сердце-легкие. Хирургическое сокращение объема легких не является полезным. Иногда полезна эндоскопическая буллэктомия.
1. ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ XX Первостепенное значение имеют физиотерапия, прекращение
курения, лечение основных заболеваний и дыхательной недостаточности. Антибиотики от возможных инфекций (см. главу 19), успокаивающие средства от кашля и муколитики (см. главу 16), бронхолитические препараты (см. главу 35), электролитный контроль (см. главу 22) и кислотно-щелочной баланс (см. главу 23). Пересмотрите предыдущий пункт. XX Питание. Особенно важно для пациентов, вес которых меньше 10% от идеального веса, потому что они имеют более высокую смертность. XX Диуретики (см. главу 9). Используются с большой осторожностью в связи с риском электролитических изменений, сгущения секрета и повышения вязкости крови. XX Препараты дигиталиса (см. главу 8). Могут быть полезными, но следует применять с большой осторожностью из-за высокого риска возникновения аритмии. При правожелудочковой недостаточности могут быть эффективными, но за счет сопутствующего увеличения систолического легочного давления и, возможно, легочного сосудистого сопротивления. Их применение рекомендуется только в случае левожелудочковой недостаточности и наджелудочковой аритмии. XX Применение вазодилататоров и с недавнего времени антагонистов кальция дало неоднозначные результаты и пока не рекомендуется. XX Солевые растворы, если гематокрит > 55, несмотря на кислородную терапию, для поддержания гематокрита < 47. XX Оксигенотерапия. терапия резерва для наиболее тяжелых случаев, назальные канюли 1-3 л/мин в течение не менее 15 часов до 24 часов в день (обычно 19 часов в день). Более короткие периоды неэффективны. Эта терапия повышает переносимость физических нагрузок, снижает полицитемию и легочную гипертензию, улучшает нервно-психические функции и повышает выживаемость. Многие пациенты все еще живы через 5-10 лет после начала кислородной терапии. Выживаемость в 3 года составляет 65% при непрерывном поступлении кислорода по сравнению с 45% при поступлении кислорода только ночью. Это наиболее эффективное средство для снижения легочной гипертензии. Показания к кислородной терапии (Sutherland, NEJM350, 2689: 2004): 1) Тяжелая гипоксия с PaO2 < 55 мм рт.ст. и сатурацией кислорода < 88%, стабильна не менее 3 месяцев, с ухудшением гипоксемии в ночное время или во время нагрузок, и если кислород эффективен в увеличении значений не менее чем до 60 мм рт.ст. с сатурацией кислорода > 90%. 2) PaO2 в диапазоне 55-60 мм рт.ст. плюс один из следующих пунктов: правосердечная недостаточность, P pulmonale на ЭКГ, полицитемия (гематокрит > 55), легочная гипертензия, легочное сердце. Противопоказания: право-левые шунты выше 15-20% и прогрессивное увеличение РА CO2 ночью свыше 80 мм рт.ст. Следите
34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)
441
за тем, чтобы кислородная терапия не приводила к усугублению альвеолярной гиповентиляции с прогрессирующей гиперкапнией из-за снижения гипоксического раздражения в дыхательном центре. Если она начата, ее следует продолжать. XX Трансплантация легких. Ее можно принять во внимание, если пациент моложе 65 лет, имеет ожидаемую продолжительность жизни менее 18 месяцев, не курит и не страдает другими сопутствующими патологиями. Трансплантация легких является предпочтительной процедурой с выживаемостью 50 % в течение 5 лет.
Средства доставки кислорода для хронической терапии.
zz Традиционные цилиндры: легкодоступны, но не пригодны
для длительной терапии, потому что для обеспечения 2000 литров в сутки потребуется заполнение 2 раза в день, при стоимости около 5000 евро в год. zz Концентратор кислорода: работает от электрического тока; всасываемый воздух проходит через крошечные отверстия силиката алюминия, который удерживает азот, но не кислород. Стоимость аренды составляет около 1000 евро в год, но недостатком является то, что он не предотвращает гипертензию вследствие мышечной нагрузки. Вес составляет около 15-20 кг, поэтому относительно транспортабелен. Жидкий кислород: состоит из двух баллонов, один большой (20 кг), который хранится в спальне у кровати, и другой меньший (3 кг пустой и 4,2 кг заполненный), предназначенный для использования как дома, так и во время движения. Самый маленький контейнер, называемый Walker, имеет автономность в течение 6-8 часов при расходе 2-2,5 л/мин. Стоимость двух баллонов составляет около 2500 евро, к которым следует добавить стоимость еженедельного снабжения кислородом. Стоимость составляет около 3 000 евро в год.
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
35
Для подробного изучения The Med. Letter,20, 2017) Olin, BMJ 349, g5517; 2014 Астма - гетерогенное заболевание, характеризующееся различными уровнями бронхоконстрикции, гиперреактивности дыхательных путей, секреции слизи и хронических воспалений. Она поражает более 300 миллионов человек во всем мире и является причиной очень высоких расходов на здравоохранение. 1) Ликвидация провоцирующих факторов Устранение аллергенов (пыли, домашних животных), определенных пищевых продуктов или лекарств и определенных раздражителей (включая пассивное курение) является краеугольным камнем любого лечения (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Таблица 35.0.1
u
u
u
u
Мероприятия по профилактике аллергии на пылевых клещей Матрасы и подушки должны быть завернуты в специальные наматрасники (в том числе латексные) и наволочки, непроницаемые для корпускулярных материалов, таких как фекалии клещей, но пропускающие пот. Стирайте простыни каждую неделю, наволочки и наматрасники каждые 2-3 месяца при температуре> 55 °. Материалы, которые могут накапливать пыль. Держите их закрытыми в ящиках или шкафах, их можно дезинфицировать, держа в течение 24 часов в морозильной камере, а затем мыть/стирать. Ковры и коврики. Насколько это возможно, их следует удалять из посещаемых пациентом помещений не реже одного раза в неделю, чистить аспираторами, оснащенными фильтрами высокой выходной мощности. Акарициды. Для несъемных ковров. Предпочтительны препараты на основе бензил-бензоата, которые практически нетоксичны (даже если иногда раздражают слизистые оболочки) и действуют не менее 3 месяцев.
Симптомы усиливаются при простуде, физических нагрузках, вирусных инфекциях, пассивном курении, гастроэзофагеальном рефлюксе, резких запахах и ночью Клинические аспекты 35.0.1 между 3 и 4 часами. Дети куряCDC http://com4pub.com/qr/?id=299 щих матерей имеют двойной риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=300 развития астмы. Полезны системы очистки воздуха, особенно в спальнях. Избегайте влажности > 50%, полезны осушители воздуха и жилье на высоте более 1500 м над уровнем моря. Кондиционеры также полезны. В случае вспышек вирусных заболеваний избегайте контакта и делайте прививки от гриппа. Лечение аллергического синусита или ринита, часто сопутствующего, улучшает течение астмы. Избегайте препаратов, которые могут вызвать приступы, таких как аспирин и некоторые НПВП, вызывающие приступы у 10% астматиков, β-блокаторы и ингибиторы АПФ. Ожирение также может усугубить бронхиальную обструкцию. Бессимптомные пациенты нуждаются в терапии только при необходимости (Schatz, Current Therapy 2018), в то время как хроническая терапия улучшает результаты в случаях средней тяжести. 2) Покой. Пациент должен находиться в комфортной и спокойной обстановке. Удаление из семьи на время госпитализации зачастую приносит пользу. Седативные средства не рекомендуются.
35. Бронхиальная астма
444
3) Гидратация. Многие больные астмой обезвожены. В случае госпитализации целесообразно в первые 3-4 дня гидратировать больного внутривенно. Дома пить по 4-6 стаканов воды в день, чтобы мокрота была более жидкой. 4) Кислород. Его можно подавать с помощью канюли, помня, что при потоке 1-2 и 5 л/мин процент кислорода в вдыхаемом воздухе составляет 24-28 и 40% соответственно. Увеличенная подача кислорода не увеличивает процентное содержание кислорода, а сушит слизистые оболочки и вызывает дискомфорт. 5) Медикаментозная терапия зависит от степени тяжести астмы. Сегодня препараты для лечения астмы классифицируются по назначению: быстродействующие и длительно действующие. Таблица 35.0.2
Лечение персистирующей астмы
Тяжесть астмы
Рекомендуемый режим
Легкая Предпочтительно
Низкие дозы ИКС2
Альтернатива
Монтелукаст
Средняя Предпочтительно Альтернатива
Низкие дозы ИКС2+ ДДБА3 ○○
Средняя доза ИКС2 Низкие дозы ИКС2 + антилейкотриен4
Тяжелая Предпочтительно Альтернатива
○○
Средняя или высокая доза ИКС2
○○
Средняя или высокая доза ИКС2 + ДДБА и/или ДДАХ
○○
Высокая доза ИКС2 + антилейкотриен или теофиллин
ИКС = ингаляционный кортикостероид; ДДБА = бета2-агонист длительного действия, 1. Для пациентов 12 лет и старше. Лечение следует корректировать в зависимости от ответа. Все схемы предусматривают использование бета2-агонистов короткого действия (КДБА) в виде ингаляций по мере необходимости. 2. Оптимальная дозировка ИКС - это более низкая доза, которая позволяет поддерживать контроль над астмой. Низкие, средние и высокие дозы, рекомендованные для ИКС, скоро появятся в сети. 3. FDA рекомендует прекратить лечение ДДБА, как только симптомы будут под контролем, но эта рекомендация спорна (S Ahmad et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 19(6):CD011306). 4. Рассмотреть сублингвальную иммунотерапию для взрослых пациентов с аллергическим ринитом или аллергией на пылевых клещей. 5. Тиотропий (Spiriva-Boehringer Ingelheim и другие) является единственным препаратом, одобренным FDA для поддерживающей терапии астмы. 6. Для пациентов с тяжелой астмой, которая продолжает оставаться неконтролируемой, можно добавить омализумаб у пациентов с аллергической астмой и антиинтерлейкин-5 у пациентов с эозинофильной астмой. Альтернативой является добавление перорального кортикостероида в малых дозах. Когда другие методы лечения терпят неудачу, можно рассмотреть возможность проведения бронхиальной термопластики. zz Симпатомиметики (см. Главу 6). Представляют собой симпто-
матическую терапию, но могут применяться в виде аэрозолей в случаях легкой или средней тяжести и при астме напряжения (The Med. Letter 20 2017). Они эффективно заменили аминофиллин.
35. Бронхиальная астма
445
Существует множество препаратов, которые могут быть использованы, включая препараты с избирательным действием на уровне бронхиальных β2-рецепторов, которые имеют те же противопоказания и те же побочные эффекты, что и неизбирательные, но менее выраженные. Эффективность различных препаратов почти сопоставима, но начало и продолжительность действия различны. Аэрозоль является предпочтительной формой применения, при условии, что он используется правильно, поскольку эта форма более эффективна, имеет меньшую латентность действия, требует меньших дозировок, имеет меньше побочных эффектов. Побочные эффекты: тахикардия, удлинение QTс, тремор, тревога, гипергликемия, гипомагнемия и гипокалиемия (The Med. Letter 20 2017). Все ингалянты эффективны при правильном применении, поэтому проинструктируйте пациентов, в 25-50% случаев применяющих их неправильно. Пероральный путь, будучи менее эффективным и обремененным более сильными побочными эффектами, предназначен для случаев, когда использование аэрозоля невозможно. Ежедневное употребление может привести к резистентности (The Med. Letter 20 2017). Среди наиболее используемых: XX в острой фазе - селективные короткодействующие β2-агонисты
(=< 5 мин), которые имеют пиковый эффект в течение 30-60 мин и продолжительность действия 4-6 ч (The Med. Letter 20 2017). Их следует использовать по мере необходимости для уменьшения симптомов (The Med. Letter 20 2017). Нет необходимости вводить их перед ингаляционными кортикостероидами для облегчения их диффузии и нет необходимости ждать 10-15 с между многократными введениями. Они не противопоказаны пациентам, принимающим β-блокаторы. Пероральный прием не рекомендуется, за исключением самых маленьких детей, из-за более длительного времени начала действия, меньшей активности и больших побочных эффектов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Пример дозировки: Вентолин (Сальбутамол) или Бриканил Турбухалер (Тербуталин) спрей 3 дозы по 2,5 мг каждые 20 минут или подкожно (редко) в дозировке 1/2-1 амп., с повтором при необходимости (в этом случае пациенту нужно лежать на спине). В случаях, когда ингаляционный прием невозможен, используется пероральный путь введения: Вентолин 3–6 капс/день или Формотерол Атимос 12 мкг/12 ч (Kolski, Current Therapy 2012). У детей пероральная доза при хронической терапии составляет 0,07 мг/кг/8 ч Вентолина.
XX при хронической терапии и ночной астме аэрозоли: ДДБА
(длительно действующий b2 агонист) Серевент (сальметерол), имеет преимущество длительного периода полувыведения, 2-4 впрыск./12ч или формотерол 1-2 впрыск./12ч (Schatz, Current Therapy 2018). Формотерол является полным агонистом, его начало действия составляет 5 минут, а сальметерол является частичным агонистом и его действие начинается через 15-20 минут (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Период полувыведения превышает 12 часов, их нельзя использовать, кроме как в сочетании с противовоспалительной терапией (Fanta, NEJM360,1002; 2009), а также в комбинации с кортизонами флутиказон + салметерол, флутиказон + формотерол и будесонид + формотерол (The Med. Letter 1303; 2009). Некоторые авторы предпочитают использовать их только в том случае, если только
35. Бронхиальная астма
446
ингаляцитонные кортикостероиды не позволяют достичь оптимальных результатов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Применение ДДАБ связано с повышенным риском госпитализации, интубации и смерти от астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), поэтому FDA рекомендует прекратить его после достижения контроля над заболеванием (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). zz Кортикостероиды (см. главу 13). В лечении хронических заболеваний они являются наиболее эффективным средством и препаратами первого выбора. Они не являются прямыми бронхолитическими препаратами, а действуют путем уменьшения высвобождения медиаторов из мастоцитов и увеличения бронхолитического эффекта β2-стимуляторов путем повышения чувствительности β2-рецепторов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Благодаря их противовоспалительному, противоаллергическому и аденилциклазному действию они уменьшают отек слизистой бронхов, увеличивают мукоцилиарный клиренс и снижают риск обострений (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Для ингаляционного использования. ИКС предпочтительнее, потому что обладают той же эффективностью, что и пероральные кортикостероиды, но имеют меньше побочных эффектов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их следует рассматривать в качестве первого выбора при устойчивых формах, в умеренных и Таблица 35.0.3 Некоторые препараты для лечения астмы (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Возраст Быстрого действия - β2 селективные агонисты - Альбутерол/Сальбутамол - Левальбутерол - Метапротеренол - Пирбутерол Для долгосрочного контроля - ингаляционные β2 агонисты длительного действия - Арформотерол - Формотерол - Салметерол ИКС - Беклометазон - Будесонид - Циклосонид - Флунизолид - Флутиказон - Мометазон - Триамцинолон - Кортизоны + β-агонисты длительного действия - Будесонид + формотерол - Флутиказон + сальметерол - Ингибиторы лейкотриенов - Монтелукаст - Зафирлукаст - Зилеутон
Взрослые > 5/взрослые, если аэрозоль >4 ≥5 ≥ 6/1-8 неб. ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6
Класс при беременности
C C C C C C C C B C C C C C
≥ 12 ≥12/ ≥4 пор.. 1-2, если можно жевать; 2-5 4. мг; 6-14 5 мг; взрослые таб. 5-11 10 мг; ≥12 для 20 мг ≥ 12
C C B B C
35. Бронхиальная астма
447
серьезных случаях (The Med. Letter 20 2017). Оптимальная доза самая низкая, которая позволяет контролировать астму (The Med. Letter 20 2017). Эффекты проявляются через 1 неделю и достигают своего максимального эффекта через 4-8 недель непрерывной терапии. Они наиболее эффективны при ежедневном использовании; их эффективность не сохраняется, если прием приостанавливается (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Показания достаточно обширны, учитывая, что эти макромолекулы существенно не абсорбируются и не имеют системных побочных эффектов, хотя они могут вызывать охриплость, боль в горле, раздражение глотки, капиллярную дилатацию передней части носа с носовым кровотечением, кандидоз дыхательных путей и ротовой полости, снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 20 2017). Следует промывать рот после каждого применения. У детей оптимальная доза составляет 200 мг/сутки флутиказона или его эквивалента; эта доза не препятствует росту (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Если нет ответа на ИКС, в рекомендациях предлагается сочетать с ДДАБ, а не увеличивать дозу ИКС (Bush, BMJ 350, h996; 2015).. Сравнительные исследования между различными препаратами не доступны, но эффективность кажется одинаковой (The Med. Letter 20 2017). Беклометазон дипропионат Кленил спрей, 1-2 ингаляции в день, при необходимости больше. Препарат можно найти в комбинации с сальбутамолом Clenil Compositum 1 ингаляция/6ч. Флунизолид Низолид обладает теми же свойствами, но имеет большую длительность действия, чем предыдущий препарат. Дозировка 500 мкг/12ч (The Med. Letter 1233; 2005), в остальном Таблица 35.0.4. Ингаляционная терапия (The Med. Letter 10. 6; 2012) Небулайзеры Представляют собой наиболее традиционный способ и могут быть двух типов: со сжатым воздухом (пневматические) и ультразвуковые. Поскольку на поверхности периферических дыхательных путей осаждаются только частицы размером от 0,5 до 5 мкм, более эффективны пневматические небулайзеры, выдающие аэрозоль примерно в 4 раза больше, чем ультразвуковые дозаторы, у которых, однако, большая скорость. Зачастую предлагаются с маской для лица или мундштуком. Обычно требуют больше времени, чем другие. Предварительно дозированные спреи Состоят из баллончиков под давлением, которые доставляют известное количество препарата при каждой активации. Типы MDI (дозированный ингалятор) требуют правильной техники ингаляции и идеальной синхронизации дыхательного акта с доставкой. Их использование затруднено у детей. Большая часть препарата не попадает в полезные зоны. Распылители с распоркой состоят из пластиковых трубок, которые с одной стороны соединены с баллончиком, а с другой - с полостью рта пациента, что позволяет преодолеть многие проблемы с баллончиком, особенно если они больше стандартных и оснащены клапанами. Типы VHC (Valved Holding Chamber) имеют однонаправленные клапаны, которые предотвращают выдох пациента в устройство, устраняя необходимость координации дыхания. Ингаляторы сухого порошка (DPI) Аппарат просто приближается к ротовой полости и препарат вдыхают простым аспирационным путем, требуют большого дыхательного потока, но самые последние, такие как Turbohaler, похоже, решили проблему.
448
35. Бронхиальная астма
имеет аналогичную эффективность (Stauffer, Current Med. Diag. Treat. 2002). Флутиказон фликсотид, флуспирал спрей, дозировка 100-200 мкг/12ч Эффективность аналогичная таковой у беклометазона. При малых дозах он не действует на гипоталамо-гипофизарную ось. Доступен в комбинации с сальметеролом Aliflus или с формотеролом Affera. Будесонид Пульмаксан 100-200-400 Эффективный и хорошо переносится. Мощный стероид местного действия с минимальной системной биодоступностью и сниженными побочными эффектами, это был первый ингалируемый кортизон, одобренный FDA для детей до 4 лет. Дозировка 400 мкг/12ч. Также одобрен для хронической терапии, при которой сокращается количество приступов. Похоже, это определяет большую доступность препарата и является предпочтительным для некоторых пациентов. Доступно в сочетании с формотеролом Ассиеме 1 ингал./12ч. Мометазон Rinelon, Nasonex и дженерики порошок и назальный спрей, которые являются жирорастворимыми, кажутся более мощными и менее системно биодоступными, могут применяться раз в день и, возможно, предпочтительнее. Циклонид Альвеско дозировка 80-320 мкг/12ч для поддерживающего лечения у пациентов ≥ 12 лет. Возможен незначительный кандидоз, потому что он активизируется после метаболизации в легких. b) Системные препараты. Показания и применение гораздо более ограничены: XX Астматический статус. В этом случае существуют определенные показания. Способ введения - в основном внутривенно и в высоких дозах, например, метилпреднизолон, Солу Медрол 120-180 мг / 6 ч в течение 2 дней, затем 60-80 мг / день, пока скорость потока при выдохе не достигнет 70% (Schatz, Current Therapy 2018), как можно скорее перейти к пероральному приему 30-40 мг / сут преднизона. По достижении улучшения (через 1-2 недели) обеспечить постепенное снижение дозировки (2,5-5 мг / неделя) до поддерживающей 0,1 мг / кг / сутки. У детей 0,25-2 мг / кг / день до максимум 80 мг или преднизон 2 мг / кг до максимум 80 мг (Kolski, Current Therapy 2012). Раствор для инъекций может содержать лактозу. Следует исключить аллергию на коровье молоко (EMA.europa.eu 2017). XX Хроническая тяжелая бронхиальная астма. При формах, которые неудовлетворительно реагируют на кромогликат натрия, симпатомиметические амины и аминофиллин. Дозировки те же, 1 мг/кг/сутки, что и при приступе, и 0,1 мг/кг/сутки при поддерживающей терапии преднизоном дельтакортен 30-40 мг/ сутки в 2-3 дозах в течение 7 дней, за которыми следует половина дозы в течение еще 7 дней. Хорошо переносятся короткие курсы продолжительностью 1-2 недели в высоких дозировках. zz Ингибиторы лейкотриенов
Лейкотриены усиливают эозинофильную миграцию, образование слизи, отек стенки дыхательных путей и вызывают бронхоконстрикцию. Эти препараты обладают как противовоспалительным, так и бронхолитическим действием. Чаще всего применяются как второй выбор в случае отсутствия адекватной реакции на ДДАБ или наличии противопоказаний к
35. Бронхиальная астма
449
кортикостероидам (The Med. Letter 20 2017) Учитывая скромную эффективность, в легких случаях их можно использовать самостоятельно, в более тяжелых случаях предпочтительно сочетать с другими препаратами, например, кортикостероидами в форме аэрозолей (The Med. Letter 20 2017). Как правило, они хорошо переносятся и выбираются пациентами, которые предпочитают таблетки аэрозолям, но в 30% случаев они неэффективны (Littner, Current Therapy 2005). Очень эффективны у пациентов, имеющих также имеется аллергический ринит, воздействуя на оба заболевания. Эффективны для предотвращения астмы, вызванной физическими нагрузками, без явления тахифилаксии, и при аспириновой астме (Peter-Golden, NEJM 357, 1841; 2007). Первые эффекты проявляются через несколько часов, но максимальный эффект достигается через несколько дней. Особенно подходят для людей с ожирением, курильщиков или с повышенной чувствительностью к аспирину. Показаны при хронической терапии, а не при острых приступах. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ сухость во рту, синдром ЧаргаШтрауса, особенно при приеме Монтелукаста и Зафирлукаста, бессонница, появление психиатрических и суицидальных симптомов, головнаябольиповышениеуровнятрансаминаз.Виюле2020годаAIFA выпустило циркуляр (www.aifa.gov.it/-/nota-informativaimportantemedicinali-a-base-di-montelukast), предупреждающий, что во время лечения монтелукастом могут возникать нейропсихиатрические явления, хотя и редко, но об этом следует четко информировать пациентов и/или родителей/опекунов. Пациенты и/или родители/ опекуны должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно информировать своего врача или другого ведущего их специалиста, в случае: изменений в поведении и настроении, включая измененную активность во сне, включая ночные кошмары, бессонницу, лунатизм, тревогу, возбуждение, в том числе агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (в том числе раздражительность, беспокойство, тремор), но также реже: нарушение внимания, ухудшение памяти, тики, галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (склонность к суициду), симптомы обсессивно-компульсивных состояний и дисфемию. При возникновении таких нарушений лечащий врач должен тщательно взвесить риски и преимущества продолжения лечения монтелукастом. Случаи должны оцениваться индивидуально, и лечащий врач несет ответственность за принятие решения о продолжении лечения. Зафирлукаст и, в частности, зилеутон могут вызвать потенциально смертельное повреждение печени (The Med. Letter 20 2017). Рекомендуется мониторинг состояния печени и немедленное прекращение терапии при летаргии, зуде, тошноте и желтухе. Фармакологические взаимодействия: повышение концентрации теофиллина, дикумаринов, β-блокаторов, терфенадина. Антагонисты Cyslt1 лейкотриеновых рецепторов Они блокируют действие лейкотриенов C4, D4 и E4 (Fanta, NEJM360, 1002; 2009). XX Зафирлукаст Акколейт таб. 20 мг. Используется с 5 лет, дозировка 10 мг в возрасте <11 лет и 20 мг 2 раза / сут > 12 лет (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Принимается между приемами пищи (за 1 час до или 2 часа после приема пищи) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Может усилить действие варфарина (Boulet, Current Therapy 2007).
450
35. Бронхиальная астма
XX Монтелукаст Монтеген таб. 5-10 мг, буст 4 мг. Используется с 1 года (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).Это предпочтительный препарат, поскольку он единственный, который может применяться один раз в день в дозе 4 мг < 5 лет, 5 мг между 6-14 годами и 10 мг > 15 лет, имеет меньше фармакологических вмешательств и может приниматься с пищей или без нее, предпочтительно вечером. XX Pranlukast доступен только в Японии.
Ингибиторы фермента 5-липоксигеназы XX Зилеутон Zyflo. Фермент 5-липоксигеназа катализирует конверсию арахидоновой кислоты в лейкотриен. 600 мг 4 раза в день. При длительном высвобождении можно сократить до 2 приемов в день. Его можно применять только в возрасте старше 12 лет под контролем печеночных ферментов каждые три месяца и иметь в виду риск развития гепатита (2-4% пациентов). zz Антихолинергические препараты. Соединения четвертичного
аммония, которые связываются с мускариновыми рецепторами клеток гладких мышц и слизистых желез в дыхательных путях, ингибируя бронхоконстрикторные и секреторные эффекты ацетилхолина (The Med. Letter 1183; 2004). Они эффективны не при острой астме, а при лечении хронической астмы. Являются препаратами второго выбора, полезными, если астма связана с хронической обструктивной болезнью легких (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Побочные эффекты: только изредка сухость во рту, металлический вкус, легкая тахикардия, острая глаукома и задержка мочи (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Они не влияют на муко-цилиарный клиренс, но изменяют объем и вязкость бронхиального секрета. Они блокируют вагус-опосредованный бронхоспазм, но не вызванный стрессом или аллергией. Они не вызывают изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений и хорошо переносятся. Являются препаратом выбора при бронхоспазме, вызванном бета-блокаторами. XX Ипратропия бромид Атем спрей 20 мкг/впрыск. Менее эффективны, чем бета-стимуляторы и имеют более длительное время начала действия (20-30 мин), но полезны при противопоказаниях к бета-стимуляторам или в сочетании с ними для продления эффекта, или в случаях, когда спазм связан с гиперсекрецией или астмой вызванной бета-блокаторами. Доступен в сочетании с фенотеролом Duovent и сальбутамолом Breva. 70% осаждается в рототвой полости, проглатывается и удаляется со стулом. Сам по себе он не очень эффективен; обычно более эффективен у пациентов с хронической или врожденной астмой. Дозировка: 2 дозы (40 мкг)/6ч. XX Окситропия бромид ингал. Оксивент аналогично предыдущему, но вводится 2 впрыскиваниями (200 мкг) каждые 12 часов (The Med. Letter 1183; 2004). XX Тиотропия бромид ингал. Спирива Начало действия через 30-60 минут с пиком через 3 часа, но более продолжительное действие, 24 часа. Эффект с первого дня и усиливается к восьмому дню. Дозировка: 2 впрыскивания (18 мкг) один раз в день. Также предлагается в комбинации с β2-агонистом длительного действия Голодатеролом, спиолто-респимат 2,5 мкг/ 2,5 мкг.
zz Производные Ксантина. Теофиллин, как в монотерапии, так
и в сочетании с кортикостероидами, в настоящее время редко используется при персистирующей астме (The Med. Letter-TG 10,
35. Бронхиальная астма
451
6; 2012). Третий или четвертый выбор по отношению к предыдущим, поскольку менее эффективны и имеют больше побочных эффектов. Обычно не рекомендуется при обострениях (Weder, Current Therapy 2006). Подготовка: Препараты теофиллина перорально с длительным высвобождением заменили препараты с малыми побочными эффектами: теофиллин тео-дур таб. 200-300 мг и аминофиллин аминомал сироп 0,67% и таб.600 мг, дозировка 600 мг/12ч. Дозировка внутривенно: Аминофиллин - соль теофиллина, состоящая из теофиллина и этилендиамина, в 20 раз более растворима, чем теофиллин и вводится в/в медленно (20 мин). Начните с 5-6 мг/кг в течение 15-30 мин (у детей 5-8 мг/кг), для лечения приступов больше не рекомендуется; поддерживающая доза 0,3-0,5 мг/кг/ч (у детей 1 мг/кг/ч), концентрация сыворотки крови, достижимая при этих дозах, является оптимальной: 8-12 мкг/л (Littner, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: при концентрациях выше 15 мг/л, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, головные боли, раздражительность, гипергликемия, гиперкалиемия, бессонница, снижение аппетита; при концентрации около 40 мг/л, тахикардия, предсердные мультифокальные и желудочковые аритмии, судорожные расстройства, остановка сердечной и дыхательной деятельности; при концентрации около 50 мг/л конвульсии. Ввод аминофиллина болюсом не рекомендуется пациентам, которые уже получают терапию теофиллином пеорально. zz Моноклональные антитела Омализумаб Xolair фл 202 мг. Моноклональные антитела против IgE (см. главу 13, п. 2). Снижает циркуляцию IgE на 95%, вводится каждые 2-4 недели и доза зависит от веса пациента. Одобрено у детей ≥ 12 лет (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) и для лечения пациентов с хронической аллергической астмой средней и тяжелой степени тяжести, не контролируемой надлежащим образом ингаляционным кортикостероидом; может быть эффективным у пациентов с аллергической астмой и повышенным содержанием эозинофилов в крови (The Med. Letter 17; 2016). Принимая во внимание стоимость, клиническую эффективность, влияние на циркуляцию IgE и риск анафилаксии, его применение должно быть зарезервировано для умеренных и тяжелых случаев, рефрактерных к традиционной терапии с положительным результатом скин-теста или реактивности in vitro на аэроаллергены с сывороточным IgE < 700 IU/mL (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Меполизумаб Нукала ампула 100 мг, Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 100 мг подкожно каждые 4 недели. Он доказал свою эффективность в снижении обострений и потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с тяжелой формой астмы и повышенным содержанием эозинофилов. Релизизумаб Цинкаэро фл 100 мг. Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 3 мг/кг в/в каждые 4 недели. Побочные эффекты: боль в костях, миалгия, повышение КФК.
452
35. Бронхиальная астма
zz Ингибиторы высвобождения гистамина
Снижают дегрануляцию мастоцитов и используются только в профилактических целях. XX Кромогликат натрия Ломудал аэрозоль, ингал. 20 мг, глазные капли, назальный спрей. Это один из самых безопасных препаратов для лечения хронической астмы. Эффективен для предотвращения астматических кризов, но не при острых приступах, при которых, будучи порошком, он может ухудшить картину, однако не должен отменяться, если уже принимается пациентом (The Med. Letter 1073; 2000). Его действие заключается в стабилизации мембраны тучных клеток, блокировке потока кальция и предотвращении выделения бронхостриктивных веществ. Следовательно, он не вмешивается в реакцию антиген-антитело, как первоначально предполагалось, а влияет только на ее последствия. У него нет прямого бронхолитического действия. Прежде чем оценить эффект, должно пройти не менее 2-6 недель терапии. Он менее эффективен, чем аэрозольные кортикостероиды, но хорошо переносится. Дозировка аэрозоля: 20 мг/6ч. Через несколько месяцев лечения дозировка может быть уменьшена вдвое до 20 мг/12ч. Ответ может зависеть от дозы, поэтому если он неэффективен, вы можете увеличить дозировку. Откровенно говоря, результаты положительны в 25-50% случаев экзогенной астмы и в меньшей степени в случае врожденной астмы, где также могут быть использованы двойные дозы 40 мг/6 ч. У детей, где это лечение особенно эффективно, процент положительных результатов выше, чем у взрослых, ответ в 35% случаев. Его следует применять отдельно или в сочетании с аэрозольным кортизоном в качестве профилактического препарата первого выбора у пациентов, не ответивших на бронходиляторы, и не следует применять у тяжелых пациентов, не ответивших на другие виды терапии (Littner, Current Therapy 2005). Особое внимание следует уделять правильной технике ингаляции, поскольку даже в лучших условиях в легкие попадает лишь 10% дозы. Побочные эффекты: исключительно бронхоконстрикция, кашель, раздражение бронхов, тератогенность у животных. Он также существует в сочетании с бронхолитическими препаратами, но предпочтительнее применять эти два препарата по отдельности. Сначала бронхолитик и через 10 мин. кромогликат или кортикостероид. XX Недокромил натрия спрей Тиладе - препарат, полезный для профилактики, так как сочетает в себе свойства топического кортикостероида и кромогликата. Дозировка 2 впрыскивания (4 мг)/12ч. У него нет бронхолитического действия. Неприятный вкус. Он более эффективен, чем кромогликат, особенно если принимать его до воздействия известного антигена.
zz Кетотифен Zaditen таб. 2 мг, сироп 1 мг/5 мл, капли 0,025%.
Препарат для пероральной профилактики бронхиальной астмы. Ингибирует высвобождение медиаторов (например, гистамина) из мастоцитов. Не обладает противовоспалительным или бронхоспазмолитическим действием. Схож с кромогликатом, но активен при пероральном приеме, также обладает H1-антигистаминным действием . Пациенты, получающие лечение кромогликатом, могут перейти на кетотифен для большей пользы и наоборот. Действует в 60% случаев.
35. Бронхиальная астма
453
Особенно эффективен у детей. Его действие начинается через несколько недель лечения. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, седативное действие (1,5% случаев) и головная боль, особенно в начале лечения. Следует избегать сочетания с пероральными противодиабетическими средствами для снижения риска тромбоцитопении (обратимой). Дозировка: 1 кпс/день в течение 5 дней, затем 1 кпс/д во время двух основных приемов пищи. Дети: 0,2 мг (1 мл)/8 кг/сутки. zz Иммунотерапия
Эффективность не доказана, как при рините или повышенной чувствительности к укусам ос и пчел. Ее не следует начинать, если пациент уже получает терапию бета-блокаторами из-за риска неадекватной реакции на адреналин в случае аллергии. Провоцирующий аллерген выявляется в ходе проведения аллергометрических тестов, все более и более специфичных, Если нельзя избежать воздействия определенного в ходе тестов аллергена внутрикожные прививки самого аллергена делаются путем увеличении дозировки до максимальной, которая не вызывает приступ астмы. Первоначальная доза составляет 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), после первых инъекций вы можете перейти на более концентрированные аллергические экстракты, 1000-10 000 PNU. Дозировка, которую следует использовать в качестве поддерживающей дозы, является максимально допустимой без нежелательных реакций и в любом случае не должна превышать 10 000 PNU. Вакцинация проводится подкожно (обычно плечо) в течение одного года. Если используются медленно абсорбирующиеся препараты (в настоящее время предпочтительнее водных препаратов), интервал между введением составит 3-4 недели. Гипосенсибилизация к непыльцевым аллергенам может быть проведена в любое время года, а к пыльце - в предсезонный период (примерно за 4 месяца до цветения). Улучшение происходит медленно и может занять 6-12 месяцев (Littner, Current Therapy 2005). Лечение следует продолжать в течение 5 лет или до 2 лет после получения ремиссии симптомов; если по истечении 2 лет не удается достичь положительных результатов, необходимо пересмотреть правильность диагностической ориентации и адекватность применяемых дозировок. Результаты: при аллергии на цветочную пыльцу положительные результаты (исчезновение или ослабление симптомов) достигаются у большего процента пациентов, чем при реакции на домашнюю пыль и, в частности, дерматофагоиды. Не лишена риска, показана пациентам с астмой из-за внешних факторов, не реагирующим на традиционную терапию, имеющих кожную реактивность на неустранимые аллергены, которые вызывают приступы астмы, и болеющим более 4 месяцев/год. Назначается редко и только в случаях IgE-опосредованной астмы. У детей эффективнее, чем у взрослых. Эффективность не доказана в случае плесени и кандидоза. Должна проводиться только специалистами и в специализированных центрах. Побочные эффекты: локальные и системные аллергические реакции, особенно в первые 30 минут после прививки. Анафилаксия возникает в 1% случаев. Противопоказания: отсутствие детерминирующего аллергена, плохо контролируемая астма, сердечно-сосудистые или системные заболевания. Беременность является противопоказанием к началу терапии, но если она уже начата, ее можно продолжить. С новыми методами иммунотерапии, такими как аллергоидная и
454
35. Бронхиальная астма
полимерная, ожидается уменьшение побочных эффектов и количества необходимых прививок (8-12), не снижая их эффективности. Многообещающими являются некоторые вакцины для перорального, назального или сублингвального приема. zz Разное zz Антибиотики или химиотерапия: при наличии признаков легочной инфекции или сопутствующего хронического синусита. Не показаны для применения в профилактических целях. Наиболее часто используются тетрациклины, котримоксазол, амоксициллин и цефаклор. zz Бикарбонат натрия: для борьбы с тяжелыми формами ацидоза. Нельзя использовать без знания гемогазометрических показателей из-за риска развития алкалоза и респираторной депрессии. XX Блокаторы кальциевых каналов (см. главу 5): блокируют поток ионов кальция внутрь гладкой бронхиальной мышечной клетки, предотвращая ее сокращение. Они менее эффективны, чем бета-стимуляторы и теофиллины. XX Низкие дозы метотрексата могут быть полезны в некоторых случаях в краткосрочной перспективе для кортизонзависимых пациентов и позволяют снизить дозировку. XX Антигистаминные препараты: в связи с их антихолинергическим действием они обычно не применяются, поскольку, сгущая секрет, могут провоцировать обструкции дыхательных путей. Они могут быть полезны при сопутствующем рините или синусите. XX Бронхотермопластика - метод, при котором во время бронхоскопии блокируется мускулатура примерно на 1 год (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Одобрено FDA для пациентов с тяжелой персистирующей астмой > 18 лет (The Med. Letter 10, 6; 2012). XX Исследуются PAF-антагонисты (фактор активации тромбоцитов), циклоспорин, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, цитокиновые ингибиторы (анти-IL 5, анти-IL 4). zz Отхаркивающие и муколитики (см. главу 16). Их эффективность не была продемонстрирована. противопоказаны при обострении (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).
1. ОСТРЫЙ ПРИСТУП Для подробного изучения Lazarus, NEJM 363, 755; 2010 Раннее вмешательство снижает тяжесть и продолжительность приступа. XX Исключение других причин одышки, таких как пневмония, легочная эмболия, сердечная недостаточность и т.д. XX Оксигенотерапия 2-4 л/мин и гидратация, но не агрессивная. XX Начать с бета-стимуляторов, таких как спрей альбутерол в дозировке 0,1 мг/кг до 2,5 мг или непрерывно в дозировке 0,5 мг/кг/ч до максимума 20 мг/ч. 4-8 впрыскиваний/20 мин в течение 4 часов, а затем каждые 1-4 часа по необходимости. Пероральное или парентеральное введение не рекомендуется из-за серьезных побочных эффектов (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). При гипоксических легких, которые меньше реагируют на бета-стимуляторы, может быть полезен трометамин (Kolski, Current Therapy 2012). XX Кортикостероиды: препараты резерва, должны использоваться только для кризисных ситуаций, не реагирующих на бета-стимуляторы (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Их действие
35. Бронхиальная астма
455
начинается с первых часов, Урбазон 125 мг в/в снижает процент госпитализаций. Введение повторяется каждые 4 часа. Однако пероральный путь предпочтительнее парентерального (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Дозировки > 100 мг/сутки не представляются более эффективными (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Аэрозоль предпочтительнее применять при хронической терапии (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). XX Антихолинергические препараты: иногда полезны. Ипратропий 250-500 мкг/доза в сочетании с другими препаратами, но не в монотерапии. Таблица 35.1.1 Терапия острого приступа
1) Спирометрия + кислород + бета2-стимуляторы в аэрозоле +кортикостероиды внутривенно (Солю Медрол 40-120 мг) 2) Через 60-90 минут контроль пикового потока спирометром. > 70% или выше
30-70%
Повторить Солу Медрол. контроль/оценка КС 3-10 дней и бета-агони- бета2-агонисты в аэрозоле. Иметь в виду адреналин п/к. сты при необходимости
< 30% Интубация
При отсутствии ответа: XX Уточнить диагноз, исключить местные осложнения (пневмонию, пневмоторакс) и определите газовые параметры крови. XX Удалить секрет (аспирация, небулизация). XX Сульфат магния: иногда полезен, особенно у детей, в дозировке 25-50 мг/кг/кг/дозировка внутривенно. XX Симпатомиметики в/в: Тербуталин 10 пг/кг, затем 0,5-5 пг/кг/ мин или 0,01 мг/кг подкожно до максимума 0,25 мг (Kolski, Current Therapy 2012) XX При отсутствии ответа зачастую развивается некорригированный ацидоз. Скорректировать ацидоз, который всегда присутствует (см. главу 23); гидратация 5% раствором глюкозы. XX Избегайте седативных средств из-за опасности остановки дыхания. XX Интубация с вспомогательной вентиляцией, если pCO2 > 65 мм рт.ст., pO2 < 45 мм рт.ст., pH < 7,3 и если пациент истощен. XX В случае необходимости адреналин (1:1000) 0,01 мл/кг подкожно максимум до 0,3 мл, особенно если приступ вторичный, обусловленный аллергической или анафилаксической реакцией, а также для уверенности, что ингаляционные препараты достигли нижних дыхательных путей (Kolski, Current Therapy 2012). XX Изучаются пероральные нгибиторы лейкотриенов и Гелиокс (смесь гелия 79% и кислорода 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). XX Большая часть заболеваемости связана с лечением тяжелой астмы и с осложнениями респираторной поддержки, которые развиваются при тяжелой респираторной обструкции. XX Не рекомендуется применять метилксантины, муколитики и антибиотики, только при инфицировании (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).
35. Бронхиальная астма
456
2. ХРОНИЧЕСКАЯ АСТМА Пациент нуждается в тихой и комфортной обстановке, вдали от триггеров, которые могут усугубить болезнь. Важны значимое снижение веса у больных с ожирением и вакцинация против гриппа (Schatz, Current Therapy 2018). Психотерапия в некоторых случаях оказалась очень полезной, как и йога; седативных средств следует избегать. Таблица 35.2.1
Классификация NHLBI и терапия в соответствии с тяжестью заболевания (Kolski, Current Therapy 2012)(Boulet, Current Therapy 2007)
Очень легкая Легкая
Тяжесть симптомов
Ночной приступ
спорадические эпизоды < 2 приступов / нед
спорадичебета2-агонисты при необходиские эпизоды мости < 2 /месяц Бета2-агонисты,при необходимости ± низкие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИКС) > 2 / месяц бессимптомное течение между приступами бета2-агонисты в малых/средних дозах + ICS + дополнительная терапия > 1 / неделя бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + ИКС + дополнительная терапия
Средняя > 2 приступов / нед < 1 приступа / день Умерен- ежедневные симная птомы > 2 обострений в неделю Тяжелая постоянные симптомы
часто
Терапия
Бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + поддерживающая доза ИКС / пероральная кортикостероидная терапия + дополнительная терапия
Пациент должен обильно пить для разжижения мокроты. Использование муколитиков, таких как ацетилцистеин, сомнительно, и, в силу раздражающего действия, может спровоцировать кризисы. Если приступы случаются редко, предпочтительнее лечение аэрозольными бета2-агонистами по потребности, постоянное использование увеличивает потребность и не дает никаких преимуществ; напротив, при постоянном применении длительно действующих β2-агонистов наблюдается тенденция к потере бронхопротективного действия спасательной терапии короткодействующими β2-агонистами (The Med. Letter 20, 2017). Если бета-стимуляторы противопоказаны, можно использовать антихолинергические средства в форме аэрозолей. Во время фазы покоя желательно планировать терапию ингаляционными кортикостероидами, в сочетании с бета-агонистами длительного действия, вторым выбором или в умеренных случаях являются ингибиторы лейкотриена, кромогликат или кетотифен. При отсутствии эффекта следует применять системные кортикостероиды. В случае кризисов, вызванных простудой, можно использовать профилактически β-стимуляторы быстрого действия в форме аэрозоля. У пациентов с астмой средней тяжести и высокими дозами кортизона необходима медицинская переоценка: психологических факторов, патологий верхних дыхательных путей, гастроэзофагеального рефлюкса, реакции на лекарства, аллергии, профессиональных факторов,
35. Бронхиальная астма
457
курения, ожирения и соблюдения режима лечения (Currie, BMJ 338, 494; 2009).
3. АСТМА У ДЕТЕЙ Для подробного изучения Townshend,BMJ335,253; 2007Rush,Lancet, 376,814; 2010 Клинические zz Острая: бета-стимуляторы в аэрозоле снааспекты 35.3.1 чала каждые 20 минут, а затем каждые 3-4 часа являются первым выбором, потому что они эффективны и менее опасны, чем парентеральное введение препаратов, которое следует зарезервировать для рефрактерных случаев (Тербуталин 0,01 мг/кг п/к, который при необJAMA ходимости следует повторять через 30 минут). http://com4pub.com/ qr/?id=301 Аминофиллин: в указанных выше дозировках. Таб. 35.3.1
Острый приступ (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Острый приступ 2-10 впрыск. сальбутамола100 µg до 4 ч
Слабый ответ/отсутствие
Только на высокие дозы
Хороший ответ
Госпитализация. Сальбутамол 1 нажатие 1/30”, Начать ИКС п/о
Начать ИКС п/о на 3-5 дней
Продолжить лечение и затем оценить ухудшение
Кортикостероиды (используются в случае слабого ответа на предшествующую терапию) требуют больше времени для достижения максимального эффекта. Агрессивное использование тербуталина в виде аэрозоля, аминофиллина в/в, гидрокортизона, кислорода, бикарбоната и гидратации будет эффективным практически во всех случаях. zz Хроническая: рекомендуются следующие препараты: аминофиллин перорально и бета-стимуляторы длительного действия в виде аэрозоля, хотя есть авторы, не рекомендующие монотерапию у детей (TheMed. Letter 1334; 2010). Tab. 35.3.2 Протокол хронической терапии астмы у дете Низкие дозы кортикостероидов, такие Частота Лечение как бекламетазон Тяжесть симптомов до 400 мкг / день нечасто β2 стимуляторы по необхоили флутиказон до Легкая > 2/нед димости 200 мкг / день, реко- Средняя Кромогликат, теофиллиг мендуются только Тяжелая ежеднвно или КСв аэрозоле в рефрактерных КС аэроз. или п/о + β-стим.i случаях и в рекомендуемых дозировках из-за риска кортикальной супрессии; не следует использовать для профилактики.
458
35. Бронхиальная астма
Кромогликат и кетотифен полезны в случае плохого ответа на предыдущие препараты. Пероральные кортикостероиды должны использоваться только в резистентных случаях и короткими циклами (менее 10 дней) и в среднем менее 5 дней / месяц. Дупилумаб Дупиксент одобрено ЕМА для применения в качестве поддерживающей терапии у пациентов старще 12 лет с опреденной формой тяжелой астмы (EMA.europa.eu 2019). Многообещающим является омализумаб Ксолер (см. Главу 13, п. 2) (Rush, Lancet, 376, 814; 2010). Следует избегать контакта с аллергенами (пищевые продукты редко являются причиной). Иммунотерапия малоэффективна и должна быть в резерве для случаев, когда медикаментозная терапия не принесла пользы, и в которых невозможно удалить аллерген. В 80% случаев астма самостоятельно проходит в возрасте от 10 до 15 лет.
4. АСТМА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ Для подробного изучения Schatz, NEJM 360, 1862; 2009 г. Развивается 8% беременностей. Безопаснее лечить астму, чем страдать от ее проявлений. Необходимо лечение сопутствующих патологий, таких, как риниты, синуситы, гастроэзофагеальный рефлюкс, ограничение воздействия аллергенов и прекращение курения. В первые 3 месяца следует избегать приема лекарств, за исключением случаев, когда они действительно необходимы, но женщины, которые уже получают лечение, должны продолжать его, учитывая возможность его снижения. Существенных различий по сравнению с обычным лечением астмы нет. Первый выбор представляют ингаляционные кортикостероиды. Пероральные кортикостероиды должны оставаться в резерве для наиболее серьезных случаев, потому что они увеличивают риск преэклампсии, снижают вес при рождении и, возможно, увеличивают риск расщелины губы и неба. Избегать применения Zileuton, вместо этого можно использовать Монтелукаст и ДДАБ (The Med. Letter 20, 2017). Начатая иммунотерапия может быть продолжена. При респираторных инфекциях рекомендуется применение амоксициллина или эритромицина. В случае обострения: ингаляционные β-агонисты, предпочтительным бета-агонистом короткого действия во время беременности является сальбутамол (The Med. Letter 20, 2017) и ингаляционные и системные кортикостероиды с целью поддержания сатурации > 95%; в случае снижения < 95% или FEV1 < 70% рекомендуется госпитализация. Во время родов в зависимости от степени тяжести могут применяться кортикостероиды в/в (гидрокортизон 100 мг/8ч) и простагландины Е1 или Е2 в течение последующих 24 часов, в то время как карбопроста и эргоновина следует избегать из-за риска бронхоспазма. В случае с токолизом предпочтительнее использовать сульфат магния и тербуталин, чем индометацин.
5. АСТМА ПРИ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗКАХ У большинства пациентов с астмой и аллергическим ринитом упражнения вызывают бронхоконстрикцию. Плавание самый переносимый вид спорта. Разминка приводит к бронхоспазму, за которым следует устойчивый период продолжительностью более 2 часов, что позволяет этим людям заниматься физической активностью, однако профилактическое вдыхание за 15 минут до
35. Бронхиальная астма
459
занятия бета-агониста короткого действия, например альбутерола, по-прежнему является лучшей формой терапии (The Med. Letter 20, 2017). Сальметерол, кромогликат и недокромил в комбинации. При лечении хронической формы эффективен, как уже упоминалось,, Монтелукаст.
6. АСТМА И ОЖИРЕНИЕ Ожирение может быть связано с сохранением и тяжестью астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Пациенты с избыточным весом или ожирением, страдающие астмой, могут иметь пониженную способность реагировать на ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Снижение массы тела может улучшить функцию легких и чувствительность к терапии (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Бариатрическая хирургия может улучшить контроль над астмой (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).
ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА
36
1. РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС СИНДРОМ Известен как РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых). Он включает в себя широкий спектр синдромов (шоковое легкое, травматическое влажное легкое, легкое при экстракорпоральном кровообращении, политрансфузии, вдыхание токсических веществ, ожоги и т.д.). Объединяет эти синдромы прогрессирующий интерстициальный отек легких и снижение Таблица 36.1.1 Характеристики РДСВ функциональной оста- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) точной емкости. Это связано с наруше- н аличие травмы или заболевания, которые нием диффузии газов на могли ее вызвать двусторонняя инфильтрация в легких альвеолярном уровне и отсутствие левожелудочковой недостаточности с наличием внутриле- тяжелая гипоксия PaO2 /FiO2 < 200 гочных шунтов, которые позволяют крови проходить через легкие, не участвуя в газообмене. В этом случае нет изменений несоответствия вентиляция-перфузия, что означает, что легкие адекватно вентилируются. Клинически он характеризуется несколькими фазами: первая фаза, в которой воздействие этиологического фактора может сопровождаться свободным периодом, а затем наступлением тонкой, часто трудно интерпретируемой картины дыхательной недостаточности. Эта фаза начинается с легкой гипервентиляции и гипокапнии без изменения содержания PaO2, продолжается постепенным снижением содержания PaO2, все меньшей чувствительностью к изменениям в составе альвеолярного воздуха, и заканчивается картиной тяжелой гипоксемии (несмотря на вентиляцию пациента чистым кислородом) и гиперкапнии. В 50% случаев возникает легочная гипертензия с повышенным дыхательным сопротивлением, но обычно давление заклинивания составляет <18 мм рт. К сожалению, нет специальной терапии для ускорения восстановления поврежденной альвеолярно-эпителиально-капиллярной мембраны. Очень ранняя диагностика и лечение основного заболевания имеют принципиальное значение, также следует избегать дальнейшего повреждения (гипотония, гипероксигенация, повреждение легких вследствие вентиляции, пневмония, недоедание, сепсис, легочная эмболия, кишечные кровотечения и т.д.). В экстренных ситуациях оротрахеальная интубация предпочтительнее назотрахеальной, поскольку она проще, быстрее и менее травматична. Вентиляция с неинвазивным положительным давлением обременена меньшим количеством инфекций и более низкой смертностью по сравнению с интубацией, которая проводится только в вышеуказанных случаях (Epstein, Current Therapy 2018). Обычно нормальные объемы вентиляции и 100% FiO2 (процент кислорода во вдыхаемом воздухе) ассоциируются со значениями PaO2 > 400 мм рт.ст., но в случае РДСВ эти значения составляют < 200 мм рт.ст. Смертность обычно составляет 30-40%, а при развитии сепсиса 90%. zz Профилактика. Очевидно, что это лучшая форма лечения. zz Этиотропная терапия. Когда невозможно предотвратить причины, необходимо постараться уменьшить продолжительность
462
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
и интенсивность следующих заболеваний: сепсис, шок, поражения ЦНС или грудной клетки, травмы, массивные переливания крови, гипергидратация, панкреатит, аспирация желудочного сока (синдром Мендельсона), чрезмерные концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, такие как, например, концентрации выше 60% в течение периодов, превышающих 3-4 дня. Таб. 36.1.2
Показания к интубации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)
� Изменение психического состояния � Прогрессирующая усталость, связанная с тахипноэ, использованием � Персистирование гипоксии несмотря вспомогательных дыхательных мышц, на увеличение вдыхаемого кислорода ухудшением психического статуса � Обструкция верхних дыхательных � Апноэ путей � Респираторный ацидоз � Невозможность удалить секрет из дыхательных путей zz Дыхательная физиотерапия. Стимулировать кашель (кашель
- самый простой и эффективный метод для предотвращения ателектаза) и глубокий вдох, поднимать голову и грудь (когда это возможно), часто менять положение пациента, чтобы избежать образования пролежней и улучшить оксигенацию. Положение лежа на животе неудобно, но вызывает повышенный интерес, потому что, чередуясь с положением на спине, оно может обеспечить значимое улучшение оксигенации, даже если это требует особой осторожности при движении. zz Повторные посевы мокроты, крови и мочи; менять мочевой катетер каждые 3 дня во избежание инфицирования. zz При вздутии живота: назогастральный зонд. zz Оптимизировать сердечный выброс. zz Сократить потребление кислорода путем применения жаропонижающих средств (см. главу 2) в случае повышения температуры и анальгетиков (см. главу 1) в случае боли. zz Торакоцентез, если присутствует плевральный выпот. zz Флюидотерапия: постепенное обезвоживание должно быть спровоцировано, например, при возмещении потерь жидкости с мочой и каловыми массами, но не perspiratio insensibilis. Этот маневр всегда полезен, особенно если необходима дифференциальная диагностика сердечного и несердечного отека легких. Избегайте гиповолемии (Witt, Current Therapy 2005). zz Парентеральное кормление (см. гл. 24), предпочтительно энтеральное. Используйте процентное содержание углеводов ниже нормального, поскольку при их метаболизме продуцируется CO2, который легкие не могут утилизировать. Гипокалиемия и гипофосфатемия могут привести к мышечной слабости. zz Коллоиды облегчают реабсорбцию жидкостей из интерстициальных тканей, если имеется нормальная проницаемость капилляров, но усугубляют интерстициальный отек в случае их изменений, поэтому кристаллоиды являются предпочтительными. zz Обычно альбумин используется, только если его уровень в плазме составляет менее 3 г / 100 мл. zz Значения гемоглобина > 8 г / 100 мл совместимы с хорошим сердечным выбросом и адекватным транспортом кислорода. zz Бронходилататоры (см. Главу 35) могут быть полезны при бронхоспазме или повышенном сопротивлении дыхательных
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
463
путей. Они могут увеличить секрецию сурфактанта и, возможно, также оказывают противовоспалительное действие. zz Дигиталис (см. главу 8), в случае сердечной недостаточности. zz Диуретики для поддержания состояния легкого обезвоживания с целью облегчения дренажа легких. zz Кортикостероиды, как правило, не используются на начальных этапах, но могут быть полезны позже. Терапия резерва для отдельных случаев, таких как эозинофильная пневмония и фиброзная фаза, даже в высоких дозировках. zz Информацию о метаболическом ацидозе см. в главе 23. Для устранения избытка PaCO2 необходимо, помимо устранения причин снижения вентиляции (пневмоторакс, плевральные выделения, селективная интубация одного легкого обычно справа), увеличить минутный объем или частоту дыхания при сохранении минутного объема постоянным. У пациентов с гиперкапнией высокие потоки O2 могут привести к ухудшению гиперкапнии и респираторного ацидоза (Epstein, Current Therapy 2018). Чтобы скорректировать низкие значения PaO2, можно увеличить FiO с нормальных 20% до 60%, если этого недостаточно, необходимо произвести другие маневры, такие как PEEP (положительное конечное дыхательное давление), которое поддерживает внутриальвеолярное давление в конце выдоха, облегчает обмен, уменьшает микроателектазы и уменьшает венозный возврат (полезно в случае отека легких, но может уменьшить сердечный выброс).Респираторная поддержка при помощи PEEP, если она начата на ранней стадии, представляет собой наиболее эффективную помощь. Обычные значения PEEP, связанные с дыхательным объемом 6 мл / мин, составляют 3-5 см H2O. Более высокие значения (13 против 8 см H2O) не уменьшают легочную абсорбцию и не улучшают результаты. Таблица 36.1.3
� Носовая канюля � Простая маска � Маска-резервуар
Системы оксигенотерапии и диапазон вводимых FiO2 (Epstein, Current Therapy 2015)
-с однонаправленным клапаном - без однонаправленного клапана � Маска Вентури
О2 (л/мин) 1-6 5-6
Диапазон FiO2 0,22-0,40 0,30-0,50
4-10 5-10 4-10
0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40
Некоторые считают, что при этом повышается уровень PaO2, но не изменяет течение болезни. Противопоказания: гипотензия, кардиогенный шок и гиповолемия. Применение PEEP (до 25 см H2O) и низких объемов тока (2-5 мл/кг), связанных с высокой частотой дыхания (60/мин), не показало своей полезности. zz Трахеостомия (см. главу 91 п. l) рассматривается через 7-10 дней и проводится, если разрешение ситуации не ожидается в течение 7 дней. zz Профилактика стрессовых язв (см. гл. 41) и тромбоза глубоких вен (см. гл. 33 п. 8). zz Антибиотики (см. Главу 19). Только если есть показания; на основе антибиотикограммы. Раннее начало использования при аспирации веществ. zz Разное. Ранее применялось множество препаратов, но их полезность не была доказана: ацетилцистеин, кетоконазол,
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
464
простагландины, пентоксифиллин, сурфактант, моноклональные антитела и оксид азота. Вдыхаемый оксид азота действует как селективный вазодилататор легочной артерии, снижая давление без изменения системного артериального давления; определяет умеренное увеличение оксигенации за счет уменьшения внутрилегочных шунтов, но не снижает смертность. Не продемонстрировал эффективность. В некоторых более тяжелых случаях оксигенация при экстракорпоральном кровообращении показана с помощью мембранных оксигенаторов с помощью CVC; данные об использовании этого метода ограничены и недостаточны (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011). Таблица 36.1.4
Показания и противопоказания к применению ЭКМО (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)
Показания: - тяжелая гипоксемия, несмотря на применение высоких значений PEEP; - некомпенсированный гиперкапнический ацидоз (pH <7,15), несмотря на оптимальную терапию; - высокие значения конечного давления, несмотря на оптимальную терапию; Относительные противопоказания: - Вентиляция под высоким давлением более 7 дней; - потребность в высоких потоках кислорода в течение более 7 дней; - ограниченный доступ к сосудам - любое состояние или дисфункция органа, которые могут ограничить пользу, получаемую от метода, такие как необратимое повреждение мозга или метастазирующее новообразование Абсолютные противопоказания: - все условия, исключающие использование антикоагулянтов.
2. РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА Препараты для терапии пациента с автоматическим респиратором Глубокий седативный эффект предпочтительнее мышечного паралича, который можно получить только при помощи кураризации. zz Бензодиазепины (см. главу 15) для контроля тревоги, спаз-
мов и содействия механической вентиляции, избегая баротравмы. Следует проводить различие между беспокойством и болью и исключить причины агитации, такие как гипоксия, гипоперфузия головного мозга и низкий сердечный выброс. Они снижают Таблица 36.2.1 Параметры, указывающие на необходимость респираторной поддержки (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005)
� PaO2 < 60 мм рт.ст. (V.N. 80-90), вдыхаемый воздух, содержащий 50% кислорода, � PaCO2 > 50 мм рт.ст. (V.N. 30-40) с pH < 7,3, � разница в содержании кислорода в окружающем воздухе и альвеолярной арте-
риальной крови > 55,
� наличие шунтирования легких на уровне 40% и более, � частота дыхания > 30-35/мин (В.Н. 12-16), � жизненная емкость < 10 мл/кг (V.N. 50-60 мл/кг), � текущий объем < 3,5 мл/кг (В.Н. 6-8 мл/кг), � невозможность поддержания pH > 7,3, � неспособность вызвать отрицательное давление 20 см вод.ст., � неспособность к эффективному кашлю � При использовании механической вентиляции будут использоваться объемы
тока от 7 до 10 мл/кг.
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная Таблица 36.2.2
465
Сравнение оротрахеальной и назотрахеальной интубации (Berlank, Criticai Care 1987) ПРЕИМУЩЕСТВА
� ОРОТРАХЕАЛЬНАЯ
НЕДОСТАТКИ
� может использоваться � сдавление шеи для
трубка большего диаметра � легче осуществлять туалет � проще произвести бронхоскопию
� НАЗОТРАХЕАЛЬНАЯ � более комфортна � меньшая частота
интубации
� повышенный риск
повреждений зубов и языка
� сложнее соблюдать гигиену
полости рта
� повышенный риск травмы
гортани.
� меньший диаметр трубки
� менее эффективный туалет случайной экстубации � синусит � допускается большее � носовые кровотечения латеральное смещение
Таблица 36.2.3.
Техники механической респираторной поддержки
NPPV: неинвазивная вентиляция избыточным давлением Носовая, ороназальная или наружная маска-шлем используется для устранения необходимости интубации. Противопоказан в случае остановки дыхания, избытка секрета, нестабильности пациента, отказа от сотрудничества или при возбуждении, или неспособности носить маску, или неспособности защитить дыхательные пути, или если он недавно перенес операцию на дыхательных путях или желудочно-кишечные операции. Эффективна при обострении ХОБЛ, у пациентов с иммунодефицитом и при гиперкапническом кардиогенном отеке легких. Не очень эффективна при РДСВ, пневмонии и астме. Может поддерживать положительное давление при вдохе и / или выдохе (аналогично PEEP) с контролируемым объемом или контролируемым давлением. Более полезно в сочетании с кислородной терапией. IPPV: периодическая вентиляция избыточным давлением Дыхательный аппарат обеспечивает заданный объем смеси для каждого дыхательного акта, который определяет определенное давление в дыхательных путях (инсуффляция или вдыхание). В конце ингаляции в дыхательных путях остается только давление физиологического выдоха. CPPV: непрерывная вентиляция избыточным давлением По аналогии с IPPV, но в конце дыхательной фазы респиратор поддерживает определенное давление в дыхательных путях (PEEP или положительное давление в конце выдоха). SIMV: синхронизированная прерывистая принудительная вентиляция с переменным расходом воздуха Частота дыхания <20 актов / мин. Может быть с или без PEEP. Респиратор обеспечивает определенное количество циклов / мин определенного объема, но пациенту могут потребоваться другие значения при неадекватной вентиляции. Полезно при отключении от респираторов. CPAP: постоянное положительное давление в дыхательных путях Пациент спонтанно дышит; в дыхательных путях поддерживается давление растяжения, что снижает коллабирование альвеол. Он похож на PEEP, но пациент дышит самостоятельно. ВЧВ: высокочастотная вентиляция Позволяет поддерживать более низкое давление в дыхательных путях, снижая риск осложнений от баротравмы. В зависимости от частоты, о которой мы говорим: HFPPV = вентиляция с положительным давлением высокой частоты (от 60 до 110 действий в минуту). HFJV = высокочастотная струйная вентиляция (от 110 до 400 актов/мин.) HFO = вентиляция для высокочастотных колебаний (от 400 до 2400 воздействий). минута) PEEP: положительное давление в конце выдоха см. предыдущий параграф
466
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
Таб 36.2.4 Параметры прекращения респираторной поддержки (Epstein, Current Therapy 2015) Снятие с респираторной поддержки - это скорее искусство, чем наука. � пациент в сознании и способен сотрудничать, � PaO2 > 60 мм рт.ст. при FiO2= < 40% SaO2 > =90%, PaO2/FiO2> =240, � частота ДД < 35/мин, � PEEP равен или меньше 5 см H2O, � pH > 7,25, � PaCO2 приемлемо, с pH в пределах нормы, � жизненная емкость > 10-15 мл/кг, � текущий объем > 4-5 мл/кг, частота дыхания/текущий объем в литрах < 105, � вентиляция/мин <-10 л с частотой <-25 л/мин, � максимальная добровольная вентиляция, в два раза превышающая нормальную минутную, � гемодинамическая стабильность: отсутствие ишемии миокарды и гипотензии или высокой температуры, отсутствие зависимости от вазопрессоров, анемии, � пиковое отрицательное давление при вдохе <- 20 см H2O, � спонтанная вентиляция Т-образной трубкой в течение 2-6 часов с нормальным содержанием газов в крови, без увеличения частоты дыхания, частоты сердечных сокращений и изменений в общем состоянии.
потребление кислорода и ригидность, но не оказывают обезболивающего действия. В легких случаях их может быть достаточно вместе с анальгетиками, но некоторые авторы не рекомендуют их (см. главу 15). Ряд авторов предлагают магния сульфат, который снижает выделение катехоламинов. Мидазолам Ipnovel амп.в/в 5-15 мг, один из наиболее часто используемых препаратов, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-3 часа), хотя длительные инфузии могут привести к накоплению. Его можно вводить в дозах 0,5-2 мг / 15-20 мин. Его можно вводить при непрерывной внутривенной перфузии (0,1 нг / кг / ч после 0,1 мг / кг болюса) и вызвать превосходную ретроградную амнезию в течение 20-40 мин после однократного приема (0,1 нг / кг), это делает его особенно полезным для процедур, в которых пациенты седатированы, но бодрствуют, например, при эндоскопии (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Диазепам Валиум амп. в/в 10 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем мидазолам, и метаболитом Нордазепам, с очень длительным периодом полувыведения и последующим накоплением и длительным седативным действием. Лоразепам Тавор в/м, в/в 4 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем предыдущие, с седативным действием в течение 6-8 часов. Дозировка: 0,1 мг/кг. zz Опиоиды
для облегчения боли, вызванной сокращением мышц. Среди наиболее часто используемых - морфин, фентанил и производные, кодеин (полное лечение см. В главе 1). В высоких дозах они обеспечивают седативный эффект и стабильность сердечно-сосудистой системы (Hsu, Current Therapy 2010).
zz Пропофол Диприван ампула 10-20 мг/мл. Дозировка 0,25-1 мг/
кг болюсом и 50100 мкг /кг/мин или 0,3-4 мг/кг/час. Дорогой, но широко используемый препарат в реанимации для седативного лечения искусственно вентилируемых больных. Использование ограничено пациентами> 16 лет. Содержит липиды (1 мл = 100 мг жира), его применение должно быть особенно осторожным у пациентов с нарушенным жировым обменом (почечная недостаточность, диабет, печеночная недостаточность). При длительной
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
467
терапии риск дефицита цинка. Действие начинается через 15-60 секунд и длится 3-10 минут. Синдром инфузии пропофола: встречается редко и связан с высокими дозами и длительным применением (The Med. Letter 1365; 2011). Он проявляется метаболическим ацидозом, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью и сердечной дисфункцией (Med. Letter 1365; 2011). zz Дезмедетомидин Дексдор 100 мкг / мл внутривенно (Med. Letter
1365; 2011) селективный α2-адренергический агонист, полезен при кратковременной респираторной поддержке(<24 ч) (Med. Letter 1365; 2011), поскольку пациента легче разбудить, чем при применении пропофола или бензодиазепинов (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005). Начало действия на 15-30 мин больше, чем у мидазолама и пропофола. Может вызвать гипотонию. Таб. 36.2.5. Некоторые препараты для седации в интенсивной терапии (The Med. Letter 1365; 2011) Препарат
Обычная доза для взрослого
Некоторые побочные эффекты
Начальный Инфузия болюс внутривенно Десмедетомидин Началь0,2-0,7 мкг/ ный болюс кг/ч3 обычно не вводится; до 1 мкг/кг в течение 10 минут. 0,02-0,06 0,01-0,1 мг/ Лоразепам2 мг/кг кг/ч
Мидазолам
Пропофол
гипертония, гипотензия, брадикардия, сердечная аритмия
Содержит полиэтилен/пропилен, который может накапливаться во время непрерывной инфузии и увеличивать риск возникновения нефротоксичности и ацидоза с высоким анионным зазором. Инъекционная боль, тромбофлебит. Острая дозо-зависимая спутанность сознания, дыхательная недостаточность и сердечная недостаточность 0,02-0,08 mg/ 0,04-0,2 mg/ Может накапливаться после длиKg Kg/h тельной инфузии или ингибирования CYP3A4. Дозозависимая острая психическая спутанность сознания, угнетение дыхания и сердца Болюс обыч- 0,3-3 мг/кг/ч Гипертриглицеридемия, панкреано требуется тит, респираторный ацидоз. Боль в для седации периферической вене при введении. в ОРИТ Повышенный риск бактериального заражения, инфекций. Гипотония, брадикардия, аритмии. Инфузионный синдром пропофола
1. Одобренная FDA дозировка для 24-часового использования. 2. Одобрено FDA только для лечения эпилептических состояний и премедикации.
zz Миорелаксанты
Можно использовать, если предыдущих не достаточно. Диафрагма менее чувствительна, чем мышцы головы и шеи.
468
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
Имейте в виду, что длительное лечение миорелаксантами может привести к полинейропатии. Таб. 36.2.6.
Сравнение различных миорелаксантов (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)
Фармакологическое Коммерческое Начальная название название дозировка Сукцинилхолин Тубокурарин Атракурий Цисатракурий Мивакурий Панкуроний Доксакурий Векуроний Рокуроний
Мидарин Тубарин Тракрий Нимбекс Мивакрон Павулон Нуромакс Норкурон Эсмерон
Продолжит Элиминация ельность почечная
1 мг/кг/кг 3-5 минут 0,5-0,6 мг/кг/кг 75-100 минут 0,2-0,4 мг/кг/кг 20-35 минут 0,1-0,2 мг/кг/кг 20-35 минут 0,15 мг/кг 8-10 минут 0,04-0,1 мг/кг 45-90 минут 0,05-0,08 мг/кг 90-180 минут 0,1-0,2 мг/кг/кг 25-40 минут 0,6-1,2 мг/кг/кг 30 минут
Да 40% 1-5% нет нет 80% Да 80% 80%
XX Сукцинилхолин Мидарин ампула 500 мг/10 мл (50 мг/мл).
Деполяризующий курарин, используемый, учитывая оперативность и быстротечность действия, прежде всего при интубации. Дозировка: 1 мг/кг. Побочные эффекты: гиперкалиемия, брадикардия. XX Тубокурарин Тубарин ампула 50 мг/5 мл. Натуральный курарин, состоящий из смеси 10 изомеров, с блокирующим механизмом на уровне нейромышечных соединений, конкурирует с ацетилхолином. Побочные эффекты: высвобождение гистаминов, дисбаланс электролитов, бронхоспазм, изменения давления (гипотензия). XX Atracurio Tracrium амп.в/в и в/м 25-50 мг. Недеполяризующий конкурентный механизм действия. Короткая продолжительность действия. Минимальные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Предпочтительнее, по сравнению с сукцинилхолином, потому что не вызывает гипокалиемию.. XX Цисатракурий Nimbex состоит из одного изомера. Не высвобождает гистамин, в связи с чем более стабилен, не выводится на уровне почек, поэтому может использоваться у пациентов с нефропатией. XX Мивакурий Мивакрон. Не элиминируется почками, поэтому может использоваться пациентами с нефропатией. Короткая продолжительность действия XX Панкуроний Павулон ампула 4 мг/2 мл. Не деполяризующий курарин, с небольшими побочными эффектами, в частности, он не оказывает ни ганглиоплегического, ни гистаминового действия. Быстрое начало действия, более длительная продолжительность действия, чем у сукцинилхолина (40-60 мин), минимальные побочные эффекты (легкая вазоконстрикция и учащенное сердцебиение) делают его препаратом выбора для поддержки. Доза: 4-8 мг (дети: 0,1 мг / кг) внутривенно, а затем 2 мг, повторяемые при необходимости. Почечная элиминация, поэтому Атракурий предпочтительнее при нефропатиях. XX Доксакурий Nuromax. Недеполяризующий курарин, с большой продолжительностью действия и без отрицательных сердечно-сосудистых эффектов. Почечная элиминация. XX Векуроний Норкурон кажется лучше переносимым (Hsu, Current Therapy 2010), он характеризуется промежуточной продолжительностью действия.
36. Дыхательная недостаточность и р еспираторная
469
XX Недеполяризующий курарин рокуроний, продолжительность действия 30 мин, дозировка 1 мг/кг. zz Эпидуральный бупивакаин, связанный или не связанный с опиоидами, снижает использование вентиляции и может быть полезен в рефрактерных случаях. zz В отдельных случаях можно применять дантролен, даже если он вызывает большие побочные эффекты, в дозах 1-2 мг/кг/4-6ч (см. главу 84) в течение менее 2 месяцев для снижения риска гепатотоксичности.Не рекомендуется некоторыми авторами Баклофен, который при интратекальном введении может привести к коме и угнетению дыхания, другие используют его в дозах 500-2000 мкг / день.
Респиратор: темп и давление вдоха/выдоха Лучшее альвеолярное расширение может быть достигнуто путем изменения нормального соотношения времени вдоха/выдоха до 4:1 вместо нормальных 1:2 и 1:5. Реализуется, когда даже с 60% FiO2 не удается достичь адекватного PaO2. Редко используется, потому что требует парализации пациента и связан с повышением внутриальвеолярного давления и большими осложнениями. Постарайтесь, по возможности, поддерживать FiO2 < 60%, поскольку значения > 60% в течение более 24 часов являются токсичным. Дыхательный объем 6 мл / кг представляется более предпочтительным, чем более высокие исторические объемы, 12 мл / кг, для уменьшения травмы легких.(Epstein, Current Therapy 2015). Текущий объем должен быть отрегулирован для поддержания максимального давления в дыхательных путях <30 см H2O (для уменьшения баротравмы) и >20 см H2O (для предотвращения ателектаза). Следует избегать значений PEEP > 15 см H2O и пиковых значений вдоха > 40 см H2O, поскольку они травматичны. Менее тяжелые случаи могут поддерживаться спонтанным дыханием в CPAP 5-10 см H2O. Одной из наиболее часто используемых систем отключения от респираторной поддержки является вентиляция с “поддержкой давления”: пациент начинает дыхательное движение, и если это не эффективно, респиратор обеспечивает вентиляцию пациента до достижения заданного значения давления 7-10 мл/кг/ мин. Преимущество “контролируемой давлением” респираторной поддержки заключается в том, что она позволяет избежать риска возникновения избыточного внутриальвеолярного давления, например, в результате обструкции бронха. Недостатком является риск гиповентиляции в случае затруднения потока. Преимущество “контролируемой объемом” респираторной поддержки прямо противоположно предыдущему: определенность в отношении объема доставляемого воздуха, но есть риск баротравмы из-за избыточного внутриальвеолярного давления. Первоначально необходимо поддерживать давление на уровне 20-22 см H2O, затем постепенно уменьшать его, пока пациент не сможет поддерживать хорошие и стабильные параметры дыхания, поддерживая давление на уровне около 8 см H2O.
ЛЕГОЧНАЯ ЭМБОЛИЯ И ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН
37
Подробнее Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013 Является третьей причиной Клинические аспекты 37.0.1 сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и NHS http://com4pub.com/qr/?id=302 CDC http://com4pub.com/qr/?id=303 инсульта (Kearon, Current Therapy 2015). Ежегодно в США регистрируются от 60 000 до 200 000 случаев смерти от легочной эмболии (Test, Current Therapy 2009). В 90% случаев источником эмбола являются сосуды нижних конечностей (Kearon, Current Therapy 2018). 10% умирают через 1 час после появления симптомов. Если поражено <50% легочного сосудистого русла, смертность составляет <5% (Stein, Current Therapy 2008). Без адекватного лечения рецидивы происходят в 30-50% случаев со смертностью 10-45%(Mayer, BMJ 340, 1421; 2010). Таблица 37.0.1
Стратификация риска эмболии лёгких (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012)
Баллы Индекс тяжести эмболии лёгких Возраст >80 лет Возраст в годах Мужской пол +10 Онкозаболевания в анамнезе +30 Низкий риск Сердечная недостаточность в анамнезе +10 Анамнез хронической легочной патологии +10 Класс 1 = < 65 ЧСС >=110 ударов в минуту +20 Класс 2 = 66-85 Высокий риск Систолическое давление <100 мм рт.ст. +30 Частота дыхания >=30 в минуту +20 Класс 3 = 86-105 Температура <36°C +20 Класс 4 = 106-125 Измененное психическое состояние +60 Класс 5 = > 125 +20 Сатурация O2 <90% Упрощенный индекс тяжести эмболии лёгких (RIETE) Возраст >80 лет +1 Онкозаболевания в анамнезе +1 Сердечная недостаточность в анамнезе +1 ЧСС>=110 ударов в минуту Систолическое давление <100 мм рт.ст. Сатурация O2 <90%
0 = низкий риск >= 1= высокий риск
+1 +1 +1
Профилактика
Подробнее Cayley, BMJ335,147; 2007 Goldhaber, JACC 56,1; 2010 Свести к минимуму пребывание в постели, поднять нижние конечности на 15–20° с легким сгибанием колен, побудите пациента к скорейшей мобилизации (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Используйте гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой, которые снижают заболеваемость на 60-70% у пациентов с высоким риском. Низкомолекулярный гепарин (см. Гл. 10, п. 1) и фондапаринукс более эффективны, чем малые дозы гепарина при проведении ортопедических вмешательств (Kearon, Current Therapy 2018).
472
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен Таблица 37.0.2 Факторы риска (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)
в обществе: - преклонный возраст - опухоли - анамнез венозного тромбоза - венозная недостаточность - беременность - травмы - неподвижность и хрупкость
при госпитализации: другие: - серьёзная операция - ожирение - опухоли - курение сигарет - сердечная - гипертония недостаточность - диабет - ХОБЛ - высокий уровень холестерина - нефротический ЛПНП синдром - стресс - хронические - фактор V Лейдена заболевания почек - мутации гена протромбина - антикардиолипиновые антитела
Представляется полезным также использование дезирудина (The Med. Letter 1350; 2011). Фондапаринукс ингибирует только фактор Xa, но не тромбин, и не влияет на тромбоциты, вызывает меньшую тромбоцитопению, но больше геморрагических осложнений (Kearon, Current Therapy 2018). Эноксапарин эффективен в течение длительного периода (4 недели) у пациентов с новообразованиями, нуждающихся в хирургическом вмешательстве или получающих химиотерапию, хотя руководящие принципы клинической практики, основанные на фактических данных, не разрешают использование профилактической антикоагуляции для первичной профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). В сочетании с гепарином могут применяться дикумариновые препараты, поддерживающие МНО в диапазоне от 2 до 3 (Kearon, Current Therapy 2018); они эффективны, но сложны в управлении и требуют более частого лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Альтернативно, если антикоагулянты противопоказаны, периодическая пневматическая компрессия может снизить риск эмболии (Kearon, Current Therapy 2018), хотя она редко используется, так как неприятна для пациентов. Полезны эластичные носки, оказывающие давление до 15 мм рт.ст., что в сочетании с антикоагулянтами улучшает результаты (Kearon, Current Therapy 2015). Изучаются системы компрессии плантарного венозного сплетения. Некоторые авторы используют антиагреганты, такие как аспирин, но результаты неудовлетворительны (Kearon, Current Therapy 2018). Также полезны ривароксабан (см. гл. 10 пар 1) и апиксабан (см. гл. 10 пар 1). FDA одобрен дабигатран (см. главу 10, п. 2) (The Med. Letter 1351; 2011). Профилактика должна продолжаться до 10 дней при ортопедических вмешательствах, но до 20-30 дней при переломах бедра или факторах риска; однако при операциях на бедре и коленях риск составляет 0,5-1% (Januel, JAMA 307, 3; 2012).
Неотложная терапия
1. Как можно скорее: XX установить катетер в центральную вену, XX подготовиться к возможной необходимости респираторной помощи, XX контролировать электрокардиограмму и артериальное давление, XX произвести катетеризацию мочевого пузыря и контролировать почасовой диурез.
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
473
Терапия основана на прогностическом риске (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) (см. табл. 37.0.1). Если риск высок, с краткосрочной смертностью 15%, лечение должно быть агрессивным при помощи тромболитиков и хирургической или транскатетерной эмболэктомии (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). При низком риске, с краткосрочной смертностью 1%, пациенты могут получить лечение на дому с ранней выпиской (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). Пациенты с промежуточным риском могут выиграть от тромболитического лечения (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). 2. Лечение шока (см. 28).Смертность при шоке увеличивается на 30%. Это связано с гипоксемией и остановкой сердца без пульса, но с электрической активностью. В/в жидкости следует использовать с осторожностью из-за риска чрезмерного расширения правого желудочка. Препаратами для поддержания артериального давления являются допамин, норэпинефрин, фенилэфрин. Инотропные препараты, такие как добутамин, могут увеличивать потребление кислорода миокардом и вызывать гипотензию (Test, Current Therapy 2009). Лечение нарушений кислотно-щелочного равновесия (см. Главу 23). (Test, Current Therapy 2009). Таб. 37.0.3
Контроль гепаринотерапии (Elliott, Current Therapy 2007)
АЧТВ(s) Изменения Дополнительные меры дозировки (Ед/ч) =<45 46-54 55-85 86-110
+240 +120 0 -120
>110
-240
Котроль АЧТВ
Новый болюс с 5000 Ед 4-6h Нет 4-6h Нет Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления
3. Морфин (см. главу 1) 1-4 мг в/в в течение 5 минут с повтором каждые 2-4 часа. Его применение противопоказано до тех пор, пока присутствует гипотензия. 4. Кислород. Поддерживайте рО2 выше 60-70 мм рт. ст. (при необходимости используйте респираторную поддержку). Оротрахеальная интубация является относительным противопоказанием к фибринолитикам из-за риска кровотечения. 5. Гепарин или низкомолекулярные гепарины (см. главу 10 п. 1). Лечение выбора, если нет проблем с гемодинамикой или почечной недостаточностью (Meyer, BMJ340, 1421; 2010). Хотя лишены фибринолитической активности, они предотвращают образование фибрина и способствуют растворению тромба внутренней фибринолитической системой (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подавляя адгезию тромбоцитов, предотвращают выброс серотонина и последующий бронхоспазм. Дозировка: гепарин 80 Ед / кг в/в, с последующей перфузией 18 Ед / кг / ч в течение не менее 5 дней, поддерживая соотношение ЧТВ между 1,5 и 2,5, и в течение первых 24 ч сочетая с дикумариновыми препаратами, которые снижают рецидивирование на 80-90% (Wakefield Current Therapy 2017). Низкомолекулярные гепарины одинаково эффективны, обременены меньшим риском кровотечений и тромбоцитопении, они не требуют контроля ЧТВ, но обладают анти-Ха-эффектом и вводятся
474
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
1-2 раза в день. (Kearon, Current Therapy 2018). Ингибиторы перорального фактора Ха также эффективны (см. главу 10 п. 1) (Kearon, Current Therapy 2018). В случае опухолей и беременности они считаются первым выбором, представляются более эффективными, чем дикумарины, но при наличии почечной недостаточности с клиренсом <30 мл/ч или массой тела <40 кг или >150 кг (Test, Current Therapy 2009) не являются предпочтительными. Следует также отметить, что низкомолекулярные гепарины не проникают через плацентарный барьер (Marik, NEJM359; 2005; 2008). Рекомендуемая доза эноксапарина составляет 40-100 мг/12ч (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) или 1 мг/кг/12ч или 1,5 мг/кг в день, а для Тинзапарина 175 Ед/кг/день (Kearon, Current Therapy 2015) (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008). Фондапаринукс одобрен FDA для тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но не для неотложного лечения, хотя некоторые авторы его рекомендуют. Дозировка: 5 мг/сутки при весе < 50 кг, 7,5 мг/сутки при весе 50-100 кг или 10 мг/сутки при весе > 100 кг (Kearon, Current Therapy 2015). В случае тромбоцитопении, вызванной гепарином, могут также рассматриваться прямые ингибиторы тромбина (см. главу 10 п. 2), аргатробан, данапароид и лепирудин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Гепарин или низкомолекулярные гепарины следует отменять лишь при МНО между 2 и 3 в течение 2 дней подряд и после 5 дней совмещения с производными дикумарина, в действительности, удлинение ТВ в первые 4 дня не всегда означает, что антитромбоэмболическая активность была достигнута (Kearon, Current Therapy 2015). Терапия низкомолекулярными гепаринами может продолжаться непрерывно, в качестве альтернативы терапии пероральными антикоагулянтами, в отдельных случаях, например, при новообразовании или при возникновении трудностей с контролем МНО (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013). 6. Пероральные антикоагулянты, обычно прием начинается в тот же день, что и прием гепарина. Нацелены на поддержание МНО 2-3 в течение не менее 3 месяцев и более при наличии факторов риска (Kearon, Current Therapy 2018) или более длительное в случае рецидива (Wakefield Current Therapy 2017). 7. Новые пероральные антикоагулянты (см. главу 10 п. 2). Ривароксабан (единственный одобренный для данного показания), дабигатран, эдоксабан и апиксабан показали такую же эффективность, как и традиционная антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии (The Med. Letter 1433; 2014). Они не требуют лабораторного мониторинга и связаны с более низким риском внутричерепных кровотечений, но имеют повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (Takach, Lapner, BMJ 346, f757;2013) и специфических антидотов для отмены их действия не существует, за исключением дабигатрана, для которого с 2016 года доступен идаруцизумаб праксибинд 2,5 мг/50 мл, раствор для внутривенного введенияя. 8. Фибринолитики (полное описание см. в главе 10). В отличие от гепарина, они обладают свойством растворять уже образовавшийся тромб при условии применения в течение нескольких часов до 7 дней. Их применение остается в резерве для наиболее серьезных случаев, массивной эмболии с гемодинамическими нарушениями, поскольку в легких случаях они не имеют преимуществ (Kearon, Current Therapy 2018), но приводят к увеличению церебральных кровотечений с 0,2% до 2,1% (Kearon, Current Therapy 2018).
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
475
Показания к применению: артериальное давление <90 мм рт.ст. и / или артериальное PaO2 <60 мм рт.ст. и / или диурез <0,5 мл / кг / ч или дыхательная недостаточность (PaO2/FiO2 <150) и / или это пациент с хронической легочной гипертензией и с ангиографическими признаками окклюзии правой или левой легочной артерии. Некоторые авторы используют их более широко для лучшей сохранности легочного артериального русла. Можно использовать различные фибринолитики, но, по-видимому, предпочтительнее для более раннего действия r-TPA или альтеплазу и актилизе (активатор тканевого плазминогена) (см. Главу 10) в дозировке 100 мг / ч в течение 2 часов (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013) или 0,6 мг / кг за 15 минут. Другое: стрептокиназа 250 000 Ед в течение 30 минут, затем 100 000 Ед/ч в течение 12-24 часов или 1,5 миллиона Ед в течение 2 часов; ретеплаза 2 болюса по 10 Ед за 30 минут; тенектеплаза 30-50 мг за 5-10 секунд в зависимости от веса. Они не должны сочетаться с гепарином и требуют соотношения ЧТВ < 1,5. Гепарин следует возобновить через 3-4 часа после окончания фибринолитической терапии и с адекватным тромбиновым временем. Обычно через 2 часа давление в легких падает на 30%, сердечный индекс увеличивается на 15%, через 72 часа давление в легких падает на 40%, а индекс возрастает на 80%. Tab. 37.0.4 Неотложная терапия легочной эмболии (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2015) Легочная эмболия Антикоагулянты противопоказаны
Антикоагулянты не противопоказаны
Кавальный фильтр
Антикоагулянты
Если возможно применить антикоагулянты рассмотреть удаление фильтра
Гемодинамическая нестабильность Да
Жидкости и вазопрессоры Тромболитическая терапия противопоказана Рассмотреть хирургическую эмболэктомию
Тромболитическая терапия не противопоказана Тромболитическая терапия
Нет Дисфункция правого Нет желудочка Да Рассмотреть тромболитическую терапию
9. Хирургическое лечение в нестабильных случаях, когда фибринолитики противопоказаны, или в случае отсутствия ответа в течение 1-2 часов. Некоторые авторы утверждают, что если пациент выживает настолько долго, чтобы пройти операцию, то, скорее всего, одни лишь тромболитики оказались достаточно эффективны. Хирургическое лечение применяется редко, так как смертность достигает 50%; по мнению некоторых авторов, оно показано пациентам с крупными центральными тромбоэмбоэмболиями, в состоянии шока не реагирующим на медикаментозную
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
476
терапию или с внутрисердечными тромбомами. Проведение механической тромбэктомии с фрагментацией и аспирацией тромба предлагается в качестве альтернативы хирургическому лечению, выбор также основан на локальной доступности, эффективность в 75% случаев.
Хроническая терапия
Риск рецидивирующего тромбоза глубоких вен в последующем году составляет 5-10% (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Хроническая терапия основывается на дикумариновых препаратах (сохранение МНО между 2-3), продолжается в течение 3 месяцев, если эпизод связан с транзиторным риском (например, операция), 6-24 месяцев, если был определен благоприятный для тромбоза фактор и в течение всей жизни при наличии постоянно присутствующих благоприятных факторов (Kearon, Current Therapy 2018). Новые антикоагулянты, включая прямые ингибиторы тромбина, такие как дабигатран, и ингибиторы фактора Xa, такие как ривароксабан, доказали свою эффективность при длительном лечении и не требуют лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Помните, что эстрогенотерапия является фактором риска и противопоказана в случае невозможности проведения антикоагулянтной терапии (Kearon, Current Therapy 2015). Таблица 37.0.5
Риск смерти и лечение
(Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)
Риск смерти в Шок или ПравожеПовреждение Терапия краткосрочной гипотензия лудочковая миокарда перспективе дисфункция Да
Не применимо Нефракциониро-
Промежуточный Нет
Да/Нет
Да/Нет
Низкий
Нет
Нет
Высокий
Да
Нет
ванный гепарин + тромболитики или эмболэктомия Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс, мониторинг состояния и функции правого желудочка Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс
При рецидивирующей эмболии легочной артерии, исходящей из сосудов нижних конечностей или подвздошных вен, можно использовать прерывание полой вены, которое заключается в хирургическом субренальном лигировании нижней полой вены или, что лучше, в ее «пликации» или применении фильтра нижней полой вены, который вводится под местной анестезией в шейную вену и устанавливается в субренальной области. Однако полученные результаты оказались не лучше, чем при адекватной антикоагулянтной терапии. В первые 6 лет после установки фильтра риск тромбоза полой вены составляет 30%, а в первые 2 года риск рецидива венозного тромбоза увеличивается вдвое(Kearon, Current Therapy 2015), впоследствии также могут развиваться хроническое легочное сердце (1% случаев) и/или легочная гипертензия (см. гл. 34 и гл. 39 п. 16). При хронической легочной гипертензии,
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
477
вызванной легочной эмболией, медикаментозная терапия неэффективна, операции по эндоартериэктомии проводятся опытными специалистами, а в редких случаях может оказаться полезной легочная ангиопластика. В устойчивых случаях медикаментозная терапия (см. параграф 16 гл. 39). Таблица 37.0.6 Показания к применению кавального фильтра Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) � Противопоказания к антикоагулянтной терапии (это наиболее частая причина)
или осложнения, требующие ее прекращения, см. главу 10.
� Рецидивирующие легочные эмболии, несмотря на гепариновую или дикумари-
новую терапию.
� Легочная гипертензия вследствие микроэмболии, при антикоагулянтной тера-
пии, венозный илео-феморальный тромбоз.
� Пациент уже перенес легочную эмболэктомию. � Септическая эмболия. � Пациент с окклюзией более 50% легочного русла, который не сможет выдер-
жать другие эмболии.
� Тромб, который распространяется на подвздошно-бедренном уровне, несмотря
на дикумариновые препараты
� Тромб илео-феморальный или свободно флюктуирующий кавальный. � Пациент с недавним (< 6 месяцев) проксимальным венозным тромбозом, требу-
ющим срочной хирургической операции.
EMA и FDA одобрили Riociguat Adempas таб. 0.5-1.5-1.52-2.5 мг. Дозировка: 1-2,5 мг/8ч (TheMed. Letter 1437; 2014). Растворимый стимулятор гуанилат-циклазы для лечения легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэмбоэмболической легочной гипертензии у пациентов, перенесших операцию или не являющихся кандидатами на операцию (TheMed. Letter 1437; 2014). Метаболизируются CYP1A1, 3A, 2C8 и 2J2 и противопоказаны в сочетании с нитратами и донаторами оксида азота, как амилнитрит, ингибиторами PDE5, как сильденафил и неспецифическими ингибиторами PDE, как дипиридамол или теофиллин (The Med. Letter 1437; 2014). Сигаретный дым может снизить концентрацию в сыворотке крови на 50% (TheMed. Letter 1437; 2014). Категория X во время беременности (TheMed. Letter 1437; 2014). РАЗНОЕ В случае тромбоза путешественника см. главу 33 п. 9. Во время беременности, в случае острой эмболии с гемодинамическими нарушениями, показаны тромболитики или низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). При приближении родов (< 1 месяца) можно оценить установку супраренального кавального фильтра, предпочтительно того типа, который можно затем удалить (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); за 2-4 недели до родов гепарин в/в за 6 часов до родов и низкомолекулярные гепарины после родов не менее 6 недель (Bourjeily, Lancet 374, 2010); Leart. 500, 2010). Послеродовая профилактика включает в себя раннюю мобилизацию, эластичные чулки и при наличии факторов риска низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). В случае активного новообразования использование низкомолекулярного гепарина для длительной монотерапии предпочтительнее ограниченной во времени терапии, особенно если риск кровотечения невысок (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). Эффект новых пероральных антикоагулянтов все еще исследуется (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013).
478
37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен
Посттромботический синдром является хроническим изнуряющим заболеванием, которое развивается в пределах 2 лет у 43% пациентов после эпизода тромбоза глубоких вен и вызывается венозной гипертензией (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Проявляется синдромом “тяжелых ног”, спазмами, парестезиями, зудом, варикозным расширением вен и гиперпигментацией кожи (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Антикоагулянтная терапия может снизить риск на 82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Также в руководстве ACCP рекомендуются эластичные чулки 30-40 мм рт.ст. (Kearon, Current Therapy 2015) как минимум на 2 года, что снижает риск на 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Ранняя мобилизация также очень полезна (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Исследуется прямой тромболиз через катетер и механический и химический тромболиз возможных илеофеморальных тромбов (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011).
1. ЖИРОВАЯ ЭМБОЛИЯ Профилактика: и ранняя иммобилизация переломов длинных костей. zz Декстран с низкой ММ (типа Reomacrodex, см. Главу 28) zz Правильная
Терапия:
zz Коррекция гиповолемии. zz Респираторная поддержка. zz Кортикостероиды (см. главу 13), Солу-медрол 30 мг/кг в/в,
затем 7,5 мг/кг/день в течение 3 дней снижает процент этого осложнения при переломах повышенного риска. zz Лечение шока (см. гл. 28) и посттравматического легкого (см. гл. 36 п. 1).
МУКОВИСЦИДОЗ ИЛИ КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ
38
Это аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее часто встречающееся среди представителей белой расы с частотой 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), в связи с чем важен скрининг всех членов семьи. Только в США насчитывается 30.000 пациентов, треть из них взрослые. Средняя выживаемость увеличилась с 14 лет в 1969 году до 41,6 в 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). Рекомендуется наблюдение за данными пациентами в центрах, специализированных на мультидисциплинарном подходе в лечении. FDA одобрило первый лекарственный препарат, который борется непосредственно с причиной заболевания, Ивакафтор Калидэко (Ivacaftor Kalydeco), таб. 150 мг, дозировка 150 мг/12 ч (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен для лечения пациентов в возрасте от 6 лет и старше с мутацией G551D, имеющейся приблизительно у 5% больных (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2013). Действует как энхансер анионного канала CFTR, поэтому он не активен в случае гомозиготности по мутации F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен Кафтрио, предварительно установленную комбинация Ивакафтор/Тезакафтор/ Элексакафтор, предназначенная для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте старше 11 лет, у которых есть хотя бы одна мутация F508del в гене CFTR (Drugs@FDA 2019). Если генотип пациента неизвестен, следует использовать утвержденный тест на мутацию, чтобы подтвердить наличие по крайней мере одной мутации F508del (Drugs@FDA 2019). Symdeko тезакафтор + ивакафтор, одобренный FDA для пациентов ≥6 лет, гомозиготных по мутации F508del или имеющих по крайней мере одну мутацию в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), который реагирует на основе на данных in vitro и/или клинических испытаниях (Drugs@FDA 2021). Если генотип пациента неизвестен, необходимо использовать одобренный FDA тест на мутацию CF для выявления наличия мутации CFTR с последующей проверкой с помощью двунаправленного секвенирования, когда это рекомендовано инструкциями по применению теста на мутацию (Drugs@FDA 2021). Симптоматическая терапия 1. Ранняя диагностика позволяет осуществить все профилактические меры, необходимые для предотвращения или уменьшения повреждения лёгких, а также для назначения адекватной нутриционной и ферментативной поддержки. В 98% случаев «потовый тест» (содержание Na и Cl превышает 60 мэкв/л) положителен. Диагноз выставляется 65% пациентов в течение первого года и 90% – к пятому году. 2. Дыхательная система (поражается в 95% случаев) XX Полезен морской климат. Поддерживать гидратацию пациента и влажность окружающей среды. XX Для маленьких пациентов часто требуется кислородный тент с увлажнителем для снижения вязкости и увеличения подвижности бронхиального секрета. Исследуется маннит в форме порошка для ингаляций (Giusti, Current Therapy 2018). XX Дыхательная физиотерапия с постуральными дренажами (2 раза в день) и дыхательные упражнения (после дренажей).
480
38. Муковисцидоз или кистозный фиброз
Результаты исследования эффективности ингаляции 7% гипертонического раствора являются противоречивыми (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). XX Отхаркивающие средства типа глицерогуаяколата (gliceroguaiacolato) и ультразвуковые ингаляторы. Их использование рекомендуется после приема бронхолитиков (Giusti, Current Therapy 2018). XX Муколитики Дезоксирибонуклеаза 1 рекомбинантная человеческая или дорназа альфа (рчДНаза), Пульмозим амп. 2500 ЕД, применяется ингаляционно в дозировке 2500 ЕД (2,5 мг) 1 раз/сут. Снижает вязкость секрета, улучшает дыхательную функцию, полезен перед процедурами по очищению дыхательных путей, хорошо переносится, может вызвать хрипоту и весьма умеренно эффективен в уменьшении симптомов и инфекций (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Применяется для лечения пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Стоимость лечения составляет приблизительно 12000 евро/год. Ацетилцистеин малоэффективен. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) только в отдельных случаях (Giusti, Current Therapy 2015). XX Антибиотики (см. гл. 19). Было предложено профилактическое применение, не продемонстрировавшее своей эффективности, поэтому к ним следует прибегать по чётким показаниям и на основе результатов бактериологического исследования (Froh, Current Therapy 2008). В большинстве случаев обнаруживаются такие бактерии, как St. aureus и Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Тобрамицин аэрозоль 300 мг/12ч применять на протяжении 4 недель, чередуя с 4 неделями перерыва (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2013). Одобрен также в форме порошка для ингаляций, но обычно вызывает более тяжелый кашель, дисфонию и дизгевзию (The Med. Letter 1419; 2013). Эффективны новые макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, а также фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин п/о. Если появляется необходимость во внутривенном введении, всегда только после антибиотикограммы, рекомендуется совместное применение бета-лактамного антибиотика с аминогликозидом. XX Высокие дозы противовоспалительных средств, таких как Ибупрофен в дозировке 20 мг/кг/12 ч, при мониторинге концентрации препарата в крови и функционального состояния почек, могут замедлить развитие заболевания, особенно у детей 3-15 лет. Они хорошо переносятся организмом, но в рутинной практике не назначаются (Giusti, Current Therapy 2015). XX Ингаляционные бронходилататоры, принимаются во внимание если их применение приводит к повышению ОФВ1 на >12% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Кроме обязательных прививок, рекомендуется также вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа (см. гл. 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007). XX Трансплантация легкого является единственным радикальным методом лечения заболевания, при этом 3-летняя выживаемость составляет 35 %. Показана при ОФВ1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Пищеварительная система (поражается в 93% случаев). XX Диета: высококалорийная, гиперпротеиновая, гиполипидная. Даже при оптимизации ферментными препаратами,
38. Муковисцидоз или кистозный фиброз
481
организмом усваивается не более 85% пищи. Детям самого раннего возраста рекомендуется до 200 кал/кг/сут. Диета должна содержать большое количество витаминов (вдвое больше нормального), особенно A, D, E и K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Энергетический расход у пациента с кистозным фиброзом может достигать 200 % по сравнению со здоровыми людьми. XX Ферментные препараты: Креон капс. (см. гл. 46) Каждое драже расщепляет 17 г жира, но теряет эффективность в кислой среде, поэтому уместно совместное применение с ингибиторами протонной помпы. При лечении детей раннего возраста следует добавлять панкреатические экстракты к продуктам детского питания, таким как Нутрамиген, сухая смесь, лишённая лактозы, содержащая на 14% в каждых 100 мл 2,6 г липидов, 2,6 белков, 8,6 г углеводов, вит. А, D и железо, насчитывая в целом 67 ккал/100 мл (перечитать гл. 46 пар. 2). Следует учитывать, что в 25% случаев у пациентов обнаруживается непереносимость лактозы и всасывание железа в этих случаях повышается, поэтому дополнительные дозы не требуются. Были описаны случаи стеноза кишечника, вызванного высокими дозами пищеварительных энзимов, поэтому применять в дозировках < 2500 ЕД/кг/доза. Микросферы в энтеросолюбильной оболочке (см. гл. 46) являются более эффективными. Иногда для повышения эффективности возможно совместное назначение с антацидными препаратами. 4. Гидроэлектролитическое равновесие. Потери хлора и натрия с потом обычно не требуют лечения, но в очень жаркие месяцы рекомендуется добавление соли в диету (Giusti, Current Therapy 2015) в следующем количестве: 1 г/сут в течение первого года, 2г/сут в течение второго и третьего годов и после четырёх лет 3-4 г. 5. Психотерапия и семейная поддержка. В Италии была создана ассоциация по борьбе с кистозным фиброзом www.fibrosicistica.it. 6. Генная терапия XX Несмотря на отличные результаты in vitro, её клиническое применение является затруднительным, а также нуждается в подходящем генетическом векторе (Giusti, Current Therapy 2018). Лечение осложнений и сопутствующих заболеваний XX Ателектаз лёгких: селективная бронхоаспирация и респираторная физиотерапия (Lau, Current Therapy 2013). XX Гемоптизис (см. гл. 39 пар. 19). XX Пневмоторакс (см. гл. 39 пар. 13). XX Правожелудочковая недостаточность (см. гл. 34). XX Метеоризм: полезен Диметикон Миликон кап. XX Мекониальная кишечная непроходимость (см. гл. 21 пар. 10). XX Ректальный пролапс: диета и ферменты. XX Диспротеинемия, авитаминоз: диета и ферменты. XX Очаговый билиарный цирроз (см. гл. 45 пар. 1). XX Диабет (15% случаев) (см. гл. 66). XX Гастроэзофагеальный рефлюкс (см. гл. 47 пар. 13). XX Болезнь Крона (см. гл. 43). XX Целиакия (см. гл. 47 пар. 6). XX Синусит (см. гл. 39 пар 2). XX Остеопороз (см. гл. 73 пар. 1).
482
38. Муковисцидоз или кистозный фиброз
XX Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз (см. гл. 60). XX Панкреатит (см. гл. 46). XX Артропатия и артрит (см. гл. 73 пар. 3). XX Калькулезный холецистит (см. гл. 47 пар. 12), проявляется в
30% случаев, хотя редко в качестве острого холецистита XX Мужская репродуктивная система: в случае двустороннего отсутствия семявыносящего протока полезна аспирация спермы XX Женская репродуктивная система: стрессовое недержание мочи и вагинальный кандидоз (см. гл. 86 пар. 2)
РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
39
1. РИНИТ Аллергический ринит
Подробнее The Med. Letter-TG 11, 8; 2013
Нефармакологическая терапия Ринит в 32% случаев является аллергическим, в 22% случаев - неаллергическим и в 46% случаев носит смешанный характер. Следует исключить наличие таких видов неаллергического ринита, как инфекционный, профессиональный, гормональный, фармакологический, алиментарный, атрофический, а также ринит, связанный с гастроэзофагеальным рефлюксом или эозинофилией. Избегайте пыльцы, насколько это возможно, используя маски и выходя из дома в определенное время, например, когда высохла роса (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует спать при закрытых окнах во время сезона пыльцы. Поддерживайте чистоту и влажность помещения, будьте осторожны при контакте с домашними животными и некоторыми мягкими игрушками. Полезно использование электростатических фильтров. Распознавание аллергена и избавление от него (пыльца, животные, некоторые продукты питания, такие как пиво, вино, сыр, грибы, дыня и т. д.), вместе с успокоением пациента, является, безусловно, самой эффективной терапией (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует использовать спреи для носа с солевыми растворами для облегчения симптомов и удаления любых аллергенов (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Фармакотерапия a. Превентивная XX Кромогликат натрия Ломудал назальный (см. главу 35). Препарат доказал свою эффективность в профилактике, также доступен в сочетании с антигистаминным веществом в виде Ринофренала. Его следует использовать 4 раза/сут; эффективность ниже, чем у других препаратов, но он хорошо переносится и особенно эффективен у детей, 4% спрей можно использовать детям ≥ 2 лет. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Показан, когда антигистаминные и деконгестанты неэффективны. В случае предполагаемого контакта с аллергеном его следует использовать за две недели до этого контакта . XX Кетотифен Zaditen и Недокромил Tilade (см. главу 35).
b. Симптоматическая XX Антигистаминные препараты (см. главу 14). Первый выбор, особенно при легкой аллергии и вирусных формах ринита (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Предпочтительны препараты второго поколения (Greiner, Lancet378, 2112; 2011) т.к. благодаря меньшему антихолинергическому действию их применение реже вызывает аритмию и оказывает меньший седативный эффект, поскольку они не проникают через гематоэнцефалический барьер (Beard, Current Therapy 2020). Данные препараты эффективны для снижения симптомов назального зуда, конъюнктивита и крапивницы, но не при заложенности носа (Beard, Current Therapy 2020). Они оказывают более быстрое воздействие и имеют более длительный эффект, их также можно применять при лечении детей.
484
39. Различные заболевания дыхательной системы
Лоратадин Кларитин 5-10 мг/сутки также подходит для детей старше 2 лет, Фексофенадин Телфаст 120-180 мг/сутки детям старше 12 лет, Цетиризин Зиртек 2,5-10 мг/сутки детям старше 2 лет, Деслоратадин Ариус 1,25-5 мг/сутки детям старше 1 года, Левоцетиризин Ксизал 3-5 мг/сут пациентам старше 6 лет (Barr, BJM349, g4153; 2014). Цетиризин может оказывать большее седативное действие, чем другие препараты второго поколения, в то время как фексофенадин не оказывает седативного действия и не влияет на функции ЦНС даже при приеме в больших дозах, поэтому рекомендован к применению. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Полезна оценка реакции пациента на лечение в течение 2 недель; в случае положительного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение не менее одного месяца с последующей оценкой реакции пациента (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступны препараты местного действия с более быстрым эффектом по сравнению с топическими кортикостероидами (Beard, Current Therapy 2020). Для получения большего клинического эффекта следует принимать дважды в день, особенно при заложенности носа. Применение не вызывает чрезмерной сонливости, но побочные эффекты включают головную боль, носовое кровотечение, изменения вкусового восприятия и раздражение носа (Beard, Current Therapy 2020). Азеластин Allespray, спрей назальный, эффективен более чем в 80% случаев. Дозировка 1-2 раза в день. Побочные эффекты: сонливость, которая проходит через несколько дней, в 10% случаев, головная боль в 4-6% случаев, желудочно-кишечные расстройства, горечь во рту у 20% пациентов (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступен в комбинации с флутиказоном (Med. Letter 1402; 2013). Назальный спрей олопатадин одобрен для лечения сезонного аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020). Их эффективность равна или даже выше эффективности пероральных антигистаминных препаратов, за счет большей скорости действия (Barr BJM 349, g4153; 2014). Цетиризин 5 мг доступен в сочетании с псевдоэфедрином 120 мг с медленным высвобождением активного вещества, при возрасте старше 12 лет 1-2 раза в сутки в виде Реактина таб. XX Деконгестанты перорально: подобно фенилэфрину, нео-синефрин и псевдоэфедрин (часто заменяется первым из-за нелегальности его использования) действуют как вазоконстрикторы слизистой оболочки посредством α-адренергической стимуляции. (Bencheqroun, Current Therapy 2017) (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Обычно они сочетаются с антигистаминными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Тахифилаксия может появиться в результате их антиконгестантного действия (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Их следует рассматривать как последнее средство при лечении неаллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) Побочные эффекты: гипертония, сердцебиение, аритмия, головокружение, тошнота, задержка мочи и бессонница (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При местном применении: они обладают той же эффективностью, что и при лечении заложенности носа, но не вызывают зуд, чихание и ринорею (Beard, Current Therapy 2020). Оказывают моментальный эффект и имеют меньше побочных эффектов. (Welliver, Current Therapy 2015). Долгосрочное применение может вызвать ишемию, атрофию слизистой оболочки носа, воспаление и привести к лекарственному риниту в результате эффекта
39. Различные заболевания дыхательной системы
485
рикошета, может вызывать привыкание (Beard, Current Therapy 2020). Не использовать более 3-5 дней (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Совместное применение Оксиметазолина и Флутиказона один раз в день в течение 4 недель более эффективно, без развития лекарственного ринита (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В комбинации с антигистаминными препаратами, такими как Реактин (см. выше) и Actifed сироп, таблетки могут быть полезны детям, но вызывать галлюцинации (см. п. 2). Они противопоказаны пациентам, получающим ИМАО и трициклические антидепрессанты (Welliver, Current Therapy 2015). С осторожностью применяются у пациентов старше 65 лет или младше 3 лет, при заболеваниях щитовидной железы, гипертонии, стенокардии, аритмии или депрессии (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Актигрипп День и Ночь Парацетамол 500 мг + псевдоэфедрин 60 мг (день) или дифенгидрамин 25 мг (ночь). XX Кортикостероиды (КС) представляют собой наиболее эффективный класс препаратов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), но из-за побочных эффектов предназначены для случаев, когда деконгестанты и антигистаминные препараты оказались неэффективными или плохо переносимыми (см. главу 13), хотя рассматриваются в качестве первого выбора для случаев умеренного или тяжелого аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) и для тяжелых случаев поллиноза (Beard, Current Therapy 2020). Начинают действовать медленнее (1-3 дня), чем антигистаминные препараты, для достижения максимальной эффективности требуется не менее недели (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013); стандартная продолжительность терапии составляет 5-7 дней, или не более 3 недель (Beard, Current Therapy 2020). Лечение системными кортикостероидами не следует применять детям и беременным женщинам (Beard, Current Therapy 2020). Топические КС предпочтительнее, поскольку имеют меньше побочных эффектов (Barr BJM 349, g4153; 2014) и уменьшают как глазные, так и назальные симптомы (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Флунизолид Лунис, Флутиказон Фликсоназ и Мометазон Ринелон являются жирорастворимыми, обладают более мощным действием и меньшей системной биодоступностью, могут назначаться 1 разв день и поэтому предпочтительны (Barr BJM 349, g4153; 2014). Мометазон и флутиказон назначаются детям старше 6 лет, хотя их применение разрешено и детям старше 2 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014); Будесонид является единственным интраназальным кортизоном категории B в случае беременности (нет никаких доказательств риска у человека). Сравнительные исследования между различными молекулами отсутствуют, но эффективность их, по-видимому, сопоставима. Могут вызвать местное раздражение, расширение капилляров передней части носа, носовое кровотечение, редко кандидоз (Beard, Current Therapy 2020), головную боль, изменения в восприятии запаха и вкуса (Barr BJM 349, g4153; 2014), в некоторых случаях язву, атрофию слизистой оболочки носа и перфорацию перегородки (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Beard, Current Therapy 2020). Рекомендуется промывать рот после каждого применения, чтобы избежать осложнений. У детей они могут замедлять рост и должны применяться в минимально возможных дозах и в отдельных случаях (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). В аннотациях новых эндоназальных кортикостероидов, таких как циклесонид, флутиказона пропионат и мометазон, не описано никакого угнетающего
486
39. Различные заболевания дыхательной системы
эффекта на рост детей (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Как правило, они используются только в отдельных случаях, в течение нескольких дней и в половину дозы, например, 0,5 мг/кг/сутки преднизона. Таблица 39.1.1
Сравнение класса препаратов и типов ринита (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Антиги Деконгес- Кромо- Топические Антибакте стамин танты гликаты КС риальные
Аллергический ринит Неаллергический ринит с эозинофилией (20%) Полипоз носа Вазомоторный ринит (60%) Инфекционный ринит Лекарств. или нарк. ринит(н-р, кокаиновый)
Таблица 39.1.2
+ +-
+ +-
+ -
+ +
-
+-
+-
-
+ -
-
-
+-
-
-
+
-
+-
-
+
-
Эффекты различных противоаллергических препаратов (Saleh, BMJ 335,502; 2007) Чихание Ринорея Заложенность Зуд носа
H1 антигистаминные препараты: ++ ++ Пероральные ++ ++ Интраназальные 0 0 Интраокулярные +++ +++ Кортикостероиды Кромогликаты: + + Интраназальные 0 0 Интраокулярные 0 ++ Антихолинергические 0 + Антилейкотриены
Симптомы со стороны глаз
+ + 0 +++
+++ ++ 0 ++
++ 0 +++ ++
+ 0 0 ++
+ 0 0 0
0 ++ 0 ++
XX Антихолинергические препараты (см. главу 35) эффективны при хронической водянистой ринорее, которая не реагирует на вышеуказанные препараты (Beard, Current Therapy 2020). Ипатропий не влияет на заложенность носа. XX Ингибиторы лейкотриена (см. гл. 35). Менее эффективны, чем
антигистамины или местные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), однако могут оказаться полезны, особенно в сочетании,
при осложненном рините (Weber, Current Therapy 2008) и у пациентов с аллергией на аспирин. Montelukast Montegen таб. 5-10 мг одобрен FDA для лечения аллергического ринита, также у детей >6 лет, дозировка 10 мг в день (Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017), Zafirlukast Accoleit или Zileuton Zyflo (Weber, Current Therapy 2008). Монтелукаст в целом был признан безопасным, но получены сообщения о психиатрических симптомах, включая склонность к суициду и нарушения сна, хотя фактическая причинно-следственная связь не была доказана (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).
39. Различные заболевания дыхательной системы
487
Таблица 39.1.3.Некоторые назальные спреи при аллергическом рините (The Med. Letter-TG 11.8; 2013) Препарат
Концентрация
АНТИГИСТАМИННЫЕ. Азеластин 140 мкг/впрыск (72 (Аллергодил.) впрыска)
Олопатадин
12
н.д.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ Беклометазона 50 мкг/распыление диплопионат (200 доз) (Бекотид)
Дозировка взрослая
Дозировка детская
1-2 впрыска в нос/день или каждые 12 ч.
5-11 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/12ч; >= 12 лет: 1-2 впрыска/день или каждые 12 часов.
н.д.
н.д.
1-2 впрыска/12ч
6-11 лет: 1-2 впрыска в каждую ноздрю/12 часов; > 12 лет: 2 впрыска в нос/ день.
Будесонид (Aircort)
50 мкг/распыление (200 доз)
1-4 впрыска в каждую ноздрю/день3
6-11 лет: 1-2 впрыска/день.
Циклосонид6
н.д.
н.д.
н.д.
Флунизолид (Лунис)
25 мкг/распыление (200 доз)
2 впрыска/12-8 ч.
6-14 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/8ч или 2 впрыска в ноздрю/12ч
Флутиказон фуроат (Авамис)
27,5 мкг/распыление (120 доз)
2 впрыска в обе ноздри/ день.
2-11 лет: 1-2 впрыска/день.
Флутиказон пропионат (Flixonase)
50 мкг/распыление (120 доз)
1-2 впрыска в ноздри/день или 1 впрыск/12ч.
> 4 года: 1-2 впрыска/день.
(Назофан)
50 мкг/распыление (120 доз)
Мометазон пропионат (Nasonex)
50 мкг/распыление (140 доз)
2 впрыска в нос/день.
2-11 лет: 1 впрыск в ноздри
(Nasonex)
50 мкг/распыление (140 доз)
Триамцинолон ацетонид (Назакорт)
55 мкг/распыление (120 доз)
> 12 лет: 2 впрыска в нос/день. 2 впрыска/день.
От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.
1-2 впрыска в ноздрю один раз в день.
От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.
СТАБИЛИЗАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК Натрия 4% кромогликат (Ломудал)
1 впрыск в каждую ноздрю 8х4ч.
> 2 лет: 1 впрыск в ноздри 8х4ч.
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ипратропия бромид 20 мкг/распыление (Риновагос) (200 доз)
2 впрыска в нос 12х4ч.
> 5 лет: 2 впрыска в нос 12х4ч.
АНТИГИСТАМИН^/КОРТИКОСТЕРОИД Азеластин/ 137 мкг/50 мкг/распылефлутиказон ние (120 доз) пропионат (Димиста)
XX Омализумаб Ксолаир. Перспективные моноклональные анти-IgE-антитела (см. главу 13 п. 2) (Welliver, Current Therapy 2015). Анафилактические реакции наблюдались у 0,1% больных астмой, проходящих терапию, и пациенты, использующие его, должны всегда иметь под рукой шприц с самоинъекционным адреналином. Из-за своей стоимости, состава, предназначенного только для инъекций, и побочных эффектов, он играет ограниченную роль при аллергическом рините (Beard, Currenth Therapy 2020). XX Ипратропия бромид (см. гл. 35) полезен при назальной гиперсекреции, но, по сути, не уменьшает чихание, зуд и заложенность
488
39. Различные заболевания дыхательной системы
носа (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При непреднамеренном попадании в глаз может повысить внутриглазное давление (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). XX Фитотерапевтическое лечение можно использовать, даже если эффективность представляется скромной (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В период беременности рекомендуются солевые растворы, антигистаминные препараты, такие как цетиризин и лоратадин, стабилизаторы мембран тучных клеток и эндоназальные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Иммунотерапия или гипосенсибилизация Может быть эффективна, если предыдущая терапия не эффективна или не переносится и пациент страдает от заболевания более 4 месяцев в году (см. главу 35) (Saleh, BMJ335, 502; 2007). Крайне важна правильная идентификация аллергена. Доступна в форме водного раствора или с формальдегидом, для подкожного или сублингвального применения (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), последний лучше переносится у детей (Barr BJM 349, g4153; 2014). Увеличенные дозы аллергена вводятся до достижения поддерживающей дозы в течение 2-3 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014). Иногда эффект возникает через 12-18 месяцев, если он не достигается через 24 месяца, введение можно приостановить. Эффективна в 85%, как при конъюнктивите (при астме - 50%). Противопоказана в сочетании с бета-блокаторами в связи с возможными осложнениями в лечении анафилаксии (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Хирургическое лечение. При гипертрофическом обструктивном полипозе, дегенерации носовых раковин, искривлении перегородки или гипертрофии аденоидов (Beard, Currenth Therapy 2020).
Медикаментозный ринит
Связан с использованием эндоназальных деконгестантов, предотвращается употреблением этих препаратов в течение не более 3-5 дней и при более длительном лечении путем прекращения использования этих местных препаратов и замены их эндоназальными кортикостероидами или пероральными кортикостероидами с коротким циклом приема для контроля симптомов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).
Неаллергический ринит
В основном вызван послевирусным воспалением, менее 2% вызвано бактериальной инфекцией. В последнем случае имеется клиника, характеризующаяся выделением слизистого секрета, односторонней болью, повышенной температурой и ростом показателей воспаления. Следует оценить, действительно ли необходима терапия, или же, как в случае с профессиональным или медикаментозным ринитом или пищевым ринитом, достаточно устранить причину или изменить образ жизни. Первым выбором являются кортикостероиды, такие как будесонид и флутиказон, одобрены FDA (Bencheqroun, Current Therapy 2017) и местные антигистаминные (см. выше), являющиеся симптоматическими. Неэффективны пероральные антигистаминные препараты и ингибиторы лейкотриена. Перспективны нетрадиционные методы лечения, такие как интраназальный капсаицин, ботулинический
39. Различные заболевания дыхательной системы
489
токсин и нитраты серебра. В отдельных случаях может оказаться полезной операция на нижних гиперплазированных носовых раковинах. Антибиотикотерапию следует рассматривать при наличии гнойных выделений, односторонних беловатых выделений или симптомов, указывающих на бактериальные инфекции (Fokkens, BMJ349, g5703; 2014).
2. СИНУСИТ Острый синусит
Спонтанное разрешение в 70% Клинические аспекты 39.2.1 случаев, при использовании антиNHS http://com4pub.com/qr/?id=312 биотиков в 85%. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=313 XX Предрасполагающие факторы: аллергический ринит (60% случаев), гастроэзофагеальный рефлюкс, состояния иммунодепрессии. XX Постельный режим XX Анальгетики (см. главу 1). XX Увлажнение помещения, гидратация пациента, горячие ингаляции. XX Антигистаминных препаратов при отсутствии основного аллергического компонента следует избегать. XX Кортикостероиды. Их польза очевидна. XX Деконгестанты (не рекомендуется применять детям младше12 лет). Фенилефрин NTR (капли и небулайзер для взрослых), оксиметазолин Актифед Назаль, капли, спрей назальный Vicks Sinex, псевдоэфедрин в сочетании с антигистаминным трипролидином Актифед или трипролидин и парацетамол Актигрип таб./сироп. Не должны использоваться более 3-5 дней из-за риска развития медикаментозного ринита (см. п. 1). XX Антибиотики широкого спектра действия 10-14 дней или до исчезновения симптомов плюс еще 7 дней (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Наиболее важный компонент лечения, хотя их роль несколько противоречива. Более короткие циклы способствуют хронизации, даже если улучшение наступает через 2-3 дня. Это лечение должно быть в резерве для умеренно тяжелых случаев и для пациентов с иммунодефицитом, так как частота серьезных осложнений низкая и не зависит от использования антибиотиков. Местное применение неэффективно. Если по истечении 5 дней не было улучшения, выполните тесты на чувствительность и замените антибиотик. В более чем 40% случаев возбудителем является S. pneumoniae, далее следуют Haemophilus influenze и Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM367,1128; 2012). Moraxella catarrhalis является возбудителем в 20% случаев у детей. Амоксициллин с клавулановой кислотой эффективен в 93% случаев и является первым выбором в дозировке 90 мг/кг/день (Aring, Current Therapy XX 2020). Фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин) эффективны в 95% случаев и являются действенной альтернативой (см. главу 19) (DeMuri, NEJM367, 1128; 2012). Цефуроксима аксетил, цефподоксим или цефдинир могут быть эффективны, несмотря на отсутствие всесторонних исследований (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Азитромицин и кларитромицин больше не рекомендуются из-за высокой устойчивости
490
39. Различные заболевания дыхательной системы
Haemophilus influenze и S. pneumoniae (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Противовирусные препараты бесполезны. Мупироцин Bactroban интраназальный крем 2% наносится на ноздри 2 раза в день в течение 5 дней подряд, в большинстве случаев способен элиминировать стафилококк и снижать легочные инфекции после операции. XX Орошение только после окончания острой фазы и только в рефрактерных случаях. XX В наиболее сложных случаях, при болях, не поддающихся медикаментозной терапии, показан дренаж.
Хронический синусит
Определяется как воспаление носовой полости и околоносовых пазух, характеризующееся одним или несколькими симптомами, такими как непроходимость носовых ходов, заложенность носа, ринорея (передняя или задняя часть), боли или напряжение в лице, уменьшение или потеря обоняния >12 недель (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Таблица 39.2.1.Антибиотикотерапия при острых синуситах у детей (DeMuri NEJM367,1128;2012) Препарат
Дозировка
Побочные эффекты
Амоксициллин
40-90 мг/кг/сутки дважды в сутки
Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже.
Амоксициллин-клаву- 40-90 мг (амоксициллина/кг/сутки лановая кислота дважды) Цефдинир
14 мг/кг/сутки в 1 или 2 раза в сутки Цефиксим 8 мг/кг/сутки Цефподоксим 10 мг/кг/сутки дважды в сутки Цефуроксим аксетил 30 мг/кг/сутки, дважды в сутки Клиндамицин 30-40 мг/кг/сутки 3 раза в день (с цефиксимом) Левофлоксацин
Линезолид (с цефиксимом)
Комментарии
Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея Непривлекателен для детей из-за неприятного вкуса 16 мг/кг/сутки 2 раза с интервалом Мышечно-скелетная Может легко развиться в 12 часов болезненность резистентность; не одобрен FDA для лечения острого синусита у детей. 20-30 мг/кг/сутки, 2-3 раза в день. Серотонинергический Возможные взаимодейсиндром, миелосупрес- ствия с селективными сия, сыпь, лактатаци- ингибиторами серотонина доз, невропатия. и продуктами питания с высоким содержанием тирамина; не одобрен FDA для острого синусита у детей.
Избегайте воздействия дыма XX Орошение солевыми растворами и назальными деконгестантами (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX Местное применение влажного тепла для уменьшения боли. XX Циклы горячих ингаляций (полезны сернистые воды). XX Избегайте антигистаминных препаратов. XX Эффективны назальные кортикостероиды (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012) и перспективны ингибиторы лейкотриена, особенно при наличии назальных полипов (Hill, Current Therapy 2012). Не существует доказательных данных, указывающих на оптимальную продолжительность местного лечения кортикостероилами. В целом, рекомендуется провести повторную оценку через 4 недели
39. Различные заболевания дыхательной системы
491
для определения возможных преимуществ (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Лечение должно продолжаться в течение 3 месяцев, прежде чем будут рассмотрены другие методы лечения, такие как долгосрочное применение антибиотиков или операция (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX В случае лихорадки или боли целевая антибиотикотерапия в течение 21 дня (см. главу 19). Самыми распространенными возбудителями являются следующие: коагулазо-отрицательный стафилококк (36%), S. aureus (25%), St. viridans (8%) и коринебактерия (5%) (Senior, Current Therapy 2003). Наиболее часто используемые антибиотики: Амоксициллин + клавулановая кислота, фторхинолоны и цефдинир. Применение макролидов в качестве долгосрочного лечения (12 недель) у пациентов с хроническим синуситом, связанным с полипозом носа, оказалось эффективным в рандомизированном контролируемом исследовании (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Оцените эффективность лечения возможно сопутствующего гастроэзофагеального рефлюкса. XX Гипосенсибилизация (см. главу 35) при аллергической форме. XX В устойчивых или рецидивирующих случаях полезно эндоскопическое обследование, проводимое опытным оператором. XX Хирургическое лечение возможных благоприятствующих факторов (полипы, стенозирующая перегородка, опухоли носовой полости, слизистой оболочки и т.д.) и, возможно, дренаж, который может быть одним из наиболее эффективных вмешательств. Эндоскопическая хирургия пазух, разработанная в последние годы, приносит положительные результаты у более чем 90% пациентов (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).
3. ТОНЗИЛЛИТ И ФАРИНГИТ Подробнее Wessels, NEJM 364, 648; 2011 Фарингит в основном носит вирусный характер, тогда как наиболее частым этиологическим агентом при тонзиллите является гемолитический стрептококк группы А (до 30% у детей и до 15% у взрослых) (Weber, Current Therapy 2020).
Острый фарингит и тонзиллит
Клинические аспекты 39.3.1
JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=316
Постельный режим, легкая диета с обильным питьем, при необходимости болеутоляющие и/ или жаропонижающие средства (см. главу 1). В большинстве случаев происходит спонтанное выздоровление (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Основное лечение - покой, обильное питье и жаропонижающие средства (Weber, Current Therapy 2020). При вирусном фарингите цель лечения заключается в контроле симптомов, особенно боли. Для достижения этой цели НПВП более эффективны, чем парацетамол. (Weber, Current Therapy 2020). Нет доказательств эффективности фитопрепаратов. Кортикостероиды используются в определенной мере, но их применение ограничено побочными эффектами (Weber, Current Therapy 2020). Антибиотики. Современные диагностические тесты выполняются быстрее, поэтому, в то время как некоторые авторы предлагают лечить всех пациентов с симптомами, указывающими на стрептококковый фарингит, другие предлагают тестировать всех
492
39. Различные заболевания дыхательной системы
пациентов с фарингитом. (Wessels, NEJM 364, 648; 2011),также на основании доказательств того, что симптомы фарингита проходят через 3-4 дня и что задержка начала терапии до 9 дней после появления симптомов не увеличивает риск развития острой ревматической лихорадки (Weber, Current Therapy 2018). Однако необходимо проанализировать местный контекст; США и Европа, безусловно, отличаются от Индии, где распространенность острой ревматической лихорадки высока (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Не рекомендуется проводить антибиотикотерапию в ожидании теста на культуру (Weber, Current Therapy 2018), в то время как некоторые авторы рекомендуют в ожидании результатов использовать аммоксициллин и, в качестве альтернативы, эритромицин, который, вызывая кишечные расстройства, используется меньше; раннее лечение будет иметь 4 преимущества: более быстрое восстановление, профилактика местного нагноения, снижение контагиозности и предупреждение ревматических заболеваний, но не постстрептококкового гломерулонефрита (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Однако, если культура мазка из зева отрицательная, лечение антибиотиками необходимо прекратить. (Weber, Current Therapy 2018). Пенициллин V 40 мг/кг/сутки делится на 2-3 приема, в течение 10 дней является терапией выбора (Weber, Current Therapy 2020), несмотря на то, что эффект наступает через 24-48 часов и явное улучшение через 3-5 дней (см. гл. 19). ). Неполный курс лечения, например, всего 5 дней, снижает эффективность со 100% до 50%, увеличивая риск развития резистентности, лечение менее 3 дней крайне не рекомендуется (Brusch, Current Therapy 2009). Также эффективен Бензатин пенициллин 600000 мЕ, если вес менее 27 кг, или 1,2 мЕ при весе более7 кг или 2500 мЕ/кг у годовалых детей, особенно для тех, кто не может принимать хроническую терапию в течение 10 дней или в случае ревматизма в личном или семейном анамнезе (Weber, Current Therapy 2020). Пенициллин обычно рекомендуется из-за его более узкого спектра действия, даже если амоксициллин, 50 мг / кг / день в 2 приема, обладает аналогичной эффективностью. Среди альтернативных методов лечения при аллергии на пенициллины эффективен прием цефалоспоринов первого поколения, таких как цефалексин 25-50 мг/ кг/день в 2 приема в течение 10 дней, новые макролиды типа эритромицин 20-40 мг / кг в 3-4 приема, в течение 10 дней (Weber, Current Therapy 2020) или азитромицин, особенно в устойчивых случаях, 10-12 мг/кг/сутки в течение 5 дней (Weber, Current Therapy 2020). Это более дорогостоящее лечение, но с меньшим процентом рецидивов. Котримоксазол, хинолоны и тетрациклины не используются при стрептококковом тонзиллите (Weber, Current Therapy 2020). Посев не рекомендуется в случае разрешения, а только при рецидивах, которые возникают в 10-15% случаев (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). В 10% случаев мазки остаются положительными, но это не имеет клинического или эпидемиологического значения. Пероральные цефалоспорины, клиндамицин или амоксициллин + рифампицин являются разумной альтернативой при повышении температуры (15-20%) (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Для лечения бессимптомных носителей стрептококка используют рифампицин или клиндамицин 300 мг/сутки в течение 10 дней, с учетом риска развития колита, вызываемого Clostridium difficile.
39. Различные заболевания дыхательной системы
493
Хронический фарингит и тонзиллит
zz Таргетная антибактериальная терапия, на основании посева,
в течение адекватных периодов и в соответствующих дозах (см. гл.19). Здоровые носители нуждаются в терапии только в том случае, если они подвержены риску (например,с вальвулопатией).
zz Тонзилэктомия: Ниже указана схема показаний, стоит помнить что,
несмотря на частоту, с которой она выполняется, мнения различных авторов противоречат друг другу (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005): Таблица 39.3.1.
Абсолютные показания:
Относительные показания:
Относительные Абсолютные противопоказания: противопоказания:
Острые инфекции a) когда миндалиa) когда миндалины a) расщелина неба ны - единственная могут быть отягчаю- (возможно усугублепричина или основа щим обстоятельством ние нарушения речи) болезни. b) системные заболеболезни. b) ротовое дыхание вания (кардиопатии, b) постоянные диабет, туберкулез, острые или рециди- c) аллергический геморрагический вирующие инфекции, ринит и астма, несмотря на такие заболевания как диатез) адекватную терапию нефрит, ревматиче- c) интеркуррентные ская болезнь сердца, инфекции антибиотиками ревматизм c) рецидивирующие инфекционные d) частые инфекции заболевания уха верхних дыхательных d) перитонзиллярные путей абсцессы
4. ЛАРИНГИТ Подробнее Wood, BMJ349, g5827; 2014.
Острый ларингит
См. гл. 10. Обычно самостоятельное выздоровление наступает через 2 недели, но терапия может ускорить выздоровление. XX Избегайте любых форм раздражения, воздержитесь от курения. XX Гидратация, увлажнение воздуха, следует избегать применения мочегонных средств и кофеина, которые вызывают обезвоживание и гастроэзофагеальный рефлюкс (Wood, BMJ349, g5827; 2014). XX Покой для голосовых связок (шепот это не покой!). XX Лечение возможных инфекционных заболеваний горла, носа и органов грудной клетки XX Противовоспалительное средства, так как кашель может раздражать гортань (см. главу 16). XX 85% инфекционного ларингита имеют вирусное происхождение, в остальных 25% наиболее распространенными возбудителями являются: Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenze. Антибиотики предназначены для лечения бактериальных инфекций, при наличии гнойных выделений, стойкой температуры >48ч, ринореи, аденопатии (см. главу 19). Антибиотиком выбора является амоксициллин-клавулановая кислота или цефуроксим, амоксициллин, эритромицин, азитромицин(Akst, Current Therapy 2018). Антигистаминные препараты используются при аллергии. XX Кортикостероиды в резерве для отека легких, в некоторых случаях используются в виде аэрозолей. При продолжительном
494
39. Различные заболевания дыхательной системы
воспалении используйте Преднизон в дозировке 40 мг/4ч и местное сосудосуживающее средство длительного действия, например, Оксиметазолин (см. п. 2). XX Если через 2 недели улучшения не наступает, это может означать наличие других органических причин, таких как паралич голосовой связки, новообразование или хронический ларингит, для которых показана диагностическая ларингоскопия (Akst, Current Therapy 2018).
Хронический ларингит
Лечение основных причин: рецидивирующие обострения, постоянное вдыхание раздражающих компонентов при курении, хронические инфекции горла и пазух, чрезмерные нагрузки на голосовые связки (например, у певцов), избыток алкоголя, кофе, гастроэзофагеальный рефлюкс (Akst, Current Therapy 2020); в зависимости от ситуации применяются антиаллергические средства, ингибиторы протонной помпы и др. В любом случае, следует отказаться от курения, больше отдыхать и увлажнять помещение. В некоторых случаях, таких как доброкачественные узелки голосовых связок, следует обратиться к логопеду. В случаях, связанных с неврологическими заболеваниями, например, при спазматической дисфонии, для улучшения симптомов можно использовать ботулинический токсин (Akst, Current Therapy 2018) Плоскоклеточный рак гортани следует исключать у пациентов, которые курят или употребляют алкоголь (Akst, Current Therapy 2018). Прием антибиотиков бесполезен, за исключением присоединения инфекций. Показаны отдых, сон, обильное питье (6 стаканов воды в день), не полоскать горло, а пить газированную или холодную воду .
5. ОТИТЫ Острый наружный отит
Обычно достаточно избегать определяющих или благоприятствующих причин и назначить местное лечение. Проконсультируйте пациента, чтобы он как можно меньше подвергался воздействию воды (Williams, Current Therapy 2020). Перед установкой какого-либо вещества во внешний слуховой канал убедитесь, что барабанная перепонка не повреждена. Попробуйте закислить слуховой канал (нормальный рН 6.1) (см. ниже). Наиболее распространенными возбудителями являются Pseudomonas aeruginosa, Stafilococcus epidermidis et aureus (Williams, Current Therapy 2020). В случае наружного отита, вторичного по поводу трубного дренажа или перфорации барабанной перепонки, местное лечение используется только при отсутствии системных симптомов. Эффективно местное применение фторхинолонов 2-3 раза в день или аминогликозидов. Спорно использование кортикостероидов, даже если они могут уменьшить воспаление, предпочтительнее местное и комбинированное применение. (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ципрофлоксацин 0,3% + дексаметазон 0,1% Цилодекс капли. Используется в возрасте старше 6 месяцев. Дозировка 3 капли 2-3 раза в день в течение 7 дней. Неомицин редко используется, хотя и эффективен, для снижения риска контактного дерматита и может быть ототоксичным. В тяжелых случаях ципрофлоксацин применяют перорально в течение 7-10 дней, даже если концентрация, достигаемая местно, до 1000 раз выше, чем системно, или
39. Различные заболевания дыхательной системы
495
флуклоксациллин, эритромицин или кларитромицин при аллергии на пенициллины (Walton, BMJ344, e3623; 2012). Использование ватных тампонов не помогает и может продлить срок инфицирования.
Хронический наружный отит
Часто безболезненный, присутствует только зуд, в 50% случаев двусторонний и при отсутствии лечения может привести к стенозу канала и снижению слуха. Фторхинолоны в течение 6 недель излечивают 90% случаев.
Гигиена слухового прохода
Рекомендовано удаление ушной серы при наличии симптомов, чтобы улучшить слух (до 10 дБ, если обструкция >80%) и уменьшить боль, гудение и головокружение, особенно у пациентов из группы риска, таких как люди со слуховыми аппаратами. Если сера не уплотнена или симптомов нет, рекомендуется наблюдение. Используются церуменолитические средства, орошение теплой водой и ручное удаление. Вода и церуминолитики взаимозаменяемы, использование нескольких капель воды или церуминолитиков за 5-10 минут до ирригации кажется лучшим решением; без орошения церуминолитическое действие минимально. Следует избегать применения церуминолитиков у больных наружным отитом. Промывание бесполезно, если слуховой проход полностью закрыт (Wright, BMJ 351, h3601; 2015). Использование ирригаторов для гигиены полости рта или введение предметов в слуховой проход не рекомендуется из-за риска уплотнения ушной серы и внутренних повреждений. Ни аспирационные наборы, ни термоушные свечи, остаточным материалом которых в конце процедуры является не ушная сера, а материал горения, не доказали свою эффективность; само FDA опровергло какие-либо научные доказательства его эффективности перед лицом рисков, связанных с осложнениями. Осложнениями ирригации могут быть боль, кровотечение, наружный отит, головокружение и перфорация, особенно в случаях с атрофической или неинтактной барабанной перепонкой или пороками развития слухового прохода, когда ручное удаление предпочтительнее. Избегать спиртовых растворов при попадании в среднее ухо из-за ототоксичности. У больных сахарным диабетом и с ослабленным иммунитетом полезно повторное закисление канала после промывания перекисью водорода или растворами с 50% белым уксусом
Острый средний отит
Это почти универсальный компонент раннего Клинические детства, и заболеваемость постепенно сниаспекты 39.5.1 жается в возрасте от 3 до 8 лет. Основным этиологическим фактором является дисфункция и непроходимость евстахиевой трубы. Обычно развивается вслед за вирусной инфекцией носоглотки, которая нарушает функцию евстахиевой трубы. 65-75% выздоравливают JAMA http://com4pub.com/ спонтанно через 2-3 дня без терапии, но у qr/?id=318 25-35% отит сохраняется и требует лечения антибиотиками. На него приходится 25% педиатрических госпитализаций, а риск осложнений у детей в возрасте до 2 лет выше.
39. Различные заболевания дыхательной системы
496 zz Анальгетики
(см. главу 1). Используются парацетамол или ибупрофен (McMurray, Current Therapy 2010). Использование глицерина или растительного масла температуры тела в ушном канале может облегчить боль, будет иметь такую же эффективность, как местные анальгетики (Otalgan капли). Противопоказаны в случае разрыва барабанной перепонки из-за риска гранулематозного ответа при проникновении в среднее ухо. zz Антибиотики (см. главу 19). Учитывая частую невозможность клинической дифференциации между бактериальным отитом (чаще) и вирусным отитом, не все согласны с их рутинным использованием. Антибиотики используются в течение 10-14 дней при наличии отека барабанной перепонки, у детей с ослабленным иммунитетом или в возрасте <2 лет или если после 48-72 часов не было спонтанного улучшения. Обычно улучшение происходит всего за 2-3 дня, если этого не происходит, повторно оцените клиническую картину (McMurray, Current Therapy 2010).Они уменьшают продолжительность боли и частоту возникновения контралатерального среднего отита. Наиболее распространенными возбудителями, за исключением 20% стерильных, являются пневмококкк (20-50%) и гемофильная палочка (15-30%), за которыми следует моракселла катарралис (4-14%), стрептококки и стафилококки, обычно чувствительные к антибиотикам. Амоксициллин (80-90 мг/кг/сутки в течение 10 дней) являются первым выбором с точки зрения безопасности, эффективности и низкой стоимости (Irwin, Current Therapy 2020). Эффективность макролидов ограничена (Irwin, Current Therapy 2020). В случаях аллергии на пенициллин используются цефуроксим аксетил 30 мг/кг/12 ч в течение 7 дней или цефподоксим 10 мг/кг/день или цефтриаксон 50 мг/кг/день в/м в течение 3 дней или клиндамицин или амоксициллин с клавулановой кислотой в резистентных случаях (Irwin, Current Therapy 2020). Выпот сохраняется в 90% случаев не менее 3 недель, но для реабсорбции может потребоваться более 6 недель. Осложнения тонзиллита являются аргументами в пользу антибактериальной терапии: мастоидит, паралич лицевого нерва, хроническая перфорация барабанной перепонки, лабиринтит, менингит, тромбоз сигмовидного синуса, внутримозговой абсцесс. - Назальные деконгестанты (см. гл. 39 п. 2). Они противопоказаны детям до 12 лет. Не должны использоваться более 10 дней и не рекомендуются, за исключением случаев аллергии -Антигистаминные препараты неэффективны, а кортикостероиды обычно не рекомендуются. . -Перфорация барабанной перепонки может привести к возникновению наружного отита, что позволит проводить культуральные исследования (бакпосев) и инстилляции, предназначенные для наиболее тяжелых и рефрактерных случаев.
Хронический средний отит
Наиболее частая причина – нарушение функции евстахиевой трубы. (White, Current Therapy 2005). В случаях длительностью> 3 месяцев антибиотикотерапия повышает процент выздоровления только на 15%, показана тимпаностомия для удаления выпота, с успехом в 66% случаев. При повторном возникновении полезно совместить с аденоидэктомией.
39. Различные заболевания дыхательной системы Таблица 39.5.1
497
Показания к тимпаностомии с шунтированием. (Pensak, Current Therapy 2003)
� выпот более 3 месяцев
- выпот, вызывающий потерю слуха > 30 дБ
� выраженная хроническая ретракция барабанной перепонки � неизбежные внутричерепные осложнения, связанные с отитом. � рецидивы > 3 в течение 6 месяцев или > 4 в год
Профилактика
zz Химиопрофилактика.
Ограничивается 3-4 месяцами, зимой, для детей, у которых 3 или более эпизодов острого среднего отита в 6 месяцев или 4 в год или 2 эпизода в первые 6 месяцев жизни, после ЛОР-обследования. По мнению некоторых авторов, снижение средней частоты до одного эпизода/год не оправдано. Антибиотиками выбора являются амоксициллин, котримоксазол и цефлакор в дозах, равных половине тех, которые применяются в острой фазе. Прием следует продолжать в течение 6 месяцев в зимний период.. zz Конъюгированная гептавалентная вакцина против пневмококка (см. главу 18) может снизить частоту тимпаностомии и установки дренажей на 20–40%. Также полезна вакцинация против гемофильной палочки. zz Тимпаностомия показана в рефрактерных или рецидивирующих случаях (> 3-4 эпизода в течение 6 месяцев), особенно при наличии факторов риска. Небольшие тимпаностомические трубки (шунты) помещаются локально для нормализации внутриушного давления и, возможно, для введения антибиотиков для достижения высоких местных концентраций. Недавно одобрены FDA суспензии для интрааурикулярного применения на основе 6% ципрофлоксацина и интрааурикулярная суспензия, содержащая ципрофлоксацин и флуоцинолона ацетонид Cexidal (Med Letter 15; 2016). Эффективен ципрофлоксацин в комбинации с дексаметазоном, а неомицин может давать ототоксичность. У этой процедуры есть ограничения, и в 30% случаев требуется репозиционирование с риском развития тимпаноклероза. Обычно они остаются на месте в течение года, улучшают слух и облегчают изучение языка. Одна только миринготомия или тонзиллэктомия не эффективны. Лазерная тимпаностомия производится без общей анестезии. У детей младшего возраста и в рефрактерных случаях аденоидэктомия может быть полезной, даже если объем не увеличен, что снижает необходимость использования тимпаностомии, но есть авторы, не рекомендующие ее при отсутствии заложенности носа. Таблица 39.5.2
Показания к тимпаностомии
� неясный диагноз или когда важно идентифицировать патоген � неконтролируемая медикаментозной терапией боль � очень болезненные дети � выступающая барабанная перепонка с болью. � дебют на фоне антибиотикотерапии � отсутствие ответа после 48 часов антибиотикотерапии � пациенты с пониженной резистентностью (новорожденные, пациенты с осла-
бленным иммунитетом, лейкемией, после трансплантации)
� тяжелые сопутствующие инфекции (менингит, мастоидит, абсцессы мозга) � рецидив в течение недели � тяжелая потеря слуха, несмотря на антибиотикотерапию � выпот, который сохраняется > 4-6 месяцев
498
39. Различные заболевания дыхательной системы
6. БРОНХИТ Клинические аспекты 39.6.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=319 CDC http://com4pub.com/qr/?id=320
Острый бронхит
Длится от 10 дней до 4 недель. � Постельный режим в комфортных условиях. � Запретить курение пациентам и посетителям. � Жидкости в количествах, предотвращающих обезвоживание; горячее питье также способствует отхаркиванию.
XX Испарители и увлажнители. XX Анальгетики и жаропонижающие по необходимости. XX Противокашлевые средства и муколитики (см. главу 16), осо-
бенно на ночь, показаны при кашле > 2-3 недель (Davids, Current Therapy 2015). XX Если симптомы длятся <48 часов, рассмотрите лечение гриппа (см. главу 64, п. 6). XX Антибиотики обычно не показаны, поскольку более 90% имеют вирусное происхождение (Linder, Current Therapy 2006). Наиболее распространенными возбудителями являются Mycoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae и Bordetella pertussis (Linder, Current Therapy 2006). Они будут назначаться только в отдельных случаях, например, при продолжительности более 2 недель или гнойной мокроте, даже если нет лихорадки, или профилактически при сердечной или дыхательной недостаточности у детей с выраженными симптомами или у ослабленных детей . Эритромицин или тетрациклин или амоксициллин или котримоксазол в течение 10-14 дней или азитромицин 500 мг / день в течение 3 дней. XX Бронходилататоры типа β-стимуляторов могут использоваться в отдельных случаях.
Хронический бронхит
XX См. главу 34. XX Устраните хронические
раздражители: аллергические вещества, раздражающие пары, дым и т.д.; если этого не сделать, любая терапевтическая попытка обречена на провал. XX Противокашлевые и разжижающие средства (см. главу 16). XX Антибиотики (см. главу 19). Поскольку наиболее распространенными возбудителями заболевания являются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла, в течение 10-14 дней используются амоксициллин, эритромицин, котримоксазол, доксициклин или цефуроксим. Эффективные, но более дорогие альтернативы: азитромицин в течение 3 дней или кларитромицин или хинолон третьего поколения. Показаны при выделении гнойной мокроты и при обострениях. Профилактическое использование в течение нескольких дней в неделю в зимний период бесполезно и приводит к формированию устойчивых к антибиотикам штаммов. XX В случае бронхоспазма, см. главу 35. XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34. XX Пневмококковая вакцина не предотвращает рецидивы, но снижает риск пневмококковой пневмонии, ее используют некоторые авторы, но эффективность не ясна (см. следующий параграф). Прививка от гриппа полезна.
39. Различные заболевания дыхательной системы
499
7. ПНЕВМОНИЯ И БАКТЕРИАЛЬНАЯ БРОНХОПНЕВМОНИЯ Для подробного изучения Клинические аспекты 39.7.1 Eccles, BMJ 349, g6722; 2014 CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 Профилактика WHO http://com4pub.com/qr/?id=322 zz Вакцина против гриппа (см. главу 64 п. 6) и поливалентная пневмококковая вакцина Pneumovax (см. главу 18 п. 2) показаны пациентам повышенного риска (Huffstetler, Current Therapy 2020), а гептавалентная вакцина Prevenar 13 также эффективна у младенцев и детей < 2 лет. При внутрибольничных инфекциях основополагающими являются правила гигиены, такие как мытье рук, использование дезинфицирующих средств на спиртовой основе, изоляция при MRSA и ACB, а также у пациентов на вентиляции: положение при 30-45°, частые аспирации субглоттальных выделений, селективная деконтаминация кишечника. Поддержание уровня глюкозы в крови <180 мг/дл (Septimus, Current Therapy 2015). Назальный мупироцин ± рифампицин ± доксициклин эффективен для эрадикации MRSA у назальных носителей (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009). Частой ошибкой в терапии госпитализированных больных является убеждение, что грамотрицательные микробы, выделенные из выделений интубированных больных, ответственны за легочные осложнения, в то время как колонизация выделений микробами, такими как цитобактерии, флавобактерии, не вызывает пневмонию. Терапия zz Повторные бактериологические исследования выделений. zz Отхаркивающие. Лучше всего иметь достаточную гидратацию. zz Противокашлевые средства (см. Главу 16). Не нужны, пока не появится постоянный кашель, который утомляет пациента и мешает спать. zz Болеутоляющие (см. главу 1) и жаропонижающие средства (см. главу 2). Таблица 39.7.1 Показания к госпитализации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2015) 1) Имеются серьезные изменения показателей жизнедеятельности 2) Изменение психического состояния 3) Осложнения, такие как менингит, эндокардит, эмфизема. 4) Гипоксия, частота дыхания > 30/мин. 5) Сопутствующий алкоголизм или хроническая обструктивная болезнь легких или диабет 6) Сердечная, печеночная или почечная недостаточность 7) Спленэктомия 8) Серьезные изменения в лабораторных данных 9) Один или несколько из следующих пунктов: возраст > 65 лет, температура > 38,3°, иммунодепрессия, инфекции высокого риска, такие как стафилококк, грамотрицательные возбудители, аспирационная или постобструктивная. Обычно CURB 65 (спутанность сознания, уремия, частота дыхания, артериальное давление и возраст > 65 лет) или индекс тяжести пневмонии (PSI) устанавливаются на основе вышеуказанных параметров, которые, помимо прогностических показаний, могут быть полезны для непосредственной оценки госпитализации в реанимацию (Septimus, Current Therapy 2015).
500
39. Различные заболевания дыхательной системы
zz Кислород. Назначается пациентам с цианозом и/или диспноэ. zz Кортикостероиды. Назначение внутривенного гидрокор-
тизона пациентам с тяжелой внебольничной пневмонией, по-видимому, вызывает повышенную смертность, однако, хотя оно все еще является спорным, кортикостероиды остаются препаратами резерва для отдельных случаев (Septimus, Current Therapy 2015). zz Торакоцентез показан при наличии выпота,перед началом курса антибиотиков или при отсутствии ответа через 3-4 дня антибактериальной терапии. (гл. 91, п. 2). Таблица 39.7.2
Факторы риска (Hatipoglu, Current Therapy 2008)
Стрептококковые пневмонии устойчиГрамотрицательные кишечные вые к антибиотикам микроорганизмы - Возраст > 65 лет. - Антибиотики широкого спектра дей- Алкоголизм ствия > 7 дней за последние 30 дней - Бета-лактамы в последние 3 месяца - Сердечно-легочные заболевания - Ухаживает за детьми - Кортикостероиды - Иммуносупрессия (включая кортико- - Недоедание стероиды) - Инфицирование псевдомонадой - Различные сопутствующие заболева- - Структурные заболевания легких ния (например, бронхэктазия) - Уход на дому Мультирезистентные микроорганизмы - Антибиотики в последние 3 месяца - Хронический диализ - Госпитализация на срок более 5 дней - Члены семьи с мультирезистентными патогенами - Высокая частота развития резистентности к антибиотикам в местном сообществе и больницах - Инфузионная терапия или уход за ранами на дому - Госпитализация >2 дней за последние 3 месяца - Терапия или иммуносупрессивные заболевания - Уход на дому zz Антибиотики (см. главу 19)
являются краеугольным камнем терапии пневмонии. Полезно измерять значение С-реактивного белка в внебольничных формах, еще не диагностированных клинически, для оценки начала антибактериальной терапии: если <20 мг/л, ее не следует начинать, если Таб. 39.7.3 Распространенность различных воз- между 20 и 100 мг/л, будителей оценить течение, (Auwaerter, Current Therapy 2004) если > 100 мг/л, надо Общество Больницв начинать (Eccles, BMJ 349, g6722;2014). Pneumococcus 15-35% < 3% Продолжительность Staf. aureus 5% 8% антибактериальной Haemophilus inf. 2-10% 5-8% терапии обсуждается: Enterobacteriacee 5-10% 30-50% Pseudomonas aeruginosa < 2% 15-20% 5 дней при нетяжелой Legionella Pneumophila 1-5% < 4% внебольничной пневMycoplasma pneumoniae 30% raro монии, 10 дней при Chlamidia 2-10% raro среднетяжелых форАнаэробы 5-15% 2-20% мах.(Eccles, BMJ 349, g6722; 2014), Virus influenzali A e B
10%
< 1%
39. Различные заболевания дыхательной системы
501
7-14 дней при пневмококковой пневмонии, 10-21 день при атипичной пневмонии или лечение больного до 72 часов после отсутствия лихорадки. При внутрибольничной пневмонии раннее эмпирическое лечение может сократить количество дней с 14 до 8. При легких внебольничных формах предпочтительнее монотерапия амоксициллином; у пациентов с аллергией на пенициллины рассмотрите возможность назначения макролидов или тетрациклинов. При среднетяжелых формах полезна комбинация амоксициллина и макролида, при тяжелых формах — b-лактам (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). При нозокомиальной пневмонии с поздним началом наиболее вовлечены возбудители P. aeruginosa, K. Pneumoniae и MRSA, комплекс Acinetobacter Baumanii calcoaceticus (ACB), эрадикация которых затруднена из-за полирезистентности, обычно присутствующей у пациентов с пребыванием в стационаре > 26 дней. Только при наличии Pseudomonas aeruginosa и ACB возникают частые рецидивы в течение коротких циклов. Против ЦБА можно использовать Имипенем + Циластатин, Колистин, Ампициллин + Сульбактам, Амикацин, Рифампицин, тетрациклины, Тигециклин в различных комбинациях. В случае биологических атак возможны пневмония от Антрацеи (см. гл. 59 пар 23), от чумы (см. гл. 59 пар 15), туляремии (см. гл. 59 пар 9) и мелиоидоза. В случае Мелиоидоза начальная терапия должна быть с Цефтазидимом 50 мг / кг / 6-8 часов, Таб. 39.7.4 Антибиотики и дозировки для лечения пневмонии
(Hatipoglu, Current Therapy 2008)
Аминогликозиды Амикацин Гентамицин Тобрамицин Антипневмококковые фторхинолоны Левофлоксацин Моксифлоксацин Антипсевдомонадные фторхинолоныs Ципрофлоксацин Левофлоксацин Антипсевдомонадные цефалоспорины Цефепим Цефтазидим β-лактамы Цефотаксим Цефтриаксон β-лактамы пероральные Амоксициллин Амоксициллин+кисл.клавулановая Цефуроксим Цефподоксим β-лактамы + ингибиторы β-лактамазы Пиперациллин + Тазобактам Карбапенемы в/в Эртапенем Имипенем Меропенем Новые макролиды Азитромицин ос Кларитромицин Доксициклина Другие Линезолид Ванкомицин
20 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 750 мг/сут в/в / п/о 400 мг/сут в/в / п/о 400 мг/день в/в 750 мг/день в/в 1-2 г/8-12 ч 2 г/8 ч 1-2 г/8-12ч 1-2 г/24ч 875 мг/12 ч 875 мг/12 часов 500 мг/12ч 400 мг/12 ч 4,5 г/6ч 1 г/24 ч 500-1000 мг/8 ч 1 г/8 ч 500 мг 1й день и 250 мг 2-5 дни 500 мг/12 часов каждые 24 часа в/в 100 мг/12 ч, однократно 600 мг/12ч 15 мг/кг/12ч
502
39. Различные заболевания дыхательной системы
Таб. 39.7.5 Выбор антибиотика при внебольничной и госпитальной бактериальной пневмонии (Huffstetler Current Therapy 2020) Внебольничная бактериальная пневмония новые макролиды или доксициклин β-лактамы для перорального применения � Пац.не госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания повышен- + новые макролиды или доксициклин или фторхинолоны (левофлоксацин или ного риска моксифлоксацин) � Пациент госпитализирован в стаци- азитромицин в/в или доксициклин + β-лактамы или фторохинолоны онар β-лактамы в/в + макролид или докси� Пациент госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания с высоким циллин риском � Пациент госпитализирован в реани- β-лактамы в/в+ макролид или фторхимацию, не подвержен риску псевдомо- нолон надной инфекции β-лактам + хинолон внутривенно � Пациент с риском инфицирования (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или псевдомонадой аминогликозид и макролид � Пациент не госпитализирован с
Нозокомиальная бактериальная пневмония HAP, если развивается через 48 часов после госпитализации и не интубировался во время госпитализации. VAP Если болезнь развивается через 48-72 часа после интубации. HCAP у пациентов, проживающих в учреждениях длительного пребывания или часто обращающихся в больницы или клиники гемодиализа или госпитализированных на срок более 2 дней за предыдущие 90 дней. β-лактамы или фторохинолоны или ам� раннее начало пициллин+ сульбактам или эртапенем. � позднее начало или под угрозой муль- Цефалоспорины с риском развития противосинегнойной множественной лекартирезистенстности ственной устойчивости или карбапенемы или β-лактамы с ингибитором β-лактамазы + фторхинолон или аминогликозид + линезолид или ванкомицин
или Меропенемом 25 мг 1 г / 8 часов, или Имипенемом 25 мг-1 г / кг / 6 часов в течение 10-14 дней, с последующей оральной эрадикационной терапией Котримоксазолом. в дозировке по отношению к массе тела в течение 3-6 месяцев (Wiersinga, NEJM367, 1035; 2012)
8. ДРУГИЕ ПНЕВМОНИИ Пневмония Pneumocystis jiroveci
Для подробного изучения Thomas, NEJM350, 2487; 2004 г. Вид Jiroveci - это вид, который поражает людей и, в частности, маленьких детей с иммунодефицитом, детей с лейкемией от 1 до 4 лет и больных СПИДом, и представляет собой одну из основных причин смерти (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это наиболее частая форма пневмонии при СПИДе (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) (см. Гл. 64, п. 13). Ранняя медикаментозная терапия снижает младенческую смертность с 20-50% до 3%, а у больных с иммунодефицитов - со 100% до 25% (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Кислород. zz Избегайте излишней стимуляции (вес, ванна и т.д.); кормление с помощью зонда.
39. Различные заболевания дыхательной системы
503
zz Кортикостеро эффективны в самых сложных случаях: если
PaO2 составляет < 70 мм рт.ст. или альвеолярно-артериальный градиент > 35 (Westergaard, Current Therapy 2012). zz Антибиотики: zz Котримоксазол Бактрим (см. гл. 19 п. 12) 15-20 мг + 75-100 мг/ кг/сутки в течение 21 дня является первым выбором (Westergaard, Current Therapy 2012), его можно начинать вводить в/в медленно в течение 60-90 мин, приводит к быстрому (4-8 дней) улучшению, эффективен в 90% случаев и токсичен в 60-80%. Котримоксазол может использоваться в профилактических целях у больных СПИДом в течение 3 месяцев после повышения концентрации CD4 > 200/мм3 (Westergaard, Current Therapy 2020) zz Пентамидин Пентакаринат амп. для использования в больницах, в/м, в/в, аэроз. 300 мг. Он вызывает сильную местную боль и стерильные абсцессы, поэтому часто предпочтительнее вводить его медленно (1 ч). Для В форме аэрозоля не очень эффективен и используется только в профилактических целях. Дозировка в/в 4 мг/кг/сутки в течение 14-21 дня, аэрозоля 600 мг/сутки в течение 21 дня, эффективна в 63% случаев и токсична в 20-60% случаев (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Побочные эффекты: сыпь, нейтропения, изменения печени, фолиевая недостаточность, гипокальциемия, гипокалиемия, панкреатит, гипогликемия или гипергликемия, тромбоцитопения и при в/в введении тяжелая гипотензия (Hamill, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Его следует применять в сочетании с котримоксазолом или вместо него, если он не показал свою эффективность после 5 дней лечения. Добавить фолиевую кислоту из-за миелосупрессии. XX Клиндамицин Далацин С 600-900 мг/8ч действенная альтернатива, при применении с Примахином 15-30 мг/сутки. XX В легких или умеренных случаях, если предыдущая терапия плохо переносится, можно использовать Atovaquone Wellvone (сироп 750 мг/5 мл), который менее эффективен, но более переносим, в дозах 750 мг/12ч в течение 21 дня, принимать с жирной пищей (Sharma, Current Therapy 2009). Незначительные побочные эффекты (сыпь и изжога), но в 15-30% лечение неудачно. XX У больных СПИДом в качестве альтернативы или в рефрактерных случаях с успехом в 20% случаев может применяться триметрексат нейтрексин , мощный ингибитор дигидрофолат-редуктазы (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Дозировка 45 мг/м2/сутки в течение 21 дня, с фолинатом кальция, п/о или в/в (в 15-20 мин) в дозировке 20 мг/м2/сутки (Salama, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: гематологические изменения, рвота, диарея, язвы слизистой оболочки кишечника, повышение температуры, изменения ферментов печени и конвульсии. Другие альтернативы: Дапсон 50 мг/12ч, Фансидар. Профилактика Если CD4+ < 200/мл или или имеется орофарингеальный кандидоз и для профилактики рецидивов: Котримоксазол Бактрим 960 мг/12ч в течение 3 дней подряд в неделю является предпочтительным вариантом, поскольку эффективность выше, чем у пентамидина и он дешевле (Westergaard, Current Therapy 2012) или пентамидин Пентакаринат аэрозоль 300 мг/сутки в месяц. В качестве альтернативы, Dapsone 100 мг (2 мг/кг)/сутки (Westergaard, Current Therapy 2012) zz Ингаляции бальзамическим уксусом (см. главу 16).
504
39. Различные заболевания дыхательной системы
Гиперчувствительный пневмонит, аллергический альвеолит
Выявление и устранение этиологического фактора является самым важным и часто единственным необходимым методом лечения (Bernstein, Current Therapy 2015). Может быть связано с заболеваниями, вызванными птицами или автоматическими респираторами, кондиционированным воздухом, болезнями производителей сахарного тростника, древесины или лекарственными препаратами, например, амиодарон (Bernstein, Current Therapy 2015). В 80-95% случаев это некурящие пациенты. Острые формы самоограничиваются и проходят через 1-3 дня. Кортикостероиды. 40-80 мг/сут преднизолона, если симптомы выражены и при прогрессирующих формах (Bernstein, Current Therapy 2015). Кратковременная поддерживающая доза 20 мг/сут, отмена будет постепенной. Для аэрозолей до сих пор нет определенных данных. Долгосрочный эффект в предотвращении прогрессирования еще не установлен. Пятилетняя смертность может достигать 30% и в основном связана с легочным фиброзом. В отдельных случаях с обструктивными расстройствами может быть полезна терапия астмы (Zacharisen, Current Therapy 2008).
Первичная атипичная пневмония
Ежегодно в США регистрируется более 100 000 случаев заболевания. Они подразделяются на зоонозы (например, пситтакоз, туляремия, лихорадка Ку) и незоонозы (например, легионелла) (Cunha, Current Therapy 2015). zz Легкие случаи не требуют специфической терапии, даже если лечение сокращает продолжительность болезни. zz В более тяжелых случаях антибиотикотерапия тетрациклином или эритромицином или респираторными фторхинолонами, такими как левофлоксацин (500 мг/сутки), моксифлоксацин (400 мг/сутки) и гатифлоксацин (400 мг/сутки) на 7-14 дней (Cunha, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы полезны такие макролиды, как азитромицин (500 мг и 250 мг/сутки в течение 5-10 дней) или кларитромицин (250 мг/12ч в течение 10-21 дня) (см. главу 19), гемифлоксацин 320 мг/24ч и телитромицин 800 мг/24ч (Cunha, Current Therapy 2015). zz Вакцины нет.
Вирусная пневмония
Для подробного изучения Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011 zz Симптоматическая терапия zz Противовирусная терапия в отдельных случаях (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011). Вирусы гриппа А у взрослых и вируса В у детей являются наиболее распространенной причиной (см. главу 64 п. 6) (Cunha, Current Therapy 2015). При легком гриппе А и В Занамивир можно применять в дозировке 10 мг/12ч/5 дней; при тяжелом гриппе А Оселтамивир 75 мг/12ч/5дней + Амантадин 200 мг/24ч (если > 65 лет 100 мг/24ч) или Римантадин 100 мг/12ч (если пожилые или гепатопатический 100 мг/24ч) (Cunha, Current Therapy 2015). Ацикловир может быть показан в случае сопутствующей ветрянки или других герпетических инфекций, особенно у пациентов с иммунодепрессией, Ганцикловир - в случае цитомегаловируса (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (см. также след. пар. Bronchiolite).
39. Различные заболевания дыхательной системы
505
Они часто могут перерасти в бактериальную суперинфекцию или вторичную стрептококковую пневмонию или пневмонию, вызванную золотистым стафилококком. По этой причине некоторые авторы предлагают прикрытие антибиотиками при менее тяжелых случаях. Другие всегда рекомендуют их применение, поскольку бактериальную инфекцию исключить невозможно (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).
Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) (Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS))
В случае Covid19 (см. 64 п. 17). Вызывается коронавирусом. Смертность 10%, возрастает до 50% > 50 лет. Активной или пассивной профилактики или специфического лечения пока не существует. Рибавирин (2 г/сут), препараты кортизона и моноклональные антитела находятся в стадии изучения.
Аспирационная пневмония(синдром Мендельсона)
Раннее применение антибиотиков после аспирации желудочного сока не оправдано, так как оно не предотвращает легочные инфекции, а отбирает резистентные микроорганизмы (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 2-3 дня инфекция возникает в 25% случаев (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). При массивной аспирации и последующей пневмонии смертность составляет 50% (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Часто вовлекаются другие микробы, чаще всего Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus, Pseudomonas, Staphylococcus aureus и аэробы, такие как Coli и Klebsiella. Эффективны внутривенное введение клиндамицина (900 мг/8 ч) или внутривенного введения метронидазола (500 мг/8 ч), возможно, в сочетании с цефалоспорином 3-го поколения или респираторным фторхинолоном. Профилактическое использование кортикостероидов не доказало своей эффективности (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Контроль функции дыхания (см. гл. 36) и гипотензии (см. гл. 28 п.1) часто развивающейся из-за повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны с истощением внутрисосудистого объема (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Радиационная пневмония
Обычно развивается через 6-12 недель после лучевой терапии. В легких случаях используются жаропонижающие, противокашлевые и другие средства. Нет никакой специфической терапии. В наиболее сложных случаях необходимо использовать кортикостероиды (см. главу 13).
Легочный абсцесс
Смертность составляет 1,5%, а заболеваемость - 10%. 1) Антибиотики (см. главу 19) Являются лечением выбора. Клиндамицин 600 мг/8ч а затем 150-300 мг/6ч п/о; при улучшении действенными альтернативами являются β-лактамы + ингибитор β-лактамазы, пиперациллин и карбапенемы. Один только метронидазол неэффективен в 50% случаев. Эффективная терапия обычно
506
39. Различные заболевания дыхательной системы
снижает лихорадку за 1 неделю, но ее следует продолжать от 1 до 3 месяцев, особенно если вовлечены анаэробные микробы, чтобы избежать рецидивов (Morrow, Current Therapy 2010). 2) Чрескожный дренаж показан в рефрактерных случаях с эффективностью 90% (Morrow, Current Therapy 2010): XX абсцесс под напряжением из-за смещения средостения, XX признаки поражения контралатерального легкого, XX устойчивые признаки сепсиса > 72 часов соответствующей антибиотикотерапии, XX диаметр > 4 см или растущий, XX повышение уровня жидкости, XX сохранение зависимости от респираторной помощи. Использование внутриплевральных фибринолитиков для разрушения спаек и улучшения дренажа сомнительно, но в отдельных случаях полезно, чтобы избежать хирургических вмешательств. (Chung, Current Therapy 2010). Противопоказания: аллергия на лекарства, фистулы, травмы или операции < 48ч-2 недели, геморрагические инсульты или коагуляционные дефекты (Chung, Current Therapy 2010). 3) Бронхоскопический дренаж при подозрении на инородные тела или сопутствующие злокачественные опухоли. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать внезапного, массивного и фатального опорожнения еще не задействованных дыхательных путей (Levison, Current Therapy 2006). 4) Хирургическая или интервенционная терапия, если имеется массивное кровохарканье> 600 мл / сутки или эмпиема или бронхиальная обструкция или продолжительность> 6 недель (Morrow, Current Therapy 2010).
Болезнь легионеров
Определенные гигиенические меры, такие как дезинфекция воды, полезны для профилактики. ТПередача может быть связана с загрязнением смесителей и душевых или кондиционеров. Антибиотикопрофилактика должна быть зарезервирована для лиц с ослабленным иммунитетом. Вакцины нет. zz Симптоматическая терапия, гидратация, контроль функции печени и почек. zz Антибиотикотерапия. Возбудителем является Legionella, которая является внутриклеточным патогеном, поэтому первостепенное и принципиальное значение имеет Клинические своевременность лечения антибиотиками с аспекты 39.8.1 хорошим внутриклеточным проникновением (Ramirez, Current Therapy 2020). Эритромицин был заменен в качестве препарата первого выбора на азитромицин (500 мг/сут перорально или в/в) или кларитромицин 500 мг/12 ч в течение 7-10 дней у иммунокомпетентных CDC пациентов и 21 день у пациентов с иммуноhttp://com4pub.com/ супрессией. (Ramirez, Current Therapy 2013). qr/?id=323 У особо занятых пациентов можно назначить рифампицин 10 мг/кг/12 ч. Комбинация азитромицин + респираторный фторхинолон (Рамирез, Current Therapy 2020) полезна для пациентов с иммунодефицитом. Левофлоксацин (500 мг/сут перорально или в/в) вдвое эффективнее ципрофлоксацина. Хинолоны, в отличие от макролидов, не влияют на иммуносупрессивную
39. Различные заболевания дыхательной системы
507
терапию, такую как циклоспорин и такролимус, используемые при трансплантации почек (Sabria, Current Therapy 2006).
9. БРОНХИОЛИТ Это инфекция мелких дыхательных путей, которая обычно поражает детей в возрасте до 2 лет, особенно на втором году жизни. Это тяжелое заболевание, обычно вызываемое респираторно-синцитиальным вирусом (40-70% случаев), реже аденовирусом, Миксовирусом и вирусом парагриппа. Редко встречается у взрослых. Клинически характеризуется лихорадочным началом и ринитом, за которым следует усиление кашля, тахипноэ и западение межреберных промежутков. В 90% случаев разрешается спонтанно в течение 3 недель и без последствий. Однако в некоторых случаях может возникнуть необходимость госпитализации, особенно в возрасте до шести месяцев, при наличии апноэ, центрального цианоза, проблем с питанием (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). zz Оксигенация (40% и более) с увлажнителем в 60-80% случаев, когда сатурация постоянно <92% (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Это, возможно, самая необходимая помощь в таких случаях. Респираторная поддержка требуется в 10-20% случаев. zz Гидратация ребенка без перегрузки, коррекция ацидоза (см. главу 23), лечение гипертермии (см. главу 2). Антибиотики не показаны (см. Главу 19), если нет подозрения на бактериальную суперинфекцию или не присутствует сопутствующий средний отит, а также кортикостероиды и бронходилататоры, адреналин, сальбутамол, монтелукаст, рибавирин и азитромицин Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Перспективны Мотавизумаб, Мотавизумаб, Моноклональные антитела против слитых белков респираторно-синцитиального вируса, доза 15 мг/кг с ноября по март у недоношенных больных с гемодинамически значимыми хроническими респираторными или врожденными пороками сердца (Welliver, Current Therapy 2015).
Пневмония от респираторно-синцитиального вируса
Обычно поражает пациентов в зимние месяцы со значительной заболеваемостью и смертностью. Клинические аспекты 39.9.1 Многие детьми заражаются этой болезнью, особенно в раннем CDC http://com4pub.com/qr/?id=324 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325 детстве, но болезнь становится серьезной в 20% случаев и в 2% требует госпитализации. Представляет собой наиболее частую причину смертности от вирусов в возрасте <5 лет, но особенно у детей <1 года. Смертность также выше в возрасте старше 65 лет. Составляет 33% случаев приема пациентов с респираторными заболеваниями у детей и 9% у взрослых. XX Рибавирин (см. главу 64) аэрозоль 12-18 ч/сутки в течение 3-5 дней. В связи с побочными эффектами, как правило, не рекомендуется, хотя может снизить заболеваемость среди госпитализированных детей (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).
508
39. Различные заболевания дыхательной системы
XX Дигиталисные препараты (см. главу 8). Могут использоваться для ослабления тахикардии или для лечения застойной сердечной недостаточности. XX Бронхолитические препараты. Повышают состояние возбуждения и имеют незначительную эффективность, поскольку в этом случае бронхоспастический компонент не является преобладающим (Rhew, Current Therapy 2005). XX Бензодиазепины (см. главу 15). Небольшие дозы диазепама можно применять только при возбуждении. XX Кортикостероиды. Большинство авторов против их использования, потому что они малоэффективны и имеют значительные побочные эффекты, такие как проинфекционное действие. Могут быть полезны у взрослых с идиопатическим облитерирующим бронхиолитом, ведь через 6 месяцев у 2/3 пациентов, получавших лечение, наблюдается положительный ответ (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Назотрахеальная интубация в наиболее тяжёлых случаях.
Профилактика
XX Palivizumab Synagis амп. в/м 50-100 мг, FDA одобрило моно-
клональные антитела для профилактики у новорожденнных и детей в группе риска. Показания к применению: дети в возрасте до 2 лет с хроническими заболеваниями легких, нуждающиеся в лечении, или дети, родившиеся в возрасте от 33 до 35 недель, но с факторами риска. Дозировка составляет 15 мг/кг в/м один раз в месяц в течение 5 месяцев с ноября по апрель (Welliver, Current Therapy 2015). Хорошо переносится, но может вызвать лихорадку, местные реакции, нервозность, диарею и повышение уровня трансаминаз. XX Омализумаб Ксолаир. Моноклональные антитела против IgE (см. параграф 2 главы 13) могут снизить число госпитализаций. XX Ежемесячные внутривенные инъекции гипериммунных глобулинов Respigam 750 мг / кг снизили бы количество госпитализаций у новорожденных или детей из группы риска.
10. КРУП И ЛОЖНЫЙ КРУП Для подробного изучения Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 См. п. 4. Он поражает главным образом детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, возникает в ночное время, часто связан с вирусной инфекцией. Благодаря вакцинации дифтерический ларингит (круп) в настоящее время встречается редко. Не трясите ребенка и успокаивайте его, чтобы не ухудшить его дыхание. Полезен кислород через небольшую открытую канюлю рядом с носом и ртом ребенка. Увлажненный воздух бесполезен, может помочь использование кислорода и гелия. Дозировка кортикостероида обычно однократная, поскольку длительность действия составляет 2-4 дня, и обычно болезнь разрешается максимум через 72 часа. Адреналин в аэрозолях иногда улучшает картину уже через 10-30 минут без повышения АД и частоты. Целесообразно применение анальгетиков и жаропонижающих средств. Применение антибиотиков, поскольку причина чаще всего вирусная, а частота суперинфекций редка, необходимо тщательно оценить. Противокашлевые и деконгестанты не рекомендуются, β2-стимуляторы бесполезны, так как это патология верхних дыхательных путей.
39. Различные заболевания дыхательной системы
509
Таб. 39.10.1 Алгоритм лечения негоспитализированных больных Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Легкая степень (без стридора)
Средняя степень (стридор)
Тяжелая степень (стридор, ажитация, летаргия)
Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Обучение родителей
Обеспечить комфорт ребенку
Обеспечить комфорт ребенку Больше кислорода
Эпинефрин небул. • Эпинефрин рацем. 2-25% (0-5 мл в 2-5 мл физ.раствора) / L-эпинефрин 1:1000 (5 мл) Наблюдениеe Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг); можно повторить 1раз при О т с . и л и м и н . рвоте,рассм.введ.будесонида (2 мг) через небулайзер с адреулучш. в теч. 4ч Рассм.госпитализ. налином
Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Выписка из стационара
При улучшенииo: • Обучение родителей
Слабый ответ
Хороший ответ Наблюдение 2 ч Легкие персист.симпт. Обучение родителей
Тяж.рецидивир.РДС Повторите эпинефрин небул. Если ответ хороший, продолжайте наблюдение
Повт.эпинефрин небул. Обратитесь в отделение детской реанимации
Рассм.возм.госпитализации, если КС вводились в течение ≥ 4 ч. и сохраняется умеренная дыхательная недостаточность без возбуждения. В случае вялости обратиться в детскую реанимацию
11. БРОНХОЭКТАЗИЯ Часто связана с врожденными заболеваниями, такими как муковисцидоз (см. гл. 38), который является причиной более 50% случаев, синдрома Картагенера, синдрома дефицита α1-трипсина, гипогаммаглобулинемии и т.д. Физиотерапия и медикаментозная терапия приводят к исчезновению симптомов в 80% случаев с локализованным заболеванием и в 36% случаев с диффузным заболеванием. zz Постуральный дренаж в течение 10 минут, сначала 3 раза в день, затем утром и вечером. zz Дыхательная физиотерапия. zz Теплый и сухой климат может быть полезным. zz Избегайте раздражающих паров или пыли, воздержание от курения. zz Гидратация.
Медикаментозная терапия
Муколитики (см. главу 16): их использование, особенно в форме аэрозолей, может быть полезным. Обязательны антибиотики при острых инфекциях и обострении, в зависимости от антибиограммы. Большинство авторов не рекомендует профилактическое использование. Наиболее распространенными возбудителями являются гемофильная палочка, стафилококк и псевдомонада. Фторхинолоны, такие
510
39. Различные заболевания дыхательной системы
как левофлоксацин и ципрофлоксацин, полезны в течение 7-10 дней при пероральном применении против Pseudomonas. ТТакже можно использовать тобрамицин в аэрозоле 300 мг/12 ч в течение 4 недель. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа и пневмококка.
Хирургическое лечение
Заключается в удалении пораженных путей; лечение для случаев, на которые не влияют вышеупомянутые терапевтические средства и которые представляют собой локализованное заболевание, полностью удаляемое с сохранением адекватного легочного резерва. При гемоптоэ может быть проведена эмболизация бронхиальной артерии.
12. САРКОИДОЗ Пострадать могут все органы: легкие (95%), кожа (30%), глаза (25%), печень (>50%), ЦНС (10%), сердце (5%), лимфатические узлы (35%), околоушные железы (6%), костно-мышечная система (80%) и т.д. a) Вовлечение легких происходит в 90% случаев; на основании рентгенологической картины различают 4 стадии. XX Стадия I: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией без симптомов и без внелегочного поражения. Никакой терапии не требуется, только рентгенографический контроль каждые 6 месяцев, если нет эндобронхиального вовлечения с обструкцией. Полное выздоровление в 90% случаев. XX Стадия II: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, инфильтратами и симптомами (кашель, одышка, боль в груди, астения). Показана терапия НПВП Клинические (см. главу 3), проверка функции дыхания, аспекты 39.12.1 рентгенография органов грудной клетки и анализы на активность заболевания. Пациенты на II стадии, но без симптомов: требуется исследование активности заболевания, Ga67, БАЛ (бронхо-альвеолярный лаваж) и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент); при низкой JAMA активности терапия не требуется, а требуется http://com4pub.com/ только контроль каждые 6 месяцев; при высоqr/?id=305 кой активности кортикостероидная терапия, даже если не все согласны в использовании ее в бессимптомных случаях. XX Стадия III: пациентам с диффузной легочной инфильтрацией без внутригрудной лимфаденопатии терапия кортикостероидами показана только в активной фазе (см. выше). XX Стадия IV: пациентам с легочным фиброзом терапия кортикостероидами только в активной фазе (см. выше). Ответы часто бывают неблагоприятными, и используются иммунодепрессанты или трансплантация. b) При внелегочном поражении показания к применению кортикостероидной терапии не вызывают разногласий. XX поражение глаз: атропин и топические кортикостероиды, если нет улучшения через 2 недели - системные. XX гиперкальциемия и гиперкальциурия: кортикостероиды и, если реакции нет, фосфаты (см. главу 22 п. 6) и, возможно, хлорохин. XX поражение сердца: кортикостероиды (аритмии и блокады).
39. Различные заболевания дыхательной системы
511
XX поражение ЦНС (несахарный диабет, эпилепсия и др.): кортикостероиды XX поражение кожи: кортикостероиды, предпочтительно топические XX поражение носоглотки, селезенки, печени, кожи, желез, суставов, почек: кортикостероидв, хотя и не всегда эффективны. Преднизолон 0,5 мг/кг/день в течение одного месяца, если не получено положительного эффекта, прекратите прием, в противном случае постепенно уменьшите дозу на 50% в течение одного месяца после разрешения или стабилизации симптомов. XX бессимптомная гепатопатия: только наблюдение. Биопсию рекомендуется проводить до начала терапии, хотя гистологическое обследование не требуется при синдроме Лофгрена, при типичной двусторонней лимфаденопатии, бессимптомной или с увеитом, или при более тяжелых случаях саркоидоза (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Острые формы проходят спонтанно в 70% случаев в течение 1-2 лет на первой стадии, в 50% на второй, менее чем в 20% на 3-й и ни разу на 4-й стадии. Бессимптомные случаи, 30-60%, не подлежат лечению. 1) Специфической терапии не существует. Лечение направлено на гранулематозный процесс и его последствия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Отсутствует согласие в отношении того, какие пациенты должны проходить лечение, какие лекарства следует принимать, какой путь введения использовать, когда начать и когда прекратить лечение. Обычно терапия начинается в случае риска серьезной дисфункции или необратимого повреждения жизненно Tab. 39.12.1
Лечение внутригрудного саркоидоза Аномальн.Rx груд.кл.
Прикорн.двустор. лимфаденопатия с узловой эритемой
Прикорневая лимфаденопатия и лег.инфильтр.
без узловой эритемы
Лечение полиартрита индометацин
Маркеры активности
Легочная инфильтрация
Лечение преднизолоном 20 мг/сут 3 мес. Ремиссия
Улучшение
Нет ответа
Наблюдение повторить Rxгр.кл. через 3 мес.
Продолжить лечение еще 3 мес
Удвоить дозировкуi преднизона
Позитивные
Негативные
Без изменений
Лечение ГКС
Наблюдение
Стероиды ± Метотрексат Азатиоприн в/в болюс Хлорохин
512
39. Различные заболевания дыхательной системы
важных органов, риска смерти или наличия системных симптомов. Основными показаниями для лечения являются кардиальные, неврологические, почечные поражения, саркоидоз глаз, не отвечающий на местную терапию, симптоматическая гиперкальциемия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 2) Кортикостероиды (см. главу 13). Некоторые считают, что они не изменяют естественное течение болезни, но облегчают клинические симптомы и улучшают рентгенографическую картину; другие считают, что они могут предотвратить фиброз при условии, что назначаются на ранней стадии и принимаются в течение 3-12 месяцев. Показаниями могут быть: не лечить стадию I, лечить стадию II и III только после 6-12 месяцев наблюдения, лечить стадию IV. Обычная дозировка: преднизолон 20-40 мг/сут в течение 6-12 недель и 5-10 мг/сут/12 месяцев в качестве поддерживающей терапии. (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Если через 3 месяца нет резултьтатов, то, вероятнее всего, их не будет и при более высоких дозах или более длительном лечении. При большей степени тяжести начальная доза составляет 1 мг/кг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). В легких случаях, могут использоваться также аэрозоли. При хроническом саркоидозе может потребоваться поддерживающая доза в течение нескольких лет (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Есть положительные отзывы в 40-85% случаев, но частота рецидивов высока - 15-73% случаев. Наблюдайте в течение как минимум 2 лет после прекращения приема кортикостероидов. 3) Иммунодепрессанты (см. главу 13) следует зарезервировать для отдельных случаев, которые не чувствительны к описанной терапии, в случае избыточных дозировок, необходимости снижения уровня кортизона или при наличии противопоказаний к стероидной терапии (Valeyre, Lancet 383,1155; 2014). Получение результатов обычно занимает 3-9 месяцев (Culver, Current Therapy 2010). В частности, при резистентности к кортизону применяют метотрексат 10-20 мг/нед per os или в/м, с добавками фолиевой кислоты (Judson Current Therapy 2020). В качестве альтернативы азатиоприн 50–200 мг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 4) Гидроксихлорохин (см. главу 74, п. 1) используется только в отдельных случаях с поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, суставов или нервной системы, рефрактерным или резистентным к препаратам кортизона или с умеренной гиперкальциемией (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Дозировка 200 мг/12 часов в течение 6 месяцев, затем, в случае успеха, по 200 мг/день (Culver, Current Therapy 2010). Эффективно при инсулиннезависимом диабете, поскольку делает его более легко поддающимся лечению. 4) Кетоконазол угнетает синтез вит. D, применяется в дозах 600-800 мг/сут per os и полезен при гиперкальциемии даже при отсроченном на 2 дня действии, в неотложных случаях применяют кортикостероиды. 6) Нестероидные НПВС. Действие в основном симптоматическое. Следует использовать в случаях острого экссудативного саркоидоза, острого увеита, филиттенулезного конъюнктивита, полиартрита и узловатой эритемы у пациентов, которым противопоказаны кортикостероиды. 7) Вакцинация против гриппа и пневмококка. 3000 мг/сутки, инфликсимаб 3-5 мг/кг на неделе 0-2-6 и поэтому каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при
39. Различные заболевания дыхательной системы
513
внелегочной локализации, Адалимулаб, особенно эффективен при лефлуномиде 10-20 мг/сутки увеита и тетрациклинах (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 8) Вакцинация. Беременность не противопоказана, наоборот часто совпадает с клиническим улучшением в 65%. Следует избегать рентгеновских лучей, следить за активностью заболевания и использовать кортикостероиды в более низких дозах. 9) Разное. Другими препаратами, применяемыми в отдельных случаях, являются: Циклофосфамид 50-150 мг/сут внутрь или 5001200 мг каждые 3-4 недели в/в болюсно, Талидомид 50-200 мг/сут, Пентоксифиллин 400-2000 мг/сут, Микофенолат 500- 3000 мг/сут, Инфликсимаб 3-5 мг/кг на 0-2-6 неделе и далее каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при внелегочных локализациях, Адалимумаб, особенно эффективен при увеитах Лефлуномид 10 20 мг/сут и тетрациклины (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 10) Трансплантация почек, сердца или легких в отдельных случаях с выживаемостью до 70% в течение 2 лет. У 50% может произойти рецидив в пересаженном легком; в резерве для терминальных стадий.
13. СПОНТАННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС Для подробного изучения Bintcliffe, BMJ348,
g2928; 2014.
Клинические а спекты 39.12.1
Срочность и вид лечения будут зависеть от степени коллапса легких, состояния оксигенации, внутриплеврального давления и наличия или отсутствия последствий для сердечно-сосудистой системы. При наличии вторичного пневмоторакса лечение будет более активным JAMA http://com4pub.com/ из-за коморбидности и повышенной сердечqr/?id=305 но-сосудистой активности и симптомов. zz Коллапс легкого <15% (или <2 см от края легкого на уровне ворот), протекает бессимптомно. Тщательно обследуйте пациента, не назначая специфическую терапию. Резорбция составляет 2,2% / день (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Поскольку при оксигенотерапии скорость реабсорбции увеличивается в 4 раза, рекомендуется введение кислорода высокими потоками (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014) zz Коллапс легкого> 15-20%. Выполняют декомпрессию, вводя игольчатую канюлю во второе межреберье по среднеключичной линии пораженной стороны. После декомпрессии дренаж можно позиционировать сифонным аспиратором, применяя отрицательное давление -10/-20 см H2O. (Bintcliffe, BMJ348, g2928; 2014). В соответствии с рекомендациями British Toracic Society, использование аспирации полезно только при недостаточном расширении легких (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Дренаж не следует удалять до 48 часов, и удалению должно предшествовать, за несколько часов, его закрытие и, непосредственно перед этим, рентгенография грудной клетки, чтобы исключить повторение пневмоторакса. После удаления дренажа повторные контрольные рентгенограммы. В экстренных случаях, когда катетеры для дренирования грудной клетки недоступны, можно использовать большую трехходовую иглу, соединенную со шприцем на 50 мл. Вспомогательная вентиляция легких противопоказана до дренирования.
514
39. Различные заболевания дыхательной системы
Плевродез путем инстилляцияй тетрациклинов или талька в плевральную полость, болезненный и требует адекватного обезболивания и местной анестезии, а также госпитализации не менее чем на 2 дня (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В связи с сомнительной эффективностью и возможностью рецидива это не лечение первого выбора; его следует рассматривать у пациентов с постоянным поступлением воздуха в пневмоторакс и противопоказаниями к хирургическому вмешательству (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В настоящее время проводится оценка перевязки кровью, выполняемой путем внутриплевральной инъекции 1–2 мл/кг аутологичной крови, в качестве альтернативы плевродезу (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Рецидивы возникают в 30% случаев и у 50% курильщиков. Следует избегать курения, подводной рыбалки и полетов в негерметичных кабинах летательных аппаратов.(Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Хирургическое лечение с подмышечной миниторакотомией или видеоассистированием.
14. КАРЦИНОМА ЛЕГКОГО � Для подробного изучения Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 NHS http://com4pub.com/qr/?id=306 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 CDC http://com4pub.com/qr/?id=307 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011; 2011 80-85% вызываются курением сигарет, только 20% - генетическими факторами или токсинами окружающей среды: прекращение курения снижает, но не устраняет риск, который остается значительно выше, чем у некурящих (Kratzke, Current Therapy 2015). До сих пор нет определенной процедуры скрининга (George, Current Therapy 2008). zz Микроцитома (SCLC). 15% злокачественных новообразований легких и встречается исключительно у курильщиков (George, Current Therapy 2008).Чувствительна к химиотерапии, но не к хирургическому лечению, которое, однако, может иметь хорошие результаты в отдельных случаях: небольшая опухоль <3 см, одиночная, периферическая.Через 2 года только 20-40% пациентов с нераспространенным раком и 5% пациентов с диффузным раком остаются в живых (George, Current Therapy 2008). Существуют различные схемы химиотерапии: среди наиболее часто применяемых - цисплатин + этопозид, иринотекан + карбоплатин или + цисплатин (Kratzke, Current Therapy 2015); в случае неудачи топотекан (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Химиотерапия (см. главу 17) дает результаты у 70-80% пациентов и у10-30% - полный ответ. Радиотерапия улучшает результаты только химиотерапии. Профилактическое облучение черепа должно быть рекомендовано всем пациентам без прогрессии после первой химиотерапии (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Исследуются антикоагулянты и статины (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Риск развития рака легких, рака шеи и головы у оставшихся в живых пациентов составляет 2-3% в год, поэтому рекомендуется длительное наблюдение и, безусловно, прекращение курения сигарет. zz Немикроцитома (NSCLC) включает аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Это Клинические аспекты 39.14.1
39. Различные заболевания дыхательной системы
515
различие имеет важное значение для реакции на химиотерапию и доступность биологических препаратов для некоторых форм аденокарциномы (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). Хирургический экзерез является методом выбора при локализованных формах с хорошей емкостью легких (Neal, BMJ 349, g6560; 2014): 1 стадия (3-летняя выживаемость 70%) и 2º (3-летняя выживаемость 30-45%). ) и применим только к 25% случаев. Лобэктомия имеет такую же эффективность, как пневмоэктомия. Адъювантная химиотерапия должна быть предложена, за исключением опухолей <4 см без поражения лимфатических узлов (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), в то время как неоадъювантная химиотерапия не должна предлагаться. (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Начиная со стадии 3b и далее, в зависимости от подтипа используется только химиотерапия с радиотерапией или без нее (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011), хотя стереотаксическая абляционная лучевая терапия становится методом лечения периферических форм с ограниченной остаточной емкостью (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). В качестве химиотерапевтических средств Цисплатин/Пеметрексед первого ряда предпочтительнее Цисплатина/Гемцитабина (GoldstrawLancet 378, 1727; 2011). Добавление агентов с молекулярными мишенями, связанными с цисплатином, не кажется столь эффективным в отношении побочных эффектов (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Из общего ряда выделяется бевацизумаб, в частности, в комбинации с паклитакселом/карбоплатином при неплоскоклеточной гистологии (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Цетуксимаб показал умеренную пользу (Kratzke, Current Therapy 2015). Гефитиниб был одобрен после молекулярного тестирования. (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Кризотиниб Ксалкори в дозе 250 мг/12 ч перорально и Церитиниб Зиксадия в дозе 750 мг/сут являются одобренными FDA пероральными ингибиторами тирозинкиназы (The Med. Letter 1447; 2014) при местно-распространенном или метастатическом NSCLC у пациентов с транслокацией ALK, для которых имеется диагностический комплект (The Med. Letter 1383; 2012). Транслокация обычно присутствует у некурящих с аденокарциномой (The Med. Letter 1383; 2012). Побочные эффекты: нарушения зрения и желудочно-кишечного тракта, риск тяжелой пневмонии в первые 2 месяца и удлинение интервала QT (The Med. Letter 1383; 2012). Ингибитор CYP3A4 и P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012) (The Med. Letter 1383; 2012). Все руководящие принципы рекомендуют <6 циклов химиотерапии первого ряда из-за высокотоксичного воздействия (Goldstraw, Lancet 3 78 1727; 2011). Поддерживающая терапия все еще обсуждается. Эрлотиниб одобрен для технического обслуживания в США и для тех, кто не отвечает на запросы в Европе. Вторая линия, Доцетаксел, Пеметрексед, Эрлотиниб и Гефитиниб (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Одобрен FDA препарат Capmatinib Tabrecta в случаях с мутацией, которая приводит к пропуску экзона 14 мезенхимально-эпителиального (MET) (Drugs @ FDA 2020), и Entrectinib Rozlytrek, ингибитор киназы, показанный для лечения ROS1-положительных взрослых пациентов (Drugs @FDA 2019). Эрлотиниб был одобрен для поддерживающей терапии в США и для пациентов, не ответивших на лечение, в Европе. EMA одобрило Дакомитиниб Визимпро в качестве монотерапии для лечения первой линии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями, активирующими рецептор фактора EGFR (EMA.europa.eu
516
39. Различные заболевания дыхательной системы
2019). Selpercatinib Retsemvo cps 40–80 мг ингибитора аномальных белков, продуцируемых мутацией гена RET, одобренный EMA для прогрессирующего НМРЛ с положительным результатом слияния RET, требующего системного вмешательства после предшествующего лечения иммунотерапией и/или химиотерапией на основе препаратов платины (EMA.europa.eu 2021). Монотерапия энтректинибом показана для лечения взрослых пациентов с ROS1положительным распространенным НМРЛ, ранее не получавших ингибиторы ROS1 (EMA.europa.eu 2021). Тепотиниб Тепметко был одобрен FDA в качестве ингибитора киназы, показанного для лечения метастатического НМРЛ с скачкообразными изменениями переходного экзона 14 MET (Drugs @ FDA 2021). Одобренный FDA Pralsetinib Gavreto, ингибитор киназы, предназначенный для трансфекционно-реаранжированного метастатического положительного НМРЛ (RET), обнаруженного с помощью теста, одобренного FDA (Drugs @ FDA 2021). FDA одобрило Lurbinectin Zepzelca (Drugs @ FDA 2021). Информация о препаратах см. главу 17. Стереотаксическая лучевая терапия в основном используется в паллиативных целях или в случаях, когда вмешательство противопоказано (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Комбинированное лечение увеличивает выживаемость (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Трилацицилиб козела одобрен FDA для смягчения вызванной химиотерапией миелосупрессии у взрослых пациентов с НМРЛ (Drugs @ FDA 2021).
15. СИЛИКОЗ И ДРУГИЕ ПНЕВМОКОНИОЗЫ “Для подробного изучения Leung, Lancet 379, 2008; 2012 Для силикоза нет специфического лечения, а есть только профилактические меры и симптоматическая терапия Клинические хронической дыхательной недостаточности аспекты 39.15.1 после начала заболевания. (DeShazo, Current Therapy 2014) (см. 34). Избегайте дальнейшего воздействия пыли и табачного дыма (DeShazo, Current Therapy 2014). Тетрандрин исследуется, до сих пор использовался в традиционной китайской терапии (Leung, Lancet 379, 2008; CDC 2012). Туберкулез представляет собой частое и http://com4pub.com/ серьезное осложнение силикоза, хотя механизм qr/?id=308 предрасположенности неизвестен (Weissman, Current Therapy 2020). Профилактика изониазидом 300 мг/сутки в течение одного года или, в случае болезни, стандартная терапия в течение 6-12 месяцев, плюс пожизненная профилактика, которая также должна проводиться при положительном тесте кожи с отрицательным экскретом (см. пункт 13 раздела 59) (Weissman, Current Therapy 2020), оценивать в странах с высоким риском воздействия (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Рекомендуются прививки от пневмококка и гриппа (Weissman, Current Therapy 2020). Раннее лечение антибиотиками респираторных инфекций, бронходилататорами и средствами от кашля для острых случаев (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Кортикостероиды предназначены для особых случаев, таких как обострения или прогрессирующее ухудшение вследствие риска развития ТБ (см. п. 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Используются в отдельных случаях при трансплантации легких (DeShazo, Current Therapy 2014). Лаваж всего легкого может
39. Различные заболевания дыхательной системы
517
уменьшить симптомы, но, похоже, не дает долгосрочного улучшения (Leung, Lancet379, 2008; 2012). Сопутствующие заболевания включают: склеродермию (см. п. 9 главы 74), ревматоидный артрит (см. п. 1 главы 74) и ХОБЛ (см. главу 34). Для асбестоза так же не существует эффективной терапии (Weissman, Current Therapy 2020). Заболевание прогрессирует, даже если воздействие прерывается (Antao, Current Therapy 2008). Остерегайтесь мезотелиомы и повышенного риска рака легких, который в 5 раз выше у работников, работающих с асбестом, и увеличивается до 60 у курильщиков (DeShazo, Current Therapy 2014) с латентным периодом 30 лет (DeShazo, Current Therapy 2014) , Не существует безопасного уровня воздействия асбеста для предотвращения рака (Antao, Current Therapy 2008).
16. ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Для подробного изучения Kiely, BMJ 346: f2028; 2013 Выживаемость с момента постановки диагноза: в 1й год (68-77%), на 3 (40-56%), на 5 (22-38%) (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004) XX Не курить и находиться на большой высоте над уровнем моря. XX Беременность не рекомендуется, как и оральные контрацептивы. XX Кислородная терапия (см. гл. 34). XX Кровопускание при значениях гематокрита > 60. XX Прекратите прием нелегальных наркотиков и анорексигенных средств, которые подозреваются в их возникновении. XX Медикаментозная терапия. Стандартное лечение включает варфарин, особенно в условиях легочной гипертензии от хронической тромбоэмболии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), и мочегонные средства, такие как фуросемид, при наличии избытка воды от сердечной недостаточности (The Med. Letter 1324; 2010). Антагонисты кальция, такие как амлодипин, дилтиазем 480-720 мг / день или нифедипин 60-120 мг / день, могут быть полезны в отдельных вазореактивных случаях, в других они могут вызывать внезапную смерть из-за потенциального отрицательного инотропного эффекта (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Можно рассмотреть использование дигиталисной и долгосрочной кислородной терапии, но нет достаточных доказательств (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Рекомендуется вакцинация против гриппа (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX Дополнительные процедуры простагландины (см. главу 20), которые расслабляют гладкие сосудистые мышцы и оказывают мощное антиагрегантное действие. - Эпопростенол или простациклин флолан ампула 1,5 мг является наиболее эффективным, но из-за короткого периода полувыведения и нестабильности при комнатной температуре требует постоянного внутривенного введения в дозах 20-40 мкг / кг / мин (Med. Letter 1272 ; 2007). Одобрено FDA и используется в качестве моста для трансплантации. Требуется долгосрочная амбулаторная катетеризация центральных вен с высоким риском сепсиса (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - Илопрост Эндопрост ампула, внутривенно, стабильный аналог простациклина, применимый для аэрозолей в дозах 2,5-5 мкг каждые 2-3 часа, открывает новые терапевтические возможности (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Выживаемость на 1-3-5 год соответственно с 77-41-27% до 87-63-54% (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003). Трепростинил Ремодулин, аналог простациклина. По сравнению с эпопростенолом его легче вводить, потому что он имеет более
518
39. Различные заболевания дыхательной системы
длительный период полувыведения (2-4 ч против 3 мин) и термостабилен (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Он используется подкожно в дозах 40-160 мкг / кг / м2 (Med. Letter 1272; 2007). Одобрен FDA. - Берапрост перспективный аналог простациклина, но активен при пероральном приеме (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004). - Selexipag Uptravi (не доступен в Италии) - пероральный агонист простаноидных рецепторов IP. Побочные эффекты: головная боль, диарея, боль в нижней челюсти, тошнота, миалгия, рвота, боль в конечностях и покраснение. Метаболизм CYP2C8. Начальная доза: 200 мкг/12ч, увеличивается еженедельно на 200 мкг/12ч, в соответствии с толерантностью, до 1600 мкг/12ч. Хотя снижает риск прогрессирования заболевания и госпитализации пациентов с легочной артериальной гипертензией, не было доказано, что снижает смертность (The Med. Letter 8; 2016). Не сочетать с сильнодействующими ингибиторами печеночного фермента CYP2C8 (EMA.europa.eu 2017) XX Антагонисты эндотелиновых рецепторов Bosentan Tracleer таб. 62,5-125 мг. Непептидный и неселективный антагонист А- и В-рецепторов эндотелина, активен per os и обладает мощным сосудорасширяющим действием. Показан стабильным пациентам класса 3а или 4а. Дозировка 62,5-125 мг/12ч. Он очень эффективен, улучшает 2-летнюю выживаемость и может стать выбором на всех стадиях заболевания. Он гепатотоксичен в 5-10% случаев и требует ежемесячных проверок печени (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Он имеет фармакологические интерференции, индуцирует CYP2C9 и CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Он тератогенен и может снижать концентрацию гемоглобина в крови. Macitentan Opsumit одобрен EMA и FDA для перорального лечения. Доза: 10 мг / сут. Производное бозентана имеет побочные эффекты: головная боль, ринофарингит, бронхит и анемия. Заболеваемость пациентов, по-видимому, снижается, но снижение смертности еще не ясно. Противопоказан пациентам с тяжелой анемией и беременным категории X. Метаболизируется CYP3A4. Ambrisentan Letairis таб. 5-10 мг, доза 5-10 мг / день (Med. Letter 1272; 2007), селективный антагонист рецептора A эндотелина. Побочные эффекты: периферический отек, заложенность носа, синусит, сердцебиение, приливы и повышение уровня печеночных трансаминаз (Med. Letter 1272; 2007). Противопоказан при беременности, поскольку он тератогенный (The Med. Letter 1272; 2007). Внимание к взаимодействию с лекарственными средствами, которые взаимодействуют с CYP3A4 и CYP2C19 и гликопротеином P (Med. Letter 1272; 2007). Недавно одобрен в комбинации с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертонии (Med. Letter 1485; 2016). XX Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы Все препараты, относящиеся к категории ингибиторов 5-фосфодиэстеразы, имеют важные взаимодействия с нитратами, поэтому одновременное применение противопоказано (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Sildenafil Revatio (см. Гл. 56, п. 9). Обычная дозировка 20 мг / 8 ч (The Med. Letter 1272; 2007). Препарат, обычно используемый для лечения эректильной импотенции, полезен для его ингибирующего действия на фосфодиэстеразу 5, очень широко представленную на легочном уровне (The Med. Letter 1272; 2007). Улучшает давление в легочной артерии, сердечный
39. Различные заболевания дыхательной системы
519
индекс и сопротивление легочных сосудов (Med. Letter 1215; 2005). Тадалафил Adcirca таб. 20 мг доза 40 мг / сут. Он так же эффективен, как силденафил, но может быть более практичным, потому что его принимают один раз в день (Med. Letter 1324; 2010). Метаболизируется CYP3A4 (см. Гл. 91, п. 12). Недавно одобрен в комбинации с амбризентаном для лечения легочной артериальной гипертонии (The Med. Letter 1485; 2016). - Варденафил Левитра не кажется эффективным (The Med. Letter 1215; 2005). Побочные эффекты: диарея, боли в спине, артралгии, миалгии и носовое кровотечение (The Med. Letter 1215; 2005). Взаимодействует с индукторами CYP3A4 (см. главу 91 п. 12). - Растворимый стимулятор гуанилатциклазы Риосигуат Adempas одобрен EMA и FDA (см. главу 37) (The Med. Letter 1437; 2014) XX Трансплантация легких или сердца-легкого с 5-летней выживаемостью 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), но без рецидивов (Med. Letter 1272; 2007). Показан при тяжелых формах идиопатической легочной гипертензии или в случаях легочной гипертонии из-за хронической неоперабельной тромбоэмболии и резистентности к медикаментозной терапии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34.
17. ЛЕГОЧНАЯ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ Для подробного изучения, King, Клинические Lancet378,1949; 2011, Wallis, BMJ350, h2072; аспекты 39.17.1 2015 Это разнородная группа заболеваний, имеющих альвеолит или воспаление или фиброз межпозвоночной перегородки (Chesnutt, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Существует не менее 180 нозологий, характеризующихся этой патологией, а причины самые OMaR разнообразные: лекарственные препараты http://com4pub.com/ qr/?id=311 (амиодарон, противоопухолевые препараты, соли золота и др.), порошки (асбестовые, кремниевые), грибковые или вирусные инфекции, системные заболевания, такие как ОРДС, Амилоидоз, хроническая эозинофильная пневмония, саркоидоз и др. Персистирующий альвеолит приводит к облитерации альвеолярных капилляров и реорганизации паренхимы легкого с необратимым фиброзом. Идиопатический легочный фиброз является наиболее частой формой интерстициального заболевания легких с хроническим прогрессирующим течением. Средняя продолжительность жизни составляет 3 года после постановки диагноза и 5 лет от появления симптомов, обычно после 50 лет (Med. Letter 1457; 2015) XX Отказаться от курения и устранить раздражающую пыль, антибиотикотерапия инфекций, возможная кислородная терапия (см. главу 34). XX Кортикостероиды (см. главу 13). Преднизон, 1 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев, следовательно, постепенное снижение, дает положительные результаты в 60% случаев, но частые повторения суспензии (Eisnerr, Essent. Diag. 2; 2003). XX Иммунодепрессанты типа азатиоприна (см. главу 13), которые могут быть связаны с кортизоном в случае отсутствия реакции.
520
39. Различные заболевания дыхательной системы
XX Высокая доза (600 мг три раза в день) ацетилцистеина и в сочетании с кортикостероидами и азатиоприном улучшит результаты (King, Lancet 378, 1949; 2011). XX Pirfenidone Esbriet, капс. 267 мг, одобренный директивами NICE (Wallis, BMJ350, h2072; 2015), имеет нечеткий механизм действия, как считается, вызывает недостаточное регулирование факторов роста профиброза. Побочные эффекты: тошнота, повышенное содержание печеночных ферментов и высыпания на коже. XX FDA одобрило Nintanib Ofev капс 100-150 мг, ингибитор тирозинкиназы, который снижает активность фибробластов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста фибробластов (The Med. Letter 1457; 2015). Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Нинданиб относится к категории D для использования во время беременности. Может привести к увеличению уровня печеночных ферментов, поэтому может потребоваться корректировка дозировки (TheMed. Letter 1457; 2015) - Пеницилламин, этанерцепт, босентанец, иматиниб, колхицин, интерферон, интерферон, интерферон y 1b и релаксин имеют неутешительные результаты (King, Lancet 378, 2949; 2011). Перспективны стволовые клетки (King, Lancet 378, 2949; 2011). Трансплантация легких - это единственная терапия, которая продлевает жизнь на поздней стадии, но подходящее время еще не определено (King, Lancet 378, 2949; 2011) (Wallis, BMJ350, h2072; 2015); выживаемость через пять лет после трансплантации составляет около 44% (The Med. Letter 1457; 2015).
18. ОТРАВЛЕНИЕ УГАРНЫМ ГАЗОМ Уровни карбоксигемоглобина > 3% у некурящих и > 10% у курильщиков указывают на отравление угарным газом (СО) и требуют нормализации оксигенации. Сродство Hb к СО в 240 раз выше, чем к кислороду. При уровне СО > 20 % возникают головная боль, тошнота и рвота, > 30 % - спутанность сознания и сонливость с электрокардиографическими изменениями, от 40 до 60 % - кома. Пациенты со значениями карбоксигемоглобина > 25% или > 15% должны находиться под наблюдением, если они связаны с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, беременностью, комой, судорогами или сохранением симптомов, несмотря на оксигенотерапию в течение 4-6 часов. Период полураспада СО составляет 5-6 часов в окружающем воздухе при 20% кислорода, 90 мин при 100% кислороде, 30 мин при кислороде при 2-3 атмосферах. Необходимо будет вывести больного из-под воздействия, дать кислород в маске на 100% до тех пор, пока карбоксигемоглобин <2%. В случае беременных пациенток оксигенотерапию придется продолжать дольше (несколько часов после того, как уровень карбоксигемоглобина станет равным нулю), поскольку выведение СО из плода происходит медленнее. В тяжелых случаях предпочтительнее вспомогательное дыхание. Корректировать ацидоз можно только при рН <7,1 или <7,2 после оксигенотерапии, поскольку ацидоз сдвигает кривую диссоциации кислорода вправо, облегчая перенос кислорода к тканям. Гипербарическая камера, 3 процедуры в течение 24 часов, показана при карбоксигемоглобине > 40% или > 25% при сочетании с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, возрастом > 50 лет, детьми с карбоксигемоглобином > 15%, беременностью, комой, судорогами или персистенцией гемоглобина. симптомы,
39. Различные заболевания дыхательной системы
521
несмотря на 100% оксигенотерапию. Если нет потери сознания, гипербарическая терапия не улучшает течение. Лечение любых судорог, аритмий, отека головного мозга. . Tab. 39.18.1
Правила в случае пожара
1) см. часто доступный план на случай непредвиденных обстоятельств, 2) посмотреть, где находится огнетушитель и работает ли он, 3) посмотреть, есть ли аварийная сигнализация, 4) взять ключ от номера (выходы могут быть запрещены при необходимости) вернуться в комнату) 5) пройти к ближайшему аварийному выходу, 6) не пользоваться лифтом, 7) если много дыма, ползите по полу там, где лучше видно, 8) если нет возможности выйти из комнаты, выключите вентилятор и разложите полотенца вдоль дверей, чтобы дым не проникал внутрь, 9) защитите голову мокрыми полотенцами, 10) смотреть в окно и привлекать внимание.
19. КРОВОХАРКАНЬЕ Бронхиальные артерии составляют всего 1-2% от общего легочного кровотока, но, находясь под высоким давлением (системным), они часто являются источником кровохарканья. Бронхиальный поток может значительно увеличиться при хроническом воспалении или бронхоэктатической болезни. Обеспечьте достаточную вентиляцию. Держите больного в положении лежа на боку на пораженной стороне. В легких случаях избегайте причин или устраняйте их. С помощью бронхоскопии определите место и эмболизируйте начало пораженного сосуда. Эта процедура эффективна в 85% случаев, с 20% рецидивов в течение одного года. Помните, что в 5% случаев передняя спинномозговая артерия отходит от бронха и, если она случайно эмболизируется, может возникнуть параплегия..
20. ОБСТРУКТИВНОЕ НОЧНОЕ АПНОЭ(АПНОЭ СНА) XX Для подробного изучения Клинические аспекты 39.20.1 Greenstone BMJ 348, g3745; 2014. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 Связано с потерей нормального NHS http://com4pub.com/qr/?id=315 тонуса мышц глотки при пассивном коллапсе глотки во время вдоха. Это заболевание часто не диагностируют, но от него страдают 6% мужчин и 13% женщин (Fox Current Therapy 2020) и 0,71,8% детей (Ghamande, Current Therapy 2010) (Powell, 340, 1918; 2010); это было связано с увеличением смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, аритмии, гипертония и ишемическая болезнь сердца (Kasai, JACC 57, 2; 2011). Факторы риска представлены возрастом курения, мужским полом, высоким уровнем холестерина, ожирением, артериальной гипертензией и гипотиреозом (Fox Current Therapy 2020. Может усугубляться приемом алкоголя или седативных средств перед сном. Полисомнографическое обследование, заключающееся в регистрации, во время ночной, мозговой,
522
39. Различные заболевания дыхательной системы
дыхательной и сердечной деятельности (Fox Current Therapy 2020), а не только ночная пульсоксиметрия.Исходя из количества событий в час, тяжесть заболевания определяется как легкая (5-14 событий/ч) , умеренная (15-29/ч), тяжелая (>30/ч) (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014), хотя прямой корреляции между тяжестью заболевания и симптомами нет.
Терапия
Легкие случаи
XX Снижение веса при ожирении является важнейшим модифици-
руемым фактором риска. XX Избегайте недостатка сна или раздробленности сна. XX Боковое положение и с поднятой на 30° спинкой кровати. Теннисный мяч или носок, прикрепленные к пижаме в межпозвоночном положении, могут быть полезны, чтобы избежать положения лежа, хотя такие системы не всегда эффективны или могут быть неудобными для сна. XX Увлажнение воздуха и отказ от курения. XX Избегайте обильного приема пищи, алкоголя, болеутоляющих и успокаивающих средств, которые могут усугубить апноэ сна или вызвать чрезмерную сонливость. Хотя использование трициклического или серотонинергического препарата может вызвать расслабление мышц первого дыхательного пути, такое лечение часто неэффективно (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014). XX Увлажняйте окружающую среду. XX Аденотонзилэктомия у детей (Powell, 340, 1918; 2010). Умеренные случаи При наличии сопутствующих факторов риска, таких как гипертония, инсулинорезистентность и депрессия: XX Приведенные выше легкие случаи XX Лекарственная терапия не эффективна, за исключением лечения сопутствующего гипотиреоза и, возможно, депрессии. XX Терапия сопутствующего ринита. XX Положительное эндобронхиальное давление 5-15 см H2O (CPAP) через носовую канюлю (см. гл. 36 пар 2) часто полезно, особенно у пациентов с заболеваниями сердца (Ghamande, Current Terapy 2010). Уменьшает ночное апноэ, улучшает ночную оксигенацию, снижает артериальное давление, повышает фракцию выброса, снижает уровень норадреналина, но не изменяет выживаемость (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008), особенно показан в случаях дневной сонливости (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). Критическое давление, при котором происходит коллапс гортани, индивидуально и поэтому терапия должна быть индивидуально Она эффективна более чем в 70% случаев и в большинстве случаев является наиболее эффективной терапией, даже если она плохо переносится, эффект заметен уже через 3-7 дней (Boehlecke, Current Therapy 2006). XX Иногда бывает полезно модифицировать ретролингвальное пространство или устройство для сдвига нижней челюсти (MAD), которое определяет продвижение нижней челюсти. Успехи различны, менее эффективны, но более терпимы, чем успех CPAP, он используется только в случае неудачи CPAP (Ghamande, Current Terapy 2010). Необходимы адекватные зубы и хроническое применение может изменить окклюзию зубов (Rosenthal, Current Therapy 2009).
39. Различные заболевания дыхательной системы
523
XX Применение кардиостимулятора может быть полезным в отдельных случаях (Gottlieb, NEJM 353, 2604; 2005).
Серьезные случаи
XX Хирургическое лечение ограничивается самыми серьезными
случаями и в случае неудачи CPAP и MAD (Ghamande, Current Terapy 2010). XX К ним могут относиться: носовая септопластика или тонзиллэктомия или радиочастотная аблация основания языка или подвешивание подъязычной или увулопалатофарингеопластика, которая, которая за счет удаления язычка и резекции избытка мягких тканей глотки расширяет ротоглоточное пространство. Эффективность умеренная и только в 50% случаев. Более эффективно в снижении храпа, чем при эпизодах апноэ. Может выполняться с помощью лазера в амбулаторном отделении.. Полезными представляются также небные имплантаты, устанавливаемые хирургическим путем. В исключительных случаях челюстно-лицевая хирургия может использоваться для продвижения нижней челюсти. XX Трахеостомия используется в отдельных случаях. XX В случае нарколепсии и сонливости: Modafinil Provigil, см. главу 85, пар. 17.
40
ЗАПОР И ДИАРЕЯ
Это симптомы, а не болезни. Перед лечением необходимо выяснить причины и, по возможности, устранить их. Могут быть органические заболевания, но также и психологические проблемы, лежащие в основе кишечных расстройств. Схема хронического лечения: zz Исследование и возможное устранение причин, например, электролитических изменений, лекарственных препатов, эндокринопатий, кишечных патологий. zz Психотерапия: при некоторых формах она может разрешить ситуацию или помочь. zz Питание: следует избегать всех плохо переносимых видов пищи (например, молока). Отруби (пшеница) часто могут решить проблему самостоятельно, нормализуя cостояние кишечника, будь то запор или диарея. zz Гигиена: опорожнение кишечника в одно и то же время (например, после завтрака, используя гастроколический рефлекс) и физическая активность могут быть полезны при запоре (Covelli, Current Therapy 2006), последняя особенно помогает уменьшить симптомы при синдроме раздраженного кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Все нефармакологические методы лечения имеют ограниченные преимущества (Gaines, Current Therapy 2018). zz Поиск и возможное лечение патологий: гипотиреоз, сахарный диабет, гипокальциемия, хроническая почечная недостаточность, рассеянный склероз, инсульт, прогрессирующий системный склероз, мышечная дистрофия, амилоидоз, дерматомиозиты и т.д.
1. ЗАПОР Подробнее Auth, BMJ 345; e7309; 2012 Кроме вышеперечисленных терапевтических схем, стоит помнить: 1) Избегайте препаратов, способствующих запорам: морфина, антихолинергических препаратов, трициклических антидепрессантов, антипсихотиков, НПВС, аминогликозидов, серотониновых антагонистов, верапамила, амантадина, фуросемида, хлорпромазина, антигистаминов. 2) Образ жизни и физическая активность. Регулярные занятия 3-5 раз в неделю помогают регулировать работу кишечника и облегчают симптомы раздражения кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Стараться не откладывать дефекацию. 3) Диета Диета, богатая зерновыми и овощами, которые, благодаря богатому содержанию не всасываемой клетчатки, тимулируют перистальтику. Как правило, это первоочередная мера (Hendon, Current Therapy 2010). Повышенное потребление жидкости показано только при наличии признаков обезвоживания (Gaines, Current Таб. 40.1.1 Противопоказания Therapy 2018). к слабительным Клетчатка усиливает кишечную Хронические запоры перистальтику и объем фекалий, Боли в животе поэтому представляет собой наинеустановленной этиологии более физиологичное лечение Непроходимость кишечника (Bishop, Current Therapy 2008). Аллергии Обычная дозировка 20-25 г/сутки
526
40. Запор и диарея
в сочетании с 1,5-2 литрами жидкости в день (Heldon, Current Therapy 2010), Полезны отруби, 200 г содержат 26,7 г волокон, которые увеличивают на 150% вес стула, на 55% частоту испражнений и сокращают на 50% время кишечного транзита; 100 г волокон. 100 г моркови содержат 3,7 г клетчатки и сокращают время транзита на 17%; 100 г яблок содержат 1,42 г волокна и на 14% сокращают время транзита. 50 г отрубей имеют такое же содержание волокна, что и 700 г вареного мяса или 800 г капусты. Иногда могут быть полезны сливы (высокое содержание магния), яблоки (высокое содержание сорбита), инжир, оливковое масло (15 мл/сутки), финики, помидоры и их сок и обильное употребление жидкости (6-8 стаканов воды в день сверх нормы). Побочные эффекты: метеоризм и вздутие, снижающие комплайенс. Следует избегать использования клетчатки, если имеются признаки запора от замедленного транзита, лекарственно-индуцированные запоры (Gaines, Current Therapy 2018). Пробиотики не имеют доказательств (Gaines, Current Therapy 2018). 4) Слабительные средства Слабительные средства показаны в течение ограниченного времени пациентам с простым запором. Существуют различные типы, с различными механизмами действия. Их следует использовать только в особых условиях, требующих немедленного опорожнения, например, при подготовке к рентгенографическому, эндоскопическому или хирургическому обследованию, и не применять при лечении функциональных запоров; продолжительное использование может привести к гипотоническому колиту. В зависимости от механизма действия, они делятся на различные классы: XX Объемные Отруби (которые являются слабительным выбора в дозировке 15-40 г/сутки), агар или метицеллюлоза или подорожник (Psyllum). Подорожник используется при непереносимости отрубей: фибролакс должен сопровождаться адекватным приемом воды, чтобы избежать кишечной непроходимости. Гранулы Нормакол. Поликарбофильное синтетическое волокно Modula, устойчивое к бактериальной деградации (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). Макрогол без электролитов Onligol обладает массовобразующим действием, его можно использовать и детям. XX Эмоллиенты (размягчающие каловые массы) Эффективны клизмы, содержащие арахисовое масло. Докузонат и сорбитол Сорбиклис 100 мг/12ч. Последний также действует в качестве успокаивающего средства перорального применения Сорбит 70% 15-30 мг/12ч (Gaines, Current Therapy 2018). XX Осмотические При первом подходе предпочтительнее стимуляторов (Hendon, Current Therapy 2010). Они притягивают воду в просвет кишечника. От 30 минут до нескольких дней необходимо для начала их действия (Хендон, Current Therapy 2010). Избыточное использование может вызвать обезвоживание, а у пациентов с кардиопатией или нефропатией - чрезмерную абсорбцию натрия, магния и фосфатов, что может привести к нарушению баланса электролитов (Hendon, Currrent Therapy 2010). Лактулоза Лаэволак, дюфалак 15-30 мл/сутки 1-3 мл/кг/12ч. Дисахарид (галактоза + фруктоза) не абсорбируется, используется, если вы не получили результата от диеты и употребления
40. Запор и диарея
527
клетчатки, хотя он вызывает быстрое привыкание, имеет высокую стоимость, вызывает кишечные колики (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), но безопасен при хронической терапии (Covelli, Current Therapy 2005). Лактитол Portolac порошок в пакетиках аналогичен предыдущему. В качестве альтернативы можно использовать сорбит, который дешевле и равно эффективен (Wald, Current Therapy 2003). Макрогол с электролитами Изоколан порошок в пакетиках полезен для эндоскопической подготовки. Полиэтиленовый спирт ПЕГ-3350 Миралакс 17 г/сут. для хронического применения и 68 г/сут. для приема в острый период; 0,26-0,84 г/кг/сутки для острого и 1-1,5 г/кг/сутки для хронического применения (вызывает меньше метеоризма, поскольку спирт является инертным и не гидролизуется кишечной бактериальной флорой (Covelli, Current Therapy 2005). Может также применяться у детей в сочетании со стимулирующим слабительным средством (например, бисакодил) или самостоятельно (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), в дозировке 0,5-1,5 г/день (Bishop, Current Therapy 2008), где он является препаратом выбора (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Побочные эффекты включают боль в животе (в 39%), продолжительную (20%) или транзиторную диарею после коррекции дозировки (1015%), метеоризм и рвоту (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). XX Солевые слабительные: гидроксид магния Magnesia S.Pellegrino 15-20 г для взрослых, половина дозировки для детей старше 6 лет. XX Раздражители или стимуляторы Усиливают перистальтику и секрецию воды. Являются вторым выбором и только в течение короткого периода времени, после исключения органических причин (Gaines, Current Therapy 2018). Существует риск возникновения зависимости, электролитного дисбаланса и повреждения миоэнтерического сплетения (Hendon, Currrent Therapy 2010). Бисакодил: Дульколакс (таб.) 5-10 мг/3 раза в неделю, Вереколен (таб.), Конфетто Фальки (таб.). Антрахиноны, включая сену Фальквилакс (таб.), Тизана Келемата (порошки в пакетиках). Многие антрахиноны (на основе алоэ, сенны, кальция) могут провоцировать меланоз и атонию толстой кишки, которые, однако, обратимы через 12 месяцев и не вредны. Препараты алоэ являются одними из самых мощных и могут вызывать колики. Глицериновые суппозитории действуют как ректальные стимуляторы из-за умеренного раздражающего действия глицерина и перед употреблением должны быть увлажнены водой. Пикосульфат натрия Евхексин (кап., таб.), Гутталакс (кап., таб.); Фалькигут (кап.); XX Другое Pursennid (листья сенны в таб.), тамарин (листья сенны + кассия), сироп и мармеладки. Следует помнить, что при приеме препаратов, содержащих фенолфталеин, пациентам с поражениями кожи нельзя подвергаться воздействию солнца, поскольку, хотя и редко, могут развиться мультиформная эритема, гиперальдостеронизм и мальабсорбция вит. D. 5) Разное XX Грудничкам достаточно добавить в молоко немного сахара, в остальных случаях 3-5 мл масла повторно, способствуют разрешению.
40. Запор и диарея
528
XX Ботулинический токсин А Ботокс. Перспективно применение в лобково-ректальной мышце при спазме тазового дна (Lembo, NEJM 349,1360; 2003). XX Антагонисты рецепторов серотонина тегазерод Зельмак (см. гл. 47 пар 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). XX Агонист 5HT4: Прукалоприд Резолор 1 мг (The Medical letter, 14;2019). XX Агонист гуанилатциклазы С Линаклотид Констелла. Дозировка 145-290 мг/сутки; 30 минут до завтрака (Gaines, Current Therapy 2018). Одобрено для лечения хронических идиопатических запоров и синдрома раздраженного кишечника с запорами в возрасте >18 лет (The Med. Letter 1403; 2013). XX Ингибитор натрий-протонного обменника 3: Tenapanor IBSrela таб. 50 мг, одобрен FDA для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами у взрослых (Drugs@FDA 2019). XX Простагландины Некоторые авторы предлагают в отдельных серьезных случаях мизопростол цитотек (см. гл.. 41), 200 мкг/6-12 ч или Любипростон, Амитиза 8-24 мкг/12 ч также одобрен FDA для лечения запоров от опиоидов (Gaines, Current Therapy 2018), или простагландин Е1, который мало абсорбируется в кишечнике и активирует эпителиальные каналы CIC2, вызывая кишечную секрецию, которая остается изотонической (Hendon, Current Therapy 2010). 6) При хроническом запоре всегда желательно проконсультироваться с хирургом (чтобы исключить органические повреждения, такие как болезнь Хиршпрунга, недиагностированные анальные пороки развития или скрытые патологии спинного мозга) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) и психиатром (чтобы исключить наличие психологических конфликтов, лежащих в основе запора). Биофидбэк-терапия является первым выбором при дисфункции тазового дна (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Если запор сохраняется, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, необходимо мануальное опорожнение (под общей анестезией и с участием детского хирурга у детей) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Нет пользы от анальной дилатации или интрасфинтерной инъекции ботулина или миэктомии внутреннего сфинктера (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). В случае запоров от опиоидов, используемых при болях у больных с новообразованиями, эффективно использование метилналтрексона 8-12 мг/48 ч, см. главу 1 п. 9.
2. ДИАРЕЯ Может быть вызвана различными причинами: лекарствами (ингибиторы АПФ, ингибиторы протонной помпы, метформин, антациды на основе магния), кишечными заболеваниями, но наиболее частой причиной являются инфекционные заболевания (De Leon, Current Therapy 2020). Ежегодно уносит от 1 Таблица 40.2.1 Показания к госпитализации до 2 миллионов жизней по (Covelli, Current Therapy 2005) сравнению с 5 миллионами в прошлом десятилетии � выраженная дегидратация с шоком (Oughton, Current Therapy и � состояние интоксикации т.д.). В 90% случаев он раз� неврологические нарушения � подозреваемая патология хирургического решается самостоятельно в характера течение 5 дней с помощью � недоедание простой регидратации и
40. Запор и диарея
529
противодиарейной терапии. Важно выявить причины, от которых будет зависеть лечение.
ТЕРАПИЯ
1. Диетотерапия 2. Регидратирующая терапия 3. Антиинфекционная терапия. Отдых в постели в жарком помещении иногда значительно снижает симптоматику.
1. Диетотерапия
Представляет фундаментальную важность при пищевой непереносимости и диарее, вызванной погрешностями в питании. Будет отличаться в следующих ситуациях: ) до отнятия от грудного вскармливания, A B) после отнятия C) у детей старшего возраста и взрослых. A) До отнятия. В первый день прекратите грудное вскармливание и замените молоко противодиарейным препаратом или Диосмектитом. На второй день, если стул не нормализовался, назначается питание на основе белковых добавок и глюкозо-электролитных растворов. На третий день, если улучшение не наступило, продолжается диета второго дня, в противном случае молочная диета возобновится с кислой пахты (с низким содержанием лактозы и почти без жира) в низкой концентрации и с добавлением адсорбентов, загустителей, белковых добавок и электролитов (см. выше). Концентрация молока будет увеличиваться ежедневно. Если ребенок находился на грудном вскармливании, количество молока будет увеличиваться ежедневно, так как концентрация не изменялась. B) После отнятия. В первый день полностью прекратить кормление и давать чай сахарированный лиофилизатом моркови и дикодрал. На второй день один или два приема пищи будут основываться на рисовых сливках, морковном бульоне, а остальные - на чае. С 3-го дня, если наступило улучшение, снова вводится мясо. С 4-го дня печенье; с 5-го дня масло; с 6-го дня молоко. Таблица 40.2.2 Разрешенные продукты питания Разбавленный чай, негазированные напитки комнатной температуры Рис и рисовые сливки, манная крупа. Говядина и телятина Рыба Нежирная ветчина, брезаола. Неферментированный сыр (рикотта, моцарелла, пармезан) Жиры для заправки в небольших количествах Отварные овощи в небольших количествах. (салат, морковь, шпинат, картофель) Поджаренный хлеб, хлебные палочки.
Нерекомендованные продукты питания Кофе, спиртные напитки, какао. Свинина Сало, бекон, салями.
Бобовые, лук. Цельнозерновой или ржаной хлеб
40. Запор и диарея
530
C) Дети старшего возраста и взрослые. Для снижения тяжести диареи у детей, особенно в развивающихся странах, ВОЗ рекомендует дополнить рацион питания на 10-14 дней 20 мг сульфата цинка перорально, если > 6 месяцев и 10 мг для детей младше 6 месяцев (Chandran, Current Therapy 2006).
2. Регидратационная терапия
Пероральная регидратация Самый важный компонент лечения независимо от этиологического агента (De Leon, Current Therapy 2020). Это просто и удобно, когда возможно, при любом виде диареи, поскольку более физиологично, дешевле, безопаснее и способствует нормализации ферментов слизистой оболочки. При наличии рвоты растворы можно вводить в небольших дозах в небольшом временном интервале друг от друга (например, у детей по 1-2 чайные ложки каждые 10 минут) и при относительно низкой температуре, чтобы не стимулировать рвоту. Минимальные дозировки:< 6 месяцев 150 мл/кг/день между 3-12 месяцами 100 мл/кг/день старще 12 месяцев 80 мл/кг/день Половина дозировки вводится в течение первых 8 часов. Существуют различные растворы, один из которых предложен ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения): Таблица 40.2.3.
Глюкоза
Na
K
Cl
Bic
Осмоль
Регидракс Омс Дикодрал Milupa Ges 45
3,3% 2% 2% 2,9%
23 75 30 45
8,5 20 20 25
20,5 65 40 45
10 10 25
236 245 211 300
Концентрация электролитов выражена в мЭкв/л. Идеальная концентрация глюкозы составляет 2% (110 ммоль/л) и предпочтительнее более высоких концентраций, поскольку способствует реабсорбции натрия и воды и является более приятной для пациентов; чрезмерные концентрации (> 3%) могут привести к гипертонической дегидратации. Важным является соотношение в ммолях между глюкозой и натрием, которое должно быть равно 2. Концентрации растворов ВОЗ недавно изменились с уменьшением содержания натрия с 90 до 75, бикарбоната с 30 до 10 и осмолярности с 331 до 245 (Oughton, Current Therapy 2014). Тем не менее, он более богат натрием, поскольку предназначен для лечения гиперсекреторной диареи в развивающихся странах. В промышленно развитых странах диарея в основном осмотическая и требует меньше натрия, 30-50 мЭкв/л. Концентрация K должна составлять около 20 мЭкв/л. Если раствор готовится дома: добавьте 4 столовые ложки сахара на 1 литр воды + 1 чайную ложку поваренной соли без горки + сок 2 апельсинов или грейпфрутов или 2 банана + чайная ложка пищевой соды. Спортивные напитки часто содержат больше сахара и меньше электролитов (Oughton, Current Therapy 2014). Жажда и состояние пациента могут быть хорошим ориентиром для определения количества вводимой жидкости. Растворы с полимерами, такими как рис, предпочтительнее глюкозы, также полезны тосты, картофель, отварная рыба, йогурт, курица и бананы. 95% сахаров и 70% жиров усваиваются даже во время диареи, поэтому стоит продолжать есть перорально.
40. Запор и диарея
531
Внутривенная регидратация Ее применяют при неконтролируемой рвоте, кишечной непроходимости, мальабсорбции, потере сознания или электролитных нарушениях, а также у детей, которые отказываются от терапии. У детей при невозможности в / в введения, возможно использование внутрикостного введения (Oughton, Current Therapy 2014). Фаза 1: 0-3 часа Вводится 10% глюкоза с 25 мЭкв/л бикарбоната натрия и 50 мЭкв/л хлорида натрия в количестве 25 мл/кг/ч у младенцев, 12 мл/кг/ч у детей и 4-8 мл/кг/ч у взрослых. Фаза 2: 3-6-й час. После шока необходимо компенсировать потери с 3-го по 6-ой час. К обычным компонентам (см. главу 24) необходимо добавить раствор, состоящий из двух частей 10% глюкозы и одной трети лактата Рингера (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, лактат: 28 mEq/L). Объем вводимого раствора будет оцениваться в каждом конкретном случае; у детей младшего возраста на каждые 100 г потерянного веса обычно приходится около 60 мл/кг/день. Во время всего периода регидратации рекомендуется следить за значениями электролитов в плазме и корректировать любые нарушения (см. главу 22). Фаза 3: Поддерживающая 1700 мл/м2 /сутки 5% раствора глюкозы с 30 мЭкв/л Na и 36 мЭкв/л K. Во время регидратации питание следует приостановить и возобновить только через 24-48 часов. Будьте осторожны, чтобы избежать низкокалорийного питания или длительного голодания. Через 3-4 дня необходимо вернуться к нормальной калорийной диете. Нет причин исключать из рациона продукты, содержащие липиды или глютен. Лактозы следует избегать только в том случае, если диарея рецидивирует при повторном употреблении молока, если Clinitest кала положительный, а тест на лактозу - патологический. У детей младше 3-4 месяцев с тяжелой диареей существует риск поражения слизистой оболочки кишечника с повышенной проницаемостью для прохождения аллергенных макромолекул, чего следует избегать.
3. Антибактериальная терапия
Произвести поиск возбудителя (копрокультура, гематологические исследования) и провести целевую антибиотикотерапию. Лечение отдельных заболеваний (см. главы 59 и далее). Ниже приведены наиболее распространенные возбудители заболеваний и наиболее эффективные антибиотики. Многие острые гастроэнтериты являются самоограничивающимися, не требуют противомикробной терапии и не реагируют на нее. 75% в нашем климате не являются бактериальными. Копрокультуры требуют времени и в 50% случаев являются негативными. Ципрофлоксацин, 500 мг/12ч в течение 3-7 дней, является препаратом выбора для взрослых, поскольку он активен в отношении трех наиболее часто встречающихся микробов: сальмонелл, шигелл и кампилобактерий. Левофлоксацин следует принимать в дозировке 500 мг/6ч в течение 3-5 дней (De Leon, Current Therapy 2020). При устойчивости к хинолонам можно использовать котримоксазол или эритромицин или азитромицин. При персистирующей диарее > 14 дней, рассмотреть возможность применения метронидазола, чтобы избежать лямблиоза. Детям назначают азитромицин 5-12 мг/кг/6ч в течение 3-5 дней (de Leon, Current Therapy 2020).
532
40. Запор и диарея
Протокол антибиотикотерапии (Gianakopoulos, Current Therapy 2005) (Thielman, NEJM 350, 38; 2004)
XX Сальмонелла: см. гл. 59 п. 5 XX Дизентерийная амеба: XX Лямблия: см. гл. 61 п. 6 см. главу 61 пар 5. XX Шигелла: см. гл. 59 пар 6 XX Холера: см. гл. 59 пар 8 XX Escherichia coli: заболеваемость составляет 1,7 случая на 100
000 жителей в год, в США - 94 000 случаев в год. В большинстве случаев разрешается в течение 5-7 дней и терапия является симптоматической на основе адекватной гидратации; возможно, для уменьшения тяжести симптомов можно использовать антисекреторные средства, такие как висмут, или снижающие моторику кишечника, например, Лоперамид, хотя это может продлить продолжительность симптомов (De Leon, Current Therapy 2017). Ципрофлоксацин 500 мг/12ч в течение 5 дней или левофлоксацин 500 мг/6ч или котримоксазол 960 мг/12ч в течение 5 дней. При энтерогеморрагической E. coli противомикробная терапия не рекомендуется из-за риска массивного выброса токсинов с гемолитико-уремическим синдромом (De Leon, Current Therapy 2020). XX Campylobacter ioide: является наиболее распространенной бактериальной причиной пищевой диареи, около 2 миллионов в год в США (Crawford, Current Therapy 2012). Заражение связано с загрязненной водой или непастеризованным молоком (Bardhan, Current Therapy 2005). Без лечения обычно самоограничивается: выздоровление в течение 7 дней, но с 20% рецидивов. В случае простого гастроэнтерита терапия не нужна, в противном случае первым выбором является третье поколения хинолонов, азитромицин 500 мг/6ч в течение 3 дней (de Leon, Current Therapy 2017). 2-й выбор Эритромицин 30-50 мг/кг/сутки (взрослые 250 мг/6ч) в течение 5 дней per os. XX Кандида Нистатин 100-400 000 U.I. 4 раза в день. XX Иерсиниоз: из-за непастеризованного молока или сырой свинины. В США ежегодно регистрируется 87 000 случаев заболевания. Диарея сама по себе обычно не требует лечения. 1-й выбор: Ципрофлоксацин 500 мг/ 12ч в течение 5 дней, 2-й выбор: цефтриаксон 2г в/в/сутки в течение 5 дней. XX Cryptosporidium parvum: заболеваемость составляет 1,4 случая на 100 000 жителей в год. Самая распространенная причина паразитарной диареи у детей в развитых странах. Терапия, при иммунодепрессии и рецидивах, поддерживающая, в сочетании с азитромицином. XX Clostridium difficile и антибиотикассоциированный колит: см. п. 5. XX Enterobacter Sakazakii вызывает менингит и некротизирующий энтероколит у младенцев с уровнем смертности 40%-80%. У выживших часто развивается гидроцефалия, паралич и неврологический дефицит. Происхождение бактерии неизвестно. Эффективны пенициллины, такие как карбенициллин, пиперациллин и тикарциллин (см. главу 19, п. 6). XX Stafilococcus aureus, симптомы через 2-6 часов вызваны не непосредственно бактериями, а высвобождением предварительно сформировавшихся токсинов в испорченных или плохо сохранившихся продуктах питания. Самоограничение через 2 дня. Антибиотики бесполезны, потому что причиной являются предварительно сформировавшиеся токсины. Только вспомогательная терапия (Crawford, Current Therapy 2012).
40. Запор и диарея
4. Симптоматическая и сопутствующая терапия
533
Симптоматическая терапия может быть опасной, поскольку блокирует перистальтику кишечника, не устраняя причин, и поэтому может продлить продолжительность инфекции. Не рекомендуется для детей младше 5 лет. Следует использовать только при наличии конкретных показаний и прекращать прием, если по истечении 48 часов не аступило улучшения. 1) Снижающие моторику ЖКТ XX Loperamide Imodium капсулы 2 мг; таблетки 2 мг. Dissenten таблетки 2 мг. Только для пациентов без повышения температуры. Противопоказания: антибиотикассоциированный колит или наличие крови и/или слизи в стуле (Oughton, Current Therapy 2014). Синтетический противоантидиарейный препарат первого выбора (особенно у детей старше 4 лет или при психических заболеваниях или заболеваниях простаты) за счет его быстрого и продолжительного действия и отсутствия морфиноподобного эффекта на уровне ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Не требует сочетания с атропином как дифеноксилат. Также обладает антисекреторным действием и повышает тонус сфинктера. Дозировка: 4 мг, затем 2мг/6ч или при каждой дефекации максимум до 16 мг (de Leon, Current Therapy 2017); дозировка для детей старше 6 лет: 2 мг с возможным повторным приемом в зависимости от веса до максимума 16мг/ сут. Побочные эффекты (реже, чем у дефеноксилата): тошнота, боли в животе, сухость во рту, сонливость, сыпь и крапивница. Прекратить прием при отсутствии улучшения или при ухудшении в течение 48 часов (Chary, Current Therapy 2010). Также предлагается в сочетании с симетиконом Losipaco таблетки 2 мг + 125 мг, для симптоматического лечения острой диареи у взрослых. XX Рацекадотрил Тиорфикс, синтетический ингибитор энцефалиазы, предлагаемый для лечения детской диареи (Oughton, Current Therapy 2014). XX Дифеноксилат Reasec на основе опиума таблетки 2,5 мг + 0,025 мг атропина. Опасность спутанности сознания, галлюцинаций, тремора, эффектов атропина. Не рекомендуется детям младше 2 лет. Менее эффективен и хуже переносится, чем предыдущий препарат. Может вызвать токсический мегаколон (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан пациентам с гепатопатией и пациентам, получающим седативные средства, ИМАО и препараты для лечения простаты. 2) Антисекреторные. Безопасен субсалициловый (галеновый) висмут 2 таблетки или 1 чайная ложка / 6-8 часов,уменьшает секрецию и объем фекалий, но оказывает мягкое действие. Противопоказания: аллергия на аспирин, почечная недостаточность, подагра, лечение дикумаролами, пероральная гипогликемическая терапия или высокие дозы аспирина. 3) Streptomagna таблетки/сироп (смесь пектина и каолина) не уменьшает спазмов, болей в животе и количества выделений. Это лечение стула, а не лечение пациента, и оно неэффективно. 4) Применение пробиотиков (живых штаммов микроорганизмов), устойчивых к антибиотикам, Кодекса, Энтерожермина, Биофлорин. Они представляются эффективными для профилактики в процессе антибиотикотерапии (De Leon, Current Therapy 2017).
40. Запор и диарея
534
5) Такие кишечные дезинфектанты, как дийодгидроксихинолин и йодохлорогидроксихинолин (Мексикаформ, Энтеровиоформ, Реазек+), были изъяты из продажи из-за повреждающего действия на нервную систему и зрение, особенно при длительном лечении, превышающем одну неделю. Использование ограничено кишечным амебиазом. 6) Специфическая терапия. При диабетической диарее может быть полезен клонидин в патчах (см. гл. 85 п. 1) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). При хологенной диарее эффективен холестирамин (см. гл. 69). При диарее из-за випомы, рака или СПИДа полезно использовать октреотид 50- 250 мкг/8h (см. гл. 45 п. 2) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если диарея вызвана приемом лекарственных препаратов по возможности прекратить прием (Bardhan, Current Therapy 2005). Если диарея была вызвана противовирусными препаратами, FDA одобрило Crofelemer Fulyzaq, ингибитор каналов хлора, полученный из красного сока растения Croton Lechleri.(The Med. Letter 1421; 2013). Дозировка: 125 мг/12ч перорально (The Med. Letter 1421; 2013). Всасывание в кишечнике минимально (The Med. Letter 1421; 2013). У женщин с синдромом раздраженного кишечника может оказаться полезным Aлозетрон, антагонист серотонина, поскольку он замедляет толстокишечный транзит, снижает секрецию в тощей кишке и увеличивает растяжимость толстой кишки; его использование ограничивается такими серьезными побочными эффектами, как ишемический колит (The Med. Letter 1485; 2016). Дозировка: 1 мг 2 раза в день (см. главу 47 п. 9). Недавно одобрен FDA Eluxadoline Viberzi таб. - опиоидный агонист и антагонист опиоидных рецепторов дельта для перорального лечения взрослых с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающимся диареей (TheMed. Letter 1485; 2016). Дозировка: 100 мг/12ч, 75 мг/12ч при непереносимости, печеночной недостаточности или предыдущей холецистэктомии. Побочные эффекты: запор, тошнота, боли в животе, инфекция верхних дыхательных путей; противопоказан при обструкции желчного протока, протока поджелудочной железы или сфинктера Одди (The Med. Letter 1485; 2016).
Диарея у детей
Подробнее Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 Ротавирусы (группы А и С в 90-95%) являются наиболее частой причиной тяжелой диареи у детей в возрасте до 5 лет в зимний период, вызывая 2 миллиона госпитализаций в год и 180 000-450 000 смертей, в основном в развивающихся странах (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). С клинической точки зрения не имеет отличительных особенностей по сравнению с другими патогенами, характеризующимися водянистой диареей, вплоть до форм обильной диареи с рвотой и лихорадкой. Вакцинация (см. гл. 18 п. 2) обеспечивает наилучшую защиту от инфекции (Parashar, BMJ347, f7204; 2013). Гастроэнтерит проходит самостоятельно и обычно требует только регидратации и симптоматической терапии. В случае летаргии, недостаточной пероральной гидратации или признаков шока, регидратационные растворы в.в. Антибиотики, только если есть подозрение на бактериальную суперинфекцию, избегайте антидиарейных препаратов (Khanna, BMJ 338,1350; 2009). Полезны иммуноглобулины (Pietzak, Current Therapy 2003). Дети не должны возвращаться в школу до 48 часов после последнего эпизода и не должны ходить в бассейн в течение как минимум
40. Запор и диарея
535
2 недель (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Для младенцев грудное вскармливание не должно приостанавливаться (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Норовирус, также известный как вирус типа Клинические аспекты 40.2.1 Norwalk, является причиной 5% детской диареи в развитых странах. Обычно происходит самовыздоровление. Заражение может быть связано с недостаточной санитарной обработкой бассейнов, колодцев или небольших водных систем (Chandran, Current Therapy 2006). В 2002 году множество случаи было CDC http://com4pub.com/ описано на круизных судах (Chandran, Current qr/?id=326 Therapy 2006). Ежегодно около 23 000 000 случаев (Spooner, Current Therapy 2006). Пути передачи: воздушный, пищевой (например, моллюски), загрязненная вода или контакт с рвотными массами. Лечение: жидкости и поддерживающая терапия.
3. ДИАРЕЯ ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Подробнее Hill, BMJ 337, a1746; 2008. Совет: «Cook it, boil it, peel it or forget it (“Приготовьте, сварите, очистите или забудьте”) (Snider, Current Therapy 2009).
Профилактика
Напомним, что для диагностики диареи требуется более 3 испражнений в сутки, и мы говорим об умеренных и тяжелых формах диареи, когда она длится более 3 дней и/или при наличии лихорадки или кровянистого стула (Snider, Current Therapy 2009). Не пейте водопроводную воду и не используйте лед, при необходимости кипятите 3 минуты (The Med.letter, 22;2019). Обработка воды йодом и хлором не эффективна против Giardia и Cryptosporidium; микрофильтры толщиной 0,1-0,3 мкм удаляют бактерии и простейшие, но не вирусы. Профилактическое использование антибиотиков имеет больше недостатков, чем преимуществ. Тщательная гигиена и своевременная антибиотикотерапия предпочтительны; антибиотики демонстрируют эффективность обычно всего за 24 часа, а в 80% случаев достаточно даже одной дозы (Snider, Current Therapy 2009). Профилактика, которая проводится только в период воздействия и не более 3 недель, предназначена для отдельных пациентов (пациенты, страдающие диабетом, ССЗ, СПИДом, воспалительными заболеваниями кишечника, пациенты с гастрорезекцией или получающие противоязвенную терапию ля снижения кислотности желудочного сока, получающие диуретическую терапии с риском дегидратации, пациенты в иммуносупрессии и т. д. (Chary, Current Therapy 2010). Прием препаратов обычно начинается за день до отъезда и заканчивается через 2 дня после возвращения (Bardhan, Current Therapy 2005). Используются фторхинолоны: ципрофлоксацин 500 мг/сутки или норфлоксацин 400 мг/сутки или левофлоксацин 500 мг/сутки или Рифаксимин; эффективны в 80% случаев (Chary, Current Therapy 2010); или субсалицилат висмута 2 капсулы до 4 раз/сутки, но менее эффективен (The Med. Letter 1291; 2008) и может окрасить стул и язык в черный цвет, противопоказан детям < 3 лет, при антикоагулянтной терапии или приеме доксициклина или при почечной недостаточности (Chary, Current Therapy 2010). В зависимости от региона и типа бактерий могут
40. Запор и диарея
536
быть полезны пробиотики, хотя не все авторы согласны с этим, (The Med. Letter 1267; 2007). Побочные эффекты: вздутие живота и легкий метеоризм, но тяжелые инфекции при иммуносупрессии или в критических клинических состояниях (TheMed. Letter 1267; 2007). Полезны прививки от ротавируса (см. гл. 18 пар 2), Salmonella Typhi (см. гл. 59 пар 5) и гепатита А (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Полезна вакцина против холеры одна доза в неделю в течение 2 недель, хотя находится в резерве для пациентов в иммунодепрессии или с высоким риском, (см. параграф 8 главы 59) (Oughton, Current Therapy 2014).
Терапия
Более 90% - самоограничение и длится 3-7 дней (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В легких и умеренных случаях и у здоровых людей используется симптоматическая терапия (см. п. 2) (The Med.letter, 22;2019). В 50-75% случаев вызвана бактериями, главным образом, энтеротоксигенной кишечной палочкой Escherichia coli, а также Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, в 10% случаев паразитами типа Giardia, в 20% вирусами типа Norovirus и Rotavirus (The Med. letter, 22;2019). Причина диареи в 20-50% случаев остается неизвестной (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Первый выбор - ципрофлоксацин Ципроксин 500 мг/12ч в течение 3-5 дней или, в самых легких случаях, только 750 мг в один прием (если нет температуры или дизентерии с выделением крови) в сочетании с Лоперамидом 4 мг, затем 2 мг при каждом испражнении, максимум 16 мг в день (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Некоторые авторы предпочитают Левоксацин 500 мг/сутки в течение 3 дней, поскольку он требует только одного приема в день и дает меньше проблем в случае воздействия солнечных лучей. Также полезны новые макролиды, такие как Azithromycin Zitromax 1 g однократно или 500 мг/сутки в течение 3 дней, дети 10 мг/кг/сутки и кларитромицин Клацид, имеющие длительный период полувыведения. Азитромицин, особенно в регионах с фторхинолон-устойчивыми Campylobacter, таких как Таиланд, у беременных женщин, детей и пациентов, не ответивших в течение 48 часов на фторхинолоны (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Рифаксимин Нормикс также может использоваться у детей > 12 лет или в возрасте> 2 лет в Италии, в дозах 400-600 мг/ сутки (см. главу 19 п. 9) (The Med. Letter 1291, 2008) он не должен использоваться при беременности, при инфекциях с лихорадкой или кровью в фекалиях или вызванных Campylobacter jejuni (The Med. Letter 1291, 2008)Данных по пробиотикам еще недостаточно, чтобы рекомендовать их рутинно (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В некоторых случаях может быть полезным исследование стула по возвращении для исключения яиц гельминтов или паразитов (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Рифамицин Aemcolo одобрен для лечения диареи путешественников (Drugs @ FDA 2021).
4. ДИАРЕЯ, ВЫЗВАННАЯ УПОТРЕБЛЕНИЕМ РЫБЫ В ПИЩУ Информативный сайт: www.foodsafety.ufl.edu Представляет собой наиболее распространенное небактериальное пищевое отравление в США. Большинство из них являются самоограничивающимися и требуют только симптоматической терапии,
40. Запор и диарея
537
если нет сопутствующих патологий. В некоторых случаях могут вызывать проблемы с сердцем, легкими и неврологические проблемы, вплоть до смертельного исхода. См. также отравление рыбой (гл. 90 пар 19).
5. АНТИБИОТИКАССОЦИИРОВАННЫЙ КОЛИТ Подробнее The Med. Letter 1358; 2011 Многие антибиотики могут вызывать колит даже при парентеральном применении (клиндамицин, линкомицин, ампициллин, цефалоспорины, пенициллин, тетрациклин, стрептомицин, хлорамфеникол, эритромицин и котримоксазол). Тщательное назначение может предотвратить это.
Клинические аспекты 40.5.1
JAMA
http://com4pub.com/ Терапия: qr/?id=327 Приостановить антибиотикотерапию и, если диарея не прекращается, препаратом первого выбора является метронидазол Flagyl в дозировке 500 мг/8ч в течение 10-14 дней, поскольку дешевле и обладает меньшей устойчивостью к энтерококку, (De Leon, Current Therapy 2017). В более серьезных случаях может также применяться в/в в дозировке 500-750 мг/6ч. В качестве альтернативы, с одинаковой эффективностью (90-97% случаев), ванкомицин Levovanox таблетки 250 мг, 125 мг/8ч в течение 10 дней (внутривенное введение не эффективно) (de Leon, Current Therapy 2017). Препарат будет действовать на Clostridium difficile и perfringens, которые производят токсин, вызывающий колит. Лечение не имеет побочных эффектов, так как препарат при пероральном приеме абсорбируется лишь в незначительной степени. Это первый выбор во время беременности, у детей, у более тяжелых пациентов и в случаях устойчивости к метронидазолу или аллергии на него (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340,1296; 2010). Одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) Fidaxomicina Dificid, в дозировке 200 мг/12ч в возрасте> 18 лет, который минимально абсорбируется после перорального приема и столь же эффективен, как ванкомицин (The Med. Letter 11 2017). Полезен Рифаксимин Нормикс (см. гл. 19 п. 6) (The Med. Letter 1358; 2011). Лихорадка обычно проходит через 24-48 часов, диарея через 5-7 дней. В 20% случаев рецидивы возникают в течение 1-2 недель, которые нужно лечить в течение 4-6 недель. zz Использование пробиотиков обсуждается, но данных об их безопасности и эффективности недостаточно для того, чтобы рекомендовать их (The Med. Letter 1358; 2011). zz Другие варианты: внутривенные иммуноглобулины, вероятно, блокируют токсины Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011). zz У пациентов с тяжелой или фульминантной формой, резистентных к любому лечению, можно рассмотреть холэтомию (The Med. Letter 1358; 2011). zz FDA одобрило введение полностью человечеких моноклональных антител безлотоксумаб Зинплава вместе с антибактериальной терапией, чтобы уменьшить рецидивы инфекции Clostridium difficile у взрослых с CDI с высоким риском рецидива. Безлотоксумаб
40. Запор и диарея
538
связывается с токсином B Clostridium difficile и нейтрализует его активность, но не связывается с токсином A
6. КОЛИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее BMJ 347; f4102; 2013. Неизвестная этиология; предполагается, связана с нарушенной моторикой кишечника или неадекватной бактериальной флорой кишечника с преобладанием колиформных бактерий вместо лактобациллы (BMJ 347; f4102; 2013). Определяется как неконтролируемый внезапный плач у младенцев в возрасте < 3 лет при видимом хорошем здоровье, длительностью 3 часа в день более чем 3 дня в неделю и более 3 недель (BMJ 347; f4102; 2013). Учитывая отсутствие исследований и четкого определения этого заболевания, существует мало практических рекомендаций по лечению детской колики: zz изменения в поведении; zz изменение рациона питания при подозрении на аллергию на протеины коровьего молока, использование гипоаллергенных препаратов (с гидролизованными формулами), рецептур, богатых клетчаткой, смесей на основе сои; zz лактазная терапия, введение галактозидазы в молоко; zz Фармакотерапия: исследуются антихолинэргические средства, такие как гидрохлорид дицикломина и циметопия бромид (оба не одобрены для использования у детей). Симетикон не эффективен; zz дополнительная терапия: травяные продукты, такие как экстракт фенхеля, обычно в травяных чаях, пробиотики, массаж, хиропрактика, акупунктура. Повязки несут в себе высокий риск дисплазии тазобедренного сустава, гипертермии или внезапной неонатальной смерти.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
41
ПодробнееMalfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009 Язва двенадцатиперстной кишки является результатом действия множества факторов риска, которые могут ослабить защиту слизистой оболочки: аспирин и другие противовоспалительные средства, дым, присутствие бактерии Helicobacter pylori в антральном отделе желудка и т.д. В частности, НПВП и геликобактерная инфекция увеличивают заболеваемость в 20 раз (Kethu, Current Therapy 2010). 90% случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 75% случаев язвы желудка, не вызванной лекарственными препаратами, являются следствием инфекции Helicobacter (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005), хотя только у 40% пациентов, инфицированных Helicobacter, появляются симптомы. Одним из параметров оценки эффективности терапии является исчезновение или ослабление боли, однако гастроскопия по-прежнему имеет основополагающее значение.
1. ГИГИЕНА Взаимозависимость между психическим стрессом и язвой желудка не вызывает сомнений. Поэтому необходима помощь семьи, окружения на работе, лечащего врача и, при необходимости, психиатра. По возможности воздерживаться от НПВП, включая низкодозированный аспирин, β-блокаторы, кортикостероиды и ксантины. Никакое конкретное питание не оказалось полезным, хотя оно должно быть полноценным, основанным на легких пищевых продуктах и легко усваиваемым. Молочная диета не помогает и может привести к гиперсекреции. Четыре основных, но не обильных приема пищи предпочтительнее фракционирования на небольшие и частые приемы пищи, которые вызывают продолжительную вредную пост-прандиальную кислотную гиперсекрецию. Полезной может быть диета, богатая пищевыми волокнами, так как она замедляет опорожнение желудка и приводит к лучшей нейтрализации кислотности. Всех продуктов питания, которые вызывают беспокойство, следует избегать, особенно вечером («каждая язвенник знает, что он должен и что не должен есть»). Курение, алкоголь, чай, некоторые безалкогольные напитки/газировки и кофе (также без кофеина) следует исключить. Курение удваивает частоту, а воздержание от курения значительно улучшает результаты, полученные с помощью медикаментозной терапии.
2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ a) Эрадикация Helicobacter pylori
Подробнее Ford BMJ 348, g3320; 2014 Эрадикация геликобактерии у симптомных пациентов имеет принципиальное значение. Рутинный скрининг у бессимптомных пациентов не рекомендуется (Vincent, Current Therapy 2020). Существуют различные схемы сочетаний, дозировки и продолжительности лечения. Сочетание антисекреторных препаратов и антибиотиков ускоряет заживление и снижает частоту рецидивов.
540
41. Язвенная болезнь
Стандартня терапия включает 3 препарата: ингибитор протонной помпы /12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Кларитромицин 500 мг/12ч или второй выбор Метронидазол 500 мг/12ч (Ford BMJ 348, g3320; 2014) (Vincent, Current Therapy 2020) или тинидазол вместо кларитромицина (McColl NEJM 15297, 2010). В случае устойчивости к кларитромицину используется лечение 4 препаратами: ингибитор протонной помпы/12ч + метронидазол 250 мг/6ч + тетрациклин 500 мг/6ч + висмута субцитрат 120 мг/6ч (Vincent, Current Therapy 2020). Обе программы рассчитаны на 10 или 14 дней. По некоторым данным, даже недельное лечение тремя препаратами способствует эрадикации геликобактерии. в 70-85% случаев. Более длительное лечение необходимо только в случае кровотечения или перфорции язвы. Третий вариант - схема с ингибитором протонной помпы/12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Левофлоксацин 500 мг/12ч в течение 10 дней или Рифабутин 150 мг/12ч (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Различные ингибиторы протонной помпы эквивалентны при использовании в тройной терапии, но двойная доза эффективнее, чем разовая доза. Тестирование на восприимчивость к противомикробным препаратам играет ограниченную роль в клинической практике. Эрадикация H. pylori не только увеличивает частоту выздоровления, но и снижает частоту рецидивов на 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Если вы прекратите антисекреторную терапию, не устранив H. pylori, частота рецидивов через 6 месяцев составит 35%, а через год - 80%. В США у 50% развилась устойчивость к метронидазолу, у 7% к кларитромицину и не было зарегистрировано устойчивости к амоксициллину. Эрадикация должна быть подтверждена с помощью уреазного дыхательного теста по меньшей мере через 4 недели после окончания лечения или тестом на фекальные антигены (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Степень реинфицирования низкая, поэтому нет необходимости в систематическом контроле, а членов семьи не следует рассматривать в качестве резервуара (Fuccio, BMJ 337, a1454; 2008).
b) Ингибиторы протонной помпы
Стали препаратами выбора (The Med. Letter 6; 2018). Ингибируют 90% желудочной секреции в течение 24 часов против 65% у антигистаминных препаратов. Механизм действия: перманентно блокируют водородную протонную помпу (Н+) париетальных клеток желудка. Восстановление желудочной секреции требует синтеза новых насосов, период полувыведения составляет 18 часов. Это противозвенные препараты, которые быстрее всего устраняют боль и имеют самый высокий процент излечения (90%) через 4 недели при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и через 8 недель при язвенной болезни желудка. Они также оказывают противомикробное действие на H. pylori. При прекращении приема они вызывают гиперсекреторный ребаунд только при резкой отмене препарата. Более эффективны, чем антигистаминные препараты и простагландины, даже при лекарственных язвах (Kethu, Current Therapy 2010). Показаны при продолжительной терапии с использованием НПВП или в сочетании с эрадикационной терапией для Helicobacter pylori (Vincent, Current Therapy 2020) Побочные эффекты (1-5% случаев): диарея, тошнота, гипомагнемия, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, запор и реже головная боль, сухость во рту, алопеция, повышенный риск
41. Язвенная болезнь
541
переломов, головокружение, бессонница, парестезии, повышение уровня печеночных ферментов и в исключительных случаях гинекомастия, лейкопения и тромбоцитопения Описаны реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, зуд), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, болезненные ночные эрекции, подострая миопатия, депрессия и нтерстициальный нефрит. Долгосрочные побочные эффекты неизвестны, несмотря на то, что лечение в течение более 15 лет не показало токсичности, за исключением снижения абсорбции витамина В12 и железа, неясной значимости, особенно при лечении более 5 лет. Курение снижает эффективность. Обычно назначаются один раз в день за 30-60 минут до завтрака в течение 4 недель (Kethu, Current Therapy 2010). В настоящее время высокодозная терапия не демонстрирует преимуществ перед стандартными дозировками (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Может взаимодействовать с клопидогрелем (см. главу 10 п. 4). У пациентов с высоким риском развития язвы, когда это возможно, среди НПВП лучше выбирать ингибиторы ЦОГ2, учитывая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.(Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). XX Омепразол Омепразен капсулы 20 мг. Дозировка 20 мг/12-24ч (Vincent, Current Therapy 2020). Нарушает метаболизм CYP450 и метаболизм фенитоина, дигиталиса, диазепама и варфарина (см. главу 91 п. 12). Для профилактики желудочно-кишечного кровотечения доступна порошковая формула Зегерид 20-40 мг. Удобно использовать пациентам с нарушениями глотания или назогастральным зондом. XX Лансопразол Лимпидекс 15-30 мг. Аналог предыдущего. Дозировка 30 мг/12ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Пантопразол Панторк таб. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Дозировка 20-40 мг/сутки. Возможно, в меньшей степени нарушает метаболизм ферментной системы цитохрома при такой же эффективности. Таблетки могут быть измельчены и введены с помощью зонда в двенадцатиперстную кишку. XX Рабепразол Париет таб. 10-20 мг. Не имеет никаких преимуществ, кроме меньшего фармакологического взаимодействия. Дозировка 20 мг/12-24 ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Эзомепразол Нексиум капс. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Это S-изомер Омепразола (The Med. Letter 1159; 2003). Обеспечивает более высокий контроль кислотности в течение 24 часов. Дозировка 40 мг/сутки (Vincent, Current Therapy 2020). XX Декслансопразол Гладекса капс. 30-60 мг. Дозировка 30-60 мг/ сутки препарата с длительным высвобождением R-энантиомера лансопразола с большей продолжительностью действия (The Med. Letter 1308; 2009).
c) Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов
Эффективные и хорошо переносимые препараты. Они связывают антигистаминные рецепторы желудочной стенки, снижая внутриклеточный цАМФ и желудочную секрецию. Эффективность различных препаратов примерно одинакова и ниже, чем эффективность ингибиторов протонной помпы. Лечение обычно длится 6 недель (Kethu, Current Therapy 2010). Они позволяют достичь выздоровления в 80% случаев через 4 недели и 85-90% через 8 недель. Как правило, предпочтительнее для профилактики язвенных заболеваний, связанных с НПВП (The Med. Letter 1376; 2012).
542
41. Язвенная болезнь
В неосложненных случаях однократное введение вечером имеет такую же эффективность, как и многократное введение той же дозы. При приеме с пищей абсорбция замедляется, а эффект продлевается. Курение, особенно в вечернее время, снижает эффективность и увеличивает процент рецидивов во время хронического лечения. Внезапная остановка приема может привести к язвам двенадцатиперстной кишки, пищевода или желудка. В случае рецидивирующих язв или язв, вызванных НПВП, дозировка отдельных антигистаминных препаратов удваивается (Kethu, Current Therapy 2010). Для поддерживающего лечения используются дозировки, равные половине дозировок острой фазы. Продолжительное использование может привести к толерантности и потере эффективности (The Med. Letter 1376; 2012), чего не происходит с ингибиторами протонной помпы. Сегодня эта терапия была заменена схемами эрадикации геликобактерии и хроническая терапия предназначена только для случаев с частыми рецидивами. Показания � Краткосрочное и долгосрочное лече-
� Профилактика стрессовых язв от ние язвы двенадцатиперстной кишки. стресса, например, после кардиохи� Синдром Золлингера-Эллисорургического вмешательства, ожогов. на(см. конец главы) � Острый и хронический панкреатит � Язвенное кровотечение (см. гл. 46) (см. следующий пункт) � Лечение ГКС (см. главу 13) � Рефлюкс-эзофагит (см. гл. 47, пар. 13) � Анестезия: для профилактики синдромом Мендельсона.
XX Циметидин был первым, но сегодня из-за побочных эффектов и лекарственных взаимодействий редко используется. Средняя дозировка: 400 мг/12ч или 800 мг в один прием вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: диарея, запор, тошнота, сухость во рту, кожные высыпания, мышечные спазмы, зуд, гинекомастия, брадикардия, жар, головная боль, угнетение спинного мозга, сексуальные нарушения и импотенция из-за антиандрогенного действия, интерстициальный нефрит, повышение трансаминаз и креатининемии. В больших дозах (особенно после внутривенного введения и у больных с нефропатией или пожилых людей): спутанность сознаниия, галлюцинации и другие нарушения ЦНС. Препятствует метаболизму CYP450, повышает активность кумадина на 20% и других лекарственных препаратов таких как диазепам, фенитоин, нифедипин, аминофиллин, пропранолол, спирт, циклофосфамид, ксилокаин и хлордиазепоксид (см. пункт 12 главы 91). XX Ранитидин EMA рекомендовало приостановить продажу всех лекарственных препаратов на основе ранитидина в ЕС из-за небольшого уровня примеси, называемой N-нитрозодиметиламин (NDMA). NDMA классифицируется как вероятный канцероген. XX Фамотидин таб. 20-40 мг, ампулы в/в 20 мг, с длительным периодом полувыведения, применяется в дозировке 20 мг/12ч или 40 мг вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Эффективность, как уже упоминалось, сопоставима с эффективностью циметидина и ранитидина. Эндокринные или фармакологические ваимодействия незначительны. Побочные эффекты: (редко) диарея, головная боль, астения, запор, сухость во рту, тошнота и/или рвота, сыпь, кишечные расстройства, вздутие живота и анорексия.
41. Язвенная болезнь
543
Низакс таб. 150-300 мг, ампула в/в 100 мг. Аналогичен предыдущему. Дозировка: 150 мг/12ч или 300 мг/ сутки (Kethu, Current Therapy 2010); в/в100 мг в течение 15 мин 2-3 раза/сутки. Фармакологические взаимодействия незначительны. XX Роксатидин Neoh 2 таб. 75-150 мг, аналогичен предыдущему. Дозировка 150 мг/сутки. XX Низатидин
d) Антациды
Симптоматические препараты, устраняют боль, предназначены для поддержания pH между 3 и 5, в спокойные периоды совершенно бесполезны. Их принимают между приемами пищи, так как еда сама по себе снижает кислотность. Можно принимать 300 мл за 1 час до и 3 часа после еды и перед сном. Периодичность применения корректируется в каждом конкретном случае. Сегодня, в связи с наличием более эффективных и приемлемых для пациентов препаратов, они применяются реже, но во время беременности остаются препаратами выбора. Некоторые из этих препаратов способствуют развитию диареи (Mg гидроксид), другие вызывают запоры (Al гидроксид), поэтому хорошо их сочетать: как в случае с Maalox. Нет убедительных доказательств того, что они могут предотвратить язву желудка у пациентов, прнимающих НПВП или аспирин (The Med. Letter 1332; 2010). Антациды могут препятствовать всасыванию других препаратов, таких как тетрациклины, дигиталисные препараты, салицилаты, домперидон, и повышать активность антикоагулянтов. Бикарбонат натрия обладает высокой буферной способностью, но, в отличие от предыдущих, всасывается и может вызвать алкалоз, гипернатриемию и, при продолжительном лечении, даже камни в почках. Карбонат кальция (галеновый) также обладает высокой буферной способностью, но его использование не рекомендуется, поскольку кальций всасывается с негативным воздействием на секрецию желудка, либо непосредственно, либо стимулирует высвобождение гастрина с гиперсекреторным «ребаундом»; может также наблюдаться гиперпаратиреоз с нефрокальцинозом и повреждением почек.
e) Гастропротекторы
Сукральфат Антепсин таб. 1 г, порошки а пакетиках 2 г, сироп 20%. Полисахарид, состоящий из гидроксида алюминия и сахарозы. Подобен гепарину, но без антикоагулянтной активности, снижает активность пепсина на треть, но, прежде всего, образует защитный слой на слизистой оболочке. предотвращая пищеварительное действие пепсина и соляной кислоты. Полученные результаты сопоставимы с результатами, полученными при применении антигистаминных препаратов. Побочные эффекты (редко): запор, тошнота, сухость во рту, головная боль, понос, сыпь на коже и очень редко сонливость, головокружение. Дозировка: 1 г за 1 ч до 3-х основных приемов пищи и перед сном (Kethu, Current Therapy 2010), также прием 2 г/12 ч будет иметь ту же эффективность, что и 4 приема. Прием следует делать на пустой желудок и не сочетать с антацидами или антигистаминными препаратами, в противном случае эффективность будет снижена. Дикумарины, дигиталисные препараты и фенитоин следует принимать с перерывом не менее 2 часов. Это эффективное и безопасное
41. Язвенная болезнь
544
лекарство, полезное при хронической терапии и профилактике стрессовых язв (хотя и менее эффективное, чем H2 антигистаминные препараты и ингибиторы протонной помпы). Поскольку не всасывается, вместе с антацидами является препаратом выбора при беременности Тот факт, что препарат следует принимать 4 раза в день, вступает в лекарственные взаимодействия и вызывает запоры, особенно у пожилых людей, объясняет снижение популярности препарата.
f) Висмут
Бискаламмоний цитрат ДеНол таблетки 120 мг. Может вызывать механическую защиту путем наслоения прямо над местом повреждения, вероятного хелатирования пепсина и увеличения выработки простагландинов, а также за счет антибактериального действия против H. pylori, которая в 30% случаев уничтожается. Дозировка: 1 таб. за 30 мин до еды и через 2 ч после ужина. Используется в сочетании с антибиотикотерапией (см. выше). Доступно в комбинации с метронидазолом и тетрациклином Pylera таб 140 мг + 125 мг + 125 мг
g) Простагландины
Цитотек мизопростол таб. 200 мкг (аналог PGE-1) (см. гл. 20), синтетический простагландин, используемый в профилактических целях вместе с ингибиторами протонной помпы и в ходе хронической противовоспалительной терапии у пациентов в возрасте > 60 лет или при сопутствующей терапии кортикостероидами или дикумаринами или язвой в анамнезе (Malfertheiner,Lancet 374, 1449; 2009). Не является препаратом выбора из-за побочных эффектов: диарея, спазмы в животе, споттинг, дисменорея, и необходимости частого применения (The Med. Letter 1332; 2010). Дозировка: 200 мкг/6ч (Kethu, Current Therapy 2010). Половина дозировки лучше переносится и столь же эффективна. Противопоказан во время беременности, может привести к аборту. Эффективен только при лекарственных язвах с выздоровлением в течение 8 недель в 71% случаев.
3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Выполняются различные операции: резекция желудка (ограничивается случаями, когда другой вид вмешательства невозможен) и ваготомия в сочетании с пилоропластикой или антрэктомией. Лечение резерва в следующих случаях: a) Осложнения: � окклюзия � кровотечение (см. ниже) � перфорация � рак (язва желудка) � рецидив язвы желудка после хирургического лечения b) Если симптомы не устраняются с помощью хорошо подобранной медикаментозной терапии, а активность пациента в течение большей части года ограничена, необходимость вмешательства решает сам пациент; это происходит менее чем у 5% пациентов.
4. ОСЛОЖНЕНИЯ У 10-20% пациентов возникают осложнения без симптомов (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005).
41. Язвенная болезнь
545
1. Кровотечение
Встречается в 20% случаев двенадцатиперстной кишки и 10% язв желудка и 50% представляют собой кровотечения из верхнего отдела кишечника (см. гл. 47 par 19). Факторами риска являются коагулопатии, механическая вентиляция, стресс, противовоспалительные препараты (Kethu, Current Therapy 2010). Лечение то же. У 80% остановка происходит спонтанно, хотя рецидивы случаются в течение 2 дней в 25% случаев. Смертность составляет 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010). XX Покой и контроль артериального давления, венозного давления и количества мочи. XX Полезна, особенно в первые 24-48 часов, как для диагностических, так и для терапевтических целей, эндоскопия - уменьшает потребность в переливании наполовину и уменьшает рецидивы на 75%. Ее применение особенно полезно при наличии гипотензии, гематемезиса, в возрасте > 60 лет или с сопутствующими заболеваниями. Применение склерозантов и адреналина или коагуляции сосудов эффективно в 90% случаев, снижая потребность в хирургическом вмешательстве до менее 10% XX Лечение геморрагического щока (см. главу 28, п. 1). XX Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Лучше всего - свежая кровь или ее производные. Можно использовать антифибринолитики, такие как ε-аминокапроновая кислота, действующая в дозировке 4 г/сутки, и транексамовая кислота 1 г/4ч. Использование местных коагулянтов, таких как топостазин (тромбин), дает очень относительные преимущества. То же самое можно сказать и о промывании желудка физраствором, содержащим норадреналин, или разбавленной перекисью водорода с помощью назогастрального зонда. XX Ингибиторы протонной помпы не оказывают влияния на текущее кровотечение; они рекомендованы в больших дозах или в/в перед выполнением эндоскопии при кровотечениях; они снижают рецидивы (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008). XX В отличие от ингибиторов протонной помпы, антигистаминные препараты не останавливают кровотечения и не могут уменьшить рецидивы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Предлагается использование соматостатина или аналогичного ему Octreotide Sandostatin который заменил вазопрессин (см. главу 28, пункт 4, глава 45, пункт 2), 100 мкг болюсом и затем 50-100 мкг/ч. Возможно, эффективно, но не так, как при варикозном кровотечении из пищеводных вен. Используется, если эндоскопия недоступна или не оказала никакого эффекта. Селективная интраартериальная инфузия вазопрессина (см. гл. 45 п. 2) не нужна. XX Селективная эмболизация используется редко. XX Хирургическое лечение. Выполняется в случае неудачи или недоступности эндоскопии (10% случаев). Таблица 41.4.1
Показания к хирургическому лечению
� Гиповолемический шок, несмотря на � Рецидивирующее кровотечение переливание до 3 л крови � Пациенты старше 60 лет с массивным � Кровотечение выше 500 мл/8ч. кровотечением � Медленное кровотечение, но продол- � Неудачная эндоскопия жающееся 2-3 дня � Сопутстующая перфорация � Сосуд, видимый внутри кратера
41. Язвенная болезнь
546
2. Окклюзия
Встречается в 2% случаев (Kethu, Current Therapy 2010) и в основном при язвах двенадцатиперстной кишки: XX Назо-гастральный зонд не менее 48 часов. Полезным тестом является введение через зонд 750 мл физраствора, и если через 30 минут застой превышает 400 мл, держите зонд в течение 5-7 дней. XX Коррекция гидроэлектролитических изменений (см. главу 22). XX Коррекция кислотно-щелочных изменений (см. главу 23). XX Эндоскопическое обследование в течение 24-72 часов может быть полезным для постановки диагноза. XX Хирургическое лечение.
3. Перфорация и пенетрация
Они встречаются одинаково часто (5-7%) при язвах двенадцатиперстной кишки и желудка. Хирургическое лечение, предпочтительно эндоскопическое в сочетании с медикаментозной терапией.
4. Озлокачествление
Происходит при язвах желудка в 0,5-1% случаев. Хирургическое лечение и/или противоопухолевая терапия.
5. ЯЗВА ЖЕЛУДКА Лечение сложнее, чем при язве двенадцатиперстной кишки, оно требует более длительной терапии и более высоких дозировок. Избегайте препаратов, повреждающих желудок, таких как аспирин и НПВП. Ингибиторы протонной помпы и антибиотики. Н2-Антигистаминные препараты: полезны в краткосрочной перспективе (в течение 3 месяцев) и в дополнение к ежедневному применению; плохо подходят для хронической терапии. Сукральфат: противоречивые результаты. Хирургическое лечение: zz подозрение на злокачественное поражение; zz увеличение диаметра во время лечения; zz о тсутствие выздоровления через 8-12 месяцев (для язв диаметром < 2,5 см) или 12-15 месяцев (для язв диаметром > 2,5 см) при хорошо проведенной медикаментозной терапии; zz осложнения.
6. ДЕМПИНГ-СИНДРОМ XX Частое дробное питание; пища, богатая белками и жирами, с малым содержанием сахара и воды. Избегайте питья до 30-60 мин. XX Избегайте гипертонических растворов (как сладких, так и соленых) и слишком горячих или слишком холодных продуктов. XX Молоко часто плохо переносится. С другой стороны, пищевые волокна (например, отруби) полезны для замедления опорожнения желудка. XX Рекомендуется лежать в течение 15 минут после каждого приема пищи. XX Антихолинергические средства: они менее эффективны, чем перечисленные выше. XX Ципрогептадин периактин (см. гл. 14), 1 капсула за 1-2 часа до еды.
41. Язвенная болезнь
547
7. СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА Является причиной < 1% язв двенадцатиперстной кишки и обусловлен гиперзернистой гастриномой, из которых 2/3 являются злокачественными и 25% - частью I типа MEN (см. главу 68 п. 16) (Kethu, Current Therapy 2010). XX Гидроэлектролитическое восполнение, особенно в случае сопутствующей диареи в 60% случаев (см. главу 22). XX Антигистаминные Н2 препараты в высоких дозах (см. выше). XX Ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора, поскольку они более эффективны (см. выше). XX Хирургическое лечение, если отсутствуют метастазы или изолированные метастазы в печень или если медикаментозная терапия неэффективна. Это медленно растущие опухоли с выживаемостью 80% в течение 15 лет при отсутствии метастазов и 30% в течение 10 лет при метастазах в печени.
42
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ
Подробнее Ford, BMJ 346, f432; 2013; The Med. Letter-TG 10, 7; 2013 Лечение должно быть индивидуальным для каждого пациента в зависимости от степени, фазы заболевания и внекишечных проявлений, с целью улучшения качества жизни, поддержания заболевания в стадии ремиссии, минимизации осложнений заболевания или терапии, такой как кортикостероиды (Swaroop, Current Therapy 2017). На протяжении многих лет используются только два препарата: салазопирин (с активной частью месалазином или аминосалициловой кислотой) и кортикостероиды, но в последние годы было предложено много новых препаратов. Таблица 42.0.1
Легкий (70%) Умеренный (25%) Тяжелый (5%)
Язвенный колит 5 лет наблюдения Смертность
Резекция
Ремиссия
Рецидив
0% 3% 25%
0% 4% 30%
90% 85% 40%
65% 60% 50%
1) Отдых, как физический, так и Клинические аспекты 42.0.1 умственный, имеет немаловажJAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 ное значение. CDC http://com4pub.com/qr/?id=330 Пациента нужно госпитализировать: XX если диагноз еще не установлен, XX если сопровождается тяжелыми симптомами или осложнениями, XX сли это дети, пожилые или беременные женщины, XX если нет результатов от лечения на дому. 2) Диета (см. гл. 43). Ограничения в питании не имеют большого значения. Следует поощрять потребление 2,500-3,000 калорий в день со 130-150 граммов белка в день. Поливитамины. Избегайте продуктов питания, признанных вредными для пациента (молоко и его производные, кофе и алкоголь). Парентеральное питание (см. главу 24) необходимо только в самых тяжелых формах, при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, чтобы обеспечить кишечнику «отдых». 3) Психотерапия. Возможно, ни одно другое заболевание не является настолько психологически зависимым, поэтому следует рекомендовать психотерапию, медикаментозная терапия должна быть зарезервирована для случаев с конкретными показаниями. Транквилизаторы и/или антидепрессанты с антихолинергическим действием (см. главу 15) могут быть опасны на острой стадии заболевания. Ассоциации пациентов полезны для получения более полной информации. 4) Мониторинг и коррекция гидроэлектролитического дисбаланса (см. главу 22). 5) Антихолинергические препараты (см. главу 4). Они используются для уменьшения болей в кишечнике, но обычно неэффективны
42. Язвенный колит
550
и могут, в наиболее серьезных случаях, вызывать атонию кишечника вплоть до мегаколона, и потому противопоказаны. 6) Антидиарейные препараты (см. гл. 40), не рекомендованы в острой фазе, моут использоваться в умеренных хронических формах (Swaroop, Current Therapy 2017). Таблица 42.0.2 Лекарственные препараты при язвенном колите (The Med. Letter-TG 10,7; 2013) Тяжесть заболевания Рекомендуемые препараты ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ От легкой до умерен- Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО ной: Бальсалазид 2,25 г 8 ч ПО Индукция ремиссии Ольсалазин 0,75-1,5 г/12ч ПО Сульфасалазин 4 г/день Месалазин ректально: супп. рект.о 4 г/день в течение 3-6 недель супп. 500 мг 12 ч или 8 ч до 1000 мг/день Ректально гидрокортизон: пена 10% 1 аппликация в день 12 ч 2-3 недели
Альтернативные препараты Преднизон 40-60 мг/день ПО Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ день ПО Сульфасалазин 1 г/день ПO Инфликсимаб 5 мг/кг внуривенно (на неделе 0, 2 и 6)
Поддержание ремиссии
Месалазин 1,6.2,4 г 1 раз в день ПО Азатиоприн 2-3 мг/кг/сутки ПО Бальсалазид 3-6 г/сутки в разделен- Меркаптопурин 1,5 мг/кг ПО ных дозах Сульфасалазин 1 г/12 ч ПО Ольсалазин 500 мг/12 ч ПО Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед Ректальный месалазин: супп. 5001000 мг/сут. Сусп. ректально 2-4 г/день
Тяжелая форма: Индукция ремиссии
Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Гидрокортизон 300 мг ВВ Метилпреднизолон 60 мг/сутки ВВ Infliximab 5 мг/кг ВВ (на неделе 0,2 и 6)
Поддержание ремиссии
Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Сульфасалазин 1-2 г/12ч ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сутки ПO Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ 8 нед
Циклоспорин 2-4 мг/кг ВВ Такролимус 0,05-0,2 мг/кг/кг/сутки ПO в два приема (минимальный уровень целевой 5-15 нг/мл)1 Сульфасалазин 1 г ПO в день.
Резервуарный илеит Индукция ремиссии
Метронидазол 250 мг/8ч ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО
Поддержание ремиссии
Пробиотики: VSL#3 6-18 кпс/сутки Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ (в ПO будние дни 0, 2 и 6) Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед
1
Ректально месалазин: супп. 500 мг/8ч. супп. 1000 мг/сутки сусп. рект. 4 г/день в течение 3-6 недель
Для определения оптимальной дозировки и продолжительности лечения необходимы дополнительные данные.
7) Аминосалицилаты Салицилазосульфапиридин или сульфасалазин или салазопирин Салазопирин En таб 500 мг, 2-4 таб. 4 р/день, поддерживающая дозировка 2 таб. каждые 12 часов. Препарат выбора для легких и умеренных форм, как для ндукции ремиссии, так и для поддержания (Ford, BMJ 346, f432; 2013) (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). Является пролекарством. Месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 1 г содержит 600 мг сульфапиридина и 400 мг аминосалициловой кислоты или месалазина; первый, который действует только как вектор, отвечает за большинство побочных эффектов, но позволяет второму пересечь большую часть пищеварительного тракта в неизменном виде, пока он не начнет
42. Язвенный колит
551
оказывать свое терапевтическое действие. Месалазин оказывает противовоспалительное, бактерицидное, антипролиферативное и антиоксидантное действие путем ингибирования лейкотриенов и снижения экспрессии интерлейкина 1 (IL-1) и TNF-α (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Представляется, что он может защитить от развития рака толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Ремиссия достигается в 35-50% случаев в течение 2 недель (The Med. Letter-14, 7; 2018). Хроническая поддерживающая терапия показана при наличии более 3 рецидивов в год и поддерживает ремиссию в 55-75% (The Med. Letter-14; 2018). Некоторые авторы считают, что прерывистая терапия столь же эффективна, как и непрерывная терапия. Формы с поражением левых отделов толстой кишки более чувствительны к лечению. Чтобы лечение переносилось легче, следует начинать с малых доз и принимать на полный желудок: 1 капсула во время еды. Ответ на лечение обычно наступает в течение 4 недель, а в некоторых случаях даже 12. У пациентов с дистальным поражением кишечника или с непереносимостью при пероральном приеме могут применяться клизмы (3 г на 100 мл). Побочные эффекты (20%): головная боль, тошнота, анорексия, диарея, изжога, светочувствительность, повреждения кожи, рвота и редко гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз (особенно в первые несколько месяцев), головокружение, лихорадка, SLE, олигоспермия (обычно эти побочные эффекты устраняются путем снижения дозы). Противопоказан пациентам с дефицитом глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы или аллергией на сульфаниламиды. В течение первых 3 месяцев лечения анализы крови следует проводить каждые 2-4 недели, затем каждые 3 месяца. Предшествовавший эпизод агранулоцитоза, явного гемолиза или гепатита на фоне терапии салазопирином являются противопоказаниями к ее продолжению. При других побочных эффектах лечение можно приостановить на 5-7 дней и возобновить с более низкими дозировками (ниже 50%). Сочетание с пероральными гипогликемическими средствами, фенилбутазоном и пероральными антикоагулянтами может усилить их действие. Уменьшает абсорбцию дигоксина на 25%. Препятствует всасыванию фолиевой кислоты, поэтому необходим ее прием 1 мг/сутки. Не комбинируйте с другими антибиотиками, поскольку они разрушают кишечную флору и могут снизить эффективность. В составах с отсроченным высвобождением с рН-чувствительной пленкой избегайте сочетания с гастропротекторами, так как они могут преждевременно растворить пленку (The Med. Letter-14; 2018). Препарат представляется безопасным во время беременности и кормления грудью. Препараты на основе только месалазина или 5-аминосалициловой кислоты или медленного высвобождения доступны с меньшим количеством побочных эффектов (< 5%), но такой же эффективностью, хотя они более дорогие. Они должны быть зарезервированы для случаев непереносимости салазопирина или когда он неэффективен. 80% пациентов, не переносящих салазопирин, переносят месалазин. XX Месалазин Асаколь таб 400-800 мг, супп. 0,5-1 г, пена ректальная 2-4 г, клизма 2-4 г, покрытая эудрагитом S, выделяет препарат при pH > 7 на уровне терминального отдела подвздошной кишки (15-30%) и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Является первым выбором в качестве
552
42. Язвенный колит
поддерживающего средства при ремиссии (The Med. Letter-14; 2018) и у недавно диагностированных пациентов с легкой и средней формой (Swaroop, Current Therapy 2017). Форма с замедленным высвобождением Mesavancol таб. 1200 мг обеспечивает преимущество однократного применения в день. Дозировка: 1,5 г/ сут. Противопоказан при фенилкетонурии (The Med. Letter 1312; 2009). Pentasa таб. 0,5-1 г, клизма 2-4 г/сутки - это медленно высвобождающийся тип месалазина, покрытый эудрагитом L, который выделяет препарат при pH > 6 и поэтому на уровне тонкой кишки и не достигает толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Дозировка - 1 таб./6ч. Клизмы и суппозитории исользуются при формах, затрагивающих прямую кишку или сигму (Bitton, Current Therapy 2003). Они обладают той же эффективностью, что и клизмы на основе кортизона. Дозировка 1,5 г/сутки имеет ту же эффективность, что и 3 г/сутки салазопирина, но меньше побочных эффектов. XX Бальсалазид Бальзид 750 мг, является пролекарством, а месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-14; 2018). Поддерживающая доза: капс/8 ч. 8) Антибиотики Метронидазол, ципрофлоксацин или рефаксимин используются в отдельных случаях, но их применение не одобрено FDA (The Med. Letter-TG 10.7; 2013). Похоже, они эффективны в случаях резервуарного илеита.
9) Кортикостероиды (см. главу 13). Это препараты доказавшие свою эффективность, особенно в острой фазе, для получения ремиссии, с коэффициентом успешности от 13% до 80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Но хорошо оставить их использование для средние и тяжелые формы или случаи, которые не поддаются другой терапии (Swaroop, Current Therapy 2017). Непрерывная терапия не рекомендуется. Они не имеют значения для поддержания ремиссии (положительные результаты только в 30%) и не способны снизить частоту рецидивов. После 2 недель терапии 50% пациентов находятся в стадии ремиссии и 40% - в стадии улучшения, через 3-5 недель процентное соотношение увеличивается до 70% и 20% соответственно. У пациентов в ремиссии через 6 недель после начала терапии следует начинать постепенное снижение дозировки до отмены в течение 3-4 месяцев (The Med. Letter-14; 2018). Если во время поддерживающей терапии салазопирином происходит обострение заболевания, рекомендуется немедленно начать с высоких доз кортизона (1 мг/кг/сутки преднизона) в течение 2-6 недель или до достижения ремиссии, затем перейти к 0,5 мг/кг/ сутки в течение 3-4 недель и наконец к поддерживающим дозам в течение 2-3 месяцев. Если дозировка преднизона превышает 0,2 мг/кг/сутки в течение нескольких месяцев, предпочтительнее сделать холектомию. В формах, ограниченных прямой кишкой и сигмой, очень полезны клизмы с 100 мг гидрокортизона дважды в день, а лучше с новым кортиостероидом, с минимальным всасыванием в кишечнике и поэтому меньшим числом побочных эффектов, таким как будесонид Entocir капс. 3 мг (Swaroop, Current Therapy 2017), или Кортимент капс. 9 мг; высвобождается на уровне дистального отдела подвздошной кишки и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) препарат Uceris с длительным высвобождением также одобрен FDA (The Med. Letter-14, 7; 2018), также в форме пены из-за индукции ремиссии у пациентов с
42. Язвенный колит
553
активным дистальным язвенным колитом от легкой до умеренной степени с расширением до 40 см от анального края (The Med. Letter 2; 2016). При первом прохождении через печень элиминируется 90% препарата, имеющего сродство к рецепторам в 50-100 раз выше, чем у преднизона.Беклометазон также обладает высокой абсорбцией слизистую оболочку и минимальной системной биодоступночерез стью. Ректальные кортикостероиды, клизмы могут достичь селезеночного изгиба (The Med. Letter-14; 2018). 10) Иммунодепрессанты (см. главу 13). Для достижения эффективности может потребоваться до 6 месяцев, поэтому их можно использовать только при лечении хронических заболеваний (The Med. Letter-14; 2018). В резерве для пациентов, которые не реагируют на кортиостероиды (Ford, BMJ 346, f432; 2013) и для которых операция противопоказана или нежелательна (Lichtenstein, Current Therapy 2006): zz Азатиоприн 2,5 мг/кг/сутки или 6-Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки в течение не менее 3-6 месяцев (Swaroop, Current Therapy 2017). В течение 6 месяцев после их сочетания с кортикостероидами у 30% пациентов наблюдается ремиссия, у 30% улучшается состояние. Рецидивы могут наблюдаться у 15-80% пациентов с возможными побочными эффектами, такими как миелосупрессия и возникновение оппортунистических инфекций, реакции гиперчувствительности, нарушения функции печени и панкреатит zz (Ford, BMJ 346, f432; 2013). zz Циклоспорин (см. главу 13) Лечение начинается с инфузионного введения 2-4 мг/кг/сутки каждые 4 часа и, в случае положительного ответа, переводится на пероральный прием и увеличивается до 5-7 мг/кг/сутки (Swaroop, Current Therapy 2017). Хотя обнадеживающие результаты были получены в 85% случаев, он предназначен для наиболее серьезных и устойчивых к кортикостероидам (The Med. Letter-14; 2018), по сравнению с которыми он действует быстрее, но менее эффективно, поэтому используется только в качестве “моста” к другим методам лечения. zz Такролимусная Prograf амп. в/в 5 мг, таб. 0,5-1-5 мг. Используется в качестве альтернативы циклоспорину (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). zz Микофенолат мофетил Селлсепт 250 мг, 500 мг. Используется в сочетании с циклоспорином или такролимусом. zz Метотрексат 15-25 мг/нед в/м может использоваться для ндукции ремиссии у пациентов, не реагирующих на обычную терапию, хотя некоторые авторы считают его менее эффективным, чем при болезни Крона (The Med. Letter-14;2018). Как только ремиссия достигнута, поддерживающая доза составляет 15 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). Противопоказан при беременности (Swaroop, Current Therapy 2017). 11) Разное. Исследуются эйкозапентаеновая кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, зилейтон (см. гл. 35), γ-глобулины, моноклональные антитела, низкомолекулярные гепарины, никотиновые пластыри, алоэ вера (Peppercorn, Current Therapy 2009). Пробиотики кажутся полезными для поддержания ремиссии при резервуарном илеите после илеоанального анастомоза (The Med. Letter-14; 2018). XX Одобренные FDA Инфликсимаб Ремикейд (см. главу 43) амп. в/в 100 мг и Адалимумаб Хумира являются моноклональными антителами, ингибирующими фактор некроза тканей α и
554
42. Язвенный колит
эффективными при умеренных и тяжелых формах (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Рекомендуются, когда другие методы лечения не эффективны(Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Для стимулирования ремиссии препарат Infliximab в дозе 5 мг/кг с повторным приемом через 2 и 6 недель, для поддержания 5 мг/кг каждые 8 недель (Swaroop, Current Therapy 2017), а для Adalimumab 160 мг п/к, 80 мг на второй неделе, а затем 40 мг каждые 2 недели в качестве поддерживающей терапии 2018. Также одобрен FDA Golimumab Simponi для индукции и поддержания ремиссии у умеренно тяжелых пациентов, которые не ответили, не переносят или нуждаются в постоянном лечении кортикостероидами (The Med. Letter 1439; 2014). Дозировка: 200 мг/нед стартовая, затем 100 мг/ нед, поддерживающая 50 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). XX Анти-альфа4 Натализумаб Тисабри, амп. 300 мг, моноклональные антитела, направленные против субъединицы альфа-4 интегринов, блокирующие их взаимодействие и приводящие к снижению хемотаксиса. Эффективен для индукции и поддержания ремиссии заболевания в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели (Rezapour, Current Therapy 2020). Другим препаратом, относящимся к этой категории, является Ведолизумаб Энтивио амп. 300 мг, дозировка 300 мг в 0, 2 и 6 неделю для ремиссии и каждые 8 недель для поддержания (Rezapour, Current Therapy 2020) XX Тофацитиниб Xeljanz таб. 5 мг представляет собой ингибитор янус-киназы (JAK), показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдается неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционной терапии или биологического агента. В одном исследовании он вызывал ремиссию у 18% пациентов, которые ранее принимали ингибитор ФНО, у 34% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день, и 41% пациентов, получавших лечение 10 мг два раза в день находились в ремиссии 52 недели (The Med. Letter-14; 2018). Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня холестерина, сыпь, головная боль, лимфоцитопения, нейтропения, низкий уровень гемоглобина, диарея и опоясывающий герпес (The Med. Letter-14; 2018). Были серьезные, иногда со смертельным исходом, инфекции, случаи туберкулеза и других оппортунистических инфекций. Необходимо контролировать лимфоциты на исходном уровне, а затем каждые три месяца, а уровни нейтрофилов и гемоглобина на исходном уровне, после 4-8 недель лечения, а затем каждые три месяца. Он метаболизируется CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, могут повышать концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови. Лекарства, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами CYP2C19, такие как флуконазол, также повышают концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови (The Med. Letter-14; 2018). В случае одновременного приема следует уменьшить дозировку тофацитиниба. Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, снижают уровень тофацитиниба, поэтому следует избегать одновременного применения. Его нельзя использовать с другими биологическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн. В некоторых долгосрочных исследованиях злокачественные новообразования чаще встречались у пролеченных пациентов (The Med. Letter-14; 2018)
42. Язвенный колит
555
Клинические формы
a) Легкая (4-6 дефекаций в день без слизи и крови). zz Ограничивается прямой кишкой (30% случаев): месалазин 1 клизма в день и, при отсутствии ответа, добавить клизму Будесонида вечером, до достижения ремиссии (< 3 дефекаций в день), затем 1-2 клизмы в неделю в течение 2-3 недель. Поддерживающая терапия месалазином производится перорально или с помощью клизмы или свечей и является более эффективной, чем кортикостероиды. Годовое снижение рецидивов с 90% до 20%. zz Распространяется на всю толстую кишку: начать с одного месалазина перорально и добавить кортикостероиды в клизмах или системно, при отсутствии результатов через 3-4 недели. Поддерживающая терапия - всегда месалазин. b) Средняя (7-9 дефекаций в день со слизью и кровью, анорексия, тошнота, астения), только месалазин в течение 2-3 недель. Улучшения наблюдаются в 50-75% случаев через 3 недели - 3 месяца, если не получены результаты добавить кортикостероиды в клизмах в течение 2 недель и, если не эффективны, перорально или иммуносупрессивная терапия (азатиоприн или меркаптопурин). Подходящим терапевтическим вариантом является Infliximab 5 мг/кг, 5 мг на 0, 2 и 6 неделе. Сочетание с азатиоприном (2,5 мг/ кг) показала превосходство над сочетанием с кортикостероидами или монотерапией (The Med. letter, 14; 2018). c) Тяжелая (> 10 дефекаций в день): лечение начинается с кортикостероидов в/в и продолжается после улучшения состояния месалазином, обычно через 5-10 дней. Остерегайтесь гидроэлектролитических изменений. В рефрактерных случаях используются иммунодепрессанты и/или циклоспорин, что дает положительные результаты в 75% случаев в течение 7-10 дней. d) Молниеносный ректоколит (5-10% случаев) и токсический мегаколон (диаметр поперечной толстой кишки > 6 см) (1-2% случаев). zz Не питаться через рот, назогастральный зонд, парентеральное питание, профилактика обезвоживания и электролитических расстройств, особенно K. Полное парентеральное питание (см. главу 24). zz Антибиотики, обычно цефалоспорины 3-го поколения или метронидазол + аминогликозид. zz Кортикостероиды, дексаметазон 4 мг/6ч или гидрокортизон 300-400 мг/сутки в течение 10-20 дней. При формах, ограниченных прямой кишкой, 2-3 клизмы гидрокортизона в день. zz Циклоспорин препарат резерва для устойчивых случаев. zz Избегайте применения антихолинергических средств и опиоидов. zz Рассмотрите операцию, если нет эффекта через 7-10 дней после приема циклоспорина или 48-72 часа при фульминантной форме или токсическом мегаколоне. zz Положение лежа на животе в течение 15-20 минут каждые 2-3 часа для содействия декомпрессии кишечника. zz Месалазин может быть рассмотрен только после того, как острый приступ будет разрешен. В рефрактерных случаях можно использовать азатиоприн или меркаптопурин. e) Во время беременности (см. главу 43) У пациентов, проходящих лечение, меньше осложнений внутриутробного развития, чем у пациентов, не получающих лечение. Хотя
42. Язвенный колит
556
некоторые авторы показали тератогенность салазопирина у животных, у человека она не подтверждена. Недавний мета-анализ не выявил значимой связи между осложнениями беременности и приемом салазопирина, а недавнее исследование показало высокий риск неонатальных пороков развития у женщин, принимающих азатиоприн в первые месяцы беременности (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Поэтому терапия, даже во время беременности, остается неизменной. У 30% ухудшение, у 30% улучшение. Биологические препараты преодолевают плацентарный барьер в третьем триместре беременности, но, по мнению многих авторов, их можно использовать в самых низких эффективных дозах (Razapour, Current Therapy 2020). f) Профилактика новообразований (см. гл. 43) Контрольная биопсия проводится каждые 1-2 года, с 8-10 года после начала заболевания, для выявления повышенного риска рака толстой кишки (Razapour, Current Therapy 2020), хотя некоторые недавние исследования показывают, что риск рака толстой кишки сопоставим с риском для населения в целом (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Таблица 42.0.3 Осложнения:
острой фазы:
хронической фазы:
перфорация и массивное фистулизация кровотечение озлокачествление токсический мегаколон псевдополипоз (> 6 см) окклюзия
1. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ Хирургиеское лечение необходимо 25% пациентов (Swaroop, Current Therapy 2017): zz Фульминантный ректоколит (см. выше) zz Частые и тяжелые эпизоды обострения и непереносимость медикаментозной терапии или необходимость приема Преднизона > 15 мг/сутки при хронической терапии. zz Наличие осложнений, таких как колоректальная неоплазия zz Продолжительность болезни у лиц высокого риска более 10 лет (обширное поражение толстой кишки, начало заболевания в детстве). В этих случаях рекомендуется проводить проктосигмоидоскопию каждые 6 месяцев и колоноскопию каждые 12-18 месяцев. После 20 лет болезни риск заболевания раком составляет 10% каждые десять лет. Возможным осложнением может быть резервуарный илеит в 30% случаев. Обычно он характеризуется увеличенным количеством дефекаций, с острыми позывами или недержанием фекалий. Реагирует на лечение антибиотиками (метронидазолом и ципрофлоксацином) или на терапию пробиотиками. Может стать хроническим в 5% случаев, и в этих случаях единственным вариантом является постоянная илеостома (Ford, BMJ 346, f432; 2013).
БОЛЕЗНЬ КРОНА
43
Подробнее The Med. Letter 14 2018, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014 Не существует этиотропКлинические аспекты 43.0.1 ной терапии, поэтому лечение паллиативное и похоже JAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 на лечение язвенного колита, но CDC http://com4pub.com/qr/?id=332 эффективность различных препаратов отличается. Лечение должно быть как можно более консервативным в связи с высокой частотой рецидивов после хирургического лечения. Важным является междисциплинарный подход, включающий оценку питания и коррекцию образа жизни, например, отказ от курения, который может снизить риск рецидива на 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Выбор метода лечения зависит от нескольких факторов, таких как индукция, сохранение ремиссии заболевания, побочные эффекты и долгосрочные риски и индивидуальная ответная реакция (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Пациенты с тяжелым фенотипом заболевания должны быть кандидатами на раннюю комбинированную иммуносупрессивную терапию (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Лечение острой стадии заболевания Индукция ремиссии требует применения иммуносупрессантов, таких как кортикостероиды, с последующим масштабированием. В случае одновременной терапии двумя иммуномодуляторами или лечения анти-TNF, следует избегать применения кортикостероидов (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Острая фаза также требует симптоматического лечения из-за возможной различной локализации заболевания. 1) Постельный режим на протяжении всей острой фазы. 2) Диета. Хотя не было доказано, что эти факторы вызывают или усугубляют болезнь, диета полезна для уменьшения симптомов и воспаления. Рацион должен быть легким, высококалорийным (3000-3500 калорий в день), высокобелковым и гиполипидным (40-60 г/сутки) при стеаторее (полезны среднецепочечные триглицериды, которые легко всасываются без липазы), богатым углеводами и поливитаминами. Особенно важны жирорастворимые витамины, В12 и фолиевая кислота, в дополнение к железу, цинку, селену, кальцию (1,5 г/сутки) и электролитам. Непереносимость встречается в 4 раза чаще, чем у обычного населения. Следует избегать плохо переносимых продуктов питания: цветная капуста, брокколи, спаржа, капуста, жирные продукты, спелые фрукты, чай, кофе и газированные напитки, но исключать молоко у всех пациентов неразумно. В случае дефицита всасывания, вызванного значительной резекцией кишечника (> 100 см), полезно использовать легкоусвояемые и малоотходные продукты. Продукты с высоким содержанием клетчатки не рекомендуются при стенозе кишечника. Есть уже готовые диеты. При острой стадии заболевания, при обострении и подготовке к хирургическим операциям некоторые руководства рекомендуют парентеральное питание (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (см. главу 24).
558
43. Болезнь крона
При стеаторее увеличивается всасывание оксалатов и риск появления камней в почках от гипероксалурии (см. кап. 55). Полезны диетические добавки. 3) Симптоматическое лечение диареи (см. главу 40) с помощью лоперамида, но только временно. В случаях, когда причиной являются соли желчных кислот, которые не всасываются в терминальном отделе подвздошной кишки из-за ее поражения или удаления хирургическим путем, холестирамин Квестран 4 г / день может быть очень эффективным (см. Главу 69). При тяжелой стеаторее противопоказано, потому что если пораженная или хирургически удаленная часть больше 100 см, стеаторея может усугубиться. Могут быть полезны энтеропротекторы. 4) Антихолинергические препараты (см. главу 4) при схваткообразных болях. Не используются при тяжелых приступах, из-за риска токсической дилатации кишечника. 5) Аминосалицилаты лишь умеренно более эффективны, чем плацебо, в индукции ремиссии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Препараты, высвобождающиеся в толстой кишке, не эффективны при болезни Крона, локализующейся в подвздошной кишке. Препарат медленного высвобождения Pentasa (см. главу 42) используется в случае илеита в дозировке 4 г/сутки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Кортикостероиды (см. главу 13) (см. главу 42). Способны вызывать ремиссию острой фазы в 40% случаев (Razapour, Current Therapy 2020). Как только ситуация будет под контролем, в течение 6-8 недель их необходимо сначала сократить, а затем отменить (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективны в индукции ремиссии, но не в предотвращении рецидивов. Не используются для профилактики и хронической терапии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). В некоторых случаях для контроля симптомов необходима хроническая терапия, и следует рассмотреть вопрос о том, не является ли операция предпочтительной. Рекомендации NICE рекомендуют применение преднизолона 30-40 мг или будесонида энтоцира 3 мг/8ч (см. гл. 42) перорально, который высвобождается в терминальной подвздошной кишке и проксимальном отделе толстой кишки. (Razapour, Current Therapy 2020), или в клизмах. Благодаря низкой биодоступности (10-15%) и быстрой метаболизации в печени CYP450, имеет меньше побочных эффектов (Razapour, Current Therapy 2020). Острофазовая доза 9 мг/сутки утром и в качестве поддерживающей дозы 6 мг/сутки (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Рекомендуется, если вовлечена подвздошная кишка или правые отделы толстой кишки (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективность хронического применения, например, в течение одного года, еще не доказана (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). В качестве альтернативы можно использовать преднизон, начиная с 0,5 мг/кг/сутки, дексаметазон 4 мг/ч или АКТГ 40 U/8ч в течение 10-15 дней, а затем уменьшить дозировки (всегда помните о возможности фистулизации или кровотечения). АКТГ не имеет никаких преимуществ перед кортизоном. Рецидив возникает в 75% случаев в течение одного года после прекращения лечения. 30-50% пациентов, получающих лечение кортикостероидами, становятся стероидо-резистентными или стероидо-зависимыми.
43. Болезнь крона
559
Показания: XX системные проявления, такие XX диарея, которая не отвечает как лихорадка или потеря на терапию, мальабсорбция веса XX обострения. XX рецидивы после хирургичеXX субокклюзии ского вмешательства XX заболевание, ограниченное XX обширное поражение тонкой кишкой (формы реагирующие на салазопирин) Клизмы могут быть полезны при формах с вовлечением левой ободочной кишки. Средняя продолжительность лечения составляет 3 месяца, а улучшение наступает в 70% случаев через 3-7 недель. Их длительное использование, как и других препаратов, не снижает частоту рецидивов и обострений. 7) Иммунодепрессанты (см. главу 13) препараты резерва при неэффективности вышеописанной терапии и для поддерживающей терапии (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). XX Азатиоприн и Меркаптопурин позволяют снизить или приостановить использование кортикостероидов в 75% случаев при заживлении свищей в 30% случаев. Ответ достигается через 2-6 месяцев, иногда через 9 месяцев. Рецидивы в течение 3 лет сокращаются с 60% до 25%. Факторами риска рецидивов даже при лечении являются женский пол, молодой возраст и время, необходимое для ремиссии > 6 месяцев. Продолжается в течение 4 лет после достижения ремиссии. XX В некоторых случаях, рефрактерных предшествовавшему лечению, метотрексат может также быть эффективен для индукции и поддержания ремиссии в дозировке 25 мг/сут в качестве нагрузочной дозы и 15 мг в/м /сут в качестве поддерживающей дозы у стероидзависимых или устойчивых пациентов (The Med. Letter 14; 2018). Ответ достигается через 6-12 недель; прием должен быть прекращен, если ответ не получен по истечении 16 недель (Bitton, Current Therapy 2003). XX В рефрактерных случаях, таких как свищи или тяжелый колит, рефрактерный к кортикостероидам, может использоваться циклоспорин (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 мг/кг/день в/в и при получении ответа 6-8 мг/кг/день перорально. Ответ достигается быстрее, в течение недель, а не месяцев, с высоким процентом рецидивов при отмене. Не используется для хронической терапии. 8) Anti-TNF α (см. гл. 74 п. 1) XX Infliximab Remicade амп. в/в 100 мг ингибирует фактор некроза тканей α, одобрен FDA для лечения тяжелых и устойчивых форм и свищей для достижения быстрого улучшения в ожидании эффекта от других методов лечения (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Эффективен для индукции и поддержания ремиссии, улучшения в 80% случаев и ремиссии в 24% случаев, особенно при раннем применении (подход «сверху-вниз», top-down) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Дозировка: 5 мг/кг в/в за 2 часа, повторить 2 раза через 2 и 6 недель. Поддерживающая доза на уровне 5-10 мг/кг/8 нед даже для лечения продолжительностью более одного года (The Med. Letter, 1432; 2014). Обычно хорошо переносится, может вызывать головную боль (23%), тошноту, рвоту, боли в животе, жар, крапивницу и гипотензию. Противопоказано при беременности. Часто встречаются рецидивы в течение 3 месяцев. Должен использоваться только опытным персоналом. Реакция обычно быстрая (в течение
560
43. Болезнь крона
2-4 недель), но для хронического лечения существуют различные проблемы: видимо, со временем оно теряет эффективность, сывороточные заболевания описаны при прерывистом лечении, дорогостояще, может иметь побочные эффекты, включая, возможно, стимулирование ТБ (исключить активную или скрытую фазы ТБ), демиелинизацию, SLE и лимфомы (Baumgart, Lancet 369, 1641 2007). В течение одного года после отмены в 80% случаев рецидивы. Выработка антител к Infliximab (40%) повышает риск инфузии и снижает эффективность (Peppercorn, Current Therapy 2009). Связанная с этим иммуносупрессивная терапия снижает выработку антител. Частота на другие Таблица 43.0.1 Противопоказания к отклика применению анти-TNF анти-TNF α аналогично (Каммингс, BMJ 336, 1062; 2008) инфликсимабу, хотя их структура отличается. сепсис Туберкулез Однако оба доказали Демиелинизирующий неврит зрительного нерва свою эффективность в Инфузионные реакции случае рефрактерности Опухоли к инфликсимабу (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Certolizumab Cimzia амп. п/к 200 мг/мл. Дозировка 400 мг повторяется через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели 200-400 мг (The Med. Letter, 14; 2018). (см. гл. 74 п. 1). XX Adalimumab Humira амп. п/к 40 мг гуманизированных антител анти-TNF (см. гл. 74 п. 1), 80-160 мг плюс вторая доза 40-80 мг через 2 недели, а затем 40 мг каждые 2 недели после 4 недели (The Med. Letter, 14; 2018). 9) Моноклональные антитела XX Натализумаб Тисабри Антагонист рецепторов интегрина, в частности, гликопротеина α4 интегрина, который обнаружен на поверхности лимфоцитов и моноцитов и играет важную роль в возникновении заболевания (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Одобрен FDA как для начального, так и для последующего лечения умеренно тяжелых случаев (The Med. Letter 14; 2018). Дозировка 300 мг в/в 60 минут/месяц (The Med. Letter 1285; 2008). Скромная эффективность, оценка преимуществ и рисков, особенно лейкоэнцефалопатии (The Med. Letter 14; 2018). Также используется при лечении рассеянного склероза (см. главу 84). XX Ведолизумаб Энтивио фл. 300 мг. Антагонист рецепторов интегрина. Одобрен FDA для лечения умеренно тяжелых случаев у взрослых пациентов, которые не ответили, потеряли эффективность или имели непереносимость стандартного лечения (The Med. Letter14; 2018). Дозировка 300 мг внутривенно, на неделях 0, 2 и 6, затем каждые 8 недель. Побочные эффекты: инфекционный риск, повышенный уровень билирубина и трансаминаз. XX Устекинумаб Stelara амп. или сироп 45-90 мг/0,5-1 мл. Антагонист человеческих интерлейкинов (IL)-12 и -23. Одобрен для лечения умеренно или тяжело активной болезни Крона у взрослых с непереносимостью или не реагирующих на лечение иммуномодуляторами или кортикостероидами, или ингибитором фактора некроза опухоли (TNF). Ранее он был одобрен для лечения псориаза и псориатического артрита (The Med. Letter 4; 2017). Внутривенная индукционная доза: 260 мг у пациентов
43. Болезнь крона
561
весом <55 кг, 390 мг при весе от 55 до 85 кг и 520 мг при весе >85 кг. Поддерживающая доза: 90 мг каждые 8 недель п/к. Побочные эффекты: рвота, эритема в месте инъекции, зуд, ринофарингит, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей и вульвовагинальный кандидоз с поддерживающей терапией. Ustekinumab сопровождается тяжелыми инфекциями, включая туберкулез; перед началом лечения рекомендуется скрининг на туберкулез (The Med. Letter 14; 2018). XX Перспективно применение моноклональных антител к Интерлейкину 11, 12 и 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) 10) Антибиотики, как альтернатива Салазопирину, при легких формах, но с противоречивыми мнениями об их эффективности. Используется метронидазол Флагил (см. главу 19 п. 8), который также активен к анаэробным микроорганизмам. Эффекты видны в течение месяца. Дозировка: 250 мг/6-8ч в течение 4-6 месяцев. Полученные результаты были особенно удовлетворительными в легких или умеренных формах у пациентов, которые не реагируют или не переносят Салазопирин, при локализации в толстой кишке и перианальной области, но не в подвздошной кишке (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективен, особенно в случае свищей (фистулы) (The Med. Letter14; 2018). Ограниченная эффективность в профилактике и поддержании ремиссии (The Med. Letter 14; 2018). Зачастую позволяет уменьшить дозировку кортикостероидов. Другими используемыми антибиотиками являются ванкомицин, тобрамицин, рифамиксин и ципрофлоксацин, последние особенно эффективны в сочетании с метронидазолом (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Психотерапия не играет такой существенной роли, как при язвенном колите. Психологические расстройства будут вторичными по отношению к заболеванию. 12) Разное. Исследуется интерферон, такролимус, интерлейкин 12 и 23, аферез Т-лимфоцитов, антиоксиданты, капсаицин, пробиотики, алоэ вера, короткоцепочечные жирные кислоты, блокаторы Т-лимфоцитов, такие как висилизумаб, соматотропный гормон, сарграмостим, талидомид, этанерцепт из-за блокирующего действия на факторы тканевого некроза (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Хирургическое лечение. В отличие от язвенного колита, не является излечивающим и должно распространяться только на пораженные участки. Процент рецидивов высок, 20% в течение 1 года, 50% в течение 5 лет и 75% в течение 15 лет, и поэтому показан только в случае неудачной медикаментозной терапии или когда необходимы высокие дозы кортиостероидов (> 15 мг/ сутки Преднизона) или в случае осложнений, таких как окклюзии (50%), которые не устраняются с помощью назогастрального или кишечного зонда, перфорации, свищи, абсцессы, кровотечения и задержка роста у детей. Более 50% пациентов во время болезни нуждаются в одной резекции и 30% в двух. По мнению некоторых авторов, удаление предпочтительнее шунтирования, так как оно снижает риск рецидивов и рака. Обычно препарат быстрого действия назначается на короткий промежуток времени, например, кортикостероиды или анти-TNF-альфа, для получения быстрого контроля над болезнью с ослаблением симптомов. Впоследствии
43. Болезнь крона
562
для поддерживающей терапии назначают тиопурин или метотрексат (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Была продемонстрирована эффективность комбинации методов лечения, а не монотерапии. Показаниями к изменению терапевтической схемы являются: отсутствие ответа, потеря ответа, недостаточная эффективность, непереносимость побочных эффектов (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Перед внесением изменений в терапевтический протокол, изменением доз или интервалов введения, лечить любые осложнения заболевания или сопутствующие инфекции (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Нет данных о продолжительности лечения, которое необходимо продлить (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).
Лечение. Резюме
XX Легкие или умеренные формы. Салазопирин (более удовлетворительно реагируют при толстокишечной локализации). В качестве альтернативы можно использовать кортикостероиды. Если кортикостероиды комбинировать с салазопирином, то показатели успеха не увеличиваются. Можно также использовать антибиотики. XX Тяжелая форма (> 6 дефекаций в день, потеря веса, лихорадка, анорексия, боли в животе). Предпочтительнее госпитализация, покой для кишечника (парентеральное кормление) и введение кортикостероидов в полных дозах в/в (Преднизон 1 мг/кг/сутки). В качестве альтернативы могут использоваться моноклональные антитела или, в отдельных случаях, метотрексат. Как только ремиссия будет достигнута, терапия будет продолжаться с помощью иммуносупрессантов и моноклональных антител. Ингибиторы TNF также могут быть использованы для снижения стероидной зависимости и содействия заживлению слизистой оболочки кишечника, а также в профилактических целях после операции для предотвращения рецидивов (The Med. Letter, 14; 2018). Сочетание с иммуномодулирующим препаратом, таким как азатиоприн или 6-Меркаптопурин, может быть более эффективным, чем монотерапия (The Med. Letter, 14; 2018). Продолжительность в случае ремиссии не ясна; некоторые авторы предлагает отменить терапию после 2 лет клинической и эндоскопической ремиссии или 4 лет клинической ремиссии, но доказательных данных нет (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Терапия такая же даже во время беременности, за исключением метронидазола в первом триместре и метотрексата. Всегда следует хорошо подумать об использовании таких препаратов, как стероиды, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, Салазопурин, Циклоспорин, Инфликсимаб и Метронидазол после первого триместра (Peppercorn, Current Therapy 2009). Лекарства, которых следует избегать при кормлении грудью: олсалазин, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин и инфликсимаб. XX Илеит и проксимальные отделы толстой кишки. Кортикостероиды: будесонид 9 мг/сутки п/о. По достижении ремиссии хроническая терапия продолжается иммуносупрессорами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). XX Колит. Салазопирин или месалазин. В рефрактерных случаях используются кортикостероиды. Поддержание иммунодепрессантами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). При дистальных формах используются клизмы.
43. Болезнь крона
563
XX Профилактика неоплазий. Делать биопсию каждые 1-2 года в зависимости от времени постановки диагноза, > 8 лет с начала заболевания, несмотря на то, что новообразования в подвздошной кишке выявить сложнее (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Риск развития рака толстой кишки увеличивается только в случае вовлечения толстой кишки (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Таблица 43.0.2. Тяжесть заболевания
Препараты при болезни Крона (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Рекомендуемые препараты
Болезнь Крона От легкой до умеренной: Будесонид 9 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО в многократных дозах Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПO От умеренной до тяжелой: Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Метилпреднизолон 60 мг/сутки Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ (на неделе 0, 2 и 6)
Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПО Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ каждые 8 недель ПЕРИАНАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ СО СВИЩАМИ Метронидазол 500 мг/8ч ПО Индукция ремиссии ± Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Infliximab 5-10 мг/кг ВВ (в недели 0, 2 и 6) Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Поддержание ремиссии Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ сутки ПO Infliximab 5-10 мг/кг ВВ q8 нед
Альтернативные препараты
Метронидазол 10-20 мг/кг в нескольких дозах ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Рифаксимин 800 мг/12ч ПО Будесонид 6 мг/сутки ПО Метотрексат 15-25 мг один раз в неделю ВM
Адалимумаб 160 мг ПК в неделю 0, затем 80 мг ПК в неделю Certolizumab 400 мг ПК (на неделе 0, 2 и 4) Метотрексат 25 мг/сутки ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 неделя Адалимумаб 40 мг ПК каждую неделю или через неделю Certolizumab pegol 400 мг ПК q4 нед Метотрексат 15-25 мг один раз/ нед. ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 нед. Метотрексат 15-25 мг ВМ один раз в неделю
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
44
1. ПРОФИЛАКТИКА Гепатит А
1) Санитарно-гигиенические Клинические аспекты 44.1.1 мероприятия. Изолировать JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 пациента в течение 14 дней CDC http://com4pub.com/qr/?id=334 после появления желтухи. Использование одноразовых приборов и посуды. Передается с пищей, водой, рыбой и при орально-анальных половых практиках. Также может передаваться с кровью, но менее 1%. Вызывается Picornavirus с термолабильной РНК, обнаруженным в 70-х годах. Инфекция дает пожизненный иммунитет. Не является хроническим, но у 1/10 000 развивается фульминантная форма гепатита. 2) Гаммаглобулины (см. главу 18). Назначаются после инфицирования пациентам высокого риска: беременным женщинам и родственникам больного гепатитом, путешественникам, детям < 1 года (Chary, Current Therapy 2010). Применение препарата должно быть осуществлено как можно скорее, в течение 2 недель после контакта, и эффективно в 80-90% случаев. Однако и при назначении через 2 недели могут уменьшить симптомы. Противопоказано до 2 недель или 3 месяцев или перед вакцинацией, например, от кори, паротита, краснухи и ветрянки (Chary, Current Therapy 2010). Могут вводиться одновременно с вакциной против гепатита А, но в другом месте введения (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка для путешественников в эндемические районы: 0,02 мл/кг в/м, если воздействие составляет < 3 месяцев, если > 3 месяцев 0,06 мл/кг (Chary, Current Therapy 2010). 3) Имеются 2 вакцины с вирусом, выращенные в диплоидных человеческих клетках и инактивированные формальдегидом, Havrix и Vaqta. Защитное действие ожидается через 4 недели, в течение, по крайней мере, 6-8 лет, но, возможно, >20 лет в 96-100 % случаев (Snider, Current Therapy 2009). Используется в возрасте старше 1 года и вводится в дельтовидную мышцу двумя дозами с интервалом 6 и 18 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка 25 U от 2 до 18 лет и 50 U > 18 для Vaqta. Эффективность после заражения неизвестна. Показания: путешественники в эндемичных районах, лица, подвергающиеся профессиональному воздействию, больные гемофилией, наркоманы, гомосексуалисты, больные хроническими гепатитами В или С, хронические гепатопатии (Garber, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: минимальные. Имеется общая вакцина против гепатитов А и В: Twinrix. для повторного применения через 1 и 6 месяцев и в возрасте старше 18 лет (Chary, Current Therapy 2010).
Гепатит B
1) Санитарно-гигиенические правила. Избегать инфицированных бритв или зубных щёток, использовать презервативы и т.д. Изоляция не требуется. Передача инфекции при переливании крови
566 Клинические аспекты 44.1.2
JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336
практически нет.
44. Вирусные гепатиты практически полностью исключена (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Риск заражения при переливании составляет > 1/60,000. Возбудитель термолабильный гепаднавирус. Имеет высокий риск развития молниеносного гепатита, у детей хронизируется, а у взрослых
2) Неспецифические гамма-глобулины. Менее эффективны, чем специфические, поэтому назначаются при отсутствии доступа к специфическим. 3) Специфические человеческие гамма-глобулины (см. главу 18). Применяют в дозах 0,06 мл/кг им в течение 24-48 часов, максимум 1 неделю, после инфицирования и повторяют через месяц. Показания к применению: помимо субъектов, контактирующих с кровью HBs Ag+, младенцы матерей, у которых развился гепатит В третьем триместре беременности, имеют 80% риск заражения (в 30% хронизация), который может быть снижен путем активной и пассивной иммунизации до 5-10% (O’ Leary, Current Therapy 2005). В этих случаях в течение первых 12 часов жизни вводится доза 0,5 мл, которая повторяется через 3 месяца. Эффективность: в первом случае 70%, во втором 80%, если комбинировать с вакциной, эффективность увеличивается на 10%. Если в связи с этим проводится и вакцинация, то производится она в другом месте введения. В случае заражения уже вакцинированных людей вводить только в том случае, если концентрация антител недостаточна (< 10 МЕ/ мл). Побочные эффекты: тошнота, жар, головная боль, аллергические реакции. Теоретически, они могут провоцировать у HBs Ag+ больных иммунокомплексные заболевания, но на практике такие случаи не наблюдались. 4) Вакцинация Противопоказана, в качестве меры предосторожности, при развивающемся гепатите, инсулинозависимом диабете, повышенной чувствительности к компонентам вакцины. С 1 января 1992 года вакцинация против гепатита В является обязательной для всех новорожденных (см. главу 18). Дополнительными показаниями к вакцинации являются: происхождение из эндемических регионов, наркоманы, гомосексуалисты, пациенты с иммуносупрессией, пациенты на гемодиализе, беременные, а также с высокими значениями трансаминаз (Garber, Current Therapy 2017).Уровни защитных антител (> 10 мМЕ/мл) встречаются у 70% после второй дозы и у 95% после третьей (Jain, Current Therapy 2009). Изготовленный с использованием рекомбинантной моноантигенной ДНК (S) Engerix B, безопасный и эффективный, вводится в дозировке 10 мкг (1 мл), половина дозировки в возрасте младше 10 лет, повторное введение через 1 и 6 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Адекватная защита достигается через 6 месяцев, продолжительность действия определенно составляет 10 лет, но, возможно, и всю жизнь (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Введение производится в дельтовидной зоне, а не в ягодицах из-за опасности жировых отложений (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).
44. Вирусные гепатиты Таблица 44.1.1
567
Серологические параметрыHBV HBsAg AntiHBs HBeAg AntiHBe Anti HBC HBV dna
Острый гепатит Приобретенный иммунитет Хронический гепатит Вакцинация
± + -
+ +
+ ± -
+ ± -
IgM IgG IgG -
+ + -
Побочные эффекты: болезненность в месте прививки (15%), лихорадка (25%), реже головная боль, недомогание, астения, головокружение, артралгия и кишечные расстройства. Доступна вакцина в сочетании с гепатитом А (Twinrix). Новая рекомбинантная триантигенная вакцина (S, pre-S1 и pre-S-2) Hepacare представляется более эффективной, чем моноантигенная (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006).
Гепатит С
Подробнее Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008 Инкубационный период 2-12 недель. Вирус С является причиной более 80% посттрансфузионного гепатита. Передача преимущественно парентеральным путем, редко половым путем, другими путями передачи могут быть татуировки, особенно если это делается в местах заключения, и при использовании интраназального кокаина (Jain, Current Therapy 2009). Передача вируса при родах от инфицированной матери составляет 5%, но стратегии профилактики пока не разработаны. Высокая изменчивость вируса затрудняет производство вакцины. Возбудитель - термолабильный гепацивирус. Наличие антител к ВГС не является надежным для диагностики острой инфекции, обнаружение РНК ВГС с помощью обратной транскриптазы и ПЦР должно проводиться в случае подозрения на острую инфекцию (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Таблица 44.1.2.
острый гепатит хронический гепатит перенесенная инфекция
Серологические параметры HCV анти-HCV
РНК HCV
+ + +
+ + -
1) Самой важной мерой является соблюдение санитарно-гигиенических норм (см. раздел “Гепатит В”). Изоляция не требуется. 2) Эффективность γ-глобулина не доказана. Вакцина недоступна (Jain, Current Therapy 2009). В случае укола инфицированной иглой первая доза γ-глобулина может быть введена максимум в течение 2 недель, а вторая - через 1 месяц. 3) Более чем в 80% случаев развивается в хронический гепатит (в 60% хронический активный гепатит).
Гепатит D
До сих пор δ-агент был идентифицирован только при гепатите В с HBsAg, поскольку для его репликации необходим геном вируса гепатита В (Volmar, Current Therapy 2006). Передается парентеральным или половым путем (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Профилактика подобна таковой при гепатите В, с которым он тесно связан. (Garber, Current Therapy 2017)
44. Вирусные гепатиты
568 Таблица 44.1.3 ГЕПАТИТ
Сравнение различных форм вирусного гепатита (Jain, Current Therapy 2009) A
B
C
D
E
G
Вирусы РНК ДНК РНК РНК РНК РНК Инкубационный пери- 15-50 45-160 15-160 15-160 15-60 15-160 од, дни Передача: орально-фекальный +++ ? +++ чрескожный +++ +++ +++ ? +++ иной ++ ++ ++ ?? Хронизация Носитель Нет. 10% 50-60% Да Нет. Нет. хронический гепатит Нет. 5% 50-60% до 70% Нет. ? фульминантный 0,1% < 1% <5% вплоть до17% 10-20%* ? гепатит. вакцинация доступна да да нет нет экспер. нет * У беременных женщин
Гепатит Е
Подробнее Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012 Передается орально-фекальным путем через загрязненную воду. В развивающихся странах характеризуется эпидемиями, уровень смертности от которых достигает 4%. Наиболее часто встречаются штаммы HEV1 в Азии, HEV2 в Африке и Мексике и HEV4 в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012). По неизвестным причинам он вызывает смертность 25% во время беременности и 10% в возрасте <2 лет (Takyar, Current Therapy 2020). Инкубационный период 3-8 недель, короткая продромальная фаза и симптоматическая фаза с желтухой, которая длится от нескольких дней до нескольких недель (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Самоограничивается через 1-6 недель и хронизации или хронического носительства нет для типов 1 и 2, но может развиться для типа 3 после трансплантации или при серопозитивности ВИЧ (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Может вызвать различные виды осложнений, включая артрит, панкреатит, апластическую анемию, синдром ГийенаБарре и менингоэнцефалит (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Только поддерживающее лечение (Garber, Current Therapy 2017). В отдельных случаях Рибавирин 600-800 мг/сутки может применяться в течение 12 недель, с успехом в 2/3 случаев хронической инфекции. Однако использование рибавирина еще не одобрено для лечения гепатита Е (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Смертность обычно вызвана острой или подострой печеночной недостаточностью у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Наиболее частыми факторами риска являются употребление алкоголя и свинины, особенно в отношении HEV3. Возможна реинфекция, часто более легкая или бессимптомная (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Следует соблюдать гигиену, термически обрабатывать пищу и кипятить воду. Вакцина HEV239 одобрена в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012).
Гепатит G
Может быть самостоятельным заболеванием или ассоциироваться с A и B в 15% случаев. Похож на гепатит С. Самоограничивающаяся инфекция. Похоже, не приводит к хронизации. Встречается у 1,5% доноров, 50% потребителей наркотиков, 30% пациентов получающих гемодиализ, 20% пациентов с гемофилией и 15% пациентов
44. Вирусные гепатиты
569
с гепатитами В или С, но не вызывает серьезных заболеваний печени и не мешает противовирусной терапии при гепатите В или С (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Похоже, увеличивает выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005).
Гепатит ТТ и Sen-V
Их роль в качестве возбудителей заболеваний и прогнозов все еще изучается (Rogers, Current Therapy 2003).
2. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Госпитализации подлежат пациенты из групп риска. В сущности это относится ко всем формам заболевания. Практически все гепатиты А и Е, 90% В и 50-75% С имеют самоограничивающееся течение. Смертность составляет < 1%, за исключением D при котором летальность может достигать 5%, и Е во время беременности, при которой может достигать 10-20%. 85% госпитализированных и 95% не госпитализированных пациентов выздоравливают в течение 3 месяцев. Ни одна медикаментозная терапия не привела к сокращению продолжительности или тяжести острого гепатита и не предотвратила его осложнений. 1) Диета 3000 ккал в день с содержанием 100-125 граммов белка (более высокие дозы не дают никаких преимуществ). Ограничение содержания жиров до 50-60 граммов в день с повышением содержания сахаров (предпочтительнее для анорексичных пациентов) 4 г/кг/сутки. В итоге: гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиперглицидный, гиполипидный рацион. При наличии тошноты, рвоты или анорексии можно использовать метоклопрамид (плазил) (см. главу 47, п. 2). Поливитамины и особенно витамин К (10 мг/сутки в/м) при гипопротромбинемии. Абсолютное воздержание от употребления алкоголя в течение 3-4 месяцев или до полного клинико-биохимического разрешения. Важно обеспечить достаточный водный баланс, поэтому может возникнуть необходимость во в/в введении жидкостей (Garber, Current Therapy 2017). 2) Покой до тех пор, пока уровень билирубинемии не упадет ниже 2 мг/100 мл и трансаминаз ниже 100 U, хотя эффективность не ясна. Безусловно, он необходим при выраженной симптоматике, но не должен быть абсолютным и продолжительным. Выздоровление примерно в два раза дольше, чем период болезни. Избегать нагрузок. Перед возвращением на работу пациент должен быть бессимптомным и иметь нормальные значения билирубина и трансаминаз. При гепатите В воздерживаться от половой активности до исчезновения AgHbe. 3) Кортикостероиды (см. главу 13) противопоказаны при нетяжелых формах. Они повышают аппетит, улучшают самочувствие пациента, снижают уровень билирубинемии и трансаминаз, но повышают процент хронизации, поэтому обычно не исопльзуются (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Могут использоваться при холестатических формах. Преднизон 0,5 мг/кг/сутки первоначально, затем уменьшают дозировки вплоть до отмены менее чем через месяц. 4) Нет необходимости приостанавливать эстрогенную терапию (например, таблетки). Контролируйте пациента при лечении противоэпилептическими, гипогликемическими препаратами, антидепрессантами и антикоагулянтами.
44. Вирусные гепатиты
570
5) Противовирусная терапия гепатита А недоступна. У нас нет специфического лечения острой фазы гепатита В. Поскольку у 20% больных гепатитом С вирус элиминируется без терапии, лечение следует проводить пациентам с проявлениями персистирующей инфекции через 12 недель. Элиминация более вероятна у симптомных пациентов, 25-50%, чем у бессимптомных, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Продолжительность терапии острого гепатита пегилированным интерфероном α2b должна составлять 12 недель для респондентов и 24 недели в случае рецидива или отсутствия ответа или в случае инфекции генотипа 1, когда можно также рассмотреть комбинацию с рибавирином (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008).
3. ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ И ОСТРАЯ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Подробнее Bernal, Lancet 376, 190; 2010 Чаще встречается при гепатите В (75% случаев), С и δ, чем при гепатите А. Смертность без трансплантации составляет 60-80% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) и обусловлена энцефалопатией, кровотечением или почечной недостаточностью. zz Нет никакой специфической терапии. Важной является поддерживающая терапия в ожидании регенерации печени. Лечение осложнений: отек головного мозга (см. главу 78), гипогликемия (см. главу 67), кишечное кровотечение (см. главу 41), дыхательная недостаточность (см. главу 36), кардиогенный шок (см. главу 28), острая почечная недостаточность (см. главу 53), CID (см. главу 51), нарушения электролитного баланса (см. главу 22), портосистемная энцефалопатия (см. главу 45) Профилактическая антибиотикотерапия не показана, тогда как профилактика антигистаминными препаратами H2 полезна при кишечных кровотечениях. zz Кортикостероиды, даже в очень высоких дозах, бесполезны, поэтому не рекомендуются. zz Были предприняты героические попытки переливания крови, гипотермии, плазмафереза с полиакрилонитрильными мембранами, интерферон, но с разочаровывающими результатами. С недавних пор используется тип диализа MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System, система рециркуляции молекулярных адсорбентов). zz Трансплантация печени (см. пункт 3 главы 45) с выживаемостью 80% в течение одного года (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).
4. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Только гепатиты В, С и D могут вызвать хронический гепатит, представляющие собой хроническое (> 6 месяцев) некротизирующее воспаление. Таблица 44.4.1 Гепатит A B C
Прогноз различных форм вирусного гепатита Выздоровление
Смертность
Хронизация
99,9% 80-85% более 25%.
0,1% 1-5% 1-3%
Никогда 5-10 % 70-80%
44. Вирусные гепатиты
571
Персистирующий хронический гепатит XX Терапия не требуется. XX Периодический контроль функXX Диета, воздержание от алкоголя. XX Избегайте гепатотоксических
препаратов.
ций печени для предотвращения опасности перехода к активной форме.
Хронический гепатит В
Подробнее The Med. Letter-TG 11, 6; 2013 Вирус гепатита В является основной причиной острого и хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Вирус гепатита В в 100 раз заразнее ВИЧ и в 8-10 раз, чем ВГС (Jain, Current Therapy 2009). В мире насчитывается более 350 миллионов хронически больных людей, но благодаря вакцинации их число сокращается (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Терапия редко приводит к эрадикации вируса, но снижает его репликацию и переход к фиброзу (Lung Lai, Lancet 362, 2089; 2003). 90-95% новорожденных и лиц с ослабленным иммунитетом и 20-30% детей прогрессируют в развитии хронического гепатита против 6% иммунокомпетентных взрослых (Jain, Current Therapy 2009) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Риск цирроза в этих случаях составляет 40% через 10-30 лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Факторы риска хронизации: возраст и иммунный статус (O’ Leary, Current Therapy 2005). Таблица 44.4.2 Предикторы положительного ответа на терапию (Zimmerman, Current Therapy 2004) XX серонегативность при ВИЧ-инфекции XX анамнез симптоматического острого XX наличие признаков хронического гепатита активного гепатита при биопсии XX хроническая инфекция продолжиXX высокий уровень трансаминаз > 100 тельностью менее 2 месяцев U/L XX женский пол XX низкий уровень вирусной ДНК XX гетеросексуалы ((HBV-DNA) в сыворотке крови (< XX взрослые 200 пико/мл)
50% пациентов с гепатитом В и циррозом печени умирают в течение 5 лет после появления симптомов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Профилактика Профилактика передачи инфекции от больных людей путем проведения скрининга доноров крови и защиты от рискованного поведения. С 1981 года доступна вакцина против ВГВ (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Специфическая терапия Показания для начала терапии: пациенты старше 30 лет HBeAgположительные с HBV DNA > 20.000 копий/мл и ALT > в 2 раза выше нормальных значений, а у пациентов <30 лет с уровнем HBV DNA>2.000 МЕ/мл и повышением трансаминаз при наличии признаков некротического воспаления или фиброза в биоптате печени и у пациентов с циррозом в присутствии HBV DNA (Takyar, Current Therapy 2020). Терапевтические подходы к лечению ВГВ различаются (Garber, Current Therapy 2017): - терапия интерферонами: пегилированный интерферон α-2a и интерферон α-2 b
572
44. Вирусные гепатиты
- аналоги нуклеозидов: ламивудин, телбивудин, энтекавир. - аналоги нуклеотидов: адефовир и тенофовир. Препаратом первого выбора является пегинтерферон α2а в течение 48-52 недель (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Он может быть приостановлен на 24 неделе, если имеются доказательства снижения значений ДНК HBV более чем в 100 раз (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) . В случае компенсированного цирроза и ДНК ВГВ > 20 000 копий/мл можно использовать длительное лечение Адефовиром или Энтекавиром; в случае декомпенсации - Адефовир + Ламивудин или Энтекавир до трансплантации (Jain, Current Therapy 2009). Комбинированная терапия у еще не прошедшего лечение пациента не дает больших результатов, она полезна в случае резистентности или при коинфекции ВИЧ, поскольку некоторые из препаратов эффективны при обеих патологиях и во избежание развития резистентности (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Среди пероральных препаратов первым выбором являются Entecavir или Tenofovir (Dienstag, NEJM 359, 1486; 2008), особенно эффективные в случаях декомпенсации или риска возникновения декомпенсации. Резкое прекращение приема противовирусных препаратов может привести к повышению уровня ДНК HBV, а также к обострению болезни, которая может быть тяжелой, а иногда и фатальной (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). В случае коинфекции ВГВ/ Таблица 44.4.3 Препарат
Препараты для лечения хронического гепатита В (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) Обычная доза у взрослых1
Пероральные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов2 Тенофовира дезопроксила фумарат 300 мг/сутки (Виреад) 0,5 мг/сутки (для пациентов, никогда не Энтекавир (Бараклюд) получавших лечения нуклеозидами) 600 мг/сутки Тельбивудин (Себиво) 10 мг/сутки Адефовир (Гепсера) 100 мг/сутки Ламивудин (Epivir HBV) 200 мг/сутки, для перорального раствора Эмтрицитабин (Emtriva) 240 мг/сутки. Интерфероны Интерферон альфа-2b2. 5 миллионов Ед в день или 10 миллионов Ед 3 раза в неделю ПК или ВМ в течение 16 недель. 180 мг 1 раз в неделю ПК в течение 48 Интерферон альфа-2а1 - пегилированный3 (Пегасис) недель * Могут быть доступны и другие лекарственные средства, содержащие те же активные ингредиенты. 1 В случае почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозы. Оптимальная продолжительность терапии пероральными противовирусными препаратами не известна. Многие пациенты получают лечение до 5 лет, а другие - бессрочно. Эпивир ВГВ не может быть заменен эпивиром в схемах лечения ВИЧ.
ВГС рекомендовано сочетание пегилированных интерферонов и рибавирина (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Пегилированный интерферон α-2a Пегасис (см. гепатит С) в течение 48 недель в дозах 180 мкг/нед дает через 24 недели после отмены лучшие результаты, чем ламивудин отдельно или в комбинации. (Lau, NEJM 352, 2682; 2005). Благодаря еженедельной дозировке он заменил интерферон α-2b (The Med. Letter-TG 11, 6;
44. Вирусные гепатиты
573
2013). Предпочтительно у пациентов с хорошей функцией печени, у молодых людей или при низких значениях АЛТ, а также для снижения риска рака печени. Не рекомендуется при беременности. (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Генотипы A или B могут лучше реагировать на интерферон, чем другие генотипы (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Интерферон α-2b ИНТРОН А 5 млн/день или 10 млн/3 раза в неделю подкожно в течение 4-6 месяцев. Был препаратом выбора до появления пероральных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов (Jain, Current Therapy 2009). Побочные эффекты интерферона: психические расстройства, миелосупрессия, повышение чувствительности к бактериальным инфекциям, нейрокогнитивные нарушения, увеличение трансаминаз, алопеция, гипо- или гипертириодизм, шум в ушах, нарушение слуха и зрения, образование аутоантител, ретинопатия, пневмония, кардиотоксичность, индукция или обострение хронических аутоиммунных заболеваний (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов XX Ламивудин Эпивир таб 150-300 мг и сир. 10 мг/мл. Аналог нуклеозидов (см. Главу 64, п.13) в дозах 100 мг (3 мг / кг) / день перорально в течение 1-3 лет, использовался в качестве альтернативы интерферону с улучшением в 60% случаев и ремиссиями в 18% через год и в 25% через 2 года терапии. Больше не рекомендуется в качестве препарата первой линии из-за развития резистентности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Через год терапии возникает резистентность с повышенной репликацией вируса и трансаминазой; через 5 лет резистентность повышается до 70% (Jain, Current Therapy 2009). Его также можно безопасно использовать при циррозе, где он оказывает положительное влияние на прогрессирование. Слабый ответ у пациентов со СПИДом. Предназначен для профилактики перед трансплантацией и после нее во избежание реинфекции пересаженной печени (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Побочные эффекты: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, головокружение, миалгия и риск развития панкреатита в случаях ВГВ/ВИЧ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Энтекавир Бараклуд Аналог нуклеозидов. Дозировка: 0,5-1 мг/ сутки. Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Больше не рекомендуется для штаммов HBV, устойчивых к ламивудину (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, сыпь и жар (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория С во время беременности. Его не следует применять в монотерапии ВГВ у ВИЧ-инфицированных/ВГВ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Адефовира дипивоксил Гепсера таб. 10 мг. Пролекарство дифосфата адефовира (см. кап 64 п. 14 СПИД), применяется в дозировке 10 мг/сутки в течение 48 недель, эффективность схожа с эффективностью ламивудина (Volmar, Current Therapy 2006), но более редкое проявление устойчивости (30% через 5 лет). Может использоваться в качестве первого выбора или при ламивудинорезистентности (Volmar, Current Therapy 2006). Риск почечной токсичности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Определяет гистологическое, вирусологическое и биохимическое улучшение как
574
44. Вирусные гепатиты
у HbeAg-отрицательных, так и в HbeAg-положительных пациентов. Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Лечение можно прекратить через 4-6 месяцев после достижения сероконверсии, но возможны рецидивы. (Jain, Current Therapy 2009). XX Тенофовир Виреад (см. гл. 64 п. 13) 300 мг/сутки. Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Недавно FDA одобрило тенофовир алафенамид Вемлиди для лечения хронической инфекции ВГВ у взрослых с компенсированным заболеванием печени. Дозировка 25 мг/сутки. Побочные эффекты: головная боль, боли в животе, усталость, кашель, тошнота и боли в спине (The Med Letter 4; 2017). XX Перспективны Эмтрицитабин (см. кап. 64 п. 13) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) и Клевудин (Dienstag, 359, 1486; 2008). zz Ингибиторы полимеразы XX Тельбивудин Себиво 600 мг. Дозировка 600 мг/сутки. Эффективность сравнима с ламивудином, но большая вероятность развития резистентности, 30% через 1 год. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Не рекомендуется для пациентов, уже устойчивых к ламивудину. Может быть альтернативой во время беременности (Liaw, Lancet 373, 582; 2009). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Может снизить вероятность передачи вируса от матери ребенку при высоком уровне виремии у беременных женщин (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, кашель, тошнота, жар, периферическая невропатия, миопатия (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). Формы, устойчивые к ламивудину, обладают высокой степенью перекрестной устойчивости к телбивудину, в то время как штаммы, устойчивые к адефовиру, остаются чувствительными (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Хороший прогноз даже при наличии 10% случаев фульминантного гепатита или цирроза. Недостаточное соблюдение режима лечения, в дополнение к повышению риска развития резистентности, может также привести к смертельному исходу (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Для снижения риска передачи вируса от матери ребенку необходима ранняя вакцинация или Ig, в отдельных случаях противовирусные препараты в третьем триместре (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009).
Хронический гепатит С
Подробнее Feeney, BMJ 349; g3308; 2014 , The Med. Letter 1461; 2015. Во всем мире насчитывается 180 миллионов хронических пациентов (Kim, Current Therapy, 2019), из которых 50% игнорируют болезнь. После заражения только 20% имеют симптомы острого гепатита, в то время как примерно в 85% случаев развивается хронический гепатит, определяемый как персистирование вируса после 6 месяцев после заражения. Хроническая инфекция гепатита С связана с постоянным воспалением печени, с повышенным риском фиброза или цирроза печени у 20% в течение 20 лет, а также с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Смертность в течение 5 лет составляет 0-2%, если цирроз печени отсутствует, в противном случае составляет 14-20% (Kim, Current Therapy, 2019).
44. Вирусные гепатиты Таблица 44.4.4.
575
Факторы риска прогрессирования цирроза печени (O’ Leary, Current Therapy 2005)
XX мужской пол XX алкоголь XX возраст > 40 лет XX вирусная инфекция ВГС
XX повышение содержания железа в печени XX стеатоз XX курение XX ожирение
Вакцинация против гепатитов А и В рекомендуется во всех случаях. Существует 7 генотипов ВГС, разделенных на 67 подтипов; в клинической практике чаще всего наблюдаются генотипы 1-4, которые также имеют разное географическое распределение: генотип 1b наиболее распространен в США (The Med. Letter 18, 1369; 2011), в Европе более распространен генотип 1a, в странах Ближнего Востока - 3 и арабских странах - 4 генотип. Вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС в сыворотке крови через 24 недели после прекращения лечения (Liang, NEJM 368, 1907; 2013), в то время как быстрый вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС через 4 недели (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). Пациенты 1-го генотипа с уровнем < 400 000 МЕ/мм, имеющие быстрый вирусологический ответ (< 50 МЕ/ мм), могут прекратить лечение через 24 недели (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). В течение нескольких лет стандартной терапией был пегилированный интерферон α + рибавирин в течение 48 недель независимо от генотипа. (The Med. Letter 1401; 2012) (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). С 2012 года, года введения в практику ингибиторов протеаз, предложены варианты комбинированной терапии на основе пегилированного интерферона α/нед + Рибавирин/12ч + ингибитор протеазы HCV/8ч (Hadigan, JAMA 3, 306; 2011), но только при генотипе 1 (The Med. Letter 1401; 2012). Однако этот подход необходимо пересмотреть в связи с различиями в реакции на лечение различных генотипов и внедрение прямых противовирусных препаратов (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). С 2014 года, благодаря внедрению новых противовирусных препаратов, 95% пациентов, инфицированных ВГС, излечиваются в течение 8-12 недель (Kim, Current Therapy, 2020). Новые противовирусные агенты можно классифицировать на основе целевого вирусного белка: 1) нуклеотидные ингибиторы полимеразы NS5B: софосбувир; 2) ингибиторы полимеразы NS5A: даклатасвир, эльбасвир, ладипасвир, омбитасвир и пибрентасвир; 3) ненуклеозидные ингибиторы NS5A: дасабувир; 4) Ингибиторы протеазы NS3 / 4A: cимепревир, паритапревир, последний используется в комбинации с ритонавиром, глекапревиром и глазопревиром (Kim, Current Therapy; 2019). zz Софосбувир Совалди таб. 400 мг. Дозировка: 400 мг/сутки. Одобренный FDA аналог ингибитора нуклеотидных полимераз NS5B для использования с интерфероном или без него для лечения инфекции, вызванной различными генотипами (The Med. Letter 1433; 2014). Он активируется на печеночном уровне (The Med. Letter 1433; 2014). Продемонстрировал мощную активность против всех генотипов ВГС (The Med. Letter 1433; 2014). В сочетании с рибавирином в течение 12 или 24 недель он также эффективно применялся при лечении коинфекции ВГС/ВИЧ (The Med. Letter 1433; 2014). Также является эффективным средством профилактики редицива гепатита С после пересадки печени (The Med. Letter 1433; 2014). Имеет несколько лекарственных взаимодействий, в
4
3
2
1
Генотип
Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день
Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день
Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день
Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день
Комбинация
Таб. 44.4.5 Схемы противовирусной терапии генотипов 1-4
12 12
Рассмотреть в некоторых случаях
12
12-16
12-24
Рассмотреть в некоторых случаях
Рассмотрите возможность добавления рибавирина при циррозе или неэффективности софосбувира Рассмотреть при предшествующей неэффективности софосбувира Не опробовано
8-16
12
Рассмотреть в некоторых случаях
Не опробовано
8-12
12-24
8-24
8-16
12-16
Продолжительность (недели)
Не опробовано
Рассмотреть в некоторых случаях
Добавьте рибавирин, если пробовали интерферон при циррозе печени.
Добавить РБВ и продлить до 16 недель при наличии резистентности из-за мутации NS5A (только генотип 1а) Не опробовано
Использование рибавирина (РБВ)
Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию
Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию
Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию
Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию; 8 недель только наивные пациенты с F0–2 и РНК HCV менее 6M МЕ / мл Антациды снижают абсорбцию
Безопасен при хронической почечной недостаточности; не рекомендуется при декомпенсированном циррозе
Примечания
576 44. Вирусные гепатиты
44. Вирусные гепатиты
577
том числе с амиодароном, что может привести к тяжелой брадикардии (Kim, Current Therapy; 2019); Рифампицин, карбамазепин и зверобой могут снижать его всасывание (Kim, Current Therapy; 2019). Исследуется комбинация Софосбувир+Симепревир (The Med. Letter 1433; 2014), а также ранее созданная комбинация Софосбувира и Ледипасвира Харвони для лечения ВГС генотипов 1, 4, 5 и 6 и у пациентов с сопутствующими ВГС и ВИЧ-инфекцией (The Med. Letter 148533; 2016), комбинация Софосбуфира и Велпатасвира (NS5A ингибитор) Epclusa ((The Med. Letter 9; 2016).) и комбинация Элбасвира (ингибитор NS5A) и Грацопревира (ингибитор протеазы NS3/4A) Zepatier для перорального лечения хронической инфекции вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 1 или 4 ((The Med. Letter 9; 2016).). zz Мавирет: пибрентасвир (ингибитор NS5A) + глекапревир (ингибитор протеазы NS3 / 4A) используется у пациентов, которые никогда не проходили лечение или после неудачной предыдущей терапии софосбувиром (The Med. Letter, 22; 2017). Общий устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (УВО12) составил 98% у пациентов со всеми генотипами от 1 до 6 (The Med. Letter, 22; 2017). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось в исследованиях: головная боль, утомляемость и тошнота. Возможный риск реактивации вируса гепатита В при их использовании (The Med. Letter, 22; 2017). zz Восеви содержит три активных ингредиента: ингибитор полимеразы NS5B софосбувир и ингибитор NS5A велпатасвир zz Эпклюза, одобренный FDA, представляет собой новый ингибитор протеазы воксилапревир NS3 / 4A HCV (The Med.Letter, 22; 2017). Частота вирусологического ответа составляла от 91 до 100% у пациентов с вирусными подтипами 1-6. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были головная боль, усталость, тошнота и диарея (The Med.Letter, 22;2017).
Хронический гепатит D
HDV - это вирус, который действует только в сочетании с инфекцией HBV, он может быть коинфекцией при одновременном заражении с HBV, или суперинфекцией у уже HBV-положительного пациента. Это, как правило, тяжелый гепатит, с тяжелым прогнозом, с риском развития фульминантных форм в 2-20% случаев и хронизации в 70-80% случаев. Заболеваемость раком печени в три раза выше нормы. В основе терапии лежит интерферон, как и при гепатите В, в больших дозах в течение 48 недель. Нуклеозидная терапия неэффективна (Jain, Current Therapy 2009). EMA одобрило Hepcludex Bulevirtide f sc 2 мг для лечения HDV-РНК-позитивных взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени. Блокирует проникновение путем связывания и деактивации NTCP, печеночного переносчика солей желчных кислот, который действует как важный входной рецептор для HBV/HDV. В сочетании с тенофовиром это дало нормализацию АЛТ от 40 до 50% (EMA. europa.eu 2021).
Разные хронические гепатиты
XX Гепатит G или GB вирус C. Обычно он вызывает не болезнь,
а снижение смертности ВИЧ-инфицированных, возможно,
44. Вирусные гепатиты
578
потому, что препятствует репликации (Evering, Current Therapy 2003). XX Хронический гепатит Е. У хронических пациентов нет специфической терапии.
Осложнения
Лечение возможных осложнений: энцефалопатия (см. раздел 45 п. 2), кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода (см. раздел 45 п. 2), асцит, цирроз, инфекции и почечная недостаточность. Все пациенты с гепатитами В и С должны пройти тестирование на ВИЧ, на риск коинфекции, учитывая общие пути передачи инфекции (Jain, Current Therapy 2009). 30% хронического гепатита С и 40% хронического гепатита В переходят в цирроз, из которых в 3-5% в год развивается гепатокарцинома (Jain, Current Therapy 2009). Последующее наблюдение рекомендуется пациентам с циррозом печени, с контролем α-фетопротеинов и ультразвуковым исследованием печени каждые 6 месяцев; более чувствительными, но и более дорогими являются КТ и МРТ (Jain, Current Therapy 2009)
45
ЦИРРОЗ Подробнее NEJM 350, 1646. Schuppan, Lancet
371, 838; 2008
Клинические аспекты 45.0.1
В США находится на двенадцатом месте среди причин смерти и вызывает 25 000 смертей в год (Kalia, Current Therapy 2017). 1) Этиотропная терапия. Устранение этиологических или отягчающих факторов. До сих JAMA http://com4pub. пор ни один препарат не показал эффективcom/qr/?id=338 ности в прекращении или обратном развитии цирротического процесса. Алкоголь является причиной в 29% случаев, гепатит - в 11% и оба эти фактора - в 46%. Другие этиологические факторы: билиарный цирроз, железо при гемохроматозе, медь при болезни Уилсона, препараты (амиодарон, НПВП, высокодозный эстроген, тамоксифен) в ятрогенных формах. Гепатиты вирусные В, С и аутоиммунный, первичный склерозирующий холангит, дефицит α1антитрипсина, синдром Бадда-Киари, безалкогольный и криптогенный стеатогепатит (см. пункт 1). Избегать курения, которое усугубляет остеодистрофию. Таблица 45.0.1
КЛАССИФИКАЦИЯ CHILD-PUGH-TURCOTTE (Carrion, Current Therapy 2020)
Сывороточный альбумин г/дл Сывороточный билирубин мкмоль/л МНО Асцит Энцефалопатия
1 балл
2 балла
3 балла
> 3,5 < 34
2,8-3,5 34-50
< 2, 8 > 50
< 1,7 нет нет
1,7 - 2,3 легкий I и II степени
> 2, 3 тяжелый III и IV степени
В зависимости от оценки: класс А - 5-6 баллов; класс В - 7-9 баллов; класс С - 10-15 баллов.
2) Диета. Важно изменить образ жизни, в частности, отказаться от употребления алкоголя и снизить вес, что важно для снижения инсулинорезистентности и, следовательно, воспалительного процесса в организме. Рекомендуется диета 1900 ккал (с 80 г белка) если пациент прикован к постели, 2500 ккал (со 100 г белка) при сидячем образе жизни, 3000 ккал (со 125 г белка) при обычном образе жизни. Содержание белка должно быть снижено только при наличии признаков портально-системной энцефалопатии (в данном случае не более 40 г белка). Большую часть калорий можно вводить в форме углеводов (до 300 г/сутки). Ограничение соли (< 4 г/сутки) показано, если наблюдается задержка воды с асцитом и отеками. Коррекция витаминодефицита, в частности, группы В при алкогольных формах и витамина К при гипопротромбинемии: 20 мг 3 р/д п/о или 20 мг 1-2 раза/сутки в/м. Ограничение употребления воды и контроль электролитов, в частности калия, магния и фосфора. Полезны антиоксидантные продукты питания, которые играют профилактическую роль в прогрессировании цирроза, в то время как потребление кофе, хотя и связано с ростом заболеваемости, по-видимому, снижает степень фиброза и риск развития гепатокарциномы (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014).
45. Цирроз
580
3) Покой. Показан при повышенной температуре, инфекции или ухудшении функции печени, в противном случае рекомендуется умеренная физическая активность, например, ходьба. 4) Полезна вакцинация против гепатитов А и В (хотя у пациента может не развиться ответ), пневмококка, гриппа и гемофильной палочки (Sokol,Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). 5) Кортикостероиды: (см. главу 13) обычно не назначаются, но могут применяться в случае хронического агрессивного аутоиммунного гепатита (см. пункт 1) . В алкогольных формах могут быть эффективными в обычных дозировках. 6) При тревожности можно использовать Оксазепам (15-30 мг), не метаболизируется в печени. Многие виды седативных средств, особенно барбитураты, не рекомендуются. 7) Лечение осложнений XX связанные с портальной гипертензией: асцит, портосистемная энцефалопатия, бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром (см. ниже). XX не связанные с портальной гипертензией: гематологические (дефицит витамина К, секвестрация тромбоцитов в селезенке, железо- или фолиеводефицитная анемия), остеодистрофия (см. главу 73), изменение метаболизма препаратов. 8) Контроль каждые 4-6 месяцев с учетом риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно после гепатита (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). В этом случае ≈ 10% пациентов могут получить пользу от трансплантации (см. п. 3).
1. РАЗНОВИДНОСТИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Билиарный цирроз
Подробнее Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 Это аутоиммунное заболевание, которым в основном страдают женщины в течение пятого десятилетия жизни. Без трансплантации выживаемость от начала симптомов составляет 7-10 лет. XX Урсодезоксихолевая кислота, хорошо переносится, является единственным препаратом, одобренным FDA. Обладает мультифакторным действием: стабилизирует мембраны, снижает синтез цитокинов, вытесняет наиболее токсичные желчные кислоты и увеличивает отток желчи. При применении на ранней стадии замедляет прогрессирование заболевания, появление варикозного расширения вен пищевода и трансплантацию, приводит к улучшению гематохимических тестов, уменьшению зуда и повышает выживаемость (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ответ является полным только в 33% случаев (Kaplan, NEJM 353, 1261; 2005). Неэффективна у пациентов после трансплантации (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Дозировка: 13-15 мг/кг/сутки (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Не имеет серьезных побочных эффектов (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ежемесячно по причине стеатореи назначаются жирорастворимые витамины: вит. A:100,000U, вит. D:10,000U; вит. K 10 мг обычно не требуется (Kotlyar, Current Therapy 2006). XX Низколипидный рацион питания (менее 40 г/день) со среднецепочечными триглицеридами и добавками кальция и витаминов А, D и К. Дислипидмия не требует другого лечения, кроме урсодезоксихолевой кислоты, так как уровень ЛПВП очень высок.
45. Цирроз
581
XX Многие авторы считают кортикостероиды не только неэффективными, но и вредными (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Иммунодепрессанты и антифибротики отдельно или в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой не рекомендуются. XX Плазмаферез в рефрактерных случаях. XX Рекомендуется лечение остеопороза (см. главу 73 п. 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Трансплантация печени показана в наиболее рефрактерных случаях (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в возрасте < 55 лет; годичная выживаемость составляет 92%, пятилетняя - 85%, рецидив через 10 лет в 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Аналогичные результаты наблюдаются при холангиокарциноме, при которой рекомендуется контролировать Ca 19-9 и CEA каждые 6 месяцев. Классификация для выявления пациентов для трансплантации основана на MELD.. XX Симптоматическое лечение зуда zz Холестирамин является препаратом выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 12-16 г/сутки, начиная с 4 мг за 30 мин до завтрака и ужина (см. главу 69 п. 4). У детей 240 мг/кг/сутки разделены на 3 приема при максимальной дозе 6 г/сутки. zz Рифампицин, препарат второго выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 10 мг/кг/сутки в 2 дозах, максимум до 150 мг/12ч. Может быть гепатотоксичным. zz Антигистаминные препараты следует применять только в самых незначительных случаях и в вечернее время (см. главу 14). zz Опиоидные антагонисты (см. главу 1) являются резервными препаратами для рефрактерных случаев. Препарат выбора налтрексон в дозах 50 мг/сутки или налмафен и налоксон 0,002 мкг/кг/час до максимума 0,25 мкг/кг/час (Moses, Current Therapy 2012). zz Антагонисты серотонина, тип ондансетрона (см. гл. 47 п. 2) (Moses, Current Therapy 2012).
Цирроз вследствие склеротического холангита
Первичный склерозирующий холангит имеет частоту 10 случаев/ мил, в 90% связан с язвенным колитом, реже с болезнью Крона. Присутствует в 60% случаев гемохроматоза. Лечится кортикостероилами и иммуносупрессивными препаратами, но не влияет на естественное течение заболевания, на которое положительно влияют эндоскопическая или перкутанная дилатация билиарного стеноза (Yong, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Может вызывать цирроз и в 15% случаев холангиокарциному (Sterling, Current Therapy 2009). Использование урсодезоксихолевой кислоты не эффективно (Sterling, Current Therapy 2009). После трансплантации печени выживаемость составляет 70-80% через 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009).
Цирроз вследствие гемохроматоза
Развивается в 60% случаев гемохроматоза (см. пункт 8 главы 49), большинство из которых C282Y, в то время как те, у кого мутация только H63D, не имеют повышенного риска (Sterling, Current Therapy 2009). Общая схема + кровопускания + дефероксамин десферал (применяется при сопутствующей анемии типа талассемии) + антидиабетическая терапия при необходимости. Риск гепатокарциномы в 200 раз выше, поэтому рекомендуется
45. Цирроз
582
наблюдать за пациентом с помощью УЗИ печени и определять каждые 4-6 месяцев α-фетопротеин. До тех пор пока избыток железа не будет удален (обычно 2-3 года) при значениях насыщения трансферрина сыворотки < 50% и сывороточным ферритином < 50 γ/L, кровопускания проводятся еженедельно по 500 мл (250 мг железа), затем через каждые 2-4 недели и наконец каждые 2-4 месяца (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте употребления алкоголя и добавок витамина С, которые увеличивают всасывание железа в кишечнике (Sterling, Current Therapy 2009). Окончательной терапией является трансплантация печени (см. пункт 8 главы 49).
Алкогольный цирроз
Подробнее Lucey, NEJM 360, 2758; 2009 Оценочная токсическая доза алкоголя составляет 80 г/сутки в течение 20 лет. Абсолютное воздержание от алкоголя может увеличить выживаемость пациентов с умеренным циррозом, с пятилетней выживаемостью > 90% при отсутствии асцита, желтухи или кишечного кровотечения (Ocama, Current Therapy 2004). Женский пол и лишний вес являются предрасполагающими факторами алкогольного цирроза (Sterling, Current Therapy 2009). Нет корреляции с видом употребляемого алкоголя (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Функция печени может ухудшиться в первые 2-3 недели после прекращения употребления, поскольку алкоголь оказывает иммуносупрессивное действие (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Терапия: полное воздержание от алкоголя, диета (см. предыдущий параграф), пентоксифиллин (см. параграф 1 главы 33) кажется эффективным в дозировке 400 мг/8ч в течение 4 недель (Sterling, Current Therapy 2009). В случае острого гепатита может быть полезным питание с 1,5 г/кг белка + витамины, особенно витамины группы В (см. главу 85, часть 3). Кортикостероиды не представляются эффективными, по крайней мере у 40% пациентов, и их применение вызывает споры (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Трансплантация является лучшей терапией на поздних стадиях, но требуется минимальный период воздержания в 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009).
Цирроз Уилсона
Встречается редко (1 случай/миллион), следует подозревать в случае признаков хронического заболевания печени в возрасте < 25 лет, не поддающегося объяснению иным образом (Ala, Lancet 369, 397; 2007). Лечение (см. п. 2 главы 72) включает в себя общую схему, а также низкое содержание меди в рационе питания. Строгая диета не имеет смысла (Sterling, Current Therapy 2009). Диагностическими значениями являются концентрация меди > 250 мк/г сухой ткани печени (нормальные значения: 15-55 мг/г) или секреция с мочой > 50 мг/24ч (Ocama, Current Therapy 2004). Терапию, которая должна продолжаться на протяжении всей жизни, следует начинать заблаговременно, до того, как произойдет повреждение печени или мозга. Ранняя терапия имеет отличный прогноз, поздняя терапия неэффективна (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ответ разивается медленно и в 25% может быть начально ухудшение. Трансплантация печени может быть проведена на ранней стадии.
45. Цирроз
583
Цирроз из-за дефицита α1 антитрипсина
Дефицит передается генетически и может привести к заболеванию печени и эмфиземе. Один случай на 1600. У 20% заболевших младенцев наблюдается холестаз (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat.2005). Специфического лечения не существует. Используется урсодезоксихолевая кислота, которая может привести к снижению уровня трансаминаз, но ее влияние на прогноз неизвестно. Важно проводить скрининг на гепатокарциному. Трансплантация печени детям с холестазом в первые 5 лет жизни в 10-25%, а затем в 15-25% при декомпенсированном циррозе печени.
Хронический аутоиммунный гепатит
Подробнее Krawitt, NEJM 354, 54; 2006 При тяжелых формах 5-летняя смертность составляет 50%; она значительно снижается при лечении. 10-летняя смертность составляет <10%. (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). При бессимптомных и малосимптомных формах лечение не требуется (Hepatology 42, 53; 2005). Кандидатами на терапию являются пациенты с увеличением количества аминотрансфераз в 10 раз или в 5 раз, или если количество сывороточных глобулинов увеличено по крайней мере вдвое(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Помните о неоднородности случаев. Кортикостероиды доказали свою эффективность, с быстрым исчезновением симптомов в большинстве случаев и более медленным (несколько месяцев) улучшением биохимических параметров. Повышают выживаемость, но, похоже, не останавливают развитие цирроза. Показаны в симптомных случаях, при отрицательном HBs Ag или с тяжелыми гистологическими изменениями. Одной из наиболее часто применяемых схем является крмбинация Преднизона и Азатиоприна: Преднизон 30 мг/сутки, при снижении аминотрансфераз на 50% или через неделю дозировка снижается до 20 мг/кг/ сутки, затем до 5 мг/нед. до 15 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009).Если полная ремиссия будет достигнута через 6 месяцев, дозировка будет постепенно снижаться, пока не будет отменена через 2-3 месяца. Азатиоприн в дозах 50 мг/сутки следует начинать сразу же после постановки точного диагноза, поскольку он улучшает результаты и позволяет применять более низкие дозы кортикостероидов (Sterling, Current Therapy 2009). Дозировку кортикостероидов следует снижать, а затем прекратить прием через 6-12 месяцев, в то время как прием азатиоприна продолжается в течение 1-2 лет, если трансаминазы в норме; до прекращения лечения производится биопсия печени и если воспаление сохраняется, лечение продолжают (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Результаты: ремиссия в 90% случаев, рецидивы при прекращении лечения в 50-90% случаев и выздоровление в 15-20% (Sterling, Current Therapy 2009). Средняя выживаемость составляет 12 лет (по сравнению с 3 годами для не получавших лечение пациентов). В некоторых случаях необходима пожизненная терапия азатиоприном 2 мг/кг/сутки, но 10-30% пациентов остаются в состоянии ремиссии без медикаментов после как минимум 4-летней терапии кортизоном и азатиоприном 0,5 мг/кг/д (Okama, Current Therapy 2004). Хорошие результаты были получены при терапии циклоспорином, метотрексатом, такролимусом и микофенолатом у пациентов с остутствием
45. Цирроз
584
клинического ответа (нон-респондеров, non-responders) (см. главу 13) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Трансплантация печени рассматривается у пациентов с рефрактерностью или неперносимостью лечения, либо при запущенных формах, с пятилетней выживаемостью 80-90% (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). В 33% случаев встречаются рецидивы (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 20-50% детей нуждаются в трансплантации в течение жизни, 80% которых успешны (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Неалкогольный стеатогепатит
Подробнее Sattar, BMJ 349, g4596; 2014. Также известен как NASH или NAFLD (безалкогольная жировая дистрофия печени), хотя последнее определение должно быть ограничено лицами, употребляющими алкоголь <20г/сутки (2,5 единиц) у женщин и <30г/сутки (3,75 единиц) у мужчин. С клинической точки зрения, как ожирение, так и алкоголь способствуют прогрессированию заболевания. Это наиболее частая причина повышения уровня трансаминаз, распространенность среди населения в целом составляет 20%, а среди пациентов с диабетом I типа - до 70%. Первой стадией NAFLD является печеночный стеатоз, при котором содержание жира в печени превышает 5% ее объема. Простой стеатоз обычно доброкачественный, но из-за его высокой распространенности он может быть важной причиной цирроза. Безалкогольный стеатогепатит (NASH) развивается при возникновении воспалительного процесс с повышенным риском прогрессирования фиброза, цирроза и гепатокарциномы. В связи с инсулинорезистентностью и гипергликемией, тесно связанными с диабетом и ожирением второго типа, он может быть вызван такими препаратами, как кортизон, эстроген, тамоксифен, амиодарон, дилтиазем, антиретровирусная терапия или полным парентеральным питанием, быстрой потерей веса и голоданием. Помните, что у детей ферменты печени и ультразвуковое исследование печени не так специфичны при диагностике, как у взрослых, поэтому биопсия предпочтительнее (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011), однако биопсия не обязательна для постановки диганоза (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). Терапия: перед началом лечения необходимо произвести контроль уровня трансаминаз через 3-6 месяцев, устранить возможные причины, изменить образ жизни, чтобы снизить инсулинорезистентность и тем самым предотвратить сердечно-сосудистый риск. Очень полезны регулярная физическая активность, диета с низким содержанием жиров и алкоголя, снижение стресса и веса (Anstee, BMJ 343, 3897; 2011). Если уровень трансаминаз повышен в 3 раза (с AST<ALT), то через 2-3 месяца следует повторить контроль функции печени, соблюдая воздержание от алкоголя и снижение веса. Повышение уровня трансаминаз > 3-кратного предела указывает на отличную от NALD этиологию, поэтому полезно повторить осмотр у специалиста и оценку через несколько недель. Метформин и глитазоны, такие как пиоглитазон, улучшают гистологическую картину печени печени (Targher, BMJ 363, 1341; 2010), также эффективными представляются кофеин и витамин Е 800 Ед/д (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). XX Кардиальный
заболеваний.
Другое
цирроз: общая схема + лечение сердечных
45. Цирроз
585
XX Хронический
медикаментозный гепатит. Приостановить действие следующих препаратов: изониазид, α-метилдопа, дантролен, аспирин и др. XX Хронический криптогенный гепатит. Кортикостероиды являются препаратами резерва в отдельных случаях.
2. ОСЛОЖНЕНИЯ Асцитогенный цирроз печени
Цирроз является причиной 75% случаев асцита. В 30-50% компенсированного цирроза асцит развивается в течение 10 лет (Kotlyar, Current Therapy 2006). Выживаемость при асците составляет 50% в течение 2 лет, если пациент реагирует на диуретики, 50% в течение 6 месяцев и 35% в течение года, если ответа нет (Sterling, Current Therapy 2009). В случаях с уровнем альбумина <3 г / 100 мл, билирубина> 3 мг / мл, асцита, энцефалопатии, кахексии и кишечного кровотечения летальность через 6 месяцев составляет 50% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Причинами смерти являются: печеночная недостаточность (49%), карцинома печени (22%), кишечное кровотечение (13%), гепаторенальный синдром (8%), инфекции (3%), другие (5%). Сам по себе не является показанием к терапии, но лечение будет проводиться, если беспокоит пациента, препятствует дыханию, сопровождается объемной пупочной грыжей, рецидивирующим бактериальным перитонитом. 1) Постельный режим иногда помогает улучшить диурез (Ocama, Current Therapy 2004). Ежедневный контроль веса, количества мочи и электролитов. Оценить возможное наличие триггерных факторов: чрезмерное введение натрия или воды, прерывание мочегонной терапии, чрезмерные физические нагрузки, острое злоупотребление алкоголем, употребление гепатотоксических препаратов и сопутствующие заболевания. 2) Гипонатриевый рацион питания, 0,5-2 г (22-88 мЭкв) натрия/ день или менее, имеет первостепенное значение, может обеспечить полное разрешение в 10% случаев. Ограничение воды до 1 л/день, если натриемия составляет < 125 мкв/л. Рис, картофель и яйца содержат мало соли. 3) Мочегонные средства (см. главу 9), если не было реакции на гипонатриевую диету. Спиронолактон является первым выбором, начиная с 100 мг/сутки и увеличивая на 100 мг/3-5 дней до 400 мг/ сутки (Kalia, Current Therapy 2017). Если противопоказан, используйте амилорид или триамтерин (Sterling, Current Therapy 2009). Для достижения эффекта требуется 2-3 дня, эффективен в 25-50% случаев. При его неэффективности назначается другое мочегонное средство, например, гидрохлоротиазид или фуросемид 40 мг (Kalia, Current Therapy 2017). Обычно назначается 100 мг спиронолактона на каждые 40 мг фуросемида. Помните, что 500, максимум 900 мл/ сутки асцитической жидкости может проникать из перитонеальной полости во внутрисосудистое пространство, поэтому рекомендуется, чтобы пациент терял не более 0,5 кг/сутки, если нет отёков и не более 0,8-1 кг/сутки при наличии отечности (Sterling, Current Therapy 2009). Полезно сочетать с плазмозамещающими растворами для снижения процента рецидивов (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). Пример лечения: начните с постельного режима, гипонатриевого режима питания и ограничения потребления жидкости. Если
586
45. Цирроз
через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, добавьте 100-200 мг/ сутки спиронолактона и 25-50 мг/сутки фуросемида. Если через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, увеличьте дозу спиронолактона до 400 мг/сутки и фуросемида до 75-160 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009). Мочегонные средства следует уменьшать или прекращать давать при «flapping», гиперазотемии или потере веса свыше 0,5 кг/сутки. Внимательно следить за электролитическими изменениями, в частности, калия. При отсутствии реакции на мочегонные средства (5%) выживаемость в течение одного года составляет 50%. Избегайте использования НПВС, которые могут повлиять на работу почек. Контролируйте электролиты и, в частности, K (см. главу 22). 4) Человеческий альбумин: 25-100 г/сутки в течение 3-4 дней. Обоалает высокой эффективностью, несмотря на высокую стоимость, но, учитывая быстрый “оборот” («turnover»), имеет ограниченную эффективность во времени. В случае парацентеза потребуется повторное введение 8-10 г альбумина на литр, за вычетом объемов > 5 л, хотя не все авторы сэтим согласны. Альбумин не показан при альбуминемии > 2,5 г/л или протеинемии > 7 г/л или в качестве источника питательных веществ (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Альбумин, доступный в концентрации 5% (5 г/100 мл изотоническогораствора) и 25% (25 г/100 мл гипертонического раствора), не представляет риска передачи гепатита. Очень эффективное вещество и препарат выбора во многих случаях, однако, он неэффективен в условиях обезвоживания, особенно в концентрациях 25%. Дозировка: 0,5 мл/кг при 5% в течение 30 мин. 5) Кортикостероиды (см. главу 13) иногда могут быть полезны, особенно при посталкогольном циррозе, если вышеупомянутые терапевтические меры не дают результата. 6) Парацентез (см. п. 5 главы 91) следует использовать только в диагностических целях или в острой фазе при наличии серьезных заболеваний, вызванных повышенным брюшным давлением. В случаях, нечувствительных к терапии, может использоваться парацентез с реинфузией альбумина (8 г/л) или асцитической жидкости после ультрафильтрации, когда дренаж асцита составляет <5л (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Простой парацентез обладает кратковременной эффективностью (после 2000 мл парацентеза, 50% уозвращается через 24 часа и остальное через 3-4 дня) и вызывает дисперсию белка. В некоторых случаях один или два центра могут способствовать началу длительного диуреза. Ультрафильтрация позволяет удалить более 10 литров за 24 часа. Однако это непростая, дорогостоящая техника с различными противопоказаниями (заболевания сердца, нарушения свертываемости крови, подтвержденная печеночная недостаточность) и осложнениями (внутрибрюшное кровотечение, разрыв варикозно расширенных вен пищевода, повышение температуры, тахикардия и отек легких). 7) Трансъюгулярное чрескожное внутрипеченочное портосистемное шунтирование или TIPS. Положительные результаты были получены в 66% случаев (Sterling, Current Therapy 2009). Требуется хорошая сердечная функция (FE > 55%) (Kotlyar, Current Therapy 2006). Они предназначены для случаев кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцитов, которые не поддаются лечению или требуют
45. Цирроз
587
более 2 парацентезов/месяц и служат “мостом” к пересадке печени (Kotlyar, Current Therapy 2006) (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). В рефрактерных случаях мочегонные средства эффективны в 75% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) Брюшинно-яремное шунтирование или TIPSS, с однонаправленным катететером в силастике с клапаном Le Veen, когда внутрибрюшное давление превышает давление в полой вене на 5 см водного столба, клапан открывается, пропуская жидкость Проходимость обычно составляет всего несколько месяцев и не увеличивает выживаемость. Сегодня от них практически отказываются из-за противопоказаний и осложнений; предпочтение отдается TIPS (Gines, NEJM 350, 1646; 2004) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 9) Антагонисты вазопрессина (см. гл. 22 п. 3) изучаются на предмет лечения тяжелой гипонатриемии (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 10) Хирургическое лечение состоит в создании порто-кавального анастомоза и является предпочтительным в трудноизлечимых случаях и при кровотечениях из варикозно расширенных вен. В отдельных случаях может быть использована трансплантация печени.
Спонтанный бактериальный перитонит
Присутствует у 10-30% больных асцитом и 30% госпитализированных пациентов, смертность составляет 90%, обычно из-за почечной недостаточности, снижается до 20% при своевременной терапии (Sterling, Current Therapy 2009). Часто (70%) развивается из-за Грам-отрицательных микроорганизмов, таких как псевдомонады, пневмококки или E. Coli (Sterling, Current Therapy 2009). Ранняя диагностика может быть достигнута при парацентезе и >250 нейтрофилов/мл. Цефалоспорины третьего поколения типа цефотаксима применяются в дозе 2 г внутривенно/8ч в течение 5 дней (Carrion, Current Therapy 2020). Полезно назначение альбумина в дозировке 1,5 г/кг в течение 6 часов, которую необходимо повторить через 48 часов (Kotlyar, Current Therapy 2006). Мочегонные средства должны быть отменены во время инфекции (Sterling, Current Therapy 2009). Профилактика Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Рецидивы в течение года достигают 70%. Антибиотикопрофилактика может способствовать появлению устойчивых микроорганизмов и поэтому предназначена только для пациентов с кишечными кровотечениями или с уровнем белка в асцитической жидкости > 1 г/ дл или нейтрофилами > 250/мм3. Норфлоксацин можно применять в профилактических целях в доировке 400 мг/сутки. Офлоксацин 400 мг/сутки и ципрофлоксацин 750 мг/неделю снижают частоту рецидивов в течение одного года с 68% до 20% ((Kotlyar, Current Therapy 2006).). Можно также использовать котримоксазол или цефалоспорины третьего поколения, такие как цефотаксим (Carrion, Current Therapy 2020).
Гепато-ренальный синдром
У 20% пациентов с асцитом развивается в течение одного года и у 40% в течение 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009). Существуют два типа, один из которых характеризуется быстрой (менее 2
45. Цирроз
588
недель) и прогрессирующей почечной недостаточностью со смертностью 80% и средней продолжительностью жизни 2 недели (тип I), и более постепенным развитием с лучшим прогнозом (тип II) и смертностью 50% через 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009). Причиной являются истощение плазмы вследствие применения мочегонных средств; следует избегать гиповолемии, использования НПВС, кишечных кровотечений и сепсиса (Sterling, Current Therapy 2009). Диуретики следует отменить, пациенту необходима регидратация и реинфузия альбумина (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Лучшей формой лечения является трансплантация. Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В форме типа I допамин и простагландины не эффективны, в то время как сосудосуживающие, такие как норадреналин 0,5-3 мг/ч внутривенно или терлипрессин 0,5-2 мг/4-6 ч внутривенно в течение 15 дней в сочетании с плазмозамещающим средством, таким как альбумин 1 г/кг в первый день и 20-40 г/сут в течение 20 дней (Sterling, Current Therapy 2009). Также полезен в отдельных случаях мидодрин 7,5-15 мг/8ч в течение 20 дней в сочетании с октреотидом 100-300 мкг/8ч подкожно (Kalia, Current Therapy 2017). Перспективно использование MARS (молекулярно-адсорбентная рециркуляционная система), в частности, диализа, способного удалять вещества, связанные с альбумином (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). В некоторых случаях TIPS также показало свою эффективность (Kalia, Current Therapy 2017) .
Гепато-пульмональный синдром
Развивается при 15-20% цирроза, вызванного избытком оксида азота и чрезмерной экспрессией рецептора эндотелина В, что приводит к легочной артериальной вазодилатации, шунтированию и гипоксемии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Кроме кислородной терапии и трансплантации печени лечения нет (Kalia, Current Therapy 2017).
Легочная гипертензия
Обнаруживается у 2-12,5% пациентов с рефрактерным асцитом и вызывается легочными артериолярными вазоконстрикторами и такими факторами, как TGF β1. С переменным преимуществом используются несколько препаратов: простациклины, такие как эпопростенол или бозентан, антагонист эндотелинных рецепторов сильденафил, ингибитор фосфодиэстеразы или вазодилатор Илопрост (Kalia, Current Therapy 2017). Бета-блокаторы следует применять с осторожностью из-за их депрессорного воздействия на сердечную деятельность, а антигоакулянтную терапию следует рассматривать в связи с высоким риском легочного тромбоза в результате венозного застоя (Kalia, Current Therapy 2017); единственная терапия - трансплантация печени, если сердце в хорошем состоянии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008).
Портальносистемная энцефалопатия
Терапия является симптоматической, поэтому ее следует применять только в тех случаях, когда имеются клинические симптомы и в основном для снижения всасывания белка. XX Питание поддерживать потребление белка на уровне 1,2-1,5 г/кг/день, распределяя его в небольших и частых приемах пищи, с закуской на основе сложных углеводов поздно вечером (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Используйте молоко и растительные
45. Цирроз
589
белки, поскольку они производят меньше аммиака и обладают слабительным действием (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ежедневное потребление калорий должно быть адекватным: 2000 калорий в день. Со временем необходимо отслеживать потребление белка, чтобы избежать гипоальбуминемии, нарушения регенерации печени, повышенной восприимчивости к инфекции и снижения выживаемости (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезность продуктов, богатых разветвленными аминокислотами, не была подтверждена, в то время как эрадикация Helicobacter pylori может быть полезной (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Невсасывающиеся дисахариды лактулоза Дюфалак или Леволак являются наиболее важной терапией и являются первым выбором, поскольку обладают той же эффективностью, что и неомицин (90% случаев), но не являются нефротоксичным веществом. Обычная доза составляет 30-60 г/сутки и корректируется, чтобы вызвать до 3-4 опорожнений кишечника в день (Sterling, Current Therapy 2009). Не абсорбируется и не метаболизируется; закисление просвета кишечника тормозит развитие протеолитической флоры в пользу сахаролитической, снижая выработку аммиака; увеличивает скорость кишечного транзита, тем самым уменьшая абсорбцию, способствуя выведению аммиака. Избегайте чрезмерного использования, чтобы не вызывать повышение преренальной азотемии и электролитный дисбаланс, такой как гипернатриемия, из-за осмотической диареи (Carrion, Current Therapy 2020). Побочные эффекты: диарея и потеря калия. zz Кристаллическая лактоза, не содержащая глицидных примесей Epalfen (саше 3-6 г, сироп 60%), кристаллы Laevolac (саше 10 г, сироп 66%). Лактитол является многообещающим из-за его более предсказуемого катартического эффекта, более приятного вкуса и более быстрого действия (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Если пациент не может принять препарат перорально или при рефрактерных формах, можно использовать клизму, 300 мл лактулозы или лактитола + 700 мл воды через 30-60 мин 2-3 раза в день, ответ обычно прибывает через 4-6 часов. (Sterling, Current Therapy 2009). Если ответа нет, прибегают к другим препаратам (см. “Печеночная кома” ниже). XX Слабительные: Также полезен полиэтиленгликоль, кишечное слабительное; способен уменьшить присутствие бактерий, ответственных за производство аммиака (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). XX Пробиотики эффективны в снижении печеночной энцефалопатии. Применяется в йогуртовой или таблетированной форме. Предпочтительны ферменты на основе Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), хотя нет достаточных доказательств для подтверждения их регулярного использования. XX Кишечные дезинфектанты Неомицин (2-4 г/сутки) или рифамиксин в сочетании с лактулозой или вместо нее. Неомицин (см. п. 10 главы 19) абсорбируется на 3%, поэтому его ототоксичность и нефротоксичность, которые не представляют проблемы для краткосрочного лечения, могут проявляться при длительном лечении. Длительное применение препарата не рекомендуется и сомнительно даже при коротких курсах (Sterling, Current Therapy 2009). Рифамиксин рекомендуется применять в дозе 550 мг/12ч в
45. Цирроз
590
качестве вторичной профилактики и для профилактики печеночной энцефалопатии (Kalia, Current Therapy 2017) (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). В качестве альтернативы можно использовать: ванкомицин, метронидазол (Kalia, Current Therapy 2017). Избегать опиатов, добавок кальция и железа (Sterling, Current Therapy 2009).
Печеночная кома
1) Лучшей терапией является, по возможности, профилактика или иная этиотропная терапия (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). 2) Парентеральное питание часто требуется и должно быть богато сахарами и белками, с низким содержанием ароматических аминокислот, таких как триптофан, тирозин и фенилаланин, с высоким содержанием витаминов и калорий (см. главу 24). Для этой цели можно найти внутривенные или пероральные растворы, содержащие неароматические (разветвленные) аминокислоты (например, лейцин, валин, изолейцин), которые, не участвуя в синтезе ложных трансмиттеров, не влияют на церебральные симптомы и не усугубляют кому. Однако их полезность при печеночной энцефалопатии сомнительна (Black, Current Therapy 2003). Предлагается использование кетокислот (кетокислота получается путем удаления аминогруппы, например, α-кетоглютаровая кислота - это кетокислота, получаемая путем деамирования глутаминовой кислоты) в растворе для внутривенного введения. Как можно скорее следует возобновить энтеральное кормление, начиная с 20 г/сутки белка и увеличивая его на 10 г/сутки каждые 3-5 дней (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Растительные белки переносятся лучше. Таблица 45.2.1 Наиболее частые причины возникновения печеночной комы XX кишечные кровотечения XX запор XX неправильное применение мочегонных XX инфекции и/или успокаивающих средств XX хирургические вмешательства в XX гипокалиемия и алкалоз целом, TIPS и порто-кавальное XX чрезмерное введение белков шунтирование в частности XX обострение гепатопатии XX почечная недостаточность XX тромбоз портальной вены XX гепатоцеллюлярная карцинома
3) Уменьшение кишечного всасывания белка, особенно при кишечном кровотечении, за счет: XX Клизм, которые повторяются несколько раз в день; некоторые авторы получили хорошие результаты, вводя 5 литров раствора, содержащего маннитол (40 г / л), хлорид натрия (1 г / л) и хлорид калия (1 г / л), перорально или через назогастральный зонд в течение 3 часов ( 33 мл / мин). Повторять клизмы. Во время этой терапии контролируйте состояние пациента (давление, диурез, электролиты, кислотно-щелочной баланс, объем живота, количество кала). XX Лактулоза Дюфалак 70 г/100 мл, Леволак 50 г/100 мл (см. выше). XX Неомицин (см. главу 19 п. 10) для уничтожения кишечной флоры и, таким образом, снижения процессов дезаминирования кишечника и высвобождения ложных трансмиттеров. Он показан в случаях, когда пациент не отреагировал только на лактулозу (Kotlyar, Current Therapy 2006). Отек кишечника и портальная гипертензия могут способствовать всасыванию и нефротоксичности (Mezey, Current Therapy 2001). Дозировка: 2-6 г/сутки. В качестве альтернативы можно использовать метронидазол (250
45. Цирроз
591
мг/8-12ч) и ванкомицин (1 г/12ч) или рифаксимин, которые обладают аналогичной эффективностью. Они могут сочетаться с лактулозой, но хроническая терапия не рекомендуется. 4) Аминокислоты, такие как аргинин, цитруллин, орнитин, связывающие аммиак с образованием мочевины. Их применение, в теории, должно быть полезным, но, в действительности, гипераммонемия не является причиной комы печени, а лишь ее признаком (можно иметь печеночную кому с нормальным аммиаком и наоборот), поэтому их применение не только не приносит пользу, но и, действительно, повышает синтез таких ложных трансмиттеров, как Октопамин и Бетафенилетаноламин, которые действительно являются виновниками комы. То есть эти препараты будут не только бесполезными, но и вредными. То же самое можно сказать и о глутаминовой кислоте. 5) Корректировка гидроэлектролитических изменений и кислотно-щелочного баланса (см. главу 22). В частности, обратите внимание на гипокалиемию и гипогликемию. Контролируйте цинк, потому что многие ферменты зависят от цинка и, возможно, применяйте его в дозах 600 мг/сутки (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лечение гипоксии, шока, обезвоживания и инфекции. FDA одобрено для лечения острой или хронической гипераммонемии с дефицитом N-ацетилглютаматсинтазы, карбаглу 200 мг карглумовой кислоты, активатора карбамоилфосфатсинтазы1 (Chan, Current Therapy 2013). 6) Противопаркинсонические средства (см. гл. 83). Сходство симптоматики экстрапирамидных нарушений при печеночной коме с болезнью Паркинсона позволило предположить, что те же препараты, что используются в терапии Паркинсона, могут быть использованы в терапии неврологических расстройств печеночной комы. Эта терапия не показала явного эффекта. 7) Исследуются антагонисты бензодиазепиновых рецепторов типа Flumazenil Anexate ампула внутривенно 0,5 мг, являются дорогостоящими, требуют парентерального введения, имеют короткий эффект и эффективны только в 30% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) В формах, нечувствительных к вышеуказанной терапии, может применяться экстракорпоральная очистка диализаторами с полиакрилонитрильными мембранами или кровопускание плюс перитонеальный диализ. Были предприняты попытки перекрестной циркуляции крови с добровольцами, свиньями или их печенью, но результаты оказались неутешительными. 9) Кортикостероиды не только бесполезны, но и вредны.
Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода
Для подробного изучения Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010 Варикозное расширение вен пищевода развивается у 25-30% пациентов с циррозом и составляет 90% причин желудочного кровотечения у этих пациентов (Azar, Current Therapy 2017) и кровотечения у 30% (Chen, Current Therapy 2008). Смертность в настоящее время составляет 30% по сравнению с 50% 20 лет назад и составляет 20% кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта (см. гл. 47 пар 19) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). У 60% выживших без терапии
592
45. Цирроз
развивается рецидив в течение одного года с летальностью 15-20% (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 1) Госпитализировать всех пациентов, даже при подозрении. В 60-80% случаев кровотечение прекращается самопроизвольно, но невозможно предсказать, в каких случаях, и у 50% происходит рецидив в течение недели (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хотя кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода является наиболее частой причиной кровотечений у пациентов с циррозом, следует исключить другие причины кровотечения, в частности, язву (Azar, Current Therapy 2017). 2) Пациента всегда следует интубировать (особенно если он страдает энцефалопатией) для адекватной вентиляции, из-за риска аспирационной пневмонии, удушья и с целью облегчения эндоскопии (Chen, Current Therapy 2008) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 3) Терапия гиповолемического шока (см. гл. 28). Систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений > 100 уд/мин обычно указывают на потерю > 20% объема крови. ЦВД следует поддерживать на уровне около 5 см вод.ст. и гематокрит > 30 (Black, Current Therapy 2003). Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Свежая кровь или ее производные, такие как свежезамороженная плазма, и, возможно, антифибринолитики (капролизин, Угурол), а при удлинении протромбинового периода - Vit. K 10-25 мг внутривенно или в/м (часто ассоциируется с коагуляционным дефицитом). Коагулянты не рекомендуются (см. главу 11). 4) Установите назогастральный зонд для контроля кровотечения и произведите лаваж растворами комнатной температуры (холодные растворы изменяют коагуляцию). Этот первый подход прост, практически лишен осложнений и улучшает втзуализацию (McQuaid,Current Med. Diag. Treat. 2005). Его присутствие не вызывает кровотечения. Катетер мочевого пузыря позволяет контролировать почасовой диурез и, следовательно, состояние сердечно-сосудистой системы. 5) Эндоскопия Эндоскопия полезна для подтверждения диагноза, ведь у 50% пациентов, подозреваемых в наличии варикозного расширения, кровотечение происходит не из варикозно расширенных вен, а из желудка или двенадцатиперстной кишки. Эндоскопическая перевязка более безопасна и эффективна, при меньшем числе рецидивов по сравнению со склеротерапией (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Stiegmann, Current Therapy 2006). Используется сразу после разрешения шока и стабилизации состояния пациента. Столь же эффективна как портокавальный шунт. Не ухудшает работу печени и энцефалопатию. Считается первым выбором, но требует особо опытного персонала (Apple, Current Therapy 2004). Применение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Результаты положительны в 80-90% случаев и могут доходить до 100% при повторении (Azar, Current Therapy 2017). В случаях, когда видимость не достаточна для перевязки, будет использоваться склеротерапия варикозного расширения вен с такой же эффективностью, но с большими осложнениями (Stiegmann, Current Therapy 2006): изъязвления, стеноз, перфорации, плевральный выпот, респираторные расстройства и сепсис.
45. Цирроз
593
Некоторые предпочитают склеротерапию на первом этапе, а затем перевязку, которая обременена меньшим количеством осложнений, но требует второй интубации после диагностической (Apple, Current Therapy 2004). После остановки кровотечения эндоскопия повторяется через 7-10 дней, через месяц, а затем каждые 3 месяца, пока все варикозные вены не будут обработаны (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидивы сокращаются с 80% до 50%, а смертность снижается на 25%. 6) Медикаментозная терапия Эффективность ниже, чем у эндоскопии, но их сочетание может быть эффективным (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Применяется, когда эндоскопия оказалась неэффективной или недоступной, или в период ее ожидания или в сочетании с ней, и продолжается следующие 24 часа (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Целью является восстановление портального давления < 12 мм рт.ст. Используется прикрытие антибиотиками цефтриаксоном или норфлоксацином (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Вазоконстрикторы Терлипрессин Глипрессин амп. 500-1000 мкг, синтетический аналог Вазопрессина, с более длительным периодом полувыведения, более эффективный и лучше переносится (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это препарат первого выбора (Apple, Current Therapy 2004). Дозировка: болюсом по 2 мг/4ч в течение первых 24 ч и 1 мг/4 ч в течение следующих 24-48 ч (Azar, Current Therapy 2017). Начинается перед перевязкой и продолжается в течение 5 дней для уменьшения рецидивов (вводится в болюсах по 2 мг/4ч). Уменьшает портальное давление на 15-35%. Может сочетаться с нитратами. XX Октреотид Сандостатин амп. в/в п/п 0,1-0,5-1 мг Синтетический аналог соматостатина, но предпочтительнее, поскольку при аналогичной эффективности обладает меньшим количеством побочных эффектов. Дозировка: 50 мкг/ч в течение 2-5 дней после контроля кровотечения с целью снижения риска раннего рецидива (Azar, Current Therapy 2017) (см. гл. 41 п. 4). Полувыведение 2 часа. Действует в 80% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Приводит к увеличению агрегации тромбоцитов, уменьшению секреции желудка и снижению портального давления до физиологических значений (< 10 мм рт.ст.). Препарат оказывает немедленное воздействие на кровотечение, но не на артериальное давление. Применяется после нормализации сердечно-сосудистой гемодинамики. Эффективность выше, чем у соматостатина и вазопрессина, но ниже, чем у перевязки (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Соматостатин Соматостатин (см. главу 41). Аналогичен октреотиду, но имеет больше побочных эффектов. Дозировка: 250 мкг болюса + 250 мкг/ч в течение 2-5 дней (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). XX Вазопрессин Эмпрессин амп. 40 Ед/2 мл. Теперь заменен октреотидом из-за большей переносимости и эффективности (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Вапреотид, аналог соматостатина, в стадии исследования (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Дозировка: 50 мкг болюсно + 50 мкг/ч в/в (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).
594
45. Цирроз
6b) Нитраты: полезны в сочетании с Венитрином в/в 40 мкг/ мин, могут быть увеличены до 400 мкг/мин (см. главу 25). Они повышают эффективность и уменьшают ишемические побочные эффекты на уровне миокарда аналогов вазопрессина (Sharara, NEJM 345, 669; 2001) (Stiegmann, Current Therapy 2006). 7) TIPS (внутрипеченочный портосистемный трансъюгулярный чрескожный шунт) (см. ниже). Представляет собой главное достижение экстренной терапии. Показан в случае неудачной предыдущей терапии (две процедуры эндоскопической перевязки и медикаментозное лечение) (10% случаев) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Эффективен в 90% случаев с осложнениями 1-2% (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) Введение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Это особенно полезно в случае варикозного расширения вен дна желудка. Он также более эффективен, чем перевязка, в предотвращении рецидивов, но не продемонстрировано никакого снижения смертности (Black, Current Therapy 2003) (см. также следующий параграф). В 30% случаев вызывает портосистемную энцефалопатию (Chen, Current Therapy 2008). По прошествии года наблюдалась тенденция к частым сбоям в работе из-за роста интимы и тромбоза, которые снижаются по мере появления более новых моделей, покрытых политетрафторэтиленом. (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 8) При отсутствии ответа на эндоскопию или медикаментозную терапию в течение 2 часов или если они противопоказаны и TIPS недоступен, будет использоваться зонд Sengstaken-Blakemore, редко используемый сегодня, поскольку даже при его эффективности он обременен высоким риском осложнений: эзофагит, аспирационная пневмония, изъязвления слизистой носа (Mela, Current Therapy 2004) (Doherty, Current Surg. Diag. &amp; Treat. 2003). Этот зонд оснащен двумя надувными баллонами, один из которых устанавливается на уровне желудка, а другой - на уровне пищевода. Сначала надувают желудочный баллон на 250-300 мл, затем пищеводный до давления 25-40 мм рт. ст. Декомпрессия пищеводного баллона начинается через 24 часа и должна быть постепенной (например, 15 мл/12ч), не должна продолжаться дольше 36 часов. Желудочный баллон сдувается через 6 часов после пищеводного и удаляется через 24 часа. Тампонаде должно предшествовать эндоскопическое или ангиографическое подтверждение кровоизлияния, и она не должна использоваться в качестве диагностического теста. Зонд можно вводить через нос (лучше переносится) или через рот. Особенно эффективно при кровотечениях из варикозных вен желудка. В случае повторного возникновения кровотечения: немедленно провести склеротерапию и надувание баллона, в противном случае через 24 часа после сброса давления удалите трубку. Перед удалением рекомендуется проглотить несколько столовых ложек масла. Эффективность в 60-90% случаев, но с рецидивами в 50% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), приводящими к летальному исходу в 60%. Через 12 часов после спуска баллона, дозировку терлипрессина следует снизить, а затем отменить в течение 24 часов. Некоторые авторы, для того чтобы уменьшить эти осложнения, используют зонды типа Линтона или Миннесоты, оснащенные только
45. Цирроз
595
баллоном желудка, но большей емкостью, 400-800 мл; баллон, сжимающий фундальные варикозные вены (притоки пищеводных вен), делает бесполезной компрессию варикозных вен пищевода, с меньшими осложнениями. Как только пациент стабилизируется, применяется TIPS или выполняется хирургическое лечение (Chen, Current Therapy 2008). 9) Лечение портосистемной энцефалопатии (см. выше) после того, как кровотечение было остановлено. 10) В отдельных случаях может использоваться эмболизация коронарно-желудочной артерии или использование коагуляционных спреев. Таблица 45.2.2 Показания
Таблица 45.2.3 Используемые методы
XX кровотечение продолжается, несмо- XX дистальный шунт типа спленотря на предпринятые меры ренальный (первый выбор) XX рецидив кровотечения после двух XX центральный шунт типа стабилизаций портокавальный или XX предшествовавшие эпизоды мезентерико-ренальный кровотечения XX рассечение пищевода XX чрескожный трансъюгулярный портокавальный шунт (см. выше).
11) Рекомендуется профилактическое применение антибиотиков, таких как фторохинолоны, норфлоксацин 400 мг/12ч в/в в течение 7-10 дней. 12) Полезно включать в терапию ингибиторы протонной помпы для снижения риска развития стрессовых язв (Chen, Current Therapy 2008). 13) Хирургическое лечение. Это наиболее эффективный метод, но смертность от неотложного шунтирования в 5 раз выше обычной 45-60%. Сижает рецидивы, но не увеличивает выживаемость и усугубляет энцефалопатию в 20-50% случаев (Black, Current Therapy 2003). В любом случае, имейте в виду, может ли пациент стать кандидатом на трансплантацию, поскольку операция может осложнить ситуацию. 14) Профилактика. Неселективные β-адреноблокаторы бесполезны для первичной профилактики у пациентов с циррозом без варикозного расширения вен, но эффективны при наличии варикозного расширения вен.(Azar, Current Therapy 2017). В случае противопоказаний или непереносимости b-блокаторов в качестве первичной профилактики показана эндоскопическая перевязка (Azar, Current Therapy 2017). У пациентов с варикозным расширением вен пищевода кровотечение наблюдается в 20% случаев через 1 год и 30% через 2 года. После кровотечения рецидивы в 70% случаев в течение 1 года, если не лечить, <20% при лечении, поэтому очень важно наблюдение для пациентов из группы риска, с периодическими осмотрами и вторичной профилактикой, которая в основном основана на β-блокаторах и процедурах эндоскопического лигирования (Carrion, Current Therapy 2020). Поддерживайте давление в воротной вене < 10 мм рт.ст. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Медикаментозная терапия, хотя и снижает количество рецидивов, как представляется, не увеличивает выживаемость. Для профилактики рецидивов могут использоваться:
596
45. Цирроз
XX неселективные β-блокаторы, такие как надолол и пропранолол, являются препаратами первого выбора для вторичной профилактики (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). Хроническая терапия пропранололом перорально в дозах 80 мг/сутки или в дозах, позволяющих снизить сердечный ритм на 25%, вызовет сужение сосудов внутренних органов с понижением портального давления и уменьшением процента кровотечений с 70% до 40% (Stiegmann, Current Therapy 2006). Надолол первоначально вводится в дозе 80 мг/сутки, максимум до 240 мг/сутки (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол также полезен в дозе 6,25 мг/сутки до максимума 12,5 мг/сутки при хорошей переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол, по-видимому, более эффективен в снижении портальной гипертензии, чем пропанол (Azar, Current Therapy 2017). Они более полезны у пациентов с лучшей функцией печени, в то время как у более тяжелых пациентов они могут усилить α-эффект, поскольку воротная вена имеет только α-рецепторы. Они более эффективны для первичной профилактики (у пациентов, никогда не имевших кровотечений), чем для вторичной. Комбинация с нитратами может быть полезной для повышения эффективности и переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Сами по себе нитраты неэффективны (Azar, Current Therapy 2017). Их использование также полезно в сочетании с эндоскопической перевязкой. Эффективность медикаментозной терапии такая же, как и у эндоскопической терапии, и она считается препаратом первого выбора в случаях отсутствия кровотечения или в тех случаях, когда эндоскопическое лечение не показано. (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Apple, Current Therapy 2004). 33% пациентов с циррозом печени не переносят b-блокаторы (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Симвастатин. Представляется полезным, воздействуя на дисфункциональный внутрипеченочный эндотелий (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010) XX Эндоскопическое лечение. Имеет ту же эффективность, что и медикаментозное лечение, но является более безопасным и дешевым, и поэтому его следует использовать для пациентов, у которых был хотя бы один эпизод кровотечения, и которым медикаментозное лечение не помогло или противопоказано.(Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003). Рецидивы случаются в 30% и могут быть снижены до 15% за счет назначения β-блокаторов. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Его плановое профилактическое использование в тех случаях, когда кровотечений не было, все еще исследуется (Stiegmann, Current Therapy 2006). Эндоскопическая лигация более эффективна и имеет меньше побочных эффектов и рецидивов, чем склеротерапия, поэтому она предпочтительнее (Bosch, Lancet 361, 9353, 952; 2003). Склеротерапия полезна в случаях, когда перевязка невозможна из-за слишком малых размеров варикозных узлов (Chen, Current Therapy 2008), возможно, повышает риск желудочного кровотечения, может повторяться несколько раз (обычно 3-4); в рефрактерных случаях показано хирургическое вмешательство. В первый год рекомендуется проводить эндоскопические осмотры каждые 3 месяца. Эндоскопическая перевязка, в сочетании с β-блокаторами и, возможно, нитратами, по-видимому, является наиболее эффективной терапией для предотвращения рецидивов. (Chen, Current Therapy 2008). В рефрактерных случаях будет использоваться TIPS.
45. Цирроз
597
XX Хирургическое лечение Использование перкутанного портокавального шунта TIPS будет первым выбором при отсутствии ответа на бета-блокаторы, рефрактерности при эндоскопии, при варикозном расширении вен желудка пили при наличии не менее 2 рецидивов (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Снижает рецидивы, усугубляет энцефалопатию на 30% и не изменяет выживаемость и качество жизни (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Асцит разрешается в 80-90% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Стент помещают в паренхиму печени по яремному пути для соединения портальной системы с системным венозным кровотоком, при этом в 90% случаев портальное давление снижается на 50%, естественно, в опытных руках. Смертность 2%. Эффективность в 95% в краткосрочной перспективе, но через 6 месяцев может возникнуть стеноз из-за пролиферации интимы, который можно устранить с помощью дилатации. Меньше окклюзий наблюдается в случае стентов с покрытием (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Через 2 года окклюзия 30%. Следует использовать в случае кровотечения или в качестве “моста” к трансплантации (Chen, Current Therapy 2008), даже если это может усложнить последующую трансплантацию (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). TIPS снизили роль традиционной хирургии, такой как портокавальный шунт, сплено-ренальный шунт, разъединение азигопортального шунта, отягощенных повышенной заболеваемостью и смертностью.
Тромбоз воротной вены
Он поражает 16% пациентов с циррозом печени на поздней стадии. Лечение может проводиться на основе антикоагулянтов, тромболиза или TIPS, подобранных в зависимости от конкретного случая (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).
3 . ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ Для подробного изучения Hirschfield, BMJ Клинические 338, 1670; 2009 аспекты 45.3.1 Выживаемость составляет 83% через 1 год, 70% через 5 лет и 61% через 8 лет (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В наиболее серьезных случаях может быть единственным вариантом лечения. Предпочтительнее использовать класJAMA сификацию MELD (Model for End-stage Liver http://com4pub.com/ qr/?id=339 Disease) с учетом возможной трансплантации, нежели Child-Pugh, поскольку она имеет более точное прогнозируемое значение по краткосрочной смертности (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) и позволяет снизить смертность в списке ожидания без изменения результатов (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Таблица 45.3.1. 9.57 x log (креатинин мг/дл) + 11.2 x log (МНО) 3.78 x log (билирубин мг/дл + 6.43 x (причина цирроза печени) 0 = Цирроз 1 = Dирусный или другой) баллы MELD
MELD + =
Оценка 3-месячной смертности < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%
45. Цирроз
598 Таблица 45.3.2 Трансплантация печени (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Показания - Хроническая печеночная недостаточность на поздей стадии Балл Child-P-T >7 Оценка MELD - Острая печеночная недостаточность (также могут быть использованы критерии King’s college). вирусный фульминантный гепатит или медикаментозный гепатит - Одиночная опухоль < 5 см или множественные поражения диаметром < 3 см или при декомпенсированный цирроз - Общие отсутствие других форм лечения отсутствие противопоказаний к лечению желание продолжить лечение и наблюдение
Противопоказания - Относительные ВИЧ серопозитивность метадоновая зависимость гепатокарцинома стадии 3 - Абсолютные внепеченочная неоплазия СПИД холангиокарцинома тяжелая системная инфекция полиорганная недостаточность запущенные сердечно-легочные заболевания актуальное злоупотребление психоактивными веществами
Таблица 45.3.3 Критерии отбора для трансплантации King’s College при острой печеночной недостаточности zz Не связанная с парацетамолом энцефалопатия и МНО ≥ 6,5 или 3 признака: МНО> 3,5, билирубин ≥ 300 мкмоль / л, возраст <10 лет или> 40 лет, нет благоприятствующей причины (фармакоиндуцированная, серо-негативная болезнь) zz Вызванная парацетамолом Артериальный PH<7,3 после инфузии жидкости или комбинация: энцефалопатия ≥ 3 ст., креатинин сыворотки ≥ 300 мкмоль / л и МНО ≥ 6,5
- Вакцинация против гриппа и пневмококка без аттенуированных вакцин. - Обычно применяемые препараты: правастатин, блокировщики кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. - Не стоит недооценивать: риск сепсиса, почечной недостаточности, обезвоживания и гепатотоксических препаратов, ингибиторов кальцинеурина, НПВС и гентамицина. - Оценить фармакологические взаимодействия с Аллопуринолом, Азатиоприном, Эритромицином и Такролимусом.
ПАНКРЕАТИТ
46
1. ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Johnson, BMJ Клинические 349, g4859; 2014 аспекты 46.1.1 Терапия больше обусловлена степенью тяжести, чем этиологией. 70-80% связано с камнями в желчном пузыре и 10-20% - с алкоголем. (Van Buren, Current Therapy 2020). В остальных 10% случаев причиной является идиопатическая или другие причины, такие JAMA как: гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, http://com4pub.com/ qr/?id=340 гипертриглицеридемия, дефицит липопротеинлипазы, травма, вирусные инфекции, такие как свинка или вирус Коксаки В4, хирургические вмешательства, лекарства (азатиоприн, вальпроеовая кислота, тиазидные мочегонные средства, стероиды) и эндоскопическая холангиопанкреатография (2-8%) (Van Buren, Current Therapy 2020). Тяжесть заболевания можно оценить, используя шкалы Атланты, Рэнсона или Апаче. Легкие случаи, которые составляют большинство (80%), разрешаются через 7-10 дней при голодании и гидратации, в то время как в наиболее тяжелых случаях летальность составляет 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Оценка Ranson> 8 (см. yиже) или оценка Apache II> 13 или контрастный TAC с> 30% неперфузируемой поджелудочной железы являются плохими прогностическими признаками и должны лечиться в отделении интенсивной терапии. Таблица 46.1.1 Пересмотренные критерии Атлантской классификации степени тяжести (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Легкая
Отсутствие органной недостаточности Отсутствие локальных или системных осложнений
Средняя
Транзиторная органная недостаточность, разрешающаяся в течение 48 часов Местные или системные осложнения без признаков органной недостаточности
Тяжелая
Длительная органная недостаточность (>48 ч) одного или нескольких органов
Определение органной недостаточности - порог системной недостаточности – Дыхательная: соотношение PaO2/FiO2 <300 – Сердечно-сосудистая: АД <90 мм рт.ст. не реагирует на введение жидкости. – Почечная: концентрация креатинина в плазме крови > 170 мкмоль/л
1) Контроль гидроэлектролитического баланса (см. главу 22), в частности кальция (гипокальциемия в 30% случаев) и калия, наряду с гидратацией, является наиболее важным, предпочтительно с помощью лактата Рингера (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Оперативно скорректируйте потерю воды в течение первых 24 часов для поддержки кровообращения и функции почек: вводите от 2,5-4 до 12 литров в день, в зависимости от клинического ответа и с учетом того, что большое количество жидкости может быть секвестрировано в различных областях, таких как забрюшинное пространство, кишечник и др. Контролируйте артериальное давление и катетеризуйте пациента, чтобы убедиться, что диурез
600
46. Панкреатит
сохраняется на уровне 0,5-1 мл / кг / ч. Убедитесь, что гематокрит составляет около 35%. 2) Энтеральное питание через тощую кишку с помощью зонда, расположенного за пределами связки Трейтца, которое вызывает минимальную стимуляцию поджелудочной железы, оказалось полезным в случае легкого панкреатита для поддержания кишечного барьера и снижения абсорбции эндотоксинов.(Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) (см. главу 24). Было показано, что в более тяжелых случаях раннее энтеральное питание связано с более низкой смертностью (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Если это связано с гиперлипидемическими состояниями, рекомендуется диета с низким содержанием жиров и гиполипидемические препараты; в дальнейшем необходимо поддерживать уровень триглицеридов <200 мг / дл (Grumaste, Current Therapy 2006). 3) Контроль боли (см. главу 1). Боль является основным симптомом, который может ограничивать дыхательную функцию. Меперидин 100-150 мг/3-4ч в/м (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте морфина, который может усугубить спазм сфинктера Одди. В наиболее серьезных случаях может быть использована эпидуральная висцеральная блокада. 4) Терапия при осложнениях. У 20% пациентов наблюдается ателектазия или плевральный выпот, чаще слева, у 25% наблюдается гипоксия с PaO2 <66 мм рт.ст. (Stein, Current Therapy 2005). Наиболее частой причиной смерти после сепсиса является дыхательная недостаточность (ОРДС) (см. гл. 36 п. 1). шок (см. гл. 28), анемия, гипокальциемия (см. главу 22), острая почечная недостаточность (см. гл. 53), гипер- или гипогликемия (см. главы 66 и 67). Необходимо проводить профилактику тромбоза глубоких вен (см. гл.. 33 п. 8). Алкоголики подвержены риску абстинентного кризиса (см. гл. 85 п. 3) (Solorzano, Current Therapy 2009). 5) Антибиотики (см. главу 19). Рутинное применение неэффективно и не влияет на смертность и возникновение осложнений (Van Buren, Current Therapy 2017). Применение должно быть ограничено сопутствующими инфекциями и пациентами с высоким риском абсцессов поджелудочной железы или с лихорадкой, в наиболее тяжелых случаях, с большими объемами жидкости, стерильным панкреатонекрозом, но > 30%. После начала лечения его следует продолжать не менее 2 недель. Предпочтительным антибиотиком является имипенем, который снижает частоту осложнений и количество случаев хирургического вмешательства, или же метронидазол, клиндамицин, ципрофлоксацин и цефалоспорины второго и третьего поколения. Многие проводят противогрибковую терапию на основе флуконазола (см. главу 60). 6) Снижение секреции поджелудочной железы: XX Полное парентеральное гиперкалорийное питание (см. главу 24), которое будет продолжаться до разрешения острого эпизода; XX назо-гастральный аспирационный зонд в течение 24 часов после исчезновения болей. Он не уменьшает секрецию поджелудочной железы и показан только в случае рвоты, при вздутии желудка, кишечной непроходимости или гиперсекреции (Solorzano, Current Therapy 2009). XX H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы (см. гл.41). Они не оказывают влияния на панкреатит, но полезны для профилактики пептических стрессовых язв (Solorzano, Current Therapy 2009).
46. Панкреатит
601
XX Атропин Противопоказан, потому что не имеет значительных преимуществ и способствует развитию кишечной непроходимости, тахикардии, вздутия животаа и психоза (Chaudry, Current Therapy 2003). 7) Инсулин, при чрезмерной гипергликемии, но с учетом чрезвычайной чувствительности к препарату. 8) Разное. Группа препаратов, эффективность которых не доказана: XX Апротинин, антифермент, блокирующий лизосомальные протеазы: Тразилор (продажа временно приостановлена). Дозировка: 500 000-1 000 000 U в первый день, затем 1/2 дозы в течение 3 дней и, наконец, 100 000 U/сутки. XX Мезилат габексата: Foy амп. в/в 100 мг, похож на апротинин, но с гораздо меньшей молекулярной массой. XX Кальцитонин в дозах 60 мкг/д уменьшает симптоматику, но не влияет на смертность (см. главу 73, п. 1). XX Соматостатин Соматостатин и Октреотид Лонгастатин (см. главу 41) в дозировке 250 мкг /час. Таблица 46.1.2.
Прогностические признаки абсцесса поджелудочной железы по Рэнсону. (Solorzano, Current Therapy 2009) (Фридман, Current Med. Diag. Treatment. 2005) При поступлении: Возраст > 55 лет, Лейкоциты > 16 000 Гликемия > 200 мг/дл LDH > 350 МЕ/л SGOT > 250 Значительное повышение амилазы Количество признаков 0-2 3-4 5-6 7-8
В течение первых 48 часов: Гематокрит: падение > 10% Азотемия: увеличение более чем на 5 мг/дл Кальцемия < 8 мг/дл PaO2 < 60 мм рт.ст. Дефицит оснований > 4 мЭкв/1 Секвестрация жидкости > 6 литров. Частота абсцессов 1% 16% 40% 100%>
Смертность 1% 10% 40% 50%
XX Глюкагон в дозах от 1 мг/4-6ч внутримышечно (в качестве
антисекретивного средства) до 1 мг/ч в перфузии в качестве противошоковой терапии. XX Применение простагландинов: PGE2 (см. главу 20) в дозе 1 мг/ кг/сутки при перфузии в течение 3 дней. XX Лексипафант С-Лексин, антагонист фактора активации тромбоцитов, по-видимому, снижает частоту MOF, но последующие работы не подтвердили этого. 9) Нормотермический или гипотермический перитонеальный диализ (см. п. 5 главы 91) для уменьшения боли и осложнений, особенно почечных. В резерве для наиболее серьезных случаев (10%, которые не отвечают на предыдущую терапию в течение 1-2 дней); проводится с 1-2 л/ч раствора Рингера в течение 1-3 дней. Если он эффективен, то эффект можно увидеть в первые 8 часов; если улучшения не наблюдается, применяется лапаротомия. Нереалистично думать, что удаление катаболитов из брюшной полости улучшит некроз в другом перитонеальном компартменте. Некоторые авторы рекомендуют начинать его в течение первых 48 часов и проводить в течение 7 дней, но его эффективность сомнительна и не позволяет снизить смертность (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Aranha, Current Therapy 2004).
602
46. Панкреатит
10) Хирургическое лечение В случае панкреатита, вызванного литиазом желчного пузыря, рекомендуется проводить холецистэктомию после устранения острых симптомов (Van Buren, Current Therapy 2017). Все чаще используются трансгастральные или перкутанные эндоскопические вмешательства. Традиционная хирургия - для случаев, когда другие методы лечения противопоказаны или неэффективны (Grumaste, Current Therapy 2006). Показания к применению: XX в случаях, когда диагноз неясен, XX при осложнениях, таких как киста (> 5 см), абсцессы, асцит, XX инфекции, XX сопутствующая патология желчевыводящих путей, XX клиническое ухудшение, несмотря на терапию, XX в случае панкреатического сепсиса. Ранняя эндоскопическая папиллотомия (< 72ч) может быть полезна в случае удаления камней из желчных протоков. Операция на поджелудочной железе обычно проводится через 3-4 недели (Solorzano, Current Therapy 2009), при инфекции может потребоваться более раннее вмешательство. 11) Как только острый эпизод разрешен, можно возобновить пероральное питание. Диета должна быть обезжиренной; следует назначить Н2-антигистаминные препараты. (см. ниже). Эндоскопическая холецистэктомия обычно выполняется после билиарного панкреатита, потому что в противном случае существует 25% риск возникновения нового эпизода в течение 6 недель.
2. ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Braganza, Lancet 377, 1184; 2011 Причинами могут быть алкоголь (70-80% случаев), не менее 150 г/день в течение более 5 лет (Van Buren, Current Therapy 2020), гипертриглицеридемия, травма, наследственность, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, неопластические обструкции, ЛС, аутоиммунные заболевания и т.д. (Solorzano, Current Therapy 2009). На сегодняшний день лечение не особенно эффективно. Целью является уменьшение болей в животе и улучшение экзокринной функции поджелудочной железы (Solorzano, Current Therapy 2009). 1) Избегайте препаратов, которые могут вызвать обострения (эстрогены, тиазидные диуретики и азатиоприн). Воздержание от употребления алкоголя является самым важным, поскольку оно снижает количество приступов и замедляет развитие как экзокринной, так и эндокринной недостаточности. Прекратить курение сигарет (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Лечение гиперлипемии и гиперхолестеринемии. 2) Контроль боли Боль присутствует в 50-70% случаев, является основным показанием для лечения. Нет никакой связи между тяжестью случая и интенсивностью боли. Механизм боли не полностью прояснен, но большое значение имеет гипертензия в протоке (Nealon, Current Therapy 2005). XX Отказ от алкоголя, особенно у пациентов с резидуальной функцией поджелудочной железы. Полезно в 75% случаев на начальном этапе. XX Анальгетики (см. главу 1). Предпочтительны аспирин или ацетаминофен или другой, в любом случае, не наркотический, препарат
46. Панкреатит
603
(Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Используйте трамандол и габапентин (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003). XX Пищеварительные ферменты, по-видимому, снижают экзокринную секрецию поджелудочной железы через механизм отрицательной обратной связи (см. ниже). XX Кортикостероиды могут использоваться при аутоиммунных заболеваниях (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Преднизон 30-40 мг/сутки, уменьшать дозу в течение 3 месяцев (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). при поддерживающей дозе 5-7,5 мг/сутки, может уменьшить рецидивы (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). XX В некоторых случаях чрескожная блокада чревного сплетения, продолжающаяся несколько месяцев, может быть полезной в течение 3-6 месяцев. Ее можно повторить, но с меньшей эффективностью и с риском параплегии. (Grumaste, Current Therapy 2006). XX Хирургическая терапия: зарезервирована для рефрактерных случаев, но может быть очень полезной при сфинктерэктомии, стентировании или удалении камней. Возможны рецидивы (Van Buren, Current Therapy 2020). XX В настоящее время изучается октреотид Сандостатин Лар (см. главу 45 п. 2) один раз в месяц и, по-видимому, не эффективен при рефрактерной боли в животе (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Контроль мальабсорбции (присутствует в 90% случаев). Что касается терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы, то она по существу является заместительной и необходима при снижении ферментной активности более чем на 90% и при наличии стеатореи и потере веса (Solorzano, Current Therapy 2009). Липаза является самым важным ферментом и также полезна при стеаторее (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Коммерческие препараты содержат липазу, амилазу и протеазу, часто в низких концентрациях. Постпрандиальное высвобождение липазы составляет около 560 000 МЕ в течение 4 часов после приема пищи. Мальабсорбция не появляется, пока содержание липазы не снизится ниже 5%, т.е. 28 000 МЕ, в первые 4 часа, что является минимальной дозировкой для каждого приема пищи (Fedorak, Current Therapy 2003). XX Креон 10 000 (амилаза 8 000 МЕ, липаза 10 000 МЕ и протеаза 600 МЕ) 2-3 капс во время еды (Solorzano, Current Therapy 2009). Термолабилен и не должен сочетаться с очень горячими напитками. XX Диета с низким содержанием жиров, поскольку они стимулируют секрецию поджелудочной железы и усиливают боль (Solorzano, Current Therapy 2009) (менее 45 г/сутки); и богатая сахарами и белками (100-150 г/сутки), что в целом составляет 3000 -6000 калорий в день при небольших и частых приемах пищи. XX Терапия с микронутриентами, полезна как для снятия боли, так и для рецидивов, она обычно содержит метионин, вит С, селен и бета-каротин (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). В некоторых случаях можно использовать кальций и витамины А, D, K, группу В и фолиевую кислоту. XX Имеются коммерчески доступные масла, состоящие из абсорбируемых жирных кислот даже без желчи и липазы поджелудочной железы (среднецепочечные триглицериды MTC), которые можно использовать, даже если они не полностью заменяют длинноцепочечные триглицериды в трудно поддающихся лечению случаях.
46. Панкреатит
604
Существуют также порошки, которые содержат эти жиры, связанные с аминокислотами и сахарами. 4) Контроль диабета У 40% больных алкогольным панкреатитом диабет развивается через 8 лет, а у 30% пациентов, не употребляющих алкоголь, через 12 лет. Пероральные противодиабетические средства обычно не эффективны, и используется инсулин (Nealon, Current Therapy 2005). Обычно требуются более низкие дозы инсулина и чаще возникают гипогликемические кризы (см. главу 66). 5) Хирургическое лечение Псевдокисты <6 см и присутствующие в течение <6 недель имеют низкую частоту осложнений, но за этими пределами вероятность спонтанного разрешения низкая, а вероятность осложнений высока, поэтому, безусловно, показано для существующих> 12 недель (Solorzano, Current Therapy 2009). До вмешательства требуется не менее 6 недель, чтобы обеспечить надлежащее созревание стенки кисты (Solorzano, Current Therapy 2009). Показания XX Постоянная или усиливаюXX Кровотечение из-за разрыва щаяся боль варикозного расширения вен XX Частые болезненные кризы, пищевода. выводящие из строя подже(тромбоз и / или сдавление лудочную железу селезеночной вены) XX Кисты, симптоматические XX Стеноз сосочка псевдокисты или> 6 см (и их XX Внутренний свищ подосложнения) желудочной железы XX Механическая колостатиче(панкреатический асцит) ская желтуха XX Сопутствующий холелитиаз XX Стеноз двенадцатиперстной XX Потеря большого числа кишки с желудочным застоем трудодней XX Тромбоз селезеночной вены) Техники Резекция, декомпрессия или денервация: XX Панкреатикоеюностомия по Пуэстоу показана при достаточно большом протоке для анастомоза (6-8 мм). Положительные результаты достигаются в 70-80% случаев, поэтому это первый выбор (Solorzano, Current Therapy 2009). Рецидивы боли в течение 5 лет возникают в 30-50% случаев; XX Частичная или субтотальная панкреатэктомия, когда протоки не расширены или после неэффективности декомпрессионных вмешательств, эффективна в 85% случаев; XX эндоскопически можно подтвердить диагноз и назначить лечение, например: дилатация стеноза желчевыводящих путей со стентированием, или лечение псевдокист с положительными результатами в 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009); XX Торакоскопическая симпатэктомия очень эффективна при болях (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).
Прогноз
20-летняя смертность от хронического алкогольного панкреатита, с хирургическим лечением или без него, составляет 50%. При неалкогольной этиологии она на 20% ниже.
РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ
47
1. СТОМАТИТ Медицинский стоматит
Фапмакологичнские патологии могут быть вызваны метотрексатом, который вызывает язвенный стоматит, солями золота, пеницилламином и сульфанилуреей, которые могут вызвать лихенидный стоматит, антихолинергическими средствами и антипарами, которые могут вызвать ксеростомию (Powell, Current Therapy 2005). Наиболее эффективной терапией является приостановление действия возбудителя болезни. Одобрено FDA для профилактики и лечения, Палифермин кепиванс, рекомбинантный фактор роста керотиноцитов человека (The Med. Letter 1207; 2005) Доза: 60 / день до и после миелотоксической терапии, но не за 24 часа до и после лечения (The Med. Letter 1207; 2005); (Spielberg, NEJM 351, 2590). Хорошо переносится. Также может оказаться полезным лазерное лечение (Avada, NEJM 352, 1264; 2005). То же самое относится и к никотиновому стоматиту.
Афтозный стоматит
Поражения тли обычно располагаются на подвижной слизистой оболочке, в отличие от герпетических повреждений, которые находятся на слизистой оболочке, прикрепленной к надкостнице. Не стоит забывать, что это не инфекционное заболевание. Если они встречаются часто, то могут быть проявлениями синдрома Бехчета или болезни Крона (Allen, Current Therapy 2009). Хорошая гигиена и полоскания полости рта на основе хлоргексидина 0,13% могут сократить продолжительность и интенсивность каждого приступа, но не оказывают влияния на предотвращение рецидивов. Местный кортизон полезен для сокращения продолжительности язвенных заболеваний и ускорения заживления без серьезных побочных эффектов, но с повышенной эффективностью в профилактике. Местные анальгетики: гидрохлорид бензидамина 0,15%, лидокаин 5% мазь или 10% аэрозоль (> 12 лет) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).
герпетический стоматит
Травмы обнаруживаются только на слизистой оболочке твердой небы и деснах (Allen, Current Therapy 2009).. Обычно он рассасывается через 7-10 дней, но вирус может оставаться латентным в тройничном ганглии и реактивироваться под воздействием солнца, травмы, иммуносупрессии (Allen, Current Therapy 2009). В легких случаях достаточно гидратации, анальгетиков и ополаскивателей полости рта на основе хлоргексидина. Местный лидокаин может облегчить боль. В наиболее тяжелых случаях и у пациентов с иммунодепрессией ацикловир 200 мг используется 5 раз в день в течение 7-14 дней, что сокращает продолжительность заболевания и уменьшает постгерпетическую невралгию (Jackler, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (см. главу 64, п. 2).
Орофарингеальный кандидоз
Это может быть связано с химиотерапией, лучевой терапией, диабетом, беременностью, антибиотиками, ВИЧ-инфекцией, иммунодефицитом младенцев или детей и носителей съемных
606
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
зубных протезов и т. д. По возможности прекратите лечение кортизоном или антибиотиками (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезна жидкость для полоскания рта на основе хлоргексидина. Противогрибковые препараты Нистатин Микостатин суспендируют по 1 мл местно 4 раза в день в более легких случаях, а флуконазол Дифлюкан 100 мг / день в течение 7-10 дней является первым выбором. В качестве альтернативы, итраконазол Споранокс 200 мг/сутки в течение 7-10 дней или амфотерицин фунгизон или каспофунгина канцидас или микамин микафунгин (см. главу 60 п. 2). В случае СПИДа требуется более длительное лечение (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).
2. ТОШНОТА И РВОТА Если у пациента рвота, необходимо, как всегда, искать причины (дигоксиновая интоксикация, лекарства, окклюзия кишечника, панкреатит, отек головного мозга и т.д.) или возможные факторы риска (такие как абдоминальная хирургия, беременность, инфекции и т.д.) (Bailey, Current Therapy 2018). При невозможности устранения причин, как в случае рвоты при уремии, будут применяться антибластическая терапия, генерализованные новообразования, вирусный гастроэнтерит, симптоматические препараты. Схема лечения: zz Исследование и лечение причин. Антибластическая терапия, кишечные патологии (окклюзии, перфорация, опухоль), гастрит, панкреатит, гепатопатии, холецистопатии, эндокринные экспансивные процессы, лабиринтпатии, метаболические причины (кетокидоз, уремия, почечная недостаточность и др.), лекарства (анальгетики, дигидрологи и др.) zz Сразу же, пока рвота не уменьшится, начните с небольших доз легкой, сухой пищи, горячих напитков (чай, бульон) или прохладительных напитков. Пациент со рвотой должен занимать боковое положение, чтобы избежать попадания материала в дыхательные пути. Носо-желудочный зонд показан при наличии риска аспирации, например, после операции или в пожилом возрасте. zz Парентеральная коррекция гидроэлектролитических изменений до осмоса (см. главу 22) (Kraft, Current Therapy 2010). Полезные спортивные напитки, такие как Gatorade, который содержит 227 ммоль/л глюкозы, 22 ммоль/л натрия, 3 ммоль/л калия, 27 ммоль/л хлора и имеет осмолярность 333 мосм/л. Кислотные или подслащенные соки не рекомендуются (Miser, Current Therapy 2006). zz Бензамиды: XX Метоклопрамид Плазил. Его действие заключается в регуляции перистальтики желудка и кишечника. Противорвотный эффект обусловлен центральным и периферическим эффектом: антагонистом дофаминергических D2-рецепторов в продолговатом мозге и желудке. Поскольку его действие зависит от холинергического механизма, оно никогда не должно ассоциироваться с антихолинергическими средствами. Различные и неспецифические показания: симптоматические при инфекциях, новообразованиях и химиотерапии, уремии, мигрени, родов, в послеоперационной рвоте и в качестве адъюванта при интубации(Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Обычная доза 10 мг/6ч перорально, внутримышечно или внутривенно, за 30 мин до еды. Может способствовать тахифилаксии. Полезен при тошноте и рвоте пациентов при антибластической терапии: стандартные дозы неэффективны, поэтому при высоких
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
607
дозах (2 мг/кг/2ч на 2 дозы), начиная за 30 мин до начала антибластической терапии, вводится малоэффективно, так как количество таблеток (около 30) может представлять проблему. Побочные эффекты: беспокойство, диарея, гиперпролактинемия, гиперпролактинемия, депрессия, невролептический синдром, наджелудочковая тахикардия, сонливость (в больших дозах), у детей и пожилых могут вызвать тяжелый гипертонический кризис, экстрапирамидальные нарушения (см. главу 15), чаще всего у молодых людей и детей, хотя внепирамидальная ассоциация с антидефицитом может быть уменьшена. XX Домперидон мотилий, перидон (см. п. 3), также относящийся к категории бензамидов, имеет те же показатели, что и метоклопрамид, хотя и с некоторыми ограничениями. В отличие от метоклопрамида, он не проникает через барьер между кровью и мозгом, что дает меньше успокаивающих и дистонических реакций. Побочные эффекты: увеличение пролактина (галакторея и гинекомастия), снижение либидо, сыпь, дистонические реакции. Оценка неблагоприятных сердечных явлений (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). XX Триметобензамид является замещенным этаноламином, неизвестный механизм действия, период полураспада - 7-9 часов. Дозировка 250 мг/6 ч перорально (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антагонисты серотонина. Они представляют собой новейший и, возможно, самый эффективный класс. Полезно при химиотерапии, анестезии, радиотерапии, не при кинетозной рвоте и не очень эффективно при тошноте (Miser, Current Therapy 2006) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Они обладают центральным и периферийным действием, при эквивалентных дозах обладают одинаковой эффективностью и безопасностью. Одна из проблем с их использованием - это стоимость. Таблица 47.2.1. Рекомендуемые дозировки (Крафт, текущая терапия, 2010) (Хескет, NEJM 358, 2482; 2008) (Письмо медика 1301; 2009) Дозировка: XX Доласетрон Анземет (таб 200 мг, ампула внутривенно 12,5-100 мг) 1,8 мг/кг/24ч внутривенно или 200 мг/сутки перорально XX Гранисетрон Кирилл. (таб 1-2 мг, ампула внутривенно внутримышечно 3 мг) 10/Kg/24ч внутривенно или 2 мг/сутки для перорально Штукатурка 48 часов до и после XX Ондансетрон Зофран Зофран (таб 4-8 мг, ампула внутривенно внутримышечно 4-8-40 мг, допуск 16 мг, допуск 4 мг/5 мл) 8-32 мг в день o4-8 мг/8-12ч для перорально XX Палоносетрон Алокси (ампула внутривенно 0,25 мг) 0,25-0,5 мг внутривенно за 30 минут один раз в первый день цикла. XX Тропизетрон Навобань (капс 5 мг, ампула внутривенно 2-5 мг) 5 мг/24ч на 1 мг
После химиотерапии: 100 мг/сутки в течение 2 дней.
1 мг/12ч в течение 2 дней. 24 часов после.
8 мг/12ч в течение 2 дней.
5 мг/сутки в течение 2 дней.
608
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
Они полностью эффективны более чем в 70% случаев и являются лучшим выбором при химиотерапии рвоты (Miser, Current Therapy 2006). Обычно они хорошо переносятся. Побочные эффекты: диарея, запор, головная боль (15%) и реже сыпь, сухость во рту, бронхоспазм, седативность и увеличение трансаминаз (Bailey, Current Therapy 2018). Хотя экстрапирамидальные эффекты и анафилактические реакции (Furk, BMJ 349, g4714; 2014) редко приводят к возможному удлинению QT тракта. Связь с дексаметазоном повышает его эффективность. Гранисетрон Санкузо в пластыре можно носить до 7 дней и должен быть защищен от солнечного света, который ухудшает его (The Med. Letter 1301; 2009). zz Антагонисты рецепторов для вещества Р/нейрохина-1. Апрепитант Испаритель Фосапрепитант и Эменд Капс. Одобрено FDA для использования в сочетании со стандартным лечением (серотонин + дексаметазоновые антагонисты) для профилактики ранней и поздней тошноты и рвоты от химиотерапии сильно эметогенными препаратами (Chan, Current Therapy 2005). Препарат стоит дорого и имеет побочные эффекты (ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол), Нефазон, кларитромицин и ритонавир увеличивают его концентрацию, в то время как индукторы, такие как рифампицин, карбамазепин и фенитоин, могут снизить их (см. главу 91 п. 12). Хорошо переносится, может вызвать икоту и астению. Дозировка: 125 мг за сутки или 115 мг за час до химии на 1 день и 80 мг в течение следующих 2 дней. В данную категорию также входит Rolapitant и Netupitant; последний доступен в сочетании с серотониновыми антагонистами, такими как Палоносетрон + Netupitant Akynzeo таб 300 мг + 0,5 мг, который, как было показано, превосходит другие классы антидеметиков в борьбе с тошнотой и рвотой от химиотерапии или после анестезии (The Med. Letter 7; 2016) (House, Current Therapy 2017). zz Кортизоника (см. главу 13). Полезно при рвоте в химиотерапии или в комбинации с Апрепитантом или, в мягких случаях, отдельно. Дексаметазон в дозах 4-10 мг/6-12ч и 8 мг/сутки в течение 3 дней в сочетании или по отдельности 8-20 мг/сутки в течение 3 дней, или метилпреднизолон 40-100 мг/сутки (Bailey, Current Therapy 2018). Механизм действия неизвестен. zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) в основном используются при хронической терапии лабиринтпатий и кинетозов, таких как дименгидринат хамамин. Нет никаких доказательств того, что один антигистамин лучше другого, какие изменения связаны с продолжительностью действия и частотой возникновения побочных эффектов, выражающихся в основном в сонливости. Другие: меклизин, дифенгидрамин, гидроксизин, циклизин (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антиколинергические (см. главу 4). Очень полезный, особенно при хайнтозе, патч на основе Scopolamine Transcop , который устанавливается за ухом за 4 часа до начала поездки, имеет продолжительность действия 2-3 дня (Kraft, Current Therapy 2010) также полезен в случае химиотерапии и послеоперационной (Kraft, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: сонливость, нарушения памяти, галлюцинации, сухость во рту, нарушения аккомодации, цветное зрение, помутнение зрения и трудности с мочеиспусканием (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Вымойте руки после нанесения, чтобы избежать проблем при случайном
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
609
прикосновении к глазам (Miser, Current Therapy 2006) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда можно использовать половину или четверть. zz Цисаприд (см. п. 3) zz Очень эффективный фенотиазин (см. п. 1 главы 15), но также очень токсичный (колостатическая желтуха, экстрапирамидальные симптомы, седативность, дискрасия крови, гипотензия). Различные препараты обладают эквивалентной эффективностью, но различной распространенностью побочных эффектов: гипотензия, особенно хлорпромазин Largactil таб 25-100 мг, доза 10-25 мг/6 ч, которая может давать седацию, экстрапирамидальные нарушения; в частности, прохлоперазин, стеметил 5 мг, добавка 10 мг, доза 10 мг/6ч перорально, 25 мг/12ч ректально. В дополнение к этому, перфеназин и триэтильперазин могут вызывать дыхательную недостаточность (Bailey, Current Therapy 2018). Перфеназин трилафон, см. 2-4-8 мг, ампула внутримышечно 5 мг, эффективен, вызывает седацию, но не гипотензию. Прометазин Фарганес таб. 25, ампула внутримышечно 50 мг кр 2%, взрослые 1-4 таб/день. zz Бутирфеноны (см. главу 15 п. 1) Алоперидол сереназа, 0,5-5 мг/8ч перорально, им внутривенно или дроперидол синтодиан 0,625-1,25 мг/6 ч внутримышечно тлт внутривенно, могут быть полезны в некоторых огнеупорных случаях (Bailey, Current Therapy 2018). Эти ограничения аналогичны ограничениям фенотиазинов. Они блокируют допаминергические рецепторы. Избегайте сочетания с фенотиазинами и метоклопрамидом, так как они усиливают экстрапирамидальные побочные эффекты. Рекомендуемый ЭКГ для мониторинга дроперидола, удлинения QT и возможных сердечных осложнений (Kraft, Current Therapy 2010) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). zz Каннабиноиды. Марихуана широко используется в качестве стимулятора аппетита и антиэметика. Дронабинол Маринол в дозах 5-15 мг/2-4ч (Bailey, Current Therapy 2017) и Набилон (см. гл. 84 п. 3) Сезамет эффективен при лечении тошноты при химиотерапии, но страдает от побочных эффектов, таких как кошмары и галлюцинации (The Med. Letter 1330; 2010). Оромукозальный спрей Nabiximols Sativex для снятия невропатической боли при рассеянном склерозе (The Med. Letter 1330; 2010). Побочные эффекты: нарушение зрения, сонливость, вазодилатация, диарея, трехсмертная болезнь, дисфагия, депрессия, сухость во рту, тахикардия и миалгия (The Med. Letter 1250; 2007). Их эффективность повышается, когда они связаны с прохлоперазином (Braun, Current Therapy 2009). Дронабинол также одобрен FDA для лечения анорексии с потерей веса у больных СПИДом (The Med. Letter 1330; 2010). zz Антидепрессанты. В некоторых хронических или огнеупорных случаях небольшие дозы амитриптилина снижают тошноту и рвоту с неясным механизмом (Koch, Current Therapy 2002). zz Бензодиазепины. Полезно при упреждающей или психогенной рвоте (Kraft, Current Therapy 2010). zz Иглоукалывание и имбирь (см. гл. 92) эффективны.
1. Рвота от кинетоза
Для подробного изучения Murdin, BMJ 343, 7430; 2011 XX Соблюдая осторожность в питании, избегать употребления алкоголя, особенно в сочетании с перечисленными ниже наркотиками (Snider, Current Therapy 2009). XX Постельный режим (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).
610
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
XX Они могут помочь вам выдержать трудности, связанные с контролируемым дыханием и прослушиванием музыки (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Наиболее эффективные методы лечения применяются до воздействия и предпочитаются неротовые препараты (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Антигистаминные препараты: у детей полезен дифенгидрамин, у взрослых - меклизин (Snider, Current Therapy 2009). Дименгидринат Ксаминат капс А 50 мг, В 25 мг, жевательная резинка 25 мг 1/2-1 час до путешествия (принимается после начала рвоты слабо эффективны). Циннаризин также кажется эффективным, но не все антигистаминные препараты (см. главу 14) эффективны (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Фенотиазины не очень эффективны и не рекомендуются(Snider, Current Therapy 2009). XX Транскопировать трансдермальный скополамин за 6-8 часов до (см. выше) совершения дальнего путешествия. Это наиболее эффективный препарат для взрослых в возрасте старше 12 лет в течение 72 часов (Snider, Current Therapy 2009). XX Противопоказано при глаукоме, задержке мочи и обструкции пилори (Snider, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: сухость во рту (60% случаев), галлюцинации (у пожилых людей), цветное зрение и брадикардия (Snider, Current Therapy 2009). Формула носового спрея в Иосцине также кажется эффективной (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Таблица 47.2.2
Рекомендации по снижению рвоты при автомобильной тошноте
1) сидя на переднем сиденье. 2) избегать сильных запахов, запахов и колоний. 3) избегать курения алкоголя 4) поддерживать достаточную вентиляцию 5) в воздухе, сидеть на крыльях, в лодке посередине (это наиболее стабильные участки). 6) по возможности избегайте пить или есть, но в любом случае будьте легче. 7) посмотри на горизонт
Плохие доказательства эффективности традиционных средств, таких как имбирь и напорные полосы в акупунктурных точках (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).
2. Химиотерапия рвота
Для подробного изучения Hesketh NEJM 358, 2482; 2008 Рвота может возникнуть до (упреждающего) или сразу после 6-8 часов (острого) или на расстоянии 24-120 часов (позднего) (Miser, Current Therapy 2006); может также потребоваться терапия в течение 4-7 дней (Braun, Current Therapy 2009). Эметические свойства различаются в зависимости от препарата и могут быть высокими (цисплатин, карбоплатин, дакарбазин, доксорубицин, кармустины, горчица и др, азота, стрептозоцина и др.), умеренно высокого (семустин, ломустин, циклофосфамид, актиномицин D, митромицин и др.), умеренного (фторурацил, даунорубицин, l-аспарагиназа, Митомицин-С, Мелфалан, Митоксантрон и др.), основание se (бусульфан, Блеомицин, гидроксимочевина, Винкристин, Винбластин, Хлорамбуцил и др.). Полезная акупунктура (Kraft, Current Therapy 2010). Действующие препараты делятся на 2 группы по эффективности (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008). Среди наиболее полезных - антагонисты серотонина плюс
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
611
дексаметазон (Kraft, Current Therapy 2010). и Апрепитант (The Med. Letter 1301; 2009) (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008) Фенотиазины и бензодиазепины могут быть полезны при ранней рвоте или ассоциироваться с другими препаратами в случае их отказа (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008).
3. Беременный гиперемезис
Рассматривается в пункте 11 главы 86.
4. Послеоперационная рвота
XX Зонд для носа и желудка. XX Ондансетрон 4 мг, метоклопрамид, антигистаминные препараты
(менее эффективны, чем фенотиазины), бензиквамид (в отличие от двух других, не угнетает дыхательные центры и не вызывает гипотонии и экстрапирамидных заболеваний), фенотиазины (Стеметил, вероятно, наиболее часто используется и эффективен) и бутирфеноны. Дексаметазон, связанный с дроперидолом, также эффективен (Kraft, Current Therapy 2010).
5. Рвота от гастроэнтерита.
Пищевая терапия, только в самых легких случаях или в сочетании с Домперидоном, Метоклопрамидом, Антигистаминными препаратами, Фенотиазинами, в наиболее тяжких случаях.
6. Рвота от наркотических анальгетиков
Сократить дозы и ввести антигистаминные препараты, бензиквамид. Фенотиазины могут усиливать дыхательную недостаточность.
7. Рвота младенца
zz Сначала проверьте отверстие в доильном аппарате, чтобы избе-
жать попадания по воздуху.
zz Время кормления должно составлять не менее 10-15 минут. zz Держите ребенка в полусидячем положении в течение 20-30
минут после каждого приема пищи.
zz Если эти меры не дали положительного результата, сгустите
жидкие продукты питания, добавив, например, чайную ложку зерна (например, рисовые сливки) на 100-150 мл молока. zz В тех случаях, когда пациент не реагирует, некоторые используют спазмолитические средства (см. главу 4) перед едой.
8. Циклическая или ацетонемическая рвота
Кормление перорально сахаристыми жидкостями (например, соки, фруктовые соки), если это невозможно из-за рвоты, вводят через эвглюкозат 5-10% с любой добавкой калия и хлора и как можно скорее мы вернемся к режиму питания ос-ами. Некоторые авторы используют продукты, основанные на следующих принципах кокарбоксилаза, витамин В2, В6, цитрат натрия и калия, как биохетаза, флаконы им, доп, но эффективность этих продуктов сомнительна.
9. Рвота у новорожденных
Проверьте режим питания, если он слишком быстрый или слишком воздушный (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Проверьте состояние питания, исправьте любые дегидратации и нарушения электролита (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). При подозрении на гастроэнтерит подвешивайте молоко на 24 часа, увлажняйте его
612
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
осеменением и повторно вводите небольшое количество корма для болюсов, более чем разбавленное, чтобы избежать дисбаланса электролитов (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). После постановки диагноза начните специальную терапию в случае непереносимости коровьего молока начать с гидролизованного молока (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).
3. ДИСПЕПСИЯ И ВЗДУТИЕ ЖИВОТА Для подробного изучения Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013 zz 60% диспепсий функциональны и не связаны с язвами (Dickman, Current Therapy 2008), а у 25-40% взрослых диспепсия. Во вторичных формах, причины должны быть исследованы и устранены, такие как H. pylori (см. главу 41 п. 2) в язве желудка, ответственной за 15-25% случаев, гастроэзофагеальный рефлюкс, 5-15% случаев, холецистит, препараты типа FANS,, кортизон, соли железа, калий, дигоксин, антибиотики (Dickman 2008). Самое важное - диета, хотя, по мнению некоторых авторов, существует мало доказательств эффективности изменений в рационе питания (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). 50% улучшается с плацебо, показывая важность отношений врач-пациент (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). В случае аэрофагии отрыжка, вместо того чтобы приносить облегчение, часто ухудшает помехи; В этих случаях необходимо есть и пить медленно, хорошо жевать, избегать курения, чрезмерного количества жидкости и безалкогольных напитков, мороженого, жевательной резинки, брокколи, салата, орехов, дыни, слив, жиров (взбитых сливок, майонеза, масла), шоколада и мяты, которые снижают тон нижнего отдела пищевода; (Owings, Current Therapy 2011)(Cooke, BMJ 343, 6234;2011). Сырым овощам требуется больше времени, чтобы покинуть желудок. Избегайте Таблица 47.3.1
Диспепсия без показаний для эндоскопии (Загари, BMJ 337, a1400; 2008) Пациентка < 55 aa без тревожных характеристик Переоценить медикаменты и образ жизни. Отсутствие реакции или рецидивизм
Преобладающая боль и дискомфорт
Преобладающие ожоги и рвоты
Испытание и лечение геликобактерией Р. (см. главу 41 п. 2)
Ингибиторы насосов на 1-2 месяца Отсутствие ответа
Отсутствие реакции или рецидивизм Ингибиторы насосов 1-2 месяца
Рецидивизм
Двойная доза ингибиторов насоса в течение 1-2 месяцев
Рецидивизм
Отсутствие ответа
Низкие дозы ингибиторов насоса
Геликоэндоскопия
Рецидивизм P. Тестирование и обработка + низкие дозы ингибиторов насоса
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
613
неприятных пищевых продуктов (например, молока) и поспешных приемов пищи; придерживайтесь правильного соотношения крахмальных и мясистых продуктов. Хорошо переносимые бананы, яйца, виноград, мясо. Избегайте употребления алкоголя, чая и кофе, так как они увеличивают желудочную секрецию и замедляют опорожнение. Продукты, богатые олигосахаридами и полисахаридами, которые не перевариваются в небольших количествах, приводят к обильному выделению кишечного газа в толстой кишке: фасоль, горох, цветная капуста, чечевица, репа, лук, картофель, пшеница, белый хлеб, овсянка, кукуруза и т.д. Напоминаем, что метеоризм 25 раз в день является нормальным явлением (Owings, Current Therapy 2011). Для оценки Helicobacter Pylori, дыхательный тест мочевины и антигены в фекалиях полезны для предотвращения ложных срабатываний; ингибиторы насоса должны быть приостановлены за 2 недели, антибиотики - за 4 недели (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008). zz Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обеспечивают облегчение в 50% случаев и являются предпочтительными (Owings, Current Therapy 2011) (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Также полезны антациды, такие как антистемики H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). zz Симетикон Mylicon 20 gtt x 3 в аэрофагии; его эффективность никогда не была доказана с уверенностью (Owings, Current Therapy 2011). Часто рекомендуется использовать уголь за 30 минут до еды и висмут при метеоризме (Owings, Current Therapy 2011); также доступен в комбинации: Carboyoghurt cpr (Simeticone 50 мг + активный уголь 330 мг), No-gas. zz В случае мальабсорбции ускоренным транзитом можно рассмотреть возможность применения Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008). zz Замещающие ферменты, желчные соли и соляная кислота идеально подходят, если в них нет реального дефицита. Фермент - галактосидаза бобов, полученный из плесени, полезен в продуктах, богатых клетчаткой, таких как бобовые и фасоль. 3-8 капли во время еды снижает метеоризм (Owings, Current Therapy 2011). zz Прокинетика. Полезно в случаях, не связанных с язвой или эзофагитом (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Цисаприд выводится из употребления из-за побочных эффектов: конвульсий и аритмии. Метоклопрамид плазил (см. п. 2 выше), 10-20 мг 60 мин после еды и перед сном, является вторым вариантом (Kethu, Current Therapy 2010). Содействие опорожнению желудка может принести реальную пользу. Хроническое лечение не рекомендуется, поскольку оно связано с высокой частотой нервно-психических расстройств (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезно при диабетическом гастропарезе, но не в послеоперационном масле (Owings, Current Therapy 2011). Домперидон мотилий, перидон таб 10 мг, порошок в пакетиках 10 мг, скребок 0,1%, дозировка 30 мг. Он действует на уровне дофаминергических центров продолговатого мозга и, не пересекая гематоликоральный барьер, не вызывает побочных эффектов на уровне ЦНС. Увеличивает давление на уровне пищеводного сфинктера, нормализует антральную и двенадцатиперстную
614
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
пропульсию, приглушая пилорический тонус. Дозируйте по 1-2 цыплёнка за 30 минут до еды. Не влияет на желудочную секрецию. Побочные эффекты (редко): кишечные спазмы, галакторея, менструальные изменения, гинекомастия, экстрапирамидальные нарушения в высоких дозах. Избегайте одновременного введения антацидов, снижающих их всасывание. Эритромицин 25 мг/кг до еды, повышает подвижность желудка, полезен при подозрении на избыточный рост бактерий (Owings, Current Therapy 2011). При функциональной диспепсии могут рассматриваться трициклические антидепрессанты (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (см. главу 15 п. 4), а также гипнотики и психологическая поддержка (Owings, Current Therapy 2011). Пробиотические бациллы не имеют достаточных доказательств (Owings, Current Therapy 2011). Не рекомендуется: наркотики и антихолинергики (Owings, Current Therapy 2011).
Младенческая газовая колика
Он начинается примерно на третьей неделе и спонтанно завершается к девятой и двенадцатой неделям. Часто наблюдается непереносимость, например, к коровьему молоку. Используйте гипоаллергенное молоко (например, соевое или казеиновое гидролизатное) или грудное молоко (мать должна соблюдать гипоаллергенное питание, без молока и производных, яиц, шоколада, цитрусовых и граната). Часто мать - человек тревожного типа, и ее нужно успокоить. Прием спазмолитических препаратов (см. главу 4) имеет побочные эффекты, а Миликон, 10-20 капли, имеет сомнительную эффективность. Нужно помнить, что при авиаперелетах газы в полостях тела могут увеличиться на 30% и в некоторых случаях вызвать перфорацию кишечника или хирургическую дегисценцию (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008), поэтому мы рекомендуем ждать 14 дней, если были вмешательства и 7-10 дней в случае препятствий или дивертикулита (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).
4. ИКОТА В 1932 году Чарльз Майо заявил: “Знания по этому вопросу обратно пропорциональны количеству предлагаемых методов лечения. Хроническая икота определяется как сохранение симптомов в течение 24 часов или частые или внезапные рецидивы [Moretti, Current Therapy 2010]. Первая цель должна заключаться в проведении исследований и устранении причин: алкоголь, дым, стресс, резкие перепады температуры, например, ледяные напитки или холодный душ, расслабление желудка, субфренические абсцессы и т.д; причины метаболизма - (уремия, диабет, подагра, гипервентиляция), фармакологические (высокие дозы кортизона, бензодиазепинов, аналептиков, метилдопа, хлордиазепоксид, антибиотики, такие как имипенем, цефтриаксон и т.д.) (Moretti, Current Therapy 2010), заболевания мозга (опухоли, травмы, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), желудочно-кишечный рефлюкс, ахалазия, расширение желудка, недавние грудные вмешательства, френические абсцессы, перитонит, экстракорпоральная циркуляция, пневмония и др. Могут применяться многие симптоматические
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
615
препараты, но с непоследовательными или даже противоположными результатами (такие как бензодиазепины или барбитураты) (Petroianu, Current Therapy 2018). Среди препаратов, применяемых с разным успехом, можно выделить спазмолитические средства, трициклические антидепрессанты, метоклопрамид, омепразол, алоперидол, антагонисты кальция и, в частности, нифедипин адалат, серотонин антагонисты, габапентин, прегабалин, хлопромазин, ларгактил 25 (единственные препараты, одобренные FDA). У детей полезно принимать метоклопрамид 1-2 мг/кг 3-4 раза в день в течение 7 дней (Vaidya, Current Therapy 2006). 75% хронических форм вызваны кишечными расстройствами. Препарат Baclofen Lioresal (см. гл. 84) 10 мг/8ч является предпочтительным (Pollack, Current Therapy 2008). Некоторые алгоритмы предлагают начинать с омепразола 20-40 мг/сутки в течение 7 дней, а в случае неэффективности добавлять баклофен постепенно до максимума 45 мг/сутки в течение не менее 6 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Если эта ассоциация не эффективна, можно использовать нейронтин габапентина, постепенно увеличивая дозировку до 400 мг/8ч в течение 3 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Нефармакококологический подход основан на маневрах, направленных на повышение блуждающей активности, как прямо, так и косвенно (Petroianu, Current Therapy 2018). Другие маневры, часто полезные: проглотить столовую ложку коричневого сахара или арахисового масла, выпить стакан холодной воды, залить в глотку уксусом, помассировать шею на С5, задержать дыхание, маневр Вальсальвы, компрессия из глазных яблок вытащите язык или 3 мл актуального лидокаина 4%, но пациент должен избегать напитков или еды в течение 30 ‘до и 2 ч после в случае риска аспирации в дыхательных путях. Частота икоты обратно пропорциональна pCO2, одно из средств - вдохнуть мешок или (Pollack, Current Therapy 2008) дышать воздухом с 10-15% CO2 в течение 3-5 минут. Одна чайная ложка лимонного сока часто полезна для младенцев. В некоторых случаях, иглоукалывание и гипноз, кажется, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008). CO2 в течение 3-5 минут. В младенческом возрасте чайная ложка лимонного сока часто бывает полезной. В некоторых случаях акупунктура и гипноз, похоже, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008).
5. ПИЩЕВАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ Для подробного изучения Lack, NEJM 359, 1252; 2008 Реакции могут быть локальными, респираторными, гастроэнтерологическими и даже анафилактическими (см. п. 5 главы 28), большинство из которых вызваны водорастворимыми гликопротеинами (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Терапия в основном диетическая, в острой фазе и регидратирующая. Что касается регидратационной терапии, пожалуйста, обратитесь к главе 40, в которой говорится о том, что удаление причинноследственного элемента (например, моносахаридов или дисахаридов, молока или глютена) часто полностью решает следующие вопросы рамки. Во вторичных формах (спру, целиакия и т.д.) полезна причинно-следственная терапия (см. ниже). Причинный агент часто меняется с возрастом. У детей наиболее часто используются следующие
616
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
продукты питания: коровье молоко, куриные яйца, арахис, лесные орехи, семена кунжута и киви. Аллергия на пшеницу и сою, часто гипотезируемая, вместо этого редко подтверждается. Для взрослых это: арахис, лесной орех, рыба и морепродукты (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Некоторые аллергии проходят с возрастом, они начинаются около 6 месяцев - 2 года и исчезают между 2-5-7 лет, например, с молоком, яйцами, арахисом, пшеницей и соей (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). zz Непереносимость лактозы наблюдается у 25% белых и 75% у небелых (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он может быть определен гастрохирургическим вмешательством или вирусным гастроэнтеритом (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В качестве альтернативы, лактазу 4-5 капли можно вводить в молоко в смеси с охлажденным молоком в течение 24 часов. Также полезны некоторые нестерилизованные и богатые лактазой йогурты. В случае аллергии на искусственно высасываемое молоко “Меллин-Соя” может использоваться у детей, страдающих аллергией. zz Нетерпимость к моносахаридам: применять препараты, приготовленные с фруктозой, но без глюкозы и галактозы. zz Нетерпимость к дисахаридам может быть врожденной (редко) или приобретенной (часто) в результате кишечных инфекций (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Это частое явление, и его следует подозревать во всех случаях хронической диареи (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), вызванной осмотическим действием сахаров в толстой кишке. Разумеется, пища будет использоваться, если она не предоставляется или не переваривается. В формах, вторичных антибиотикотерапии и изменению кишечной флоры, некоторые используют колимицин по 5-15 мг/кг/сутки в 3 приемах или канамицин по 50 мг/кг/сутки в 4-6 приемах. В некоторых случаях это может быть связано с кишечной гиперколонизацией, при которой бактериальные протеазы разделяют ферменты для дисахаридов на слизистой поверхности, полезные в этих случаях антибиотики (Chang, Current Therapy 2006). zz Жировая мальабсорбция. Основная форма съедобных жиров представлена триглицеридами и для их всасывания необходима липаза, вырабатываемая в основном поджелудочной железой, поэтому наиболее частой причиной мальабсорбции является недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите (King, Current Therapy 2005). Отсутствие всасывания жиров вызывает стеаторею и связано с дефицитом жирорастворимых витаминов типов А, D и К, диарея редка, так как липиды оказывают мало осмотического эффекта в толстой кишке. Используйте ферменты поджелудочной железы 30 000 U липазы/жира и, в случае кислотного рН в двенадцатиперстной кишке и нефти, инактивирующей липазы, ассоциированные ингибиторы протонной помпы (Chang, Current Therapy 2006). zz При пищевой аллергии первой защитой является диета, если она неэффективна, Гастрофренал вводится в дозе 1-2 порошок в пакетиках (250-500 мг для взрослых и 100 мг для детей) 4 раза в день в течение 3 недель, или кетотифен (см. главу 35) и, в устойчивых случаях, антигистамины, такие как оксатомидный тинсет 1 мг/ кг (см. главу 14).
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
617
6. ЦЕЛИАКИЯ Для подробного изучения Green, NEJM Клинические 357, 1731; 2007 Di Sabatino, Lancet 373,1480; аспекты 47.6.1 2009, Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Это связано с непереносимостью кишечника к глиадину, части клейковины, содержащейся в пшенице, ржи, ячмене, овсе и т.д., а также с тем, что она не является продуктом животного происхождения. Она встречается у 0,5-1% населения. Существует генетическая предрасположенJAMA http://com4pub.com/ ность к аллелям HLADQ2, присутствующая у qr/?id=345 90-95% пациентов или HLADQ8, у 5-10%. Хотя эти аллели необходимы для развития болезни, их недостаточно (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Может быть связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такие как болезнь Эддисона, тиреоидит Хашимото, нефропатия IgA, синдром Сьогрена, миастения, диабет 1 типа, склеродермия, волчанка и т.д. (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Осложнения включают Т-клеточную лимфому кишечника (см. главу 17 п. 2) в 10% случаев, со смертностью > 80% через 3 месяца (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2008), и аденокарциному тонкой кишки (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Наилучшим методом скрининга для людей, входящих в группу риска, является выявление антиHTTG или антиэндомиелиевых антител с последующей биопсией двенадцатиперстной кишки по крайней мере с 4 образцами (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Кризисная терапия XX Обезвоживание и, возможно, шоковая терапия (см. главу 40). XX Терапия электролитических изменений (см. главу 22). XX Прием вит. К внутривенно 5-10 мг для коррекции гипопротромбинемии, поливитаминов и минеральных солей. XX Кровотечения, совместные культуры, мочеиспускание, поиск инфекции в качестве возможной причины. XX Кортизоника (см. главу 13). Показан только в наиболее серьезных случаях, когда Т-клеточная лимфома отсутствует и не проявляется (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Гидрокортизон 10 мг/кг/сутки внутривенно и преднизон 1-2 мг/кг/сутки в качестве атакующей дозы, затем постепенно снижают дозу до 2-4 недель. В огнеупорных случаях могут применяться иммунодепрессанты. XX Ничего не принимайте внутрь в течение 24-48 часов и через назогастральный зонд в случае сильного метеоризма Начните с электролитических растворов для кислорода, обогащенные глюкозой и банановыми хлопьями; как можно скорее перейти на продукты, содержащие белок и калории (4 г/кг/сутки белка и 150 г/кг/сутки) при повышенной концентрации. Затем, по очереди, различные продукты питания, такие как мясо, сыры с низким содержанием жира, рисовая мука, фрукты и т.д., будут вновь вводиться. Обычно в течение 3-4 недель можно возобновить нормальное потребление молока. Хроническая терапия Крайне важным является безглютеновое питание (см. табл. 47.6.1). Он очень требователен и должен назначаться только тогда, когда это действительно необходимо:
618
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы Не указано
Указано
zz после биопсии zz уу братьев и сестер
пациентов, пострадавших от (в течение первых 9 месяцев жизни) zz герпетиформный дерматит
zz без оценки биопсии zz повторного после острой
диареикормлления
zz хронической диареей zz похудение.
Его не следует использовать для диагностики Ex juvantibus, поскольку интервал между мониторингом и результатами может достигать нескольких месяцев. Если по истечении 3-4 месяцев нет реакции, то дело либо в неправильном диагнозе, либо в несоблюдении диеты, либо в сопутствующем дефиците лактазы, либо в отсутствии гранулематозного язвенного илеита или спруи. В этих случаях показана быстрая биопсия (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Удельный высокий титр антител у пациентов, которые находятся на диете более одного года, указывает на неправильное соблюдение режима питания (Green, NEJM 357, 1731; 2007). У 5% пациентов, несмотря на строгую диету, может существовать устойчивая спруя, но при этом должна быть исследована возможность аберрантного расширения внутриэпителиальных Таблица 47.6.1.
целиакия Разрешенные к употреблению пищевые продукты
Хлеб и его заменители
Хлеб, сухари, кукурузная мука (полента)
Продукты, запрещенные к употреблению
Белый хлеб, ржаной хлеб, цельнозерновой хлеб, палочки, сухарики, крекеры, изготовленные из пшеничной муки Вид супа Протеиновая паста, проте- Картофель фри с панировочными иновая крупа, рис, рисовые сухарями, миланские котлеты, сливки, крахмал кукурузные хлопья, фрикадельки, крокетами и т. д. Холодная на- Все Коммерческие пакеты с мясом или резка, сосиски, рыбой, содержащие соусы, упакованяйца, сыры, ные с мукой, колбасы, упакованные сыры с мукой Овощи, фрук- Все фрукты и овощи долж- Овощи, суфле или запеканки с бешаты ны быть упакованы без мелем или панировочными сухарями использования муки. Конфеты и Крем и пудинг с крахмаПромышленные сладости из пшедесерты лом, сладости из муки без ничной муки (печенье, торты и т.д.), глютена. джемов, фруктовых желе, меда, шоколада. Напитки Чай, кофе, вино, фруктовые Овальтин, пиво, горячий шоколад и соки, различные напитки, сгущенный мукой. Приправы и Масло, маргарин, сахар, Пшеница (включая полбу, камут, другие жиры соль, оливки, ароматизато- манную крупу и тритикале) Ржаной, ры, специи, какао. пшеничный, ячмень, солод и все Зерновые пищевые продукты Рис, квиноа, гречиха, кукуруза, просо, сорго, тефф (Эфиопская каша), овёс, амарант Молоко и цельное молоко, обезжимолочные ренное молоко, йогурт, продукты сливки (если допускается)
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
619
лимфоцитов с высоким риском Т-клеточной лимфомы (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Однако безглютеновое питание должно быть высококалорийным, высокобелковым, гиполипидным, богатым витаминами и поддерживаться в течение многих лет или пожизненно. Для использования альтернативной муки могут потребоваться добавки витамина В (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Овес считался вредным, но в действительности небольшие дозы у взрослых не вызывают проблем, хотя следует исключить возможность загрязнения пшеницы и ячменя (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Удаление глютена улучшается через 2-3 дня, хотя для полного выполнения миссии требуются недели, месяцы и даже годы. Лактозу следует удалять в течение 6 недель, так как часто возникает вторичная непереносимость дегазаторов. Лечение любого связанного с этим недостатка железа, жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты и кальция (Hopper, BMJ 335, 558; 2007). Имейте в виду, что остеопороз часто встречается у этих пациентов (см. главу 73 п. 1). XX Кортизон, очень редко, в отдельных случаях и в течение коротких циклов. XX Во вторичных формах, таких как постинфекционные формы, антибиотикотерапия будет сочетаться с рационом питания, который будет поддерживаться только в течение нескольких месяцев. XX Исследуется: в устойчивых формах 2 типа: Алемтузумаб, Cla- dribina (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009), генетически модифицированная пшеница, десенсибилизирующая вакцина, ингибиторы гормонов зоналина (для снижения проницаемости кишечника); трансглутаминазы; пробиотики, пептидаза (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Все пищевые продукты, упакованные с различными зерновыми культурами, конечно, должны быть исключены, если только они не прошли специальную процедуру удаления клейковины (например, протеиновая мука). Таблица 47.6.2.
Крахмал без глютена для производства муки других сортов (Зеленый, NEJM 357, 1731; 2007)
Клубни: Arrowroot (маранта), Jicama, Taro, Potato, Tapioca (кассава, кассава, юкка) Бобовые: нут, чечевица, фасоль, арахис, соевые орехи: соевые орехи, грецкий орех, миндаль, каштан, орехи кешью Семена: подсолнечник, лен, тыква
7. ТРОПИЧЕСКАЯ СПРУ zz Правильные гидроэлектролитические изменения. zz Фолиевая кислота (см. гл. 48) 10-20 мг/сутки перорально или
им для некоторых грибов. Когда картинка разрешается 5 мг/сутки в течение нескольких месяцев. У 75% пациентов ответ в течение 2 недель. В малейшей форме этого достаточно. В некоторых случаях ассоциируйте их с B12 (Schiller, Current Therapy 2015). zz В наиболее требовательных формах используются тетрациклины (см. раздел 19 п. 9), по выбору в хронических формах, 250 мг/6ч в течение не менее 2-6 месяцев. Альтернативно ампициллин 500 мг/6ч или котримоксазол или сульфонамид. zz Гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиполипидный, поливитаминный рацион питания. Избегайте алкоголя. zz Кортизон (см. главу 13), только в отдельных случаях.
620
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
zz Антидиарея, тип Имодий (см. гл. 40), может применяться в
острой фазе. Отличный прогноз при лечении, иначе он может привести к летальному исходу (Schiller, Current Therapy 2015). Даже если улучшение достигается в течение первых 3 недель, терапия должна быть продолжена в течение 1 года, так как могут произойти рецидивы.
8. БОЛЕЗНЬ УИППЛА Для подробного изучения Fenollar, NEJM 356, 55; 2007 Если не лечить, то это смертельная болезнь (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Он характеризуется инфильтрацией кишечника и лимфы трофеидом Уипплэй. В 75% случаев встречаются кишечные расстройства, в 40% гиперпигментация, в 50% повышенная температура, кашель не редкость, в 80% мигрантская артралгия не деформирует, неврологические расстройства в 10% (слабоумие, летаргия, конвульсии, миоклон, гипоталамические признаки и кома) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Адекватный источник питания. Не установлено, что является идеальной терапией антибиотиками. Антибиотики, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер, обычно предпочтительнее для предотвращения необратимых осложнений. Он начинается с цефтриаксона или пенициллина, связанного со стрептомицином, в течение 2 недель, за которым следует Котримоксазол Бактрим в концентрации 960 мг/12ч в течение не менее 12 месяцев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Котримоксазол вызывает значительное улучшение через несколько недель (1-3 месяца) и снижает частоту рецидивов до трети случаев (Fedorak, Current Therapy 2004). Терапия, даже если для получения результатов требуются дни или недели, должна продолжаться в течение месяцев или лет из-за частых рецидивов (Schiller, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы котримоксазолу могут использоваться доксициклин и гидроксихлорохин, если не вовлечено ЦНС. (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Пациенты с участием ЦНС, резистентные к антибиотикам, недавно успешно прошли курс лечения с помощью интерферона (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Кортикостероиды должны быть зарезервированы для наиболее серьезных случаев (вовлечение ЦНС, недостаточность со стороны почки). Сочетание железа, фолиевой кислоты, кальция и магния, которые могут иметь пониженное поглощение.
9. СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА Для подробного изучения Mertz, NEJM 349, 2136; 2003 Классифицирован как функциональный соматический синдром (см. главу 85 п. 19). a) Объяснить пациенту, что это настоящее заболевание, даже если патофизиология не известна. Убедите пациента в доброкачественности заболевания. Хорошие отношения между врачом и пациентом являются основой любого успеха, чтобы избежать “покупок у врача” (Horwitz, NEJM 344, 1846; 2001). Психологическая поддержка часто бывает полезной. Помогите пациенту распознать триггеры, включая некоторые лекарства и
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
621
стресс. Акупунктура, алоэ вера и рефлексоКлинические логия не помогают (Dalrymple, BMJ 336, 556; аспекты 47.9.1 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). b) Диета и стиль жизни. Неправильное питание является одним из основных факторов заболевания. Несколько недавних ретроспективных и проспективных исследований показали, что диета с низким JAMA http://com4pub.com/ содержанием ферментируемых олигосахариqr/?id=346 дов, деакхаридов, моносахаридов и полиолов является полезной (Halland, BMJ 350, h1622; 2015): поэтому полезно избегать жареных продуктов, алкоголя, шоколада, кофе, чая, некоторых безалкогольных напитков/соков и табака. Во многих случаях рацион питания, свободный от лактозы, зерна или нерастворимых волокон, может почти полностью разрушить картину. Рекомендуется диета с клетчаткой (12 г/день), начиная с малых доз и медленно увеличивая, хотя ее эффективность еще полностью не доказана (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (Jones, Current Therapy 2008). Было доказано, что физическая активность снижает тяжесть раздражающих симптомов теста (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). c) Фармакологическая терапия Для тех 30%, которым диетическая терапия не помогает. Ни один препарат не доказал свою эффективность (Velasco, Current Therapy 2017). XX Лечение запоров или диареи (см. главу 40). XX Травяные продукты: имеют преимущество на симпатоматологии (Halland, BMJ 350, h1622; 2015) как препараты на основе Иберогаста, Падма Лакса и Мятного масла. XX Спазмолитические средства (см. главу 4), применяемые по мере необходимости при острых приступах боли в животе или перед едой у пациентов с симптомами после еды, такими как боль, газ, отеки или фекалии (The Med. Letter 23; 2016) (Velasco, Current Therapy 2017). Также могут использоваться такие продукты, как масло мяты и испагул (Jones, BMJ 337, a2213; 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (см. главу 92). Их эффективность сомнительна, хотя и полезна в тех формах, где преобладает боль. XX Симетикон и активированный уголь (см. п. 3), в случае выраженного метеоризма и болей в животе даже если эффективность не доказана. Принимать через 15 минут после еды. XX Антисеротонин: Кипрохептадин Периактин 2-3 капс/сутки. Это может быть полезно, если преобладает диарея. XX Трициклические антидепрессанты являются вторым выбором. Они могут уменьшить боль в животе и изменить время желудочно-кишечного транзита. Обычно они используются, когда симптомы (особенно боль в животе) носят умеренный или сильный характер ((The Med. Letter 23; 2016) Амитриптилин, 10-75 мг/сутки, полезен при диарее и сертралине при запоре (Velasco, Current Therapy 2017). XX антагонисты рецепторов серотонина Алозетрон, рецептор антагонист 3 желудочно-кишечного тракта в дозе 1 мг дважды в день, оказался полезным в случаях, когда преобладает диарея, но по непонятным причинам только у женщин (Velasco, Current Therapy 2017) (см. главу 40). Продажи в США были ограничены после сообщений о серьезных побочных
622
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
эффектах, таких как чрезмерный запор со смертельным ишемическим колитом и окклюзиями (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Его применение изучается в отдельных случаях в более низких дозах. Tegaserod таб 2-6 мг, антагонисты 4-рецепторов желудочно-кишечного тракта, одобренные FDA для лечения. у женщин с преобладающим запором. Дозировка 6 мг 2 раза в день перед едой. Действует в 60-70% случаев (Nandurkar, Current Therapy 2004). Препарат может вызвать диарею, но, как правило, хорошо переносится. Как представляется, он повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время приостановлен (The Med. Letter 1260; 2007). Прукалоприд - аналогичный препарат, полезный при хроническом идиопатическом запоре (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Ондансетрон Зофран, Сэтофильм, антагонист рецепторов 5-HT3, одобренный для профилактики тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией. Недавние исследования подтвердили, что использование Онданска-Трона позволило снизить частоту появления почти жидкого стула, уменьшить мочеиспускание и отечность, но не привело к значительному улучшению показателей боли (The Med. Letter 23; 2016). Наиболее распространенным побочным эффектом был запор, который наблюдался у 9% пациентов, принимавших препарат (The Med. Letter 23; 2016). XX Бензодиазепины (см. главу 15) сами по себе или в сочетании со спазмолитическими средствами редко бывают полезны. XX Исследуется опиатный агонист Федотозин k и лейпролид. XX Элуксадолин Труберзи - опиоидный агонист мк рецепторов и антагонист опиоидных рецепторов ∂, недавно одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (The Med. Letter 23; 2016). Стимуляция мк рецепторов опиоидов в желудочно-кишечном тракте приводит к снижению сократимости мышц, торможению секреции воды и электролитов и повышению тонуса ректальных сфинктеров. Антагонизм к опиоидным рецепторам в кишечном тракте может снизить риск возникновения ятрогенных запоров и болей в животе.Побочные эффекты: запор, тошнота и боли в животе; спазмы сфинктера Одди и панкреатита, поэтому противопоказаны пациентам с известной или предполагаемой обструкцией желчного протока, поджелудочной железы или желудочно-кишечного тракта, с болезнью или нарушением функции сфинктера Одди, с тяжелой формой заболевания печени (запор или структурная недостаточность печени у ребенка)(The Med. Letter 23; 2016). XX Антибиотики и пробиотики полезны для модулирования кишечной бактериальной флоры и изменения течения заболевания. Рифаксимин, не впитывающий антибиотик, значительно улучшает симптомы и отечность после 4 недель терапии. Этот эффект длится дольше, если лечение длится более 12 недель (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Неомицин и метронидазол также эффективны (Halland, BMJ 350, h1622; 2015). Пробиотики, живые или подходящие бактерии или их производные, обладают потенциальными благоприятными эффектами, такими как противовоспалительное действие, повышение висцеральной гиперчувствительности, с большей эффективностью бифидобактерий (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
623
XX Появляются новые методы лечения. Любипростон и лина-
клотид действуют соответственно на рецепторы хлорных и гуанилатных циклазных каналов желудочно-кишечного тракта (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Оба действуют, стимулируя секрецию и транзит кишечника. Полезно при хроническом идиопатическом запоре и при раздражении кишечника с преобладанием запоров. Дозировка: Любипростон 8 мкг / 12 ч, Линаклотид 290 мкг / день (Velasco, Current Therapy 2017). XX К секвестрантам желчных кислот, таким как холестирамин, ковезевелам, колестипол, ингибиторы переносчиков желчных кислот и добавки с панкреатическими ферментами, все еще находятся на стадии оценки. (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Секвестранты желчных кислот могут увеличить время прохождения через толстую кишку и улучшить симптомы, но данные ограничены (The Med.Letter 23; 2016). Они могут вызвать запор, изжогу, тошноту, извержение, метеоризм и отечность, а также изменить усвоение жирорастворимых витаминов. Колизевелам лучше переносится, чем холестирамин или Колестипол (The Med. Letter 23; 2016).
10. ГАСТРИТ Острый приступ
Терапия должна быть индивидуализирована в соответствии с причиной. Постельный режим и пост, пока не устранится тошнота и рвота, могут помочь. Они часто перерастают в даже бессимптомные язвы (Marshall, Current Therapy 2007). Приостановить любую желудочно-кишечную терапию, такую как НПВП и аспирин, противовоспалительные препараты, кортизон и т.д. (Kethu, Current Therapy 2010). На карту часто поставлены Helicobacter pylori (30-50% случаев), и антибиотикотерапия может оказаться полезной (см. главу 41). Медицинскую терапию можно проводить с помощью метоклопрамида или антигистаминных препаратов или ингибиторов Н2 протонная помпа или, только в случае противовоспалительной терапии, аналогов простагландина (см. гл. 41).
Хронический
За исключением случаев, связанных с пагубной анемией (см. параграф 2 главы 48) или железодефицитом, терапия дает лишь частичные преимущества. Все отягчающие обстоятельства, такие как курение, алкоголь, кофе и желудочно-кишечные препараты, должны быть устранены. Гипергастринемия, если она развивается в течение длительного времени, например, при афтрофическом гастрите, может быть связана с повышенным риском развития канцероидов и аденокарциномы желудка (Kethu, Current Therapy 2010), поэтому полезно провести последующее наблюдение. Наиболее частой причиной является инфекция Helicobacter pylori, которая требует соответствующего лечения (см. главу 41) (Marshall, Current Therapy 2007).
11. ЗАВОРОТ КИШОК Механический
zz Корректировка изменений в гидроэлектролитическом и кислот-
но-щелочном балансе (глава 22).
624
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
zz Декомпрессия с помощью назогастральной трубки или кишеч-
ной трубки как Кантор или Миллер-Аббат.
zz Исследования причин и терапия (в основном хирургическая).
Паралитик
zz По сути, терапия является причинно-следственной. Правильные
электролитические изменения, в частности, калия, лечение перитонита, устранение таких ответственных препаратов, как наркотики, антихолинергии и антагонистов кальция (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Как и выше + Простигмин ампула 0,5 мг, 1 f/4-8ч подкожный. Послеоперационный заворот кишок после резекции кишечника zz Alvimopan Entereg капс 12 мг. Анализ: 12 мг от 5 ч до 30 мин перед операцией и 12 мг/12ч/нед. Селективный антагонист опиоидных рецепторов в кишечнике, он не мешает центральным рецепторам, так как плохо впитывается в кишечник (The Med. Letter 1300; 2009). Не рекомендуется пациентам с непереносимостью опиоидов или с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (The Med. Letter 1300; 2009). zz Метилталтрексон Резистор (см. главу 1 п. 9).
Кишечная непроходимость
Ввод в тонкий кишечник телескопического тракта в соседнем тракте. Это наиболее частая причина кишечной окклюзии в первые 2 года жизни и в 85% случаев не может быть установлена, хотя полипы, дивертикул Мекеля, фиолетовый Шонлейн-Хенох, лимфома (наиболее частая Клинические причина > 6 лет), некоторые паразиты, постоаспекты 47.11.1 ронние тела и вирусные инфекции могут быть предрасполагающими факторами (Sondheimer, Current Pediatric Diag. &amp; Treat.2005). В 75% случаев непрозрачный клизм с бариевой или воздушной инсуффляцией имеет диагностическое и терапевтическое значение. JAMA http://com4pub.com/ Хирургия предназначена для огнеупорных qr/?id=341 случаев.
12. ЖЕЛЧНЫЕ КАМНИ Для подробного изучения Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014, Sanders, BMJ 335, 295;2007. Ежегодно у 2-4% людей с желчными камнями развиваются симптомы: желчная колика является наиболее распространенным симптомом и характеризуется постоянной болью в животе в правом верхнем квадранте, при отсутствии лихорадки. Лихорадка обычно указывает на острый холецистит или холангит. К другим распространенным симптомам, связанным с желчными камнями, относятся эпигастральная боль и непереносимость жареной или жирной пищи (такие симптомы, как тошнота, опухание живота, метеоризм, пена и вонючие стулы). При отсутствии симптомов и/или расширении желчевыводящих путей терапия не требуется (Wartting, BMJ 349, g6241; 2014). Классически существуют 4 вида расчетов, в зависимости от их состава: холестерин (37-86%), пигменты крови (2-27%), кальций (1-17%) или смешанные (4-16%). Обычно они представляют собой
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
625
другой аспект методов расследования, но их состав устанавливается после их удаления. Профилактика: Хотя ожирение, быстрая потеря веса, высококалорийный рацион питания или рацион питания, богатый рафинированными углеводами и недостаточная физическая активность являются причинами появления желчных камней, которые могут быть изменены в результате изменения образа жизни, в настоящее время нет доказательств того, что такие изменения могут снизить частоту появления желчных камней.
Печеночная колика
zz Спазмолитическое
средство (гл. 4), бускопан или другой, 1 флакон, затем 1-2 флакона инфузии. В самых легких формах Тринитрин 1-2 таб сублингвистический. zz Избегайте болеутоляющих средств морфинового типа, которые вызывают сокращение Одди сфинктера и билиарную гипертензию. При необходимости используйте меперидин (см. главу 1) для снижения его действия на уровне одди. Избегайте, особенно внутривенно, применения метамизола для снижения риска развития серьезных аллергических реакций, в том числе со смертельным исходом. Некоторые авторы сообщили об отличных результатах применения ингибиторов простагландина, таких как Voltaren viale (см. главу 3). НПВП предпочтительнее, потому что они снижают внутрипросветное давление желчного пузыря, с уменьшением процента перехода от желчной колики к острому холециститу (Caddy, Current Therapy 2012). zz Антибиотики (см. главу 19). Ограничиваться случаями повышения температуры и/или озноба и/или лейкоцитоза. Из литературной статистики следует, что предпочтение отдается цефалоспоринам, таким как цефоперазон, цефтриаксон и, возможно, гентамицин.
Острый холецистит
zz Происходит у 2% пациентов с симптоматическим исчислением
(Caddy, Current Therapy 2012). 80% больных Клинические туберкулезом (Doherty, Current Surg. Diag. & аспекты 47.12.1 Treatment. 2003). zz Зонд для зондирования носа и желудка при наличии тошноты, рвоты или подвздошной жидкости. zz Гидратация и гидроэлектролиз (см. главу 22) и контроль обезболивания. JAMA zz Соответствующая антибиотикотерапия http://com4pub.com/ qr/?id=342 (см. главу 19). Ампициллин 1 г/4ч или второй или третий цефалоспорин третье поколение, например, цефтриаксон или цефоперазон или цефтизоксима 1 г внутривенно/12ч в течение одной недели. В наиболее сложных случаях для анаэробной терапии следует использовать метронидазол. Полезна также монотерапия с помощью Импипенема. zz Как только диагноз поставлен (в течение 24-48 часов), в большинстве случаев показана ранняя холецистэктомия (Ruiz, Current Therapy 2007) потому что: XX не увеличивает риск хирургических осложнений, XX сокращает время болезни,
626
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
XX 25% “охлажденных” случаев требуют неотложной хирурги-
ческой помощи при осложнениях,
XX 10% повторения в течение одного месяца и 30% повторения
в течение одного года. Это можно сделать с помощью лапароскопии, особенно в первые 3 дня, когда воспалительной реакции меньше, хотя процент превращения в лапаротомию выше (5% против 1%) (Yang, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Критически важные пациенты, которые не реагируют на медицинскую терапию, но в которых операция представляет слишком высокий риск, могут быть подвергнуты перкутанной холецистомии (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Если вы не прооперируете немедленно, вы ожидаете 6-8 недель (Marshall, Current Therapy 2005).
Холангит
Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/6ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч или мезлоциллин внутривенно 3 г/ч 4ч. Рекомендуется применять Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч. Клиндамифарфор следует добавлять при подозрении на тяжелую инфекцию (300-600 мг/8ч). Полезны также цефтриаксон и метронидазол (см. главу 19). Такой подход обеспечивает выздорорвление в 90% случаев. Если нет улучшения после 24 часов антибиотикотерапии, рекомендуется двусторонняя декомпрессия для эндоскопического сфинктера, эффективная в 95% случаев, связанных с эндоскопической холецистэктомией (Marshall, Current Therapy 2005).
Хирургическое лечение
Симптомы и осложнения возникают у 1-2% пациентов в год, и поэтому нет показаний для лечения бессимптомных случаев, которые в 66% случаев останутся как таковые(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) ((Ruiz,Current Therapy 2007), особенно в возрасте старше 60 лет или при сопутствующих заболеваниях, которые повышают хирургический риск, хотя эта тема все еще обсуждается (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Исключения: дети, ожирение и пациенты с дреаноцитозом или другими гемолитическими заболеваниями, камни > 2,5 см, фарфоровые холецисты (риск неопластической дегенерации), прогноз резкого похудения или трансплантации. Показания для профилактической хирургии у больных сахарным диабетом больше не используются (Marshall, Current Therapy 2005). Консервативная терапия предпочтительна во время беременности (Caddy, Current Therapy 2012). Иногда холецистэктомия во время лапаротомии, “холецистэктомия у проходящего”, не показала своей полезности при выполнении у нестабильных пациентов или в сочетании с использованием абдоминальных сосудистых протезов, при необходимости расширения хирургического доступа или при возникновении технических трудностей (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Симптоматические осложнения возникают у 40-50% пациентов в течение 2-5 лет, поэтому при отсутствии противопоказаний или осложнений показана холецистэктомия (Caddy, Current Therapy 2012). Вероятность появления симптомов снижается с 2% до 0,1% в год через 10 лет. Риск серьезных осложнений составляет 0,2% в год, а для больных раком - 0,05% в год > 65 лет. Боль уменьшается или исчезает в 95% случаев и диспепсия в 75%, предупредить
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
627
пациента, что, возможно, не все расстройства пройдут (Rege, Current Therapy 2004). Эндоскопическая холецистэктомия, по возможности (95% случаев), является предпочтительной, поскольку требует более короткой госпитализации, вызывает меньше боли и осложнений только в 5% случаев и использования традиционной техники (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005); перевод в открытую хирургию может достигать 20-30%, но не должен рассматриваться как неудача. Противопоказания: генерализованный перитонит, холангит, желудочково-перитонеальный шунт. Это уменьшило интерес к литотрипсии и растворителям. Полезная, без различий в заболеваемости и смертности, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография (ERCP) с удалением камней(Caddy, Current Therapy 2012). Таблица 47.12.1
Протокол лечения камни желчного пузыря
бессимптомно: не лечить (57%)
симптоматически (33%)
камни рентгеновские и желчный пузырь - Неисправность: холецистэктомия (у пожилых людей оцениваются риски и польза вмешательства) (17%)
расчеты являются радиопрозрачными, а такжежелчный пузырь нормально функционирует (16%).
диаметр расчетов составляет < 5 мм: растворимость на гектар (2%).
Расчеты имеют диаметр > 5 мм, но < 30 мм: литотрипсия, связанная со смазкой на ось (10%).
Диаметр расчетов > 30 мм: хирургические или локальные растворители (4%).
Солюбилизаторы желчных камней
В последние годы, с появлением лапароскопической холецистэктомии, они утратили свое значение (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хено-деоксихолевая кислота и Дерсил капс 50-150-300 мг урсодеоксихолевой кислоты, желчных солей организма, могут привести к растворению холестерина в расчетах. Дозы “Чено”: 15 мг/ кг/сутки, “урсо”: 9 мг/кг/сутки. Их следует использовать только для расчетов с идеальными характеристиками растворения, которые имеются только у 15% пациентов (рентгенопрозрачные камни диаметром менее 10 мм, желчный пузырь помутнен при холецистографии перорально, пациенты со скромными симптомами, не страдающие ожирением). Полезен в профилактических целях при резком похудении (Marshall, Current Therapy 2005). Коэффициент успешности в этих случаях составляет 50-60%, но с рецидивами в течение 50-60% лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Эффективен в 90%, если диаметр < 5 мм и 50%, если диаметр от 5 до 10 мм и при расчете чистого холестерина, неэффективен в других типах. Они действуют, снижая концентрацию холестерина в желчи. На уровне крови они вызывают снижение уровня триглицеридов и, в гораздо меньшей степени, холестерина, увеличение
628
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
ЛДНП (хенодезоксихолической). Они имеют множество побочных эффектов: диарея в 30% случаев (особенно хенодезоксихоличная), абдоминальные спазмы, тошнота, повышенная трансаминаза (хенодоксихоличная), аномалии плода и печени (у обезьян) и гепатотоксичность нельзя исключить, особенно если лечение длится более 2 лет. При незначительных побочных эффектах, особенно при диарее, предпочтительнее использовать урсодезоксихолевую кислоту. Существует также множество противопоказаний: неправильное функционирование желчного пузыря, частичная или полная непроходимость холедоцита, холангита, острого или хронического гепатита, цирроза, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, беременности, недостаточности контрацептивов, камней диаметром более 1,5 см, мелких камней, занимающих более 50% желчного пузыря или камней не содержащих кальция. Показания к применению: Холестериновый туберкулез у пожилых людей или с противопоказаниями к операции, или которые отказываются от операции, или в связи с литотрипсией.
Местные растворители
XX МТБЭ (метил-терт-бутиловый эфир) для местного применения определяет раствор, который начинается в течение 15 часов. Он активен на холестериновых камнях и имеет тот же процент рецидивов, что и растворители. При введении в желчный пузырь он не вызывает серьезных проблем, но при введении в желчный пузырь может достигать двенадцатиперстной кишки и, будучи общим обезболивающим средством, может давать общую анестезию, гемолиз и дуоденит. XX Моктаноин Моктанин вводится в желчный тракт через кожный транссепатический катетер или катетер Керр или эндоскопический катетер. Растворяется в 26% случаев и уменьшается в 20%. Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, кишечное кровотечение, сепсис, панкреатит, смерть. Растворение начинается через 7-10 дней. Может использоваться у пациентов с симптомами с рентгенопрозрачными камнями> 30 мм и / или в количестве> 3, которые не поддаются лечению.
Литотрипсия
С появлением лапароскопической холецистэктомии он больше не используется (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).
13. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ РЕФЛЮКС Для подробного изучения Shaheen, Lancet 373, 850; 2009, Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является наиболее частым пищеводным заболеванием и в основном связана с некомпетентностью нижнего пищеводного сфинктера, чаще всего вызванной ятальной грыжей. В 10% случаев встречается метаплазия, известная как эзофагит Баррета, у которой заболеваемость раком составляет 0,5% в год (в 50-100 раз выше нормы). В бессимптомных случаях требуется только антирефлюксная терапия; в симптоматических случаях часто требуется операция (Wani, Current Therapy 2008). Целью терапии является устранение
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
629
симптомов, содействие заживлению и предотвращение осложнений (Wani, Current Therapy 2008).
Поведенческая терапия
Постуральная терапия и образ жизни Поднимите голову кровати на 15-20 см (Roman, BMJ 349, g6154; 2014), подушки противопоказаны, декубит на левой стороне уменьшит рефлюкс (Marshall, Current Therapy 2007). Избегайте поясов и узкой одежды, наклонов, ранних физических нагрузок и курения (2 сигареты за 20 минут снижают тон нижнего пищеводного сфинктера на 50%), возможно, полезны жевательные резинки (Roberts, Current Therapy 2017). Диетическая терапия Делать небольшие и частые перекусы, минимизировать жир и жареную пищу (задерживает опорожнение желудка), увеличить потребление белка (обезжиренное молоко и производные, говядина, ветчина, рыба и т.д.), не употреблять продукты, которые имеют сильный или пониженный сфинктерный тон, поэтому кофе, чай, алкоголь, некоторые прохладительные напитки / сода, томаты, чеснок, лук, цитрусовые, шоколад (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не ложитесь в первые 3 часа после еды, нормализовать вес при избыточном весе (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).
Фармакологическая терапия
XX Циклы лечения будут более продолжительными, чем в случае
язвы желудка и не менее 12 недель. 80-90% пациентов с эрозионным эзофагитом за 6-12 месяцев вновь заболели без лечения (Wani, Current Therapy 2008). XX По возможности избегайте применения препаратов от рефлюкса, таких как спазмолитические средства, теофиллины, стимуляторы, нитродеривативы, антагонисты кальция, папаверин, бензодиазепины и некоторые пероральные последовательные контрацептивы, содержащие прогестины или токсины для пищевода, такие как противовоспалительные, калийные, алендронатные и зидовудиновые средства. XX Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обладают более интенсивным и быстрым действием антигистаминных препаратов, эффективны в 80-90% случаев, считаются наиболее предпочтительными. В умеренных случаях - интенсивное лечение в течение 4-8 недель (Wani, Current Therapy 2008). Первоначально, в наиболее распространенных случаях, или более устойчивых к терапии, могут использоваться двойные дозы (Wani, Current Therapy 2008). 80% случаев требуют хронического лечения, в то время как 20% могут приостановить лечение на один год без рецидивов. Обычно они назначаются один раз в день. В руководстве рекомендуется использовать наименьшие дозировки, которые могут контролировать симптомы (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). В случае симптоматических, но неосложненных пациентов можно также применить терапию по требованию (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX H2 антигистаминные препараты (см. гл. 41). Они эффективны только в 50% случаев, считаются вторичным выбором или могут быть использованы в незначительных случаях или у
630
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
детей, в данном случае полезен Ранитидин (BMJ 341, 4420; 2010) (см. главу 41). XX Хроническая терапия необходима, чтобы избежать рецидивов (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Метоклопрамид Plasil уменьшает пищеводный рефлюкс за счет увеличения давления нижнего пищеводного сфинктера. Дозируйте 10 мг 2-4 раза в день за 30 мин до еды или сна.Эффективность аналогична эффективности антигистаминных препаратов Н2, но она вызывает тахифилаксию и важные психоневрологические побочные эффекты, которые снижают ее полезность (Yuan, Current Therapy 2005). Рекомендации NICE не рекомендуют использовать при отсутствии неосложненных рефлюкс-форм (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Антациды. (см. гл. 41). Эффективная, но недолговечная (1 час), предпочтительнее альгинатно-антикислотное сочетание Gaviscon капс. Плавающий гель образуется внутри пробки и остается рядом с сердцем, что делает его одним из первых компонентов рефлюкса, вступающих в контакт со слизистой оболочкой пищевода (обратите внимание на высокое содержание натрия). Полезно при беременности и кормлении грудью (Yuan, Current Therapy 2005), “по требованию” для пациентов с пауцисимптомами или в сочетании с ингибиторами протонной помпы в случае сохранения симптомов (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Не оптимальные результаты получены при парасимпатикомиметике и Домперидоне. XX Баклофен (см. гл. 84 п. 3) кажется эффективным, но мало используется для побочных эффектов (Wani, Current Therapy 2008).
Хирургическая терапия
Показано после неудачной попытки медицинской терапии (5-10% случаев), при эрозионном эзофагите, устойчивом, экзофагеальном стенозе, эзофагите Баррета. Предпочтительной техникой является эндоскопическая фантопедия (Wani, Current Therapy 2008). Он эффективен в 90% случаев и показан молодым людям, если имеются сопутствующие проблемы с легкими или в случаях, устойчивых к медицинской терапии (Wani, Current Therapy 2008). Положительными прогностическими факторами для успешной хирургической терапии являются: аномальное рН-метрическое исследование пищевода и хорошая реакция на ингибиторы протонной помпы (Finks, Current Therapy 2007). Эндоскопические методы, такие как радиочастотные, механические сутураторы, устройства или инъекции биосовместимых полимеров, обычно не используются и предназначены для отдельных случаев (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009). Таблица 47.13.1.
Последующее наблюдение в случае пищевода Баррета.
степень вытеснения
после эндоскопического наблюдения
нет низкий Высокий Фокус мультифокальное неровностей слизистой оболочки
3 года 1 год 3 месяца вмешательство с резекцией и абляции эндоскопическая резекция слизистой оболочки
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
631
Пищеводный рефлюкс у детей
У детей важно отличать желудочно-кишечный рефлюкс от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; первый является физиологическим состоянием и не требует лечения. На самом деле, пищеводный рефлюкс является распространенным явлением у младенцев в возрасте 8 недель и становится менее частым с ростом. Наличие системных симптомов и признаков, таких как рвота, диарея и расширение брюшной полости, может означать наличие сопутствующих заболеваний, при которых необходимо провести хирургическое или специальное обследование (например, пищевая аллергия, стеноз пилора, субокклюзия кишечника) (Руководство NICE 2015). Кроме того, в соответствии с новыми рекомендациями NICE, у детей диагностические исследования и начало терапии должны проводиться в присутствии, по крайней мере, одного из следующих случаев: трудности с питанием, нарушения поведения, расстройство роста, хронический кашель, хрипота, однократная пневмония (Руководство NICE 2015). Поэтапный подход к уходу за молоком рекомендуется применять для детского вскармливания. Первоначально он снижает потребление искусственного молока, если оно является избыточным для массы тела, затем расщепляет его на более мелкие и частые порции, а затем переходит на более обогащенные рецептуры, содержащие рисовый крахмал, кукурузный крахмал и жвачку из рожковых бобов. Если этот подход не дает положительных результатов, рекомендуется проводить алгинатную терапию в течение испытательного периода продолжительностью 1-2 недели. В случае успеха его можно продолжать, пытаясь через регулярные промежутки времени прерывать его, чтобы убедиться, что ребенок выздоровел. Антацидные препараты, ингибиторы протонной помпы или антигистаминные препараты H2 не должны вводиться (Руководство NICE 2015). Использование Метоклопрамида, Домперидона или Эритромицин должен быть тщательно оценен с учетом побочных эффектов (Руководство NICE 2015).
14. ХИАТАЛЬНАЯ ГРЫЖА Для подробного изучения Roman, BMJ 349, g6154; 2014. Возраст и ожирение являются основными факторами риска развития грыжи у новорожденных, другими факторами риска являются предыдущие операции, травмы грудной клетки и брюшной полости, деформации скелета. Наличие грыжи у новорожденных может быть связано с дисфагией, икотой или срыгиванием, что способствует или усиливает симптомы желудочно-кишечного рефлюкса, к которым следует стремиться. Проводится различие между скользящими грыжами, связанными в основном с гастроэзофагеальным ретоксивом, и параэзофагеальными грыжами, которые связаны с широким спектром клинических проявлений, от бессимптомных форм до потенциальных кровотечений, обструкций, ишемии или вольвулизма. При отсутствии симптомов терапия показана редко, но ее следует рассматривать в присутствии параэзофагеальных грыж, чтобы предотвратить возможные осложнения. Медицинская терапия (см. п. 13) предназначена для снижения рефлюксных расстройств. Хирургическая терапия - единственный способ восстановить нормальную анатомию пищевода.
632
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
Согласно некоторым тематическим исследованиям, только 1,5% грыж со смертельным исходом нуждаются в хирургическом лечении. Показания к операции XX микроскопическое, но посточает на медикаментозную янное кровотечение, которое терапию (см. п. 13) вызывает анемизацию XX язва желудка XX стеноз XX Рефлюкс пищевода не отве-
15. ДИСФАГИЯ Определяется как трудности при глотании. Это не просто симптом, а болезненное состояние, которое необходимо исследовать с помощью эндоскопии или фиброскопии (Krishnan, Current Therapy 2017). Причин много: стеноз из-за радиотерапии, коррозионные вещества, препараты (бифосфонаты, хинидин и доксициклин, калий), опухоли, дивертиз, гипертиреоз, паркинсон, миастения, мембраны, инфекции, абстракционные компрессии, посторонние тела, ахалазия, спазмы и т.д. 80% - нейромышечного происхождения, и инсульт является наиболее частым ускоряющим явлением. При стенозе пантеон обычно становится симптоматическим, когда диаметр внутреннего просвета < 14 мм. Специфическая терапия возможна только в меньшинстве случаев, и в некоторых случаях можно использовать терапию ахалазии (см. п. 17) или при спазме пищевода (см. п. 16). В нейромышечных случаях может оказаться полезным двигательная реабилитация и речевая терапия (Krishnan, Current Therapy 2017) В отдельных случаях, таких как склеродермия, можно сочетать с инбгиторами протонного насоса (см. главу 41). При наличии отклонений опорно-двигательного аппарата гипофарингеальной Зенкерии (2% случаев) целесообразно проведение митомии сфинктера, хирургической или эндоскопической дивертикулэктомии (Clearfield, Current Therapy 2008).’
16. ПИЩЕВОДНЫЙ СПАЗМ zz Успокойте пациента. Избегайте раздражителей:напитки, кото-
рые слишком горячие или холодные, газированные, продукты, которые плохо разжевывают и т.д. Причинная терапия и/или пищеводный рефлюкс см. п. 13. zz Медицинская терапия может иметь некоторые преимущества: нитраты, антагонисты кальция, антихолинергии и транквилизаторы (см. главу 15) 100-150 мг/сутки (Devault, Current Therapy 2006) (см. предыдущий абзац) zz Пневматическое расширение требуется только в редких случаях. Это практикуется не так, как в случае с Акалазией. zz Ботулинический токсин обычно положителен в 70% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Эзофагомитомия пищевода, которая проводится в торакоскопии, предназначена для устойчивых случаев и эффективна в 80% случаев (см. п. 17).
17. ПИЩЕВОДНАЯ АХАЛАЗИЯ Для подробного изучения Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014. Хотя это редкое явление (1 случай на 100 000 человек), оно представляет собой наиболее распространенное нарушение
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
633
подвижности пищевода (Desay, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это связано с отсутствием высвобождения (по-гречески ахалазия) нижнего пищеводного сфинктера, что со временем приводит к прогрессирующей дилатации пищевода; выделяются 3 стадии: 1-я стадия гексагонального диаметра < 4 см и 3-я стадия > 7 см (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005). Поскольку в нижней трети пищевода невозможно восстановить нормальную подвижность, лечение будет направлено на снижение тонуса нижнего пищевода (Lever, Current Therapy 2003). Инструментальное расширение для разрыва мышечных волокон нижнего пищеводного сфинктера может дать положительные результаты в 73-90% случаев, с вероятностью рецидива 30% через 4-6 лет (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Разбавления можно проводить механическими, гидростатическими и пневматическими дилататорами; последние обычно являются предпочтительными (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Lever, Current Therapy 2003) и позволяют снизить процент кровотечений до 0,01%, а перфорацию до 0,5%. Это обычно небольшие перфорации, которые можно консервативно лечить антибиотиками и парентеральным питанием в течение нескольких дней до одной недели (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Они обладают той же эффективностью, что и хирургическая терапия, и изготавливаются с давлением 160-200 мм рт.ст. для 30-60 с рецидивами. Расширение осуществляется принудительно до диаметра > 3 см. Дальнейшее расширение для рецидивизма потребуется в 20-40% случаев (Lever, Current Therapy 2003). Противопоказаниями являются нарушения сердечно-легочной функции или наличие сопутствующих заболеваний, которые могут препятствовать хирургическому вмешательству в пищевод или способствовать перфорации пищевода (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Хирургическая терапия зарезервирована для случаев, когда 2-3 пневматических расширения или когда они неприменимы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Операция состоит из эзофагомиотомии, с которой многие ассоциируют фундопластику для уменьшения гастроэзофагеального рефлюкса; требуется в 20-25% случаев и эффективен в 85% случаев. Это может быть выполнено эндоскопически, и это увеличивает показания, так что это считается первым выбором в некоторых центрах(Devault, Current Therapy 2006). В случае неудачи дилатации и противопоказания к операции можно использовать фармакологическую терапию, основанную на применении нитратов и антагонистов кальция. Нифедипин “Адалат” в дозах 10-20 мг за 15-60 мин до еды является широко используемым препаратом, который может снизить давление нижнего пищевода на 30-60%; возможные побочные эффекты у около 30% пациентов: гипотензия, головная боль и головокружение (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Дильтиазем динилзона (см. главу 5) и изосорбид динитрат карвазина (см. главу 25) также используются в дозах 1-2 таб 20 мин до еды, но долгосрочные результаты не являются удовлетворительными (Devault, Current Therapy 2006). Наиболее распространенным фармакологическим методом лечения является ботулинический токсин типа А Ботокс ампула 100 МЕ для местной эндоскопической инфильтрации, с хорошей эффективностью в течение 1 месяца в 80% случаев, но с рецидивами более чем в 40% случаев в 1 году (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Лечение можно повторить, но при этом развивается резистентность.
634
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
18. ДИВЕРТИКУЛЕЗ Для подробного изучения Stollman, Lancet 363, 631; 2004 Он присутствует у 5% пациентов < 40 лет, 30% < 60 лет и 60% > 80 лет.
Хроническая терапия
Наиболее часто встречаются они на уровне левой колики (сигма), справа они встречаются реже и имеют большую склонность к кровотечениям (Poleski, Current Therapy 2005), в то время как в Азии 70% также встречаются на правой стороне (Kuldau, Current Therapy 2006). В 80% случаев заболевание протекает бессимптомно и не требует лечения, в 20% - симптоматического, в 16% - медикаментозного и в 4% - хирургического лечения (Poleski, Current Therapy 2005)(Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Полезно, в отличие от того, что считалось прошлом, увеличение количества растительных волокон в рационе питания (Stollman, Lancet 363, 631; 2004): отруби 10-25 г/сутки, цельнозерновой хлеб, фрукты (бананы, персики, груши, яблоки, апельсины, сливы), овощи (морковь, репа, салат). Они увеличивают фекальную массу и давление в сигме, уменьшают симптомы. Полезны также массовое слабительное и лактулоза (см. главу 40). Антихолинергики не эффективны в дивертикулах спастической толстой кишки, анальгетики типа Morfina противопоказаны, так как повышают внутрипросветное давление, полезны меперидину. Избегайте орехов, попкорна, помидоров, дынь, винограда, инжира, клубники, малины, малины, сырой сельдереи.
Острый приступ или дивертикулит
Он встречается в 20% случаев дивергенции (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). zz Вольно. zz Жидкое или полужидкое питание в самых легких случаях; прием пищи и госпитализация в наиболее тяжелых случаях. Не было доказано, что режим лечения не изменил естественную историю болезни. Зонд в носу при тошноте, рвоте или окклюзии кишечника (Chappuis, Current Therapy 2004). zz Болеутоляющие. В наиболее серьезных случаях можно использовать меперидин, но не морфин, что повышает колическое давление. zz Антибиотики. Наиболее распространенными возбудителями являются бактерии Des Bacteroi и Coli (Chappuis, Current Therapy 2004). В самых мягких случаях лечение можно проводить перорально в течение 10-14 дней: метронидазол 500 мг/8ч в сочетании с ципрофлоксацином 500 мг/12ч или амоксициллином+АС. Вулканический пункт 875 мг/12ч или моксифлоксацин 400 мг/сутки (Sinclair, Current Therapy 2017); в наиболее серьезных случаях используется аминогликозиды и/или цефалоспорины третьего поколения. Полезный пиперацилин-тазабактам 3 3754,5г/6ч внутривенно, или циркациллин+клавулановая кислота 3,1 г/4ч внутривенно Левофлоксацин+Метронидазол 500 мг/ сутки+500 мг/8ч внутривенно, или Цефтриаксон+Метронидазол 1 г/сутки+500 мг/8ч внутривенно в течение 10-14 дней (Sinclair, Current Therapy 2017) Хлоксацин+500 мг/8ч внутривенно. Реакция будет заметна через 3-4 дня.
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
635
zz Даже если 80% можно лечить с помощью медицинской тера-
пии, хирургические консультации полезны, особенно в случае неспособности в течение 72 часов реагировать на терапию осложнений: абсцесса, фистулы, перфорации, кровотечения, волвулита и дивертикулита. Рецидивы встречаются в 30% случаев после первого и 50% после второго приступа (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хирургия проводится по выбору пациента < 50 лет после первого эпизода и у пациентов старше 50 лет, если первый эпизод был тяжелым.
Кровотечение
Они встречаются довольно часто (5-15% случаев), особенно с правой стороны (70%). На их долю приходится 40% низкокишечных кровотечений (Stollman, Lancet 363, 631; 2004)(см. п. 19). 80% останавливаются сами по себе (Kuldau, Current Therapy 2006). После приступа рецидивы случаются в 25% случаев, а после двух в 50% (Albright, Current Therapy 2003), некоторые авторы связывают их с использованием аспирина или НПВП у некоторых пациентов (Kuldau, Current Therapy 2006). Ангиография позволяет локализовать кровотечение (если > 1 мл/мин), ввести вазопрессин 0,2 U/мин (см. гл. 45 п.2) с эффективностью 90%, но с рецидивами 50% (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Можно также использовать инъекции адреналина вокруг дивертикула (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Обычно кровотечение происходит из шейки дивертикула, где артерия покрыта только слизистой оболочкой. При отсутствии реакции или в качестве первого варианта используется эмболизация (эффективна в 80% случаев) с риском развития инфаркта кишечника (в 10% случаев) или хирургическое вмешательство сегментарной холектомии или эндоскопического адреналина или чистого спирта. Наиболее частая причина смерти связана с недостаточным количеством переливаний крови (Clearfield, Current Therapy 2008).
19. КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Высокий
Они вызваны язвой желудка (45% случаев), варикозным расширением вен пищевода (см. гл. 45) (20%), гастрит (20%), синдром Мэллори-Вейса (10%), опухоли (5%) (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Решение о чрезвычайном вмешательстве зависит больше от тяжесть картины и продолжительность кровотечения, чем от причины (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (см. главу 41, пункт 4). В 80% они останавливаются сами.
Низкий
Это кровотечения, которые происходят после трейца, но обычно в толстой кишке (см. п. 18) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). 90% идет спонтанное выздоровление. Ангиография брыжеечных сосудов может идентифицировать сайт, если> 1 мл / мин (в 14-70% случаев) и внутриротовую инфузию вазопрессина или, альтернативно, октреотида 100 γ в болюсе с последующим 50-100 γ / ч. Уменьшение оттока от внутренних органов, контроль кровотечений в сочетании с эмболизацией в 85-90% случаев (см. главу 45, п. 2) (Doherty, Current Surg. Diag. &amp; Treat. 2003). Рецидивы встречаются в 50% случаев. Эндоскопическое лечение возможно
636
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
в 40% случаев и хирургическое лечение показано, если кровотечение необходимо > 10 единиц переливания или > 4-6 U в сутки или продолжается несмотря на ангиографическое и эндоскопическое лечение (см. выше) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Колоноскопия может быть полезна для локализации кровотечения (70-85% случаев) и лечения (20% случаев) с помощью инъекций адреналина, металлических зажимов или электрокоагуляции (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда картина плохая и могут возникнуть осложнения (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005).
20. ГЕМОРРОЙ Для подробного изучения Acheson, BMJ 336, 380; 2008 Они делятся на внешние (дистальные к гребню и покрытые дермой) и внутренние (проксимальные гребню и покрытые слизистой оболочкой) (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). a) Местная гигиена. Повторное мытье теплой водой в течение 15 минут приносит облегчение и полезно для гигиены (Vrees, Current Therapy 2006). b) Избегайте, насколько это возможно, сидячего образа жизни, запоров (см. гл. 40) и те продукты питания, которые признаны вредными. Избегайте кофе или алкоголя. Полезен рацион, богатый клетчаткой, 25-30 г/сутки и обильное введение жидкостей (MeltonMaeux, Current Therapy 2017). c) Мазь или кортизон для местного применения только на короткое время (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Они предпочтительнее суппозиториев, которые идут в прямой кишке. Они могут принести некоторые преимущества в случае боли, даже если временные, как Doxiproct. d) Хирургическая терапия. Показано только при симптоматическом геморрое (Gregorcyk, Current Therapy 2003). Таблица 47.20.1 Дифференциальная диагностика (Hyman, Current Therapy 2009) Травма
болезненное
обескровливание
Парни, анализирующие Внутренний геморрой Внешний тромбированный геморрой Абсцесс перианалесис
с при дефекации обычно нет Да да
Да Да только при язве. да с гноем
XX Связывание с эластичными лентами является предпочтительным лечением, оно хорошо переносится, но оно применимо только для внутреннего геморроя (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Выполняется в геморроях 1-2 степени (в 90% случаев) и иногда 3 степени и заключается в связывании геморроидальных сосудов на 1-2 см выше гребня,на большом расстоянии от прямой кишки и сфинктера во избежание инфекций и боли (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). #Через 5-7 дней он душит ткань, каждую неделю завязывается циферблат (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидив через 5 лет составляет 40%, но процедура повторяема. Побочные эффекты: кровотечение, боль и задержка мочеиспускания. Противопоказания: анальная фистула и абсцесс. Для уменьшения осадка следует по возможности избегать использования антикоагулянтов и антиагрегантов (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
637
XX Склерозирующе. Они используются в меньшей степени, но могут быть полезны при дихумаролической терапии (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Повторяемость на 5 лет составляет 20%. XX Hemorrhoidopessi с помощью автоматических сшивальных машин, доступной с 1998 года, очень распространенной в Европе и недавно также в США. Показано при внутреннем геморрое, эффективность которого аналогична эффективности связок с эластичным, но с выздоровлением на короткий срок(Vrees, Current Therapy 2006), но, возможно, более частым (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Рекомендуется сделать круговой разрез восстанавливающей слизистой оболочки, примерно на 5 см выше зубчатой линии, и разделить сосуды вместо геморроя, которые не удаляются (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Традиционное хирургическое лечение остается предпочтительным при острых тромах и в самых современных (3 и 4 степени) внутренних и внешних формах, которые не поддаются лечению эластичными или сложными лигатурами (< 10%) (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Рецидивы в данном случае составляют 2-5%. В случае тромбофлебита наружного геморроя может оказаться полезным в первые 24-48 часов удалить под местной анестезией геморрой (Bernstein, Current Therapy 2005). Если пациент приходит через 3-4 дня, рекомендуется продолжить консервативную терапию, так как картина обычно разрешается спонтанно. Простой разрез и опорожнение не рекомендуется из-за высокого процента рецидивов и ухудшения симптомов. Несмотря на лучшие результаты, это связано с сильной болью. которая может длиться 2-3 недели (Vrees, Current Therapy 2006). Таблица 47.20.2.
Геморроидные симптомы (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)
диета не-молочного геморроя
пролактический геморрой с
высоким содержанием клетчатки 1-й или 2-й класс перевязка с помощью эластичной
хирургический 3-й класс
перевязки с помощью эластичной
4-й класс
традиционной хирургии
Автоматические швейные машины / перевязка геморроидальной артерии
Разное. Энтузиазм к криотерапии угас, потому что она не безболезненна, ведет к вонючей эвакуации для различных групп, имеет осложнения, таких как кровотечение, стеноз и т.д.. Ни криотерапия, ни лазер не превосходят эластичную терапию и не являются более дорогостоящими (Vrees, Current Therapy 2006). Перевязка управляемой доплеровской геморроидальной артерии снижает кровоток и, следовательно, объем геморроя, но все еще находится в стадии исследования (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).
638
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
21. АНАЛЬНЫЕ ТРЕЩИНЫ Обычно (90% случаев) расположены за центром задней части (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Большинство (90%) решается консервативной терапией, основанной на местной гигиене, горячих ваннах, рационе, богатом клетчаткой и, возможно, слабительными веществами (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Спозитории бесполезны, так как они повышаются в прямой кишке, а нитроглицериновая паста 0,2% или мазь 0,4% использовать дважды в день в течение 6-8 недель в анальном отверстии с кончиками пальцев приводит к снижению давления сфинктера и заживлению в 50-80% случаев (Melton-Maeux, Current Therapy 2017) (The Med. Letter 1386; 2012). Для уменьшения головной боли его можно использовать в комбинации с парацетамолом в профилактической форме (The Med. Letter 1386; 2012). В устойчивых случаях может быть полезно 2% дильтиаземных паст, даже если они не одобрены FDA (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Антролиновый крем Нифедипин 0,3% + лидокаин 1,5% снижает спазм и боль. Размер порции: 1 см 2 раза в день в помещении. В 1-м эпизоде 95% заживает за 6-8 недель, во 2-м - 70%. Существуют безрецептурные препараты для местного применения на основе кортикостероидов или местных анестетиков по отдельности или в сочетании с такими препаратами, как дрожжи Проктоседил и пивоваренные, такие как препарат Н (The Med. Letter 1386; 2012). Ботулинический токсин типа А Ботокс, который вызывает функциональную денервацию мышц, действует в 80% устойчивых случаев, но не одобрен FDA и сохраняется в течение 2-4 месяцев, но с 40% рецидивов может вызвать временное недержание (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Правый внутренний боковой сфинктер зарезервирован для устойчивых случаев и эффективен в 95% случаев, но может вызвать недержание в 9% случаев (MeltonMaeux, Current Therapy 2017).
22. АНАЛЬНЫЕ СВИЩИ Для подробного изучения Simpson, BMJ 345; e6705; 2012 Нарушение связи между аноректальным каналом и перианальной кожей, покрытой грануляционной тканью (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Клинические Возможная причина хронической инфекции аспекты 47.22.1 (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Обычно около 26-37% пяток образуются в результате перианального абсцесса (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Первоначальное проявление может быть вызвано абсцессом, который не заживает после проведения хирургического дренажа. JAMA Принципы лечения анальных свищей кратко http://com4pub.com/ изложены в акрониме SNAP, обозначающем qr/?id=343 сепсис, питание, анатомию и соответствующие процедуры (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Необходимо искоренить инфекции, обеспечить адекватное питание (раны обычно плохо заживают в случае недоедания), распознать анатомию рыбной среды для того, чтобы создать наиболее подходящую процедуру.
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
639
Терапия
XX Комплект, представляющий собой простой провод, размещен-
ный вдоль анальной фистулы, помогает осушить и предотвратить сепсис (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). XX Фистулотомия характеризуется разрезом поверхностных тканей, выходящих из свищевого прохода. Это самый эффективный метод для подслизистых свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Методы защиты сфинктера Это фибриновый клей: комбинация фиброгена, тромбина и кальция, вводимая в фистулу (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Spina fistola: биологическая производная слизистой оболочки тонкого свиного кишечника, помещается и фиксируется в оставшейся рыбной среде. открыт для дренажа. Не вызывает реакции инородного тела, но стимулирует клетки-хозяева к заселению и заполнению свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Лоток эндоретового продвижения - включает в себя рассечение лоскута слизистой ткани вблизи проема, которое продвигается до тех пор, пока он не покрывает предварительно очищенное внутреннее отверстие, а затем анастомизируется в дистальном месте проема рыбной среды (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Интерсфинтерическая перевязка свищей (LIFT), введенная в 2007 году, характеризуется кожным разрезом между внутренним и внешним анальным сфинктером при воздействии на рыбий тракт в интерсфинтерном пространстве (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Доля успешных проектов составила 94%, что не повлияло на их продолжение (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Использование стволовых клеток представляет собой новый вид лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о темпах восстановления в 71% случаев с возможностью рецидивизма в 17,6% в год (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Не всегда доступны. Дефункционирование: в редких случаях, когда перианальный сепсис трудно контролировать и существуют более свирепые пути, может потребоваться упаковка транзиторной колонстомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Отдельные случаи Заболеваемость анальными свищами в случае болезни Крона составляет 20-25%, и они часто являются множественными и сложными (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). В этих случаях эффективность Infliximab подтверждена документально и должна рассматриваться как терапия первого выбора (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Хирургическую терапию следует рассматривать в случае неудачи медицинской терапии, но из-за низкой частоты заживления ран при активной болезни Крона, наиболее распространенной стратегией является упаковка колостомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Туберкулез может вызывать анальные свищи с клиническими проявлениями, которые могут имитировать рак Крона. Скорее всего, у ВИЧ-инфицированных (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Должно быть подозрение у пациентов, которые не реагируют на терапию или имеют рецидивирующие свищи. В этом случае, после гистологического распознавания грануломатозного заболевания и идентификации бациллы, в первую очередь рассматриваются противотуберкулезные препараты (Melton-Maeux, Current Therapy 2017).
640
47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы
23. ВНУТРИБРЮШНЫЕ ИНФЕКЦИИ Обычно они являются полимикробными и обычно поддерживаются грамотрицательными микроорганизмами, включая псевдомоны, энтерококки и анаэробные, в частности, бактерициды Fragilis (The Med. Letter 1217; 2005). Для лечения используется цефокситин, цефотетан, пиперациллин и тазабактам, тикарциллин и клавуланат, ампициллин и сульбактам, имипенем и циластин, меропенем, эртапенем или тигециклин (см. главу 19) (The Med. Letter 1217; 2005).
48
АНЕМИЯ
Для подробного изучения Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011 Следует учитывать, что это симптом, а не болезнь, поэтому первой целью терапии - должны будут стать обследования,для выявления причины анемии и ее лечение. Таблица 48.0. 1Пороговые уровни ВОЗ для Потеря крови является определения анемии у пациента. наиболее часто встре(Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) чающимся из них Концентрация Hb (г/л) 1 мл крови содержит 0,5 Ребенок <5 лет <110 мг железа, и поэтому <12 лет <115 ежедневная потеря 3-4 <15лет <120 беременность <110 мл крови приводит к Женщина >15лет <120 потере 1,5-2 мг железа >15лет <130 что приводит к отри- Мужчина цательному балансу. Наиболее частой локализацией потери крови является кишечник. Обычно при менструальном цикле женщина теряет 50 мл крови, если количество превышает 80 мл, это может привести к отрицательному балансу. В развивающихся странах нельзя забывать об анемиях, вызванных множественным дефицитом питательных веществ как из-за плохово питания, в этих случаях важно оценить дефицит железа, фолиевой кислоты, витаминов В12 и А,так и из-за дефектов всасывания,вызванных кишечными инфекциями, такими как гельминты или простейшие, нельзя забывать о малярии (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).
1. МИКРОЦИТАРНАЯ ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ От дефекта использования
zz Поиск и возможное устранение причин: отравление свинцом,
алкоголем, наркотиками (CAF, изониазид и др.), новообразования, хронические инфекции. zz Пиридоксин-Benadon по1 таб 300 мг/сутки в течение 3 месяцев. Применяется в примитивных или наследственных формах, но только небольшой процент извлекает из этого пользу.
От изменения синтеза
(Например, талассемия) см. следующие пункты.
От Дефицита железа (сидеропенический)
1) Обследование и возможное устранение причин, которыми являются XX уменьшение депозитов XX увеличение потребности XX уменьшение всасывания XX повышенные потери 2) Железо Суточная потребность: 1-2 мг,при беременности 4 мг. Всасывание железа происходит на уровне двенадцатиперстной кишки и в первой части тонкой кишки желудочная кислотность помогает сохранить железо в виде двухвалентного железа и, следовательно оно лучше усваивается. (Barton, Current Therapy 2010).
642
48. Анемия
Содержание железа у взрослого человека составляет 50 мг/кг у мужчин и 40 мг/кг у женщин (Umbreit, Current Therapy 2006). 70-95% содержится в эритроцитах. Таблица 48.1.1
Критерии диагностики железнодефицитной анемии
1) Гемоглобин < 10,5 г/дл у женщин и < 13,5 г/дл у мужчин 2) Объем клеток < 80 фл. 3) Сывороточный ферритин < 15 нг/dL 4) Сидеремия < 60 γ/L 5) Растворимый рецептор трансферрина > 28 nM 6) Отсутствие отложений железа в макрофагах, полученных из аспирата костного мозга..
Нормальный рацион питания содержит около 12 мг железа,а абсорбция составляает 5-10%, при гипосидеремии она может достигать 20% при максимальной дозе 25 мг/сутки (Barton, Current Therapy 2010). Шарп продемонстрировал, что всасывание железа лучше происходит натощак, и составляет 27% при приеме отдельно, 17% при приеме вместе с молоком, 10% при приеме вместе со злаками, 5% при приеме вместе со стандартной едой и 1% при приеме в сочетании с фитиновой кислотой. Абсорбция максимальна,при разделении доз за 1-2 часа до еды и перед сном (Conrad, Current Therapy 2003). Чай и кофе уменьшают его всасывание (Barton, Current Therapy 2010). Коровье молоко более богато кальцием, чем грудное молоко, и может конкурировать с усвоением железа, поэтому желательно комбинировать железо до 12-го месяца у детей, которые принимают коровье молоко. Богатые железом продукты (рыба, мясо, некоторые вина, яичный желток, какао-порошок, горох, фасоль, крупы, орехи, абрикосы, сливы, персики, сушеный виноград) могут избавить от необходимости лечения Избегайте сочетания железа с витаминами и минералами, которые снижают его усвоение, например, витамин С увеличивает его абсорбцию, но также и побочные эффекты и на практике ето не имеет большого значения (Barton, Current Therapy 2010). Различные ассоциации и комбинации не более эффективны, чем простой сульфат железа, который лучше усваивается, дешевле и безопаснее (Barton, Current Therapy 2010). Соли железа. Предпочтительный способ приема - пероральный, за 1-2 часа до еды, даже если он часто вызывает боли в эпигастральной области,тошноту,спазмы и запоры. Побочные эффекты: запор, металлический привкус,боль в эпигастрии, тошнота и рвота. Для уменьшения желудочно-кишечных расстройств ,рекомендуется начинать с малых доз, употреблять с пищей, уменьшать дозу, использовать сиропы или прибегать к препаратам, которые не выделяют железо на уровне желудка. Для этой цели также были предложены комбинированные препараты с ферритином, которые высвобождают железо на уровне двенадцатиперстной кишки. Ферритин является формой депонирования, а не всасывания в кишечнике, поэтому перед всасыванием требуется предварительное отделение. Очевидно, что этот препарат стоит дороже, и нет никаких доказательств реальной пользы. Другие побочные эффекты запор и металлический привкус (Barton, Current Therapy 2010). Детская доза составляет 4-6 мг/кг/сутки элементарного железа,для взрослых 100-200 мг/сутки (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
48. Анемия
643
Таблица 48.1.2.
Патогенетическая классификация анемий тотипотентная клетка
Измененная пролиферация и дифференцировка
↓ ПРОИЗВОДСТВО ДНК Измененный синтез
A. апласти (шапка 48 п. 5)
- Аплазия чистой красной серии(гл. 48 пар 5) - A. От хронической почечной унипотентная недостаточности (шапка 54) клетка. - A. Вторичные по отношению к хроническим заболеваниям - дефицит витамина В 12 (гл. 48 пар 2) Гиперхромные макро- от недостатка фолиевой кислоты цитарные анемии (гл. 48 пар 2)
Острое кровотечение
Талассемия (гл. 48 пар 6) - сидеропенический (гл. 48 пар 1) - вторично по отношению к хроническим заболеваниям - A. Сидеробластная (гл. 48 пар 1) - врожденная дизеритропоэтическая (гл. 48 п. 4) (гл. 90 пар 11)
Хроническое кровотечение
A. Гипохромный дефицит железа (шапкаа 48 пар 1)
глобинов А. Микроцитарная гипохромия
гема
ПОТЕРЯ (КРОВОТЕЧЕНИЕ)
Врожденный дефект
↑ РАЗРУШЕНИЕ
Внешний дефект
{
{
(гл. 91 п. 13)
мембраны: – сфероцитоз (гл 48 пар 3) – эллипсоцитоз – акантоцитоз (гл 48 пар 3) – п ароксизмальная ночная гемоглобинурия (шапка 49 пар 5) ферментов: – дефицит глюкозо-6-П дегидрогеназы (шапка 48 пар 3) – Дефицит пируваткиназы (шапка 48 п. 3) – метагемоглобин (шапка 48 пар 3) структур и синтез гемолобина: – синдромы талассемии (гл. 48 пар 6) – гемоглобинопатии (гл. 48 пар 7) синтеза гема: – порфирии (гл.а 49 пар 8) А. Иммуногемолитикческие – тепловые аутоантитела (гл. 48 пар 3) – холодовые аутоантитела (гл. 48 пар 3) – изоантитела: после переливания крови (гл. 91 п. 14) – эритробластоза плода (гл. 21 п. 9) механические причины (глава 48, п. 3): – маршеваяая гемоглобинурия – в дополнение к сердечным заболеваниям – А. Микроангиопатические гемолитики микроорганизмами, химическими и физическими агентами: (например, малярия, змеиный яд и пауки, хлораты)
железа Ferro-grad 525 мг, что эквивалентно 100 мг железа,доза 1-2 капсулы (Barton, Current Therapy 2010). Кислотность желудка не влияет на его абсорбцию (Umbreit, Current Therapy 2006). zz Глюконат железа Cromatonferro-Хроматонферр табл. 80 мг, фл. п/о 300 мг лучше переносится.320 мг эквивалентно 36 мг железа. zz Сульфат
48. Анемия
644
zz Недавно предложенный препарат железа “Карбонил” Feosol
менее токсичный и имеет меньший риск отравления у детей (Barton, Current Therapy 2010). Первым выбором будут дозы 50 мг 3 раза в день натощак, 45-135 мг в день у подростков и у детей до 6 мг/кг в день (Barton, Current Therapy 2010). Терапию следует продолжать до тех пор,пока в течении 2-3 мес. значения гемоглобина не вернутся к норме или станут лучше,пока уровень ферритина в сыворотке не поднимется >50мкг/л у женщин детородного возраста и >100мкг/л у мужчин.Увеличение ретикулоцитов начинается через 3-5 дней и достигает максимума через 5-7 дней.Ответ считается хорошим,если уровень гемоглобина увеличивается на 1г/100 мл за неделю или 2 г/100 мл за 3 недели (Barton, Current Therapy 2010). Дефицит гематокрита корректируется наполовину через 3 недели и полностью через 8 недель (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сывороточный ферритин представляет запасы железа, значения < 50 нг/дл выражают дефицит, а также значения сывороточного железа < 30 мкг/дл и насыщение трансферрина < 15% (Barton, Current Therapy 2010) (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). 1 мкг/л соответствует 8-10 мг железа. Причины отсутствия ответа a) терапия проводилась неправильно(чаще) b) постоянные кровотечения c) инфекции или опухоли d) пациент не усваивает железо, возможно, из-за таких препаратов, как ингибиторы протонов или антигистаминные препараты или некоторые антибиотики e) не наблюдается дефицит железа. Пероральная терапия не влияет на анемию при ревматоидном артрите, так как внутримышечное всасывание неравномерно,а внутривенное введение может усилить синовит, этому можно противодействовать, сперва введением 60 мг метилпреднизолона. Внутримышечный путь введения болезненный и не рекомендуется, поскольку он может вызывать местные реакции (постоянное изменение цвета кожи, которое можно уменьшить, путем введения иглы «Z»), озноб, рвоту и реакции, подобные сывороточной болезни,саркомы у грызунов но не у людей (Conrad, Current Therapy 2003). В случаях, когда пероральная терапия противопоказана (язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, язвенный колит, мальабсорбция и т.д.), предпочтительно использовать внутривенный путь введения. Парентеральная терапия не быстрее, она опаснее (риск анафилаксии) и дороже (Barton, Current Therapy 2010). Таблица 48.1.3.
Показания для парентеральной терапии железом
XX ненадежный пациент XX мальабсорбция (редко) XX диализ XX неотложные ситуации
XX Пациент, который не переносит пероральную терапию XX кишечное кровотечение (травмы, антиагрегантная терапия и т.д.)
Используемые соли:высокомолекулярный декстран железа (в данный момент меньше использовается из-за его токсичности), низкомолекулярные типы комплекса декстрана железа, лучше переносятся (The Med. Letter 1334; 2010) (Barton, Current Therapy 2010). Перед введением всей дозы препарата необходимо сделать пробу, введя всего 0,5 мл и наблюдая в течение 30 минут, чтобы избежать опасности обморока и аллергии вплоть до анафилактического шока. Полезно для предварительной терапии 25 мг дифенгидрамина и дексаметазона 10 мг (Barton, Current Therapy 2010). Вливание всегда следует начинать медленно и проводить в течение 2-3 часов
48. Анемия
645
(Barton, Current Therapy 2010). Глюконат железа, Ferlixit фл. п/о и 62,5 мг/5мл в дозe 125 мг в 100 мл физ. раствора следует вводить в течение 1 часа для снижения риска анафилактического шока (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оксид железа и сахарозы Venofer и Ферумокситол Feraheme . У пациентов, находящихся на диализе или на терапии эритропоэтином, Venofer можно применять в дозах 200-300 мг в течении 2 часов во время диализа (Barton, Current Therapy 2010). Общая доза вводится в суточных дозах, не превышающих 1,5 мг/ кг в течение 30-60 мин. Побочные эффекты: анафилаксия, тошнота, рвота, возбуждение, головная боль, покраснение лица, гипотензия, лихорадка, лимфаденопатия, анафилактические реакции и артралгии. Многим пациентам с почечной недостаточностью, независимо от того,находятся ли они на диализе или нет, с хроническими воспалительными заболеваниями или опухолями может потребоваться эритропоэтин для оптимизации ответа на терапию (Barton, Current Therapy 2010). FDA одобрило введение карбоксималтозы Ferrico Injectafer, фл. 50 мг/мл в 2 дозах пациентам, которые не переносят или имели неудовлетворительный ответ на железо при пероральном введении а также пациентам с хронической болезнью почек, не зависящей от диализа (The Med. Letter 1431; 2014). Как и в случае со всеми препаратами, не содержащими декстран, пробная доза не требуется, но мониторинг гиперчувствительности всегда рекомендуется (The Med. Letter 1431; 2014). При применении железа парентеральными путями следует хорошо запомнить следующие формулы; мг Fe = (кг) × (желаемое увеличение в граммах Hb) × 2,5.
мг Fe = (кг) × (70 мл/кг) ×
(
0,45 –
Ht 100
)
К ним следует добавить еще 10 мг/кг для обеспечения запасов. Следующая формула полезна для детей:
Hbn – Hba мг Fe = × VE × 3,4 × 1,5 100
Легенда: Hbn Hba VE 3,4
= нормальное значение Hb1 = текущее значение Hb1 = объем крови (80 мл/кг) = индекс пересчета г Hb в мг железа
1,5
=
мг Fe = Кг =
оправочный индекс для п пополнения вкладов текущее значение Hb депозиты мг вводимого железа вес в кг пациента.
2. МАКРОЦИТАРНАЯМЕГАЛОБЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Причина - дефекты синтеза ДНК при эритропоэзе. Для подробного изучения Hudson, BMJ 340, 2305; 2010 От недостатка витамина В12 Нормальные значения в сыворотке крови: 200-900 пгр/мл,хотя есть состояния,такие как беременность или противозачаточные средства, которые могут снизить его уровень без истинного дефицита (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010).
48. Анемия
646 zz Причинно-следственная терапия: см. гл. 87 п. 2 zz Витамин B12: Цианокобаламин Dobetin капли
20 мкг/мл, ампула, внутримышечно 20-500-1.000-5 000 мкг, гидроксикобаламин Neo cytamen ампула 1000 мкг. Также доступны в виде спрейа для носа и назального геля Nascobal (The Med.Letter 1214; 2005). Нормальный рацион питания содержит 5-30 мкг витамина из которых 1-2мкг всасываются. Суточная потребность составляет 2,4 мкг (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Общий депозит у взрослого человека 5 мг, потери 2,5 мкг/сутки, поэтому дефицит B12 не проявляется даже если его не принимать в течение 3-6 лет. Гидроксикобаламин заменил цианокобаламин, так как он удерживается в организме дольше и может вводиться через более длительные промежутки времени (Her- bert, Current Therapy 2003). Внутримышечное введение предпочтительнее в случаях острого дефицита. Дозировка: 1000 мкг несколько раз в неделю в течение 1-2 недель, затем 1 раз в неделю до достижения улучшения состояния, а затем ежемесячно (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Лечение злокачественной анемии должно продолжаться непрерывно (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Пероральный курс лечения предусмотрен для пациентов с особыми показаниями, такими как снижение всасывания пищи (Frenkel, Current Therapy 2009). При внутримышечном введении дозировка 1 мг/месяц, при пероральном введении 1 мг/сутки (Frenkel, Current Therapy 2009). В первые 2-3 дня нужно контролировать любое увеличение мочевой кислоты и уровень калия, т.к. есть риск гипокалиемии вследствии быстрой пролиферации клеток (Frenkel, Current Therapy 2009). Ретикулоциты увеличиваются на 4-7 день, картина нормализуется через 2 месяца, гемоглобин начинает расти через неделю в течениi 6-8 недель и пациент начинает чувствовать себя лучше (Frenkel, Current Therapy 2009). В некоторых случаях может наблюдаться перепроизводство тромбоцитов, что повышает риск тромбообразования, если их обем превышает 1 миллион/мкл. Дозы, содержащиеся в различных лекарственных средствах,в значительной степени превышают потребность,поэтому большая часть быстро выводится. В случае неврологического поражения терапия должна продолжаться в течение 3 месяцев,и могут быть использованы более высокие дозы. Неврологические симптомы могут временно ухудшиться и затем исчезнуть через 1-2 месяца, если они присутствовали менее 6 месяцев (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В Швеции лечение проводится по 1000мкг/день перорально,даже в течении многих лет; Анемия может реагировать на терапию фолиевой кислотой, но это представляет опасность, поскольку прогрессирует неврологическое повреждение (Longo, Current Therapy 2007), поэтому не связывайте с ней железо или фолиевую кислоту. Переливание крови, особенно если оно проводится быстро, может быть опасным и требуется редко. Если реакция плохая или отсутствует, пересмотрите диагноз, поскольку это может быть результатом инфекций, заболеваний почек, щитовидной железы, опухолей ревматоидного артрита и железодефицита (1/3 случаев).
От недостатка фолиевой кислоты
Почти всегда из-за плохого питания, стандартный рацион питания обеспечивает 50-500 мкг фолиевой кислоты в организме (The Med. Letter 1379; 2012). Нормальные значения фолиевой кислоты
48. Анемия
647
в сыворотке крови: > 13,6 нмоль/л или 6 нг/мл (Tisman, Current Therapy 2005) (см. главу 87, п. 2). zz Причинно-следственная терапия (см. раздел 87 п. 2) столь же эффективна, как и медикаментозная терапия. zz Фолиевая кислота Folina капсулы 5 мг, ампула в/м 15 мг. Фолиновая кислота в форме фолината кальция Calfolex таблетки 15 мг, ампула в/м или в/в 50 мг предпочтительнее, но дороже, зарезервирована для отдельных случаев (заболевания печени и химиотерапия). Дозировка: 1-5 мг/сутки. Убедитесь в отсутствии одновременного дефицита витамина В12, поскольку гематологическая картина может улучшиться, а вот неврологические поражения от дефицита B12 могут стать необратимыми. (The Med. Letter 1379; 2012). В сомнительных случаях назначают 0,1 мг фолиевой кислоты, эта доза не коррегирует В12 дефицитную анемию. Обычно достаточно 4-6 недель (Tisman, Current Therapy 2005). Ретикулоциты увеличиваются на 5-7 день и нормализуются через 2 месяца (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Парентеральное введение показано в случае пониженного всасывания или применения препаратов,блокирующих фоликоредуктазу. Анемия в одной трети случаев связана с терапией препаратами железа. Побочные эффекты: практически отсутствуют.
3. НОРМОХРОМНО - НОРМОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯ a) Гемолитическая анемия новорожденного (лечение см. гл. 21 п. 9) b) Приобретенная гемолитическая анемия. zz Аутоиммунная гемолитическая (Packman, Current Therapy 2005) Различают 3 типа: от тепловых 48.3.1 Лабораторные покаантител, 80% случаев, от холо- Таблица затели,указывающи гемолиз довых антител, 18% случаев, (Parker, Current Therapy 2008) и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, 2% случаев. Ретикулоцитоз > 125 000/µL билирубинемия 1-5 мг/дл Каждый тип может быть иди- Непрямая Гаптоглобин < 50 мг/мл опатическим или вторичным Увеличение ЛДГ (Parker, Current Therapy 2008). Проводится терапия основного заболевания при формах, вторичных по отношению к опухолям (30%) или вирусным инфекциям, таким как цитомегаловирус, или коллагеновым заболеваниям (10%).При формах,обусловленных лекарственными препаратами (клонидин, хинин, хинидин, флударабин, ибупрофен, толметин, цефотетан, цефтриаксон, циклоспорт, тетрациклин, парацетамол, изониазид, α-метилдопа) их прием нужно приостановить (Parker, Current Therapy 2008). Аутоиммунная тромбоцитопения связана с синдромом Эванса (Shulman, Current Therapy 2006).
Неотложная терапия
XX Поддерживающая терапия и восполнение жидкости. В случае
холодовой аутоиммунной анемии согрейте пациента растворами (Parker, Current Therapy 2008). Это единственная терапия, необходимая при пароксизмальной гемоглобинурии,вызванной холодовыми
48. Анемия
648
агглютининами, в дополнение к постоянному согреванию пациента,поскольку антитела связываются при низких температурах и гемолизируются при нагревании (Parker, Current Therapy 2008). XX Кортизоны (см. главу 13). Они являются первым выбором в случае тепловых антител, относительно неэффективны в случаях холодовых антител (Parker, Current Therapy 2008), дают постоянный и полный ответ в 20%, частичный в 70% и отсутствие в 10% случаев, при дозах 1-1,5 мг/кг/сутки преднизолона (Parker, Current Therapy 2008), дальнейшее увеличение на 10% может быть достигнуто при более высоких дозах. Гораздо полезнее при острой терапии, чем при хронической, результаты которой варьируются (Parker, Current Therapy 2008). Примитивные и теплые формы реагируют лучше ,чем вторичные и холодные (Shulman, Current Therapy 2006). Ответы, которые начинаются через 7 дней, обычно проявляются через 4-6 недель. Ретикулоциты начинают падать между 5 и 14 днями, иногда уже на 2-й день. Дозы должны быть снижены при Hb > 10 г и приостановлены через 3-4 месяца. У взрослых полная ремиссия наступает только в 20% случаев, для чего часто требуется постоянная терапия. XX Плазмаферез имеет неопределенную и ограниченную эффективность с течением времени и полезна в экстренных ситуациях. Иммуноглобулины в дозах 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней или 1 г/кг в течение 2 дней могут быть полезны в экстренных и устойчивых случаях, но в меньшей степени, чем при других формах (Parker, Current Therapy 2008). XX Переливание крови. учитывая опасность,следует проводить в случаях, которые не поддаются лечению иным образом, например в экстренных случаях или в ожидании результатов от других методов лечения (Parker, Current Therapy 2008). Предпочтительны концентрированные эритроциты,бедные лейкоцитами и с меньшим риском (King, Current Therapy 2004). Используйте грелки при холодовых антителах или пароксизмальной гемоглобинурии (Parker, Current Therapy 2008).
Хроническая терапия
В связи с повышенной потребностью, связанной с увеличением эритропоэза, рекомендуется во всех случаях применять 1 мг фолиевой кислоты в день (Parker, Current Therapy 2008). XX Спленэктомия (см. п. 8) проводится в 1/3 случаев и показана в случае отсутствия реакции на кортизон, кортизонозависимости, когда требуются слишком высокие дозы кортизона или побочные эффекты кортизона чрезмерны (Parker, Current Therapy 2008). Полезно при наличии тепловых антител, редко при холодовых (Parker, Current Therapy 2008). Результаты положительные в 65 % случаев (Packman, Current Therapy 2005). Рецидивы могут возникать даже спустя месяцы или годы. Требуются прививки. Случаи, вызванные холодовымы агглютининами не очень хорошо реагируют на кортизон, не реагируют на спленэктомию, но могут реагировать на плазмаферез (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. главу 91 п. 6). XX Иммунодепрессанты (см. главу 13) показаны в случаях, когда спленэктомия представляет неприемлемый риск или когда спленэктомия и кортизон не дают ответа (Packman, Current Therapy 2005). Циклофосфамид 1,5-2 мг/кг/сутки в течение не менее 3-6 месяцев. В возрасте до 70 лет предпочтительнее принимать азатиоприн 2-2,5 мг/кг/сутки (Parker, Current Therapy 2008). Результаты
48. Анемия
649
положительные в 40% случаев. Если ответа нет в течение 4-6 месяцев, прием должен быть приостановлен из-за риска заболевания раком (King, Current Therapy 2004). Они часто используются в случаях криоaгглютинации. XX Даназол (см. гл. 86 п. 6) и циклоспорин являются препаратами второго выбора, поскольку они могут иногда снижать частоту рецидивов, увеличивать ремиссии и позволяют снизить дозировку кортизона и необходимость спленэктомии (King, Current Therapy 2004). XX Rituximab Mabthera ампула в/в 100-500 мг (см. главу 17 п. 2), моноклональные антитела против CD20 B-лимфоцитов в дозах 375 мг/м2/нед в/в в течение 4-8 недель (Packman, Current Therapy 2005) и Alemtuzumab против CD52 (см. главу 17 п. 1). zz Неаутоиммунные гемолитики (Chou, Current Therapy 2010) XX Терапия возможных причин: инфекции, отравления тяжелыми металлами, гипофосфатемия,змеиные яды, клапанопатии, болезни сердца, лекарства. XX Трансфузии (с низким содержанием лейкоцитов) только при наличии симптомов. XX Фолиевая кислота 1 мг/сутки, особенно во время беременности. XX Железо обычно не требуется (исключения: гемолиз вследствии нарушения функционирования протезов клапанов сердца и пароксизмальная ночная гемоглобинурия). XX Иммуносупрессия с помощью антилимфоцитарных или антитимоноцитарных глобулинов (см. гл. 5). XX Вит. B12 бесполезен. XX Спленэктомия эффективна при большинстве врожденных форм, но зарезервирована для рефрактерных случаев (см. п. 8). XX Профилактику пенициллином рекомендуется проводить в течение одного года после спленэктомии (Chou, Current Therapy 2010), а также вакцинацию (см. п. 8). XX Пересадка костного мозга, особенно в молодом возрасте,от подходящего донора. XX Частое ультразвуковое обследование желчного пузыря в связи с повышенным риском образования желчных камней (Chou, Current Therapy 2010). Внешняя гемолитическая анемия из-за протезов клапанов сердца. Причина - паравальвулярная утечка. Восполнение потерь железа при хронической гемоглобинурии. В умеренных и тяжелых случаях требуется починка или замена клапана (Wun, Current Therapy 2006). c) Врожденные гемолитические анемии (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Сфероцитоз. Обычно анемия легкая и не требует переливания крови, даже если в определенные периоды наблюдается снижение, часто временное, Hb (например, во время инфекций). Полезная фолиевая кислота 1 мг/сутки (Linker, Current Med. Diag.Treat. 2005). В наиболее тяжелых случаях (спленомегалия, анемия с Hb < 8 г, желтуха, замедление роста, желчные камни)спленэктомия также показана субтотальной (3/4), возможно, при лапароскопии, которая дает заживление в 100% случаев (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Его следует применять у пациентов, вакцинированных от пневмококка, менингокока и гемофила (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) и в возрасте 6-9 лет, не ранее 3 лет и до 10 лет из-за риска развития желчнокаменной болезни.
650
48. Анемия
Таблица 48.3.2. Наркотики, которых следует избежать в процессе выбора. (Информационные бюллетени по фармацевтике 2/2000 и 2/2004 и др. в литературе) Препараты, которых следует избегать абсолютно при всех формах дефицита • Ак. Параминосалициловые / Месалазин • Ниридазол • Налидиксовая кислота • Нитрофурантоин • Бета-нафтол • Нитрофуразона / Нитрофуразона / Нитро• Метиленовый синий / хлорид метионина фуразона • Ципрофлоксацин • Норфлоксацин • Дапсон (если принимать в больших дозах, • Офлоксацин это может вызвать гемолиз даже у нормаль- • Памачина / Памахина ных людей). • Пефлоксацин • Димеркапрол • Примахина (при необходимости небольшие • Эноксацин дозы могут быть использованы под наблюде• Фуразолидон нием 30 мг/сек в течение 8 недель). • Глюкосульфон натрия • Руфлоксацин • Левофлоксацин • Стибофен • Ломефлоксацин • Сульфаттамид • хлорид метилтионина • сульфадиазин • Нафталин / Нафталин • сульфадимидин Другие представлены в литературе: • ацетанилид • Глибенкламид • Ацетилфенилгидразин • мепакрин • Арсин • изобутиловый нитрит • Толуидин синий (хлорид тонония) • Пентахин • Доксорубицин • Тиазольный сульфон • феназопиридин • Тринитротолуол • фенилгидразин • Оксидаза урана Вещества, подлежащие применению с осторожностью • Ацетил-салициловая кислота (допускается в случае абсолютной необходимости в дозах 1 г с осторожностью) • Хинидин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) • Хинин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) • Хлорамфеникол • Хлорохин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) • Фенацетин/ацетофенитидин (умеренные дозы кажутся безвредными) • Менадион и его водорастворимые производные • Пробенецид • сульфизоксазол • Сульфоксон (умеренные дозы кажутся безвредными) Другие присутствующие в литературе • Аскорбиновая кислота (витамин С) • Парааминобензойная кислота • Тиапрофеновая кислота • Аминопирин (аминопирин, аминофенонат) • Антазолин • Антипирин • Бензексол • Хлоргуанидин • Колхицин • Дифенгидрамин • Феназон • Фенилбутазона • фенитоин • Черная хна (Indigofera tinctoria) • Египетская красная хна (Lawsome inermis)
Изониазид • Леводопа • Менаптон • Парацетамол / Ацетаминофен (не рекомендуется в настоящем обновлении, рекомендуется вместо аспирина в тех случаях, когда это не является необходимым) • Пириметамин • Гидрохлорид прокейнамида • Прогуанил • Стрептомицин • Сульфацитин • Сульфагуанидин • Сульфамеразин • Сульфаметоксипиридазин • Тризипенидил • Трипеленамин
Дефицит глюкозы-6-П-Дегидрогеназы. Избегайте всего, что может спровоцировать кризы. Спленэктомия неэффективна (Wun, Current Therapy 2006). Поддерживающая терапия во время кризов (см. п. 3) и возможныеые переливания (Chou, Current Therapy 2010).
48. Анемия
651
Дефицит пируваткиназы. В кризах, поддерживающая терапия и возможные переливания. При хронической терапии в некоторых случаях полезно делать спленэктомию, а в некоторых случаях - продолжителные переливания крови (Chou, Current Therapy 2010). Акантоцитарная анемия. При кризах проводится поддерживающая терапия, но нет эффективной длительной терапии, кроме трансплантации печени (Wun, Current Therapy 2006). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия см. гл. 49 п.5. Талассемия см. п. 6. Дрепаноцитоз см. пар. 7.
4. ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ zz Причинная и заместительная терапия
5. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Когда-то они почти всегда были смертельными, сегодня лечатся в 80-90% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). В легких случаях достаточно только поддерживающей терапии,но в наиболее тяжелых случаях,только при поддерживающей терапии умирают 75% (50% в течении 6 месяцев) (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наиболее частыми причинами смерти являются инфекции и кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Таблица 48.5.1
Тяжелый Очень
Аплазия (Guinan, Current Therapy 2006) Нейтрофилы
Тромбоциты
Ретикулоциты
< 500 < 200
< 20.000 < 20.000
< 40.000 < 40.000
1/3 выздоравливают спонтанно, 1/3 переходят в тяжелую форму заболевания и 1/3 переходит в хроническую форму (Hord, Current Therapy 2003). Выживаемость составляет 40% в очень тяжелых формах и 60% в тяжелых формах, проходящих курс иммуносупрессивной терапии.
Устранение причин
Это возможно в 25% случаев (например, такие препараты, как аминопирин, соли золота, инфекции, коллагеновые заболевания, облучение, вирусы, противомалярийные, противоэпилептические, противоопухолевые,хлорпропамид, косметика). В случае повышения температуры используйте парацетамол и не аспирин для снижения риска кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Нужно использовать оральные контрацептивы для блокировки менструального цикла (Young, Current Therapy 2005). Соблюдать меры предосторожности для снижения риска заражения (маски, готовые блюда, антисептическое мыло). В 5-10% случаев случается спонтанное заживление.
Поддерживающая терапия
XX Гемотрансфузии, если
Hb ниже 7 г/100 мл или 9 г/100 мл, у пожилых пациентов или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями,если у пациента есть симптомы, поскольку это может
48. Анемия
652
снизить вероятность успешной трансплантации костного мозга за счет усиления реакции трансплантата к реципиенту, а также увеличить содержание железа и инфекционные заболевания (Haddad, Current Therapy 2008). Более предпочтительным является переливание крови от одного донора, предпочтительно не родственника, для снижения чувствительности к антигенам, желательно отмытые или криоконсервированные эритроциты с пониженным содержанием лейкоцитов и отрицательным CMV (Guinan, Current Therapy 2006). При отмывании эритроцитов 75% лейкоцитов удаляются, что может быть увеличено до 90% с помощью специальных фильтров. При криоконсервации эритроцитов происходит практически полное удаление лейкоцитов, но этот метод более дорогой. Хелатирующая терапия может быть необходима при гемосидерозе (см. п. 6) (Young, Current Therapy 2005). Применение препаратов уменьшающих количество лейкоцитов снижает риск цитомегаловирусных инфекций, трансфузионных реакций и аллоиммунизации (Young, Current Therapy 2005). Тромбоциты (облученные и обедненные лейкоцитами) будут назначаться, если < 5000/мм3 или <10000, при повышении температуры или кровотечении, или < 50 000, если требуется хирургическое вмешательство, ограничение определяется риском внутричерепного кровоизлияния (Guinan, Current Therapy 2006). Избегайте приема аспирина или других препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов. XX Использование эритропоэтина и человеческих факторов, полученных с помощью рекомбинантной ДНК,которые стимулируют гранулоциты-макрофаги (см. раздел 49 п. 6), бесполезно, за исключением отдельных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). Воздействие на эритроциты и тромбоциты незначительно или отсутствует (Young, Current Therapy 2005). Нужно исправлять любой недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина B12 (Nimer, Current Therapy 2004). Изучаются другие факторы, стимулирующие гемопоэз,такие как цитокины,факторы роста стволовых клеток (SCF) и тромбоэтин, который стимулирует тромбоциты. Факторы, стимулирующие гемопоэтические клетки, не увеличивают выживаемость, но уменьшают количество инфекций и продолжительность нейтропении (Guinan, Current Therapy 2006). Таблица 48.5.2.
Тяжелая апластическая анемия (Haddad, Current Therapy 2008) пожилой
молодой совместимый донор
нет
интенсивная иммуносупрессивная терапия
Да совместимый донор Да нет трансплантация от HLA совместимого кровного родственника
нет
ответ
Да
трансплантация от неродственного HLA донора
Антибиотикотерапия с агрессивным лечением инфекций,при этом важнее раннее начало лечения , чем тип комбинации (Young,
48. Анемия
653
Current Therapy 2005). Обычно оно начинается, когда абсолютное количество нейтрофилов < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). Профилактическое назначение не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, таких как Pneumocistis carinii (Guinan, Current Therapy 2006).
Специфическая терапия
Выбор между трансплантацией и иммуносупрессивной терапией зависит от тяжести заболевания, возраста обследуемого и наличия донора (Haddad, Current Therapy 2008). Пересадка костного мозга. Лечение выбора у пациентов в возрасте до 30 лет с идентичным донором HLA; от 30 до 40 лет решение зависит от тяжести и общего состояния пациента, а так же наличия и качества донора (Guinan, Current Therapy 2006). Ранее трансплантация сочеталась с терапией на основе метотрексата и циклоспорина для снижения риска реакции <<трансплантат против хозяина>> (РТПХ), частота которой составляет 20%, если < 20лет, 40%, если > 40 лет (Haddadad, Current Therapy 2008). Выживаемость в течении 5 лет составляет 85% у пациентов, прошедших лечение (при условии,что они лечатся на ранней стадии и им ранее не делали переливание крови), по сравнению с 10-20% у пациентов без трансплантации и 75% у пациентов с переливанием крови. Наилучшие результаты у пациентов < 30 лет с выздоровлением в 80% случаев и хуже у пациентов > 40 лет со смертностью 50% (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). Смертность составляет 5-10% из-за реакции отторжения организмом трансплантата, эта реакция снижается при использовании торакоабдоминального облучения, циклофосфамида, цитозина арабинозида, кортизона, моноклональных антител. У молодых пациентов без донора и не реагирующих на иммуносупрессивную терапию, было предложено прибегнуть к донору, который не совместим, выживаемость при этом равна 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) или с высокими дозами циклофосфамида 45 мг/кг в день в течение 4 дней подряд с ответами в 60-70% случаев (Hord, Current Therapy 2003). Прогноз у пациентов с моносомией 7 клонов не очень хороший, смертность составляет 50% через 4 года после развития клона (Guinan, Current Therapy 2006), рекомендуется ежегодное обследование,в связи с частотой развития в 10-20% в 15 лет. (Haddad, Current Therapy 2008). Рецидивы после трансплантации редки, но после иммуносупрессивной терапии они достигают 10-50% (Guinan, Current Therapy 2006). Качество жизни относительно хорошее, без необходимости переливания крови, но с побочными эффектами иммуносупрессивной терапии (Guinan, Current Therapy 2006).
Иммуносупрессивная терапия
С ее момощью достигается такая же долгосрочная выживаемость, как у пациентов после трансплантации, 60-90%, с 5-летней выживаемостью в 65% случаев. Эту терапию можно выбирать при отсутствии донора (80% случаев) или если возраст пациента более 50 лет, когда результаты трансплантации менее чем удовлетворительны, или если имелись серьезные рецидивирующие инфекции или было выполнено много переливаний, или другие ситуации, которые препятствуют трансплантации. Комбинированная терапия дает лучшие результаты, чем отдельные препараты (Guinan, Current Therapy 2006).
654 zz Лошадиные
48. Анемия
антитимоцитарные глобулины. Произведено из сыворотки лошади, иммунизированной человеческими тимоцитами. Они наиболее широко используются в качестве иммуносупрессивной терапии (Haddad, Current Therapy 2008). Зарезервировано для наиболее тяжёлых случаев с положительными результатами в 60-80% случаев, но с выздоровлением лишь в небольшом проценте случаев. Дозировка: 40 мг/кг/сутки в течение 4 дней для введения в течение 6 часов в/в в разбавленном виде в 500 мл (премедикация пациента парацетамолом, дифенгидрамином и кортизоном за 30 минут до этого). В качестве альтернативы, тимоглобулин можно применять в дозах 2 мг/кг/сутки внутривенно в течение 8 дней (Hord, Current Therapy 2003). Проверьте количество тромбоцитов и лейкоцитов, которое могут уменьшиться (Nimer, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: лихорадка, сыпь на коже, артралгия, анафилактические реакции и сывороточная болезнь, которые можно предотвратить с помощью терапии кортизоном (1 мг/кг метилпреднизолона) (Nimer, Current Therapy 2004). Глобулины кролика (Nimer, Current Therapy 2004) могут быть использованы у пациентов, которые уже прошли курс лечения или страдали аллергией. Рецидивы (20% в первые 4-12 месяцев) могут проходить второй цикл (Bacigalupo, Current Therapy 2001). Им требуется 4-12 недель для достижения эффекта, и некоторые реагируют только на второе введение, который проводится после нескольких месяцев (Nimer, Current Therapy 2004). Если по истечении 4 месяцев у пациента не будет ответа смените терапию. Они снижают потребность в трансфузиях и риск нейтропенических инфекций, но редко нормализуют ситуацию (Yawata, Current Therapy 2000). Можно сочетать с Кортизоном в течение нескольких дней для снижения риска развития сывороточной болезни ((Young, Current Therapy 2005) (Linker,Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезна комбинация с циклоспорином, который дает положительные результаты более чем в 70% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). zz Кортизоны полезны только для облегчения симптомов антитимоцитарных глобулинов; не предназначены для монотерапии (Haddad, Current Therapy 2008). zz Циклоспорин 5-10 мг/кг/сутки в течение 5 дней в/в, затем 6 мг/ кг/12ч перорально в течение 6 месяцев с приостановлением, если после 4 месяцев нет реакции или когда переливание крови больше не требуется (Lipton, Current Therapy 2002). Уменьшает рецидивы при более длительном применении и с более медленным уменьшением (Guinan, Current Therapy 2006). Положительный ответ достигается в 75% случаев (в 50% случаев рефрактерных к глобулинам) в течение 3-6 месяцев, но не увеличивает выживаемость (Haddad, Current Therapy 2008). Сочетание Ciclosporina + мкг Globuline способствует достижению лучших результатов по сравнению с монотерапией и ускоряет ответ (Haddad, Current Therapy 2008). Не следует назначать одновременно, в первую очередь следует ввести глобулины (Nimer, Current Therapy 2004). zz В отдельных случаях, например при рецидивах (25-30%), полезны высокие дозы циклофосфамида: 45 мг/кг/сутки в течение 4 дней с ремиссиями в > 70% случаев, но етот метод обладает неприемлемой ранней токсичностью, характеризующейся длительной нейтропенией, грибковыми инфекциями и летальным исходом(Young, Current Therapy 2005).
48. Анемия
655
в прошлом андрогены редко эффективны и должны быть зарезервированы экспериментально для рефрактерных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). zz Спленэктомия лишь изредка приводит к ремиссии, иногда она может снизить потребность в крови и тромбоцитах. zz Плазмаферез иногда приводит к временной ремиссии. zz Моноклональные антитела против C5a компонента комплемента,такие как Ecilizumab (Young, Current Therapy 2005)находятся в стадии изучения. zz Используемые
Красноклеточная Аплазия
Приобретенная эритроцитарная аплазия у взрослых с нормальными лейкоцитами и тромбоцитами встречается редко и, по видимому, обусловлена аутоиммунным механизмом опосредованным Т-лимфоцитами или антителами против предшественников эритроцитов (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Некоторые случаи связаны с заболеваниями (такими как красная волчанка или хронический лимфатический лейкоз, лимфома и т.д.), лекарствами (такими как фенитоин, хлорамфеникол) или вирусными инфекциями. Лечение заключается в возможном приостановлении приема соответствующих препаратов и применении иммуносупрессивных препаратов: Кортизон (Преднизон 1 мг/кг/сутки), действует в 45% случаев через 4 недели; при отсутствии реакции будут включатся цитостатики, увеличивая показатель эффективности до 65%. Если ответа не получено, можно использовать антилимфоцитарный глобулин , циклоспорин или такролимус или моноклональные антитела, такие как ритуксимаб (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005) или плазмаферез. 25% случаев являются устойчивыми и лечатся с помощью переливания крови.
6. ТАЛАССЕМИЯ Для подробного изучения Peters, BMJ 344, Клинические аспекты 48.6.1 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012. Пациенты с α-талассемией 1-го и 2-го типа (малая )не нуждаются в терапии, большая обычно заканчивается внутриутробной водянкой плода (Peters, BMJ 344, 228; 2012). В случае HbH терапия аналогична терапии β-талассмии, обычно не связана с тяжелыми анемиями и CDC http://com4pub.com/ инфекциями и часто не требует переливания qr/?id=347 крови (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Скрининг беременных и новорожденных может сократить число детей с тяжелыми осложнениями (www.sct.screening. nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012) (Higgs, Lancet 379), 373; 2012).
β Талассемия или болезнь Кули.
Большая талассемия появляется в первые 6 месяцев жизни, промежуточная (при концентрации гемоглобина >70 г/л) в течение 2 лет и лишь изредка требует переливаний крови, в сочетании с инфекциями или значениями Hb < 50 г/л (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Часто накопление железа может происходить в печени, но не в сердце (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Несовершеннолетним, т.е. носителям, терапия не требуется,терапии железом следует избегать (Peters, BMJ 344, 228; 2012).
48. Анемия
656
Достижения в терапии позволили увеличить продолжительность жизни с 10-15 лет до 40 лет, а недавние трансплантации стволовых клеток открывают новые горизонты в борьбе с болезнью. zz Трансфузия обедненных лейкоцитами эритроцитов с гематокритам 75, перелитых в течение 2 недель после сбора, представляют собой основную поддерживающую терапию (Perrine, Current Therapy 2008). Предназначены для коррекции анемии, подавления эритропоэза и ингибирования всасывания железа в кишечнике. Еще несколько лет назад переливание крови применялось только в том случае, если анемия была симптоматической. Сегодня наблюдается тенденция к сохранению значения претрансфузионного гемоглобина > 9-10,5 г/дл и посттрансфузионного > 13 г/дл (Holstein, Current Therapy 2015) с различными преимуществами, такими как предотвращение деформаций, улучшение роста и работоспособности пациента, снижение всасывания железа в кишечнике. Пациентам обычно требуется 1-3 единицы/3-5 недель (Holstein, Current Therapy 2015). 500 мл эритроцитов снабжают организм 370 мг железа (Singer, Current Therapy 2004). Может быть полезна концентрированная эритроцитарная масса с пониженным содержанием лейкоцитов (см. главу 91 п. 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Использование неоцитов (молодых эритроцитов), полученных с помощью определенных методов, могло бы уменьшить количество необходимых переливаний, но это еще предстоит доказать и процедура является более дорогостоящим (Adewoye, Current Therapy 2003). Предложено применение частичных обменных переливаний крови путем эритроцитофереза, при которых старые эритроциты заменяются более молодыми. Это значительно снижает накопление Таблица 48.6.1.
Железохелатирующие агенты (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) Дефероксамин Деферасерокс
Деферипрон
Дозировка Введение лекарства
25-50 мг/кг/день 20-40 мг/кг/день 75-100 мг/кг/день 8-10ч/день 1 раз/день 8ч/день 5-7 дней/неделя Период полураспада в плазме 20-30мин 8-16ч 2-3ч предпочтительный путь желчные и желчные мочевой элиминации мочевые Одобрено в Европе Да Да Да Таблица 48.6.2.
Факторы, влияющие на дозу облучения
1) накопления железа в сердце
отсутствует RMN-T2 ≥ 20 мсек. легкая/среднетяжелая RMN-T2 10-20 мсек тяжелая УРМН-Т2 < 10 мсек. 2) Нагрузка на организм легкая < 0,3 мг/кг среднетяжелая 0,3-0,5 мг/кг тяжелая > 0,5 мг/кг Частота переливаний Дозы должны быть выше при высоком накоплении железа, нагрузке на организм и частоте переливаний, но во избежание токсичности не должны превышать пороговые дозы, такие как 25-30 мг / кг, у детей для дефероксамина. (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), из-за рисков, связанных с ростом.
48. Анемия
657
железа, даже если подвергает пациента воздействию большего количества пакетов крови а сосудистые катетеры могут быть ограничивающими (Perrine, Current Therapy 2008). zz Рекомендуются прививки от гепатита А и В, пневмококка, мингококка и гемофильной палочки (см. главу 18); ежегодные проверки на ВИЧ (Perrine, Current Therapy 2008). zz Хелаторы железа Результаты пропорциональны бдительности, с которой начинается хелатотерапия, сдедует проводить до 20 переливаний, чтобы избежать более интенсивных режимов лечения (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); раннее начало примерно в возрасте 2-3 года (но даже раньше, если обнаруживается высокая концентрация железа в печени) вероятно предотвращает или уменьшает повреждения миокарда (Adewoye, Current Therapy 2003). До этой терапии большинство пациентов умирали в течение 20 лет от поражения,-от накопления железа в различных органах, сегодня 80% из них доживают до 40-летнего возраста (Adewoye, Current Therapy 2003). Несмотря на терапию, болезни сердца по-прежнему являются причиной 70% смертей (Savulescu, BMJ 328, 358; 2004). Таблица 48.6.3
Побочные эффекты хелатотерапии
zz местные расстройства (возможно, вызванные иглой). Они уменьшаются с увеличением опыта пациента и сочитанием с антигистаминными препаратами, кортизоном или анестезией за 1 час до процедуры, но не все согласны с этим. zz патологии скелета и задержка роста у пациентов < 5 лет zz редкие, но серьезные легочные заболевания zz аллергические реакции zz инфицирование Yersinia enterocolitica и другими грамотрицательными микроорганизмами или грибами. zz риск развития неврита зрительного и слухового нерва. Рекомендуется проводить ежегодную проверку зрения (риск развития катаракты) и проверку слуха. zz Изменения вида костной ткани у пациентов < 5 лет
Значения ферритина < 2 500 нг/л связаны с более длительной выживаемостью и более низкой кардиотоксичностью (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). Перед началом следует провести оценку питания, с коррекцией любого дефицита (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Эффективность терапии оценивается по отслеживанию сывороточного ферритина (каждые 3-6 месяцев), некоторые авторы считают, что ферритин не надежно отслеживает перегрузку железа, особенно на сердечном уровне (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Полезна биопсия печени каждые 1-2 года и магнитная-сусцептометрия,которая имеет хорошую корреляцию (оптимальные значения 3-7 мг железа на г сухой ткани печени) (Perrine, Current Therapy 2008). Звезда RMNT2 может быть полезна для отслеживания перегрузки железом. особенно на сердечном уровне (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Если терапия начинается после 10-летнего возраста, дисфункция миокарда прогрессирует. Соблюдение правил терапии является важным условием, так же полезны психологическая и практическая поддержка. (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Обычно он приостанавливается в течение первых двух триместров беременности и проводится с большой осторожностью в случае грудного вскармливания (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). XX Деферазирокс Exjade табл. 125, 250, 500 мг. Дозировка: 20-40 мг/кг/сутки за 30 минут до приема пищи,всегда в одно и то же время (Perrine, Current Therapy 2008). Не сочетайте
658
48. Анемия
антациды с алюминием. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, в том числе обильное кровотечение, кожные высыпания,снижение слуха, нарушения зрения, повышенние активности трансаминаз. Для снижения риска почечной и печеночной недостаточности и цитопении рекомендуется контролировать креатинин, ферритин и трансаминазы ежемесячно (Holstein, Current Therapy 2015). Противопоказано, если CrCl <40 мл/мин (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). XX Дефероксамин Desferal ампула в/в, в/м, подкожно 500 мг, ампула в/в, в/м 2 г:Внутримышечный путь не очень эффективен ,поэтому предпочтительнее использовать подкожное введение (живот или ноги, чередуя места уколов),который следует практиковать с помощью инфузора в течение 8-12 часов во время сна и/или одновременно с переливанием крови (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) с продолжительностью выброса около 20 минут (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Внутривенное введение более эффективно и требует меньшего количества процедур (Perrine, Current Therapy 2008). Для снижения местных реакций, полезно гидрокортизон 2 мг/мл или местный дифенгидрамин и/или местный анестезирующий крем за 30-60 минут до введения иглы (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Рекомендуемые методы контроля проверка зрения, аудиометрическое тестирование и мониторинг роста у детей (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Суточная доза позволяет выводить около 30 мг/ сутки железа (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Деферипрон Ferriprox 500мг изначально считался не очень эффективным и гепатотоксичным,но недавно был переоценен, поскольку доказал свою полезность и эффективность (Holstein, Current Therapy 2015). Хорошо всасывается в кишечнике, имеет период полураспада 1,5-2,5 часа, поэтому вводится 3 раза в сутки (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Более активен, чем дефероксамин в выведении железа из сердца (Peters, BMJ 344, 228; 2012), но характеризуется короткой активностью и у многих пациентов не может обеспечить адекватное выведение. Рекомендуется, когда дефероксамин противопоказан или неадекватен (The Med. Letter 1384; 2012). (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). При дозах 75 мг/ кг/сутки п/о в сочетании с дефероксамином 2 раза в неделю, он улучшает результаты, полученные при применении только дефероксамина (гипотеза Шаттла) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008),что связано с наиболее эффективными методами терапии для накопления сердечной деятельности (Perrine, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: артрит, тошнота, дефицит цинка, гепатотоксичность, агранулоцитоз (<1%), нейтропения и неврологические нарушения (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) При снижении или сохранении уровня ферритина в сыворотке крови ниже 500 мкг/л или при количестве нейтрофилов <1,5 × 109 /л, прием препарата следует прекратить (The Med. Letter 1384; 2012). Его следует принимать не менее чем через 4 часов после приема антацидов или препаратов, содержащих железо, алюминий или цинк (The Med. Letter 1384; 2012). Агенты для созревания эритроцитов ,такие как Луспатерцепт Reblozyl ( одобрен FDA) для взрослых пациентов,нуждающихся в регулярных переливаниях эритроцитов,в случае неэффективности стимуляторов эритропоеза и требующих 2 или более единиц числа эритроцитов в течении 8 недель,а также у взрослых пациентов с от очень низкого до среднего риска миелодиспластических синдромов с кольцевыми сидеробластами или миелодиспластического/
48. Анемия
659
миелопролиферативного новообразования с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом(Drugs@FDA2019)Он не показан для использования в качестве замены переливания эритроцитарной массы у пациентов,которым требуется немедленная коррекция анемии(Drugs@FDA2019) Последующee наблюдение:Золотым стандартом для измерения накопления железа в печени является биопсия с атомно-абсорбционной спектрометрией, хотя все чаще используется магнитно-резонансная томография (Holstein, Current Therapy 2015). zz Избыток железа снижает концентрацию витамина С, что увеличивает выделение железа, поэтому его можно вводить в течение нескольких часов (минимум 30 мин) после приема дефероксамина, но в дозах ниже 100 мг/сутки, чтобы избежать кардиотоксического эффекта от чрезмерного выделения железа (Perrine, Current Therapy 2008). Дозировка 50 мг/сутки у детей и 100 мг/сутки у взрослых (Perrine, Current Therapy 2008), однако, подлежит оценке. zz Избегайте пищевых добавок, мяса и продуктов с высоким содержанием железа. zz Две кружки чая в день могут уменьшить усвоение железа. zz При наличии дефицита фолиевой кислоты, возможно, из-за высокого оборота,нужно принимать его в дозах 1 мг/сутки (Perrine, Current Therapy 2008). zz Возможное лечение гиперкоагуляции (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). zz Спленэктомия (см. п. 8) снижает небходимость переливания крови на 30%, но предрасполагает к инфекциям и не рекомендуется в возрасте до 5 лет из-за риска сепсиса (Perrine, Current Therapy 2008). Как минимум за месяц до операции провести пневмококковую вакцинацию (Perrine, Current Therapy 2008). Детям до 16 лет рекомендуется профилактика антибиотиками пенициллином, амоксициллином или эритромицином (Holstein, Current Therapy 2015). Таблица 48.6.4.
Показания к спленэктомии (Perrine, Current Therapy 2008)
XX если требуется частое переливание (> 200 мл/кг/год крови). XX при ухудшении клинического состояния пациента с увеличением количества переливаний > 40%. XX при гиперспленизме, часто повторяющемся через 5 лет, но редко при поддержании значений гемоглобина > 9 г/дл. XX повторяющиеся эпизоды секвестрации селезенки XX спленомегалия создает большой обем в брюшной полости zz Учитывая уровень смертности (10-15%) и возможность новых терапевтических подходов в ближайшем будущем, аллогенная трансплантация костного мозга должна быть зарезервирована для отдельных случаев (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Было выполнено более 1500 трансплантатаций и получены наилучшие результаты при возрасте <16 лет, и у пациентов без гепатомегалии и фиброза ,в этих случаях заживление происходит в 90% случаев (Holstein, Current Therapy 2015). Этот процент снижается до 60% у пациентов старше 16 лет или при гепатомегалии. Только 30% из них имеют совместимого донора и подвержены низкому риску, а 8% - все еще имеют отторжение (Perrine, Current Therapy 2008). zz В последнее время заживление достигается путем трансплантации стволовых клеток, взятых из пуповины здоровых братьев
660
48. Анемия
и сестер, полученных методом генетической селекции (Higgs, Lance 379, 373; 2012). zz Генетически модифицированные аутологичные клетки CD34+,содержащие гемопоэтические стволовые клетки,трансдуцированные LVV,кодирующими βА-T87Q ген Zynteglo(не продается в Италии).Одобрен EMA для лечения пациентов 12 лет и выше с трансфузионно-зависимой бета-талассемией,у которых нет генотипа β0/ β0,для которых подходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток,но родственный HLA донор не совместим. zz Стимул синтеза фетального гемоглобина был получен с исполоьзованием гидроксимочевины, 5-Азацитидина (Holstein, Current Therapy 2015), которые по-видимому, увеличивают экспрессию γ-цепей (HbF), что позволяет нейтрализовать избыток α-цепей,таким образом испрвляя неэффективный эритропоез (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Изучаются антиоксиданты, аналоги пиримидина, эритропоэтин, производные короткоцепочечных жирных кислот, применяемые перорально, и небольшой пептид Гепсидин, который снижает всасывание железа в кишечнике (Perrine, Current Therapy 2008). Генетические манипуляции предпринимаются для того, чтобы заменить синтез фетального гемоглобина синтезом взрослого гемоглобина или заменить дисфункциональный ген β глобина нормальным геном. Эти подходы все еще являются экспериментальными и должны быть зарезервированы для пациентов, не поддающихся лечению(Higgs, Lance 379, 373; 2012). лечение сопутствующих заболеваний случае сердечной недостаточности, цирроза, остеопороза и т.д. будет проводиться соответствующее лечение (см. соответствующие главы). Накопление железа в миокардиоцитах,распознаваемое по МРТ Т2-взвешенных последовательностей, приводит к кардиомиопатии, которая обратима при хелатотерапии (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). zz В случае гепатита С, который развивается у 30-90% больных с переливаниями крови и развивается цирроз печени у 85% (Perrine, Current Therapy 2008), следует отметить, что увеличение запасов железа снижает эффективность противовирусной терапии, поэтому хелатотерапия может способствовать антивирусной терапии. При использовании рибавирина может повыситься необходимость на переливание крови для гемолиза. zz Гормональная заместительная терапия,которая применяется при гипотиреозе, диабете, гипопаратиреозе или задержке полового развития. zz В
7. ДРЕПАНОЦИТОЗ ИЛИ СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ Для подробного изучения Rees, Lancet 376, 2018; 2010, Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Существует несколько вариКлинические аспекты 48.7.1 антов разной степени тяжести (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 CDC http://com4pub.com/qr/?id=349 Обеспечивает некоторую защиту от малярии (Akinyanju, Current Therapy 2005). Измененные эритроциты более хрупкие и более склонны гемолизу. Он
48. Анемия
661
характеризуется внезапными острыми эпизодами дискомфорта, поражения органов и отсутствием эффективного лечения (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Наиболее распространенными последствиями являются анемия, ишемические вазокклюзии и последующие реперфузионные повреждения (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Цель терапии - улучшить самочувствие пациента и предотвратить осложнения. Средняя продолжительность жизни в настоящее время составляет 40-60 лет в странах с высоким уровнем дохода, но значительно ниже в районах с низким уровнем дохода (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Таблица 48.7.1.
Факторы ,провоцирующие кризы (Layton, Current Therapy 2008)
zz воздействие тепла и/или холода zz физические усилия zz поздние сроки беременности, послеродовый период и роды. zz инфекции: малярия, вирусы, микоплазма zz обезвоживание (потоотделение, похмелье, тепловой удар)
zz аллергические реакции zz эмоции и психическое напряжение zz физические нагрузки zz лишняя жидкость zz курение
1) Учитывая наличие хронического гемолиза, полезно связать адекватное питание с 1 мг/сутки фолиевой кислотой (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Необходимо отслеживать рост, развитие и питание детей (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) и проводить скрининг на возможный дефицита железа или отравление свинцом. Важное значение имеют адекватная психологическая поддержка и обучение пациентов и их семей. 2) Антибиотики и вакцинации. Полезна вакцинация против пневмококка, гепатита, гемофила и гриппа (см. главу 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) (Layton, Current Therapy 2008). Пенициллиновая профилактика,снижающая пневмококковую инфекцию на 85% (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014),полезен с 3-го месяца жизни до 5-летнего возраста, в ожидании вакцинации, так как у пациентов часто возникают ятрогенные аутоспленэктомии или многие инфаркты селезенки (Layton, Current Therapy 2008). 3) Анальгетическая терапия (см. главу 1). Данные о преобладании одной анальгетической терапии в пользу другой отсутствуют, за исключением случаев индивидуальной чувствительности к НПВП (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Хроническое употребление может привести к синдрому отмены, но наркотики также могут быть использованы (Bridges, Current Therapy 2007). Меперидин не рекомендуется из-за риска эпилептических припадков(Layton, Current Therapy 2008). 4) Переливания. В дополнение к коррекции анемии они направлены на снижение выработки гемоглобина для его поддержания на уровне менее 30% (Layton, Current Therapy 2008). Их следует Таблица 48.7.2 Показания к переливанию крови в чрезвычайных ситуациях (Layton, Current Therapy 2008) zz селезеночная секвестрация zz апластический криз zz брыжеечный синдром zz приапизм zz Начальный МОF
zz средний острый торакальный криз zz печёночная недостаточность zz инсульт zz сердечная недостаточность zz острая анемия
48. Анемия
662 Таблица 48.7.3.
Трансфузии и дрепаноцитоз (Akinyanju, Current Therapy 2005) Указанный
� симптоматическая острая анемия � о страя боль в груди с гипоксией � симптоматическая хроническая анемия � общая анестезия или глазная хирургия при хронической почечной недоста- � вторичная профилактика инсульта у
точности
детей
� секвестрация селезенки
Могут быть полезными при
� тяжелый синдром правого подреберья � первичная профилактика инсульта у
с гипербилирубинемией.
� устойчивые язвы на ногах � приапизм (на ранних стадиях)
детей
� длительные или устойчивые болевые
кризы Вероятно, не указано. � высокая концентрация гемоглобина � неосложненная беременность � неосложненные болевые кризы � оперативное вмешательство
избегать при отсутствии симптомов. Чрезмерное увеличение гематокрита может привести к увеличению вязкости, за которым следует патогенный порочный круг и усиление симптомов. Обычно его делают каждые 3-5 недель (Hassell, Current Therapy 2004). По возможности, их следует делать с помощью промытых эритроцитов, идентичных по фенотипу, чтобы снизить риск аллоиммунизации, лейкоцитарных и лихорадочынх реакций и передачи контаминирующих вирусов (Davies, Current Therapy 2003), по этим причинам и при гемосидерозе некоторые авторы предпочитают переливание крови (Hassell, Current Therapy 2004). 5) Частичное переливание крови (1-2 единицы), повторяющиеся при хронической профилактической терапии каждые 6 недель. Они полезны в чрезвычайных ситуациях и для снижения интенсивности и частоты возникновения неврологических осложнений и в более тяжелых случаях боли в груди. Выполняются при значениях Hb > 10 г/ 100 мл (Hassell, Current Therapy 2004). Цель - быстро снизить уровень HbS до <20%. Важно оценить совместимость крови и наличие аллоантител к минорным антигенам (Келл, C, E) ,они часто отличаются тем, что пациенты имеют африканское происхождение, а доноры неафриканского происхождения (Bridges, Current Therapy 2007). Реакция гиперчувствительности может быть отдаленной и прежде всего фатальной. Таблица 48.7.4.
Показания к обменному переливанию крови в чрезвычайных ситуациях. (Хасселл, Текущая терапия 2004)
� Инсульт � MOF(полиорганная недостаточность)
� рефрактерный приапизм. � о стрый торакальный криз для дренажа � экстренная хирургия
6) Хелатотерапия применять до возникновения поражения железом во избежание гемосидероза (см. выше). 7) Гидроксимочевина. Это первый выбор. Эффект начинается через 2-3 дня. Это наиболее назначиваемая терапия, потому что она безопасна и может быть назначена п/о, но в 40% случаев она не дает адекватных ответов (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Снижает смертность среди взрослого населения на 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Повышает уровень
48. Анемия Таблица 48.7.5.
663 Показания для трансплантации костного мозга (Layton, Current Therapy 2008)
< 16 лет >2 болезненных криза в груди HLA Совместимый донор Утомительные и периодически повторяющиеся Патологии центральной нервной болезненные приступы системы Будущие вопросы медицинского обслуживания
фетального гемоглобина, уменьшает гемолиз,госпитализацию потребность в переливании крови и болевые кризы (на 44%), острые боли в груди (на 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), снижает количество тромбоцитов и лейкоцитов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Показан с > 18 лет, и в случае более чем 3-х болезненных кризов/в год, требующих госпитализации. Доза 20 мг/кг/сутки до 35 мг/кг/сутки. Дологосрочные эффекты неизвестны, но по-видимому ето увеличивает выживаемость (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Более эффективна у детей, чем у взрослых (Bridges, Current Therapy 2007). Противопоказано при беременности, у детей до 5 лет и при тромбоцитопении и нейтропении. Нужно сочетать оральные контрацептивы, даже если нет доказательств тератогенности (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 8) Спленэктомия (см. п. 8) при задержке роста, судорогах, повторных секвестрациях селезенки и гиперспленизме. 9) Трансплантация костного мозга или стволовых клеток с выживаемостью 95% в течение 5 лет и 80% заживления - это единственная терапия, которая может помочь выздороветь (Layton, Current Therapy 2008). 10) Перспективная генная терапия (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11)Кризанлизумаб Adakveo в/в 100мг(не продается в Италии),селективный блокатор,одобренный FDA,для снижения частоты вазооклюзионных кризов у взрослых и детей старше 16 лет(Drugs@FDA2019) 12) Вокселотор Oxbryta табл. 500 мг (не продается в Италии). Доза 1500 мг/день.Одобренный FDA ингибитор полимеризации гемоглобина S для лечения серповидноклеточной анемии у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (Drugs@FDA2019) 13) Разное. Короткоцепочечные жирные кислоты, 5-азацитидин (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Перспектиные препараты: Децитабин, ингибиторы i-деацетилазы камней (Layton, Current Therapy 2008). 14) Скрининг новорожденных и просвещение родителей могут значительно снизить неонатальную смертность и заболеваемость (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).
Клинические картины
zz Приступы боли являются наиболее распространенным сим-
птомом, обычно возникают через 3-4 года и чаще проявляются в области рта и ног. обычно длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Hassell, Current Therapy 2004). Полезны постельный режим, горячие ванны и компрессы,нужно избегать холода, влажности и симптоматическая терапия гипоксии, ацидоза, любых инфекций, анальгетики (парацетамол, аспирин, НПВП и морфин в наиболее устойчивых случаях). В/в кортикостероиды в первые 2 дня улучшают картину, даже если они увеличивают частоту рецидивов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). В случае повторения можно
664
48. Анемия
использовать обменные переливания крови и гидроксимочевину. Переливания не помогают. zz Селезеночный секвестрационный криз (25% случаев). Это неотложная ситуация,поскольку существует риск быстрой секвестрации селезенки с последующим кардио-циркуляторным коллапсом и смертью менее чем через 30 минут,инструктирование родителей имеет важнейшее значение для быстрого распознавания клинической картины (Bridges, Current Therapy 2007). Это также может произойти в первые 2 месяца жизни, редко через 5 лет после аутоспленэктомии в результате повторных инфарктов селезенки. Обычно они длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Akinyanju, Current Therapy 2005). Они могут быть вызваны сепсисом и могут быть связаны с другими клиническими кпризнаками. Полезны регидратация и переливание крови (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) После 2-х или более присупов показана спленэктомия (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 или переливания крови, которые снижают риск возникновения приступа до тех пор, пока вы продолжаете терапию. После первого эпизода у выживших обычно в 50% случаев бывают рецидивы в первые 4 месяца (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Повторяющиеся приступы могут привести к хронической легочной недостаточности (Bridges, Current Therapy 2007). zz Апластические гемолитические кризы (30% случаев) часто вторичные по отношению к инфекциям (часто парвовирус B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Наблюдение и возможное лечение антибиотиками, переливания в случае тяжелой анемии или обменные трансфузии. Большинство выздоравливает через 10-14 дней. zz Печеночные кризы обычно идет спонтанное самовыздоровление в течение 2 недель и требуют только поддерживающей терапии и возможных переливаний. zz Сосудисто-окклюзионные кризы: Анальгетики, противовоспалительные препараты и гидроксимочевина при хронической терапии (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Полезна гидратация гипотоническими растворами, такими как 5% декстроза (Layton, Current Therapy 2008). zz Инсульт. Он поражает 11% пациентов в течение 20 лет (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Больше всего поражаются сонные артерии и артерии среднего калибра. (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Полезны гидратация и обменные переливания с последующими переливаниями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Трансфузии в профилактической терапии снижают рецидивы через 3 года с 50-70% до 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если произошло более двух инсультов, ,показаны переливания крови (без лейкоцитов), связанное с хелатотерапией, пожизненно или как минимум 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004), поскольку они снижают риск инсульта на 90%,и при прерывании,у 50% в течение нескольких месяцев возникает новый инсульт (Bridges, Current Therapy 2007). Перед прекращением трансфузионной терапии начать хроническое лечение гидроксимочевиной (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Цель заключается в поддержании уровня HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). В случае повторных эпизодов полезно применять антиагрегантную терапию (см. главу 10). Для детей и подростков с совместимым HLA донором инсульт является показанием для трансплантации (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).
48. Анемия
665
zz Острая боль в груди. Клиническая картина, характеризующа-
яся инфильтратами легких на рентгене и симптомами боли в груди, кашель,одышка или тахипноэ. Они появляются в 50% случаев и в 80% случаев имеют рецидивы ((Layton, Current Therapy 2008). Они являются основной причиной смерти > 10 лет. Они вызваны инфекциями (особенно у детей), инфарктами (особенно у взрослых), жировыми эмболиями или их комбинациями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (Layton, Current Therapy 2008). Обеспечьте гидратацию пациента, даже если избыток может привести к отеку легких и лечите любые гипоксемии. Антибиотики и переливания полезны. В наиболее серьезных случаях (мультилобарное вовлечение, ухудшение течения и гипоксемия)целесообразны обменные переливания (Layton, Current Therapy 2008). Кортикостероиды могут быть полезны, но повышают риск рецидива (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Следует избегать опиоидного наркоза (Layton, Current Therapy 2008). zz Острые лихорадочные эпизоды. Антибиотики.Заболеваемость составляет 4 % в цивилизованных странах,выше в развивающихся странах. При рецидивирующем тонзиллите полезна тонзилэктомия (Akinyanju, Current Therapy 2005). Полезна профилактика антибиотиками до 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004). zz Остеомиелит. (см. гл. 73 п. 6) В ожидании результатов культурального исследования, следует применять терапию против сальмонеллы (75% случаев) и стафилококка (Akinyanju, Current Therapy 2005). Продолжительность лечения составляет 6 недель для острых форм и 2-3 месяца для хронических форм (Layton, Current Therapy 2008). zz Гиперспленизм. Возможно самовыздоровление. Мониторинг в течение 4-6 месяцев перед спленэктомией с любыми переливаниями крови. zz Приапизм (30-40% случаев): обильное питье, анальгетики, оксигенация и, если нет реакции через 12-24 часа,обменные переливания (которые могут уменьшить серповидно-клеточную анемию на 50%), если после 6-12 часов нет улучшения (Akinyanju, Current Therapy 2005), но не все согласны (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). В некоторых случаях полезно использовать нифедипин и трансдермальные нитраты. В рефрактерных случаях можно использовать гидралазин 10 мг / 3 ч п/о в 3 приема или в наиболее серьезных случаях можно провести инфильтрацию фенилэфрином 0,5 мг. (Davies, Current Therapy 2003). Также полезны промывание физиологическим раствором и аспирация. В случае неэффективности различных методов терапии полезно шунтирование (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Хирургическое лечение под местной анестезией с губчато-кавернозным шунтированием в рефрактерных случаях, которые не улучшаются через 36-48 часов(Akinyanju, Current Therapy 2005). Через 2 недели нужно принимать Stilbestrol по 5 мг/сутки в течение 3 дней, затем 5 мг 2 раза в неделю, дозировка уменьшается вдвое каждые 2 недели. В некоторых случаях может оказаться полезным лейпролид, снижающий уровень тестостерона. В случае рецидива будут полезны переливания (Akinyanju, Current Therapy 2005). В не острых случаях могут быть полезны сосудорасширители, такие как этилэфрин и псевдоэфедрин (Layton, Current Therapy 2008). Повторные приступы или приступы с продолжительностью более 24 часов могут вызвать импотенцию (Hassell, Current Therapy 2004).
48. Анемия
666 zz Язвы
нижних конечностей. Заболеваемость составляет 4 % в цивилизованных странах,выше в развивающихся странах. Поражает пациентов старше 12 лет (Akinyanju, Current Therapy 2005). Имеется дело с варикозными язвами (см. главу 33 п. 8):Полезны отдых,поднятие конечности, гигиена и адекватное лечение язвы, а в крайних случаях даже пересадка кожи. Трансфузии зарезервированы для устойчивых случаев (Hassell, Current Therapy 2004). Полезным является лечение гидроксимочевиной, даже если это вызывает кожные язвы у некоторых пациентов (Layton, Current Therapy 2008). zz Дактилит обычно появляется у детей < 6 месяцев и может представлять собой первое проявление (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Поражает руки и ноги и лечится анальгетиками. zz Полиорганная дисфункция MOF (почки, печень и легкие) лечится с помощью обменных трансфузий, кислорода и гидратации (Bridges, Current Therapy 2007). zz Камни желчного пузыря и холецистит, связанные с гемолизом. В случае симптоматических камней в желчном пузыре показана хирургическое вмешателство (Layton, Current Therapy 2008). zz Осложнения, связанные с нарушением микроциркуляции (Hassell, Current Therapy 2004): ретинопатия (10-20%), который требует ежегодного мониторинга глазного дна, после десятого года,при подозрении на отслойку сетчатки, остеонекроз головки бедра и плечевой кости.Для лечения используются НПВП, отдых, хирургические и ортопедические вмешателства (Layton, Current Therapy 2008).Хроническое повреждение легких со вторичной легочной гипертензией,встречается у 30% больных и является краткосрочным показателем смерти (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008)(см. параграф 16 главы 39),также хроническая почечная недостаточность (см. главу 54), поражение костей (см. гл. 73 п. 6). zz Молодые женщины и беременность У женщин любой метод контрацепции безопаснее беременности,даже если эстроген-прогестагены (из-за риска сосудистых осложнений) или ВМС (из-за риска инфекции) не рекомендуются. Предпочтительны барьерные или прогестагенные контрацептивы (Akinyanju, Current Therapy 2005) (см. главу 86, п. 1), которые способствуют повышению Hb, выживаемости эритроцитов и уменьшению боли в груди. Возможная беременность будет находиться под угрозой и должна находиться под строгим контролем, особенно в третьем триместре, из-за наличия болезненных приступов, острых болей в груди, преждевременных родов и возможной смерти плода. Полезны переливания для поддержания концентрации гемоглобина > 90 г/л
8. СПЛЕНЭКТОМИЯ И ГИПОСПЛЕНИЗМ Для подробного изучения Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011. Гипоспленизм или селезеночная атрофия могут иметь различное происхождение, в том числе ятрогенное после спленэктомии. Наибольший риск связан с высокой вероятностью, в 50 раз выше чем я у обшего населения,с фульминантным сепсисом от менингита или пневмонии,так называемой подавляющей инфекцией после спленэктомии (OPSI) (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Наиболее частыми возбудителями являются Streptococcus pneumoniae (50-90%), за которыми следуют гемофильная палочка
48. Анемия
667
типа В и менингококковая инфекция (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Вакцинация против вышеперечисленного и вируса гриппа (см. главу 18), которая должна быть проведена за 1 месяц до спленэктомии, является необходимой (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). У таких пациентов ревакцинация может потребоваться более часто (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Антибиотики могут снизить, но не устранить риск (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), но нет соглашения о том, кому и как долго их принимать (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). В случае серповидноклеточной анемии рекомендуется применять бензилпенициллин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), < 5 лет, но нет соглашения о том, как и когда ее следует вводить и когда прекращать (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Взрослым рекомендуется принимать амоксициллин 250-500 мг/сутки или феноксиметилпициллин 500 мг/сутки (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).У детей с аллергией можно использовать котримоксазол или эритромицин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Есть также те, кто рекомендует только короткие курсы антибиотиков при лихорадке (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Обучение пациента или его родителей раннему распознаванию лихорадочных состояний и информирование о рисках в тропических странах для таких заболеваний, как малярия и бабезиоз, а также для раннего лечения после укусов животных или стоматологических процедур, имеет основное значение (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).
РАЗЛИЧНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
49
1. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ Практически все формы приобретенные. Пациенты с тромбоцитами в количестве от 30 000-50 000,годами находятся под наблюдением без лечения. Обычно, при значениях тромбоцитов выше 50 000 проблем не возникает,они редки даже при значениях выше 10 000/мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Для маленких хирургических вмешателств требуются значения тромбоцитов > 50,000/мм3, для большых хирургических вмешателсв > 100,000/ мм3. Профилактические переливания показаны для значений < 10.000/мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Таблица 49.1.1
Взаимосвязь между количеством тромбоцитов и кровотечением
Количество тромбоцитов
Спонтанное
Посттравматическое
> 100,000 20,000-100,000 < 20,000
Нет Иногда Иногда
Нет часто Да
В любом случае, следует избегать травм, алкоголя и лекарств,таких как аспирин, которые подавляют функцию тромбоцитов.При дальнейшем снижении количества тромбоцитов,может возникнуть пурпура.
1. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
zz Острое самоограничение. Часто из-за вирусных инфекций.
У молодых людей спонтанное самовыздоровление происходит в течение 4 месяцев в 70% случаев, еще в 10% заживление происходит в течение 8 месяцев и в 20% переходит в хроническую форму. У взрослых спонтанное самовыздоровление встречается только в 20% случаев. Кортизоны имеют высокий показатель успеха,поэтому даже гамма-глобулины в дозе 400 мг/кг/сутки в/в в течение 4 дней оказывают преходящий,но положительный эффект в 90% случаев в течение 1-2 недель и зарезервированы для экстренных случаев, таких как хирургическое вмешателство. zz Хроническая рецидивирующая форма XX Переливание тромбоцитов.Период полувыведения составляет 5 дней, применение ограничено.Их используют при тяжелых кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией,при числе тромбоцитов < 10,000/мм3 или 50,000/мм3 перед операцией. Каждая перелитая единица увеличивает их количество примерно на 20 000/мм3. XX Препараты Кортизона (см. главу 13) начинающиеся применятся при значениях ниже 30 000 / мм3 дают хорошие результаты через 1-3 недели в 80% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), но, к сожалению, с высоким процентом рецидивов, особенно у взрослых. Преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 1-2 недель, затем 1 мг/кг/сутки в течение 10 дней, а затем 0,3 мг/кг/сутки, до нормализации числа тромбоцитов, затем поддерживающие дозы. До 4-6 недель не считайте их неэффективными. При отсутствии результатов через 6-12 месяцев показаны спленэктомия или иммунодепрессанты и новые факторы, стимулирующие тромбопоэз
670
49. Различные гематологические з аболевания
(Sood, Current Therapy 2013).Высокие дозы метилпреднизолона 1 г/сутки в течение 3 дней ± иммуноглобулины, показаны в экстренных случаях, <5000/мм3 или внутреннем кровотечении (Sood, Current Therapy 2013). XX Спленэктомия только при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге. Предпочтительно с помощью лапароскопии. Хорошие результаты в 75% острых форм у молодых людей и в 50% остальных случаях. В прогностических целях исследование с отмеченными тромбоцитами полезно для оценки процента захвата селезенкой и печенью; очевидно, наилучшие результаты получаются в случае поглощения исключительно селезенкой.Показана,если заболевание длится более 1 года и не отвечает на стероиды, или они противопоказаны, или были частые рецидивы после терапии (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказана в возрасте до 5 лет из-за риска сепсиса и ей должна предшествовать вакцинация против менингококка, пневмококка и гемофильной палочки (Bennet, Current Therapy 2004) (см. главу 18). XX Иммунодепрессанты (см. главу 17), если результаты не получены в течение 6 месяцев после операции. Они связаны с кортизоном. Циклофосфамид 50-200 мг/сутки, полезен в 25-40% случаев через 2-6 недель.Азатиоприн Аzafor 2-3 мг/кг/сутки в качестве начальной дозы и 1 мг/кг/сутки в качестве поддерживающей дозы в течение 6 месяцев,еженедельно нужно проверять тромбоциты, лейкоциты и формулу. Это иммунодепрессант, который лучше всего подходит для хронической терапии. В рефрактерных случаях, предлагается Винкристин 2 мг/ неделю в/в ,1 месяц или больше. Ритуксимаб (Sood, Current Therapy 2013) также полезен. XX Гамма-глобулины в дозах 400 мг/кг/сутки в течение 3-5 дней или 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней.Они дают ответ в 90% случаев, но являются дорогостоящими и эффект длится всего 1-2 недели, показаны в неотложных ситуациях и в случае операции (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005),когда их можно вводить одновременно с переливанием тромбоцитов (Sood, Current Therapy 2013). XX Анти-D-Иммуноглобулины Immunorho могут быть использованы вместо иммуноглобулинов у неспленэктомированных пациентов с РЗ+, даже если это может способствовать гемолизу (Sood, Current Therapy 2012). XX В некоторых случаях (50%) Даназол Danatrol (см. раздел 86 п. 6) оказался полезным в дозах 400-600 мг/сутки у пожилых женщин или в устойчивых случаях, ответ в 50% случаев,и в качестве альтернативы к спленэктомии или если она неэффективна. Побочные эффекты:гепатотоксичность и маскулинизация. Его следует продолжать принимать как минимум 4-6 месяцев,прежде чем считать его неэффективным. Тромбоэтин еще изучается.
2. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и гиперспленизм
Для подробного изучения Imbach, NEJM 365, 734; 2011 Обычно связаны с лекарственными препаратами или системными заболеваниями,такими как волчанка, хронический лимфолейкоз, лимфомы, вирусные инфекции, вызывающие иммунодефицит, СПИД и т.д.,кровотечения, связанные только с гиперспленизмом, редки фактически количество тромбоцитов никогда не падает <40,00/мм3(Sood, Current Therapy 2013).
49. Различные гематологические з аболевания
671
Терапия
zz Острая форма часто встречается у детей, часто после вирусных
инфекций. В 80-90% случаев идет спонтанное самовыздоровление через 1-6 месяцев. zz Кортизоны (см. выше и главу 13) 1-2 мг/кг/сутки преднизолона. Они увеличивают выработку тромбоцитов и выживаемость. Положительные ответы в 70% случаев, но с частыми рецидивами (60%) при приостановке (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) и только 20% излечений. Реакция начинается через 7 дней и максимальна через 2-4 недели, и нет единого мнения насчет их применения у детей, которые в большинстве случаев выздоравливают через несколько недель (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают риск кровоизлияний в мозг и полезны в случае их возникновения,с дозировкой метилпреднизолона 30 мг/кг/сутки в течение 3 дней. zz Гамма-глобулины,в дозе 400 мг/кг/сутки в/в в течение 3-5 дней или 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней, эффективны в 80% случаев в течение 2-3 недель и полезны для хирургического вмешательства или при неотложных состояниях, таких как кровоизлияния в мозг или в случаях неэффективности кортикостероидов, связанных с антиD Ab в Rh+ (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009). zz Спленэктомия продлевает жизнь тромбоцитов, но, учитывая высокую заболеваемость и смертность у этих пациентов, она предназначена для случаев с тромбоцитопениями, которые не поддаются терапии кортизоном и рецидивируют после первоначального ответа или требуют слишком высоких доз (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Ей должны предшествовать обычные прививки (см. предыдущий параграф).Она эффективна в 66% случаев (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) с 30% рецидивов в течение 18 месяцев. 2-й выбор
zz Иммунодепрессанты (см. главу 17) - второй вариант, который
следует применять в случае неэффективности предыдущей терапии (15-30% случаев). Положительные ответы в 80% случаев, но 35% рецедивировали в течение одного года. Даназол может быть полезен женщинам, но на это уходят месяцы. Плазмаферез в рефрактерных случаях. Интерферон α-2b 3 Миллиона на 12 исследуемых доз. zz Фостаматиниб Tavlesse (не продается в Италии)Доза;100150мг/12 часов.Он блокирует активность фермента тирозинкиназы селезенки и уменьшает разрушение тромбоцитов имунной системой(EMA.europa.eu2019) zz Активаторы рецепторов тромбопоэтина человека для тромбопоэза, полезные в случаях,невосприимчивых к кортикостероидам, иммуноглобулинам и/или спленэктомии (Imbach, NEJM 365, 734 2011). Противопоказан во время беременности (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). XX Ромиплостим Nplate ампула 250-500 мкг в дозе 1-10 мкг/кг/ нед. подкожно, одобренная FDA, является рекомбинантным синтетическим белком, имеет дозозависимый эффект,при прекращении приема может наблюдаться ухудшение(Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); побочныe эффекты; отложения ретикулина в костном мозге. XX Eltrombopag Revolade таблетки 25-50 мг. Доза 25-75 мг/день через 1-2 часа после еды (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Недавно
672
49. Различные гематологические з аболевания
одобрен также для лечения тромбоцитопении у детей >1 года, хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ITP) и в случае отсутствия реакции на предыдущее лечение или после спленэктомии (Pillole AIFA n. 833, 2015).Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, миалгии, парестезии,отложения ретикулина в костном мозге, которые могут привести к фиброзу, кровотечениям и тромбозам, возможно малигнизация гемопатий и риск гепатотоксичности (The Med. Letter 1305; 2009); у детей >1 года также наблюдались инфекции верхних дыхательных путей,сыпь (Pillole AIFA n. 833, 2015). В стадии исследования: NIP-004, AKR-501 (YM477), бутизамид, ингибиторы селезеночной тирозинкиназы (SYK), такие как R-406 и его пролекарства (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009). XX Аватромбопаг Doptelet табл. 20мг(не продается в Италии). Доза;40-60мг/сут в течение 5 дней ,начиная за 10 дней до процедуры.Одобрен EMA для лечения тяжелой тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени,которым запланирована инвазивная процедура(EMA.europa.eu 2019)
3. Посттрансфузионная пурпура
zz Это может произойти даже через 7-10 дней после переливания
крови (Sood, Current Therapy 2013),оно самокупируется через 1-2 недели (Sheppard, Current Therapy 2012). Терапия: переливание тромбоцитов и, в отдельных случаях,гамма-глобулины и плазмаферез (Sood, Current Therapy 2013).
4. Тромбоцитопения постэкстракорпорального кровообращения
Иногда после экстракорпорального кровообращения может возникать тромбоцитопения из-за гемодилюции, активации тромбоцитов в трубке, фрагментации тромбоцитов и также тромбоастения, особенно после гипотермии (Sood, Current Therapy 2013). Обычно идет самовыздоровление через несколько дней, но может потребоваться переливание тромбоцитов (Sood, Current Therapy 2013).
5. Тромбоцитопения новорожденного
Переливание тромбоцитов(10 мл/кг увеличивает значение до 70.000/мл) показано при кровотечениях или значениях < 10.000/ мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае недоношенных младенцев, подверженных риску кровоизлияния в мозг, показания < 40 000/мл. Кортикостероиды полезны, за исключением изоиммунных форм, где результаты не так хороши по сравнению с использованием иммуноглобулинов, в дозах 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней или пока количество тромбоцитов не увеличится вдвое или не станет > 50 000 /мл (Sood, Current Therapy 2013).
6. Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения
zz Это наиболее частая форма тромбоцитопении у взрослых. zz Приостановление приема всех второстепенных препара-
тов до выяснения ситуации: тиазидные мочегонные средства, сульфаниламиды, эстрогены, иммунодепрессанты, хинидин, противоэпилептические средства, такие как вальпроевая кислота, прокаинамид, гепарин (см. главу 10 п. 1), соли золота, антибиотики, α-метильдопа и другие. Обычно он проходит в течение 7-10 дней.
49. Различные гематологические з аболевания
673
zz Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (см. главу 10 пар. 1). zz Кортизоны, они, вероятно, не сокращают продолжительность
болезни. В некоторых случаях полезны гамма-глобулины.
zz Трансфузии, если необходимо. zz Рекомбинантный человеческий
интерлейкин II Proleukin ампула в/в 1 мг представляется полезным при химиотерапической тромбоцитопении, но опыт ограничен. Дозировка 50 мкг/кг/сутки (см. главу 17).
7. Тромбоцитопеническая тромботическая пурпура
Следует считать чрезвычайной ситуацией. Болезнь может начаться спонтанно или быть связанной с беременностью, раком, инфекциями, лекарствами, химиотерапией, коллагеновыми заболеваниями или трансплантатами, но в большинстве случаев идиопатический (George, Current Therapy 2008). Смертность без терапии составляет 90% в течение 3 месяцев после начала заболевания, но при терапии она снижается до 10-20% (George, Current Therapy 2008). Поскольку физиопатогенетический механизм неизвестен, используется плазмаферез, что значительно улучшает прогноз. 30-40% имеют рецидивы, обычно в первый год, но также и через 10 лет, и всегда лечатся плазмаферезом ± иммунодепрессантами. zz Терапия любых инфекционных и/или воспалительных процессов. zz Плазмаферез (гл. 52 пар 5) ежедневно со свежей плазмой. Он является лечением выбора, поскольку более эффективен (80-90% случаев), чем плазма (62%), даже если требуется больше времени: 80 мл/кг в течение не менее 5 дней или 3 дня после того,как тромбоциты > 150,000/мм3 или до нормализации ЛДГ, регресса неврологических симптомов, стабилизации показателей гематокрита и уменьшения микроангиопатии, уменьшения количества шистоцитов в периферической крови (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда пациент нуждается в лечении в течение нескольких дней, недель или месяцев, обычно ответ наблюдается в течение 2 недель. Случаи, вызванные неопластическими метастазами или трансплантацией костного мозга, часто являются утойчивыми к плазмаферезу (Cooling, Current Therapy 2006). zz Плазма. 30 мл/кг/день. Его можно использовать,если плазмаферез не доступен сразу, но он не должен заменять плазмаферез, т.к. менее эффективен и представляет риск перегрузки (Baker, Current Therapy 2005). Некоторые авторы используют смесь плазмы/альбумина для снижения сенсибилизации (Cooling, Current Therapy 2006).Раннее лечение имеет важнейшее значение. Нераспознанные инфекции могут быть причиной отсутствия ответа на плазмаферез, в этих случаях рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае хронических рецидивов используются иммуносупрессанты zz Caplacizumab Cablivi амп. в/в 11мг фрагмент антитела,направленного на фактор Фон Виллебранда(vWF),одобренный FDA,для лечения взрослых пациентов с приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпурой в сочетании с плазмаферезом и иммуносупрессивной терапией(Drugs@FDA2019) zz В устойчивых случаях могут применяться: кортизон, фолиевая кислота, иммунодепрессанты, спленэктомия, циклоспорин, гамма-глобулины или ритуксимаб Мабтера (см. главу 17) в
674
49. Различные гематологические з аболевания
дозах 375 мг/м2/неделю в/в,4 дозы (George, Current Therapy 2008). Переливания тромбоцитов, которые могут ухудшить картину, противопоказаны (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда полезно использовать эритроциты для поддержания Hb > 10 г/100 мл. zz Антитромбоцитарные средства (см. главу 10). Они имеют недоказанную эффективность (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).
8. Гемолитико-уремический синдром
Характеризуется умеренной или тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и гипертонией. У детей ему часто предшествует вирусная инфекция, у взрослых: после эклампсии, отторжения почечного трансплантата, использования контрацептивов (Bick, Current Therapy 2003). Кортизоны, антиагреганты и гепарин обычно неэффективны у детей,переливание тромбоцитов также может быть вредным, поскольку проблема этих пациентов заключается не в кровотечении, а в тромбозе (Sood, Current Therapy 2013). Трансфузия эритроцитарной массы,которая поддерживает уровень гемоглобина > 10 г/дл, плазмаферез и диализ снижают смертность до 10%. Взрослые могут реагировать на гепарин и антиагреганты в сочетании с диализом, но смертность составляет 50%. Десмопрессин в дозе 0,3 мкг/кг в/в в течение 15-30 мин сокращает время кровотечения до 4 ч у 50-75% пациентов (Sood, Current Therapy 2013).
9. Тромбоцитопения из-за неаутоимунного снижения продукции костного мозга
Случаи замещения костного мозга метастазами, фиброзом, множественной миеломой или поражения лейкемией, апластической анемией в результате химиотерапии или лучевой терапии, алкогольной интоксикацией или вирусной инфекцией (ВИЧ, корь,ЦМВ и ветряная оспа). Профилактика является спорной (Bennett, Current Therapy 2006). Терапия основана на частых переливаниях; помните, что период полураспада тромбоцитов составляет 10 дней, пакета тромбоцитов - 5 дней и что существует риск сенсибилизации аллоантителами (Bennett, Current Therapy 2006).FDA одобрило Лусутромбопаг Mulpleta(не продается в Италии) для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени,которым должна проводится процедура(Drugs@ FDA2018)
2. ТРОМБОЦИТОЗ Они могут быть первичными или вторичными по отношению к миелопролиферативным заболеваниям, карциномам, воспалениям, дефициту железа,коллагеновым заболеваниям, постспленэктомии, кровоизлияниям и т. д.(Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Средняя выживаемость при примитивных формах > 15 лет. Через 20 лет 5% превращаются в лейкемию. При Вторичных формах нужно лечить причины, симптоматическая терапия будет основыватся на антигистаминных препаратах, кровопускании и аллопуриноле. Обычно они не нуждаются в специальной терапии, так как не подвержены повышенному риску. Поддерживайте значения тромбоцитов < 500 000/мм3 . Пациенты с более высокими показателями, но бессимптомные и без
•
49. Различные гематологические з аболевания
675
сердечно-сосудистых факторов риска, могут находиться под наблюдением. Показания к лечению: a) предыдущий тромботический или геморрагический эпизод, b) пациенты с повышенным риском по причине возраста > 60 лет или количеством тромбоцитов > 1 500 000/мм3 или ишемической болезнью сердца (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). zz Антиабластические средства (см. главу 17). Предпочтительно использовать гидроксимочевину в дозах 15 мг/кг/сутки или 0,5-2 г/сутки. Терапия должна быть прекращена, если количество тромбоцитов составляет < 400,000 или количество лейкоцитов < 5,000/мм3.Анагрелид Xagrid в дозах 1-2 мг/12ч с антиагрегационным и тромбоцитопеническим действием (см. гл. 50 п. 10) .Он вдвое уменьшает исходное значение более чем в 70% случаев. Побочные эффекты: сосудорасширение с периферическим отеком, головная боль, анемия, диарея и, в больших дозах, сердечная недостаточность. Сочетание Гидроксимочевины и Аспирина предпочтительнее сочетания Анагрелида и Аспирина (Harrison, NEJM 353, 33; 2005). zz Антиагреганты (см. главу 10), такие как аспирин (150 мг/сутки) и дипиридамол (400 мг/сутки), обладают сомнительной эффективностью, поскольку, как было замечено, усиливают кровотечение и не уменьшают тромбоз.Гепарин может быть использован, но с особой осторожностью. zz α-интерферон 2a или 2b (см. гл. 64 п. 1) перспективен в дозах 3 млн. 3 раза в неделю, имеет высокую стоимость и значительные побочные эффекты. Может применяться в тяжелых случаях и в детородном возрасте. zz Тромбоцитоферез действует быстро и предназначен для экстренных кровотечений с целью сокращения количества тромбоцитов < 1 млн/мм3. Избыток тромбоцитов,фактически поглощающих фактор фон Виллебранда, приводит к приобретению болезни фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy 2009).
3. ТРОМБОАСТЕНИЯ Количество тромбоцитов в норме, иногда даже повышено (п. 2), но их функция нарушена. При врожденных формах, поскольку исправление дефектов невозможно, переливание тромбоцитов будет применяться только по особым показаниям.При вторичных формах может проводиться причинно-следственная терапия, например отмена любых ответственных методов терапии. В случае уремии (см. главу 54) применение криопреципитата (см. главу 11), по-видимому,исправляет, с неясным механизмом, аномалию тромбоцитов.Десмопрессин (см. гл. 68 пар 5 и гл. 49 пар 4)в некоторых случаях может сократить время кровотечения. При тромбастении Гланцмана с антителами GP IIb и IIIa или HLA может оказаться полезным фактор VIIa (Key, Lancet 370, 439; 2007).
4. ГЕМОФИЛИЯ Для подробного изучения Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012
Гемофилия “А”.
(См. главу 11). Встречается в 4 раза чаще, чем тип B. Раннее лечение улучшает качество жизни и сокращает продолжительность
676
49. Различные гематологические з аболевания
терапии. Сегодня пациенты, которые страдают, имеют нормальную выживаемость. Незначительные кровотечения лечатся десмопрессином и антифибринолитиками, крупные кровотечения - VIII фактором, а в случае Клинические аспекты 49.4.1 хирургического вмешательства CDC http://com4pub.com/qr/?id=350 могут быть полезны фибриновые OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351 герметики (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). Дефицит фактора VIII может быть разным: легкий, если концентрация в крови> 5 ед / мл, средний между 1-5 ед / мл, тяжелый <1 ед / мл. 66% гемофилии А и 32% гемофилии В присутствуют в тяжелой форме (Lusher, Current Therapy 2006).Цель профилактики заключается в уменьшении количества самопроизвольных кровотечений (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), может применяться в краткосрочной или долгосрочной перспективе (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012),каждый раз он подбирается индивидуально для пациента, даже с использованием специального программного обеспечения (Berntorp, Lancet, 379, 1447 2012) (Carlsson, Eur J Haematol 51, 247; 1993). По-прежнему неясно, следует ли начинать лечение до или после суставных кровотечений (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). zz Избегайте аспирина, ибупрофена и агрегирующих препаратов (Wong, Current Therapy 2008). zz Свежая замороженная кровь или плазма или наилучший вариант фактор VIII. zz Фактор VIII. Очевидно, что терапия будет заместительной и будет направлена на достижение уровня фактора в диапазоне от 20 до 40% (> 40 U/mL). Применяется только по показаниям: кровотечения, травмы и профилактические меры в отдельных случаях. В настоящее время криопреципитат больше не используется (см. главу 11), а используют фактор VIII, полученный методом рекомбинации Recombinate (f 250-500-1000 (U.I.). Он стоит дороже, но не представляет риска передачи заболевания и является предпочтительным вариантом. Существуют различные типы, второе и третье поколение не используют человеческий альбумин в качестве стабилизатора. При переливании 1ЕД AHG/кг в среднем на 2% увеличивается содержание AHG в крови (Lusher, Current Therapy 2006). Обычно 20 U/Kg назначают в легких формах и 40 U/Kg в более тяжелом (Lusher, Current Therapy 2006).Ориентировочную дозу AHG, которую необходимо ввести, можно получить из следующей формулы: U для введения = желаемое увеличение анализа крови в × тело в процентах
половина веса килограммы
Пациент весом 30 кг, который хочет увеличить уровень AHG с 2% до 22%: (22-2) × (30 : 2)=300 ЕД, которую необходимо ввести в течение одного часа. Через 12 часов рекомендуется ввести дозу, равной половине первоначальной дозы. Дозы при профилактической терапии составляют 20-40 ЕД/кг 3 раза в неделю.Самостоятельный прием пациентом фактора VIII при первых симптомах улучшает результаты.
49. Различные гематологические з аболевания
677
Период полувыведения фактора VIII составляет 8-12 часов (уменьшается при повышенной температуре пациента) по сравнению с 12-24 часами для фактора IX, 60-80 часами для фактора XI и более месяца для фактора XIII (Wong, Current Therapy 2008). zz Десмопрессин Minirin(см. гл 68 п. 5 и болезнь фон Виллебранда ниже). zz Turoctocog alfa pegol Esperoct (не продается в Италии).Одобрен EMA для леченияи профилактики эпизодов кровотечения у пациентов в возрасте 12 лет и выше с врожденным дефицитом фактора VIII(EMA.europa.eu).Он заменяет отсутствующий фактор VIII,действуя на него,тем самым помогая свертыванию крови и временно контролируя нарушение свертываемости крови (EMA. europa.eu).Пегилирование помогает лекарству дольше оставаться в организме и тем самым продлевает его действие.Лечение должен начинать врач,имеющий опыт лечения гемофилии.Доза,частота и продолжительность лечения зависят от того,используется ли оно для лечения или предотвращения кровотечения,а также от тяжести гемофилии,степени и локализации кровотечения,состояния и веса пациента (EMA.europa.eu).Пациенты могут быть в состоянии самостоятельно принимать препараты после прохождения соответствующего обучения (EMA.europa.eu). zz Некоторой помощью при удалении зубов или небольших травмах могут быть антифибринолитики (см. главу 11) перорально, 3 г ε-аминокапроновой кислоты за час до, а затем по 4 г / 4 часа в течение 2-4 дней. В наиболее тяжелых случаях можно вводить 60 мг/кг/6ч ε-аминокапроновой кислоты или 15 мг/кг/8ч транексамовой кислоты в течение 5-7 дней (Wong, Current Therapy 2008). Их не следует применять при тяжелых заболеваниях печени, одновременном применении фактора IX, гематурии или кровотечениях в других местах, требующих немедленного лечения. zz В случае вмешательств или при поражениях,особенно на слизистых оболочках,могут быть полезны фибриновые клеи, местный тромбин и микрофибриллярный коллаген (Wong, Current Therapy 2008) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Оральные контрацептивы могут уменьшить меноррагию. zz В случае кровотечения из суставов полезен отдых,компрессия, приподнятие сустава и лед (Wong, Current Therapy 2008). zz Эстрогены.-могут определять повышение концентрации факторов VIII и IX при формах средней степени тяжести (не при самых тяжелых). Они рекомендуются перед удалением зубов или операцией, но результаты неоднозначны. Аналогичным действием обладает Даназол (см. Гл. 86, п. 6) в дозах 600 мг / день, но некоторые считают его не только бесполезным, но и вредным. zz Вакцинация (см. главу 18) от гепатита А и В. zz Генная терапия. Это реальная и перспективная возможность использования “переноса генов” факторов VIII и IX (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Синовэктомия с использованием артроскопической техники в случае повторного и моноартритного гемартроза, во избежание анкилоза. zz Приобретенная гемофилия. Вторичная по отношению к таким заболеваниям, как волчанка, ревматоидный артрит, новообразования, воспалительные заболевания кишечника. В 50% случаев причина не может быть установлена (Wong, Current Therapy 2008). Терапевтический подход аналогичен врожденной форме. Фактор
678
49. Различные гематологические з аболевания
VII эффективен в более чем 90% случаев и полезен при хирургическом вмешательстве. У пациентов с ингибиторами фактора VIII и IX (30% гемофилии А и 3-5% В) (Berntorp, Lancet 379, 1447; 2012) более высокие дозы рекомбинантных факторов или концентратов протромбинового комплекса с высоким уровнем факторов активации Feiba (ампула 500-1000 U.I.), безопасных для СПИДа и с очень низким риском возникновения гепатита. Дозировка: 50-75 U/Kg, рекомендуется назначать 5-10 ЕД гепарина на каждый мл инфузии (Wong, Current Therapy 2008). Одобрено применение фактора VIIa в/в в дозах 90 мкг/кг/2-4ч (см. главу 11), его не следует применять рядом с концентратами протромбинового комплекса и активированным протромбиновым комплексом,из-за риска тромбоза (Wong, Current Therapy 2008). Также может быть полезен свиной фактор VIII Vueffe ампула 0,5 мг, который может не блокироваться, но представляет риск аллергических реакций и агрегации тромбоцитов. Дозировка: 75-150 U/ кг. Эффективность варьируется в зависимости от пациента, было бы полезно дозировать антитела против свиного фактора (Wong, Current Therapy 2008). Со временем они могут терять свою эффективность. Метод индукции толерантности,состоящий только из низких суточных доз фактора VIII отдельно или связанного с цитостатиками или гамма-глобулинами,полезен в 85% случаев (Bolton-Maggs, Lancet 361, 1801; 2003).
Гемофилия “Б”.
См. главу 11. До недавнего времени использовались концентраты факторов II, IX, X: Protromplex ампула 500 U. Приготовленные из пула плазмы, они содержат К-зависимые факторы коагуляции. Они представляют, особенно при высоких дозах, риск гепатита и являются потенциально тромбогенными из-за присутствия активных протеаз вследствие очистки. В настоящее время используется либо фактор IX, полученный без активных протеаз и обработанный моноклональными антителами Mononine ампула 500-1000 IU, либо рекомбинантный фактор IX Benefix. Дозировка фактора IX U для введения= Вес в кг × желаемое увеличение × 1,2
Обычно 30-40 U/Kg используются в легких случаях и 60-80 U/ Kg в более серьезных случаях.Одна единица увеличивает концентрацию в крови в среднем на 1,5% . Дозы при профилактической терапии составляют 20-40 U/ Kg 2 раза в неделю, эти продукты менее антигенные. Не комбинируйте ε-аминокапроновую кислоту в течение 12 часов после применения фактора IX из-за риска острого тромбоза. В случае ингибиторов фактора IX см. соответствующий текст о гемофилии А. Свежая замороженная плазма. В каждом 200 мл обьемом пакете находится около 200 U, что теоретически увеличивает концентрацию в организме пациента на 5-10%. 3-4 пакета обычно достаточно даже в самых серьезных случаях. Десмопрессин и криреципитат неэффективны (Wong, Current Therapy 2008).
49. Различные гематологические з аболевания
679
Гемофилия “С” или дефицит XI
См. главу 11. Она составляет менее 5% всех случаев гемофилии и лечится свежей плазмой крови и десмопрессином
Болезнь фон Виллебранда
Для подробного изучения The Med. Letter 1340,2010 (См. главу 11) Это наиболее частое врожденное геморрагическое заболевание (0,2-2% населения), даже если оно проявляетцясимптомами только у 0,01% пациентов (The Med. Letter 1340; 2010). Фактор фон Виллебранда выполняет две функции: a) способствовать адгезии тромбоцитов в случае повреждения сосудов; b) стабилизировать фактор VIII в плазме крови (The Med. Letter 1340; 2010). Прогноз отличный. В легких случаях достаточно избегать Аспирина, в легких и умеренных случаях полезно (The Med. Letter 1340; 2010) Десмопрессин Минирин (см. выше), который: zz является предпочтительным при типе 1 (наиболее частая форма ,60-80% случаев, низкий уровень нормального фактора), высвобождает запасы фактора из эндотелиальных клеток, zz не эффективен при типе 2А,при котором отсутствуют эндотелиальные запасы (характеризуется нарушенной функцией тромбоцитзависимого фактора фон Виллебранда), zz вреден при типе 2B (характеризуется повышенной функцией тромбоцитзависимого фактора фон Виллебранда), где это может вызвать тромбоз (Lusher, Current Therapy 2006), zz не является полезным при типе 3 (1-5%) при полном отсутствии фактора. Он способствует высвобождению фактора VIII и фактора фон Виллебранда из эндотелиальных клеток, которые,по-видимому, являются местом их продукции. Побочные эффекты: приливы (50%), головная боль, тошнота, боли в животе. Противопоказания: возраст < 2 лет, эпилепсия,заболевания артерий и повышенная чувствительность к препарату. Его применение уменьшает послеоперационное кровотечение в кардиохирургии, но были описаны случаи инфаркта миокарда. После повторных доз может развиться тахифилаксия.Он кажется не очень эффективным, за исключением болезни фон Виллебранда и умеренной гемофилии А. Неэффективен в тяжелых случаях при полном отсутствии фактора VIII . Эффективность достигается при значениях > 5% фактора VIII.Дозировка в/в: 0,3 мкг/ кг в 50-100 мл физраствора для инфузии в течение 30 мин (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Ответ также хорош при распылении (дозировка: 1 спрей равен 150 мкг < 50 кг и 2,если > 50 кг). Фактор фон Виллебранда и фактор VIII увеличиваются в четыре раза за 30-45 минут (в/в) и 90 минут (аэрозоль) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Повторяется один или два раза в день, максимум 3 дня подряд. Дети в возрасте до 2 лет и взрослые старше 60 лет подвержены риску судорог из-за гипонатриемии, гипертонии и рекомендуется снижение потребления жидкости до и в течение 12-24 часов после введения.Полезной может быть комбинация с антифибринолитиками в дозах 25 мг/кг/6-8ч для траннексамовой кислоты и 75-100 мг/кг/6ч для ε-аминокапроновой кислоты. В наиболее тяжелых (15%) и рефрактерных случаях,используются свежая плазма (20 мл/кг) или концентраты, которые в настоящее время предпочтительнее криопреципитатов,даже если богаты факторами VIII и фон Виллебранда, но не подвержены вирусной
680
49. Различные гематологические з аболевания
инактивации. Alphanate ампула в/в 250-500-1000 U, дозировка: 40-50 UI /Kg/ 1-2 раза в легких случаях и каждые 8-12 часов в течение 5-10 дней (Wong, Current Therapy 2008). Обычно гемостаз является удовлетворительным, когда VWF:RCO (активность кофактора ристоцетин) >6 UI/мл (>60% от нормы) (Key, Lancet 370, 439; 2007). Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008) скоро будет доступен. Высокоочищенные или рекомбинантные концентраты факторов VIII и IX не должны использоваться при болезни фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008). Профилактическая терапия требуется реже, чем при гемофилии А или В (Mannucci, NEJM 351, 683; 2004). При других семейных заболеваниях, таких как факторы V+VIII, II+VII+IX+X, могут помочь высокие дозы витамина К
Другие дефициты Дефицит фактора VII (тяжелый < 1% фактора VII),летальный исход в неонатальном возрасте от внутричерепных кровоизлияний, полезен рекомбинантный фактор VII 20-30 мкг/кг/6-12ч Наследственный дефицит фактора X фактора свертывания крови человека X Coagadex (EMA.europa.eu2020).(Не продается в Италии) При других дефицитов может быть полезна свежая плазма (например дефицит фактора XIII) и/или криопреципитаты (например, аномалии фибриногена) (см. главу 11).
5. ТРОМБОФИЛИИ Они представлены гиперкоагулятивными состояниями, которые могут быть наследственными или вторичными по отношению к сопутствующим состояниям, таким как наличие новообразований, использование лекарств, таких как оральные контрацептивы, или физиологические состояния, такие как беременность или послеродовой период. Эти концепции важны, поскольку предрасположенность к тромбофилии не обязательно подразумевает первичную или вторичную профилактику. Терапия должна проводиться при наличии других факторов риска или в случае рецидивирующего тромбоза (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Острая фаза В случае первого эпизода венозной тромбоэмболии,назначают фракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, Фондапаринукс или Ривароксабан вводят в течение 6 недель/3 месяцев (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Вторичная профилактика Может быть рекомендована после острого лечения,в случае пациентов, с высоким риском тромбоэмболизма и приемлемым риском кровотечения. Продление профилактики на неопределенный срок нецелесообразно. Обычно не рекомендуется после первого тромбоэмболического состояния при наличии обратимой тромбофилии, но рекомендуется при наличии рецидивирующей или идиопатической венозной тромбоэмболии, опасных для жизни состояний или других факторов риска (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Лечение антикоагулянтами у бессимптомных родственников пациентов с наследственной тромбофилией не рекомендуется,
49. Различные гематологические з аболевания
681
в этих случаях полезно профилактика тромботических явлений (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).
1) Необратимые гиперкоагуляционные состояния
zz мутация фактора V Лейдена
zz гипергомоцистеинемия и (чаще всего) гомоцистинурии zz пароксизмальная ночная zz избыток факторов XI и VIII гемоглобинурия zz нефротический синдром zz мутации протромбина zz дисфибриногенемия zz дефицит антитромбина III zz хронические воспалительные zz синдром заболевания, язвенный колит антифосфолипидных антител zz карциномы zz дефицит белка C или S
2) Обратимые гиперкоагуляционные состояния
zz курение zz длительный постельный
режим zz гормональное лечение, такое как противозачаточные средства или беременность
zz иммуноопосредованная
тромбоцитопения индуцированная гепарином. zz операции zz истощение белка С дикумаролом
XX Дефицит антитромбина III. Это аутосомное заболевание, характеризующееся венозным, но также и артериальным тромбозом. Он включает в себя снижение ингибирования фактора Ха и тромбина с последующим увеличением активности и продукции самого тромбина. Существует два типа дефицита: тип I количественный или тип II качественный.Неотложная терапия при тромбозах: Антитромбин III (Kybernin ампула 500-1 000 U) и Гепарин. При флеботромбозе во время беременности профилактикаа гепарином полезна. После эпизода тромбоза рекомендуется пожизненная антикоагулянтная терапия дикумаролом. Пациенты без симптомов не нуждаются в терапии. XX Дефицит протеина С и протеина S. Белки С и S зависят от витамина К и действуют на факторы V и VIII и на фибринолиз (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Они лечатся дикумаролами. Также доступны концентраты белка С. XX Кожный некроз, вызванный дикумаролами, см. главу 10, п. 3. XX Мутация фактора V Лейдена в европейской популяции имеет распространенность 3-7%, поэтому мы говорим о полиморфизме. Эта мутация приводит к усилению функции, делая фактор V устойчивым к инактивации белком С. Эта мутация обнаруживается у 20% пациентов с первым эпизодом первичной тромбоэмболии. Абсолютный риск развития тромбоэмболии легочной артерии у пациентов > 65 лет гетерозиготных носителей мутации составляет 5%, а в случае гомозиготности риск в 10 раз выше. Этот риск может быть дополнительно увеличен дополнительными факторами риска, такими как пероральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия и беременность (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). XX Мутации протромбина, являются второй по распространенности причиной наследственной тромбофилии среди европейского населения. Мутация связана с повышением риска тромбоза глубоких вен в 2-4 раза.
682
49. Различные гематологические з аболевания
XX пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Помимо выраженных и пароксизмальных внутрисосудистых анемий, которые, в отличие от названия, не возникают в ночное время, при нем также имеются рассеянные тромбозы, обычно венозные и с необычным расположением. Тромбоз является основной причиной смерти. Полезны антикоагулянты, железо, поддерживающая терапии при кризах, переливания, фолиевая кислота, обезболивающие;стероиды полезны в первые 24-72 часа после криза. Eculizumab Soliris 600 мг/нед в/в, после 1 месяца 900 мг/14 дней неограничено, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с C5 комплемента, блокируя его каскад (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Побочные эффекты: способствует инфицированию инкапсулированными микроорганизмами, риск тяжелого гемолиза при приостановке приема лекарства (The Med.Letter 1270; 2007). Равулизумаб Ultomiris ,одобренный EMA для лечения взрослых пациентов с гемолизом и одним или несколькими клиническими симптомами,указывающими на высокую активность заболевания ,и у клинически стабильных пациентов после лечения экулизумабом в течение как минимум 6 месяцев,представляет собой моноклональное антитело,предназначенное для связывания с комплиментом,белок C5,блокируя эффект и тем самым уменьшая разрушение эритроцитов(EMA.europa.eu2019). Pegcetacoplan Aspaveli амп. подкожно 1080 мг ингибитор комплемента,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией,страдающих анемией после лечения ингибитором C5 в течение не менее 3 месяцев (EMA.europa.eu2022) .Доза;2 раза в неделю (Drugs@FDA2021) Рекомендуется вакцинация пациентов против инкапсулированных микроорганизмов,таких как Meningococcus,по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы(Drugs@FDA2021). Аллогенная трансплантация стволовых клеток может привести к излечению, но связана со значительной заболеваемостью и смертностью (The Med.Letter 1270; 2007). XX Гипергомоцистеинемия и гомоцистинурия (см. главу 72). (Нормальные значения натощак <10 мкмоль / л) Значения > 18,5 мкмоль/л являются сосудистым фактором риска (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Реагирует на терапию фолиевой кислотой (0,5-1 мг/сутки), которая снижает его концентрацию в крови на 25% и в сочетании с витамином В12 на 32% . Идеальное потребление Фолиевой кислоты составляет 400 мг/сутки и она содержиться во фруктах, зеленолистых овощах, бобовых и цельной пшенице. Также можно использовать Vit B6 или пиридоксин. XX Триметилглицин Somatyl является донором метила и участвует в превращении гомоцистеина в метионин (см. главу 72). В тех случаях, когда терапия не дает положительного результата, рекомендуется диета с низким содержанием метионина и цистеина. При тромбозах прибегают к дикумаролам. XX Синдром антифосфолипидных антител Для подробного изучения Cohen, BMJ 340, 2541; 2010 RuizIrastorza, Lancet 376, 1498; 2010 Это наиболее распространенная приобретенная аномалия белков крови, связанная с тромбофилией.Встречается у пациентов с волчанкой или коллагеновыми заболеваниями, инфекциями. Иногда происходит спонтанное выздоровление,иногда на фоне иммуносупрессивной терапии. Умеренное лечение дикумаролом (INR
49. Различные гематологические з аболевания
683
между 2 и 3) имеет эффективность, аналогичную более интенсивному лечению, и является первым выбором (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Аспирин (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Во время беременности нужно заменить варфарин низкомолекулярным гепарином ± аспирин (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010), хотя не все согласны (Branch NEJM 363, 1740; 2010). При акушерском антифосфолипидном синдроме или при бессимптомном носительстве антифосфолипидных антител,или при СКВ,или положительном резултате на антикардиолипин в отдельных случаях рекомендуется аспирин±гидроксихлорохин (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Иммуноглобулины, особенно у беременных женщин, не рекомендуются (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Во время грудного вскармливания варфарин и гепарины безопасны (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). В случае повторного сердечного тромбоза Аспирин + клопидогрель ± стент. В случае рецидивов во время терапии варфарином нужно увеличить диапазон INR до 3-4 (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) или добавить аспирин или использовать низкомолекулярные гепарины (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Иммунодепрессанты и, в частности, циклофосфамид увеличивают смертность (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). При легочной гипертензии перспективны Сильденафил и бозентан, а также аналоги простаклинов (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Исследуются новые антикоагулянты антифактора Xa и IIa, а также Rituxumab и статины (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).
6. АГРАНУЛОЦИТОЗ И НЕЙТРОПЕНИЯ Если число нейтрофилов < 1,500/мм3, то речь идет о нейтропении, если < 200 об агранулоцитозе (Freedman, Current Therapy 2008). Она может быть изолированной или сочетаться с другими миелопатиями. Терапия зависит от тяжести состояния, причины и сопутствующих инфекций. XX >1000/мм3 или легкая степень у практически здоровых взрослых с изолированной нейтропенией:приостановите прием любых токсичных веществ и наблюдайте. XX < 1000/мм3 и > 500/мм3 или умеренная с рецидивирующими инфекциями,может быть полезна профилактическая терапия котримоксазолом. XX < 500/мм3 или тяжелая цефалоспорины 3-го поколения, особенно при сопутствующей лихорадке. В случае аутоиммунной нейтропении в первые 3 года нет необходимости в терапии, за исключением случаев инфекции, поскольку обычно происходит самовыздоровдение, хотя это может занять месяцы или годы (Freedman, Current Therapy 2008). zz Этиотропная терапия. Приостановить прием любых ответственных препаратов (Пропилтиоурацил, фенилбутазон, норамидопирин, фенитоин, карбамазепин, хлорпрамазин, клопримид, противоопухолевые препараты т.д.), металлов, облучения, лечение инфекций, недоедания и т.д. . Изоляция пациента, даже если она имеет ограниченное значение, потому что часто микробы, вызывающие инфекции,исходят от самого пациента. Многие постинфекционные вирусные случаи разрешаются спонтанно в течение 4-8 недель, в случаях,которые не разрешаются ,требуется более тщательный скрининг.
49. Различные гематологические з аболевания
684 zz Заместительная
терапия. Применение гранулоцитов не показано в профилактических целях, оно вызывает споры у инфицированных людей (см. гл. 48 п. 5), и нет исследований, подтверждающих его эффективность.Это должно быть зарезервировано для устойчивых случаев. zz Антибиотикотерапия. Гигиена и гигиена полости рта важны для предотвращения инфекций.При язвах в полости рта может быть полезно промывания 2% растворами лидокаина и дифенгидрамина (Freedman, Current Therapy 2008). В случае нейтропении во время химиотерапии, у взрослых пациентов с числом нейтрофилов < 500 мм3, проводят профилактику фторохинолонами (Philips, BMJ 345, e5368; 2012).При Лихорадке > 38,5° и количестве > 500/ мм3 должна приниматься неотложная медицинская помощь, и эмпирическую антибиотикотерапию следует начинать сразу после взятия образцов крови и мочи. Пиперациллин 2-4 г/8ч в/в (детям 80 мг/кг/8ч) и Тобрамицин 150 мг /8ч (детям 2,5 мг/кг/8ч в/в) или ципрофлоксацин 400 мг/12ч (детям 10 мг/кг/12ч) и клиндамицин 600 мг/8ч (детям 10 мг/кг/8ч), гентамицин в/в 6-10 мг/кг/сут (детям 1-2 мг/кг/8ч) . При септическом шоке Тобрамицин 150 мг/8ч в/в + Меропенем 1 г/8ч в/в(детям 20 мг/кг/8ч) + Ванкомицин 1 г/6ч в/в (детям 15 мг/кг/6ч). Часто лихорадка проходит в течение 72 часов. Через семь дней после исчезновения лихорадки и лейкоцитов > 500/мм3 прием антибиотиков можно приостановить, если < 500мм3 можно приостановить через 48 часов. Если температура длится более 5-7 дней и микробы не выделяются, рекомендуется назначить амфотерицин или лучше каспофунгин или вориконазол (см. главу 60, п. 2). zz Стимулирующие факторы. Они представляют собой одно из главных достижений последних лет. Они зарезервированы для наиболее серьезных или повторяющихся случаев. Они не влияют на эритроциты и тромбоциты. Они дорогие, но сокращают количество инфекций, сокращают время заболевания, даже если это еще не было продемонстрировано ни при афебрильной нейтропении ,вызванной химиотерапией, ни в выживаемости. Эффект длится до тех пор, пока продолжается терапия. Побочные эффекты слабо выражены. Острая токсичность: гипотензия (редко), гипоксия, головная боль, диарея, боли в костях. Отсроченная токсичность: тромбоцитопения спленомегалия, плевральный и перикардиальный выпот из-за задержки воды, гепато- и нефротоксичность, алопеция, остеопороз, васкулит и риск развития опухолевой дегенерации из-за хронической терапии (5-7%). Таблица 49.6.1
Филграстим Пегфилграстим Ленограстим
Сравнение различных стимулирующих факторов Торговая марка
Дозировка
Продолжительность
Гранулокин Неуласта Mиелостим
5 мкг/кг/сутки 6 мг/цикл 150 мкг/кг/сутки
14 дней 28 дней
XX Филграстим или GCSF (Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) Granulokine амп. 300 мкг в больнице в/в или подкожно, человеческий фактор, вырабатываемый методом рекомбинантной ДНК, стимулирующий нейтрофилы. При в/в введении его следует разжести не менее чем на 5 мкг/мл и защитить
49. Различные гематологические з аболевания
685
от абсорбции пластиковыми инфузионными наборами, добавив в раствор альбумин. Дозировка: 5 мкг/кг/сутки подкожно (предпочтительно) или в/в в течение 30 минут в течение 14 дней или до тех пор, пока нейтрофилы превысят >1000-5000/мм3 (Freedman, Current Therapy 2008), а затем нужно уменьшить дозу в зависимости от ответа. Дозировка может быть увеличена в устойчивых случаях до 120 мкг/кг/сутки (Freedman, Current Therapy 2008). Первую дозу препарата следует принимать не ранее чем через 24 часа после окончания химиотерапии. Реакция наблюдается у >95% пациентов с врожденными, циклическими и идиопатическими формами, при которых считается первым выбором (Freedman, Current Therapy 2008). XX Рекомбинантный Пегфилграстим Neulasta амп. подкожно 6 мг.Пегилирование замедляет его почечный клиренс и продлевает период полувыведения с 3,5 до 15-80 часов. Однократная доза, 6 мг подкожно для каждого цикла химиотерапии, обычно каждые 3 недели (Rugo, Current Med. Diag. Treatment. 2005)через 24 часа после химиотерапии (Freedman, Current Therapy 2008). Эффективность, эквивалентная 11 дозам Филграстима, похоже, должна заменить его (The Med. Letter 1130; 2002). XX Леногратин Myelostim амп. 263 мкг аналогичен предыдущим. Дозировка: 150 мкг/кг/сутки в/в в течение 30 минут или подкожно ежедневно в течение 28 дней или до достижения цели. XX Сарграмостим или Молграмостим или GMCSF (Гранулоцитымакрофаги-CSF)вводимые подкожно или в/в. В дополнение к нейтрофилам, он также стимулирует эозинофилы и моноциты. Дозировка: 250 г /м2/сутки в/в в течение 2 часа. Учитывая непредсказуемость реакции, он является вторым вариантом и предназначен только для устойчивых случаев (Freedman, Current Therapy 2008). zz Другие факторы, стимулирующие гемопоэз, такие как интерлейкины, изучаются. Дозировка: 3-15 мкг /кг/сутки в течение 14 дней zz Кортизоны (см. главу 13). Только в отдельных случаях, таких как синдром Фелти, в дозах 1-2 мг/кг/сутки,приостанавливаются, если по истечении 3 недель не было ответа. Они могут быть скорее вредными, чем полезными (Newburger, Current Therapy 2006). zz Спленэктомия. Очень часто используется при синдроме Фелти с высоким титром антинейтрофильных антител. Редко используется в идиопатических случаях или вторичных по отношению к волчанке (которую предпочтительнее лечить кортизоном). Часто наблюдается лишь временное увеличение. zz Разное. Зарезервировано для отдельных случаев. Например, литий (600 мг 3 раза в день) вызывает, в некоторых случаях при лечении цитостатическими препаратами, небольшое увеличение количества нейтрофилов. Плазмаферез может иметь отличные, но кратковременные результаты. Иммуноглобулины в дозах 2 г/кг однократно или через 3-4 дня могут оказывать положительный, но преходящий эффект при аутоиммунных формах. Трансплантация костного мозга, тимэктомия, антитимоцитарные и антилимфоцитарные глобулины могут быть полезны при аплазии костного мозга(см. главу 48, п. 5). В случае синдрома Фелти, в дополнение к антиревматической терапии, могут быть полезны спленэктомия, иммуносупрессия, плазмаферез, иммуноглобулины внутривенно и цитокины (Freedman, Current Therapy 2008).
686
49. Различные гематологические з аболевания
7. ПОРФИРИЯ Для подробного изучения Puy, Lancet 375, 924; 2010 Группа нарушений обмена веществ,обусловленных нарушением функции одного из 7 ферментов,участвующих в биосинтезе гема (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Характеризуется 2 основными симптомами: фоточувствительность и нейровисцеральные расстройства (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая интермиттирующая форма составляет 2/3 случаев, а пестрая - 1/3, остальные формы очень редки (Bonkovsky, Current Therapy 2010).
a) Криз или острый приступ
Обычно длится несколько дней, восстановление полное, но может занять длительное время, до 1 года в тяжелых формах. Терапия одинаковав 4-х формах: острая интермиттирующая, от дефицита ALA-дегидратазы, пестрая и наследственная копропорфирия. Большинство острых печеночных порфирий требуют госпитализации (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая интермиттирующая форма и форма дефицита ALA-дегидратазы вызывают только приступы, врожденная эритропоэтическая форма, поздняя кожная форма и протопорфирия поражают только кожу,в то время как пестрая форма и наследственная копропорфирия могут вызывать оба, даже если в 60% случаев происходит только поражение кожи (Pierach, Current Therapy 2007). 1. Удаление триггеров; Такие как стресс, инфекции, эндокринные факторы, препараты (барбитураты, CAF, хлорохин, хлордиазепоксид, диазепам, α-метилдопа, пентазоцин, эстроген, но не в форме пластырей и т.д.), избыток алкоголя и голодание (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Симптоматическая терапия Контроль водно-электролитного баланса (см. главу 22), в частности, кальция, магния и натрия. У некоторых пациентов (40%) повышается уровень антидиуретического гормона при выраженной гипонатриемии. В умеренных случаях 2 л физиологического раствора с 5-10% декстрозой или глюкозой (> 200 г/сутки). Анальгетики при абдоминальной и мышечной боли (см. главу 1): Меперидин или морфин, а также парацетамол и аспирин в более легких случаях (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае рвоты применяются парентеральное питание, регидратация и противорвотные препараты (см. ниже) (см. главы 24 и 47 пар 2). Отдых в тишине. Полезен Хлорпромазин Largactyl(см. гл. 15) 25-50 мг/6ч в/м или п/о,в качестве транквилизатора,противорвотного и анальгетического средства (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Если у пациента тахикардия или гипертония полезны β-блокаторы, которые также оказывают слабое блокирующее действие на аминолевулиновую синтетазу (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Нарушения ЦНС наблюдаются в 20-30% случаев: тревога, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, боль и мышечная слабость, вплоть до потребности в респираторной помощи и интубации. Периферические невропатии, которые не реагируют на терапию гемом или сахаром, поэтому их необходимо предупреждать с помощью раннего лечения.
49. Различные гематологические з аболевания
687
Таблица 49.7.1 Классификация порфирий человека 1) Печеночные порфирии 2) Эритропоэтические порфирии (Нормальный свободный порфирин эритроцитов ) (увеличенный свободный эритроцитарный От недостатка порфобилиногенсинтазы*. порфирин) Острая перемежающаяся порфирия* Врожденный** Наследственная копропорфирия* Протопорфирии** Порфирия с дефицитом ALA-дегидразы*. Гепатоэритропоэтические порфирии** Разнообразная порфирия* Поздняя кожная порфирия ** * Острая порфирия /** Хроническая порфирия
В случае выраженной гипонатриемии или судорог противоэпилептическая терапия (см. главу 76). Фенобарбитал, Примидон, Фенитоин и Карбамазепин увеличивают утилизацию гема клетками и противопоказаны (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Габапентин и вигабатрин полезны, поскольку не повышают уровень порфирина и сульфата магния (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 3. Специфическая терапия XX углеводы, в 10% в/в растворе не менее 300 г/сутки (но не >600 г/сутки), которые блокируют аминолевулиновую синтетазу и, следовательно, синтез порфириногена и δ-аминолевулиновой кислоты, прерывая большинство приступов (Bonkovsky, Current Therapy 2010). XX Гем-аргинат Normosang фл. 25 мг.Способствует снижению содержания δ-аминолевулиновой кислоты. Он эффективнее углеводных растворов, действует во всех случаях и является препаратом первого выбора при острых приступах (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более стабилен, чем гемгидроксид Panhematin(не представлен в рынке Италии) и имеет меньше побочных эффектов, в частности, не вызывает нарушений коагуляции и флебита (Pimstone, Current Therapy 2005). Некоторыми он рекомендуется в начале в сочетании с гиперглицидной диетой, не дожидаясь 48 часов, но он должен использоваться только опытным персоналом. Побочные эффекты:лихорадка и тромбофлебит. Для снижения риска развития флебита рекомендуется менять вену ежедневно, использовать центральный катетер или сочетать его с эквимолекулярным количеством альбумина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Дозу 3-5 мг/кг/сутки нужно разбавить в 100 мл физиологическом растворе и вводить в течение 20 минут в течение 4-5 дней, возможно повторно (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Это может способствовать заметному улучшению вплоть до выздоровления, которое обычно происходит через 3-5 дней.
b) Хроническая терапия
Хроническое лечение заключается в предотвращении приступов. Избегайте употребления алкоголя и небезопасных лекарственных средств, особенно тех, которые индуцируют цитохром Р450 и увеличивают печеночный кровоток, а также растительных продуктов, диет с низким потреблением калорий, длительных периодов голодания (Puy, Lancet 375, 924; 2010). У некоторых пациенток они проявляются незадолго до цикла, в этих случаях рекомендуется начинать гиперглицидную диету за 7-14 дней до начала цикла или эстроген-гестагенные контрацептивы или аналоги Gn-RH (см. гл. 86 п. 6), но с риском развития остеопороза при лечении в течение 3-6 месяцев (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В некоторых
688
49. Различные гематологические з аболевания
случаях гем используется в течение 1-2 дней в середине менструального цикла, хроническое введение гема представляет риск гемосидероза (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Спленэктомия может быть использована для снижения степени гемолиза (не все согласны с тем, что она полезна). Беременность не противопоказана, наоборот,состояние многх пациенток улучшается до послеродовой фазы,когда может произойти ухудшение. Риск передачи заболевания составляет 50%, но только 10-20% из них являются симптоматическими. • Givosiran Givlaari амп. подкожно 189 мг/мл. Доза 2,5 мг/кг/мес. Это малая РНК-интерференция(РНКи),направленная на аминолевулинатсинтазу1(ALAS1),одобренная FDA и EMA ,для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и выше с острой печеночной порфирией(Drugs@FDA2019)(EMA.europa.EC 2020)
Кожные порфирии
Нужно защищать кожу от солнца и травм (Bonkovsky, Current Therapy 2010).Обычно типичные солнцезащитные средства являются неэффективными,лучше светоотражающие средства цинка и титана (Pierach, Current Therapy 2007). Нужно лечить любые инфекции.Избегать употребления алкоголя и токсичных веществ (см. выше).Для уменьшения симптомов полезны холестирамин и активированный угол(Bonkovsky, Current Therapy 2010). 1) Наиболее распространенной формой является поздняя кожная порфирия. Предрасполагающие факторы:алкоголь, гепатит, эстрогенная терапия, обогащенная железом витаминная терапия (Bonkovsky, Current Therapy 2010).Методом выбора, практически всегда эффективного, является снижение уровня железа путем кровопускания Salassi, даже при невысоком уровне ферритина (Puy, Lancet 375, 924; 2010) (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Hb следует поддерживать на уровне 11 г/100 мл, 250-500 мл еженедельно в течение 1-2 месяцев, а затем каждый месяц в течение 3-6 месяцев или до тех пор ,пока насыщение трансферрина не станет < 16% или до достижения уровня ферритина ниже нормы. Ремиссии могут длиться годами. Результаты положительны в 80% случаев и могут быть еще лучше, если комбинировать с Дефероксамином Desferal (см. гл. 48 п. 6). Если эта терапия не оказывает никакого эффекта или противопоказана (например, пожилым людям, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пневмопатиями или анемией), можно применять гидроксихлорохин Plaquenil125 мг 2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев (см. главу 74 п. 1), который,по-видимому, связывается с порфирином и выводится почками (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более высокие дозы могут вызывать нарушения вследствие чрезмерной мобилизации порфиринов из печени. Эффективность аналогична предыдущим методам терапии (Knauppinen, Lancet 365, 241;2005). Полезен для подщелачивания мочи. Эти пациенты имеют высокую заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой и должны дважды в год проходить ультразвуковой мониторинг и измерение α-фетопротеина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае терминальной почечной недостаточности эритропоэтин снижает содержание железа, вводя его в гемоглобин (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2) Врожденная эритропоэтическая порфирия или болезнь Гюнтера (на сегодняшний день в мире зарегистрировано около 100 случаев). Одни предлагают гипертрансфузии,которые уменьшают гемолиз, другие трансплантацию костного мозга и печени,
49. Различные гематологические з аболевания
689
которые, даже если не излечивают болезнь, могут спасти жизнь. Спленэктомия дает противоречивые результаты. Таблица 49.7.2.
Тип порфирия (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Дефицит фермента
Сукцинил CO-A + Глицин ↓ δ Аминолевулиновая ALA-Синтетаза кислота ↓ Порфобилиноген ALA-Дегидратаза ↓ Уропорфилобилоген I PGB-дезаминаза ↓ Уропорфилобилоген II UROIII синтетаза ↓ копропорфобилиноген ↓ протопорфириноген ↓
порфирия
симптомы
терапия
–
–
–
Плюмбопорфирия
Невролог.
Глюкоза + эметин Глюкоза + эметин Избегайте солнца
П. Острая интерНевролог. миттирующая П. Врожденная эри- Кожные тропроэтическая болезнь Гюнтера Уро-декарбоксилаза П.Поздняя кожная Кожные Копро-оксидаза
Наследственная копропорфирия
Протопорфирин IX + гем ПРОТОоксидаза ↓ Гем Железо-хелатаза
П Разнообразная
Кровопуск. Хлорохин Кожные и невро- Глюкоза + логические. эметин
Кожные и неврологические. Эритропоэтическая Кожные протопорфирия
Глюкоза + эметин Избегайте солнца + β-каротин
Можно использовать активированный уголь 30-60 г/6ч. Витамин А повышает устойчивость к солнечному свету. 3) Эритропоэтическая протопорфирия.Нужно использовать β-каротин, начиная с 30-60 мг, который может быть увеличен до 400 мг/ сутки, стремясь к уровниям в плазме 600-800 мкг/дл, что повышает устойчивость к солнечному свету. Эффект проявляется через 2-3 месяца и эффективен более чем в 80% случаев. В исключительных случаях ЕМА рекомендовала выдать регистрационное удостоверение (MA) лекарству на основе (AIC) имплантатата Afamelanotide Scenesse подкожно 16 мг,агониста рецептора меланокортина 1(MC1-R) для предотвращения фототоксичности у взрослых с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП), имеющих ограниченные терапевтические альтернативы.FDA одобрило его использование для безболезненного увеличения светового воздействия у взрослых пациентов с фототоксичными реакциями в анамнезе. Трансплантация костного мозга может быть полезной,по-видимому,излечивающей, но слишком опасной для неосложненных случаев. Спленэктомия бесполезна. Гематин, холестирамин или солюбилизаторы желчи оказались полезными только при трансплантации печени, но не при печеночном поражении (Bonkovsky, Current Therapy 2010).
8. ГЕМОХРОМАТОЗ Для подробного изучения Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011 Профилактика:определение уровня насыщения трансферрина и ферритина у детей и братьев; поиск с помощью генетических тестов мутации H63D и C282Y гена HFE, ответственных, если они гомозиготны,за 90% случаев (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).
690
49. Различные гематологические з аболевания
У бессимптомных пациентов но с насыщенностью трансферрина > 45% необходима дальнейшая диагностика. Биопсия печени показана в сомнительных случаях или при значениях ферритина > 1000 нг/мл из-за риска цирроза.Увеличивает риск редких инфекций, таких как иерсиния. Информативен индекс железа в печени, который рассчитывается путем деления концентрации в мкмоле/г сухого веса на возраст в годах. Обычно значение при гемохроматозе > 1,9, а при накоплении по другой причине - < 1,9 (Tung, Current Therapy 2004). zz Причинно-следственная терапия возможна только во вторичных формах. zz Кровопускания. Они безопасны, эффективны и экономичны. Они являются методом выбора для выведения железа и профилактики поражения печени, миокарда и поджелудочной железы (за исключением случаев, когда анемия или гипопротеинемия противопоказана пациентам) у всех пациентов с повышенной насыщенностью трансферрина и концентрацией ферритина в сыворотке крови > 300 мг/мл у мужчин, и > 200 мг/мл у женщин (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).Нужно начинать с 500 мл 1 раз/нед до получения ограниченного по железу эритропоэза, при значениях Hb < 13 г/дл у мужчин и < 11 г/дл у женщин, низких значений насыщения трансферрина < 30% и ферритина < 50 мкг/ л(Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), кровопускание можно проводить до 1 раз в 3-4 месяца. Каждые 500 мл кровопускания содержат около 250 мг железа, поскольку 1 мл эритроцитов содержит 1 мг железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Обычно ферритин падает на 1мкг/л на каждые 3-4 мг отрицательного баланса железа. Значения насыщения трансферрина, во многих случаях, остаются высокими, даже если избыток железа был удален,в то время как ферритин нормализуется (Hershko, Current Therapy 2005). Когда Hb падает и стабилизируется на уровне 10 г/дл в течение месяца без кровопускания, избыток железа,вероятно корректируется. Иногда это может занять 2-3 года. Полезно начать кровопускание до того, как симптомы начнут проявляться, чтобы предотвратить необратимое повреждение,которое может быть остановлено только терапией. Если избыток железа полностью удаляется, продолжительность жизни будет нормальная. Многие пациенты с симптомами заболевания имеют более 20 г железа и нуждаются в повторных кровопусканиях (30-130 у мужчин и 10-50 у женщин). Полезно в сочетании 1 мг фолиевой кислоты в день. В некоторых центрах проводится эритроцитоферез, который состоит из забора эритроцитов и реинфузии плазмы, с незначительными побочными эффектами и уменьшением железа в два раза (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). zz Рацион питания не имеет большого значения,нужно избегать употребления алкоголя, продуктов с высоким содержанием железа и витамина С, который увеличивает усвоение железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). zz Хелатирующие агенты (см. главу 45 пар. 1, главу 48 пар. 6) играют ограниченную роль и показаны только когда кровопускание противопоказано,например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при наличии анемии или при наличии затрудненных доступов (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Дозировка 20-50 мг/кг (Adams,Current Therapy 2006). В подтвержденных случаях дефероксамин следует вводить в течение 10-12 часов 5 дней/
49. Различные гематологические з аболевания
691
неделю в течение 2-3 лет в развернутых случаях, а в бессимптомных случаях в течение 6-12 месяцев. Исследуется деферазирокс (см. гл. 48 п. 6). zz Лечение сердечной недостаточности, диабета, артрита, цирроза (см. соответствующие главы). Из нелеченых пациентов 1/3 умирают от сердечной недостаточности, 1/3 от комы или рака печени и 1/4 от пневмонии или гематемеза.Сердечная недостаточность и неспецифические симптомы, такие как усталость, дискомфорт, боль в правом подреберье, гепатомегалия, обычно улучшаются при кровопускании,а артриты и эндокринопатии (диабет, импотенция, аменорея и гипогонадизм) лишь в 20% случаев. Диабет присутствует у 70% пациентов с циррозом печени и только у 10% пациентов, не страдающих циррозом печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в этих случаях в 200 раз выше и не снижается при лечении. Могут быть показания к трансплантации печени. Трансплантация печени, как правило, не приводит к повторному накоплению железа, если у донора HFE является нормальным (Powell, Current Therapy 2008).
НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ МИEЛОЛИМФОПАТИИ
50
Я ограничусь описанием в основном используемых препаратов, и примером лечения,отнеся остальное к конкретным трактатам. Лечение антибластическими препаратами описано в главе 17. В случае острых миелолимфопатиях ранняя диагностика и лечение имеют большое значение и должны быть начаты как можно раньше после коррекции различных отклонений, особенно биохимических и гемостатических. Поддерживающая терапия: трансфузии продуктов крови отфильтрованных по лейкоцитам,для снижения аллогенной чувствительности, которое может привести к рефракторности к переливанию тромбоцитов и поставить под угрозу возможность трансплантации стволовых клеток. Облученные эритроциты (см. гл. 91 п.13) для предотвращения РТПХ и воздействия цитомегаловируса (O’Brien, Current Therapy 2008). Эритропоэтин и GCSF обычно не назначают из-за риска стимулирования злокачественных клонов (O’Brien, Current Therapy 2008). Гепарин, свежая плазма или криопреципитаты при коагулопатиях. Профилактика и раннее лечение инфекций при температуре > 38°. Полезны антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, следует избегать бактериостатических антибиотиков, поскольку они неэффективны у пациентов с гранулоцитопенией и могут противодействовать бактерицидным антибиотикам(Grunwald, Current Therapy 2007). Контроль кислотно-щелочного баланса, электролитного баланса и почечной функции. В случае гиперлейкоцитоза (>80 000 бласты/мл) показан экстренный лейкоферез и быстрое начало химиотерапии во избежание легочного и церебрального лейкоцитоза, который может быть смертельным, гидратация, циторедукция гидроксимочевиной и профилактикасиндрома лизиса опухоли (см. главу 17, пункт 3) (O’Brien, Current Therapy 2008)
1. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Pui, Lancet 371, 1030; 2008 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009; 2009 По классификации FAB (франко-американо-британская группа) выделяют: L1 30%, L2 60%, L3 10%. У детей наиболее распространенным является первый вариант, характеризующийся лучшим прогнозом. На долю лейкемии приходится 30-35% случаев опухолей у детей <15 лет (это самый распространенный вид рака в этой возрастной группе), 80% представлена лимфатической формой (O’Brien, Current Therapy 2008). За исключением пациентов со зрелой В-клеточной формой, проходящих курс интенсивной химиотерапии в течение коротких периодов времени (высокие дозы метотрексата, цитарабина и циклофосфамида), терапия основывается на индукции-ремиссии, консолидации и поддерживающей фазе (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Индукция (4-6 недель). Целью является ликвидация 99% лейкозных клеток и последующее восстановление нормального
694
50. Неопластические миeлолимфопатии
кроветворения (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Винкристин 1,5 мг/ м2/нед в/в + Преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 4 недель п/о(некоторые предпочитают дексаметазон, который дает лучшие результаты в ЦНС)+ L аспарагиназа 6000 U/м2 в/м в дни 3-5-710-12-14-17-19-21 + Метотрексат (6 мг < 1 года, 8 мг от 1 до 2 лет; 10 мг от 2 до 3 лет; 12 мг от 2 до 3 лет; 12 мг >3 лет. У взрослых и в менее благоприятных случаях первые 3 препарата могут сочетаться с Даунорубицином 45 мг/м2/сутки в течение 3 дней (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В наиболее подверженных риску случаях могут быть связаны циклофосфамид или другие препараты.Он вызывает ремиссию у 95% детей с низким уровнем риска и 80% пациентов с высоким уровнем риска. Некоторые начинают с 6 препаратов вместе плюс интратекальная терапия. Консолидация (6 месяцев). Цель заключается в уничтожении остаточных лекарственно-устойчивых клеток для снижения рецидивов. Преднизолон должен быть приостановлен через 14 дней + 6 меркаптопурин 75 мг/м2 п/о в 0 и 28 дни + метотрексат в указанных выше дозах,в 0-7-14 и 21 дни. Цитарабин, 6 тиогуанин, винкристин и аспарагиназа также могут быть использованы (O’Brien, Current Therapy 2008). Поддерйижающая терапия(2 года для женщин и 3 года для мужчин с худшим прогнозом) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Он рассчитан на 6 ежедневных меркаптопурина + еженедельный метотрексат + ежемесячный винкристин + дексаметазон в течение 5 дней (O’Brien, Current Therapy 2008). Постремиссионная терапия более проблематична у взрослых, чем у детей. При поздних рецидивах используются одни и те же препараты с ремиссиями в 50% случаев. При ранних рецидивах или в случае отсутствия ответа используются такие препараты, как цитарабин, митоксантрон, амсакрин с ответом в 30-40% случаев. Результаты Полная ремиссия достигается у 98% детей и 85% взрослых. Выживание без рецидивов в течение 5 лет с применением современных протоколов продлено до 10 лет: 50% взрослых и 80% детей (O’Brien, Current Therapy 2008). Прогноз лучше в случаях с “обычными клетками”,более неблагоприятен в случаях с исходным количеством лейкоцитов более 100 000/мм3 или с увеличением средостения или с лейкемической менингопатией,и в случаях Тили В-клеточного лейкоза или при определенных хромосомных транслокациях, таких как Т(4;11) и Т(9;22) (The Grunwald 2007). Таблица 50.1.1
Лучший прогноз
XX возраст от 2 до 10 лет XX отсутствие маркеров T или B XX при отсутствии иркулирующих XX отсутствие циркулирующей филаиммунных комплексов дельфийской хромосомы XX количество циркулирующих бластов XX незначительная или отсутствующая < 10,000e органомегалия ,не вовлечение ЦНС
Первым выбором у пациентов младше 40 лет является трансплантация стволовых клеток между кровными родственниками в фазе первой ремиссии (50% положительных результатов по сравнению с 20-30% при рецидивах), даже если это увеличивает риск ранней смертности.У взрослых выживаемость увеличивается с 30-40% до 45-75% (Hon-Pui, NEJM 354, 166; 2006). Полезен в устойчивых случаях и при наличии филадельфийской хромосомы (Pui, Lancet
50. Неопластические миeлолимфопатии
695
371, 1030; 2008) (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Многие пациенты с поражением ЦНС достигают полной ремиссии, но имеют рецидивы при продолжении лечения. Для уменьшения рецидивов на уровне ЦНС (которые возникают в 20-50% случаев), после достижения полной ремиссии назначают интратекальное введение метотрексата 5 мг/3 дня (см. также главу 17), пока ЦСЖ не станет “чистым”. В качестве альтернативы можно использовать метотрексат + цитарабин + гидрокортизон (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Лучевая терапия может вызывать опухоли,умственную отсталость и эндокринопатии и поэтому зарезервирована для особых случаев. Если после 3-4 лет терапии рецидивов лейкоза не произошло, некоторые авторы приостанавливают терапию. Терапия должна продолжаться в течение 2 лет у женщин и 3 лет у мужчин.Риск рецидивов считается очень низким, если пациент не проходил терапию в течение 4 лет и имел полную ремиссию в течение 7 лет.Перед прекращением терапии необходимо как можно более полно определить состояние ремиссии с костной тканью,аспирация костного мозга в 2-3 местах, провести биопсию кости и у мужчин двустороннюю открытую биопсию яичка. В последнее время при использовании ингибитора тирозинкиназы Imatinib Glivec 600-800 мг/сутки (см. п. 3) результаты выглядят лучше.Blinatumomab Blincyto одобрен EMA у детей старше 1 года с рецидивами или рефрактерными формами и у врослых с минимальной остаточной болезнью,а также у Ph-отрицательных,но также и Ph-положительных пациентов,если их опухоль не ответила на предыдущее лечение по меньшей мере двумя ингибиторами тирозинкиназы и не имеют альтернативных вариантов лечения(EMA.europa.eu 2015) .Одобренный EMA препарат Tisagenlecleucel Kymriah,который содержит собственные T-клетки пациента,которые были генетически модифицированы в лаборатории для производства белка,называемого химерным антигенным рецептором(CAR)который может связываться с другим белком на поверхности раковых клеток,называемым CD19 (EMA.europa. eu 2018).Calaspargase pegol Asparlas (не продается в Италии) был одобрен FDA для детей и молодых взрослых пациентов в возрасте от 1 месяца до 21 года(Drugs@FDA 2021).Аспарагиназа erwinia chrysantemi рекомбинантная Rylazetm амп. в/м 10 мг (не продается в Италии) аспарагин-специфический фермент длительного действия,одобренный FDA в качестве компонента мультиагентной схемы химиотерапии длительного действия для лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфобластной лимфомы у взрослых пациентов и детей 1 месяца и старше,у которых развилась гиперчуствительность к e. coli (Drugs@FDA 2021).Доза;25mg/м2/48ч. (Drugs@FDA 2021)
2. ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Составляет 80% острых лейкозов у взрослых и 20% у детей (O’Brien, Current Therapy 2008). Включает 7 вариантов в соответствии со схемой FAB (Франко-американо-британского сотрудничества): М1: Острый недифференцированный миелоидный лейкоз 11% М2: Высокодифференцированный лейкоз 30% М3: Острый промиелоцитарный лейкоз 10%
696
50. Неопластические миeлолимфопатии
М4: Острый миелоцитарный лейкоз 20%. М5: Острый моноцитарный лейкоз 10% М6: Острый эритролейкоз 5 %. М7: Острый мегакариобластный лейкоз 5%. Лечение по-существу такое же, за исключением М5, который хорошо реагирует на Etoposide Vepesid таб 50-100 мг, который сочетают с дозами 75 мг/м2/день в течение 7 дней (Larson, Current Therapy 2005). При типе М3 полезен третиноин Vesanoid 45 мг/ м2/сутки в два приема во время еды, который значительно улучшил результаты с ремиссиями у 80-90% пациентов с M3, однако он должен быть связан с Даунорубицином (Kolitz, Current Therapy 2009). Может вызывать синдром ретиноевой кислоты с одышкой, задержкой жидкости, сухостью кожи и слизистых оболочек, головной болью, псевдоопухолями головного мозга, гипертриглицеридемией и изменениями печени, увеличением веса, лихорадкой, плевральным и перикардиальным выпотом, иногда даже отеком легких и респираторным дистрессом .Нужно немедленное лечение кортизоном, потому что это может привести к летальному исходу (O’Brien, Current Therapy 2008). В случае рецидивов, может сочетаться триоксид мышьяка Trisenox 0,15 мг/кг/сутки в/в в течение 2 часа до достижения ремиссии (85% случаев) (Kolitz, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, сыпь, кардиотоксичность (пируэтная тахикардия и удлинение интервала QT), нейротоксичность и гепатотоксичность (Erba, Current Therapy 2003).Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Индукция: Дозы являются стандартными независимо от количества клеток, поскольку они направлены на создание аплазии костного мозга,но следует контролировать функцию печени (Grunwald, Current Therapy 2007). Смертность, связанная с терапией, составляет 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009). zz Даунорубицин 45-90 мг/м2 в/в от 0 до 2 суток или Идарубицин 12 мг/м2 в течение 3 сут. zz Этопозид 75 мг/м2 в/в в течение 7 дней, 6 Тиогуанин 100 мг/м2 п/о от 0 до7 дней., zz Цитарабин 100-200 мг/м2 в/в в течение 3-7 дней zz Интратекальный цитарабин в день 0, (20 мг < 1 года, 30 мг < 2 лет, 50 мг < 3 лет и 70 мг > 3 лет). Консолидация:Через 4-6 недель после достижения ремиссии (< 5% миелобластов): zz Цитарабин: 300 мг/м2 в/в/12ч ,12 доз. zz Даунорубицин 30 мг/м2 в/в на 6-й день . Хроническая поддерживающая терапия не требуется (Kolitz, Current Therapy 2009). Результаты Ремиссии, хотя и зависят от возраста, достигаются в 60-80% случаев, 70-90% < 60 лет и 40-60% > 60 лет (Larson, Current Therapy 2005). Хотя ремиссии достигают более 85% детей, менее 40% из них остаются без рецидивов в течение 12-18 месяцев. Без дальнейшего лечения рецидивы возникают в 85% случаев в течение 1 года при среднем безрецидивном периоде 4 мес. Негативными прогностическими факторами являются возраст > 40 лет, цитопения вследствие дисплазии спинного мозга и некоторые иммунофенотипические маркеры, такие как CD34 (Grunwald, Current Therapy 2007). Некоторые предлагали в устойчивых случаях высокие дозы
50. Неопластические миeлолимфопатии
697
цитарабина (2 г/м2 2 раза в день, 18 доз). В некоторых случаях (35%) отмечаются длительные ремиссии (более 3-5 лет), при приостановке терапии , без рецидивов. Трансплантация костного мозга стала методом выбора для лечения молодых людей в возрасте до 45 лет в первой ремиссии с миелодиспластическим синдромом (70% положительных результатов),предлейкемическими состояниями или вторичной лейкемией или во второй ремиссии и при наличии совместимого донора. Доступность аллогенного донора ограничена 30-35% (Kolitz, Current Therapy 2009). В возрасте от 45 до 60 лет и при отсутствии донора рассматривают возможность аутологичной трансплантации костного мозга. Рецидивы возникают у 40% реципиентов костного мозга и у 71% реципиентов без трансплантации,даже если 4-летняя выживаемость сопоставима со смертностью,связанной с самой трансплантацией. Ответ менее удовлетворителен в случае сильного лейкоцитоза или в возрасте > 50 лет или отмеченном кровотечении или инфекцией в начале заболевания. Перспективно использование моноклональных антител, таких как Gemtuzumab Mylotarg (не продается в Италии) 9 мг/м2 дважды с интервалом в 2 недели, что обычно дает короткую ремиссию, и комбинированных препаратов,таких как клофарабин и лестауртиниб, в случае рецидивов (O’Brien, Current Therapy 2008).FDA одобрило Ivosidenib Tibsovo в качестве ингибитора изоцитратдегидрогеназы-1,показанного для лечения взрослых пациентов при рецидивирующих или рефрактерных формах с чувствительной мутацией IDH1,обнаружены тестом,одобренным FDA (Drugs@FDA 2018).Gilteritinib Xospata одобрен EMA в качестве монотерапии для лечения врослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой с мутацией гена FLT3 (EMA. europa.eu 2019).Glasdegib Daurismo таб. 25-100 мг (не продается в Италии) представляет собой ингибитор пути передачи сигнала Hedgehog,показанный в комбинации с низкими дозами цитарибина для лечения пациентов с диагнозом de novo или вторичным остром миелоидным лейкозом у взрослых пациентов,которые не могут пройти стандартную индукционную химиотерапию (EMA. europa.eu 2021).Аллогенная трансплантация стволовых клеток рекомендуется при вариантах с высоким риском рецидива,но ее обычно избегают при вариантах с благоприятным прогнозом,например,при транслокациях T(8;21), T(16;16), Inv(16)
3. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007 г. На него приходится 7-15% случаев лейкоза у взрослых (Mughal, Current Therapy 2004). Клинические Выделяют три фазы: хроническая, ускоренаспекты 50.3.1 ная и бластная, средняя продолжительность которых составляет 3 года, 6-18 мес. и 2-6 мес. соответственно. Ранняя диагностика и новые терапевтические протоколы оказывают благоприятное воздействие, особенно на первом этапе. Недавно терапия изменилась с испольJAMA http://com4pub.com/ зованием иматиниба или STI-571 ингибитора qr/?id=353 тирозинкиназы Glivec капс.100 мг, который стал препаратом выбора, поскольку имеет более высокий процент успеха (80-98%), чем предыдущие методы лечения (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Побочные эффекты
698
50. Неопластические миeлолимфопатии
(хорошо переносится): тошнота, рвота, отеки, мышечные судороги, сыпь, диарея, нейтропения, задержка жидкости,тромбоцитопения,повышение активности трансаминаз и билирубина. Дозировка: 400 мг/сутки внутрь во время обеда. Полный гематологический ответ достигается в 98% случаев против 56% и цитогенетический (исчезновение филадельфийской хромосомы) в 87% случаев против 15% (The Med. Letter 1283; 2008). У пациентов с ремиссией необходимо проводить последующее наблюдение каждые 3 месяца с помощью молекулярного анализа ПЦР.Возникает проблема развития резистентности,некоторые из которых можно преодолеть увеличением дозы до 600-800 мг/сутки (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). • Dasatinib Sprycel табл. 20-50-70 мг для приема внутрь целиком, мультикиназный ингибитор,одобрен FDA в качестве второго варианта или в случае устойчивости к Иматинибу. Не сочетайте ингибиторы помпы или лекарственные препараты, которые влияют на .CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Доза 70 мг/12ч (The Med. Letter 1265; 2008). Nilotinib Tasigna одобрен для пациентов с положительной филадельфийской хромосомы в хронической или ускоренной фазе а также у пациентов, устойчивых к Иматинибу (The Med. Letter 1265; 2008). Доза 400 мг/12ч. Противопоказан при удлинении интервала QT, гипокалиемии и гипомагниемии (The Med. Letter 1265; 2008). •Bosutinib Bosulif одобрен для второй линии лечения на всех стадиях лейкемии (The Med. Letter 1424; 2013). •Ponatinib Iclusig табл. 15-45 мг. Доза 45 мг/сутки. Он ингибирует белок BCR-ABL и является единственным эффективным средством против мутации T315l, присутствующей у 20% пациентов, устойчивых к лечению (The Med. Letter 1424; 2013). Временно приостановлено FDA из-за риска образования тромбов и серьезного сужения кровеносных сосудов, он был возвращен на рынок с более ограниченными показаниями (The Med. Letter 1434; 2014). •Asciminib Scemblix таб. 20-40 мг (не продается в Италии) ингибитор киназы,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с ph+ ХМЛ в хронической фазе,ранее получавших два или более ингибиторов тирозинкиназы (Drugs@FDA 2021).Доза; 80мг/сутки,воздерживаясь от еды как минимум за 2 часа до и 1 час после приема (Drugs@FDA 2021) Интерферон α-2a или 2b, который с 80 года был первым выбором, в настоящее время редко используется из-за своей токсичности (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применение лейкафереза не дало желаемых результатов и полезно только в отдельных случаях, например, при беременности,нарушении мозгового кровообращения или лейкоцитозе >100 000/мм3, приапизме, дыхательной недостаточности, затуманенном зрении и изменении психического состояния . Гидроксимочевина и бусульфан сегодня используются редко. Трансплантация костного мозга дает хорошие результаты, особенно если она проводится в хронической стадии у пациентов младше 20 лет при наличии донора и в течение второго года заболевания. 70% из них излечиваются от лейкемии через 3-5 лет (Tannir, Current Therapy 2003). Аллогенная трансплантация между HLA -идентичными братьями и сестрами наиболее эффективна при раннем проведении (в 40-70% случаев при проведении в хронической фазе,15-25% при проведениии в ускоренной фазе и 15% при проведении в бластной фазе (Enright, Current Therapy
50. Неопластические миeлолимфопатии
699
2008). Показан пациентам <60 лет с совместимым донором. В 60% случаев это может быть излечивающим, в возрасте <40 лет процент возрастает до 70-80% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сегодня трансплантация стволовых клеток рассматривается только в следующих случаях-после 6 месяцев неудачного лечения иматинибом,если пациент старше 30 лет,а если ему меньше 30 лет ,то это второй вариант(Enright, Current Therapy 2008). При сопутствующем тромбоцитозе используется анагрелид Xagrid (см. главу 49, п. 2).Прогрессирующий ХМЛ (ускоренная или взрывная фаза) лечится теми же препаратами, что и острый, но с плохими результатами (The Med. Letter 1106; 2001). Спленэктомия зарезервирована для отдельных случаев и имеет недоказанную эффективность. Показания: XX Симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия, не реагирующая на терапию. XX Тромбоцитопения,при которой противопоказана терапия. XX Устойчивая анемия. Результаты Средняя выживаемость 3-4 года возросла до 5-6 лет при применении интерферона и, как ожидается,превысит 10 лет при использовании иматиниба (Brentjens, Current Therapy 2005).
4. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Dighiero, Lancet Клинические 371, 1017; 2008 аспекты 50.4.1 Представляет собой наиболее распространенную форму лейкемии во взрослом возрасте, обычно поражает в пожилом возрасте, в среднем около 70 лет.Учитывая хронический и вялотекущий характер заболевания, терапия предназначена для симптоматических OMaR случаев (50%) (прогрессирующая устаhttp://com4pub.com/ qr/?id=354 лость, симптоматическая лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, анемия или тромбоцитопения) или для молодых людей с прогрессирующим заболеванием (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013t, 37) (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). На стадиях 0 и I: терапия не требуется, хотя некоторые считают, что она может увеличить выживаемость на 10-15 лет. На II стадии: терапия показана только молодым людям с симптомами, не страдающим другими тяжелыми заболеваниями. При III и IV стадиях;показана пролонгированная медикаментозная терапия.Выживаемость на 4 года,которая в противном случае составило бы 20 месяцев. Начальное лечение прогрессирующего или симптоматического хронического лимфатического лейкоза обычно включает Fludarabina Fludara, ритуксимаб и циклофосфамид (The Med. Letter 1455; 2015). Недавнее введение моноклональных антител в сочетании с алкилирующим агентом позволило достичь эффективности также у пожилых пациентов и в случаях непереносимости химиотерапии (The Med. Letter 1455; 2015). Средняя выживаемость составляет 6 лет, 25% - более 10 лет. С флударабаином 2 -летняя выживаемость составляет > 90%). В этом случае более важно решить, когда лечить, чем как лечить.
700 Таблица 50.4.1.
50. Неопластические миeлолимфопатии Показания к лечению (Brentjens, Current Therapy 2005)
1) анемия с Hb < 11 г/100 мл 2) симптомы 3) тромбоцитопения< 100.000/µL 4) болезненные лимфаденопатии 5) удвоение количества лимфоцитов за < 3 мес. при лимфоцитозе > 100.000/µL zz Противоопухолевые препараты (см. главу 17): Fludarabin Fludara заменил хлорамбуцил, который в дозах 0,5-1 мг/кг/3 нелели в течение 6 месяцев был препаратом выбора.Он получает более высокий процент ответов и в течение более длительного периода времени. Положительные ответы получены в 80% случаев (по сравнению с 50%) с полной ремиссией в 35% (по сравнению с <5%). Дозировка: 25 мг/м2/сутки в/в в течение 5 дней/месяц в течение 4-6 месяцев. Флударабин противопоказан в случае аутоиммунной гемолитической анемии, так как может усугубить ситуацию. Часто сочетается с циклофосфамидом (250 мг/м2/м2/в течение 3 дней) и моноклональным антителом Ритуксимабом, поскольку он дает лучшие результаты (Enright, Current Therapy 2008). Иммунодепрессивный эффект является мощным и может длиться месяцами или годами, и переливание крови должно проводиться с помощью облученных продуктов и средств контроля CMV (Enright, Current Therapy 2008). Пентостатин, Nipent амп. в/в 10 мг, аналог пурина,менее миелотоксичен, чем флударабин и может быть достойной альтернативой с положительными ответами в 74% и полным в 19% . Дозировка: 4 мг/м2/15 дней. Бендамустин гидрохлорид Levact, новый алкилирующий агент, который действует, активируя реакции на повреждение ДНК и индукцию p53-зависимых генов, активирующих апоптоз.Одобрено FD. Доза при монотерапии анализ 100 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й день 28-дневного цикла в течение 6 циклов,в сочетании с Ритуксимабом 70 мг/м2 (The Med. Letter 1299; 2009). Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, лихорадка и усталость. Иногда сопровождается инфузионным синдромом с лихорадкой, гипотензией, ознобом, скованностью и миалгией (The Med. Letter 1299; 2009). Его не следует применять при умеренно тяжелых нарушениях функции печени и почек. zz Моноклональные антитела: (см. главу 17) перспективной является сочетание с Rituximab Mabthera амп. в/в или в/м 100-500 мг в дозах 375 мг/м2/3 раза/нед и Alemtuzumab Mabcampath амп. в/в 30-100-500 мг в дозах 30 мг подкожно 3 раза/нед (возможно более активный, но также более токсичный),которые вызывают лизис B лимфоцитов с реакцией в 33% случаев рефрактерных к флударабину.Антитела Ofatumумab Arzerra анти- CD20-антитело, одобренное FDA в случаях невосприимчивых к флударабину и алемтузумабу. Побочные эффекты: Опасные инфузионные реакции и лейкоэнцефалопатия (The Med. Letter 1341; 2011). Недавно одобренный FDA в сочетании с хлорамбуцилом, Obinutuzumab Gazyvaro, гуманизированным монокональным анти-CD20 антителом (The Med. Letter 1455; 2015).Acalabrutinib Calquence капс.100мг является селективным имгибитором тирозинкиназы Брутона(ВTK) ,которая представляет собой сигнальную молекулу путей рецептора антигена B-клеток(BCR) и рецептора цитокинов.В B-клетках передача сигналов ВТК приводит к выживанию и
50. Неопластические миeлолимфопатии
701
пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии,миграции и хемотаксиса.В качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфолейкозом.В качестве монотерапии показан для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом,получивших хотя бy одну предшествующую терапию. Побочные эффекты; инфекции верхних и нижних дыхательных путей,герпесные инфекции,нейтропения,анемия,индукция опухолей кожы,диарея и рвота(EMA.europa.eu 2021) zz Кортизоны (см. главу 13): инфекции увеличиваются и не улучшают результаты, полученные при применении хлорамбуцила, поэтому рекомендуется использовать их в больших дозах, таких как 1 мг/кг/сутки, в следующих случаях XX пациенты, получающие курс радиотерапии и противоопухолевые препараты с устойчивочтью. XX аутоиммунная гемолитическая анемия после спленэктомии. У 15-20% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, поддающиеся лечению кортизоном. XX тяжелая тромбоцитопения с глобальным замещением костного мозга. zz Ингибитор киназы: одобренный FDA препарат Ibrutinib Imbruvica для лечения второй линии (The Med. Letter 1440; 2014). До: 420 мг/сутки (The Med. Letter 1440; 2014). Также одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема и мантийно-клеточной лимфомы, редкой формы В-клеточной неходжкинской лимфомы (The Med. Letter 1440; 2014). Побочные эффекты: диарея, тошнота, сыпь, лихорадка, периферические отеки, инфекции, цитопения и астения (The Med. Letter 1440; 2014). Метаболизм по CYP3A. В результате монотерапии наблюдался высокий процент длительного ответа(The Med. Letter 1440; 2014). Иделалисиб был одобрен в сочетании с Ритуксимабом для лечения пациентов с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом (The Med. Letter 1455; 2015).Duvelisib Copiktra (не продается в Италии) был одобрен EMA для лечения рецидивов или рефрактерных случаев,а также малых лимфоцитарных лимфом и фолликулярных лимфом,рефрактерных как минимум к двум предыдущим системным терапиям(EMA.europa.eu 2022) zz Селективные ингибиторы Bcl-2. Bcl-2 - это сверхэкспрессируемый антиапоптотический белок во многих CLL клетках, который увеличивает выживаемость раковых клеток и связан с повышенной устойчивостью к химиотерапии. Недавно FDA одобрило препарат Venetoclax Venclexta табл. 10-50-100 мг (не продается в Италии) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с делецией 17p, получивших по крайней мере одну предыдущую терапию. Венетоклакс связывается непосредственно с Bcl-2 и индуцирует in vitro апоптоз в раковых клетках, которые сверхэкспрессируют белок (The Med. Letter 20; 2016). zz Перспективны: Леналидомид, Офатумумаб и Акадезин. zz Пересадка костного мозга. Использовались как аутологичные, так и аллогенные трансплантаты (предпочтительнее), но с высокой смертностью, высоким процентом рецидивов и лишь небольшой долей длительных ремиссий (Brentjens, Current Therapy 2005). Аллотрансплантация с большей вероятностью будет успешной до начала полихимиотерапии с инфекционными осложнениями (The Med. Letter 1341; 2011). Показания: пациенты младше 55 лет с
702
50. Неопластические миeлолимфопатии
совместимым донором и прогрессирующим и рефрактерным заболеванием. Это может быть исцелением zz Радиотерапия. Обычно применяется при локальном лечении крупных лимфатических узлов или выраженной спленомегалии с симптомами компрессии или кожными проявлениями заболевания. Она менее эффективна, чем при хроническом миелоидном лейкозе. zz Спленэктомия предназначена для случаев с устойчивым гиперспленизмом. zz Противоположные результаты при использовании лимфоцитофереза и интерферона. zz Осложнения терапии: анемия, кровотечения и инфекции являются одни из основных причин смерти и связаны с иммуносупрессией и дисфункцией Т-клеток и нейтрофилов (Brentjens, Current Therapy 2005). В случае нейтропенической лихорадки, определяемой как температура >38°C при количестве нейтрофилов <500 мм3, рекомендуется эмпирическое применение пиперациллина/тазобактама (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Рекомендуется вакцинация против гриппа,пневмококка и Haemophilus influenzae (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Переливание тромбоцитов показана,когда количество тромбоцитов <10 000 мм3 или в случае лихорадки, если <20 000 мм3 или если есть симптомы кровотечения при количестве тромбоцитов около 50 000 мм3. Следует избегать использования НПВП (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Профилактика с помощью факторов,стимулирующих созревание гранулоцитов, такими как Пегфилграстим или Филграстим (см. пункт 6 главы 49), снижает риск развития нейтропенической лихорадки у 50% пациентов (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).Фактически они используется у пациентов, проходящих химиотерапию с высокой частотой развития нейтропенической лихорадки или у пациентов >65 лет, при наличии сопутствующих заболеваний или клинического анамнеза, или при наличии нарушений костного мозга в результате химиотерапии или радиотерапии (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Дозировка: Фильтрастим 5 мкг/кг/день подкожно,до достижения нормального количества нейтрофилов, Пегфильграстим 6 мг/сутки в начале каждого цикла химиотерапии. Оба препарата следует вводить примерно через 24 часа после введения химиопрепаратов (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Другие возможные отдаленные осложнения могут включать периферическую невропатию, особенно после химиотерапии алкалоидами Винки, кардиомиопатию, особенно в случаях с антрациклинами, гипотиреозом, гипогонадизмом, повышенной резистентностью к инсулину и дислипидемией (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).
5. РАЗНОЕ XX Триколейкемия или ретикулоэндотелиоз (волосатоклеточ-
ный лейкоз). Не следует лечить бессимптомные случаи,а 10% никогда не требуют терапии. Выбор из 2-х хлордезоксиаденозин или Cladribina Leustatin 0,14 мг/кг/сутки в течение 7 дней с положительными ответами в 95% случаев и полной ремиссией в 80% случаев. Интерферон α
50. Неопластические миeлолимфопатии
703
2b теперь используется меньше. Азацитидин позволяет добиться стойких ремиссий более чем в 80% случаев). Средняя выживаемость раньше составляла 6 лет, и только треть пациентов выживали более 10 лет, в то время как сейчас более 90% выживают больше 10 лет. Lumoxiti moxetumomab pasudotox порошок для раствора в/в 1 мг предсавляет собой CD22 направленный иммунотоксин,предназначенный для направления цитотоксического действия укороченного экзотоксина Pseudomonas на клетки,экспрессирующие рецептор CD22.В качестве монотерапии он показан для лечения врослых пациентов с рецидивирующим или рефрaктерным волосатоклеточным лейкозом после получения не менее двух предшествующих системных терапий,включая лечение аналогом пуринового нуклеозида.Может вызвать гемолитико-уремический синдром,тошноту,отек,повышение активности трансаминаз (EMA. europa.eu 2021) Спленэктомия при наличии симптомов гиперспленизма или устойчивости к химиотерапии эффективна в 90% случаев с 50% рецидивом через 18 месяцев. Инфекции и кровотечения по-прежнему являются наиболее частыми причинами смерти. XX Пролимфоцитарный лейкоз Прогноз неблагоприятный. Применяются спленэктомия, лейкаферез, химиотерапия, но оптимальная терапия не известна. Средняя выживаемость составляет 3 года. XX Миелофиброз Если анемия умеренная и селезенка не болезненная, терапия не требуется. В случае более серьезной анемии могут быть использованы андрогены (см. главу 48, п. 5). Многим пациентам приходится делать повторные переливания крови. Средняя выживаемость с момента постановки диагноза составляет 5 лет, в некоторых случаях он может оставаться бездействующим в течение нескольких лет даже без переливаний.Смерть может наступить в результате кровотечения, инфекции или бластного криза. Трансплантация костного мозга может быть успешной в 50% случаев В случае болезненной спленомегалии можно применять бусульфан по 2 мг 1-3 раза в неделю или облучение. Спленэктомия показана в случаях частых болевых кризов,тяжелой тромбоцитопении или когда требуется слишком много переливаний крови.В случае гемолитической анемии с секвестрацией селезенки применяют преднизолон 1 мг/кг/день или спленэктомию.Pacritinib Vonjo капс. 100мг одобренный FDA ингибитор киназы для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом промежуточного или высокого риска с более низким числом тромбоцитов менее 50×109/л (Drugs@FDA 2022).Доза;200мг/12 часов. . zz Ruxolitinib Jakavi таб. 5-10-15-20-25 мг,доза 15-25мг/12ч в зависимости от количества тромбоцитов.Прием препарата следует приостановить ,если через 6 мес. не наблюдается уменьшения селезенки или улучшения симптомов(The Med. Letter 1387;2012).Это ингибитор хиаза JAK.Побочные эффекты;тромбоцитопения,астения,гематома,головная боль,синдром системной воспалительной реакции на суспензию (The Med. Letter 1387;2012).Рекомендуется постепенное прекращение приема кортизона (The Med. Letter 1387;2012).Метаболизируется CYP3A4 zz Fedratinib Inrebic капс. 100 мг (не продается в Италии),одобренный FDA ингибитор киназы для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом
50. Неопластические миeлолимфопатии
704
промежуточного типа 2 или высоким риском(пост-истинная полицитемия или пост-эссенциальная тромбоцитемия(Drugs@FDA 2019) zz Иногда полезен α-интерферон 2-5 млн.Эритропоэтин 3 раза в неделю,при бластных кризах меркаптопурин 2,5 мг/кг/сут.
6. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Это длительные заболевания крови без симптомов выраженной и инвазивной анаплазии. В США ежегодно регистрируется от 7 000 до 12 000 случаев.Классификация согласно FAB (Франко-американо-британская кооперативная группа): � Рефрактерная анемия (AR): средняя выживаемость 3-4 года; менее 28% переходит OMaR в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), в других http://com4pub.com/ qr/?id=355 случаях развивается аплазия костного мозга. Приобретенная идиопатическая сидеробластная анемия (ASIA): средняя выживаемость 10 лет; только 7-10% превращаются в ОМЛ; риск развития гемохроматоза после переливаний крови. XX Рефрактерная анемия с избытком бластов (AREB): средняя выживаемость 8-12 месяцев с высоким риском (20-60%) развития лейкемии. Причины смерти: инфекции, кровотечения, гемохроматоз, интеркуррентные заболевания. XX Рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации. XX Хронический миеломоноцитарный лейкоз (LMMC): средняя выживаемость составляет 12-24 месяца с 20-60% превращением ОМЛ. У пожилых пациентов с AR, ASIA,AREB или LMMC, не имеющих признаков улучшений, должна быть предпринята попытка исправить признаки недостаточной функции костного мозга с помощью переливаний для коррекции анемии и эритропоэтина 30 000 U./ нед или факторов роста костного мозга (в случае высокой потребности см.гемохроматоз).Недавно одобренный FDA Luspatercept Reblozyl (не продается в Италии) порошок для раствора в/в 25-75 мг,предназначенный для лечения взрослых пациентов с трансфузионной анемией из-за очень низкого промежуточного риска миелодиспластических синдромов с кольцевыми сидеробластами у которых был неудовлетворительный ответ или не подходят для терапии на эритропоэтином (EMA.europa.eu 2021) В случае ASIA можно попробовать вит. B6, который в дозах 300 мг/сутки в течение 2-3 месяцев может улучшить картину в 20% случаев.Lenalidomide Revlimid аналог талидомида полезен для уменьшения количества переливаний у пациентов с истощением 5q. Андрогены могут использоваться в течение не менее 6 месяцев, но с ограниченной пользой. Стероиды могут быть полезны в некоторых случаях нейтропении или тромбоцитопении. Антибластная терапия может быть рассмотрена у молодых пациентов , у пациентов с AREB в стадии трансформации и у пациентов со вторичными формами, но агрессивная полихимиотерапия, аналогичная таковой при остром миелоидном лейкозе, хотя и позволяет добится ремиссии в 30-40% случаев, не улучшает выживаемость из-за высокой заболеваемости и смертности. Клинические аспекты 50.6.1
50. Неопластические миeлолимфопатии
705
В редких случаях также может быть рассмотрена возможность трансплантации костного мозга с излечением в 30-50% случаев. Противомикробная терапия оппортунистических инфекций, на фоне иммунодефицита . Azacitidina Vidaza подкожно 100 мг (см. главу 17). Пиримидиновый аналог цитидина, 75 мг/м2/сутки в течение 7 дней, повторяется каждые 4 недели). Улучшает качество жизни и продлевает выживаемость на 6 месяцев.Ответ наблюдается 23% случаев со сниженной заболеваемость лейкемией. FDA одобрило Decitabina+ Cedazuridine Inqovi 50 мг (не продается в Италии)комбинированный ингибитор метаболизма нуклеозидов и ингибитор цитидиндезаминазы для ранее леченных и нелеченных,de-novo и вторичных случаев (Drugs@FDA 2021)
7. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА Для подробного изучения Armitage, NEJM 363, 653; 2010; Townsend, Lancet 380, 836, 2012
Терапия
Это одно из наиболее легко поддающихся лечению онкологических заболеваний, с выживаемостью 90% на ранних стадиях и 50% - на поздних стадиях. Сегодня широкие поля больше не используются, используется селективная трехмерная мини-лучевая терапия с меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний день цель состоит в том, чтобы свести к минимуму токсическое воздействие терапии при сохранении тех же результатов.
Протоколы химиотерапии
1)ABVD Адриамицин или доксорубицин, Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин. Повторяется каждые 28 дней. ,По выбору особенно, если важна фертильность.По отдельности или в сочетании с лучевой терапией является первым выбором (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Вызывает меньше побочных эффектов, но больше легочного фиброза. Перспективными представляются более интенсивные и короткие протоколы. 2)Stanford V: Доксорубицин, Винбластин, Азотистый иприт ,Винкристин, Блеомицин, Этопозид, Преднизолон.Вводить в течение 3 циклов в течение 12 недель, после чего проводить радиотерапию при аденопатиях > 5 см или при макроскопических селезеночных узлах. 3) MOPP: Мехлорэтамин, Винкристин (онковин), Прокарбазин, Преднизолон. 6 циклов по 2 недели. Цикл может быть изменен, если нет полного ответа. Между одним циклом и следующим четыре недели отдыха. Результаты менее благоприятны, чем при ABVD, поэтому они используются у пациентов с заболеваниями сердца или легких, которые не могут принимать Доксорубицин и Блеомицин. Полная ремиссия при MOPP наблюдается более чем в 92% ранее не леченных случаев IIA-IIB и IIIB стадий (и в 60% рецидивов) и 87% из них не имеют рецидивов. Для снижения токсичности были предложены различные протоколы, такие как MVPP, в которых винбластин заменяет винкристин. 4) Другие сочетания CHOP: Циклофосфамид + Доксорубицин + Винкристин + Преднизолон
706
50. Неопластические миeлолимфопатии
ACVBP: Циклофосфамид + Доксорубицин + Виндезин + Блеомицин + Преднизолон BEACOPP:Блеомицин,Этопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон. Таблица 50.7.1. Протокол поведения при лейкопении или тромбоцитопении во время лечения MOPP XX лейкоциты > 4,000 3,000-4,000 2,000-3,000 1,000-2,000 < 1.000 XX тромбоциты >100,000 50-100.000 < 50.000 Таблица 50.7.2
Дозировка лекарственных средств 100% всех 4-х лекарств 100% Винкристина, 50% остальных. 100% Винкристина, 25% остальных. 50% Винкристина, 25% остальных. приостановка лечения Дозировка лекарственных средств 100% всех 4-х лекарств. 100% Винкристина, 25% остальных. приостановить лечение Неблагоприятные прогностические факторы, прогрессирующей болезни Ходжкина (Canellos, Current Therapy 2005)
XX Альбумин: < 4 г/дл XX Возраст: > 45 лет XX Гемоглобин: < 10 г/дл XX лейкоциты: > 15.000/мм3 XX Мужской пол XX Лимфоциты: < 500/мм XX IV стадия XX Лимфоциты <8% лейкоцитов
Количество Без рецидифакторов вов 0-2 70-88% 3 60% 4 50-55% >5 45%
Терапевтические протоколы
Химиотерапия является основным методом терапии, и поскольку радиотерапия постоянно развивается, следует помнить о преимуществах и недостатках и того, и другого. При обнаружении во время беременности, у бессимптомных пациентов и на ранней стадии, можно дождаться родов, чтобы начать терапию, если необходимо вмешательство, рекомендуется ABVD или аналогичные схемы (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пожилые люди часто имеют более низкие результаты, потому что не могут выдержать агрессивность терапии (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пользуйтесь рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети.В случае бессимптомных, немассивных, ранних стадий пациентов,с оседанием эритроцитов <50 мм/ч, <4 областей лимфатических узлов, ≤ 1 экстранодального участка, рекомендуется только ABVD или ABVD или Stanford ± радиотерапия (Armitage NEJM 363, 653; 2010).Лучевая терапия должна быть связана в случае массивности (Armitage NEJM 363, 653; 2010). 4-6 циклов становятся ≥ 6, если риск неудачи терапии высок (Armitage NEJM 363, 653; 2010). ПЭТ, для просмотра ответа через 2 цикла или 12 недель, в зависимости от типа терапии. На стадиях III В и IV: шесть циклов ABVD и альтернативный вариант лечения Стэнфорд V с 50-60% выживаемостью в течение 5 лет .На поздних стадиях роль радиотерапии менее ясна.При рецидивах и рефрактерных патологиях: высокие дозы химиотерапии с радиотерапией или без нее с поддержкой трансплантации аутологичных стволовых клеток.Радиотерапия используется в
50. Неопластические миeлолимфопатии
707
основном при типах с преобладанием лимфоцитов (Straus, Current Therapy 2008). В отдельных случаях используется трансплантация костного мозга или моноклональные антитела.
8. НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА Для подробного изучения Lancet, 362, 9378, 139, 2003. Средняя выживаемость при вялотекущих формах составляет 7-10 лет.При леченных полноценных формах 50% имеют длительную выживаемость, остальные 50% - 1-2 года, при нелеченных-недели или месяцы.Традиционная терапия (R-CHOP) состоит из Ритуксимаба (375 мг/м2 в/в), Циклофосфамида (750 мг/м2 в/в), Доксирубицина (50 мг/м2 в/в), Винкристина (1,4 мг/м2 в/в) и Преднизолона (100 мг п/о). Циклы терапии, проводимые каждые 21 день, устанавливаются в соответствии с международным прогностическим индексом (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Недавно одобренный FDA бендамустин гидрохлорид Treanda (см. п. 4) (The Med. Letter 1299; 2009). При монотерапии доза 120 мг/м2 в 1 и 2 дни 21-дневного цикла на 8 циклов,при комбинации с Ритуксимабом 90 мг/м2 в 2 и 3 дни 28-дневного цикла (The Med. Letter 1299; 2009). Таблица 50.8.1
Протокол лечения неходжкинской лимфомы Стадия
1) Низкая оценка
Частота возраст Терапия
Ограниченный Расширенный 2) Промежуточная Ограниченный Расширенный
10% 90% 30% 70%
3) Высокий класс
100%
Все
Все Все Все < 70 > 70
Радиотерапия Химиотерапия Химио + Радио Полихимиотерапия Индивидуальная химиотерапия < 60 Химиотерапия + трансплантация костного мозга + лечение ЦНС > 60 Паллиативная химиотерапия
XX В случае злокачественного новообразования низкой степени
злокачественности лучевая терапия на стадиях I и II может привести к длительным полным ремиссиям.При локализованных агрессивных формах обычно проводится 3 цикла R-CHOP, за которыми следует радиотерапия, или в качестве альтернативы 6-8 циклов R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012).Учитывая вялотекущую природу заболевания,часто можно “наблюдать и ждать” при химиотерапии (Rice, Current Therapy 2009). XX В случае промежуточной степени злокачественности химиотерапия может вылечить заболевание,частота полного ответа составляет > 80%, продолжительностью в 80%. Пациенты на III и IV стадиях, старше 60 лет с поражением множественных экстранодальных очагов или с плохим общим состоянием имеют меньше шансов на выздоровление. XX При высокой степени злокачественности: полихимотерапия (R-CHOP) повторяется в течение 6-8 циклов (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); эта связь увеличивает количество случаев без прогрессирования с 30% до 54% (Rice, Current Therapy 2009). XX Однократное лечение на основе препарата Bexxar (не продается в Италии) целесообразно при рецидивирующих и устойчивых к
708
50. Неопластические миeлолимфопатии
Ритуксимабу фолликулярных формах,который состоит из комбинации двух моноклональных антител, Tositumomab и Tositumomab, маркированных радиоактивным изотопом J131.Он связывается с антигеном CD20, присутствующим на поверхности более чем 90% злокачественных В-клеток. Ответы получают в 60-70% случаев в течение 7-15 месяцев. Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, инфекции дыхательных путей (50%), аллергические реакции, гипотиреоз и лейкемия. Доза рассчитывается на основе гамма-излучения, испускаемого после первой дозы. Следует принимать меры предосторожности, так как пациент испускает гамма-излучение. Также полезен при запущенных фолликулярных формах в качестве начального лечения в однократной дозе.У 95% есть какой-то ответ,а у 75% - полный ответ (Kaminski, NEJM 352, 441; 2005). Еще одно антитело с радиоактивной меткой, связанное с Yttrium90 Ibritumomab Zevalin амп. в/в 3.2 мг, эффективность которой аналогична предыдущей, но требует меньших мер предосторожности, поскольку испускает β-излучение. У некоторых пациентов с высокой степенью агрессивности лимфомы,могут быть показания к аллогенной трансплантации с излечением в 50% случаев. Лимфома Буркитта (см. главу 17 п. 2).
9. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА ИЛИ ПЛАЗМОЦИТОМА Для подробного изучения Raab, Lancet 374, 324; 2009 Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Он является вторым по частоте новообразованием крови (10-15%) и ответственен за 15-20% смертей от гематологического рака и 2% смертей от рака. В основном Клинические аспекты 50.9.1 влияет на мужчин и африканскую расу. Обычно она поражает NHS http://com4pub.com/qr/?id=356 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357 пожилых людей, средний возраст которых на момент постановки диагноза составляет 70 лет, хотя диагноз следует рассматривать в любом возрасте, поскольку 15% случаев диагностируются в возрасте до 60 лет и 2% - до 40 лет (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Диагноз основывается на критериях Международной рабочей группы по миеломе (см. таблицу 50.9.1) Пациентов с MGUS (1% риск развития миеломы в течение одного года) или бессимптомной миеломой (10% риск развития в симптоматическую форму в течение одного года) не следует лечить,их нужно держать под наблюдением, поскольку в настоящее время нет методов лечения, которые могли бы задержать или предотвратить развитие MGUS в миелому (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Лечение симптоматической миеломы в последние годы изменилось с появлением новых препаратов, таких как Бортезомиб, Талидомид и Леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), тогда как до недавнего времени велась речь о паллиативном лечении (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Терапевтический подход зависит от возраста и сопутствующих заболеваний.Начальная химиотерапия направлена на получение наибольшего ответа с наименьшей токсичностью. У молодых пациентов (<65 лет)применяют высокие дозы химиотерапии с
50. Неопластические миeлолимфопатии
709
трансплантацией аутологичных стволовых клеток, в то время как у пожилых пациентов или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями используется только химиотерапия (Smith, BMJ 346, f3863; 2013).На ответ на лечение указывает снижение моноклонального компонента (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Большинство пациентов реагируют на начальное лечение а затем испытывают период клинической стабильности. Из-за отсутствия лечебной терапии рецидивы неизбежны (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). При этом около половины пациентов отвечают на химиотерапию вторично, применяя схожие или разные препараты. Поэтому последующие рецидивы становятся менее восприимчивыми к лечению, пока не достигают устойчивой терминальной стадии, с экстрамедуллярными проявлениями и цитопенией (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). У пациентов <60 лет 10-летняя выживаемость составляет 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Средняя выживаемость составляет 5 лет на первой стадии и 1 год на третьей стадии.3% имеют только одно поражение кости без вовлечения спинного мозга. Вакцинации против гриппа, гемофильной палочки и пневмококка рекомендуются даже в том случае, если они дают субоптимальный ответ. a)Нужно поддерживать обильный диурез (> 3 л/день), чтобы избежать осаждения белков. Плазмаферез не кажется очень полезным. b) Поощряйте активность, но избегайте травм. c) Тромбопрофилактика: некоторые комбинации препаратов могут вызывать определенные побочные эффекты, такие как талидомид или леналидомид + дексаметазон или химиотерапия, которые,по-видимому, имеют более высокую частоту венозных и артериалных тромбозов.и поэтому требуют тромбопрофилактики в течение первых 6 месяцев (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). В случае стандартного риска рекомендуется применять аспирин в малых дозах, в случае повышенного риска - низкомолекулярные гепарины. В случае тромбоэмболических осложнений терапия должна быть приостановлена, но возобновлена как можно скорее. d) Трансплантация HLA совместимого донорского костного мозга является предпочтительным вариантом, в редких случаях, когда она доступна. Аллогенная трансплантация не имеет большого значения, потому что она редко осуществима (только 5-8% пациентов являются кандидатами, поскольку донором является только 30% случаев, но 80% пациентов старше 50 лет и 20% - с почечной недостаточностью) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Аллогенная трансплантация осуществляется от донора, а аутологичная - от одного и того же пациента. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток практически заменила трансплантацию костного мозга и уменьшила контаминацию клетками миеломы. Он состоит из внутривенного вливания гемопоэтических клеток-предшественников, взятых либо из костного мозга,при аспирации из гребня подвздошной кости, либо из периферической крови, собранной с помощью афереза после фармакологической стимуляции. Образец отбирается перед тем, как пациент будет подвергнуть противоопухолевому лечению. Хотя это и не является лечебным средством, оно продлевает ответ на терапию, безрецидивный период и выживаемость (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Уровень смертности составляет 1% . Проблемы связаны с тем, что миелому не удается ликвидировать даже при высоких дозах
710
50. Неопластические миeлолимфопатии
химиотерапии а стволовые клетки загрязняются своими предшественниками. Предназначен для пациентов ≤ 65 лет с хорошим общим состоянием, для которых это основное лечение (Smith, BMJ 346, f3863; 2013).Индукционная химиотерапия обычно проводится с использованием талидомида и дексаметазона, чтобы не навредить предшественникам гемопоэза (Tiedemann, Current Therapy 2010). Поступают новые данные о схемах лечения на основе Бортезомиба, применяемых в сочетании с дексаметазоном и обычно третьим агентом, таким как талидомид, доксорубицин или циклофосфамид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Поскольку тромбоз глубоких вен является побочным эффектом талидомида,рекомендуется варфарин или низкомолекулярный гепарин или аспирин (Kyle, Current Therapy 2007). Для уменьшения рецидивов полезны комбинации преднизолон + леналидомид или бортезомиб или талидомид (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Антибластная терапия Второй выбор по сравнению с трансплантацией стволовых клеток (см. ниже) предназначен для пациентов старше 70 лет и для более молодых пациентов, у которых трансплантация невозможна из-за сопутствующей кардиопатии или почечной или дыхательной недостаточности. Лечение рецидивов зависит от предшествующего лечения, продолжительности ремиссии и сопутствующих заболеваний. Как правило, предыдущее лечение повторяется, если результат способен вызвать ремиссию в течение 12 месяцев или более. В случае первого рецидива используется бортезомиб, а при последующих рецидивах - леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Сочетание с кортикостероидами повышает его эффективность. Вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток может быть рассмотрена у молодых и достаточно здоровых пациентов, достигших длительной ремиссии (> 18 месяцев) после первой трансплантации (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). В случае рецидивов спустя более 6 месяцев лечение следует повторить, но хроническая терапия не рекомендуется. Более эффективна, чем радиотерапия, особенно при острой боли. Ниже перечислены наиболее часто используемые препараты в различных предлагаемых схемах: XX Мелфалан 4 мг/м2 в течение 7 дней + Преднизолон 40 мг/м2 в течение 7 дней. Талидомид 100 мг/сутки в течение 4 недель в течение 6 циклов с ответом 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Перед отказом от этой терапии должно быть выполнено не менее 3 циклов, так как реакция может занять более 12 месяцев. Из-за непостоянной кишечной абсорбции предпочтительнее принимать натощак (за 30 мин до завтрака). Обычно хорошо переносится. Реакция наступает медленно (несколько месяцев) и только у 50% пациентов, средняя выживаемость 3-4 года по сравнению с 10 месяцами у не ответивших на терапию. Если лейкоциты < 1,500 и тромбоциты < 100,000/мм3 , то следующий цикл откладывается. Хроническая терапия не влияет на выживаемость.Комбинация с Бортезомибом улучшает частоту ответа, время до прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни на 13 месяцев (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). Связывание кортизона не приносит никакой пользы для выживания. В высоких дозах (200 мг/м2) наиболее широко используется при подготовке к трансплантации стволовых клеток (Tiedemann, Current Therapy 2010). XX В качестве альтернативы мелфалану, в качестве первого подхода, более сложные протоколы, такие как VAD:
50. Неопластические миeлолимфопатии
711
Винкристин 0,4 мг/м2/сутки в/в в день 1 + Доксорубицин (Адриамицин) 9 мг/м2 /сутки в/в в течение 4 дней + Дексаметазон 40 мг/сутки в дни 1, 4, 9, 12, 17 и 20 каждого месяца в течение 3-4 месяцев с высоким уровнем успеха (70-80%) и полным ответом в в 8-28%. XX Циклофосфамид: 400 мг/нед в/в, может быть одинаково эффективным, но менее миелотоксичным, особенно для тромбоцитов (Tiedemann, Current Therapy 2010). α-Интерферон отдельно или в сочетании с Мелфаланом, оказывает лишь незначительное влияние на ответ, в 20% устойчивых случаев, может продлить ремиссии. XX Talidomide Thalidomide . Снижает ангиогенез и плотность костной ткани. Применяется при рецидивах и в рефрактерных случаях в дозах 200-400 мг/сутки с 1-го по 28-й день с повторением каждые 4 недели в течение 12 месяцев с положительными ответами в 30% случаев при монотерапии, и в 50% случаев при сочетании с десаметазоном и в 70% при применении с дексаметазоном и алкилирующими агентами (Tiedemann, Current Therapy 2010). Комбинация дексаметазона и талидомида так же эффективна, как и VCAP. Побочные эффекты: сыпь, астения, сонливость, запоры, реже нейропатии, тромбоэмболия (полезно связывать низкомолекулярный гепарин), отек, брадикардия, нейтропения, импотенция и гипотиреоз (Kyle, Current Therapy 2007) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Lenalidomide Revlimid, производное талидомида, не оказывает седативного или нейротоксического действия. Полезно при делеции Cr13. Побочные эффекты: редко связаны с невропатией (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), обратимая миелосупрессия при уменьшении дозы, риск тромбоза глубоких вен (Raab, Lancet 374, 324; 2009), особенно при сочетании с высокими дозами дексаметазона (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Bortezomib Velcade амп. в/в 3,5 мг. Первый одобренный FDA ингибитор протеасом, это единственный препарат, который сам по себе увеличивает выживаемость и ответ у пациентов с рецидивом .В сочетании с Доксорубицином, он дает лучшие результаты (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Предпочтителен у пациентов с риском развития периферической невропатии и венозного тромбоза.Побочные эффекты: тошнота, анорексия, запор, диарея, астения, нейтропения и тромбоцитопения, периферические невропатии (30%), дозозависимые, лихорадка (Tiedemann, Current Therapy 2008) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Доза: 1,3 мг/м2 в/в болюсно дважды в неделю в течение 2 недель с последующим перерывом в течение 10 дней. В среднем проводится до 8 циклов (Kyle, Current Therapy 2010). Рекомендуемая профилактика с помощью ацикловира (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Риск тромбоэмболии, по-видимому, не увеличивается (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Carfilzomib Kyprolis селективный и необратимый ингибитор протеасом. Полезен для в/в лечения рефрактерной множественной миеломы ((The Med. Letter 1408; 2013). Также полезен в сочетании с Леналидомидом и Дексаметазоном ((The Med. Letter 1408; 2013). Побочные эффекты: анемия, тошнота, периферическая невропатия, тромбоцитопения, лимфопения, одышка и лихорадка, риск развития пневмонии, почечной, сердечной и кровяной недостаточности ((The Med. Letter 1408; 2013). Дозировка: циклы по 28 дней 20 мг/м2. Инфузия в течение 2-10 минут 2 дня подряд каждую неделю ((The Med. Letter 1408; 2013). В течение 3 недель (т.е. в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующей 12-дневной приостановкой лечения (The Med. Letter 1408; 2013).
712
50. Неопластические миeлолимфопатии
XX Siltuximab Sylvant 100-400 мг моноклонального антитела блокирует белок, стимулирующий аномальный рост иммунных клеток. Предназначен для лечения болезни Кастлемана, не связанной с ВИЧ или HHV-8 инфекцией. Наиболее распространенными побочными эффектами являются зуд, увеличение веса,кожная сыпь, повышение уровня мочевой кислоты в крови и инфекции верхних дыхательных путей. XX Isatuximab Sarclisa амп. в/в 100-500 мг представляет собой указаноое CD38-направленное цитолитическое антитело,одобренное для лечения взрослых пациентов,которые ранее получали как минимум две терапии,включая леналидомид и ингибитор протеасом (Drugs@FDA 2020) XX Belantamab mafodotin Blenrep 100 мг порошок для раствора представляет собой коньюгат лекарство-антитело,содержащий гуманизированное моноклональное антитело IgG1k ,специфичное к антигену созревания B-клеток ,полученное с использованием технологии рекомбинантной ДНК.Одобрен в качестве монотерапии для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов,получивших не менее четырех предшествующх курсов лечения и чье заболевание рефрактерно к как минимум одному ингибитору протеасом. иммуномодулирующему агенту и моноклональному антителу против CD38 ,а также у которых наблюдается прогрессирование заболевания,до последней терапии (EMA.europa.eu 2021) (Drugs@FDA 2021) XX Selinexor Nexpovio 20 мг. Доза;80 мг в сочетании с дексаметазоном в 1 и 3 день недели (Drugs@FDA 2019).Одобренный EMA ингибитор нуклеарного экспорта в комбинации с дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов,получивших не менеее четырех предшествующих терапий и чье заболевание рефрактерно к как минимум двум ингибиторам протеасом,двум иммуномодулирующим агентам и моноклональному антителу против CD38,и у которых во время последней терапии наблюдалось прогрессирование заболевания (EMA.europa.eu 2022 XX Panobinostat Farydak таб. 10,15,20 мг.Одобрен в качестве ингибитора гистондеацетилазы,поддерживает <<активными>> гены ,подавляющие деление и рост раковых клеток (EMA.europa.eu 2020).Его назначают 21-дневными циклами лечения вместе с бортезомибом и дексаметазоном (EMA.europa.eu 2020) XX Melfalan flufenamide Pepaxto одобренный FDA алкилирующий препарат в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой,которые получали не менее четырех предшествующих линий терапии и чье заболевание устойчиво к как минимум одному ингибитору протеасом,одному иммуномодулирующему и одному моноклональному антителу против CD38 (Drugs@FDA 2021) XX Teclistamab Tecvayli амп. 30-153 мг биспецифический антиген созревания B-клеток ,направленный против cd3 ,включающего T-клетки,одобрен FDA для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой,которые ранее получали не менее четырех линий терапии,включая ингибитор протеасом,иммуномодулирующий агент и моноклональное антитело против CD38 XX Idecabtagene vicleucel Abecma одобрен EMA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной
50. Неопластические миeлолимфопатии
713
миеломой,которые уже получали не менее трех предшествующих терапий,включая ингибитор протеасом,иммуномодулирующий агент и моноклональное антитело против CD38, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время последней терапии (EMA.europa.eu 2022) Таблица 50.9.1.
Возраст-зависимое снижение дозировки (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)
Препарат Дексаметазон Мелфалан
<65лет 40 мг/нед 0,25мг/кг 1-й и 4-й дни/6 нед 25мг с 1-21 день 4 нед 200мг/день 1,3 мг/м2 на 1-4-8-11-день/3 нед 300 мг/м2 на 1-8-15--21-день/4 нед
Леналидомид Талидомид Бортезомиб Циклофосфамид
>75 лет 20 мг/нед 0,18мг/кг 1-й и 4-й дни/6 нед 10мг с 1-21 день /4 нед 50мг/сут. 1 мг/м2 на 1-4-8-11-день/3 нед. 50 мг/м2 1-21-я/4 нед.
f) Радиотерапия, показания к применению XX Для уменьшения боли 20-30 Gy в случаях, не поддающихся химиотерапии. XX Солитарная опухоль (45-50 Gy за 4-6 недель) с контролем в 90% случаев, но с рецидивами в 2/3 случаев (Davies, Current Therapy 2004). XX Патологические переломы и обширные остеолитические участки. XX Экстрадуральные процессы сдавливающие костный мозг. g) Оперативное лечение , в сочетании с радиотерапией при солитарных (3% случаев) и параплегических (ламинэктомия) формах. Кифопластика - это вправление переломов позвонков с помощью микроинвазивной техники, состоящей из инъекций цемента. h) Бисфосфонаты (см. главу 73 п. 4). Они рекомендуются во всех случаях. Они уменьшают количество остеокластов, но также оказывают антимиеломное действие, вызывая апоптоз неопластических клеток. Ежемесячное введение Золендроната Зомета 4 мг в/в в течение 15 минут или Памидроната Аредиа 90 мг перфузионно в течение 2 часов снижает частоту переломов и улучшает качество жизни (Kyle, Current Therapy 2007). i) Лечение осложнений XX Боль в костях
XX Анальгетики XX Бифосфонаты XX Иммобилизация XX радиотерапия XX Сдавление нерва XX Хирургическая декомпрессия (ламинэктомия) XX Антиопухолевая радиотерапия XX Кортизон XX Переломы длинных костей XX Хирургическая терапия XX Бифосфонаты XX Гиперкальциемия XX Гидратация + кортизон XX Форсированный диурез (фуросемид) XX Анемия XX Гемотрансфузия или эритропоэтин XX Гипервязкость XX Плазмаферез XX Бактериальные инфекции XX антибиотики XX Профилактическое введение γ-глобулинов не является эффективным (если только уровень моноклонального иммуноглобулина не низкий). XX Тяжелая почечная недоста- XX см. гл. 53) точность
50. Неопластические миeлолимфопатии
714 Таблица 50.9.2
Оценка эффективности химиотерапии
Классификация ответа на лечение или прогрессирование миеломы - Полный ответ: не обнаруживаемый моноклональный компонент и исчезновение тканевых плазмоцитом и <5% плазмоцитомы в костном мозге. - Оптимальный частичный ответ: уменьшение более чем на 90% моноклональной составляющей или до такой степени, что ее невозможно измерить. - Частичный ответ: уменьшение более чем на 50% моноклональной составляющей - Нет мутаций или стабильное заболевание: нет критериев ответа или прогрессии. - Прогрессирование заболевания: увеличение примерно на 25% моноклонального компонента, развитие поражений костей, плазмоцитомы или гиперкальциемии.
Ответ Уменьшение неопластической массы на 75% и более от исходного значения zz На 75% снижение выработки M-компонента сыворотки крови zz На 90% снижение суточного выделения белка Bence Jones с мочой до уровня <0,2 г/24ч. Белковый ответ должен поддерживаться в течение не менее 4 недель при нормальном уровне кальция в сыворотке,уровне альбумина в сыворотке около 3 г/дл, без прогрессии скелетных поражений. Улучшение Уменьшение неопластической массы в диапазоне от 50 до 75% от исходного значения. Нет результата Снижение неопластической массы менее чем на 50% от исходного значения или ее расширение после не менее чем 3 циклов терапии У 30-50% пациентов нет ответа, а выживаемость составляет менее 6 месяцев. В случаях, когда достигается ремиссия, она длится 2-4 года. Второй рецидив обычно смертелен. После получения ответа результаты остаются неизменными независимо от того, продолжается или прекращается терапия. Нет показаний для лечения моноклональных гаммапатий с уровнем IgM < 3 г/л, плазматическими клетками костного мозга < 5%, без анемии, остеолитических поражений или гипоальбуминемии, без избытка IgM в моче и без видимой прогрессии. Некоторые авторы даже не лечат случаи с IgM > 3 г/л и плазматическими клетками в костном мозге > 10% при отсутствии анемии, почечной недостаточности и повреждений скелета. Эти пациенты проходят повторное обследование через 3-6 месяцев. За некоторыми пациентами наблюдали в течение 15 лет, прежде чем им потребовалась терапия. Солитарные поражения костей лечат с помощью радиотерапии,с 10-летней выживаемостью в 50% и отсутствием признаков заболевания в 25 %..
10. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Нелеченные случаи имеют среднюю продолжительность жизни менее 18 месяцев, но легко поддаются лечению с практически нормальной выживаемостью.Заболеваемость составляет 2-3 случая/100,00/год. Лечение требуется только в том случае, если симптомы тяжелые и требуется длительное наблюдение для
50. Неопластические миeлолимфопатии
715
управления терапией и отслеживания признаков перехода к миелофибротической фазе; это наблюдается в 6%-15% случаев в течение 15 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Наиболее частой причиной смерти является окклюзия артерий от тромбоза.Цели терапии: снижение риска тромбоза, облегчение симптомов, снижение риска прогрессирования миелоидной метаплазии с миелофиброзом и лейкемией. Таблица 50.10.1.
Протокол лечения (Kroll, Current Therapy, 2009)
● Пациенты < 50 лет с легкой полицитемией и пациенты с чистым эритроцитозом: только кровопускание, связанное с аспирином. В случаях, когда требуются цитостатики, используется интерферон. ● Пациенты в возрасте 50-70 лет или с предшествующим тромботическим заболеванием: гидроксимочевина миелосупрессия. ● Пациенты > 70 лет миелосупрессия с 32 Р и бусульфаном. ● Если есть симптоматическая спленомегалия: гидроксимочевина. ● Пациент в возрасте 60-70 лет с тромбоцитозом более одного миллиона/мм3 или требующие частые кровопускания: 32 P у пожилых пациентов и гидроксимочевина у молодых пациентов. ● Аспирин всем, если не противопоказано.
Симптоматическая терапия. Кровопускания, связанные с аспирином, являются краеугольным камнем терапии, потому что они эффективны, быстры и безопасны: 450 мл/5-7 дней до получения гематокрита 42-45 (50 у пациентов с пневмопатий), затем нужно сохранить его < 45% у мужчин и < 42% у женщин, поскольку это снижает риск тромбообразования. Нужно связать диету с низким содержанием железа. Осмотры проводятся каждые 4-6 недель. Начинается с двух кровопусканий в неделю. В первые 3-5 лет лечения может наблюдаться нарастание тромбоза, в то время как риск лейкемической трансформации составляет 1-2%. Количество тромбоцитов может увеличиваться и должно лечиться,поддерживая его в диапазоне у молодых людей от 400 000 до 1 000 000 / мм3,а у пациентов старше 50 лет и особенно > 70 лет < 400 000/мм3. В случае сильного желудочно-кишечного кровотечения, связанного с приемом аспирина и избытком тромбоцитов, целесообразно приостановить прием аспирина и использовать тромбоцитоферез, который действует быстро. Избыток тромбоцитов, поглощающих плазменный фактор фон Виллебранда, вызывает приобретенный синдром фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy, 2009). При зуде полезны пароксетин и антигистаминные препараты (см. гл. 14); Элективная терапия
XX Радиоактивный фосфор 32 P в дозах 2,3 мКи (милликюри) /м2
Доза может быть введена в/в и не может быть повторена до 3 месяцев. Редко используется у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5-10 лет из-за высокой частоты вызываемых лейкозов (Kroll, Current Therapy, 2009). XX Антибластические препараты (лечение см. главу 17). Бусульфан, редко используется из-за риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009);рекомендуется ограничить его использование пациентами старше 65 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Гидроксимочевина, обычная доза: 0,5-1 г/сутки, является терапией первой линии у пациентов старше 60 лет. В дозах 15 мг (в наиболее тяжелых случаях 30 мг/кг/сутки) он дает ответ через 2-3 недели и, похоже, имеет более низкий лейкемогенный
716
50. Неопластические миeлолимфопатии
эффект, хотя этот эффект считается спорным (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Также показано в случае противопоказаний к кровопусканию (Kroll, Current Therapy, 2009). Если его приостановить, через 7-10 дней возникнут рецидивы. Пипоброман, по эффективности похожий на гидроксимочевину. Миелосупрессивная терапия ограничивается пролиферативными проявлениями, отличными от эритроцитемии, и только тогда, когда они становятся симптоматическими. Таблица 50.10.2.
Показания к антибластической терапии (Leis, Current Therapy, 2005)
1) Пациенты, которые не могут лечиться только кровопусканием. 2) Повышенное количество требуемых кровопусканий (> 3-4/год) 3) Прогрессирующая миелопролиферация (лейкоцитоз, тромбоцитоз, спленомегалия) 4) Повышенный риск тромбообразования
Он более активен в отношении тромбоцитов (80% случаев) и лейкоцитов, чем в отношении эритроцитов, поэтому иногда требуется дополнительное кровопускание. Хроническая терапия необходима, возможно, сначала ежедневными введениями, а затем через день, в противном случае через 2 недели вы вернетесь к исходным значениям. Ксагрид анагрелид 0,5-1 мг/2-4 раза п/о в качестве альтернативы гидроксимочевине (Kroll, Current Therapy, 2009) при симптоматическом тромбоцитозе. Препарат не изменяет эритропоэз, но уменьшает количество тромбоцитов и в высоких дозах также обладает антиагрегантным действием,снижая тем самым риск тромбоза без риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009). Побочные эффекты: учащенное сердцебиение, задержка жидкости в организме, головная боль, слабость, уменьшающиеся при приеме в малых дозах. Противопоказания: пожилые люди и больные сердечно-сосудистыми заболеваниями. Достигает эффекта через 2-4 недели. Использование ингибиторов JAK-2 является новой терапией, роль которой еще предстоит определить (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). XX Аспирин предотвращает тромбообразование, но незначительно повышает риск кровотечения (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Предназначен для применения всем пациентам, за исключением противопоказаний (Kroll, Current Therapy, 2009). Очень полезен при болях при эритромелалгии. Дозировка 100 мг/сутки. XX Интерферон α2b (см. главу 64 абз. 1).Он стоит дорого,назначается по мере необходимости, имеет серьезные побочные эффекты, показан в случаях, когда не переносится гидроксимочевина, во время беременности или пациентам ,которые в слишком молодом возрасте для лечения радиоактивным фосфором. Дозировка: 3 мл. 3 раза в неделю, эффективен в 75% случаев, действует также на тромбоциты и лейкоциты, снижает риск глубокого тромбоза на 50% в первый год лечения. Полные ответы получают через 6-12 месяцев. Не было отмечено увеличения количества лейкемических трансформаций.Из-за побочных эффектов не переносится у 20% пациентов.Ropeginterferone alfa-2b Besremi п/к 500мкг/мл был одобрен FDA для лечения взрослых (Drugs@FDA 2021).Начальная доза ;100 мкг/15 дней,затем нужно увеличивать дозу на 50 мкг каждые 2 недели до максимальной дозы 500 мкг (Drugs@FDA 2021).
50. Неопластические миeлолимфопатии
717
Облучение селезенки может помочь в случаях массивной спленомегалии. Спленэктомия (показана, если полицитемия осложняется миелофиброзом или при гиперспленизме, противопоказана при тромбоцитемии) отягощена высокой заболеваемостью и смертностью. XX Трансплантация костного мозга или стволовых клеток в устойчивых случаях, например, у пациентов с постполицитемической миелоидной метаплазией и миелофиброзом.
11. МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА XX Плазмаферез при выраженной гипервязкости со ступором или комой. XX Химиотерапия хлорамбуцилом,циклофосфамидом,флударабином и кладрибином. Недавно FDA одобрило лечение ибрутинибом, 420 мг/сутки в сутки п/о, с доказательствами улучшения по сравнению с доступными методами терапии. Побочные эффекты: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, боли в опорно-двигательном аппарате, респираторные инфекции, тошнота, диарея, кожные высыпания.Zanubrutinib Brukinsa одобрен EMA для лечения взрослых пациентов,получивших по крайней мере одну предшествующую терапию или лечение первой линии для пациентов которым противопоказано химио-иммунотерапия (EMA.europa.eu 2022) XX Моноклональные антитела, такие как Ритуксимаб, многообещающие. XX Трансплантация аутологичных стволовых клеток может играть важную роль у молодых людей с агрессивным заболеванием (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Средняя выживаемость составляет 3-5 лет, но также и более 10 лет.
ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ И ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ
51
Сравнение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) и первичного фибринолиза (клиническая картина): Таблица 51.0.1 CID Первичный гиперфибринолиз XX шок XX повреждение легких
Клиническая картина XX кровотечение
Лабораторные признаки XX выраженная тромбоцитопения XX нормальные тромбоциты XX фибриногенемия XX нормальный или сниженный фибриноген XX фибринолитическая активность XX повышенная фибринолитическая активность XX положительный тест на этанол XX отрицательный тест на этанол (Godal)
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Это не самостоятельное заболевание, оно всегда вторично по отношению к основной болезни (Levi, Current Therapy, 2008). Характеризуется системным тромбогеморрагическим расстройством, связанным с четко определенными клиническими ситуациями и лабораторными данными, такими как: 1) прокоагулянтная активация (увеличение протромбинового фрагмента 1+2, увеличение фибринопептида А, тромбин-антитромбинового комплекса и D-димера) 2) фибринолитическая активация (увеличение D-димера, фрагментов деградации фибриногена, плазмина, плазмин-антиплазминового комплекса и растворимого мономера фибрина) 3) потребление ингибиторов (снижение содержания антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепарина) Таблица 51.0.2.
Алгоритм диагностики ДВС (Levi, Current Therapy, 2008)
Количество тромбоцитов
>100x109/л = 0 <100x109/л = 1 <50x109/л = 2 Увеличение продуктов деградации фи- нормальный = 0 брина или D-Димера умеренное увеличение = 2 значительное увеличение = 3 Увеличение протромбинового времени < 3 с = 0 3-6 с = 1 6с=2 Уровень фибриногена > 1гр/л = 0 < 1 гр/л = 1 если >5 совместимо с ДВС,повторять каждые 24 часа, <5 повторять каждые 24-48 часов.
4) биохимические признаки повреждения или недостаточности органов-мишеней (повышение уровня ЛДГ, креатинина, снижение pH и PaO2). Во многих случаях у пациента наблюдаются изменения лабораторных показателей без клинических признаков микрососудистого тромбоза или кровотечения, лечение в этих случаях только поддерживает и отстраняет причины (Toh, Current Therapy 2004).
720
51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Терапия
Перед началом любого вида лечения убедитесь, что диагноз максимально точен (прогрессирующее снижение содержания фибриногена, тромбоцитов, факторов свертывания крови, в частности V и VIII и лейкоцитов, положительный тест на этанол). zz Причинная терапия имеет первостепенную важность. Таблица 51.0.3
Первичный гиперфибринолиз
● Шок, гипоксия, ишемия и ацидоз ● Травмы, ожоги, яды, некроз тканей ● Посттрансфузионные реакции ● Инфекции (грамотрицательный ● Анафилаксия сепсис, менинго-коккимия, пятнистая ● Акушерские осложнения лихорадка скалистых гор и т. Д.) ● Аневризмы ● Болезни новорожденных (например, ● После хирургических вмешательств гемолитический уретальный синдром) (в частности после экстракорпораль- ● Опухоли ных кровообращений, вмешательства ● Массивные переливания на легких, матке, простате) zz Терапия шока(см. главу 28), ацидоза (см. главу 23), анемии,
аноксии являются краеугольными камнями лечения, поскольку до их устранения они же стимулируют сохранение внутрисосудистой коагуляции (Toh, Current Therapy 2004). zz Гепарин (см. главу 10) полезно профилактическое применение, например, в случае септического аборта, но его функция спорна в терапии (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), не зафиксировано никаких официальных исследований, доказывающих его полезность (Rock, Current Therapy 2005). В случае его употребления, его следует вводить в малых дозах 15-25 Ед/Kг/ч до введения факторов свертывания крови, поддерживая уровень 0,4-0,7 Ед/мл крови (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Можно также использовать низкомолекулярные гепарины. Клиническая эффективность не так очевидна, как в лаборатории, поэтому его использование должно приходиться только на случаи ухудшения, несмотря на другие методы лечения и не связаны с кровотечениями, такими как отслойка плаценты (Rock, Current Therapy 2005). По мнению некоторых специалистов, применение гепарина должно быть ограничено в случае массивного ДВС-синдрома или в случаях сердечной или тяжелой печеночной недостаточности, тромбоэмболии или некроза дермы. Если уровень антитромбина III снижается, гепарин не эффективен (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Свежая плазма может использоваться для повышения уровня антитромбина III (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Производные крови. Эритроциты, концентраты тромбоцитов и кристаллоидные растворы, не содержащие коагуляционных факторов, безопасны, а препараты с содержанием коагуляционных факторов или фибриногена, могут поспособствовать тромбозу или кровотечениям (Toh, Current Therapy 2004). Тромбоциты при кровотечениях и если их количество < 50x109/л, доза: 5-10 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). Свежая плазма 10-15 мл/кг повышает концентрацию коагуляционных факторов на 10-15% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае инвазивных процедур и если ПВ и/или АЧТВ удлиняется, доза: 4-6 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). zz Антитромбин III Кибернин амп в/в-500-1000 Ед, характеризующийся коротким периодом полураспада, препятствует коагуляции,
51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
721
блокируя тромбин и факторы IXa, Xa и XIa. Это торможение усиливается за счет производства эндотелием гепарансульфата или введения гепарина (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Используется при отсутствии реакции на предыдущую терапию или при уровнях < 20-30%. Его применение в дозах 7500 U/24ч многообещающе, но показания все еще нуждаются в уточнении, и пока не ясен способ получения пользы (Levi, Current Therapy, 2008). Дозировка = желаемое увеличение × 0,6 × кг массы тела zz Многообещающие: XX Белок С из человеческой плазмы Цепротин ампула 500-1000 Ед.
Дозировка: 60-80 Ед/кг для достижения 100% активности белка С, которая затем должна поддерживаться > 25%. Белок С ингибирует коагуляцию и увеличивает фибринолиз, in vitro ингибирует синтез фактора некроза опухоли (Rock, Current Therapy 2005). Очень полезно , если ДВС ассоциируется с сепсисом или он связан с другими причинами (Brown, Current Therapy 2006). XX Применение ингибиторов протезаы, таких как апротинин, габексат и нафамостат, требует дальнейшего изучения, поскольку улучшения, как показано, касаются не клинических, а лабораторных данных. После ДВС может последовать система коагулопатии потребления и/или гиперфибринолиза. На этом этапе врач чаще всего отмечает болезненное состояние. На этом этапе повторные дозировки фибриногена и других факторов свертывания крови больше не приведут к постепенному снижению их концентрации в крови. Гиперфибринолиз может быть и первичным (при заболеваниях печени,раке предстательной железы и др.)Свежая замороженная плазма 10-20 мл/кг, тромбоциты (1ед/10 кг) (если < 30 000/мм3) и коагулянты для пациентов с кровотечениями или с ПВ > 18 с (Brown, Current Therapy 2006). Гепарин для тех, у кого нет кровотечения с венозными тромбоэмболияами или без них (Brown, Current Therapy 2006). Тромбоциты должны увеличиваться на 5 000-10 000 на каждой переливаемую единицу и фибриноген на 6-8 мг/дл на каждой единицу криопреципитата, который содержит 250 мг фибриногена/ЕД и вводится в дозах 1 ед/10 кг, что особенно полезно при фибриногене <100 мг/100 мл (Brown, Current Therapy 2006). Если такого увеличения не происходит, необходимо прекратить приём и возобновить только после приема 500-800 ед/ч гепарина. Высказывание о том, что применение коагуляционных факторов оказывается “подбрасываним дров в костёр” (Tabatabai, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) (Brown, Current Therapy 2006) является недействительным, особенно для более поздних продуктов. Криопреципитат используется только в очень отдельных случаях с риском тромбоза и повреждением органов (Bick, Current Therapy 2003).Антифибринолитики противопоказаны в большинстве случаев, за исключением коагулопатии, связанной с острым промиелоцитарным лейкозом (Brown, Current Therapy 2006).
Тромботические микроангиопатии
К ним относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. главу 49 п. 1), гемолитико-уремический синдром (см. главу 49 п. 1), тяжелая злокачественная гипертензия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, вызванная химиотерапией и
722
51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
HELLP-синдром (см. главу 86 п. 12). Терапия является как поддерживающей, так и основной, за исключением случаев, когда запланирована специфическая терапия (Levi, Current Therapy, 2008).
Коагулопатия потребления
zz Свежая кровь и ее производные: фибриноген (если < 0,5 г/л),
факторы свертывания крови,тромбоциты (если < 10.000/мм3 до их восстановления > 50.000/мм3), свежезамороженная плазма, начиная с 10-20 мл/кг и т.д. (см. главу 11), применяется только в случае кровотечения. 1 ЕД криопреципитата увеличивает содержание фибриногена на 6-8 мг/дл. Должно быть выявлено увеличение на 5000-10 000 тромбоцитов на каждую единицу переливаемой крови и увеличение количества фибриногена пропорционально введенному, в противном случае предпочтительнее приостановить прием и ввести гепарин. Концентраты протромбинового комплекса (см. главу 11) использовать не следует, поскольку они могут содержать активаторы и ухудшать картину.
Гиперфибринолиз
zz Гепарин обычно протовопоказан zz Антифибринолитики
Нужно убедиться, что ДВС-синдром устранён, поскольку при нём лечение противопоказано, так как это приводит к увеличению осаждения фибрина в микро- и макроциркуляторном русле с фатальным рассеянным тромбозом. XX ε-аминокапроновая кислота Caprolisin (см. главу 11) 1 г в/в медленно каждый час в течение 24 часов или пока кровотечение не будет приостановлено (Bick, Current Therapy 2003). XX Транексамовая кислота Ugurol (см. главу 11) 1 г в/в в течение 1 ч затем 10 мг/кг каждые 8ч.
52
ГЛОМЕРУЛОПАТИИ
Для подробного изучения Chadban, Lancet 365, 1787; 2005 Являются третьей причиной возникновения почечной недостаточности (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Их можно охарактеризовать в основном как нефритические (гематурия, протеинурия < 3 г/24ч, с дисморфией эритроцитов и перстневидных клеток и т.д.) или нефротические (протеинурия > 3 г/24ч, липидурия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, гематурия и т.д.) или как оба случая. Таблица 52.0.1 Склонность гломерулопатий проявлять нефритические или нефротические признаки (Kshirsagar, Current Therapy 2005) Гломерулопатия
Нефритический синдромНефротический синдром
Быстро прогрессирующая Из Ig-A Волчанка Диффузная постинфекционно-пролиферативная Мембранопролиферативный Мезангиопролиферативная Фокально-сегментарная Легкие цепи Мембранная Диабетическая Минимальные поражения
++++ ++++ ++++ ++++
+ + + +
++ ++ ++ + + + -
+++ +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
Эта группа включает в себя широкий спектр клинических форм, которые отличаются этиологией, анатомо-патологической картиной, прогнозом и лечением, поэтому данные биопсии почек очень важны. Таблица 52.0.2
Показания для биопсии почек
1) � Протеинурия более 3 г/сутки. � Протеинурия 1-2 г/24ч у пациентов с профессиональной деятельностью в группе риска � Протеинурия, связанная с гематурией, гипертензией и/или нарушением функции почек � Протеинурия у пациентов с подозрением на системное заболевание. 2) Острый нефрит со стойкими изменениями мочевыводящих путей. 3) В случаях, когда желательна кортизоновая или иммуносупрессивная терапия (за исключением, возможно, детей с характерным гломерулонефритом с минимальными повреждениями). 4) В случаях, когда имее заболевание почек с нетипичным течением. 5) Изменение функции почек при наличии почек нормального объема.
Нефропротекторная терапия, связанная со специфической терапией различных гломерулопатий, имеет фундаментальное значение (см. главу 54).
52. Гломерулопатии
724
1. ПОСТОЯННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ СИМПТОМАМИ ИЛИ БЕЗ НИХ Для подробного изучения Kelly, BMJ 338, a3021; 2009.
XX Асимптоматическая гематурия: это наиболее частая причина
возникновения первичных гломерулопатий. Гематурия безболезненна и длится несколько дней. Считается, что это доброкачественная форма, но в 20-25% случаев она переходит в почечную недостаточность. Были предложены различные методы лечения (фенитоин, тетрациклины, дапсон, диета с низким содержанием глютена или рыбий жир и т.д.), но ничто из них не доказало своей эффективности. Кортизон может быть полезен при тяжелой протеинурии, но его долгосрочная эффектиность остается неопределенной. XX Бессимптомная протеинурия: обычно является доброкачественной формой, хотя по истечению 20 лет у 20-30% проявляется почечная недостаточность. Факторы риска: мужчины, возраст > 50 лет, гипертония, протеинурия > 1,5 г/сутки, гломерулосклероз. Результаты терапии неоднозначны.
2. ОСТРЫЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Наиболее характерным примером является острый постстрептококковый гломерулонефрит. Другие этиологии: эндокардит, вентрикуло-югулярный шунт (для гидроцефалии) и др. Что касается прогноза, то нужно отметить, что 95% детей и 50-70% взрослых выздоравливают без необратимых осложнений (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гематурия обычно исчезает через 6 месяцев, но в 15% случаев наблюдается легкая протеинурия в течении 3 лет и в 2% в течении 10 лет. Таблица 52.2.1
Показания к проведению биопсии почек при остром нефритическом синдроме
Атипичная презентация
Атипичная эволюция
Отсутствие “латентного периода” Сокращение диуреза более 2-х недель Нормальность С3 Функциональный дефект более 2-х Длительная олигоанурия (более 48 недель часов) Гипертония более 3-4 недель. Задержка роста в анамнезе Макрогематурия болеее 4-х недель. Наличие нефротического синдрома Аномальный уровень С3 более 6-8 Серьезные функциональные нарушения недель. Возраст менее 2 лет и старше 12 лет Постоянная протеинурия более 6 месяНефропатия в анамнезе,семейный анам- цев. нез нефропатии
Нет специальной терапии, и в неосложненных случаях можно ограничиться симптоматической терапией и антибиотиками если есть инфекция,профилактикой гипертонии и гипергидратации, если инфекция все еще присутствует (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Важен и часто недооценивается необходимость отдыха. Пациент должен оставаться в постели, в комфортной обстановке,
52. Гломерулопатии
725
на протяжении всей острой фазы заболевания, пока присутствует гипертония или застойные явления в седрдце, гиперазотемия или серьёзная гематурия или протеинурия. После острой фазы пациент может медленно вернуться к практически нормальной активности, даже если в организме наблюдается микрогематурия и/или легкайа протеинурия, которые иногда сохраняются в течение нескольких месяцев. Следует избегать чрезмерного напряжения, а также воздействия холода, по крайней мере, в течение первых 3-6 месяцев после острой фазы. zz Диета XX ограниченное потребление воды в связи с диурезом, жесткое ограничение содержания соли (1-2 г/сутки), особенно при острых фазах отека или при наступлении гипертонического состояния. Молоко абсолютно противопоказано. Показано 0,2-0,3 г/кг/сутки белка в течение 7-10 дней, затем 0,5 г/кг плюс потери с мочиой при отсутствии гиперазотемии. Сахара в таком количестве, чтобы обеспечить адекватное потребление калорий ,уменьшают белковый катаболизм. zz Антибиотики (см. главу 19) для устранения очагов β-гемолитических стрептококков: Пенициллин G 500 000 МЕ/3ч внутримышечно; при повышенной чувствительности - эритромицин 500 мг/8ч в течение 10 дней. Вероятно, это не поменяет течение болезни. Что касается профильтрационного использования, то в течение нескольких месяцев после острого эпизода его эффективность не была доказана. zz Мочегонные средства (см. главу 9) в случае отека. Тиазиды не рекомендуются, так как они уменьшают уровень клубочковой фильтрации; предпочтительны Фуроза или Метолазон, потому что они не уменьшают клубочковую фильтрацию zz Кортизон (см. главу 13) обычно неэффективен и оказывает задержку натрия, гиперкатаболическое и гипертоническое действие (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Он рекомедуется в отдельных случаях, таких как “Пульс-терапия” (см. п. 3). zz Иммунодепрессанты (см. главу 13) не признаны полезными и очень токсичны. zz Гепарин и антиагреганты бесполезны.
Осложнения
zz Сердечная недостаточность: в дополнение к отдыху и огра-
ничению натрия могут применяться диуретики и, возможно, сердечные гликозиды (но только при наличии показаний и в связи с функцией почек, см. главы 8-9-32). zz Анемия: необходимость лечения только при наличии симптомов. По возможности используйте промытые и концентрированные эритроциты. Гематокрит выше 30 не требует терапии. zz Гипертония: часто лечится постельным режимом и диетой с низким содержанием натрия. В случаях, которые не разрешаются, см. главу 54. Первичным выбором являются ингибиторы АПФ. Информацию о лечении гипотензивными препаратами и гипертонического приступа при гломерулонефрите см. в главе 32. zz Острая почечная недостаточность: об этом осложнении см. главу 53. zz Изменения электролитов: гиперкалиемия, гипокальциемия. (см. главу 22).
52. Гломерулопатии
726 zz Инфекции:
лечение антибиотиками должно проводиться с помощью таргетными антибиотиками по обследованиях посева (см. главу 19).
3. БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ На него приходится 2-4% всех случаев гломерулонефрита. Исследования и лечение причин, например, заболеваний иммунной системы, инфекций, многосистемных заболеваний, опухолей и т.д. В 90% случаев через 6 месяцев без терапии проявляется почечная недостаточность по сравнению с 30% через год с терапией. “Пульс терапия”: Метилпреднизолон -в/в 1 г/сутки (через 20-30 мин) в течение 3-5 дней, затем 2 мг/кг/2 дня п/о Преднизона в течение 1-2 месяцев, затем 1,75 мг/кг в течение 1 месяца, затем 1,5 мг/ кг в течение 3 месяцев и наконец 1,25 мг/кг в течение 6 месяцев. Результаты неоднозначны, но они лучше проявляются в неиммунных формах. Особенно полезен при наличии комплексов антитело-комплемент в базальных мембранах. Другие протоколы включают использование кортизона, в сочетании с иммунодепрессантами (см. главу 17), типа Циклофосфамида 0,75-1,25 г/м2/месяц (Kshirsagar, Current Therapy 2005) в течение 6-12 месяцев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Хлорамбуцилл перорально (0,15-0,20 мг/кг/сутки) и циклофосфамид являются более эффективными при первоначальном контроле, в то время как азатиоприн (1-2 мг/кг/сутки) является более пригодным для хронической терапии. Результаты будут лучше, если начать терапию при креатинине < 6-7 мг/дл (Watnick; Essent. Diag. & Treat. 2002). Микофенолатный мофетил может быть полезен в рефрактерных случаях в дозах 0,5-2 г/сутки (Kshirsagar, Current Therapy 2005), который может быть использован для стимуляции и поддержания ремиссии (Rovin, Current Therapy 2004). Как уже упоминалось, эффективность этих методов лечения очень низкая. Если в течение 8-10 недель не будет эффекта, то желательно приостановить применение. В некоторых случаях (например, Синдром Гудпасчера) при использовании Плазмафереза (2-4 л/день в течение 3-5 дней подряд, затем 3-4 раза/нед), в сочетании с цитостатиками можно получить значительное преимущество в течение 60 дней и кортизоном в течение 60 дней в полной дозировке, затем постепенно уменьшать её (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Пациентам, которые не поддаются лечению или подвержены высокому риску инфицирования либо не способны противостоять инфекции, рекомендуется пройти обычное консервативное лечение с помощью диализа.
4. НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Для подробного изучения Orth NEJM 338, 1202; 1998 Мы можем различить симптоматическую и патогенетическую терапию, но мы все еще далеки от оптимальной терапии. 1) Нефропротекторная терапия (см. главу 54). Гипотензивные препараты, такие как ингибиторы АПФ и БРА, отдельно или в сочетании друг с другом, которые также оказывают антипротеинурический эффект независимо от гипотензивной, могут замедлить прогрессирование (Cattran, Current Therapy 2007). Также полезны
52. Гломерулопатии
727
блокаторы кальциевых каналов, но они могут усугублять отеки. Избегайте Миноксидила и гидралазина, которые могут усилить отеки. 2) Симптоматическая терапия XX Постельный режим, особенно при отеке или инфекции. XX Гипербелковая диета, усиливает протеинурию и снижает синтез в печени при отрицательном балансе. Предпочтительно 0,8 г/кг белка + 1 г на каждый грамм, потерянный с мочой, если протеинурия > 10 г/сутки (Rovin, Current Therapy 2004).Белки с высокой биологической ценностью , предпочтительно животного происхождения, 25-50 ккал/кг/сутки. Ограничение натрия (хотя часто из-за богатой белками диеты жесткое ограничение содержания натрия невозможно) 2-2,5 г/день (Rovin, Current Therapy 2004). Калий не должен ограничиваться. Не превышайте допустимое количество углеводов, которые могут увеличить триглицеридемию. Что касается жиров, поддерживать высокое соотношение между ненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Ограничение холестерина ниже 300 мг/сутки. Избегайте злоупотребления алкоголем. XX Мочегонные средства (см. главу 9). До тех пор пока гломерулярная фильтрация не уменьшится вдвое, гидрохлоротиазид будет давать хорошие результаты, в случае дальнейшего снижения фильтрации используются фуросемид и метолазон, их эффективность, вероятно, снижается из-за связи с альбумином, который снижает их эффект на уровне петли Хенле. Не следует назначать Спиронолактон, если скорость почечный фильтрации ниже 25 мл/мин или если имеется гиперкалиемия либо креатининемия > 2 мг/100 мл. Их применение может быть опасным, при одновременном гипоальбуминемии, поскольку они могут еще больше снизить объём циркулируемой крови, уменьшить почечную перфузию, усилить склонность к тромбообразованию и мышечные спазмы (Cattran, Current Therapy 2007). XX Альбумин. При наличии сильного отека он может способствовать реабсорбции и диурезу, однако следует проявлять осторожность, чтобы не вызвать сердечную декомпенсацию. Действие ограничено по времени(24-48ч) .25 граммов альбумина, разведенного в 100 мл, имеют коллоидно-осмотическое давление, эквивалентное 500 мл плазмы. Его следует вводить постепенно из-за опасности острого отека легких. XX Противодислипидемические средства (см. главу 69). Прежде всего, лечить гипопротеинемию. Аторвастатин является лучшим вариантом, но если реакции не наблядается в течение 8-10 недель, необходимо приостановить его принятие. Эзетимиб полезен при резистентности или когда статины не переносятся (Cattran, Current Therapy 2007). Таблица 52.4.1 Нефротические синдромы Минимал Мембра Мембранопро Очаговый Другая ьная травма нный лиферативный Мужчины Гипертония И.Р. (Креатинин > 1,3) Микрогематурия Сокращение комплемента
50% 25% 25% 25% 0%
60% 30% 20% 30% 0%
50% 40% 70% 90% 50%
60% 40% 50% 40% 0%
60% 65% 50% 75% 0%
52. Гломерулопатии
728
XX Антикоагулянты. Пациент с Альбуминемией < 2 г/лд имеет гиперкоагулятивное состояние. Потеря антикоагулянтных факторов почками, таких как антитромбин III и белки S и C, также приводит к активации тромбоцитов и гиперкоагуляции с риском тромбоза почечных вен (особенно при мембранозном гломерулонефрите). XX НПВП. Они снижают протеинурию больше, чем ожидалось, снижая гломерулярную фильтрацию, но не показаны из-за побочных эффектов. Если пациент находится на лечении НПВП, следует прекратить терапию и подождать 2 недели. XX Нефрэктомия при резистентных случаях.
Вторичные нефротические синдромы
Большое значение имеет лечение возбудителей заболеваний, например инфекций, диабета, волчанки, токсичных агентов и т.д. (Pankewycz, Current Therapy 2003). Терапия вторичных форм волчанки зависит от гистологической картины (мембранная, фокальная и т.д. см. предыдущий абзац). Циклофосфамид полезен, увеличивает выживаемость, но является токсичным веществом. Микофенолат 1 г/день с увеличением до 3 г/день (см. главу 13) для индукционной терапии является более эффективным и переносимым чем циклофосфамид внутривенно 0,5 мг/м2 с увеличением до 1 г/м2 (Ginsler, NEJM 353, 2219; 2005). Кортизоны обладают непостоянной эффективностью в различных формах и, вероятно, противопоказаны в некоторых случаях, например, при диабете, тяжелой гипертензии, инфекции или опухолях. Для наиболее серьезных случаев синдрома Гудпасчера (см. п. 3) и при формах, устойчивых к терапии, предпочтительны гемодиализ и трансплантация почки, которые должны быть выполнены через несколько месяцев, в течение которых будет обеспечено снижение количества антител. Таблица 52.4.2 Вторичные нефротические синдромы ● Диабетический ● Амилоидозный ● Васкулярный ● Токсичный ● Подагрический
● Синдром Гудпасчера ● Гиперкальциемический ● Связанные с новообразованиями или цистиноз или склеродермия ● При беременности
5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Нефротический синдром с минимальным гломерулярным поражением
Он отвечает за 90% форм у детей и 15% у взрослых (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). В большинстве случаев является идиопатическим, но может быть вторичным по отношению к гематологическим злокачественным новообразованиям, сифилису или противовоспалительным препаратам (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Это наиболее доброкачественная разновидность примитивов, особенно у детей, у которых 95% реакции на Кортизон проявляется за 4 недели. Обычно начинают с 60 мг/м2 /сутки в течение 4 недель, затем 40 мг/сутки в течение 4 недель, затем продолжаем постепенное снижение в случаях ремиссии (протеинурия < 500 мг/сутки).
52. Гломерулопатии
729
Терапия должна продолжаться не менее 3 месяцев. У взрослых, где скорость ответа ниже (75%), медленнее и частота рецидивов выше, Кортизон используется в течение более длительного периода времени (1 мг/кг в течение 16 недель) (Cattran, Current Therapy 2007). Если по истечении месяца не достигается результата, показана биопсия. Более высокие дозировки в течение более короткого периода времени менее эффективны. 33% выздоравливают, 33% имеют эпизодические рецидивы, остальные имеют частые рецидивы или кортизоновую зависимость. Через 2-3 года 50% возможность спонтанных ремиссий, но это не означает, что терапия не помогает предотвратить осложнения. В случае повторения необходимо повторить принятие Кортизона. При отсутствия результата после 3-4 месяцев кортизоновой терапии или при кортизоновой зависимости либо частых рецидивах (> 2/6 месяцев или > 4 / год) можно прибегнуть к принятию циклофосфамида (1-1,5 мг/кг/день) (см. главу 13) максимум 8-12 недель (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Положительный эффект наблюдается в 80% случаев, но после 30 месяцев лечения 65% людей с чувствительностью к кортизону и 30% людей с резистентностью к кортизону остаются в состоянии ремиссии. В тех случаях, когда у пациента не выявляются улучшения, предпочтительнее приостановить лечение и проводить только симптоматическую терапию. Если рецидивов нет в течение 3-4 лет, вероятность того, что рецидивы больше не проявятся, составляет 95%. Биопсия почек показана в любое время, когда заболевание становится рефрактерным для терапии или в течение года выявляется 3 рецидива (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случаях невосприимчивых к кортизону и алкилирующим агентам,может быть полезен Циклоспорин (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005) (см. главу 13) 1,5-2 мг/кг/12ч (поддержание уровня циклоспоринемии около 100-175 нг/мл) (Cattran, Current Therapy 2007), с полной ремиссии в 50% случаев пока продолжается лечение (см. главу 13). Если вы не получите ответ в течение 4 месяцев, можно приостановить терапию. Он нефротоксичен, поэтому его следует применять в отдельных случаях, когда нет реакции на Кортизон и другие иммунодепрессанты. Использование Такролимуса (см. главу 13) также было предложено в отдельных случаях (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Мембранный
Это вторая причина недиабетического нефротического синдрома (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Это редкая форма для детей 7%, но очень распространенная у взрослых, она составляет 30-35% идиопатических нефротических синдромов взрослых. Она может быть идиопатическим или вторичными (13%), например, препараты ( соли золота, НПВП, пеницилламин, каптоприл), инфекции, гепатит С и В, коллагеновые заболевания, опухоли, СКВ, эндокринопатии и т.д. (Cattran, Current Therapy 2007). У 10-15% пациентов старше 50 лет выявляются новообразования. Треть случаев остается без изменений, у одной трети наступает спонтанная ремиссия и у одной трети - почечная недостаточность через 10 лет. (Cattran, Current Therapy 2007) (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Без терапии через 5 и 10 лет выживаемость составляет 90% и 70% соответственно. Из-за переменного течения и высокого процента спонтанных ремиссий, трудно оценить эффективность кортизона и иммунодепрессантов, которые поэтому и предназначены для
описание
S. нефротический
S. нефротический
S. Нефротический (40-50%) S. Нефрический (10-30%), асимптоматическая протеинурия (20-40%).
S. Нефротический (40-50%) S. Нефритический (10-30%), асимптоматическая протеинурия (20-40%).
S. Нефротический ± гипертоническая активность и снижение функции почек
первичнаое поражение
Заболевание с минимальными изменениями
ГН мембранный
ГН мембранопролиферативный типа 1
ГН мембранопролиферативный типа 2
Очаговый и сегментарный ГН
Таблица 52.5.1.
склероз
мезангиальный
мезангиальный
уплотнение стенки капилляра
–
распространение
интрамембранозные
C3, C4 нормальный, без Ig
IgM + C3
липидные
преднизон
субэндотелиальные
IgG и M+ C3 Снижение уровня C4
преднизон
преднизон
циклоспорин
IgG ± C3
субэпителиальные
терапия 1-го выбора
преднизон
депозиты
–
–
иммуноглобулин и C3
циклоспорин
микофенолат
Циклоспорин или циклофосфамид
терапия 2-го выбора
45-50%
45%
50%
70%
>95%
вероятность поддержания функции почек
730 52. Гломерулопатии
S. Нефритический
S. Нефритический S. Нефрический
S. Нефритический
ГН - пролиферативный диффузный
серповидный ГН тип 1
серповидный ГН тип 2
серповидный ГН тип 3
Асимптоматическая гематурия ± протеинурия (40-70%), S. Нефротический (2-30%), S. Нефритический острый (10) 20%)
ГН мезангиальный пролиферативный / IgA
Ig M и G или IgA
разнообразный
разнообразный
разнообразный
Нет Ig
IgG
IgG
обыкновенный Разные Ig и C3
мезангиальный
без допозитов
гранулированный интрамембранозные
линейные интрамембранозный
интрамембранозные
мезангиальные
Метилпреднизолон + циклофосфатмид + азатиоприн
Метилпреднизолон
Метилпреднизолон ± цикло фосфамид
Самоограничение через 4-8 недель, Нефропротекторная терапия.
Ингибиторы АПФ и/или АЕ, жирные кислоты Омега-3, стероиды ± циклофосфат
микофенолат
плазмаферез, ритуксимаб.
плазмаферез, ритуксимаб.
Лечение хронических инфекций
80%
80%
80%
80%
80%
52. Гломерулопатии 731
732
52. Гломерулопатии
случаев с худшим прогнозом: мужчины,> 50 лет, в случаях, связанных с нефротическим синдромом> 8 г / день в течение более 6 месяцев, повышенный уровень креатинина, гипертензия и / или интерстициальный фиброз> 20% (Cattran, Current Therapy 2007). Кортизон сам по себе неэффективен, но вместе с циклофосфамидом эффективен в 50% случаев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Преднизон 2 мг/кг/2 дня в течение 4-8 недель, затем медленное и постепенное уменьшение в течение 4 недель. В случае обострения дозировка увеличивается снова. Через 5 лет у 25% пациентов наблюдается полная ремиссия, у 20% - хроническая почечная недостаточность и у 55% - нарусхение функции почек. В 30-40% случаев возникает тромбоз почечных вен при эмболиях, требующей профилактики дикумаролом(см. выше). Некоторые специалисты предлагают “пульс терапию” (см. п. 3), другие - терапию кортизоном в течение месяца, чередующуюся с хлорамбуцилом (0,2 мг/кг/ день), в течение 6 месяцев или до достижения ремиссии. В рефрактерных случаях или при непереносимости циклофосфамида или хлорамбуцила, может использоваться циклоспорин (см. главу 13) 3,5 мг/кг/сутки в течение одного года с полной ремиссией в 33% случаев (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Рецидивы часты. Перспективны микофенолат в дозах 0,5-2 г/сутки п/о (см. главу 13) и Ритуксимаб (см. главу 74) (Cattran, Current Therapy 2007). Таблица 52.5.2 Индивидуальное лечение в зависимости от тяжести заболевания (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005) XX протеинурия < 4 г/сутки. Риск прогрессирования низкий, поэтому нефропротекторная терапия ограничена (см. выше). XX протеинурия от 4 до 8 г/сутки с нормальной почечной функцией. Это форма среднего риска, которую следует лечить кортизоном, хлорамбуцилом и циклофосфамидом в течение 6 месяцев, оставляя циклоспорин для рефрактерных случаев. XX протеинурия > 8 г/день - пациенты с повышенным риском заболевания, которым в первую очередь необходимо лечение циклоспорином.
В случае хронической почечной недостаточности - креатинин > 4 мг/100 мл риски терапии не оправдывают лечение. Эти пациенты являются отличными кандидатами на трансплантацию (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005).
Мембранопролиферативный
На него приходится 7% нефротических синдромов у взрослых и 4% у детей. Во вторичных случаях (наиболее частых) устранять и лечить причины: гепатит В и С, эндокардит, дрепаноцитоз, гематологические новообразования. Нефротический синдром присутствует в 50% случаев, осложненный худшим прогнозом, 50% находятся на диализе через 5 лет. Он часто ассоциируется с гипертоническим состоянием. Прогноз одинаковый у взрослых и детей, и хуже предыдущего (Smith, Current Therapy 2005); У 50% почечная недостаточность через 10-12 лет, если она связана с нефротическим синдромом ,в противном случае через 15 лет (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Низкие дозы кортизона применяются через день в течение 2-3 лет. Исследуется применение циклофосфамида (Cattran, Current Therapy 2007), под сомнением совсемстимость с Персантином и Аспирином (Cattran, Current Therapy 2007). Показания для антиагрегационной терапии обусловлены тем, что
52. Гломерулопатии
733
при этом заболевании увеличивается потребление тромбоцитов, которые могут повредить гломерулы. Терапия более эффективна при типе I (отложение C3, IgG и IgM вдоль стенки гломерулярных капилляров и мезангиума и снижение уровня C4) и при типе II (отложение C3, но не иммуноглобулинов, в периферической и мезангиальной стенках капилляров), который имеет худший прогноз (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Результаты, хоть и положительные в краткосрочном перспективе, в долгосрочном плане не столь позитивны. В крайних случаях необходимо преостановить лечение и использовать только симптоматическую нефротекторную терапию (см. главу 54), поскольку сочетание кумаринов-иммунодепрессантов-антиагрегантов не доказана.
Очаговый ии сегментарный
Некоторые гломерулы (фокальные) и части одиночных гломерулов (сегментарные) поражены склерозом сосудистого полюса. На него приходится 40% нефротических синдромов у взрослой белой расы и 60% у черной расы и 20% у детей. По заболеваемости, он превосходит мембранозную форму, становясь наиболее частой причиной недиабетического нефротического синдрома (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Может быть первичным или вторичным по отношению к ВИЧ-инфекции или обструктивному апноэ во сне, ожирению, употреблению героина, рефлюксу мочевого пузыря и т.д. (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Несмотря на доброкачественный вид, прогноз достаточно тяжелый, учитывая частоту развития почечной недостаточности и сопротивляемостьи к кортизону. Спонтанные ремиссии встречаются редко и трудно поддаются лечению (Rovin, Current Therapy 2004). Если не лечить, в течение 5 лет у 30-60% развивается почечную недостаточность (Pankewycz, Current Therapy 2003). Через 6-8 лет у больных развивается почечная недостаточность, через 2-3 года - массивная протеинурия (>14 г/сутки). При отсутствии противопоказаний и фильтрации 80% от теоретического значения, в частности, при ухудшении функции почек или существенном нефротическом синдроме, кортизон следует назначать не менее чем на 6 месяцев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005), начиная с 1 мг/кг в день в течение 8 недель с последующим постепенным снижением доз. У детей эмпирическая терапия Преднизоном 60 мг/м2 в сутки в течение 4-6 недель (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Результаты положительные,у 25% полная ремиссия через 3-4 месяца и 25% частичная ремиссия (Kellerman, Current Therapy 2003). У взрослых показатели хуже, чем у детей. В случаях улучшения ,но рецидива показывается повторение цикла в течение 6 месяцев с момента приостановления, показано повторение цикла в течение 6 месяцев. Если в течение 4-6 месяцев не происходит улучшения от кортизона или он противопоказен, назначается циклоспорин (см. главу 13) в дозах 3-5 мг/кг/сутки, разделенных на 3 введения в течение 4-6 месяцев (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011), с положительным эффектом в 50-75% случаев. Некоторые авторы сообщают о стойкой ремиссии, когда приём циклоспорина продолжается в течение по крайной мере 12 месяцев перед началом снижения Иммунодепрессанту (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011) (см. главу 13), такие как Такролимус, Циклофосфамид или Хлорамбуцил, улучшения дают ответ в 50% случаев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005) считаются третим выбором.
734
52. Гломерулопатии
Другие применяемые методы лечения, такие как алкилирующие вещества, плазмаферез и ритуксимаб, кажутся неэффективными (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). В тяжёлых случаях используется только нефропротекторная терапия (см. главу 54) (Rovin, Current Therapy 2004). Ингибиторы АПФ могут уменьшить протеинурию, но могут и усугубить почечную недостаточность. Кроме того, важное значение имеет правильное лечение гипертонии и дислипидемии, которые обычно сопровождают нефротический синдром, поскольку они представляют собой факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011).
Мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит и Ig A нефропатия (болезнь Бергера)
Для подробного изучения Donadio, NEJM 347, 738; 2002 При иммунофлюоресценции наблюдается разные картины: отложения IgM или IgG или C3 в мезангиуме, но если мезангиальные отложения IgA преобладают в сопровождении C3 и фибриногена а не ранних фракций комплемента, поражение классифицируется как нефропатия от IgA или болезнь Бергера. Это одна из наиболее распространенных первичных форм и представляет собой наиболее частую недиабетическую гломерулопатию (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Может быть связана с циррозом печени, целиакией, ВИЧ и цитомегаловирусными инфекциями (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Являестя одной из основных причин почечной недостаточности, которая развивается у 20-30% пациентов в течение 10 лет и у 30-50% в течение 20 лет (Rovin, Current Therapy 2004). Эффективной специальной терапии не существует, а в случаях с наилучшим прогнозом (протеинурия < 1 г/день) достаточно нефропротективной терапии (см. главу 54) и тщательного наблюдения (Lum, Current Pediatric Diag. & Treatment). 2005); при протеинурии > 1 г/день прогрессирование может быть замедлено при использовании кортизона в качестве “пульс терапии” (см. пункт 3), в сочетании с циклофосфамидом (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005), а иногда с азатиоприном (Cattran, Current Therapy 2007). Вероятно, также полезны ненасыщенные жирные кислоты ω-3 1,23,3 г/сутки для иммуномодулирующего эффекта (Cattran, Current Therapy 2007). Сомнения относительно полезности плазмоферреза, иногда эффективны внутривенные иммуноглобулины на 9-месячный цикл (Pankewycz, Current Therapy 2003). В конечной фазе может быть выполнена пересадка почки с рецидивом 30%.
Диффузный пролиферативный гломерулонефрит
Он проявляется острым нефритическим синдромом, основной причиной которого являются инфекции. Обычно он самоустраняется через 4-8 недель и требует только консервативной и нефропротекторной терапии (Cattran, Current Therapy 2007). Сдедует обследовать и пролечить на наличие основной инфекции (Cattran, Current Therapy 2007). Прогноз благоприятный, особенно у детей (Cattran, Current Therapy 2007).
52. Гломерулопатии
735
Серповидный гломерулонефрит
Классифицируется по 3 типам, тип 1 может быть обнаружен с антителам к базовой мембране, тип 2 обычно постинфекционный или ассоциируется с СКВ, тип 3 может быть связан с системным васкулитом. Он проявляется в виде острого нефритического синдрома. Ранняя терапия является необходимым условием хорошего прогноза (Cattran, Current Therapy 2007). Индукцию проводится метилпреднизолоном 5-15 мг/кг в течение 3 дней, а затем 1 мг/кг/ сутки, с циклофосфамидом 1,5-2,5 мг/кг/сутки может быть связан в наиболее тяжелых случаях и в случае 3-го типа, но не во 2-м (Cattran, Current Therapy 2007). В случае легочного кровотечения и положительных результатов на антимембранных антител показан плазмаферез (Cattran, Current Therapy 2007). Другими альтернативами являются Ритуксимаб и Микофенолат. Длительная поддерживающая терапия в случаях с антителами против базальной мембраны обычно не требуется, его можно прекратить через 6-9 месяцев (Cattran, Current Therapy 2007).
6. ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Существует в различных формах (фокальная, мембранозная, мембранно-пролиферативная и др.), лечение обострений такое как при остром нефритическом синдроме и состоит из трех основных пунктов: zz гигиенические и санитарные меры (см. главу 54) zz симптоматическая терапия в случае декомпенсации, гипертензии и т.д. zz Патогенетическая терапия: (см. п. 5) еще не ясно, насколько эффективными могут быть кортикостероиды, иммунодепрессанты, антикоагулянты и антиагреганты. zz Нефротический синдром присутствует часто. У 15% через 5 лет и у 20% через 10 лет наблюдается хроническая почечная недостаточность.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
53
Она делится на преренальную (30-60%), почечную и постренальную (1-10%). Критерии ранней диагностики: Клинические увеличение нормального значения креатинеаспекты 53.0.1 мии в три раза или увеличение на 0,5 мг/дл за один или несколько дней, уменьшение почечной фильтрации до 0,3 мл/кг/ч или анурия на не менее 24 часов (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Weisbord, Current Therapy 2008). У госпитализированных пациентов, в частности, NHS после торакокардиальной хирургии, даже http://com4pub.com/ qr/?id=358 небольшое увеличение (0,1-0,2 мг/дл) приводит к приближению смертности на 30 дней (Weisbord, Current Therapy 2008). Напомним, под олигурией мы подразумеваем диурез < 400 мл/сутки и анурию < 50 мл/сутки (Weisbord, Current Therapy 2008). Таблица 53.0.1
Схема острай почечной недостаточности (Weisbord, Current Therapy 2008) АМК/ На креатинин мочeвой (мЭк/л)
FеNa
анализ мочи
Другие
Преренальный
>20:1
<20
<1%
Почечный острый канальцевый некроз
10:1
>40
>2%
>20
>1%
Удельный вес Мочевина >1.015 гиалино- мочи <35% вые или нормальные цилиндры Удельный вес ≈ Мочевина 1,010 коричнемочи >50% вые цилиндры, эпителиальные клетки Гематурия и ГБ эозинофилия
<20
<1%
ГР
Постренальный
острый интерстициальный нефрит острый гломерулонефрит внутриканальцеваянепроходимость острый сосудистый синдром
переменная переменная Протеинурия Бенс-Джонс или Кристаллурия
>20:1
>20
переменная Гематурия
>20
переменная переменная
моноклональные парапротеины Увеличение ЛДГ и инфаркт почек колебание струи мочы
1. ПРОФИЛАКТИКА Это, безусловно, является наиважнейшим (Alam, Current Therapy 2005), поскольку в случаях, требующих диализа, смертность составляет 30-70% и статистика почти не меняется в последние 20 лет (Lewis, Current Therapy 2004) (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). В 75% случаев это связано с острым канальцевым некрозом, поэтому лечат гемолитические реакции (например, посттрансфузионные, см. п. 14 главы 91),
738
53. Острая почечная недостаточность
обструкцию мочеточников, обезвоживание у предрасположенных пациентов. Осторожно следует применять нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные, ингибиторы АПФ, аминогликозиды, цисплатин, циклоспорин, амфотерицин, такролимус, ацикловир, индинавир и т.д.), которые вызывают 25-30% случаев острой почечной недостаточности. В случае рабдомиолиза рекомендуются гидратация, ощелачивание мочи, коррекция компартментсиндрома и поддержания диуреза >300 мл/ч (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). Особое внимание к гидратации пациента при нетравматическом рабдомиолизе: после судорог, от кокаина, алкоголизма, экстремальных упражнений, теплового удара, инфекций с нарушением обмена веществ и т. д. (Paller, Current Therapy 2003). Лечение лизиса рака (см. главу 17 п. 3). Избегайте ненужных контрастных веществ.Следует избегать гипотензивных состояний и в случае длительной гипотонии, в дополнение к противошоковому лечению, необходимо проверять количество мочи с помощью мочевого катетера ; если диурез падает ниже 0,5 мл / кг/ ч, то рекомендуется применять диуретики (см. главу 9), в частности фуросемид, начиная с 1 флакона (20 мг) внутривенно, увеличивая до доз 1 мг/ Кг/ ч при перфузии (Paller, Current Therapy 2003). Эти дозировки могут преобразовать раннюю анурическую ОПН в более легко управляемую полиурическую форму и, возможно, с лучшим прогнозом (Lewis, Current Therapy 2004). По мнению некоторых специалистов, применение мочегонных средств показано только в случае переизбытка воды, таких как сердечная недостаточность и заболевания печени: нет доказательств того, что использование фуросемида, маннита и допамина в малых дозах (например, 3-5 γ/Kg/мин) улучшает результаты (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Paller, Current Therapy 2003). Дофамин (см. гл. 6 п. 1) в “почечной дозе”, несмотря на широкое применение, не показал увеличения выживаемости и поэтому, на сегодняшний день, он не играет роли при острой почечной недостаточности, как Фенолдопам (см. главу 32) (Weisbord, Current Therapy 2008). Использование блокаторов кальциевых каналов и натрийуретического предсердного пептида также не выявило эффективности (Paller, Current Therapy 2003). В случае применения маннитола начинайте с 30-50 мл и продолжайте употребление,только в случае ответа учитывая, что неудачное введение 250-500 мл перегружает кровообращение и может вызвать сердечную недостаточность. Выполнять экстракорпоральный диализ, даже до диагносцирования ОПН, в случае синдрома раздавливания, синдрома реваскуляризации, разрыва аневризм брюшной аорты (сразу после восстановительной операции), отравления нефротоксичными препаратами, отравления металлами типа ртути и мышьяком. Полезной формулой в дифференциальной диагностике между преренальной и почечной острой почечной недостаточностью является расчет фракционной экскреции натрия (FeNa): FeNa =
мочевой Na x креатинин в сыворотке крови Сывороточный Na x мочевой креатинин
x 100
53. Острая почечная недостаточность Таблица 53.1.1 Причины
Осадок
Осм
Моча Na PS
739 Соотношение мочи и плазмы Осм. Мочевина Креатинин.
Обезвоживание Нет. > 500 1020 < 20 > 1,1 ИРА GR и цилиндр < 350 < 1010 40 < 1,1
> 14 < 14
> 40 < 20
Натрий выражается в мг-экв/ л, а креатинин в мг/ 100 мл. Если значение FeNa <1, тубулярная функция хорошая, и пациент, вероятно, обезвожен, если > 1, то это, вероятно, тубулярный некроз (Weisbord, Current Therapy 2008). Другие полезные данные для диагноза показаны в следующей таблице: В первом случае, недостающий объем должен быть немедленно восстановлен, во втором случае, однако, прием жидкости может привести к отеку легких. Смертность от острой почечной недостаточности составляет 50-70% у хирургических пациентов, 20-50% у медицинских пациентов (Alam, Current Therapy 2005). Диализ требуется в 85% случаев с олигурией и в 30% с полиурией. При полном отсутствии функции почек креатининемия увеличивается на 1-2 мг/дл/сутки. Следует помнить, что некоторые препараты могут повышать креатининемию независимо от функции почек, например, циметидин и триметоприм, которые препятствуют канальцевой экскреции креатинина и вызывают рабдомиолиз.
2. АНУРИЧЕСКАЯ ФАЗА Лечение
zz Постельный режим. zz Поиск и возможное устранение причин. zz Количество жидкостей для введения (которое должно быть с
низким содержанием натрия) рассчитывается следующим образом: 400-600 мл при нечувствительном пототделении (если у пациента нет температуры, ожогов и не находится на автоматическом респираторе) + 100 мл / температура выше 37º/24ч + потери с мочой и калом. Ежедневная проверка веса. zz Адекватное количество потребляемой пищи. Если необходимо, прибегают к парентеральному питанию или диета с низким содержанием натрия через назогастральный зонд (ограничение воды часто создает серьезные проблемы) 3000 ккал с 0,8 г белка/ кг/сутки или 1-1,5 г/кг/сутки в случае диализа. Другие предлагают более высокие дозы. Диета будет богата сахарами, жирами (20-40% калорий) и витаминами. Надлежащее питание замедляет катаболизм белков и снижает склонность к увеличению содержания калия, аммиака и т.д. Особое внимание уделяется приему калия (<60 мгЭкв/день) и фосфата (<1 г/день) (Weisbord, Current Therapy 2008). Незаменимые аминокислоты или α-кетоаналоги не доказали своей полезности (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Частые проверки кислотно-щелочного баланса и электролитов, терапия любых изменений (см. главу 22), в частности гиперкалиемии. В случае гиперкалиемии (см. п. 2 главы 22), введите инсулин и декстрозу, бикарбонатные инфузии или ингаляции сальбутамола или все три; если К>7 ммоль и имеются признаки гиперкалиемии на ЭКГ, введите 10% глюконат кальция 10 мл внутривенно (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012).
53. Острая почечная недостаточность
740
применение антибиотиков не показано. В случае инфекции антибиотики следует применять в дозах, пропорциональных функции почек (см. главу 19). zz H2 антигистаминные препараты для снижения частоты пептических язв (см. гл. 41). zz Профилактическое
Осложнения
zz При судорогах следует использовать дифенилгидантоин (избе-
гая применения противосудорожных препаратов, выделение которых связано с функцией почек) или в качестве альтернативы диазепаму. Проверьте содержание кальция в крови и, при необходимости, используйте диализ при подозрении на гипергидратацию. zz В случае анемии, как правило, хорошо переносимой, переливание крови проводится только при наличии определенных показаний (кровотечение, стенокардия и гиповолемия). По возможности рекомендуется использовать промытые эритроциты, чтобы не исключать возможности успешной пересадки почки. В случае частого гемодиализа применять железо и фолиевую кислоту. zz Дисфункция тромбоцитов: обычно корректируется диализом. Полезен в отдельных случаях десмопрессин внутривенно 0,3 мкг/ кг (см. п. 5 главы 68) или конъюгаты эстрогенов Premarin 0,6 мг/ кг/сутки в течение 5 дней (Weisbord, Current Therapy 2008). zz В случае гипертонии см. главу 32. zz В случае сердечной недостаточности ограничение гидрофизиологического раствора и вводят сердечные гликозиды с различными дозировками в зависимости от функции почек (см. главу 8); необходим частый электролитический контроль; мочегонные средства обычно неэффективны и часто необходим диализ. zz В случае изменения кислотно-щелочного баланса см. главу 23. Контролировать риск переизбытка воды,которая часто требует Таблица 53.2.1 Показания к диализу при острой почечной недостаточности (Bellomo Lantet 380, 756; 2012) XX анурия более 6 часов. XX тяжелая олигурия (общий диурез <200 мл за 12 часов) XX гиперкалиемия (К>6,5 ммл/мкл) XX тяжелый метаболический ацидоз (pH<7,2, несмотря на нормокапнию) XX перегрузка объемом (особенно в случае, если отек легких не реагирует на терапию). XX гиперазотемия >30 ммоль/л (>84 мг/дл) или гиперкреатинемия >300 мкмоль/л (>3,5 мг/дл) XX клинические осложнения гиперуремии (энцефалопатия, перикардит, невропатия)
Таблица 53.2.2
Характеристики перитонеального диализа
XX Проще, чем экстракорпоральный диализ. XX Лекарственный диализ составляет 1/3-1/6 по сравнению с экстракорпоральным диализом, но продолжаясь дольше, может иметь такую же эффективность. XX Его нельзя использовать при недиагностированных болях в животе, массивных перитонеальных спайках и непосредственно после некоторых абдоминальных операций. XX Предпочтительнее пациентам, которым не рекомендована антикоагулянтная терапия или пациентам с сердечной недостаточностью. XX Она может быть неэффективной при наличии выраженного гиперкатаболизма или лекарственной интоксикации
53. Острая почечная недостаточность
741
диализ. Ацидоз следует лечитьь при pH < 7,2 и бикарбонаты < 12 мЭкв/л; алкалоз ,если бикарбонаты pH > 35 мЭкв/л. zz При электролитных изменениях (гиперкалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия и гиперфосфатемия) см. главу 22, гиперурикемия см. главу 71, однако обычно гиперурикемия не лечится, если только не является причиной нефропатии; гипокальциемия лечится только при < 7 мЭкв/л и гиперагнемию только если > 4 мЭквем/л. zz В случае водной перегрузке, если нет реакции на мочегонные средства, но работа кишечника хорошая, можно применять сорбитол п/о (порошки в пакетиках Сорбиланда 5 г) 70%, в дозе 2 мл/ кг. При появлении рвоты назначаются противорвотные средства, и через 45 минут прием возобновляется. Если рвота не прекращается, можно ввести 20% сорбита путем клизмы в дозе 5-10 мл/кг. Если пациент отказывается сотрудничать, клизму можно удержать на достаточно длительное время с помощью Фолея, баллоном объемом 30 мл, введенным в прямую кишку. Если нет реакции на терапию, используется диализ, который следует рассматривать не как последнюю попытку, а как лечение выбора. Явного преимущества непрерывного гемодиализа по сравнению с гемодиализом 3 раза в неделю,не было выявлено за исключением пациентов с гипотензией, а если гипергидратация является основной проблемой, то можно прибегнуть к непрерывной артериовенозной или веновенозной ультрафильтрации. zz Нерационально использовать препараты типа Ipoazotal (орнитин + цитруллин + аргинин), стимулирующие синтез мочевины.
3. ПОЛИУРИЧЕСКАЯ ФАЗА Тщательно проверьте потери с мочой (которая должна быть немедленно восполнена из-за риска гиповолемического шока) и электролиты плазмы крови. Избегайте гипергидратации, а также гипогидратации. Гипонатриемия может лечиться физиологическими растворами, хлоридом натрия и бикарбонатом натрия, когда пациент в состоянии нормально питаться, натрий будет вводиться перорально. Необходимо проверять на гипокалиемию, особенно если используются сердечные гликозиды. 20% смертей происходят на этой стадии. Ограничение белка следует поддерживать до нормализации азотемии. Острая почечная недостаточность (не олигурическая) Составляет около 20% почечной недостаточности; для ранней диагностики, которая часто трудная, будет полезным удельный вес мочи (низкий и фиксированный), соотношение мочевины/мочевина плазмы крови (< 13) и натрия в моче (> 25 мэкв/л). Терапия следует уже сказанному, особенно в отношении гидроэлектролитных изменений.
4. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Синдром лизиса опухоли. (см. главу 17, п. 3) Контраст-индуцированная нефропатия По возможности избегать ненужных контрастирующих веществ, но если обследование неизбежно, то профилактика является полезной пациентам с повышенным риском, таких как сердечная
742
53. Острая почечная недостаточность
недостаточность, диабет, с уменьшенным объемом крови и хронической дисфункцией почек (см. таблицу 53.4.1). Таблица 53.4.1
Профилактика контраст-индуцированной нефропатии (Weisbord, Current Therapy 2008)
XX Применять изотонические растворы NaCl или NaHCO3 1 мл/кг/ч за 12 ч до и через 12 ч после. XX Минимизировать дозу контрастного вещества XX Используйте вещества с низко- или изоосмолярностью, например, йодиксанол Визипак. XX За 24-48 часов до введения прекратить прием препаратов НПВП/ ингибиторов ЦОГ-2, диуретиков и метформина XX Введите флуимуцил ацетилцистеин 600 мг/12ч от 24 ч до и через 24 ч после. XX Мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови в течение 48-72 часов после п роцедуры. XX Маннитол, дофамин, фенолдопам и др. не приносят изменений.
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
54
Для подробного изучения Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010 Levey, Lancet 379, 165;2012 Наиболее частыми причинами в США являются, диабет (35%), гипертония (25%) и гломерулонефрит (см. гл. 52) (10%), в мире мембранозный гломерулонефрит, вторичный по отношению к таким инфекциям, как малярия, шистосомоз и гепатит В (Kellerman, Current Therapy 2003). Ведущими параметрами для постановки стадии и назначения лечения и наблюдения являются клубочковая фильтрация и альбуминурия.(Levey, Lancet 379, 165; 2012). Можно сделать умеренный прогноз , если скорость клубочковая фильтрация (СКФ=мл/мин на 1,73м2) <60 или альбуминурия ≥30, считается высоким при СКФ <45 или альбуминурии ≥300, считается очень высоким при СКФ <30 или альбуминурии >300 (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Таблица 54.0.1
Протокол лечения
Фаза I (скорость клубочковая фильтрации > 20 мл/мин) Лечение обратимых причинных факторов: нефропатия, артериальная гипертензия, гидроэлектролитные нарушения, приостановка нефротоксических лекарств, лечение системных или почечных инфекций, сердечная недостаточность, обструкция мочевыводящих путей. Предотвратить гиперпаратиреоз. Фаза II (скорость клубочковая фильтрации 5-20 мл/ мин) Как указано выше, плюс ограничение белков возможно с использованием селективных аминокислот или кетокислот, витамина D и фосфор связующих. Уменьшить потребление воды, натрия, калия и лечить ацидоз Фаза III (скорость клубочковая фильтрации <5 мл / мин) Диализ или трансплантация, продолжение приема витамина D и фосфора, мониторинг артериального давления.
Нефропротекторная терапия имеет основополагающее значение (Gehr, Current Therapy 2005). Таблица 54.0.2.
Нефропротекторная терапия
XX Лечить гипертонию, поддерживая значения <130/85 мм рт. ст. или <120/75 мм рт. ст., если они связаны с протеинурией > 1 г / день или при диабете. Лечение клубочковой гипертонии ингибиторами АПФ и / или БРА (см. Главу 32) XX Малосолевая диета XX Уменьшить потребление белка XX Избегайте НПВП (см. Главу 3) XX Прекратить курение XX Диуретики при волемической перегрузке XX Антигиперлипидемические средства при нефротическом синдроме XX Лечить диабет, ожирение и любые связанные с ним гиперлипидемий.
1) Прежде всего, имейте в виду лечение острых заболеваний, которые могут усугубить почечную недостаточность. XX Гидроэлектролитные изменения (обезвоживание, гиповолемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и гипокалиемия) XX Гипертония: присутствует у 80% пациентов с фильтрацией < 30 мл/м XX Диабет XX Гемодинамическая декомпенсация и тяжелая гипертензия
744
54. Хроническая почечная
XX Почечные или системные инфекции XX Нефротоксичные лекарства или вещества (метформин, аллопу-
ринол, НПВП, аминогликозиды и др.).
XX Контрастные вещества, если их невозможно избежать, перед
применением обеспечить гидратацию пациента и/или бикарбонат ± N-ацетилцистеин (Levey, Lancet 379, 165; 2012). XX Обструктивная уропатия и нефроуролитиаз. XX Нефроваскулярное тромбоэмболическое заболевание. XX Курение ухудшает функцию почек.
2) Диета. Рекомендуется 30-35 кал/кг/день. Гипопротеиновый рацион питания (0,6 г/кг/день), начиная с начальных стадий (клиренс 70 мл/мин), может замедлить развитие болезни, но оказывает лишь незначительный эффект, тогда как высокое поступление белков усугубляет болезнь (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Другие рекомендуют 0,6-1 г/кг/сутки, которые легче контролировать (Kraut, Current Therapy 2015). Полезность незаменимых аминокислот α-кетокислот в недиализной консервативной терапии не подтверждена (Hiyama, Current Therapy 2004). Гипопротеиновый рацион питания у пациентов с запущенной формой может снизить уровень азотемии, выработку кислот, калий, фосфатов и симптомов уремии (Kraut, Current Therapy 2015). Необходимо заменить любые потери белка из-за протеинурии или перитонеального диализа (20 г / 24 часа) или гемодиализа (12 г / 6 часов). Применять мультивитамины, особенно у пациентов на диализе. Если концентрация 25-гидроксидовитамина Д падает <30 нг/мл при скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин, полезны добавки эргокальциферолом (Kraut, Current Therapy 2015). Что касается натрия, то необходимо учитывать натрийуретические способности отдельного пациента в данное время; фазы удержания натрия могут предшествовать фазам потери натрия или следовать за ними. Вводимое количество должно быть максимально допустимым для поддержания объема внеклеточной жидкости. В большинстве случаев позволено употребление 4-6 г соли (обычное питание без добавления соли). Калий должен быть ограничен до < 40 мЭкв/день, если фильтрат составляет < 20%. Калий увеличивается, если скорость фильтрата уменьшается <10 мл / мин. (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Лечение гиперфосфатемии (см. ниже). Способность почек пациента выводить воду также должна приниматься во внимание при употреблении воды. Во многих случаях 3 литра в день можно вводить для диуреза 2-2,5 литра в день (при этих значениях наблюдается максимальный клиренс мочевины и выделение осмотической нагрузки при среднем рационе, даже при дефиците конценрационной способности мочи); всегда помните об опасности переизбытка воды или обезвоживании. Общее количество жидкости, которое пациенту необходимо принимать, должно распределяться в течение 24 часов, чтобы избежать обезвоживания в ночное время (из-за никтурии) и, следовательно, появления утром таких расстройств, как тошнота и рвота (“утреннее недомогание”). Сахар и жиры могут заменить белки для предотвращения развития гиперкатаболизма из-за недостатки белка. Алкоголь, будучи изученным элементом, богатым калориями, имеет фундаментальные требования для питания уремиков, также вино и пиво могут стимулировать аппетит.
54. Хроническая почечная Таблица 54.0.3RC
745
Протокол лечения ХПН
Клиренс мл/ Лечение Белок г/ Кальций Фосфор мг/ Терапия Белковая мин гипертонии кг/день г/день сутки гиперхолесте- коррекция ринемии 50-80 25-50 5-25 Диализ
Да Да Да Да
1-1,2 0,8-1 0,6 1,2-1,4
0,5-1,8 1-1,4 1,2-1,5 1,2-1,8
< 900 700-900 < 700 –
Если холесте- Если это рин > 6,5/л выше, чем ммоль или 3 г / день 250 мг/ 100 мл
3) Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) Ингибиторы АПФ снижают протеинурию как при диабетической, так и недиабетической нефропатии независимо от того, является пациент гипертоником или нет (Ebert, NEJM 354, 189; 2006). Они замедляют ухудшение функции почек, снижают смертность и количество пересадок почек (Cattran, Current Therapy 2007). Они могут усилить гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств. Также полезны антагонисты рецепторов ангиотензина II типа Irbesartan, которые вызывают меньше гиперкалиемии (Gehr, Current Therapy 2005) (см. главу 32). Они часто используются в комбинации для достижения синергетического эффекта (Cattran, Current Therapy 2007). Могут быть связаны с увеличением содержания креатинина в сыворотке крови на гемодинамической и непочечной основе, которое нормализуется через 2-3 месяца (Cattran, Current Therapy 2007). Калемию следует контролировать особенно если это связано с калийсберегающими мочегонными средствами (Cattran, Current Therapy 2007). Важным побочным эффектом ингибиторов АПФ и БРА может быть резкое снижение фильтрации и гиперкалиемии при их возникновении прием этих препаратов нужно немедленно снизить или прекратить (Kraut, Current Therapy 2015). 4) Анаболики Теоретически они могут быть полезны в борьбе с белковым катаболизмом и, следовательно, ростом азотемии, но многие авторы считают их неэффективными, если не вредными. 5) Трансплантация почки с выживаемостью органов через год в 90%, если от живого донора и 80-85%, если от мертвого. После трансплантации мониторинг риска сердечно-сосудистых заболеваний, скрининг и самообследование, предотвращение воздействия солнца, вакцинация против гриппа и пневмококковых заболеваний и направление в центр трансплантации при лихорадки и контрацепции (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011) при использовании пациентом сиролимуса, такролимуса или циклоспорина (Thiruchelv, 3400, 2011). Избегайте живых вакцин, нефротоксичных препаратов, таких как НПВП, и лекарств, которые могут повлиять на работу CYP450. 6) Терапия осложнений XX Инфекции. Целевая антибиотикотерапия в дозах, пропорциональных функции почек (см. главу 19). XX Судороги см. главу 76. XX Отек диета с низким содержанием натрия, сильные мочегонные средства и, возможно, диализ. XX Гипертония см. главу 32. 80% пациентов с хронической почечной недостаточностью страдают гипертонической болезнью. Что касается хронической терапии, выделяются три типа пациентов:
746
54. Хроническая почечная
XX A: с клубочковой фильтрацией > 25 мл / мин. XX B: клубочковой фильтрацией от 5 до 25 мл / мин XX С:пациенты на диализе.
Наиболее полезными препаратами для замедления прогрессии являются ингибиторы АПФ и БРА (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Оптимальные значения давления составляют < 130/80 мм рт.ст. или при диабете < 120/80 мм рт.ст. или < 125/75 мм рт.ст. при протеинурии > 1 г/день (Cattran, Current Therapy 2007). Также могут применяться мочегонные средства, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширители, такие как Идралазин и Миноксидил. β-блокаторы и ингибиторы АПФ не рекомендуются при наличии стенозов почечной артерии У больных группы А сначала применяют тиазидное мочегонное средство, к которому при необходимости можно добавить нифедипин и амлодипин или β блокаторы. Если реакция неудовлетворительна, может быть связан гидралазин и, в наиболее устойчивых случаях, Миноксидил. Пациентам группы В назначают сильное мочегонное средство, такое как фуросемид, сначала ассоциируется с нифедипином и амлодипином или β-блокаторами. В случаях недостаточной реакции будет добавляться гидралазин. Также в этой группе, при резистентности, может быть использован Миноксидил. У пациентов группы С адекватный контроль давления может позволить приостановить диализ в некоторых случаях. Он начинается с β-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов, которые могут быть связаны с гидралазином. Устойчивые формы также могут лечиться Миноксидилом. XX Сердечная недостаточность. Ограничение потребления соли и воды, диуретики (фуросемид и металазон дают хорошие результаты при скорости фильтрации не менее 10 мл / мин), ингибиторы АПФ и гликозиды в дозах, пропорциональных почечной функции (см. Главу 8). XX Зуд. Прохлорперазин капсулы 5 мг/ 6 ч и/или лидокаин ксилокаин (200 мг во время гемодиализа) и/или воздействие солнца (УФ-излучение), фототерапия, использование активированного угля 6 г/ день; Ондансетрон и Налтрексон (Moses, Current Therapy 2012) не эффективны. Показан контроль гиперфосфатемии.Difelikefalin Korsuva фл. 65мкг-одобренный FDA агонист каппа-опиоидных рецепторов для лечения зуда от умеренной до тяжелой степени,связанного с хроническим заболеванием почек,у взрослых,находящихся на гемодиализе (Drugs@FDA 2021) Доза;0,5 мкг/кг(Drugs@FDA 2021) XX Остеодистрофия (см. гл. 73). Гиперфосфатемия (см. Главу 22, п. 10) сопровождается гипокальциемией и низким уровнем витамина Д, что без лечения приводит к гиперпаратиреозу, затем к остеопении и переломам (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Когда продукция сывороточного кальция (в мЭкв/ л) и фосфора (в мЭкв/ л)> 60-70, метастатические обызвествления тканей часты (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Первым выбором являются фосфат связующие препараты на основе кальция, такие как карбонат или ацетат кальция, начальная доза 200 мг элементарного кальция на один прием пищи, рекомендуются в комбинации с антацидами, снижающие абсорбцию карбоната (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Севеламер Ренвелла таблетки 800 мг (см. гл. 22 п. 10) и Лантан Фознол таб. наиболее рекомендуемые, но нет никаких доказательтв
54. Хроническая почечная
747
превосходства, они более дорогие и не показаны в качестве начальной терапии, поэтому не являются настоятельно рекомендуемыми (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Лиганды на основе магния зарезервированы для отдельных случаев с учетом побочных эффектов. (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Calcitriol Rocaltrol капсулы 0,25-0,50 г, являются активными метаболитами витамина D3, вводимого перорально. Рекомендуется начинать с малых доз, а затем увеличивать их. Начните с 0,25 γ/сутки и если через 2-4 недели реакции не наблюдается, то каждые 2-4 недели увеличивайте на 0,25 γ/сутки. Стандартная доза 0,5 γ/сутки. Препарат вызывает повышение всасывания кальция и фосфора кишечником, корректирует гипокальциемию, уменьшает боли в костях. Особенно в первый месяц следует проверять на кальциемию и фосфоремию каждые 4 дня. Не следует вводить до тех пор, пока уровень фосфора не станет> 5 мэкв/ л. Побочные эффекты: астения, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, боли в костях и мышцах, гипервитаминоз D. XX Гиперпаратиреоз (см. гл. 68 п. 13). Обычно появляется при снижении скорости фильтрата ниже 20-25 мл/мин. Происходит увеличение количества фосфатов за счет уменьшения выделения и увеличения отложений фосфата кальция в тканях. В сочетании с уменьшением выработки витамина D, снижает кальциемию при вторичном гиперпаратиреозе (Kellerman, Current Therapy 2003). Для его терапии и последующего лечения фиброзного остеита обычно достаточно диет с пониженном содержанием фосфатов, увеличение потребления кальция и витамина D, но в устойчивых случаях следует рассматривать частичную паратиреоидэктомию (Davies, Current Therapy 2003). Перспективен цинакалцет мимпара таблетка 30-60-90 мг, который у диализованных пациентов в дозах 30-180 мг/сутки нормализует уровень паратиреоза (< 150 мг/мл) (Kraut, Current Therapy 2015). Таблица 54.0.4
Показания к паратиреоидэктомии
1) Гиперкальциемия, устойчивая к терапии 2) Зуд, устойчивый к терапии и диализу 3) Кальцификация мягких тканей 4) Переломы и боли костей 5) Ишемический некроз кожи. XX Ацидоз(см. главу 23) обычно появляется, когда фильтрация падает до <20-25 мл / мин (Kellerman, Current Therapy 2003) и вызвается снижением выработки аммиака в проксимальных канальцах, что препятствует выделению ионов водорода в дистальных канальцах (Kellerman, Current Therapy 2003). Применение карбоната или ацетата кальция может быть полезным не только для лечения остеодистрофии, но и для борьбы с ацидозом (Bleyer, Current Therapy 2004). Их следует принимать рано во время еды, чтобы уменьшить абсорбцию фосфатов и противодействовать ацидозу, оставляя бикарбонат для рефрактерных случаев. (Bleyer, Current Therapy 2004). Бикарбонат вводится перорально, 0,5-1 мЭкв/сутки, поддерживая содержание бикарбонатов > 20 мЭкв/л. Обычно выделние кислоты составляет 1 мЭк/кг/сутки, и половина этого объема приходится на аммиак. Пациенту, страдающему ацидозом, потребуется около 35 мэкв/день бикарбоната перорально (Kellerman, Current Therapy 2003). Ацидоз оказывает
748
54. Хроническая почечная
негативное влияние на кальциевый обмен и замедляет рост детей (Bleyer, Current Therapy 2004). Избегайте цитрата натрия, который превращается в бикарбонат в печени, поскольку он значительно увеличивает всасывание алюминия в кишечнике, способствуя его токсичности (Gehr, Current Therapy 2005). Необходимо ограничить потребления белка и фосфатов. XX Анемия обычно возникает при снижении фильтрации ниже 60 мл/мин (Kraut, Current Therapy 2015) и связана с сокращением периода полураспада эритроцитов и уменьшением выработки почками эритропоэтина со сниженной выработкой эритроцитов (Kraut, Current Therapy 2015). Исключать кишечные потери или дефицит железа или витамина В12 либо фолиевой кислоты (Bleyer, Current Therapy 2004). Фолиевая кислота и пиридоксин могут быть полезны пациентам на диализе. Железо эффективно только в случае его дефицита; необходимо начать пероральную терапию, если в течение 3 месяцев не будет результата или если пероральная терапия не переносится, можно назначить внутривенную терапию железом. В случае гемодиализа проводить терапию препаратами железа непосредственно (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Гемотрансфузия только при гематокрите < 20% или если анемия является симптоматической, потому что угнетается костный мозг. Ранее считалось, что переливание крови может поставить под угрозу предстоящую трансплантацию, но на данный момент очевидно, что это не так, хотя, по мнению некоторых специалистов, они повышают выживаемость. Лечение эритропоэтином рекомендуется, если гематокрит составляет < 30%; цель заключается в поддержании гемоглобина в пределах 10-12 г/дл (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Было доказано, что более высокий показатель гемоглобина опасен из-за повышенного артериального давления, риска тромбоза и адгезивности тромбоцитов (The Med. Letter 1260; 2007). Доступный эритропоэтин из рекомбинантной ДНК Эпоэтин α Abseamed флакон внутривенно или подкожно, доза 50-100 ед/кг 3 раза/нед увеличение дозы на 25 ед/кг, если гематокрит не увеличится на 5-6 баллов за 4 недели; поддерживающая 75 ед/нед. Продукт должен храниться при температуре от 2 до 8 ° C. Побочные эффекты: гипертония (25% случаев), головная боль, усиление сосудистых явлений, гриппоподобные симптомы, гиперкалиемия, редко судороги. Описаны случаи специфической эритроцитарной аплазии у пациентов с почечной недостаточностью, получавших эритропоэтин подкожно, поэтому это считается противопоказанием для внутривенного введения. Это не вызывает изменений функции почек. Показатель гематокрита увеличивается с 22 до 35% за 12 недель у 95% пациентов с резким снижением потребности в переливании крови. Улучшает работу сердца и снижает желудочковую массу. Добавки железа необходимы, если содержание ферритина <100 γ / мл и насыщение трансферрина <20-30% (Kraut, Current Therapy 2015). Во время терапии эритропоэтином терапия железом наиболее эффективна при внутривенном введении (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Рекомедовано проверять эффективность терапии каждые 1-3 месяца. Также доступен эпоэтин β Неорекормон флакон внутривенно 500-1000-2000-4000-5000-6000-1000000. Последовательность и эффективность аминокислот равны эпетину a, но с различным гликозилированием. Дарбепоэтин α Nespo флакон внутривенно или подкожно 10-20-2030-40-40-50-60-80-80-150 γ (белок, стимулирующий эритропоэз)
54. Хроническая почечная
749
- это новая молекула с более длительным периодом полураспада, которую также можно принимать каждые 3-4 недели (Kraut, Current Therapy 2015). Дозировка: начните с 0,45 γ/кг/нед внутривенно или подкожно, затем уменьшите дозировку, делая интервакы. Столь же эффективен, как и эпетин α, но более удобен в применении (The Med. Letter 1120; 2002). .Roxadustat Evrenzo одобрен EMA для лечения взрослых пациентов с симптоматической анемией,связанной с хроническим заболеванием почек,Он действует на фермент называемый индуцируемым гипоксией фактором пролилгидроксилазой (HIF-PH),который стимулирует естественную реакцию,которая обычно возникает при низком уровне кислорода,включая выработку эритропоэтина и гемоглобина(EMA,europa,eu2022) XX Изменения в коагуляции. Обычно из-за дефицита тромбоцитов и различных факторов свертывания ,лечение проводится дефицитными факторами. Хорошие результаты получены при использовании десмопрессина 0,3 γ/кг в 100 мл в течение 30 минут (см. гл. 49 п. 4), который временно снижает (4ч) склонность к кровотечению и полезен при подготовке к биопсии или операции (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Показания к терапии имеются только в симптоматических случаях. Также предлагается применение эстрогенов за 5 дней до операции. В случае нефротического синдрома (см. главу 52) может возникнуть гиперкоагулятивное состояние, которое необходимо лечить особенно во время длительных поездок на автомобиле или самолете (см. главу 33 п. 9). XX Гиперурикемия (см. главу 71). Лечение показано только в том случае, если есть симптомы или мочевая кислота > 11 мг/100 мл, так как аллопуринол может быть нефротоксичными из-за наличия аллергического механизма. Мочегонные средства увеличивают реабсорбцию в проксимальной канальце и повышают уровень мочевой кислоты в крови (Bleyer, Current Therapy 2004). XX Гиперлипемия (часто встречается при нефротических синдромах). У пациентов, не страдающих диабетом, с нелеченной гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией, частота потери функции почек в два раза выше, чем у пациентов с нормальной липемией. Контроль холестерина и липидов может снизить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, что является наиболее смертельным осложнением при хронической почечной недостаточности (Kraut, Current Therapy 2015). Отдаётся предпочтение ингибиторам редуктазы HMG-CoA (см. главу 69), хотя они не снижают смертность в дальнейшем, вероятно, из-за аритмии или декомпенсации (Levey, Lancet 379, 165; 2012). FDA одобрило совместимость Эзетимиба + Симвастатина для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий, но не в случае гемодиализа (The Med. Letter 1381; 2012). XX Рвота. Хлорпромазин (см. гл. 47 п. 2) 15-25 мг перорально или 10-20 мг в/м или метоклопрамидом. XX Электролитные изменения (см. главу 22). При снижении скорости клубочковой фильтрации до < 20 мл/мин увеличивается фосфатемия, в то время как < 10 мл/мин также увеличивает содержание калия. Натрий: может потребоваться замена натрия, потерянного с мочой, поваренной солью или пищевой содой в равных долях, по 1-2 грамма во время еды.
54. Хроническая почечная
750
Потеря веса и уменьшение объема мочи могут указывать на необходимость дальнейшего добавления соли. В случае гипертонии и/ или отеков необходимо уменьшить потребление натрия. Калий: при гиперкалиемии (происходит при снижении клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) или гипокалиемии см. главу 22 пп. 1-2. Фосфор: Фосфатемия может быть снижена и вторичный гиперпаратиреоз может быть улучшен (см. выше). Целью является фосфатемия < 5 мг/дл (Kraut, Current Therapy 2015). Может вызвать остеомаляцию и неврологические осложнения (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Кальций: в случае гиперкальциемии см. главу 22 п. 6. В случае, если перечисленные выше способы неэффективны, рекомендуется диализ или трансплантация почки, при которых выжываемость в течение 1-5 лет 93% и 70%, если от живого донора, в противном случае - 88% и 58%. Таблица 54.0.5
Показания к диализу при хронической почечной недостаточности
XX Скорость клубочковой фильтрации <10 мл / мин, особенно если она связана с гипертонией или диабетом (некоторые специалисты рекомендуют более раннее начало применения <15 мл / мин) XX Электролитные изменения или ацидоз не поддающиеся лечению медикаментозной терапией XX Сердечная недостаточность, уремический перикардит, уремическая энцефалопатия, невропатии и гипертония или ацидоз или неизлечимая гиперкалиемия. Обычно АМК составляет > 100-150 мг/ 100 мл, а креатинин > 8 мг/ 100 мл (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае диабета он обычно начинается со значений креатининемии > 6 мг/ 100 мл. В последние годы наблюдается тенденция к более раннему вмешательству, чем в прошлом. Таблица 54.0.6
Лекарства от почечной недостаточности
Мочегонные средства: Тиазиды и хлорталидон эффективны при условии, что клиренс> 20-30 мл / мин. Фуросемид и буметамид также эффективны при клиренсе 10-15 мл / мин. Метолазон (Kraut, Current Therapy 2015) также полезен в рефрактерных случаях. Сбережения калия могут использоваться в обычных дозировках, но контроль калия должен часто проводитсяся. Осмотические диуретики, такие как маннитол, могут быть полезны при преренальной факторной олигурии, но они неэффективны и опасны при острой первичной ХПН. Гипогликемические средства: Инсулин, дозы будут пропорционально уменьшены. Не следует использовать пероральные гипогликемические средства (особенно бигуаниды и хлорпропамид). Антикоагулянты: как гепарин, так и дикумарол не требуют снижения доз, но требуют более тщательного наблюдения из-за тенденцией к кровотечениям, характерной для этих пациентов. Гипотензивные препараты: см. главу 32. Гликозиды: см. главу 8 Противоаритмические средства: Ксилокаин и хинидин не требуют изменения дозировок, но для прокаинамида необходимо уменьшить дозировку вдвое или на треть. Антиподагрические: Аллопуринол: не превышать 100 мг / 12 ч. Колхицин и пробенецид следует избегать. Индометацин: те же дозы, что и обычно. Фенилбутазона, следует избегать. Анальгетики: Аспирин не рекомендуется; предпочтительны парацетамол, пентазоцин и морфин. Антибиотики: для тех, кто выделяется с почками, он основан на креатининемии (см. главу 19). доза = стандартная доза: (креатинин пациента/нормальный креатинин) Значение креатининемии нельзя использовать в случаях острой почечной недостаточности, развивающейся нефропатии, тяжелой уремии и во время диализа.
54. Хроническая почечная
751
Предлагается хронический перитонеальный диализ с фиксированным перитонеальным катетером, который пациент может делать самостоятельно. Это хороший вариант на начальном этапе, так как он дольше сохраняет остаточную функцию почек (Bleyer, Current Therapy 2004). Метод широко используется в США (более 10 000 пациентов из 130 000 диализов), но представляет риск инфецирования (Bleyer, Current Therapy 2004). Что касается применения препаратов типа цитруллина, орнитина и аргинина, то следует обратить внимание на острую почечную недостаточность.
КАМНИ В ПОЧКАХ Для подробного изучения Worcester, NEJM 369, 954; 2010 The Med. Letter 1351; 2011 Риск развития камней в почках составляет 12% у мужчин и 6% у женщин (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012). После первого случая риск рецидивов через 5 лет без терапии составляет 40% (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012) и 75% через 20 лет (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Соответствующая терапия снижает рецидивы на 90%.
55 Клинические аспекты 55.0.1
NHS http://com4pub.com/ qr/?id=359
1. ПРОФИЛАКТИКА zz Обильный прием жидкостей (в частности, олигоминераль-
ных вод с низким содержанием натрия и карбонатов) в ночное время (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ежедневный диурез должен составлять не менее 2 литров, хотя предпочтительнее 3-4 литра,фактически диурез 2-3 литр в день снижает риск возникновения камней в почках на 75% (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). zz Ранняя антибиотикотерапия в случае инфекционных осложнений. zz Диета в зависимости от расчетов (см. ниже). zz Избегать препаратов, способствующих их образованию, таких как ингибиторы протеазы, например, Индинавир (см. гл. 64 п. 13), литий или добавки кальция и витамина D (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). zz Специальная терапия в зависимости от характера камней
Мочевая кислота
Заболеваемость 5-10% XX Диета (см. главы 71 и www.ohf.org). Ограничение употребления мясных продуктов, включая рыбу. Необходимо ограничить шоколад, бобовые, горох, шпинат, чай, кофе и вино. Допускаются: кофе без кофеина, фрукты, сыр, молоко, молочные продукты и яйца. Суточная доза: животные белки ≤ 0,8-1 г/кг/сутки, натрий < 100 ммоль/сутки, оксалат < 100 мг/сутки, кальций 800-1000 мг/сутки (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). XX Ощелачиватели мочи могут растворять уже образовавшиеся камни. Бикарбонат натрия 50-100 мЭкв/сутки представляет опасность для фосфатных или кальций-оксалтных камней. Содержащийся в Уралит-У цитрат калия предпочтительнее при дозах 10-30 мЭкв/12ч или 4 мерных ложки в сутки. Уровень pH должен быть высоким > 6,5, но < 7, чтобы избежать осаждения фосфатов (Troxel, Current Therapy 2002). При pH 5 моча может содержать 60 мг ураты/л в растворенном виде, при pH 6 она может содержать 220 мг. XX При гиперурикемии и выделении мочевой кислоты > 750 мг/ сутки у мужчин или > 600 мг/сутки у женщин либо > 11 мг/сутки (Pearle, Current Therapy 2004) применяют Allopurinolo Zyloric капсулы 100 - 300 мг, порошки в пакетах 300 мг, в дозах 100-300 мг/сутки (Worcester, NEJM 363, 954; 2010);( см.гл. 71) он менее эффективен, чем подщелачивающие агенты, с которыми может
754
55. Камни в почках
сочетаться. Камни в почках могут раствориться через 3-6 месяцев терапии, после чего ее можно приостановить, если только у пациента нет подагры, опухоли, илеостомы. XX Использование рекомбинантной уриказы (см. главу 71) может быть полезным в острых ситуациях, таких как синдром лизиса опухоли, но не является полезным при хронической перепроизводстве мочевой кислоты (Moe, Lancet 367, 333; 2007).
Фосфат и/или оксалат кальция
Заболеваемость 5-10% для фосфатов и 70-80% для оксалата кальция zz Эти стерильные кальциевые камни плохо растворимы и плохо реагируют на терапию, но профилактика полезна. Камни оксалата кальция могут быть моногидратаными (очень твердыми и трудно поддающимися обработке) или дигидратными (Hegarty, Current Therapy 2007). В 5% случаев они вызваны гиперпаратиреозом и заживают хирургическим путем. В 50-75% случаев они связаны с идиопатической гиперкальциурией (> 250 мг/сутки у женщин, > 300 мг/сутки у мужчин и > 4 мг/кг/сутки у детей) (Nakada, Current Therapy 2003), при которой профилактика является полезной. Гипоцитратурия может быть вызвана почечным канальцевым ацидозом, экстремальными физическими нагрузками, хронической диареей и т.д. Цитраты являются мощными ингибиторами образования камней оксалата кальция, а гипоцитратурия присутствует в 40% случаев кальциевых камней. Если уровень цитратов составляет < 320 мг/сутки, полезно добавить немного лимонного сока в воду, которую вы пьете. Цитрат калия, 40-60 мЭкв/ сутки, также показан, вызывает повышенноеое выделение калия и цитратов почками (Joel, Current Therapy 2005). У пациентов с фосфатно-кальциевыми камнями нужен контроль использования калиевых щелочей ,поскольку они повышают pH. После начала терапии необходимо контролировать уровень pH и цитрата в моче, поскольку если они не повышаются и степень перенасыщения ухудшается, его следует приостановить (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Гипероксалурии могут быть примитивными, от повышенного всасывания при патологии тонкого кишечника, при дефиците всасывания жиров и желчных кислот,от чрезмерного введения, избыточного всасывания витамина С, недостатка витамина В6 или связанного с мальабсорбционными синдромами из-за повышенного омыления кальция, которая связывает меньше оксалатов кишечника, которые таким образом поглощаются в больших количествах (Hegarty, Current Therapy 2007). XX Провеяйте и лечите сопутствующие патологии,увеличевайте гидратацию,уменьшайте содержание витамина С и оксалатов в рационе.Если этого недостаточно,можно назначить вит В6(пиридоксин) 200 мг/день,который снижает выведение оксалатов почками. (Hegarty, Current Therapy 2007) Цитрат кальция может быть полезен в некоторых случаях,он может обратить вспять ацидоз и увеличить связывание оксалатов в кишечнике. (Hegarty, Current Therapy 2007) XX .Сократить потребление кальция (молока и молочных продуктов) с помощью рациона питания и употребления в пищу зерновых, богатых фитиновой кислотой, которые, связываясь с кальцием, образуют нерастворимое и неусваиваемое соединение.
55. Камни в почках
755
Кальций в рационе питания не должен быть ниже <0,4 г/сутки, иначе увеличивается выделение оксалата почками и уменьшается выделение пирофосфата, а если он уменьшается до <0,2 г/ сутки, то значительно увеличивает кишечное поглощение оксалата (Moe, Lancet 367, 333; 2007). Ограничение натрия < 100 мЕд/день снижает кишечное усвоение кальция, если оно связано с ограничением животных белков, оно становится еще более эффективным, чем ограничение кальция в профилактике образования оксалатных камней (Borghi, NEJM 346, 77; 2002). Следует избегать избытка витамина D и витамина С (> 1 г), которые в некоторых случаях могут быть метаболизированы в оксалат. Не рекомендуется употреблять такие продукты питания, как шоколад, шпинат, капусту, помидоры, горох, ревень, спаржу, чай, апельсин, лимонад, некоторые безалкогольные напитки/ содовую, грейпфруты с высоким содержанием оксалатов, которые, при отсутствии кальция, остаются в ассимилируемой форме и вызывают гипероксалурию. XX Тиазиды (см. главу 9) Уменьшают содержание кальция на 50%, увеличив реабсорбцию в дистальных канальцах. Гидрохлоротиазид Эзидрекс 25-50 мг/12ч, (максимальный эффект через 1-2 недели). Действует в 90% случаев. Не все специалисты рекомендуют использовать его. В течение 5 лет эффект снижается. Рацион питания с низким содержанием натрия усиливает его действие. Похоже, что индапамид имеет меньше побочных эффектов и показывает ту же эффективность как и хлорталидон, необходимо принимать только раз в день (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Полезно совмещение добавок калийа и цитрат калия является наиболее предпочтительным видом (см. выше) (Moe, Lancet 367, 333; 2007). XX Гидрофосфат калия 2-6 г/сутки. Уменьшает кишечную абсорбцию кальция и, следовательно, кальциурию. Избегать при почечной недостаточности. Побочные эффекты: диспепсия и диарея. При жидком стуле уменьшите дозу. Начинать с небольших доз после еды. Противопоказания: язвенная болезнь желудка и патология толстого кишечника. XX При избыточном поглощении кальция может помочь фосфат целлюлозы натрия Calcisorb в виде порошка в пакетиках 5 г. Это нерастворимое синтетическое соединение заменяет натрий на кальций в кишечнике, блокируя его поглощение. Дозировка, если кальциурия составляет >300 мг/ сутки, 5 г на три основных приема пищи, в остальных случаях 5 г в обед и ужин. После или вовремя сна неэффективны. Побочные эффекты: отрицательный баланс кальция и магния (ассоциат 1-1,5 г/сутки), оксалурия, кишечные заболевания. 15 г содержат 25-50 мЭкв натрия. Учитывая стоимость и побочные эффекты, назначается только в том случае, если тиазиды и фосфат калия неэффективны. Противопоказания: детям, при беременности, первичный или вторичный гиперпаратиреоз, гипомагнемия, гипокальциемия, остеопатия и гипероксалурия. XX Lumasiran Oxlumo п/к /месяц.Одобренный EMA для лечения первичной гипероксалурии; 1 тип представляет собойинтерферирующую РНК (siRNA ) ,предназначенную для атаки и блокирования генетического материала в клетке,ответственного за выработку фермента оксидазы гидроксикислот,тем самым уменьшая количество глиоксилата и оксалата(EMA.europa.eu 2020)
55. Камни в почках
756
Цистин
Заболеваемость 1-2%. Цистинурия связана с аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывает аномальное всасывания аминокислот в кишечнике и почках, таких как цистин, орнитин, лизин и аргинин. XX Питание с низким содержанием метионина, предшественника цистина, поэтому необходимо ограничить яйца (особенно яичный белок), телятину и свинину, коровье молоко, сельдь и сухофрукты. XX Обильная гидратация во время еды и во время сна до получения диуреза 3 л/день и подщелачивающие средства (до 2 г бикарбоната или 40 мЭкв цитрата калия) для поддержания pH мочи > 7,5. Цитрат калия также полезен, поскольку он вызывает повышенное выделение калия и цитратов почками (Hegarty, Current Therapy 2007). Это самое важное, что часто делает ненужной медикаментозную терапию. Поддерживайте цистинурию < 200 мг/л. Растворимость цистина составляет 300 мг/л при pH < 7 и 600 мг при pH > 7,8. XX Тиопронин или α-меркаптопропионильглицин Тиола таб. 250 мг, флаконы внутримышечно ,внутривенно 100-250 мг. Он является предпочтительным вариантом, даже если более эффективен в профилактике, чем в лечении. Он связывает цистин и повышает его растворимость, имеет несколько побочных эффектов и поэтому предпочтительнее d-пеницилламин, который использовался в прошлом (Joel, Current Therapy 2005). Доза: 0,5-1 г/сутки для поддержания концентрации цистина в моче < 300 мг/л. Показан, при цистинурии > 800-1 000 мг/сутки, и при неэффективности водной и подщелачивающей терапии (Pearle, Current Therapy 2004). XX D Пеницилламин D-Пеницилламин (см. главу 45 п. 1) 1,5-2 мг/сутки способен превращать цистин в растворимое вещество, но часто плохо переносится (сыпь, протеинурия, агранулоцитоз, артралгия, температура) и поэтому редко используется. Каждый грамм способен растворить 3 г цистина. XX Обычно они очень устойчивы и трудно поддаются лечению Литотрипсией (Hegarty, Current Therapy 2007).
Ксантин
Если из-за лечения аллопуринолом необходимо приостановить его, иначе произойдёт гидратация и подщелачивание. Каптоприл (см. главу 32) 50 мг/ 8ч может быть полезным.
Струвит или тройной аммоний-магнийфосфат и апатит карбоната кальция (5-10%)
XX Уменьшить потребление Mg, избегая антацидов ,содержащие их . Поддерживать фосфатурию < 500 мг/сутки с поддержанием диеты и гидроксида алюминия. XX Они часто встречаются у женщин с рецидивирующими инфекциями и людей с патологиями, предрасположенными к застоям мочи (Joel, Current Therapy 2005). Они образуются, по сути, в щелочной моче при инфекциях, вызываемых бактериями, продуцирующими уреазу (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia) (Joel, Current Therapy 2005). Возможно пересыщение фосфатов кальция, аммония и магния, которые осаждаются в виде кристаллов струвита, с которыми часто связаны гидроксиапатиты (дигидрат фосфата кальция) и карбонат кальция. Целевое лечение инфекций мочевыводящих путей является необходимым (см. главу 19).
55. Камни в почках
757
Часто должны быть удалены все камни для устранения инфекции. Показано принятие антибиотиков в течение 6-12 месяцев. Возможное хирургическое лечение заболеваний мочевыводящих путей и удаление имеющихся камней. XX Эффективным может быть использование Ацетогидроксамовой кислоты Lithostat для блокировки бактериальной уреазы. Доза: 250 мг/8ч. Побочные эффекты (20-60% случаев): флебит, тромбоэмболия, кишечные расстройства, угнетение головного мозга, гемолитическая анемия, головная боль, тремор, алопеция. Противопоказания: беременность и хроническая почечная недостаточность. Применение ограничивается и, учитывая побочные эффекты, следует применять его только в том случае, если предыдущие терапевтические действия оказались неэффективными, в случае рецидива или наличия фрагментов после операции или неврологических волдырей (Pearle, Current Therapy 2004).
Разное
Камни, вызванные такими препаратами, как ксантин или триамтерин, и совсем недавно Индинавиром, применяемый у больных СПИДом (Joel, Current Therapy 2005).
2. ПОЧЕЧНАЯ КОЛИКА zz Постельный режим. zz Обильное введение жидкостей парентеральным путем или при
наличии рвоты: 3-4 л/день либо при мочегонной терапии. Хотя доказательств недостаточно, представляется целесообразным обеспечение обильной гидратации (около 2 л/сутки перорально), особенно в связи с приемом нефротоксичных препаратов (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). zz Спазмолитические средства (см. главу 4). Такие как Бускопан, Генурин по 1-2 ампуле внутривенно или в/м, а затем из 1-2 флаконов, разведенных в капельнице в случае введения жидкостей, даже если в литературе мало доказательств (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Таблица 55.2.1
Показания к госпитализации (Bultitude BMJ, 345, 30; 2012)
- Диагностическая неопределенность подразумевает госпитализацию для пациентов старше 60 лет для возможного ДД с аневризмой брюшной полости - неспособность обеспечить или поддерживать адекватное обезболивание - высокая температура (> 37,5 ° C) в связи с подозрением на почечную колику или сепсис. Признаки сепсиса: лихорадка > 37/ покраснение лица; тахикардия/ гипотония/ боль в пояснице - почечная колика в единственной почке или пересаженной почке - подозрения на двусторонний обструктивный литиаз - неизбежная острая почечная недостаточность - неспособность быстро выполнить урологические тесты в короткое временя zz Болеутоляющие средства (см. главу 1).
НПВП будут более эффективными и легче переносимыми, чем опиоиды (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Метамизол не рекомендуется из-за риска смертельной реакции при инъекциях. Диклофенак Вольтарен (см. главу 3) 75 мг в/м является предпочтительным и эффективен в более чем 90% случаев, рекомендуется в качестве препарата первого выбора (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).
55. Камни в почках
758
Кеторолак Торадол (Hegarty, Current Therapy 2007) также очень полезен. Детидин меперидин вызывает рвоту чаще, чем другие опиоиды (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). zz Антибиотики (см. главу 19) обычно применяются только при повышенной температуре и после посева мочи. zz Кортизоны (см. главу 13) используется некоторыми пациентами в случае выявления клиновидных камней, чтобы уменьшить отеки мочеточника и способствовать передвижению камня. zz Разное. некоторые меры, которые в некоторых случаях могут дать хорошие результаты: XX Кожная анестезия этилхлоридом по ходу мочеточника XX Горячие сидячие ванны XX Акупунктура Таблица 55.2.2
Выброс камня зависит от размера и месторасположения (Bultitude BMJ, 345 30; 2012)
размеры: 2-4 мм: 76% 5-7 мм: 60% 7-9 мм: 48% >9 мм: 25%
месторасположение: проксимальный отдел мочеточника 48%. средний мочеточник 60%. дистальный отдел мочеточника 75% пузырно-мочеточниковый переход 79%
Обструкции, которые длятся более 4-6 недель, наносят непоправимый ущерб, и приводят к хирургическому вмещательству (Vartanian, Current Therapy 2012) (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). XX Среди препаратов, предложенных для облегчения изгнания камня, наиболее перспективными представляются теразосин 5-10 мг/сутки, нифедипин пролонгированный по 30 мг/сутки, тамсулозин омник 0,4 мг/сутки (Vartanian, Current Therapy 2012), последний является наиболее эффективным (Med. Letter 1351; 2011), при камнях <5 мм, в то время как при камнях 5-10 мм он показывает преимущество с точки зрения перемещения в дистальный отдел мочеточника , Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о побочных эффектах и использовании препарата не по назначению (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).
3. ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Устранив острую фазу, необходимо постараться убрать камни путем введения большого количества жидкостей, связанных с спазмолитиками (промывание), если результаты не будут получены, можно прибегнуть к катетеризации мочеточника и экстракции с помощью экстракторов при камнях малого диаметра, расположенных в нижней части мочеточника, или литотрипсии при камнях диаметром около 1 см либо расположенных в средних и верхних частях мочеточника или клиновидных. Для небольших размеров < 10 мм можно выбрать консервативное лечение и анальгетики (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Для обычных размеров < 5 мм Таблица 55.3.1
Показания к удалению или фрагментации (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)
XX Периодические или постоянные симптомы боли, гематурии или инфекции, прогрессирующие поражения почек, связанные с этими факторами. XX Серьезные хронические или рецидивирующие инфекции. XX Периодическое препятствование оттоку мочи, особенно на тазовом уровне, приводящее к инфекциям и повреждению почек (гидронефрозу).
55. Камни в почках
759
можно выбрать стандартное лечение и анальгетическую терапию, те между 5 и 10 мм могут возникнуть некоторые трудности (Worcester, NEJM 363, 954; 2010), в случаях > 10 мм, как правило, они не устраняются (Med. Letter 1351; 2011).
Минимально инвазивная хирургия
Она представлена экстракорпоральной литотрипсией (ЭУВЛ), интракорпоральной литотрипсией - уретероскопом с экстракцией камней (УРС) и Чрескожной нефролитотомией (ЧНЛ). Таблица 55.3.2.
Виды и показания к минимально инвазивной хирургии (Hegarty, Current Therapy 2007)
ЭУВЛ Уретроскопия Камни
ЧНЛ
< 20 мм неудача ЕУВЛ < 20 мм
Камни верхней ча- все сти мочеточника
>20 мм или > 10 мм но в нижнем полюсе почек неэффективность ЭУВЛ и Уретроскопии все неэффективность неэффективность ЭЛЛО и ЭУВЛ УРС
Камни средней ча- все сти мочеточника
все неэффективность неэффективность ЭУВЛ и ЭУВЛ с УретроскопииУретроскопии
Камни нижней ча- все стимочеточника
все
редко показан
NB с расчетами < 5 мм бессимптомно, вы можете подождать, пока вылечите их.
ЭУВЛ (экстракорпоральная литотрипсия ударных волн): наиболее широко используемая техника (85%) (Vartanian, Current Therapy 2012). Волны характеризуются очень быстрым увеличением давления и медленным и постепенным снижением, в отличие от ультразвуковых исследований, которые имеют синусоидальное течение. Положительные результаты от 82% до 73% случаев в зависимости от местоположения (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Он применяется, хотя и не обязательно, под анестезией и предназначен для камней диаметром < 25 мм, в противном случае в 35-55% случаев встречаются рецидивы. Результаты хуже для камней в нижних чашечках, где ЧНЛ также может быть успешно использована даже для камней диаметром > 10 мм (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). Камни, расположенные в средней части мочеточника лечатся с трудом, так как ЭУВЛ практикуется в лежачем положении, что затрудняет определение местонахождения и фрагментацию камня. До начала экстракорпоральной литотрипсии лечение антикоагулянтами, антиагрегантами и/или НПВС следует прекратить не менее чем за 7 дней до ее начала и провести посев мочи (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). УРС показана при камнях < 20 мм и после неэффективности EУВЛ и ЧНЛ. Показатель успешности составляет 82-93% (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012) в зависимости от размеров ркамней, имеет лучшие результаты, чем EУВЛ. Однако, благодаря высокому показателю успешности, пациент может выбрать наименее инвазивную процедуру с наименьшим риском осложнений (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). ЧНЛ показана при камнях > 25 мм или > 10 мм в нижнем полюсе почки или после отказа других методов или при отсутствии других вариантов (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) и для очень устойчивых камней моногидрата кальция,цистиновых
55. Камни в почках
760
и оксалатных камней (см. выше). Заболеваемость составляет 20% (Vartanian, Current Therapy 2012). Таблица 55.3.3
Противопоказания к экстракорпоральной литотрипсии
XX острая инфекция мочевыводящих путей XX тяжелая сердечная аритмия, пациенты с фибрилляцией предсердий или кардиостимуляторами сердца ( синхронизируованные с сердечным сокращением ) или застойная сердечная недостаточность
XX кальцификации брюшной аорты ,почечная артерии XX тяжелые коагулопатии или геморрагический диатез XX беременность XX тяжелый сколиоз XX креатининемия > 3 мг/100 мл
Если вес пациента > 135 кг или рост < 1,2 м или > 1,95 м, окружность живота > 1,1 м или камни в тазовых путхх мочеточника (они должны быть выше крыла подвздошной кости), лечение не представляется возможным по техническим причинам. В отличие от камней из дигидрата оксалата кальция, моногидрата оксалата кальция цистина, а также камни из струвита кальция трудно поддаются лечению. Традиционная хирургическая терапия Он предназначен для лечения наиболее объемных и/или сложных камней, которые не поддаются лечению (<1%), и случаев с сопутствующими аномалиями (Vartanian, Current Therapy 2012). Таблица 55.3.4
Показания к экстренному вмешательству
XX Обструкция с инфекцией. XX Обструкция единственной почки XX Двусторонняя обструкция. XX Рефрактерная боль. Таблица 55.3.5
Противопоказания к хирургической экстракции
XX Отсутствие симптомов, инфекций и повреждений почек. XX Внутрипаренхиматозные камни. XX Крупные разветвленные камни у пожилых или ослабленных людей, относительно бессимптомные. XX Случаи, когда камень вызвал повреждение почек такого образования, что указывает на то что, контралатеральная почка в норме, нефрэктомия.
РАЗЛИЧНЫЕ УРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
56
1. ОСТРЫЙ ЦИСТИТ Первый эпизод
В 75-95% случаев причиной является кишечная палочка. В соответствии с новыми рекомендациями, неосложненный цистит следует лечить эмпирически, используя нитрофурантоин (100 мг/12ч при приеме пищи в течение 5 дней), котримоксазол, фосфомицин или пивмециллин в качестве терапии первого выбора, рассматривая фторхинолоны и цефалоспорины как стратегию второго уровня (366,8 млн. евро, 2012). Ампициллин не рекомендуется, так как он не очень эффективен для бактерий, групыы кишечной палочки (Cunha, Current Therapy 2011). У женщин было предложено разовое введение Котримоксазола, например Бактрим 2 капс вечером, оно является эффективным, экономичным, но отягощенным высоким процентом рецидивов. Предпочтителен цикл продолжительностью не менее 3 дней с применением котримоксазола или фторхинолонов, который действует более чем в 90% случаев (Krieger, Current Therapy 2006). Для мужчин, детей и пожилых женщин всегда предпочтительным является цикл продолжительностью не менее 7 дней (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При подозрении на почечную недостаточность предпочтительнее лечение в течение 14 дней (Gingrich, Current Therapy 2005). В 95% случаев через 2 дня симптомы исчезают и моча становится стерильной, не требуется никаких проверок, если симптомы не сохраняются и не повторяются, но если через 4 дня не было улучшений, как клинических, так и осадочных, желательно провести посев мочи для поиска устойчивых микробов. У молодых сексуально активных женщин часто вазникает хламидиоз, и требуется лечение тетрациклинами в течение недели (Cunha, Current Therapy 2011). Проверку мочи следует повторить через 2-6 недель после эпизода. Если также имеется микрогематурия, можно заподозрить стафилококк сапрофитный часто чувствительный к антибиотикам, перечисленным выше (Cunha, Current Therapy 2011).
Первый рецидив
Чаще встречаются у женщин (40% в течение 3 месяцев и 85% в течение 2 лет). В 80% случаев причиной являются фекальные микроорганизмы, которые колонизировали влагалище. Целевая антибиотикотерапия на посев мочи в течение 10-14 дней и контроль осадка и посева через 2 и 6 недель. Урологическая консультация рекомендуется, когда пациент мужского пола, старше 50 лет или младше 1 года или имеет поражение простаты. XX Устранить предрасполагающие факторы, такие как камни в почках стеноз и т.д. XX Во избежание колонизации простаты или других структур следует проводить срочную терапию. XX Убедитесь, что вы искоренили инфекцию при повторном посеве. XX Клюквенный сок содержит вещества, которые уменьшают колонизацию кишечника, бактериурию и пиурию у пожилых людей,
762
56. Различные урологические заболевания
но его эффективность для молодых женщин еще предстоит доказать. XX Применение пробиотиков: лактобациллы перорально с целью снижения устойчивости к антибиотикам или вагинально с целью снижения рецидивов (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).
Второй рецидив
Как указано выше, плюс полное обследование мочеполовой системы с целью выявления любых общих или местных предрасполагающих состояний (обструкции мочеточников, гипертрофия простаты, рефлюкс и т.д.). У женщин лечат запоры, увеличивают мочеиспускание, увеличивают потребление жидкости и улучшают гигиену. В постменопаузе эстрогены может уменьшить рецидивы (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).
Асимптомная бактериурия
Бессимптомная бактериурия > 105 бактерий/мл в двух обследованиях должна лечится (Gingrich, Current Therapy 2005): 1) у беременных (4-7% случаев) при повышенном риске пиелонефрита, 20-40% против 1-2% у небеременных женщин (Brown, Current Therapy 2004); 2) в случае инвазивных вмешательств на мочевыводящих путей; 3) при сопутствующих заболеваниях (рефлюкс мочеточников, обструктивная уропатия, первичные паренхимальные заболевания почек, диабет, СКВ, цирроз, множественная миелома и т.д.); 4) нейтропения; 5) пересадка почки. Бессимптомная бактериурия у катетеризованного пациента без установленной патологии не требует немедленного лечения (Cunha, Current Therapy 2011). Кроме того, недавние исследования показали, что лечение асмптоматической бактериурии может предрасполагать женщин к рецидивирующему циститу (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). В 80% случаев кишечная палочка присутствует. Антибиотикотерапия снижает осложнения на 90%. Более чем в 50% случаев кишечная палочка устойчива к Амоксициллину, поэтому при лихорадочных инфекциях рекомендуется применять цефалоспорины 2-го или 3-го поколения или нитрофурантоин (гл.19) (Johnson, Current Therapy 2009). В случае enterococcus faecalis не является VRE (энтерококков ванкомицин резистентный), а также enterococcus fecium с положительным VRE может быть лечен амоксициллином или нитрофурантоином (Cunha, Current Therapy 2011). Фторхинолоны не показаны во время беременности (Gingrich, Current Therapy 2005). Лечение бессимптомной бактериурии у диабетиков не является полезным (Hardin, NEJM 347, 1576; 2002). Если он повторяется (2 или более раз в 6 месяцев), необходимо провести диагностические проверки, чтобы исключить любые предрасполагающие причины. Нет единого мнения о полезности профилактической терапии.
2. ХРОНИЧЕСКИЙ ЦИСТИТ zz Коррекция
основной причины: Анатомические или функциональные отклонения мочевыводящих путей. Избегать использования диафрагмы и спермицидов в противозачаточных целях.
56. Различные урологические заболевания
763
zz Целевая антибактериальная терапия, при полной дозировке в
течение 4 недель Моча проверяется через 4 дня от начала лечения, затем каждую неделю, чтобы убедиться в исчезновении ответственных микробов и отсутствии новых zz Через 4 недели лечение будет приостановлено, а анализ мочи будет проведен через 2 и 6 недель. Если они отрицательны, это означает, что инфекция ликвидирована; если инфекция сохраняется, второй цикл, аналогичный предыдущему, будет попробован с помощью другого антибиотика; если она все еще сохраняется, то будет проводиться профилактическое назначение дезинфицирующих средств для мочи (см. главу 19). У пациентов с двумя или более документированными эпизодами через 6 месяцев показана хроническая терапия низкими дозами , которая должна проводиться в течение нескольких месяцев, но не все согласны с этим. Среди рекомендованных препаратов либо хинолон 3-го поколения 1 кпс/2 дня, либо триметоприм-сульфаметоксазол Бактрим 1/2 кпс/сутки, либо фосфомицин Монурил или нитрофурантоин 100 мг/сутки (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). zz Эстрогеновый крем 0,1% снижает рецидивы цистита у женщин после менопаузы в 10 раз. zz Обильный диурез может облегчить симптомы инфекций нижних отделов мочевыводящих путей.
3. ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ЦИСТИТ Для подробного изучения Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009 Прогрессивное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся сильным и болезненным мочеиспусканием. В отсутствие инфекции (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), она поражает больше женщин, чем мужчин (5:1) и чаще встречается в случаях насилия (92% эмоционального, 78% физического, 68% сексуального и 49% бытового насилия). Эффективной Клинические аспекты 56.3.1 терапии не существует. Некоторые продукты питания могут усу- ICHELP http://com4pub.com/qr/?id=360 гублять симптомы (алкоголь, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=361 курение, кофеин, соусы). Некоторые фрукты, содержащие цитраты, содовая, пиво и вино и т.д. Начальное лечение является консервативным, с изменениями в питании, упражнениями для расслабления таза и легкими анальгетиками. Впоследствии можно перейти на физиотерапию, основным лечением остается внутривезикальное лечение, включая 50 % диметилсульфоксид, путем интравезической инстилляции (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цистистат гиалуроновой кислоты также полезна, при инстилляциях каждый месяц. Пероральные препараты: полисульфат натрия пентозан 100 мг/8ч ± гепарин в течение 14 дней, который действует путем снижения дегрануляции мачтовых клеток, но может занять 4-6 месяцев для получения результатов (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), единственный одобренный FDA препарат (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Похоже, что связь с гепарином улучшает результаты (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Гидроксизин 10-75 мг/сутки снижает активацию тучных клеток и препятствует секреции серотонина. Другое: амитриптилин 10-100 мг/сутки, габапентин 300 мг/8ч, но можно принимать до
764
56. Различные урологические заболевания
3600 мг/сутки, разделенные на 3 дозы, Преднизон 25 мг/сутки в течение 1-2 месяцев с последующим снижением до минимальной дозы при отсутствии симптомов, циклоспорин до 1,5 мг/кг/12ч с контролем крови. Третий вариант: XX Гидрорастяжение под наркозом (Marinkovic, Current Therapy 2010). 20-30% пациентов получают пользу от этого (Carroll, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Электрический удар очагов Гуннера (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Экспериментальная терапия: нейромодуляторы, интрамуральный ботулинический токсин; цистопластика и цистэктомия в запущенных случаях (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009)
4. ПИЕЛОНЕФРИТ Для подробного изучения Montini, NEJM 365, 239; 2011
Острый
Полезно гидратация, лечение противовоспалительными и антибиотиками в течение 7-21 дня даже в ожидании посева мочи (см. главу 19) (Montini, NEJM 365, 239; 2011). В 95% случаев это связано с энтеробактериями и 80% с кишечной палочкой (Johnson, Current Therapy 2009). У не госпитализированных пациентов первый выбор отдается фторохинолонам, ципрофлоксацину 500 мг/12ч (или 24 ч) в течение 7 дней или левофлоксацину 750 мг в течение 5 дней, котримоксазолу 160 мг+800 мг/12ч в течение 14 дней или оральным цефалопоринам в течение 10-14 дней (Hooton NE6J, 2012). Повторную проверку мочи следует проводить через 4-6 недель и 3-6 месяцев после окончания терапии. Лихорадка исчезает в 75% случаев после 48 часов терапии. Если после 72 ч улучшение не наступило, проведите дальнейшее обсследование. Пероральная терапия применима в возрасте> 1 месяца и аналогична внутривенной (Montini, NEJM 365, 239; 2011). У госпитализированных пациентов (дети, неопределенный диагноз, нестабильный пациент или другие сопутствующие патологии) первым выбором будет цефазолин или цефтриаксон, связанные с аминогликозидом, вторым выбором будет нафциллин или Ванкомицин или Ампициллин, ассоциированный с аминогликозидом или Фторохинолоном или Ампициллин + Сульбактам или Импипенем + Циластин или Аьтреонам, продолжать в течение 2 недель (4-6, если имеются сопуствующие отклонения) (Cunha, Current Therapy 2011). В случае положительного VRE энтерококковой уросепсиса можно использовать препараты Линезолид, Хинупристин + Далфопристин (см. главу 19 п. 7) или Даптомицин (Cunha, Current Therapy 2011). Урологическое обследование показано: 1) женщинам при рецидивах 2) каждому пациенту мужского пола с пиелонефритом 3) при отсутствии реакции после 72 часов антибиотикотерапии 4) детям в возрасте до 5 лет. Особое внимание следует уделять пациентам с диабетом, страдающим эмфизематозным пиелонефритом, и пациентам с неврологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз, когда плохие симптомы своевременно не лечат (McCammon, Current Therapy 2007). Профилактика после инфицирования детей антибиотиками широко обсуждается (Montini, NEJM 365, 239; 2011).
56. Различные урологические заболевания
765
В случае абсцесса > 5 см показан хирургический дренаж (El-Daher, Current Therapy 2005).
Хронический
Антибиотикотерапия котримоксазолом, хинолонами или тетрациклинами проводится в течение 3-6 месяцев в случае рецидива (Cunha, Current Therapy 2011). В случае хронической почечной недостаточности см. главу 54. Любые предрасполагающие факторы должны лечиться хирургическим путем.
5. ЭПИДИДИМИТ Для подробного изучения Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010 г.
zz Постельный режим в течение 3-5 дней (в наиболее тяжелых
случаях) и гидратация (Nickel, Current Therapy 2005). По возможности избегайте причин, таких как ретроградный уретрит или простатита, или лекарств, таких как амиодарон, кордарон, которые могут вызвать эпидидимит головки придатка яичка у 3% пациентов, которых лечатся. zz Поддержка мошонки)для обезболивания (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Nickel, Current Therapy 2005). zz Анальгетики и противовоспалительные средства (см. главу 1). Немедленное обезболивание может быть достигнуто путем инфильтрации 1% ксилокаина и 0,5% маркаина в равных дозах, в общей сложности 8-10 мл, но должно праводится опытными людьми. Местное применение мешков со льдом в первые 24-48 часов может уменьшить боль. zz Антибиотики (см. главу 19). Бесполезно, когда нет признаков инфекции (Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010). Крайне важно лечить партнера <35 лет. Наиболее распространенными микробами являются chlamydia trachomathis, gonococcus и ureaplasma urealyticum. (VanderBrink, Current Therapy 2008). Если ответственный возбудитель неизвестен, назначают: ципрофлоксацин 500 мг/12ч или офлоксацин 300 мг/12ч в течение 10 дней или цефтриаксон 250 мг если это связано с гонореей один раз, а затем доксициклин 100 мг в течение 10 дней./12 часов в течение 10 дней. В качестве альтернативы тетрациклинам, азитромицин 1 г в течение 10 дней (Gambla, Current Therapy 2007).
>Грамотрицательные бактерии, такие как колиформы (чаще встречаются у гомосексуалистов) и псевдомоны (VanderBrink, Current Therapy 2008) также встречаются > 35 лет. Эритромицин 500 мг/6ч или амоксициллин или котримоксазол или хинолон третьего поколения типа 300 мг/12ч в течение 10 дней, учитывая частую сопутствующую инфекцию хламидиозом, связан с доксициклином 200 мг и 100 мг/12ч в течение 14 дней (Gambla, Current Therapy 2007). zz Хирургическая терапия в случае абсцесса или фистулы или подозрения на перекрут. У прошедших хирургическую терапию пациентов боль сохраняется в 25% случаев.
6. УРЕТРИТ Дизурия или болезненное мочеиспускание часто связан с циститом у женщин и уретритом у мужчин. Причинно-следственная и обезболивающая терапия в течение не более 2 дней, связанная с
766
56. Различные урологические заболевания
антибиотиками по отношению к ответственным бактерям;; если гонококковая терапия описана в главе 63; в других случаях - в главе 86 п. 2.
7. ПРИАПИЗМ Это стойкая эрекция, не связанная с сексуальной стимуляцией. Это может быть связано с высоким кровотоком (например, артериовенозные фистулы) или пониженным кровотоком(например, дрепаноцитоз). В случае артериовенозной фистулы рекомендуется эмболия ипсилатеральной ветви пудендной артерии. Если это связано с дрепаноцитозом, см. параграф 7 главы 48. В тех случаях, когда частая гидратация, кислород, анальгетики и опорожнение мочевого пузыря не дают результатов, используется аспирация кавернозных тел и инстилляции адреналина. Иногда он является ятрогенным, шри использования папаверина или простагландинов (см. гл.. 20) или фармакологической терапии, такой как гидралзин, празосин и т.д., или вторичным по отношению к новообразованиям. В тех случаях, когда аспирация не разрешает картину, необходимо хирургическое вмешательство с образованием свищей между губчатым и кавернозным телом.
8. НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ Иннервация стенок и купола мочевого пузыря в основном парасимпатическая, шейки, основания мочевого пузыря и проксимальной уретры-ортосимпатическая. Иннервация поперечнополосатого сфинктера и тазового дна осуществляется соматическими нервами.
Гиперактивность детрузора с поллакиурией
Для подробного изучения Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010
Представляет 40% заболеваний мочевого пузыря и является наиболее распространенной причиной возникновения недержания мочи у пожилых людей (66%) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005). Характеризуется позывами к мочеиспусканию, полакиурией и императивным недержанием мочи. Он встречается при различных неврологических заболеваниях, таких как слабоумие, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, травма позвоночника и т.д. 1) Не фармакологическая терапия. Избегайте раздражителей мочевого пузыря, таких как кофеин и газированные напитки, пряные продукты, алкоголь, кислые соки. Снижение веса часто полезно, в то время как строгое ограничение потребления жидкости не кажется полезным (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Опорожняйте мочевой пузырь каждые 1-2 часа во время бодрствования (Gormley, Current Therapy 2012) пока не будет достигнуто воздержание, затем увеличивайте это время на 30 минут до 4-5 часов. Многие из пациентов, которые днем не страдают недержанием, также не страдают и ночью. Полезны упражнения по укреплению мышц тазового дна типа Kegel и электростимуляция или генератор магнитного поля (Gormley, Current Therapy 2012) (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). 2) Антихолинергические средства (см. главу 4 п. 2), антагонисты мускариновых рецепторов подавляют сократительную способность детрузора и снижают гиперрефлексию мочевого пузыря. Они представляют собой наиболее важные препараты для лечения недержания мочи и гиперактивности мышцы детрузора
56. Различные урологические заболевания
767
(Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Имеется несколько препаратов со сходной эффективностью, но различными побочными эффектами (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Они могут вызывать сухость во рту, запоры, задержку мочи, седативное действие, помутнение зрения и, особенно у пожилых людей, спутанность сознания и делирий (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005), поэтому в руководствах рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов ослабленным пожилым людям (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Первоначальная доза будет минимальной, по возможности, при трансдермальном применении у пациентов, не переносящих пероральную терапию. Первый выбор: XX Оксибутинин Дитропан таб 5 мг в дозах 2,5-5 мг 3-4 раза в день. Также доступны упаковки с медленным выпусканием с одинаковой эффективностью, Lyrinel RP, но более переносимые (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Также доступно в пластырях Kentera Применяются 2 раза в неделю, которые могут быть менее эффективными, вызывать местный дискомфорт, но меньшую сухость во рту (The Med. Letter 1331; 2010). Также доступно в виде геля для кожи Gelnique (The Med. Letter 1331; 2010). XX Детрулизин бромид гэмепрония XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг; Детрузитол Ретард таб 2-4 мг, с более длительным действием, позволяющим принимать препарат только 1 раз в день, предпочтительнее, поскольку он вызывает меньшую сухость во рту (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Дозировка: 1 таб (1-2 мг) / 12 ч или 1 капс (2-4 мг) / день (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). XX Новые препараты длительного действия, которые можно принимать один раз в день, не имеют никаких преимуществ перед другими антихолинергическими препаратами длительного действия (The Med. Letter 1204; 2005). Метаболизация в печени CYP3A4, может иметь фармакологические интерференции (см. гл 91 п. 12). Троспия хлорид Ураплекс таб 20 мг. Дозировка 20 мг/12ч. Также предлагается в версии ретард с дозировкой 60 мг/сутки (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Солифенацин Весикер таб 5 мг. Дозировка 5-10 мг/сутки. Дарифенацин Енаблекс цпр 7,5-15 мг Дозировка 7,5-15 мг/сутки. Фезотеродин Товиаз цпр 4-8 мг. Дозировка: 4-8 мг/сутки 3) α1-блокаторы могут быть полезны (см. главу 57 абз. 2). 4) У женщин также полезны эстрогены перорально (0,625 мг/ сутки), в виде крема (2 г/сутки в течение двух недель и, затем, 1 г дважды в неделю) или с помощью вагинального кольца Nuvaring, подлежащее замене каждые 3 месяца (Bartholomew, Current Therapy 2004). 5) Mirabegron Betmiga таб 25-50 мг β3 адренергический, одобрено FDA и ЕМА (The Med. Letter 1410; 2013). Ингибитор CYP2D6. Побочные эффекты: тошнота, диарея, запор, тахикардия, лейкоцитокластический васкулит и задержка мочи (The Med. Letter 1410; 2013). Противопоказан пациентам с CrCl < 15 мл/мин или рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 (The Med. Letter 1410; 2013). 6) В некоторых случаях полезны трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин (см. главу 15) (Gormley, Current Therapy 2012). 7) Миолитики,такие как флавоксат генурин не полезны
768
56. Различные урологические заболевания
8) В некоторых случаях полезны стимуляторы крестцового нерва(Thirugna-Насоти, BMJ 341, 3835; 2010). 9) Ботулинический токсин А, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (The Med. Letter 1410; 2013), может оказаться полезным. Из-за риска задержки мочи лечение следует начинать только тем пациентам, которые способны самостоятельно выполнять катетеризацию мочевого пузыря (The Med. Letter 1410; 2013). Кроме того, в течение 2 недель после завершения лечения необходимо контролировать остаточный мочевой пузырь и до 12 недель после него (The Med. Letter 1410; 2013). 10)FDA одобрило бета-3 адреномиметик Vibegron Gemtesa для лечения гиперактивного мочевого пузыря у взрослых с симптомами императивного недержания мочи(Drugs@FDA 2020)
Стресс или стрессовое недержание мочи
Для подробного изучения Daniel, BMJ 340, 5533; 2010 Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010 Она заключается в потере мочи, связанной Клинические с активностью, которая увеличивает внуаспекты 56.8.1 трибрюшное давление, например, кашель, чихание, поднятие веса и т.д.. Обычно это не происходит в положении лежа на спине (Carrol, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это связано с уретральной недостаточностью и часто связано с гиперактивностью детрузора JAMA (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005).Это http://com4pub.com/ qr/?id=362 может быть связано с применением препаратов типа альфа-адреноблокаторов,резерпина или альфа метилдопы. Возможные факторы риска: беременность, вагинальные роды, гистерэктомия, частые инфекции мочевыводящих путей, избыточный вес, пожилой возраст, семейный анамнез, употребление кофеина и курение. (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Первоначальное лечение основано на изменении образа жизни и устранении изменяемых факторов риска. В легких или умеренных случаях рекомендуемые упражнения для мышц таза 1-го выбором (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010), Оксибутин, Дулоксетин, α адренергические, трициклические антидепрессанты и инъекции коллагена в периуретральные ткани Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010); DAN 55M. Полезным является снижение массы тела и прекращение курения и раздражителей мочевого пузыря (Thi- rugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010) (Gormley, Current Therapy 2012). Используйте эстрогены, если есть атрофический вагинит связанный с раздражением уретры (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отдельных случаях, когда консервативная терапия неэффективна, может оказаться полезной операция, например, кольпосуспензия. Наиболее эффективной является ретропубическая уретропексия (80% случаев) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Под местной анестезией с минимально инвазивной техникой может быть выполнена “свободная лента влагалища”.
Разное
XX Гипоактивность детрузора: полезны методы мочеиспускания
с увеличением супрапубического давления или катетеризации (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005).
56. Различные урологические заболевания
769
XX Гиперактивность
внутреннего сфинктера, десинхронизированного детрузором: α-блокаторы (см. главу 32) типа Феноксибензамин 10-20 мг/сутки. XX Гипоактивность внутреннего сфинктера: α-стимуляторы типа эфедрина. XX Спазм поперечно-полосатого сфинктера: баклофен и Дантролен. XX От “переполнения”, связанного с препятствиями, вызывающие гипертонус мочевого пузыря: предстательной железы, склероз шейки мочевого пузыря, диабет, рассеянный склероз, хирургическое вмешательство, тяжелый пролапс половых органов и т. Д. Терапия обычно хирургическая, чтобы устранить препятствующие причины, в то время как прерывистая катетеризация предпочтительнее непрерывной (Gormley, Current Therapy 2012).
9. ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ИЛИ ИМПОТЕНЦИЯ Для подробного изучения Muneer, BMJ 348, g129; 2014, Bhasin, Lancet 369, 597; 2007; BMJ 348, g129; 2014, Bhasin, Lancet 369, 597; 2007. Еще 10-15 лет назад считалось, что оно в основном психологического происхожденяе, сегодня мы знаем, что в 80% случаев в основе лежит органические причины. Оцените вместе с пациентом до начала лечения, может ли он извлечь пользу из альтернативных удовольствий 1) Поиск и, по возможности, устранение причин, таких как курение, алкоголь, диабет, метаболический синдром, депрессия, гормональные нарушения, стресс и лекарства, такие как β-блокаторы, верапамил, α-метилдопа, клонидин, Клинические аспекрезерпин, спиронолактон, диуретики, НПВП, ты 56.9.1 марихуана, кокаин и т.д. (Kolodny, Current Therapy 2013). Коррекция сопутствующих сосудистых патологий. Коррекция гормонального дефицита тестостероном 200 мг в/м/3 недели или патчем, если концентрация составляет < 9 нг/дл JAMA (Levine, Current Therapy 2003). Сокращение http://com4pub.com/ qr/?id=363 возрастного тестостерона обычно не ассоциируется с симптомами, терапия, похоже, не приносит пользы и требует частого наблюдения за простатой (Kolodny, Current Therapy 2013). Другими причинами могут быть аномалии кожи, неврологические расстройства или травмы спинного мозга (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). 2) Часто фундаментальная психологическая терапия. 3) Медикаментозная терапия. a) Ингибиторы фосфодиэстеразы: Пероральная биодоступность варьируется от 15 до 40% в зависимости от продукта (The Med. Letter 1383; 2012). Пища с высоким содержанием жиров замедляет всасывание, за исключением таралафила (The Med. Letter 1383; 2012). Нет никаких доказательств того, что один из них более эффективен, чем другие (The Med. Letter 1383; 2012). Эффективность (60-70%) обусловлена основной этиологией (The Med. Letter 1383; 2012). Они метаболизируются CYP3A4 (The Med. Letter 1383; 2012) и используются с осторожностью в случае
770
56. Различные урологические заболевания
почечной недостаточности, печеночной недостаточности, недавнего инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и при лечении альфа-блокаторами. Противопоказано при приеме нитратов (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Побочные эффекты: головная боль, приливы, заложенность носа и диспепсия, хроматические изменения в голубом диапазоне(The Med. Letter 1383; 2012). С их потреблением связаны, внезапная потеря слуха и неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва (The Med. Letter 1383; 2012). XX Сильденафил виагра таб 25-50-100 мг. Стал препаратом первого выбора (Ray, Current Therapy 2005). Он ингибирует фосфодиэстеразу типа 5 гладкой мускулатуры сосудов и в меньшей степени тип 6 сетчатки и в еще меньшей степени сердечный тип 3. Учитывая, что он усиливает циклическое действие GMP, а не стимулирует его выработку, он может быть неэффективен в случае отсутствия сексуальной стимуляции в отличие от простагландинов. Он достигает своего пика через 1 час, если его вводят перед едой, и через 2 часа, если он связан с жирной едой (Kolodny, Current Therapy 2013). Период полувыведения составляет 4 часа, а эффект длится 12 часов. Рекомендуется одно введение в день с максимальной дозой 100 мг (Kolodny, Current Therapy 2013). Может использоваться укоронарных пациентов со стабильной стенокардией, которые не лечатся нитратами,усиливающими гипотензивный эффект (DeBusk, Am. J. Cardiol. 93, 147; 2004). Противопоказания: терапия нитратами или α-блокаторами, пигментный ретинит, перенесенный инсульт, печеночная и сердечная недостаточность. Метаболизм замедляется такими лекарственными средствами, как циметидин, эритромицин, и ускоряется кетоконазолом, рифампицином, итраконазолом и индинавиром (Med. Letter 1172; 2004) (см. Главу 91, параграф 12). XX Варденафил Левитра таб 5-10-20 мг. Второй препарат, одобренный FDA, похожий на предыдущий, но не вызывающий нарушений зрения, поскольку он не блокирует фосфодиэстеразу 6-го типа (Kolodny, Current Therapy 2013). Эффект начинается через 20 минут и достигает максимума через 45-90 минут (Kolodny, Current Therapy 2013). Принимается за 30 - 60 мин. до полового акта. Рекомендуется назначать только один прием в день с максимальной дозировкой 20 мг (Kolodny, Current Therapy 2013). XX Тадалафил Сиалис таб 10-20 мг. Третий одобренный FDA препарат, похож на Силденафил, но более селективный, с меньшим сродством к фосфодиэстеразе типа 6 и высоким к типу 11. В отличие от двух предыдущих, его поглощение не зависит от жирной пищи или алкоголя. Действие начинается через 45 минут вместо 60 минут и длится 36 часов (Kolodny, Current Therapy 2013). Наиболее эффективной дозировкой является 20 мг, ее можно с осторожностью назначать пациентам на α-блокаторной терапии, но не с нитратами (Kolodny, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1283; 2008). Побочные эффекты и фармакологические вмешательства, аналогичные предыдущим, редкие, но связанные с теми же нарушениями зрения, что и у Sildenafil (The Med. Letter 1211; 2005). XX Avanafil Stendra таб 50-100-200 мг. Дозируйте 100 мг за 30 минут до полового акта,четвертый утвержденный FDA о (The Med. Letter 1442; 2014). Побочные эффекты: головная боль, приливы, боль в спине. Редкие визуальные эффекты, с изменением хроматического восприятия синего. Взаимодействия препаратов,
45 мин
30 мин
Тадалафил (Cialis)
Варденафил (Левитра)
4 часа
36 часов
4 часа
20 мг
20 мг
100 мг
CrCl <30 мл/мин или гемодиализ: 25 мг
Первоначальная доза: 25 мг
Параллельная терапия альфаблокаторами1
10 мг за час до активности половой
- IE умеренно-тяжелый: не рекомендуется действительность
- регулировка Дозировки не требуется Гемодиализ: не рекомендуется
Первоначальная доза: 25 мг С Ritonavir: макс. 25 мг /48ч Администрирование по мере небхадимости: макс. 10 мг, не более одного раза в 72 часа Администрация Ежедневно: 2.5
Сопутствующая терапия сильными ингибиторами CYP3A4
Максимум 2,5-5 мг3 за 24 часа. С Ritonavir: макс. 2,5 мг за 72 часа. Не рекомендуется Не рекомендуется
Нужно администрировать: 10 Нужно администрировать: Администрирование по мере Начните с самой мг (интервал 5-20 мг) в час до - IE от легкого до умеренного: макс. необходимости: низкой дозы сексуальной активности 10 мг/день - CrCl 30-50 мл/мин: 5 мг/день, Ежедневная администрация: 2,5 - IE тяжелый: не рекомендуется макс. 10 мг за 48 часов. мг/сутки (интервал 2,5-5 мг) Ежедневная администрация: - CrCl <30 мл/мин или - IE умеренный: и средней гемодиализ: максимальная осторожность -IE тяжелый: не доза 5 мг не чаще одного раза рекомендуется в 72 часа Ежедневное применение: CrCl <30 мл/мин или гемодиализ: не рекомендуется. - умеренная ИЭ: начальная доза 5 мг Нет необходимости в Первоначальная 10 мг (интервал 5-20 мг) один 1 время/день, макс. 10 мг регулировке Дозировка доза: 5 мг час до начала половой жизни2 - IE тяжелый: не рекомендуется Гемодиализ: не рекомендуется
50 мг (интервал 25-100 мг) за час Первоначальная доза: 25 мг до начала половой жизни2
Печеночная недостаточность (IE) Почечная недостаточность (IR)
Эректильная дисфункция и ингибиторы PDE5 (Письмо медика 1383; 2012)
1. Пациенты должны получать стабильную терапию альфа-блокатором до начала лечения ингибитором PDE5. 2. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет начальная доза составляет 25 мг. 3. У пациентов, проходящих одновременную терапию индинавиром, сакинавиром, атазанавиром, кларитромицином, кетоконазолом 400 мг в день или итраконазолом 400 мг в день в день, максимальная доза составляет 2,5 мг в сутки. У пациентов, проходящих одновременную терапию эритромицином, кетоконазолом 200 мг/сутки или итраконазолом200 мг/сутки, максимальная доза составляет 5 мг в сутки.
Варденафил (таблетки с ородисперсностью Левитры)
30 мин
Начало продолжи дозировки Обычная доза действия тельность максимум
Сильденафил (Виагра)
Препарат
Таблица 56.9.1
56. Различные урологические заболевания 771
772
56. Различные урологические заболевания
аналогичные предыдущим, метаболизируются в печени по CYP3A4 (The Med. Letter 1442; 2014). b) Местные простагландины (см. гл. 20). В качестве терапии второго выбора (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Их действие не зависит от сексуальной стимуляции. Они заменили папаверин и аналогичные вещества, но из-за побочных эффектах (образование бляшек, гематом, приапизм), рассматриваются как второй вариант (Ray, Current Therapy 2005). Эффект начинается через 15 минут и продолжается 20-90 минут. Alprostadil или Prostaglandin E1 Caverject ампула 10-20 μg, можно вводить в кавернозное тело но они вызывают фиброз, деформацию пениса и приапизм или, можно использовать свечи также внутри уретры Муза 250-1000 μg, эффект начинается через 7 мин, но имеет низкую эффективность (30-50% случаев) и высокую частоту болевого синдрома (10-40%). Могут быть полезны гели. c) Тестостерон во флаконах или пластырях полезен молодым людям с гормональным дефицитом (см. главу 68 п. 1) (Kolodny, Current Therapy 2012). d) Не одобрен FDA антагонист дофаминовых рецепторов Apomorphine Taluvian таб сублингвальный 2-3 мг . Эффективен только у мужчин, требует сексуального стимулирования. Не связывайте алкоголь из-за риска развития гипотензии. Он должен быть принят за 20 мин до полового акта и имеет эффективность в течение 4ч в 50-60% случаев. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сонливость, боль в горле, ринит, приливы и потливость. e) Моксисилит селективно блокирует адренергические рецепторы α1
и сопровождается выраженной вазодилатацией в течение 3-4 часов. Он вводится интракавернозно и обладает преимуществом низкой частоты возникновения приапизма, но сниженной эффективностью. f) Разное. Другие более эффективные вещества в комбинации, чем по отдельности или в отдельных случаях: Папаверин, вазоактивный интестинальный полипептид, хлорпромазин, фентоламин и тразодон (Kolodny, Current Therapy 2012). 4) Биологически активные добавки. Они не дали никаких конкретных результатов. Изучаются йохимбин, гинкго билоба, L-аргинин, цинк (Kolodny, Current Therapy 2012). 5) Механические средства. Вакуум определяют с помощью устройства, расположенного вокруг полового члена, и затем после получения эрекции на основание полового члена на 30 минут накладывают жгут (Kim, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: боль, экхимоз, а при длительном сужении - некроз кожи. Это наименее дорого, но и наименее физиологично.
6) Реваскуляризация или имплантация протезов. Он представляет собой, из-за инвазивности, последний выбор, даже если удовлетворенность пациентов остается одной из самых высоких (90-98% случаев) (Ray, Current Therapy 2005).
10. ПОЛОВАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ЖЕНЩИН Для подробного изучения Bhasin, Lancet 369, 597; 2007 Оцените устранение причинных факторов такие как лекарства,например антидепрессанты вызывают половую дисфункцию в 60% случаев, пероральные контрацептивы снижают либидо, или сопутствующие патологии ,такие как депрессия. Полезны эстрогены,
56. Различные урологические заболевания
773
андрогены (тестостероновые пластыри), сильденафил (см. выше) и бупропион (см. главу 15) (The Med. Letter 1259; 2007). Генерализованное приобретенное гипоактивное половое влечение ,характиризуется низким половым влечением,которое вызывает выраженный стресс или трудности в межличностных отношениях,но не связано с существующим медицинским или психическим заболеванием,проблемами в отношениях или действием наркотиков или других фармакологических средств Флибансерин 100 мг/ день Это негормональная терапия, это агонист рецепторов серотонина 1А и антагонист рецепторов серотонина 2А, но механизм, с помощью которого препарат улучшает сексуальное желание, не известен, и имеется сопутствующий дискомфорт. Побочные эффекты: гипотензия, синкопация, головокружение, сонливость, сухость во рту и тошнота. Bremelanotide Vyleesi фл. п/к.Агонист меланокортиновых рецепторов,одобрен FDA .Побочные эффекты;тошнота,приливы,реакции в месте иньекции,головная боль,рвота,преходящее повышение АД и урежение ЧСС,очаговая гиперпигментация(Drugs@FDA 2019)
11. ПОЛИКИСТОЗ ПОЧЕК Для подробного изучения Grantham, NEJM 359, 1477; 2008 Это аутосомно-доминантное, хроническое прогрессирующее заболевание, при котором нет терапии для замедления прогрессии. Симптоматическая терапия гипертонии, камней в почках, инфекций почек и почечной недостаточности (трансплантация почек в случае почечной недостаточности), обследование на аневризмы головного мозга, кисты печени, а для последних рекомендуется свести к минимуму необходимую эстрогенную терапию (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). При гематурии полезен отдых, анальгетики и гидратация, чтобы довести поток мочи до 2-3 л / сут, избегать антикоагулянтов и занятий спортом при травмах. (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). В случае беременности может возникнуть риск развития гипертонии и преэклампсии. Детям этих пациентов должно быть предложено пройти скрининг для ранней диагностики (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Рекомендуется уменьшать количество веществ,повышающих циклический АМФ, такие как травы, такие как Coleus Forskolii или кофеин, теофиллин, β адренергические агонисты и секретин так как они могут ускорить прогрессирование воспалений в почках (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Перспективные ингибиторы рецепторов аргинина-вазопрессина (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008) Полезны для поддержания здорового веса, регулярных упражнений, диеты с уменьшением содержания соли (6 г NaCl/сутки) и белка ≤ 1 г/кг/ сутки и обильное питье (Granеham, NEJM 359, 1477; 2008).
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРОСТАТЫ
57
1. ПРОСТАТИТ Таблица 57.1.1
Классификация U.S.N.I.H. * (Klimberg, Current Therapy 2007)
категория I Острый бактериальный простатит II Хронический бактериальный простатит III Синдром хронической боли в области таза / простатодиния тип a) воспалительный тип (b) невоспалительный IV Бессимптомный воспалительный простатит * США Национальный институт здоровья
Острый
Симптоматическая терапия боли и лихорадки, Клинические применение слабительных средств, прием аспекты 57.1.1 теплых ванн (или биде) и гидратация. Следует избегать употребления кофе, алкоголя, специй и всех тех продуктов питания,которые способны нанести вред.У пациентов младше 35 лет лечение гонококка и хламидиоза; у пациентов старше 35 лет или пациентов гомосексуальJAMA http://com4pub.com/ ной ориентации лечение энтеробактерий (см. qr/?id=364 главу 56 п. 5). Первым выбором из антибиотиков являются хинолоны третьего поколения. При высоких концентрациях они достигают до уровня предстательной железы (см. главу 19). В качестве альтернативы также подойдет Котримоксазол (Пенициллин и классические цефалоспорины обычно не очень эффективны) или Цефтриаксон 1 г/сутки (Kolodny, Current Therapy 2013). В наиболее тяжелых случаях Гентамицин в/в 5 мг/кг однократно сочетается с фторохинолонами (Kolodny, Current Therapy 2013). Если болезнь вызвана грамположительными бактериями, то могут быть полезны Эритромицин и Азитромицин. Терапию следует продолжать в течение 4-8 недель, а культуральные исследования проводить через 1 и 3 месяца. Полное выздоровление происходит только в 50% случаев. В случае задержки мочи рекомендуется катетеризировать пациента (VanderBrink, Current Therapy 2008). Параллельное лечение партнера не требуется (Kuritzky, Current Therapy 2013).
Хронический
Нужно сократить употребление кофе, алкоголя, шоколада и острой пищи. Реакция на антибиотикотерапию менее удовлетворительная, чем при острых формах, когда диффузионная способность антибиотика в тканях простаты повышена. Антибиотикотерапию следует продолжать в течение 6 недель-3 месяца;или в случае циклов 2-3 недели/месяц, в течение 5-6 месяцев. Антибиотики должны быть подобраны на основе культурального исследования, в случае если бактерии не будут обнаружены могут быть назначены хинолоны третьего поколения или, в качестве альтернативы, вышеупомянутые препараты.
776
57. Заболевания простаты
Пациентам до 35 лет: Тетрациклины в течение 2-3 недель; пациентам старше 35 лет: Котримоксазол или хинолоны третьего поколения. Если нет ответа на терапию при пероральном введении, могут быть использованы аминогликозиды для введения внутримышечно. Внутрипростатическое введение антибиотиков и трансуретральная резекция (не всегда эффективны, так как инфекции часто локализуются на периферии простаты) все еще являются экспериментальными.
Простатодиния
Известна также как небактериальный простатит или синдром хронической тазовой боли. Встречается наиболее часто (в 90% случаев) и имеет неясную этиологию. Необходимо успокоить пациента, сообщив, что это заболевание самоограничивающееся. Сексуальную активность следует поощрять (не все согласны), горячие ванны и НПВП (см. главу 3) могут использоваться в течение короткого периода времени. Может быть полезным уродинамическое обследование. Полезны α-блокаторы (см. ниже) в случае затруднений опорожнения мочевого пузыря (Kuritzky, Current Therapy 2013). В отдельных случаях может быть использована трансуретральная микроволновая термотерапия.
2. ГИПЕРТРОФИЯ ПРОСТАТЫ При малосимптомном течении заболевания может быть достаточно проводить ежегодный анализ ПСА, мочи и пальцевого исследования простаты. 1) Следует ограничить употребление жидкости (особенно вечером), мочегонных средств, алкоголя, а также отказаться от кофе и лекарств, которые могут вызвать острую задержку мочи: холинолитики,бронходилататоры, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты, наркотики,противоотечные средства и транквилизаторы. (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). 2) Антибиотикотерапия любых сопутствующих инфекций (см. выше). 3) α1-блокаторы (см. главы 7 и 32): Они вызывают расслабление тонуса гладких мышц на уровне шейки мочевого пузыря, простаты и интрапростатической капсулы, богатые α-рецепторами (Moul, Current Therapy 2015). Они не влияют на размер простаты. Они также способствуют апоптозу гладкомышечных клеток простаты. Безопасные и эффективные, они уменьшают симптомы дизурииболее чем в 20-50% случаев и увеличивают поток мочи на 20-50% Побочные эффекты в 10-15% случаев: ортостатическая гипотензия, головная боль, астения, заложенность носа, головокружение, сонливость и ретроградная эякуляция (Moul, Current Therapy 2015). Возможно, они более эффективны, чем блокираторы редуктазы в первый год (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Эффект достигается за 1 неделю, с необходимостью корректировки дозировки для неселективных α1-блокаторов. (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Они могут использоваться, если простата составляет ≤ 35 г., для лечения молодых пациентов или когда требуется быстрый эффект (Moul, Current Therapy 2015). Итраконазол и Ритонавир могут увеличивать их концентрацию в крови, снижая их метаболизм (The Med. Letter 1173; 2004).
57. Заболевания простаты
777
Неселективные α1-блокаторы Alfuzosina Xatral (таб) 2,5-5 мг (таб) R 10 мг. Дозировка 10 мг/ сутки (The Med. Letter 1303; 2009). Возможно, менее гипотензивный, чем другие, и с меньшей ретроградной эякуляцией по сравнению с Тамсулозином. Другие вещества: Doxazosin Benur таб. 2-4 мг (доза 2-8 мг вечером), Terazosina Urodie таб. 2-5 мг (доза 2-10 мг вечером) (The Med. Letter 1303; 2009). Эффективность различных препаратов схожа, но, возможно, более новые и селективные молекулы лучше переносятся (Huynth, Current Therapy 2005). Селективные α1-блокаторы Tamsulosina Omnic (капс) 0,4 мг (доза 0,4-0,8 мг/сутки) обладает более селективным действием на α1a и α1d и поэтому имеет меньше побочных эффектов (в частности, головную боль и астению) и более переносим даже у пациентов получающих гипотензивную терапию (Badlani, Current Therapy 2010). Побочные эффекты включают ретроградную эякуляцию. Silodosina Urorec (капс) 4-8 мг селективный антагонист α1a адренергических рецепторов. Противопоказан при почечной или печеночной недостаточности (The Med. Letter 1303; 2009). Дозировка 8 мг/сутки. Побочные эффекты: ретроградная эякуляция, диарея, головная боль, гипотензия, жажда. Метаболизируется CYP3A4, а также является субстратом гликопротеина Р и не подлежит совместному применению с Циклоспорином (The Med. Letter 1303; 2009). 4) Ингибиторы ферментов 5 α-редуктазы Они блокируют фермент 5-α-редуктазу, который превращает тестостерон в активную тканевую форму дигидротестостерона, отвечающую за гипертрофию простаты (Moul, Current Therapy 2015). Применяются как при гипертрофии простаты, так и при алопеции. Следует отказаться от донорства крови из-за риска передачи инфекции беременным пациенткам.При применении в сочетании друг с другом, они дают больший эффект, чем по отдельности (Badlani, Current Therapy 2010). В наиболее сложных случаях их можно объединять с α1-блокаторами (Sarma, NEJM 367, 248; 2012) (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Если анализ ПСА проводится для выявления опухоли, необходимо помнить о снижении порога, поскольку они могут уменьшить значения на 50% (Sarma NEJM 367, 248; 2012). XX Finasteride Finastid (капс) 5 мг. Блокирует фермент преимущественно на уровне простаты. Дозировка 5 мг/сутки сокращает объем железы на 20-40% за 6-12 месяцев. (Moul, Current Therapy 2015), влияние на симптомы незначительное, может привести к сексуальной дисфункции, такой как снижение либидо и объема эякулята, импотенция, гинекомастия и повышенная чувствительность, у 1% пациентов. (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Для достижения эффективности может потребоваться от 6 до 12 месяцев. Увеличивает поток мочи и снижает частоту острой задержки мочи и хирургических вмешательств (Badlani, Current Therapy 2010). Препарат эффективен, обычно хорошо переносится и может быть совмещен с α-блокаторами в случае гипертрофии > 40 г, однако на данный момент нет никаких доказательств значительных преимуществ (Badlani, Current Therapy 2010). XX Dutasteride Avodart (капс) 0,5 мг аналог предыдущего, но ингибирует ферменты I и II типов. Действует не только на простату, но и
57. Заболевания простаты
778 Таблица 57.2.1
Сравнение различных методов лечения гипертрофии простаты (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) TUIPОткрытая TURP Ожидание α Финастерид гравировка операция Резекция и контрольблокираторы
Улучшение
78-83%
94-99%
75-96%
31-55%
59-96%
54-78%
Снижение симптомов
73%
79%
85%
?
51%
31%
Осложнения
2-33%
7-42%
5-30%
1-5%
3-43%
13-18%
Смертность
0,2-1,5%
1-4%
0,5-3,3%
0,8%
0,8%
0,8%
Недержание
0,1-1%
0,3-0,7%
0,7-1,4%
2%
2%
2%
Импотенция
4-24%
4-40%
3,3-35%
3%
3%
3%
Ретроградная эякуляция Потерянные рабочие днИ Дни госпитализации
6-55%
36-95%
25-99%
0
4-11%
0
7-21
21-28
7-21
1
3,5
1,5
1-3
5-10
3-5
0
0
0
Таблица 57.2.2
Медикаментозная терапия гипертрофии простаты (Sarma NEJM 367, 248; 2012)
Препарат
Дозировка МиниОбщие побочные мальная эффекты продолжительность для эффективности
Альфа-блокаторы Селективный - Тамсулосин - Силодозин Неселективный - Теразозин - Доксазосин - Альфузозин
04-0.8 мг 8 мг 1-20 мг 1-8 мг 10 мг
2-4 недели Эректильная дисфунк- Эффекты класса:Интрация, дизэякуляция, операционный синдром головокружение и атоничной радужки обморок,гипотензия, (наблюдается во время астения, заложеноперации по удалению, ность. носа, головная катаракты, состоит из боль, ксеростомия, миоза,вялой и выпавшей Ксерофтальмия радужной оболочки)
Ингибиторы 5α-редуктазы - Финастерид - Дудастерид
5 мг 0,5мг
2-6 месяцев Эректильная дисфунк- Эффект класса: Увеличеция, дизэякуляция, ги- ние рискa развития рака некомастия, снижение простаты высокой степеуровня ПСА ни злокачественности
Селективные анти мускариновые агенты - дарифенацин - солифенацин Неизбирательный - троспиум - Оксибутин - Толтеродин - Фезотеродин
7,5-15 мг 5-10 мг
12 недель
Ассоциация лекарства - Дудастерид/ Тамсулосин
Дудастерид 2-6 месяцев Эректильная дисфунк- Такие же меры предо0,5 мг ция, дизэякуляция, сторожности, как и для Тамсулозин Гинекомастия, голово- альфа-блокаторов и ин0,4 мг кружение, гипотензия, гибиторов. 5α-редуктазы головная боль, снижение значения ПСА
ингибиторы 5 фосфодиэстеразы - Таладафил
2,5-5 мг
40 мг (20 мг x 2/сутки) 2-20 мг 2-4 мг (1 или 2 мг x 2 мг x 2) 4-8 мг
4 недели
Меры предосторожности
Запор, диспепсия, Протовопоказаны в ксерофталмоя, ксеро- случае закрытоугольной стомия, головная боль. глаукомы ;возможны изменения состояния сознания при проникновении третичных аминов через, гематоэнцефалический барьер; возможна задержка мочи
Головная боль, расстройство желудка,боль в пояснице, гиперемия, заложенность носа
Одновременное приминение α-блокаторов или нитратов с ингибиторами фосфоидиэстеразы может вызвать симптоматическую гипотензияю
57. Заболевания простаты
779
на кожу и печень. Применяется в дозах 0,5 мг/сутки (Moul, Current Therapy 2015).Также доступен в комбинации с Тамсулозином. XX Предлагается в отдельных случаях, не имеющих хирургического показания, и в течение короткого периода времени (2 недели) применять препараты GnRH типа Nafarelin (см. главу 86 п. 6), которые вызывают медикаментозную кастрацию. 5) Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) XX Tadalafil Cialis (см. гл. 39 пар 16) 5 мг/сутки. Одобрено FDA (Sarma, NEJM 367, 248; 2013). Используются чтобы уменьшить симптомы при мочеиспускании, связанные с доброкачественной гипертрофией простаты. 6) Фитотерапия: Экстракт Serenoa repens или Saw palmetto или Repentina Permixon (таб) 320 мг (см. справочник по травам), чаще используются при доброкачественной гипертрофии простаты, данных об их эффективности недостаточно и поэтому их использование не рекомендуется (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Pigenil (Pygeum africanum), похожий на предыдущий. β -ситостерол, выделенный из cynodon nlemfuensis, также представляется эффективным (Badlani, Current Therapy 2010). 7) Дополнительная терапия и добавки цинка, витамина Е, витамина D и селена не доказали своей эффективности (Moul, Current Therapy 2015). 8) Антихолинергические средства (см. п. 2 главы 4) полезны для снижения гиперсократимости детрузора. Для лечения данного состояния было одобрено несколько антимускариновых препаратов: Дарифенацин, Солифенацин, Хлорид троспия, Оксибутинин, Толтеродин, Фезотеродин. Хотя их эффективность в случае удержания признана, нет данных об их использовании в монотерапии (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Использовать с осторожностью в случае тяжелой обструкции или симптоматики при опорожнении. 9) Хирургическая терапия Обязательные показания: стойкая задержка, повторное мочеиспускание, рецидивирующие инфекции, камни в мочевом пузыре, сильное кровотечение, почечная недостаточность. Дополнительные показания: болезнь осложняет жизнь пациента, никтурия которая нарушает сон, объем остаточной мочи > 60 мл, струя < 10 мл/сек. Нет никаких доказательств того, что задержка простатэктомии имеет опасные для жизни последствия,если нет почечной недастаточности. Если масса железы < 80-100 г, то возможен малоинвазивный трансуретральный доступ, если вес > 80-100 г (< 5% случаев) предпочтительнее традиционный ретропубический абдоминальный хирургический доступ (Moul, Current Therapy 2015). Смерть в 18% случаев, стриктура уретры в 3% случаев, ретроградное семяизвержение в 75% случаев, импотенция в 4-40% случаев, недержание мочи менее чем в 1% случаев. Минимально инвазивные методы. Сегодня они представляют собой предпочтительное лечение. Могут быть использованы различные виды воздействия: микроволны, радиочастота, лазеры и ультразвук,в большинстве случаев с перекрывающимися результатами. Недостаточно контролируемых исследований для определения того, какое лечение выбрать, даже если трансуретральная электровапоризация является одной из наиболее эффективных.
780
57. Заболевания простаты
XX Трансуретральная резекция простаты (ТУРП) наиболее широко используется и эффективна в 95% случаев, но является более инвазивной. XX Трансуретральная инцизия простаты (ТУИП). Быстрее и с меньшими осложнениями, чем ТУРП. Эффективна в 80% случаев и подходит, если вес < 30 г (Badlani, Current Therapy 2010). XX Трансуретральная микроволновая термотерапия (ТУМТ). Уменьшает симптомы на 76% и увеличивает поток мочи на 75%, но в 50% случаев нарушает эякуляторную функцию и менее эффективна, чем ТУРП (Badlani, Current Therapy 2010). XX Визуальная лазерная абляция (ВЛАП). Показала такую же эффективность, как и ТУМТ в снижении симптомов и увеличении потока мочи. Недостаток: требует длительного периода катетеризации. XX Интерстициальный лазер (ILC) с помощью волокон, вводимых в ткань предстательной железы под цистоскопическим контролем. Полезен в случае антикоагуляционной терапии. XX Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Применяется в ограниченной области и приводит к повышению температуры до 80-100°C. Не одобрено FDA (Moul, Current Therapy 2015). XX Трансуретральное удаление простаты иглой (TUNA). Применяются низкочастотные волны, которые вызывают повышение температуры до 27-38°C в течение 3-5 минут. Низкая частота эякуляторной дисфункции (Badlani, Current Therapy 2010.) XX Трансуретральная электровапоризация простаты (ТУВП). Это один из наиболее эффективных методов. XX Баллонная дилатация дает плохие результаты, и внутриуретральные титановые стенты (экспериментальные) предназначены для пациентов группы риска.
3. РАК ПРОСТАТЫ Факторы риска, признанные предрасполагающими к раку простаты это возраст, принадлежность к чернокожей этнической группе и наследственность рака простаты (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). 9% связано с наследством гена HPC1 хромосомы 1. Основополагающее значение имеет мониторинг пациентов, входящих в группу риска (Cookson, Current Therapy 2009). Профилактика: Масштабный ежегодный скрининг у мужчин старше 50 лет со сдачей анализа PSA (специфического простатического антигена), который может быть увеличен при простатите, доброкачественной гипертрофии и раке простаты. Защитными факторами являются фитоэстрогены в рационе питания, селен, витамин Е и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), однако существуют противоречивые данные об эффективности этих факторов. Использование ингибиторов 5α-редуктазы не одобрено для профилактики рака предстательной железы (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Стадия А: определяется анатомопатологом как рак, поскольку он обнаруживается только во время вскрытия или простатэктомии по поводу гипертрофии простаты. Стадия B: узелки внутри капсулы (B1 если < 2 см или в одной доле, B2 если > 2 см или в двух долях). Стадия С: прорастание семенной капсулы и пузырьков.
57. Заболевания простаты
781
Стадия D: метастазы (в основном костные) (см. главу 73 п. 12) и поражение лимфатических узлов. Учитывая, что 16% стадий А прогрессируют в течение 8 лет, некоторые рекомендуют лечение. На стадиях А и В опухоль ограничивается предстательной железой и является потенциально излечимой; увеличение продолжительности жизни на 5 лет составляет 80%, на 10 лет 50%, на 15 лет 30% , независимо от того, используется ли внешнее облучение, радикальное иссечение или интерстициальное облучение. Как радиотерапия, так и простатэктомия предназначены для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Поэтому выбор зависит от возраста пациента и сопутствующих патологий. В случае небольших, четко определенных опухолей предпочтительным является иссечение. На стадии С предпочтительнее радиотерапия в сочетании с гормональной терапией. На стадии D предпочтительнее гормональная терапия, а если она неэффективна, то химиотерапия. Простатэктомия показана только при наличии затруднений мочеиспускания.
Гормональная терапия
Применяется в случаях запущенного рака, лечение андрогенной депривацией может замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить дальнейшие осложнения (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Однако это может не продлить жизнь (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Раньше для этого использовался эстроген (диэтилстилбeстрол 1 мг/сутки) или прогестаген (медроксипрогестерон 500 мг/сутки в/м в течение 2 дней/неделю), сегодня используется 1) Антиандрогены: Bicalutamide Casodex. Дозировка 50 мг/сутки (The Med. Letter 1323; 2010) является антиандрогеном, не обладающим другой эндокринной активностью. Flutamide Eulexin. Дозировка 125-250 мг/8ч (The Med. Letter 1323; 2010). Применяется в сочетании с суперагонистами, сам по себе мало эффективен. Nilutamide . Дозировка 150 мг/сутки. Аbiraterone, Zytiga (таб) 250 мг. Дозировка 1000 мг/сутки + Преднизон 5 мг/12ч. Дозировку следует уменьшить при печеночной недостаточности и в зависимости от степени тяжести, препарат также может быть противопоказан (The Med. Letter 1370; 2011). Ингибирует фермент CYP17, необходимый для синтеза андрогенов (The Med. Letter 1370; 2011). Одобрено для метастатических случаев, устойчивых к кастрации с помощью доцетакселя (The Med. Letter 1370; 2011). Метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Принимать целые таблетки, запивая водой через некоторое время до или после еды (The Med. Letter 1370; 2011). Кетоконазол 900-1200 мг + гидрокортизон ± дутасерид используется в отдельных случаях, однако не одобрен FDA (The Med. Letter 1370; 2011). Darolutamide Nubeqa (таб) 300 мг ингибитор андрогеновых рецепторов, одобренный FDA для лечения пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (Drugs@FDA 2019). Аpalutamide Erleada (таб) 60 мг, ингибитор андрогеновых рецепторов одобрен FDA для лечения пациентов с метастатическим
782
57. Заболевания простаты
раком простаты, чувствительным к кастрации и с неметастатическим раком простаты, резистентным к кастрации (Drugs@FDA 2018). 2) Агонисты ЛГРГ (LHRH) (лютеинизирующий гормон рилизинг-гормон) Периодическое введение стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ (используется в диагностических целях в случае задержки полового созревания или для терапевтических целей в случае бесплодия, крипторхизма), но, в высоких дозах и в непрерывной или депонированной форме, после первоначального стимула продолжительностью около 10 дней, связываясь с рецептором тестостерона на уровне гипофиза, снижая выделение ЛГ и тем самым снижая выработку тестостерона клетками Лейдига. Они применяются в случаях рака простаты, миомы матки, эндометриоза, поликистозных яичников и раннего полового созревания. Их можно применять в виде спреев для носа.,в/м или п/к. Противопоказано как монотерапия в случаях начальной компрессии спинного мозга. Их эффективность выше, чем у эстрогенов и их непосредственные побочные эффекты ниже: приливы (в 50-80% случаев), головная боль и гипертония, метаболический синдром, диабет (в 11% случаев) и повышенный риск сердечно-сосудистых нарушений (от 19 до 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013),вследствие хронической терапии импотенции, атрофии яичек, гинекомастии, депрессии, бессонницы, аллергических реакций и остеопороза. При лечении метастазированного рака предстательной железы они обладают такой же эффективностью, что и орхиэктомия. Goserelin Zoladex фл. 3,6 мг (1 фл/месяц или 10,8 мг 1 фл/3 месяца) (The Med. Letter 1323; 2010) Leuprolinea Eligard 7,5 мг/месяц, 22,5 мг/3 месяца, 45 мг/6 месяцев (The Med. Letter 1323; 2010) Triptorelina Decapeptyl фл 0,1 мг, фл 3,75 мг/месяц или 11,25 мг/3 месяца (The Med. Letter 1323; 2010) Buserelin Suprefact фл. 1 мг, фл. 6,3 мг/2 месяца, фл. депо/3 месяца 9,45 мг, назальный спрей / 12 ч (100 μγ/ спрей). Нонапептидный аналог ЛГ-РГ, в котором изменились две аминокислоты. Применяется 500 г/сутки в течение 7 дней, затем 400 μγ/сутки интраназально. Другие суперагонисты: Нафарелин 200 μγ/12ч интраназально в течение 6 месяцев. 3) Антагонисты ГнРГ (GnRH) (гонадотропин-рилизинг гормон) Они связываются с рецептором тестостерона на уровне гипофиза, снижая уровень ЛГ и тестостерона без кратковременного увеличения последнего. Судя по результатам последних испытаний, они оказывают большее влияние на выживаемость, чем агонисты LHRH (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013). Degarelix Firmagon фл 80-120 мг, начальная доза 240 мг, затем 80 мг/28дней подкожно. Ингибирует выделение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и последующее подавление продукции тестостерона (The Med. Letter 1323; 2010) без обострений, связанных с его повышением, как для агонистов ЛГРГ. Побочные эффекты: увеличение веса, усталость, повышение уровня трансаминаз, реакции в месте инъекции, удлинение интервала QT (The Med. Letter 1323; 2010). Они не связаны с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011). Relugolix Оrgovyx одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с запущенным раком (Drugs@FDA 2021).
57. Заболевания простаты
783
Более современными препаратами, несмотря на снижение уровня тестостерона, в случае возможного рецидива рака простаты после антиандрогенной терапии являются Абиратерон ( ингибирует ферменты, необходимые для биосинтеза андрогена) и Энзалутамид (препятствует переносу рецептора андрогена в ядро). Возможными побочными эффектами этих препаратов являются: астения (34%), диарея (21%), приливы (20%), артромиалгия (14%) и головная боль (12%), эпилепсия (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Гормональная терапия должна контролироваться путем исследования уровней ПСА и тестостерона через месяц после начала лечения для оценки первичного ответа, а затем через каждые 3-6 месяцев для отслеживания развития болезни и оценки развития резистентности (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Также следует проводить анализ показателей гемоглобина и креатинина, как возможных побочных эффектов от приема лекарств или осложнений заболевания. Возможна денситометрия костной ткани до начала лечения лиц, подверженных риску развития остеопороза, которую при необходимости следует повторять каждые 2 года. Целесообразно проводить анализ глюкозы в крови натощак, анализ гликированного гемоглобина и липидного профиля каждые 3 месяца, а также ежемесячный контроль артериального давления и электролитов в сыворотке крови (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). При лечении абиратероном проверяйте функцию печени каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).
Химиотерапия
Применяется в случаях болезни, невосприимчивой к гормональной терапии, так как со временем метастатическая опухоль становится устойчивой к лечению и (The Med. Letter 1346; 2010) ее эффективность является низкой. Химиотерапия на основе доцетаксела является единственным методом, доказавшим свою эффективность относительно сохранения жизни (The Med. Letter 1346; 2010). Митоксантрон уменьшает симптомы, но не улучшает показатель выживаемости (The Med. Letter 1346; 2010). Недавно, при опухолях, устойчивых к Доцетакселу, FDA одобрило Кабазитаксел Jevtana, 25мг/м2/3нед. внутривенно, таксан, который ингибирует микротрубочки и, вероятно, продлевает продолжительность жизни, даже если побочные эффекты могут быть серьезными (Chan, Current Therapy 2013). Радио-223 дихлорид Xofigo, радиофармацевтический препарат для внутривенного введения с локализованным цитотоксическим эффектом и коротким радуисом действия, одобренный EMA для внутривенного лечения в случаях болезни, устойчивой к кастрации с симптоматическими метастазами костей, но без известных висцеральных метастазов (The Med. Letter 1426; 2013). Следует назначать пациентам, прошедшим два курса лечения метастатического рака простаты или пациентам, которые не могут получить другие виды лечения, ввиду риска ранней смерти и переломов (EMA.europa.eu 2018). Лютеций лу 177 випивотид тетраксетан Pluvictotm фл. 1000 МБк радиолигандный терапевтический агент,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с положительной реакцией на простат-специфический мембранный антиген и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы,которые лечились ингибирующими андрогенами на основе рецепторов и таксанов (Drugs@FDA 2022)
784
57. Заболевания простаты
Иммунотерапия
FDA одобрило применение Sipuleucel-Т Provenge в случаях болезни, устойчивой к другим видам лечения (Chan, Current Therapy 2013). Собранные, сенсибилизированные, а затем реинфузированные лейкоциты, похоже, влияют на увеличение продолжительности жизни (The Med. Letter 1346; 2010). Padeliporfin Tookad, который недавно появился на рынке, представляет из себя производное порфирина, который показан в качестве монотерапии взрослым пациентам с односторонней аденокарциномой простаты низкого риска, которая ранее не подвергалась лечению, с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет (The Lancet, 18; 181-191 2017). Эта процедура включает в себя введение препарата, а затем воздействие лазерным лучом на простату (The Lancet, 18; 181-191 2017). Наблюдение каждые 6 месяцев в течение 2-х лет, затем ежегодно.
РИККЕТСИОЗЫ И ХЛАМИДИОЗЫ
58
1. РИККЕТСИИ Прoфилактика Следует не допускать прикрепление клеща к коже. Необходимо держать домашних животных в чистоте. Одежда обеспечивает отличную защиту, особенно если она плотно прилегает к запястьям, талии и лодыжкам. Целессобразно надевать светлую одежду, на ней лучше видны клещи. Данные виды защиты более эффективны, чем использование пестицидов на одежде. Рекомендуется использовать такие средства как Аутан (см. гл. 61 п. 1). Если клещ все же присосался, его необходимо осторожно снять пинцетом, чтобы избежать выделения риккетсиалов. Удаление клеща в течение 24-48 часов обычно предотвращает развитие заболеваний (см.гл. 90 п. 14).
Пятнистая лихорадка Скалистых гор
Это одна из наиболее опасных инфекций со смертностью до 75% . Укус не болезненный и может исчезнуть (Anderson, Current Therapy 2014). Инкубационный период составляет 2-14 дней (Anderson, Current Therapy 2014). Частота случаев заболевания также растет в Европе. Основополагающее значение имеет необходимость начать терапию ещё до подтверждения факта заражения. Прогноз будет более благоприятным, если терапия начнется в первую неделю, таким образом улучшение наступит через 48-72 часа. Уровень смертности среди нелеченных пациентов составляет 20%, и может достигать 70% среди пожилых людей (Anderson, Current Therapy 2014). zz Доксициклин. 100 мг/12ч до 2-3 дней, после того как пациент станет нелихорадящим, минимум 7-10 дней. Рекомендуется первым при отсутствии аллергии и беременности, а также при весе менее 45 кг или пациентам младше 8 лет (Waller, Current Therapy 2018). zz Хлорамфеникол. Рекомендуется во вторую очередь (Waller, Current Therapy 2018) в дозах 500 мг/6ч или 75 мг/кг/сутки в 4 приема в течение 3-5 дней, после того как пациент станет нелихорадящим. В качестве альтернативы можно использовать фторохинолоны. Эритромицин, клиндамицин, пенициллин, цефалоспорин и аминогликозиды не показали эффективность. Котримоксазол противопоказан, так как он может ухудшить состояние. zz Лечение осложнений: коллапс, дыхательная недостаточность, гипотензия, олигурия, гипопротеинемия, тромбоцитопения, гипохлоремия, гипонатриемия, обезвоживание, миокардит и др.
Эрлихиоз
Наступает в результате укуса клеща. Избавление от клеща в течение 24 часов снижает скорость передачи инфекции (см. главу 90 п. 14). Инкубация длится 7-14 дней (Waller, Current Therapy 2018). Существуют легкие, бессимптомные и тяжелые формы, госпитализация требуется в 40% случаев. Осложнения: почечная или дыхательная недостаточность, тромбоцитопеническая пурпура, судороги, отек легких и др. Смертность наступает менее чем в 3% случаев (Anderson, Current Therapy 2014). Доксициклин в течение 7-14 дней или до 3-5 дней после исчезновения лихорадки является первым средством лечения. (Levin, Current Pediatric Dig. & Treat.
786
58. Риккетсиозы и хламидиозы
2005). Ответ на препарат обычно достигается за 1-2 дня (Waller, Current Therapy 2018). Во время беременности предпочтительнее принимать Рифампицин в течение 7-10 дней. Перспективны фторохинолоны.
Ку-лихорадка
Возбудителем является Coxiella burnetii, которую принято относить к категории риккетсий, однако в последнее время ее относят к Legionellales (Raoult, Current Therapy 2018). Передается не членистоногими, а при проглатывании или вдыхании сухих фекалий, зараженной пыли или молока (Marrie, Current Therapy 2010). Инкубационный период составляет 14-21 суток (Domingo, Current Therapy 2007). Смертность наступает в 1-3% случаев. Терапия: Имеет тенденцию к спонтанному самоограничению, в 50% случаев протекает бессимптомно (Raoult, Current Therapy 2018), однако антибиотикотерапия, особенно при гепатите или пневмонии, сокращает течение болезни, ослабляет симптомы и снижает вероятность развития осложнений, но не всегда устраняет инфекцию. zz Симптоматическая терапия анальгетиками, жаропонижающими средствами, гидратацией и отдыхом. zz Антибиотики: при острой форме Доксициклин 100 мг/12ч в течение 14-21 суток является предпочтительным препаратом (Marrie, Current Therapy 2010). Прием следует начинать в течение 3 дней и продолжать до 3 дней после того, как пациент станет нелихорадящим (обычно 2 недели) или в течение 1-2 месяцев в случае гепатита. Хинолоны, такие как Левофлоксацин, Тровафлоксацин и Спарфлоксацин, стали лучшим выбором для лечения менингита в течение 2-3 недель. Эффект хинолонов усиливается ассоциацией с рифампицином, в наиболее серьезных случаях и для пожилых людей рекомендуется назначать Рифампицин 600 мг/12ч в течение 3 дней, затем половину дозы в течение еще 7 дней. Эритромицин также действует в течение 10-14 дней. Также рекомендован Котримоксазол (для детей и беременных женщин), Азитромицин, Кларитромицин, но с более ограниченным опытом. У пациентов с пороком сердца терапия должна продолжаться 1 год, чтобы избежать хронической формы (Marrie, Current Therapy 2010). Во время беременности следует продолжать терапию до родов, чтобы избежать внутриутробной смерти. zz При хронических и/или эндокардитных формах: доксициклин, ассоциированный с гидроксихлорохином, 200 мг/8ч до уровня 1 мг/л, который является бактерицидным, или с хинолонами и/или рифампицином; возможна замена клапана при гемодинамических нарушениях (см. главу 29), учитывая преимущественно бактериостатическое действие антибиотиков (Marrie, Current Therapy 2010). При беременности Котримоксазол и стандартная терапия после родов в течение 18 месяцев. Терапию следует продолжать до снижения уровня IgG < 1:256, которую следует проверять каждые 3 месяца (Marrie, Current Therapy 2010). zz Вакцина доступна в Австралии Q-Vax для пациентов группы риска, но имеет серьезные побочные эффекты (Raoult, Current Therapy 2009). zz Профилактика в случае биологической атаки: прием через 7 дней ,тетрациклины 500 мг/6ч/5-7 дней (Domingo, Current Therapy 2007).
58. Риккетсиозы и хламидиозы
787
Разное
Терапия экзантемного сыпного тифа, болезни Брилла, брюшного тифа , тифа Quintana, Японской речной лихорадки и средиземноморской эруптивной лихорадки в основном основанa на тетрациклинах в дозах 30 мг/г/сутки или Хлорамфениколa в дозах 50 мг/г/сутки в 4 введения, если тетрациклины противопоказаны; обычно улучшение достигается за 24 часа, жар снижается за 72 часа, а терапию следует прекратить через 6-10 дней. Фторхинолоны рекомендованы в случаях устойчивости к лечению (см. главу 19).
2. ХЛАМИДИИ Существует несколько типов: пситтаци (который вызывает пситтакоз или орнитоз), пневмония и трахоматис (который вызывает трахому,инклюзионный конъюнктивит, венерическую лимфогранулему, уретрит, цервицит).
Клинические аспекты 58.2.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=367 WHO http://com4pub.com/qr/?id=368
Пситтакоз или орнитоз
Редкая форма пневмонии, передающаяся при вдыхании птичьего помёта (например, попугая) с инкубациооным периодом 5-14 дней (McGuigan,Current Therapy 2018). Антибиотикотерапия снизила смертность с 20-40% до менее 1% (Elliott, Current Therapy 2012). Доксициклин 100 мг/12ч является предпочтительным препаратом, ответ на который обычно достигается за 2-3 дня, но его прием необходимо продолжать в течение 2-3 недель (McGuigan,Current Therapy 2018). Вторым предпочтительным препаратом, особенно для детей и беременных женщин, является Эритромицин 500 мг/6ч, который может оказаться неэффективным (McGuigan,Current Therapy 2018). В качестве альтернативы может быть использован Азитромицин 500 мг и затем 250 мг/сутки в течение 10 дней, Кларитромицин 250-500 мг/сутки и Ципрофлоксацин в течение 14 дней (Kirchner, Current Therapy 2004). Пенициллин и Цефалоспорины не рекомендованы. Вакцинация не проводится. Осложнения: флебит при выздоровлении и носовое кровотечение.
Хламидийная пневмония
Устойчива к сульфаниламидам, рекомендуется прием Эритромицина или Тетрациклинов в течение 14 дней. Также рекомендованы фторохинолоны, такие как Левофлоксацин и Тровафлоксацин.
Трахома
Для подробного изучения Wright, Lancet 371, 1945; 2008, Taylor, Lancet 384, 2142; 2014 Возбудителем является хламидия трахоматис, которая до сих пор эндемична в странах Африки и Азии, в Австралии, а также на Ближнем Востоке; поражает 21 миллион человек, большинство из которых являются детьми, при этом около 2 миллионов из них слепые или имеют значительные нарушения зрения и 7 миллионов страдают трихиазом (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Это самая частая причина слепоты (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014).
788
58. Риккетсиозы и хламидиозы
Профилактика основана на соблюдении гигиены лица, семейной и общественной гигиены (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Рекомендуется использовать инсектициды для борьбы с мухами. ВОЗ приступила к решению задачи искоренения этой болезни к 2020 году (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Терапия: Азитромицин Зитромакс 1 г, 20 мг/кг до 1 г перорально однократно с системным действием, является первым выбором в лечении, Тетрациклин для местного применения 2 раза в день в течение 6 недель, но не оказывает влияния на половые органы, или Доксициклин 100 мг/12ч в течение 1-2 недель (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Эритромицин используется во время беременности. В отдельных случаях, при трахоматозном трихазе и энтропионе, когда существует риск слепоты, рекомендуется хирургическое вмешательство.
Конъюнктивит с включениями
Для того чтобы не подвергаться риску развития конъюнктивита и пневмонии у младенцев зараженных матерей, Эритромицин для системного применения рекомендован в течение 14 дней, даже если была выявлена связь между его применением и гипертрофическим стенозом пилоруса. Сульфизоксазол 150 мг/кг/сутки также можно применять в 4-6 дозах (Sinha, Current Therapy 2008).
Уретральные или цервикальные или вагинальные инфекции
Для подробного изучения Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010 . Ежегодно выявляют около 90 миллионов новых случаев (3 миллиона в США) (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). Это наиболее часто передаваемая половая инфекция (Williams, Current Therapy 2018), и часто протекает бессимптомно. При отсутствии адекватного лечения они развиваются у женщин с воспалительными заболеваниями таза (20-40% случаев) и у мужчин с эпидидимитом и простатитом. У пациентов в возрасте до 35 лет 70% эпидидимита вызвано хламидиями трахоматис. Часто связаны с гонореей. Нелеченные инфекции могут вызвать не только воспалительное заболевание органов таза, но и внематочную беременность и бесплодие (Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010). В несложных случаях прием Азитромицина Зитромакс 1 г однократно на пустой желудок обоими партнерами дает такой же эффект (90-100% случаев), как и недельное лечение Доксициклином 100 мг/12ч (Williams, Current Therapy 2018). В качестве альтернативы, менее эффективен, но рекомендован при беременности, Эритромицин 500 мг/6ч в течение 7 дней. Хинолоны перорально, такие как Левофлоксацин 500 мг/6ч или Офлоксацин 300 мг/12ч в течение 7 дней, имеют эффективность, аналогичную эффективности тетрациклинов, но являются более дорогими (Williams Current Therapy 2018). Ципрофлоксацин не рекомендуется (Yudin, Current Therapy 2003).В случае эпидидимита рекомендуется Цефтриаксон 250 мг однократно (Stevens- Simon, Current Therapy 2011). Основополагающее значение имеет лечение партнеров, 70% мужчин и 30% женщин инфицированы; рекомендуется обследование бывших партнеров. Тетрациклины противопоказаны во время беременности, а азитромицин, вероятно, безопасен (исследования проводились в небольшом количестве). Амоксициллин или Эритромицин обычно эффективны. Венерическая лимфогранулема, см. главу 63.
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ
59
1. БАКТЕРИЕМИЯ И СЕПСИС Сепсис - это клинический синдром, характеризующийся важной неконтролируемой системной воспалительной реакцией в ответ на инфекцию. Он характеризуется провоспалительным каскадом, который может привести к обширному повреждению тканей. Международные руководства определяют сепсис как наличие синдрома системного воспалительного ответа, связанного с известной или предполагаемой инфекцией (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Таблица 59.1.1 Синдром системной воспалительной реакции (SIRS): два или более из следующих симптомов (Larkin, Current Therapy 2018) 1) Тахипноэ (> 20/мин), PaCO2 (< 32 мм рт.ст.) 2) Тахикардия (> 90 ударов в минуту) 3) Гипертермия (> 38 °C) или гипотермия (< 36 °C) 4) Лейкоциты > 12 000 или < 4 000 или с > 10% незрелых форм.
Сепсис включает в себя клинический спектр тяжести, включая тяжелый сепсис, септический шок и полиорганную недостаточность. Таблица 59.1.2
Тяжелый сепсис
- Органная дисфункция или плохая перфузия тканей. - Увеличение количества лактатов (> 1 ммоль/л) - Гипоксемия с PaO2 < 75 мм рт.ст. без проблем с легкими - Олигурия < 0,5 мл/кг/ч, < 45 ммоль/ч в течение 2 часов - Нарушение работы головного мозга Таблица 59.1.3
Другие найденные параметры
- Отек или положительный баланс жидкости (>20 мл/кг в течение более 24 часов). - Гипергликемия (глюкоза > 120 мг/дл или >7,7 ммоль/л при отсутствии диабета). - Плазменный белок C > 2 DS выше нормальных значений - Прокальцитонин плазмы > 2 DS выше нормальных значений - Артериальная гипотензия (<90 мм рт.ст., средн. давление <70 мм рт.ст. или понижение) > 40 мм рт.ст. у взрослых или < 2 DS значений в зависимости от возраста) - SVO2 >70%. - Сердечный индекс >3,5 л/мин/м2 - Различные дисфункции органов - Артериальная гипоксемия (PaO2/FiO2 <300) - Креатинин > 0,5 мг/дл - Нарушения свертывани (МНО >1,5 или АЧТВ >60 с) - Илео (нет перистальтики) - Тромбоцитопения (PTL < 100.000/mL) - Гипербилирубинемия (общее содержание Bil > 4 мг/дл или 70 ммоль/л) - Мраморизация или уменьшение капиллярного наполнения
В 50% случаев сепсиса септический шок возникает при систолической гипотензии < 90 мм рт.ст. или среднем артериальном давлении < 60 мм рт.ст. несмотря на регидратационную терапию (Larkin, Current Therapy 2018) (см. параграф 4 главы 28). В 60% развивается ОРДС (см. параграф 1 гл. 36), которая может быть связана с печеночной и/или почечной недостаточностью (MOF = полиорганная недостаточность) со смертностью до 80-100%.менингит Ежегодно
790
59. Бактериальные инфекции
в США происходит 750 000 случаев с 28% смертности. (Patrozou, Current Therapy 2008).Информацию об отдельных локализациях см. в соответствующих главах; эндокардит гл-29,менингит гл-80,пневмония гл-39,эндометрит и т.д. zz Гемодинамическая и респираторная поддержка в случае системного шока. В случае сепсиса у детей при обнаружении центральной температуры <36°C или >38,5°C, при наличии неоправданной тахикардии, когнитивных изменений и признаков изменения периферической перфузии следует проводить поддерживающее лечение (см. табл.59.1.4). Таблица 59.1.4 Подход поддерживающей терапии при сепсисе у детей (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015) 1) Добавки кислорода 2) Внутрикостный венозный доступ для гематохимических и микробиологических исследований 3) Внутривенная антибиотикотерапия широкого спектра действия 4) Оценить поддерживающую инфузионную терапию: изотоническую терапию рингером или кристаллоидами, начать с 20 мл/кг болюсно через 5 минут, повторить. Поддерживающая терапия на основе веса. Почасовая норма = (4 мл / кг для первых 10 кг) + (2 мл / кг для каждого кг между 11-20) + (1 мл / кг для каждого кг > 20) . 5) Возможна инотропная поддержка в случае невозможности восстановления физиологических параметров после приема >40 мл/кг жидкостей. Рассмотреть возможность применения адреналина или дофамина периферическим венозным или внутрикостным путем zz Исследование и устранение причин. Если показана операция, она должна быть проведена как можно скорее (дренаж абсцессов, удаление инородных тел и т.д.) и наименее инвазивным способом, например, перкутанным (Patrozou, Current Therapy 2008). zz Повторные посевы крови перед началом лечения антибиотиками. zz Целенаправленная антибиотикотерапия, как только тесты на посев крови дают ответ, ранняя терапия снижает смертность (Larkin, Current Therapy 2012). В случае тяжелого сепсиса немедленно начать эмпирическую терапию в течение первого часа (Larkin, Current Therapy 2018) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). В случае отсутствия выделении микроорганизмов, начинается терапия широкого спектра, которая должна оцениваться ежедневно и продолжаться не менее 5-7 дней (даже если она не кажется эффективной) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Не применять аминогликозиды на эмпирической основе у пациентов с нейтропенией и с центральными венозными катетерами (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Некоторые антибиотики, обладающие антиэндотоксической активностью, такие как Импипенем и Меропенем, могут оказаться особенно полезными. Комбинация двух антибиотиков может быть полезной, поскольку она расширяет спектр действия, может быть синергия действия и может предотвратить резистентность, с другой стороны,если возбудитель обнаруживается, например, в случае псевдомонад, серратий и энтеробактерий,он оказывается не более эффективным, чем монотерапия (Larkin, Current Therapy 2012). Использование высоких доз кортизона или моноклональных антител или антицитокинов не является полезным. Применение противогрибковых средств может быть полезным для профилактики суперинфекции, особенно у детей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
59. Бактериальные инфекции
791
Таблица 59.1.5 Эмпирический протокол лечения антибиотиками (Patrozou, Current Therapy 2008) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015) XX Внутрибрюшные инфекции Цефалоспорины 3-го или 4-го поколения + Метронидазол или Клиндамицин или Пенициллины широкого спектра действия или β-лактам + ингибитор β-лактамазы ± Аминогликозид или фторхинолон или метронидазол. Инфекции мочеполовой системы β-лактамы широкого спектра ± Амниногликозиды ± Ванкомицин (при подозрении в MRSA) ± Линезолид (при подозрении в VRE). XX Внутривенные инфекции Монотерапия: Меропенем. Импипенем. Ассоциации: Линезолид или Ванкомицин + Цефепим или Цефалоспорины 3-го поколения. XX Инфекции легких Цефалоспорины 3-го поколения + макролиды, или фторохинолоны. XX Внутрибольничные легочные инфекции Цефалоспорины 3-го или 4-го поколения, пенициллины широкого спектра действия ± Аминогликозид. XX Инфекции желчевыводящих путей Пенициллины широкого спектра±Аминогликозиды или фторхинолоны. XX Другие заболевания Менингококкемия с ДВС синдромом или пневмококковым сепсисом: Пенициллин. XX Больные с нейтропенией β-лактамы широкого спектра ± Ванкомицин (при подозрении в MRSA) ± Аминогликозид или фторохинолон (при подозрении на синегнойную палочку) ± антигрибковый триазол или ингибитор синтеза β глюкана (типа Эхинокандина) при подозрении кандидоза . Ассоциация пиперациллин/Тазобактам+Меропенем в случае отсутствия ответа и дальнейшего ухудшения клинической картины. XX Педиатрические пациенты Цефалоспорины 3-го поколения, такие как Цефотаксим или Цефтриаксон,при подозрении на внебольничную инфекцию. При внутрибольничных инфекциях - пенициллины широкого спектра действия (например, Пиперациллин/Тазабактам) или карбапенемы (Меропенем). zz Лечение осложнений: XX почечная недостаточность: коррекция гипотензии и регидрата-
ционная терапия; XX сердечная недостаточность: регидратационная терапия для циркуляторной компенсации. В случае отсутствия ответа рассмотрите возможность инотропной терапии; XX диссеминированное внутрисосудистое свертывание: терапия для поддержания числа тромбоцитов и нормальных значений INR и, следовательно, инфузии свежезамороженной плазмы и/или концентратов тромбоцитов; XX Гипогликемия или гипергликемия; XX некротический энтероколит: антибиотикотерапия широкого спектра действия и функциональный отдых с помощью парентерального питания; XX полиорганная недостаточность: лечение антибиотиками широкого спектра действия, целенаправленный подход к осложнениям,поддерживающая вентиляция легких , возможная седация д и гемодиализ.
2. РОЖА Антибиотикотерапия пенициллином в высоких дозах (см. кап. 19) и в качестве альтернативы Линкомицин 20-30 мг/кг/сутки или Эритромицин 30-40 мг/кг/сутки. Антибиотикотерапия будет связана с серопрофилактикой столбняка.
59. Бактериальные инфекции
792
3. СКАРЛАТИНА Клинические аспекты 59.3.1
� � �
� CDC http://com4pub.com/ qr/?id=388
остельный режим при лихорадке. П Жаропонижающие и анальгетики (см. главу 1). Пенициллин или его производные в течение 10 дней или в качестве альтернативы Эритромицин 500 мг/6ч (см. главу 19). Изоляция в течение 3 дней после начала терапии антибиотиками.
4. КОКЛЮШ
Для подробного изучения The Med. Letter 1399; 2012. Массовая вакцинация позволила снизить заболеваемость этой болезнью в промышленно развитых странах на 90% (Regis, Current Therapy 2018). 90% слуКлинические аспекты 59.4.1 чаев смерти приходится на детей младше 6 месяцев (Pichero, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=389 Current Therapy 2014). CDC http://com4pub.com/qr/?id=390 Инкубация: 7-21 день. Заразность: от катаральной стадии до через 5-7 дней после начала антибиотикотерапии. (San Joaquin, Current Therapy 2004.). Следует изолировать больного на 3 недели, если лечение антибиотиками не проводится, в противном случае, на 5 дней. Вакцинация. Эффективность: 70-90%. Рекомендуется всем детям младше 7 лет. Вакцины первого поколения имели серьезные побочные эффекты: лихорадка, раздражительность, анорексия, сонливость, рвота, даже шок и судороги. Сегодня, второе поколение бесклеточных вакцин предпочтительнее, они обладают той же эффективностью, но меньшим количеством побочных эффектов, даже если их длительность короче (The Med. Letter 1399; 2012). Дозы: 2° - 4°- 6° месяцев и после 6 месяцев отдельно или в комбинации (тривалентного) с противодифтерийным и противостолбнчным препаратом. Пятая доза вводится в возрасте 4-6 лет (The Med. Letter 1399; 2012). Защита: 5-10 лет (Yawn, Current Therapy 2006). При беременности у невакцинированных женщин вакцинация может быть сделана после 20-й недели (The Med. Letter 1399; 2012) или во время 30-32 недели или в послеродовой период (The Med. Letter 1399; 2012) для снижения риска передачи новорожденному (The Med. Letter 1399; 2012). Профилактика. У лиц, которые вступали в контакт с больным человеком, Эритромицин полезен в течение 10 дней у детей до 1 года или до 7 лет, если они не вакцинированы (Boom, Current Therapy 2005) (у новорожденных см. главу 19, п. 7).В качестве алтернативы можно использовать котримоксазол или азитромицин Зитромакс 10 мг/кг с последующим приемом 5 мг/кг в день в течение 7 дней или Кларитромицин Клацид 15 мг/кг/день в течение 14 дней.
Терапия
zz Детям < 2-4 месяца рекомендуется госпитализация. Иногда тре-
буется респираторная помощь (Pichero, Current Therapy 2014).
zz Антибиотики (см. главу 19). Эффективны для сокращения про-
должительности и тяжести заболевания, но только в том случае,
59. Бактериальные инфекции
793
если назначается в начале первой недели (катаральная фаза), когда диагностика все еще затруднена. Лечение уменьшает период статуса носителя (The Med. Letter 1399; 2012). Эритромицин в дозах 40 мг/кг/сутки в 4 введения/сутки,в течение 14 дней в противном случае процент рецидива составляет 10%, или Азитромицин 10 мг/ кг в течение 5 дней, более переносимый и имеющий эффективность, равную 10 дневному лечению Эритромицином (Pichichero, Current Therapy 2014). Кларитромицин 500 мг/12ч в течение 7 дней, вероятно, также эффективен (The Med. Letter 1399; 2012). Пенициллины и цефалоспорины не эффективны против бактерий (Simmons, Current Therapy 2006). Стрептомицин и тетрациклины больше не показаны как из-за их низкой эффективности, так и из-за побочных эффектов. В отдельных случаях может оказаться полезным Триметоприм/Сульфаметоксазол (The Med. Letter 1399; 2012). zz Симптоматическая терапия. Надлежащая гидратация и питание. Применение противокашлевых препаратов, бронхолитиков, отхаркивающих,муколитиков и седативных средств не эффективно. В случае болезни младенцев они должны находиться в вертикальном положении во время кризов и, при необходимости, в случае апноэ, применить искусственное дыхание. Частота и продолжительность “петушиных криков” уменьшается при использовании бронхолитических средств, таких как Альбутерол, но не все согласны с их применением. В отдельных, особенно загруженных случаях кортикостероиды могут быть полезны, но необходимы дальнейшие исследования (Bratcher, Current Therapy 2005). zz γ-глобулин. Они неэффективны и не рекомендуются. Изучаются новые гипериммунные препараты.
5. САЛЬМОНЕЛЛЕЗ И ТИФ Сальмонеллез
Клинические аспекты 59.5.1
В США ежегодно регистрируется CDC http://com4pub.com/qr/?id=391 1,5 миллиона случаев заболеваWHO http://com4pub.com/qr/?id=392 ния,более 16000 госпитализаций из которых более 500 смертей (Underman, Current Therapy 2015). Инвазивное заболевание возникает у 5% иммунокомпетентных пациентов и 40-80% у пациентов с ослабленным иммунитетом (Reid, Current Therapy 2003). zz Гастроэнтерит Обычно он развивается через 6-96 часов и идет выздоровление (Underman, Current Therapy 2018). Терапия заключается в основном в гидроэлектролитной реинтеграции. У более 95% пациентов с нетифозным сальмонеллезом улучшается состояние в течение 48-72 часов (Un-derman, Current Therapy 2018). Антидиарейные препараты обычно противопоказаны. Часто полезным является Прохлорперазин Стеметил 5-10 мг, который можно повторять каждые 4-6 часов. У детей Прометазин Фарган 1 мг/кг/6ч перорально или в/м (Underman, Current Therapy 2018). Антибиотикотерапия показана только в первые 3 месяца жизни, у детей с дрепаноцитозом и в наиболее тяжелых случаях. Также показан при наличии крови в стуле, у пожилых людей, при наличии бактериемии или у пациентов с высоким риском бактериемии, у которых иммунодефицит, гепатопатия, нефропатия,
794
59. Бактериальные инфекции
кардиопатия , иначе не изменяет течение заболевания и продлевает статус переносчика (Underman, Current Therapy 2018). Некоторые авторы не согласны и считают, что лечение фторхинолонами (Ципрофлоксацин 500 мг/12ч или Норфлоксацин 400 мг/12ч в течение 5 дней) показано при условии, что оно начато в течение 3 дней, поскольку сокращает продолжительность лихорадки и диареи (Leen, Current Therapy 2006). Дети: Амоксициллин 100 мг/кг/сутки в течение 5 дней или Котримоксазол 5-8 мг/кг/12ч или Цефтриаксон 75 мг/кг/сутки внутривенно (Underman, Current Therapy 2018). Взрослым: Ципрофлоксацин 500 мг/12ч в течение 5 дней или Амоксициллин 1 г/8ч в течение 14 дней или Котримоксазол 960 мг/12ч в течение 5 дней или Цефтриаксон 3-4 г/день. zz Бактеремия Многие виды не тифовых сальмонеллл могут вызвать первичную бактериемию при внекишечных инфекциях в 10-20% случаев и при отсутствии диареи. Обычно используется Цефалоспорин третьего поколения, даже если последние могут не достичь оптимальной внутриклеточной концентрации, или фторхинолон в течение 14 дней (Underman, Current Therapy 2018). В случае менингита, септического артрита или протезирования следует продолжать антибиотикотерапию в течение 4-6 недель (Underman, Current Therapy 2015). zz Бессимптомное хроническое носительство Фторхинолоны в течение 4 недель обычно эффективны (Underman, Current Therapy 2015). В рефрактерных случаях, связанных с заболеванием желчного пузыря, показана холецистэктомия.
Брюшной тиф или Паратиф
Для подробного изучения Wain, Lancet 385, 1136; 2015 После малярии, лихорадки денге и кожного лейшманиоза она является четвертой причиной госпитализации, особенно в Южной и Центральной Африке (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Ежегодно во всем мире происходит 16 миллионов случаев, с 600 000 смертей, несмотря на антибиотикотерапию. Вероятно, эти данные занижены в 5-10 раз. Уровень смертности в промышленно развитых странах составляет менее 1%, а рецидивы составляют 5-20% (Parry, Current Therapy 2010). Главной новой проблемой является устойчивость к антибиотикотерапии, передаваемой плазмидами. Профилактика Крайне важно, чтобы при плохих санитарно-гигиенических условиях принимались надлежащие меры по обеспечению питанием и напитками (следует также избегать кубиков льда). Парентеральная вакцинация: очищенная капсулярная вакцина из полисахарида, тифим VI лучше переносится и заменяет старую, защищает через 2 недели, повторяется через 2-3 года (Chary, Current Therapy 2010), действует в 60% случаев (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), не рекомендуется в возрасте до 2 лет и беременным женщинам (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Его можно вводить одновременно с другими вакцинами, такими как вакцины от гепатита А и желтой лихорадки (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Пероральная вакцинация: Пероральная вакцинация с живыми аттенуированными бациллами. Рекомендуется возрасте > 6 лет (Chary, Current Therapy 2010): Вивотиф Берна в дозе 200 мг штамма Ty21a, 1 кпс/день охлаждается ,в течение 1-3-5 дней между
59. Бактериальные инфекции
795
приемами пищи и в сочетании с холодными напитками (Chary, Current Therapy 2010). Эффективность 67-80%, повторение через 5 лет (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Не рекомендуется в возрасте до 2 лет. Также доступна в жидком виде. Антибиотики не должны приниматься в течение недели до и после вакцинации (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Эффективность начинается через 1 неделю. Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, головная боль, лихорадка и реакции повышенной чувствительности. Противопоказана при иммунодефиците и следует отложить вакцинацию при беременности или кишечных инфекциях. Могут быть связаны противомалярийные препараты, такие как Мефлохин и Хлорохин, но Прогуанил и некоторые антибиотики могут снизить их эффективность , поэтому их следует принимать как минимум через 24 часа (Chary, Current Therapy 2010). Она должна быть начата за две недели до вылета. Обе вакцины не являются полностью защитными, особенно в отношении S. Paratyphi (Oughton, Current Therapy 2014). Терапия Важнейшее значение имеет своевременное и адекватное лечение. zz Постельный режим. zz Контроль электролитов (см. главу 22), регидратация (см. главу 40). zz Симптоматическое лечение тошноты, рвоты (см. главу 47, п. 2) и диареи (см. главу 40). Избегайте аспирина из-за риска переохлаждения и коллапса, полезен Ибупрофен и Парацетамол. У 30% нелеченных пациентов возникают осложнения, такие как кишечное кровотечение или перфорация, холецистит и менингит. В наиболее серьезных случаях с шоком и делирией. сочетание высоких доз Дексаметазона 3 мг/кг в течение 30 минут с последующим введением по1 мг/кг/6ч 8 доз,может привести к снижению смертности (Parry, Current Therapy 2010) (Underman, Current Therapy 2015). zz Из-за внутриклеточной пролиферации сальмонеллы необходимы антибиотики с достаточным проникновением. Используются цефалоспоры 3-го поколения, Цефтриаксон 2 г/сутки в течение 14 дней и фторохинолоны, такие как Ципрофлоксацин 750 мг/12ч или Левофлоксацин 500 мг/сутки в течение 5-7 дней, поскольку они не слишком дороги, обладают отличным проникновением в клетки, хорошо переносятся и достигают высокой концентрации в желчном пузыре. В качестве альтернативы, в зонах с фармакологической резистентностью можно использовать Гатифлоксацин и Азитромицин в течение 7 дней (Parry, Current Therapy 2010). В наиболее тяжелых формах лечение антибиотиками будет внутривенным и будет продлено на 10-14 дней (Bhutta, Current Therapy 2009). Ампициллин полезен во время беременности в дозах 4 г/ сутки. Можно также использовать Амоксициллин и Котримоксазол (Underman, Current Therapy 2015). У детей Цефтриаксон 75-100 мг/кг в течение 14 дней без превышения 4 г/день или Азитромицин 20 мг/кг 5-7 дней без превышения 1 г/день или ≤ 6 месяцев Цефтриаксон 50 мг/кг/6ч внутривенно без превышения 2 г/день (Oughton, Current Therapy 2014). Изоляция необходима вплоть до отрицательного результата 3-х копрокультур, проводимых через 24-часовые интервалы после клинического выздоровления. Для носителей (которые болеют сальмонеллой более одного года) нет никаких показаний, если у них нет симптомов. Ципрофлоксацин
796
59. Бактериальные инфекции
750 мг/12ч в течение 4 недель. В отдельных случаях рекомендуется холецистэктомия (Parry, Current Therapy 2010).
6. ШИГЕЛЛЕЗ Вызывает около 200 миллионов случаев диареи с 650 000 смертей в год. В США заболеваемость составляет 10 случаев на 100 000 жителей в год. Симптоматическая терапия: см. Тиф. Большинство здоровых пациентов выздоравливает самостоятельно через 7 дней (Pietzak, Current Therapy 2003). Противоинфекционная терапия в течение 5 дней на основе Котримоксазола и Ампициллина снижает продолжительность заболевания, но резистентность возникает все чаще. Фторхинолоны, такие как Ципрофлоксацин или Левофлоксацин, являются приоритетными (Ravindran, Current Therapy 2018), или же Цефтриаксон внутривенно или Азитромицин перорально; Амоксициллин не эффективен. Котримоксазол рекомендуется детям.
7. БРУЦЕЛЛЕЗ Также известен как волнообразная лихорадка или мальтийская CDC http://com4pub.com/qr/?id=395 лихорадка. Передается непаWHO http://com4pub.com/qr/?id=396 стеризированным молоком и свежим сыром, при вдыхании, при контакте с секретами инфицированных животных или их туш, трансплантатов и половым путем (Xinghong, Current Therapy 2018). Инкубационный период от 1-5 недель до нескольких месяцев (Doganay, Current Therapy 2006). Даже если он не лечится, смертность все равно составляет < 5% (Xinghong, Current Therapy 2018). Возбудителем является Brucella melitensis, по сравнению с таковым вызванной Brucella abortus или suis, является наиболее тяжелой и трудно поддающимся лечению с положительным посевом крови в 75-80% по сравнению с 50% abortus. Постельный режим в течение 2-3 недель или до тех пор, пока есть лихорадка. Обильное питье и высококалорийный рацион питания. Все типы бруцелл реагируют на одну и ту же терапию. Хотя во многих случаях болезнь является самоограничивающейся, в некоторых случаях она является затяжной и изнурительной. В 47% случаев невылеченные случаи продолжаются менее 3 месяцев, в 15% - менее 6 месяцев, еще в 15% - менее 1 года и в 10% - более 2 лет. Антибиотикотерапия снижает симптомы, продолжительность и частоту осложнений заболевания (Ariza, Current Therapy 2003). Монотерапия неприемлема из-за высокой частоты рецидивов и неудач, бруцеллы на самом деле являются внутриклеточными организмами, поэтому необходимы сочетания антибиотиков с хорошим проникновением и на соответствующие периоды (Xinghong, Current Therapy 2018). По этой причине Пенициллин, фторхинолоны и макролиды не очень эффективны. Наиболее используемое лечение в течение 6 недель на основе Доксициклина, 100 мг / 12 ч, связанного, учитывая бактериостатическое действие, с Рифампицином (15 мг / кг / сут для детей и 900 мг / день для взрослых) в течение 6 недель или Стрептомицин (1 г / день или 15 мг / кг / день) в течение 2-3 недель Клинические аспекты 59.7.1
59. Бактериальные инфекции
797
или Гентамицин (2-5 мг / кг / день) в течение 2 недель; в качестве второго варианта - Котримоксазол или Рифампицин (в течение 6 недель), связанный с Ципрофлоксацином или Офлоксацином (400 мг/12ч), в случае рецидивов или побочных эффектов с препаратами первого выбора (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). В случае рецидивов, остео-миелита или менингита может потребоваться более длительное лечение (несколько месяцев). Таблица 59.7.1
Примеры ассоциаций
Доксициклин 6-12 недель Докси. 6 недель + Стрептомицин 2 недели Докси. 6 недель + Рифампицин. 6 недель Докси. 6 недель + Гентамицин. 1 неделя Докси. 4 недели + Гентамицин 1 неделя Котримоксазол 6 месяцев
Отказ
Рецидив
0% 2% 8% 0% 0% 6%
14% 5% 10% 6% 23% 3%
В наиболее тяжелых формах (например, эндокардит), назначаютТетрациклины, Рифампицин, Аминогликозид и Цефтриаксон (1 г/12ч внутривенно в течение 8 недель) и возможная замена клапана (см. главу 29). Котримоксазол и Рифампицин рекомендованы для детей (15 мг/кг/ сутки) младше 8 лет в течение 45 дней, также полезен Гентамицин 2 мг/кг/8ч в течение 7 дней. Во время беременности Рифампицин полезен и используется в течение 2 месяцев, но не всегда эффективен; иногда необходимо назначить в первом триместре прием Доксициклина и во 2-3 триместрах Котримоксазол. В случае поражения ЦНС (< 5%) показаны Доксициклин, Стрептомицин, Цефтриаксон и Рифампицин в течение 6-8 месяцев (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). В некоторых случаях показаны кортикостероиды(см. главу 13). Вакцина и сыворотка не эффективны для человека. Спленэктомия может быть показана в случае: 1) персистентного и выраженного гиперспленизма 2) для дренажа гнойного скопления, 3) при спленомегалии, связанной с кальцификацией селезенки 4) в случае рецидивирующей лихорадки неизвестной причины. Хирургический дренаж любых абсцессов. Рифампицин 600-900 мг/сутки плюс Доксициклин 100 мг/12ч рекомендуется для постконтактной профилактики в течение 2-3 недель (Dokuzoguz, Current Therapy 2012).
8. ХОЛЕРА Для подробного изучения Harris, Lancet 379, 2466; 2012
Профилактика
Эпидемии происходят в самые жаркие месяцы и связаны с климатическими изменениями и колебаниями “Эль-Ниньо”. Естественная инфекция обеспечивает стойкий иммунитет. Применяйте меры гигиены, такие как мытье рук с мылом, употреблять пищу (овощи, фрукты, рыбу) только в приготовленном виде, следует пить только стерилизованные напитки,
Клинические аспекты 59.8.1
WHO http://com4pub.com/ qr/?id=397
798
59. Бактериальные инфекции
избегать кубиков льда в напитках и купания в бассейнах, а также необходимо использовать минеральную воду для чистки зубов. Только в 5-10% случаев она проявляется в тяжелой форме и во многих случаях диагноз не ставится. Факторами риска являются ахлоргидрия и противоязвенная терапия (Petrucci, current therapy 2018). Пациент должен находиться в изоляции до отрицания 3-х копрокультур проводимых через день после клинического восстановления и приостановления антибиотикотерапии, по крайней мере, на 3 дня. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется. Внутрикожная вакцинация убитыми вибрионами не обеспечивает достаточную защиту и больше недоступна. Вакцины перорально с убитыми или инактивированными вибрионами, которые являются наиболее эффективными, безопасными и переносимыми (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Они снижают заболеваемость на 80%. Шанкол содержит несколько биотипов и серотипов вибрионов, но не субъединицу B токсина(Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Дукорал флакон перорально содержит вибрионы, убитые как теплом, так и формалином, и нетоксичную субъединицу B токсина холеры, полученную с помощью генной инженерии. Вводится пациентам в возрасте старше 2 лет в двух дозах, в возрасте от 2 до 6 лет в трех дозах через неделю (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). За неделю до потенциального воздействия рекомендуется ввести дополнительную дозу. Повтор каждые 2 года (каждые 6 месяцев между 2 до 6 лет). Рекомендуется только в отдельных случаях или в эндемических областях (Petrucci, current therapy 2018). EMA одобрило пероральную вакцину,содержащую аттенуированный штамм V Cholerae Vaxchora порошок для пригот. перорально ,показан для адекватной иммунизациии против заболеваний,вызванных Vibrio cholerae серогруппы O1,у взрослых и старше 2 лет в разовой дозе,которую следует вводить не менее чем за 10дней до контакта с возбудителем,побочные эффекты;тошнота,диарея,головная боль(EMA.europa.eu 2020).Это будет на 79 % эффективнее для предотвращения диареи тяжелой или средней степени тяжести (EMA.europa.eu 2020).
Терапия
Инкубациoнный период длится от 18 часов до 5 дней. В более чем 90% случаев это легкие формы, которые трудно отличить от других видов диареи. Жизненно важное значение имеет гидроэлектролитное восполнение, помня о том, что осмолярность фекальных потерь при холере равна осмолярности плазмы крови. Снижает смертность с 50% до < 1% даже в условиях ограниченности ресурсов. (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Наиболее серьезным осложнением является острая почечная недостаточность, которая во время беременности может быть связана с другими заболеваниями и потерей плода (Seas, Current Therapy 2012). Внутривенный путь предусмотрен для 10-15% случаев, комы, кишечной непроходимости,судорог, сильной рвоты, тяжолой дегидратации с шоком и олигурией или анурией, сопутствующих осложнений, таких как пневмония, при элиминации 10-20 мл/ кг/ч или если пациент не переносит пероральную терапию (Seas, Current Therapy 2012). Дозы: до 30 мл/кг в течение 30 минут, затем 70 мл/кг/2-3ч, в первые 2-4 часа предпочтительнее 50-100 мл/кг/ч (Seas, Current Therapy 2012). Наиболее распространенной ошибкой является недооценка скорости подачи необходимых жидкостей
59. Бактериальные инфекции
799
Таблица 59.8.1 Концентрации в фекалиях в случае холеры и растворах OMS в ммолях (Seas, Current Therapy 2012) Стул во время инфекции
На K Хл
HCO
мосм/L
Взрослые Дети Регидратационные растворы Лактат Рингера
130 100 130 100 90 100
20 33
44 30
130
4 109
30*
271
Нормальный физиологический раствор Средство для пероральной регидратации на основе риса
155 0 155 75 20 65
0 10
308 180
Предыдущая OMS Нынешняя OMS OMS ReSoMal
90 20 80 75 20 65 45 40 65
30 10 30
311 245
* Замена бикарбоната цитратом натрия, который больше сопротивляется в мешках.
(Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Для тяжелых случаев может потребоваться 200-350 мл/кг или более изотонического раствора перорально или внутривенно в течение первых 24 часов (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Терапия должна быть сбалансирована с учетом потерь, которые могут составлять >20 мл/кг/ч (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). В случае невозможности взвесить потери можно оценить потерю 10-20 мл/кг для каждого эпизода диареи или рвоты (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Регидратация обычно происходит через 3 часа у взрослых и 3-6 часов у детей (Harris, Lancet 379, 2466; 2012), предпочтительным является лактатный раствор Рингера (см. главу 24), поскольку он лучше восстановливает ацидоз (имеет концентрации натрия и калия, сходные с фекалиями), с добавлением при необходимости калия (Seas, Current Therapy 2012). Часто встречаются гипокалиемия или ее нормальные значения вследствие ацидоза, гипонатримия, гипохлоремия (см. главу 22), а также гипергликемия, вызванная адреналином, кортизолом и глюкагоном, вызванная гиповолемией (Seas, Current Therapy 2012). Имейте в виду, что дети теряют пропорционально меньше натрия и больше калия, чем взрослые, и что фекалии содержат большое количество бикарбонатов. Исчезновение клинических признаков обезвоживания, восстановление хорошнго сердечно-сосудистого сосотояния и нормальное количество мочи помогут оценить эффективность регидратационной терапии. Регидратация внутривенно в кратчайшие сроки будет заменена регидратацией перорально (Harris, Lancet 379, 2466; 2012), которая является безопасной и экономичной при дозах 10-20 мл/кг/ч (Siaw, Current Therapy 2005), а также содержит больше калия, бикарбонатов и глюкозы (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Пероральное введение сахара (20 г/л), воды и электролитов способствует усвоению натрия и воды кишечником.Чрезмерное количество сахара снижает водопоглощение, вызывая осмотическую диарею. Рис, медленно выделяя сахар, избавляет от осмотических проблем и сокращает потери с фекалиями на 30-40% больше по сравнению с сахаром (Siaw, Current Therapy 2005). 50 г риса вареного в течение 7-10 минут может заменить 20 г сахара (Mahalanabis, Current Therapy 2004). Раствор OMS был недавно модифицирован и обеспечивает 75 нмоль/л сахара (против 111 нмоль/л) и концентрацию электролита K 20 ммоль/л, Na 75 ммоль/л (против 90 ммоль/л), Cl 65
59. Бактериальные инфекции
800
ммоль/л, бикарбонат 10 ммоль/л (см. таблицу 59.8.1) (Seas, Current Therapy 2012). Возможно, у взрослых он может вызывать гипонатриемию (Seas, Current Therapy 2012). У наиболее активных детей со снижением веса > 60% наблюдается избыток натрия, несмотря на парадоксальную гипонатриемию и выраженное истощение калия, по этой причине был предложен Раствор ReSo-Mal (см. табл. 59.8.1) а уровен сахара был повышен до 125 ммоль/л . Однако ето еще предстоит определить, поскольку гипонатраиемия и судороги иногда могут возникать. В течение первых 2 ч будет введено 20 мл/кг, в течение следующих 2 ч 10 мл/кг, затем 5 мл/кг в течение следующих 10 ч. Оральная терапия также может быть проведена в случае рвоты (при условии несколько мл за раз, например, 10 мл / 3 мин) и тяжелой диареи, даже в этих условиях поглощается 70% белков и жиров и 90% сахаров. Простой раствор можно приготовить, добавив одну чайную ложку соли и 4 чайные ложки сахара в один литр воды или 2,6 г NaCl, 2,9 г цитрата натрия, 1,5 г KCl, 13,5 г глюкозы или 50 г риса в 1 л кипятка (Seas, Current Therapy 2012). zz Антибиотики. Антибиотикотерапия не спасает жизни, но сокращает объем и продолжительность диареи на 50%, снижает нагрузку вибрионов и выработку токсинов, потребность в жидкости и госпитализации (Seas, Current Therapy 2012). Рекомендуется только для пациентов, которые могут использовать пероральный путь (Seas, Current Therapy 2012). Его следует начинать через 3-6 часов после начала регидратации (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Первым выбором является Азитромицин 1 г (Petrucci, current therapy 2018). Другие альтернативы: Ципрофлоксацин 500/12ч (дети 15 мг/кг/12ч). Хинолоны не рекомендуются детям и беременным женщинам. Третий выбор 300 мг доксициклина в разовой дозе для взрослых (Petrucci, current therapy 2018). zz Терапия осложнений, таких как илеус, аритмия, гипогликемия, гипокалиемия, острая почечная недостаточность. zz Применение антиперистальтических, кардиотонических и абсорбирующих средств не оправдано. zz Диета. Пациент может принимать нормальную пищу, как только будут устранены обезвоживание, рвота и ацидоз. Добавки цинка у детей после поноса снижают заболеваемость диареей в последующие месяцы. Размер дозы: <6 месяцев 10 мг/сутки, <5 лет 20 мг/ сутки в течение 10 дней (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). В развивающихся странах полезны также витаминные добавки(Harris, Lancet 379, 24666; 2012). В случае эпидемии важно знать, когда пациент может быть выписан, основными критериями являются: п/о введение >600 мл/ч, диурез. >30 мл/ч и эвакуация <400 мл/ч (Seas, Current Therapy 2012).
9. ТУЛАРЕМИЯ Клинические аспекты 59.9.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=398 WHO http://com4pub.com/qr/?id=399
Инкубационный период: обычно 3-5 дней (диапазон 1-21 день). В случае поражения легких и/или системной симптоматики рекомендуется госпитализация. Без лечения смертность составляет 30-60%. Препаратом выбора является Стрептомицин в дозах 0,5-1 г/12ч (дети 7-10 мг/кг/сутки) в/м, в ассоциации с тетрациклинами
59. Бактериальные инфекции
801
в течение 10-14 дней или до 4-5 дней после того, как пациент станет нелихорадящим, двойные дозы могут быть использованы в течение первых 2-3 дней. Лихорадка проходит через 2-3 дня в 80% случаев. Действует в 97% случаев. Рецидивы редки и требуют лечения Стрептомицином. Полезен также Гентамицин 5 мг/ кг/сутки внутривенно или внутримышечно (Hatipoglu, Current Therapy 2008). Для пациентов с высоким риском профилактика антибиотиками бесполезна, но доступна живая аттенуированная вакцина Усамриид, которая, даже если не предотвращает болезнь, может снизить ее тяжесть. Смертность снизилась с 5-15% до менее чем 1-3% благодаря медикаментозному лечению. Болезнь дает иммунитет на всю жизнь.
10. СТОЛБНЯК Наибольшему риску подвергаются раны продолжительностю более 6 часов, звездчатые, глубиной более 1 см, вторичные к ожогам или размозжениям, с некротизированными тканями или инородными телами. Инкубация может длиться от 3 дней до 3 месяцев (Karnad, current therapy 2018). Жертвы, как правило, недостаточно иммунизированные люди.
Вакцинация
(см. гл. 18 п. 2). Столбнячный анатоксин Анатеталл 1 флакон следует повторять через 1 месяц (максимум 2), через 12 месяцев (максимум 24), а затем каждые 5 лет (максимум 10). (см. таблицу 59.10.1). Реакции редки, но существует опасность синдрома Гийена-Барре. В детстве
Клинические аспекты 59.10.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=369 WHO http://com4pub.com/qr/?id=370
Таблица 59.10.1 Рекомендации ВОЗ по иммунизации от столбняка для профилактики столбняка у матерей и новорожденных Регулярные прививки Детство (<1 год) 4-7 лет
Рекомендации
Первичная серия из трех доз (DTP3: DTwP или DTaP) Повторная прививка, содержащая токсины столбняка 12-15 лет Бустер, содержащая токсины столбняка Взрослые (например, первая Бустер, содержащая токсинов столбняка в общей беременность или военная сложности в 6 дозах. Для тех, кто получает первую служба) противостолбнячную вакцину от подростков или взрослых, в общей сложности пять доз вакцины, распределенных надлежащим образом. Беременные женщины с не- Две дозы вакцины, содержащей токсины столбняка. достаточной или неизвестНеобходимо приложить усилия для завершения полной вакцинацией ного цикла из 5 прививок (например, послеродовых визитов и последующих беременностей). Все женщины детородного Три дозы столбняка, обычно в течение 12 месяцев. возраста в районах повышенного риска заболевания столбняком у матерей и новорожденных
DTP3 = Дифтерия, столбняк, коклюш. DTwP = столбнячный анатоксин в сочетании с дифтерийным анатоксином и целыми коклюшными клетками. DTaP = столбнячный анатоксин в сочетании с дифтерийным анатоксином и бесклеточной коклюшной вакциной.
59. Бактериальные инфекции
802
прививка от столбняка сочетается с прививкой от дифтерии (бивалентная) или с противодифтерийной и противококлюшной (трехвалентная). Единственными противопоказаниями являются предыдущие анафилактические реакции, невропатии и энцефалопатии, а беременность - нет, хотя в первом триместре следует избегать вакцинации без крайней необходимости (Hsu, Current Therapy 2010). Беременные женщины, не получившие ранее прививок, должны получить 2 дозы Анатоксина с интервалом в один месяц ,при этом первая доза должна быть введена как можно раньше (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Для достижения уровня, считающегося достаточным для обеспечения пожизненной защиты, дополнительные дозы анатоксина следует вводить через годичные интервалы времени, не превышающие 5 доз (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Малярия или ВИЧ инфекция могут препятствовать пассивной иммунизации плода. Взрослым, нуждающимся в вакцинации в качестве вспомогательного средства или профилактики из-за раны, следует использовать препарат типа dTpa (The Med. Letter- TG 10, 4; 2012).
Терапия
Нелеченные случаи заболевания, как правило, являются смертельными, в то время как лечанные случаи имеют смертность 11-25% (Hsu, Current Therapy 2010). zz Следует госпитализировать пациента и поместить его в темную и тихую комнату, а также убедиться, что моча и фекалии выведены (с помощью катетера Фолея), избегать пролежней ,физиотерапии, парентеральное питание (см. главу 24) противопоказано с помощью носо-желудочного зонда, если не установлен эндотрахеальная трубка с манжетой. Полезна высококалорийная диета. Гепарины с низким содержанием PM полезны для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. главу 37). Контроль состояния сердечно-сосудистой системы и вентиляции, интубация, при необходимости и при наличии рабдомиолиза (Hsu, Current Therapy 2010). zz Симптоматическая терапия: хлорпромазин и фенобарбитал для контроля симптомов также у младенцев (Thwaites, Lancet Таблица 59.10.2
Профилактика при острой ране (Circolare Minsan 20024 03-07-2018) Вакцина, содержащая Иммуноглобулины противостолбнячный компонент1
Неизвестная история вакцинации Неполный цикл вакцинации (< 3 доз) 3 дозы и более. Последняя доза в течение более 10 лет 3 дозы и более. Последняя доза в течение более 5 лет 3 дозы и более. Последняя доза в течение 5 лет или менее
Да
Да*
Да (с завершением цикла)2 Да
Да*
Да*
Нет
Нет
Нет
Да*
* Нет, если рана не глубокая и “чистая” 1 Гексавалент, DTPa-полиомиелит, DTPa, dTpa, dTpa-полиомиелит, Td, T, в зависимости от возраста субъекта и статуса иммунизации против других вакциноуправляемых заболеваний 2 Прерывание цикла вакцинации против столбняка, даже по прошествии более 10 лет, не влечет за собой необходимости перезапуска цикла вакцинации или добавления дополнительных доз
59. Бактериальные инфекции
803
385, 362; 2015). Внутривенно Диазепам для борьбы со спазмами. Использование сульфата магния для расслабляющего действия мышц не подтверждено достаточными доказательствами (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Иммуноглобулины человека Тетуман заменили иммуноглобулины лошадей или быков из-за более низкого риска аллергических реакций (см. главу 18), но они одинаково эффективны (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Они предназначены для пациентов, которые не были вакцинированы или которые получили первую прививку в течение более 2 месяцев или вторую прививку в течение более 2 лет или третью и последующую прививку в течение более 10 лет. В этих случаях желательно также связать вакцинацию, которую необходимо вводить отдельно и контралатерально. Если конечности не поражены или рана не расположена, как можно скорее введите препарат выше по течению от раны или в ягодицы. Не вводите инъекции в рану и избегайте в/в введения из-за риска развития гипотензии (Hsu, Current Therapy 2010). Рекомендуется употреблять 3000-6000 U.I. (Karnad, Current Therapy 2018), хотя другие считают, что 250 U.I. имеют такую же эффективность (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Они нейтрализуют только циркулирующие токсины, но могут снизить смертность, не нейтрализуя при этом воздействия токсинов, уже прикрепленных к тканям (Richardson, Current Therapy 2007); они действуют в течение 4 недель. Использование бетаметазона 8 мг и повторение через 12 часов может быть полезным. Беременность не является противопоказанием (Hsu, Current Therapy 2010). В отдельных случаях, возможно, они могут быть применены интратекально (100-250 В.У.), поскольку они не проходят через гемато-ликворный барьер, но еще не продемонстрированы (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Антибиотики (см. главу 19). Почти не эффективны против столбняка, так как не вызывают бактериемию (палочка остается у входной двери) и не нейтрализует токсин. Однако они вводятся в течение 5 дней для того, чтобы уничтожить другие бактерии, которые после удаления омертвевшей жидкости контактируют с кровью. Метронидазол в дозах 500 мг/6ч (Hsu, Current Therapy 2010) и внутривенные пенициллины (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Хирургическое лечение любой раны, которая может содержать бациллу или споры (проводится через 3-4 часа после введения γ-глобулинов и антибиотиков). Таблица 59.10.3
Осложнения (Bhagwanjee, Current Therapy 2005)
Ранние (первые несколько дней): Ларингоспазм и дыхательная недостаточность Спазмы и переломы Промежуточные (в течение 2 недель) Синдром адренергической гиперактивности Дыхательная инедостаточность и баротравма Почечная недостаточность (из-за гиповолемии и/или сильного сужения сосудов) Желудочно-кишечные осложнения Поздние (более 2 недель) Сепсис Пищевые нарушения Кардиомиопатии (от чрезмерной адренергической стимуляции) Тромбоэмболии
804
59. Бактериальные инфекции
zz После острой фазы будет проведена вакцинация анатоксином,
так как столбняк не дает иммунитета (Hsu, Current Therapy 2010).
Синдром адренергической гиперактивности
Это самая частая причина смертности. 1) Основополагающее значение имеет контроль обьема для профилактики кардиологических и почечных осложнений. 2) Лекарства для лечения пациента с помощью автоматического респиратора (см. гл. 36 абз. 2). Глубокое обезболивание предпочтительнее мышечного паралича, который может быть достигнут только c кураровой кислотой. 3) β-блокаторы (см. главу 7) в течение 2-3 недель болезни могут проявляться дисфункции вегетативной системы с симпатической гиперактивностью и их регулярное применение не рекомендуется из-за побочных эффектов. Предпочтительны препараты с коротким периодом полувыведения такие как эсмолол.
11. ГАЗОВАЯ ГАНГРЕНА Также известна как некротизирующий фасцит — это очень летальная инфекция, ведущая к некрозу фасций и подкожных тканей с возможным вовлечением кожи и мышц (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). zz Инкубация: 12-36 часов (диапазон 1-5 дней) (James, Current Therapy 2006). Обычно это пациенты с проникающими ранениями, такими как огнестрельное ранение, или после замораживания или после операции на брюшной полости (Nichols, Current Therapy 2008). Ранняя диагностика и лечение имеют основополагающее значение. Задержка в вмешательстве более чем на 24 часа удваивает смертность (McHenry, Current Therapy 2005). Без респираторной поддержки смертность составляет 60% (Ramakrishnan, Current Therapy 2018). Нелеченный некроз мышц, вызванный Clostridium смертелен в 100% случаев и в 20-60% случаев при правильном лечении (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Наличие газа не обязательно указывает на определенный этиологический агент, ведь все бактерии могут вырабатывать газ в анаэробной среде (Malangoni, Current Therapy 2004). Очистите каждую рану, удалите некротические ткани, промойте большим количеством воды или лучше растворами, например, раствором Рингера. Хирургическая терапия необходима, наиболее частой ошибкой является неадекватное лечение ран (Malangoni, Current Therapy 2004). Раны должны оставаться открытыми по крайней мере через 4-7 дней после удаления омертвевшей ткани (McHenry, Current Therapy 2005). терапия широкого спектра, такими препаратами как Бенцилпенициллин и фторохинолоны (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Риск представляют собой раны, загрязненные некротическими тканями, инородными телами и раны, не прошедшие надлежащую обработку. zz Антибиотики (полное лечение различными антибиотиками см. в главе 19). Они не должны заменять адекватную обработку ран. Полезен пенициллин 2 мл/3ч (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) и ассоциация Ампициллин-Сульбактама и Импипенема. Альтернативно Meтронидазол 500 мг/6ч + Меропенем 1 г/8ч или Цефокситин 1-3 г/6-8ч или Цефотаксин 1-2 г/4-6ч внутривенно не менее 10 дней (Bosshardt, Current Therapy 2002). Клиндамицин эффективен при септическом шоке благодаря своему бактериостатическому эффекту (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012).
59. Бактериальные инфекции
805
Аминогликозиды не рекомендованы (James, Current Therapy 2006). Частое наличие псевдомонов. zz Профилактика столбняка (см. п. 10). zz Антитоксин А, В и Е следует назначать сразу же после постановки диагноза (James, Current Therapy 2006). Риск развития сывороточной болезни. zz Гипербарическая оксигенотерапия. Кислород 100% при 3 атм. Противоречивое использование (McHenry, Current Therapy 2005). Это часто требует перевода, что может привести к смертельной задержке в лечении. По мнению некоторых, его основным эффектом будет демаркация нежизненных тканей. Это может уменьшить прогрессирование инфекции после хирургической обработки и выделение экзотоксинов. Антибиотики и хирургическая терапия остаются самыми важными и не должны откладываться (Nichols, Current Therapy 2008). zz В случае гемолиза переливайте эритроциты, чтобы гемоглобин > 10 г/100 мл сохранялся и стимулировал щелочной форсированный диурез (см. главу 91 п. 14). В случае острой почечной недостаточности см. главу 53. zz Гамма-глобулины 400 мг/кг в течение 4-5 дней могут быть полезны. zz Общая поддерживающая терапия кровообращения и дыхания.
12. БОТУЛИЗМ zz Предотвратить дальнейшее поглощение токсина путем удаления остатков пищи из желудочно-кишечного тракта с назогастральной аспирацией и клизмами. zz Общая поддерживающая терапия, в частности, дыхательной недостаточности, самая важная (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), многие смерти вызваны параличом дыхательных путей. zz Нейтрализовать уже поглощенный токсин, моновалентным (если токсин известен) или трехвалентным антитоксином ABE (если токсин неизвестен) лошадиного происхождения внутримышечно или внутривенно, , доступным в токсикологических центрах. Дозировка моновалента: 30-60 мл (для детей 12-25 мл)/12ч в первый день, затем каждые 24 ч до купирования неврологических симптомов. Если используется трехвалентный антитоксин, дозировки следует удвоить. Только для взрослых. Могут возникнуть опасные реакции повышенной чувствительности. Его следует применять на ранних стадиях, если применять до наступления паралича, то он очень эффективен. Человеческие глобулины для борьбы с ботулизмом используются у детей младшего возраста. Полезны ботулинические токсины типа А Ботокс или нейроблок типа В, используемые для локального применения при ахалазии (см. гл. 47 п. 17), анальных трещинах (см. гл. 47 п. 21), люмбаго (см. гл. 73 п. 8) или для лечения косоглазия, блефароспазма и других заболеваний лица. Его следует применять > 12 лет, и он не имеет серьезных побочных эффектов. zz Препараты, используемые для преодоления блокады высвобождения ацетилхолина: Высокодозированный гидрохлорид гуанетидина, позволит избежать блокады мышц и будет антагонизировать токсин в пресинаптической фазе. Он не лишена рисков, и не все согласны с тем, что он эффективна. Дозировка 45 мг/кг/сутки. Побочные эффекты: раздражение желудка,
59. Бактериальные инфекции
806
кишечная непроходимость. парестезия и фасцикуляция. Все еще экспериментальный. zz Антибактериальная терапия, только по конкретным показаниям; по некоторым данным, может увеличить выброс токсинов.
13. ТУБЕРКУЛЕЗ Для подробного изучения Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379, 1902; 2012 The Med. Клинические аспекты 59.13.1
NHS http://com4pub.com/qr/?id=372 WHO http://com4pub.com/qr/?id=373
Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013
Ежегодно, особенно в Африке и Юго-Восточной Азии, регистрируется более 9 миллионов новых случаев со смертельным исходом 1,4 миллиона человек (Zumla, NEJM 368, 745); 2013). В США заболеваемость составляет 13 000 случаев в год (Pasipanodya, current therapy 2018). zz Избегать заражения и стремиться к оздоровлению общества. Таблица 59.13.1
Активные локализации TBC (Sharma, Current Therapy 2009) лёгочный внелегочный
иммунокомпетентый с ослабленным иммунитетом
80% 30%
15% 20%
оба 5% 50%
zz Обязательная вакцинация во многих странах проводится вну-
трикожной прививкой 0,10-0,15 мл БЦЖ суспензии, содержащей 1 мг БЦЖ/мл. Вакцина BCG Imovax BCG (палочка Calmette - Guerin) - это живой аттенуированный штамм, полученный из Mycobacterium bovis. В течение 2-6 недель в месте инъекций образуется небольшой отек, затем доброкачественная папула или язва диаметром около 10 мм, которая заживает в течение 6-12 недель. Среди детского населения снижает заболеваемость туберкулезным менингитом и диссеминированным туберкулезом на 50-100%.В Италии ее проводят туберкулинотрицательным лицам в возрасте от 5-15 лет,больным туберкулезом детям или обслуживающему персоналу в санаторно-курортных бильницах или проживающим в семьях больных или бывшим больным туберкулезом,или жителям районов с высокой туберколезной заболеваемостью
Показания для противотуберкулезной химиопрофилактики (Pasipanodya, Current Therapy 2020)
Лечение латентного туберкулеза ,так как оно не предотвращает заражение туберкулезом,а предотвращает развитие активного туберкулеза у уже инфицированных лиц.Лечение латентного туберкулеза противотуберкулезными препаратами проводят с помощью изониазида (см. ниже) в дозах 10 мг/кг/сутки у детей и 300 мг/сутки у взрослых. Пролонгируется на 6 месяцев у взрослых, 6-9 месяцев у детей в возрасте до 18 лет и 12 месяцев у ВИЧ-инфицированных детей. Беременность не является противопоказанием. Если изониазид не переносится, Рифампицин может быть использован, но
59. Бактериальные инфекции Таблица 59.13.2
807
Уровни для определения положительного теста кожи (Pasipanodya current therapy 2020)
1) > 5 мм XX ВИЧ-инфицированные XX недавний контакт с пациентами с активным ТБ XX изменения на рентгенограмме грудной клетки, указывающие на туберкулез XX трансплантированные, с ослабленным иммунитетом, кортизоновая терапия > 15 мг/день, на терапии с ингибиторами TNF α 2) > 10 мм XX иммигранты в возрасте< 5 лет из стран с высокой распространенностью туберкулеза XX ВИЧ-отрицательные наркоманы XX работники, подвергающиеся воздействию в микробиологических лабораториях или в местах риска, таких как больницы и тюрьмы XX люди с высоким риском: гастрэктомированные, < 10% от идеального веса тела, тощекишечное шунтирование, диабет, силикоз, хроническая почечная недостаточность, лейкемия, опухоли, дети в возрасте до 4 лет, подвергшиеся воздействию 3) > 15 мм XX люди без факторов риска заболевания ТБ
не рекомендуется пациентам, проходящим антиретровирусную терапию (Pasipanodya, Current Therapy 2013). . (Pasipanodya, Current Therapy 2020). При подозрении на инфекцию, устойчивую к изониазиду бацилл, можно использовать Рифампицин, Рифабутин или Пиразинамид (Pasipanodya, Current Therapy 2013). XX Пациент с отрицательной кожной реакцией, живущий с больным туберкулезом: рекомендуется начать лечение изониазидом (300 мг/сутки) и повторить кожную реакцию через 3 месяца после воздействия; если реакция менее 5 мм, то ее можно приостановить, если реакция больше, то ее следует продолжать в течение одного года. В случае пациента старше 35 лет, можно будет подождать 3 месяца без проведения терапии и начать ее только в том случае, если кожная реакция позитивна. XX Кожная реакция < 5 мм у детей и подростков, находящихся в тесном контакте с вновь инфицированными. Останавливается через 3 месяца, если < 5 мм. XX Повышенный ответ на кожную реакцию не менее 6 мм в год при реакциях менее 10 мм или положительной отрицательной кожной реакции в последние 2 года. XX В случае положительного теста на кожу (см. табл. 59.13.2). XX Длительная кортизоновая или иммуносупрессивная терапия (Изониазид следует назначать в течение 3 месяцев после прекращения кортизонной терапии). XX Положительная кожная реакция у пациентов с поражением легких неизвестной этиологиии, совместимая с ТБ и не достаточно стабильная, чтобы быть классифицированным как неактивное заболевание. В последние годы в этих случаях предпочтительнее применять Изониазид + Рифампицин + Этамбутол в течение 4 месяцев, так как значительное количество (7-40%) больных имеют клиническиие проявления заболевания. XX Пациент с неактивным ТБ или остаточной фиброзной болезнью легких, подозреваемый в первоначальном ТБ.
Терапия
95% выздоровление, 5% рецидивы вызваны в основном с несоблюдением протоколов.
808
59. Бактериальные инфекции
1) Диета. Не было продемонстрировано никакой пользы от конкретных диет. 2) Климат. Не очень очевидно, что это оказывает какое-либо влияние. 3) Препараты первого выбора (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) zz Изониазид: Никозид таблетки 200 мг. Это наименее токсичный, наиболее эффективный и наименее дорогой противотуберкулезный препарат. Преимущество: он действует как на бактерии во внутриклеточном, так и на внеклеточном положении. является бактерицидным, активен перорально и имеет низкую стоимость. Минимальная эффективная доза, связанная с незначительными побочными эффектами, составляет 300 мг/сутки (дети 10-20 мг/кг/сутки) или 900 мг (дети 20-30 мг/кг) дважды в неделю (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Вводится один раз в день, между приемами пищи, потому что важнее получить высокий уровень, чем поддерживать концентрацию крови. Дозировки могут быть увеличены вдвое в случае милиарной болезни, менингита и т.д. Лекарство также может быть использовано для профилактики туберкулеза среди людей высокого риска (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Побочные эффекты: невропатии, судороги, атаксия, психоз, неврит зрительного нерва, нарушение пищеварения, гепатотоксичность, особенно у алкоголиков, иногда со смертельным исходом, которые могут проявиться даже после нескольких месяцев лечения, особенно у пациентов старше 35 лет или с врожденным дефицитом ацетилирующего фермента изониазида. Риск развития гепатита составляет до 20 лет 0,1%, до 40 лет 0,3%, до 50 лет более 2% и до 65 лет 4,6%, а смертность от гепатита составляет 12%. Если трансаминазы вырастут в пять раз, следует приостановить их прием. Периферические невропатии (чаще во время беременности и при недоедании), редкие для дозировок < 300 мг/сутки, по-видимому,связаны тем, что препарат связывается с витамином В6 (пиридоксином) и получающаяся соль удаляется с мочой, поэтому рекомендуется всегда ассоциировать 10 мг/сутки пиридоксина. Он снижает печеночную недостаточность и, таким образом, повышает уровень Дифенилгидантоина и Карбамазепина в крови при одновременном снижении содержания Кетоконазола. Элиминация происходит на уровне почек частично в активной и частично в неактивной форме. Дозировка до 300 мг/сутки даже при снижении функции почек. Он пересекает гематоэнцефалический барьер и поэтому может также использоваться при туберкулезном менингите. Может также использоваться во время беременности. В некоторых случаях целесообразна доза крови (1-2 γ/мл). Противопоказания: гепатопатии, серьезные реакции на прием препарата. Избегайте употребления кофеина, алкоголя, парацетамола и амфетаминов. Увеличивает уровень фенитоина и дисульфирама в крови. Доступен в комбинации с Рифампицином Рифина 300 (Рифампицин 300 мг + Изониазид 200 мг). zz Рифампицин Рифадин (полное описание лечения см. в главе 19, п. 9). Препарат высокоактивен в отношении М. . Tuberculosis .Обычная доза 600 мг/сутки или 2 раза в неделю (10-20 мг/кг/сутки) в одной дозе (Sharma, Current Therapy 2009). В связи с элиминацией с желчью, он также показан при почечной недостаточности. Он действует как на внутриклеточные, так и на внеклеточные бактерии и является бактерицидным (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Может использоваться во время беременности.
59. Бактериальные инфекции Таблица 59.13.3
809
Рекомендации по терапии туберкулеза (Pasipanodya, Current Therapy 2020) Доза (ДОЗА за 24 часа - максимальная доза)
Лекарство
Начальная фаза 1 Изониазид Рифампицин Пиразинамид Этамбутол
2
Изониазид Рифампицин Пиразинамид Этамбутол
3
Изониазид Рифампицин Пиразинамид Этамбутол
4
Изониазид Рифампицин Этамбутол
Фаза продолжения† 1a Изониазид Рифампин
1б‡ 1c§ 2a‡ 2б§ 3a 4a
4б
Изониазид Рифампицин Изониазид Рифапентин Изониазид Рифампицин Изониазид Рифапентин Изониазид Рифампицин Изониазид Рифампицин
Изониазид Рифампин
Интервал введения и минимальная продолжительность Один раз в день/7 доз в неделю 56 доз (8 недель) или один раз в день по 5 доз в неделю в течение 8 недель 40 доз
Дети
10–20 мг/кг/д3 (300 мг) 10–20 мг/кг/сутки (600 мг) 15–30 мг/кг/сутки (2000 мг) 15–25 мг/кг/сутки Один раз в день 7 доз 20–40 мг/кг/сутки в неделю. по 14 доз (2 (900 мг) недели), затем 2 раза 10–20 мг/кг/сутки в неделю. на 6 недель. (600 мг) (12 доз). Или один 50–70 мг/кг/сутки раз в день 5 дней в (4000 мг) неделю. на 2 недели. 50 мг/кг/д3 , Затем два раза в неделю. на 6 недель. (12 порций) Трижды в неделю. на 20–40 мг/кг/сутки 24 дозы (8 недель) (900 мг) 10–20 мг/кг/сутки (600 мг) 50–70 мг/кг/сутки (3000 мг) 50 мг/кг/д3
Взрослые
5мг/кг/день (300мг) 10 мг/кг/день (600 мг) 15–30 мг/кг/сутки (2000 мг) 15–25 мг/кг/сутки 15 мг/кг/день (900 мг) 10 мг/кг/день (900 мг)3 50–70 мг/кг/сутки (4000 мг) 50 мг/кг/д3
15 мг/кг/день (900 мг) 10 мг/кг/день (900 мг)3 50–70 мг/кг/сутки (3000 мг) 50 мг/кг/д3
Один раз в день/7 доз в неделю 56 доз (8 недель) или один раз в день по 5 доз в неделю в течение 8 недель 40 доз Один раз в день 7 доз/ 182–130 доз (макс. 26 неделю. на 126 доз (18 недель) недель) или по одной в день в течение 5 дней в неделю. на 90 доз (18 недель) Дважды в неделю. на 92-76 доз (макс. 26 36 доз (18 недель) недель) Раз в неделю в тече- 74-58 доз (макс. 26 ние 18 недель. недель) Дважды в неделю. на 62-58 доз (макс. 26 36 доз недель) Раз в неделю. на 18 44-40 доз (макс. 26 доз недель) Трижды в неделю. на 78 доз (макс. 26 недель) 54 дозы (18 недель) Один раз в день 7 273–195 доз (макс. 39 доз в неделю. по 217 недель) доз (31 неделя) или один раз в день 5 доз/ неделю. на 155 доз (31 неделя) Дважды в неделю. на 118–102 дозы (макс. 39 62 дозы (31 неделя) недель)
zz Рифабутин и Рифапентин (см. главу 19, п. 9). Недавно было предложено использование рифапентина (10 мг/кг), ассоциированный с Изониазидом (900 мг) один раз в неделю, начиная с 3-го месяца лечения (Lahart, Current Therapy 2007).
59. Бактериальные инфекции
810 Таблица 59.13.4
Первоклассные препараты для лечения активного туберкулеза (Медицинское письмо TG 10, 8; 2012)
.Начальная фазаЛекарства*
Изониазид (эквивалентное лекарство; Никозид) 100-200 мг цпр. 100 мг/2 мл s-грязь для внутриматочного введения или 500 мг/5 мл для местного флакона для медленного флебоклиза Рифампицин4 (эквивалентное лекарство; Рифадин) 150-300 мг в секунду 450, 600 мг таб. Сироп 2% раствор 600 мг/10 мл для инфузии Рифабутин (Микобутин) 150 мг в секунду 3
Дозировка во взрослом возрасте
Дозировка у детей
ежедневно1
прерывистый
ежедневно1
прерывистый
5 мг/кг (макс. 300 мг)
15 мг/кг (макс. 900 мг) 1-3 x/неделя
10-15 мг/кг (макс. 300 мг)
20-30 мг/кг (макс. 900 мг) 2 x/неделя
10 мг/кг (макс. 600 мг)
10 мг/кг (макс. 600 мг) 2-3 x/неделя
10-20 мг/кг (макс. 600 мг)
10-20 мг/кг (макс. 600 мг) 2 x/неделя
5 мг/кг (макс. 300 мг) 2-3 x/неделя5 6 Рифапентин 10 мг/кг x/неделя фаза поддержания (макс. 600 мг) Пираззамид 40-555 кг 2 x/неделя7 40-555 кг 500 мг цпр 1000 мг 56-75 кг 1500 мг 2000 мг 76-90 кг 2000 мг 56-75 кг 3000 мг 76-90 кг 4000 мг Этамбутол (эквивалентный лекарствен- 40-555 кг 800 мг 2 x/неделя8 ный препарат: Этапиам) 400, 500 мг 56-75 кг 1200 мг 40-555 кг рива таб 200, 400 мг таб 500 мг/3 мл 76-90 кг 1600 мг 2000 мг 56-75 кг 2800 мг растворимый инъекционный раствор для 76-90 кг 4000 мг использования местный, внутримышечно уступленный внутривенно. 5 мг/кг (макс. 300 мг)5
Данные отсут- Данные отсутствуют ствуют Не утверждено Не утверждено
15-30 мг/кг (макс. 2 g)
50 мг/кг (макс. 2 g) 2 x/неделя
15-20 мг/кг9 (макс. 1 g)
50 мг/кг (макс. 2,5 g) 2 раза в неделю
* Могут быть доступны и другие фирменные блюда, содержащие те же активные ингредиенты. 1 или 5 раз / 7 DOT. DOT также рекомендуется для детей, проходящих ежедневную терапию. 2 Непосредственно наблюдаемая прерывистая терапия обычно начинается после нескольких недель или месяцев лечения с ежедневным курсом лечения. 3 Для профилактики невропатии у недоедающих или беременных, а также ВИЧ-инфицированных, больных почечной недостаточностью, болезнями щитовидной железы, алкоголизмом или диабетом, следует принимать 25-50 мг пиридоксина. 4 Обычно ВИЧинфицированные лица не могут принимать его при лечении ингибиторами протеазы или некоторыми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. 5 При приеме с эфавиренцем доза рифабутина увеличивается до 450 мг/сутки или 600 мг 2-3 раза в неделю. При приеме с Фосампренавиром, Нельфинавиром или Индинавиром доза рифабутина составляет 150 мг/сутки или 300 мг 3 раза в неделю. При применении только с одним Лопинавиром/Ритонавиром, только с Атазанавиром или Ритонавиром в сочетании с другими ингибиторами протеазы доза Рифабутина составляет 150 мг каждые два дня или 3 раза в неделю; некоторые эксперты считают, что эта доза является субтерапевтической и рекомендуют дозу 150 мг/ сутки с тщательным контролем ее токсичности, особенно для увеита. 6 Не продается в Италии. 7 Для режима 3 раза в неделю: доза для пациента весом 40-555 кг = 1500 мг 56-75 кг = 2500 мг 76-90 кг = 3000 мг 8 Для режима 3 раза в неделю: доза для пациента весом 40-555 кг = 1200 мг 56-75 кг = 2000 мг 76-90 кг = 2400 мг 9 Не рекомендуется применять у детей, когда острота зрения не поддается мониторингу. Некоторые врачи вводят 15 мг/кг/сутки в течение первых одного или двух месяцев или дольше, если патоген устойчив к изониазиду. Снижение дозировки при нарушении функции почек
zz Пиразинамид Пирузин 500 мг. Хорошо всасывается в кишечнике, обладает определенной гепатотоксической силой в 5-10% случаев. Выведение в основном почками. Он действует только на внутриклеточные бактериии , даже в латентной мультипликативной форме и является бактерицидным. Он проходит через гематоликворный барьер и концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как и в плазме. Он менее мощный, чем два предыдущих, но позволяет сократить время лечения. Дозировка для детей: 15-30 мг/кг/сутки, для взрослых < 50 кг 1 г/сутки, > 50 кг 1,5 г/сутки, > 75 кг 2 г/сутки (Sharma, Current Therapy 2009). Противопоказан во время беременности и ВИЧ-отрицательным
59. Бактериальные инфекции Таблица 59.13.5
811
Некоторые препараты второго выбора для лечения активного туберкулеза (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)
Медицина*
Ежедневная доза для взрослых1
Суточная доза для детей
Основные побочные эффекты
Стрептомицин2 (эквивалентный препарат) Капреомицин2, 3
15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г) 15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г)
20-40 мг/кг (макс. 1 г)
Канамыцин2, 4
15 мг/кг M или внутривенно (максимум 1 г) 15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г)
15-30 мг/кг (максимум 1 г)
Вестибулярная токсичность и слуховоая, повреждение почек. токсичность слуха и вестибулярной системы , и повреждение почек, дисбаланс электролитов Токсичность для слуха, повреждение почек
15-30 мг/кг (макс. 1 г)
Токсичность для слуха, вредное воздействие тип
10-15 мг/кг (максимум 1 г)
Психиатрические симптомы, конвульсивные приступы
Амикацин2 (эквивалентное средство; AmicasilPharmatex Italia) Циклозерин3,5 Этионамид3
Левофлоксацин (Левоксацин-КлаксоСмитКлайн; Таванич-Санофи-Авентис
10-15 мг/кг PO (максимальная ставка 500 мг) 15-20 мг/кг в одной или двух разделенных дозах PO (макс. 500 мг ставки) 500-1000 мг PO или внутривенно
Моксифлоксацин (Actira-Sigma-Tau; Avalox-Bayer)
400 мг PO или внутривенно
Кислота парааминозалициловая кислота3
8-12 С в 2-3 дозах PO (макс. 10 г)
15-30 мг/кг (макс. 1 г)
15-20 мг/кг (макс. 1 г)
токсичность желудочно-кишечного тракта и заболевание печени, нейротоксичность, гипотиреоз, неврит зрительного нерва. См. примечание 6 Токсичность желудочно-кишечного тракта, воздействие на ЦНС, сыпь, дисгликемию, тендинит или разрыв сухожилий, удлинение QT тракта См. примечание 6 Токсичность желудочно-кишечного тракта влияние на сыпь ЦНС, дисгликемию, разрыв сухожилий или сухожилий, удлинение QT тракта 200-300 мг/кг в Системные заболевания 2-4 дозах желудоч- (ПАС) гепатит, гипотиреоз но-кишечного тракта
* Могут быть доступны и другие фирменные блюда, содержащие те же активные ингредиенты. 1 Во избежание почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозировки. 2 Обычно вводят 5-7 раз в неделю (15 мг/кг или максимум 1 г на дозу) в течение первых 2-4 месяцев, а затем (при необходимости) 2-3 раза в неделю (20-30 мг/кг или максимум 1,5 г на дозу). Для пациентов старше 59 лет дозировка должна быть снижена с 10 мг/кг (максимум 750 мг на дозу). Дозировка должна быть снижена при снижении функции почек. 3 Не продается в Италии. 4 Не продается для этого показателя в Италии. 5 В США некоторые региональные округа рекомендуют вводить 50 мг пиридоксина на каждые 250 мг циклозерина, чтобы снизить частоту появления побочных неврологических эффектов. 6 По данным Американской академии педиатрии, хотя фторхинолоны противопоказаны лицам моложе 18 лет, их применение может быть оправдано в особых обстоятельствах, например, при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Оптимальная доза неизвестна.
пациентам. Он особенно эффективен в сочетании с Изониазидом и Рифампицином, что обычно приводит к негативации мокроты через 2 месяца; очень эффективен также при связи с изониазидом и стрептомицином. Побочные эффекты: повышение трансаминаз, кишечные расстройства, фотосенсибилизация, артралгии и гиперурикемия (Sharma, Current Therapy 2009). zz Этамбутол Миамбутол (таб) 400-500 мг. Препарат выбора из-за редкости побочных эффектов, применяется в случае устойчивости к трем предыдущим препаратам (Kissner, Current Therapy 2003). Дозировка: 15-20 мг/кг/сутки или 50 мг/кг при приеме 2-3 раза в неделю (Pasipanodya, Current Therapy 2018). На начальном этапе
812
59. Бактериальные инфекции
терапии он всегда связывается с Рифампицином и Изониазидом. Его можно вводить в разовой дозе. Вместе с Рифампицином и Изониазидом является лучшим выбором во время беременности. Наиболее важным побочным эффектом является ретробульбарный неврит со снижением остроты зрения (Sharma, Current Therapy 2009), но только при дозах выше 15 мг/кг/сутки; первым проявлением часто является снижение способности распознавать зеленый цвет. Эффект, который также может быть монолатеральным, исчезает с приостановлением приема препарата. Другие побочные эффекты: повышение уровня мочевой кислоты, трансаминаз, анафилактические реакции, дерматит, артралгия, кишечные расстройства и лихорадка. Не рекомендуется детям младше 6 лет. Хорошо абсорбируется при приеме перорально, 50% активной формы выводится с мочой. Это единственный бактериостатический препарат первой линии, направленный как на внутриклеточные, так и на внеклеточные бактерии. 4) Лекарства второго выбора: Эти препараты используются почти исключительно в тех случаях, когда предыдущие препараты оказались неэффективными, поскольку они менее эффективны и/или менее переносимы.Некоторыми противотуберкулезными препаратами второго ряда являются левофлоксацин,циклосерин,этионамид,п-аминосалициловая кислота,капреомицин,канамицин и амикацин 5) Кортизон (см. гл. 13) Использование кортикостероидов при туберкулезе является спорным. Однако можно сказать, что их не следует применять в неосложненных случаях и что они могут быть связаны с противотуберкулезными препаратами, при гипертоксических милиумах, при плеврите, перикардите, менингите, перитоните. Дозы: Преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 2-3 недель, а затем постепенно уменьшается в течение еще четырех недель. 6) Хирургическая терапия: Сегодня используется гораздо реже. В случае почечной недостаточности см. ниже. Протокол Мортона в случае поражения легких: A) Коллапс больше не используется. B) Резекция легкого показана только в следующих случаях: XX легочный узел, неопластическая природа которого не может быть исключена. XX бронхиальный стеноз XX локализованные поражения, которые не улучшаются после 6 месяцев соответствующей терапии и продолжают выделяться бактерии в мокроте. C) Торакопластика не используется в качестве основного лечения, но зарезервирована для отдельных случаев: XX уменьшить мертвое пространство после больших резекций легких для сведения к минимуму растяжения оставшихся легких XX чтобы закрыть пространство в случае хронической эмпиемы. 7) При испытаниях Диарилхинолон, TMC 207 и нитроимидазолы в качестве PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)
Терапевтические протоколы
Туберкулез по-прежнему представляет собой серьезную проблему, особенно в странах с высокой лекарственной устойчивостью. Для скорейшей эрадикации бацилл, снижения рецидивов и профилактики лекарственной устойчивости комбинации препаратов используются в течение длительного периода не менее 6 месяцев
59. Бактериальные инфекции
813
и более (Munang, BJM 349, g5948; 2014). ВОЗ рекомендует, как минимум, 18-24 месяца (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012); однако, поскольку одной из наиболее частых причин неудачи является неудовлетворительное соблюдение пациентом режима лечения, следует использовать более короткий цикл (6-9 месяцев), чем в прошлом, оставляя пациента под наблюдением на протяжении всего лечения, либо путем прямого наблюдения со стороны медицинского работника во время приема лекарств (The Med 8 Letter-TG 10, 2012). Таблица 59.13.6 Наиболее часто встречающиеся ассоциации (Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) � Первоначальный этап (2 месяца):
- Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол - Изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин - Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол + стрептомицин - Изониазид + рифампицин + пиразинамид � Следующий этап (4-7 месяцев) Изониазид + рифампицин ± этамбутол в зонах, устойчивых к изониазиду Примечание: Никогда не добавляйте ни одного препарата в ассоциацию, не имеющую эффекта.
Таблица 59.13.7 Рекомендации по лечению туберкулеза (Zumla NEJM 368, 745; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014) Тип инфекции
Рекомендуемое лечение
Активное заболевание Неодиагностика (не лекарственно-устойчивая) Устойчивость к лекарствам
изониазид, рифампицин, этамбутол Добавки пиридоксина, рекомендои пиразинамид в течение 2 месяцев ванные для профилактики нейропа(интенсивная фаза), затем изониазид тии, вызванной изониазидом. и рифампицин в течение 4 месяцев (непрерывная фаза). Четыре препарата второго ряда Первоначальное лечение, основантеркулярные препараты (такие как ное на исходных характеристиках пиразинамид), включая фторхиместной болезни и фармакологиченолон, парентеральный препарат, ской восприимчивости; обычно предэтионамид или протионамид и почтение отдается фторохинолонам циклозерин или парааминосалици- последнего поколения (левофлоксаловую кислоту, если циклозерин не цину или моксифлоксацину). может быть использован изониазид в дозе 300 мг/сутки для Рекомендуется пациентам с ВИЧ альфа-кислот. минус 6 месяцев, в течение 9 месяцев и дольше. предпочтительно 9 месяцев Ежедневное введение препарата в течение 6 месяцев является аль-территориальным, но менее эффективным. Продолжение лечения еще 36 месяцев снижает риск среди ВИЧ-позитивных пациентов в эндемичных для ТБ регионах. Изониазид в дозе 900 мг плюс Оценивается с непосредственным рапентин в дозе 900 мг/с в течение 3 контролем приема терапии, особенно месяцев (терапия методом прямого у неинфицированных пациентов. контроля) Больше приверженности лечению и равная эффективность по сравнению с изониазидом, принимаемым в течение 9 месяцев. Рифампицин в дозе 600 мг/сутки в Было доказано, что он эффективен у течение 4 месяцев пациентов с силикозом. Изониазид в дозе 300 мг плюс рефа- Хорошая альтернатива для ВИЧ-инмин в дозе 600 мг/сутки в течение фицированных пациентов 3 месяцев. Изониазид в дозе 900 мг плюс отра- Другая действительная альтернатива жения в дозе 600 мг x2 в неделю в для людей с ВИЧ течение 3 месяцев.
Латентная инфекция
Комментарии к лечению
814
59. Бактериальные инфекции
Оптимальным вариантом для новых случаев является ежедневное введение препарата или, в качестве альтернативы, 3 раза/нед., но не тогда, когда больной живет рядом с людьми или в районах с ВИЧ-позитивными людьми (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). ВОЗ рекомендует: продолжать применять препарат для инъекций до тех пор, пока посев мокроты не станет отрицательным в течение 6 месяцев; использовать все препараты первого ряда, к которым бактерия все еще чувствительна; по возможности добавлять фторохинолон и препараты второго выбора, к которым он чувствителен, до числа 4 или 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). Применение фторхинолонов не рекомендуется в качестве основного метода лечения, за исключением случаев непереносимости препаратов первой линии (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Посевы следует проверять ежемесячно (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Обратите внимание, что тест на чувствительность к препаратам (DST) является надежным для Изониазида, Рифампицина, Фторохинолонов и инъекционных препаратов, для других менее надежным (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). zz Латентный ТБ (См. раздел «Химиопрофилактика» выше) zz Чувствительные микроорганизмы. Стандартное лечение включает в себя использование 4 препаратов первой линии. Через 10 дней пациент перестает быть заразным. Мокрота отрицательна на 85% через 2 месяца. Когда частота резистентности к изониазиду в собществе составляет < 4% вероятно, что инфекция вызвана чувствительными микроорганизмами, что пациент является ВИЧотрицательным и иммунокомпетентным, что в прошлом он не проходил противотуберкулезное лечение, что у него нет признаков недавней инфекции, что он не прибыл из районов с широко распространенной резистентностью или что он является пожилым человеком,инфицированный когда фармакологическое сопротивление было редким. zz Микроорганизмы с множественной фармакорезистентностью (Изониазид и Рифампицин). Используются протоколы, основанные на экспертном мнении, с объединением 5 препаратов первой и второй линии. Этот режим основан на ассоциации фторохинолонов, парентеральных препаратов, таких как амикацин, канамицин или капреомицин, и по меньшей мере трех других антитуберкулезных препаратов второго ряда, таких как Этионамид или Протионамид, Циклосерин, Парааминосалициловая кислота (Millard, BMJ 350, h882; 2015). Лекарства первой линии, такие как Пиразинамид и Этамбутол, также могут быть использованы, если они еще эффективны (Millard, BMJ 350, h882; 2015). ВОЗ рекомендует продолжать интенсивную фазу лечения в течение не менее 8 месяцев путем введения препаратов внутривенно. Терапия другими препаратами должна продолжаться не менее 20 месяцев у пациентов, которые ранее не получали лечения, 30 месяцев у тех, кто уже проходил лечение (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Millard, BMJ 350, h882; 2015). FDA одобрило бедаквилин Сиртуро (таб) 100 мг в качестве орфанного препарата для использования в дополнение к другим препаратам для лечения взрослых пациентов с лекарственно-резистентными формами заболеваниями легких (Med. Letter 1423; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Дозировка: 400 мг/сутки в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза/неделя/до 24 недель и всегда должна быть связана как минимум с 3 противотуберкулезными препаратами, к которым чувствительна бактерия, или 4, если у вас нет тестов чувствительности (The Med. Letter
59. Бактериальные инфекции
815
1423; 2013). Перекрестная резистентность к другим препаратам, которые могут быть использованы, не выявлена (The Med. Letter 1423; 2013). Метаболизирован CYP3А4. (The Med. Letter 1423; 2013). Побочные эффекты: удлинение интервала QT увеличение уровня трансаминаз, кровохарканье, сыпь на коже, боли в груди и головные боли (The Med. Letter 1423; 2013). FDA и EMA одобрили претоманид противомикобактериальное средство,показанное как часть комбинированной схемы с бедакливином и линезолидом для лечения взрослых пациентов с высокой лекарственной резистентностью,непереносимостью лечения или туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью (Drugs@FDA 2019) (EMA.europa.eu2021).Другим препаратом, используемым в случае мультирезистентности, является Делтиба Delamanide (таб) 50 мг, новый нитроимидазол, который ингибирует синтез бактериальной стенки. Одобрено в Европе только для пациентов, у которых нет других вариантов лечения (Munang, BJM 349, g5948; 2014). zz ТБ у больных СПИДом ВОЗ рекомендует начать противовирусную терапию в течение 8 недель после начала противотуберкулезного лечения (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (см. главу 64 п. 13). zz Во время беременности Активная инфекция может привести к более высокому риску, чем терапия. При подозрении средней и высокой степени подозрения следует начать терапию (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Изониазид, Этамбутол и Рифампицин могут использоваться в течение 9 месяцев, они используются с осторожностью, хотя они не проходят через эмбрионально-плацентарный барьер (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Изониазид, Этамбутол, Стрептомицин, Канамицин и Циклосерин выделяются вместе с материнским молоком. Противопоказаны: Стрептомицин, Этионамид, Циклосерин, Пиразинамид. zz Пациенты, не желающие сотрудничать: Если они прекращают терапию > 14 дней на начальном этапе или > 3 месяца на последующем этапе, терапия должна быть возобновлена с самого начала (Pasipanodya, current therapy 2018). zz Рецидив: в идеале, рекомендуется проводить тест на восприимчивость к препаратам у всех пациентов и выбирать лучшие (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), но если это невозможно или существует риск развития резистентности (см. выше), прибегать к терапии первого выбора + Стрептомицин в течение 2 месяцев (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). zz Туберкулезный менингит Она также является наиболее частой причиной бактериального менингита в Южной Африке из-за сопутствующего заболевания СПИДом (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). В более чем 50% случаев это приводит к смерти или инвалидности (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Тот же протокол, что и для легочных форм. Лечение гидроцефалии и повышенного внутричерепного давления (см. главу 78). Ассоциация кортизона у пациентов старше 14 лет, в течение 9 месяцев, как представляется, увеличивает выживаемость, но не уменьшает инвалидность (Pasipanodya, Current Therapy 2018). zz Туберкулёз почек Тот же протокол, что и для легочных форм. Хирургические показания значительно уменьшились: непреодолимые боли более года, стриктуры мочеточников, гипертония от
816
59. Бактериальные инфекции
туберкулеза почек, неэффективность или непереносимость медикаментозной терапии и серьезные кровотечения. Хирургической терапии должны предшествовать 3-12 недель медицинской терапии, которая затем должна продолжаться в течение одного года после операции.
Комплекс Mycobacterium avium
Это наиболее частая причина микобактериальной болезни легких, вызываемой микобактериями не TBC (на третьем месте микобактерия абсцесса, который часто устойчив к терапии азитромицином и кларитромицином). Терапия: Кларитромицин или Азитромицин + Этамбутол, у больных СПИДом представляется эффективным сочетание 3-4 препаратов между собой: Этамбутол, Рифампицин или Рифабутин, Клофазимин, Изониазид и Ципрофлоксацин (Pasipanodya, Current Therapy 2020)
14. ПРОКАЗА ИЛИ БОЛЕЗНЬ ГАНСЕНА Ежегодно в мире насчитывается около 800 000 больных в год (Britton, Lancet 363, 1209; 2004), однако благодаря всемирной кампании по искоренению этой Клинические аспекты 59.14.1 болезни их число сократилось по сравнению с несколькими годами CDC http://com4pub.com/qr/?id=374 ранее. В более чем 100 странах WHO http://com4pub.com/qr/?id=375 частота снизилась более чем на 90% до < 1 случая в следующих случаях 100 000 (Kumar, Current Therapy 2013). Инкубация длится 2-7 лет, но также и 30 лет (Penna, Current Therapy 2018) Любой препарат должен применяться в комбинации, вероятность рецидива комбинированной терапии составляет 0,7% для мультибациллярной формы и 1% для малобациллярной формы (Kumar, Current Therapy 2013). 1) Рифампицин Рифадин (см. главу 19) в дозах 600 мг/сутки. Облодает более интенсивным и быстрым бактерицидным действием, чем другие, через 2-3 недели больной перестает быть заразным. Прием ежемесячно по 600 мг на голодный желудок имеет такую же эффективность, как и ежедневное введение, меньшую стоимость и меньшее количество побочных эффектов. Препятствует бактериальной РНК, 0,6-1,2 г убивает 99,9% организмов.Прия хронической терапии от 6 месяцев - 3 года она теряет свою эффективность из-за появления резистентности в монотерапии и поэтому должна применяться исключительно в комбинации. Для более широкого использования стоимость является проблемой. 2) Дапсон таблетки 100 мг (галеновый). Бактерицид средней силы, если его не комбинировать, ингибирует фермент фолатсинтетазу. Обычно хорошо переносится. Побочные эффекты: гемолиз у больных с дефицитом глюкозы-6Р-дегидрогеназы, агранулоцитоз и эксфолиативный дерматит (редко), сыпь на коже, периферические нейропатии, гепатит, психоз, лихорадка, головная боль, астения и при высоких дозах метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия и синдром Дапсона, сходные с мононуклеозом. Усиливает токсичность зидовудина и пириметамина. Устойчивость к препарату может возникнуть в 10-30% случаев, особенно при использовании
59. Бактериальные инфекции
817
в малых дозах или нерегулярном приеме. Частота резистентности уменьшается сочетании с Рифампицином. 3) Клофазимин Лампрен капсулы 100 мг . Может применяться в устойчивых случаях (прогрессирующее заболевание через 6 месяцев, несмотря на терапию). Побочные эффекты: тошнота, аритмия, пигментация кожи после 4-8 недель терапии (исчезает через 6-12 месяцев после прекращения) и отложения препарата в стенках кишечника (при дозах 100 мг/сутки), которые могут повлиять на его перисталтику, антихолинергическое действие с сухостью кожи и слизистых оболочек. В случае пигментации кожи его можно заменить на Миноциклин 100 мг/сутки или Офлоксацин 400 мг/ сутки. Это намного дороже, чем Дапсон. Слабые бактерициды, если не связаны. Эффективность сравнима с эффективностью Дапсона,резистентные микробы еще не были описаны. Может также использоваться во время беременности. Он обладает противовоспалительной активностью, полезной при реакциях проказы. Используется в комбинации, для решения проблемы сопротивления. Дозировка для хронической терапии: 50 мг/день + 300 мг/ месяц или 100 мг 3 раза/нед. в качестве противомикробного препарата и 300 мг/день в качестве противовоспалительного средства при узловатой эритеме. 4) Альтернативные препараты: Другие бактерицидные препараты: Кларитромицин (500 мг/сутки убивает 99% бациллл за 28 дней), Миноциклин (100 мг/сутки), который также эффективен, Офлоксацин (см. главу 19 п. 13) в дозах 200 мг/12ч в течение 3 недель убивает 99,9% микроорганизмов и Спарфлоксацин, аналогичен предыдущему, но, возможно, еще более эффективен. Учитывая стоимость, они являются вторым выбором в случае аллергии на дапсон или непереносимости Клофазимина.
Терапевтический протокол
(Kumar, Current Therapy 2013) Простые формы (малобациллярные): < 5 поражений кожи или одного нервного ствола, Дапсон 100 мг/день + Рифампицин 600 мг/месяц в течение 6-12 месяцев, затем Дапсон в течение 3 лет. Эффективность составляет 99% (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Дети в возрасте от 10-14 лет Дапсон 50 мг/день + Рифампицин 450 мг/месяц, сниженные дозировки ниже 10 лет. Более тяжелые формы (мультибациллярные): > 5 поражений или > нервный ствол или, при наличии структур, с положительным кожном тестом ,Дапсон 100 мг/сутки + Рифампицин 600 мг/ мес + Клофазимин 50 мг/сутки + 300 мг/мес в течение 1 или, возможно, 2 лет (Pen, Current Therapy 2018). Дети в возрасте от 10-14 лет Дапсон 50 мг/сутки + Рифампицин 450 мг/мес + Клофазимин 50 мг/сутки + 150 мг/сутки, уменьшенные дозы до 10 лет (Kumar, Current Therapy 2013). При туберкулезных формах терапия должна продолжаться в течение 3 лет после неактивного состояния заболевания, при лепроматозных (единственных заразных) формах - в течение всей жизни только с Дапсоном. После лечения необходимо проводить обследование на малобациллярные формы каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в течение 3 лет, многобациллярные формы каждые 2 месяца в течение 2 лет, а затем ежегодно в течение 8 лет. После 2-3 недель терапии больной перестает быть заразным. Эффективность > 99%
818
59. Бактериальные инфекции
случаев (Kumar, Current Therapy 2013). В случаях, устойчивых к Дапсону, используется ассоциация Рифампицин-Клофазимин. У детей одинаковая терапия проводится со всеми тремя препаратами в дозах 1 мг/кг/сутки (Joyce, Current Therapy 2004). В случае беременности или кормления грудью терапия безопасна всеми тремя препаратами и должна быть продолжена, так как часто бывают обострения. При единичном поражении можно использовать однократную дозу Рифампицина (600 мг) + Офлоксацин (400 мг) + Миноциклин (100 мг), которая действует в 99% случаев, но не рекомендуется детям (Кумар, Current The- rapy 2013). В случае сопутствующего туберкулеза, эти два заболевания должны лечиться одновременно (Kumar, Current Therapy 2013). В случае ВИЧ-положительного статуса терапия такая же (Кумар, Current Therapy 2013).
Лечение реакций
(Talhari, Current Therapy 2005) До, во время или после лечения у 30-50% пациентов могут развиться реакции иммунологические реакции гиперчувствительности: XX клеточно-опосредованное с развитием нейритов с параличом и деформацией, поддающийся лечению кортизоном в течение 2-6 месяцев или Циклоспорином и иммунопрессантами, связанными с анальгетиками и клофазимином в течение одного года. Талидомид не эффективен. XX комплексами антиген-антитело с развитием узловатой лепрозной эритемы проказа, часто ассоциированного с иридоциклитом. Узловатая эритема лечится Клофазимином 300 мг/сутки или Талидомид Талидомид Целджен противовоспалительным, иммуномодулирующим средством, ингибитором синтеза фактора некроза тканей и ангиогенеза. Дозировка 100 мг/8ч в течение 2-3 дней, затем 100 мг/сутки вечером в течение 1-4 месяцев (Kumar, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: периферические невропатии. Кортизон может быть использован в качестве второго выбора. Многообещающий Пентоксифиллин по отдельности или в комбинации или аналоги Талидомида, такие как Леналидомид (Pai, Current Therapy 2006). Иридоциклит является наиболее частой причиной слепоты и требует немедленного лечения мидриатиками и кортизоном. XX Феномен Люциуса возникает при формы Люциуса, вызванной глубоким кожным васкулитом, который может привести к образованию больших булл, а иногда и смертельных некротических язв. Терапия: 30-40 мг/12ч Преднизон + 200-300 мг Клофазимина (Kumar, Current Therapy 2013).
Профилактика
Он передается при длительном контакте человека с больным мультибациллярной инфекцией. Использовали Дапсон, но он не оказался эффективным, и многие авторы его не рекомендуют. Офлоксацин 400 мг и Рифампицин 600 мг (15 мг/кг) один раз в месяц в 6 дозах (см. гл.. 19) (Britton, Lancet 363, 1209; 2004) или в виде разовой дозы (Cairns, BMJ 336, 730; 2008). Противотуберкулезная вакцинация (аттенуированной вакциной БЦЖ) представляется полезной в 30-80% случаев, но с неоднозначными результатами,
59. Бактериальные инфекции
819
положительными в Уганде, разочаровывающими в Бирме. Полезно для перекрестной реакции. Изучается вакцина.
15. ЧУМА Инкубационный период длится Клинические аспекты 59.15.1 2-3 дня (диапазон 1-10 дней). В CDC http://com4pub.com/qr/?id=376 случае биотерроризма была подWHO http://com4pub.com/qr/?id=377 считана вероятность смерти 36 000 человек в городе с населением 5 миллионов человек (BoulanGer, Current Therapy 2004). Она может быть представлена в трех формах: бубонной (75% случаев), легочной и септицемической (Playford, Current Therapy 2005). У последних смертность составляет 60-100% в течение 2-3 дней, если лечение не проводится, и 10% в случае раннего лечения (Bossi, Current Therapy 2006). Бубонная форма передается через укус блох, питавшихся инфицированными крысами (инкубация 6-8ч). Легочная форма передается воздушно-капельным путем и в связи с большей простоты передачи вероятна при террористическом акте (инкубация 1-6 дней) (Higuita, Current Therapy 2018). Изоляция на 48 часов, с начала антибиотикотерапии, при отсутствии поражения легких, в противном случае 96 часов. Важно начать терапию как можно скорее, предпочтительным препаратом является классический Стрептомицин (см. главу 19) в дозах 1 г (дети 15 мг/кг)/12ч в течение 10 дней или до тех пор, пока у пациента не исчезнет лихорадка на три дня (Drevets, Current Therapy 2011). В наиболее серьезных случаях, тетрациклины могут быть связаны и должны быть продолжены в течение 10 дней (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). По мнению некоторых, Гентамицин в дозах 5 мг/кг/сутки в 1-2 приемах был бы предпочтительным препаратом (Drevets, Current Therapy 2011). Лихорадка обычно проходит через 2-5 дней, а поражения кожи - через несколько недель. Хлорамфеникол перорально или внутривенно является хорошей альтернативой, особенно у детей до 8 лет, в дозах 25 мг/ кг/6ч (Drevets, Current Therapy 2011). При менингеальном, окулярном, суставном, плевральном или перикардиальном поражении он будет первым выбором из-за превосходного проникновения в эти ткани (Playford, Current Therapy 2005). Ципрофлоксацин также полезен, но не цефалоспорины, пенициллины и макролиды. Лечение осложнений: септический шок, ДВС-синдром, дыхательная недостаточность.
Профилактика
Для людей, которые вступают в контакт, расстояние < 2 метров, тетрациклины 500 мг/6ч или Ципрофлоксацин 500 мг/12ч или Котримоксазол могут быть использованы в течение 5-7 дней (предпочтительно у детей и беременных женщин) (Drevets, Current Therapy 2011). Вакцины с убитыми микроорганизмами больше недоступна, так как побочные эффекты были серьезными и их эффективность неясна (Drevets, Current Therapy 2011).
59. Бактериальные инфекции
820
16. ДИФТЕРИЯ Профилактика
Oбеспечивается анатоксином, вырабатываемым путем инактивации токсина дифтерии формальдегидом. Вводится вместе с другими прививками (столбняк и коклюш) на 3-5-12-м месяце, а затем на 6-м и 12-м годах. Бустер может быть полезен при поездке в эндемические районы, если вакцинация была сделана более 10 лет назад. Взрослые и дети старше CDC http://com4pub.com/ 10 лет должны получать сниженные дозы. Он qr/?id=378 действует более чем в 85% случаев. Для тех, кто вступил в контакт с болезнью, если они уже вакцинированы,и если прошло более 10 лет с момента последней прививки (см. главу 18), потребуется дополнительная доза препарата. Для тех, кто не вакцинирован, будут проводиться посевы и вакцинация будет связана с Эритромицином 500 мг/6ч в течение 7-10 дней (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Клинические а спекты 59.16.1
Терапия
Она направлена на блокирование свободных токсинов, исключение дальнейшего производства и поддержки (см. главу 39, п. 10). zz Госпитализация в любом случае, потому что кардиологическая и неврологическая ситуация может внезапно ухудшиться. Абсолютный отдых не менее 3-х недель. Изоляция до трех оотрицательных культур глотки, взятых с интервалом 24 часа,и через 48-72 часа после приостановки терапии. zz Антидифтерийная сыворотка лошади, приминение должно быть ранним, так как после фиксации токсина в тканях, он перестает быть эффективным. Своевременность важнее дозировки. Через 48 часов эффективность снижается. После небольшой первоначальной дозы для проверки на аллергию вводятся дозы 40 000 U при легких формах, 80 000-100 000 U при тяжелых формах и до 200 000 U при злокачественных формах. Храните под рукой адреналин из-за риска анафилактических реакций. В 10-20% случаев через 5-21 день появляется сывороточное заболевание. Сыворотку вводят внутривенно или в нижнюю часть бедра. zz Антибиотики (см. главу 19). Они устраняют клостридий, прерывают выработку токсинов и статус носительства, предотвращают вторичные инфекции, особенно β гемолитический стрептококк, которые сопутствуют в 30% случаев. Пенициллин 4-6 млн/сутки на 7-14 дней. В случае аллергии можно применять Эритромицин (40-50 мг/кг/сутки в течение 14 дней). Новые макролиды Азитромицин и Кларитромицин могут быть одинаково эффективными и переносимыми. zz При неврите см. главу 85 п. 1; при миокардите см. главу 31 (кортизон в течение 2 недель, даже если эффективность не доказана); при обструкции гортани удалите мембраны ларингоскопическим методом, кортизоном и возможной трахеостомией, предпочтительно интубированием. zz Поскольку он не дает иммунитета, рекомендуется вакцинация во время выздоровления.
59. Бактериальные инфекции
821
17. ЛЕПТОСПИРОЗ Также известная как болезнь Клинические аспекты 59.17.1 Вейля, она вызвана Leptospira CDC http://com4pub.com/qr/?id=379 interrogans и распространяется WHO http://com4pub.com/qr/?id=380 при контакте с инфицированной мочой крыс, например, во время плавания. Собаки и другие животные также могут быть резервуарами. Смертность в США составляет 5%. zz Лечение доксициклином 100 мг/12ч в течение 7 дней является эффективным, даже если оно начинается через 4 дня после инфицирования, сокращает продолжительность и тяжесть заболевания. zz Пенициллин G 15-30 миллионов в день в непрерывной перфузии или 6 миллионов в день в течение 7 дней является действенной терапией в наиболее тяжелых случаях. zz Цефтриаксон в дозах 1 г/день в/вявляется предпочтительным препаратом, особенно в самых тяжелых формах. Важно начать применять в течение первых 4 дней болезни. zz Терапия возможной почечной недостаточности (см. гл. 53), печеночной недостаточности (см. гл. 45) и геморрагического синдрома (см. гл. 51). Если нет желтухи, смертность невелика, но в случае желтухи она составляет 5% < 30 лет и 30% > 60 лет (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Профилактика
zz Доксициклин также может использоваться в профилактиче-
ских целях: 200 мг в неделю перорально (The Med. Letter 1128; 2002). zz Вакцина, состоящая из убитых лептоспир, не рекомендуется.
18. БОЛЕЗНЬ ЛАЙМА Для подробного изучения Stanek, Lancet 379, 461; 2012. Вызывается спирохетой Borrelia Клинические аспекты 59.18.1 Burgdorferi Borrelia,переносимой клещами(оленьим клещом). В JAMA http://com4pub.com/qr/?id=381 CDC http://com4pub.com/qr/?id=382 Европе каждый год происходят 60.000 случаев, чаще всего в мае-сентябре. Инкубация 3-30 дней (The Med. Letter 1342; 2010). Членистоногие клещи являются переносчиками возбудителя болезни Лайма,возвратного тифа, туляремии, менингоэнцефалита и эрлихиоза. Помните, что многие области эндемичны к болезни Лайма также эндемичны к эрлихиозу и бабезиозу (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Люди, живущие в эндемичных районах, должны носить разноцветную одежду, шляпы, рубашки с длинными рукавами, закрытую обувь, штаны,заправленнные в носки, при ходьбе в лесу или в местах с высокой травой (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Акарициды полезны в растительности где живут клещи, самоосмотр, постконтактный душ и использование репеллентов, таких как DEET, Пикаридин или Перметрин, для профилактики
822
59. Бактериальные инфекции
укусов (см. главу 90 п. 14) (The Med. Letter 1342; 2010) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Оперативное удаление клещей (см. гл. 90 часть 14) снижает уровень инфицирования с 20% (> 72ч) до 1% (< 72ч) (The Med. Letter 1263; 2007). Если удаление происходит в течение 36 часов, профилактической терапии не требуется; если удаление происходит между 36 и 72 часами, требуется однократное введение Доксициклина 200 мг, с эффективностью в 87% случаев (Wright, Current Therapy 2018). В 20% случаев инфекция протекает легко и спонтанно без терапии (Hayes, NEJM 348, 2424; 2003). Коинфекция с другими патогенами, такими как анаплазма фагоцитофильная (к которой активен доксициклин) и вирусом клещевого энцефалита (Stanek, Lancet 379, 461; 2012), также должна оцениваться по зонам эпидемии. zz Первая стадия (локализованное заболевание,мигрирующая эритема локализуется на коже в 60-90% случаев) спонтанное разрешение происходит в течение нескольких дней или недель, но ранняя терапия Доксициклином 100 мг/12ч 10-20 дней (Wright, Current Therapy 2018) ускоряет заживление и предотвращает развитие поздних осложнений (90% случаев) (Weinstein, Current Therapy 2013). В случае противопоказаний (например, беременность и дети), Амоксициллин (500 мг/8ч) или Цефуроксим аксетил (500 мг/8ч), Цефтриаксон или другие цефалоспорины третьего поколения могут быть использованы как второй выбор в течение 14-21 дней (Weinstein, Current Therapy 2013). Эритромицин, Кларитромицин и Азитромицин также полезны, но менее эффективны (WeinStein, Current Therapy 2013). Фторохинолоны, аминогликозиды, Котримоксазол и Рифампицин бесполезны. В 15% случаев реакция Яриша-Герксгеймера возникает в течение 2-4 часов (см. 59 пар 19). zz На втором этапе (распространенное заболевание) (более 50% случаев без лечения) могут возникнуть артрит (60%), кардит (10%) или поражение нервов (15%). Цефтриаксон, 2 г/день внутривенно в течение 30 дней, затем тетрациклины в течение 60 дней, могут быть полезны для отличного проникновения в мозг (Wright, Current Therapy 2018). В случае паралича Белла или блокады сердца первой степени, артрита или атрофического акродерматита: Доксициклин или Амоксициллин в течение 1-2 месяцев; Доксициклин может также действовать на фагоцитофильную анаплазму ,лоторая вызывает у человека гранулоцитарный эрлихиоз (см. кап 58). При других локализациях на уровне ЦНС или при блокаде сердца высокого класса: Цефтриаксон 2 г/день внутривенно в течение 4 недель (Письмо медиков 1342; 2010). zz На третьем этапе (поздний персистирующий период заболевания) “Пост-лаймская болезнь” или “Хроническая болезнь Лайма” или случаи (< 5%), которые, хотя хорошо лечатся, представляют неспецифические симптомы, такие как усталость, артралгия, миалгия и нейрокогнитивные расстройства.Обычно прибегают к длительным циклам антибиотиков без какой-либо уверенности в этих методах лечения. (The Med. Letter 1342; 2010) Использовать НПВС для уменьшения боли в суставах (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Профилактика. Эффективная, но дорогостоящая и мультидозированная рекомбинантная человеческая вакцина Lymerix больше не доступна (Weinstein, Current Therapy 2013).
59. Бактериальные инфекции
823
19. ПОВТОРЯЮЩАЯСЯ ЛИХОРАДКА Вызвается Borrelia recurrentis (вши передают спирохеты) или Borrelia duttoni (передают клещи). Укус обычно ночью, болезненно и не может исчезнуть. В 20 веке было зарегистрировано более 15 миллионов случаев с 5 миллионами смертей, в основном в Африке и Восточной Европе. Существует два типа: эндемическая и эпидемическая наиболее тяжелая.. Клинические zz Инкубация в течение недели (Cadavid, аспекты 59.19.1 Current Therapy 2018). Стационарное и тщательное наблюдение также в несерьезных случаях, из-за риска реакции Яриша-Герксгеймера (обычно в течение 3 часов после начала терапии), разрыва селезенки или ДВС синдрома. Изоляция не требуется. CDC http://com4pub.com/ zz Многосистемная поддержка. Гидроqr/?id=383 электролитный контроль, анальгетики, жаропонижающие средства, регидратационная терапия (Foster, Current Therapy 2003). zz Антибиотики. Они очень эффективны, снизили смертность на 50% и рецидивы до < 5%. Тетрациклины 500 мг/6ч перорально или Доксициклин 100 мг/12ч перорально в течение 5-10 недель или в течение 7 дней после того, как пациент становится нелихорадящим, имеют первостепенное значение (Cadavid, Current Therapy 2018). В одной дозе при эпидемии и в течение 7 дней при эндемии (Cadavid, Current Therapy 2018). В случаях, когда они противопоказаны или при поражении ЦНС, Эритромицин 500 мг/8ч внутривенно или перорально используется в течение 1-2 недель или Цефтриаксон 2 г внутривенно. Детям < 8 лет дается Эритромицин 10-15 мг/кг/8ч, Азитромицин, Амоксициллин или Цефтриаксон 75 мг-100 мг/кг в день, в тяжелых формах, все в течение 1-2 недель. Ко-тримоксазол и аминогликозиды не эффективны. Реакция Яриша-Герксгеймера начинается через 1-3 часа после приема антибиотика, вызывает вазопарализ и требует введения жидкости и плазмы, возникает при всех эпидемических формах и у 30% случаев эндемичных форм (Cadavid, Current Therapy 2012) длится 6-8 часов и реже у детей (Dennis, Current Therapy 2006). Это происходит из-за слишком быстрого бактериального разрушения. Аспирин, парацетамол и кортизон обычно не эффективны (Cadavid, current Therapy 2018). Лечение осложнений: энцефалопатия, миокардит, шок, гиповолимия, печеночная и почечная недостаточность, кровотечения, часто связанные с тромбоцитопенией. Гепарин мало эффективен (Dennis, Current Therapy 2006). Профилактика. Химическая обработка участков, зараженных ответственными грызунами, очистка пациента от вшей. Носите длинные брюки, рубашки с длинными рукавами, защищайте открытые части тела репеллентами, такими как DEET или Picaridina Autan или Permetrina Nix крем, которые могут быть также использованы во время сна и являются более эффективными (см. гл. 61 п. 1), рекомендуется наносить не на кожу, а на одежду, где эффект длится 1 день и более (Cadavid, current Therapy 2018) Доксициклин в дозах 100 мг 2 раза в неделю.
824
59. Бактериальные инфекции
20. ЛИСТЕРИОЗ Избегайте загрязненных продуктов питания, включая непастиризованные продукты: молоко, паштеты, сырые овощи, мягкие сыры (например, Камамбер), хот-доги и мясное ассорти, салат из капусты. Не существует единого мнения о том, какие препараты применить и как долго. Ампициллин 2г/4-6ч внутривенно, ассоциированный с Гентамицином в течение 2 недель после клинического улучшения (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезен Ктримоксазол в течение 2-3 недель или Ванкомицин. В случае менингита см. главу 80.
21. КРЫСИНАЯ ЛИХОРАДКА Спровоцировано укусами крыс, мышей, белок, редко кошками или царапинами, а также при прикосновении к их Клинические трупам или клеткам. Вызывается двумя микроаспекты 59.21.1 организмами, Streptobacillus moniliforme, в качестве комменсала и в моче 50-100% диких и лабораторных мышей, и Spirillum minus Sodoku (Vyas, Current Therapy 2018). Уровень смертности среди нелеченных пациентов составляет 6-12% и до 50% при поражении сердца, в основCDC ном эндокардит от Streptobacillus moniliforme , http://com4pub.com/ и уменьшается за счет ранней диагностики и qr/?id=384 своевременной терапии. Большинство излечиваются спонтанно в течение 2 недель, но может продолжаться до 2 лет (Dudler, Current Therapy 2012). Профилактика: тщательное очищение ран, связанное с 3-дневной терапией пенициллином или тетрациклином и профилактикой столбняка. Терапия: отдых при астении и НПВП для симптоматической терапии (см. главу 3). Пенициллин или Тетрациклин или Аминогликозид на 10-14 дней (Dudler, Current Therapy 2012), Стрептомицин, Ципрофлоксацин, Цефтриаксон, Котримоксазол, Эритромицин, Клиндамицин, Рифампицин (в 80% случаев) и Азитромицин (в 90% случаев) также являются полезными. Лимфаденопатия регрессирует через 2-6 месяцев. Хейверхиллская лихорадка или эпидемическая артритная эритема, связанная с загрязнением молока или мороженого мочой или экскрементами грызунов, проявляются эпидемической лихорадкой, болями в суставах, рвотой и респираторными симптомами.
22. КОШАЧЬЯ ЛИХОРАДКА Возникает грамотрицательной палочкой Bartonella henselae. Вызывается укусом или царапиной, 90% переносчиков - неболеющие щенки-носители. В 33% случаев через 3-10 дней возникает папула или язва и спонтанно рассасывается через 1-4 недели, а также хроническая лимфаденопатия (80%) и не (20%), самоограничивающаяся в 90% в течение 2-6 месяцев, в остальных 10% - эритема лимфоузел, которая часто нагнаивается (Ben-Ami, Current Therapy 2018). Ежегодно в США регистрируется 24 000 новых случаев заболевания (Smith, Current Therapy 2012). Болезнь обычно самоограничивается через 1-3 месяца, антибиотикотерапия не показана (Ben-Ami, Current Therapy 2018), хотя некоторые авторы считают, что это может ускорить заживление. 80% пациентов младше 18
59. Бактериальные инфекции
825
лет. Азитромицин (5 мг/кг/сутки) или Рифампицин (5-10 мг/кг/ сутки) или Ципрофлоксацин (10-15 мг/кг/12ч) или Котримоксазол (24-36 мг/кг/12ч) в течение 10 дней при одной аденопатии, иначе в течение 2-6 недель (Bryant, Current Therapy 2005). Не надрезайте плавающие лимфатические узлы (Hamilton, Current Therapy 2004). У пациентов с иммунодепрессией инфекция может привести к картине под названием “бациллярный ангиоматоз”, которую у больных СПИДом можно спутать с саркомой Капоши. Терапия включает использование Эритромицина или Доксициклина и Азитромицина, Ципрофлоксацина и Кларитромицина в течение 2 месяцев и 4 месяцев при наличии висцеральных поражений (Smith, Current Therapy 2012).
23. СИБИРСКАЯ ЯЗВА Оно стало актуальным после терактов. Инкубация обычно длится 1-5 дней, но также до 1-2 месяцев, в зависимости от формы: желудочно-кишечная, ингаляционная или кожная (Chihara, Current Therapy 2018). Сибирская язва не передается от человека к человеку, поскольку она связана с вдыханием спор, а не активными бактериями (Davis, Current Therapy 2006). Профилактика. Доступна вакцина AVA (адсорбированная вакцина против сибирской язвы), эффективная в постконтактной профилактике, которая будет применяться на 0-2-4 недели, а затем через 6-12 и 18 месяцев (Wood, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). Повторять каждый год. В случае воздействия дозы будет 3: на 0, 2 и 4 недели, ассоциировать с антибиотиками в течение 60 дней: Ципрофлоксацин 500 мг (10-15 мг/кг)/12ч или Доксациклин 100 мг (2 мг/кг) /12ч или Левофлоксацин 500 мг/сут или Клиндамицин 900 мг (10-15 мг/кг)/8ч (Woods, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013).Из 32 000 человек, получавших антибиотикопрофилактику, 22 заболели и 5 умерли (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Swartz, Current Therapy 2005). FDA также разрешило использование иммуноглобулина Anthrasil для лечения ингаляционной формы сибирской язвы у взрослых и детей внутривенно (The Med. Letter 14; 2016). Терапия. Кожная форма является наиболее частой (95%) с 2000 случаев заболевания в год в мире (в США < 1 случай в год) (Wood, Current Therapy 2015). Легочная и кишечная форма имеют смертность > 85%, если не лечатся, и 40%, если лечатся, по сравнению с 0% от лечащейся кожной формы. Используется Ципрофлоксацин 500 мг/12ч (первый выбор) или Доксициклин 100 мг/12ч в сочетании с Клиндамицином 450-600 мг/8ч для перорально или внутривенно в течение 60 дней (Wood, Current Therapy 2015). Полезна также ассоциация Рифампицина внутривенно 10 мг/кг/ сутки. Терапию следует продолжать в течение 7-10 дней в случае кожных форм, а при рассеянных, легочных или кишечных формах - в течение 60 дней или до 2 недель после получения клинического ответа (Woods, Current Therapy 2015). Не рекомендуется обрабатывать раны на коже (Woods, Current Therapy 2015). Одобрены FDA Раксибакумаб и Обилтоксаксимаб, полностью человеческие моноклональные антитела были одобрены EMA (EMA.europa.eu 2021). Используется как для внутривенной инфузионной терапии, связанной с антибактериальной терапией, так и для профилактики при отсутствии альтернативной терапии или когда другие методы не подходят (The Med. Letter 1413; 2013). Дозировка: 40 мг/кг
59. Бактериальные инфекции
826
внутривенно через 2 часа и 15 минут после премедикации дифенгидрамином для Раксибакумаба и 16 мг/кг для Олитоксаксимаба (The Med. Letter 1413; 2013).
24. АКТИНОМИКОЗ И НОКАРДИОЗ Клинические аспекты 59.24.1
Они являются бактериями, даже если поражения, которые они вызывают, похожи на поражения, вызванные грибками или опухолями.
Актиномикоз
� Для подробного изучения Wong, BMJ 343,
6099; 2011 Редкая патология, но со смертностью от 0 до 28% (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). Вызывается анаэробной нитчатой грамположительной бактерией (вид актиномицетов), обычно присутствующие во флоре полости рта и миндалин. Пенициллин G является предпочтительным препаратом: 10-20 миллионов в день для продолжения приема в течение недель или месяцев после исчезновения клинических проявлений (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). В качестве альтернативы во время беременности рекомендуется Доксициклин, Миноциклин, Клиндамицин и Эритромицин (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). В некоторых случаях полезно провести дренаж или хирургическую резекцию повреждений (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). CDC http://com4pub.com/ qr/?id=387
Нокардиоз
Обнаруживается у пациентов с иммунодепрессией или при терапии кортизоном из-за наличия аэробных бактерий (актиномицетов), которые вызывают либо локализованные заболевания легких, такие как гранулема или абсцесс, либо системные. В случае бактериемии смертность составляет 50%. Котримоксазол внутривенно, а затем перорально в течение 6- 12 месяцев, или, и в качестве альтернативы, Имипенем (см. главу 19). Дренаж или хирургическая резекция повреждений.
60
МИКОЗ 1. СИСТЕМНЫЙ МИКОЗ Таблица 60.1.1
Протоколы лечения
Микроорганизмы
1-й выбор
Альтернатива
Аспергиллез Бластомикоз Различные виды Candida Хромобластомикоз Кокцидиомикоз Криптококкоз Гистоплазмоз Мукормикоз Паракокцидиомикоз Споротрикс Шенка
Итраконазол или Вориконазол Итраконазол или Амфотерицин B Флуконазол Флуоцитозин Флуконазол или аАмфотерицин B Амфотерицин Итраконазол или Амфотерицин B Амфотерицин B Итраконазол или Амфотерицин B Итраконазол
Кетоконазол Кетоконазол Кетоконазол Итраконазол Кетоконазол Кетоконазол флуконазол Кетоконазол Никто Кетоконазол Амфотерицин B
XX Кандидидоз
zz поверхностные
формы: местная обработка нистатином или миконазолом, системное лечение флуконазолом или итраконазолом zz слизисто-кожные формы: Флуконазол, Итраконазол zz вагиниты: см. параграф 86, часть 2. zz системные формы: устранить предрасполагающие причины, такие как катетеры. Флуконазол 400-800 мг внутривенно или перорально до снятия лихорадки и отрицательного посева, так как он обладает такой же эффективностью, как Амфотерицин 0,5-1 мг/ кг/сутки, но более переносимый или Вориконазол 200 мг/сутки или Капсофунгин 50 мг/сутки. Флуцитозин, 150 мг/кг/сутки перорально в 4 дозах, ассоциируется при наличии поражения ЦНС. Терапия продолжается до 2 недель после отрицательного посева и исчезновения симптомов. XX Кокцидиомикоз. Постельный режим - это самое главное. 60% случаев протекают бессимптомно (Anstead, Current Therapy 2018); большинство из них являются самоограничивающимися и не требуют терапии (Anstead, Current Therapy 2018). Инкубация длится 7-21 день, и инфекция дает иммунитет, предотвращающий повторное заражение в будущем (Anstead, Current Therapy 2015). Показания к медицинской терапии: явно симптоматические или распространенные формы, маленькие дети, первичная прогрессирующая пневмония, связанная с иммунологическим дефицитом, диабет, беременность, в случае операции, при формах с внелегочным распространением, повышением температуры, потерей веса. Амфотерицин В является наиболее эффективным и быстродействующим лекарственным средством, но из-за его внутривенной дозировки он ограничивается наиболее серьезными и рефрактерными случаями и во время беременности (Anstead, Current Therapy 2015). В случае менингеального поражения Амфотерицин В применяли интратекально, но сегодня предпочтительнее использовать Флуконазол, который проходит гематоэнцефалический барьер, а в случаях, не дающих ответа - Вориконазол.
60. Микоз
828 Таблица 60.1.2
Фармакологическое лечение (Anstead, Current Therapy 2015) 1-й вариант
Легочная инфекция Неосложненная/низ- Наблюдение кий риск Высокий риск Азолы пероральные Диффузный/тяжелый Амфотерицин В Рассеянный, не менингеальный Менингеальная инфекция
Азолы пероральные
2-й вариант
Продол-ность
Азолы пероральные Амфотерицин B
3-6 месяцев
Азолы пероральные Амфотерицин В
≥12 месяцев
3-6 месяцев год
Пероральный флукоИтраконазол в течение всей назол ± кортизон при жизни васкулите ± шунт, если гидроцефалия Хроническая инфек- Азолы пероральные Амфотерицин B + ≥12 месяцев ция Хирургическая резекция
Дозировка: Флуконазол 400-1200 мг/сутки, Итраконазол 200 мг/812ч, Кетоконазол 200-400 мг/сутки, Амфотерицин В 0,5-1,5 мг/ кг/сутки, липосомальный амфотерицин В 2-5 мг/кг/сутки. В случае отказа применялся Позаконазол 200 мг/6ч. (Anstead, Current Therapy 2018) Рекомендуется обследование каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет (Hospenthal, Current Therapy 2008). Хирургия, которой предшествует противогрибковая терапия, предназначена для отдельных рефрактерных случаев, например, для полостей, которые сохраняются после 6-24 месяцев большого диаметра (3-4 см), связанных с кровохарьканьем (Johnson, Current Therapy 2004). zz Гистоплазмоз. В эндемических районах 50-90% инфекций протекают бессимптомно (Van Duin, Current Therapy 2018). В большинстве случаев он самоограничивается через 2-4 недели и не требует терапии (Anstead, Current Therapy 2015). Важен отдых. Таблица 60.1.3
Показания к лечению
� первичное заболевание продолжительностью более 4 недель и с прогрессирова-
нием легочных изменений.
� хроническая кавернозная болезнь> 2 мм � острая или хроническая распространённая инфекция � при любой форме у пациентов с иммунодепрессией. � острые легочные формы с дыхательной недостаточностью
Итраконазол может применяться в дозах 200 мг/12ч, в течение 6-12 недель в умеренных формах, не менее 12-24 месяцев в хронических или диссеминированных формах, в течение всей жизни в случае СПИДа (Anstead, Current Therapy 2015). Эффективен у 80% пациентов без иммунодепрессии. Это фунгостатический препарат, поэтому рецидивы чаще повторяется, чем при применении Амфотерицина В, который является фунгицидом. В наиболее серьезных случаях, при менингеальном или эндокардиальном поражении или у детей с распространенным заболеванием, беременностью или иммунодепрессией, лизосомальный препарат Амфотерицин B является лучшим выбором на 2-6 недель с более быстрым ответом(несколько недель) (Anstead, Current Therapy 2015). Пациент будет находиться под наблюдением в течение 5-10
60. Микоз
829
лет. В качестве профилактики при СПИДе итраконазол 200 мг/ сутки при CD4 < 150 (Anstead, Current Therapy 2015). Менингит меньше поддается лечению, имеет частые рецидивы и смертность 20-40%. Хирургическая терапия в случае массивного кровохарьканья или отсутствия реакции на медикаментозную терапию. XX Бластомикоз. 50% протекают бессимптомно (Embil, Current Therapy 2018). Он расположен в 70-100% в легких и 40-80% в коже (Mitchell, Current Therapy 2006). В большинстве случаев требуется терапия, хотя описаны самоограничивающиеся формы (Ayii, Current Therapy 2005). Терапия снизила смертность с 80% до 10%. Терапия может быть начата немедленно в случае внелегочной прогрессии легких или их распространения ,у пациентов с иммунодефицитом(Bradsher, Current Тherapy 2010). В более легких случаях 200-400 мг Итраконазола выбирают на 6-12 месяцев или до улучшения, даже на 18 месяцев, или на всю жизнь, как в случае со СПИДом (Bradsher, Current Therapy 2010). Он хорошо переносится и действует быстро. Он действует в 95% случаев. Флуконазол обычно менее эффективен (Bradsher, Current Therapy 2010). Амфотерицин B, 0,7-1 мг/кг/сутки максимум на 2 г, является первым выбором во время беременности и в наиболее серьезных случаях, таких как глубокая локализация (менингеальная или мочеполовая), у детей, при иммунодепрессии и рецидивах, по крайней мере в течение 3 месяцев (Bradsher, Current Therapy 2010). Выздоровление в 97% случаев. Липосомальный амфотерицин используется, когда требуемые дозировки слишком высоки или из-за побочных эффектов или неэффективности других препаратов (Bradsher, Current Therapy 2010). Роль Вориконазола, которая представляется полезной в случаях поражения ЦНС, нуждается в уточнении (Embil, Current Therapy 2018). XX Аспергиллез. После кандидоза это наиболее частая оппортунистическая грибковая инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом. Инвазивные формы имеют коэффициент смертности 100%, если не лечатся, и > 50%, если лечатся. Препаратом первого выбора является Амфотерицин В 1-1,5 мг/кг внутривенно в течение более > 10 недель. В случаях устойчивости к Амфотерицину, может быть использован Вориконазол (более эффективный и переносимый, чем амфотерицин), внутривенно 6 мг/кг/12ч в течение 1 дня, затем 4 мг/кг/12ч и наконец 200 мг/12ч перорально. Капсофунгин зарезервирован для случаев с непереносимостью или рефрактерности к другик методам лечения (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) в дозах 70 мг внутривенно в течение 1 дня, затем следует 50 мг/6ч внутривенно. В качестве альтернативы, Итраконазол 200 мг/12ч также может использоваться в течение 2 дней, а затем 200 мг/6ч в течение 12 дней. В менее тяжелых случаях Итраконазол 200 мг/сутки можно применять в течение 16 недель. В отдельных случаях могут быть полезны Кортизоны. XX Криптококкоз. Если не лечить,приводит к летальному исходу. Встречается у 6-10% больных СПИДом, а в 80% случаев - имеет место поражение ЦНС. Это наиболее частая причина грибкового менингита у пациентов со СПИДом и наиболее частая причина поражения ЦНС после переливаний и лимфомы ЦНС. Профилактика у пациентов со СПИДом: проводится с помощью Флуконазола, если CD4 < 100/мм3 или Итраконазолом; хотя они снижают заболеваемость, они не показывают увеличения выживаемости (Suh, Current Therapy 2006). Терапия: Амфотерицин B
830
60. Микоз
0,7-1 мг/кг/день внутривенно + Флуцитозин (для снижения рецидивов, даже если это не приводит к снижению смертности) 100 мг/кг/день в 4 приемах в течение 2 недель, затем Флуконазол 400 мг/день в течение 10 недель и 200 мг/день в течении всей жизни (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Споротрихоз. Редко у иммунокомпетентных пациентов, часто встречется у алкоголиков и больных СПИДом. Итраконазол 200400 мг/сутки в течение нескольких месяцев является препаратом выбора для локализованных форм. В наиболее сложных случаях используется Амфотерицин. Пневмоцистис Каринии Недавно реклассифицированны среди грибов, а не как простейшие на основании структурных характеристик нуклеиновых кислот, даже если он реагирует на антипротозойную терапию. (см. главу 39, пункт 8).
2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Для подробного изучения The Med. Letter-TG 10, 11; 2012; www.idsociety.org XX Амфотерицин B Традиционный Фунгизон флакон внуривенно 50 мг/10 мл. Доступны новые препараты, такие же эффективные и более переносимые, особенно на уровне почек, даже если они более дорогие, где дезоксихолат заменяется другими липидами. Нефротоксичность является самым главным побочным эффектом, ограничивающим его использование; также были описаны сердечная токсичность и миопатия (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Липидные препараты: обладают той же эффективностью, но меньшей токсичностью почек (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). zz С липосомами Ambisome флакон внутривенно 50 мг 3-5 мг/кг/ сутки через 1-2 часа с возможными легкими острыми реакциями (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). zz Липидный комплекс Абельцет флакон внутривенно 100 мг 5 мг/ кг/сутки вводить через 2 часа с возможными острыми промежуточными реакциями (The Med. Letter- TG 10, 11; 2012) zz Коллоидный Амфоцил при самых серьезных острых реакциях (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) в дозах 3-4 мг/сутки, назначенных в течение 3-4 часов. Это препарат выбора при тяжелом системном микозе, при глубоком кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, мукомикозе и экстракожном Спортрихозе;это препарат второго выбора после азоловпри менее серьезных формах гистоплазмоза, бластомикоза и кокцидиомикоза. Препарат не действует на бактерии. При применении перорально, он не всасывается, поэтому действует только на грибы, присутствующие в просвете кишечника. Применение при легочных и/или системных формах внутривенно. Он легко вызывает флебит, поэтому его следует разбавить в растворе 5% глюкозы в концентрациях, не превышающих 0,1 мг/мл, с добавлением 20-30 мг раствора гепарина/л и вводить медленно (2-6ч). Перед началом лечения дать тест-дозу 1 мг в 50-150 мл 5% глюкозы в течение 20-30 мин, хотя это не исключает возможных реакций. Не теряет своего эффекта при свете. Для снижения остроты побочных эффектов за 30-45 мин до операции может потребоваться: Парацетамол или Ибупрофен + Дифенгидрамин 50 мг или Гидрокортизон 25 мг внутривенно (Libke, Current Therapy 2006). Меперидин (см. главу 1) внутривенно 25-50 мг может уменьшить продолжительность лихорадки и озноба (The Med. Letter on Drugs Therap. 2002). Обычно начинают
60. Микоз
831
с 0,10 мг/кг в первый день, увеличивают на 0,10 мг/кг/день до дозировки 0,7-1 мг/кг/день и 1,5 мг/кг/день у детей. Прием должен осуществляться очень медленно (не менее 6 часов). Терапия должна быть продлена на месяцы; ведь при криптококкозе и гистоплазмозе обычно требуется общая доза 2-4 грамм (Libke, Current Therapy 2006),при кокцидиомикозе больше. Длительный период полураспада (24 часа в сутки) позволяет выполнять однократное ежедневное или применение через день. После введения дозы 500 мг препарат можно вводить 3 раза в неделю, а не ежедневно (Libke, Current Therapy 2006). Побочные эффекты часты (80%) и включают жар (постоянная температура 2-3 часа после начала инфузии и длится около 1ч), озноб, головную боль, тошноту, рвоту, бред, гипотензию, одышку, гипокалемию, депрессию, изменения коагуляции, метаболический ацидоз, редко имеющие клиническое значение, нарушение слуха и зрения,острая печеночная недостаточность и мышечная ригидность. Нефротоксичность остается, однако, самым важным побочным эффектом, ее можно уменьшить или предотвратить за счет нагрузки водой и натрем (Croft, Current Therapy 2005), она, по-видимому, уменьшается при ощелачивании мочи и двойными дозами, вводимыми через день Можно принимать во время беременности. Если появляются признаки поражения почек, доза должна быть уменьшена или прекращена. не прекращайте прием препарата, пока уровень креатинина не достигнет уровня < 3 мг/100 мл и азот мочевины крови < 50 мг/100 мл. Если приостановка длится более недели, возобновите прием с дозировки 0,25 мг/кг/сутки и постепенно увеличивайте дозировку. Лечение можно возобновить при уровне креатинина > 2,5 мг/100 мл (Libke, Current Therapy 2006). В менингеальных локализациях, учитывая недостаточное проникновение в ЦСЖ, предпочтительнее интратекальное введение в цистерну в дозах 0,05 мг, инкрементируемое до 0,5 мг/48-72ч, возможно предпочтительнее новые азолы Ворикиназол. Он более полезен при кокцидиоидном менингите, чем при криптококковом. Он не удаляется гемодиализом. Из-за своей токсичности он используется только в больничных условиях для наиболее серьезных случаев и для пациентов, находящихся в группе риска. Механизм действия: препарат связывается со стеролами, входящими в мембрану грибов (например, Нистатин), вызывая повышение проницаемости и разрушение. Синергия действия с флуцитозином. Лекарство также может применяться при самых тяжелых формах кандидоза. Благодаря своему длительному применению и очевидной безопасности, он является предпочтительным средством для лечения глубоких грибковых инфекций во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Гризеофульвин Фульсин (таб) 125-500 мг. Он способен подавлять размножение дерматофитов (т.е. тех, кто отвечает за стригущий лишай), но не активен в отношении других грибов. Препарат обладает выраженным дерматотропизмом, связывается с кератином, делая его устойчивым к грибам, препятствует образованию грибковой ДНК. Детская дозировка: 10-20 мг/кг/сутки, взрослые 0,5-1 г/сутки при однократном пероральном приеме. Абсорбция может быть увеличена путем сочетания жиров, таких как цельное молоко или мороженое (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Микронизированные препараты обладают большей абсорбцией и требуют вдвое меньше дозировки (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Локальное использование дает плохие результаты. Терапию следует продлить на 1-2 месяца, если поражена только кожа, на 3-12 месяцев, если
60. Микоз
832
поражены волосы и/или ногти. Побочные эффекты минимальны и могут также применяться в перинатальный период. Он редко может вызвать жар, лейкопению, тошноту, кишечные расстройства, фотосенсибилизацию, головную боль и спутанность сознания. Противопоказан во время беременности. Может изменять поглощение барбитуратов и дикумаролов. Часто предпочтение отдают, более новым антигрибковым препаратам. особенно при лечении онихомикоза XX Рифампицин Рифадин. Он не противогрибковый сам по себе, но in vitro усиливает действие Амфотерицина.
Фторированные пиримидины
или 5-Флуороцитозин Анкотил флакон 2500 мг/250 мл. Особенно подходит для системного кандидоза и кандидоз ЦНС, криптококкoзе, торулопсисе и аспергиллезе. Спектр действия ниже,чем у амфотерицина, но лучше переносится и применяется п/о. Эти два препарата могут быть связаны в наиболее распространенных случаях из-за быстрого развития резистентности, например, в сочетании с Амфотерицином при криптококкозе и распространенном кандидозе и в сочетании с Амфотерицином и Рифампицином при Аспергиллезе. Препятствует синтезу грибковых ДНК при превращении в 5-фтор-урацил. Клетки человека, лишенные фермента, отвечающего за трансформацию, не подвергаются воздействию препарата. Обладает отличным и быстрым проникновением в ткани. Концентрация в ликворе составляет 75% от системной концентрации. Это может вызвать тяжелую диарею и угнетение костного мозга, поэтому рекомендуется проверять тромбоциты и лейкоциты дважды в неделю. Может привести к увеличению уровня щелочной фосфатазы и трансаминаз. Другие побочные эффекты: спутанность сознания, головная боль и головокружение. Дозировка перорально и внутривенно100-150 мг/ кг/сутки в 4 приема. Ограничения обусловлены строго микостатическим эффектом, частотой сопротивлений (рекомендуется использование в сочетании) и ограниченное поле действий. Он на 90% выводится с мочой в активной форме, поэтому при почечной недостаточности дозировки должны быть снижены. Поддается диализу как при гемодиализе, так и при перитонеальном диализе. XX Флуцитозин
Азоли
Они делятся на 2 класса: имидазолов и триазолов. Они подавляют синтез эргостерола, основного компонента мембраны грибковой клетки. XX Ketoconazole Низорал крем, Кетоназол HRA таблетки 200мг Ингибирует эргостерол, один из основных компонентов клеточной мембраны грибов. Это имидазол и самый старый препарат группы, он дешевый, но имеет большие побочные эффекты (особенно на уровне печени) и более интенсивные взаимодействия лекарственных средств на сегодняшний день редко используются для лечения или профилактики микоза (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Он в основном метаболизируется в печени и плохо выделяется почками. Основные проблемы, связанные с его использованием, заключаются в рецидивах при суспензии, так как она фунгистатическая, а не фунгицидная. Дозировка: 200-600 мг однократно, желательно вместе с едой. Дозировки остаются неизменными даже в случае печеночной или почечной недостаточности. Не связывайте
60. Микоз
833
с Рифампицином, Изониазидом и Амфотерицином, поскольку происходит взаимное ингибирование, а также с Терфенадином и Астмизолом из-за риска возникновения аритмии. Увеличивает концентрацию циклоспорина, дикумаролов. У него нет синергетического эффекта с другими противогрибковыми средствами. Не связывать с антацидами или антигистаминными препаратами H2, которые снижают его поглощение. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому концентрация на уровне ЦНС, а также на уровне мочи недостаточна. Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, гинекомастия, азоспермия и снижение либидо (вследствие обратимой блокады тестостерона в высоких дозах), жар, диарея, зуд и увеличение трансаминаз, усталость, спазмы мышц, обратимая алопеция, головокружение и, в высоких дозах (0,8-1,2г/день), риск развитич гипоадреналовых кризов. В категории С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Флуконазол Дифлукан капсулы 50-100-150-200 мг/суспензия 350 мг/флакон внутривенно 100-200 мг. Триазол с активностью, похожей на Кетоконазол, но лучше переносимый и растворимый в воде. В отличие от предыдущего, его поглощение не зависит от кислотности желудка. Особенно активен в отношении некоторых видов Candida (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Показано при кандидозном вагините, в дозе 150 мг/сутки в течение одного дня с эффективностью в 80-90% случаев. Повторить прием через неделю (см. главу 86, п. 2). Показано при слизистом и системном кандидозе, в этих случаях он является предпочтительным препаратом, при криптококкозе ЦНС, при бластомикозе и при кокцидиомикозе. Он не обладает клинически значимой активностью против большинства форм, таких как Aspergillus и Fusarium, а также против Mucorales, таких как Mucor и Rhizopus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Его профилактическое применение у пациентов с нейтропенией вызывает споры. Средняя доза при дерматомикозе 50-100 мг/ сутки в однократной дозе в течение 2-4 недель. При инвазивных формах он может применяться в дозах 400 мг/сутки с эффективностью, сопоставимой с эффективностью амфотерицина, который предпочтительнее в более тяжелых и распространенных формах (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Препарат в виде суспензии также показан при грибковых инфекциях у детей. Проникает через гематоэнцефалический барьер, полезен при менингите (Hospenthal, Current Therapy 2008). 80% элиминируется в активной форме с мочой. Он хорошо переносится, обладает небольшим количеством побочных эффектов и отличной биодоступностью, проникновением тканей и широким спектром антигрибкового действия. Переносится лучше, чем Амфотерицин, Флуцитозин и Кетоконазол. Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, сыпь на коже, небольшое увеличение трансаминаз, анафилакция, лейкопения, гипокалиемия, увеличение интервала QT и пируэтная тахикардия, сухость кожи и алопеция (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Не вызывает блокаду надпочечников или Teстостерона (как например Кетоконазол). Мощный ингибитор CYP2C9 .и 2C19 и умеренный ингибитор CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Его концентрации в крови снижаются за счет одновременном введении Рифампицина следовательно, должно быть назначено с интервалом 12 часов (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Тератоген при беременности при этом отнесен к категории C в низких дозах (разовая доза 150 мг) при вагинальном кандидозе (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).
834
60. Микоз
XX Итраконазол Споранокс капс 100 мг; сироп 10 мг/мл. аналогичен триазолу, но лучше переносится, чем Кетоконазол, и, в частности, снижает гормональные эффекты. Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, сыпь, периферический отек, гипокалиемия, повышение количества трансаминаз, тромбоцитопения, лейкопения, гипертензия, импотенция, сердечная недостаточность, периферическая невропатия, нарушения зрения, потеря слуха и шум в ушах (The Med. Letter - TG 10, 11; 2012). Он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поглощается больше, чем Кетоконазол, всасывание увеличивается при приеме пищи , если в капсулах, и уменьшается, если в виде суспензии, который вводится на пустой желудок (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012).Снижение абсорбции в сочетании с препаратами, снижающими кислотность желудка (Mitchell, Current Therapy 2006). Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5 γ/м. Он не обладает клинически значимой активностью против фузариум и мукоралес и проявляет переменную активность против Scedosporium (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Дозировка: 100-200 мг/12ч. За рубежом он доступен для использования внутривенно. Также полезна “пульс терапия”: по 200 мг/12ч в течение 1 недели в месяц в течение 4 месяцев. Мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Используется при менее тяжелых формах криптококкоза, бластомикоза, гистоплазмоза и при неинвазивном аспергиллезе, где он проявляет определенную активность. Тератоген при беременности у животных, данных о женщинах не имеется (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Вориконазол Vfend капсулы 50-200 мг; суспензия. перорально 40 мг/5 мл; флакон внутривенно 200 мг. Триазол структурно родственен с Флуконазолом, спектр действия аналогичен Итраконазолу. Эффективен в отношении большинства грибов, за исключением зигомицетов и Спортрихоза (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Действует в отношении некоторых форм, устойчивых к флуконазолу и распространенных форм, таких как аспергиллус (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Дозировка внутривенно 6 мг/кг на расстоянии 12 ч, затем 4 мг/кг/12ч или 200 мг перорально /12h. Уровни в сыворотке крови может сильно варьироваться, поэтому рекомендуется проведение мониторинга (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Уровни <1 г/мл связаны со слабой реакцией и >5,5 г/мл с неврологической токсичностью (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Пища уменьшает ее всасывание, принимать за часа до или через час после еды (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Побочные эффекты: зрительные в течение 30 минут (блики, ксенофобия, изменение хроматических восприятий, галлюцинации), препятствующие вождению в ночное время, периостит, преждевременное старение, повышенная заболеваемость меланомой и плоскоклеточным раком (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012), увеличение уровня трансаминаз, фульминантная печеночная недостаточность, аномалии сетчатки. Он тератогенен для животных и оказывает влияние на CYP 2C19 и 3A4 (см. главу 91 п. 12). В случае почечной недостаточности (Креатинемия > 2,5 мг/дл) препарат предпочтительнее вводить п/о образом чтобы при необходимости избежать накопления солюбилизирующего агента, присутствующего в препарате для в/в введения. При аспергиллезе и у пациентов с нейтропенией он является достойной альтернативой липосомальному Амфотерицину В. Низкий молекулярный вес позволяет ему проходить через
60. Микоз
835
гематоэнцефалический барьер, следовательно, является первым эффективным противогрибковым средством при церебральных локализациях плесневых инфекций. Он дешевле липосомального амфотерицина и становится альтернативой первого ряда. Таблица 60.2.1
Характеристики наиболее часто применяемых противогрибковых препаратов
Амфо_ 5-Флуороцитозин Флуконазол терицин B Путь введения в/в. Влияние фунгицид Токсичность ++++ путь элимижелчь нации Влияние почечной недостаточности на уровень в крови Развитие со- редко противления во время терапии
Итраконазол Кетоназол
перорально (в/в) в/в перорально перорально фунгистатический фунгицид: нфунгицид ± ± ± моча моча моча Акумуляция
часто
-
редко
-
редко
перорально фунгицид ± метаболизируется -
редко
XX Посаконазол Ноксафил таблетки 100 мг; сусп 40 мг/мл Обычная
доза 400-800 мг/сутки в два п/о приема (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: головная боль, кишечные симптомы, удлинение интервала QT, нарусхения функции печени, сонливость и усталость (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).Две лекарственные формы для п/о введения нельзя просто поменять местами,так как это может привести к недостаточной дозировке и потенциальному отсутсвию эффективности(EMA.europa.eu 2020) Эффективен при зигомикозе, аспергиллезе, орофарингеальном кандидозе, фузариазе, гистоплазмозе, кокцидиомикозе, криптококковом менингите (The Med. Letter 1248; 2007). Для оптимального всасывания его следует принимать с полноценным приемом пищи в сочетании с жидкой пищевой добавкой или кислым газированным напитком (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Он метаболизируется UDP и является P-Gp субстратом (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Ингибирует P-gp и CYP3A4 посредством потенцирующих препаратов, таких как Циклоспорин, Такролимус и Сиролимус, противопоказаны для связи с алкалоидaми спорыньи, пимозидом, галофантрином, хинидином (The Med. Letter 1248; 2007). XX Изавуконазол Креземба капсулы 200 мг; флакон внутривенно 200 мг. Недавно протестировано FDA для взрослых пациентов с редкими, но очень серьезными инфекциями, характеризующимися инвазивными эпизодами аспергиллеза и мукормикоза (The Med. Letter 10; 2016); эффективно в отношении Candida и Aspergillus, а также для грибов, к которым многие антигрибковые обычно не активны, таких как Mucor, Fusarium, Cryptococcus, диморфных грибов и d. Изавуконазол, как и другие азолы, ингибирует выработку эргостерола, который образует мембрану клеток грибка. По сравнению с Вориконазолом и амфотерицином В, этот препарат, похоже, имеет лучший профиль переносимости. Наиболее распространенные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гипокалиемия, запор, одышка, кашель и периферический отек (The Med. Letter 10; 2016).
60. Микоз
836
XX Исследуется Равуконазол (Patterson, Lancet 366, 1013; 2005). XX Местные азолы: см. п. 3.
Эхинокандины и ингибиторы синтеза β-глюканов
Эхинокандины и другие, пневмокандины, папуакандины, фузакандиныi, подавляют синтез β-глюканов стенок многих грибов, в частности Candida (в том числе неальбиканов) и Aspergillus. Эхинокандины не активны на зигомицетах, криптококках или фузариумах (The Med. Letter 1248; 2007). Долгий период полураспада позволяет принимать один раз в день. Побочные эффекты (как правило, хорошо переносимые): жар, головная боль, тошнота, рвота, диарея, лейкопения, повышенный уровень ферментов печени, зуд, вазодилатация и флебит в месте инъекций. Концентрации сиролимуса и нифедипина увеличиваются. Капсофунгин снижает уровень в то время как микафунгин не влияет (The Med. Letter 1211; 2005). Рифампицин и фенитоин увеличивают его метаболизм, снижая его активность. XX Каспофунгин Канцидас флакон внутривенно 50-70 мг. Это первый доступный кандин, который используется внутривенно в дозах 70 мг а затем 50 мг в день (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) в случаях, которые являются рефрактерными или не переносят Амфотерицин или итраконазол. В случае инвазивного кандидоза и кандидемии он будет действовать аналогично Амфотерицину В, но будет более переносимым (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Может вызывать кожные высыпания, нейтропению, жар и легкую гепатотоксичность (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Избегайте ассоциирования с Циклоспорином из-за риска гепатотоксичности (The Med. Letter 1211; 2005). Категория С во время беременности. XX Микафунгина Микамин флакон внутривенно 50-100 мг. FDA одобрено для лечения кандидоза пищевода и профилактики инвазивных кандидозных инфекций Candida у пациентов, прошедших трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток (The Med. Letter 1211; 2005). Дозировка 50 мг для профилактики и 150 мг/ сутки для лечения назначается один раз в день в течении часа. В целом хорошо переносится (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Эффективность аналогична эффективности флуконазола, капсофунгина и липосомального амфотерицина B (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Анидулафунгин Экалта флакон внутривенно 100мг. Ингибирует синтез грибковой стенки. Полезен при инвазивном кандидозе, эффективность которого равна действию флуконазола (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Доза 50 мг/сутки. В целом хорошо переносится (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).
Аллиламины
К ним относится Нафтифин Суадиан, крем, гель 1% и Тербинафин Ламизил таблетки 250 мг, спрей, кожный раствор и крем 1%, который препятствует синтезу эргостерола и оказывает фунгицидное действие. Показано при микозе кожи. Дозировка 250 мг/сутки в течение 12 недель для ногтей на ногах и 6 недель для ногтей на руках с успехом в 70% случаев (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005); можно также применять в дозах 500 мг/сутки в течение 1 недели/месяца в течение 3-4 месяцев. Абсорбция не зависит от
60. Микоз
837
пищи, но замедляет опорожнение желудка (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты (хорошо переносимые): кишечные расстройства (5%), изменения вкусов, зуд, сыпь, головная боль, риск тяжелых кожных реакций, повышение уровня трансаминаз (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Ингибитор CYP2D6. Эффективность составляет 75% для непрерывной терапии и 50% для циклической терапии. Активные на Candida и Aspergillus, они являются лучшими при онихомикозе. Для местного применения 1-2 раза в день.
3. ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ МИКОЗ Эффективность местных средств при поверхностных грибковых инфекциях зависит не только от типа поражения и механизма действия препарата, но и от вязкости, гидрофобности и кислотности препарата. Вне зависимости от рецептуры, проникновение местных препаратов в гиперкератозные очаги часто низкое, а удаление части инфицированного кератина иногда полезно.Напоминаем, что мазь показана при инфекциях безволосых участков, эмульсии для мацерированных участков и лосьон для волосистых участков. Мазь непрактична и слишком окклюзионна для мацерированных или бороздчатых интертригинозных поражений. Порошок обычно ограничивается стопами, влажными поражениями паховой области и другими интертригинозными участками. Азолы обладают широким противогрибковым спектром, способным воздействовать на все патогенные грибы для человека, в том числе действуют на некоторые грамположительные микроорганизмы и на трихомонады. Они эффективны более чем в 80% случаев (95% в случае дерматомикоза туловища) и предпочтительнее по своей эффективности по сравнению с тиокарбамидом. Хорошая переносимость. zz Эконазол Певарил крем, крем вагинальный, вагинальные свечи 50-150 мг, раствро гинек., спрей, порошок, молочко. Принимать 2 раза в день (The Med. Letter 1185; 2004). zz Клотримазол Канестен крем 1%, крем вагинальный 2%, вагинальные свечки, лосьон 1%, спрей 1%. 2-3 раза в день. Токсичность препятствует системному использованию (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Миконазол Дактарин капсулы вагинальные 0,4-1,2 г, свечки вагинальные 100 мг, крем 2%, крем вагинальный 2%, пероральный гель 2 % мыло для интимных зон. Применять 1-2 раза в день. Показано при дерматофитных инфекциях, таких как эпидермофития стопы и кандидозный вагинит с риском кровотечения при терапии дикумаролом . Абсорбция по пероральном приеме составляет 25%, поэтому таблетки действуют только местно. Он не должен ассоциироваться с амфотерицином, поскольку является антагонистическим. zz В предыдущем пункте рассматриваются Кетоконазол, Флуконазол и Итраконазол. zz Сертаконазол Сертадерм крем 2%, Сертадие вагинальные свечки 300 мг. Принимать 2 раза в день в течение 4 недель zz В дополнение к упомянутым выше препаратам, в последние несколько лет были предложены новые, обычно характеризующиеся более длительным пребыванием на коже ,например бифоназол (Бифазол крем, лосьон, 1%), Изоконазол (Абимоно вагин. свечки 600 мг, кр вагин 1%, крем ваг. 1%, крем 1% раствор), Фентиконазол
838
60. Микоз
(Ломексин крем, раствор, pol 2%, крем вагинальный 2%, вагинальные свечки 200 мг), тиоконазол (Тросид pol, , раствор, крем вагинальный 2%, вагинальные свечки 100 мг, крем дерм 1%, пена, раствор для ногтей) Луликоназол Люзу крем 1%. zz Нистатин Микостатин 150 мг, суспензия. Неактивен против микробов, но способен подавлять многие грибы, особенно активные при кандидозе. Он действует только на местном уровне, так как не всасывается. В случае стоматита, конфеты следует рассасывать во рту, а не принимать внутрь. Побочные эффекты: тошнота и рвота (редко). Образует необратимую связь со стерольными группами грибковой мембраны. Показания к применению: оральный и вагинальный кандидоз. Размер порции: 0,5-1 миллион три раза в день, до 2-х дней после разрешения. zz Производные тиокарбамата. В сегодняшние дни употребляется меньше. Неактивен в отношении кандиды, но активен на других дерматофитах. Используется в случае дерматофитии туловища, паховой области, бороды, волосистой части головы,эпидермофитии стоп, отрубевидном лишае и онихомикозе: 2-3 приема в день. zz Циклопирокс Дафнегин крем вагинальный 1%, вагинальные свечки 100 мг,, Батрафен широкого спектра, включая грибы, дрожжи, бактерии, иногда более эффективный, чем Clotrimazole и Miconazole (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дерматологическое и гинекологическое применение. 2-3 раза в день. zz Тербинафин Ламисил (см. выше)
Протокол лечения различных форм дерматомикоза
Если речь идет о волосах или ногтях, предпочтительнее выбрать Гризеофульвина, так как местные препараты могут быть труднодоступными в этих областей. Терапию следует продлить на 1-2 месяца, если поражена только кожа, на 3-12 месяцев, если поражены также волосы и/или ногти. Лечение продолжается до 2 месяцев после того, как результать посева стал отрицательным (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). В случае дерматомикоза туловища,паха и стоп, обычно бывает достаточно местного лечения. (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Если реакция на Гризеофульвин является неудовлетворительным, используются флуконазол, итраконазол или тербинафин. XX Tinea corporis: обычно эффективные имидазолы для местного применения или тербинафин в дозе 250 мг/сутки в течение месяца, который, по-видимому дает более быстрый ответ (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). В распространенных формах полезен гризеофульвин, флуконазол и итраконазол в дозировках 200 мг/сутки системно. XX Tinea cruris: Крем Тербинафина 1 раз в день в неделю излечивает 80% случаев. В системной форме Тербинафин 250 мг/сутки или Итраконазол 200 мг/сутки или Гризофульвин 250-500 мг/сутки будут использоваться в течение 1-2 недель (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Tinea capitis: Гризеофульвин 0,5-1 г/день в течение 8 недель и более. Можно ассоциировать местные антигрибковые средства и каждые 10 дней брить волосы. Используйте Итраконазол или Флуконазол в течение 6-8 недель.
60. Микоз
839
XX Эпидермофития стоп или микоз: не допускайте попадания влаги и тепла. Имидазол для местного применения или бутенафин 1-2 раза в день в течение 2-4 недель или Тербинафин 250 мг/день в течение 2-4 недель, который, по-видимому,обеспечивает заживление так же часто, как имидазол, но в более короткие сроки, также доступен в виде раствора Ламизил для однократного применения на обеих стопах с результатами через неделю. Гризеофульвин 0,5-1 г/сутки предназначен для тяжелых или рефрактерных случаев. XX Гризеофульвин, Итраконазол или Тербинафин. XX Опоясывающий лишай или онихомикоз требует системной терапии; Гризеофульвин 0,5-1 г/день в течение 6-9 месяцев, 12-18 месяцев для ногтей на ногах имеет меньшую эффективность и более частые рецидивы, чем другие препараты (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Тербинафин в дозах 250 мг/сутки в течение 6 недель (12-16 недель для ногтей на ногах) эффективен в 70-80% случаев с заживлением в 30-50% случаев в течение года (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует избегать при острых или хронических заболеваний печени, мониторинг функции печени рекомендуется проводить каждые 4-6 недель (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Он эффективнее, чем Итраконазол. Итраконазол используют в дозах 200 мг/сутки в течение 6-12 недель или в ежемесячных дозах 400 мг в течение 7 дней в месяц в течение 2-3 месяцев (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Флуконазол 150-450 мг/сутки один раз в неделю в течение 6 месяцев, даже если он не лицензирован для лечения онихомикоза, считается допустимым препаратом третьего уровня. Излечивается в 60-70% случаев. Местная терапия может применяться при поражении 50% дистальной ногтевой пластины, без поражения матрикса, при поражении 3-4 ногтей, при латеральном и дистальном подногтевом начале и при поверхностном белом онихомикозе или при противопоказаниях к пероральной терапии (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Аморольфин Лоцетар 5%, с фунгицидной и фунгистатической активностью, подходит Таблица 60.3.1. Препарат Толнафтат Сульфид селена Цинковый пиритион Нистатин Амфотерицин B Натамицин Гризеофульвин Толциклат Циклопироксаламин Клотримазол Миконазол Эконазол Сертаконазол Кетоконазол Изоконазол Бифоназол Тиоконазол Фентиконазол
Спектр действия основных местных антигрибковых препаратов Дерматофиты
Кандида
Питироспорум овальный
+
+ + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + +
+ +
+ + + + + + + + + + +
840
60. Микоз
для умеренных форм, 1-2 применения в неделю в течение 6-12 месяцев. Циклопирокс Ниогермокс 8%,, с антигрибковой активностью; наносить один раз в день в течение 24 недель на ногти и 48 недель на ногти на ногах. Другими препаратами, которые можно использовать, являются 28% раствор тиоконазола, 10% раствор эфинаколазола, который наносится один раз в день в течение 48 недель (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Недавно одобренный в США Таваборол, Керидин, 5% раствор для местного лечения онихомикоза ногтей, вызванного Trychophyton rubrum или Trychophyton mentagrophytes. Это первый противогрибковый препарат на основе оксаборола, одобренный для данного показания. Дозировка: 1 применение 24 часа в сутки в течение 48 недель. Побочные эффекты вросший ногтоть (2,5%) и реакции в месте применения, включая отшелушивание (2,7%), эритему (1,6%) и дерматит (1,3%) (The Med. Letter 1461; 2015). FDA одобрило несколько короткоимпульсных лазерных систем (The Med. Letter 1410; 2013). Эти системы в среднем практичнее, возможно, безопаснее, но дороже, чем противомикробные препараты (The Med. Letter 1410; 2013).
ПРОСТЕЙШИЕ ИНФЕКЦИИ
61
1. МАЛЯРИЯ Для подробного изучения Whitty, BMJ 346, f2900; 2013; Клинические аспекты 61.1.1 Crawley, Lancet 375, 1468; 2010 CDC http://com4pub.com/qr/?id=400 Болезнь большой важности, кажWHO http://com4pub.com/qr/?id=401 дый год 200-500 миллионы людей инфицированы, 4-6 миллионов в тяжелой форме, и 500 000 умирают (Gibbs, Current Therapy 2018). Это влияет на 30 000 путешественников в год. Это первая причина госпитализации по возвращении из тропиков, особенно из Юго-Восточной Азии и Карибского бассейна. Диагноз следует рассматривать во всех случаях повышения температуры у потенциально зараженных людей за последние 2-3 года, хотя в 95% случаев симптомы развиваются в течение 6 недель. Почти все пациенты поддаются адекватному лечению. 90% инфекций Plasmodium phalciparum заражены в Южной Африке, особенно на западе (Hill, NEJM 354, 115; 2006), где происходит более 90% случаев смерти от малярии, в основном детей в возрасте до 5 лет (Coyle, Current Therapy 2004),которые в большинстве случаев устойчивы к хлорохину. Инфекции Plasmodium vivax заражаются в 70% случаев в Азии и Латинской Америке, и только у 50% симптомы начинают проявлятся в течение месяца (Ryan, NEJM 347, 505; 2002). Инфекции Phalciparum и vivax в совокупности составляют более 90% случаев во всем мире (Arguin, Current Therapy 2009). От a vivax, ovale e knowlesi < 10%. Инкубация (более длительная, если проводится химиопрофилактика) составляет для Plasmodium vivax 12-17 дней, для phalciparum 9-14 дней, для ovale 16-18 дней и для малярии 18-40 дней (Shah, Current Therapy 2006).
Нефармакологическая профилактика
Самки комаров-анофелес, вызывающие это заболевание, почти никогда не встречаются на высоте более 1500 метров. Полезные советы, как избежать укусов комаров: XX Инсектициды, такие как Перметринникс (используется при педикулезе) (см. гл. 89), который является скорее контактным инсектицидом, чем репеллентом (The Med. Letter 1223; 2006). В США он используется в качестве спрея Дуранона, который можно распылять в спальне на закате (подождите не менее 30 минут после распыления), на одежду, противомоскитные сетки, шторы и спальные мешки.Он не имеет запаха, не оставляет пятен, устойчив к воздействию света, тепла, выдерживает до 20 стирок и более 6 месяцев. К клещам активнее, чем DEET. XX Репелленты для кожи: наиболее эффективными и долговечными являются средства на основе диэтилметатоуламиде или Диэтилтолуамид (DEET) Аnti-Brumm 30% формула Jungle отпугивает большое количество комаров, личинок клещей, клещей, блох и мух, но не ос и пчел (The Med. Letter 1399; 2012). Концентрации >50% не обеспечивают лучшей защиты (The Med.
842
61. Простейшие инфекции
Letter 1399; 2012) и не рекомендуются (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Равномерно наносить средство на все открытые части кожы кроме лица, особенно рано утром и вечером, а также в дневное время, если комары присутствуют. Продукт всасывается на 10-15% и сообщалось о локальных и общих реакциях, особенно после больших и повторных введений, которое, однако, следует проводить каждые 6-8 часов (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Не наносить на раны или раздраженную кожу. Он может уменьшить эффект солнцезащитных кремов и поэтому должен применяться после них (Chary, Current Therapy 2010). Может применяться во 2-м и 3-м триместрах беременности (The Med. Letter 1399; 2012), во время грудного вскармливания, а также у детей старше 2 месяцев. Аккуратно накройте подвергающегося воздействию кожу ребенка, за исключением лица и мягко смойте репеллентные остатки перед сном (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Может повредить пластиковую оправу очков и синтетические волокна (The Med. Letter 1399; 2012). Формы длительного действия такие как Ultrathon ,они защищаюt в течение 6-12 часов (The Med. Letter 1399; 2012). Недавно появились спреи Picaridine (KBR Клинические 3023) или Icaridine в виде спрея или каранаспекты 61.1.2 даша 10% Аутан Джонсон (голубого цвета) и 20% Aутан актив. В отличие от DEET, он не имеет запаха, нежирный, менее раздражает кожу и не повреждает пластик или ткани (The Med. Letter 1399; 2012); вероятно, он предназначен для его замены. JAMA Эффективность до 8 часов (The Med. Letter http://com4pub.com/ 1223; 2006). Более высокие концентрации qr/?id=402 обычно обеспечивают длительную защиту. IR3535 доступен в концентрациях от 7,5-20% в сочетании с солнцезащитными средствами (Тhe Med. Letter 1399; 2012). Помните, что солнцезащитный крем следует наносить чаще, чем репеллент (The Med. Letter 1399; 2012). Концентрации 10% кажутся более эффективными (The Med. Letter 1399; 2012). Масло эвкалипта, во всем многообразии эвкалиптов “Eucalyptus citriodora”, содержащее цитриодиол(OLE;п-ментан -3,8-диол), защищает до 6ч (The Med. Letter 1399; 2012) не рекомендуется в <3лет (The Med. Letter 1399; 2012). 2-undecanone является относительно новым средством от насекомых,которое первоначально было получено из диких растений томата,Синтетическая версия коммерчески доступна в виде спрея BioUD с концентрацией 7,75 %.Опубликованные данные об эффективности ограничены,Согласно листовке продукта спрей отпугивает комаров на срок до пяти часов и клещей на срок до двух часов.В лабораторных исследованиях эффективность была сопоставима с концентрациями 7-15 % ДЭТА,Его можно наносить на кожу,одежду и наружное снаряжение (The Med. Leter 14;2021)Nootkatone разработанный CDC представляет собой природное соединение,содержащееся в грейпфруте и желтем кедре Аляски (The Med. Leter 14;2021).Он отпугивает и убивает клещей и комаров и недавно был зарегистрирован Агенством по охране окружающей среды как биопестицид для использования в инсектицидах и средствах от насекомых Другие репелленты: эвкалиптовое масло как обычный сорт Eucalyptus globulus,действу длительностью до 4 часов, но менее
61. Простейшие инфекции
843
Нет малярии Отсутствие стойкости к хлору Устойчивость к хлору Устойчивость к хлорохину и мефлохину
эффективный, чем другие сорта. Популярная, но неэффективная профилактика: гомеопатическая профилактика, дрожжи, чеснок, экстракт пивоваренных дрожжей, витамин В12, натуральные репелленты, такие как масло Лимонграсса (продолжительность 30-60 мин) с периодом полураспада, слишком коротким для того, чтобы его можно было использовать (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008) (The Med. Letter 1399; 2012), и не обеспечивают адекватную защиту от укусов и болезней (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Ультразвуковые излучатели, кондиционеры, диспенсеры электрических инсектицидов и катушки с пиретрумом (коттеры) снижают количество комаров в помещении (Dardick, Current Therapy 2006). XX Используйте противомоскитные сетки, особенно если вы спите в комнатах без кондиционера или надкроватные сетки, избегайте нахождения на улице на рассвете или после заката (когда комары очень активны), прикрывайте руки и ноги рубашками светлых тонов с длинными рукавами, длинными брюками, носками и туфлями, избегайте духов и одеколона, используйте чистые простыни
Фармакологическая профилактика
Подробнее о препаратах см. ниже. В дополнение к вышеупомянутым мерам гигиены, которые необходимы, поскольку они снижают риск заболевания на 97%, следует применять лекарственную профилактику, даже если она не является 100% эффективной. Менее 20% лиц, совершающих заразившихся малярией,получали надлежащую медикаментозную профилактику. Профилактика необходима также тогда, когда раньше существовала малярия, поскольку вы можете заразиться ею заново. Именно малярия убивает, а не лекарственная профилактика. Изучается вакцина (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Такие стратегии, как не проведение профилактических мероприятий, а начало приема противомалярийных препаратов в случае повышения температуры “Stand by treatment” не рекомендуются (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Детям и беременным женщинам даже если поездки в зоны риска не рекомендуются (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008), можно безопасно использовать хлорохин, мефлохин (2-3-й триместр) и прогуанил; следущюшие не рекомендованы-малорон, примахин, тетрациклин < 9 лет и мефлохин < 5 кг. Большинство лекарств могут попасть в грудное молоко, но их количество не защищает (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008).
844
61. Простейшие инфекции
zz Чувствительные к хлорохину участки
Первый выбор составляет 300 мг Хлорохина в неделю (вес < 50 кг: 5 мг/кг/нед) (Gibbs, current therapy 2018). Некоторые рекомендуют двойные дозировки в течение первых 3-4 недель для более высоких концентраций крови. Профилактику следует начинать за одну-две недели до отъезда, продолжать в течение всего пребывания и до 4 недель после возвращения из эндемических районов, поскольку действие в основном происходит на эритроцитарные формы, которые могут появиться через 2-4 недели после укуса (Arguin, Current Therapy 2009). Чтобы уменьшить побочные эффекты, еженедельную дозу можно вводить в 2-х дозах (Patel, Current Therapy 2005). Хлорохин также может применяться во время беременности и рекомендован детям 5 мг/кг/нед до максимальной концентрации 300 мг. Может использоваться в течение периода до 5 лет. Также доступен гидроксихлорохин сульфат 400 г соли/нед 6,5 мг/кг (Chary, Current Therapy 2010). Пациенты, которые не переносят Хлорохин, могут использовать мефлохин Лариам (по некоторым данным даже по первому выбору) (см. ниже) или Маларон или Доксициклин. Не показан галофрантин из-за неравномерного всасывания, фансидар из-за смертельных реакций, амодиахин из-за токсичности для костного мозга и печени, пириметамин из-за широко распространенной устойчивости как phalciparum, так и к vivax, артемезин и производные из-за короткого периода полураспада не показаны, прогуанил из-за частой нещффективности монотерапии и хинин из-за токсичности. zz устойчивые участки к Мефлохину Показан доксициклин или Атоваквон/Прогуанил, а в отдельных случаях - Примахин (Chary, Current Therapy 2010). zz Хлорохинустойчивые зоны 1) Атоваквон-Прогуанил Маларон. Дозировка 1 таб/день во время еды, начиная с 1 или 2 дней до 7 дней после возвращения (Gibbs, current therapy 2018), срок пребывания не должен превышать 28 дней. Для жителей эндемичных районов (полуиммунные субъекты) безопасность и эффективность применения Маларона были продемонстрированы в течение 12 недель. Он так же эффективен, как мефлохин, но более переносим(Med. Letter 1223; 2006). 2) Мефлохин Лариам, эффективен более чем в 90% случаев: 250 мг (1 таб/неделя), начиная с недели до , хотя некоторые рекомендуют 3 недели для проверки на наличие побочных эффектов. (Chary, Current Therapy 2010) и до 4 недель после возвращения. (Gibbs, current therapy 2018). Обычно выполняется лечение не более одного года (см. выше). 3) Доксициклин Бассадо 100 мг/сутки детям, в отдельных случаях 2 мг/кг/сутки начиная за 2 дня до и продолжая до 4 недель после (Gibbs, current therapy 2018). Полезно в случаях, когда Таблица 61.1.1 Детская дозировка вышеуказанные препараты Маларона для профилактики. не могут быть использованы. (Chary, Current Therapy 2010) Вызывает кишечные расстрой5-8 кг 1/2 таб для детей ства и фотосенсибилизацию, 9-10 кг 3/4 таб для детей противопоказаны <8 лет и во 11-20 кг 1 таб для детей время беременности (Gibbs, 21-30 кг 2 таб для детей current therapy 2018). Это наи3 таб для детей 31-40 кг 1 таб для взрослых ≥ 41 кг более экономичное решение (Chary, Current Therapy 2010). NB < 10 кг используется только в отдельных случаях.
61. Простейшие инфекции
845
4) Прогуанил 200 мг/сутки Таблица 61.1.2 Детская дозировка (дети 3 мг/кг) + еженедельМефлохина для профилактики ная доза Хлорохина от 1-2 (Chary, Current Therapy 2010) дней до и 4 недели после ≤ 5 кг off label 5 мг/кг/нед (Patel, Current Therapy 2005). ≤ 9 кг 5 мг/кг/кг/нед Безопасная схема во время 11-19 кг 1/4 таб/нед беременности и у детей < 1 20-30 кг 1/2 таб/нед года, но менее эффективна 31-45 кг 3/4 таб/нед 1 таб//нед (Akinyanju, Current Therapy ≥ 46 кг 2005). Может использоваться в течение периода до 5 лет. 5) Примахин 30 мг (детям 0,6 мг/кг)/сутки, начиная с 1-2 дней до отъезда в эндемическую область, до 7 дней после возвращения (Chary, Current Therapy 2010). Редко используются и зарезервированы для пациентов, которые не переносят другие препараты (Chary, Current Therapy 2010). Полезно для постпрофилактики (см. ниже).
Противомалярийные препараты
zz Первичные тканевые шизонтициды разрушают шизонты в
доэритроцитарной фазе, например, Примихин. Они полезны для профилактики рецидивов, в частности от vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009). zz Шизонтициды крови разрушают шизонты и мерозоиты в эритроцитах, например, хинин, хинидин, хлорохин, амодиахин, галофрантин, мефлохин, артемизин, пириметамин и прогуанил. Важен при остром лечении. zz Гаметоциды не влияют на реакцию пациента, но предотвращают заражение комарами, разрушая гаметоциты крови, например, Примахин, Артемизин, Хлорохин. zz Споронтоциды, поглощаемые кровью человека-хозяина, предотвращают спорогонии и размножения паразитов у комаров, например, пириметамин, прогуанил. zz Гипноциты Примахин действует на гипнозоиты и поэтому полезен при терминальной профилактике (см. ниже). Хлорохин и Амодиахин эффективны против эритроцитарных форм всех 4-х типов. Они подавляют метаболизм гемоглобина паразитами. Они не действуют на экзоэритроцитарные формы. Штаммы плазмодиум фальципарум в настоящее время более устойчивы к воздействию Хлорохина и должны быть пролечены альтернативными препаратами (см. ниже). 1) Примахин таб 75 мг (45 мг основного вещества) (галеновое вещество). Шизонтицид и Гамэтоцит. Его профилактическая эффективность составляет 85-95% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005), но недавно он стал вторым выбором (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Показано в терминальной профилактике, т.е. по возвращении, у лиц высокого риска, таких как те, кто подвергался воздействию в течение длительного времени (> 1 месяц) или длительное пребывание в районах, характерных для P. vivax и P. ovale или не проходил регулярную профилактику (Gibbs, Current Therapy 2018). По возвращении из зон риска следует принимать в течение 14 дней в дозе основного вещества 30 мг/сутки во время еды (Chary, Current Therapy 2010), детям 0,6 мг/кг/сутки. Фактически, это единственное действующее вещество при печеночных формах плазмодиум вивакса и овала, которые обычно вызывают рецидивы (Chary, Current Therapy 2010). Он обладает почти полным
846
61. Простейшие инфекции
кишечным всасыванием, не оказывает действия на эритроциты (см. выше), поэтому его следует ассоциировать с препаратами, активными в крови. Это одно из наиболее эффективных лекарств для предотвращения рецидивов и достижения радикального заживления (Patel, Current Therapy 2005). Побочные эффекты (как правило, хорошо переносимые): индивидуальная непереносимость, гемолиз, тошнота, головная боль, нарушения зрения, зуд, спазмы в животе, увеличение метаглобина (Arguin, Current Therapy 2009). Меры предосторожности или противопоказания: У пациентов с ревматоидным артритом или дефицитом дегидрогеназы G-6P (уровни G6PD всегда должны проверяться из-за риска гемолиза перед началом лечения) (Gibbs, Current Therapy 2018). Противопоказан при беременности, кормлении грудью и при аутоиммунных заболеваниях (Chary, Current Therapy 2010). Он не должен ассоциироваться с миелотоксичными препаратами и хинином. 2) Тафенохин Этахин - это новый препарат, аналогичный Примахину, но более мощный, менее токсичный и с более медленной ликвидацией, требует только одного приема в неделю (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) или ежемесячно и переносимый теми людьми, у кого дефицит G6PD (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 3) Сульфат хинина таб 250 мг (галеновый). Области сопротивления: Юго-Восточная Азия (Coyle, Current Therapy 2004). В связи с токсичностью препарата его применение ограничивается случаями плазмодиум фальципарум, устойчивых к хлорохину. 121 мг соли эквивалентно 100 мг основного вещества. Хорошее пероральное всасывание, назначается во время еды или сразу после приема пищи из-за раздражающего действия (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Внутривенный путь предназначен для наиболее серьезных случаев (рвота, кома). Дозировка перорально 650 мг соли / 8ч (для детей 10 мг/кг/8ч) в течение 3-7 дней. Внутривенно 20 мг/кг в течение 4 ч, затем 10 мг/кг/8 ч до снятия жара. Противопоказания: повышенная чувствительность, дефицит G-6P-дегидрогеназы, беременность. Он эффективно контролирует острый приступ, но не в состоянии искоренить инфекцию, поэтому он связывается с пириметамином, сульфадоксином или доксициклином или клиндамицином (Arguin, Current Therapy 2009). Неполезно для профилактики. Побочные эффекты: неприятный вкус, шум в ушах, легкая глухота, тошнота, головокружение, рвота, дисфория), гематологические изменения (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), бронхоспазм, лихорадка, головная боль и вследствие гипогликемии (часто), спутанность сознания вплоть до комы , гипотония и аритмия с удлинением интервала QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) вероятность побочных эффектов увеличивается с увеличением продолжительности терапии (Arguin, Current Therapy 2009) 4) Хинные алкалоиды Они очень эффективны и активны на фазе крови всех форм (Coyle, Current Therapy 2004): XX Хинидин глюконат Изомер хинина, применяемый в самых тяжелых формах, эффективен так же, как и хинин, обладает хорошей переносимостью, но оказывает влияние на сердце (см. главу 12). Дозируйте 10 мг соли/кг в течение 1-2 ч, а затем 0,02 мг/кг/мин в течение ≥ 24 ч или до тех пор, пока не станет возможным прием перорально или пока плотность паразитов не составит < 1% (Arguin, Current Therapy 2009). Нагрузочной дозы можно избежать при предыдущем лечении Мефлохином (< 12ч) или Хинином
61. Простейшие инфекции
847
(< 48ч) (Arguin, Current Therapy 2009). Риск гипогликемии вследствие выделения инсулина, особенно в первые 24 часа от начала терапии (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Хлорохин фосфат Хлорохин 250 мг (150 мг основного вещества) и Гидроксихлорохин сульфат. Быстрый шизонтицид в фазе крови. Активный как хинин, но безопаснее и проще в использован. Для уменьшения побочных эффектов препарат можно вводить в нескольких дозах или вместе с пищей. Сульфат хлорохина одобрен только для лечения, а хлорохинфосфат также одобрен для профилактики (Arguin, Current Therapy 2009). Это препарат выбора при Plasmodium vivax, ovalе, малярии и Plasmodium phalciparum , потому что он обладает хорошей переносимостью, является наиболее эффективным и экономичным, имеет быстрое (1-2 часа) и полное поглощение в кишечнике (Gerrish, NEJM 353, 420; 2005). Поскольку он не действует на печеночном уровне, он не предотвращает рецидивов и, следовательно, следует связать с Примахином (Coyle, Current Therapy 2004). Прием после приема пищи може уменьшить побочные эффекты (в 25% случаев): головную боль, зуд (особенно у чернокожих), анорексию,, цветное зрение, крапивницу, кишечные заболевания и очень редко психоз и судороги (Arguin, Current Therapy 2009). Противопоказания: эпилепсия (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Осторожность при гепатопатиях и алкоголизме (Dardick, Current Therapy 2006). Длительная терапия может привести к глазной токсичности (оптический неврит в настоящее время редко встречается в применяемых дозах) и костномозговой токсичности, может усугубить псориаз (Gibbs, current therapy 2018). Офтальмологическое обследование рекомендованно после 5 лет лечения (Arguin, Current Therapy 2009). Дозировка у детей 10 мг/кг, затем 5 мг/кг после 6-24-48 ч (Gibbs, current therapy 2018). У взрослых 600 мг и 300 мг после 6-24-48 ч (Gibbs, current therapy 2018). Профилактическая дозировка 2 таб/нед (для детей 5 мг/кг/нед). Не связывайте антациды, чтобы не влиять на всасывание. Не противопоказано беременным и детям (Gibbs, current therapy 2018). В тяжелых случаях, при рвоте или диарее, требующих парентеральной терапии, предпочтительно применять хинин, хинидин и производные артемизина, но если их нет, хлорохин может быть использован в дозах 20 мг/кг для введения в течение 2-4 часа и 10 мг/кг/8ч 3 раза. Риск развития гипотензии и AV блокады(Coyle, Current Therapy 2004). Если это невозможно, введите подкожно или внутримышечно. Передозировка может вызвать остановку сердца и остановку дыхания в течение 1-3 часов, дозировки > 2,5-3 г у взрослых и >30-50 мг/кг у детей могут быть смертельными (Arguin, Current Therapy 2009). Он обладает иммуносупрессивными свойствами, может препятствовать вакцинации от бешенства, но не вакцине от желтой лихорадки (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 5) Амодиахин. Побочные эффекты аналогичны предыдущим, но из-за высокого риска агранулоцитоза он больше не рекомендуется. 6) Мефлохин Лариам капсулы 250 мг. Препарат, используемый для профилактики и успешно применяемый в терапии, в разовой дозе, для всех видов плазмодиум, в том числе устойчивые к хлорхину, в фазе крови (Gibbs, current therapy 2018). Он не активен на гаметоцитах или в печеночной фазе вивакса или овале(Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хорошо переносится при острой почечной недостаточности, желтухе, дефиците 6-P дегидрогеназы глюкозы
848
61. Простейшие инфекции
и талассемии. Благодаря очень высокой частоте заживления в случаях, устойчивых к воздействию хлорохина, он представляет собой одно из самых больших достижений в послевоенной антималярийной терапии. Для снижения риска развития резистентности (по сообщениям из Таиланда, Камбоджи, Таиланда, Бирмы и тропической Африки) мы рекомендуем в терапии использовать пириметамин, сулфадоксин и артезумат (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Patel, Current Therapy 2005). У него длительный период полураспада, 17 дней. Незначительные, мимолетные и хлорохиноподобные побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, диарея, нарушения сна, яркие сны, беспокойство, конвульсии, психоз в одном из 15 000 случаев в профилактических целях и в одном из 100 случаев в терапии, головокружение, брадикардия. Не рекомендуется для персонала самолетов, для лиц, страдающих психическими расстройствами, эпилепсией или судорогами или нарушениями сердечной проводимости и у детей < 15 кг (Gibbs, current therapy 2018). Не рекомендуется связь с сердечными гликозидами, β-блокаторами, Хинидином, Галофрантином, Хининами, Тетрациклинами и Ампициллином, увеличивают концентрацию в крови с риском удлинения интервала QT (The Med. Letter 1233; 2006) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его следует принимать со стаканом воды, а не на пустой желудок (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Безопасность во время беременности спорна; по мнению некоторых, она безопасна во 2 и 3 триместрах беременности и, возможно, даже в 1-м (Arguin, Current Therapy 2009), в то время как другие советуют не применять ее в последние три месяца до зачатия. Не связывать с хинином, хинидином, хлорохином или галфорантином или предварительно не менее чем за 12 часов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Из-за неврологических побочных эффектов при лечении неосложненных случаев является вторым выбором (Gibbs, current therapy 2018). Дозировка в терапии в мг соли: детям 15 мг/кг перорально, взрослым 750 мг+500 мг через 6-12 ч (Arguin, Current Therapy 2009). Показано в легких или умеренных случаях, в наиболее серьезных случаях предпочтительнее употреблять другие препараты. В профилактических целях предпочтение отдается 250 мг/ неделю, начиная за неделю до отъезда и через 4 недели после возвращения (Gibbs, current therapy 2018). Дозировка для детей: < 15 кг 5 мг/кг/нед, 15-19 кг 1/4 таб/нед, 20-30 кг 1/2 таб/нед, 31-45 кг 3/4 таб/нед, > 45 кг 1 таб/нед (Dardick, Current Therapy 2006). Поскольку большинство реакций (75%) происходит в течение третьей недели, некоторые рекомендуют начать первое лечение за 3 недели до отъезда. Обычно это не продолжается более одного года; для длительных периодов требуются проверки печени и офтальмологические проверки (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). 7) Прогуанил Палудрин капсулы 100 мг. Ингибитор фермента дигидрофолат-редуктазы, действует на уровне печеночной фазы инфекции. Он особенно полезен в профилактике, особенно во время беременности и у детей, когда тетрациклины и Мефлохин не могут использоваться в сочетании с хлорохином, но и в этом случае большая проблема заключается в устойчивости. Используется не отдельно, а совместно с Атоваквоном или Хлорохином. Это один из наиболее переносимых противомалярийных препаратов (поскольку противопоказаниями является
61. Простейшие инфекции
849
только печеночная и почечная недостаточность), но его недостатком является необходимость ежедневного приема 200 мг, быстрое развитие резистентности и меньшая эффективность по сравнению с Мефлохином. Побочные эффекты: язвы полости рта, кишечные заболевания, головные боли, алопеция и мегалобластическая анемия у нефропатов. 8) Атоваквон Велвон сиропы 750 мг/5 мл (см. гл. 64 п.13) шизонтицид как в эритроцитной, так и экзоэритроцитной фазе, безопасный и эффективный, даже если эго недостаточно для предотвращения рецидивов vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009). Деполяризует митохондрии паразитов и препятствует их электронному переносу (Coyle, Current Therapy 2004). Дозировка в терапии 1 г/6ч в течение 3 дней. Может использоваться в течение 2-го и 3-го месяцев беременности. В одиночку он представляет 30% неудач, поэтому обычно ассоциируется с Прогуанилом Маларон таблетки Атоваквон 250 мг. + Прогуанил 100 мг (62,5 мг таб для детей + 25 мг). Дозировка в терапии: 4 таб/день в 1 или 2 приемах в течение 3 дней (Gibbs, current therapy 2018). Ассоциация хорошо переносится и эффективна в 98% случаев в профилактике против фальципарума и 84% против вивакса, в то время как при терапии в неосложненных случаях она эффективна в 87-100% случаев. (Goldsmith, Current Таблица 61.1.3 Дозировка маларона в Med. Diag. Treat. 2005). детском возрасте ((Arguin, Current Therapy 2009) Побочные эффекты: диарея, язва во рту, тошнота, 5-8 кг 2 таб для детей/день x 3 дня сыпь, головокружение, 9-10 кг 3 таб для детей /день x 3 дня судороги, головные боли, 11-20 кг 1 таб для взрослых/день х 3 дня 2 таб для взрослых/день х 3 дня абдоминальная дилория 21-30 кг 3 таб для взрослых/день х 3 дня и повышенные транса- 31-40 кг 4 таб для взрослых/день х 3 дня миназ, были связаны с ≥ 41 кг синдромом Стивенса Джона (The Med. Letter 1223; 2006) (Chary, Current Therapy 2010). Он более переносимый, чем хлорхин, вызывает меньше психических побочных эффектов, чем Мефлохин, но более дорогой. Прием во время еды увеличивает всасывание и уменьшает побочные эффекты (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он также может быть связан с тетрациклинами, в то время как метоклопрамид и рифампицин снижают его концентрации в крови на 40-50% и поэтому их следует избегать (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: детям < 11 кг для профилактики и < 5 кг для лечения, беременности, кормления грудью и почечной недостаточности (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Gibbs, currentrapy 2018). 9) Алофрантин Халфан таб 500 мг. шизонтицидное средство ко всем четырем типам малярии, но не активен на фазе развития печени или на гаметоцитах (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В терапии он принимается перорально, между приемами пищи, в трех дозах по 500 мг (для детей 8 мг/кг), через 6 часов, для повторения через 1 неделю (Coyle, Current Therapy 2004). Потреблять за 1 час до или 3 часа после еды тат как жиры снижают их всасывание (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Лихорадка проходит через 48 часов, а для очищения организма от паразитов требуется 50-60 часов. Это один из самых последних примеров, но о сопротивлении уже сообщалось. Побочные эффекты: увеличение количества трансаминаз,
850
61. Простейшие инфекции
расстройства кишечника, гемолитическая анемия, кашель, зуд, кардиотоксичность с удлинением интервала QT и фибрилляции желудочков (Coyle, Current Therapy 2004). Противопоказан при беременности и при нарушениях сердечной проводимости, детям, при кормлении грудью и применению мефлохина в профилактических целях, поскольку существует перекрестная резистентность (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Не рекомендуется для самых сложных случаев и для профилактики, в том числе из-за неустойчивого всасывания. 10) Пириметамин таб 25 мг (галеновая кислота). Медленно, но полностью поглощается. Он эффективен против всех видов эритроцитарной малярии, но медленно, поэтому показан не при острых приступах, а в профилактических целях, если нет резистентности. Его использование сегодня уменьшились. Ингибирует синтез ДНК простейших. Также используется в лечении Токсоплазмоза (см. п. 4). 11) Фансидар (Пириметамин 25 мг + Сульфадоксин 500 мг) капс. Определяет последовательную блокировку фолатного метаболизма. Очень эффективен в случае с Plasmodium phalciparum резистентного к хлорохину, но из-за побочных эффектов и устойчивости больше не рекомендуется в профилактике и даже в терапии. Побочные эффекты: тяжелые аллергические реакции (1/10-25 000 смертей): синдром Стивенса Джона, эксфолиативный дерматит, такие реакции подобные сывороточной болезни, гепатит, анемия фолиево-дефицитная анемия, нефротоксичность и нарушения ЦНС. Противопоказано при беременности и почечной недостаточности. Метакельфин таб (Сульфаметопиразин 500 мг + Пириметамин 25 мг). 12) Малоприм таб (Пириметамин 12,5 мг + Дапсон 100 мг) . Эффективность аналогична эффективности Фансидара. Не рекомендуется и может вызвать агранулоцитоз. 13) Доксициклин (см. гл. 19 пар 9). Он обладает очень медленным шизонтицидным действием на все четыре формы крови. Может применяться, в случае кратковременного пребывания, против Plasmodium falciparum, но требует ежедневного применения и представляет опасность вагинального кандидоза, фотосенсибилизации, поэтому ассоциировается с солнцезащитными средствами (Gibbs, Current Therapy 2018). Молоко снижает всасывание. Предназначен для пациентов, которые не переносят Мефлохин или Маларон (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Противопоказан возрасту < 8 лет. Доксициклин: 100 мг/12ч, дети 2,2 мг/кг/12ч в течение 7 дней (Gibbs, Current Therapy 2018). 14) Производные Артемизин Artemisina или Qinghaosu, полученный из лечебного растения Аrtemisia annua , используемой в Китае в качестве жаропонижающего средства в течение 2000 лет, был вновь открыт в 1970-х годах. Из-за короткого периода полураспада он не может использоваться в профилактических целях, а только в терапии и в устойчивых случаях (The Med. Letter 1321; 2009). Гаметоциты и шизонтицид крови активны при всех видах малярии, но не в печеночной фазе (Arguin, Current Therapy 2009). Он эмбриотоксичен и нейротоксичен (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004). Он нерастворим и может применяться только перорально. В наличии имеются два производных (артеметер и артесунат), которые являются одними из самых быстрых противомалярийных препаратов и обладают сопоставимой эффективностью. По эффективности они
61. Простейшие инфекции
851
не имеют преимуществ перед хинином, но, в отличие от хинина, не вызывают гипогликемии, могут применяться при резистентности, но стоят дороже (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Patel, Current Therapy 2005). Сами по себе они требуют 7-дневной терапии, которая может быть короче, чем 3 дня если они связаны,что также снижет любое сопротивление (Gibbs, Current Therapy 2018). Обычно они ассоциируются с Мефлохином, Артесунатом, Люмефантрином или Артеметером. Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): головная боль, желудочно-кишечные расстройства, зуд, жар, сердцебиение,, головокружение, нарушения слуха, нарушения сна и удлинение интервала QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Противопоказано при беременности, особенно в первом триместре (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Чтобы избежать рецидивов, после первоначального лечения Артемизином часто вводят такие препараты, как Алофрантин или тетрациклины (Patel, Current Therapy 2005). XX Артеметер: жирорастворимая, перорально, в/м и ректально. Дозы в/м 3,2 мг/кг и 1,6 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней (Patel, Current Therapy 2005). Комбинация 20 мг таб с 120 мг Люмефрантином Риамет, 4 таб через 8 часов, а затем через каждые 12 часов еще 4 приема (The Med. Letter 1321; 2009) является очень эффективным Действует в 98% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не сочетайте Хинин, галофрантин или препараты, удлиняющие интервал QT и/или с субстратами CYP2D6 . Должны вводиться с жирными продуктами, потому что они липофильны (The Med. Letter 1321; 2009). XX Артесунат:Одобрено EMA (EMA.europa.eu2022) растворимый в воде, принимаемый перорально внутривенно, внутримышечно или ректально. Дозировка 2,4 мг/кг, затем половина дозы через 12 и 24 часа, а затем ежедневно в течение 7 дней. В дозах 4 мг/ кг/сутки в течение 3 суток, добавленные, в тяжелых случаях, к Мефлохину уменьшают отказы, рецидивы и количество носителей. Прямо так же эффективен, как Артеметер и Хинин, но быстрее и дороже (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Из-за легкого введения и незначительных осложнений он особенно полезен для детей, если радикальная терапия не доступна в краткосрочной перспективе (Karunajeewa, JAMA 297 2381; 2007).Артесунат в/в не лечит формы печеночной эпнозойной стадии Plasmodium и,следовательно,не предотвращает рецидивы малярии,вызванной P. ovale или vivax ,сопутствующая терапия противомалярийным средством,таким как 8-аминохинолиновый препарат,необходима для лечения тяжелой малярии,вызванной P. ovale или vivax (Drugs@FDA 2020) XX Деоксоартемизин: один из исследуемых полусинтетических производных, который был бы еще более эффективным. XX Тафенохин Кринтафель КПП 150 мг.Доза;300мг за один прием (Drugs@FDA 2018) Одобрен FDA для радикального лечения (предотвращения рецидивов) малярии,вызванной P. vivax,у пациентов в возрасте 16 лет и старше,получающих соотвествующую противомалярийную терапию острой инфекции вызванной P. vivax (Drugs@FDA 2018) .Он не показан для лечения осрой малярии P. vivax (Drugs@FDA 2018) 15) многообещающие: XX Норфлоксацин и Ципрофлоксацин были бы эффективны, но у них высокий процент рецидивов, поэтому они не являются
852
61. Простейшие инфекции
полезными в профилактике. Может, больше,in vitro чем в естественных условиях. XX Азитромицин Зитромакс в профилактических целях благодаря его эффективности, длительному периоду полураспада и переносимости. XX Клиндамицин Далацин-С действует на все 4 формы шизонтицидов в фазе крови. Связанный с хинином, он использовался при резистентным к хлорохину фальципаруме. Доза: 7 мг/кг/8ч в течение 7 дней перорально или 10 мг/кг/кг + 5 мг/кг/8ч внутривенно (Gibbs, Current Therapy 2018).
Антипротозойная терапия
Появление резистентности требует использования новых препаратов и новых комбинаций. Для эффективной терапии должны быть установлены виды плазмодинов и паразитов. Хлорохин остается предпочтительной терапией для лечения различных форм p. vivax, ovale и malariae (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Если это P. phalciparum или смешанная инфекция, или в случаях, когда ее невозможно определить, следует немедленно госпитализировать и тщательно контролировать пациента , поскольку фальципаровая инфекция может быстро прогрессировать вплоть до летального исхода (Gibbs, Current Therapy 2018). Если пероральный и внутривенный пути не подходят, ректальное введение артесуната может спасти жизни (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Согласно последним сообщениям, vivax, а иногда и ovale и малярия могут принимать более тяжелые формы, чем считалось ранее, и термин “доброкачественный” может вводить в заблуждение. В любом случае госпитализация пациентов с малярией, не связанной с фальципарум, необходима только при наличии признаков тяжелого заболевания или невозможности приема пероральной терапии (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Госпитализация может также потребоваться, когда добраться до соответствующего центра занимает много часов, как это происходит в некоторых слаборазвитых районах. Все пациенты должны проверить свой ответ на терапию через 12-24 часа с образцами крови (Arguin, Current Therapy 2009). Обычно клиническая картина улучшается через 24-48 ч пациент становится афебрильным, при этом паразитемия уменьшается на 75% (в первые 6-12 ч может произойти увеличение); если эти результаты не будут получены, подозревают устойчивость к лечению (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наибольшие трудности при лечении виваксной или овальной малярии связаны с возможностью множественных рецидивов после первого эпизода, часто через год после первоначального инфицирования.Терапия Хлорохином или комбинированная с артемизином эффективна при начальной инфекции, но не действует на гипнозоиты в печени, ответственные за рецидивы. В этом случае Примахин (30 мг/сутки в случае вивакса и 15 мг в случае овала, всего на 14 дней) является единственным препаратом, который может действовать на гипнозоиты и предотвращать или снижать риск рецидива (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Однако данный препарат обладает высокой устойчивостью, что требует более высоких доз и может вызвать гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6 фосфат-дегидрогеназы (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013).
61. Простейшие инфекции
853
1) Все формы, кроме устойчивых к фальципаре и хлорохинрезистентного вивакс. Хлорохин 4 таб (600 мг) + 2 таб (300 мг) после 6-24-48ч достаточен для радикального лечения и профилактики рецидивов, разрушая как тканевые, так и эритроцитарны формы е (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае комы можно использовать внутривенно или хинидин (см. выше). Необходимо связать лечение с доксициклином 200 мг/сутки в течение 7 дней. В наиболее тяжелых формах P. phalciparum (процент зараженых эритроцитов> 5-10%) использовать Хлорохин 5-10 мг/кг в 4ч внутривенно (если неафриканский хинин 20 мг / кг в 4ч внутривенно), повторяемый каждые 8ч, при условии возможности применения п/о. Хлорохин полезен в Центральной и Западной Америке, Панамском канале, Мексике и на Ближнем Востоке (Braun, Current Therapy 2004), хотя в недавние работы не рекомендуют его использовать из-за повышения устойчивости (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 2) Хлорохинрезистентный Плазмодиум фальципарум Его всегда следует лечить комбинацией, по крайней мере, двух препаратов. Наиболее распространенным вариантом является комбинированная терапия с использованием артемизина, сочетание хинина с другими препаратами и атоваквоном-прогуанилом (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Сульфат хинина 650 мг/8ч перорально (дети 10 мг/кг/8ч) в течение 3 дней или 7 дней в Юго-Восточной Азии или Океании (Gibbs, Current Therapy 2018). Он самый популярный, потому что дешевый. Если его использовать в/в, то, учитывая возможность возникновения аритмии, дозы будут составлять 20 мг/кг в течение 4 ч, а затем 10 мг/кг/8ч, по возможности п/о и при паразитемии < 1% (Patel, Current Therapy 2005), проводится мониторинг ЭКГ. Полезные частые проверки уровня глюкозы в крови из-за возможного риска гипогликемии (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Комбинируйте Доксициклин 200 мг и 100 мг/сутки в течение 7 дней или Клиндамицин 900 мг (для детей 10 мг/кг)/8ч в течение 5 дней или Фансидар 3 таб в одной дозе в последний день приема Хинина (Пател, текущая терапия 2005). XX Маларон (см. выше) Атоваквон (15-20 мг/кг/сутки) + Прогуанил (6-8 мг/кг/сутки) взрослых по 4 капс/сутки в течение 3 дней. Нет необходимости связывать лечение с Доксициклином. XX Хинидин глюконат внутривенно 10 мг/кг в течение 1 часа, затем 0,02 мг/кг/мин в течение 3 дней, пока не станет возможным перейти на пероральный прием или пока паразитемия не станет < 1% (Patel, Current Therapy 2005). Он более кардиотоксичен, чем Хинин, но обычно это не проблема. Если по истечении 4-8 часов не произойдет 75% снижения количества паразитов, рекомендуется сменить терапию. Доксициклин 200 мг / день всегда должен быть в ыечение 7 дней или комбинация с Фансидаром или Клиндамицином. XX Артеметер 3,2 мг/кг, затем 1,6 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней (Patel, Current Therapy 2005) или Артемизин в сочетании с Люмефрантином Риамет (см. выше). Более быстрое действие Хинина и Хинидина, особенно полезно при очень высокой паразитемии (Coyle, Current Therapy 2005), может также использоваться в сочетании с Мефлхином (Patel, Current Therapy 2005). XX Мефлохин Лариам 750 мг, затем 500 мг на расстоянии 6-8 ч (Gibbs, Current Therapy 2018) (например, 3 таб + 2 таб) или 1250
854
61. Простейшие инфекции
мг в одной дозе (5 таб). При таком лечении 96% случаев заживают, а сопротивление снижается. Не рекомендуется для лиц с психическими расстройствами или инфицированных в Юго-Восточной Азии из-за высокой вероятности развития резистентности (Shah, Current Therapy 2006). Нет необходимости связывать лечение с Доксициклином. XX Галофрантин Халфан 500 мг (8 мг/кг)/6ч , 3-приема, которые необходимо повторить через неделю. Не предназначен для использования пациентам, прошедшим профилактическое лечение мефлохином (см. выше) (Patel, Current Therapy 2005). XX Клиндамицин Далацин-С 900 мг/8ч в течение 7 дней. XX Хлорпрогуанил 2 мг/кг/сутки + Дапсон 2,5 мг/кг/сутки в течение 3 дней подряд. Применяется у детей в разовой дозе, более эффективен, чем ассоциация Пириметамин 1,25 мг/кг + Сульфадиазин 25 мг/кг (который был первым выбором, в несложных случаях, потому что экономичен) (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). 3) Мультирезистентный Плазмодиум фальципарум XX Артеметер (в три раза дороже хинина) 4 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней эффективнее Хинина или Артезуната ректально (Omari, BMJ 328, 154; 2004). Он может быть связан с Малароном (2 цр/12ч в течение 3 дней) или тетрациклинами (Доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней) или Мефлохином (750 мг с последующей 500 мг) (предпочтительно в Таиланде) или Люмефрантином (см. выше). Последняя ассоциация хорошо переносится, хотя может привести к необратимому нарушению слуха (Kremsner, Lancet 364, 285; 2004). Это дорого, но, в отличие от галофрантина, это не кардиотоксично. Пища, как и в случае с галофрантином, увеличивает поглощение. XX В качестве альтернативы, Артесунат 4 мг/кг/сутки будет использоваться в течение 3 дней в сочетании с Мефлохином 1250 мг или Хлорпрогуанилом (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Артесунат ректально в дозе 10 мг/кг полезен на начальном этапе лечения, у тяжелобольных пациентов, которые не могут принимать препарат перорально (например, из-за рвоты) или при отсутствии парентерального пути (Barnes, Lancet 363, 1598; 2004). 4) Устойчивый к хлорхину Плазмодиум вивакс Мефлохин 750 мг + 500 мг после 12 часов или Алофрантин 500 мг/6ч в 3 дозах или Хинин 650 мг/8ч в 3-7 дней + Доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней или Хлорохин 25 мг/кг в 3 дозах за 48ч в сочетании с Примахином 2,5 мг/кг в 3 дозах за 48ч (Patel, Current Therapy 2005) . Примахин следует принимать в дозе 15 мг/сутки в течение 14 дней в экзоэритроцитарной форме печени для предотвращения рецидивов и достижения радикальных излечений (Patel, Current Therapy 2005).
Беременность и врожденная малярия
В период беременности хлорохин, хинидина и клиндамицин,безопасны, примахин противопоказан из-за опасности гемолиза (Coyle, Current Therapy 2004), Мефлохин кажется безопасным (особенно во 2 и 3 триместрах), но опыт ограничен и для лечения заболевания может быть использован артемизин. Используется только во 2-3 триместре (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). В случае резистентности к хлорохину вивакс, Хинин можно применять в течение 7 дней, а в случае резистентности к хлорохину фальципарум
61. Простейшие инфекции
855
- Хинин+Клиндамицин (Arguin, Current Therapy 2009). Атоваквон/ Прогуанил и тетрациклины не рекомендуются (Patel, Current Therapy 2005). Врожденную малярию новорожденного можно лечить, некоторые авторы рекомендуют лечить, даже если мазок крови отрицательный, избегая при этом препаратов, вредных для детей и препаратов для печеночной фазы, поскольку при врожденной малярии нет печеночной фазы (Arguin, Current Therapy 2009). Детям: Сульфат хинина + Клиндамицин или только АтоваконПрогуанил. Мефлохин как второй выбор (Arguin, Current Therapy 2009).
Симптоматическая терапия и осложнения
Осложнения связаны с типом плазмодия. Конкретное лечение см. в соответствующих главах. Плазмодиум фальципарум XX мозговые судороги и коматозное состояние XX тяжёлая анемия XX не сердечный отек легких XX метаболическая: гипогликемия и ацидоз
XX диарея XX шок XX острая почечная
недостаточность
Плазмодиум вивакс и овале
XX анемия XX разрыв селезенки
Плазмодиум малярие (Plasmodium malariae)
XX иммунокомплексный гломерулонефрит
Симптоматическое лечение рвоты, диареи и т.д. имеет первостепенное значение. Очень важна, в большинстве случаев, регидратационная терапия, проводимая с осторожностью с учетом риска перегрузки и/или отека легких (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В первый день обычно требуется 3-4 литра. Терапия острой почечной недостаточности (см. гл. 53), посттравматических заболеваний легких (см. гл. 36 п.1), анемии (переливание крови при наличии гематокрита <20 или Hb <<1). 7.5), тромбоцитопения, гипогликемия (8% взрослых и 25% детей) (см. главу 67), конвульсии (20% взрослых и 80% детей) (Диазепам внутривенно 0.15 мг/кг ,затем 0.5 мг/кг ректально, см. главу 76), лихорадка (см. кап. 2), гидроэлектролитные изменения (см. гл. 22), рвота (см. гл.. 47 п. 2), граммотрицательный сепсис (см. гл. 59 п.1), разрыв селезенки, отек легких (см. гл. 27), ДВС синдром (см. гл. 51). В наиболее серьезных случаях с целью поддержания паразитемии < 2% была предложена обменная трансфузия, повторяющаяся дважды, если паразитемия > 5% (Patel, Current Therapy 2005). Ожидание переливания крови может поставить под угрозу жизнь, особенно при работе с детьми, в этих случаях полезно 20 мл/кг физиологического раствора или альбумина (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Кортизон является вредной, даже в случае поражения головного мозга, и больше не должна использоваться (Arguin, Current Therapy 2009); то же самое касается гепарина (так как ДВС встречается редко), аспирина, фенобарбитала и маннитолуа Мазок крови следует делать каждые 12 часов для проверки терапевтического ответа (Arguin, Current Therapy 2009).
856
61. Простейшие инфекции
2. ЛЕЙШМАНИОЗ Каждый год в мире насчитывается 1,5 миллиона случаев кожного лейшманиоза. 500 000 висцеральных (Marty, Current Therapy 2010). Он передается москитами, Клинические аспекты 61.2.1 типа Sandfly (Marty, Current Therapy 2010). Кожный лейшмаCDC http://com4pub.com/qr/?id=403 WHO http://com4pub.com/qr/?id=404 ниоз, после малярии и лихорадки, является наиболее частым заболеванием, которым заражаются путешественники (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Для профилактики рекомендуется носить, особенно на закате, длинные брюки, футболки с длинными рукавами и использовать репелленты типа DEET (см. п. 1). Даже если москиты могут пересекать общие противомоскитные сетки, обработка перметрином предотвращает это (см. п. 1) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).Вакцина против аттенуированного лейшманиоза доступна во Франции,и дозу вводят повторно через 15 дней,6 и 24 месяца Терапия неудовлетворительна, токсична, требует длительных циклов и частой госпитализации (Gradoni, Current Therapy 2018). zz Амфотерицин B Фунгизон (см. гл. 60 п. 2). Выбор в при запущеных слизисто-кожных формах, где препараты сурьмы имеют высокий процент неудач. Три последних препарата, такие как липосомальный Амбисом (в настоящее время предпочтительнее) или фосфолипидный комплекс Абельцет или коллоидный Амфоцил, представляют собой одно из самых больших достижений в лечении лейшманиоза за последние годы (Marty, Current Therapy 2010). Они эффективны, хорошо переносятся, более дорогие, но допускают более короткие циклы. Дозировка: 0,75-1 мг/кг/ сутки применения Фунгизона внутривенно в течение 15-20 дней или Амбисом 10 мг/кг/сутки в течение 2 дней или 3-5 мг/кг/сутки в течение 5 дней подряд, а затем на 10-й день при общем показателе 18-20 мг/кг. Эффективен более чем в 95-100% случаев, даже при резистентности к препаратам сурьмы, он также является лучшим выбором для ВИЧ-инфицированных пациентов и в районах, где резистентность к препаратам сурьмы более 10% (Aoun, Current Therapy 2009). zz Пентавалентные антимониальные препараты являются лучшими лекарственными средствами с 1937 года, но в последние годы, в связи с появлением резистентности и побочных эффектов, липосомальный Амфотерицин стал предпочтительнее, хотя из-за экономических трудностей по-прежнему предпочитается в развивающихся странах. Побочные эффекты: сыпь на коже, кишечные заболевания и жар, головная боль, миалгия, вялость, анемия, повышение уровня aмилазы и трансаминаз, угнетение костного мозга, гепатоспленомегалия, депрессия, зуд, аритмия, удлинение интервала QT (редко при лечении 30 дней) и изменения сегмента ST, увеличение активности ферментов печени. Между этими двумя препаратами нет никаких различий с точки зрения эффективности и токсичности, хотя нет контролируемых исследований, оба могут вводиться в/м (болезненно) или медленно в/в, разбавленный из-за риска развития флебита. Лихорадка обычно исчезает через несколько дней, а спленомегалия занимает месяцы. В случае
61. Простейшие инфекции
857
беременности предпочтительнее отложить терапию, что может быть рискованным, так как до сих пор не было доказано передачи инфекции плоду. Сопротивление присутствует в 1% в Африке и 10% в Индии. Дозировка 20 мг/кг/сутки в течение 28 дней, если висцеральный, 20 дней, если кожный, 40 мг/кг/сутки в случае рецидива (Aoun, Current Therapy 2009). В случае внутриочаговом применения - 2-10 инфильтраций в течение 5-7 дней (Aoun, Current Therapy 2009). XX Натрий Стибоглюконат натрия Стибоглюконат натрия флакон 100 мг/мл флакон внутримышечно 33%. Дозировка: 10-20 мг/ кг/сутки в течение 28 дней после 14 дней, некоторые не считают целесообразным приостанавливать прием препарата в течение 2 недель, так как это увеличит рецидивы (Dedet, Current Therapy 2006). Доза должна быть разбавлена в 50 мл 5% глюкозы и введена в течение 10-45 мин. в 2-3 дозах в день. Он широко используется в США, Азии, большинстве стран Европы и англоязычных странах Африки. Более высокие дозировки (20 мг/кг/сутки) более эффективны и имеют те же побочные эффекты. Более длительные процедуры более эффективны. Почечная элиминация. Хорошо переносится. XX Стибированный меглюмин Глюкантим флакон внутримышечно 1,5 гр. Дозировка: 20 мг/кг/сутки в течение 20-27 дней (Aoun, Current Therapy 2009). zz Милтефозин Милтекс Первый перорально активный препарат против лейшмании в дозах 2,5 мг / кг / день в течение 21-28 дней эффективен в 95% случаев у пациентов> 2лет (Aoun, Current Therapy 2009). Побочные эффекты в основном кишечные: рвота (40%), диарея (20%), увеличение количества трансаминаз, азотемия и креатининемия (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В течение длительного периода полураспада 6-7 дней следует избегать его монотерапии для снижения риска развития резистентности и рецидивов (Aoun, Current Therapy 2009). Не рекомендуется во время беременности, поскольку она тератогенная (Gradoni, Current Therapy 2018), подождите не менее 2 месяцев после приостановки приема перед беременностью (Marty, Current Therapy 2010). Препараты второго выбора: XX Пентамидин флакон 200 мг (галеновая кислота) изетионат пентамидина Пентакаринат. Применяется в дозах 4 мг/кг/сутки,в/в или в/м возможно, через день в течение 6 недель, эффективен при кожных формах, устойчивых к предыдущим препаратам. Эффективность снизилась (70% случаев), является дорогостоящим, а побочные эффекты - серьезными (диабет, гипогликемия, гипотензия, тромбоцитопения, гепатотоксичность, кардиотоксичность и нефротоксичность), поэтому сегодня он используется реже (Aoun, Current Therapy 2009). XX Паромомцин или аминозидин Хуматин (см. пункт 10 главы 19) парентеральным путем 15 мг/кг/сутки в течение 10 дней излечивает в 79% случаев, но представляет риск появления нефро- и ототоксичности и токсичного поражения черепных нервов (Dedet, Current Therapy 2006). Полезен и лучше переносится при кожных формах, местное применение 2 раза в день в течение 15 дней и связь с препаратами сурьмы XX Противогрибковые средства (см. гл. 60 п. 2). Используются Кетоконазол и Флуконазол, но с противоречивыми результатами
858
61. Простейшие инфекции
часто зависящими от вида - L. mexicana Ketoconazole и L. major Fluconazole (Aoun, Current Therapy 2009). Перспективна ситамахин п/о аналогичен Примахину, применяется при малярии. XX Изучается “Имиквимод” (Aoun, Current Therapy 2009).
Висцеральный лейшманиоз или Кала-азар
Вызваны Leishmania donovani и infantum. 90% новых случаев заболевания приходится на Бразилию, Индию, Непал, Бангладеш и Судан. Также распространено в Северной Африке: Марокко, Алжире и Тунисе (Gradoni, Current Therapy 2018). Без терапии болезнь смертельна. Смертность снижается с 90% до 2-5% при ранней терапии. В случае Л. Доновани (антропоноз) использовали Пентостам 20 мг/кг/сутки (максимум 850 мг) в течение 30 дней, с повторением через 2 недели; африканский висцеральный тип часто требует более длительных циклов; не рекомендуется в районах с резистентностью > 10% (Marty, Current Therapy 2010). В качестве альтернативы можно использовать производные липосомального амфотерицина типа B; они более эффективны, требуют более коротких циклов, более дорогие и, в зависимости от экономических ресурсов, или, в случае L. infantum (зооноз), рассматриваются в первую очередь (Marty, Current Therapy 2010). Милтефозин одинаково эффективен и активен при приеме внутрь(Sundar, NEJM 347, 1739; 2002). Вторичная профилактика все еще находится на стадии изучения. ВИЧ-позитивным пациентам рекомендуется проходить курс лечения каждые 2-4 недели.
Кожно-слизистый лейшманиоз
Вызывается Leishmania Brasiliensis и Мexicana. Глюкантим или Пентостан, как указано выше, или Амфотерицин В, как указано выше. Повреждения слизистой следует лечить как можно скорее, чтобы избежать расширения и последующего увечья. Пациент должен быть повторно обследован через 3 месяца и наблюдаться в течение 3 лет.
Кожный лейшманиоз или “Кнопка Востока”.
Раннее и системное лечение может предотвратить метастазы, очень частые в американской форме, где рекомендуются пятивалентная сурьма и Пентамидин. При мексиканской и неамериканской, тропической и основной форме терапия может варьироваться от воздержания,от приема пищи. поскольку она является самоограничивающейся, до местного лечения, такого как местные пятивалентные сурьмы, Парамицин 15% или криотерапия. При наличии более 5 поражений или> 5 см, или параартикулярных или перимукозных или если имеется метастатическое распространение, показана системная терапия (Aoun, Current Therapy 2009). Местная терапия необходима пациентам с противопоказаниями к системной терапии, таким как беременные женщины или пациенты с кардиологическими заболеваниями (Aoun, Current Therapy 2009). В целом можно сказать, что терапия обычно эффективна, но через 2 года и более возможны рецидивы, которые требуют новых циклов лечения, поэтому важно следить за пациентом даже после лечения. Поражения кожи, которые также могут получить пользу от криотерапии, следует лечить, только если она на лице или суставах, если они большие или изьязвлены, или если вы находитесь в районе, где болезнь является эндемической.
61. Простейшие инфекции
859
3. ТРИПАНОСОМОЗ Для подробного изучения Brun, Lancet 375, 148; 2010, Bern, NEJM 364, 2527; 2011
Американский трипаносомоз или болезнь Шагаса.
Вызывается Трипаносомой Клинические аспекты 61.3.1 Крузи. 8 миллионов пациентов, CDC http://com4pub.com/qr/?id=405 инфицированных в Латинской WHO http://com4pub.com/qr/?id=406 Америке. Он передается множеством кровососущих насекомых, а также может передаваться врожденно или при переливании (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Терапевтические возможности скромны и связаны с своевременным использованием препаратов. При паразитемии (острая фаза 4-8 недель) активные препараты внутриклеточной фазы отсутствуют (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Нифуртимокс и бензнидазол токсичны и выздоравливают только 70% пациентов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Во время терапии следует избегать употребления алкоголя из-за риска дисульфирамоподобной реакции. zz Первый вариант - бензнидазол Рачаган (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Исцеляет 50% случаев. Доза: 5-10 мг/кг/сутки в 2-3 приемах в течение 60 дней (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Побочные эффекты: дерматит, нейтропения и нейропатии. У детей он более переносим. zz Нифуртимокс Лампит таб 30-120 мг. Снижает тяжесть, продолжительность и смертность, но устраняет паразитов только в 50% случаев. Дозировка 8-10 мг/кг/сутки в 3-4 введения в течение 60-90 дней (Bern, NEJM 364, 2527; 2011).Также одобрен для детей от 0 до 18 лет с массой тела не менее 2,5 кг (Drugs@FDA 2021)Дозировка увеличивается на 2 мг/кг/сутки каждые 2 недели до 15-17 мг/кг/сутки. Частые побочные эффекты: анорексия, рвота, потеря веса, бессонница, тремор, парестезия и редко конвульсии (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). zz Исследуется Посаконазол и Равуконазол (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Флуконазол, Итраконазол и Интерферон бесполезны. Терапия, не рекомендованная во время беременности и при тяжелой гепатопатии и/или нефропатии (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Кардиомиопатия лечится имплантацией дефибриллятора, лечением сердечной недостаточности и возможной трансплантацией сердца; пластика сердца не рекомендуется (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010). Лечение мегапищевода является паллиативным и обычно эндоскопическим (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010).
Африканский трипаносомоз или сонная болезнь
Из-за Trypanoosoma gambiense и rhodiense он передается мухой Цеце и наиболее поражен район к югу от Сахары (Brun, Lancet 375, 148; 2010). На стадии паразитеми и лимфатической локализации наблюдается хороший ответ на терапию; без лечения приводит к смерти в течении 1-4 лет после прогрессирующей неврологической дегенерации (Barrett, BMJ 366, 679; 2008).Для профилактики избегайте цветной одежды,пользуйтесь на ночь москитными сетками,репелленты не эффективны.Вакцины не
860
61. Простейшие инфекции
существует,и химиопрофилактика не показана из-за ниского риска и высокой токсичности (Brun, Lancet 375, 148; 2010). zz Пентамидин (см. предисловие) в дозах 4 мг/кг/2 дня в течение 7-10 дней (Brun, Lancet 375, 148; 2010), действующий в 93% случаев, является первым выбором в отношении гамбиенсе и в последнее время создает проблемы с устойчивостью (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: гипотензия, головокружение, лейкопения, гиперкалемия, гипогликемия, удлинение интервала QT, рвота, стерильные абсцессы (Brun, Lancet 375, 148; 2010). zz Эфлорнитин Орнидил является первым выбором для второй стадии перехода к гамбиенсе, но не очень полезен для Родиенсии (Brun, Lancet 375, 148; 2010), в дозах 100 мг/кг/6ч в течение 2 недель и 75 мг/кг/сут перорально в течение 3-4 недель с эффективностью 97% случаев (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Проходит через гематоэнцефалический барьер. Побочные эффекты: панцитопения, диарея, галлюцинации и судороги (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Предлагается и изучается ассоциация с Нифуртимоксом (Barrett, BMJ 366, 679; 2008). zz Сурамина флакон 1 г галеновый. Первый выбор для родиенсе (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Доза взрослого человека: контрольная доза 4-5 мг/кг в/в, затем 20 мг/кг максимум 1г внутривенно на 1-3-7-14 день и 21 день (у детей контрольная доза составляет 10-20 мг, затем 20 мг/кг в день, как указано выше) (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Он более токсичен. Побочные эффекты: жар, головная боль, рвота, гипотензия, гемолитические кризы, панцитопения, дерматит и нефротоксичность. Противопоказания: гепатопатии и нефропатии (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Фексинидазол таб 600мг,нитроимидазол противомикробный препарат.одобренный FDA для лечения первой стадии (гемолимфатического) и второй стадии африканского трипаносомоза человека(менингоэнцефалитического) вызванного трипаносомой t. brucei gambiense следует использовать только в том случае,если другие варианты лечения недоступны (Drugs@FDA2021).Назначение примерно в одно и тоже время суток каждый день,не ломайте и не измельчайте таблетки(Drugs@FDA2021) zz Меларсопрол Арсобал ампула 36 мг/мл, дозы для взрослых: 2-3,6 мг/кг/сутки внутривенно в течение 3 дней с повторением через 10-21 и 28 дней или в течение 10 дней (Brun, Lancet 375, 148; 2010), является трехвалентным соединением мышьяка, используемым на поздних стадиях, когда имеет место вовлечение ЦНС и терапия сурамином и пентамидином, не пересекаемых гематоэнцефалический барьер , становится менее эффективной. Этот препарат также начал проявлять резистентность (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: рвота, поражение миокарда, энцефалопатия (20% случаев и предотвратимы кортизоном), полиневрит, местный некроз и тромбоз, реакции Яриша-Герксгеймера (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Перспективный Нифуртимокс (Brun, Lancet 375, 148; 2010).
4. ТОКСОПЛАЗМОЗ Заражение происходит при употреблении в пищу сырого мяса или спорроцитов, содержащиеся в экскрементах кошек. Замораживание мяса при температуре -20°C в течение не менее 2 дней снижает инфекционность, но не устраняет ее, а нагревание до 60°C в
61. Простейшие инфекции
861
течение 4 минут убивает цисты (Goldsmith, Клинические аспекты 61.4.1 Current Med. Diag. Treat. 2005). Для бессимптомных случаев (80-90%), лимфаденита, скрытых инфекций, отмеченных серологическими тестами, лихорадки и недомогания у иммунокомпетентных пациентов, терапия не требуется, поскольку они обычно самоограничиваются самостоятельно, за исключением CDC http://com4pub.com/ пациентов с ослабленным иммунитетом, береqr/?id=407 менности и детей <5 лет (Goldstein, Current Терапия 2012). Учитывая токсичность, терапия не показана у бессимптомных и иммунокомпетентных пациентов и должна применяться только в отдельных случаях: при врожденных формах, хронических рецидивах, острые во время беременности, распространенные (энцефалит, гепатит, пневмония, миокардит и др.) или при окулярном поражении, тяжелых хронических заболеваниях, ослаблении иммунной системы и т.д. Обычно используется ассоциация, Пириметамин - сульфадиазин в течение 4-6 недель или до 2 недель от разрешения симптомов (Goldstein, Current Therapy 2012), первый ингибирует дигидрофолатную редуктазу, второй дигидрофолат-синтазу, в результате чего образуется последовательный блок фолатного синтеза, затем профилактически связывают фолиновую кислоту(не фолиевую) 5-20 мг 3 раза / неделю (Contini, Current Therapy 2018). Дозировки Пириметамин 200 мг в качестве загрузочной дозы для перорального приема, за которым следует 50-75 мг/сутки + Сульфадиазин 1-1,5 г/6ч (Goldstein, Current Therapy 2012). Побочные эффекты: боли в животе, диарея, гематурия, макроцитарная анемия вследствие антифолического действия (поэтому рекомендуется раз в две недели проверять наличие поражений крови), лейкопения, тромбоцитопения, атрофический глоссит и головная боль. Предотвращение осаждения кристаллов в моче при адекватной гидратации и подщелачивания мочи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: мегалобластная анемия, припадки, аритмия, беременность (не назначается до 16 недели) и дефицит глюкозо 6-Р-дегидрогеназы (Ward, Current Therapy 2008). Принимать на полный желудок. У пациентов, не переносящих Сульфодиазин, Пириметамин может ассоциироваться с Клиндамицином 600-1200 мг/6ч в течение 3-6 недель (Contini, Current Therapy 2018), который, однако, не проходит гематоэнцефалический барьер . Доступен препарат Метакелфин таб (Пириметамин 25 мг + Сульфаметопиразин 500 мг). Циклы можно повторить 3-4 раза в приобретеных формах и в течение года в врожденных. XX Беременность: Заболеваемость составляет 0,1-0,5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно это бессимптомно. Помните, что инфицирование матери не обязательно указывает на инфицирование плода, для чего требуется ПЦР амниотической жидкости. Если не лечить, риск заражения плода составляет 15% в первом триместре, 30% во 2-м и 60% в 3-м, серьезное повреждение происходит в 15% и особенно при инфекциях, заразившихся на ранних сроках беременности. (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия не устраняет, а сокращает заболеваемость фетальными инфекциями на 60% (Ward, Current Therapy 2008). В течение 18-й недели или если ПЦР отрицательная, натощак
61. Простейшие инфекции
862
используют только спирамицин Ровамицин 1 г/8ч, который не проходит через фетоплацентарный барьер, мало влияет на плод, не лечит фетальную инфекцию, но снижает риск передачи инфекции от матери к ребенку. Продолжать в течение всей беременности или до подтверждения внутриутробной инфекции (Contini, Current Therapy 2018) После 18-й недели или при положительном результате ПЦР Пириметамин (50 мг/12ч в течение 2 дней и 50 мг/сутки) + Сульфадиазин (75 мг/кг и 50 мг/12ч). + Фолиновая кислота 10-20 мг/сутки (Contini, Current Therapy 2018). Эта схема пересекает фетоплацентарный барьер и полезна при фетальной инфекции и должна продолжаться в течение всей беременности (Contini, Current Therapy 2018). Острый токсоплазмоз плода в первые два триместра не является показанием прерывания беременности. XX Небольшие периферические поражения сетчатки при хориоретините у иммунокомпетентных пациентов могут не поддаваться лечению, поскольку они являются самоограничивающимися (Goldstein, Current Therapy 2012). Стандартная терапия (см. выше) в течение 1-2 недель после устранения симптомов (реакция обычно достигается через 10 дней) дает результаты в 70% случаев. При необходимости цикл можно повторить. Можно использовать кортизон, но в отдельных случаях (Contini, Current Therapy 2018). Альтернативно Клиндамицин + Котримоксазол (Contini, Current Therapy 2018). XX Врожденный: терапия всегда должна проводиться в течение 12 месяцев, в надежде уменьшить повреждение, с циклами 3 недель пириметамина 2 мг/кг/сутки в течение 2 дней, затем 1 мг/кг/сутки + сульфадиазин 45 мг/кг/12ч + Фолиновая кислота 5 мг каждые 3 дня (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если Сульфадиазин не переносится, можно использовать Клиндамицин (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае активного окулярного воспаления или белка CSF ≥ 1 г/ дл добавьте преднизолон 0,5 мг/кг/12ч (Goldstein, Current Therapy 2012). Внешне здоровые дети, рожденные от больных матерей: практиковать спирамициновую терапию в течение 6 месяцев. XX Пациенты с ослабленным иммунитетом и больные СПИДом см. главу 64 п. 13.
5. АМЕБИАЗ Существует два вида энтамебы, которые могут инфицировать человека, E. dispar, что приводит к кишечной инфекции, но, будучи неинвазивными, спонтанно разрешается через 9-12 месяцев и не требует лечения (Stanley, Lancet 361, 1025, 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005) и E. histolitica, которая в 90% случаев определяет наличие бессимптомной инфекCDC http://com4pub.com/ ции, а в 10% случаев приводит к системной qr/?id=408 инфекции (Petri, Current Therapy 2018). E. Histolitica Amebiasis является чрезвычайно частым заболеванием, с около 50 миллионов новых случаев в год и с 100 000 смертей. Представляет третью причину смерти от простейших (Haque, Current Therapy 2012). Профилактика для путешественников: избегайте использования нечистой воды и сырых продуктов питания (Tanowitz, Current Therapy 2005). Клинические аспекты 61.5.1
61. Простейшие инфекции
Препараты против амебиаза
863
Цель заключается в искоренении паразитов из просвета, стенок кишечника и других внекишечных участков, в частности печени. Первая ткань. Они воздействуют на стенку кишечника, печень и другие ткани. Например эметин, хлорохин, метронидазол, тиндазол. Второй кишечник. Они действуют на уровне кишечного просвета. Например, дийодогидроксихин или Йодохинол, Тетрациклин, Дилоксамид, Паромицин. Они используются отдельно при бессимптомных кишечных инфекциях и в сочетании с тканями при симптоматических инфекциях. zz Дилоксамид фураат Фурамид капсулы 500 мг . Очень эффективен (90% случаев) при всех формах амёбиаза в дозах 500 мг/8ч (у детей 7 мг/кг/8ч) в течение 10 дней (Thielman, Current Therapy 2017) (MacPherson, Current Therapy 2008). Побочные эффекты (хорошо переносимые): сыпь на коже, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, крапивница и зуд. Это лучший выбор для искоренения кишечной инфекции (Haque, Current Therapy 2012). Может применяться во 2-м и 3-м триместрах беременности (Kain, Current Therapy 2004). zz Паромомицин Хуматин таблетки 250 мг, сироп 2,5% (см. гл. 19 пар 10). Дозировка 25-35 мг/кг/сутки в 3 дозах в течение 7 дней (Petri, Current Therapy 2018). Полезно при беременности и в самых легких формах. Он вызывает диарею, поэтому не связывайте его изначально с метронидазолом, иначе его эффективность не может быть оценена (Haque, Current Therapy 2012). Искоренение кишечных цист и трофозитов (Haque, Current Therapy 2012). zz Метронидазол Флагил (подробнее см. главу 19 п. 8). Это первый выбор (Bardhan, Current Therapy 2005). Эффективен при скрытой, легкой, тяжелой кишечной инфекции и абсцессе печени. Высокая амебицидная активность и проникновение клеток с заживлением более чем в 90% случаев (Haque, Current Therapy 2012). Дозировка 500-750 мг/8ч в течение 7-10 дней, детям 35-50 мг/кг/сутки внутривенно разделена на 3 дозы в течение 7 дней (Petri, Current Therapy 2018). Он действует как на уровне кишечника, так и на уровне тканей, но сам по себе, на уровне кишечника, он эффективен в 50% случаев, поэтому в дальнейшем рекомендуется ассоциировать кишечный амебицид, такой как дилоксамид или паромицин. Не рекомендуется, но иногда необходимо, во время беременности, даже если тератогенность терапии не была доказана (Kain, Current Therapy 2004). zz Тинидазол Фазигин таб 500 мг. Эффективность, аналогичная предыдущей, но с более длительным периодом полураспада, является более приемлемой; за пределами США она является предпочтительной (Tanowitz, Current Therapy 2005). Дозировка 2 г/сутки, детям > 3 года 50 мг/кг/сутки, в течение 5 дней (Petri, Current Therapy 2018). zz Нитазоксанид Алония сироп 100 мг /5 мл . Дозировка 500 мг/12ч, также разрешен детям > 1 год: 1-3лет 100 мг/12ч, если 4-11лет 200 мг/12ч в течение 3 дней. zz Дигидроэметин (галеновый). Учитывая его токсичность, даже если он обладает сильным амебицидным действием, он редко используется. zz Хлорохин (см. противомалярийное лечение). Он эффективен только при локализации в печени в дозах 15 мг/кг/сутки в течение 2 дней, а затем 500 мг/сутки в течение 14 дней. Полезно
864
61. Простейшие инфекции
использовать его для сокращения числа долгосрочных отказов, даже если не все авторы согласны с ним. zz Йодохинол Йодоксин. Экономичный, эффективный, но не очень распространенный и труднодоступный также в США. Дозировка 650 мг/8ч (детям 10 мг/кг/8ч) в течение 20 дней (Petri, Current Therapy 2018). Для лечения бессимптомного амёбиаза кишечника. (Kain, Current Therapy 2004) и для предотвращения рецидивов. Он плохо усваивается. Требует более длительных циклов, чем дилоксамид (Kain, Current Therapy 2004). Снижающиеся побочные эффекты при приеме пищи: тошнота, рвота, понос, головная боль, недомогание, увеличение объема щитовидной железы и, как правило, в Японии, подострая миелооптическая невропатия при высоких дозах в течение длительного времени. Противопоказания: непереносимость йода. zz Эритромицин и тетрациклины зарезервированы для случаев, когда не может быть принята метронидазол и должны быть связаны с кишечными препаратами. Они не активны при абсцессе печени.
Терапевтическая схема
Амебиаз обычно хорошо реагирует на медицинскую терапию и введение метронидазола и дилоксамида, которые некоторые считают наиболее предпочтительными, стало большим шагом вперед. Альтернативными вариантами являются хлорохин, эметин, дегидроэметин и паромицин. zz Бессимптомная кишечная инфекция. Его еще нужно лечить. Дилоксамид эффективен в 80-85% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005), первый выбор, поскольку менее токсичен и требует более коротких циклов (Haque, Current Therapy 2012). Паромицин эффективен и полезен во время беременности. Одни также рекомендуют Метронидазол, другие - нет, поскольку он не удаляет амёбу из кишечника (только в 50% случаев) и резервируют его для наиболее инвазивных случаев (Haque, Current Therapy 2012). zz Легкая кишечная инфекция Метронидазол или Тинидазол, ассоциированные с кишечным антиамебиазом, такие как дилоксамид или паромицин или идохинол (Haque, Current Therapy 2012). Тетрациклины и макролиды могут быть использованы у пациентов, которые не переносят Метронидазол. zz Тяжелая кишечная инфекция или амебический абсцесс Метронидазол или Тинидазол + Паромицин. Улучшение происходит через 3-5 дней, а устранение симптомов - через 8 дней. Через 10 дней предыдущая терапия будет заменена на кишечную амебицидную терапию Дилоксамидом или Йодохинолом в течение 3 недель, в случае, если пациент не сможет пройти курс лечения перорально, метронидазол внутривенно. Очевидно, что пациенту придется лежать в постели, ничего не вводить через рот и проверять наличие электролитных изменений, паралитического илеума, токсичного мегаколона, перфорации и перитонита. Хотя не все согласны с тем, что полезно сократить длительные отказы, при соблюдении 14-дневному циклу с Хлорохином в дозах 500 мг/сутки (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Несмотря на различные мнения о возможной токсичности терапии для плода, тяжелое заболевание также необходимо лечить во время беременности без промедления. В случае абсцесса печени может быть выполнена аспирация иглой. Некоторые авторы не рекомендуют
61. Простейшие инфекции Таблица 61.5.1
865
Показания к пункционной аспирации (Haque, Current Therapy 2012)
XX отсутствие ответа на медикаментозную терапию через 3-7 дней после начала лечения XX поражена левая доля с риском разрыва перикарда. XX широкий абсцесс (> 5 см или > 300 см3) с риском разрыва XX быстрый рост объёмов XX диагноз не определен.
этого, поскольку считают это необходимым лишь в 10% случаев. В случае риска неминуемого разрыва показана хирургическая терапия, которой должно предшествовать 48-72 часа медикаментозной терапии Метронидазолом. Альтернативно, Тинидазол 800 мг/8ч в течение 5 дней.
6. ЛЯМБЛИОЗ Это наиболее распространенная протозойьная Клинические инфекция в промышленно развитых странах аспекты 61.6.1 с миллионами новых случаев в год (Hoque, Current Therapy 2013) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В США ежегодно регистрируется от 100 000 до 2 млн. случаев заболевания (Thielman, Current Therapy 2018). Обычно он самоограничивается через CDC несколько недель (Hoque, Current Therapy http://com4pub.com/ qr/?id=409 2013). Заражение происходит через зараженную воду, которую нужно кипятить не менее 1 мин или фильтровать через фильтры ≤ 1 мкм, химическая обработка может быть неэффективной (Thielman, Current Therapy 2018). Большинство (60%) остаются бессимптомными, но нуждаются в равном лечении, особенно у детей младшего возраста (Thielman, Current Therapy 2018). Для предотвращения распространения должны быть приняты все гигиенические меры предосторожности для прерывания фекально-орального цикла. Избегайте плавания в бассейнах до 2 недель после процедуры (Hoque, Current Therapy 2013). Ни один из применяемых препаратов не является на 100% эффективным, поэтому может потребоваться дополнительное лечение альтернативными препаратами (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезный рацион питания, богатый клетчаткой и низким содержанием жиров и простых сахаров (Hoque, Current Therapy 2013). zz Тинидазол Тримоназа таблетки 500 мг (см. пробку 19 пар 8) Некоторые считают его наиболее предпочтительным, поскольку при дозах 2 г (4 капсулы) и 50 мг/кг однократно детям он, возможно, более эффективен, чем Метронидазол (90-98% случаев) и хорошо переносится (Swaroop, Current Therapy 2017). zz Орнидазол Перспективен как Тимидазол, и является производным Нитроимидазола (Kats, Current Therapy 2007). Взрослым 2 г в разовой дозе, детям 50 мг/кг (Hoque, Current Therapy 2013). zz Метронидазол Флагил (см. гл. 19 п. 8) в дозах 250 мг/8ч (детям 15 мг/кг/8ч) в течение 5-7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). Действует в 90% случаев и хорошо переносится. zz Фуразолидон Фуроксон Это первый выбор в США, пригодный для использования детьми, а также доступный в жидком
866
61. Простейшие инфекции
виде, действующий в 85% случаев. Не рекомендуется в серьезных случаях. Побочные эффекты: гемолитическая анемия, дисульфирамогоподобные реакции при употреблении алкоголя, реакции повышенной чувствительности, коричневое окрашивание мочи, гипотензия и гипогликемия (Hoque, Current Therapy 2013). Дозировка 100 мг/6ч в течение 7-10 дней, детям 1,5 мг/кг/6ч в течение 10 дней (Thielman, Current Therapy 2018). zz Альбендазол Зентель таблетка 400 мг (см. гл. 62 п. 12). Дозировка: 400 мг/сутки в течение 5 дней, детям15 мг/кг/сутки (Thielman, Current Therapy 2018). Выздоровление в 60-95% случаев (Hoque, Current Therapy 2013). Не давать анорексию детям (Hoque, Current Therapy 2013). zz Нитазоксанид Алония таблетки 500 мг, сироп 100 мг/5 мл. Недавно одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения диареи. По сравнению с метронидазолом, он имеет то преимущество, что доступен в сиропе и требует более коротких циклов лечения. Механизм еще не прояснен. Он также активен на других паразитах, таких как Isospora Belli, Entamoeba Histolytica, Ascaridi, Anylostoma, Tenie. Дозировка для взрослых в течение 3 дней 500 мг/12ч, детям 100 (1-3 года)200 (> 4лет) мг/12ч (Thielman ,Current Therapy 2018). Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): кишечные расстройства, головная боль и желтый окрас склер. Не является мутагенным или тератогенным (Rossignol, Current Therapy 2005). Принимать на полный желудок. Может влиять на препараты, связывающиеся с белками плазмы крови (Варфарин, Карбамазепин, Вальпроевая кислота, Аспирин и др.) (Kats, Current Therapy 2007). Полезен при мультирезистентном лямблиозе (Hoque, Current Therapy 2013). zz Паромицин Хуматин капсулы 250 мг, сироп 2,5% (см. гл. 19 пар 10). Она менее эффективна, чем предыдущие (60-70% случаев) (Hoque, Current Therapy 2013). Это единственный препарат, который может быть полезен во время беременности, особенно в первом триместре, потому что он плохо усваивается (Hoque, Current Therapy 2013). Дозируйте 10 мг/кг/8ч в течение 7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). В легких случаях терапия может быть отложена до родов или, по крайней мере, после первого триместра. zz Хитакрин был первым выбором в течение многих лет, но больше не доступен из-за побочных эффектов (Hoque, Current Therapy 2013).
7. РАЗНОЕ Циклоспороз Бактрим Котримоксазол (см. главу 19) в дозах 960 мг (детям 30 мг/кг)/12ч в течение 7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). Альтернативный вариант - Ципрофлоксацин, который может быть менее эффективным (Thielman, Current Therapy 2018). Балантидиназ Асимптоматические случаи не требуют лечения. Первый выбор - тетрациклины на 10 дней и Йодохинол (см. п. 5) 650 мг/8ч на 20 дней (Thielman, Current Therapy 2018) или даже Метронидазол 750 мг/8ч на 10 дней (Thielman, Current Therapy 2018). Криптоспоридиоз может также заражать туристов в водах плавательного бассейна (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Обычно самоограничение у иммунокомпетентных (Chen, NEJM 346, 1723; 2002). Важна поддерживающая терапия (Yancey, Current Therapy 2006). В США нитазоксанид Алония (см. п. 6) одобрен для детей
61. Простейшие инфекции
867
и эффективен только при инфекциях иммунокомпетентных пациентов в дозах 500 мг/12ч в течение 3 дней (у детей от 1 до 3 лет, 100 мг/12ч, 4 до 11 лет, 200 мг/12ч и >12лет для взрослых) (Thielman, Current Therapy 2018); связана с антиретровирусной терапией у больных СПИДом (MacPherson, Current Therapy 2008) (Swaroop, Current Therapy 2017). Микроспоридиоз Альбендазол 400 мг/12 в течение нескольких недель до 3 месяцев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае хронической диареи может также быть эффективным фумагиллин 60 мг/сутки перорально в течение 2 недель (Thielman, Current Therapy 2018). Изоспороз, вызванный Isospora Belli. Котримоксазол Бактрим (см. гл. 19) 960 мг/12ч в течение одной недели (3 недель в случае СПИДа) (MacPherson, Current Therapy 2008) или 3 раза в неделю при хронической терапии СПИДа. Редкий простейший, передающееся клещами, болезненный бабезиоз. Также удобно лечить бессимптомные случаи. Терапия проводится ассоциацией Атоваквона (750 мг/12ч) и Азитромицина (500 мг в первый день, а затем 250 мг/сутки) у иммунокомпетентных пациентов (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Эта ассоциация доказала свою эффективность, как и ассоциация Клиндамицина (600 мг/8ч) и Хинина (650 мг/6-8ч) (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). В случае тяжелого заболевания указывается Клиндамицин внутривенно (300-600 мг/6ч), ассоциированный с Хинином перорально (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Продолжительность лечения составляет 7-10 дней, в наиболее тяжелых случаях до 6 недель, или продолжение лечения до 2 недель после подтвержденного удаления паразита из кровотока. Монитор ЭКГ для возможного удлинения интервала QT (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012).
62
ГЕЛЬМИНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ Таблица 62.0.1 Трематоды (плоские и несегментированные) Нематоды (круглые и не сегментированные) Цестоды (плоские и сегментированные) Аннелиды и пиявки (круглые и сегментированные
Классификация Фасциолаз Шистосомоз (бильгарциоз) Оксириаз Аскаридоз Анкилостомоз Трихоцефалоз Ботриоцефалозный тениоз
Трихинеллёз Филяриоз Онхоцерхоз Стронгилоидоз Эхинококкоз
Они могут поражать рот или верхним дыхательные пути, но не вызывают кишечных заболеваний.
1. ФАСЦИОЛАЗ Ранняя диагностика важна, поскольку на поздних стадиях элиминация паразита не приводит к регрессу гепатопатии. В эндемических районах водные растения не следует есть сырыми и недостаточно промывать, воду кипятить не менее одной минуты (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Триклабендазол Фазинекс старый препарат, при дозе 10 мг/кг в течение 2 дней во время еды в 80% случаев определяет заживление без каких-либо побочных эффектов (Yancey, Current Therapy 2006). zz Битионол Битин капс 200 мг может применяться на стадиях болезненного состояния в дозах 30-50 мг/кг каждые два дня в 10-15 дозах, полезен при инфекции печени, не чувствительной к Празиквантелу. Действует в 50% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты частые: тошнота, головная боль, рвота, диарея, крапивница, реакции фоточувствительности, избыточное слюноотделение. Противопоказания: беременность и кормление грудью (Ansdell, Current Therapy 2002). zz Метронидазол Флагил недавно предложен в дозе 750 мг / день в течение 3 недель, Альбендазол имеет высокую частоту неудач (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Дегидроэметин (галеновый) может быть полезен в фазах инвазии (см. гл. 61 п. 5) в дозах 1 мг/кг/сутки в течение 10 дней для использования в больничных условиях. zz Празиквантел Цезол (см. следующий параграф) в дозах 25 мг/ кг/8ч в течение 7 дней обычно неэффективен. zz Триклабендазол Egaten таб. 250мг. Доза;5мг/кг/12ч,одобренная FDA для взрослых и детей 6 лет и старше (Drugs@FDA2019)
2. ШИСТОСОМОЗ (БИЛЬГАРЦИОЗ) Для подробного изучения Ross, NEJM 346, 1212; 2002, Colley, Lancet 383, 2253;2014 Это самая распространенная трематодная инфекция в мире более 230 миллионов случаев (Colley, Lancet 383, 2253; 2014).Во всех видах инфекционные личинки проникают сквозь кожу, когда контактирует с пресной водой, в которой присутствуют инфицированные моллюски. Миграция протекает бессимптомно, затем
870
62. Гельминтные инфекции
вызывает повышение температуры (лихорадку Катаямы) и системное поражение легких за недели или месяцы до обнаружения яиц в фекалиях или моче (MacPherson, Current Therapy 2008). Каждый пациент должен рассматриваться индивидуально, и лекарственное лечение не всегда показано. Терапия должна быть зарезервирована для случаев с особыми показаниями, не уничтожает паразитов, а только препятствует производству яиц и проводится только в том случае, если Вы идентифицируете живые яйца. Антигистаминные препараты могут быть полезны для снижения гиперчувствительности. С терапией прогноз отличный, Клинические аспекты 62.2.1 все формы можно лечить препаратом Празиквантел, 150 мг CDC http://com4pub.com/qr/?id=413 WHO http://com4pub.com/qr/?id=414 капсулы , который является наиболее эффективным и безопасным (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Дозировка: 20 мг/кг 2-3 раза с интервалом 6-8 ч, повторяя в случае отказа или 40 мг в двух разовых дозах (Thielman, Current Therapy 2018). Таблетки после еды следует принимать без жевания и с небольшим количеством жидкости (Ross, NEJM 346, 1212; 2002); при необходимости их можно дробить и растворять в фруктовом соке из-за размера таблеток и плохого вкуса (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Эффективность варьируется от 63 до 85% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проходит через гемато-ликворный барьер. Побочные эффекты: седативное действие, кишечные расстройства, жар, головная боль, зуд, крапивница, артралгия и головокружение (осторожность при выполнении пациентом работы, требующей концентрации) обычно хорошо переносятся в обычных дозах 5-10 мг/кг. Работает во время беременности (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не определен точный механизм действия, он вызывает вялый паралич паразита с вакуализацией и дегенерацией. Он может быть неэффективен в незрелых формах, в то время как Артемезин и его производные, такие как Артемезия и Артесунат (см. противомалярийные препараты), являются более эффективными (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Однако их использование ограничено, потому что время воздействия сжличиночной формой обычно неизвестен. zz s. Haematobium. Широко распространен в Африке и на Ближнем Востоке, с преимущественно мочеполовыми клиническими проявлениями (гематурия, странгурия, учащенное мочеиспускание и дискомфорт в области таза). Празиквантел (см. выше). Через 6 месяцев 87% случаев излечиваются (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004). zz Schistosoma Mekongi и Schistosoma Japonicum. Широко распространено в Китае, Филиппинах и Индонезии. Характеризуется желудочно-кишечными проявлениями (кратковременные боли в животе, диарея, ректальное кровотечение) с возможным переходом в гиперплазию слизистой оболочки и псевдополипы. Празиквантел (см. выше) 60 мг/кг (Колли, Ланцет 383, 2253; 2014). Заживление через 6 месяцев в 80% (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). zz Шистосома Мансона. Широко распространено в Африке, Аравии, Южной Америке и Карибском бассейне (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Клиническое проявление
62. Гельминтные инфекции
871
желудочно-кишечного типа. Празиквантел (см. выше). Заживление через 6 месяцев в 84% случаев. В качестве альтернативы Оксамнихин, более не доступен (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Профилактика Избегайте погружений в пресную воду и ходьбы босиком по влажной земли (за исключением пляжей вблизи моря). Празиквантел не подходит из-за короткого периода полураспада (1-5 ч), Артеметр предпочтительнее ,доза 6 мг/кг/2 нед (см. гл. 61 п.1) (Ross, NEJM 346, 1212; 2002). Надежда на следующую вакцину.
3. ОКСИУРИАЗ Препаратом первого выбора является Пирантела памоат Комбантрин (250 мг таблетки, сироп 50 мг/мл), в дозах 750 мг (дети 11 мг / кг) однократно, который возможно повторяется через 15 дней. Побочные эффекты редки (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005): рвота, абдоминиальная боль, головная боль, лихорадка и диарея. Препарат следует принимать между приемами пищи с молоком или фруктовыми соками. Вызывает нервно-мышечную блокаду гельминтов с параличом и изгнанием.Белье необходимо менять и мыть при температуре 60°C, яйца откладываются в перианальные складки, вызывая зуд, диагностическим методом является скотч-тест. Кроме того, в качестве альтернативы Pirvinio pamoato сироп 15 мг/мл можно использовать в дозах 75 мг/10 кг в разовой дозе, которая может быть повторена через 15 дней. Побочные эффекты: иногда желудочно-кишечные расстройства, головные боли, сыпь и жар. Предупредите пациента, что стул или рвота могут приобрести красный цвет. Нет необходимости связывать диеты, клизмы или слабительные вещества. Другие препараты, которые могут быть использованы, включают мебендазол Вермокс 100 мг или Альбендазол Зентель 400 мг в повторяемой однократной дозе, при необходимости, через 2-4 недели (см. п. 12) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005) или пиперазин 65 мг/кг в день в течение 7 дней. Члены семьи также должны лечиться.
4. АСКАРИДИОЗ, АНКИЛОСТОМОЗ И ТРИХОЦЕФАЛОЗ ИЛИ ТРИХИУРОЗ Хотя это разные инфекции, они реагируют на одну и ту же терапию и один и тот же способ профилактики. Только от одного Аскаридиоза страдают 25% мирового населения и 80% населения в субтропических районах. Асимптоматические формы не требуют лечения (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Предотвращение: Смена постельного белья. Альбендазол и Мебендазол (см. п. 12) также полезны для широкомасштабной профилактики в эндемических районах у детей, со значительным улучшением здоровья и школьного образования после дегельминтизации. Терапия Альбендазол 400 мг один раз или в течение 2-3 дней в наиболее тяжких случаях (см. п. 12) (действует в 98% случаев), Мебендазол 100 мг/12ч до или после еды в течение 3 дней или
872
62. Гельминтные инфекции
500 мг один раз (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006) менее эффективен, Пирантел Памоат 11 мг/кг в течение 3 дней максимум в течение 1 г/дня (эффективность 85-100 % случаев) (см. п. 3), все являются приоритетными и нет необходимости связывать их со слабительными (MacPherson, Current Therapy 2008). Лечение во время беременности следует проводить после первого триместра (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). При анкилостомозе, вызванном Ancylostoma duodenale и Necator americanus, а также при трихоцефалозе, часто необходимы повторные дозы, поскольку одноразовая доза часто недостаточна (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Перспективна связь с Левамизолом (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Кожнаямигрирующая личинка вызываются Ancylostoma caninum и лечатся 10% мазью тиабендазола каждые 12 часов в локализованной форме и альбендазолом перорально при диффузных формах, благодаря большему всасыванию в кишечнике (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). При анкилостомозе может быть полезно пополнить запасы железа (Thielman, Current Therapy 2018). Ивермектин Мектизан также может быть полезен при аскаридозе (см. параграфы 7) 200 γ/Kg в разовой дозе, действует в 78% случаев (MacPherson, Current Therapy 2008). Пиперазин 150 мг/кг и последующий прием 6 доз 65 мг/ кг каждые 12 часов до или после завтрака особенно полезен в случае обструкции желчевыводящих путей . (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Побочные эффекты: кишечные расстройства, головные боли, нарушения ЦНС (атаксия, конвульсии), аллергические реакции. Противопоказано при почечной и/ или печеночной недостаточности, эпилепсии или неврологических заболеваниях. Производные четвертичного аммония , такие как гидроксинафтоат бефения и тетрахлорэтилен, больше не используются.
5. ТРИХИНОЗ Передается через недоваренную свинину, инфицированную цистами Trichinella Spiralis. Профилактика. Приготовление пищи при 77º в течение 4 минут или заморозка -17º в течение 20 дней убивает личинок/ (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Копченые и сушеные или соленые продукты небезопасны. Терапия. Очень важен отдых и ранняя терапия. Следует также лечить бессимптомные случаи. Ни один препарат не может изменить течение болезни, когда начинается миграционная фаза. В легких случаях без жара или серьезных симптомов или поражения органов можно использовать аспирин или НПВС. Альбендазол 400 мг/сутки в течение 10-15 дней, поскольку он более переносимый и мебендазол 200 мг/8ч в течение 3 дней в кишечной фазе и двух недель в висцеральной фазе (см. п. 12). Тибендазол не обладает какими-либо преимуществами и имеет больше побочных эффектов: тошнота, рвота, головокружение (часто), лейкопения, сыпь, кристаллурия, галлюцинации, расстройства обоняния (иногда) и шок (редко). Если аллергические симптомы очень серьезные в острой фазе, можно назначить кортизон, но это может снизить резистентность. Лечение легочных и сердечных осложнений и т.д. Во время беременности используйте Pirantel pamoato 10 мг/кг/ сутки в течение 4 дней.
62. Гельминтные инфекции
873
6. ФИЛЯРИОЗ Для подробного изучения Taylor, Lancet 376, 1175; 2010 В мире насчитывается более 130 миллионов больных, она присутствует в 73 странах и ежегодно регистрирует один миллион новых случаев заболевания, главным образом деты. (Goldsmith, Current Med. Diag. Tre- at. 2005). Причиной являются Wuchereria Bancrofti (90%), Brugia Malayi и Brugia Timori (10%) (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Профилактика: в отличие от малярии, он передается комарами даже днем, поэтому соблюдайте меры предосторожности (см. противомалярийный гл. 61 пар 1) и принимайте Беноцид 2 таб/нед. Симптоматическая терапия: отдых, жаропонижающие средства, анальгетики, антибиотики, постуральный дренаж, эластичные чулки. Лекарственная терапия: препарат первого выбора - это диэтилкарбамазин Беноцид капсулы 50 мг, сироп 24 мг/мл в разовой дозе (если пациент продолжает жить в эндемической зоне или < 9 лет) или 6 мг/кг в течение 12 дней ± альбендазол 400 мг/12ч в течение 3 недель или доксициклин 200 мг/день в течение 4-8 недель ± Ивермектин, не полностью вермицидный, 100- 200 γ/кг (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010) (не вводятся, если существует риск побочных реакций, как в случае с Loa Loa). Доксициклин убивает бактерию wolbachia, вызывая ее стерильность и часто смерть (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Если доксициклин применять до Диэтилкарбамазина и Альбендазола, то он повышает их эффективность и снижает их побочные эффекты (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Побочные эффекты;(достаточно серьезные);энцефалопатия, аллергические явления после разрушения филярий и выброса в кровообращение бактерии wolbachia, которая живет в симбиозе с филарией (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Часто антигистаминные препараты или кортизон должны быть связаны . Лимфедема: поддается лечению с помощью гигиены, физиотерапии, доксициклина 200 мг/день/6 недель; гидроцеле: хирургия + Доксициклин; Легочная тропическая эозинофилия: Доксициклин + Ивермектин Клинические аспекты 62.6.1 (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). WHO http://com4pub.com/qr/?id=417 XX Дракункулез: вызван CDC http://com4pub.com/qr/?id=418 Dracunculus Medinensis, проглатываемый водой, в которых живут ракообразные, инфицированные личинками. Терапия: Метронидазол 250 мг/8ч в течение 10 дней (Katsambas, Current Therapy 2018).
7. ОНХОЦЕРКОЗ (ИЛИ РЕЧНАЯ СЛЕПОТА) Для подробного изучения Taylor, Lancet 376, 1175; 2010. Более 95% из 20 миллионов этих пациентов живут в Африке, из них 3-4 миллиона страдают кожными заболеваниями, 300 000 слепы и 500 000 имеют серьезные нарушения зрения (Goldsmith, Current
Клинические аспекты 62.7.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=419 WHO http://com4pub.com/qr/?id=420
874
62. Гельминтные инфекции
Med. Diag. Treat. 2005). Полезные инсектициды в реках. Оно передается «Симулиумом мошек» (Katsambas, Current Therapy 2018). Ивермектин Мектизан. Это первый выбор, потому что он эффективен при приеме перорально, не вызывает реакции и хорошо переносится. Активен только на микрофилярии, взрослые формы устойчивы (Greenberg, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: сыпь, зуд, отеки, отек глаз, лихорадка, гипотензия. Он не должен ассоциироваться с препаратами, которые повышают содержание γ-бутириновой кислоты, такими как барбитураты, бензодиазепины и вальпроевая кислота. На ранних стадиях беременности противопоказан (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 150 γ/Kg на пустой желудок, затем натощак в течение 2 часов, в течение 1-2 дней. (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005); повторяется, в эндемических районах, каждые 6 месяцев в течение 2 лет, а затем каждый год в течение 12-15 лет и более. Также полезен протокол доксициклин 200 мг/день/4 недели или 100-200 мг/день/6 недель, за которым следует разовый прием Ивермектина через 4-6 месяцев (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Беноцид (см. п. 6) вызывает серьезные аллергические реакции после смерти личинок. Сурамина щ(см. гл. 61 п. 3) и диэтилкарбазин также могут вызывать фатальные реакции. Мебендазол, метрифонат и Левамизол не эффективны. FDA одобрило моксидектин Моксидектин таб. 2 мг,для лечения онхоцеркоза,вызванного Onchocerca volvulus ,у пациентов старше 12 лет(Drugs@FDA2018) XX Лоаоз или глазной червь: вызванный Loa loa, переносимой “оленьими мухами”. Он часто мигрирует на субконъюнктивальный уровень, образуя серпигинозый тоннель на склеральной конъюнктиве (Katsambas, Current Therapy 2008). Терапия: Диэтилкарбамазин 50 мг в 1 день, 50 мг/8ч во 2 день, 100 мг/8ч в 3 день и 3 мг/кг/8ч до 14-го дня (Katsambas, Current Therapy 2018).
8. СТРОНГИЛОИДОЗ Она затрагивает миллионы людей во всем мире, особенно в районах с высокой влажностью воздуха в Бразилии, Африке и Юго-Восточной Азии. По оценкам, во всем мире зарегистрировано от 30 до 100 миллионов случаев (Greaves, BMJ 347, f4610; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия показана также в бессимптомных случаях (Mileno, Current Therapy 2003). Ивермектин Мектизан (см. п. 7) 200 мкг/ кг/кг/сутки в течение 2 дней. Он очень эффективен (заживление в 82-98% случаев) и является предпочтительным в неосложненных случаях, имеет эффективность, аналогичный тиабендазолу, но более переносимый при дозе 200 мкг/кг. Второй выбор Тибендазол Тибендазол таблетки 500 мг в дозе 50 мг/кг вечером, после ужина, в течение 2 дней, в не сложных случаях, в остальном 5 дней. Эффективен в 60-90% случаев, имеет частые побочные эффекты, которые могут быть уменьшены при приеме с едой: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, рвота, мультиформная эритема, лейкопения, галлюцинации и нарушения обоняния . АльБензол Зентель при 400 мг/12ч в течение 7 дней был эффективен в 38-95% случаев (MacPherson, Current Therapy 2008). Мебендазол (см. п. 12) 500 мг/сутки в течение 21 дня более переносимый, но менее эффективный и требует более высоких дозировок, чем стандартные.
62. Гельминтные инфекции
875
9. ТОКСОКСАРИОЗ Он передается собаками и кошками и обычно является самоограничивающимся. В наиболее сложных случаях, Альбендазол Зентель 400 мг (см. п. 12) используется в качестве первого выбора в дозе 5 мг/кг/12ч в течение 5 дней и в качестве второго выбора Тибендазол или Диетилкарбамазин (см. п. 6).
10. БОТРИОЦЕФАЛЕЗ Введите Vit. B12 и Никлозамид Йомесан таблетки 500 мг теницид с парализующим действием, не всасывается и поэтому неактивен на паразитах, присутствующих в мышцах и лёгких. Противопоказания: кишечные поражения. Побочные эффекты: боль в животе.Разовую дозу в 4 таблетки для жевания (до 6 лет: 2 таблетки; до 2 лет: 1 таблетки) утром натощак с большим количеством воды. Некоторые связывают с магнием за 1-2 часа перед чисткой, чтобы удалить мертвые сегменты и предотвратить их переваривание и выделение яиц. В качестве альтернативы Хинакрин можно применять в дозах 0,8 г перорально, до и после приема слабительного средства или Мебендазол в дозах 200-300 мг/12ч или Парамомицин (см. главу 19 п. 10) в дозах 1 г/4ч на внутрь в 4 дозах.
11. ТЕНИОЗ Taenia saginata
Для предотвращения полезно готовить продукты при температуре > 65°, в особенности коровье мясо, или замораживать их при температуре -20° в течение 12 часов или -10° в течение 5 дней. Никлозамид Йомесан (см. п. 10) взрослые 2 г в разовой дозе утром за 2 часа до завтрака; дети < 35 кг: 1 г; > 35 кг: 1,5 г Излечивает 90% случаев, имеет очень мало побочных эффектов, но не может быть использован во время беременности. Празиквантел Цедол (см. п. 2) 10 мг/кг однократно. Он излечивает 99% случаев, является лучшим выбором и не требует ассоциации со слабительными. Полезна вакцинация и лечения свиней оксфендазолом в разовой дозе (Ito, Lancet 362, 1918; 2003).
Свиной цепень и цистицеркоз
Для подробного изучения Garcia, Lancet Клинические 362, 9383, 547; 2003 аспекты 62.11.1 Обычно заражение происходит при употреблении сырой и недовареной свинины (Thielman, Current Therapy 2018). Taenia solium может вызывать два типа инфекций в зависимости от того, поражен ли кишечник взрослыми формами или ткани личиночными формами. CDC http://com4pub.com/ Цикстицеркоз, 20 миллионов инфицированных qr/?id=410 пациентов и 50 000 смертей в год (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Если ЦНС не затронута, медицинская терапия может не понадобиться, в то время как в случае нейроцистицеркоза заболеваемость и смертность требуют лечения. Препаратом выбора, поскольку он дешевле и требует всего одной недели лечения, является
876
62. Гельминтные инфекции
Альбендазол Зентель 400 мг/12ч в течение 1-4 недель с исчезновением кисты в 88% случаев, и Празиквантель 50 мг/кг/сут в 3 дозах в течение 1 месяца с исчезновением кист в 50-60% случаев (Thielman, Current Therapy 2018). Комбинация с жирными блюдами увеличивает всасывание обоих препаратов, а комбинация с кортизоном увеличивает всасывание альбендазола и уменьшает потребление празиквантела. Нет необходимости ассоциировать слабительные. Терапия должна проводиться в условиях стационара для снижения риска возникновения реакций после 2-3 дней лечения и при необходимости применения кортизона, некоторые авторы используют их в профилактических целях. Комбинация кортизона в течение 14 дней увеличивает всасывание альбендазола, но уменьшает всасывание празиквантела. Часто требуется противоэпилептическая терапия (Garcia, NEJM 350, 249; 2004). Смертность при нейроцистицеркозе составляет 50% и снижается при терапии до 5-15% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хирургические процедуры по снижению внутричерепной гипертензии, связанной с кортикостероидами, для уменьшения отеков, улучшают прогноз.
12. ЭХИНОКОККОЗ Хирургическое лечение является первым выбором для одиночных эхинококковых кист печени и легких, но представляет риск смертности (2%), послеоперационных осложнений (10-25%), рецидивов (11-30%) и анафилактического Клинические шока. Медикаментозная терапия в течение аспекты 62.12.1 не менее 6-9 месяцев, с заживлением в 40% случаев, с использованием альбендазола, в последние годы частично заменила хирургическую терапию (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случаях с противопоказаниями к операции и с атакуемыми кистами используCDC ется чрескожная аспирация кисты и введение http://com4pub.com/ лекарств, всегда под прикрытием альбендазоqr/?id=411 лом. Противопоказано, если киста сообщается с билиарным деревом, является поверхностной или имеет густые отложения внутри. zz Альбендазол Зентель капсулы 400 мг В дозах 800 мг (15 мг/кг) в разовой дозе или 400 мг/12ч на полный желудок (жирные продукты увеличивают всасывание) в течение 3-6 циклов по 3 месяца, повторяемых через 15 дней (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В последнее время также проводится постоянная терапия. Это приводит к исчезновению кист в 48% случаев и их уменьшению в 24%. Сочетание с Празиквантелом (25 мг/кг/сутки, см. п. 2) повышает его концентрацию в крови и улучшает результаты (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). Костные кисты более устойчивы к лечению, которое должно быть продлено не менее чем на один год. Он лучше усваивается и переносится, чем мебендазол, и считается наиболее предпочтительным. Может вызывать тошноту, кишечные расстройства, головную боль, небольшое увеличение уровня трансаминаз, обратимую алопецию при терапии > 30 дней, сыпь и зуд, панцитопению в высоких дозах. У животных подозревали тератогенный и канцерогенный эффект, поэтому не применять во время беременности и предостерегаться < 2 лет (McManus, Lancet 362, 1295; 2003).
62. Гельминтные инфекции
877
zz Мебендазол Вермокс таблетки 100-500 мг, сироп 2 %.
Это антигельминтное средство широкого спектра действия, действующий в 90% случаев, активен на взрослых нематодах (острицы, трихоцефалы, анкилостомы, аскариды, угри) и ленточных червей. Как и альбендазол, он связывает β-тубулин, блокируя микротрубчатую полимеризацию, что приводит к гибели червя через несколько дней (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Противопоказания: беременность, кормление грудью и повышенная чувствительность к препарату. Он менее усваивается, эффективен и переносится хуже, чем альбендазол. Использовать с осторожностью у детей младше 2-х лет. Побочные эффекты (чаще всего в первый месяц лечения): диарея и абдоминальные спазмы, жар, анафилактические реакции, гломерулонефрит, лейкопения, гипоспермия и алопеция. Это может изменить функциональные тесты печени. Наилучшие результаты достигаются на легочном уровне, менее удовлетворительные - на печеночном и еще реже - в других локализациях. Дозировка: 50 мг/кг/сутки в течение 3 месяцев, вероятно, является минимальной эффективной дозой (некоторые авторы используют дозы 200 мг/ кг/сутки). Таблетки следует хорошо жевать и употреблять вместе с пищей, если оно связано с жирной пищей, то поглощение увеличивается. Иногда циклы должны повторяться или продолжаться даже в течение 18 месяцев. Препарат также может быть использован в качестве подготовки к операции: начиная с 50 мг/ кг/сутки за 3-4 недели до операции для инактивации протоколиков и снижения рецидивов; препарат может быть прекращен, если не было распространения или иным образом продолжен в течение не менее 4 недель. При канадском варианте эхинококка гранулосус из-за обычно доброкачественного течения не проводится лечение бессимптомных пациентов, за исключением случаев осложнений. Альвеолярный эхинококкоз лечится Альбендазолом в течение не не менее 5 лет с 10-летней выживаемостью 80% против 10% не;еченных. Хирургическая терапия может быть полезной, но только в самых ограниченных формах.
13. ДИФИЛЛОБОТРОЗ Он попадает в организм с инфицированной рыбой, плохо приготовленной, сырой или маринованной (Thielman, Current Therapy 2018). Число инфицированных составляет не менее 9-10 миллионов человек (Mileno, Current Therapy 2003). Могут быть полезны добавки Vit B12. Празиквантел (см. п. 2) 5-10 мг или Никлозамид 2 г (50 мг/кг детям) однократно.
Клинические аспекты 62.13.1
CDC http://com4pub. com/qr/?id=412
ВЕНЕРИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
63
Гепатит В (см. главу 44), Спид (см. главу 64, п.13), хламидийные инфекции (см. главу58, п. 2) или генитальный герпес (см. главу 64. п. 2), лечат в соотвествующих главах
1. СИФИЛИС С 2000 по 2015 год наблюдался прогрессивный рост заболеваемости до 75 случаев на миллион в 2015 году(Frank,Current Therapy 2018).Местная терапия не только бесполезна,но и вредна.В/в пенициллин G остается препаратом выбора для лечения всех стадий сифилиса,особенно во время беременности (Shah,Current Therapy 2010).Протокол лечения zz Ранние(первичные,вторичные или латентные менее 1 года) .Бензиллпенициллин Бензатин Сигмациллин 1 200 000 МЕ в/м. Повторить через 7 дней.Эффективен в 95 % случаев (Frank,Current Therapy 2018).В качестве альтернативы;доксициклин 100 мг/12 часов в течение 14 дней или лучше,цефтриаксон 1г/день в/м в течение10 дней или азитромицин 500мг/день в течение 10 дней. Эритромицин 500мг/6 часов в течение 15 дней не рекомендуется,поскольку он излечивает только 70 % (Frank,Current Therapy 2018).Заживление поражений кожи происходит через 2-3 недели.В 50-60 % случаев реакия Яриша-Герксгеймера возникает в течение 2 часов(см. гл. 59 п.19);обычно достаточно успокоить пациента и дать пероральные жидкости и аспирин.Решается за 24 часа.Не эффективны хинолоны,в то время как макролиды кажутся эффективными ,но опыт их применения ограничен.Лечение партнерев за последние 90 дней (Frank,Current Therapy 2018). zz Поздние(более года или с поражением сердца).пгб 2,4 мил в неделью на 3 дозы.Альтернативно,как указано выше,или тетрациклин в течение 28 дней zz Нейросифилис ПГ кристаллический 3-4 мил в/в /4ч в течение 10-14 дней и 2,4 мил/для 3 доз.В качестве альтернативы цефтриаксон 2г/день в/в в течение 15 дней.При беременности используется тот же протокол,но в случае аллергии к пенициллинам госпитализация и десенсибилизация или применаяется эритромицин,который однако менее эффективен и не проходит через фетоплацентарный барьер. zz Врожденный zz с нормальным ЦСЖ ,ПГБ 50.000 U/кг однократно zz с нормальным ЦСЖ ,ПГБ 50.000 U/кг/12ч в течение 10 дней.В качестве альтернативы эритромицин30-50 мг/кг/день в течение 2 недель
2. ГОНОРЕЯ Он представляет собой наиболее частую причину уретрита у мужчин и воспаления органов малого таза у женщин(Khali Current Therapy 2018). Более 90 % инфиированных мужчин не имеют симптомов, менее 50% женщин имеют симптомы (Khali Current Therapy 2018). Риск передачи от мужчины к женщин составляет 25 % после одного полового акта и 60-80 % после 4 половы актов (Khali Current Therapy 2018)
880
63. Венерические заболевания
zz Неосложненная инфекция у мужчин и женщин.
Из-за частой ассоциации хламидиозных инфекций (45% у женщин и 25% у мужчин), с разным инкубационным периодом (15 дней по сравнению с 5 днями), для предотвращения постгонококковых инфекций (Bamberger, Current Therapy 2008) необходимо назначить тетра(Frank,Current Therapy 2018)иклины или эритромицин на 7 дней или азитромицин 1 г однократно(см. главу 58 п. 2). Лечение партнеров за последние 60 дней, даже если симптомов нет (Goldon, NEJM 352, 676; 2005). Выполняйте анализы на сифилис в начале терапии и через 8 недель. XX Цефтриаксон Роцефин 250 мг (Khalil, Current Therapy 2018) в/в в однократном применении является первым выбором. Он действует более чем в 99% случаев. Он также эффективен при инкубации сифилиса, но не при хламидиозных инфекциях. XX Цефиксим Цефиксорал 400 мг перорально в разовой дозе обладает аналогичной эффективностью (97% случаев), проще в применении и дешевле, поэтому он является первым выбором. XX Спектиномицин Тробицин 2 г внутримышечно, предназначен для использования во время беременности в случае аллергии на цефалоспорины (Bamberger, Current Therapy 2008). XX Фторхинолоны больше не рекомендуются в качестве основного препарата в связи с началом резистентности (Bamberger, Current Therapy 2008). Не способны лечить совпадающий инкубационный сифилис, но активны при заражении хламидиями (Rompalo, Current Therapy 2004). zz Ректальная инфекция у мужчин или глоточная инфекции у обоих полов XX Первый выбор Цефтриаксон 250 мг в/м в дельтовидную мышцу в однократном применении (Khalil, Current Therapy 2018). 90% эффективность. XX Азитромицин 1 г разовый, (Khalil, Current Therapy 2018). имеет эффективность 100%. zz Neisseria gonorrhoeae продуцирующий пенициллиназу цефтриаксон 125-250 мг в/м первый выбор, либо 2 флакона спектиномицина в/м или 2 флакона Цефокситина в/м или 1 г Цефотаксина в/м. Терапия возможных хламидийных инфекций (см. выше). zz Гонорея при беременности Первый выбор Цефтриаксон 125 мг в/м в дельтовидную мышцу в однократном применении. При аллергии полезны 2 флакона Спектиномицина в сочетании с Эритромицином от хламидий в дозах 500 мг/6ч в течение 7 дней. Противопоказаны тетрациклины и хинолоны (Schmid, Current Therapy 2006). zz Острые воспалительные заболевания органов малого таза у амбулаторных пациентов. Гонококк и хламидия трахоматис являются ответственными в 2/3 случаев. Первый выбор Цефтриаксон 250 мг в/м в дельтовидную мышцу однократно или Цефокситима 2 г в/м с повторением через 5 дней. Второй выбор: Цефиксим 800 мг перорально, затем Доксициклин 100 мг/сутки перорально 10-14 дней или Офлоксацин 400 мг/12ч перорально 14 дней + метронидазол перорально 500 мг/12ч в течение 14 дней. zz Острый ВЗОМТ у госпитализированного пациента. Цефокситин 2 г внутривенно/6ч или Цефотетам 2 г внутривенно/12ч до 48 ч после клинического улучшения + Доксициклин 100 мг/12ч в течение 14 дней. Альтернативно: Клиндамицин 900 мг/8ч внутривенно + Гентамицин 2 мг/кг с последующим введением 1,5
63. Венерические заболевания
881
мг/кг/8ч до улучшения или офлоксацин 400 мг/12ч внутривенно + Метронидазол 500 мг/8ч внутривенно. Все протоколы должны быть продолжены до улучшения состояния, а затем Доксициклин перорально 100 мг/12ч в течение 14 дней. zz Острый эпидидимит. Как неосложненная инфекция. zz Распространенная гонококковая инфекция. Цефтриаксон 1 г/день в течение 3 дней, затем Цефиксим 400 мг/12ч в течение 4 дней или Азитромицин. В случае аллергии: Тетрациклин 0,5 г/6ч в течение 10 дней или Доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней или хинолоны третьего поколения или Спектиномицин 2 г в/м/12ч в течение 3 дней. zz Офтальмологическая гонорея новорожденных в течение многих лет для конъюнктивы во время родов использовался 1% нитрат серебра, сегодня в качестве профилактики предпочитается Эритромицин 0,5% или 1% Тетрациклин (Bamberger, Current Therapy 2008). В случае поражения роговицы или простого подозрения на болезнь: 25-50 мг/кг Цефтриаксоа не более 125 мг/кг внутривенно. zz Менингит. Цефтриаксон 2 г внутривенно в течение 10-14 дней. zz Эндокардит. Цефтриаксон 2 г внутривенно в течение не менее 3-4 недель
3. ПАХОВАЯ ГРАНУЛЕМА ИЛИ ДОНОВАНОЗ Редкое заболевание: в 1999 году в США было зарегистрировано только 19 случаев, но эндемично в Новой Гвинее, Индии и Южной Африке. Это связано с Klebsiella granulomatis и имеет инкубацию около 50 дней (O’Forrel, Current Therapy 2005). zz Азитромицин 1 г/нед в течение 4 недель или 0,5 г/день в течение одной недели - это выбор (O’Forrel, Current Therapy 2005). zz Доксициклин 100 мг/12ч перорально и котримоксазол 960 мг/12ч в течение 3 недель или до разрешения (гипертрофическая форма может потребовать более длительного лечения). Из-за безопасности и стоимости, по мнению некоторых, наиболее предпочтительны (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно ответ очевиден через 7 дней. zz Хорошими альтернативами являются Эритромицин 500 мг/6ч (во время беременности) и Ципрофлоксацин 750 мг/12ч в течение 3 недель. При рефрактариях или больших повреждениях может ассоциироваться эритромицин с 10-14 днями приема Гентамицин 5 мг/кг/ сутки или Амикацин 15 мг/кг/сутки (Hoosen, Current Therapy 2007).
4. ВЕНЕРИЧЕСКАЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМА Причина - хламидия Трахоматис. Терапия должна быть продлена не менее чем на 14 дней для длительного внутриклеточного жизненного цикла (Hoosen, Current Therapy 2007). zz Доксициклин 100 мг/12ч в течение 3 недель или до заживления поражений или Азитромицин 1 г/нед. в течение 3 недель (Khalil, Current Therapy 2018). Эритромицин 500 мг/6ч в течение 3 недель при беременности (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ципрофлоксацин и Азитромицин - второй выбор. zz Аспирация плавающих лимфатических узлов, чтобы избежать фистулы, с помощью большой иглы, вставляемой в здоровый кожный участок (Khalil, Current Therapy 2018).
882
63. Венерические заболевания
5. РАК ИЛИ ВЕНЕРИЧЕСКАЯ ЯЗВА Это связано с Haemophilus ducrey. Инкубация длится 4-7 дней. В мире ежегодно регистрируется 6 миллионов новых случаев заболевания (Spinola, Current Therapy 2008). Эндемичен в Африке, Азии и Южной Америке. Инфекция длится недолго и обычно сохраняется только в группах риска с высокой сексуальной активностью. Исключение часто сопутствующих инфекций, таких как ВИЧ, герпес или сифилис (Spinola, Current Therapy 2008). zz Местная гигиена, избегание местных антибиотиков. zz Цефтриаксон 250 мг в / м однократно или Азитромицин 1 г однократно или Ципрофлоксацин 500 мг / 12 ч в течение 3 дней с одинаковой эффективностью(Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) и считаются наиболее предпочтительными, даже если были описаны устойчивые случаи (например, в Кении) (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treatment 2005). zz В качестве альтернативы, Эритромицин 250-500 мг/8ч в течение 7 дней или до разрешения (Khalil, Current Therapy 2018). Препарат может маскировать сифилис в 10-20% случаев. Рекомендуемая терапия в течение 7 дней и у бессимптомного партнера в течение последних 10 дней. Ответ через 48-72 часа, заживление через 10-12 дней. zz Также полезен Амоксициллин, связанный с клавулановой кислотой (625 мг/8ч в течение 7 дней). Котримоксазол менее эффективен и больше не рекомендуется из-за высокого процента сопротивления. zz Плавающие лимфатические узлы можно аспирировать при помощи иглы, которая вводится через здоровую и не дренированную кожу, чтобы избежать свищей.
6. НЕГОНОКОККОВЫЙ УРЕТРИТ Хламидия является наиболее часто встречающимся возбудителем, ответственным за 23-55% случаев. Другие микроорганизмы включают уреоплазму, вагинальную Трихомонадус, микоплазма гениталиум и т.д. Протокол Тони: В 10-15% случаев с ним связаны другие инфекции, передаваемые половым путем. (Khalil, Current Therapy 2018) zz Тетрациклин: Доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней. zz Азитромицин Зитромакс 1 г в одной дозе; обладает той же эффективностью, что и 7 дневная терапия доксициклином. zz Альтернативно Эритромицин 500 мг/6ч или Офлоксациллин 300 мг/12ч в течение 7 дней. (Khalil, Current Therapy 2018) zz В устойчивых случаях Trichomonas vaginalis использовать метронидазол 250 мг/8ч в течение 7 дней или 2 г в разовой дозе или Тиндазол 2 г в одноразовой дозе, связанной с Азитромицином (Khalil, Current Therapy 2018). zz Лечение партнеров и отказ от половых контактов во время лечения (Bauer, Current Therapy 2007).
7. ОСТРОКОНЕЧНЫЕ КОНДИЛОМЫ ИЛИ БОРОДАВКИ НА ГЕНИТАЛИЯХ Это наиболее часто встречающиеся инфекции, передаваемые половым путем. Более 90% вызвано вирусом папилломы человека,
63. Венерические заболевания
883
обычно 6 или 11 типа, которые не являются онкогенными, и реже 16 и 18 типов, которые являются онкогенными. В настоящее время у нас нет эффективного противовирусного препарата, поэтому искоренить инфекцию трудно. Важнейшее значение имеет профилактика. Иммунная система играет важную роль в терапевтическом ответе, некоторые случаи могут разрешаться спонтанно. Недостаточно контролированных исследований. Имеется в наличии вакцина (см. гл. 18 п. 2). На сегодняшний день все процедуры одинаковы по эффективности, 40-75% заживление с повторяемостью 25-50% (Chantel Long, Current Therapy 2018). XX Кондилини 0,5% Подофиллотоксин предпочтительнее, так как он менее опасен и может применяться пациентом (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Он эффективен в 37-88% случаев с 4-38% рецидивов в течение 6 недель (Fife, Current Therapy 2005). Противопоказан при беременности и зараженных поверхностях >10 см2. Поражения можно “трогать” 2 раза в день в течение 3 последовательных дней в неделе и при необходимости повторять в течение 4 недель (The Med. Letter 1280; 2008) (Beutner, Current Therapy 2009). Он должен быть удален через четыре часа. Побочные эффекты: раздражение и жжение. Благодаря быстрому реагированию ,сопоставимой эффективности и низкой стоимости являются предпочтительным вариантом для мужчин и при рецидивах у женщин. В рефрактерных случаях используется 5% Имиквимод. Таблица 63.7.1
Сравнение методов лечения (Fife, Current Therapy 2005)
Терапия Хирургическое иссечение Крио-хирургия Трихлоруксусная кислота 80%. CO2 лазер Имиквимод 5% Подофиллотоксин 0,5% Подофиллин 10-25% Цидофовир Интерферон
Выздоровление
Рецедив в 6 месяцев
35-72% 27-88% 63-70% 23-52% 27-54% 37-88% 19-80% 33% 17-63%
19-29% 21-79% 36-50% 60-70% 13-19% 23-70% 4-38% ? 9-69%
XX Имиквимод Алдара кр 5%. Он применяется 3 ночи подряд и
удаляется утром, в течение 4 месяцев (The Med. Letter 1280; 2008). Он реагирует медленнее (7-8 недель), чем Подофиллин (Kroogh, Current Therapy 2004). Преимущество возможности применения одним и тем же пациентом. Стимулирует местную продукцию интерферона, интерлейкина и фактора некроза тканей (Fife, Current Therapy 2005). Определяет воспалительную реакцию, которая разрушает очаги повреждения. Вызывает местное раздражение. Противопоказан во время беременности. Это дороже, но лучше из-за высокого процента улучшений (90 против 74) и успехов (70% против 30%), особенно у женщин, возможно, из-за высокого поглощения вульвы. XX Катехины Veregen 15% водный экстракт листьев зеленого чая, 3 применения в день в течение до 16 недель, избежать полового акта во время лечения. Побочные эффекты: раздражение и язва (The Med. Letter 1280; 2008). XX Трихлоруксусная кислота с растворами от 30 до 70%. Действует путем коагуляции белков. Он должен применяться врачом и при
884
63. Венерические заболевания
ограниченном количестве поражений, которые также могут быть применены на шейке матки и анальном канале. Может использоваться во время беременности. Применяется 1-2 раза в неделю по 6 процедур. Эффективен в 63-70% случаев, но с 6-50% рецидивов (Fife, Current Therapy 2005). При высоких концентрациях он может быть едким, но может быть нейтрализован мылом и пищевой содой(Beutner, Current Therapy 2009). XX Кантаридин Кантарон 0,7% . Полезен в случае противопоказаний к применению подофиллина. Вызывает сильную местную реакцию. Должен оставаться час. Эффект достигается через 7-14 дней. Зарезервирован для рефрактерных случаев, интерферон α-2b на 10 дней, дорогой, но уже неэффективный, и 5-фтор-урациловый крем местного действия (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезным является профилактическое лечение наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Профилактика: Использование презервативов не всегда предотвращает инфицирование, даже если снижает вероятность. Поэтому следует уведомить своего бессимптомного партнера , потому что у него может быть субклиническая инфекция. Неизвестно, устраняет ли ликвидация поражений также заразность(Beutner, Current Therapy 2009). XX 10-25% Подофиллин, смола, полученная из растения Подофиллум, блокирует клеточные микротрубочки и ингибирует митотическое деление клеток кондиломы. Используется в малых дозах и по назначению врача, чтобы избежать повреждения окружающих тканей. Он может вызвать серьезные токсические реакции, судороги, нейропатии, почечные и сердечные изменения, поэтому является вторым выбором после криотерапии, лазерной терапии или физических упражнений. Наносится 1-2 раза в семь раз и стирается через 8-12 часов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Наносится перед сном, избегая умывания или сексуальных контактов до следующего дня (Beutner, Current Therapy 2009). Неэффективен на сухих участках, таких как мошонка или большие половые губы и потенциально токсичен на участках >10 см2 (Beutner, Current Therapy 2009). Его не следует применять на шейке матки и анальном канале из-за его онкогенности (Maw, Current Therapy 2003). Противопоказания: беременность и кровотечение. Многие эксперты не рекомендуют его использование.
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
64
1. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ,НЕ ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРОТИВ ВИЧ Чтобы узнать больше о The Med. Letter-TG 11,6; 2013 1) Ацикловир Зовиракс капсулы 200-400 800 мг, флаконы внутривенно 250 мг, кр 5 %, мазь. Аналог гуанозина, он избирательно препятствует синтезу вирусной и нечеловеческой ДНК-полимеразы. Он выводится на уровне почек, поэтому при нефропатиях дозировки должны быть снижены. Препарат выбор а для лечения генитального герпеса, герпетического энцефалита, ветряной оспы и простых герпесных инфекций у людей с иммуносупрессией. 3% мазь эффективна в 95% случаев герпетического кератита. Не очень эффективен против вируса Эпштейна-Барра и ветрянки, цитомегаловирус часто устойчив. Подавление оральным ацикловиром часто используется для предотвращения реактивации VZV и HSV у пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе у кандидатов на трансплантацию костного мозга (The Med. Letter-TG 11.6; 2013). По сравнению с видарабином обладает тем же спектром, но меньшей токсичностью. Это лучший препарат для в/в введения при герпетическом энцефалите. Дозировка: 10 мг/кг/8ч внутривенно (младенцы в двойных дозах) в течение 1 ч в течение 10 дней, более эффективен, чем видарабин 15 мг/ кг/сутки в течение 10 дней и имеет меньше побочных эффектов. Также вводится п/о в дозе 200 мг 5 раз в день (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Абсорбция составляет 20% у взрослых и 5% у детей, которым поэтому требуются пропорционально более высокие дозы. Побочные эффекты (редкие) п/о ; кишечные расстройства, тошнота и головная боль; при введении внутривенно: делирий, тремор и повышение креатинина, нарушения активности почечмых и печеночных ферментов, тошнота, рвота, диарея, сыпь, местные реакции в случае экстравазации при pH 11 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Медленно вводите препарат (1 час) и обеспечивайте достаточное количество жидкости для пациента (2-3 литра в день), чтобы предотвратить кристаллизацию в почках (Berger, Current Med. Diag. Treat 2005). Выводится через почки (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), гемодиализ удаляет 60% вещества. Некоторые считают, что было бы полезно уменьшить количество продуктов с высоким содержанием аргинина (горох, зерновые,арахис, некоторые безалкогольные напитки,газированные напитки пиво, шоколад) и увеличить количество продуктов с высоким содержанием лизина (молочные продукты, молоко, картофель, пивоваренные дрожжи). Противопоказано при беременности, отнесен к категории B (TheMed. Letter-TG 11, 6; 2013). Для снижения риска рецидивов во время родов и вероятности кесарева сечения у женщин с активным генитальным герпесом рекомендуется проведение супрессивной терапии в объеме 400 мг/8ч, начиная с 36 недель, однако не доказано, что такая практика снижает риск инфицирования новорожденных (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). В случае сопротивления можно использовать Foscarnet или Cidofovir. Устойчивость к ацикловиру, хотя и редкое, может быть связано с устойчивостью к валацикловиру и фамциловиру (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).
886
64. Вирусные инфекции
2) Валацикловир Зелитрекс таб 0,5-1 гр Пролекарство Ацикловира одобрен в США для лечения опоясывающего герпеса у иммунокомпетентных пациентов, для лечения и подавления герпеса половых органов и для однодневного перорального лечения герпеса пациентам старше 12 лет (The Med. Letter 1143; 2002). Дозировка: 1 г/8ч в течение 72 ч в течение 7 дней при ветряной оспе и опоясывающем лишае. Поскольку Фамцикловир больше усваивается пероральным путем, чем Ацикловир, его биодоступность более чем в 3-5 раз выше, его можно вводить реже, и он не менее эффективен, но имеет аналогичные побочные эффекты (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры были описаны у пациентов с ослабленным имунитетом(Shandera, Current Med. Diag. Treatment 2005). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) 3) Ганцикловир Цимевен флаконы внутривенно 500 мг, капс 250 мг Аналогичен Ацикловиру, но эффективен против цитомегаловируса. Полезно при цитомегаловирусном ретините в дозах 5 мг/ кг/12ч внутривенно в течение 14-21 дней, поддержание 3,75 мг/кг/ сутки в течение 5 дней/неделю (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, повышенное содержание трансаминаз, отслоение сетчатки и нефротоксичность (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Он миелотоксичен, токсичен и канцерогенен. Используется только у пациентов с ослабленным иммунитетом. В США препарат доступен в дозах 1 г/8ч, но из-за его низкой биодоступности только при хроническом лечении ретинита у больных СПИДом (Jacobs, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (The Med. Letter 1123; 2002). У пациентов, которые не переносят терапию, использовать внутривенное введение Витрасерта было предложено в дозах 400 мг/с. Категория С во время беременности (Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 4) Валганцикловир Вальцит таб 450 мг. Пролекарство Ганцикловира, получает такие же концентрации в крови при п/о введении , как и при введении Ганцикловира внутривенно. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Дозировка 900 мг/12ч в течение 21 сутки, затем 900 мг/сутки. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило профилактику инфекции CMV у пациентов высокого риска перенесших трансплантации паренхиматозных органов (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Он также используется для профилактики ЦМВ у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга после оценки виремии или антигенемии (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Основным побочным эффектом является угнетение костного мозга, поэтому ее не следует ассоциировать с препаратами с аналогичными эффектами, такими как Котримоксазол и Зидовудин(Salama, Current Therapy 2005). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 5) Фамцикловир Фамвир таб 125 250-500 мг. Пролекарство Пенцикловир,а хорошо всасывающееся перорально (70-80%), деацетилируется до Пенцикловира ((The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Пища замедляет ее всасывание, но не снижает ее конечную биодоступность. По сравнению с валацикловиром, он обладает большей биодоступностью и более длительным внутриклеточным периодом полураспада, требует меньшего количества введений и столь
64. Вирусные инфекции
887
же эффективен (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Спектр действия и эффективности аналогичен действию Ацикловира. Дозируйте 500 мг/8ч в течение 72 ч в течение 3 недель ,затем через неделю (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). В случае опоясывющего герпеса сокращает продолжительность заболевания, но не частоту его возникновения. Побочные эффекты (хорошо переносимые): тошнота, диарея и головная боль, а также тромбоцитопения, спутанность сознания, галлюцинации и нефротоксичность (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 6) Пенцикловир Вектавир крем 1%. Аналогичен Ганцикловиру и доступен для местного применения, полезен при г лабиальном герпесе (см. ниже). Применяется каждые 2 часа в течение дня в течение 4 дней. Ускоряет заживление ран на 0,7 дня и уменьшает продолжительность боли почти на один день (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 7) Цидофовир Вистид флаконы внутривенно 375мг/5 мл Активен при всех видах герпеса человека (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обладает длительным периодом полураспада, что позволяет вводить его даже каждые 1-2 недели. Активен против некоторых форм цитомегаловируса или герпеса, устойчив к Ганцикловиру и Ацикловиру (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется при цитомегаловирусном ретините 5 мг/ кг 1 раз в неделю в течение 2 недель, затем 1раз/2 недели, нефротоксичен, вызывает нейтропению, метаболический ацидоз, изменения электролитов и глазную гипотонию (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013), у 25% пациентов лечение должно быть прекращено. Рекомендуется гидратировать пациента, избегать ассоциации с нефротоксичными препаратами и ассоциировать пробенецид (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Также его можно вводить интравитреально 20 мкг/5-6 недель. 8) Фомивирсен Витравен флакон 6,6 мг/мл интравитреально. Дозировка: 165 мкг/нед в течение 3 недель, а затем 2 недель (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Полезен при цитомегаловирусном ретините у ВИЧ-инфицированных пациентов, не реагирующих на другие препараты. Избегайте Цидофовира предыдущие 2-4 недели. Побочные эффекты: ирит, увеит, повышение внутриглазного давления и изменение зрения. 9) Фоскарнет Фоскавир (24 мг/мл). Ингибирует полимеразу ДНК и действует на простого герпеса, ветряную оспу, цитомегаловирус и гепатит. B. Иногда он активен там, где есть сопротивление к Ацикловиру. Полезен при цитомегаловирусном ретините(The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Это второй вариант по сравнению с Ганцикловиром, потому что он дороже, сложнее в применении и менее переносим, даже если он не миелосупрессивный (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Важные побочные эффекты: тошнота, рвота, жар, почечная токсичность (у пациентов с гидратацией), конвульсии, флебит (не применять при концентрации > 12 мг/мл), анемия (20-50% случаев), гипокалиемия, гипо- или гиперфосфатемия, гипомагниемия, , диарея и генитальные язвы , даже смертельная гипокальциемия, (ухудшение при одновременном применении пентамидина в/в). Это может повысить риск развития анемии, связанной с Зидовудином. Дозировка: 20 мг/кг внутривенно болюсно, 120 мг/кг/8ч в течение 2 недель, поддерживающая доза 60 мг/кг/ сутки в однократно в течение 5 дней/недели в течение 2 часов (для
888
64. Вирусные инфекции
снижения нефротоксичности) в течение 14-28 дней (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Категория С во время беременности (Письмо Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 10) М2 ингибиторы белка. Они блокируют ионные протонные каналы (белки М2) (см. п. 6). 11) Ингибиторы нейраминидаз осельтамивир Тамифлю и занамивир Реленза (см. п. 6). 12) Аденозин Арабинозид Видарабин. Очень эффективен при вирусных инфекциях вызванных ДНК-вирусом и, в частности, герпетическими вирусами, поксивирусом, вакциной и, возможно, гепатитом B. Неактивен против цитомегаловируса и герпеса гениталий. Ингибирует синтез вирусной полимеразы или других специфические синтетазы вирусной ДНК. Побочные эффекты: тремор, спутанность сознания, электронноэнцефалографические нарушения, тошнота, рвота, диарея, лейкопения и тромбоцитопения, периферические нейропатии. Из-за своей токсичности он часто заменяется ацикловиром. Противопоказания: дети и беременность (тератогенная, мутагенная и канцерогенная). Эффективен при герпетическом энцефалите при раннем введении внутривенно 7,5 мг/кг/кг/12ч перфузионно в течение 10 дней, в течение 5 дней при отрицательном результате посева. Он эффективнее гидросурридина и арабинозида цитозина (смертность 40% против 70%), но менее чем ацикловир (смертность 20%). Его следует назначать до наступления неврологических нарушений, но диагноз должен быть точным, поэтому часто требуется биопсия мозга. 13) Рибавирин Ребетол таблетки 200 мг. В сочетании с Интерфероном Ребетроном. . Для аэрозоля Виразол флакон. Аналог Гуанозина и успешно применяется в сочетании с интерфероном при хроническом гепатите С (см. главу 44). Активен, в дозах 1 г/день, как на вирусы РНК, так и на вирусы ДНК. П/о, используемого при гриппе А, аэрозольном гриппе В и респираторно-синцициальном вирусе. Побочные эффекты, только в больших дозах и при длительной терапии: головная боль, кашель, гемолитическая анемия, раздражение глаз, тошнота, сыпь, повышенние активности трансаминаз и тератогенность, требующие связи со средствами контрацепции до 6 месяцев после прекращения приема (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Используется в виде аэрозолей у детей с пневмонией, вызванной синцициальным респираторным вирусом (см. главу 39, п. 9), требует особой осторожности, если пациент находится на автоматическим респираторе, поскольку задерживается в фильтрах путем осаждения. Для в/в использования перфузионно в течение 12 часов. Противопоказания: беременность, возраст > 65 лет и гемоглобинопатии. 14) Интерфероны: Это химически неоднородное семейство белков, сгруппированное по сходной структуре, противовирусным эффектам и схожим механизмам модуляции белков. иммунной системы. Обычно они вырабатываются организмом. Они связываются со специфическими рецепторами различных клеток с различными эффектами: повышают активность макрофагов и цитотоксических Т-клеток, блокируют проникновение вируса в клетки, снижением синтеза белка вирусной РНК (Rogers, Current Therapy 2003). Они не активны при п/о. Они действуют не непосредственно на вирусы, а на ген, расположенный в хромосоме 21, способный синтезировать антивирусные белки, которые подавляют репликацию вирусов в клетке.
64. Вирусные инфекции Таблица 64.1.1
889 Типы интерферона
XX Интерферон α (ранее называвшийся лейкоцитарным или лимфобластоидным) проявил антинеопластическую активность при некоторых лимфомах и солидных опухолях. Используется при терапии гепатита В и С. природный α n3 (лейкоцитарный) Альфаферон флакон 1-3-6 Миль α-2a Роферон флакон 3-6-9 Миль α-2b Интрона флакон 1-3-5-10 Миль α-2a пегинтерферон Пегасис флакон 135-180 μg γ α-2b пегинтерферон Пегинтрон флакон 50-80 μg Единственное различие между первыми двумя рекомбинантными интерферонами α - это аминокислота. XX Интерферон β (ранее известный как фибробластческий) Полезен при лечении рассеянного склероза. β1a: Авонекс с гликолизированным серином флакон 30 μg β1a:Ребиф флакон 22-44 μg β1b: Бетаферон с негликозилированным цистеином флакон 250 γ XX Интерферон γ - 1b: Имукин f 100 γ. Полезно при хронических гранулематозных заболеваниях.
Побочные эффекты:<< Гриппоподобные синдромы>>, которые обычно возникают через 4-8 часов после приема препарата и могут продолжаться до следующего дня (Fruchtman, Current Therapy 2004). Их уменьшают с помощью парацетамола или вечернего приема (O’ Leary, Current Therapy 2005). Сначала они появляются в 60% случаев, а затем в 10%. Другие симптомы тошнота, головная боль, жар, анорексия, рвота, диарея, алопеция, спутанность сознания, психические симптомы (бред, галлюцинации, депрессии, бессонница, раздражительность, слабость), аутоиммунные реакции (тиреоидит, пурпура, артерит), способствует развитию бактериальных инфекций, лихорадке, боли в месте иньекции, повышенная ТТГ, потеря веса, зуд, парестезия, кардиотоксичность, лейкопения и обратимая тромбоцитопения (при дозах более 800).000 U/Kg/сутки), увеличение трансаминаз, сонливость и дезориентация для высоких доз, обострение псориаза, тератогенность (избегать беременности до 6 месяцев после прекращения приема препарата) (The Med. Letter 1151; 2003). Противопоказания: депрессия в настоящее время или в прошлом, возраст > 65 лет, беременность, миелосупрессия (тромбоциты < 75.000/мм3 и лейкопения < 3000/мм3 или нейтрофилы < 1500/мм3), почечная недостаточность (клиренс креатинина < 50 мл/мин), инфаркт миокарда, аритмия, эпилепсия, аутоиммунный гепатит, анемия (Hb < 11 г/10 мл), неуправляемый диабет, повышенная чувствительность к препаратам, алкоголизм и наркомания (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).Обычно через несколько недель симптомы имеют тенденцию к снижению.Он не распространяется в ЦСЖ и не удаляется при гемодиализе. Показаний много: злокачественная меланома, саркома Капоши, у больных СПИДом, трихолейкемия, множественная миелома, у пациентов, не поддающихся химиотерапии, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина, вирусные гепатиты В и С, бородавки и грибовидный микоз. Дифференцированное применение, α используется при хроническом гепатите, β при рассеянном склерозе и γ для местного применения при генитальном герпесе (см. соответствующие главы). Совсем недавно было предложено использовать пегилированные интерфероны.характеризуются более длительным периодом полураспада, что позволяет еженедельно принимать
890
64. Вирусные инфекции
препараты, большая эффективность и переносимость (O’ Leary, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1151; 2003): α-2b пегилированный Пегинтрон флакон 100-120-150 μγ, клиренс 30% почечный и 70% непочечный, что позволяет применять его у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью Дозировка 1,5 μγ/Кг равна 3 Милям Интрон А. α-2a пегилированный Пегасис флакон135-180 μγ, как и предыдущий по эффективности и побочным эффектам: 180 μγ/нед. zz Зидовудин или Азидотимидин, Делавирдин, Диданосин, Индинавир, Ламивудин, Нельфинавир, Невирапин, Ритонавир, Сакинавир, Ставудин, Залцитабин рассматриваются в пар.13.
2. ГЕРПЕСНЫЙ ВИРУС Наиболее часто применяемыми противовирусными препаратами являются ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир, предназначенные для лечения, подавления и профилактики первичных инфекций и рецидивов. Они имеют различные показания в зависимости от типа вируса и местоположения. Кожно-слизистые инфекции вызванные вирусум простого герпеса обычно реагируют на прием противовирусных препаратов п/о, в то время как прием Ацикловира в/в применяется в случаях энцефалита или тяжелых инфекций, требующих госпитализации.
ТИП I или ГЕРПЕС ЛАБИАЛИС
Он поражает на 70-80% выше талии, в то время как тип II поражает на 70-90% ниже. Считается, что после первичной инфекции, которая обычно происходит в детстве, вирус остается скрытым в ганглиях тройничного нерва и различные факторы, такие как воздействие интенсивного солнечного света, физическое напряжение, температура, инфекции и психологический стресс могут вызвать повторное поражения (Brice, Current Therapy 2018). Поражения обычно самопроизвольно проходят через 7-10 дней без остаточных рубцов (Hupp, Current Therapy 2018). Терапия ;местная терапия в продромальной фазе: вяжущие средства, эфир, раствор сульфата цинка (0,025-0,05% в течение 10 мин дважды в день) с использованием горячих компессов, 1% адреналина. Лечение антивирусными препаратами также доказало свою эффективность в снижении болезненных симптомов и сокращении времени заживления (Sawleshwarkar, BMJ 351, h3350; 2015). Одобренный FDA Докозанол Абрева крем 10%, длинная цепь насыщенных спиртов, препятствующих проникновению вируса, наносится 5 раз в день в течение 5-10 дней или до разрешения. Сокращает среднее время заживления на полдня. Крем 1% Пенцикловир Вектавир сокращает время заживления даже у здоровых людей на один день. Крем наносят каждые 2 часа в течение дня в течение 4 дней (Torres, Current Therapy 2004). Это единственный одобренный в США препарат для лечения рецидивирующего герпеса у пациентов с иммунокомпетентностью (Cockerell, Current Therapy 2003). Ацикловир Зовиракс крем 5% для местного применения 5 раз в день в течение 5 дней (Torres, Current Therapy 2004) оказывает скромный эффект и не рекомендуетя, сокращает время заживления в среднем на полдня (The Med Letter 1143; 2002). Ацикловир перорально должен быть ограничен отдельными случаями и наиболее серьезными или повторяющимися формами, 400 мг 5 раз в
64. Вирусные инфекции
891
день в течение 5 дней, уменьшает боль и ускоряет заживление в течение на один день (The Med Letter 1143; 2002). Фамцикловир Фамвир 500 мг/8ч. в течение 5 дней, сокращая время заживления на два дня.Валацикловир Талавир 500 мг/8ч в течение 5 дней или 2 г/12ч п/о по 1 гр. Комбинация мощного кортикостероида для местного применения 3 раза в день уменьшает боль, продолжительность и диаметр повреждений.В случае стоматита см. главу 47, часть 1. В случае конъюнктивита, обычно самоограничивающиеся и односторонние, оральные или местные противовирусные препараты могут использоваться в течение 1 недели для уменьшения продолжительности симптомов. Профилактика: Ацикловир также может использоваться в качестве профилактики 400 мг/12ч в течение 6-9 месяцев с 50-78%-ным снижением рецидивов. Валацикловир - 1 г/сутки.Использование солнцезащитных кремов может быть полезным.
ТИП II или ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС
Инкубация 2-10 дней, продолжительность симптомов 21 день, инфекционность 12 дней (при наличии повреждений), при рецидивах (они очень частые, более 70% за год), продолжительность симптомов 10 дней, а заразность 4 дня. По сравнению с типом I частота рецидивов намного выше, > 95%. Несмотря на противовирусное лечение за последние 20 лет, заболеваемость возросла более чем на 30%. Профилактика: воздерживаться от половых контактов, когда поражение уже есть, использоват презерватив (не всегда эффективно). Использование эфира и фотоинактивации не только бесполезно, но и вредно (о лечении различных лекарственных средств см. пункт 1). В настоящее время изучается вакцина, которая будет эффективна только у женщин с отрицательной сывороткой крови (Stanberry, NEJM 347, 1652; 2002). Терапия первого эпизода : Ацикловир 200 мг 5 раз в день или более 400 мг 3 раза в день, Валацикловир 1 г/12ч или Фамцикловир 250 мг/8ч. (Kimberlin, NEJM 350, 1970; 2004) (Brice, Current Therapy 2018) (Sawleshwarkar, BMJ 351, h3350; 2015). Валацикловир вводится дважды в день так же эффективен, как Ацикловир 5 раз в день (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Терапию следует начинать рано (48-72 часа) и продолжать в течение 7-10 дней (см. п. 1). Ацикловир, для местного применения (крем 5%) каждые 3 часа в течение 5 дней, уменьшает симптомы и продолжительность заболевания при первом эпизоде, не является лечебным, уменьшает, но не предупреждает рецидивов. Для введения вунтривенно 5 мг/ кг/8ч резервируется для наиболее серьезных случаев циклами 5-7 дней. При рецидивах: Ацикловир 800 мг/12ч в течение 5 дней или валацикловир 500-1000 мг/12ч в течение 3-5 дней или 2 г/12ч в течение 1 дня или Фамцикловир 125 мг/12ч в течение 5 дней (Brice, Current Therapy 2018). Хроническая терапия: Показана при более чем 6 эпизодов в год (Brice, Current Therapy 2018). Ацикловир 400 мг/12ч снижает рецидивы на 75-90%. Фамцикловир 125-250 мг/12ч или валацикловир можно также применять в дозах 500 мг/день или 1 г/день, если эпизодов больше 10 в год (Brice, Current Therapy 2018) Фоскарнет Фоскавир и Вистид цидофовир при ацикловир-резистентных случаях (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008) даже если они у них значительные побочные эффекты (см. главу 64).
892
64. Вирусные инфекции
Долгосрочная профилактика: кажется безопасной и через 5-7 лет многие люди могут ее приостановить (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективных вакцин пока нет, но когда они будут доступны, станут основной формой профилактики и позволят избежать ежедневного многократного применения противовирусных препаратов, как это предлагается сегодня. В настоящее время изучается несколько видов вакцин, включая вакцину против герпетических гликопротеинов, но в настоящее время они отсутствуют. Неонатальная инфекция: в случае инфицированных матерей она возникает в 3% случаев, но может увеличиться до 50%. 75-80% из них заражаются во время родов, но возможна и внутриутробная инфекция. Ацикловир 30 мг/кг/8ч в течение 10 дней или трифтортимидин крем 1% каждые 2 часа или местный видарабин 5 раз в день в течение 7 дней в случае конъюнктивита (Copeland, Current Therapy 2010). У матерей с активными поражениями может быть предпочтительнее кесарево сечение (Thilo, Current Pediatric Diag.& Treat 2005). Герпетический энцефалит: см. главу 85 п. 4. Инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом: Ацикловир 400800 мг/8-12ч, фамциловир 500 мг/12ч, валацикловир 500 мг/12ч (Brice, Current Therapy 2018).
ТИП III или ВАРИЦЕЛЛА - ЗОСТЕР Ветряная оспа
Инкубация 10-20 дней. Заразность от 1-2 дней до наступления поражений кожи, до отадений струпьев, большая заразность. Особенно чувствительные субьекты при воздействии должны оставаться изолированными в течение 8-21 дня или дольше (28 дней), если они получили иммуноглобулины. В первые 20 недель беременности существует 1-2% риск поражения плода (атрофия ЦНС, глаз, кожа, конечностей) (Mayans, Current Therapy 2018). Профилактика (см. главу 18, п. 2). С 1995 года вакцина Вариликс выпускается с живыми аттенуированными вирусами, которые вводятся в возрасте 12-15 месяцев; с 2007 года рекомендуется повторное введение от 4 до 6 лет (Mayans, Current Therapy 2018); Он хранится в замороженном виде при температуре -15° и должен использоваться в течение 30 минут после приготовления с длинными иглами, так как это улучшает результат (Yawn, Current Therapy 2006). Он предотвращает заболевание в 70-90% случаев и тяжелую форму в 95-100% случаев (Vazquez, NEJM 352, 439; 2005). При первой вакцинации в возрасте старше 13 лет 2 дозы вводятся с интервалом в 4 недели, поскольку после первой дозировки сероконверсия составляет всего 78% по сравнению с 95%, получаемыми у детей младшего возраста (Mayans, Current Therapy 2018). Ожидаемая продолжительность вакцины - 7-10 лет, возможна и рекомендована одновременная вакцинация с другими вакцинами (Grose, Current Therapy 2014). Возникновение проявлений у детей, вакцинированных живыми вирусами, становится все более частым, хотя обычно поражения составляют <50, не образуют пузырей и ограничиваются туловищем (Grose, Current Therapy 2014). Противопоказания: беременность (но женщина может быть вакцинирована в послеродовом периоде, без противопоказаний к грудному вскармливанию), аллергия на неомицин и иммунодепрессия (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Вакцинированные дети должны избегать приема аспирина в течение как минимум 6
64. Вирусные инфекции
893
недель из-за риска синдрома Рейя (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Эффективен также при применении в течение 3-5 дней после воздействия (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) XX Специфические иммуноглобулины Варитект флаконы 125 U/10 Kg внутримышечно глубоко и не внутривенно (см. гл. 18). Ограниченные показания: беременность у серонегативных больных по заболеванию и младенцев матерей, у которых развилась ветряная оспа (от 5 дней до 2 дней после родов) и у пациентов с иммунодепрессией, недоношенная (1,25 мл), в случае эпидемии - в течение 2-4 дней после воздействия, иначе неэффективна (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Эффективность будет также сохраняться при антибластной терапии (Balfour, Current Therapy 2005). В случае заболевания, возникающего в первые месяцы беременности, они смягчают материнскую инфекцию, но их эффективность в предотвращении пороков развития у плода не доказана (Balfour, Current Therapy 2005). Их следует применить как можно скорее, поскольку они наиболее эффективны в течение 10 дней после контакта (RCOG Guidelines 2015). Показания .Зараженные субьекты Не связывайте вакцину пз-за риска снижения ее эффективности. Доза: 0,2-0,3 мл/кг, повторяется через 3 недели. Постконтактная профилактика. В качестве альтернативы иммуноглобулинам, Ацикловир 10 мг/кг/6ч может использоваться в течение 10 дней (Grose, Current Therapy 2014). Терапия
zz Изоляция
до падения струпьев и постельный режим при лихорадке. zz Симптоматическая терапия. Избегайте солнечных лучей, вызывающих зуд и поражения кожи (Balfour, Current Therapy 2005). жаропонижающие и анальгетики, парацетамол а не аспирин из-за риске развития синдрома Рея (см. главу 1), антигистаминные препараты при зуде (см. главу 89), антибиотики при возможной суперинфекции кожи бактериями. zz Иммуноглобулин. Только в течение первых 96 часов,в противном случае препарат не будет действовать. zz Противовирусные препараты. У здоровых детей это самоограничивается и нет никаких показний, учитывая скромный эффект и стоимость, если нет вовлечения глазной ветви тройничного нерва. Применять для детей старше 11 лет, взрослым, пневмопатии, иммуносупрессии или при кортизонотерапии, беременности, энцефалите, при наличии офтальмологического поражения или висцеральном распространении. Ацикловир (см. п. 1) является наиболее широко применяемым препаратом и, при приеме в течение первых 24-72 ч после появления сыпи, сокращает продолжительность и тяжесть заболевания на 1-2 дня, хотя нет уверенности, что уменьшает осложнения (Balfour, Current Therapy 2005). Также рекомендуется детям младше 1 года (Grose, Current Therapy 2014). Дозировка 800 мг 4 раза в день (дети 20 мг/кг/6ч) в течение 5-7 дней п/о; в наиболее тяжёлых случаях,таких как у детей с ослабленным имунитетом, или при серьезной кортикостероидной терапии, 10 мг/кг/8ч в/в используется в течение 14 дней (Grose, Current Therapy 2014). Валацикловир (1г/8ч) и Фамцикловир (500 мг/8ч) в течение 5-7 дней кажутся более эффективными, чем Ацикловир, имеют более благоприятную фармакокинетику с более высоким поглощением
64. Вирусные инфекции
894 Таблица 64.2.1
Лекарства от вируса ветряной-оспы (Письмо Мед. ТГ 11, 6; 2013)
Препарат1
Обычная доза у взрослых2
Ветряная оспа2 Ацикловир (аналог препарата) (Зовиракс) или Валацикловир4 (аналог) (Зелитрекс) Опоясывающий лишай Валацикловир (аналог) (Талавир) или Фамцикловир (аналог) (Фамвир) или Ацикловир (эквивалентный лекарственный препарат) (Зовиракс) Ветрянка или лишай у пациентов с ослабленным иммунитетом5 Ацикловир (цикловиран)6 Устойчивый к ацикловиру зостер Фоскарнет (Фоскавир)7
800 мг/6ч PO в течение 7 дней 1 г/8ч PO в течение 7 дней 1 г/8ч PO в течение 7 дней 500 мг/8ч PO в течение 7 дней 800 мг/6ч PO в течение 7 дней 10 мг/кг/12ч В/В в течение 5 дней 40-60 мг/кг/8ч В/В в течение 14-21 дня
и более длительным периодом полураспада, предпочтительны у подростков (Mayans, Current Therapy 2018). В случае беременности его следует оценивать индивидуально, принимая во внимание потенциальную пользу, а также серьезные риски в 1-м и 2-м триместре приема препарата для плода; другие авторы утверждают, что препарат является относительно безопасным (Brunell, Current Therapy 2006). При заболевании, перенесенном в первом и втором триместре беременности, риск развития пороков плода невысок. Если у матери развивается заболевание в течение последних 5 дней беременности, существует высокий риск распространенного заболевания у новорожденного (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Рекомендуется симптоматическое лечение зуда (Brunell, Current Therapy 2006). zz Лечение осложнений (10% случаев) XX геморрагические формы, без специфической терапии; XX легочное поражени, более частое у взрослых и в случае СПИДа, сопровождающееся смертностью 17%, которая возрастает до 40% в случае беременности; XX энцефалит (1/1000); XX Отек головного мозга (колпачок 85 п. 4), контроль вентиляции и даже интубация, противоэпилептические средства.
Опоясывающий лишай
Представляет собой реактивацию латентной инфекции ветряной оспы, расположенной в сенсорных ганглиях (Arvin, NEJM 352, 2266; 2005). У иммунокомпетентных пациентов он самоограничивается через 2-3 недели, но боли могут сохранятся, если они длятся более 3 месяцев, их определяют как постгерпетическую невралгию. Если он поражает первую или вторую ветвь тройничного нерва, то может проявиться конъюнктивитом и возможном поражением роговицы и увеитом. В этом случае используются пероральные противовирусные препараты и топические стероиды (Azari, JAMA 310 1721; 2013). Вероятность проявления вируса постепенно возрастает после 50 лет, так что после 75 лет вероятность проявления вируса составляет 1% в год (Brunell, Current Therapy 2006).
64. Вирусные инфекции
895
zz Профилактика. Живая аттенуированная вакцина Зоставакс
содержит количество в 14 раз больше, чем вакцина против ветрянки при иммунокомпетентности ≥ 60 лет в однократной дозе (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Противопоказано при иммуносупрессии (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (Kimberlin, NEJM 356, 1338; 2007). zz Анальгетики (см. главу 1) и седативные средства (см. главу 15). Обычно достаточно. zz Гамма-глобулин. Использование специфических иммуноглобулинов Варитект ограничивается отдельными случаями, такими как иммуносупресии (см. главу 18). Они должны вводиться в течение 72 часов после воздействия (Torres, Current Therapy 2004). Полезно в профилактике, а не в терапии. zz Противовирусные препараты (см. выше). Вводятся в течение 72 часов с момента появления сыпи, позволяет уменьшить продолжительность и интенсивность симптомов, уменьшить тяжесть и продолжительность постгерпетической невралгии на 50%, но не снижает заболеваемость (Wareham, BMJ 334, 1211; 2007). Показано пациентам с иммуносупрессией или старше 55 лет или при участии офтальмологической ветви (Bryce, Current Therapy 2018). У пациентов группы риска (например, трансплантированных, неопластических, иммуносупрессивных), при применении п/о в течение 72 часов после появления койных поражений, он может уменьшить распространение инфекции висцеральным путем. Показаний для их применения во время беременности нет, так как, в отличие от ветрянки, лишай не опасен. Ацикловир п/о в дозе 800 мг 5 раз в сутки в течение 7 дней и в наиболее тяжелых или иммунодефицитных случаях в дозах 10 мг/кг/8ч ев в течение 7-10 дней. Фамцикловир 500 мг/8ч или Валацикловир 1 г/8ч можно использовать в течение 7 дней с одинаковой эффективностью и переносимостью. В устойчивых случаях Фоскарнет 40 мг/кг/8ч ев или цидофовир (Bryce, Current Therapy 2018) достигают лучших результатов за меньшее время. У детей с ослабленным иммунитетом Ацикловир 10 мг/кг/8ч внутривенно (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Бривудин Бривирак таб 125 мг. Лечение должно быть начато в течение 48 часов с момента появления первого пузырька. Дозировка: 125 мг/сутки в течение 7 дней. Не следует использовать, если поражения кожи уже полностью развились. Не ассоцировать с химиотерапией и, в частности, с 5-Флуороурацилом,и в случае необходимости соблюдать перерыв не меннее 4 недель(EMA. europa.eu 2020). Питание не влияет на всасывание. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, зуд, астения, анорексия, бессонница, головная боль, головокружение, повышенный уровень трансаминаз. В случае поражения глаз резистентными штаммами к ацикловиру см. ниже, Герпетический Кератит. Применение кортизона, связанного с противовирусными препаратами, в течение 3 недель без противопоказаний, как у пациентов с иммунодепрессией, вызывает споры, даже если у пациентов без иммуносупрессии они уменьшают боль, улучшают качество жизни, ускоряют возвращение к работе и не повышают риск распространения, но не снижают частоту постгерпетической невралгии (Bryce, Current Therapy 2018).
Постгерпетическая невралгия
Болезненные симптомы, которые сохраняются через 30 дней после появления сыпи (Gnann, NEJM 347, 340; 2002).
896
64. Вирусные инфекции
Она возникает у 15% пациентов, перенесшых опоясывающий герпес и чаще всего у пожилых людей (50% > 50 лет и 60-70% > 60 лет), либо когда сыпь была выраженной, либо когда поражена первая ветвь тройничного нерва (Aminoff, Current Med. Diag. Treatment 2005). У 50% разрешение через 2 месяца и у 70-80% через год. Представляется, что вакцина снижает заболеваемость постгерпетической невралгией в течение >60 лет (Bryce, Current Therapy 2018). zz Наиболее эффективной терапией является профилактика. Ранняя противовирусная терапия (в течение 48 часов) опоясывающего герпеса в течение 7 дней с использованием ацикловира (800 мг х 5/день) или валацикловира (1 г/8ч) или фамцикловира (500 мг/8ч) может снизить риск на 50%. Кортикостероиды не эффективны в профилактике (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005). zz Психотропные препараты (см. главу 15). Амитриптилин по 25-75 мг вечером. zz Опиаты могут быть менее эффективными, чем обычно, анальгетики и НПВП оказались неэффективными, но очень полезны антиэпилептические препаратамы (Письмо Медика 1365; 2011), такие как Габапентин Нейронтин (см. главу 1), начиная с 300 мг в день 1, 600 и 900 мг во второй и третий день, можно увеличить до 1800 мг в день (Письмо Медика 1378; 2012) или Прегабалин Лирика. В отдельных случаях могут применяться трициклические антидепрессанты (Письмо от медиков 1365; 2011). zz Зострикс 0.025-0.15% Капсаицин, 8% пластырь. Только для использования в больнице (ПThe Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Алкалоид агонист рецепторов TRPV1 стимулирует ноцицепторы кожи типа С (The Med. Letter 1365; 2011). Полезно применение 3-4 раза в день (The Med. Letter 1365; 2011). Эффект достигается через 12-42 дня. Раннее применение может усилить боль, вызывая местные ожоги (The Med. Letter 1365; 2011). Рекомендуется предварительное применение местной анестезии для уменьшения дискомфорта (The Med. Letter 1365; 2011). Применение пластыря занимает 1 час, после чего проводится очистка области (The Med. Letter 1365; 2011). Избегайте попадания на лицо. zz Кортизон или ксилокаин в пластырях Версатис дают переменные результаты. zz Анестезирующие межреберные блоки (обычно неэффективны). zz В случаях рефрактерной невралгии следует проконсультироваться с нейрохирургом (иногда иссечение пораженного нерва оказывает большой эффект).
Герпетический кератит
Ацикловир в виде 3% глазной мази 5 раз в день эффективен в 97% случаев. При наличии штаммов, устойчивых к ацикловиру, можно использовать трифторидин Тригерпин (Med. Letter-TG 11, 6; 2013) с 1% капли /2ч до 8 раз в день (Burns, Current Therapy 2005). Также подходит для лечения кератоконъюнктивита (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Можно также использовать п/о лечение ацикловиром и валацикловиром или фамциловиром. Избегайте кортизона, который продлевает время заживления и способствует развитию инфекций.
Кожно-слизистые заболевания при иммуносупрессии
Ацикловир Зовиракс внутривенно 5 мг/кг/8ч в течение 7-14 дней или 400 мг в течение 5 раз/сутки в течение 7-14 дней.
64. Вирусные инфекции
897
ТИП IV или ЭПШТЕЙН-БАРР
Мононуклеоз является наиболее распространенным клиническим проявлением, но лимфопролиферативные заболевания (лимфома Беркитта) и кожные проявления, такие как узловатая эритема , мультиформная эритема и другие также были связаны.
Мононуклеоз
Характеризуется высокой температурой, фарингитом и латероцервикальной лимфаденопатией, связанной с лимфоцитозом; в 50% случаев встречается спленомегалия и 15% гепатомегалия. В большинстве случаев (95%) болезнь легкая или умеренная и самоограничивающаяся через 2-4 недели: температура обычно проходит через 10 дней, лимфаденопатия, спленомегалия и фарингит через 4 недели (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015). Поэтому терапия является только вспомогательной, но дискомфорт и трудности в концентрации внимания могут продолжаться месяцами. В острой фазе изоляции не требуется. zz Постельный режим до одного дня после исчезновения лихорадки, головная боль и недомогания (Krilov, Current Therapy 2009). Более длительные процедуры бесполезны, но, по крайней мере, на начальном этапе (от 1-2 месяцев до 6 месяцев) следует избегать насильственных видов спорта из-за риска разрыва селезенки (Domachowke, Current Therapy 2012). zz Симптоматическая терапия: обезболивающие и жаропонижающие средства, избегание аспирина из-за риска развития синдрома Рея (см. главу 1) и тромбоцитопении. Поддерживать хорошую гидратацию (Katz, Current Therapy 2018). zz Специфическая терапия: отсутствует (Katz, Current Therapy 2018). Противомикробные препараты неэффективны и зарезервированы для более серьезных случаев с неоднозначными результатами (Katz, Current Therapy 2018). Недавние исследования свидетельствуют о значительном снижении распространения вируса Эпштейна Барра после лечения ацикловиром. Проводится оценка эффективности Валацикловира и Ганцикловира у пациентов с ослабленным иммунитетом или при наличии осложнений (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015). zz Нет возможности профилактики осложнений, которые, однако, иногда чувствительны к кортикостероидной терапии, ограничиваясь наиболее распространенными случаями (сильные боли в глотке или селезенке, обструкция дыхательных путей), осложнениями (пурпура, гемолитическая анемия, миокардит, перикардит и поражение ЦНС ) или сохранением септической температуры через 7 дней. Дозировка Преднизона будет на первые 3 дня 1 мг/ кг/сутки, на 4-й день 0,25 мг/кг, на 5-й день 0,10 мг/кг и на 6-й день 0,05 мг/кг. zz γ Глобулины зарезервированы для случаев тромбоцитопении и гемолитической анемии (Jenson, Current Therapy 2005). zz Антибиотики не эффективны. В 20% случаев это связано с β-гемолитическим стрептококковым тонзиллитом, для лечения которого потребуется 10 дней антибиотикотерапии, предпочтительным препаратом является эритроцин. Ампициллин и его аналоги часто могут вызывать кожные высыпания у этих пациентов (Katz, Current Therapy 2018). Терапия метронидазолом ускоряет процесс заживления, взаимодействуя с кишечной флорой, которая способствует воспалительному процессу (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015).
64. Вирусные инфекции
898
Волосатая лейкоплакия или волосатая лейкоплакия полости рта
Часто встречается у ВИЧ-позитивных иммуносупрессивных пациентов. Обычно он не требует лечения, хотя противовирусные препараты против герпеса могут давать кратковременные разрешения.
ТИП V или ЦИТОМЕГАЛОВИРУС
Многие случаи протекают бессимптомно и не требуют специальной терапии. У иммунокомпетентных пациентов инфекция протекает Клинические аспекты 64.2.1 бессимптомно в 95% случаев. CDC http://com4pub.com/qr/?id=429 Представляет собой наиболее OMaR http://com4pub.com/qr/?id=430 часто встречающуюся врожденную вирусную инфекцию, может вызвать задержку умственного развития и глухоту. У пациентов с иммуносупрессией он может распространяться.
Терапия
(См. пункт 1, где говорится о лечении различных наркотических средств) XX Ганцикловир Цитовиракс (см. выше) 5 мг/кг/12ч в/в в течение 14-21 дня, затем 5 мг/кг/день в/в или 1 г/8ч ± Валганцикловир в случае эзофагита и колита в течение 21-28 дней (Westergaard, Current Therapy 2012). В случае ретинита при СПИДе полезен в 80-90% случаев. Поддерживаюэая доза: 3,75 мг/кг/сутки (Sharma, Current Therapy 2009). XX Валганцикловир Вальцит 900 мг п/о/12ч в течение 21 дня, затем 900 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2012). Альтернативно XX Фоскарнет Фоскавир нагружают 20 мг/кг, а затем 60 мг/кг /8ч или 90 мг/кг/12ч в течение 14-21 дня. Поддержание 90-120 мг/кг/ сутки (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Цидофовир Вистид 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель. Поддержание 5 мг/кг/2 недель (Westergaard, Current Therapy 2012) XX .Марибавир Ливтенсити таб. 200мг Доза;400мг/12ч,Ингибитор киназы PUL97 цитомегаловируса (Drugs@FDA 2021).Одобрен FDA для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с рефрактерной к лечению посттрансплантационной ЦМВинфекцией/заболеванием с генотипической резистентностью или без нее к ганцикловиру,цидофовиру или фоскарнету (Drugs@FDA 2021)
Профилактика и хроническая терапия
XX Валганцикловир Вальцит 900 мг в сутки перорально заменил
Ганцикловир из-за повышенной биодоступности.
XX Фомивирсен интравитреально Витравен 330 г/2 недели 2 раза
в месяц, затем 1 раз в месяц. Полезно связать его с оральным путем, чтобы избежать вовлечения другого глаза (см. п. 1) (Sharma, Current Therapy 2009). XX Вистид Цидофовир 5 мг/кг в течение 2 недель внутривенное введение или интравитреально 20 γ/5-6 недель (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).
64. Вирусные инфекции
899
иммуноглобулины Уман Циг доступны (см. кап. 18), и изучается вакцина с аттенуированным вирусом (Таун), которая действует в течение более 4 лет (Cockerell, Current Therapy 2003).
XX Специальные
Цитомегаловирус у новорожденного ребенка
Представляет собой наиболее частую инфекцию, передаваемую внутриутробно (0,2-2%). Заболеваемость при беременности составляет 1-4% с 40-процентной трансплацентарной передачей. 90% пациентов бессимптомны, но смертность от симптомов составляет 20% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005),а такие последствия как глухота, умственная отсталость, замедление моторного развития, хориоретинит и атрофия зрительного нерва , конвульсии, задержка речи,присутствуют у 90 % выживших
ТИП VI
Большинство взрослых серопозитивны для контактов в детстве (от 6 месяцев до 3 лет) или в виде екзантема субитум или шестая болезнь бессимптомные в прошлом.
ТИП VII
Причинных заболеваний нет, хотя он связан с Pitiriasis rosea и Roseola babyum.
ТИП VIII
Связан с саркомой Капоши (см. СПИД п. 14). Опухоль паллиативно лечат α-интерфероном или паклитакселем или блеомицином, по отдельности или в комбинации. α-интерферон, отдельно или в комбинации, позволяет получить ответ в 30-40% случаев с ремиссиями до одного года. Локализованные формы можно лечить с помощью радиотерапии, криотерапии, лазерной или ацетретиноиновой панретиновой гели 0,01% (Торрес, Current Therapy 2004).
3. КОРЬ Чтобы узнать больше Moss, Lancet 379, 153; 2012 Инкубация 8-14 дней. Заразность от 4-5 дней до экзантемы до 4 дней после нее (Hommema, Current Therapy 2018).
Профилактика
Он изготовлен из живого аттенуированного вируса Морбилвакс флакон 0,5 мл, который вызывает незаразную субклиническую инфекцию, дающий иммунитет Клинические аспекты 64.3.1 у 95% в течение не менее 15 лет. Он проводится в 15 -м месяце, CDC http://com4pub.com/qr/?id=431 ВОЗ рекомендует первый прием WHO http://com4pub.com/qr/?id=432 в 9 месяцев, а вспомогательный прием в возрасте 4-6 лет полезен, особенно если были использованы мертвые вирусы и при наличии иммуноглобулинов (Hommema, Current Therapy 2018) (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Рекомендуется всем лицам старше 15 месяцев, не заразившимся заболеванием и не находящимся в состоянии иммунологического дефицита, за исключением детей с бессимптомным ВИЧ или при стероидной терапии, инфекционных
64. Вирусные инфекции
900
заболеваниях, беременности, аллергии на неомицин или не получавшим иммуноглобулины в течение последних 8 месяцев или при кортизонной терапии >14 дней. После вакцинации следует избегать беременности в течение 3 месяцев (Krasinski, Current Therapy 2005). Ассоциация с вакциной против краснухи и паротита MMR II заменила вакцину только против кори и должна также применяться в случаях перенесенной кори, краснухи или паротита в прошлом. Он может быть полезен в течение 3 дней после заражения корью, но не краснухой или паротитом. Побочные эффекты: умеренная температура, легкая сыпь на 6-12-й день (в 10%). Риск асептического менингита или синдрома Гийена-Барре составляет 1 к 3 миллионам и поэтому не выше, чем у обычного населения (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря массовой вакцинации в 2000 году в США было зарегистрировано всего 80 случаев заболевания.
Терапия
zz Отдых и защита от света в случае светобоязни. zz У детей ≥12 месяцев полезно Вит A 200,000 U для повторения
через 1 день. Дозировка снижается до 100 000, если <12 месяцев и 50 000, если <6 месяцев (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Полезно, в случае дефицита витамина А, повтор через 2-4 недели (Moss, Lancet 379, 153; 2012). zz Болезнь самоограничивающаяся и специфическая терапии не существует (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Требуется только симптоматическая терапия лихорадки (см. главу 2), зуда (см. главу 14), инфекционных осложнений, таких как отит, воспаление легких, бронхит, энцефалит (1/1000), миокардит, конвульсии и т.д. (см. соответствующую главу). zz Иммуноглобулин. Дозировка 0,25 мл/кг (двойная доза у пациентов с иммуносупрессией). Они показаны, когда вакцина противопоказана, когда после воздействия прошло более 72 часов (<72ч вы можете применить вакцину), но <6 дней также может быть полезным для людей с онкологическими или иммунными заболеваниями. zz Рибавирин, эффективный in vitro, и изопринозин, ассоциированный с ИНФ α, в стадии исследования. (Hommema, Current Therapy 2018).
4. КРАСНУХА Для подробного изучения Banatvala, Lancet 363, 1127; 2004. Инкубация 12-23 дня. Заразность от 7 дней до экзантемы и 7 дней после нее (Hubschen-Muller, Current Therapy 2018). Клинические аспекты 64.4.1
Предотвращение
Он изготовл с использованием CDC http://com4pub.com/qr/?id=433 WHO http://com4pub.com/qr/?id=434 живого аттенуированного вируса Еревакс. Доза: 1 флакон до 2 лет, 2 старше. Рекомендуется всем пациентам, особенно женщинам, которые не заразились этим заболеванием. И противопоказано во время беременности, но может применяться в послеродовом периоде, лихорадочных и хронических изнуряющих инфекционных заболеваниях, у лиц с ослабленным иммунитетом и у лиц, получавших γ-глобулины или
64. Вирусные инфекции
901
переливания крови за последние 3 месяца (Daley, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). В случае случайной вакцинации во время беременности аборт не рекомендуется (Hommema, Current Therapy 2018). Обычно оно делается на 15-м месяце и повторяется в школьном возрасте 4-6 лет (Meddings, Current Therapy 2006). Обычно используется ассоцированная вакцина для кори и эпидемического паротита MMR II или также для ветряной оспы MMRV (Mankertz, Current Therapy 2010). Стимулирует активный иммунитет более чем в 95% случаев в течение не менее 15 лет, но, возможно, навсегда (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Женщинам рекомендуется ревакцинация через 12 лет. Побочные эффекты: артралгия (18%). Женщины, получившие вакцинацию, не должны забеременеть в течение не менее 3 месяцев, даже если риск эмбриотоксичности составляет менее 2% (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Недавно, благодаря новым вакцинам, она сократилась до 28 дней (Reef, Current Therapy 2009). Назальная вакцина (штамм RA 27/3 аттенуированный) Мерувакс II, продаваемая во многих странах, благодаря своей большей эффективности заменила другие вакцины в США (Hommema, Current Therapy 2018).
Терапия
Нет никакой специфической терапии, и то, что было сказано о кори, применяется при краснухе тоже. Специфические γ-глобулины могут вводиться через 3-5 дней после воздействия (Mankertz, Current Therapy 2010). Дозировка 0,5 мл/кг (Meddings, Current Therapy 2006), в большинстве случаев не рекомендуется; их можно применять в дозе 20 мл, даже если их эффективность не доказана, в случае продолжительной тромбоцитопении или заболевания, возникшего во время беременности у пациента, отказавающеся от аборта (Meddings, Current Therapy 2006). Они уменьшают симптомы, но не предотвращают заражение плода. Подозрение на краснуху во время беременности. Дозировать IgG немедленно, если уровень 10-15 МЕ/мл иммунитет есть и плод не подвержен риску, если их нет, IgG и IgM дозировать через 16 недель, если нет увеличения или между двумя образцами нет существенных изменений, предполагается, что возможная инфекция не вызвала заболевания (Mankertz, Current Therapy 2010). В случае заболевания в первые 3 месяца беременности, учитывая высокий риск развития пороков развития плода, предлагается сделать аборт по медицинским показаниям. Риск повреждения плода составляет 90% <11 недель, 11-33% между 11 и 14 и 24% между 15 и 16 недели, после 18 недели больше нет никакого риска (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вакцина не эффективна и не рекомендуется постконтактное применение γ-глобулинов.
5. ПРОСТУДА Нет специальной терапии, только симптоматическая терапия (см. параграф 1 главы 39) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сложно создать вакцину, так как более 100 различных вирусов могут быть ответственны за нее. Полезность антигистаминных препаратов вызывает споры у детей в возрасте старше 1 года (Welliver, Current Therapy 2018). Местные α-адренергические деконгестанты, вызывающие сужение сосудов, такие как Неосинефрин, Фенилефрин, Эфедрин Арготона, Оксимтазолин Отривин, Актифед, не следует
64. Вирусные инфекции
902
применять, если < 2лет и в течение более 3-5 дней (Welliver, Current Therapy 2018), поскольку они обеспечивают немедленное облегчение, но вызывают “отскок” к приостановке и зависимость (Welliver, Current Therapy 2018). Полезными могут оказаться ассоциации с антигистаминными препаратами, такими как Aктифед (см. главу 39 п. 1), или с анальгетиками, такими как Ибупрофен, например, Актисину, таб 200 мг + 30 мг. Кодеин и дестрометорфан непригодны для лечения кашля при простуде(Turner, Current Therapy 2006). Не рекомендуется применять пероральные деконгестаны из-за минимальной эффективности, беспокойстви, трудностях со сном и гипертонии (Welliver, Current Therapy 2018). Продукты на основе Эхинацеи (см. главу 92) широко используются в США для профилактики и лечения,используются 3 из 9 доступных видов, даже если нет определенных доказательств их эффективности. Из-за стимулирующего действия на иммунную систему, эхинацея противопоказана при беременности,аутоиммунных заболеваниях и у лиц с ослабленным иммунитетом (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезным представляется использование красного вина (Heikkinen, Lancet 361, 9351, 51; 2003).
6. ГРИПП Клинические аспекты 64.6.1
ECDC http://com4pub.com/qr/?id=435 CDC http://com4pub.com/qr/?id=436
� Для подробного изучения The Med. Letter- TG 11, 6; 2013.
Предотвращение
Использование масок и чистки рук может снизить передачу инфекции (Linder, Current Therapy 2013). 1) Вакцинация Рекомендуемый период с середины октября до середины ноября или даже сентября для людей, входящих в группу риска. Рекомендуется всем людям старше 6 месяцев без каких-либо противопоказаний (Linder, Current Therapy 2018). В Италии существует 4 типа инактивированных вакцин против TIV:адьювантная вакцина с добавленными поверхностными антигенами,виросомальная вакцина с поверхностными антигенами, вакцина с поверхностными антигенами и сплит-вакцина с фрагментированным вирусом, которые могут быть внутрикожными, внутримышечными или подкожными (The Med. Letter 1400; 2012). Он вырабатывает специфический иммунитет, активный только против вирусов гриппа, содержащимся в вакцине, двух штаммов вируса гриппа А иодного штамма вируса В, отобранных ежегодно (Rothberg, Current Therapy 2008), в некоторых видах может быть 2 штамма В вместо 1 (The Med. Letter 1425; 2013) не дает определенной защиты, но все еще остается “золотой стандарт” для профилактики (The Med. Letter 1425; 2013). Обычно вводится одна доза, но если это грипп или пациент в возрасте от 6 месяцев до 9 лет (Welliver, Current Therapy 2018) и впервые прививается ,вводится 2 дозы с интервалом 4 недели (The Med. Letter 1296; 2008). Эффективен у 85% здоровых и 40% населения, подверженного риску, у других значительно снижает интенсивность и продолжительность симптомов и госпитализации при пневмонии (Rothberg, Current Therapy 2008). У пожилом людей
64. Вирусные инфекции
903
сокращает случаи госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, и пневмонии. Взрослым прививают в дельтовидную мышцу, а детям прививают в передне-боковую часть бедра. В случае аллергии на яйца предпочтительнее сделать кожный тест перед приемом (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Таблица 64.6.1. Показания для прививок от гриппа (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)
1) Пациенты с повышенным риском осложнений:
XX пожилые люди > 65 лет (согласно другим данным > 50 лет) XX пациенты в возрасте от 6 до 35 месяцев (половина дозы) XX в некоторых странах (США) рекомендуется всем лицам в возрасте старше 6 месяцев. XX субъекты, находящиеся в тесном контакте с детьми в возрасте до 2 лет XX хронические пневмопатии (включая детей с астмой) XX пациенты с заболеваниями сердца, ослабленным иммунитетом, диабетики, наркоманы, нефропаты и хронические больные в целом. XX дети и подростки в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, проходящие курс терапии аспирином XX люди, живущие в сообществах XX медицинские работники и обслуживающий персонал XX II-III триместр беременности в период гриппа. 2) Люди, которые могут передать болезнь людям, подверженным высокому риску. 3) Любой, кто не хочет заразиться гриппом в возрасте старше 6 месяцев.
Противопоказания: аллергия на яичный белок, лихорадочные заболевания, синдром Гийена-Барре и тромбоцитопения (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1425; 2013) (см. главу 18). Терапия кортизоном и дикумаролом не является противопоказанием (Shanera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его следует ежегодно повторять из-за обеспечения ограниченной по времени эффективности и мутаций вируса гриппа. В случае лихорадочных заболеваний их следует отложить (Linder, Current Therapy 2018). Это может быть связано, в другом месте, с антинеймококковой инфекцией. Инактивированная вакцина может вызвать местную боль в 10-65% в течение менее 2 дней (Linder, Current Therapy 2018). Антитела достигают уровня защиты за 2 недели, но падают ниже уровня защиты через 4 месяца, даже если они сохраняются ≥ 6 месяцев (The Med. Letter 1296; 2008). Он не защищает от патогенных штаммов птичьего гриппа, распространенных в Азии на птицефабриках (The Med. Letter 1296; 2008), для которых изучаются различные типы вакцин (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008), один был одобрен FDA, но не продается и доступен только в случае межчеловеческой передачи. Инкубационный период составляет 2-8 дней, на данный момент зарегистрировано более 300 случаев инфицирования людей, смертность от которых составляет 60% (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008). Эта форма гриппа, и в частности форма H5N1, как представляется, более чувствительна к ингибиторам нейроамидазы, таким как Оселтамивир, чем к ингибиторам белка M2 (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008) (The Med. Letter 1296; 2008). Ослабленные вирусы LAIV, которые могут вводиться назально ч, такие как ФлуМист. (не продается в Италии) (The Med. Letter 1425; 2013) (Linder, Cur- rent Therapy 2018) или Флуенц, кажется, имеют ту же эффективность, что и инактивированная вакцина, и даже больше у детей
64. Вирусные инфекции
904
(The Med. Letter 1425; 2013). Тем не менее, он не рекомендуется для использования у пациентов высокого риска, поскольку состоит из живых вирусов, во время беременности, в сочетании с противовирусной терапией, у лиц, работающих в сфере здравоохранения или pri стероидной терапии >20 мг/сутки или совместно проживающих с людьми с ослабленным иммунитетом (The Med. Letter 1400; 2012) (Linder, Current Therapy 2018), для пациентов с хроническими заболеваниями сердца, легких, почек, метаболическими заболеваниями или детей, проходящих лечение ацетилсалициловой кислотой (The Med. Letter 1268; 2007) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Это дорого и, на данный момент, может быть использована на лицахот 2 до 49 лет для ФлуМист, от 24 месяцев до 18 лет для Флуенца (The Med. Letter 1400; 2012). Следует избегать контактов с людьми повышенного риска в течение 7 дней после введения препарата (Письмо медика 1425; 2013) (Linder, Current Терапия 2018). Может вызвать ринорею, заложенность носу, головную боль и дискомфорт. Риск гиперчувствительности к яичным белкам (The Med. Letter 1400; 2012). Антивирусные препараты должны быть приостановлены на 48 часов до и на 2 недели позже, потому что они могут блокировать их репликацию (The Med. Letter 1354; 2011) (Linder, Cur- rent Therapy 2018); они могут быть связаны с инактивированной вакциной в течение первых 2 недель, у пациентов с иммунодепрессией или в случае различных вирусов. Тест, позволяющий отличить грипп А от В, может быть полезен только в условиях больницы (Linder, Current Therapy 2018). 2) Противовирусные препараты В течение 7-10 дней, в зависимости от частоты воздействия, у пациентов, которые не могут получить вакцину (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2018).В качестве профилактики-только невакцинированные лица с высоким риском осложнений или для облегчения контроля эпидемий в домах престарелых и инвалидов должны быть приняты в течение 48 часов после воздействия (The Med. Letter 1405; 2013). Эффективен в химиопрофилактике в 70-90% случаев (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).
Терапия
Здоровые люди обычно не нуждаются в химиопрофилактике, ингибиторе нейраминидазы, таком как Занамивир или Осельтамивир, которые остаются предпочтительными препаратоми для лечения и между этими двумя Осельтамивир предпочитается у беременных женщин (The Med. Letter 1434; 2014). Симптоматическая терапия: гидратация, увлажнение окружающей среды, постельный режим, противокашлевые препараты (см. главу 16) и жаропонижающие средства (см. главу 2), избежание аспирина <18 лет, при ассоциации гриппа с синдромом Рея (Greenberg, Current Therapy 2005). Могут быть полезны деконгестанты (см. главу 39, п. 1-2), β агонисты могут быть полезны в случае стойкого кашля. Отказатся от курения и алкоголя, чтобы не усугублять повреждение цилиарной системы . Антибактериальная терапия предназначена только для лечения бактериальных осложнений, так как профилактическое использование не уменьшает их и может привести к выделению устойчивых микроорганизмов. Антивирусная терапия. Это не должно заменить вакцинацию.
64. Вирусные инфекции
905
Госпитализированные пациенты и пациенты высокого риска, особенно в случае местных эпидемий, должны проходить лечение, несмотря на вакцинацию (Linder, Current Therapy 2018). При применении в течение 36-48 часов, а также до 5 дней с начала симптомов, они сокращают продолжительность (в среднем на 2 дня), интенсивность и риск госпитализации (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013). 1) Ингибиторы нейраминидазы. Активен на штаммах А и В также у пациентов, устойчивых к протеиновым ингибиторам М2. Продолжительность терапии составляет 5 дней (Linder, Current Therapy 2018), но может быть продлена до 8 дней в случае ослабления иммунитета (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория С во время беременности (Письмо Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Занамивир Реленца порошок для ингаляций, оказывает местное побочное действие, особенно при астме, кишечные расстройства и головные боли (The Med. Letter 1354; 2011). Его нельзя использовать у больных с астмой или бронхопневмомопатией из-за бронхоспазма и ухудшения функции легких (Linder, Current Therapy 2018).Прописывается пациентам >5лет в США,в Италии ≥12лет (The Med. Letter 1301; 2009). XX Осельтамивир Тамифлю назначается для людей от ≥1 года. Он ингибирует гликопротеин, расположенный на поверхности вируса гриппа, уменьшая выведение самого вируса из инфицированных клеток. Побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, уменьшаются при приеме с пищей (The Med. Letter 1354; 2011). Это предпочтительный препарат при беременности но только в случае серьезных осложнений, даже если он относится к классу С (The Med. Letter 1405; 2013). Дозировка должна быть снижена в случаях почечной недостаточности (Linder, Current Therapy 2013). Применяется у пациентов с критическим с назогастральным зондом (The Med. Letter 1405; 2013). Перамивир внутривенно ампула 200 мг/20 мл, дозировка 600 мг за один прием. Одобренный FDA в США, он может быть использован для лечения неосложненного гриппа в острой фазе у пациентов старше 18 лет, у которых симптомы наблюдались не более 2 дней (The Med. Letter 1461; 2015). Хотя FDA разрешило применение только для лечения неосложненного гриппа, перамин внутривенно может использоваться не по прямому назначению для лечения госпитализированных пациентов; ингибитор нейраминидазы не разрешен для использования у госпитализированных пациентов Таблица 64.6.2 Лекарства от гриппа (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012) Препарат
Взрослые профилактика
Дети
терапия в профилактика терапия в течение 5 дней течение 5 дней
Грипп А и В Осельтамивир 75 мг/сутки Занамивир 10 мг/сутки
75 мг/12ч 10 мг/12ч
Грипп А Амантадин Римантадин
12-75* мг/дие 10 мг/сутки ( ≥5aaa)
12-75* мг/12ч 10 мг/12ч( ≥5лет)
100 мг/12ч 100 мг/12ч
5 мг/кг/сутки 5 мг/кг/сутки
5 мг/кг/сутки 5 мг/кг/сутки
100 мг/12ч 100 мг/12ч
* в зависимости от веса ≤ 15 кг (30 мг), <23 кг (45 мг), < 40 мг (60 мг), > 40 мг (75 мг)
906
64. Вирусные инфекции
или пациентов в тяжелых состояниях (The Med. Letter 1461; 2015). Описанные побочные эффекты редки- диарея и другие желудочно-кишечные эффекты; нейтропения и кожные реакции, такие как мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона (The Med. Letter 1461; 2015). Baloxavir Xofluza таб. 20 и 40 мг.,одобренный FDA и EMA,первый ингибитор полимеразной эндонуклеазы для п/о однократного лечения острого неосложненного гриппа у пациентов 12 лет и старше.Его следует принять как можно скорее и в течении 48 часов после появления симптомов или для контактной профилактики рисковано.Активен против вирусов гриппа типа А и В.Это первый препарат с новым механизмом действия,одобренный для лечния гриппа за последние 20 лет(The Med. Letter 2;2019). Балоксавировая кислота,активная форма пролекарства балоксавир а марбоксила,ингибирует кэп-зависимые эндонуклеазы ,блокирует транскрипцию вирусной РНК,и следовательно репликацию вируса,До этого появились исследования in-vitro противовирусная активность балоксавира синергична с ингибиторами нейраминидазы,включая осельтамивир,Балоксавир хорошо переносился в клинических исследованиях,Частота возникновения тошноты и рвты при приеме балоксавира ниже,чем при приеме осельтамивира (The Med. Letter 2;2019). 2) M2 Белковые ингибиторы В США из-за резистентных штаммов в настоящее время они не рекомендованы для профилактики или лечения (Linder, Current Therapy 2018) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Амантадин Мантадан 100 мг таблетки. Побочные эффекты (уменьшаются после первой недели): депрессия, тремор, нервозность, судороги, галлюцинации, отек нижних конечностей, головокружение, трудности с концентрацией внимания, головная боль, рвота и ретикулярное лижедо (The Med. Letter 1222; 2006). XX Римантадин Флумадин. Свиной грипп или грипп А (H1N1), который недавно достиг уровня пандемии, больше всего поражает молодых людей < 25 аа (ЦКЗ окт. 2009); уровень смертности составляет около 0,5% в основном люди <50 лет (сообщение о вспышке заболевания ВОЗ; 2009 г.). Представляется, что вакцина против сезонного гриппа свиного гриппа не влияет на риск заражения гриппом Таблица 64.6.3 • • • • • •
Цел вакцинации против I’H1N1
Беременные женщины Люди, ухаживающие за детьми < 6 месяцев Медицинский персонал Люди в возрасте от 6 месяцев до 24 лет Лица в возрасте от 25 до 64 лет, подверженные риску осложнений Дополнительная указания от страны к стране
H1N1 и наоборот (CDC окт. 2009). Вакцина может быть связана с вакциной против сезонного гриппа, но рекомендуются 2 различных пункта для прививок, но прививки живым H1N1 и сезонным аттенуированным вирусом за тот же период времени не рекомендуется. , лучше, если интервал между ними будут составлять 14-28 дней (CDC октябрь 2009 г.). .В Европе, одобренное Европейским агентством по лекарственным средствам: Pandemrix (инактивированный расщепленнтй вирион
64. Вирусные инфекции
907
с адьювантом), Celvapan (инактивированный вирион) и Focetria (инактивированный поверхностный антиген с адьювантом) и Supemtek (четырехвалентный рекомбинантный гемагглютинин) (вакцины от свиного гриппа MHRA Великобритании; 2009). Полезна пневмококковая вакцина для предотвращения вторичных инфекций. Полезно, для предотвращения распространения, мытье рук и маски (Ann. Int. Med. 6, 151, 437; 2009) (The Med. Letter 1322; 2009). Вирус кажется восприимчивым к Занамивиру и Осельтамивиру, но устойчивым к ингибиторам белка M2, хотя не все авторы с этим согласны (Linder, Current Therapy 2018).
7. ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПАРОТИТ Для подробного изучения Hviid, Lancet 371, 932; 2008. Инкубация: 16-18 дней. Заразность: от 7 дней до 5 дней после исчезновения припухлости.
Клинические аспекты 64.7.1
CDC http://com4pub.com/qr/?id=437 WHO http://com4pub.com/qr/?id=438
Профилактика
Вакцинация живыми аттенуированными вирусами (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Доступно с 1967 года и более чем эффективно в 95% случаев резко сократила заболеваемость (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Рекомендуется для всех детей в возрасте старше 15 месяцев, действует не менее 25 лет, но, возможно, пожизненно, рекомендуется для повторения в возрасте 4-6 лет (Rundell, Current Therapy 2018). Также полезно для беременных женщин, которые не заразились этой болезнью. Ваксипар, обычно ассоциируется с краснухой и корью MMR II, и с ветрянкой MMRV. Как правило, это хорошо переносится, и его взаимосвязь с аутизмом исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Противопоказания: беременность, аллергия на неомицин, иммуносупрессивная терапия γ-глобулинами. Иммуноглобулины не используются в терапии или профилактике (Abuhammour, Current Therapy 2004). В случае эпидемии вакцинация рекомендуется всем лицам, подверженным риску заражения, без вакцинации и других признаков иммунитета (The Med. Letter 1436; 2014).
Терапия
zz Специфической терапии не существует, но симптоматической терапии (гидратация, анальгетики и т.д.) обычно достаточно. zz Отдых в постели во время жара, изоляция до тех пор, пока отек не уменьшится. zz Антибиотики, кортизон и противовирусные препараты не оправданы. zz Нет возможности предотвратить осложнения. zz Менингоэнцефалит см. главу 85 п. 4. Панкреатит, см. главу 46. Эпидидидимит и орхитит (встречается у 1/3 пациентов после полового созревания) следует избегать кортикостероидов, изучаемых в настоящее время INF α2b (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Инфильтрация семенного канатика ксилокаином 1% (5-10% мл) или надрез белочной оболочки или влагалища дают немедленное облегчение, но его следует избегать, полезны опоры для
64. Вирусные инфекции
908
мошонки. Убедитес пациента, что бесплодие (<2%) случается очень редко, и никогда не будет импотенции даже после двустороннего орхита.
8. ЛИХОРАДКА ДЕНГЕ � Для подробного изучения Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009; Simmons NEJM 366, 1423; 2012 . Она является второй причиной (после малярии) госпитализации по возвращении из тропиков, особенно в Азии. В отличие от желтой лихорадки, этот риск выше в городах, чем в сельской местности. Инкубация длится 3-7 дней (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). CDC http://com4pub.com/ Существует разных серотипа одноцепочечного qr/?id=439 вируса РНК. Симптоматология начинается быстро и характеризуется тремя фазами: - фаза лихорадки (продолжительность 3-7 дней) с высокой температурой, головной болью, рвотой, артромиалгией, а иногда и сыпью на коже или петехией; склонность к спонтанному разрешению. Распространение денге в мире - критическая фаза (возникающая через 4-7 дней при снижении температуры тела), характеризующаяся изменением проницаемости сосудов, гипотензией, гипопротеидемией, плевральным и/или асцитическим выпотом, проходит через 48-72 часа. - фаза разрешения: быстрое улучшение, иногда связанное с высыпаниями различной интенсивности (от макулопапулярного до лейкоцитокластического васкулита). Зоны риска для туристов находятся между тропиком Рака и Южного тропика, Рио-де-Жанейро, Сингапура, Пуэрто-Рико и Гавайскими островами zz Профилактика. Используйте репелленты (см. раздел Малярия, гл. 61, п. 1). Предотвращение укуса комаров Aedes aegypti (так же, как и при желтой лихорадки) является единственной эффективной системой. В отличие от малярийного комара, который жалит ночью, он жалит днем (Snider, Current Therapy 2009). Вакцина с аттенуированными вирусами находится на стадии исследования и недоступна в продаже (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). zz Симптоматическая терапия, не имеющая специфической терапии, необходима для снижения смертности даже в самых тяжелых формах, выше 0,2% (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Поэтому важно лечить гиповолемию путем введения жидкостей п/о, если это позволяют клинические условия или парентеральными средствами (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Кристаллоидные или коллоидные изотонические растворы предназначены для случаев гиповолемического шока (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Переливание компонентов крови при необходимости (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Клинические аспекты 64.8.1
Эдес Эгипти A. Эпидемия эгипти и денге
64. Вирусные инфекции
909
9. БЕШЕНЕСТВО Для подробного изучения Клинические аспекты 64.9.1 Warrell, Lancet 363, 959; 2004. CDC http://com4pub.com/qr/?id=440 Инкубация длится 30-90 дней, WHO http://com4pub.com/qr/?id=441 хотя случаи регистрируются через 9 дней или много лет, а смертность составляет почти 100% (Джексон, Current Therapy 2018). 80% имеют форму энцефалита и 20% - форму паралича (Jackson, Current Therapy 2018). Очень важно немедленно очистить рану водой, мылом и бактерицидными или дезинфицирующими средствами и удалить некротические ткани (Jackson, Current Therapy 2018). После укуса животное должно быть помещено в карантин. Если животное остается здоровым более 10 дней, то постконтактная профилактика не требуется (Jackson, Current Therapy 2018). zz Вакцинация Настоятельно рекомендуется вакцинация людей, подверженных риску, таких как ветеринары или находящихся в контакте с животными (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Существует два типа вакцин: Вакцина из инактивированных вирусов, выращенных в культурах диплоидных клеток человека. Эта вакцина более эффективна, безопасна и имеет меньше побочных эффектов, чем предыдущая. Вводится в дельтовидную мышцу у взрослых и в передне-боковой части бедра у детей, чтобы избежать ягодичной зоны (Jackson, Current Therapy 2018). Используйте другой шприц в другом месте, чем иммуноглобулины (Jackson, Current Therapy 2018). Расилвакс ампулы 1 см3 Он имеет более низкое содержание белка и может вводиться в более высоких дозах, чем старая вакцина, поэтому требуется меньшее количество введений. Другая вакцина, приготовленная на эмбриональных клетках курицы: Рабипур.до заражения: дозу, следует повторять на 7, 21, 28 сутки, а затем каждые 2-3 года у лиц, подвергшихся риска из-за профессии, при снижении количества нейтрализующих антител (Warrell, Lancet 363, 959; 2004). После инфицирования: одну дозу препарата повторить на 3, 7, 14 и 28 день и дополнительно иммуноглобулин (Jackson, Current Therapy 2018); при необходимости дополнительную дозу можно ввести на 90 день. Если пациент уже вакцинирован, через 3 дня вводится только одна повторяющаяся доза (Jackson, Current Therapy 2018). Рекомендации ВОЗ рекомендуют план вакцинации в 4 дозах (сохранение пятого приема для пациентов с ослабленным иммунитетом). Этот сокращенный план вакцинации снижает количество нежелательных явлений и требует иммуноглобулиновой терапии для людей, подверженных наибольшему риску (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Вакцины одинаково эффективны и имеют одинаковую схему введения (Jackson, Current Therapy 2018). Руководящие принципы ВОЗ допускают в/м или п/к введение,причем первое рекомендуется повсеместно,а последнее имеет преимущество заключающееся в возможности более низкой дозировки. Так как он содержит только инактивированные вирусы, это также можно сделать во время
64. Вирусные инфекции
910
беременности, при иммунодепрессии и в случае жара (Jackson, Current Therapy 2018). Противомалярийная терапия хлорохином или мефлохином может мешать, и поэтому ее следует применять в/м. Обычно легкие побочные эффекты: местные (25%) и общие (20%) реакции: головная боль, тошнота, миалгия, анафилактические реакции, очень редко полирадикулоневрит. Для людей, которые уже прошли вакцинацию и нуждаются в профилактике, достаточно одной дозы сразу и одной дозы через 3 дня без иммуноглобулина (Jackson, Current Therapy 2018). Таблица 64.9.1
Протокол лечения Условия на момент нападения
Лечение
Дикие: скунс, песец, лету- Рассмотреть вопрос о бешенстве чая мышь, другие дикие в случае укуса или укуса летучей хищники. мыши - все случаи, когда нельзя исключить контакт кожи со ртом. Домашние: собака, кошка Здоровый (и под наблюдением в течение 10 дней) Сбежавшие (неизвестно). Бешенство или подозрительность. Прочие: домашний Рассматривается в каждом конрогатый скот, грызуны и кретном случае в индивидуальном кролики порядке
Виды
Ig + Вак
Ничего Ig + Вак редко требуется
: Ig (иммуноглобулин человека), Vac (вакцина).
zz Иммуноглобулин
Дозировка 20 I.U./Kg. в разовой дозе сразу после инфицирования (максимум одну неделю), по возможности вокруг раны а остальное в отдаленном месте; в случае поражения слизистой - всю дозу в/м (Jackson, Current Therapy 2015). Превышение дозы может помешать вакцинации (Jackson, Current Therapy 2015). Они защищают в течение 1-2 недель, пока не начнет действовать вакцина, с которой они могут быть связаны. Они не противопоказаны во время беременности. Иммуноглобулины человека гораздо менее рискованны, чем лошади, которые использовались несколько лет назад. Последнее, в связи с высоким риском (40%) сывороточного заболевания, будет применяться только в том случае, при отсутствии человеческих. zz В случае заболевания нет специальной терапии, а только поддерживающая (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Противовирусные препараты неэффективны, и следует избегать применения кортизона. Как только симптомы начнут проявляться, иммуноглобулины и вакцины не будут полезны. Имеется только 15 случаев документированных выживших жертв, 14 из которых получили вакцину до появления симптомов (Jackson, Current Therapy 2018). Оцените состояние иммунизации от столбняка. Клинические а спекты 64.10.1
CDC http://com4pub.com/ qr/?id=422
10. ЛАССА ЛИХОРАДКА Рибавирин снизил смертность с 55% до 5%. Профилактическое лечение в течение 10 дней также полезно у подвергшихся воздействию пациентов, чрескожным методом.
64. Вирусные инфекции
911
11. ЖЁЛТАЯ ЛИХОРАДКА Из-за комара Aedes Aegypti. Клинические аспекты 64.11.1 Уровень смертности составJAMA http://com4pub.com/qr/?id=423 ляет 20%. Наибольшему риску WHO http://com4pub.com/qr/?id=424 подвержены тропические районы Южной Америки (10%) и Африки, расположенные между 15-й параллелью на севере и 15-й параллелью на юге (90%). Ежегодно регистрируется около 200 000 случаев с 30 000 смертей (Lampton, Current Therapy 2018). Предотвращение
1) Избегайте укусов комаров (см. противомалярийный гл. 61 пар 1). 2) Вакцинация живым аттенуированным вирусом из ASL
Стамарил флакон 0,5 мл. Это должно быть сделано не менее чем за 10 дней до отъезда и действует в течение 10 лет, возможно пожизненно (Lampton, Current Therapy 2018). 100% эффективность Может применяться у детей ≥ 9 месяцев (Lampton, Current Therapy 2018). Обычно это не вызывает значительных побочных эффектов. У 25%через недели могут возникнуть миалгия и недомогание (Chary, Current Therapy 2010), но с 1996 года было зарегистрировано 14 случаев дисфункции нескольких органов и 9 случаев энцефалита, которые переоценивают показания для вакцинации людей, оно должно быть зарезервировано для людей подверженных значительному риску (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Противопоказан случае яичной аллергии, дефектов тимуса, беременности и <6 месяцев, предпочтительно <9 месяцев из-за риске энцефалита (Chary, Current Therapy 2010). Может быть более рискованным, > 65 лет. После вакцинации избегать зачатия в течение не менее 3 месяцев (Boon, Current Therapy 2004). Обязательно в различных странах см. пункт 1 главы 61, к которому должны быть добавлены Габон, Либерия, Ванда, Того и Чад. Терапия Симптоматическая терапия, так как специфическая терапия отсутствует. Гиперглицидная и высокобелковая жидкая диета.
12. МАРБУРГСКАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА Вызывается из-за филовируса, принадлежащего семье Филовиридов, ответственной за высокую смертность от геморрагической лихорадки. Вероятным природным резервуаром инфекции является африканская летучая мышь (Rousettus aegyptiacus), поэтому считается, что вирус может быть эндемическим во многих районах Центральной Африки, переносчик инфекции еще не определен. Важно изолировать пациента и использовать средства защиты для медицинского и сестринского персонала. В настоящее время проводятся обследования по выявлению вакцины. Специальная терапия отсутствует, симптоматическая и поддерживающая терапия используется для контроля объема крови, электролитного баланса и тщательного мониторинга возможности суперинфекции. Гепарин может быть использован только в том
64. Вирусные инфекции
912
случае, если наблюдается состояние ДВС. Смешанные результаты по использованию антител, ингибиторов РНК-полимеразы и рекомбинантных вакцин (Stock, Med Monatsschr Pharm. 37, 324; 2014) (Elshabrawy, Rev Med Virol. 25, 241; 2015).
13. ЭБОЛА Вызывается из-за филовируса, передача которого происходит при непосредственном контакте с жидкостями организма инфицированных лиц, хотя и не ясно, каков естественный резервуар и способ передачи вируса человеку. Уровень смертности от эпидемий в последние годы составляет от 30 до 70% (Malhotra, Current Therapy 2018) Адекватное обследование важно для выявления активных случаев и снижения распространения эпидемии, таких как использование средств индивидуальной защиты, изоляция подозреваемых случаев, интенсивная очистка поверхности кожи в случае контакта (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Инфекция характеризуется тремя фазами заболевания: сначала фаза в несколько дней, характеризующаяся головной болью, жаром и миалгией, затем рвота и диарея, вызывающие сильную дегидратацию, третья фаза заболевания характеризуется выраженным неврологическими проявлениями, кровотечением, которое часто приводит к летальному исходу (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Специального лечения не существует, хотя разрабатываются специальные методы лечения (James, Current Therapy 2006) (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Лечение в основном основано на изоляции и контроле инфекций, назначении поддерживающей терапии, такой как регидратация и коррекция электролитных нарушений и симптоматическая терапия (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Одобрено FDA Ansuvimab Ebanga человеческое моноклональное антитело против гликопротеина теинэболавирус Zairа (EBOVGP) ,показанный для лечения инфекции,вызванной вирусом Эбола Заир у взрослых и детей,включая новорожденных рожденных от матери с положительной ОТ-ПЦР на инфекцию от эболавируса Заира(Drugs@FDA 2021) Утверд. комбинация моноклональных антител,одобрена FDA атолтивимаб+мафКлинические тивимаб+одесивимаб.Inmazeb направлены аспекты 64.13.1 на гликопротеин эболавируса Заира и показаны для лечений инфекций у взрослых и детей,включая новорожденных,рожденных от матерей с положительным результатом ОТ-ПЦР (Drugs@FDA 2021) .Одобрен EMA Ibalizumab Ervebo для активной иммунизаCDC ции в течение 18 лет и больше для защиты http://com4pub.com/ от болезни,вызванной вирусом Эбола Заир qr/?id=425 EMA (EMA.europa.eu 2019 ).Недавно одобрено EMA схема вакцинации против заирской формы под названием Zabdeno-Mvabea (EMA.europa.eu 2020) ,которая состоит из двуй вакцин,из которых первая Забдено содержит модифицированный аденовирус,не содержащий репликатора РНК которая кодирует для гликопротеина EBOV Mayinga ,в то время как второй вирус (модифицированныйVaccina Ankara Bavarian Nordic Virus) который кодирует другие варианты вышеупомянутого белка,Продолжительность защиты от заболевнания с помощью этой схемы вакцинации еще не установлена
64. Вирусные инфекции
913
14. СПИД Для подробного изучения Thompson, JAMA 304, 321; 2010 Volberding, Lancet 376, 49; 2010 Cohen, NEJM 364, 1943; 2011 СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) - вирусное заболевание, характеризующееся состоянием иммунодефицита, связанным с новообразованиями (саркома Капоши, лимфомы Клинические аспекты 64.14.1 ЦНС и неходжкинские лимфомы, CDC http://com4pub.com/qr/?id=426 лимфома Беркитта) и оппорECDC http://com4pub.com/qr/?id=427 тунистическими инфекциями. Существуют различные формы вируса, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, но оба являются ретровирусами и лентивирусами. ВИЧ-1, на долю которого приходится 90% случаев, подразделяется на подгруппы: М, Н и О. Группа М (> 95% случаев) имеет несколько подтипов: от А до К, подтип В является наиболее распространенным в Европе и США (98%), а С в Африке (Westergaard, Current Therapy 2018). Вирус уничтожает лимфоциты CD4+. Все ВИЧ-позитивные люди, если их не лечить, переходят в СПИД, в среднем через 10 лет, но антиретровирусная терапия способна остановить или задержать переход в стадию СПИД. СПИД возникает в 50-70% случаев с острым ретровирусным гриппоподобным синдромом, длительностью 14 дней-10 недель, после чего в течение 2-6 недель обычно следует бессимптомный период продолжительностью до 8-10 лет. Все пациенты с острым ретровирусным синдромом должны лечиться хронической терапией, даже если для некоторых нет необходимости..
ПРОФИЛАКТИКА
Это имеет фундаментальное значение. После контакта с жидкостями пациента риск заражения составляет 1/300 (Salama, Current Therapy 2005), поэтому нужна большая осторожность, особенно со случайными партнерами. Оральный секс имеет меньший риск, чем вагинальный секс (Westergaard, Current Therapy 2012). Средний риск в гетеросексуальных отношениях составляет ≈0,1%, в случае “коммерческого секса” - 5-10% (Westergaard, Current Therapy 2018). Использование презервативов, снижающих риск передачи инфекции на 70%, крайне важно (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Терапию следует начинать в течение 72 часов после инфицирования (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В США наибольшему риску подвержены следующие категории: 61% случаев передачи инфекции половым путем от мужчины к мужчине; 20% случаев инъекционного употребления наркотиков (ПИН) (Westergaard, Current Therapy 2018). Недавно одобренное EMA вагинальное кольцо,содержащее дапивирин ,ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ,для снижения риска заражения ВИЧ-1 при вагинальном половом акте у ВИЧ -неинфицированных женщин старше 18 лет в сочетании с более безопасными сексуальными практиками,когда пероральная постконтактная терапия не используется/не может быть использована или недоступна.
914
64. Вирусные инфекции
Нет никаких доказательств того, что ВИЧ может передаваться через посуду, ванную комнату, насекомых, таких как комары, или через капли воздуха (Suh, Current Therapy 2006). Передача через пероральные выделения, фекалии, слезы и другие жидкости маловероятна, даже если они соприкасаются со слизистыми оболочками (Suh, Current Therapy 2006). Для профилактики плода во время беременности целью является снижение виремии к минимуму, поэтому ВААРТ следует начинать независимо от симптомов, CD 4+, количества клеток и виремии у всех инфицированных женщин (Westergaard, Current Therapy 2018). Следует избегать эфавиренца, тенофовира, диданозины, ставудина (Westergaard, Current Therapy 2018), невирапина, если > 250 клеток/мкл. NRTI и невирапин могут вводиться в стандартных дозах, для неэлфинавира предпочтительна доза в 2 введения (Westergaard, Current Therapy 2012). Желательно начинать во 2-м триместре, чтобы повысить переносимость и избежать раннего воздействия на плод, рекомендуется проводить детальный контроль состояния плода во 2-м триместре (Sharma, Current Therapy 2009). ВААРТ продолжалась до момента родов. Интранатальный ввод Зидовудина внутривенно должна осуществляться до пережатия пуповины. Кесарево сечение в 38 недель без амниоцентеза для оценки зрелости легких, должен быть предложен в случае виремии > 1000 копий/мл, несмотря на ВААРТ (Westergaard, Current Therapy 2012). После родов ребенок должен получать Зидовудин в течение 6 недель (Westergaard, Current Therapy 2018). Если позволяют ресурсы, следует избегать грудного вскармливания (см. пункт 3 главы 21), чтобы избежать заражения. Если ВААРТ был инициирован только для того, чтобы избежать перинатальной инфекции, он может быть прекращен после родов (Sharma, Current Therapy 2009). ВААРТ плюс кесарево сечение и отказ от грудного вскармливания снизили риск передачи инфекции с 25% до 1-2%. В случае ограниченных ресурсов приемлемыми альтернативами являются профилактика с Зидовудином ± Ламивудин или ± Невирапин (Westergaard, Current Therapy 2018). Предконтактная профилактика. Ассоциация Эмтрицитабин, Тенофовир. Трувада была одобрена FDA и EMA в качестве профилактической терапии для снижения риска заражения ВИЧ-1 среди взрослых, входящих в группу высокого риска (The Med. Letter 1396; 2012). Он должен быть назначен в случае доказанной отрицательной сыворотки и гарантированного ежедневного приема, а также при использовании правил “более безопасного секса” (The Med. Letter 1396; 2012). Существует риск развития резистентности, если она будет приниматься в профилактических целях ВИЧ-инфицированными лицами(The Med. Letter 1396; 2012). Рекомендуется контроль уровня антител к ВИЧ для ранней диагностики (The Med. Letter 1396; 2012). Постконтактная профилактика. Его можно использовать во всех случаях контакта с кожей, слизистой оболочкой или кожей, не поврежденной, с материалом, определенно ВИЧинфицированным. Профилактику следует начинать уже в первые часы с 2-х ITIn (Зидовудин + Ламивудин или Эмтрицитабин + Тенофовир) или с 3-х препаратов, включая ингибитор протеазы и продолжать в течение 4 недель (Westergaard, Current Therapy 2018).
64. Вирусные инфекции
915
В последнее время профилактика продлевается до 72 часов, даже в случае незащищенного полового акта (например, изнасилования) или инъекций наркотиков из источников, инфицированных ВИЧ (Westergaard, Current Therapy 2018). Вирус приживается в течение нескольких часов после инфицирования и не может быть искоренен ВААРТ (Westergaard, Current Therapy 2012). Тестирование на ВИЧ у медицинских работников должно проводиться через 6 недель, 12 недель и 6 месяцев после заражения (Westergaard, Current Therapy 2012). Таблица 64.14.1 Скорость прогрессирования СПИДа в течение 3 лет (9 лет) на основе значения CD4+ и вирусной нагрузки (Grimes, Current Therapy 2004) Вирусная загрузка CDA+ < 200
CAD+ 201-350
CD4+ > 350
1.500‑7.000 7.001‑20.000 20.001‑55.000 > 55.000
0 (32,2) 6,9 (66,2) 36,4 (84,5) 64,4 (92,9)
2,2 (30) 6,8 (53,5) 14,8 (73,5) 39,6 (85)
нет данных 14,3 (64,3) 50 (90) 85,5 (100)
Таблица 64.14.2 Оценочный тест на момент постановки диагноза (Westergaard, Current Therapy 2018) ‑ тест на антитела к ВИЧ ‑ CD4+ количество лимфоцитов ‑ РНК ВИЧ в плазме крови ‑ тест на резистентость ‑ тест HLA B 5701 (если терапия с
‑ изображение электролита ‑ уровень сахара в крови и липемический
профиль
‑ скрининг на сифилис, гонорею,
хламидию, токсоплазму, гепатит В и С. помощью абакавира) ‑ туберкулиновый кожный тест ‑ анализ корецепторного тропизма (если ‑ тест Папаниколау терапия с помощью маравирока) ‑ проверка на фавизм ‑ анализ крови ‑рентгем грудной клетки (при симптомах или положительный результат на туберкулин)
Принципы лечения СПИДа
Для подробного изучения Clavel, NEJM 350, 1023; 2004, Samuel, BMJ 350, h1555; 2015. 1) Вирусная репликация наносит ущерб иммунной системе и развитию СПИДа. Лишь в редких случаях не выявляется повреждение иммунной системы. 2) Уровень РНК ВИЧ в плазме отражает степень репликации вируса и связан с уменьшением количества лимфоцитов CD4, которые служат руководством по лечению. 3) Степень прогрессии может быть индивидуальной у пострадавших пациентов. 4) Целью терапии является максимально возможное подавление репликации вируса в целях снижения заболеваемости и смертности. Комбинация антиретровирусных препаратов снижает репликацию вируса, следовательно, уровень РНК ВИЧ и резистентных вариантов, но не лечит ВИЧ (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). 5) Продолжительность подавления длится дольше, если пациент еще не употреблял лекарства и у него нет перекрестных реакций резистентности с другими уже употребляемыми препаратами. 6) Используйте оптимальную дозировку и способ применения.
64. Вирусные инфекции
916
7) Любые изменения в терапии уменьшают будущие возможности. 8) Женщины должны получать оптимальную терапию. Во время беременности лечение следует начинать после 14-й недели беременности (Salama, Current Therapy 2005). 9) Те же принципы применимы к детям, подросткам и взрослым. 10) Первичную инфекцию следует лечить до тех пор, пока РНК ВИЧ не станет неопределяемой. 11) Положительные результаты анализа сыворотки крови следует рассматривать как инфекционные, даже если уровень РНК ВИЧ не поддается измерению. 12) Если CD4 > 200 прививки от гепатита В, пневмомококка, гриппа и столбняка рекомендуются (Salama, Current Therapy 2005). Таблица 64.14.3
Рекомендации по началу антиретровирусного лечения (Westergaard, Current Therapy 2012)
Они представляют собой скорее рекомендации, чем абсолютные рекомендации, и должны оцениваться и сравниваться с индивидуальными пациентами. ВИЧ-инфицированные
Бессимптомные CD4+ > 500/мм3
МЗГС (Департамент здравоохранения и социального обеспечения) Рассмотрите возможность лечения
Бессимптомные CD4+ 350- Лечить 500/мм3 Бессимптомные CD4+ < 350/ Лечить мм3 Бессимптомные, Лечить независимо от беременность, РНК количества CD4 ВИЧ-1 > 100 000 копий/ мл, коинфекция ВГВ и ВГС, высокий сердечнососудистый риск, нефропатия, высокий риск передачи инфекции.
МСБУ-США (Международное общество по СПИДу-США) Рассмотрите возможность терапии, если только у вас нет стабильного CD4 и низкой виремии или РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл. Лечить Лечить Лечить независимо от количества CD4
Некоторые авторы также лечат инфицированных пациентов с сохраненным CD4, но преимущества этого подхода еще предстоит продемонстрировать (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Авторы различают терапию, если вирусная нагрузка составляет <5000 даже при CD4 от 200 до 350. Некоторые лечат все случаи с вирусной нагрузкой >55,000. Имеющиеся данные, по-видимому, указывают на лучшие результаты, когда процесс начинается на раннем этапе, 350-500 клеток/мм3. Таблица 64.14.4
Неудача лечения (Westergaard, Current Therapy 2012)
‑ Виремия > 400 копий/мл после 24 недель лечения ‑ Виремия > 50 копий/мл после 48 недель лечения ‑ Вирусологический отскок ‑ Увеличение CD4+ < 25-50 клеток/мл через 1 год ‑ Клиническое ухудшение и события, связанные с ВИЧ ‑ Нетерпимые побочные эффекты
64. Вирусные инфекции
917
ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), т.е. сочетание по крайней мере 3 мощных противовирусных препаратов, существенно изменило прогноз (Sharma, Current Therapy 2009). Терапия снижает вирусную нагрузку (< 50 мл), повышает CD4 и иммунный статус, снижает оппортунистические инфекции, продлевает жизнь, даже если она еще не может привести к излечению (Sharma, Current Therapy 2009). Большую пользу приносит сокращение числа случаев, ранее не считавшихся связанными с ВИЧ, таких как сердечный приступ, рак, почечная недостаточность и дисфункция печени (Deeks, BMJ 338, a3172; 2008). После начала терапии ее следует продолжать всю жизнь, без перерыва, чтобы не подвергать риску возникновение резистентности; даже потеря 5-10% доз может иметь отрицательный вирусологический эффект (Sharma, Current Therapy 2009). Использованные противовирусные препараты делятся на 5 категорий в зависимости от стадии цикла репликации вируса, в которой они вмешиваются (Samuel, BMJ 350, h15555; 2015): ‑ ингибиторы проникновения, ‑ нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ‑ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ‑ ингибиторы протеазы (PI), ‑ ингибиторы интегразы (InSTi). Сложно совмещать различные ассоциации. Некоторые лекарства следует принимать с пищей (Нальфиновир, Сакинавир), другие за 1 час до или 2 часа после пищи (Индинавир, Диданозина) и с 1 час интервалом. По-прежнему нет протокола. Каждые 3 месяца необходимо проверять значение CD4 и титра ВИЧ (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В 20-40% случаев оптимальный ответ еще не достигнут. Схемы с 3 НИОТ(NRTI) менее эффективны, чем схемы с ассоциациями ТИ(PI). + NNRTI и поэтому не рекомендуются (Westergaard, Current Therapy 2018). ЭТС(EFV) предпочтительнее для более долгосрочных ответов ,после его приема следует невирапин. Новые классы лекарственных средств используются в дополнение к лечению уже проходящих лечение пациентов. Во время беременности можно заменить эмтрицитабин на ламивудина (Salama, Current Therapy 2005). Атрипла, Ефавиренц 600 мг + Эмтрицитабин 200 мг + Тенофовир 300 мг, является комбинированным препаратом в одной таблетке, предпочтительно принимавть Таблица 64.14.5 Первоначальные схемы антиретровирусной терапии у ранее не получавших лечение пациентов (U.S. DHHS Guidelines, 2012) Столбец А
Столбец B
Двойной основной NNRTI NRTI Предпочтительно Во время беременности Альтернатива
TDF/FTC
EFV
ZDV/(3TC или FTC) ABC/(3TC или FTC) TDF/(3TC или FTC)
EFV RPV
PI
INSTI
ATV/r DRV/r LPV/r
RAL
ATV/r DRV/r FPV/r LPV/r
Индивидуальные аббревиатуры см. в тексте лекарственных средств.
RAL RAL
918
64. Вирусные инфекции
на пустой желудок и перед сном, имеет побочные эффекты и противопоказания отдельных препаратов (Westergaard, Current Therapy 2018).Одобрен Biktarvy (EMA.europa.eu 2021) ,комбинация из трех препаратов;бигтегравира(BIC) ,ингибитора переноса цепи интегразы ВИЧ-1(INSTI),а также эмтрицитабина(FTC) и тенофовира алафенамида(TAF),оба нуклеозида ВИЧ-1,аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и показан в качестве полной схемы лечения ВИЧ-1 у взрослых и детей с массой тела 25 кг и больше,не получавших антиретровирусное лечение в анамнезе,или для замены текущего режима aнтиретровирусной терапии у тех,у кого подавлены (РНК ВИЧ< 50 копий/мл) на стабильном антиретровирусном режиме без историии неэффективности лечения и без известных замен,связанных с устойчивостью к отдельным компонентам.CD4 следует повторно оценить через 3 месяца с начала терапии, затем каждые 3/6 месяцев, виремию через 2/8 недель, а затем каждые 1/2 месяца до исчезновения, а затем каждые 3/4 месяца (Westergaard, Current Therapy 2018). Существуют генотипические и фенотипические тесты для оценки устойчивости ВИЧ к терапии, которые рекомендуются в случае неудачи вирусной терапии, неполной вирусной супрессии или у пациентов с подозрением на вирусную устойчивость. Ограничения: отсутствие однородности теста, высокая стоимость, нечувствительность к второстепенным видам и, если концентрация резистентного штамма <20%, он не эффективен (Westergaard, Current Therapy 2018). Таблица 64.14.6 - d4T/ddL - TDF/3TC/ABC - TDF/3TC/ddL
Комбинации не рекомендуемые (Westergaard, Current Therapy 2012) - ddL/TDF/ любая другая NNRTI - d4T/AZT - TDF/ddL
1. Нуклеозидные/нуклеотидные нгибиторы обратной транскриптазы (ITIn)(NRTI) Блокируют обратную транскриптазу и, таким образом, ДНК, снижают репликацию вирусов, иммуносупрессию и оппортунистические инфекции, задерживают начало или повторение осложнений, но не являются лечебными. Они снижают смертность и увеличивают выживаемость с момента постановки диагноза, но быстро развивают резистентность, особенно при монотерапии. Вы можете ассоциировать Зидовудин и Ламивудин, но не Зидовудин и Ставудин, потому что они противодействуют Диданозинуи зальцитабину из-за перекрывающейся токсичности. Они снижают смертность и частоту оппортунистических инфекций также в АРК (СПИД-комплексе). Они вводятся несколько раз в день (диданозин 1 раз/день), независимо от приема пищи. Они представляют риск лактоацидоза со стеатозом печени (особенно при ставудине, диданозине и зальцитабине) (Salama, Current Therapy 2005). XX Зидовудин (ЗДВ) или азидотимидин (АЗТ) Ретровир капсулы 100-250 мг, таблетки 300 мг, п/к, флаконы внутривенно. Это был первый препарат, употребляемый с 1987 года. При применении в комбинации, через 18-24 месяца эффективность уменьшается из-за появления резистентности. Побочные эффекты: Головная боль и угнетение спинного мозга у 25% ВИЧ-инфицированных и 50% больных СПИДом (прекратите прием при Hb <7,8 г/100 мл или лейкоцитов <750/мм3), тошнота, рвота, спазмы в животе,
64. Вирусные инфекции
919
диарея, увеличение трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, бессонница и, если принимать в положении лежа с небольшим количеством воды,может вызвать язву пищевода. Длительная терапия в течение 9 месяцев часто приводит к увеличению количества КФК и миопатий. Пробенецид продлевает период полураспада. Избегайте ассоциирования с парацетамолом и НПВП, поскольку они конкурируют с ферментом, разрушающим препарат. Дозировка: 300 мг/ 12 ч (Westergaard, Current Therapy 2018). При приеме во время беременности он не тератогенен, снижает риск передачи инфекции плода. Он также предлагается для использования у пациентов с ранней симптоматической фазой и у бессимптомных пациентов, но с количеством лимфоцитов (CD4) <500/мм3. Может использоваться в профилактических целях (см. выше). Доступно в сочетании с Ламивудином Комбивир (1 таб/12ч) и с Ламивудином и и Абакавиром Тризивир (1 таб/12ч) (Westergaard, Current Therapy 2018). u Дидеоксиинозин или Диданозин (ddL) Видекс сироп, доза 200 мг/12ч,Ставудин (d4T) Зерит 15-20-30-40 мг,, дозировка 30мг/12ч. Механизм, аналогичный предыдущему. Они показаны в случаях, когда пациент не переносит Зидовудин или ухудшении во время лечения. Более низкая токсичность спинного мозга, но может вызвать панкреатит, лактоацидоз и периферические нейропатии (особенно ставудин), повышенную активность трансаминаз, головную боль, рвоту и боли в животе (Westergaard, Current Therapy 2018). Зальцитабин является наименее эффективным и наименее используемым препаратом. В отдельности, они оказывают ограниченное влияние с течением времени из-за развития сопротивления. Они снижают всасывание препаратов, требующих кислотности желудка: итраконазола, кетоконазола и дапсоназона. Не связывайте с алкоголем. Ассоциация Диданозина и Зальцитабина не рекомендуется из-за перекрывающейся токсичности. Ламивудин (3TC) Эпивир таб 150-300 мг, сироп; аналогичен предыдущему и более переносима (The Med. Letter 1169; 2004). Дозировка 150 мг/12 ч (Westergaard, Current Therapy 2018). Минимальные побочные эффекты. Также эффективен против гепатита В (см. главу 44). Доступно совместно с Абакавиром Кивекса назначается один раз в день (Westergaard, Current Therapy 2018). Ламивудиновая резистентность может повысить восприимчивость к Зидовудину (Sharma, Current Therapy 2009). XX Абакавир о (АВС) Зиаген таб 300 мг, сироп 20 мг/мл; очень эффективен.используется в дозах 300 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018). В 5% случаев это вызывает серьезные реакции гиперчувствительности. Похоже, это отсрочивает использование ингибиторов протеазы. Доступны ассоциации Abacavir + Zidovudina + Lamivudina Тризивир таблетки и Абакавир + Ламивкдин Кивекса. Полезен тест HLA B 5701 XX Эмтрицитабин (FTC) Эмтрива капсулы 200 мг, флакон 10 мг/мл. Подобно ламивудине, но не имеет очевидных преимуществ, она также активна при гепатите В (The Med. Letter 1169; 2004). Дозировка 200 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея, сыпь и гиперпигментация кожи, но без фармакологического вмешательства (Westergaard, Current Therapy 2012). Доступно в сочетании с препаратами Tenofovir Трувада или Efavirenz и назначается один раз в день (Westergaard, Current Therapy 2012).Трувада также была одобрена EMA для лечения подростков с инфекцией
920
64. Вирусные инфекции
ВИЧ-1,резистентностью к НИОТ или токсичностью,препятствующей использованию препаратов первого ряда (EMA.europa. eu 2017)Также доступен в ранней ассоциации с рильпивирином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы) и алафенамидом тенофовира (другим нуклеозидным/нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI)) Одефси (The Med. Letter 14; 2016). XX Тенофовир (ИВС) Виреад таб 245 мг, побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): тошнота, рвота и диарея. Дозировка 300 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Препарат, одобренный FDA в 2001 году, показал высокую эффективность и длительную реакцию даже при монотерапии (Grimes, Current Therapy 2004). Противопоказано при почечной недостаточности (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: тошнота, боли в животе, диарея, головокружение, усталость, сыпь, риск почечной токсичности и почечной недостаточности, остеомаляция (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Также доступен в предварительно установленной ассоциации с рильпивирином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы) и эмтрицитабином Одефси (The Med. Letter 14; 2016). XX Адефовир Гепсера дозировка 120 мг/6ч. Может вызвать синдром Фанкони с гипофосфатемией, протеинурией, глюкозурией, повышением креатинина и снижением бикарбонатов, кишечными расстройствами, увеличением трансаминаз, лактоацидозом (Shandera, Current Med. Diag. Treatment 2005). Его использование в США не было одобрено. 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ITInn) (NNRTI) Этот класс ингибирует обратную транскриптазу, даже если они не являются нуклеозидами, и не действует на ВИЧ-2 типа (Sharma, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: кожные высыпания, даже сильные и смертельные синдромы Стивенса-Джонсона, гепатотоксичность, жар, тошнота, головная боль и фармакологические интерференции, токсичность ЦНС, характеризующаяся галлюцинациями, изменение сознания и поведенческие нарушения (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). Преимущества: отсутствие ограничений по питанию, меньшее количество таблеток, кишечных расстройств, хорошие результаты и меньшее вмешательство, чем у PI. Недостатки: к ним быстро развивается резистентность, особенно если они не используются в сочетании или у пациентамов или у пациентов с низкой приверженностью к протоколам (The Med. Letter 1371; 2011) (Westergaard, Current Therapy 2012). Они являются мощными индукторами CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009). Перекрестное сопротивление широко распространено среди НСРТИ, за исключением Этравирина (The Med. Letter 1371; 2011). Они воздействуют на метадон (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Ефавиренц (ЭФВ) Сутива капсулы 50-100-200 мг. соло 30 мг/мл (The Med. Letter 1371; 2011). Дозировка: 600 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, галлюцинации и тератогенность. Может давать ложноположительные результаты при тесте на каннабиноид (Westergaard, Current Therapy 2018). Это один из наиболее часто используемых видов в ассоциации. Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона.
64. Вирусные инфекции
921
XX Невирапин (НВФ) Вирамун cpr 200 мг, сироп. Дозировка 200 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018). Особенно полезно в сочетании с 3 ITIn. Он может иметь тяжелую гепатотоксичность, даже острую. Особенно у женщин с CD4+ < 250 клеток/мм3 и у мужчин с < 400 клеток/мм3 (Westergaard, Current Therapy 2018). Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона. XX Делавирдин (DLV) Рескриптор таблетки 100-200 мг. Дозировка 400 мг/8ч (Westergaard, Current Therapy 2018). В отличие от других, он увеличивает концентрацию ингибиторов протеазы. Побочные эффекты: сыпь, головная боль (Westergaard, Current Therapy 2012). Считающийся менее мощным, он теперь используется нечасто (Suh, Current Therapy 2006). XX Этравирин или TMC 125 (ETR) Интеленс таблетки 100 мг. Дозировка 200 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018) связывается с обратной транскриптазой и блокирует фермент ДНК-полимеразу. Побочные эффекты: дискомфорт в животе, гипертония, головные боли, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема. Его не следует назначать с такими ассоциациями, как Ритонавир + Типранавир . Фосампренавир о Атазанавир (The Med. Letter 1288; 2008). XX Доравирин Пифелтро таб. 100 мг.Доза; 100 мг/день. Одобрено FDA для взрослых пациентов ,ранее не получавших антиретровирусное лечение (Drugs@FDA 2018) XX Рилпивирин Эдурант таблетки 25 мг. Дозировка 25 мг/сутки. Одобрено FDA для использования в сочетании с другими препаратами у ранее нелеченных взрослых пациентов (Письмо Med. 1371; 2011). В США также в предварительно установленной ассоциации с Эмтрицитабином и тенофовиром Комплера. Метаболизируется CYP3A4. Категория B во время беременности (The Med. Letter 1371; 2011). Также доступен в предварительно установленной комбинации с нуклеозидной/нуклеотидной обратной транскриптазой (НРТИ) ингибиторами эмтрицитабина и тенофовира алафены Одефси (The Med. Letter 14; 2016).
3. Ингибиторы протеазы (PI) Для подробного изучения Flexner, NEJM 338, 1281; 1998 и The Med. Letter 1119, 2002 Они подавляют протеолиз белковых предшественников, необходимый для инфицирования новых клеток и репликации вирусов. Они активны на формах, устойчивых к подобным нуклеозидов. Они могут быть неэффективны при ВИЧ-2 типе с протеазными мутациями (Sharma, Current Therapy 2009). Они эффективны и хорошо переносятся, но требуют большого количества таблеток, диетических ограничений, вызывают липидные изменения, инсулинорезистентность, желудочно-кишечные расстройства и фармакологические вмешательства (Westergaard, Current Therapy 2018) со статинами (повышенный риск рабдомиолиза), производными эрготамина (повышение сосудистых рисков), антигистаминными препаратами (снижение метаболизмаи риск кардиотоксичности), рифампицин(ускорение метаболизма с риском неэффективности); Эфавиренз, тенофовир, антигистамины Н2, ингибиторы протонов и зверобой снижают его эффективность. (The Med. Letter 1169; 2004). Их следует применять только в сочетании с другими препаратами (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: гипергликемия, диабет, гиперлипемия,
922
64. Вирусные инфекции
желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность (особенно высокие дозы ритонавира) и повышенный риск кровотечения при гемофилиях (Westergaard, Current Therapy 2018). Они являются мощными ингибиторами CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009). XX Индинавир (IDV) Криксиван капсулы 200-400 мг обычно хорошо переносится. Наиболее важным побочным эффектом являются камни в почках, поэтому пейте много. Его следует принимать за 1 час до или 2 часа после еды. Побочные эффекты:повышение непрямого билирубина, алопеция, камни в почках, почечная недостаточность. Грейпфрутовый сок снижает его уровень (Westergaard, Current Therapy 2018) (см. крышку 91 п. 12). Дозировка: 800 мг/8ч или каждые 12 ч, если она связана с ритонавиром 100-200 мг (The Med. Letter 1243; 2006). XX Нельфинавир (NFV) Вирапет таблетки 250 мг, сироп. Менее мощный, чем предыдущий и похожий на следующий. Он вводится п/о в дозах 750 мг/8ч или 1250/12ч вместе с жирной пищей (Westergaard, Current Therapy 2018). Возможно, он используется чаще всего, потому что является наиболее толерантным. В 25% случаев вызывает диарею. XX Ритонавир (RTV) Норвир капсулы 100 мг, саше 100 мг Это наименее переносимый препарат, обладающий множеством фармакологических помех (увеличивает концентрации других ингибиторов протеаз). Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона. Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, периоральная и периферическая парестезия, увеличение содержания триглицеридов, усталость, головная боль (Westergaard, Current Therapy 2018)). Дозировка 100400 мг/сутки. Ассоциация Лопинавир (LPV) 400 мг + Ритонавир 100 мг Калетра, 1 таблетка/12ч, хорошо переносится при лечении первых случаев ВИЧ и более эффективна, чем Нелфинавир 750 мг/8ч (Sharma, Current Therapy 2009). XX Саквинавир (SQV) Инвирас капсулы 500 мг. Гораздо более эффективный препарат в виде мягкого геля заменил старый твердый гелевый состав. Синергетическое воздействие на ,Azt но также активное на вирусы, устойчивые к нему. Само по себе, оно быстро создает сопротивление. Хорошо переносится, с кишечными побочными эффектами и головной болью. Принимать с жирной пищей. Рифампицин снижает его концентрацию. Он взаимодействует с терфенадином и астмизолом, вызывая даже смертельную аритмию. Грейпфрутовый сок повышает уровень препарата. (см. главу 91 п. 12). Кажется менее эффективным, чем Азт. Дозировка: 600-1200 мг/8ч или 1000 мг/12ч, если она связана с ритонавиром (The Med. Letter 1243; 2006). XX Ампренавир XX Фосампренавир (ФПВ) Телевир 700 мг/мл Дозировка 7001400 мг/12ч, связанная с Ритонавиром (Westergaard, Current Therapy 2018). Меньше вмешательства в пищу, возможно,ьуже переносятся. Побочные эффекты: тошнота, диарея, периоральная парестезия, рвота и сыпь на коже. Богатый витамином Е, так что не связывай это. XX Атазанавир (ATV) Реятаз капсулы 50-200-300 мг. Дозировка 400 мг/сутки или 300 мг/сутки в сочетании с ритонавиром во время еды (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: гипербилирубинемия, нефролитиаз и гипергликемия. Также предлагается в сочетании с фармакокинетическим усилителем Cobicistat Эвотаз таблетки 300+150 мг (The Med. Letter 3; 2016).
64. Вирусные инфекции
923
XX Дарунавир (DRV) Презиста таблетки 600-800 мг. суспензия 100
мг/мл Доза 600 мг/12ч связана с 100 мг ритонавира, что повышает его биодоступность. Побочные эффекты, подобно другим ингибиторам протеазы, могут увеличить концентрацию препаратов, метаболизируемых CYP3A (The Med. Letter 1243; 2006). Он очень мощный и используется в качестве второго выбора или у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (Westergaard, Current Therapy 2012).). Также доступен в сочетании с фармакокинетическим усилителем Кобицистат Резольста таблетки 800+150 мг (The Med. Letter 3; 2016).). XX Типранавир (TPV) Аптивус мягкие каппсулы 250 мг 500 мг/12ч ассоциируется с 200 мг ритонавира (Westergaard, Current Therapy 2012). Полезен в случаях устойчивости к другим ингибиторам протеазы (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: гепатотоксичность, кожные высыпания, редкие случаи цкровоизлияния в мозг (Westergaard, Current Therapy 2018). 4. Ингибиторы проникновения вируса в клетку XX Энфувиртид Фузеон флакон 90 мг. Состоит из 36 аминокислот. Применять в дозах 90 мг/12ч подкожно (Westergaard, Current Therapy 2018). По сравнению с другими препаратами действует на более ранней стадии, предотвращая проникновение вируса в клетку. Не оказывает фармакологических воздействий, но является фетотоксичным для животных. В основном местные реакции (98%) и повышенная чувствительность (0,6%); более высокая заболеваемость бактериальной пневмонией (Westergaard, Current Therapy 2018). u Маравирок (МВЦ) Целсентри таблетки 150-300 мг. Дозировка 150 мг/12ч, но в случае индукторов CYP3A, может подниматься до 600 мг/12ч. Это первый антагонист CCR5 (5 рецепторов к хемокину CC), он связывается с корецептором, предотвращая проникновение вируса в клетку. Используется в комбинации у взрослых пациентов с ВИЧ-1 инфекцией с тропизмом CCR5 (вирус R5) (The Med. Letter 1277; 2008). Имеется коммерческий тест для оценки R5-тропизма (The Med. Letter 1277; 2008). Побочные эффекты: кашель, жар, инфекции верхних дыхательных путей, кожные высыпания, скелетно-мышечные заболевания, головокружение, эозинофилия и гепатотоксичность (The Med. Letter 1277; 2008). 5. Ингибиторы интеграции вирусной ДНК (InSTi)
XX Ральтегравир (RAL) Исентресс 25-400-600 мг таблетки 100 мг
порошки в пакетиках 400 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018.) Ингибитор ВИЧ-1-интегразы (ингибиторы передачи цепи интегразы InSTI), применяемый в комбинации у мультирезистентных взрослых кВИЧ-1 (The Med. Letter 1277; 2008). Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль, рабдомиолиз, повышенный уровень креатинкиназы (Westergaard, Current Therapy 2018). Метаболизируется UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1A1), поэтому следует остерегатся ассоциации с лекарственными средствами, которые изменяют его функцию, такими как рифампицин или атазанавир (Med. Letter 1277; 2008). XX Долутегравир Тивикай таб 50 мг. Доза 50 мг/сутки. FDA разрешено для ВИЧ-инфекции 1 у взрослых и детей ≥ 12 лет и >40 кг (The Med. Letter 1426; 2013). Побочные эффекты: увеличение количества трансаминаз и редкие случаи гиперчувствительность (The Med. Letter 1426; 2013). Метаболизм по UGT1A1 и частично по CYP3A (The Med. Letter 1426; 2013).
64. Вирусные инфекции
924
XX Элвитегравир Витекта таб 85-150 мг. Дозировка 85-150 мг/ сутки. Одобрено FDA для использования с ингибитором протеазы (PI), ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции-1 у взрослых, уже проходящих терапию (The Med. Letter 6; 2016). Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль. Метаболизм по CYP3A4 (The Med. Letter 6; 2016). XX Каботегравир Вокабриа суспензия пролонгированного цействия для иньекций 400 и 600 мг. показана в комбинации с рилпивирином для иньекций Рилпивирин Рекамбис вместе эти два препарата являются первыми препаратами,доступными в иньекционной форме пролонгированного действия (EMA.europa. eu 2020),для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослыхс вирусологической супресией (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на стабильной антивирусной схеме без настоящих или прошлых признаков резистентности и без предыдущей вирусологической неудачи с ННИОТ и агентами класса INI ,Перед началом п/о каботегравир следует принимать вместе с п/о рилпивирином в течение 28 дней для оценки переносимости.Одну таблетку каботегравира 30 мг. следует принимать с рилпивирином 25 мг/сут.Доступны предустановленные ассоциации XX Генвоя Элвитегравир (ингибитор интегразы) + Кобиистат (усилител фармакокинетики) + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат . Дозировка 150мг/150мг/200мг/300мг/сутки (The Med. Letter 1426; 2013). FDA одобрило для плохо получающих противовирусные препараты взрослых пациентов с ВИЧ-1 (The Med. Letter 1404; 2013). Побочные эффекты: диарея, тошнота, почечная недостаточность, иммуноконструктивный синдром и снижение плотности костей (The Med. Letter 1404; 2013). Ингибитор CYP3A, CYP2D6 и P-gp (The Med. Letter 1404; 2013). Особое внимание при коинфекции ВГВ из-за обострений и прекращении терапии существует риск развития резистентности к ВГВ (The Med. Letter 1404; 2013). XX Триумек долутегравир (ингибитор интегразы) + абакавир и ламивудин (ингибиторы обратной транскриптазы) для лечения в один раз в день. Доза: абакавир 600 мг/долутегравир 50 мг/ламивудин 300 мг, 1 таб/24ч (The Med. Letter 1459; 2015). Перед началом лечения проверьте HLA-B5701; если результат положительный, не начинайте лечение. Не рекомендуется при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. Побочные эффекты: бессонница (3%), головная боль (2%) и усталость (2%). Терапия не должна начинаться у пациентов с предыдущей аллергией на абакавир и должна быть прекращена навсегда в случае реакции гиперчувствительности. Таблица 64.14.7
Лекарства, которые могут в большей степени влиять на терапию
- Альфузосин - Амиодарон - Астемизол - Бепридил - Хинидин
- Зверобой - Эрготамин - Флекаинид - Флутиказон - Ингибиторы протонной помпы
- Цизаприд
- Иринотекан - Ловастатин - Мидазолам - Пимозид - Пропафенон
- Рифампин - Рифапентин - Симвастатин - Терфенадин - Триазолам
- Ранолазин
6. Поддерживающие ,но не лечебные препараты XX Ибализумаб Трогарзо Доза; 2000 мг. в/в ,затем по 800 мг. каждые 2 недели с одним из противовирусных препаратов.Моноклональное антитело,которое связываясь с СД4 на
64. Вирусные инфекции
925
поверхности Т-клеток,предотвращает проникновение и размножение вируса ,тем самым замедляя распространение инфекии.(EMA. europa.eu 2019).Поэтому он не излечивает ВИЧ-1 или СПИД ,но может сдерживать повреждения имунной системы (EMA.europa.eu 2019) XX Фостемсавир Рукобиа Доза; 600мг/12ч.Пролекарство без значительной противовирусной активности,которое гидролизуется до активной части,темсавир,который связывается непосредственно с субьединией gp 120 в гликопротеине gp160 оболочки ВИЧ-1 и избирательно ингибирует взаимодействие меду вирусом и клеточным рецептором СД4,тем самым предотвращая проникновение и заражение вирусом,в клетки-хозяина(EMA. europa.eu 2021)
Воспалительный синдром восстановления иммунитета (IRIS)
Восстановление иммунной системы может привести к парадоксальному ухудшению ранее существовавших инфекций или новообразований. Это может произойти в начале антиретровирусной терапии (с 1 недели по 2 месяца) с признаками и симптомами инфекции и воспаления, не связанного с новой инфекцией. Если у пациента оппортунистическая инфекция, рекомендуется сначала лечить ее, а затем начать антиретровирусную терапию через 2-4 недели (Sharma, Current Therapy 2009). НПВС и лечение кортизоном может быть полезным для уменьшения симптомов, прерывая ВААРТ только в случае угрозы жизни (Westergaard, Current Therapy 2018). Эозинофильный фолликулит: папулы с эозинофильным инфильтратом часто путают с лекарственными аллергиями, могут появиться и в начале противовирусной терапии в тех случаях, когда она наиболее активна. Кортикостероиды при пурпуре менее эффективны, чем обычно, и противопоказаны при инфекиях.
ТЕРАПИЯ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ
Оппортунистические инфекции в основном возникают у людей, которые не знают, что они ВИЧ-положительны или имеют ограниченный доступ к профилактике или надлежащему уходу (Suh, Current Therapy 2006). Обычно они возникают, когда лимфоциты CD4-T составляют < 200/мм3. Нормальное значение CD4+ 1.000/мм3. Важной частью терапии является отдых и правильное питание. Появление новых лекарственных средств сократило время профилактически. Оппортунистические инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности. При СПИДе они проявляют себя с особыми характеристиками: XX Меньше реагируют на медицинскую терапию XX Часто ассоциируются с несколькими видами серьезных инфекций XX Более частые рецедивы XX Может начинаться подостро, но быстро переходить в фульминантную форму XX Существует повышенная чувствительность к токсичности используемых препаратов XX Нужен более длительный период лечения.
64. Вирусные инфекции
926
Taб. 64.14.8 Критерии для запуска, остановки и возобновления профилактики оппортунистических инфекций у ВИЧ-позитивных взрослых (Westergaard, Current Therapy 2018) (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Начать Прекратить Возобновить Начать Прекратить Возобновить профилактику профилактику профилактику профилактику профилактику профилактику 1a 1a 1a 2a 2a 2a
Пневмония Пневмоцист Йировеца
CD4+ < 200/μL или < 200/μL Орофарингеальный CD4+ > 200/μL CD4+ > 200/μL Предыдущее кандидоз и/или в течение ≥ 3 CD4+ < 200/μL в течение≥ 3 заболевание потеря веса, месяца месяца беременность, CD4+<14% лимфоцитов
CD4+ >200/ IgG к ТоксоμL3 Токсоплазмоз плазме + CD4+ в течение≥ 3 < 100/μL месяца
MAC рассеянный
CD4+ < 50/μL
CD4+ < 100200/μL
CD4+ > 100/μL CD4+ ≥ 3 месяца < 50-100/μL
CD4+ > 200/ μL в течение ≥ 6 месяцев Предыдущее + завершенная CD4+ < 200/μL заболевание начальная терапия + бессимптомный токсоплазмоз
Задокументированный посев
Тест положительный на скрытую инфекцию.
Микобатерии туберкулеза
CD4+ < 200/μL
CD4+ > 100/ мм3 ≥ 6 месяцев + 12 месяцев терапии при MAC + бессимптомные при MAC
CD4+ < 100/μL
Завершение терапии
Криптококк
Нет
задокументированное заболевание
CD4+ > CD4+ < 100100-200/ μL+ 200/μL начальная терапия завершена+ бессимптомная
Гистоплазмоз
Нет
задокументированное заболевание
Нет критериев, чтобы прервать
задокументированное заболевание
Нет критериев, чтобы прервать
Кокцидиомикоз Ретинит от цитомегаловируса
Нет
Нет
Широко рас- CD4+ > CD4+ < 100150/μL пространенное 100-150/μL заболевание в течение ≥ 6 месяцев + нет активного заболевания + посещение офтальмолога
Вакцинации. Обычно курс при пневмококке и гриппе, рекомендуется при гепатите В и гемофилии. Также при дифтерии, гепатите А, менингококке, коклюше и брюшном тифе. Противопоказан: БЦЖ, желтая лихорадка и брюшной тиф. В настоящее время изучается конкретная вакцина против СПИДа, но большая мутагенность вируса создает большие трудности. Пневмония Очень часто. Основными возбудителями являются пневмококк, пневмоцист каринии, гемофил, криптококкк, гистоплазма, псевдомонас и ТБЗ. Наиболее часто применяемыми антибиотиками являются цефтриаксон, фторохинолоны и ванкомицин.
64. Вирусные инфекции
927
Менингит Очень часто. Главными возбудителями являются следующие: Криптококк, пневмококк, микобактериальный ТБЗ и трепонема (Вестергорд, Текущая терапия 2018). Таблица 64.14.9
Взаимосвязь между CD4+ и оппортунистическими инфекциями (Salama, Current Therapy 2005)
XX > 500 : Вагинальный кандидоз и острый ретровирусный синдром XX 200-500 : Пневмококковые инфекции, туберкулез легких, орофарингеальный кандидоз, Зостер, Капоши. XX < 200 : Пневмоцистная пневмония, рассеянный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, внелегочный или милиарный ТБЗ, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. XX < 100 : Распространенный простой герпес, токсоплазмоз, криптококкоз, Микроспоридиоз, эзофагит от кандидоза. < 50: Распространенный цитомегаловирус, Распространенный микобактериум авиум.
Протозоа
XX Пневмоцистная пневмония Йировеци (см. главу 39, пункт 8).
В 90% случаев он поражает при CD4+ ≤ 200 клеток/µL. Отвечает за 20% смертей (Sharma, Current Therapy 2009). Котримоксазол Бактрим является первым выбором, пентамидин Пентакаринат второй выбор, или Dapsone или Atovaquone. XX Токсоплазма гондии (см. гл. 61 п. 4). Часто это связано с судорогами или другими неврологическими признаками. Это наиболее частая оппортунистическая инфекция ЦНС. Он развивается у 30-50% пациентов с CD4 < 100/мм3 или < 200/мм3, если с сопутствующими симптомами, в этих случаях используется профилактика Котримоксазолом 960 мг/12ч 3 раза/нед или Пириметамином 50 мг/нед + Дапсон 50 мг/сут + Фолиновая кислота 25 мг/нед (Westergaard, Current Therapy 2018). В первом триместре беременности: Спирамицин 1 г/8ч. Терапия выбора (эффективна в 65-90% случаев) Пириметамин (начиная с 200 мг в 1 день и продолжая 50 мг/сутки) + сульфадазин 1000-1500 мг/6h + Лейковорин 10-25 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018) + фолиновая кислота 10 мг/сутки перорально или внутривенно, поскольку оба препарата воздействуют на фолиевую кислоту (Westergaard, Current Therapy 2012). Лечение проводится в течение 4-6 недель после устранения всех симптомов, но если в течение 10-14 дней нет улучшения, диагноз должен быть пересмотрен. Недавно было установлено, что лечение котримоксазолом 960 мг/сутки (Sharma, Current Therapy 2009) является одинаково эффективным. Другие сульфаниламиды менее эффективны и не показаны. Рецидивы являются частыми (80%) при приостановке, поэтому может оказаться полезным хроническая терапия (даже если протоколы не стандартизированы) с дозами, уменьшенными на 50-65%. Наиболее частыми побочными эффектами являются угнетение костного мозга, сыпь, анорексия, тошнота, рвота и жар (40%). У пациентов, которые не реагируют на сульфаниламиды или не переносят их, клиндамицин 600 мг/6h внутривенно или перорально в течение 4-6 недель, а затем 600 мг/сутки может быть ассоциирован с пириметамином 75 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018).
64. Вирусные инфекции
928
XX Криптоспоридиоз (см. гл. 61 п. 7). Симптоматическое лечение диареи (см. главу 40). Лечение антибиотиками может быть неудовлетворительным, и лучшая терапия - эффективная терапия СПИДа. XX Isospora belli/микроспоридиоз (см.гл. 61 п. 7).
Грибы
XX Кандида (наиболее часто встречается и локализуется в пище-
воде): Флкюназол 100-400 мг/сутки в течение 2-3 недель, или Итраконазол 200 мг/сутки перорально и в устойчивых случаях Амфотерицин В внутривенно в течение 10-14 дней, Каспофунгин, Вориконазол, Посаконазол, Микафунгин (Westergaard, Current Therapy 2018). Очень часто встречаются кожно-слизистый кандидоз, оральный и вагинальный кандидоз. Пока возможно лечение с помощью местных препаратов (Westergaard, Current Therapy 2018). Самое главное - улучшить иммунный статус пациента с помощью антиретровирусной терапии (Salama, Current Therapy 2005).
XX Криптококк (см. гл. 60 пар 1) XX Аспергиллез (см. гл. 60 п. 1) XX Гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз (см. гл. 60 п. 1)
Вирусы
XX Простой герпес и ветряная оспа: Местный ацикловир, не очень
полезный для этих пациентов, вместо него полезен внутривенно 5 мг/кг/8ч или перорально 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней, как второй вариант Фоскарнет 40-60 мг/кг в день (Suh, Current Therapy 2006). Для профилактики рецидивов Ацикловир перорально 200 мг/8ч. Дозировки должны быть индивидуализированы под пациента, а супрессивная терапия рекомендуется пациентам с реинфекциями и обострением после прекращения терапии. XX Цитомегаловирус очень часто встречается, когда CD4 составляет < 50 клеток/мм3 (см. гл. 64 п. 2). XX Вирус гепатита С (ВГС): 30-50% ВИЧ-положительных пациентов инфицированы ВГС совместно (см. гл. 4 статьи 44). XX Вирус гепатита В (ВГВ): препараты активны на обоих вирусах. Рекомендуется начинать комбинированную терапию тенофовиром + эмтрицитабин или ламивудином + третий препарат (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Hirsch, NEJM 356, 2641; 2007). Не рекомендуется применять препараты Entecavir и связанные с ними препараты Lamivudina и Emtricitabina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).
Бактериальный
XX Туберкулез (см. гл. 59 п. 13). Риск реактивации у инфициро-
ванных пациентов составляет 40% в первые два года и 5-10% в год (Salama, Current Therapy 2005). Терапия является стандартной, но имеет больше побочных эффектов и большую продолжительность. При поражении ЦНС или повышенной резистентности- первоначальный протокол с 4 препаратами (изониазид + рифампицин + пиразинами-де + этамбутоло) используется в течение 18 месяцев или в течение 12 месяцев после отрицательных посевов. Рифампицин может снизить концентрацию в крови ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов, поэтому пациентам, уже находящимся в состоянии ВААРТ, предпочтительнее прибегать к Рифабутину, который меньше мешает. В случае ассоциации
64. Вирусные инфекции
929
с Ритонавиром уменьшать дозировки до 150 мг 2-3 раза в неделю, а при ассоциации с Эфавиренцем увеличивать дозировки до 450600 мг/сутки или 600 мг 2-3 раза/неделю. Если пациент еще не нах одится на ВААРТ или CD4+ >200 клеток/мкл, предпочтительно завершить цикл лечения, а если CD4+ <200 клеток/мкл, то рекомендуется начать ВААРТ после 2 недель интенсивного лечения (Sharma, Current Therapy 2009). Микобактериальный авиум внутриклеточный (присутствует в 30% случаев).Устойчив к обычным противотуберкулезным препаратам. Выбором является кларитромицин 500 мг/12ч + этанбутол 15 мг / кг (Westergaard, Current Therapy 2018) ± Рифабутин в наиболее тяжелых случаях (производный Рифампицин полезен, но препятствует ингибиторам протеазы) 300 мг / сут (см. главу 19 п. 9). Альтернативно: азитромицин 600 мг/сутки перорально + этамбутол. Могут быть добавлены ципрофлоксацин и/или амикацин. Кларитромицин 500 мг/12ч или Азитромицин 1200 мг/неделя (Westergaard, Current Therapy 2018) используются для профилактики. Альтернативно, Рефабутин 300 мг/сутки. XX Нокардия. Сульфадиазин 4-8 г/сутки или котримоксазол. Альтернативно - Миноциклин, Циклозерин и Амикацин. XX Сифилис. Лечение первичного и вторичного сифилиса такое же, как и лечение ВИЧ-отрицательных (см. главу 63). В случае нейросифилиса: пенициллин в более высоких дозах, поскольку нет других доказанных методов терапии (Suh, Current Therapy 2006). Терапия новообразований Полихимиотерапия имеет более высокий процент инфицирования, предпочтительнее стимулировать защитные силы организма и использовать противовирусные препараты. Саркома Капоши, которая появляется в 15-20% случаев, лечится только паллиативно (см. п. 2). Прогрессивный мультифокальный лейкоэнцефалит (ПМЛ) лечился преднизоном, ацикливиром, видарабином, амантадином, интерфероном α, цитарабином с неутешительными результатами (Suh, Current Therapy 2006). Другими опухолями с повышенной являются: плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная анальная и цервикальная карцинома, неходжкинская и ходжкинская лимфома и первичная лимфома ЦНС. Иммунотерапия Для восстановления нормального иммунного состояния применялось множество препаратов: Тимомодулин, Изопринозин, Пранобекс, Интерлейкин и Этопозид, но всегда с неутешительными результатами; одни и те же результаты дает трансплантация костного мозга. Вакцинация у рожденных от матери-носителя Цикл вакцинации переносится с 3-го на 9-й месяц. Если у детей нет симптомов серопозитивности ВИЧ, необходимо сделать следующие прививки: дифтерия, столбняк и полиомиелит. В симптоматических случаях избегайте вакцин с живыми вирусами или бактериями. Липодистрофия Тесаморелин Эгрифта и Метрелептин Миалепт одобрены FDA для лечения врожденной или приобретенной генерализованной
64. Вирусные инфекции
930
липодистрофии. Тесаморелин - синтетический аналог GHRH (The Med. Letter 1363; 2011) Противопоказано во время беременности (The Med. Letter 1363; 2011). Дозы: 2 мг/сутки подкожно (The Med. Letter 1363; 2011). Побочные эффекты: реакции повышенной чувствительности и в месте инъекций, повышенный риск развития диабета (The Med. Letter 1363; 2011). Метрелептин является рекомбинантным аналогом лептина, вырабатываемого E.coli Дозировка: 0,06 мг/кг/24ч подкожно; дозу можно отрегулировать до максимальной дозы 0,13 мг/кг/24ч. К побочным эффектам, описанным во время терапии, относятся головная боль, гипогликемия, потеря веса и боли в животе (The Med. Letter 1460; 2015). Для всех, кто хочет получить информацию в Италии, бесплатный номер: 800 86 1061.
15. ЧИКУНГУНЯ � Для подробного изучения Burt, Lancet 379, 662; 2012. Причиной тому вирус РНК одноименного семейства арбовирусов. Переносят комары Эйдес. Рекомендуются репелленты (гл. 61 п. 1) (Kellermann, Current Therapy 2018). Эндемичен для Индийского океана и Африки к югу от Сахары. Были также случаи в Италии CDC http://com4pub.com/ (Westergaard, Current Therapy 2011). Инкубация qr/?id=428 2-12 дней. Самоограничивается ,однако боли в костях могут продолжаться в течение 1 года. Симптоматическая терапия и анальгетики, избегайте приема аспирина (CDC 2008 Mar 4). Изучается специфическая вакцина , использование иммуноглобулинов, рибавирина и хлорохина (Burt, Lancet 379, 662; 2012). Клинические а спекты 64.15.1
16. ВИРУС ЗИКА Для подробного изучения Fauci, NEJM Jan 13, 2016; DOI: 10.1056/ NEJMp1600297 Принадлежащий к семейству арбовирусов, это преимущественно РНК-содержащий, передающийся членистоногими, видами клещей и комарами Aedes aegypti. Вирусная инфекция Зика широко распространена в Центральной Америке, Южной Америке, Мексике, Пуэрто-Рико и Карибском бассейне, она не получила широкого распространения в Италии. По оценкам, в 80% случаев инфекция проходит бессимптомно, обычно вызывает легкую гриппоподобную симптоматику с температурой, макулопапулярной сыпью, болями в суставах и гнойным конъюнктивитом в течение нескольких дней и редко требует госпитализации (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Однако если вирус поражает беременных женщин, то это может представлять опасность для плода, с повышенным риском микроцефалии у будущего ребенка или внутричерепных кальцинатов. При родах беременной женщины с инфекцией матери или плода Зика вирусом рекомендуется полное серологическое и гистопатологическое обследование плаценты и пуповины для оценки возможной врожденной инфекции (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). В частности, в сыворотке крови тестируются вирусная РНК, иммуноглобулин М (IgM) вируса Зика и вирус денге с
64. Вирусные инфекции
931
соответствующими антителами. Образец должен быть взят из пуповины или непосредственно у новорожденного, по возможности в течение двух дней после рождения. Руководящие принципы также указывают на тщательную клинико-лабораторную оценку, рекомендуемую при различных обстоятельствах, и рекомендуют сообщать о каждом случае возможной врожденной инфекции централизованно (Staples, MMWR 65, 63; 2016).Специфического противовирусного лечения вирусной болезни Зика не существует, но необходимо начать поддерживающую терапию, включающую отдых, гидратацию и применение анальгетиков и жаропонижающих средств. Жар предпочтительно лечить парацетамолом, за исключением аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств из-за риска геморрагии (Staples, MMWR 65.63; 2016) (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Важно принять меры предосторожности для тех, кто путешествует в зонах риска: репелленты, легкая одежда, рубашки с длинными рукавами, белые носки, избегать пребывания на улице на закате , по возможности спать под шторами и несколько раз в день посыпать противомоскитное средство (Petersen, MMWR 65, 30; 2016).
17. COVID-19 И SARS-COV-2 Предупреждение: эти страницы относятся Глава о Covid19 к быстро меняющейся ситуации, и поэтому онлайн их содержание, которое соответствует сообщениям национальных и международных органов, не всегда может соответствовать самым последним доступным данным и информации. Кроме того, этот абзац является лишь выдержкой из полной онлайн главы. Поэтому, http://com4pub.com/ qr/?id=1039 чтобы проверить всю главу и последние обновления по этой теме, вы можете подключиться по следующей ссылке http://com4pub.com/qr/?id=1039 Обратите внимание, что использование лекарств не по прямому назначению разрешено только в рамках национального плана действий в чрезвычайных ситуациях в связи с COVID-19, и, поскольку это использование не по прямому назначению, требуется согласие пациента, а его приобретение должно основываться на медицинской карте. Инкубация: в среднем может варьироваться от 2 до 14 дней. К кому обращаться в случае заражения и в случае появления симптомов: регионы активировали специальные номера для ответов на запросы о Онлайн предиктор прогноза предоставлении информации и о неотложных мерах по сдерживанию и борьбе с заражением новым коронавирусом в Италии. В случае симптомов или сомнений: оставайтесь дома, не обращайтесь в травмпункт или кабинеты врачей, а позвоните по телефону семейному врачу, педиатру или медицинскому http://com4pub.com/ qr/?id=1042 работнику или позвоните по бесплатному номеру региона. Диагностика: Диагноз должен быть поставлен в региональных справочных лабораториях, в случае положительного результата на
932
64. Вирусные инфекции
новый коронавирус SARS-CoV-2 диагноз должен быть подтвержден национальной справочной лабораторией Istituto Superiore di Sanità. Однако в настоящее время существует несколько коммерческих наборов для выявления различных антигенов вируса или прямых антител, направленных против него. Профилактика: мытье рук и дезинфекция являются ключом к предотвращению заражения. Нужно часто Бесплатные и тщательно мыть руки водой с мылом не региональные менее 20 секунд (лучше 40-60). Если мыло номера и вода недоступны, можно также использовать дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе с содержанием спирта не менее 60%. Вирус попадает в организм через глаза, нос и рот, поэтому следует избегать прикосновения к ним немытыми руками. http://com4pub.com/ Нет никаких доказательств того, что регуqr/?id=1043 лярное промывание носа физиологическим раствором защищает людей от заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2. Вакцина: Среди РНК-вакцин, кодирующих спайковый белок вируса, мы находим Comirnaty (BNT162b2), одобренную AIFA и Moderna, теперь Spikevax. Кроме того, в настоящее время одобрены две другие вакцины, в которых используется вирусный носитель (аденовирус обезьяны) для переноса РНК, кодирующий сам белок. Эти вакцины различаются степенью защиты от инфекции, которая варьируется от максимальных 90-95% в вакцинах с голой РНК до более низкой степени защиты для вакцин, в которых используется вирусный вектор. Все вакцины, за исключением Janssen Johnson и Johnson (Jcovden), требуют как минимум двух введений. Европейское агентство по лекарственным средствам и AIFA одобрили первую инактивированную вирусную вакцину против COVID-19. Это «вакцина Valneva COVID-19» (инактивированная, адъювантная) фармацевтической компании Valneva. Инактивированные вирусные вакцины производятся путем культивирования вируса SARS-CoV-2 в клеточной культуре с последующей его химической инактивацией. Когда вводится вакцина, иммунная система идентифицирует инактивированный вирус как чужеродный и вырабатывает против него антитела и Т-клетки. ВидПревтин Бета — это вакцина против COVID-19 (рекомбинантная, с адъювантом), показанная в качестве бустерной дозы для активной иммунизации с целью профилактики COVID-19 у взрослых, которые ранее получали аденовирусную вакцину против COVID-19 на основе мРНК или вектора. 1 сентября 2022 года AIFA разрешила две «обновленные» вакцины Pfizer-BioNTech Comirnaty (Comirnaty Original/Omicron BA.1/ Comirnaty Original/Omicron BA.4-5) и Spikevax от Moderna (Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1). / Spikevax bivalent Original/Omicron BA..4-5) бивалент. Эти вакцины продемонстрировали способность индуцировать более высокий гуморальный ответ, чем исходная моновалентная вакцина, как против варианта Омикрон ВА.1, так и против вариантов ВА.4 и ВА.5 Вакцины против некоторых типов пневмонии, таких как пневмококковая и Haemophilus influenzae B, не обеспечивают защиты от нового коронавируса SARS-CoV-2.
64. Вирусные инфекции
933
Терапия
В настоящее время нет окончаКлинические аспекты 64.18.1 тельной специфической терапии CDC http://com4pub.com/qr/?id=1044 против нового коронавируса EMA http://com4pub.com/qr/?id=1045 SARS-CoV-2, лечатся симптомы заболевания, так называемая поддерживающая терапия, чтобы способствовать заживлению. Текущее клиническое ведение включает меры по профилактике и контролю инфекции, а также поддерживающую терапию, такую как дополW H O : Клиническое нительный кислород и симптоматическая ведение тяжетерапия, такая как жаропонижающие и искуслой острой респираторной ственная вентиляция легких в тяжелых инфекции (ТОРИ) случаях. Пациенты, уже принимающие назнапри подозрении на заболевание ченные лекарства, не должны прерывать COVID-19 лечение, особенно если оно используется для лечения длительного хронического заболевания. Лечение возможного диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или гиперфибринолиза: http://com4pub.com/ см. главу 51 Описаны случаи ДВС-синдрома и qr/?id=1046 гиперфибринолиза. Лечение шока: см. главу 28 и предварительные рекомендации ВОЗ (QRcode). Управление ИВЛ: см. главу 36 и рекомендации ВОЗ (QRcode). Взрослым с признаками дистресса (затрудненное или отсутствующее дыхание, тяжелая дыхательная недостаточность, центральный цианоз, шок, кома или судороги) во время реанимации следует проводить коррекцию проходимости дыхательных путей и оксигенотерапию с целевым значением SpO2 W H O : ≥ 94%. Начинайте оксигенотерапию со скороОрганизация ухода на дому стью 5 л/мин при целевом уровне SpO2 ≥ 93% за пациентами во время реанимации или используйте маску с с COVID-19 с легкими симптомешком-резервуаром (10–15 л/мин), если пацимами и ведение ент находится в критическом состоянии. Когда их контактов состояние пациента стабилизируется, целевой показатель SpO2 > 90 % у взрослых и ≥ 92–95 % у беременных. Детям с признаками дистресса (затрудненное дыхание или его отсутствие, тяжелая дыхательная недостаточность, центральный цианоз, шок, кома или судороги) во http://com4pub.com/ qr/?id=1047 время реанимации следует проводить коррекцию проходимости дыхательных путей и оксигенотерапию с целевым значением SpO2 ≥ 94%. Использование назальных наконечников или назальных канюль предпочтительно у маленьких детей, так как они лучше переносятся. Консервативное введение жидкости рекомендуется пациентам с ТОРИ при отсутствии признаков шока. Пациентам с ТОРИ следует лечить с осторожностью с внутривенными жидкостями, поскольку реанимация с агрессивным количеством жидкостями может ухудшить оксигенацию, особенно в условиях, когда доступность искусственной вентиляции легких ограничена. Это касается ухода за детьми и взрослыми. С осторожностью
934
64. Вирусные инфекции
следует распознавать тяжелую гипоксемическую дыхательную недостаточность, когда у пациента наблюдается респираторный дистресс и он не отвечает на стандартную оксигенотерапию, и ему рекомендуется быть готовым к предоставлению кислорода с расширенной респираторной поддержкой. У пациентов может продолжаться учащенная работа дыхания или гипоксемия даже при подаче кислорода через лицевую маску с мешком-резервуаром (поток 10-15 л/мин, что обычно является минимальной скоростью потока, необходимой для поддержания наполнения мешка; FiO2 0,60-0,50). Гипоксическая дыхательная недостаточность при ОРДС обычно возникает в результате несоответствия внутрилегочной вентиляции и перфузии или шунтирования и обычно требует искусственной вентиляции легких. У пациентов с ОРДС, особенно у маленьких детей, страдающих ожирением или беременных, во время интубации может происходить быстрая десатурация. Предварительная оксигенация 100% FiO2 в течение 5 минут через лицевую маску с мешком-резервуаром, маску с мешком-клапаном, HFNO или NIV. Интубация в быстрой последовательности целесообразна после оценки состояния дыхательных путей, при которой не выявляются признаки затрудненной интубации. Реализуйте искусственную вентиляцию легких с использованием более низких дыхательных объемов (4–8 мл/кг прогнозируемой массы тела, PBW) и более низкого давления на вдохе (давление плато <30 см H2O). Применение искусственной вентиляции легких настоятельно рекомендуется для взрослых пациентов и может быть клиническим методом лечения тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) при подозрении на заболевание COVID-19. В случае педиатрических пациентов с тяжелым ОРДС, но для безопасного выполнения требуются достаточные человеческие ресурсы и опыт. У пациентов с умеренным или тяжелым ОРДС предлагается более высокое ПДКВ вместо более низкого ПДКВ. В условиях, где есть доступ к опыту экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), рассмотрите возможность регистрации пациентов с рефрактерной гипоксемией, несмотря на защитную вентиляцию легких. При беременности и кормлении грудью: Беременные женщины с подозрением, вероятным или подтвержденным диагнозом COVID-19, в том числе женщины, которым может потребоваться провести время в изоляции, должны иметь доступ к квалифицированной, ориентированной на женщину и уважительной помощи, включая акушерство, фетальную медицину и уход за новорожденными. , а также психическое здоровье и психосоциальная поддержка, готовые заботиться о материнских и неонатальных осложнениях. Всем недавно беременным женщинам с COVID-19 или выздоровевшим от COVID-19 следует предоставить информацию и консультации по безопасному вскармливанию младенцев и соответствующим мерам по предотвращению передачи вируса COVID-19. Нет никаких доказательств того, что беременные женщины имеют повышенный риск серьезных заболеваний или заболеваний плода. Беременные женщины и беременные женщины, недавно выздоровевшие от COVID-19, должны иметь возможность и поощряться к посещению планового дородового, послеродового или послеабортного ухода, в зависимости от ситуации. В случае осложнений требуется дополнительная помощь. Младенцев, рожденных от матерей с подозрением, вероятным или подтвержденным диагнозом COVID-19, следует кормить в соответствии со стандартными рекомендациями по кормлению младенцев с соблюдением необходимых мер предосторожности. Как и во всех подтвержденных или подозреваемых
64. Вирусные инфекции
935
случаях COVID-19, матери с симптомами, которые кормят грудью или практикуют телесный контакт или уход за матерью, должны соблюдать респираторную гигиену, в том числе во время кормления (например, использование медицинской маски рядом с младенцем, если мать имеет респираторные симптомы), соблюдайте гигиену рук до и после контакта с младенцем, а также систематически очищайте и дезинфицируйте поверхности, с которыми контактировала мать с симптомами. Консультации по грудному вскармливанию, базовая психосоциальная поддержка и практическая поддержка в области питания должны предоставляться всем беременным женщинам и матерям с младенцами и маленькими детьми, независимо от того, есть ли у них или у их младенцев подозрение на COVID-19 или подтвержденный диагноз. В ситуациях, когда серьезное заболевание матери с COVID-19 или другими осложнениями не позволяет ей ухаживать за младенцем или не позволяет ей продолжать непосредственное грудное вскармливание, матерей следует поощрять и поддерживать в отношении грудного вскармливания и обеспечения ребенка безопасным грудным молоком, пытаясь применять соответствующие меры. Матерям и младенцам должно быть разрешено находиться вместе и практиковать телесный контакт, находиться вместе и практиковать госпитализацию в течение дня и ночи, особенно сразу после рождения во время грудного вскармливания, независимо от наличия у детей подозрения, вероятности или подтвержденного COVID-19. Родители и опекуны, которым может потребоваться разлучение со своими детьми, а также дети, которым может потребоваться разлучение со своими основными опекунами, должны иметь доступ к медицинским и немедицинским специалистам, которые прошли соответствующую подготовку в области психического здоровья и психосоциальной поддержки. Covid-19 и гипотетические вмешательства в продаваемые лекарства проанализированы EMA после сообщений в социальных сетях: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ибупрофен. В настоящее время нет научных доказательств, устанавливающих связь между ибупрофеном и ухудшением течения COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА или сартановые препараты). Предположение о том, что лечение ингибиторами АПФ или БРА может ухудшить течение инфекции в контексте COVID-19, не подтверждается клиническими данными. Классические препараты Противовирусные препараты: в настоящее время нет научных доказательств того, что использование противовирусных препаратов предотвращает заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2. Антибиотики: не используются в качестве средства профилактики или лечения, за исключением случаев бактериальной коинфекции. Назначьте эмпирические противомикробные препараты для лечения всех возможных патогенов, вызывающих ТОРИ и сепсис, как можно раньше, в течение 1 часа после первоначальной оценки пациентов с сепсисом. Кортикостероиды: не назначайте рутинно системные кортикостероиды для лечения вирусной пневмонии вне клинических испытаний. Несколько исследований сообщают о сомнительных и неясных доказательствах. Учитывая отсутствие эффективности и возможный вред,
936
64. Вирусные инфекции
следует избегать рутинных кортикостероидов, если только они не показаны по другой причине. Врачи, рассматривающие возможность назначения кортикостероидов пациенту с COVID-19 и сепсисом, должны сбалансировать потенциальное небольшое снижение смертности с потенциально длительным неблагоприятным воздействием коронавируса на дыхательные пути, как это наблюдалось у пациентов с MERS. В случае беременных женщин: ВОЗ рекомендует антенатальную кортикостероидную терапию женщинам с риском преждевременных родов на сроке от 24 до 34 недель беременности, когда нет клинических признаков материнской инфекции и доступна адекватная помощ при родах, а также новорожденным. Однако в случаях, когда у женщины легкая форма COVID-19, клиническая польза от антенатального кортикостероида может перевешивать риск потенциального вреда для матери.
Экспериментальные методы лечения, предлагаемые на веб-сайтах национальных и международных учреждений
Многочисленные устройства и лекарства (например, экспериментальные противовирусные препараты, иммунотерапевтические препараты, терапия, направленная на хозяина) проходят клинические испытания или рассматриваются для клинических испытаний доконтактной профилактики, постконтактной профилактики или лечения COVID-19. в Соединенных Штатах и во всем мире. В настоящее время в стадии экспериментов http://com4pub.com/ qr/?id=1055 находится более 300 препаратов, но почти все они находятся в фазе 1 или ранней фазе 1 и в любом случае всегда должны быть связаны с поддерживающей терапией. ClinicalTrials.gov: для получения постоянно обновляемого списка перейдите по следующей ссылке (QRcode) на веб-сайте ClinicalTrials. gov. Нажав на одно исследование в таблице, можно будет прочитать подробности об используемых дозировках. Istituto Superiore di Sanità (ISS): уточняет, что Рекомендации ISS для медицинских на данный момент не существует препарата работников для профилактики или лечения COVID-19 в качестве терапевтического показания. чтобы узнать больше, http://www.salute.gov.it/portale/ nuovocoronavirus/dettaglioNotizieNuovoCoronavi rus.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalminis tero&id=4351. Также следует отметить, что ISS опуClinicalTrials.gov полный список испытаний Covid19
http://com4pub.com/ qr/?id=1041
бликовал и продолжает обновлять сайт с директивами министерства и рекомендациями для медицинских работников по следующей ссылке http://com4pub.com/qr/?id=1041
Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) Для получения дополнительной информации: https://www.aifa. gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19 и https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19
Использование лекарств не по прямому назначению разрешено только в контексте национального плана действий в чрезвычайных ситуациях в связи с COVID-19, а использование лекарств по показаниям, различные от зарегистрированных, может рассматриваться только в контексте клинических испытаний. Использование, не
64. Вирусные инфекции
937
предусмотренное утвержденными показаниями и не рекомендованное, остается ответственностью врача и не является ответственностью NHS. � Азитромицин в терапии взрослых пациентов с COVID-19: доза составляет 500 мг в сутки в течение 3 дней подряд. Отсутствие веского обоснования и доказательств эффективности лечения пациентов с COVID-19 не позволяет нам рекомендовать использование азитромицина отдельно или в сочетании с другими препаратами, с особым акцентом на гидроксихлорохин, вне каких-либо бактериальных перекрытий. � Дарунавир/кобицистат (Резолста) см. главу 64, п. 14, в терапии взрослых пациентов с COVID 19: 800/150 мг . Доза 800/150 мг/ сут не менее 5-7 дней. Несколько ингибиторов протеаз, используемых в настоящее время для терапии ВИЧ (лопинавир, LPV, дарунавир, DRV, атазанавир, ATV-), могут путем связывания и инактивации протеаз 3CLpro и PL2pro ингибировать репликацию вируса; Протеаза 3CLpro также является важной молекулярной мишенью для репликации коронавируса. Модели на животных предполагают, что ингибирование протеазы 3CLpro у критически больных животных связано с улучшением состояния. Наконец, предыдущий опыт с инфекцией SARS-CoV-1 и MERS позволяет предположить, что лопинавир может улучшать некоторые клинические параметры пациентов. На современном уровне знаний сочетание дарунавира/кобицистата с гидроксихлорохином или возможное добавление азитромицина не рекомендуется. � Гидроксихлорохин (плаквенил или непатентованный эквивалент) см. главу 74, п. 1, при лечении взрослых пациентов с COVID-19: Доза для монотерапии: в 1-й день вводят 400 мг/12 ч гидроксихлорохина, со 2-го дня 200 мг/12 ч. Испытание, приостановленное ВОЗ на основании недавнего исследования Lancet, было возобновлено после отзыва опубликованного исследования. В идеале продолжительность лечения должна составлять не менее 5-7 дней, в зависимости от клинической картины. Выбор гидроксихлорохина обусловлен его большей эффективностью in vitro; согласно недавнему исследованию, гидроксихлорохин может быть активен против SARS-COV-2 в более низких концентрациях, чем хлорохин. Терапевтическое использование гидроксихлорохина также может быть рассмотрено у менее тяжелых пациентов с COVID-19, которые лечатся дома и у госпитализированных пациентов. На современном уровне знаний сочетание гидроксихлорохина с лопинавиром/ритонавиром или возможное добавление азитромицина не рекомендуется. В настоящее время профилактическое применение основано исключительно на наблюдениях in vitro, поэтому нет указаний даже в отношении используемых доз. Поэтому профилактическое использование следует рассматривать только в контексте клинических испытаний. � Лопинавир/ритонавир (Калетра и эквивалентные препараты) см. главу 64, п. 14, при терапии взрослых пациентов с COVID-19: 200/50 мг ц; раствор для приема внутрь: (80 мг + 20 мг)/мл. Дозировка: лопинавир/ритонавир 200/50 мг 2 таб. 2 раза в день во время еды (при необходимости используйте раствор для приема внутрь: 5 мл 2 раза в рот) В идеале продолжительность лечения должна составлять не менее 5-7 дней. устанавливается в соответствии с клинической эволюцией. Это ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром. Ритонавир улучшает фармакокинетический профиль и, ингибируя цитохром Р450, изофермент 3А4, замедляет метаболизм лопинавира
938
64. Вирусные инфекции
и увеличивает его фармакологическую экспозицию. Было показано, что комбинация эффективна в контексте АРТ для лечения ВИЧ. Несколько ингибиторов протеаз, используемых в настоящее время для терапии ВИЧ (лопинавир, LPV, дарунавир, DRV, атазанавир, ATV-), могут ингибировать репликацию вируса путем инактивации протеаз 3CLpro и PL2pro; Протеаза 3CLpro также является важной молекулярной мишенью для репликации коронавируса. На текущем этапе экстренной помощи, учитывая различные исследования, можно рассмотреть возможность терапевтического использования лопинавира/ритонавира, ограничивая его менее тяжелыми пациентами с COVID-19, которые лечатся как дома, так и в больнице, особенно на начальных стадиях заболевания. На современном уровне знаний сочетание лопинавира/ритонавира с гидроксихлорохином не рекомендуется. Нет никаких доказательств того, что дальнейшее добавление антибиотиков (например, азитромицина) безопасно и улучшает течение заболевания. Способ назначения: Препарат обычно выписывается врачом-инфекционистом по ограниченному рецепту. Если это ограничение окажется невыполнимым на основании местных организационных условий, связанных с чрезвычайной ситуацией, связанной с COVID-19, только на время действия вышеупомянутой чрезвычайной ситуации, назначение не может быть ограничено специалистом, определенным в режиме снабжения. Способ отпуска может быть установлен на основании директив местных органов здравоохранения. Поскольку это использование не по прямому назначению, требуется согласие пациента. Комбинацию LPV/r не следует назначать ВИЧ-инфицированным, их следует направить к лечащему врачу. Пероральный раствор Калетра противопоказан беременным женщинам и детям в возрасте до 14 дней из-за возможного риска токсичности вспомогательного вещества пропиленгликоля. В июне 2021 года AIFA приняла решение включить препараты тоцилизумаб Роактемра и Сарилумаб Кевзара в список лекарственных средств в соответствии с Законом 648/96 для лечения взрослых, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19 и/или с высокими показателями системного воспаления. при быстром ухудшении клинического состояния. В июле 2021 года он дал временное разрешение на бамланивимаб, использование которого в монотерапии в настоящее время не разрешено, и на комбинацию моноклональных антител бамланивимаб-этесевимаб, а также на комбинацию моноклональных антител казиривимаб-имдевимаб ронапреве и сотровимаб ксевуди. Все они показаны для лечения COVID-19 легкой или средней степени тяжести у взрослых и подростков в возрасте ≥ 12 лет, которым не требуется дополнительная оксигенотерапия и которые подвержены высокому риску тяжелого прогрессирования. Министерство здравоохранения также опубликовало последнюю версию руководства по домашней терапии: https://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/ dettaglioNotizieNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p =dalministero&id=5449 Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) Для получения дополнительной информации: https://www. ema.europa.eu/en/news/update-treatments-vaccines-against-covid-19under-development Группа реагирования EMA на COVID-19 связалась с разработчиками около 40 терапевтических препаратов, что позволило лучше понять потенциальные методы лечения. Однако на данный момент, исходя
64. Вирусные инфекции
939
из предварительных данных, представленных агентству, ни одно лекарство еще не продемонстрировало эффективность при лечении COVID-19. Среди потенциальных препаратов для лечения COVID19, проходящих клинические испытания для оценки их безопасности и эффективности в отношении этого заболевания, находятся: ремдесивир (исследование), лопинавир / ритонавир (в настоящее время разрешено в качестве лекарственного средства против ВИЧ), хлорохин и гидроксихлорохин (в настоящее время разрешено на национальном уровне). для лечения малярии и некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит), системные интерфероны и, в частности, бета-интерферон (в настоящее время лицензирован для лечения таких заболеваний, как рассеянный склероз), моноклональные антитела с активностью против компонентов иммунной системы. EMA также одобрило использование Regdanvirmab Regikrona (не продается в Италии), моноклонального антитела, направленного против вируса, механизм действия которого, по-видимому, заключается в ингибировании цитокинового каскада и блокировании проникновения вируса в клетку. Молнупиравир MK 4482 действует путем внесения ошибок копирования в вирусную РНК. Нирматрелвир + Ритонавир Паксловид, который еще не лицензирован в ЕС, может использоваться для лечения взрослых с COVID-19, которым не требуется дополнительная оксигенотерапия и которые подвержены высокому риску прогрессирования в тяжелую форму заболевания, такие как пациенты, страдающие онкологическими патологиями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, некомпенсированным сахарным диабетом, хроническими заболеваниями легких и выраженным ожирение,. Его необходимо вводить в течение 5 дней после появления симптомов. Два активных ингредиента лекарства, нирматрелвир и ритонавир, которые доступны в виде отдельных таблеток, необходимо принимать вместе два раза в день в течение 5 дней. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Подробнее: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ therapeutic-options.html � Ремдесивир: это исследуемый внутривенный препарат с широкой противовирусной активностью, который ингибирует репликацию вируса за счет преждевременного нарушения транскрипции РНК и обладает активностью in vitro в отношении SARS-CoV-2, а также активностью in vitro и in vivo в отношении родственных бета-коронавирусов. Информация о клинических испытаниях ремдесивира доступна по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323761. � Гидроксихлорохин и хлорохин: это пероральные рецептурные препараты, которые FDA: использование реконвалесцентной использовались для лечения малярии и некоторых плазмы воспалительных состояний. Гидроксихлорохин и хлорохин изучаются в клинических испытаниях для доконтактной или постконтактной профилактики инфекции SARS-CoV-2 и для лечения пациентов с легкой, средней и тяжелой формой COVID-19. Вы можете найти эти исследования в http://com4pub.com/ таблице в конце главы. FDA выдало разрешение qr/?id=1048 на экстренное использование из Стратегического национального запаса для лечения госпитализированных взрослых и подростков (≥50 кг) с COVID-19, для которых клиническое исследование недоступно или участие в нем невозможно.
940
64. Вирусные инфекции
FDA выпустило руководство по введению или изучению использования реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с COVID-19. Связь с экспериментами во время COVID-19 В настоящее время нет данных, позволяющих рекомендовать какое-либо конкретное лечение против COVID-19 для пациентов с подтвержденным COVID-19. В настоящее время проводится множество клинических испытаний различных потенциальных противовирусных препаратов; они зарегистрированы на https:// clinicaltrials.gov/ или в Китайском реестре клинических испытаний (http://www.chictr.org.cn/abouten.aspx). Соберите стандартизированные клинические данные обо всех госпитализированных пациентах, чтобы улучшить наше понимание естественного течения болезни. Исследовательские методы лечения COVID-19 следует использовать только в утвержденных рандомизированных контролируемых исследованиях. ВОЗ рекомендует предоставлять анонимные данные Глобальной платформе клинических данных ВОЗ COVID-19; свяжитесь с EDCARN@who.int, чтобы получить учетные данные для входа. См. веб-сайт ВОЗ R&D Blueprint для получения самой последней информации о приоритетах методов лечения https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/ key-action/novel-coronavirus/en/. Если РКИ невозможно провести, то исследуемую терапию следует использовать в рамках системы экстренного мониторинга незарегистрированных вмешательств (MEURI) до тех пор, пока не будет возможности начать РКИ (https://www.who.int/ethics/publications/infectious-disease-outbreaks/en/)
�
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
65
1. ГИПЕРТИРЕОЗ Подробнее Ross, NEJM 364, 542; 2011 Franklyn, Lancet 379, 1155;2011 Наиболее распространенными неопухолевыми причинами являются: болезнь Грейвса, токсический узловой зоб, острый тиреоидит и ятрогенные причины (Hueston, Current Therapy 2019). Существует 3 основных вида терапии, но ни один из них не является полностью удовлетворительным: a) радиоактивный йод; b) антитиреоидные препататы; c) хирургическое лечение. Выбор терапии зависит от причины гипертиреоза. Например, при болезни Базедова (80% случаев) возможны все 3 вида терапии. При гиперфункционирующей аденоме или узловом зобе - хирургия или радиоактивный йод. При раке щитовидной железы - хирургия или радиоактивный йод (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). При хориокарциноме - хирургия. Выбор может также варьироваться в зависимости от возраста, тяжести заболевания и общего состояния пациента. Беременность является противопоказанием к применению радиоактивного йода; антитиреоидные препараты, которые проникают через плаценту и создают риски для плода, следует использовать в низких дозах, возможно, в сочетании с β-адреноблокаторами; их применение, однако, разрешено с использованием пропилтиоурацила (Ross, Thyroid, 26,1343-1421, 2016) При отсутствии реакции можно использовать хирургические методы. Таблица 65.1.1
Выбор лечения у пациентов с гипертиреозом и болезнью Грейвса (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Антитиреоидные I131 I131 + Хирургия препараты кортизоны
Болезнь Грейвса Беременность Грудное вскармливание Легкая офтальмопатия Умеренная и тяжелая офтальмопатия Курильщики Большой обструктивный зоб Узел с подозрительными данными биопсии Доброкачественный узел (после биопсии) Высокий хирургический риск Высокий хирургический риск с низкой ожидаемой продолжительностью жизни и недержанием Желание забеременеть в течение < 6 месяцев Предыдущая операция на щитовидной железе
++ ++ ++ ++ ++ ++ + ‑‑
++ ‑‑ ‑‑ + ‑‑ + + ‑‑
+ ‑‑ ‑‑ ++ +/‑ ++ + ‑‑
++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++
++
++
+
++
++ ++
++ ‑
+ ‑
‑ ‑
+
‑‑
‑‑
++
++
++
+
‑
Предпочтительно = ++; Допустимо = +; Абсолютное противопоказание = --; Относительное противопоказание = -
942
65. Заболевания щитовидной железы
Болезнь Базедова или Грейвса
Это наиболее частая причина гипертиреоза (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Целью терапии является достижение эутиреоза у пациента с помощью антитиреоидного препарата и лечение гиперадренергической активности с помощью β-блокаторов (см. главу 7 п. 2) (Hueston, Current Therapy 2019). Примерно у 30-60% пациентов, особенно в возрасте до 20 лет, наступает ремиссия в течение одного года с начала лечения. Таблица 65.1.2. Выбор лечения у пациентов с гипертиреозом вследствие токсической аденомы или токсического узлового зоба. (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Антитиреоидные препараты Токсическая аденома Токсический узловой зоб Большой или обструктивный зоб Подозрительные узлы после биопсии Высокий хирургический риск Высокий хирургический риск + низкая ожидаемая продолжительность жизни и недержание
+ + ‑ ‑ + ++
I131 Хирургия ++ ++ + ‑ ++ ‑
++ ++ ++ ++ ‑ ‑
Предпочтительно = ++; Допустимо = +; Абсолютное противопоказание = --; Относительное противопоказание = -
Для пациентов, не достигших ремиссии заболевания, особенно взрослых пациентов, следует рассмотреть вопрос об абляции железы, чтобы окончательно излечить это заболевание (Hueston, Current Therapy 2019). Субклинический гипертиреоз (ТТГ <0,1 мЕ/л) следует лечить, как и клинический гипертиреоз, радиоактивным йодом или антитиреоидными препаратами, из-за риска мерцательной аритмии и остеопороза, особенно у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний и пациентов старше 65 лет (Hueston, Current Therapy 2019) . 1) Взрослые (> 20 лет) XX I131, в США, с точки зрения безопасности, стоимости и продолжительности лечения, показан при наиболее тяжелых формах, длительностью более 6 месяцев и с объемом железы, увеличенным не менее, чем в два раза (Fatourechi, Current Therapy 2005). β-блокаторы и/или производные тиомочевины следует применять до получения результатов, но не более 3 месяцев. Пациенты из группы риска (при стенокардии), для которых даже временное усиление гипертиреоза (30-40% случаев) может быть опасным, будут предварительно лечиться производными тиомочевины. Не все авторы согласны с риском гипотиреоза (Fatourechi, Current Therapy 2005). XX Антитиреоидные препараты остаются предпочтительными, по мнению некоторых (особенно в Европе), в частности в самых легких случаях и среди молодых пациентов с субклиническим гипертиреозом и без зоба (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). XX Хирургическое лечение назначается в определенных случаяхюЕсли не было ответа на медикаментозную терапию, или, если она не переносится из-за побочных эффектов, или пациент отказывается от радиотерапии (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).
65. Заболевания щитовидной железы
943
2) Молодые пациенты (возраст < 20 лет) XX Антитиреоидные препараты являются первым выбором,в частности, метимазол (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). I131 второй выбор в возрасте >5лет (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Третьим выбором, из-за рисков, является хирургическое лечение, для которого требуются опытные хирурги (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 3) Беременность (терапия только при наличии очень серьезных симптомов) XX Антитиреоидные препараты. Они легко проходят через фетоплацентарный барьер, а также могут быть обнаружены в грудном молоке. Во время беременности, по мнению некоторых, предпочтительнее пропилтиоурацил, который проникает через фетоплацентарный барьер в 4 раза меньше, чем метимазол, а концентрация в грудном молоке составляет 1/10 (Hueston, Current Therapy 2019). Метимазол противопоказан, так как описаны редкие случаи пороков развития черепа плода,атрезии анального канала и пищевода, кожных аплазий. XX Хирургическое лечение применяется, если медикаментозная терапия не переносится. XX Радиоактивный йод абсолютно противопоказан XX Гипертиреоз, вызванный повышением уровня ХГЧ, который связывается с рецептором ТТГ, обычно носит временный характер и не требует лечения (Burman, Current Therapy 2007). После родов у матери может наблюдаться обострение тиреотоксикоза, и в течение первых нескольких дней необходимо проводить мониторинг показателей щитовидной железы у плода (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Может оказаться полезным определить уровень FT4 у пациентов, страдающим гиперемезисом беременных. Величина антител к рецептору ТТГ, обнаруженное в 3 триместре, может быть индикатором гипертиреоза у новорожденного. (Burman, Current Therapy 2007). 4) Рецидивы после операции XX I131 (не при беременности)
XX 1) радиоактивный йод
Разрушает ткань щитовидной железы без явного риска рака, лейкемии или других онкологических заболеваний (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В последние годы он завоевал популярность и, по мнению многих авторов, при отсутствии противопоказаний, является первым выбором, так как экономичен, эффективен и не имеет серьезных побочных эффектов помимо гипотиреоза (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Эффективен в 75% случаев (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). В США назначается без госпитализации, в других странах, учитывая риски, проводится в стационаре (Hueston, Current Therapy 2019). Представляет собой терапию выбора в следующих состояниях XX более тяжелые и рефрактерлечение затруднено, наприные случаи мер, при аллергии на XX дети или подростки, котолекарства (исключения: дети рые после 2 лет терапии не и беременные) достигли ремиссии XX пациенты всех возрастов с XX Пациенты с кардиопатиями рецидивирующим гиперили которым хирургическое тиреозом после частичной вмешательство противопотиреоидэктомии казано, а медикаментозное XX токсический одиночный узел
944
65. Заболевания щитовидной железы
XX токсический многоузловой
XX несоблюдение пациентом
Противопоказания XX беременность XX очень объемный зоб
XX грудное вскармливание XX обострение офтальмопатии
зоб XX пациенты > 50 лет (> 30 для некоторых)
режима
Наиболее часто используется I131, теоретические преимущества I125 не подтверждены. Период полувыведения радиоактивного йода составляет 8 дней, через 40 дней после перорального введения радиоактивности больше нет. Необходимо избегать контакта с детьми и беременными женщинами в течение недели после лечения (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Избегать длительных (> 12 часов) и тесных (< 1,8 м) контактов даже со взрослыми (например, авиаперелетов), обмена жидкостей и инструментов, таких как зубные щетки, тщательно очищать сантехнику после использования (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Он снижает секрецию гормонов щитовидной железы, разрушая ткань щитовидной железы, поэтому может вызвать гипотиреоз. Стандартная доза составляет 400-600 МБк (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Расчетная доза не имеет преимуществ перед стандартной дозой (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), а более низкие дозы имеют более высокий риск неудачи (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Эффект проявляется медленно, через 2-4 месяца (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Если через 6 месяцев нет ответа (25% случаев), можно повторить вторую дозу, равную первой. Если наступило лишь небольшое улучшение, можно повторить половину дозы. 20% пациентов нуждаются в 2 и более дозах. Некоторые предпочитают высокие дозы, превращая гипертиреоз в гипотиреоз, который проще лечить (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Иногда возможно временное обострение гипертиреоза через 1-2 недели после введения, поэтому предварительное лечение антитиреоидными и / или β-адреноблокаторами может быть полезным у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых людей (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012),даже если клетки ЩЖ кажутся менее чувствительными к радиоактивному йоду, когда пациент ранее получал пероральную антитиреоидную терапию. Если пациент проходит лечение производными тиомочевины и, в частности, пропилтиоурацилом, риск неудачи возрастает с 3% до 23%, поэтому рекомендуется прекратить терапию за 1-2 недели или не менее чем за 3 дня до приема радиоактивного йода и возобновить через 3 дня после окнчания курса (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Побочные эффекты: тиреоидит 1%, гипотиреоз 50% после первого года и, почти у всех после 10-20 лет, гипопаратиреоз и поражение возвратного нерва. Рост сердечно-сосудистой смертности в течение первого года возможен из-за тиреотоксического криза (Ross, NEJM 364, 542; 2011). После лечения могут сформироваться кальцификаты, которые не следует путать с новообразованиями (Ross, NEJM 364, 542; 2011). О более высоких показателях заболеваемости раком или лейкемией, бесплодия, пороков развития плода или других серьезных осложнений не сообщалось. Что касается экзофтальма, то он появляется или ухудшается в 15% случаев, но если комбинировать кортизоны в течение 3 месяцев,
65. Заболевания щитовидной железы
945
ухудшения нет, наоборот, улучшение наступает в 67% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сопутствующее курение увеличивает риск экзофтальма и снижает эффективность терапии кортизонами, поэтому его необходимо прекратить до начала терапии (Ross, NEJM 364, 542; 2011).
2) Антитиреоидные препараты
1) Ингибиторы образования (блокируют обратный захват йода в фолликулярных клетках) или выделение гормонов. Наиболее часто используются производные тиомочевины, назначаемые перорально. Показания XX В качестве начального лечения у детей и молодых женщин без массивного зоба и с умеренным гипертиреозом. В случае отсутствия результата или наличия токсических реакций на лечение применяется хирургическое лечение. XX Рецидив после операции. XX Во время беременности они являются препаратами первого выбора, поскольку тиреоидэктомия не рекомендуется, а радиоактивный йод категорически противопоказан. Если контроль медикаментозной терапией неудовлетворителен, или пациент отказывается от нее, или имеется значительный зоб, может использоваться субтотальная тиреоидэктомия (предпочтительно во 2-м триместре). Они препятствуют связыванию йода с гормоном, блокируя синтез Т3 и Т4, оказывают иммуносупрессивное действие, что объясняет, почему у 45% через 1-2 года и у 70-80% через 10 лет наступают периоды ремиссии (Cooper, NEJM 352, 905; 2005) (Fatourechi, Current Therapy 2005). В настоящее время отсутствуют прогностические параметры, позволяющие оценить, у каких пациентов сохранится ремиссия после 12–18 месяцев лечения (более длительные периоды или более высокие дозы не увеличивают показатели). Из них у 25% развивается гипотиреоз. В отличие от тапазола, пропилтиоурацил также блокирует периферическое превращение Т4 в Т3, поэтому некоторые предпочитают его, даже если это не имеет клинического значения. Эффективность накладывается. Так как они препятствуют синтезу гормонов, но не их высвобождению, эффекты могут быть отсрочены на 1-2 месяца по отношению к запасам. Иногда возникает необходимость в снижении дозировок. Необходимо контролировать Т3 и Т4 после 6-8 недель терапии, на данном этапе уровень ТТГ не имеет значения, так как она снижается через 3-4 месяца после достижения состояния эутиреоза атакующими дозами. Как только достигается состояние эутиреоза, обычно через 4-6 недель при приеме Метимазола и 6-12 недель при приеме Пропилтиурацила, дозы постепенно снижаются. Некоторые авторы предпочитают сразу же начинать с поддерживающих дозировок. У детей младшего возраста, в связи с трудностями взятия проб из вены, некоторые врачи предпочитают достичь состояния гипотиреоза, которое они затем лечат тироксином. В настоящее время невозможно сказать, является ли такой подход предпочтительным. Лечение этими препаратами следует проводить в течение 12-18 месяцев или до тех пор, пока состояние эутиреоза не будет поддерживаться без терапии.
946
65. Заболевания щитовидной железы
Рецидивы обычно происходят в течение 3-6 месяцев, но также и через 18 месяцев (иногда даже после 6 лет) и составляют порядка 50-60% (Fatourechi, Current Therapy 2005). Более низкий процент наблюдается в случае небольшого зоба (<50 г), недавнего заболевания (<6 месяцев), отсутствия анамнеза, неэффективности антитиреоидных препаратов и в случаях уменьшения объема во время терапии. 15% переходит в гипотиреоз. Некоторые считают, что комбинация с тироксином в отдельных случаях позволяет уменьшить рецидивы. Низкое содержание йода в рационе питания способствует ответной реакции. Резкое прекращение приема препарата может сопровождаться кризами гипертиреоза. Побочные эффекты: блокирование синтеза гормонов стимулирует выработку ТТГ, что приводит к появлению зоба. Другие побочные эффекты производных тиомочевины: агранулоцитоз, несколько более частые при приеме пропилтиоурацила и в первые 3 месяца терапии (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012) (0.4%) у пациентов в возрасте >40 лет, панцитопения (контролировать анализ крови), кожная сыпь с зудом (5%), жар, артралгии (1-2%), нарушения со стороны ЖКТ (1-5%), диарея, отек слюнных желез (редко), холестаз (редко), некроз печени (0,1-0,2%), изменения вкуса, цвета волос с аплазией кожи (реже при приеме метимазола), психоз, нефротические синдромы, васкулит, гипогликемия (исключительное явление) (Hueston, Current Therapy 2017).Токсичность различных препаратов одинакова, но переносимость у пациентов разная. Во время лечения возможно ухудшение экзофтальма в 3% и улучшение в 2% случаев. zz Метимазол (Тапазол), таблетки 5 мг. Активный метаболит карбимазола. Всасывается медленнее, достигает максимальной концентрации в плазме крови через 8 часов и элиминируется почками через 20 часов, в 10-50 раз сильнее, чем пропилтиоурацил. При незначительных побочных эффектах (более низкий риск поражения печени) и большей продолжительности действия позволяет однократное введение, является первым выбором у мужчин и женщин после менопаузы (Burman, Current Therapy 2007) (The Med. Letter 1317; 2009). Начальная доза 30-40 мг/сутки (Hueston, Current Therapy 2017) (дети 0,5-0,7 мг/кг/сутки). Поддерживающая доза 5-15 мг/сутки (дети 0,3-0,4 мг/кг/сутки) в разовой суточной дозе (Hueston, Current Therapy 2017). Во время беременности может вызывать мальформации черепа плода (редкость), анальные и пищеводные атрезии и аплазии кожи (Burman, Current Therapy 2007). zz Карбимазол, таблетки 5 мг. Препарат, аналогичный предыдущему, который можно использовать в качестве альтернативы, но с большими побочными эффектами. zz Пропилтиоурацил (Пропицил)капс. 50 мг. Быстро всасывается, достигает максимальной концентрации в плазме через 2 часа и через 6-8 часов элиминируется почками. Начальная доза 50-100 мг/12ч (для детей 5 мг/кг/сутки) увеличивается каждые 3 недели (во время беременности дозировка не должна превышать 150 мг) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Поддерживающая доза 300 мг/сутки (для детей 3-4 мг/кг/сутки) обычно в 2 приема. Препарат не первого выбора, следует применять только во время беременности и лактации (см. выше), когда дозы ниже 300 мг/сутки вполне безопасны (Burman, Current Therapy 2007), и в случае угрожающего жизни тиреотоксического криза, поскольку он препятствует конверсии Т4 в Т3, в
65. Заболевания щитовидной железы
947
отличие от метимазола (The Med. Letter 1317; 2009). Может быть очень токсичным для печени (Hueston, Current Therapy 2018). Представляет собой 3-ю причину медикаментозной трансплантации печени (The Med. Letter 1317; 2009). zz Метилтиоурацид Метиоцил капсулы 50 мг . Аналог предыдущего препарата, но с более частыми побочными эффектами. 2) ионные ингибиторы: перхлорат калия, ингибирующий транспорт йода в фолликулах, может вызвать тяжелую анемию (в дозах более 1 г/сутки), кишечные расстройства и нефроз, поэтому его больше не используют. 3) йод: йодосодержащие контрастные вещества могут уменьшить гипертиреоз и могут использоваться в течение 6-8 месяцев, эффективность со временем снижается (Fitzgerald, Current Med. Diag.
Treat. 2005).
Цистобил йопоноевая кислота 500 мг 1 таб/8ч в течение 3 дней является самым мощным ингибитором Таблица 65.1.3 Показания к лечению контрастными средствами превращения T4 в T3 (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) и нормализует концентрацию T3 за 5 XX подготовка к операции дней. Может усугу- XX передозировка тироксина бить гипертиреоз при XX подострый тиреоидит токсической аденоме XX тиреотоксикоз вследствие приема амиодарона или узловом зобе. В XX непереносимость тиомочевины случае использования XX новорожденные с тиреотоксикозом радиоактивного йода подождать 6 недель (Ross, Current Therapy 2002). Применяется за 2 недели до операции для снижения васкуляризации железы и риска послеоперационного гипертиреоидного криза. Вводится после блокирования биосинтеза гормонов (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). В настоящее время редко используются для поддерживающей терапии. Недостатки: непредсказуемая реакция на терапию (особенно у пациентов, получавших йод), риски гиперчувствительности и обострения. В качестве соли используется калия йодид, который обладает острым, но временным действием, блокирующим синтез, и столь же острым, но более продолжительным действием, ингибируя высвобождение гормонов щитовидной железы. После 2 недель лечения побочные эффекты усиливаются.. Используется в сочетании с пропранололом. zz Раствор Люголя 5%, 1 капля = 8 мг йода. Состоит из I2 5% и KI 10%. Дозировка: 0,1-0,3 мл/8ч или 3 капли 2 раза в день. zz Липоидин таб. 293 мг эквивалентны 20 кап. раствора Люголя. 4) Литий Он блокирует синтез и выделение гормонов из железы. Может использоваться при гипертиреоидных кризах в дозах 600 мг сразу, затем 300 мг/сутки. Учитывая значительные побочные эффекты (нефрогенный несахарный диабет, тремор, кишечные расстройства). Похоже, что предварительный прием повышает эффективность радиоактивного йода, позволяя использовать более низкие его дозировки и предотвращает тиреотоксические кризы (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).
65. Заболевания щитовидной железы
948
3) Хирургическое лечение
Сегодня используется реже (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Таблица 65.1.4 Показания к хирургическому лечению (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Fatourechi, Current Therapy 2005) XX Пациенты с объемным зобом XX Пациенты с аллергией на антитиреоидные препараты XX Симптомы компрессии XX Дети и подростки XX Плохо реагирующие на медикаментозную терапию.
XX Лечение амиодароном XX Отказ или требование более чем одной дозы лучевой терапии XX Подозреваемое новообразование XX Экзофтальм XX Беременность (2-й триместр) XX Пациенты с психическими расстройствами
Субтотальная тиреоидэктомия может дать отличные результаты, но, если хирург неопытен, обременена высоким процентом рецидивов (10%) и гипотиреоза (15%), а также может быть, хотя и редко, повреждение возвратного нерва и гипопаратиреоз (1%). Подготовка к операции проводится контрастными препаратами, такими как иопановая кислота 500 мг/12ч в течение 3 дней, для достижения состояния эутиреоза и снижения концентрации гормонов в щитовидной железе и снижения риска возникновения тиреотоксического криза (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Используются также калия йодид или раствор Люголя 2-10 капель 3 раза в день в последние 10 дней до операции, что снижает васкуляризацию железы (Fatourechi, Current Therapy 2005) (см. выше). В некоторых случаях также полезны β-блокаторы: офтальмопатия см. п. 2, тиреотоксический криз см. п. 5.
2. ЭКЗОФТАЛЬМ Для подробного изучения Perros, BMJ 338, 560; 2009. Присутствует у 20-40% больных страдающих гипертиреозом. При легких формах она ограничивается лечением дисфункции щитовидной железы и местными методами лечения, такими как использование глазных капель или лубрикантов 1% метилцеллюлозы, мазей, темных линз и призм для уменьшения диплопии и профилактические меры, такие как прекращение курения, подъем головы во время сна и возможное применение мочегонных средств. Избегайте глитазонов (см. главу 66), которые могут ухудшить картину (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). При более тяжелых формах пульс-терапия кортизонами, Метилпреднизолон внутривенно 500-1000 мг/нед. в течение 10-12 недель, после 1-2 недель появляются первые результаты. Орбитальная декомпрессия (наиболее эффективная) ограничивается сложными случаями (например, язвами роговицы, прогрессирующей потерей зрения, орбитальным отеком). Если кортикостероиды противопоказаны, в эстетических целях, в стабилизированных случаях, как правило, проводится 3 вида вмешательств: декомпрессия, мышечная пластика, а затем пальпебральная пластика (Perros, BMJ 338, 560; 2009). Орбитальная лучевая терапия эффективна в 70% случаев, 10 сеансов в течение 2 недель с линейным ускорителем общей дозой 20 Гр; эффективна при нарушении подвижности глаза, но противопоказана лицам старше35 лет, из-за канцерогенного риска и при диабете ,из-за дальнейшего повреждения сетчатки (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). Многие авторы не рекомендуют
65. Заболевания щитовидной железы
949
ее, предпочитая медикаментозное лечение или декомпрессионную хирургию, особенно в случае потери зрения, если высокие дозы кортизонов через 1-2 недели не привели к улушению (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). Кортизоны и орбитальное облучение эффективны только в том случае, если болезнь находится в активной фазе (Perros, BMJ 338, 560; 2009). FDA одобрило тепротумумаб Тепецца, ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (Drugs@FDA 2020). Перспективны ритуксимаб или ингибиторы TNF-α (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009).
3. УЗЛЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Для подробного изучения 2005 Ross, NEJM 364,542; 2011 Таблица 65.3.1
Критерии риска малигнизации узла щитовидной железы (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)
XX в большей степени среди молодежи, XX если узел фиксированный, твердый, чем среди пожилых людей. быстрорастущий. XX чаще у мужчин, чем у женщин XX если имеется паралич голосовой XX чаще единичные, нежели связки множественные XX если шея или средостение XX чаще холодные, чем горячие подвергались облучению ранее. XX наличие лимфомегалии.
Пациенты, у которых нет ни одного из пунктов, перечисленных в таблице, имеют меньшую вероятность наличия рака щитовидной железы, но все равно должны пройти тонкоигольную аспирационную биопсию для цитологической диагностики. Узлы объемом менее 1 см являются доброкачественными в 98,4% (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Злокачественные клетки встречаются только у 10% пациентов с узлами (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). В среднем, гистологически узлы бывают: папиллярные (85%), фолликулярные (11%), медуллярные (3%) и анапластические (1%) (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Папиллярные обычно имеют лучший прогноз - 99% выживших через 20 лет, если диаметр меньше 20 мм (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Таблица 65.3.2
Подход к узлам щитовидной железы
Узел Тонкоигольная биопсия Фолликулярный
Доброкачественный
Сцинтиграфия
Наблюдение
Холодный Хирургия
Злокачественный Хирургия
Горячий Наблюдение
Супрессивная терапия. Заключается в введении тироксина 100-200 мкг/день с целью ингибирования ТТГ и, следовательно,
65. Заболевания щитовидной железы
950
стимуляции ткани щитовидной железы. Показания к ее применению еще недостаточно систематизированы. При доброкачественных узлах она бесполезна, за исключением, возможно, узлов диаметром более 2 см с повышенным ТТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если во время лечения наблюдается увеличение объема, показано хирургическое вмешательство. Хроническое подавление ТТГ менее 0.1 МЕ/л связано со снижением кортикальной костной массы с остеопорозом, особенно у женщин в постменопаузе без терапии эстрогенами. Операция показана в случае злокачественной опухоли, неопределенной структуры или местных симптомов. Целью супрессивной терапии тироксином является блокирование ТТГ и, следовательно, стимуляции щитовидной железы. Не всегда полезна при дифференциации злокачественных образований. У пациентов старше 40 лет с поражениями, не подверженными риску, может применяться радиотерапия, что определяет гипотиреоз у трети пациентов в течение 8 лет (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). A) Многоузловой зоб. Часто встречается у женщин и пожилых пациентов. Если протекает бессимптомно, терапии не требуется. Хирургическое лечение будет рассмотрено через 3-6 месяцев, если зоб прогрессирует. Обычно он не увеличивается в объеме, а наоборот уменьшается. Токсический многоузловой зоб. В США радиоактивный йод является первым выбором, в то время как в Европе предпочитают хирургическое лечение (Hueston, Current Therapy 2019). У пациентов младше 30 лет или с признаками компрессии предпочтительна хирургия, в то время как для пациентов старше 30 лет и без компрессии предпочтительны высокие дозы радиоактивного йода (150 µ). Антитиреоидные препараты, бесполезные при хронической терапии, используются только при подготовке к операции. Чрескожное введение этанола может быть перспективным (Cooper, Lancet 362, 459; 2003). Таблица 65.3.3
Токсическая аденома
XX Одиночный узел:
маленький, возраст старше 40 � I131 лет: � хирургия большой, возраст младше 40 лет: � хирургия � I131 XX Многоузловая: I131 при отсутствии компрессий и при плохом клиническом состоянии, в противном случае операция (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Таблица 65.3.4
Показания к удалению узелков щитовидной железы
1. Наличие явных отдаленных метастазов в легких или костях, неопределенного происхождения 2. Наличие шейной лимфаденопатии 3. Быстрый рост узла 4. Наличие твердого узелка, не очень подвижного и спаянного к окружающим тканям 5. Паралич голосовой связки 6. Рак щитовидной железы в анамнезе 7. Семейный анамнез медуллярной карциномы щитовидной железы или множественных эндокринных новообразований 8. Облучения шеи и головы в анамнезе
65. Заболевания щитовидной железы
951
B) Одиночный узел Узлы щитовидной железы встречаются часто, но злокачественными являются лишь 5%, и риск одинаков как для одиночных узлов, так и при многоузловом зобе (Mehanna, BMJ 338, 733; 2009). XX Холодный: 20% являются злокачественными (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хирургическая терапия при злокачественных новообразованиях или при наличии признаков или симптомов компрессии. При доброкачественных новообразованиях возможно чрескожное лечение (алкоголизация при кистозном поражении, радиочастотная или лазерная абляция при солидном поражении). XX Горячий: в Европе предпочтительнее хирургическое вмешательство, в США - радиотерапия.
4. НЕСООТВЕТСТВУЮЩАЯ СЕКРЕЦИЯ ТТГ XX Если это вызвано TТГ-секретирующими опухолями гипофиза, терапией выбора является трансфеноидальное иссечение. В качестве альтернативы можно использовать бромокриптин или аналоги соматостатина (см. главу 68 п. 3). XX Если это вызвано резистентностью гипофиза к гормонам щитовидной железы, следует использовать тригидроуксусную кислоту, аналог Т3, но с более высокой способнотью связывания с рецепторами и низкой биологической активностью. Даже в этих случаях бромокриптин может снизить уровень ТТГ.
5. ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ Для подробного изучения Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012. Кризы клинически характеризуются потерей веса, непереносимостью жары и учащенным сердцебиением, к которым могут присоединиться многие другие симптомы. Они могут возникать спонтанно или чаще при болезни Грейвса, в результате инфекций,стресса, радиотерапии, недостаточной подготовки к операции. Важно распознать причину возникновения, поскольку она влияет на тип терапии. Несмотря на своевременное лечение, смертность составляет 20%. zz Терапия возможных триггеров. zz Терапия «тиреоидный шторм»: Антитиреоидные препараты Пропилтиоурацил 300-400 мг/сут Раствор Люголя 1-2капли/8ч в воде β-блокаторы Пропранолол 1 мг/мин внутривенно до 10 мг Дексаметазон 2 мг/6ч zz Контроль синтеза гормонов щитовидной железы Метимазол 20 мг/8ч или Пропилтиоураксил 150 мг/6ч перорально или с помощью назогастрального зонда; последний обычно предпочтительнее, поскольку только он способен блокировать на периферическом уровне превращение Т4 в Т3 (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), хотя клинических преимуществ не было обнаружено (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). Дозировки корректируются в каждом конкретном случае. Действие начинается через несколько дней. zz Контроль периферических эффектов гормонов щитовидной железы - бета-блокаторы препараты выбора (см. главу 7 п. 2), особенно пропранолол 1-2 мг в/в медленно, затем путем перфузии или перорально, особенно, если пациент возбужден. Также
952
65. Заболевания щитовидной железы
действуют метопролол, надолол и атенолол (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Они не влияют на синтез или метаболизм гормона, хотя и снижают преобразование T4 в T3. Они снижают адренергические симптомы (Hueston, Current Therapy 2018). Используется в течение короткого периода времени при аритмии или при систолической гипертонии, Индерал 10-20 мг/6ч или Тенормин 50-100 мг/сутки. Предпочтительнее препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, например, пропранолол или метопролол, потому что они также действуют на тревогу (Hueston, Current Therapy 2018). Цель заключается в поддержании частоты сердечных сокращений ниже 100 ударов в минуту (Burman, Current Therapy 2007). Верапамил может применяться в случаях с противопоказаниями к β-блокаторам. zz Контроль высвобождения гормонов щитовидной железы Йодиды 1-2 г/24ч при внутривенной перфузии. Переход на пероральный прием и уменьшение дозировок проводятся, когда пациент способен к пероральному приему пищи; раствор Люголя 1-2 капли 3 раза в день (Hueston, Current Therapy 2019). Использовать только в комбинации и после производных тиомочевины, в противном случае они являются рискованными. Контрастные вещества на йодной основе (йопановая кислота 500 мг/12ч) также использовались для блокирования преобразования Т4 в Т3. Кортизоны (см. главу 13), Флебокортид 50 мг/6ч или Solu Medrol 500 мг/сутки внутривенно, также имеют блокирующее действие на секрецию гормонов и на периферическое преобразование T4 в T3 (Hueston, Current Therapy 2019). zz Терапия общего состояния пациента XX Коррекция дегидратации, электролитных нарущений и значений давления (см. главы 22 и 32). XX Парентеральное питание (см. главу 24). XX Соответствующая терапия при сердечной недостаточности (см. главы 28 и 31), лихорадке (см. главу 2), респираторной недостаточности (см. главу 36). XX Плазмаферез может быть полезен в некоторых случаях. XX Избегайте аспирина, который препятствует связыванию Т4 с глобином.. Если он вызван амиодароном, необходимо различать, относится ли он к типу 1, то есть у людей с предрасположенностью к аутоиммунным сосотояниям или с уже существующими узлами щитовидной железы, где антитиреоидные препараты являются препаратами первого выбора. (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Если это тип 2, в связи с токсическим воздействием препарата на клетки, полезен Преднизон 40 мг/сутки (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Если тип неясен, показано сочетание обоих препаратов (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).
6. КАРЦИНОМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Папиллярная аденокарцинома (80%).Прогноз:>90% живы через 10 лет XX При одиночной или множественной опухоли T1-T2-N0-M0 в одной доле без деформации железа и без ограничений подвижности: гемитиреоидэктомия + блокада TТГ с T4. XX В случае двусторонней опухоли T3-T4-N0-M0 или опухоли перешейка с расширением или без расширения за пределы капсулы, но без поражения лимфатических узлов: полная тиреоидэктомия, за которой следует Total Body. Если результат
65. Заболевания щитовидной железы
953
отрицательный, практикуется блокада ТТГ, если положительный - лучевая терапия с I 131, а затем блокада ТТГ. XX В случае опухоли T0-T3-N1-M0 с гомолатеральным (подвижным) поражением лимфатических узлов - тотальная тиреоидэктомия + диссекция + Total Body, как указано выше. XX В случае M1, т.е. опухоли с отдаленными метастазами: тотальная тиреоидэктомия, за которой следует Total Body, как указано выше. Недавно Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов одобрило применение препаратов Ленватиниб и Сорафениб для лечения пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (DTC), резистентных к терапии радиоактивным йодом (Zafereo, Current Therapy 2019). Selpercatinib Retsevmo одобрен EMA для лечения распространенного рака щитовидной железы у взрослых,ранее получавших противоопухолевые препараты сорафениб или ленватиниб,или оба препарата,а также для лечения распространенного медуллярного рака щитовидной железы у пациентов старше 1 лет,ранее получавших противоопухолевые препараты кабозантиниб или вандетаниб,или и то,и другое (EMA.europa.eu 2021) Фолликулярная аденокарцинома (10%).Прогноз:40-50% выживают через 15 лет,процент снижается до 20% при наличии метастазов в костях или легких. XX В случае Т1-Т2-N0-М0: гемитироидэктомия + блокада ТТГ (если капсулированная); тиреоидэктомия + Total Body (если инвазивная). XX В случае T0-T3-N1-M0: тотальная тиреоидэктомия + диссекция + Total Body. XX В случае M1: тотальная тиреоидэктомия + Total Body,далее как описано выше. Недифференцированная карцинома (3%) или медуллярная карцинома (7%).Прогноз: анапластическая <2% через 10 лет,медуллярная >40% выживаемость через 10 лет (Koivunen,Current Therapy 2007). XX T1-T3-N0-M0: тотальная тиреоидэктомия + блокировка TТГ. XX T1-T2-N1-M0: тотальная тиреоидэктомия + латероцервикальная диссекция + блокировка TТГ. XX М1: радиотерапия и/или химиотерапия. Медуллярная карцинома часто сочетается s MEN 2A и 2B (см. раздел 68 п. 16) с феохромоцитомой; поэтому перед началом процедуры тиреоидэктомии рекомендуется провести обследование, поскольку сначала необходимо удалить феохромоцитому (Zafereo, Current Therapy 2018). Учитывая генетическую передачу, следует проводить семейный скрининг, а детям, у которых есть мутация протоонкогена RET, рекомендуется тотальная тиреоидэктомия в возрасте от 6 месяцев до 10 лет, в зависимости от типа мутации, чтобы избежать 100% риска медуллярной карциномы (Zafereo, Current Therapy 2018).
7. ТИРЕОИДИТ Для подробного изучения Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012 XX Бактериальный
Острый
или протозойный: специфическая антибактериальная терапия и хирургическое дренирование в случае скопления гноя.
954
65. Заболевания щитовидной железы
XX Вирусный
или неинфекционный: противовоспалительные препараты, например, аспирин, возможно, в сочетании с анальгетиками или кортизонами. XX От радиации или высоких доз I131: симптоматическое лечение + β-блокаторы Антитиреоидные препараты обычно не используются в фазе гипертиреоза, поскольку это связано с выделением преформированных гормонов, более полезными являются симптоматические препараты (Leigh, Current Therapy 2018).
Подострый
Довольно часто встречается тиреоидит Де Кервена, вероятно, из-за вируса, обычно самоограничивающийся через несколько недель (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Незначительные случаи не требуют терапии (Rasmussen, Current Therapy 2004). В 50% случаев гипертиреоз возникает на начальных стадиях, за которыми следует гипотиреоз. Противовоспалительная терапия препаратами НПВП, аспирином, кортизонами в наиболее тяжелых случаях, так как они могут продлить цикл болезни ,и циклы составляют 3-4 недели (Toft, Current Therapy 2005). Полезно иногда комбинировать β-блокаторы для уменьшения симптомов гипертиреоза (Burman, Current Therapy 2007). Антитиреоидные препараты бесполезны, так как нет повышенного гормонального синтеза. Радиотерапия обычно не является полезной (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Состояние гипотиреоза не является редкостью при аутоиммунных формах, но редко встречается при тиреоидите Де Кервена (Rasmussen, Current Therapy 2004). XX Хашимото.
Хронический
Это наиболее распространенная причина первичного гипотиреоза. Небольшой зоб и бессимптомные случаи заболевания могут не требовать терапии. Следует избегать употребления соответствующих препаратов (см. ниже). Терапия должна быть индивидуализирована, для сопутствующего гипотиреоза (чаще) или гипертиреоза. Хирургическое лечение зарезервировано для случаев сдавления или подозрения на новообразование или отсутствия реакции на медикаментозное лечение. Отличный прогноз, так как он остается стабильным в течение многих лет или медленно прогрессирует до легко поддающегося лечению гипотиреоза. Это может быть связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Аддисона и злокачественная анемия, которые, следовательно, должны быть исследованы (Leigh, Current Therapy 2018). Существует повышенный риск развития лимфомы, поэтому необходим тщательный контроль (Leigh, Current Therapy 2018). XX Послеродовый. Гипертиреоз, который возникает через 2-6 месяцев после родов, длится 1-2 месяца, а через 4-8 месяцев может наступить фаза гипотиреоза на 4-6 месяцев (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). 80% выздоравливают в течение одного года; у 70% риск рецидива во время следующей беременности и 70% страдают постоянным гипотиреозом (Perros, Current Therapy 2007). В основе терапии лежат β-блокаторы, а не антитиреидные препараты, поскольку не происходит перепроизводство гормонов (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003).
65. Заболевания щитовидной железы
955
XX Лекарственный. Приостановить прием таких препаратов, как амиодарон, интерлейкин 2, интерферон α-2a и литий, и лечить нарушения функции щитовидной железы. Амиодарон со 100-дневным периодом полувыведения концентрируется в тканях щитовидной железы, жировой ткани,сердце и скелетных мышцах, вызывая у 6% (в течение 2-39 недель) гипотиреоз или у 3% (в течение 4 месяцев-3 лет) клинический гипертиреоз с различными патогенетическими механизмами, которые также влияют на лечение (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). В варианте 1 происходит переработка избытка гормонов, свободный йод может вызвать токсический многоузловой зоб у больных с йододефицитом и ранее существовавшими автономными узлами щитовидной железы; лечится метимазолом. При втором типе избыток йода может вызвать иммунологическую атаку на щитовидную железу; его лечат кортизонами и, возможно, β-блокаторами. XX Риделя (очень редкая болезнь). Терапия в основном хирургическая, чтобы предотвратить или исключить неопластическую трансформацию и устранить любые обструктивные или компрессионные процессы (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). Терапия возможного гипотиреоза, присутствующего в 30% случаев с антитиреоидными антителами в 45% случаев. Кортизоны иногда полезны. Тамоксифен Нольвадекс (см. главу 73 п. 1), не за счет антиэстрогенного эффекта, а за счет воздействия на фактор роста β, может определять в дозах 10 мг / 12 часов даже полную ремиссию через 3-6 месяцев. В этих случаях его следует продолжать годами (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
8. НЕТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ Страдает 5% мирового населения, 75% которого проживает в районах с дефицитом йода (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Напомним, что концентрация йода в моче оценивает недавнее поступление его в организм и случайная концентрация <100 мкг/л не является признаком йододефицита (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). В случае эндемического зоба наиболее подходящей профилактической мерой является добавление йодида калия в столовую соль или хлеб, или питьевую воду (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Прием более 500 мкг/сутки у детей может привести к увеличению объема щитовидной железы, что может быть ранним признаком дисфункции щитовидной железы (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). При применении йода может наблюдаться переходный период гиперсекреции гормонов щитовидной железы, который может быть опасен для пациентов с заболеваниями сердца (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Таблица 65.8.1
Некоторые зобогенные продукты (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008)
Продукты питания: маниока, лимская фасоль, льняное семя, сорго, сладкий картофель, капуста, цветная капуста, брокколи, репа и рапс. Промышленные перхлораты, дисульфиды от переработки угля и сигаретный загрязнители: дым. Дефицит: селена, железа и витамина А
956
65. Заболевания щитовидной железы
Многие зобогенные продукты не оказывают клинического эффекта, если только они не связаны с дефицитом йода. Избегайте, по возможности, токсичных веществ, таких как амиодарон или литий. Сигаретный дым снижает содержание йода во время грудного вскармливания (ZimmerMann, Lancet 372, 1251; 2008). Если зоб небольшой с нормальной функцией щитовидной железы, терапия не требуется. В противном случае включать йод в рацион питания в виде таблеток или капель йодата калия в дозах 30 мг/ месяц или 8 мг/15 дней. Таблица 65.8.2 Ежедневная Хирургическое лечение покапотребность в йоде (ВОЗ/ВОЗ) зано, если зоб создает (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008) препятствие для дыхания, если он находится ретростернально с возраст мкг/день медиастинальным синдромом, 0-5 лет 90 если есть подозрение на рак, 6-12 лет 120 если орастет, несмотря на тера>12 лет + взрослые 150 пию, или в эстетических целях. беременность 250 Пациенты с высоким хирургичегрудное вскармливание 250 ским риском могут лечиться Примечание: суточное потребление йода (мкг)= радиоактивным йодом. йод в моче (мкг/L) x 0,0235 x вес(Kg)
9. ГИПОТИРЕОЗ Для подробного изучения Roberts, Lancet 363, 793; 2004 Vaidya, BMJ 337, a 801; 2008 После диабета является наиболее частым эндокринным заболеванием и в 10 раз чаще встречается у женщин (Hueston, Current Therapy 2019). Ежедневное производство Т4 составляет около 100 мкг, а Т3 - около 30 мкг. Лечение проводится Таблица 65.9.1 Обычные дозы тироксина тироксином (Т4) и не Возраст γ/Kg/сутки диапазон γ/ зависит от причины; день его сложность может Преждевременный 10 быть вызвана только 1-6 месяцев 8‑10 30‑90 сопутствующими 6‑12 » 6‑8 50‑100 заболеваниями. 1-5 лет 4‑6 75‑150 Центральный гипо5‑10 » 3‑5 100‑200 тиреоз составляет > 10 » 2‑3 100‑250 менее 1%. В 30-40% он является ятрогенным, вызванным посттиреоидэктомией или лекарствами (НПВС, опиоиды, нифедипин, верапамил и кортизоны); по возможности прекратите прием соответствующих препаратов.Гипотиреоз, вызванный интерфероном, проходит в течение 17 месяцев после приостановки приема препарата у 50% пациентов. Амиодарон, учитывая содержание в нем йода, вызывает гипотиреоз в 8% случаев или бессимптомное повышение уровня TТГ в 17% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Другими наиболее частыми причинами гипотиреоза являются тиреоидит Хашимото в регионах, где нет дефицита йода в рационе, в то время как во всем мире дефицит йода в рационе наблюдается у более чем 200000 больных, а также ятрогенный гипотиреоз(Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Профилактических мер не существует. Сегодня, благодаря снижению затрат, масштабный скрининг в группах риска и раннее лечение также возможны у пациентов с субклиническим гипотиреозом (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012).
65. Заболевания щитовидной железы
957
Субклинический гипотиреоз характеризуется повышенным уровнем тиреотропина при нормальных значениях тироксина, без каких-либо симптомов. Пока не ясно, когда лечить и лечить ли субклиническое состояние. В каждом отдельном случае обсуждается начало терапии, оцениваются риски и преимущества (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). Во время беременности руководства рекомендуют лечение субклинического гипотиреоза во избежание пери- и послеродовых осложнений (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012) (Negro, BMJ 349, g4929; 2014). Оптимальная дозировка будет зависеть от дисфункции до беременности и уровня ТТГ: уровни ниже 2,5 мкЕ/мл в настоящее время рекомендуются для первого триместра, ниже 3 мкЕ/мл для второго и третьего триместров, которые должны быть адаптированы к контрольным значениям целевой популяции, если таковые имеются (Alexander, Thyroid, 27, 315-389, 2017); у женщины, страдающей гипотиреозом или хроническим тиреоидитом, даже если она не получает терапию, при наступлении беременности рекомендуется исследовать уровни ТТГ, Т3 и Т4, чтобы при необходимости можно было модулировать/начать возможную терапию. После родов дозировка должна быть снижена. zz Тироксин Эутирокс или Тирозинт таблетки № 25-50-75100-125-150-175-200 мкг, предозированные капли и ампулы. Достигает максимального эффекта за 9 дней, имеет период полувыведения 7 дней, используется в поддерживающей терапии Т4 (Roberts, Lancet 363, 793; 2004). Абсорбция на уровне тощей и подвздошной кишки неравномерна, а высокое сродство к белками может вызвать конкуренцию с другими лекарствами или даже с эндогенными гормонами. Натощак всасывается 70%, на полный желудок 50%, предпочтительнее применять его всегда в одних и тех же условиях, например, утром запивая небольшим количеством воды и избегать в течение часа приема пищи или других лекарственных препаратов для оптимизации всасывания (Nicoloff, Current Therapy 2008). Жидкие или мягкие гелевые препараты не требуют голодания после приема. Обычная дозировка 75-175 мкг/ день (1,6 мкг/кг/день) (The Med. Letter 1; 2016) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Начните с малых доз, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца и пожилых людей, соответственно 25 и 50 мкг в день, увеличивая на 25 мкг каждые 4-6 недель (The Med. Letter 1; 2016). В случаях тяжелого гипотиреоза, суточную дозу можно увеличивать на 25 мкг каждые 2-4 недели по мере необходимости. Нет причин использовать другие препараты для хронической терапии. Предпочтителен ежедневный прием, особенно у пациентов с заболеваниями сердца. Тироксин является Таблица 65.9.2 Причины изменения дозировки (Nicoloff, Current Therapy 2008) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008) Увеличение: - недостаточное соответствие нормативам ‑ снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте, например, пероральное железо, липидсвязывающие препараты, сульфат железа, сукральфат, карбонаты кальция, ахлоргидрия, ингибиторы протонной помпы, холестероламин, гидроксид алюминия ‑ повышенный метаболизм, например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, сертралин, фенобарбитал, ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) ‑ беременность, особенно в первые 12 недель ‑ нефротический синдром Снижение: возраст >60 лет из-за снижения базального метаболизма
958
65. Заболевания щитовидной железы
препаратом выбора, поскольку в организме он преобразуется в том числе в трийодиотиронин, и уровни T3 и T4 можно поддерживать стабильными, применяя только тироксин. Некоторые врачи предлагают добавлять к тироксину Т3 в дозировке 10 мкг/ день, потому что это улучшило бы нейропсихическое состояние пациента, другие не согласны, но окончательных исследований пока нет. ТТГ следует поддерживать в диапазоне 0,5-2 мЕ/л и не следует проверять до 8-12 недель терапии (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Как только доза установлена, на основе уровней ТТГ и T4, ее можно поддерживать до тех пор, пока не будет изменен бренд препарата, т.к.,(Hueston, Current Therapy 2018), каждый препарат имеет свой собственный профиль поглощения (Nicoloff, Current Therapy 2008) и уровни ТТГ можно контролировать ежегодно (Vaidya, BMJ 337, at 801; 2008). Концентрации Т3 и Т4 в крови зависят от циркулирующих белков, от их вариации, например, в случае гепатопатий, нефротических синдромов, недоедания, начала эстрогенной терапии, беременности или других требующих коррекции случаев. (Hueston, Current Therapy 2015) Однако обычно применяемая оценка свободных фракций гормонов щитовидной железы (FT3 и FT4) позволяет оценить эффективные уровни концентраций гормонов с меньшими помехами. zz Трийодтиронин Лиотир (T3) капли гамма. Он примерно в 10 раз эффективнее тироксина. Короткий период полувыведения обусловливает менее постоянные концентрации. Может применяться в экстренных случаях, таких как микседематозная кома, инфекции, травмы, хирургические вмешательства. Более дорогой препарат. Не рекомендуется рутинное применение (Hueston, Current Therapy 2019). Хорошая абсорбция (95-100% по сравнению с 70-80% LT4), начало действия около 2-4 часов и более короткий период полувыведения (~1 день), по сравнению с LT4 (~7 дней). Дозировки следует титровать с интервалом 1-2 недели, а не каждые 4-6 недель, как это рекомендовано для LT4. Быстрое поглощение LT3 в сочетании с коротким периодом полувыведения приводит к заметным колебаниям уровня T3, поэтому LT4 следует отдать предпочтение в качестве заместительной терапии (The Med. Letter 1; 2016). zz Экстракт щитовидной железы: получают из ткани щитовидной железы крупного рогатого скота, свиней и овец. Содержание йода варьируется, в зависимости от препарата, от 0,17 до 0,23%. Его использование не рекомендуется. zz ТТГ нельзя использовать из-за раннего появления как экзогенных, так и эндогенных блокирующих антител. В случае, если пациент с гипотиреозом также страдает стенокардией, рекомендуется перед началом лечения провести операцию по реваскуляризации миокарда, поскольку хирургический риск в случае гипотиреоза не высок. В случае других видов хирургии рекомендуется частично скорректировать гипотиреоидный статус и ограничить применение седативных средств и наркотических анальгетиков. В послеоперационном периоде, поскольку период полувыведения тироксина составляет 7 дней, нет необходимости немедленно возобновлять терапию, в случае, если пациент не может есть в течение многих дней, рекомендуется 500 мкг внутривенно болюсно / 5 дней (Nicoloff, Current Therapy 2008).
65. Заболевания щитовидной железы
959
При беременности рекомендуется корректировать состояние гипотиреоза в связи с риском нарушения интеллекта плода (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Если диагностика и начало лечения проводится до 3-го месяца жизни, то умственное развитие будет нормальным в 90% случаев, если после 3-го месяца только в 19% случаев.Уровни ТТГ следует оценивать с 4-недельными интервалами в течение первого и второго триместра; В третьем триместре мониторинг может проводиться реже. Комбинированная терапия и экстракт щитовидной железы не рекомендуются для использования во время беременности, так как ни Т3, ни Т4 не проникают через плаценту. (The Med. Letter 1; 2016). Монотерапия с помощью LT4 - это лечение выбора. Улучшение клинического состояния - лучший показатель для оценки эффективности лечения. Следует контролировать вес, рост и уровень гормонов в крови. Лечение гипотиреоза, даже субклиТаблица 65.9.3 Показания к нического, характеризующегося терапии при субклиническом высоким уровнем ТТГ (>10 мЕ/л) гипотиреозе в сочетании с нормальными значениями T4, по-видимому, приводит к � наличие антител � TТГ > 10 МЕ/л психическому улучшению, снижению � симптомы ЛПНП и уменьшению роста щито- � зоб видной железы, но этот вопрос все же остается спорным из-за отсутствия доказательств (Hueston, Current Therapy 2015). У 5% ежегодно развивается гипотиреоз (Hueston, Current Therapy 2018). Примечание Коррекция гипотиреоза может привести к увеличению потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах; может уменьшить действие диуретиков, β-адреноблокаторов, седативных средств, опиатов и дигиталиса. Тироксин усиливает действие дикумаринов и трициклических антидепрессантов. Коррекция гипотиреоза, связанного с нераспознанной гипофункцией надпочечников, может вызвать надпочечниковый криз (Hueston, Current Therapy 2019).
10. МИКСЕДЕМАТОЗНАЯ КОМА Это настоящая неотложная ситуация, требующая медицинской помощи, со смертностью 20-40% по сравнению с 80-90% у нелеченых паицентов (Fish, Current Therapy 2004). a) Исследование и лечение провоцирующих причин: инфекции, травмы, сепсис и т.д., а также чрезмерное употребление лекарств, таких диуретики, задержка углекислого газа, чрезмерная седация транквилизаторами и наркотиками.. b) Первым выбором является тироксин (Fish, Current Therapy 2004), обычно требуется дозировка 100 мкг/6-8ч в/в в течение 24 часов, затем 100 мкг/день в/в, пока не станет возможным пероральный прием (часто возникает кишечная непроходимость). Жизненно важные показатели обычно появляются через 6 часов, а сознание - через 24-36 часов. Доза препарата достаточна на несколько дней, в течение которых будет назначена пероральная терапия.
960
65. Заболевания щитовидной железы
Некоторые врачи используют в качестве препарата первого выбора Т3 в ампулах, и, если он недоступен, перорально в дозах 50–100 мкг, а затем 50 мкг / день. Однако это более рискованное лечение и не рекомендуется на постоянной основе. c) Кортизоны (см. главу 13). Их следует комбинировать, чтобы предотвратить надпочечниковую недостаточность. Гидрокортизон флебокортид 100 мг в/в, затем 25-50 мг в/в /8ч в течение 4-7 дней. d) Терапия осложнений: гипотермии, гиповентиляции, гипотонии (часто гипонатриемическая, не реагирующая на вазопрессоры), гипогликемии, гипонатриемии, гиперкапнии, атонии кишечника и т.д. (см. соответствующие главы).
ДИАБЕТ
66
Для углубленного изучения Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019 На диабет 2 типа приходится 90-95% случаев заболевания, к 1 типу относится 5-10%, также у небольшого количества молодых пациентов наблюдается сахарный диабет Клинические аспекты 66.0.1 взрослого типа (MODY – Maturity Onset Diabetes of the Young) NHS http://com4pub.com/qr/?id=442 CDC http://com4pub.com/qr/?id=443 (McCall, Current Therapy 2018). Необходимо вести контроль следующих параметров: 1) Гликемия 2) Гликозилированный гемоглобин 3) Артериальное давление 4) Липидная структура. Особое значение имеет ранняя диагностика, позволяющая обеспечить лучший контроль показателей гликемии и профилактику осложнений. Ежегодно у 5-15% пациентов преддиабетическое состояние переходит в стадию диабета (Buse, Current Therapy 2005). Пациенты с высоким риском должны соблюдать программы профилактики, которые стимулируют людей еженедельно посвящать, как минимум, 150 минут активным упражнениям "умеренной интенсивности", постепенно снижая вес, для достижения и поддержания ИМТ в пределах здорового диапазона. В рационе рекомендуется увеличить потребление цельного зерна, овощей и других продуктов с высоким содержанием клетчатки, сокращая общее количества жиров, в особенности насыщенного жира (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). У 20% пациентов с диабетом 2 типа на момент диагностики уже имеется повреждение сосудов, а у 35% инсулинзависимых пациентов развивается хроническая почечная недостаточность. Особенно важным является надлежащее лечение сопутствующих патологий и связанных факторов риска (Nathan, NEJM 347, 1342; 2002): высокое кровяное давление (его контроль улучшает прогноз атеросклероза, ретинопатии и почечных заболеваний. Полезно применение ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, α−блокаторов и ингибиторов ангиотензина II, поддержание показателя давления < 130/80 мм рт.ст., см. главу 32), ожирение (применяется лечение, даже если поведенческая терапия более эффективна, чем лекарственная терапия, см. главу 70), гиперлипидемия (поддержание уровня ЛПНП < 100 мг/дл, общего уровня холестерина <130 мг/ дл, и триглицеридов < 150 мг/дл и ЛПВП > 40 мг/дл, см. главу 69), курение(см. главу 34) (Mirza, Current Therapy 2007) и прием контрацептивов, которые также препятствуют лечению (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Рекомендуется вакцинация против гриппа (Gandrud, Current Therapy 2005). Для пациентов с диабетом 1 типа важно прохождение обследований на сопутствующие аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит (5%) и целиакия (3-10%), однако это бесполезно при болезни Аддисона (редкое заболевание) (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Цель лекарственной терапии диабета 2 типа заключается в сохранении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA) в нормальных значениях, не вызывая гипогликемии; как правило, целью является достижение уровня HbA1c<7% или 53 ммоль/л (McCall, Current Therapy 2018). Следует иметь в виду, что для пожилых людей
66. Диабет
962
основной целью является общее симптоматическое благополучие. В связи с уязвимостью детей (малая катехоламиновая реакция, неспособность сообщить симптомы, а также риск психоневрологического дисбаланса), следует избегать случаев гипогликемии и устанавливать для них индивидуальные целевые показатели (Laffel, Current Therapy 2014). Таб. 66.0.1
Типы диабета (Svoren, Current Therapy 2006)
u Тип 1: абсолютный дефицит инсулина, вызванная разрушением бета-клеток,
обычно по аутоиммунным или идиопатическим причинам
u Тип 2: Может варьироваться от, преимущественно, устойчивости к инсулину
до, преимущественно, дефицита инсулина
u Гестационный диабет
u Другие типы: лекарственный (связанный с такролимусом, кортикостероидами
и т.п.) вызванный генетическими дефектами(продукции или действия) эндокринопатиями врожденный связанный с прочей патологией или иммуноопосредованной формой
Таб. 66.0.2
Контрольные показатели Оптимальный
Удовлетворительный
Недостаточный
Плохой
≤115
≤140
≤200
>300
≤6%
≤7%
≤9%
>10%
Гликемия Гликолизированный гемоглобин
Таб. 66.0.3
Целевые показатели гликемии (McCall, Current Therapy 2018)
Перед едой После еды Во время сна Hb гликоз.- HbA1c
Норма/Идеал
Целевой
Необходимостьвмешательства
≤110 < 140 ≤120 ≤6%
≤ 130 < 180 100-140 ≤7%
≤ 80 o > 140 > 180 ≤100 o > 160 > 8%
NB: Гликозилированный Hb (HbA1c), образующийся из неферментативной связи между глюкозой и гемоглобином, всегда относится к средним уровням сахара в крови за предыдущие 2-3 месяца, и, поскольку он также связан с периодом полураспада эритроцитов, нормализация может занять 2-3 месяца (Ssvoren, Current Therapy 2006).
Таб. 66.0.4
Целевые показатели гликемии у детей с диабетом I типа (Laffel, Current Therapy 2014)
Возраст
Гликемия перед едой
Ночная гликемия
Hb A1c
<6 лет 6-12 лет 13-12 лет
100-180 90-180 90-130
110-200 100-180 90-150
7,5-8,5% <8% <7,5%
1. ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОБРАЗ ЖИЗНИ Аэробная физическая активность (ходьба, плавание, езда на велосипеде) является основополагающей, ее не следует недооценивать, но ей должна предшествовать клиническая оценка (Buse, Current
66. Диабет
963
Therapy 2005). Сжигание калорий - это лишь одно из преимуществ физической активности, другими, еще более важными факторами, являются снижение гипергликемии, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (<ЛПНП и ЛПОНП и > ЛПВП), артериального давления, увеличение силы и гибкости мышц, улучшение качества жизни (Mirza, Current Therapy 2006). Рекомендована физическая нагрузка по 30 мин 3-4 раза в неделю, достигая 70% теоретической частоты. Хорошие результаты дает ходьба, при этом к более активным видам нагрузки, таким как бег, необходим индивидуальный подход, поскольку они могут увеличить риск внезапной смерти, вызывать гипогликемию, гипертонию, гипергликемию и кетонемию. Следует поощрять физическую активность молодых людей, не забывая о мерах предосторожности: контроль гликемии перед началом и ежечасно в случае интенсивных нагрузок, в конце и в первые дни нагрузок, а также в течение 12 часов после тренировки, из-за угрозы поздней гипергликемии (Laffel, Current Therapy 2014). Для контроля уровня сахара в крови важно снижение стресса, этому могут способствовать методы релаксации, биологическая обратная связь, йога и т.п. (McCall, Current Therapy 2018). Для помощи пациентам в уменьшении стресса и для изменения привычек были Таб. 66.1.1
Воздействие на образ жизни (McCall, Current Therapy 2018)
- Поговорите о своих ощущениях с людьми, которым доверяете - Примите решение о небольших переменах, таких как, смена настроения или смена старых привычек и выполните это - Опишите 10 хороших вещей в своей жизни, подумайте о них и оцените их - Составьте список дел на день - Изучите методы релаксации - Посвятите 30 минут в день релаксации под музыку, йогу, купанию в ванне и т.п. - Найдите время для ежедневного развлечения новыми интересами, фильмами, покупками, домашними животными и т.д. - Попытайтесь вступить в контакт с духовной стороной вашей жизни - Заведите дневник, чтобы определить причины стресса и найти лучшие способы реагирования - Тренируйтесь каждый день, чтобы направить свою энергию в позитивное русло - Сохраняйте распорядок сна и бодрствования регулярным, насколько это возможно - Развивайте свое любимое хобби Таб. 66.2.1
Стадии диабета по уровню гликемии (мг/дл) (McCall, Current Therapy 2018)
Диабет
Преддиабет (IFG) Нарушение уровня глюкозы натощак Преддиабет (IGT) Нарушение толерантности к глюкозе Преддиабет
Тест
Уровень
случайное голодание натощак нагрузка после глюкозы HbA1C
> 200 mg/dL > 126 mg/dL > 200 mg/dLчерез2 ч ≥ 6,5%
натощак
> 100 mg/dL
нагрузка после глюкозы
140-199 mg/dL через 2ч
HbA1C
5,7-6,4%
66. Диабет
964
разработаны схемы (см. ниже). Рекомендуется наблюдать за здоровыми пациентами, имеющие высокий риск развития диабета до 3 месяцев(Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012), к примеру, старше 25 лет у представителей наций Юго-Восточной Азии и Китая с BMI (индекс массы тела) >23 (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012).
2. ДИЕТА И СНИЖЕНИЕ ВЕСА Диета имеет существенное значение для лечения диабета всех типов. 50% пациентов не соблюдают эго должным образом. В случае длительных постов, таких как во время Рамадана, из-за риска гипо- или гипергликемии и обезвоживания, лечение должно учитывать эту особенность. (Bravis, BMJ 340, 3053; 2010). Ожирение вызывает резистентность к инсулину, поэтому диета, связанная с физической активностью, имеет фундаментальное значение. Даже небольшое снижение веса может значительно улучшить состояние пациента с диабетом. Потеря 5-10% веса может оказать положительное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний и развитие диабета. (McCall, Current Therapy 2018) 75% пациентов с «диабетом без инсулиновой зависимости или диабетом 2 типа» могут быть излечены при помощи одной лишь диеты. Рацион устанавливается в зависимости от возраста, пола, физической активности, текущего веса. Большую помощь оказывают диабетические центры, где пациент периодически проходит обследование и получает все необходимые инструкции. Диетические рекомендации: для пациентов среднего возраста без ожирения, будет достаточно 30-35 кал/кг/сут; для пациентов худощавого телосложения или занимающихся физической деятельностью или же для пациентов с растущим организмом необходимо 40-45 кал/ кг/сут, в тоже время для госпитализированных пациентов и для лиц, которым желательна потеря веса, будет отведено 25 кал/кг/ сут. (Дети < 1 года: 100-120 кал/кг/сут; от 1 до 3 лет: 90-100; от 4 до 6 лет 80-90; от 7 до 9 лет 70-80; от 10 до 12 лет 60-70; от 13-14 лет 50-60; от 16-18 лет 40-50) нормальная потребность в калориях составляет 1000 ккал+100 кал/год жизни. Во всех случаях целесообразно увеличить количество приемов пищи и обеспечить их одинаковую калорийность. Например, 2/11 от общего количества калорий приходится на завтрак, 3/11 на обед и ужин и по 1/11 на каждый из 3 перекусов. Уменьшение калорий за счет сокращения приема пищи более эффективно для похудения, чем рост потребления энергии за счет физической активности, которая, однако, остается важной для поддержания веса при высоком уровне активности > 200 мин/неделя, что помогает не набрать вес повторно в долгосрочной перспективе. (McCall, Current Therapy 2018). Еще несколько лет назад, сахарá (калорийность 4 кал/г) обеспечивали 50-55% потребностей в калориях, но, учитывая, что это способствовало гипергликемии, гипертриглицеридемии и снижению ЛПВП, в настоящее время рекомендуются более низкие дозы (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Из них 80% должны составлять сложные сахара, а 20% - простые. Белки (калорийность 4 кал/г) должны обеспечивать 10-20% потребности в калориях, 1/2 из них должны быть растительного происхождения. (Duckworth, Current Therapy 2004). Нормальная потребность составляет 0,8 г/кг веса, этот показатель увеличивается для детей, во время беременности и в ходе выздоровления (в 100 г мяса содержится 20 г белков).
66. Диабет
965
Жиры (см. главу 69) (калорийность 9 кал/г) обычно обеспечивают < 30% потребности в калориях. Предпочтительны жиры растительного происхождения, богатые полиненасыщенными жирными кислотами, сведите трансжировые кислоты – TFA, до минимума (см. главу 69 п. 1) (The Med. Letter 1267, 2008). Насыщенные жирные кислоты должны составлять < 30% потребляемых жиров, представляя таким образом 8-9% общего объема калорий. Потребление холестерина должно составлять < 300 мг/сут (в обычном рационе содержится около 1 г) (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для меньшего потребления насыщенных жиров, красное мясо следует заменить птицей, телятиной и рыбой. Для диабетиков рекомендуется нормоглицидная диета, но на основе полисахаридов, например, крахмалах злаков (из пшеницы, риса, ячменя и кукурузы) и бобовых (фасоли, гороха, нута, бобов, чечевицы), которые при медленном всасывании обеспечивают меньшие значения гликемии, по сравнению с гипоглицидной диетой, но на основе моносахаридов. Диеты с низким гликемическим показателем не столь эффективны, поскольку зачастую это диеты с высоким содержанием жиров и даже при снижении веса после 6-12 месяцев разница уже незначительна (Mirza, Current Therapy 2007) (Noble, Current Therapy 2006). Отклонения гликемии больше относятся к типу, чем к количеству сахара (например, картофель может повысить уровень сахара в крови больше, чем мороженое); важным является гликемический показатель различных продуктов (см. таб. 66.2.1); представлены значения для отдельных продуктов, но при наличии связи с жирами и белками, эти различия уменьшаются. Для некоторых белки должны составлять 10-20% калорий, насыщенные жиры 8-9%, полиненасыщенные 8-9%, а остальное – сахара и мононенасыщенные жиры. Слеует ограничить потребление алкоголя, что, в дополнение к калорийности (9 кал/г), может способствовать гипогликемии у пациентов, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин; способствует лактоацидозу, может усугубить диабетическую нейропатию, препятствует глюконеогенезу, усугубляет гипертриглицеридемию. Таб. 66.2.1 Гликемические индексы* различных продуктов 100% глюкоза 80-90% кукурузные хлопья морковь** картофель мальтоза мед 70-79% хлеб (цельный) пшено рис (белый) бобы (свежие)** картофель (молодой) репа** 60-69% хлеб (белый) рис (цельнозерновый)
свекла** бананы изюм 50-59% пшеничная мука макаронные изделия сладкая кукуруза отруби овсяное печенье чайное печенье горох (замороженный) сладкий картофель сахароза жареный картофель 40-49% макароны(цельнозерновые) овсянка фасоль (консервированная)
горох (сухой) апельсины апельсиновый сок 30-39% зеленая фасоль нут яблоки мороженое молоко йогурт помидоры 20-29% фасоль чечевица фруктоза 10-19% соя арахис
* Гликемический индекс: выраженный в процентах показатель, равный площади, представленной гликемической кривой, полученной в первые 2 часа после приема рассматриваемого продукта, поделенной на площадь, представленную гликемической кривой, полученной после приема эквивалентного количества глюкозы.. ** Количество, содержащее 25 г углеводов
966
66. Диабет
Нерастворимые пищевые волокна, целлюлоза или гемицеллюлоза, содержащиеся в отрубях, увеличивают кишечный транзит, а растворимые волокна, такие как пектин, содержащиеся в бобах, муке, кожуре яблока, уменьшают всасывание в кишечнике и, следовательно, уровень сахара в крови. Добавление пищевых волокон в диету (40 г/сут) ведет к улучшению гликемического контроля (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), а также к снижению показателей холестерина и триглицеридов; это вещества, которые не перевариваются желудочно-кишечными ферментами, такие как отруби (полисахарид со связями α, не расщепляемый кишечником,снабженный только β гликозидазой), которые правильней называть сырой клетчаткой, и пектин, который относится к слизи. На основе отрубей имеется множество продуктов, но они не равноценны. Отруби должны содержать не менее 40% клетчатки. Получение минеральных солей (кальция, фосфора, калия и железа) и витаминов должно быть приспособлено к потребностям. Полезен прием фолиевой кислоты, витамина B12 и пиридоксина (витамина B6). Предлагаются антиоксиданты типа витаминов Е и С. ПОДСЛАСТИТЕЛИ: При добавлении в рацион крыс сахарина в соотношении 5%, он продемонстрировал канцерогенные свойства, что привело к его запрету Управлением по продовольствию и лекарствам (FDA). Ретроспективные исследования по применению сахарина являются противоречивыми, в то время как некоторые из них не показывают существенных различий, другие подтвердили повышенную заболеваемость раком мочевого пузыря (в 1,6 раза выше), особенно в случаях приема больших доз подсластителя. Дозировки, составляющие 5% рациона, соответствуют дозам в 500-2000 раз превышающему количество, обычно потребляемое взрослыми людьми. С другой стороны, в Италии, в отличие от США, запрещено использование сахарина в качестве подсластителя в пищевых продуктах и напитках. В заключении нужно отметить, что употребление сахарина с кофе не представляет проблемы! Хорошими подсластителями являются фруктоза и сорбит, которые меньше влияют на уровень сахара в крови, хотя в высоких дозах они могут увеличивать уровень ЛПНП (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подсластители: В Saccarina Roberts содержится сахарин, в Fructan чистая фруктоза без сахарина. Полезны подсластители не глицидного типа, такие как аспартам (состоящий из двух аминокислот: аспарагиновой кислоты и фенилаланина) Hermesetas gold, имеет нулевую калорийность, не влияет на уровень сахара в крови и может уменьшить потребность в инсулине или пероральных противодиабетных средствах, в 180 раз слаще сахара. Противопоказания: фенилкетонурия и, возможно, беременность (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2005). По некоторым данным, может вызывать головную боль, хотя, это не подтверждено. Неустойчив к тепловому воздействию и поэтому не используется при приготовлении десертов. Сукралоза Splenda и ацесульфам калия Snelling, или в связи с аспартамом, Dulcex, отличаются от аспартама, устойчивы к температуре и применяются при изготовлении десертов. В последнее время все больше распространено использование натуральных гликозидов стевии – Stevia, которые также могут применяться для изготовления десертов.
66. Диабет
967
3. АНТИАГРЕГАНТЫ Снижают риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти, связанной с болезнями сосудов у пациентов > 40 лет с семейным анамнезом или риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Mirza, Current Therapy 2006). Аспирин 80 мг/сут или клопидогрел 75-160 мг/сут (Mirza, Current Therapy 2006) (vedi cap 10).
4. ИНГИБИТОРЫ HMG-COA РЕДУКТАЗЫ Их применение полезно для предотвращения нежелательных явлений в сосудистой системе, независимо от показателей липидов в плазме крови (Lancet 364, 685; 2004) (см. главу 69).
5. АНТАГОНИСТЫ РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ См. главу 32. Уменьшают резистентность к инсулину при сахарном диабете 2 типа и при метаболическом синдроме (см. главу 70), улучшая перфузию микроциркуляторного русла. Кроме того, как представляется, они уменьшают частоту возникновения новых случаев диабета 2 типа (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Для пациентов с повышенным артериальным давлением и риском развития диабета 2 типа их следует рассматривать как первоочередной выбор, за которым следуют блокаторы кальциевых каналов, в то же время, следует избегать лечения диуретиками и бета-блокаторами, если они не приносят пользы при лечении прочих сопутствующих заболеваний (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Снижают заболеваемость диабетической нефропатией у пациентов с альбуминурией (см. п. 10) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Уменьшают, в особенности у больных сахарным диабетом, смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость (Sch-mieder, Lancet 369, 12408; 2007).
6. НЕИНСУЛИНОВЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ Для углубленного изучения Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008 Alder, BMJ 338,1668; 2009 Tahran, Lancet 378, 182; 2011; Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012 Их использование показано пациентам в возрасте старше 40 лет, с «диабетом без инсулиновой зависимости», для которых недостаточно диеты, физических упражнения и снижение веса, с гликемией >140. Противопоказания: см. показания к инсулинотерапии. Играют ведущую роль в лечении диабета 2 типа. При отсутствии противопоказаний, метформин обычно является первоочередным препаратом. Если поставленная цель не достигается при помощи метформина, может быть добавлена сульфонилмочевина, агонист рецептора GLP-1, ингибитор DPP-4, ингибитор SGLT-2 или же тиазолидиндион. Различные классы могут быть связаны.
a) Производные сульфонилмочевины
Сульфонамидные производные, не оказывающие антибактериального действия.Согласно последним итальянским руководствам,их
968
66. Диабет
больше не следует рассматривать при лечении диабета 2 типа. (Рекомендации SID/AMD,2021).Они стимулируют высвобождение инсулина из поджелудочной железы независимо от приема пищи (предполагает остаточную функцию поджелудочной железы), уменьшают выделение глюкозы из печени, при длительном лечении, увеличивают количество периферических инсулиновых рецепторов, но не стимулируют синтез самого инсулина.Выделяют две группы- 1 и 2-го поколения, последние используются в более низких дозах, но в эквивалентных дозах они не отличаются значительно. Они также действуют и у пациентов с нормальными значениями.. Через 5 лет только 50% пациентов могут контролировать заболевание с помощью этих препаратов. Они имеют более быстрый ответ, чем метформин. Для 75% пациентов необходимо комбинированное лечение (Mirza, Current Therapy 2007). Побочные эффекты: гипогликемические кризы (чаще при препаратах длительного действия), анорексия, тошнота, рвота и диарея (2%), кожная сыпь (3%), гемопоэтические расстройства (0,5%), сердцебиение, покраснение лица, головная боль, потливость, судороги боль в мышцах и животе после приема алкоголя (10%), усиление действия АДГ, гипонатриемия, зуд вульвы, колостатическая желтуха (0,7%), усиление действия инсулина, угнетение функции щитовидной железы тиреостатическим эффектом, увеличением веса и, с увеличением возраста и приема алкоголя, недоедание и почечная недостаточность (Mirza, Current Therapy 2007). Фармакологическая несовместимость: препараты, которые противодействуют гипогликемизирующему эффекту сульфонилмочевины: тиазидные диуретики, фуросемид, этакриновая кислота, кортикостероиды, фенилидантония, диазоксид, эстрогены. Препараты, усиливающие гипогликемический эффект сульфонилмочевины: сульфонамид, сульфафеназол, кумарин, салицилаты, сульфинпразон, фенилбутазон, феноксибутазон, ингибиторы моноаминооксидазы, пропранолол, клофибрат, гуанетидин, спирт, анаболические стероиды, метотрексат, пробенецид. Противопоказания: беременность, кормление, почечная недостаточность, заболевания печени, аллергия, стресс. Различные продукты имеют одинаковое действие 1-го поколения (эффективность, сравнима с эффективностью второго поколения, но с большими побочными эффектами и поэтому больше не используются) 2-го поколения Их преимущество заключается в том, что они эффективны при более низких дозировках, не имеют антабусного эффекта, вызвают меньше гипонатриемии и имеют незначительные фармакологические несоответствия. zz Глибенкламид Daonil, Gliben табл.5 мг. Дозировка 5-20 мг/ день на 1 или более приемов. Длительность действия 6-24 ч. Не рекомендуется из-за высокой частоты гипогликемии (AMD-SID, Standard italiani per la cura del Diabete Mellito 2018) zz Глипизид Minidiab табл. 5 mg. Форма Retard Glu-cocontrol XL доступна зарубежом. Средняя дозировка 5-10 (максимум 20) мг/ сут. Длительность действия 6-10 ч. Применяется 2 раза в день. Печеночный метаболизм и экскреция почками. Предпочтительнее глибурида (Buse, Current Therapy 2005).
66. Диабет
969
Таб. 66.6.1 Обзор гипогликемических препаратов Доза/в день
Сульфонилмочевина 2-го пок. Глимеперид 1-4 мг Глипизид IR 2,5-20 мг Глипизид SR 2,5-10 мг Глибурид 1,25-10 мг
Действие
Влияние на уровень глюкозы в крови
HbA1c Побочные эффекты снижение в %
До еды
После еды
Секретагоги Прямое ↑ инсулина
++
+
1,5-2
Гипогликемия ↑ веса
Бигуаниды Метформин IR Метформин SR
500-1000 мг 500-750 мг
↓ высвобождение глюкозы печенью
+++
0
1,5-2
Гастроинтестинальные лактацидоз ↔ вес
Тиазолидиндионы Пиоглитазон Росиглитазон
15-45 мг 2-8 мг
↑ мышечной чувс-ти к инсулину
+++
0
0,7-1,5
Отек Сердечная недостаточность
действие глюкагоноподобного пептида (GLP) 1
+
++
0,9-1,1
Инкретиномиметики Альбигутид 30-50 мг п/к/нед. Дулаглутид Эксенатид
0,75-1,5 мг п/к/нед. 5-10 мкг п\к/12ч ↑ инсулина и 2 мг п/к/нед. ↓ глюкагона
Лираглутид
1,2-1,8 мг/сут
Ингибиторы DPP-4 Ситаглиптин Вилдаглиптин Линаглиптин Алоглиптин Амилиномиметики Прамлинтид
Риск Ранкреатита и рака щитовидной железы
100 мг 50-100 мг
↑ инсулина и ↓ глюкагона среднего действия GLP1
+
++
0,6-0,8
15-120 мг
↑ инсулина и ↓ глюкагона
0/+
++
0,5-0,7
↔ вес
Непрямые стимуляторы секреции ↑ секреции инсулина
++
+
1,5-2
↑веса
↓ абсорбции глюкозы
0
++
0,5-1
Гастроинтестинальные
Тошнота рвота
Меглитиниды Репаглинид
0,5-4 мг до еды rima
Натеглинид
60-120 мг до еды
Ингибиторы α-гликозидазы Акарбоза
25-100 мг до еды
Миглитол l
25-100 мг до еды
↓ веса Гипогликемия
Ингибиторы SGL2 Канаглифлозин Дапаглифлозин
Гипогликемия ↑веса
Инсулин базальный NHP Гларгин Детемир
↓ высвобождения глюкозы печ. ↑ мышечного потребления
0
Инсулин во время еды Регулар Лиспро Аспарт
↓ высвобождения глюкозы печ ↑ мышечного потребления
0/+
↓ высвобождения глюкозы печ
++
+++
++
1,5-2
1-2
Глулизин Ингаляционный инсулин Эксубера
Тошнота, рвота ↓ веса
↑ мышечного потребления
++
1,5-2,5
Гипогликемия ↑веса
Гипогликемия ↑ сильный кашель свидетельствует о нарушениии функции дыхания
66. Диабет
970
zz Гликлазид Diabrezide табл.80 мг Diamicron табл. 80 мг, табл. R 30-60 мг. Выведение медленнее чем у толбутамида, но быстрее, чем у хлорпропамида. Пиковая концентрация через 2-6 часов. Продолжительность действия 6-12 часов. Дозировка 1 таблетка до еды. zz Гликвидон Glurenor табл.30 мг. Средняя дозировка 2 таб/сут. Обладает преимуществом билиарной элиминации (95%), что позволяет использовать его в случае почечной недостаточности. zz Глимепирид Amaryl табл.2-3-4 мг. Дозировкаo 1-2 (максимум 8) мг/сут. При одном приеме в день до завтрака (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Первый препарат сульфонилмочевины, одобренная FDA для использования одновременно с инсулином. Связывается с другими рецепторами и предпочтительнее Глибурида (Buse, Current Therapy 2005) возможно также и в случаях почечной недостаточности. Может действовать совместно с тиазолиндионами, такими как Пиоглитазон(The Med. Letter 1253; 2007).
b) Бигуаниды
Их механизм действия сложен. Эффективность аналогична эффективности сульфонилмочевины, но с более длительным эффектом снижения уровняHbA 1с (The Med. Letter 12, 2014); они действуют,
в отличие от них,только на диабетиков. Их действие может быть усиленно в разной степени β-блокаторами, сульфаниламидами, гуанетидином, IMAO, нестероидными противовоспалительными препаратами и дикумарином, с которыми их сочетание не рекомендуется. Прием должен быть приостановлен за 24-48ч до хирургической операции или рентгенологического исследования с применением контрастного средства, которые могут временно снизить почечную функцию и предрасполагать к лактоацидозу. Кроме того, желательно уменьшить дозировку в случае снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации до 30–45 мл/мин. (The Med. Letter 12; 2014). Могут повышать фертильность (Gandrud, Current Therapy 2005).
zz Метформин Glucophage табл.500-850-1000 мг.
Продолжительность действия 4-6 часов. Обычная доза 2‑4 табл/ день в 2-3 приема, до максимальной дозировки 3000 мг / сут. Доступна форма с пролонгированным действием ,которую можно вводить 1 раз в день, вечером, Glucophage Unidie, с минимальными побочными эффектами (McCall, Current Therapy, 2018). У пациентов с ожирением он уменьшает микрососудистые осложнения, также как сульфонилмочевина и инсулин, и снижает число летальных исходов и инфарктов (Buse, Current Therapy 2005). Не было еще зафиксированных случаев стимуляции лактоацидоза.Он снижает выработку глюкозы в печени и увеличивает секрецию GLP1 .Он также может снижать всасывание глюкозы в кишечнике и увеличивать ее периферическое поглощение.В качестве монотерапии он снижает значения HbA1c на 1-1,5%,оказывает нейтральное влияние на массу тела или вызывает умеренное снижение массы тела,поэтому является препаратом выбора у пациентов с избыточной массой тела и не вызывает гипогликемии.Эго можно комбинировать с глитазонами, глибенкламидом и ингибиторами DPP4 (см. ниже) (The Med. Letter 1262; 2007). Они также могут быть назначены пациентам без диабета, но с высоким риском его развития, которые не могут изменить образ жизни, несмотря на участие в специально посвященных программах или не могут участвовать в них из-за проблем инвалидности (Chatterton, 345:
66. Диабет
971
e4624; BMJ 2012). Последние рекомендации рекомендуют использовать Meтформин у пациентов с преддиабетом (уровень глюкозы в плазме натощак 100-125 мг / дл, уровень сахара в крови через 2 часа после нагрузки 140-199 мг / дл или A1C 5,7-6,4%), особенно у субъектов в возрасте до 60 лет, у тех, кто имеет ИМТ> 35 кг / м2 или у тех,у которых был гестационный диабет в анамнезе, хотя метформин не был одобрен FDA для этого использования (The Med. Letter 1; 2017). Дозировка может начинаться с 500 мг / сут в течение 6-12 месяцев, а затем корректироваться по мере необходимости и с мониторингом HbА1с(Chatterton, 345:e4624; BMJ 2012). Почечная функция, используя формулу расчётной скорости клубочковой фильтрации, должна быть рассчитана до того, как пациенты начнут лечение метформином и впоследствии следует переоценивать его как минимум раз в год. Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м2; начало лечения препаратом у пациентов с СКФ от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м2 не рекомендуется (The Med. Letter 13; 2016).Похоже что монотерапия метформином связана со значительно более низким риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,чем монотерапия сулфонилмочевиной (The Med. Letter 24; 2019). Рекомендуется контролировать уровен витамина В12 у пациентов,принимающих метформин,особенно при наличии анемии или периферической нейропатии (Diabetes Care ,41,2018). Побочные эффекты (начинают с низких доз и постепенно увеличивают): тошнота, астения, рвота, боли в животе, запоры, диарея (делают их непереносимыми у 5-10% пациентов) металлический привкус во рту (часто обратим при снижении дозы), потеря веса, спазмы в животе (The Med. Letter 1227; 2006), летальный лактоацидоз (< 3 случаев на 100.000 пациентов с нефро-, кардиопатиями и пожилых пациентов со смертностью 30%), астения и сердечные осложнения. Табл. 66.6.2
Противопоказания к применению бигуанидов
u печеночная или почечная гипофункция u гипоксия тканей (пожилой возраст,
u плохо сотрудничающие пациенты,
пожилой возраст (> 80 лет) сердечная или респираторная недостаточ- u лактоацидоз в анамнезе ность, фебрильные заболевания) u беременность u злоупотребление алкоголем u применение контрастных средств в/в u панкреатит u язвенная болезнь или воспалительu лечение с целью похудения ные заболевания кишечника u истощающие заболевания u инфаркт миокарда и / или сердечu после хирургичесеих операций ная декомпенсация (2 недели) u креатининемия > 1,4 мг / дл у женu интенсивное лечение щин, > 1,5 мг / дл у мужчин
На рынке существуют различные комбинации ,такие как Глибомет глибенкламид 2,5-5 мг + Метформин 500 мг. Если необходимо использовать инсулин, некоторые связывают,по показаниям,также пероральные протоводиабетические препараты,другие считают чти комбинации бесполезными.
c) Ингибиторы кишечных энзимов
Всасывание сахаров замедляется, подавляя в 1000 раз больше,чем обычно кишечные ферменты α-гликозидазы, которые расщепляют полисахариды на уровне щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки(The Med. Letter 12, 2014) (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).
972
66. Диабет
Несмотря на задержку всасывания в конечных отделах кишечника, синдромы мальабсорбции отсутствуют. При монотерапии, связанной с диетой или в сочетании с сульфонилмочевиной, снижается уровень гликозилированного Hb и гликемия после приема пищи на 30-50%, и это является основным показанием (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Они особенно показаны пациентам > 60 лет с недавно начавшимся диабетом. По побочным эффектам они могут быть связаны с производными сульфонилмочевины, но желательно не с метформином (Buse, Current Therapy 2005). Они не должны быть связаны с меглитинидами, потому что может возникнуть более низкая реакция инсулина на сахара. Абсорбция 1-2%, поэтому побочные эффекты носят локальный характер: скопление газов в кишечнике (20-30%), диарея (3%), метеоризм, особенно в первые периоды, снижение абсорбции железа и редко повышение трансаминаз. Для обоих препаратов начальная дозировка составляет 25 мг перед едой в течение 1-2 недель, которую можно увеличить до 50-100 мг за 10 минут до 3-х приемов пищи. (Buse, Current Therapy 2005). Противопоказаны в случае воспалительных или обструктивных кишечных патологий (Mirza, Current Therapy 2007) и почечной недостаточности. XX Aкарбоза Glucobay табл. 25-50-100 мг. Олигосахарид микробного происхождения. XX Миглитол Glyset 25-50 мг. В отличие от предыдущего препарата поглощается и концентрируется в энтероцитах, не повышает активность аминотрансфераз и в 6 раз эффективнее.
d) Глитазоны или тиазолиндионы или гамма-агонисты PPAR
Агонисты PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008). Механизм действия: повышение эффективности инсулина, повышая чувствительность к нему на уровне мышц, жировой ткани и печени (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), уменьшение резистентности к нему, уменьшиние глюконеогенеза, высвобождение глюкозы, синтез триглицеридов в печени и выделение жирных кислот в жировой ткани, увеличение поглощения и использования глюкозы в скелетных мышцах, благодаря «краже жирных кислот » и их меньшей доступности (McCall, Current Therapy 2018). Для достижения максимального эффекта может потребоваться до 6 месяцев; Гликемический контроль улучшается с неделями и месяцами, параллельно с повышенной чувствительностью к инсулину и уменьшением уровня жирных кислот. Чтобы эффективно действовать, они требуют, как и бигуаниды, присутствия инсулина. Уменьшают циркулирующие жирные кислоты и триглицериды, увеличивают ЛПВП, и ЛПНП на 5-10%. Обычно не используются в качестве первых лекарств, а в сочетании с метформином, производными сульфанилмочевины и инсулином (Buse, Current Therapy 2005). В случае сочетания с инсулином дозировку снижают на 30-50% (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Снижают уровень сахара в крови и гипертриглицеридемию, но не вызывают гипогликемию. Эффективность аналогична эффективности Бигуанидов. Поглощение увеличивается при приеме пищи. Побочные эффекты: задержка воды (4% или 10-15% в сочетании с инсулином) с риском сердечной недостаточности, и
66. Диабет
973
застойной сердечной недостаточности, которая увеличивается в зависимости от дозы (McCall, Current Therapy 2018), поэтому не рекомендуется их применение при классах III и IV по NYHA (функциональная классификация степени сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), следует избегать их применения у пациентов с риском переломов, из-за возможного увеличения массы тела (в сочетании с Метформином) (McCall, Current Therapy 2018), вероятно связанного с задержкой воды, усугубляют экзофтальм, анемия (4%), токсичность для печени, требующая контроля печеночных ферментов каждые 2 месяца и прекращение их приема в случае повышения их уровня в 2,5 раза (Mirza, Current Therapy 2007). Уменьшают концентрацию в крови оральных контрацептивов (The Med. Letter 1227; 2006) и Терфенадинa. Могут быть использованы в случаях хронической почечной недостаточности и инсулинорезистентности. Не продолжать терапию, если через 6 месяцев нет снижения HbA1c ≥0,5% (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). XX Пиоглитазон Actos табл.15-30-45 мг. Дозировка 15–30–45 мг/ день (McCall, Current Therapy 2018). Это единственный препарат, одобренный FDA, в сочетании с инсулином, с уменьшением доз инсулина на 30%,также связан с Метформином Competact (пиоглитазон 15 мг + метформин 850 мг),Aлоглиптином Incresync и Глимепиридом Tandemact(The Med. Letter 1227; 2006). Влияет на метаболизм P-450 CYP 2C8 и CYP 3A4 (см. гл. 91, п.12). Побочные эффекты: могут вызывать отеки, способствующие увеличению веса, сердечной недостаточности и переломы (McCall, Current Therapy 2018). XX Троглитазон. Снят с рынка из-за токсичности для печени (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008).
e) Meглитиниды
Они увеличивают секрецию инсулина, блокируя рецепторы сульфонилмочевины, хотя имеют другую структуру, связывающуюся с К АТФ-чувствительными каналами на поверхности бета-клеток поджелудочной железы (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Как и производные сульфонилмочевины могут способствовать увеличению веса, гипогликемии и фармакологических нарушений. Не сочетается с производными сульфонилмочевины ,а также может применяться при почечной и печеночной недостаточности. Учитывая быстроту их действия, вводить за 30 минут до еды (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Преимущества по сравнению с сульфонилмочевинами короткого действия еще предстоит уточнить. Имеют низкий риск тяжелой гипогликемии и не могут быть назначены в случае пропуска приема пищи, полезно для пациентов с нерегулярным распорядком дня (Mirza, Current Therapy 2007) (Home, BMJ 336, 1306; 2008). XX Репаглинид Novonorm табл. 0,5-1-2 мг. Пик действия через 1 час, продолжительность 4 часа. Дозировка: 0,5-2 максимум 4 мг/сут. Может применяться самостоятельно или в сочетании с Метформином, либо Тиазолиндионами (Mirza, Current Therapy 2007). Особенно полезно у пожилых людей и при хронической почечной недостаточности. Побочные эффекты: боль в животе, диарея, запор, тошнота, рвота, повышение уровня ферментов печени и аллергические реакции. Сочетание с Гемфиброзилом может способствовать возникновению гипогликемических кризов.
66. Диабет
974
f) Ингибиторы DPP4
Полезны в случаях отсутствия гликемического контроля, особенно при серьезных рисках гипогликемии (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы 4, ответственного за деградацию инкретина GLP 1 (глюкагоноподобный пептид 1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) с последующим усилением синтеза и выработки инсулина и снижением выработки глюкагона (The Med. Letter 12, 2014); используемые в монотерапии, приводят к небольшим изменениям уровня HBA1с. Побочные эффекты: ангионевротический отек, крапивница, локализованный эксфолиативный дерматит, бронхиальная гиперреактивность (The Med. Letter 1367; 2011). Они менее эффективны по сравнению с метформином, сульфонилмочевиной или пиоглитазоном (The Med. Letter 1367; 2011). Они были связаны с острым панкреатито, в то время как в отношении сердечно-сосудистого риска, повышенного риска развития не представляют (The Med. Letter 12, 2014). XX Ситаглиптин Januvia табл.25-50-100 мг. Доза 100 мг/сут перорально (McCall, Current Therapy 2018). Можно также найти в сочетании с Метформином Janumet 50 мг + 500-1000 мг/12ч (The Med. Letter 1262; 2007), а также с тиазолиндионами и производными сульфанилмочевины (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008) и Симвастатином (The Med. Letter 1386; 2011). Дозировки уменьшаются в случае почечной недостаточности (McCall, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: анафилаксия, синдром СтивенсаДжонсона, но не гипогликемия, отек и увеличение веса (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008). XX Саксаглиптин Onglyza табл.2,5-5 мг. Доза 5 мг/сут перорально, 2,5 в случае почечной недостаточности или в присутствии ингибитора CYP3A4/5 из которого он метаболизируется. Побочные эффекты: уменьшение количества лимфоцитов (The Med. Letter 1324; 2010). XX Линаглиптин Trajenta, табл. 5 мг. Доза 5 мг/день перорально (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013). Одобрен FDA как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (The Med. Letter 1367; 2011). В отличие от других, не нужно корректировать дозировки в случае почечной недостаточности (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013). Доступен в заранее установленной комбинации с Метформином Jentadueto табл./12ч и недавно также в форме пролонгированного действия Jentadueto XR (The Med. Letter 20; 2016). XX Вилдаглептин Galvus, доза 50-100 мг / сут, аналогичен предыдущему. XX Алоглиптин Vipidia табл.12,5-25 мг. Доза 25 мг/сут (McCall, Current Therapy 2017). Дозировка должна быть уменьшена в случае почечной недостаточности. Также доступно в сочетании с метформином Vipdomet и Пиоглитазоном Incresync (The Med. Letter 1417; 2013).
g) Инкретиномиметики
Активируют рецептор GLP-1, стимулируют высвобождение инсулина из клеток β при повышенном уровне гликемии, снижают концентрации глюкагона после приема пищи, замедляют опорожнение желудка, увеличивают чувство сытости и
66. Диабет
975
способствуют снижению веса (The Med. Letter 12, 2014) (IsmailBeigi NEJM 366, 1319; 2012) (The Med. Letter 1455; 2015). Не рекомендуется для пациентов с тяжелой инсулинопенией или диабетом 1 типа по причине затрудненной реакции (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). zz Эксенатид Баетта шприц-ручка 250 μ/мл, доставляющий 5-10 μγ. Дозировка 5-10 μγ два раза/сут за 1 ч до завтрака и ужина (McCall, Current Therapy 2018), не применять после еды. Выделен из слюны крупной ящерицы – аризонского ядозуба, обитающего на юго-западе США. Рекомендуется в тех случаях, когда желательно начать лечение инсулином, но из-за различных проблем (например, ИМТ> 35), предпочтительнее отложить его. (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Побочные эффекты: кожные реакции, зуд, тошнота, рвота, риск развития панкреатита, диарея, с уменьшением через 2 недели (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Не используется, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (Wild200ing, BMJ 342, 410; 2011), а также в комбинации с инсулином (The Med. Letter 1210; 2005). Управление по продовольствию и лекарствам (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) одобрил формулу подкожного применения один раз в неделю с пролонгированным действием препарата Bydureon, доза 2 мг/нед (The Med. Letter 12, 2014) (The Med. Letter 1386; 2011). Если доза пропущена, ее следует принимать только в том случае, если следующая доза назначена, как минимум, через 3 дня (The Med. Letter 1386; 2011). По-видимому, эффективность более выражена в снижении уровней гликозилированного гемоглобина, когда наблюдается более высокая приверженность терапии и снижение массы тела, по сравнению с формулой для ежедневного применения (The Med. Letter 1386; 2011). Побочные эффекты: проблемы с желудочно-кишечным трактом, острая почечная недостаточность, острый панкреатит, риск развития C-клеточных опухолей щитовидной железы (The Med. Letter 1386; 2011). XX Лираглутид Виктоза шприц-ручка подкожно 6 мг/мл. Доза 0,6 мг/сут в течение 1 нед, затем 1,2 мг/сут в течение 1 нед, а затем, при необходимости, 1,8 мг/сут (McCall, Current Therapy 2017). Представляется более эффективным, чем эксенатид (The Med. Letter 1335; 2010) и имеет то преимущество,что при однократном применении в любое время, даже между приемами еды (The Med. Letter 1335; 2010).FDA одобрило для снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у взрослых с диабетом 2 типа (The Med. Letter 24; 2019) .Одобрен EMA также для лечения детей и подростков 10 лет и выше с диабетом 2 типа (EMA. europa.eu 2020).Побочные эффекты: гипогликемия, диарея, запор, рвота, панкреатит (The Med. Letter 1335; 2010). Имеются документальные свидетельства карциномы клеток С щитовидной железы у мышей (The Med. Letter 1335; 2010).Недавно был одобрен Saxenda , шприц-ручка п/к ,для снижения веса в качестве дополнения к диете с ограничеием калорий и повышенной физической активности для контроля веса у взрослых пациентов с исходным индексом массы тела ≥30кг/м2(ожирение) или ≥27кг/м2 до <30кг/ м2(избыточная масса тела) при наличии по крайней мере одного связанного с массой тела сопутствующего заболевания,такого как дисгликемия(преддиабет или сахарный диабет 2 типа),артериальная гипертензия,дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.
976
66. Диабет
XX Албиглутид Эперзан шприц-ручка одноразовый 30-50 Недавно был одобрен мг. Доза: 30-50 мг 1 раз в неделю. В сочетании с другими гипогликемическими и препаратами и отдельно вызывает умеренное снижение уровня HbA1c и массы тела. Побочные эффекты: диарея и тошнота. Возможны реакции в местах инъекций (The Med. Letter 1455; 2015). XX Lixisenatide Lyxumia ручки 10-20мг.Это снизило риск микроальбуминурии,но не было зарегистрировано существенных различий в снижении рСКФ (The Med. Letter 24; 2019).Похоже,что добавление ликсисенатида к стандартной терапии не уступало,но и не превосходило добавление плацебо с точки зрения снижения частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. XX Дулаглутид Трулисити шприц-ручка или шприц 0,75-1,5 мг. Доза 0,75 - 1,5 мг 1 раз в неделю. Препарат продемонстрировал эффективность в снижении уровня HbA1с при использовании в сочетании с метформином или при однократном введении. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, снижение аппетита, диспепсия, усталость (The Med. Letter 1455; 2015).Исследование REWIND недавно продемонстрировало более низкую частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов,получавших дулаглутид (Lancet 394,10193;2019). XX Semaglutid Ozempic 0,25-0,5-1-2мг предварительно заполненные ручки (1,34мг/мл) Rybelsus таб 3-7-14мг п/о.Доза: 3мг/ день,которую можно увеличить через месяц,EMA одобрило первое лечение агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида (GLP-1)разработанное для перорального применения ,предоставляя пациентам еще один вариант лечения заболевания без иньекций (EMA.europa.eu2020).Недавно он был одобрен EMA в более высокой дозе в виде шприц-ручки Wegovy 0,25-0,5-1-1,72,4мг для постоянного контроля веса у взрослых с диабетом и без диабета 2 типа и индексом массы тела (ИМТ) ≥30кг/м2 или ИМТ ≥ 27кг/м2 и одно или несколько сопутствующих заболеваний,связанных с массой тела(например,гипертония,дислипидемия) (The Med. Letter 14; 2021).Чтобы снизить риск кишечных симптомов,недельная доза начинается с 0,25мг и постепенно увеличивается в течение 16 недель до 2,4мг (EMA.europa.eu2020). XX Tirzepatide Mounjaro ручка 2,5-5-7,5-10-12,5-15мг глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1,показанный в качестве вспомогательного средтва к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа(Drugs@FDA2022).Увеличивает секрецию инсулина,снижает секрецию глюкагона,повышает чувствительность к инсулину,задерживает опорожнение желудка и снижает потребление пищи (The Med. Letter 14; 2022).Побочные эффекты:состояния тошноты ,диареи,снижения аппетита,рвоты,запоров,диспепсии и болей в животе (The Med. Letter 14; 2021). Кожные реакции и тяжелые реакции гиперчувствительности,такие как анафилаксия и ангионевротический отек,острый панкреатит,острый холецистит ,включая желчекаменную болезнь,острая почечная недостаточность,вероятно вследствие обезвоживания и учащенное сердцебиение.Имеет риск С клеточного рака щитовидной железы и,следовательно,противопоказан при личном или семейном анамнезе медуллярной карциномы щитовидной железы
66. Диабет
977
или у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа (Drugs@FDA2022)
h) Амилиномиметики
XX Прамлинтид Симлин амп. подкожно 5 мл (0,6 мг/мл). Первичная
дозировка 60 μγ подкожно, которую можно увеличить до 90-120 μγ подкожно (McCall, Current Therapy 2018). Синтетический аналог человеческого амилина (вырабатывается клетками β поджелудочной железы, совместно с инсулином) (The Med. Letter 12, 2014). Одобрен FDA для пациентов, проходящих лечение инсулином без надлежащего контроля заболевания, совместно с инсулином или метформином и/или сульфонилмочевиной (Mirza, Current Therapy 2007). Замедляет опорожнение желудка, подавляет постпрандиальную выработку глюкагона и неоглюкогенез в печени, снижает аппетит (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) и способствует снижению веса (McCall, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия и головная боль. Не вызывает гипогликемии при монотерапии, но обычно используется в сочетании с инсулином (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).
i) Ингибиторы SGLT2
Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (натрий-глюкозный ко-транспортер 2) используются для перорального лечения диабета 2 типа и действуют уменьшая реабсорбцию глюкозы и, следовательно, увеличивая ее экскрецию с мочой (The Med. Letter 1436; 2014).Особое внимание к минимизации риска диабетического кетоацидоза (EMA.europa.eu2016) и риска ампутации нижних конечностей (EMA.europa.eu2017).Согласно последним итальянским руководствам,они будут среди препаратов первого выбора для длительного лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно сосудистыми событиями в анамнезе и без сердечной недостаточности (Руководство по SID/AMD ,2021). XX Канаглифлозин Инвокана таб 100-300 мг. Умеренно эффективен в снижении уровня гемоглобина ,системного кровяного давления и массы тела, с низким риском возникновения гипогликемии (The Med. Letter 1416; 2013). это также, по-видимому, связано с большим риском ампутации нижних конечностей (Neal, NEJM 377, 644; 2017). Могут возникать грибковые инфекции половых органов, долгосрочная безопасность неизвестна (The Med. Letter 1416; 2013). Метаболизация УGT-1A9 и 2B4 (The Med. Letter 1416; 2013). Следует принимать внутрь перед первым приемом пищи (The Med. Letter 1436; 2014).Одобрено для снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у взрослых с диабетом 2 типа и установленнным сердечно-сосудистым заболеванием ,а также для снижения риска терминальной стадии почечной недостаточности,повышения уровня креатинина в сыворотке,смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией с альбуминурией(The Med. Letter 24; 2019). Также применяется совместно с метформином Вокаманет XX Дапаглифлозин Форксига таб 5-10 мг. Доза: 5-10 мг/сут для утреннего приема. Одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в качестве дополнительной пероральной терапии инсулином у некоторых пациентов с диабетом 1 типа (EMA.europa.eu2019). Последние данные свидетельствуют о
66. Диабет
978
сердечно-сосудистом защитном эффекте, учитывая сокращение числа госпитализаций из-за сердечной недостаточности (Wiviott, NEJM, ноябрь 2018 г., онлайн публикация, DOI:10.1056/ NEJMoa1812389). Побочные эффекты: повышенный риск инфекций мочевыводящих путей и грибковых инфекций половых органов, риск дегидратации, гиперфосфатемии, гипотонии, почечной недостаточности и гиповолемии. (The Med. Letter 1436; 2014). Случаев гипогликемии при монотерапии не отмечено (The Med. Letter 1436; 2014). Категория C при беременности (The Med. Letter 1436; 2014). Метаболизация UGT 1A9 (The Med. Letter 1436; 2014). Не следует применять пациентам с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (The Med. Letter 1436; 2014) или пациентам при наличии рака мочевого пузыря в анамнезе (The Med. Letter 1436; 2014). Также применяется совместно с метформином Ксигдуо и саксаглиптином Qtern XX u Эмпаглифлозин Джардианс таб 10-25 мг, одобрен Управлением FDA (The Med. Letter 1451; 2014). Не вызывает гипогликемии при монотерапии. Побочные эффекты: симптомы мочеполовой системы и грибковые инфекции половых органов, возможная гиповолемия, обезвоживание и гипотония, преимущественно у пожилых людей. Категория C при беременности. Научные данные свидетельствуют о том, что этот препарат замедляет развитие дисфункции почек у пациентов с диабетом 2 типа (The Med. Letter 18; 2016). Кроме того, был отмечен защитный эффект сердечно-сосудистой системы при вторичной профилактике (Zinman, NEJM. 373,2117-28; 2015). Недавно этот препарат был одобрен Управлением FDA совместно с линаглиптином, Гликсамби для лечения диабета 2 типа у взрослых (The Med. Letter 1467; 2015). К наиболее распространенным побочным эффектам относятся: инфекции мочевыводящих путей, ринофарингит, а также инфекции верхних дыхательных путей. Эффективность препарата снижается при ухудшении функции почек, поэтому нельзя применять его в сочетании, или отдельные активные вещества в случае, если показатель рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2. В Италии доступна комбинация эмпаглифлозина с метформином в различных дозировках, Синжарди таб 5+850 мг, 5+1000 мг, 12,5+850 мг, 12,5+1000 мг, для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа без надлежащего контроля, при монотерапии с одним из двух основных компонентов или же при терапии с обоими (The Med. Letter 4; 2016). XX Сотаглифлозин Zynquista таб 200мг.Доза:200-400мг/сут перед первым приемом пищи (EMA.europa.eu2019).Он блокирует действие SGLT1 в кишечнике,задерживая всасывание глюкозы и SGLT2 в почках (EMA .europa.eu2019).Oдобрен EMA в качестве доплонения к инсулинотерапии для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 1 типа и ИМТ≥27кг/м2 (EMA .europa.eu2019).
l) Разное
XX Бромокриптин мезилат Парлодел таб 2, 5, 5, 10. Доза 0,8-4,8 мг/ сут в течение 2 часа после пробуждения (McCall, Current Therapy 2017)(McCall, Current Therapy 2018). Одобрен Управлением FDA, но некоторые авторы считают, что из-за побочных эффектов предпочтительней прием других препаратов (The Med. Letter 1353; 2011).
66. Диабет
979
XX Колесевелам является секвестрантом желчной кислоты, который применяется для снижения уровня холестерина ЛПНП. Одобрен Управлением FDA также для лечения диабета 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям (The Med. Letter 12; 2014). XX Изучаются ингибиторы 11βгидроксистероид-1-дегидрогеназы, которые снижают действие глюкокортикоидов на печень и жир (The Med. Letter 1353; 2011).
7. ИНСУЛИН Для углубленного изучения Hirsch, NEJM 352, 174; 2005 Имеются различные типы инсулина, которые различаются по происхождению, а также длительностью действия (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005).
По происхождению
XX Животный инсулин. Свиной инсулин отличается от инсулина человека всего одной аминокислотой в цепи B. Бычий инсулин отличается от инсулина человека 3 аминокислотами. Реакция антител максимальна для бычьево инсулина и минимальна для инсулина человека. XX Полусинтетический. Получают из свиного инсулина путем замены аланина (конечная аминокислота цепи B) на треонин XX Биосинтетический. Получают путем биологического синтеза из Escherichia coli методом «рекомбинантной ДНК». Последние варианты производятся из хлебных дрожжей (Saccharomyces Cerevisiae) и являются наиболее чистыми. С биологической точки зрения, действие инсулина человека совмещается с действием других типов инсулина, различия заключаются в немного более ускоренном начале действия и более низкой иммуногенности, более низкой частоте аллергий, резистентности, липоатрофии и т. д. В настоящее время новые методы лечения начинаются с человеческого инсулина, и в частности с рекомбинантов, поскольку у них меньше побочных эффектов; однако, нет смысла замены инсулина для пациентов, уже проходящих хроническую терапию без каких-либо проблем. При переходе на человеческий инсулин, целесообразно сначала снизить дозировку на 20%, поскольку возможно, их более сильное действие при меньшей антигенности. Больше нет необходимости, хотя и по-прежнему желательно, хранить упаковки инсулина в холодильнике. Следует просто избегать сильной жары или холода. Таб. 66.7.1
Показания для лечения инсулином и противопоказания к пероральным сахароснижающим препаратам
u диабет у детей и подростков;
u нестабильный диабет у взрослых;
u пациенты с гликемией после приема пищи > 275 мг/дл; u диабет со склонностью к кетоацидозу;
u пациенты с частыми и тяжелыми инфекциями;
u в случае хирургического вмешательства, стресса, инфекций, травм, интен-
сивной физической нагрузки, похудения, лечения кортикостероидами;
u непереносимость пероральных сахароснижающих средств; u беременность;
u почечная и/или печеночная недостаточность;
u метаболическая декомпенсация (диабетическая кетоацидотическая кома).
980
66. Диабет
Примеры наиболее часто используемых типов: XX Лизпро Хумалог. Производится методом рекомбинантной ДНК. Отличается от инсулина человека тем, что лизин и пролин в положении 28-29 перевернуты (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005). Возможно, это полезно в случаях резистентности к инсулину из-за антител. XX Аспарт Новорапид отличается от человеческого инсулина заменой в положении 28 пролина β цепи на аспарагиновую кислоту. Недавно введена формула, связанная с витамином B3 Fiasp, обеспечивает быстрое начало действия. XX Глулизин Апидра является быстродействующим аналогом инсулина. Применяется до или после еды при диабете 1 и 2 типа, с безопасным и хорошо переносимым эффективным действием (Mirza, Current Therapy 2007). Также применяется в виде непрерывной подкожной инфузии при диабете 1 типа (Mirza, Current Therapy 2007). XX Гларгин Лантус. Производится методом рекомбинантной ДНК и отличается от человеческого инсулина, поскольку в положении 21 цепи α аспарагин заменен на глицин, а в C конце цепи β добавлено 2 аргинина. Действие начинается через 1,5 часа и длится 20 часов без пиковой концентрации (Buse, Current Therapy 2005). Принимается 1 раз/сут вечером. Обычно принимают совместно с лизпро или аспартом во время еды (Buse, Current Therapy 2005). Не так давно Управлением FDA была одобрена форма более концентрированного инсулина – Гларгин, Туджео, с содержанием 300 МЕ./мл, вместо 100 МЕ/мл. XX Детемир Левемир. Имеет связь с миристиновой кислотой, с которой он связывается с альбумином, обеспечивая постепенное высвобождение без остановки в течение длительного времени подкожно, снижает пики и вариабельность в крови, уменьшает риск развития ночной гипогликемии, не увеличивает массу тела (Mirza, Current Therapy 2007). Действие может длиться менее 24 ч, поэтому предпочтительней 2 приема/сут (The Med. Letter 1238; 2006). Оказывает эффект при диабете 1 и 2 типа (The Med. Letter 1238; 2006). XX Деглудек Тресиба. Представляет ту же последовательность, что и человеческий инсулин, с изменениями аминокислот. Обладает длительным действием (около 24 часов) иболее низким риском ночной гипогликемии (Liu, Int J Endocrinology 2018). Отдельные примеры приема препаратов: XX Порошк человеческого инсулина Exubera и Afrezza, рекомбинантный аналог человеческого инсулина, быстродействующий, хотя длительность его действия больше соответствует обычной, принимается посредством ингаляции. Инсулин Exubera: Блистер 1-3 мг соответствует, примерно, 3-8 единицам; принимается не ранее, чем за 10 мин перед едой. Инсулин Afrezza: картриджи содержат 4 или 8 единиц инсулина; принимается перед едой. Противопоказания: нарушения функции легких или снижение объема форсированного выдоха – ОФВ1 ≥ 20%, курение, астма, ХОБЛ и прочие легочные патологии (McCall, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: боль или раздражение в горле, кашель, гипогликемия. Исследования Afrezza показали, что у пациентов, использующих ингаляционный инсулин, объем форсированного выдоха (ОФВ1) уменьшился на 40 мл больше , чем у пациентов, принимающих другие типы инсулина (The Med. Letter 1461; 2015). Поэтому рекомендуется провести обследование легких до начала лечения. XX Новопен – в виде перьевой ручки с иглой наконечником а зарядное устройство (емкость 1,5 мл) содержит 100 ед. инсулина/
66. Диабет
981
мл. Посредством нажатия кнопки вводится 2 ед. инсулина за один раз. Преимущества относительные.
По длительности действия
Быстродействующий: обычно вводится непосредственно перед едой и используется в сочетании с базальным инсулином длительного действия (The Med. Letter 1233; 2006). Регулярное или краткосрочного действия: ранее классифицировался как быстродействующий. Производится методом рекомбинантной ДНК, типа Актрапида или Хумулина R. Обычно принимают за 15-30 минут перед едой, согласно кривой их действия (The Med. Letter 1327; 2010). Средней продолжительности действия: НПХ (Нейтральный протамин Хагедорна), протафан и хумулин I. Биосинтетические препараты, связанные с протамином, используются при утренней гипергликемии благодаря кривой их действия, которая может охватывать всю ночь или полсуток, поэтому их можно использовать в качестве основы инсулинизации, возможно в сочетании с быстродействующими и регулярными . Длительного или пролонгированного действия: Биосинтетические препараты, связанные с цинком, как Ультратард или аналоги, такие как Гларгин Лантус, Детемир Левемир и Деглудек Тресиба (см. выше). Могут удовлетворять потребность в инсулине в течение дня и могут быть связаны, при необходимости, с быстродействующими и регулярными. Смешанные препараты: Хумулин 70/30, Хумулин 50/50, Новолин 70/30 и т.д. Предварительно комбинированные инсулины в готовых пропорциях, обычно средние и регулярные, их принимают 2 раза в день перед едой. Таб. 66.7.2 Типы инсулина и тип действия (The Med. Letter 1327; 2010) (Laffel, Current Therapy 2014) (McCall, Current Therapy 2013) инсулин Лизпро Аспарт Глулизин Exubera (ингаляционный) Регулярный НПХ (изофан) Медленное (препаратцинка) Гларгин Ультрамедленный (препарат цинка) Детемир смешанный 70% НПХ + 30% регулярный 70% Средний + 30% Аспарт 75%Средний+ 25% Лизпро 50% НПХ + 50% регулярный 50% НПХ + 50% Лизпро
Действие
Начало
Пик действия (ч)
Продолжи тельност (ч)
быстрое быстрое быстрое быстрое краткосрочное среднее
5-15 мин 5-15 мин 5-15 мин 10-20 мин 30-60 мин 2-4 ч
30-90 мин 1-3 30-90 мин 15-20 мин 2-3 4-10
2-5 3-5 3-5 6-8 5-8 10-16
среднее
3-4 ч
4-12
12-18
длительное
1-4 ч
отсутствует
20-24
длительное
4-6
8-20
20-24
длительное
2-3 ч
6-14
16-24
30-60 мин
двойное
10-16
5-15 мин
двойное
10-16
5-15 мин
двойное
10-16
30-60 мин
двойное
10-16
5-15 мин
двойное
10-16
66. Диабет
982 Таб. 66.7.3
Типы инсулина (класс) (Gale BMJ 345, e4611; 2012) Человеческий Аналоги Краткосроч- актрапид (растворимый новорапид (аспарт) ный инсулин) хумулин S (растворимый апидра (гликозин) инсулин) инсуман рапид (растворимый хумалог (лизпро) инсулин) Препараты хумулин M3 (растворимый+ новомикс30 (двухфазный изофан) лизпро) смешанные инсуман комб (растворимый+ хумалог микс (двухфазный 15, 25 или 50 изофан) 25, 50 лизпро) Средней или инсулатард (изофан) лантус (гларгин) длительной гумулин I (изофан) левемир (детемир) продолжительности инсуман (изофан) тресиба (деглудек)
(Hirsch, NEJM 353, 924; 2005)
Не рекомендуется пациентам, которые часто пропускают приемы пищи (McCall, Current Therapy 2013).
Инсулиновая помпа с автоматическим отключением
Управлением FDA одобрено для использования с ≥ 16 лет, устройство MiniMed 530G, в Европе продается под названием Paradigm Veo, которое является инсулиновой помпой с датчиком (подключенным сенсором) для непрерывного отслеживания уровня глюкозы, способным прерывать подачу, когда уровни интерстициальной глюкозы достигают заранее установленного порога (The Med. Letter 1431; 2014)
Начало лечения инсулином и его первоначальная корректировка
При сахарном диабете типа 1 его следует начинать сразу и поскольку пероральные гипогликемические средства бесполезны, предпочтительней базальный инсулин или инсулиновая помпа (McCall, Current Therapy 2013). При диабете 2 типа его следует начинать, если пероральная и инъекционная терапия, не основанная на инсулине, не позволяет достич целевых гликемических показателей у большинства пациентов с HbA1с 7, более строгие
66. Диабет
983
(<6,5) или менее строгие (<8) в зависимости от возраста, сопутствующих патологий и продолжительности болезни (Diabetes Care 41, 2018) (таб. 66.7.4), временно, в случае плохого начального контроля,сопутствующих заболеваний или неблагоприятных медикаментов для гликемической компенсации (например, кортизоны) с использованием инсулина средней продолжительности действия (NPH), или медленного. (McCall, Current Therapy 2018) Использование биосинтетического инсулина (или аналогов) вместо человеческого инсулина не приводит к улучшению контроля гликемии, но их использование основано на быстром действии и возможности введения непосредственно перед едой без особых изменений контроля гликемии (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Концентрации унифицированы, 1 мл = 100 ед. Инсулин лизпро доступен также в более высоких концентрациях (хумалог 200, 1 мл = 200 ед). Средняя потребность 0,7-0,8 ед/кг/сут. Одобрен Управлением FDA для применения > 6 лет, тем не менее особенно в возрасте < 7 лет,желательно начинать с дозы 0,25-0,6 ед/кг/сут (Gandrud, Current Therapy 2005) (см. п. 8). Для пациентов с ожирением требуется свыше 0,9- 1,2 ед/кг/сут. Однако, потребности чрезвычайно разные. Аналоговый инсулин обычно применяется в виде изофанового (человеческого) инсулина, хотя следует учитывать более быструю скорость абсорбции ,чтобы снизит риска гипогликемии (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). При переходах от одного быстрого инсулина к другому сохраняются те же дозы, при переходе от медленного инсулина к другому необходимо изменять дозы, как указано в инструкции. У 10% пациентов продолжительность действия не недостаточна и поэтому требуется 2 приема (Buse, Current Therapy 2005). Некоторые авторы рекомендуют увеличивать ночную дозу на 1-2 единицы до тех пор, пока уровень сахара в крови при пробуждении не достигнет 80-120 мг/дл, если он составляет менее 70 мг/дл, дозу уменьшают на 2 единицы (Mirza, Current Therapy 2007). Таб.66.7.4 Подбор персональных целевых показателей гликемии на основе характеристик пациента. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Подход к гипергликемии Характеристики пациента Более строгий покаA1C 7% Менее строгий затель показатель Риски, связанные с гипонизкий высокий гликемией или с прочими побочными эффектами Длительность болезни недавно диагностипродолжительная рованная Продолжительность длинная короткая жизни Сопутствующие заболеотсутствуют умеренные тяжелые вания Имеющиеся повреждения отсутствуют умеренные тяжелые сосудов Терпеливое отношение и пациентов, способс меньшей мотивасотрудничество ных участвовать в цией и взаимодейпроцессе лечения ствием Социальная система и надежные,присутограниченное ресурсы пациента ствуют ресурсы
66. Диабет
984 Таб. 66.7.5 Утро
Полдень
Вечер
Время отбоя
+ +
+ 0
+ 0
+ 0
0 0 0 0
+ 0 0 0
0 + 0 0
0 0 + 0
Мероприятия ↑ дозы для 2 приемов ↑ вечерней дозы НПХ, но с учетом эффекта Сомоги (см. ниже) ↑ регулярной дозы инсулина по утрам ↑ дозы НПХ по утрам ↑ регулярной дозы инсулина по вечерам в течение нескольких дней, оценить возможность снижения дозировки, особенно для молодых людей
Описание: Глюкозурия = +, Добавление = ↑
Уместно начинать с половины расчетной потребности в инсулине, вводимой в виде инсулина медленного действия (например, гларгин), добавляя 2-4 ед. каждые 3-7 дней до тех пор, пока при пробуждении не будет достигнут уровень глюкозы в крови около 120 мг/дл. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Другие методы включают однократную дозу медленного инсулина и введение перед едой препаратов инсулина короткого действия, типа лизпро или аспарт (т.н. базально болюсный) (Mirza, Current Therapy 2007), особенно в случае отсутствия надлежащего гликемического контроля (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). В последние годы на рынке также появились фиксированные ассоциации между инсулином и агонистами GLP-1 (например, инсулин деглудек и лираглутид, Xultophy), что может представлять собой промежуточный этап между базальной инсулинизацией и переходом к базально-болюсному методу (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). При возникновении гипогликемического криза дозировку следует уменьшить на 10-20%. Когда потребность установлена, многим пациентов достаточно одной инъекции в сутки; для других, особенно при нестабильном, ювенильном диабете, в случаях, когда требуется более 40 ед/сут, может потребоваться повторное введение перед обедом, пока не будет устранена утренняя глюкозурия.
Утренняя гипергликемия
Может быть связано с различными клиническими состояниями XX Слишком много еды или низкая доза инсулина вечером. Увеличение вечерней дозы НПХ или инсулина медленного действия XX Эффект Сомоджи. Включает гипергликемию и повышенную экскрецию сахара и кетонов с мочой после эпизода гипогликемии. Механизм неизвестен, причиной является чрезмерное количество принятого инсулина. Не следует допускать ошибки с введением дополнительного инсулина ухудшая картину. Часто встречается при нестабильном диабете и его следует заподозрить, если при нестабильном диабете требуются высокие дозы инсулина, например, более 0,8-1,4 ед / кг / день для детей и подростков, соответственно. Постепенное снижение доз инсулина приводит к снижению уровня антагонистов инсулина, восстанавливая стабильность.
66. Диабет
985
XX Синдром рассвета(феномен рассвета). Обнаруживается в 75% случаев диабета I, во многих случаях диабета II, а также у здоровых людей. Характеризуется пониженной чувствительностью тканей к инсулину между 5 и 8 часами утра. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это связано с пиками соматотропного гормона, выпущенными за несколько часов до этого. Само по себе это вызывает только небольшое повышение гликемии, но может быть связано с 2 предыдущими состояниями.
Инсулинрезистентный диабет
Некоторым пациентам требуются чрезвычайно высокие дозы инсулина (более 200 ед/сут), что может быть связано с наличием антител к инсулину, с рефрактерностью периферических тканей к инсулину, ингибиторами инсулина, не являющимся антителами. В подобных случаях прибегают к использованию человеческого инсулина и его аналогов. Кортизоны в высоких дозах более не используются.
Реакции на инсулин
XX Гипогликемия (см. главу 67). Это может зависеть от нестабиль-
ности диабета или случайных причин, неправильного питания, передозировки инсулина,физического стресса,интеркуррентных заболеваний,желудочно-кишечных расстройств.Эту реакцию следует предотвратить,насколько это возможно. При подтверждении, срочно нужно ввести 20-30 мл глюкозы 33-50% внутривенно с последующим введением 15% раствора глюкозы. Таб. 66.7.6 Противопоказания для интенсивПри необходимости ной инсулинотерапии (Mirza, Current Therapy 2006) ввести 1-2 ампулы глюкагона внутримышечно Симптоматическая ишемическая болезнь сердца или подкожно (одна Сердечная аритмия ампула = 1 мг). Действие Пожилой возраст начинается через 10-15 Изнурительные заболевания, как почечная недомин. Отсутствие реак- статочность или нарушение зрения ции может возникнуть в результате вероятного возникновения отека мозга (см. главу 78). XX Системная или местная аллергическая реакция (в основном на протамин или глобины). При распространенных формах может оказаться полезной десенсибилизация. XX Увеличение веса. XX Липодистрофия местная и инсулинрезистентность (с потребностью более 200 ед/сут), в настоящее время, при использовании человеческого инсулина, встречается редко. При вторичных формах липодистрофии лечат основное заболевание: инфекции, гипертиреоз, гиперкортицизм, ВИЧ, акромегалия и др. В последнем случае было предложено использование пептида IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста -1), состоящего из 70 аминокислот, гомологичных проинсулину человека.
Препараты, которые нарушают метаболизм глюкозы
Гипергликемические средства: глюкокортикоиды, дифенилгидантоин, диуретики, эстроген-гестагены. Гипогликемические препараты: салицилаты, фенилбутазон, пробенецид, дикумарины, морфин, барбитураты, антиметаболиты.
66. Диабет
986 Таб. 66.7.7 Факторы, повышающие потребность в инсулине XX увеличение массы тела XX беременность XX гипертиреоз XX акромегалия XX курение XX инфекции XX увеличение количества потребляемой пищи XX гиперадренализм XX применение лекарств, вызывающих гиперкликемию
8. ПОДХОД К ПАЦИЕНТАМИ С ДИАБЕТОМ Обычно все методы лечения следуют правилу: «добавить лекарство, а не заменить его» – «add, don’t switch» (McCall, Current Therapy 2018). Применение производных сульфонилмочевины должно быть ограничено только теми случаями, в которых главную проблему представляет стоимость препарата. Всегда следует проверять соблюдение пациентом режима (Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019). XX Гликированный гемоглобин (HbA1c) ниже 9%: контроль факторов риска (гипертония, курение, гиперлипемия и т.д.), диета, совмещенная с физическими упражнениями, лечение микроальбуминурии при наличии. При отсутствии эффективного ответа, прибегают к лекарственной терапии с использованием в качестве первого шага метформина, если нет противопоказаний, учитывая, что монотерапия эффективна в 50% случаев в течение одного года и в 20-40% в течение 3 лет (см. ниже). u Гликированный гемоглобин составляет 9-10%: в дополнение к мерам предосторожности, указанных в предыдущем пункте, следует использовать двойную терапию метформином и другим препаратом, выбранным из ингибиторов DPP-4, агонистов GLP-1, ингибиторов SGLT-2 или пиоглитазона, на основе анамнеза пациента. При наличии предшествующего атеросклеротического заболевания или сердечной недостаточности, рекомендуется использовать лираглутид или ингибиторы SGLT-2. (Diabetes Care, 41, 2018). При отсутствии приемлемых результатов с большим количеством лекарств, может применяться инсулин. XX Гликированный гемоглобин выше 10% или Гликемия натощак > 300 мг/дл: используется базальный инсулин или базально-болюсный метод. Дозировка инсулина должна быть пропорциональна получаемым углеводам. Сегодня многим пациентам предлагается свободный образ жизни, в связи с применением инсулинов длительного действия (которые обеспечивают приблизительно 50% общего количества базальных потребностей, предотвращают излишнюю выработку глюкозы печенью и повышенный уровень сахара в крови между приемами пищи), а также инсулинов с быстрой продолжительностью действия при многократных инъекциях или с инфузионной помпой, которые обеспечивают оставшиеся 50% потребности,связанной с питанием(Buse, Current Therapy 2005).
Подход к детям с диабетом
У детей с впервые возникшим и метаболически компенсированным диабетом начальная доза инсулина должна составлять
66. Диабет
987
Таб. 66.8.1
Уход за пациентами с диабетом (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018)
Терапия для взрослых с сахарным диабетом 2 типа При постановке диагноза начинают интенсивное изменение образа жизни, устанавливают целевой показатель A1c и выбирают лекарственную терапию на основе A1C: При А1C меньше 9%, рассматривают монотерапию. Если А1C равна или больше 9%, рассматривают двойную терапию. с уровнем глюкозы в крови, превышающим или равным 10%, который выше или равен 300 мг/ дл, или пациентов с сильными симптомами, рассматривают возможность комбинированной инъекционной терапии.
Монотерапия
Образ жизни + Метформин
Начало лечения метформином, если нет противопоказаний
Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца монотерапии?
Двойная терапия Патология атеросклероза?
- Контроль A1C все 3–6 месяцев
Нет:
- Подтверждение соответствия - Подтверждение соответствия -
Образ жизни + Метформин + второй препарат ДА:
- Добавляют лекарства, которые известны снижением основных сердечно-сосудистых
Нет:
- Лекарства добавляются после учета специфических для препарата эффектов и данных пациента
Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца двойной терапии?
Тройная терапия
Да:
Да:
- Контроль A1C все 3–6 месяцев
Нет:
- Подтверждение соответствия - Оценка тройной терапии
Образ жизни + Метформин + два дополнительных препарата
Добавляют третий препарат после того, как учтены специфические для препарата эффекты и характеристики A1C для пациентов
Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца тройной терапии?
Да:
- Контроль A1C все 3–6 месяцев
Нет:
- Подтверждение соответствия - Оценка комбинированной инъекционной терапии
Комбинированная инъекционная терапия
0,25-0,5 ед/кг/сут, у подростков с биохимическими нарушениями (кетонурия без кислот, обезвоживание и т.д.) она может быть увеличена, по крайней мере, до 1ед/кг/сут. Тем не менее, общая доза также зависит от пубертатного и постпубертатного возраста и эпизодов кетоацидоза Не следует исключать введение инсулина в дни болезни (например, грипп), следует предотвращать обезвоживание , гипогликемию, кетоацидоз а уровень глюкозы в крови нужно проверять каждые 1-3 часа и корректировать их с помощью быстродействующего инсулина (Laffel, Current Therapy 2018). В случае интенсивной терапии инсулином у детей может быть полезно непрерывное подкожное введение инсулина с помощью инфузионной помпы (см. п. 14). Частые проверки уровня сахара в крови полезны в случае гликемии > 250 мг/дл, кетонурии (ацетоацетат и ацетон) и кетонемии ( β-гидроксимасляная кислота) при момощи тест-полосок типа Кетостикс (Laffel, Current Therapy 2018). Управлением FDA для лечения детей одобрены только инсулин и
66. Диабет
988 Таб. 66.8.2
Метод инсулиновой терапии (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Начало базальной инсулиновой терапии Обычно метформин +/- другой неинсулиновый препарат Начало: 10 ед./сут или 0,1-0,2 ед./кг/сут Изменение: 10-15% или 2-4 ед. 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии Гипогликемия: Определяют и устраняют причину; если причина неочевидна, дозы в 4 единицы или 10-20% Если A1C не контролируется, рассматривают комбинированную инъекционную терапию
Добавляют 1 инъекцию быстрого инсулина перед основным приемом пищи
Добавляют агонист рецептора GLP-1
Начало: 4 единицы, 0,1 ед./кг, или 10% базального уровня. Если A1C <8%, оценивают того же количества базального инсулина Изменение: дозы в 1-2 ед. или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии
Если не переносится или цель A1c не достигнута, переходят на режим 2 инъекций
Гипогликемия: Определяют и устраняют причину; если причина неочевидна, дозы в 4 единицы или 10-20%
При недостижении целей, следует оценить переход на альтернативный инсулиновый режим
Переходят на предварительно смешанный инсулин два раза в день (перед завтраком и ужином) Начало: Делят базальную дозу на ⅔ утром, ⅓ в полдень или ½ утром, ½ в полдень Изменение: дозы в 1-2 ед.
или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии
Гипогликемия: Определяют и
устраняют причину; если причина неочевидна, дозы в 4 единицы или 10-20%
Если A1C не контролируется,
переходят к базальноболюсному методу
Если A1C не контролируется,
Добавляют 2 или более инъекций быстрого инсулина перед едой (базальный болюс)
Переходят на предварительно смешанный инсулин три раза в день (завтрак, обед, ужин)
Начало: 4 единицы, 0,1 ед./кг,
или 10% базального уровня /прием пищи. Если A1C <8%, оценивают того же количества базального инсулина Изменение: дозы в 1-2 ед. или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии
Гипогликемия: Определяют и
устраняют причину; если причина неочевидна, дозы в 4 единицы или 10-20%
добавляют 3 инъекцию
При недостижении целей, следует оценить переход на альтернативный инсулиновый режим
Начало: Добавляют третью инъекцию перед обедом Изменение: дозы в 1-2 ед.
или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии
Гипогликемия: Определяют и
устраняют причину; если причина неочевидна, дозы в 4 единицы или 10-20%
метформин (Laffel, Current Therapy 2018).EMА одобрило использование глибенкламида Amglidia для лечения младенцев и детей с неонатальным диабетом (EMA.europa.eu2020).Начальная доза метформина для детей в возрасте 10–16 лет составляет 500 мг/день, но она может доходить до 1000 мг/12 часов, в случае неудачи она будет комбинироваться или заменяться на инсулин (рекомендуется рядом авторов) (Svoren, Current Therapy 2006). ЛПНП следует контролировать в период полового созревания, или в препубертатном возрасте, и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе. Целевое значение показателя ЛПНП <100 мг/дл. Если ЛПНП <100 мг/дл наблюдайте каждые 5 лет, если между 130-160 мг/дл – диета и изменение образа жизни, и если они не меняются через 6 месяцев, проводят лечение дислипидемии, если >160 мг/дл – медикаментозная терапия с целью <100 мг/дл (Laffel, Current Therapy 2018). Гликированный гемоглобон должен быть <7,5% при последующем наблюдении(Laffel, Current Therapy 2018). Последующие обследования зрения и почек могут начинаться после полового созревания или спустя 5 лет после диагноза при типе 1, в то время как при типе 2 они должны начаться
66. Диабет
989
немедленно с ежегодными проверками (Laffel, Current Therapy 2018). Необходимо отслеживать прочие аутоиммунные заболевания у детей с диабетом 1 типа, в основном при заболеваниях щитовидной железы и целиакии (Laffel, Current Therapy 2018). Таб. 66.8.3
Схема начала инсулинотерапии у детей (Laffel, Current Therapy 2018) 0,25–1 Ед./кг/сут 2/3 на завтрак
2/3 НПХ среднего действия
1/3 быстрого или короткого действия (обычный инсулин, лизпро, аспарт, глулизин)
1/3 за ужином или перед сном
2/3 или 1/2 среднего или длительного действия
1/3 или 1/2 быстрого или короткого действия (обычный инсулин, лизпро, аспарт, глулизин)
или 0,25–1 ед/ кг/сут 1/2 пролонгированного действия (гларгин или детемир)
1/2 быстрого действия (лизпро, аспарт ,глулизин)
Диабет при беременности
У пациентов с HbA1с ≥ 10% беременность не рекомендуется из-за рисков, как для матери (преэклампсия, преждевременные роды и т.д.), так и для ребенка (врожденные мальформации, макросомия, перинатальная смертность и т.д.). У пациентов с диабетом HbA1с должен быть <6%. Meтформин может быть назначен женщинам уже страдающими диабетом вдобавок, либo как альтернатива инсулину, все другие пероральные препараты должны быть приостановлены. Другие авторы уверены также в действии Глибенкламида и Акарбозы (Reece, Lancet 373, 1789; 2009). Инсулины быстрого действия, такие как Aспарт и Лиспрo, также эффективны, NPH Изофан является препаратом первого выбора среди средств пролонгированного действия (BMJ 336, 714; 2008). Ингибиторы АПФ,БРА и статины должны быть прекращены на ранних сроках беременности (BMJ 336, 714; 2008). Стероиды для созревания легких плода должны быть скорректированы с помощью инсулина. При необходимости токолиз не противопоказан, но β−миметики применять не следует (BMJ 336, 714; 2008). В случае гестационного диабета, первоначально должна рекомендоваться модификация диеты и образа жизни, с последующей возможной интеграцией с мио-инозитолом и,только в случаях,если это не помогает ,инсулин(Brewster, JACC 62, 645; 2013). Диабет взрослого типа у молодых (MODY – Maturity Onset Diabetes of the Young). Он включает группу моногенных заболеваний с дисфункцией β−клеток (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Важно различать типы 1 и 2 для различных оптимальных терапевтических подходов (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Нелегко отличить разные типы MODY от классических форм (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Чаще встречаются мутации глюкокиназы (GCK) генов HNF1Ае4А , все остальные очень редки.
66. Диабет
990 Таб. 66.8.4
Сравнение между диабетом 1, 2 типа и наиболее частым подтипом MODY (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011)
Характеристики
Диабет типа 1
Диабет типа 2
GCK-MODY*
HNF1A/ 4A-MODY†
Типичный возраст
10-30
>25
15-45
Диабетический кетоацидоз Инсулинозависимость Наличие диабета в семейном анамнезе
часто
редко
в любом возрасте редко
редко
да
нет
нет
нет
<15%
>50%
60-90%
Не часто Не часто
часто часто
Если после еды имеются небольшие изменения Не часто Не часто
Не часто Не часто
>90%
нет
редко
редко
низкая/не определяется инсулин
нормальная/ высокая
нормальна
нормальна
метформинa
никакое
сульфанилмочевина
Ожирение Инсулинорезистентность Наличие антител к β-клеткам Концентрация С-пептида Оптимальное лечение
*GCK = глюкокиназа =HNF1A/4A = гепатоциты ядерные 1a/4a
Существует генетический тест для определения случаев с уверенностью, особенно в семьях, подверженных риску (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Пациентам с GCKMODY требуется более высокий уровень глюкозы в крови, чтобы стимулировать секрецию инсулина, и это вызывает более высокие уровни гликемии, которые не вызывают HbA1с >8%. Они также не имеют симптомов и у них не развиваются микрососудистые осложнения диабета и имеют нормальный риск сердечно-сосудистых заболеваний(Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Не требуют лекарственной терапии (Gale BMJ 343, e4611;2011). Пациенты с мутациями HNF1Ае4А имеют нормогликемию в детстве, но постепенно обнаруживают дефекты секреции инсулина вплоть до развития диабета между 2 и 5 десятилетиями жизни (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Представляют риск развития микро- и макроваскулярных осложнений (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Строгий гликемический контроль во времени является фундаментальным. (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Сульфонилмочевины являются первым выбором, хотя некоторые пациенты с запущенной стадией могут перейти на лечение инсулином. (Thanabalasing- ham, BMJ 343, 6044; 2011). Натеглинид снижает уровень глюкозы после приема пищи, предлагая себя в качестве терапевтической альтернативы (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011).
9. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ Для углубленного изучения Peltier, BMJ 348, g1799; 2014 Характеризуется сенсомоторной полиневропатией, у 10-56% пациентов с диабетом 1 типа, ретинопатией у 26,5% пациентов и нефропатией у 32%, с аналогичным процентом для пациентов с
66. Диабет
991
диабетом 2 типа. (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Скрининг должен начинаться после 5 лет с момента постановки диагноза (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Симптомы сенсомоторной полинейропатии обычно начинаются раньше при диабете 2 типа, по сравнению с 1 типом; у одной трети этих пациентов развивается болезненная диабетическая невропатия (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Терапия все еще неудовлетворительна и основывается на тщательном лечении основного заболевания. Также важно избегать курения и контролировать давление, гипертриглицеридемию и вес (Tesfaye, NEJM 352, 341; 2005).
Автономная нейропатия
В случае рефрактерной диареи можно использовать клонидин в пластыре или соматостатин (см. Главу 40). В случае гастропаралича полезен метоклопрамид 10 мг за 30 минут до еды или домперидон 10-20 мг 3-4 раза в день или эритромицин 250 мг 3 раза в день (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (см. Главу 47, п. 2) В случае импотенции см. Главу 56 п. 9. В случае ортостатической гипотензии см. Главу 32. В случае болевой диабетической нейропатии могут возникать ощущение жжения или поражение электрическим током, колющая боль, аллодиния (болезненные ощущения при безвредных раздражителях) и гипоальгезия (повышенная чувствительность к болевым ощущениям). Терапия основана на применении противоэпилептических средств, антидепрессантов, которые ингибируют обратный захват норадреналина и обезболивающих (см. Главу 1 пар. 10) НПВП (см. Главу 15) и опиоидов. Дулоксетин, Прегабалин и Тапентадол - единственные препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения нейропатической боли при болевой диабетической невропатии. Для противоэпилептических средств первым выбором является Прегабалин Lyrica 50-100 мг / 8ч (лиганд α2δ с обезболивающим и противоэпилептическим действием) с побочными эффектами, такими как сонливость и головокружение. В качестве альтернативы Габапентин, однако, он не разрешен почти во всех странах, Топирамат, хотя существуют противоречивые данные о его эффективности, также как для окскарбамазепина, ламотриджина и лакозамида, в то время как нет данных о применении карбамазепина. (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Применение антидепрессантов, таких как амитриптилин, нортриптилин и другие трициклические антидепрессанты, имеет преимущество однократного введения и относительно низкую стоимость. Они могут иметь серьезные побочные эффекты, включая ортостатическую гипотензию, запор, сонливость и эректильную дисфункцию.Более новые ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRIs), венлафаксин и дулоксетин, Симбалта 60 мг / день перед сном (см. Гл. 15, п. 4) (Tan, BMJ 340, 1079; 2010), также эффективны при болевой диабетической невропатии. Как анальгетики, опиоиды могут быть полезны, но обременены важными побочными эффектами, такими как толерантность, риск злоупотребления и абстиненция. Тапентадол уникален тем, что обладает двумя механизмами действия: активацией μ-опиоидных рецепторов и ингибированием обратного захвата норадреналина. Витамины группы В неэффективны. Местные анальгетики полезны (см. главу 1, пар. 9),а также кремы
992
66. Диабет
с капсаицином или лидокаином или пластыри. Электромагнитная терапия перспективна.
10. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ В случае диабета типа 1, риск через 20 лет составляет 30-40%, в то время как в случае диабета типа 2 - он составляет 15-20%. Наиболее подверженные риску пациенты - афроамериканцы и индейцы. Обычно приводит к почечной недостаточности в течение 5-7 лет от начала заболевания. Только у 50-60% пациентов развивается клинически выраженная форма, несмотря на субоптимальный контроль гликемии. Оптимальный контроль диабета и гипертонии является наиболее эффективной терапией (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Микроальбуминурия является первым признаком. Полезные и первоочередные – это ингибиторы АПФ, за которыми следуют БРА (см. Главу 32, п. 3), независимо от гипертонии (Ebert, NEJM 354, 189;2006) (Danemn, Lancet 367, 847; 2006). Финеренон Kerendia таб 10-20 мг нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов,одобренный для снижении риска терминальной стадии почеченой недостаточности,смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ,инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии с альбуминурией,ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа (EMA.europa.eu2022) (Drugs@FDA2021).Доза:10-20мг/день в зависимости от предполагаемой скорости клубочковой фильтрации и пороговых значений калия в сыворотке (EMA.europa.eu2022)(Drugs@FDA2021).
11. ВАСКУЛОПАТИЯ И ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА Для углубленного изучения Cheer, BMJ 339, 4905; 2009 Tan, BMJ 342, 1280; 2011 У 15% диабетиков наблюдается по крайней мере одно изъязвление стопы (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) и более 50% нетравматических ампутаций нижних конечностей приходится на диабетиков. Пациенты должны оцениваться не реже одного раза в год на пульс стопы, чувствительность стопы и риск изъязвления (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). 30% пациентов с язвами имеют остеомиелит (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) и, в случае только одной теплой или отечной стопы, следует подозревать артропатию Шарко (см. ниже) (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). Фундаментальное значение, в случае госпитализации пациентов, имеет их ведение специализированной группой специалистов (Tan, BMJ 342, 1280; 2011), адекватное лечение диабета и связанных с ним факторов риска. XX мыть ноги каждый день мягким мылом и теплой водой. Вытирать их насухо между пальцами с нажимом и не тереть (птому что кожа в этих местах особенно нежная); XX когда ноги полностью высохнут, натереть их растительным маслом и сохранять их мягкими, избегая чрезмерного трения, удаляя чешуйки кожи и избегая сухости; XX если ноги становятся слишком мягкими, раз в неделю протирать их спиртом; XX при их растирании, выполнять движение вверх кончиками пальцев, в случае варикозного расширения вен массировать стопу очень осторожно, но не голени;
66. Диабет
993
XX предпочитать шерстяные или хлопковые носки; XX часто проверять подошву стопы с помощью зеркала; XX если ногти хрупкие и сухие, размягчать их, каждый
вечер оставляя их в течение 30–60 минут в теплой воде с небольшим количеством порошка бората натрия, а затем натирать ногти растительным маслом; стричь ногти перпендикулярно и не срезать углы; XX носить удобную, мягкую, кожаную обувь, с низкими каблуками, с учетом формы стопы пациента; удобная обувь в соответствии с рекомендациями Towey (индивидуальные полукруглые подошвы из мягкой, термоадаптируемой кожи), пальцы не должны подвергаться давлению, а лежать удобно; новую обувь следует носить только на короткие периоды времени; XX избегать использования антисептиков, таких как настойка йода; XX полезна операция с ангиопластикой на мелких сосудах и культивированными кожными трансплантатами. Артропатия Шарко: характеризуется переломами стопы без серьезных травм, как правило, осложнение диабетической невропатии. Это предрасполагает к деформациям и язвам и часто к ампутации. В острой фазе избегать других переломов и деформаций, избегая ходьбы; полезные специальные гипсы для снижения давления и сохранения формы. На поздней стадии полезно проконсультироваться с ортопедом, предотвратить язвы и использовать обувь на заказ. Использование бисфосфонатов находится в стадии изучения (Baglioni, BMJ 344, 1397;2012). В отдельных случаях можно использовать хирургию (Baglioni, BMJ 344, 1397; 2012).
12. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ЯЗВА Частота 2,5-10%. Оптимальный контроль диабета, тщательное очищение язвы, снижение давления на конечности и, наконец, имеет важное значение фактор роста тромбоцитов Бекаплермин в геле 0,01% Regranex (см. гл. 33, п. 8) (Boulton, NEJM 351, 48: 2004). Полезны гольфы в гипсе (противопоказаны при тканевых инфекциях или остеомиелите). Полезно применение человеческой кожи или системного гипербарического кислорода ежедневно в течение 90 минут при 2,2-2,5 атмосферах в течение 10 недель, даже если есть осложнения, такие как баротравма среднего уха, судороги, необратимая нуклеарная катаракта и обратимая близорукость (The Med. Letter 1332; 2010).
13. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ Для углубленного изучения Cheung, Lancet 376, 124; 2010 Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010 У 75% пациентов с диабетом ретинопатия развивается в течение 15 лет после постановки диагноза. Это вторая ведущая причина слепоты в западном мире и первая среди приобретенных (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). 6% пациентов с диабетом имеют глаукому (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Важно для профилактики, по крайней мере, один офтальмологический осмотр в год, начиная с 5 лет после постановки диагноза у пациентов > 11лет (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) и адекватный контроль диабета и других факторов риска: артериальное давление, курение, гиперлипемия, вес и др. (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010).
66. Диабет
994
Полезной является панретинальная и макулярная фотокоагуляция лазером, которая остается основным методом лечения (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Витрэктомия полезна при стойком кровоизлиянии в стекловидное тело и отслоении сетчатки при тракции (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Перспективны рубоксистаурин и пимагедин, а также интравитреал и триамцинолон (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Гуманизированные моноклональные антитела против VGF-белка, Ранибизумаб Lucentis, Бевацизумаб Avastin, Afl Eylea были одобрены FDA для лечения экссудативной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека и макулярного отека, вторичного к окклюзии вен сетчатки (The Med. Letter 1464; 2015). Пегаптаниб Macugen был одобрен для лечения экссудативной макулодистрофии, но по сравнению с другими лекарственными средствами он оказался менее эффективным (The Med. Letter 1464; 2015). Основные побочные эффекты, возникающие у <2%, в основном связаны с процедурой инъекции: кровоизлияние в конъюнктиву, острое повышение внутриглазного давления, травматическая катаракта, увеит и отслоение сетчатки (The Med. Letter 1464; 2015). Интравитреальные стероиды 2аа имеют меньший эффект, чем лазер и обладают риском развития катаракты и увеличения внутриглазного давления (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010).
14. БУДУЩЕЕ ДИАБЕТА В ближайшем будущем, возможно, будут использованы другие терапевтические формы для лечения столь важной патологии. Использование инфузионных помпов инсулина, искусственной поджелудочной железы становится все более распространенным. Показания к инсулиновой помпе: XX в краткосрочной перспективе: начальная терапия кетоацидоза, хирургические вмешательства, роды, неотложные состояния (инфаркт миокарда, интеркуррентные заболевания); XX в долгосрочной перспективе: плохой гликемический контроль, несмотря на многократные инъекции. Непрерывная подкожная инфузия инсулина становится все более распространенной, особенно в педиатрии, среди преимуществ которой - отказ от многократных инъекций, большая гибкость приема пищи, легкое снижение уровня инсулина при физической активности, меньшее количество гипогликемических эпизодов и назначение малых доз инсулина (Laffel, Current Therapy 2014). Недостатками инсулиновых помп являются объем, стоимость, более частый контроль гликемии, риск механических сбоев, сложность корректировки высоких доз в случае интенсивной физической активности, интеркуррентные инфекции или быстрое развитие кетоацидоза, поскольку используются только инсулины короткого действия (Laffel, Current Therapy 2014). Они полезны только отобранным и мотивированным пациентам. В стадии изучения аэрозольный инсулин для назального применения в 10 кратных дозах (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) или для перорального либo чрескожного применения, перитонеальная пересадка панкреатических островков (De Kort, BMJ 341, 217; 2011). Непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови путем определения количества сахара в подкожных тканях (Gandrud, Current Therapy 2005). Пересадка поджелудочной
66. Диабет
995
железыполезна, если связана с пересадкой почки, с однолетней выживаемостью >80% (Gandrud, Current Therapy 2005). Перспективно применение стволовых клеток и генная терапия(Gandrud, Current Therapy 2005). Теплизумаб Tzield представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 ,которое распознает часть молекулярного комплекса,експрессируемого на Т-лимфоцитах(цепь СДε рецепторного комплекса Т-клеток) ,и задерживает прогрессирование диабета 1 типа до стадии 3.Одобрено FDA,для отсрочки начала диабета типа 1стадии 3 у взрослых и педиатрических пациентов 8 лет и старше,у которых в настоящеее время есть диабет типа 1 стадии 2.Он вводится путем внутривенной инфузии один раз в день в течение 14 дней подряд. Безопасность и эффективность препарата оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 76 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа стадии 2 (https://fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-approves-first-drug-can-delay-onset-type-1-diabetes)
15. КЕТОАЦИДОЗ И ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА Чаще встречается при инсулинозависимом диабете 1 типа. Это первое проявление диабета 1 типа в 25-30% случаев. (Laffel, Current Therapy 2018). Смертность 2-10% и достигает 20-40% Таб. 66.15.1 Классические диагно>65 лет, и это в основном свя- стические критерии (Solomon, Current Therapy 2007) зано с причинами, которые его определили. zz Гликемия > 250 но обычно < 500 Лучшее лечение это, конечно, zz Ацидоз pH <7,3 профилактика и лечение zz Бикарбонаты <18 mEq/L причин (инфекции, травмы, zz Осмолярность >320 mOsm/L инфаркт, лекарства, бере- zz Анионный дисбаланс >12 mEq/L менность, эндокринопатии, zz Кетоны сыворотки прерывание инсулинотерапии и т.д.) (Solomon, Current Therapy 2007). Обучать пациента распознавать симптомы и предупреждающие знаки. Учитывая, что Keтостикс сильно реагирует с ацетоацетатом, меньше с ацетоном, и совсем не с преобладающей кетокислотой β-гидроксимасляной кислотой, тест может стать более положительным, даже если картина пациента улучшается из-за метаболизма β-гидроксимасляной кислоты. Часто необходимы катетер в центральной вене, назогастральный зонд, катетер мочевого пузыря и иногда оротрахеальная интубация. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Терапия
Терапия направлена на: снижение уровня сахара в крови и осмолярности, увеличение циркулирующего объема крови и перфузии тканей, уменьшение кетоновых тел в плазме, моче, уменьшение дисбаланса электролитов. Среднее время коррекции составляет 18 часов. 3 главных пункта: zz достаточно воды zz достаточно инсулина zz достаточно электролитов.
66. Диабет
996 Таб. 66.15.2
Кетоацидотический диабет (Kitabchi, Current Therapy 2006) Дегидратация
pH
Бикарбонаты
Тяжелая
7-10%
< 7,1
< 10
Средняя
5-7%
7,1-7,25
10-15
Легкая
< 5%
> 7,25
> 16
a) Жидкости: Регидратация является наиболее важной, поскольку она сама по себе может привести к снижению уровня сахара в крови на 50%. Введение инсулина до введения жидкости может ускорить сосудистый коллапс из-за дальнейшего уменьшения жидкости в организме или индуцированной инсулином гипокалиемической аритмии. При тяжелом ацидозе всегда наблюдается значительная дегидратация, которая требует энергичной регидратационной терапии. Дефицит у взрослых может составлять 3-8 литров, и 50% следует компенсировать за 8-10 часов, 1-2 л/3-4 часа изотонического с последующим 6 л/12-72 часов гипотонического растворов (Solomon, Current Therapy 2007), у детей: 7 мл/кг/ч <10 кг, 5–6 мл/кг/ч от 10 до 40 кг физиологическим изотоническим раствором (0,9%) или 0,45% раствором NaCl с 45 мэкв/л бикарбоната (предпочтительнее гипотонических растворов, которые использовались до недавнего времени, поскольку снижение уровня сахара в крови снижает осмолярность и, как следствие, избыток жидкости в тканях может вызвать внутриклеточную перегрузку). Когда уровень сахара в крови падает ниже 250 мг/100 мл, но ацетон все еще присутствует в моче, вместо физиологических растворов комбинируют 5% глюкозу, чтобы избежать слишком резких падений уровня сахара в крови, и риска церебрального отека, обусловленного градиентом осмолярности в гематоэнцефалическом барьере при циркуляции воды в головном мозге (Kaufman, Current Therapy 2003). Уровень сахара в крови не должен падать более чем на 50 мг / ч из-за риска развития отека мозга (Fisher, Current Therapy 2003). Для оценки обезвоживания см. главу 22 п. 4. b) Инсулин: Обычно его вводят внутривенно. Внутримышечное введение применяется, если его подкожное введение не рецелесообразно для небыстрых инсулинов, при кетоацидозном диабете из-за нерегулярного всасывания и риска поздней гипогликемии. Если используется быстрый инсулин Lispro или Aspart, они могут быть полезны при подкожном или в/м введении, в/в введение не показывает какких-либо преимуществ (Solomon, Current Therapy 2007). Схема низких доз (Solomon, Current Therapy 2007) Если используется быстродействующий инсулин, дозировка составляет 0,1 ед/ Таб. 66.15.3 Преимущества схемы с низкой дозировкой по сравнению с обычной схемой u упрощенный расчет дозировки инсулина u пониженный риск гипогликемии u пониженный риск гипокалиемии u меньшее увеличение лактата в начале лечения u более рациональное использование с учетом короткого периода полувыведе-
ния инсулина
u малое увеличение липолиза
66. Диабет
997
Кг/ч подкожно, в/м или в/в. Если используется только обычный инсулин, то 0,15 ед/кг инсулина в/в с последующей дозой 0,1 ед/ кг/ч перфузионно (у детей 1 ед/кг с последующим введением 0,1 ед/кг/ч в/м, но не подкожно), проверяя при этом, что калиемия > 3,3 мэкв/л (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Корректируя ацидоз, уменьшается приток жирных кислот через печень и, следовательно, печеночная продукция кетонов, также это способствует их выведению из крови, уменьшается осмолярность (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). С этими дозировками концентрация инсулина в крови будет 100-200 мкМЕ/мл. Период полувыведения инсулина в/в составляет 20 мин, в/м 2 ч. Инсулин следует разводить в физиологическом растворе или гемисолевом растворе, например, 50 ед. в 500 мл, вводить 1 мл/мин, что эквивалентно 6 ед./ч. Нет необходимости добавлять альбумин, чтобы избежать адгезии инсулина к стенкам, достаточно дать вытечь первым 50 мл раствора, который насыщает инфузионную линию. (Boyle, Current Therapy 2004). Терапия будет продолжаться до тех пор, пока не исчезнут клинические и биохимические признаки диабетической комы. Если через 2 часа уровень сахара в крови не снизится на 25%, дозы инсулина будут удвоены, а если через 4 часа не будет получен заметный ответ, каждый час дозы будут удваиваться до достижения удовлетворительного ответа. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Из-за риска развития отека головного мозга, когда уровень сахара в крови падает ниже 300 мг, доза уменьшается вдвое, а когда она составляет менее 200 мг, ее снижают до 25% от той же дозы, комбинируя 5% глюкозы до тех пор, пока ацидоз не станет скоррегированным, pH и бикарбонаты нормализуются, уровень сахара в крови будет находится под контролем, а кетоновые тела будут отсутствовать. Как только это будет достигнуто, надо продолжать вводитс 0,25 ед/кг/4-6 ч подкожно в течение следующих 24 часов, начиная за 1-2 часов до прекращения в/в инсулина (Kitabchi, Current Therapy 2006). Уровень глюкозы в крови не должен быть снижен более чем на 75 мг/дл/ч. (Kitabchi, Current Therapy 2006). Каждый последующий час инсулин вводят в соответствии с гликемическим ответом. c) Электролиты: Инсулин способствует внутриклеточному прохождению калия и, следовательно, способствует гипокалиемии (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), несмотря на уменьшение жидкости в организме, может также возникнуть легкая гиперкалиемия. Обычная доза калия составляет 10-20 мэкв/ч, ее следует вводить, как только уровень калия падает <4 мэкв /л (Solomon, Current Therapy 2007), проверять его нужно часто, каждые 2-4 часа, контролируя электрокардиограмму. Многие предпочитают использовать фосфат калия вместо хлорида (Kitabchi, Current Therapy 2006), учитывая необходимость введения фосфатов в половине доз по сравнению с калием. Даже если фосфатемия в норме, во время лечения почти всегда наблюдается тенденция к гипофосфатемии. Его реальная польза, однако, еще не была продемонстрирована (Gosmanov, Current Therapy 2018). Показанием к его применению может быть тяжелая гипофосфатемия (<1 мг/дл), связанная с нормальным или повышенным содержанием кальция в сыворотке и в дозировках> 3-4 ммоль/ч. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Потребность скорее теоретическая, чем практическая. Гипофосфатемия, которая вызвана как почечной потерей, так и внутриклеточным проникновением инсулина, связана со
998
66. Диабет
снижением активности фосфатодегидрогеназы и сокращением периферического выделения кислорода, что может способствовать гипоксии. Однако некоторые авторы рекомендуют заменять К и Р по отдельности, поскольку потребность в первом намного выше, чем во втором, и что избыток фосфора может определять гипокальциемию и тетанию. Вводимое количество натрия составляет 70-80 мэкв/л или по формуле (140 - натриемия в текущем мэкв) × (0,6) × (кг) (см. главу 22). Магний полезен в случае судорог или удлинении интервала QT. d) Бикарбонат: Значения рН, близкие к 6,9-7, связаны с угнетением дыхания и сердечной деятельности, а ацидоз может привести к резистентности к инсулину. Использование подщелачивающих агентов должно быть ограничено необходимыми случаями из-за риска гипокалиемии и потому, что внезапное повышение pH вызывает уменьшение диссоциации оксигемоглобина и распределение килорода в тканях и, как это ни парадоксально, снижает pH в ЦСЖ, учитывая плохую диффузионность бикарбоната и создаваемую при этом закупорку буферных систем организма, легко диффундирующих через гемоликворную мембрану (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Поэтому желательно не использовать подщелачивающие агенты при ацидозе с pH >7,1 (и бикарбонатами >8-9 мэкв/л) или >7,2, если присутствует гипотензия, шок или кома, потому что, как уже упоминалось, увеличивается осмолярность, гипоксия тканей, гипокалиемия и ликворный ацидоз (Kitabchi, Current Therapy 2006). Если необходимо использовать бикарбонат, 100 ммоль будет вводиться в 400 мл физ.раствора, с добавлением 20 мэкв калия для инфузии в течение 2 часов (Gosmanov, Current Therapy 2018), чтобы восстановить показатели бикарбонатов в крови >12 мэкв/л и рН >7,0. В первые 48 часов концентрация бикарбонатов может оставаться низкой, в том числе из-за гиперхлоргемии, связанной с введенными солевыми растворами, для этой цели полезен фосфат калия. e) Катетеризировать пациента и ввести назогастральный зонд пока пациент находится в коме или имеется рвота. В некоторых случаях требуется интубация и искусственное дыхание. f) Если пациент на следующий день бодрствует,не испытивает тошноты или рвоты, противопоказаний для введения диабетической диеты и NPH- или медленного инсулина нет. Если кормление невозможно, 5 единиц декстрозы в гипотоническом растворе со скоростью 100-200 мл/ч, контролируя уровень сахара в крови каждые 4 часа (Kitabchi, Current Therapy 2006). Осложнения включают в себя: гипокалиемию, гипогликемию, состояния гиперкоагуляции (необходимо предотвратить с помощью антикоагулянтов при отсутствии кишечного кровотечения), ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром; см. Гл. 36, п. 1) и отек головного мозга (см. Главу 78) (Kitabchi, Current Therapy 2006).
16. ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ ИЛИ ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ КОМА Чаще встречается при инсулиннезависимом диабете 2 типа. Прогноз плохой, смертность в 10 раз выше, чем от кетоацидотической комы (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), смертность связана с осмолярностью.Встречается реже, чем кетоацидотическая кома (0,05%), имеет смертность 5–35%, связанную с такими
66. Диабет
999
причинами, как инфекции (представляющие 30–60%), лекарства (фенитоин, кортикостероиды, диуретики) и сопутствующие заболевания, возраст, поздняя диагностика и терапия (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). При острой гиперосмолярности симптомы, такие как сонливость и спутанность сознания, проявляются при > 320-330 мОсм/л, а кома или остановка дыхания >340-350 мОсм/л. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). мг мочевины/100 мл мг глюкозы/100 мл mOsm/1 = 1,86 × (мэкв натрия) + + 2,8 18
мОсм/1 = 2 × (ммоль Na) + + (ммоль глюкозы/л) + (ммоль мочевины/л)
мОсм/1 = 2 [Na+ + K+] +
глюкозы (мг/дл) 18
Осмолярность в мОсм/л; Нормальные значения: 270-300 мОсм/л.
Лечение
Терапия аналогична лечению кетоацидотической комы, но обычно требует больше жидкости (0,45% физиологического раствора) и меньше инсулина (Rivet, The Wash. Manual of Surg. 2005). Помните, что 1 мОсм глюкозы = 180 мг/л и 1 мОсм мочевины Таб. 66.16.1 Критерии диагностики = 28 мг/л (Papadakis, (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Trence, Current Therapy 2005) Current Med. Diag. Treat. 2005). Если у нас нет соот- � Гликемия > 600 мг/100 мл ветствующих устройств, � Осмолярность > 320 мосмоль/л мы можем рассчитать � Без ацидоза pH > 7¶ осмолярность, исполь- � Бикарбонаты > 15 мэкв/л зуя следующие формулы, � Нормальный анионный интервал <12мэкв/л но мы должны помнить, что у нас могут быть более низкие значения на 10-20 мОсм/кг. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005): zz Регулярный инсулин в/в болюсно 0,1 ед/кг, далее 0,1 ед/кг/ч до уровня гликемии < 250 мг/дл (Solomon, Current Therapy 2007). zz Солевые растворы 0,9%, если пациент находится в состоянии шока, в противном случае 0,45%, поскольку жидкости пациента являются гиперосмолярными. Начните с 1-2 л в первые 2 часа, а затем в течение следующих 2-3 дней добавьте 7-9 л гипотонических растворов (Solomon, Current Therapy 2007). Нужно контролировать центральное венозное давление. Когда уровень сахара в крови составляет менее 250 мг / дл, в сочетании с физиологическими растворами будет использоваться 5% глюкозы, поскольку резкое снижение гликемии может вызвать, как уже было сказано, отек головного мозга. zz Лечение таких причин, как инфекции, острый панкреатит, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, эндокринологические расстройства, лекарственные средства (диуретики, β−блокаторы, антагонисты кальция, нейролептики) и т. д. (Solomon, Current Therapy 2007).
66. Диабет
1000
zz Антибиотики при наличии лихорадки, даже если ее причина не
установлена (Solomon, Current Therapy 2007).
zz Иногда может быть необходимо использовать альбумин или
кровь.
zz Контроль электролитов (см. Главу 22), в частности кальция, маг-
ния, калия и фосфатов. В этом случае истощение калия ниже, чем при кетоацидотической коме. Введение калия обычно начинают после нормализации почасового диуреза (Trence, Current Therapy 2005). Контроль фосфатемии. zz Контроль кислотно-щелочного баланса (см. Главу 23).
17. ЛАКТАТАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА Это может быть вызвано бигуанидами (в частности, фенформином) гиповолемическим, эндотоксическим шоком, сердечной или легочной недостаточностью, легочным отеком, печеТаб. 66.17.1 Критерии диагностики (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004) ночной недостаточностью, аноксическими состояниями и � Тяжелый ацидоз pH < 7,3 отравлением. Огромное значе� Бикарбонаты < 15 мэкв/л ние имеет агрессивное лечение � Анионный интервал > 15 мэкв/л � Отсутствуют кетоны причины (Masharani, Current � Сывороточный лактат > 5 ммоль/л Med. Diag. Treat. 2005). Если причиной является не гипоксия, потребуется своевременное лечение антибиотиками в случае сепсиса, а также надлежащая перфузия. Подщелачивающие. Бикарбонат 70-80 мэкв/ч в начале лечения и далее по необходимости. Уровень pH будет поддерживаться >7,2 (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Существует опасность отека легких, в особенности, у пациентов с олигурией. Следует избегать большого количества, которое может уменьшить кровоток, артериальное давление, перфузию и распределение кислорода в тканьях. Метаболизм лактата приводит к образованию бикарбоната, который нормализует pH. zz Гемодиализ. Особенно показан, если высокие дозы бикарбоната плохо переносятся или при коме ,вызванной фенформином. zz Использование дихлорацетата, который стимулирует окисление лактата до ацетил-Со А, снижает концентрацию лактата в крови без гемодинамических или прогностических изменений. zz Если пациент находится в состоянии шока и требуются катехоламины, рекомендуется использовать дофамин или добутамин, а не норадреналинин, который увеличивает выработку лактата. Очень высокий показатель смертности – 80%, зависит от конкретной причины.
ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
67
1) Реактивная. У пациентов после гастрорезекции, при доклиническом диабете, криптогенная. Диета может играть важную роль в предотвращении или сокращении количества приступов. Диета на основе полисахаридов и клетчатки в настоящее время более популярна, чем диета на основе моносахаридов и богатая белками, эта диета, по сути, задерживает опорожнение желудка, всасывание глюкозы в кишечнике и стимул к высвобождению инсулина. Еще одним важным фактором может быть нормализация веса, что повышает толерантность к сахарам. Может быть эффективным ограничение употребления алкоголя, особенно в тех случаях, когда симптоматика связана с употреблением алкоголя. Сообщается, что различные препараты полезны для краткосрочного лечения: Толбутамид 250 мг перед едой, Хлорпропамид 250 мг утром, антихолинергические препараты, β-блокаторы: Пропранолол 10 мг перед едой, дифенилгидантоин 200 мг три раза в день, но неясно, какое лечение помимо диеты является терапией выбора. 2) вследствие приема противодиабетических препаратов или инсулина (см. гл. 66) По возможности следует избегать. Если это произойдет, немедленно введите 20-30 мл 33-45% глюкозы в/в (детям 1 мл/кг 50%) и затем выполните инфузию 15% раствора глюкозы. Во внегоспитальных условиях 10-15 г быстродействующих углеводов, после чего через 15 минут проводится контроль, повторите 10-15 г, если уровень сахара в крови остается низким, и снова следовать за белковым перекусом, если прием пищи не осуществляется в течение ближайших 1-2 часов (Laffel, Current Therapy 2014). При необходимости применять Глюкагон Глюкаген амп в/м, п/к 1 мг в дозировке 20 мкг в возрасте < 2 лет и 150 мкг > 2 года (Gandrud, Current Therapy 2005). Его действие начинается через 10-15 минут (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Если ответа нет, вероятно, развился отек головного мозга (глава 78). EMA одобрило применение Глюкагона Baqsimi для лечения тяжелой гипогликемии у взрослых, подростков и детей ≥ 4 лет с диабетом (EMA.europa.eu 2019). Dasiglucagon Zegalogue п/к 0,6 мг одобрен FDA для лечения тяжелой гипогликемии у пациентов в возрасте ≥ 6 лет (Drugs@FDA 2021). Таблица 67.0.1 Легкая Умеренная
Тяжелая
Степень тяжести и симптомы гипогликемии
Вегетативные симптомы: тремор, сердцебиение, потливость, беспокойство, голод, тошнота, покалывание. Могут быть снижены или отсутствовать у длительно больных сахарным диабетом. Вегетативные симптомы+ Нейрогликопенические симптомы: трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, слабость, сонливость, размытость зрения, головокружение, трудности с речью. Спутанность сознания, судороги, потеря сознания.
3) Вследствие гормонального дефицита (Аддисон, пангипопитуитаризм). zz острая фаза: как указано выше и введение гидрокортизона Флебокортизон 100 мг в/в (50 мг/м2 у детей), затем введение
1002
67. Гипогликемия и гипогликемическая кома
жидкости и 200 мг (50-100 мг/м2 у детей) гидрокортизона/24 часа и половину дозы на следующий день (Bornstein, JCEM, 101, 364389, 2016). zz хроническая фаза: заместительная гормональная терапия. 4) Вследствие инсулиномы zz диета с высоким содержанием углеводов и частые приемы пищи zz Диазоксид Проглицем капс.25-100 мг (см. гл. 32) п/о 100-400 мг/сутки. Ингибирует выделение инсулина из β клеток поджелудочной железы. Используется у неоперабельных больных. Побочные эффекты: задержка жидкости, гипотензия, гиперурикемия, гирсутизм, снижение иммуноглобулина G, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, желудочно-кишечные расстройства, аритмии, тромбоцитопения, лейкопения и диплопия. Для животных он тератогенен. Дозировка: 3-10 мг/кг/сутки в 2-3 приема. Противопоказано при функциональной гипогликемии. Отмена должна быть постепенной. zz Гидрохлоротиазид может быть полезен при отеках, гиперкалиемии и гипогликемии (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). zz В некоторых случаях дифенилгидантоин (см. главу 76) может быть эффективен в дозировках 100-300 мг/сутки или в сочетании с диазоксидом. Стрептозотоцин (см. п. 1 главы 17) в дозах 1 г/м2/нед. внутривенно в течение 4 недель может быть эффективным при островковой карциноме поскольку он снижает секрецию инсулина. Октреотид 50 мкг/12ч ингибирует высвобождение гормонов многими эндокринными опухолями, но низкоселективен (Karam, Current Med. Diag. Treatment. 2004). zz Хирургическое лечение является выбором когда возможно (95% случаев) (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Гипогликемии у новорожденных (см. главу 21 п. 8).
РАЗЛИЧНЫЕ ЭНДРОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
68
1. ПЕРЕДНИЙ ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ Для проявления симптомов, необходимо, чтобы более 90% активности было потеряно. Обычно гормоны уменьшаются в следующем порядке: соматотропин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ и пролактин. Этиотропная терапия Длительная терапия кортизонами (наиболее частая причина), опухоли, травмы, радиотерапия или аутоиммунные заболевания. Иногда при трансфеноидальном удалении опухоли корректируется гипопитуитаризм, хотя, зачастую это связано с развитием гипонатриемии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Лучевая терапия предназначена для лечения более крупных, неоперабельных опухолей, или после нерадикальных операций, или в качестве дополнительной терапии, но часто гипопитуитаризм сохраняется (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Большинство пациентов хорошо выздоравливают после заместительной терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Заместительная терапия Она не зависит от причины и основана на заместительной гормональной терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). XX Surrene (см. Addison пар. 6). АКТГ не используется, потому что 1) вводится парентерально, 2) иммуногенен и к резистентности, 3) с большим трудом имитирует циркадный ритм. Глюкококортикоиды используются в более низких дозах, чем при болезни Аддисона, поскольку обычно некоторая продукция сохраняется. Гидрокортизон (15-25 мг/сутки) или ацетат кортизона(20-35 мг/сутки), разделенные на два-три суточных приема, наибольшая доза при пробуждении (обычно половина суточной дозировки), за которой следуют две дозы после обеда и днем (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). Доступен препарат с пролонгированным высвобождением Пленадрен 5-20 мг таб, назначаемый в рамках терапевтического плана. Эта дозировка должна быть индивидуализирована вплоть до удвоения или утроения, например, в случае инфекций или хирургического вмешательства (см. п. 6) (Ho, Currentrapy, 2018) или уменьшена, если есть тенденция к увеличению веса (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Помните, что рифампицин, фенитоин и фенобарбитал могут привести к значительному увеличению распада гидрокортизона и потребовать более высоких доз (Drincic, Current Therapy 2007). Минералокортикоиды, такие как флудрокортизон, редко требуются, поскольку выработка альдостерона не находится под контролем AКТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Не рекомендуются кортизоны с длительным периодом полувыведения, например, дексаметазон (см. главу 13), поскольку они вызывают больше побочных эффектов (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Щитовидная железа (см. гл. 65 для гипотиреоза). Обычно связано с другими дефицитами (соматотропным, гонадотропным). В случаях, когда дефицит ТТГ связан с АКТГ, стероидную терапию следует назначать до Т4 из-за риска острого криза надпочечников. (Molitch, Current Therapy 2003). Однако уровень T4 следует
1004
68. Различные эндрокринологические заболевания
контролировать больше, чем TТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). XX Гормон роста. Он имеет большое значение у детей (см. п. 2), у взрослых увеличивает мышечную массу и плотность костей. снижает смертность. Дозировка: начальная 0,2 мг (0,6 МЕ)/сутки или 3 раза/нед. п/к с увеличением на 0,1 мг (0,3 МЕ)/сутки каждые 2-4 недели до 1 мг/сутки в соответствии с симптомами и уровнем ИФР-1 (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Также доступен в формате депо, который можно применять дважды в месяц (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Если по истечении 3-6 месяцев при максимальной дозировке результатов не наблюдается, прием следует прекратить (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Побочные эффекты: задержка воды, артралгии и резистентность к инсулину (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Не одобрен FDA во время беременности (Ho, Current Therapy 2018), хотя есть авторы, утверждающие, что он безопасен (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Пероральные эстрогены снижают выработку ИФР-1 и поэтому должны вводиться трансдермально или трансвагинально (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Отсутствует необходимость в терапии гипопролатинемии, которая также является редкой. У пациентов с гиперпролактинемией часто развивается гипогонадотропный гипогонадизм, который разрешается путем лечения гиперпролактинемии (см. п. 4) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).Одобрен EMA и FDA для взрослых Somapacitan Sogroya 10 мг п/к,полученный из гормона роста человека и действует таким же образом,уменьшая симптомы дефицита. После введения пациенту он связывается с белком в крови,что позволяет дольше оставаться в организме.Поскольку он может оставаться в организме дольше,количество раз,которое пациенты должны принимать,сокращается,и поэтому ожидается,что он быдет более удобным,чем другие методы лечения (ЕМА.еuropa.еu 2021)(Drugs@FDА 2020). XX Гонады. Заместительная терапия необходима только молодым людям или лицам фертильного возраста и варьируется в зависимости от поставленной цели. Обычно наблюдается дефицит как ЛГ, так и ФСГ. При необходимости используется тестостерон или эстроген. Применение дегидроэпиандростерона 25-50 мг/сутки утром улучшает настроение и либидо (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Применение тестостерона перорально не рекомендуется,так как он может вызвать холестатическую желтуху; предлагается применение тестостерона ундеканоата Андриола капсулы 40 мг в дозировке 3 капсулы/день, эффективным препаратом, обремененным несколькими побочными эффектами, поскольку, будучи липофильным эфиром, абсорбируется лимфатическими сосудами и не попадает в печень. Предпочтительны внутримышечные препараты или пластыри или гели, которые, возможно, имеют более низкую гепатотоксичность, Тестостерона пропионат Testoviron амп. депо 250 мг, в дозах 150-300 мг/2-3 недели. Внутримышечный путь введениия нефизиологичен, что вызывает больше побочных эффектов (LeeVance, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: гинекомастия, слишком частые эрекции, задержка жидкости, изменения либидо, гиперлипемия, повышение гематокрита, задержка роста из-за кальцификации конъюгированных хрящей, ухудшение ночного апноэ, снижение ЛПВП, изменения настроения с раздражительностью
68. Различные эндрокринологические заболевания
1005
и депрессией (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Требуется гормональный контроль при раке простаты, хотя эта терапия и не является причиной ,она все же может способствовать росту недиагностированного рака (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Пластырь Тестопатч, который выделяет 5 мг/сутки, применяется на руках, бедрах, спине и животе (предпочтительно) (Zimmerman, Current Therapy 2005). Тестогель гель 1% или гель Tostrex 2% Тестостерон, следует наносить один раз в день утром на внутреннюю часть бедер (The Med. письмо 1362, 2011). Также предлагаются применять препараты для нанесения под мышками для снижения риска переноса препарата при тесном контакте с другими людьми (The Med. Letter 1368, 2011). Гели стоят дороже, чем патчи, которые стоят дороже, чем флаконы. FDA одобрило тестостерона ундеканоат Небид 1000 мг/4 мл. Депо препарат для мужчин с гипогонадизмом, нуждающихся в заместительной терапии тестостероном (The Med. Letter 1439; 2014). Дозировка: 1000 мг/10-14 недель в/м (The Med. Letter 1439; 2014). Может представлять риск образования масляных микроэмболов и анафилаксии (The Med. Letter 1439; 2014). Пациенткам в пременопаузе, которые не хотят забеременеть, эстроген, связанный с прогестероном, назначается в течение первых 12 дней цикла, если пациентка не подвергалась гистерэктомии (см. главу 86, п. 7). 1) Фертильность у мужчин Гонадотропины должны использоваться только в случае остановки или задержки полового созревания, или запроса пациента на фертильность, но должны назначаться только специалистами. ХГЧ Хорионический гонадотропин человека, заменяющие ЛГ Прегнил-гоназы амп. в/м или п/к 2,000-5,000 U.I./3 раза в неделю. Побочные эффекты: отеки, головная боль, изменения настроения, гинекомастия, местные реакции. После 6-12 месяцев безуспешного лечения могут быть назначены инъекции ФСГ: Фостимон (ФСГ из мочи женщин в период менопаузы), Гонал-Ф (рекомбинантный человеческий ФСГ) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Как только зачатие достигнуто, гонадотропины приостанавливают и используют тестостерон до достижения пациентом 60-летнего возраста. 2) Задержка полового созревания у мужчин ХГЧ 1,000 U дважды в неделю (предпочтительнее тестостерона, который не развивает яички) в течение 9-12 месяцев. У мальчиков с задержкой роста может быть назначен ингибитор ароматазы для замедления созревания костей (Zimmerman, Current Therapy 2005). В случае гипоазоспермии могут быть рассмотрены другие методы (см. главу 86 п. 19). 3) Половое созревание у женщин Премарин 1,25-2,5 мг/сутки с ацетатом медроксипрогестерона. Провера 5 мг/день с 16 по 25 день цикла. 4) Фертильность у женщин XX Кломифен Кломид таб. 50 мг в дозе 50-250 мг/сутки (The Med. Letter 1376; 2012). Это нестероидный эстроген со свойствами агониста-антагониста (The Med. Letter 1376; 2012) со структурой, аналогичной диэтильстильбэстролом, блокирует гипоталамические рецепторы
1006
68. Различные эндрокринологические заболевания
эстрогенов с повышением секрециеи гипофизарных гонадотропинов ФСГ и ЛГ (The Med. Letter 1376; 2012). Требуется неповрежденная гипоталамо-гипофизарная ось. При адекватных дозировках имеет минимальные побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, приливы, бессонница, головная боль, депрессия, сыпь, нарушения зрения, риск возникновения кист яичников и особенно их разрывов, болезненность молочных желез, синдром гиперстимуляции яичников (см. главу 86 п. 19) и многоплодные беременности от гиперстимуляции яичников, алопеция, крапивница (The Med. Letter 1376; 2012). Дозировка 50 мг/сутки в течение 5 дней (с 5-го по 9 -й день), с увеличением на 50 мг/месяц до 100-250 мг/сутки (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008) (The Med. Letter 1376; 2012). Противопоказания: беременность, заболевания печени, кровотечения, рак эндометрия. Может применяться при первичной аменорее, а также при задержке полового созревания, но основным показанием является вторичная аменорея, сопровождающаяся ановуляцией и бесплодием. Особенно эффективна в случае двустороннего синдрома поликистозных яичников. Определяет овуляцию в 80% случаев и беременность в 40% случаев (The Med. Letter 1376; 2012). 75% из них появляются после 3-6 месяцев лечения (The Med. Letter 1376; 2012). Применение кломифена более года повышает риск развития рака яичников в 2-3 раза (The Med. Letter 1376; 2012). Кломифен вводится с 5-го по 9-й день цикла для стимуляции ФСГ, овуляция ожидается между 12 и 18 днем, и половой акт рекомендуется в течение этого периода. Если зачатие не произошло после 3 циклов, гонадотропины ХГЧ 5-10 000 U вводятся для овуляции через 7 дней после приема кломифена на 14-й и 16-й дни (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Фемара Летрозол (см. гл. 86 п. 5). Это нестероидный ингибитор ароматазы, который, ингибируя синтез периферических эстрогенов, стимулирует выделение ФСГ и ЛГ с развитием фолликула яичников (The Med. Letter 1376; 2012). Дозировка: 2,5-7,5 мг в течение 5 дней, начиная со 2-го и 5-го дня менструального цикла (The Med. Lett елрпмФ‘ О*r 1376; 2012). Используется не по прямому назначению у женщин с устойчивыми к кломифуну ановуляторными циклами, но в настоящее время используется в США также в случаях овуляторных циклов, и в протоколах контролируемой гиперстимуляции яичников, где это связано с инъекциями ФСГ (The Med. Letter 1376; 2012). Индуцирует овуляцию в 65-80% случаев, с беременностью 10-30% при овуляторных циклах и в 20-40% при ановуляторных (The Med. Letter 1376; 2012). В важной информационной записке АИФА напомнила, что использование Летрозола для индукции овуляции или в других целях у женщин до менопаузы не попадает под утвержденные терапевтические показания, а относится к лечению рака груди в постменопаузе (The Med. Letter 1376; 2012). Побочные эффекты: приливы, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, судороги и пороки развития плода после индукции (The Med. Letter 1376; 2012). XX Гонадотропины. В случае полного дефицита антиэстрогены неэффективны, поэтому назначается ЧМГ, за которым следует ХГЧ. Существует опасность множественных овуляций, чрезмерной стимуляции яичников, асцит, плеврального выпота, шока и смерти. Лечение должно проводиться специалистами. Существует несколько препаратов, таких как рекомбинантные продукты ФСГ фоллитропин α Гонал-F, фоллитропин β Purgeon, рекомбинантные продукты ЛГ, такие как Lutropin α Luveris и комбинация Follitropin α и Lutropin α Pergoveris, другие продукты - менотропен Меропен Меропур менопаузальный гонадотропин человека и урофоллитропин Фостимон с
68. Различные эндрокринологические заболевания
1007
высокоочищенным ФСГ, выделенным из мочи человка (The Med. Letter 1376; 2012). Существуют различные протоколы: Гонал-F 1,000: 1-2 амп/сутки или каждый второй день, пока уровень эстрогена в моче не достигнет 50-150 мкг/24ч,после чего вводится Profasа 5,000-10,000 U для стимуляции овуляции, предупреждая пациента о необходимости полового контакта в ближайшие 3 дня. Применение кломифена и гонадотропинов следует сочетать с ультразвуковым мониторингом во избежание многоплодных беременностей. Должно развиваться не более 1 или 2 фолликулов (Balen, BMJ 335, 608; 2007). XX Лапароскопическая игнипункция яичников, заключающаяся в создании множественных перфораций (около 10 отверстий на яичник) на поверхности и в строме яичника, не более эффективна, чем гонадотропины. XX Использование рилизинг-фактора ГнРГ дало умеренные результаты при дозах 5-20 мкг в течение 90 минут (см. главу 86 п. 10). Используется в случаях с неповрежденным гипофизом, например, при синдроме Каллмана (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).
2. ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ Ранее использовался природный соматотропный гормон, выделявшийся из гипофиза человека при вскрытии (требовалось 50-70 гипофизов для получения необходимого количества гормона для лечения в течение года), но из-за подозрения, что он вызывал случаи болезни Крейтцфельда-Якоба (заболевание ЦНС, вызванное вирусом, обусловливающее дегенерацию коры головного мозга с тремором и слабоумием), его отозвали с продажи. Существует 3 типа: первое поколение от кишечной палочки с дополнительным метионином в N-концевом положении (больше не продается), второе поколение идентичное натуральному, с 191 аминокислотой, так же из E. coli, и третье поколение идентичное природному, но полученное из клеток млекопитающих. Биологическая активность такая же. Используется биосинтетический соматотропин, получаемый методом рекомбинантной ДНК: Нутропин Aq амп. п/к 10 мг (30 МЕ). Дозировка: Дети: 0,2-0,35 мг/кг/нед. в 7 дозах; подростки: 0,7 мг/кг/2 недели; взрослые 0,025-0,035 мг/кг/сутки (Allen, NEJM 368, 1220; 2013) (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если через 6 месяцев рост составит < 2,5 см, дозировку можно удвоить. Если по истечении 6-12 месяцев не будет получено ответа, прекратить лечение, в ином случае продолжайте его до достиженияя эффекта, или пока сохраняется толерантность, или пока не будет достигнут рост в 162 см. Его следует назначать только лицам, у которых эпифизарные хрящи еще не кальцинированы. Не очень эффективен после 15 лет. Побочные эффекты (редко): гипергликемия, головная боль, псевдоопухоль мозга, задержка жидкости с отеком, парестезии, кетоз, гипотиреоз, гинекомастия, синдром запястного канала, гипертония, пролиферативная ретинопатия, артралгия и миалгия (Fitzgerald, Current Med Diagia. 2005). Также может быть эффективным у детей низкого роста (> 2,5 стандартных отклонений) без дефицита гормонов в дозировке 0,22 мг/ кг/нед. в 6-7 приемов в течение 5 лет (The Med. Letter 1169; 2004) (Hintz, BMJ 328, 908; 2004). Также подходит для использования при задержке роста вследствие почечной недостаточности при
1008
68. Различные эндрокринологические заболевания
синдроме Тернера или синдроме Прадера-Вилли (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Использование <<рилизинг-фактора >>соматотропного гормона Sermorelina GHRH Geref амп 50 мкг внутривенно, является вторым выбором, поскольку достаточно часто вызывает формирование антител. Имеет большее диагностическое значение.Пептид, состоящий из 29 аминокислот, соответствует конечной части ГнРГ, состоящей из 44 аминокислот, является синтетической формой рилизинг-фактора соматотропина, дозировка: 30 мкг/кг/сутки. Побочные эффекты: гипотиреоз (5% случаев), головная боль, приливы, головокружение, крапивница. У детей с первичным дефицитом инсулиноподобного фактора роста (IGF1) или у детей, у которых развились антитела к GH, может быть эффективным Мекасермин Инкрелекс а ИФР-1 фл. 40 мг/п/к. дозировка 40-80 мкг/кг/12ч после еды из-за риска гипогликемии (The Med. Letter 1261; 2007). Альтернативой человеческому гормону роста является низкодозированная гормональная терапия андрогенами, с помощью инъекционного тестостерона или перорального оксандролона (1,25-2,5 мг/сут ки). Обе схемы не одобрены FDA для стимулирования роста (Allen, NEJM 368, 1220; 2013).Lona-pegsomatropina Skytrofa п/к 3-3,6-4,3-5,2-6,3-7,6-9,111-13,3 мг гормон роста человека,одобренный FDA для лечения ≥ года,которые весят не менее 11,5 кг и имеют задержку роста из-за неадекватной секреции эндогенного гормона роста (Drugs@ FDA 2021).Одобрено ЕМА для лечения задержки роста у детей и подростков в возрасте от 3 до 18 лет из-за недостаточной секреции гормона роста (ЕМА.europa.eu 2022).Доза:0,66 мг/кг/неделю (ЕМА.europa.eu 2022).Somapacitan Sogroya,одобренный EMA для замены эндогенного гормона роста у взрослых с дефицитом гормона роста (ЕМА.europa.eu 2022).
3. ГИГАНТИЗМ И АКРОМЕГАЛИЯ Более 98% пациентов с акромегалией имеют опухоль гипофиза. Соматотропин индуцирует секрецию ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста типа I), ранее известного как соматомедин и ответственного за многие гормональные эффекты. (Molitch, Current Therapy 2007). Дозировка соматомедина - лучший диагностический тест. Эстрогены п/о снижают выработку ИФР-1 печенью, поэтому перед началом лечения соматотропином эстрогены для п/о приема следует заменить трансдермальными (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). На долю GH-секретирующих опухолей приходится 15% всех опухолей передней доли гипофиза и 30% всех секретирующих опухолей. В 30-40% случаев сочетается с гиперпролактинемией (см. п. 4) (Mercado, Current Therapy 2019). Лечение акромегалии показано во всех случаях при наличии признаков и биохимического подтверждения заболевания (Young, Current Therapy 2004). Целью терапии является нормализация выработки соматотропина и ИФР-1, устранение головной боли, нарушений зрения, предотвращения органических осложнений, и сохранение гипофиза.
1) Хирургическое лечение
Это первый выбор и основной терапевтический вариант, который может привести к выздоровлению, определяемому как
68. Различные эндрокринологические заболевания
1009
нормализация ИФР-1 или достижение значения GH <1 ng/мл (Mercado, Current Therapy 2018). Трансsфеноидальный доступ пришел на смену фронтальной краниотомии, которая в настоящее время ограничивается наиболее инвазивными случаями. В периоперационном периоде рекомендуется несколько дней терапии кортизонами. Это первый выбор для опухолей с уровнем GH <50 мкг/л и диаметром <20 мм. Наилучшие результаты достигаются при опухолях <10 мм (15% случаев), с выздоровлением в 80% случаях микроаденом и 50-60% макроаденом (Mercado, Current Therapy 2018). Рецидивы после кажущегося выздоровления развиваются (GH < 5 нг/мл) в < 5% случаев. Если диаметр опухоли > 20 мм, но опухоль ограничена турецким седлом, то в 50% случаев результаты положительны; если же опухоль инвазивна, уровень гормона роста > 50 нг/мл ,результаты положительны только в 10-20% случаев. Часто акромегалия связана с макророденомами, которые делают невозможным радикальное удаление и, следовательно, выздоровление. В этих случаях, по истечении 1-3 месяцев, используется радиотерапия. Осложнения: ринорея (1-5%), менингит (0,5-2,5%), транзиторный (25%) или постоянный (0,5-1%) несахарный диабет, гипонатриемия в течение 4-13 дней. Серьезные осложнения: кровоизлияние или повреждение гипоталамуса, разрывы или спазм сонных артерий, повреждение зрительного нерва со слепотой, повреждение кавернозного синуса и, в опытных руках, смертность 2–3% при транскраниальном доступе и 0,4% при трансфеноидальноном доступе (Young, Current Therapy 2004). В случае макроаденом несахарный диабет сохраняется в 20-30% случаев и обычно хорошо поддается медикаментозной терапии. Чтобы оценить эффективность лечения, через 2-4 недели проверяют уровень СГ и ИФР-1, помня, что последний может оставаться повышенным в течение нескольких месяцев.
2) Радиотерапия
Может использоваться отдельно (при условии, что нет нарушений зрения) или в сочетании с хирургическим лечением, если оно не принесло результата, или если уровень СГ повышен (< 5 мкг/л является признаком терапевтической эффективности) или в случаях, когда операция противопоказана или терапия оказалась неэффективной (Mercado, Current Therapy 2018). Пациентам с уровнем соматотропного гормона > 100 мкг/л или с инвазивными опухолями обычно требуется сочетание хирургического лечения и радиотерапии. В некоторых случаях это может привести к потере памяти и затруднению концентрации внимания. Также существует риск инфаркта опухоли и кровоизлияния с синдромом апоплексии гипофиза, проявляющегося головной болью с последующей комой и сосудистым коллапсом, при требующим лечение глюкокортикоидами и, возможно, трансфеноидальная декомпрессия в экстренных случаях (Molitch, Current The- rapy 2007). Потерял популярность в последние годы, когда было обнаружено, что он не нормализует уровень ИФР-1 (Ezzat, Current Therapy 2005). Обычно проводится 5 процедур в неделю в течение 5-6 недель, общая доза составляет 45 Гр (100 рад = 1 грей) (Molitch, Current Therapy 2007); она может быть реализована даже при боковом или нижнем распространении опухоли. Противопоказана, если диаметр > 2 см, или есть супраселлярный рост опухоли > 1-2
1010
68. Различные эндрокринологические заболевания
мм, или если пациент ранее получал лучевую терапию в гипофизарной и параселлярной области. Наблюдается задержка в появлении положительных результатов: ремиссия (соматотропный гормон < 5 нг/мл) у 40% через 2 года,у 75% через 5 лет, в течение которых будет использоваться медикаментозная терапия (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 10 лет у 50% был гипогонадизм,у 38% - гипофункция надпочечников и у 20% - гипотиреоз (Molitch, Current Therapy 2007). С помощью тяжелых частиц можно вводить от 90 до 120 гр. Ремиссия наступает в 70% случаев через 2 года и в 80% через 5 лет. Гипопитуитаризм встречается в 50% пролеченных случаев, что является основным осложнением. Во время лечения необходимо контролировать уровень АКТГ и глюкокортикоидов и, при необходимости, начинать глюкокортикоидную заместительную терапию (Mercado, Current Therapy 2019). Гамма-нож или стереотаксическая радиохирургия оказывает более быстрое действие (18 месяцев), обременена меньшим количеством побочных эффектов с улучшением в 77% случаев и полной ремиссией в 20% случаев через год и в 50% через 3 года. (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005), меньшим риском инсульта и опухолей головного мозга (Molitch, Current Therapy 2007). Применяется в течение 1 дня вместо 25 дней (Molitch, Current Therapy 2007). Противопоказано при больших новообразованиях области перекреста зрительных нервов, но может использоваться при опухолях, которые проникают в кавернозный синус, поскольку III, IV, V и VI пары лицевых нервов менее чувствительны к повреждениям от лучевой терапии (Molitch, Current Therapy 2007). Предпочтительнее традиционной радиотерапии и “протонного луча”, которые были бы более эффективными, но обременены значительными побочными эффектами (Ezzat, Current Therapy 2005).
3) Медикаментозная терапия
Это не лечебная, а супрессивная терапия. Цель заключается в нормализации уровней циркулирующего ИФР-I (Mercado, Current Therapy, 2018). У 8% терапию приходится прерывать из-за побочных эффектов. СГ и ИФР-1 нормализуются в 2/3 случаев, а объем опухоли уменьшается в 30% случаев (Molitch, Current Therapy 2007). Есть несколько препаратов, способных блокировать соматотропный гормон. Аналоги соматостатина Соматостатин эффективен в снижении высвобождения соматотропного гормона, но его короткий период полувыведения (2 мин) и проблемы, связанные с блокировкой других гормонов, таких как инсулин, глюкагон и гастрин, пока не позволяют его применять вне экспериментального поля. Используются синтетические вещества, подобные соматостатину, такие как октреотид Сандостатин амп. в/в и п/к 0,05-0,1-0,5-1 мг, октапептид с большей продолжительностью действия 6-8 ч и в 4-5 раз более эффективен. Является препаратом выбора, снижая уровень СГ и ИФР-1 в 90% случаев и нормализуя ИФР-1 в 60% случаев (Molitch, Current Therapy 2007). Дозировка 50-200 мкг/8ч.
68. Различные эндрокринологические заболевания
1011
Пациенты с уровнем СГ >20 мкг/л имеют меньше шансов на положительный ответ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эти препараты дорогостоящи и лечение должно продолжаться бесконечно долго. Поскольку имеются побочные эффекты, в том числе: со стороны кишечника, в частности диарея (10-15% случаев), гипергликемия, брадикардия и уменьшение сокращения желчного пузыря, с желчнокаменной болезнью в 20% при хронической терапии, следует назначать их через 3 часа после еды. Корректирует зрительные и неврологические расстройства без изменения остаточной функции гипофиза. Обусловливает величайший прогресс в лечении этого заболевания. Полезны циклы по 3-6 месяцев для уменьшения объема перед операцией или в ожидании результатов лучевой терапии. Он подавляет инсулиновую активность меньше, чем предыдущий. Также эффективен в случаях внегипофизарного происхождения, таких как карциноид. Можно сочетать с агонистами дофамина. Дозировка корректируется для поддержания уровня соматотропного гормона в пределах от 1-2,5 мкг/л и нормальных уровней ИФР-1. Препараты длительного действия, которые можно вводить после проверки на переносимость один раз в месяц, обладают такой же эффективностью, но более удобны. (Molitch, Current Therapy 2007); Октреотид Сандостатин ЛАР фл. в/м 10-20-30-40 мг/месяц (Mercado, Current Therapy 2019). Этот препарат более эффективен и позволяет достигнуть уровня соматотропного гормона < 2 нг/мл в 79% случаев и нормализовать ИФР-1 в 53% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Объем опухоли обычно уменьшается на 30%. Ланреотид Ipstyl фл. подкожно 60-90-120 мг вводится каждые 4 недели (Mercado, Current Therapy 2010); в некоторых особых случаях прием может проводиться каждые 6-8 недель (Mercado, Current Therapy 2018), Lanreotide Autogel - каждые 28 дней в дозировке 60-120 мг, лучше переносится. zz Антагонист рецепторов соматотропного гормона Пегвисомант Somavert фл. подкожно 10-15-20 мг аналог СГ, блокирующий его действие. Состоит из 191 аминокислоты, но модифицирован для 9 (The Med. Letter 1160; 2003) (Young, Current Therapy 2004). Нормализует значения ИФР-1 (отвечающего за большинство симптомов заболевания) в 95% случаев при дозе 20 мг/сутки п/к в течение 6-18 месяцев (Molitch, Current Therapy 2007), но не уменьшает объем опухоли. Представляется полезным, хотя и дорогостоящим, в сочетании с аналогами соматостатина (Feenstra, Lancet 365, 1641; 2005). Побочные эффекты (хорошо переносятся): боль в месте инъекции, боль в груди, изменение функциональных показателей печени, отек, тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром, гипертония. zz Агонисты дофамина препараты бромокриптин и каберголин ингибируют гиперсекрецию гормонов и уменьшают размер опухоли; учитывая их эффективность и побочные эффекты, сегодня они используются в меньшей степени. zz Кортизоны, медроксипрогестерон, хлорпромазин и эстрогены могут блокировать соматотропный гормон, но только в очень высоких дозах, поэтому они не показаны.
1012
68. Различные эндрокринологические заболевания
4. ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ Для подробного изучения (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Они присутствуют более чем в 50% опухолей гипофиза.Может быть частью более сложной картины, такой как MEN 1 Таблица 68.4.1 Цели терапии (см. гл. 68 п. 16). XX Фертильность Во вторичных формах устраXX Лечение гипогонадизма няют причины, такие как XX Лечение галактории гипотиреоз, акромегалия, XX уменьшение объема новообразования синдром Кушинга, цирроз печени, рассеянный склероз, опухоли и лекарства, которые необходимо прекратить (противозачаточные средства, антигипертензивные типа α-метил-дофа или Резерпин, эстрогены, антагонисты калция, метоклопрамид, циметидин, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил, некоторые транквилизаторы, такие как фенотиазины, трициклические антидепрессанты или ингибиторы серотонина и т. д.) (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011).Пациентам, которые не хотят лечиться, рекомендуется последующее наблюдение по поводу остеопороза (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011). Таблица 68.4.2
Показания к лечению пролактиномы (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010)
‑ Макароденома (> 1 см) ‑ Растущая микроаденома ‑ Бесплодие ‑ Галакторея
- Гинекомастия - Дефицит тестостерона - Олиго-менорея - Акне и гирсутизм.
Медикаментозная терапия Лечение агонистами дофамина- это первый выбор. Нормализует уровень пролактина, восстанавливает нормальный менструальный цикл и фертильность у большинства (70%) пациенток. Эффективно и безопасно, пока это продолжается. Он может применяться при макароденомах и, возможно, при микроденомах, когда желательна фертильность (Heitritter, Current Therapy 2005). Он может уменьшить или стабилизировать аденому и предотвратить ее рецидив и прогрессирование (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Учитывая скорость ответа он может также быть начальной терапией у пациентов с признаками нарушения зрения, если не требуется немедленное лечение зрения. FDA одобрило использование бромокриптина (полусинтетического алкалоида эрготамина), каберголина (синтетического производного) и хинаголина (неэрготаминного агониста дофамина). Эти препараты подавляют пролактин, стимулируя дофаминергические рецепторы второго типа, связанные с белком G, экспрессированным на пролактиномах (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014). Каберголин превосходит бромокриптин по эффективности и побочным эффектам. XX Бромокриптин Парлодел (см. главу 83), уменьшает диаметр опухоли на 50% и более, в 70-80% случаев (Luciano, Current Therapy 2007), через 4-16 недель. Иногда,спустя год, когда терапия прекращается, происходит повторный рост.Данное действие также может быть использовано при подготовке к операции. Побочные эффекты: головная боль, тошнота и рвота, которые уменьшаются
68. Различные эндрокринологические заболевания
1013
при приеме с пищей; диарея, астения и ортостатическая гипотензия, которые могут быть уменьшены вначале при вечернем приеме; психотические реакции и обострение шизофрении. Снижение концентрации пролактина не связано со снижением объема новообразования, но если нет снижения концентрации, то нет и уменьшения объема (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гиперпролактинемия и нарушения зрения корректируются в 90% случаев. В 85% случаев в течение 6 недель менструальные циклы нормализуются,а галакторея в течение 12 недель. (Luciano, Current Therapy 2007). Обычная доза 2,5-10 мг/сутки, начиная с 0,625-1,25 мг/сутки вечером, в течение одной недели, затем 2 раза в день. При необходимости его можно увеличить на 2,5 мг/3 дня до максимальной дозы 10 мг/сутки (Li, Current Therapy 2017). Только интраселлярная часть опухоли реагирует на терапию, возможно, потому, что препарат действует на гипоталамус, а не на саму опухоль. 10-20% могут приостановить терапию, потому что концентрации пролактина не увеличиваются, а ву70-80% даже не увеличивается объем новообразований. В случае отсутствия овуляции или зачатия, назначается кломифен. Ежедневное вагинальное введение один раз в сутки эффективно и лучше переносится, особенно у пациентов с кишечными расстройствами и тошнотой, также позволяет избежать эффекта первого печеночного прохода (Luciano, Current Therapy 2007). За рубежом доступны препараты длительного действия, Парлодел-Лар ,назначается раз в месяц (Molitch, Current Therapy 2004). XX Каберголин Достинекс цпр 0,5 мг (см. кап. 83). Подобно бромокриптину, но в отличие от него, который действует только на дофаминергические рецепторы D2, он также действует на D1 и является первым выбором (Li, Current Терапия 2018). Период полураспада составляет 65 часов по сравнению с 7 часами для бромокриптина, разрешая 1 прием в неделю (Heitritter, Current Therapy 2005). Введение проводится вечером, чтобы уменьшить побочные эффекты, похожие на бромокриптиновые, но менее интенсивные (тошнота, астения, запоры, боль в животе и головокружение) (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Представляется более эффективным, чем бромокриптин, сп снижением объема новообразований на 90%, в 50% рефрактерных случаев. Дозировка 0,25 мг/нед разделенная на 2 приема (Li, Current Therapy 2018). Противопоказания: гепатопатии. Если он плохо переносится перорально, его можно вводить вагинально (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Полезен во время беременности. Через 2-5 лет в 64% случаев терапия может быть прекращена, постепенно снижая дозировку (см. выше). XX Аналогичные препараты, такие как Pergolide Nopar (см. главу 83), применялись без существенных преимуществ. Вышли с рынка США в 2007 году, в связи с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Хинаголид Норпролак, агонист дофамина не являющийся производным эрготамина , применяемый в дозах от 0,075 мг/сутки до 0,6 мг/сутки, может быть полезен в некоторых устойчивых случаях (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011) или при непереносимости бромокриптина или каберголина (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014). XX В некоторых случаях при микроденомах, если отсутствует стремление к фертильности можно использовать
1014
68. Различные эндрокринологические заболевания
эстроген (таблетки) или тестостерон (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Хирургическая терапия Если во время лечения этими препаратами наблюдается ухудшение зрения, отсутствие реакции, осложнения, то лечение следует прекратить и прибегнуть к хирургическому вмешательству. Пациенты с макароденомами подвержены более высокому риску роста при лечении эстрогеном или тестостероном или во время беременности,заместительная терапия пятым гормоном не рекомендуется, если она не связана с медикаментозной или хирургической терапией (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Предпочтительный подход - транссфеноидальный доступ с удалением опухоли и сохранением оставшейса передней доли гипофиза, таких как перекрест зрительных нервов и т.д. Он излечивает только 40% случаев макароденом (Luciano, Current Therapy 2007) с рецидивами в 13% случаев. Краниотомический подход является редким и должен применяться только в случаях с максимальным супраселлярным и параселлярным расширением. Рецидивы лечаться с помощью медикаментозной терапии или лучевой терапии. Лучевая терапия Лучевая терапия с 40-50 Гр, зарезервирована для случаев, когда предыдущие методы лечения не помогли (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Нормализация достигается только в 50% случаев и через 8 лет, потому что она имеет латентный период действия, даже 10 лет. Противопоказано в случае супраселлярного расширения опухоли. Существует риск гипопитуитаризма, инсульта и нарушений памяти (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). γ-нож” (см. п. 3) предпочтительнее, если хиазма свободна от опухоли, поскольку он безопаснее и эффективнее, с положительными результатами в 80% в течение одного года, но с 50% гипопитуитаризмом, даже если он не устраняет риск повреждения зрительного нерва (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011).
При беременности
Нормализуя функцию половых желез, бромокриптин восстанавливает фертильность, поэтому, если беременность нежелательна, необходимо использовать противозачаточные средства. Бромокриптин не вызывает пороков развития плода или более высоких показателей выкидышей, поэтому является оптимальным препаратом (Luciano, Current Therapy 2007), но должен быть приостановлен, как только начнется беременность, поскольку может произойти увеличение диаметра опухоли (у 1,4% микро- и 26% макро-) (Heitritter, Current Therapy 2005). Пролактин в амниотической жидкости вырабатывается децидуальной оболочкой и регулируется эстрогеном и прогестероном, а не дофамином (Luciano, Current Therapy 2007). В случае макароденомы, которая вызывает серьезные проблемы во время беременности (например, нарушения зрения), терапия бромокриптином может применяться в течение всей беременности (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010) или хирургическое лечение, но только при макароденомах >3 см и не реагирующих (Luciano, Current Therapy 2007), но повышает риск выкидыша в 1,5 раза в первом триместре и в 5 раз во втором. Грудное вскармливание не противопоказана пациентам с пролактиномой (Luciano, Current Therapy 2007).
68. Различные эндрокринологические заболевания
1015
5. НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ Центральный или чувствительный к ADH
Пациенты с легкими формами, полиурия < 4 литра в день, с нормальным механизмом жажды и свободным доступом к воде, должны быть в состоянии поддерживать относительно нормальную осмолярность плазмы и концентрацию натрия, даже при полидипсии и полиурии, и не требуют лечения (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Механизм жажды может быть изменен антихолинергическими средствами, β-блокаторами, повышенным содержанием ангиотензина II, курением и синдромом неадекватной секреции АДГ (SIADH) (см. главу 22, пункт 3). A) Коррекция водного дефицита и электролитных изменений (см. главу 22), в частности гипер- и гипонатриемии. B) Ограничение потребления белка и соли является дополнительной помощью. Легкие случаи требуют только достаточного количества воды. C) Лекарственная терапия для снижения почечных потерь. C1) Десмопрессин или десамин 8 D аргинин вазопрессин (DDAVP) Минирин флакон 4 мкг, таблетки 50, 60, 120 мкг и назальные капли 0,1 мг/мл. Синтетический аналог ADH человека, но без констрикторного действия на гладкие мышци и с более продолжительным антидиуретическим эффектом, он является препаратом первого выбора (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Активен назально и обладает длительным воздействием (начинается через 1 час и продолжается 20 часов), благодаря минимальному окситоцинному действию и устойчивости к плацентарным вазопрессиназам (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011) является оптимальным при кормлении грудью и беременности. Очевидно, что эффективность снижается при рините или атрофии слизистой оболочки носа. Рекомендуйте пациенту пить только при жажде. Напомним, что гестационный несахарный диабет часто самоограничивается в конце беременности (Kelly, Current Therapy 2009). У 30% пациентов достаточно одного приема в день в вечернее время суток (Lefavour, Current Therapy 2004). Побочные эффекты (реже, чем у Вазопрессина): головные боли, спазмы в животе и тошнота, повышение активности ферментов печени, редко стенокардия вследствие коронарного спазма, гипонатриемические судороги <2 лет, гипонатриемия. На ранней стадии это может повысить риск самоубийства (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Это позволяет вести нормальную общественную жизнь и отношения. Дозировка является эмпирической, учитывая большое разнообразие индивидуальной реакции. Все препараты должны храниться в прохладе (Mortada, Current Therapy 2017): XX Назальные капли: взрослым по 5-100 г/сутки делят на 2-3 приема, длительностью 12-16-20 ч соответственно, детям по 0,05-0,1 мл (5-10 мкг) 1-2/сутки. XX внутривенно или внутримышечно или подкожно (зарезервировано для госпитализированных пациентов в послеоперационной коме - или после травмы) более низкие дозы,в 5-10 раз боле активен этими путями : взрослые 0,25-1 мл (0,5-1-2 мкг),длительностью 14-18-22 ч соответственно ,дети 0,060,12 мл (0,24-0,48 мкг)/12-24ч . При гемофилии он вызывает
1016
68. Различные эндрокринологические заболевания
повышение фактора VIII (см. п. 4 главы 49) и повышение или понижение артериального давления, повышение активности ренина в плазме. Шестичасовой период полураспада. XX перорально Начальная доза составляет 0,05 мг/12ч (половина таблетки 0,1 мг) до максимальной дозы 1 мг/сутки. Эта форма полезна при рините (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). 2) Животный вазопрессин в виде питрессина таната (комбинация лизина и аргинин-вазопрессина). Питрессен Таннат 5 ЕД/мл. Дозировка 5 ЕД/3 дня в/м. Масляную форма больше не используется, водная форма (действие начинается через 1 час и продолжается 3-4 часа) используется в диагностике, неотложных ситуациях и после операции (Robinson, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: спазмы в животе, тошнота,нарушение менструального цикла, гипертония и стенокардия при ишемической болезни коронарных артерий, вследствие васоспазме. 3) Тиазидные мочегонные средства (см. главу 9). Они являются единственными эффективными мочегонными средствами при почечном несахарном диабете. Например: гидрохлоротиазид в дозах 50-100 мг/сутки. Они блокируют реабсорбцию натрия в дистальной части нефрона, с уменьшением внеклеточного объема и повышенной реабсорбцией воды в проксимальном отделе. Они также действуют в полных формах и могут быть полезны сами по себе в легких формах. Не применять при гиповолемии, не связывать с солями лития,из-за вероятности возникновения токсичности. 4) Существуют некоторые препараты, действующие в неполных формах, которые усиливают секрецию вазопрессина. По мнению многих авторов, ни один из них, учитывая побочные эффекты, не является целесообразным: хлорпропамид (см. главу 66). Клофибрат (см. главу 69). Карбамазепин Тегретол (см. главу 76) (Kelly, Current Therapy 2009). 5) Индометацин и НПВП, такие как Толментин и Ибупрофен (см. главу 3), увеличивают реабсорбцию воды, снижая объем мочи на 25-50%, подавляя почечные антагонисты вазопрессина простагландинов. Действуют с первого дня, они усиливают действие тиазидов, особенно при почечном несахарном диабете (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011), но из-за побочных эффектов их применение ограничено. D) Хирургическая или лучевая терапия при опухолях (эозинофильная гранулема).
Почечный (устойчивый к ADH)
Почечный несахарный диабет обычно не вызывает обезвоживания или гипернатриемии у больных с неповрежденным механизмом жажды и свободного доступа к воде, поскольку больной в результате полиурии испытывает жажду и склонен спонтанно восполнять потери, поэтому побочные эффекты медикаментозной терапии следует оценивать по сравнению с полидипсией, особенно у больных с легкой полиурией. С другой стороны, разумеется, необходимо проявлять осторожность в случае потери сознания или отсутствия свободного доступа к воде. (Полезен для путешественников набор со <<стрессовой>> дозой кортизонов для самоконтроля).
68. Различные эндрокринологические заболевания
1017
Если полиурия не является чрезмерной (< 4 литра в день), никакого лечения не требуется. Полезны ограничения в питании с уменьшением потребления соли или гипопротеинового рациона (Mortada, Current Therapy 2018). По мере возможности следует устранять метаболические причины, токсичные вещества (например литий) и заболевания почек. В случаях, требующих лечения, поскольку вазопрессин и подобные ему препараты неэффективны, единственным методом лечения является ограничение содержания натрия и белка и применение тиазидных мочегонных средств, таких как гидрохлоротиазид,в дозе 25 мг/12-24ч (Mortada, Current Therapy 2018), но противопоказаны при формах индуцированных литием. Могут ассоциироваться НПВП в частности индометацин (см. выше). У пациентов, которые не переносят водных ограничений или страдающих хроническими пневмопатиями, эффективным и хорошо переносимым средством может быть демеклоциклин Ледермицин капсулы 150 мг . Противопоказания: гепатопатии (см. главу 22 п. 3). В индуцированных литием формах, при котором ограничение содержания натрия и тиазидов эффективно, но опасно, поскольку они повышают токсичность лития, полезным является амилорид 5-10 мг/12ч (Mortada, Current Therapy 2018), блокирующий натриевые каналы клеточных мембран кортикальных собирательных трубочек (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Когда хроническая терапия литием прекращается, диабет может продолжаться еще некоторое время (Kelly, Current Therapy 2009).
6. БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА Для подробного изучения Oelkers, NEJM 335, 1206; 1996, Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014. Первичная гипофункция надпочечников, этиология которого на 80-90% аутоиммунная, за которым следует посттуберкулезная. Аутоиммунное заболевание может быть изолированным или ассоциированным, например при аутоиммунной полигландулярной недостаточности (см. п. 17). Не забывайте о фармакологических причинах, которые могут привести к дисфункции и недостаточности вследствие снижения биосинтеза (например, митотан, кетоконазол, метирапон и т.д.) или увеличения их катаболизма (например, рифампицин, фенитоин и т.д.).
Хроническая терапия
Во время лечения пациент должен постоянно находиться под наблюдением лечащего врача в связи с опасностью задержки солей и воды,артериальной гипертензии,сердечной недостаточности,отека легких и стенокардиальных кризов zz Гигиена жизни и питания.Нужно избегать переутомления, воздействия тепла или холода и, насколько это возможно, заражения инфекционными заболеваниями. Диета должна быть свободной,богатой солью: 150-250 мэкв/день натрия. zz Глюкококортикоиды. Перед ними стоит задача поддерживать нормальный сердечный выброс, периферическое сопротивление и выработку глюкозы печеньюв пределах нормы, их отсутствие вызывает коллапс и смерть (Malchoff, Current Therapy 2003). Рекомендуемая терапия - гидрокортизон (15-25 мг/сутки) или
1018
68. Различные эндрокринологические заболевания
кортизон ацетат (20-35 мг/сутки), разделенные на две-три суточные дозы, наибольшая доза при пробуждении (обычно половина дневной дозы), за которой следуют две другие дозы в обед и во второй половине дня (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). Доступен препарат Plenadren 5-20 мг с длительным высвобождением, назначаемый в рамках лечебного плана. Из-за риска передозировки следует избегать длительно действующих кортизоновов, таких как Преднизолон, Преднизон и Дексаметазон (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Дозировка должна быть удвоена в случае стресса, инфекционных заболеваний, хирургии (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Если присутствует рвота, они вводятся парентерально. Дозировки должны определяться в каждом конкретном случае, например, противоэпилептическая терапия или рифампицин, увеличивают катаболизм кортизонов. Признаки недостаточной дозировки: субъективное чувство плохого самочувствия, гипотензия, особенно постуральная, головная боль, признаки или симптомы гипогликемии, анорексия, тошнота, рвота, эмоциональная лабильность, гиперпигментации кожи, задержка роста у детей. zz Минералкортикоиды. Показано в случае первичной недостаточности минералокортикоидов, для предотвращения дефицита натрия (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014); в 10% случаев в них нет необходимости (Aron, Current Therapy 2006). Терапия: Флудрокортизон 0,05-0,1 мг/сутки однократно утром или дезоксикортикостерон флакон 50 мг, один флакон в/м/20-30 дней. Дозировка должна быть подобрана индивидуально в зависимости от артериального давления, содержания натрия, калия и активного ренина в плазме крови (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Если дозировка недостаточна,у пациента будет наблюдаться потеря веса, постуральная гипотензия, гипонатриемия и гиперкалиемия. Если дозировка будет чрезмерной, у пациента появится прибавка в весе, гипертония, отеки, слабость и гипокалиемия. Их использование и дозировка будут зависеть от количества натрия в рационе питания, типа используемого гликококортикоида и тяжести клинической картины. В некоторых случаях их использование может не понадобиться. Летом, особенно при температуре >29°C может потребоваться увеличение дозировки (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Не показаны при вторичной или третичной недостаточности надпочечников, при которой сохраняется продукция минералокортикоидов, практически полностью независимых от АКТН. zz Половые стероиды. Их можно использовать при гипогонадизме.Дегидроэпиандростерон 25-50 мг/сутки (Langlois, Current Therapy 2018). Они также могут быть полезны при сопутствующей гипорегенеративной анемии или для улучшения ценестезии, астении и либидо пациента (Arit, Lancet 361, 1881; 2003). Низкий уровень тестостерона, по-видимому, связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Basaria, Circulation, 116, 2658; 2007). zz Возможная противотуберкулезная терапия (см. главу 59 п. 13), которая может остановить развитие заболевания. zz Тотальные экстракты коры надпочечников не показаны. В случае хирургического вмешательства:вводите солевые растворы (1-3л/день) и гидрокортизон (20 мг утром и 10 мг днем) до операции в течение не менее 2-3 днейВ день операции 100 мг
68. Различные эндрокринологические заболевания
1019
гидрокортизона внутримышечно или внутривенно вводят непосредственно перед операцией,а затем 50-100 мг/6ч до 300 мг/ день,что представляет собой стрессовую дозу гидрокортизона. Солевые растворы (2-3 л/день) будут продолжать принимать в течение нескольких дней,а доза гидрокортизона будет уменьшаться вдвое каждый день до поддерживающих доз . Надпочечниковая недостаточость у детей:Гидрокортизон Alkindi гранулы в капс.. 0,5-1-2-5 мг.Oдобрен EMA для лечения первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности у младенцев,детей и подростков до 18 лет (EMA.europa.eu 2017)
Аддисонический криз
Это экстренная медицинская ситуация, с возможной смертью. Требуется своевременная терапия ,одинаковая как при первичной,так и при вторичной формах, направленная на противодействие гипотензии, коррекцию электролитных нарушений и дефицита кортизола (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). zz Профилактика и лечение причин, интеркуррентных заболеваний,хирургических вмешательств, терапия кетоконазолом, приостановление терапии кортизоном (наиболее частая причина), инфекций. zz Обильное введение солевых растворов и растворов глюкозы для борьбы с гипогликемией и гиповолемией: 1 литр в 1-2-й час, затем 3-4 литра/24 часа с 8 г хлорида натрия/л (Aron, Current Therapy 2006). Строгий сердечно-сосудистый контроль (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). zz Гидрокортизон Флебокортид 100 мг внутривенно (50 мг/ м2 у детей), затем 100-200 мг (50-100 мг/м2 у детей)/сутки в 5% растворе глюкозы в течение 24 часов при непрерывной инфузии (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014) (Bornstein, JCEM, 101, 364389, 2016). В качестве альтернативы гидрокортизон может быть назначен в/в или в/м 50/100 мг/6ч в зависимости от возраста и площади поверхности тела (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Во время терапии гидрокортизоном в высоких дозах прием минералокортикоидов может быть сокращен или прекращен. При достижении клинической стабильности лечение внутривенными глюкококортикоидами может быть сокращено и заменено в последующие дни пероральной поддерживающей терапией (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014), учитывая высокую эффективность кортизоновой терапии, она будет проводиться также в случае сомнений при диагностике. zz Лечение осложнений: гипокалиемия (см. главу 22),инфекции, гипо- или гипертермия (см. главу 2), гипотензия (обычно реагирует на кортизоны, но иногда требует применения катехоламинов, плазмы и заменителей), гипогликемия (см. главу 67), гипотиреоз должны быть вылечены, после разрешения криза, так как тироксин увеличивает клиренс кортизонов (Arit, Lancet 361, 1881; 2003).
7. СИНДРОМ УОТЕРХАУСА – ФРИДЕРИКСЕНА zz Перфузия пенициллина (см. гл. 19). zz Коррекция гидроэлектролитных изменений (см. главу 22). 0,5-
1л/ ч физиологический раствор связанный с кортизонами.
zz Кортизоны (см. главу 13). Например, Гидрокортизон 100 мг
болюсно, затем 100 мг/8ч до тех пор, пока не станет возможным введение перорально.
1020
68. Различные эндрокринологические заболевания
zz Шоковая
терапия (см. главу 28). Жидкости, плазма, вазопрессоры, кислород. До кортизонов он малотреагирует на катехоламины. zz В случае ДВС или гиперфибринолиза см. главу 51. zz Гипогликемическая терапия часто ассоциируется с этим заболеванием.
8. БОЛЕЗНЬ КУШИНГА Для подробного изучения Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006
Гипофизарный
85% являются доброкачественными микроаденомами (Schuff, Current Therapy 2009). Более 50% микроденом ускользают от КТ и 30% - от МРТ. 1) Транссфеноидальная гипофизэктомия, точнее удаление гиперфункционирующей аденомы , с сохранением оставшегося гипофиза. Эффективен в 60-80% случаев (обычно эти опухоли имеют диаметр <10 мм) (Almeida, Current Therapy 2018). Когда это возможно, это является предпочтительным лечением. Коэффициент успешности обратно пропорциональен диаметру. При макароденомах результаты аналогичны результатам лучевой или фармакологической терапии. Информацию об осложнениях смотрите в п. 3. Рецидив возникает в 20% случаев в течение 10 лет (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Если опухоль не поддается идентификации и пациент является пожилым человеком, или женщиной, которая больше не хочет иметь детей, может быть проведена гемигипофизектомия или двусторонняя лапароскопическая адреналэктомия. После частых,но преходящих хирургических вмешательств,несахарного диабета и неадекватной секреции ADH в первые недели и надпочечниковой недостаточности в течение 6-36 месяцев, следует лечить только глюкокортикоидами, такими как гидрокортизон 12-15 мг/м2/сутки, 20-30 мг/сутки у взрослых (Al Meida, Current Therapy 2018). 2) Облучение. Например 2 Gy/день в общей сложности 45-50 Gy, дает хорошие результаты в 15% и средние результаты в 30% в течение 18 месяцев. Результаты лучше (80% случаев) у пациентов младше 18 лет. Показания к применению: случаи, когда транссфеноидальный эксерез противопоказан или не увенчался успехом, и случаи, когда риск возникновения синдрома Нельсона высок( быстрый и агрессивный рост кортикотрофической опухоли после адреналэктомии). Эффект задерживается на несколько месяцев (6-18), в течение которых пациент будет практиковать медикаментозную терапию. Это не препятствует развитию синдрома Нельсона. У 30-40% пациентов в последующие годы развивается дефицит одного или нескольких гормонов. Показатели успеха составляют 40% при традиционной форме, 60% при “γ-ноже” и 70% при протонном “протонном пучке”, но при последней также выше процент повреждения черепных нервов и гипопитуитаризма (33%), γ-нож” предпочтительнее, потому что он очень эффективен и за короткое время отягощен низким риском потери зрения и когнитивных расстройств, но, возможно, такой же частотой гипопитуитаризма (Schuff, Current Therapy 2009). Риск рецидива составляет 20% (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Особенно полезен в случае остаточной аденомы.
68. Различные эндрокринологические заболевания
1021
3) Адреналэктомия. Считается первым выбором для односторонних аденом (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Обычно выполняется лапароскопически. Двусторонний почти никогда не показан, он предназначен для случаев, которые не ответили на хирургическую и лучевую терапию, которые требуют немедленной коррекции, синдром Нельсона развивается в 11% случаев (Zimmerman, Current Therapy 2005). 4) Медикаментозная адреналэктомия. Обычно эффективность ограничена и и носит временный характер (до тех пор, пока длится терапия). Для снижения побочных эффектов можно комбинировать различные препараты, поскольку они имеют разные точки действия. Показания (Schuff, Current Therapy 2009): XX в ожидании операции; XX в ожидании ответа на лучевую терапию; XX когда операция невозможна, опухоль скрытая или метастатическая. 4a) Ингибиторы выработки кортикальных гормонов Они действуют на разных уровнях, поэтому могут быть связаны между собой. Они не очень эффективны и не представляют собой терапию выбора. zz Кетоконазол Кетоконазол ГРА (см. главу 60 п. 2), полезен при дозах 200-1 200 мг/сутки в 2 приемах натощак (Al meida, Current Therapy 2018). Блокирует 17-20 десмолазу и 11 гидроксилазу. Действие, вероятно, на CYP450 подавляет синтез холестерина. и андрогенов. Это наиболее толерантный из группы и предпочтительный (Samson, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: кишечные расстройства, гинекомастия, гепатотоксичность (15%) является наиболее выраженной и обратимой через 3 месяца (Samson, Current Therapy 2005). Требуется 4-6 недель терапии, для достижения эффекта. Если этого недостаточно, то связывают аминоглютетимид или метирапон (Samson, Current Therapy 2005). Сам по себе, он обычно не очень эффективен при длительном лечении механизма “ускользания” (гиперсекреция кортикотропина) болезни Кушинга (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). zz Метирапон Cormeto капсулы 250 мг. Блокирует преобразование деоксикортизола в кортизол.Сам по себе он неэффективен в долгосрочной перспективе из-за механизма “ускользания” (см. выше) и должна быть связана с Митотаном, в этом случае эффекты почти мгновенны. Начало действия - всего через 2 часа. Побочные эффекты: кишечные расстройства (уменьшаемые при приеме с пищей или молоком), гиперкалиемия, андрогенные эффекты с акне и гирсутизмом, алкалоз, гипертония, тахифилаксия. Он действует в 50% случаев. Он является эффективным только в неоперабельных случаях, но не меняет долгосрочного прогноза. Доза: 500-6000 мг/сутки в 4 введения (Al meida, Current Therapy 2018). zz Аминоглютетимид Ориметен капсулы 250 мг . Блокирует превращение холестерина в прегненолон, угнетает синтез глюкококортикоидов при уменьшении кортизона, повышает АКТГ. Он наиболее эффективен в тех случаях, когда секреция АКТГ была нарушена в результате хирургического вмешательства или лучевой терапии. Дозировка 750-2000 мг/сутки в 4 введения(Al meida, Current Therapy 2018). Побочные эффекты (не очень переносимые):кожная сыпь, сонливость, летаргия, головокружение, гипотензия, жар, рвота, диарея, гирсутизм, гипотиреоз (5% случаев) и лейкопения. В сочетании с
1022
68. Различные эндрокринологические заболевания
другими препаратами, такими как метирапон, для снижения относительных доз и побочных эффектов, он оказывает ограниченное действие (Schuff, Current Therapy 2009). zz Митотан Лизодрен капс. 500 мг. Дозировка 500 мг/12ч максимум до 9 г/сутки. Это один из самых эффективных. Цитотоксический препарат, для действия которого требуется от 4 до 12 месяцев (Samson, Current Therapy 2005). Он блокирует фермент 11-гидроксилазу, затем синтез кортикостероидов и разрушает клетки надпочечников. Он невосприимчив к механизму “ускользания” (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Действие превалируетва ретикулярной и фасцикулярной зоне, но может также влиять на гломерулярную, вызывая гипоалдостеронизм, поддающийся лечению кортизонами. Его применение обычно ограничивается рефрактерными случаями и неоперабельными карциномами, поскольку он является единственным эффективным средством при метастатических карциномах. Он представляет собой альтернативу двусторонней адреналинэктомии, но для того, чтобы быть эффективным, он требует высокие дозы. Эффективно, менее чем в 35% случаев, процент увеличивается, если он связан с предыдущими и до 80%, если связан с радиотерапией. Побочные эффекты: анорексия, тошнота (80%), диарея, потеря памяти, артралгия, седативный эффект, атаксия, летаргия (40%), гинекомастия, повышение уровня холестерина и щелочной фосфатазы, лейкопения и кожные высыпания (15%). zz Трилостан Модренал Синтетический стероид, блокирующий синтез глюкококортикоидов, блокирующий трансформацию прегенолона в прогестерон.Побочные эффекты, подобные аминоглютетимиду: диарея, боли в животе, тошнота, жжение слизистых оболочек,приливы, головная боль, ринорея, подавление функции гонад, аддисонический криз и тератогенность у животных. Дозируйте 30 мг 4 раза в день максимум до 1 г/сутки. Редко работает в одиночку. Он действует слабее предыдущих. zz Короткодействующий обезболивающий этомидат. Он может быть полезен для купирования острых и тяжелых эпизодов гиперкортизолемии даже у детей (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). zz Osilodrostat Isturisa таб 1-5-10 мг,доза 2-30 мг/12ч.Одобрен FDA.Это ингибитор синтеза кортизола,предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Кушинга,для которых операция на гипофизе не является вариантом или не привела к излечению (Drugs@FDA2020).Побочные эффекты:гипокортицизм,удлинение интервала QTc,гипокалиемия,ухудшение артреиального давления,отеки и гирсутизм (Drugs@FDA 2020). 4b) Ингибиторы высвобождения АКТГ zz Ciproeptadina Periactin редко бывает полезным (Schuff, Current Therapy 2009). Блокирует секрецию АКТГ. Для достижения максимального эффекта требуется 4-5 месяцев, и действие продолжается до тех пор, пока препарат принимается. Эффект редко бывает полным.Не действует на эктопические очаги. Основными побочными эффектами являются: седативное действие, повышенный аппетит и вес (см. главу 14). Обычная доза составляет 24-32 мг/сутки. zz Bromocriptina Parlodel(см. главу 83) не рекомендуется из-за его низкой эффективности (Schuff, Current Therapy 2009). zz Acido Valproico Depakin (см. главу 76) в дозах 1-2 г/сутки (Schuff, Current Therapy 2009).
68. Различные эндрокринологические заболевания
1023
zz Октреотид Сандостатин (см. главу 45 п. 2) в дозах 100-600
мкг/сутки с ограниченном опытом.
zz Pasireotide Signifor флакон подкожно 0,3-0,6-0,9 мг/мл. Доза
0,3-0,9 мг/12ч. Аналог соматостатина (Al meida, Current Therapy 2018). Одобрено FDA для взрослых пациентов с болезнью Кушинга (вызванной опухолью гипофиза секретирующий АКТГ), для которых не показана операция, или не была эффективной (The Med. Letter 1416; 2013). Он действует путем ингибирования секреции гипофизарного АКТГ, поэтому не влияет на аденомы или карциномы надпочечников (The Med. Letter 1416; 2013). Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, желчекаменная болезнь, брадикардия, удлинение интервала QT, повышение уровня ферментов печени, гипергликемия, диабет и дефицит гормонов гипофиза (The Med. Letter 1416; 2013). Рекомендуется следить за пациентами на предмет любых изменений в метаболизме глюкозы (The Med. Letter 1416; 2013). zz Достинекс Каберголин, способный регулировать выработку кортизола в 40% случаев (Al meida, Current Therapy 2017) 4c) Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов zz Мифепристон Мифегин (см. главу 86, п. 1). Дозировка: 10-25 мг/кг/сутки. Одобренный FDA антипрогестиновый гормон для контроля гипергликемии у пациентов с синдромом Кушинга, который включает другие причины гиперкортицизма (The Med. письмо 1416; 2013) и для пациентов, не реагирующих на хирургическое или радиотерапевтическое лечение (Al Meida, Current Therapy 2018). 4d) В случае гипертонии или гипокалиемии может помочь спиронолактон альдактон, также частично блокирующий андрогенные рецепторы (см. главу 9) в дозах 100-400 мг/сутки. zz После нескольких месяцев терапии может возникнуть постоянная надпочечниковая недостаточность, которая может привести к ее прекращению.При сопутствующих патологиях :артериальная гипертензия (см. главу 32),остеопороз(см. главу 73 п.1),сахарный диабет (см. главу 66),нарушения менструальног цикла.
Надпочечниковый
XX Лапароскопическое хирургическое иссечение аденомы или кар-
циномы. В случае карциномы на момент постановки диагноза в 30% случаев уже имеются метастазы (Schuff, Current Therapy 2009). XX Медикаментозная адреналэктомия (см. выше) в неоперабельных случаях. XX Возможна заместительная терапия кортизонами и адъювантная терапия митотаном (Fassnacht, EJE, 179, G1-G46, 2018).
Синдром эктопической продукции АКТГ
Может составлять до 10-15% случаев. XX Противопухолевая терапия. Часто удаление, которое было бы предпочтительнее, невозможно. Иногда полезна эмболизация остаточной опухоли. XX Медикаментозная терапия кетоконазолом или митотаном или другими препаратами. XX Двусторонняя адреналэктомия, если ожидаемая продолжительность жизни пациента превышает 1-2 года у серьезно больного или с распространенным раком, или у которых неэффективна Медикаментозная терапия.
1024
68. Различные эндрокринологические заболевания
Ятрогенный гиперкортизонизм
Это наиболее частое явление (Samson, Current Therapy 2005) (см. главу 13). XX По возможности уменьшите и прекратите прием глюкокортикоидов. XX Используйте альтернативные препараты. XX Используйте кортизоны короткого действия. XX Назначайте их каждые два дня в двойных дозах. XX Используйте самые низкие дозировки. XX Правильное питание..
9. БОЛЕЗНЬ КОННА ИЛИ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ. Это наиболее частая и поддающаяся лечению причина гипертонии (Stowasser, Current Therapy 2004). В 60-70% случаев это связано с аденомой, обычно < 1 см в диаметре, а в 20-30% - с двусторонней гиперплазией или идиопатическим гипералдостеронизмом (Weineberg, Current Therapy 2005). Аденокарцинома встречается только в 2% случаев. zz Лапароскопическое хирургическое удаление в случае рака - является предпочтительным (Kim, Current Therapy 2018). Выздоровление происходит только в 40-60% случаев, на самом деле, гипертония может повторяться, обычно в 30% через год и в 50% через 5 лет, это также связано с длительностью заболевания и почечной недостаточностью (Izhar, Current Therapy 2002). В случае двусторонней гиперплазии двусторонняя операция по адреналэктомии не приносит успеха, гипертония сохраняется, и пациенту требуется стероидное лечение ятрогенной надпочечниковой недостаточности (Pool, Current Therapy 2003). zz Диета с низким содержанием натрия. zz Медикаментозная терапия. В случаях, когда операция противопоказана или при двусторонних формах гиперплазии (Weineberg, Current Therapy 2005). Спиронолактон Альдактон (см. главу 9) предпочтительнее при гиперплазии; в этом случае двусторонняя адреналэктомия противопоказана, поскольку она корректирует гипокалиемию, но не гипертензию, которая разрешается только в 25% случаев. Дозировка 12,5-25 мг/сутки максимум до 100-400 мг/ сутки (Kim, Current Therapy 2018). Избегайте аспирина, который противодействует его действию. Гипокалиемия присутствует в 50% случаев (Weineberg, Current Therapy 2005). Альтернативный вариант: антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как Инспра Эплреренон (см. главу 9), дозы 25 мг/12-24ч до максимума 100 мг/сутки (Kim, Current Therapy 2018), который более переносим, или менее эффективные амилорид и триамтерен. zz В случаях стойкой гипертензии полезны мочегонные средства, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов (Weineberg, Current Therapy 2005).
10. ФЕОХРОМОЦИТОМА Для подробного изучения Lenders, Lancet 366, 665; 2005. Это редкая опухоль, которая встречается только у 0,1% всех пациентов с артериальной гипертензией (Manelli, Current Therapy 2007). В 98% случаев они внутрибрюшные (Feldman, Current
68. Различные эндрокринологические заболевания
1025
Therapy 2005). Действует правило 10, т.е. 10% являются двусторонними, 10% - злокачественными, 10% - множественными, 10% - экстраадреналовыми, 10% - семейными и 10% - нормотензивными (Feldman, Current Therapy 2005). Когда опухоль расположена между хромафинными клетками грудной клетки и брюшной полости, ее называют параганглиомой (Manelli, Current Therapy 2007). zz Избегайте продуктов с высоким содержанием тирамина и некоторых лекарственных препаратов, которые могут вызвать гипертонический криз, таких как гистамины, опиаты, АКТГ, глюкагон, трициклические препараты, метоклопрамид и др. zz Хирургическая терапия. Это единственное окончательное лечение, которое предпочтительно при лапароскопии (Schovanek, Current Therapy 2018). В большинстве случаев это доброкачественные опухоли, которые могут быть радикально удалены. Когда они становятся симптоматическими, их диаметр обычно превышает 3 см. Самое главное - это дооперационная и интраоперационная медикаментозная терапия. Перед операцией пациент должен находиться на лечении α-блокаторами (феноксибензамином, доксазозином) не менее 10-14 дней, с возможностью добавления дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (амлодипина) в случае отсутствия контроля АД. β-блокаторная терапия может быть начата только через 3-4 дня после начала α-блокаторной терапии, в противном случае существует риск возникновения гипертонического криза (Lenders, JCEM, 99, 1915-1942, 2014); ее объем необходимо увеличить инфузиями 1,5-2 л/день за 2-3 дня до операции (Manelli, Current Therapy 2007). Во время операции необходимо контролировать артериальное давление, центральное венозное давление, ЭКГ и количество мочи. Все должно быть доступно для лечения гипертонического криза (фентоламин, нитропруссид, сульфат магния, кап. 32) или гипотоничесого криза (плазмозаменитель, дофамин, норадреналин, гл. 28). Гипертония излечивается в 75% случаев. Чтобы предотвратить возникновение аритмий полезны β-блокаторы и лидокаин. Избегайте при анестезии кетамина, эфедрина, фентанила и морфина (см. главу 2), поскольку они могут стимулировать выделение катехоламинов из опухоли, а также атропина, поскольку он может вызвать тахикардию. Вводить не менее 2 литров жидкости в день, чтобы предотвратить образование кристаллов в моче. Индукцию обычно проводят с помощью тиопентала и поддержание галогенированными газами, такими как энфлуран и изофлуран, чтобы избежать галотана и десфурана. Смертность в экспертных руках составляет < 3% по сравнению с 30% в прошлом. Рецидивы встречаются в 5-10% случаев. Те,и кого есть метастазы будут лечиться радиотерапией или антибластами с выживаемостью менее 50% в течение 5 лет. Феноксибензамин может применяться во время беременности, а в некоторых случаях и операция, но только во втором триместре (Manelli, Current Therapy 2007). zz Медикаментозная терапия. (см. главу 7) Зарезервировано для неоперабельных случаев или для подготовки к операции в течение последних 7-14 дней. XX Он основан главным образом на α-адреноблокаторах; использование менее важных β-блокаторов должно всегда следовать за ними для предотвращения α литического гипертонического криза(см. главу 32) на основе фентоламина, феноксибензамина, доксазозина,
1026
68. Различные эндрокринологические заболевания
теразозина (Schovanek, Current Therapy 2018). Лабеталолол, α и β-блокатор не является полезными, поскольку он преимущественно является β-блокатором (Manelli, Current Therapy 2007). Иногда блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин,могут усиливать вазодилатацию (Manelli, Current Therapy 2007). XX Феноксибензамин Дибензилин является предпочтительным из-за длительного периода полураспада и неконкурентной блокады (Schovanek, Current Therapy 2018). Не влияет на дозировку ванильмандальной кислоты (Feldman, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: заложенность носа (чаще всего), сухость во рту, назальный седативный эффект и ортостатическая гипотензия (Feldman, Current Therapy 2005). Начните с 10 мг/12ч в течение 2 недель перед операцией, обычная доза составляет 40-60 мг/сутки. Из-за его длительного периода полураспада рекомендуется остановить прием за 12 часов до операции (Manelli, Current Therapy 2007). При отсутствии адекватного контроля или при подготовке к операции используется метирозин (см. ниже). XX Доксазосин Кардура (см. главу 32 п. 2). XX α Метил-Паратирозин или Метирозин Десмер блокирующий превращение тирозина в дофа, полезен в устойчивых, метастатических и неоперабельных случаях, при подготовке к операции в оптимальных дозах в течение предыдущих 4-7 дней (Feldman, Current Therapy 2005). Обычная доза 250 мг/6ч до максимальной дозы 4 г/сутки (Manelli, Current Therapy 2007). Препарат способен снизить синтез катехоламинов до 80% (Feldman, Current Therapy 2005), что позволяет снизить, вплоть до приостановки прием других препаратов, но отягощен большим количеством побочных эффектов: седацией (в большинстве случаев), тревогой, экстрапирамидальными расстройствами, треморами,ночными кошмарами, диареей, уролитиазом (вводить не менее 2 литров жидкости в день) и галактореей. Избегайте ассоциирования с фенотиазинами или галоперидолом, возможен риск потенцирования экстрапирамидальных эффектов. zz Лучевая терапия метагидобензилгуанидином 131 может быть полезна в некоторых случаях,когда не разрешается хирургическое вмешательство, например, при костных метастазах. zz Химиотерапия Циклофосфамид, Винкристин и Дакарбазин (см. главу 17) с улучшениями в 50% случаев.
11. КРИПТОРХИЗМ Заболеваемость при рождении составляет 20% у недоношенных детей и 3-6% у доношенных, но уже в первый год снижается до 1-2%, до периода полового созревания, наблюдается дальнейшее снижение поздних самопроизвольных родов. Идеальный возраст для гормонального лечения или хирургического вмешательства до 18-24 месяцев, в противном случае возникает бесплодие в 75% случаев двустороннего и 50% одностороннего (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Риск новообразований составляет 0,002%, при крипторхизме он возрастает до 0,06%, при внутрибрюшном расположении яичка - до 5%. В случае необходимости рекомендуется раннее хирургическое лечение:внутрибрюшное располложение яичка;эктопия яичка с неспособностью спонтанно опуститься в мошонку;связанная с
68. Различные эндрокринологические заболевания
1027
персистентностью перитонеально-вагинального протока;перекрут семенного канатика . zz Гормональное лечение. Используется ХГЧ (см. п. 1 этой главы) Гоназа (Хорионический гонадотропин человека) ампула внутримышечно 250-1,000-2,000-5,000-10,000 МЕ.Дозировка 250-1000 МЕ 2 раза в неделю в течение 5 недель (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Опущение яичек наблюдается в 33% двусторонних, и 16% односторонних случаев. Побочные эффекты: головная боль, аллергические реакции, преждевременное половое созревание, гинекомастия. Гипоталамический рилизинг-фактор LH (LHRH) Гонадорелин Криптокур, синтетический декапептид, представляет собой достойную терапевтическую альтернативу, применяемую путем носовой инсуффляции в дозах 1,2 мг/сутки в течение 28 дней. По одному вдыханию (0,2 мг) в ноздрю перед завтраком, обедом и ужином в течение 4 недель, побочные эффекты: гиперактивность, увеличение пениса, реакция повышенной чувствительности. Некоторые считают, что он не более эффективен, чем ХГЧ,более высокие проценты успеха которые достигают другие ,могут быть свзаны с неправильным выбором (например, ретракция яичек). Гормональному лечению всегда должно предшествовать комплексное ииследование эндокринной функции. Противопоказания: помимо вышеперечисленного, псевдокрипторхизм (ретракция яичек). zz Хирургическое лечение. Орхипексия должна проводиться в возрасте до 2 лет и до 4 лет в вышеуказанных случаях, или через 2-3 месяца после гормонального лечения, которое не дало результатов. Риск развития рака снижается при выполнении в течение 10 лет.
12. ГИПОПАРАТИРЕОЗ Острый
Наиболее частая причина - ятрогенная, редко (из-за очень устойчивой) при радиотерапии, но наиболее частая причина послеоперационная (Marcocci, Currentrapy 2018). Сохраняйте уровень кальция > 7 мг/дл, особенно если есть судороги или тетания. После обеспечения хорошей вентиляции вводите 2 флакона глюконата кальция в/в в течение 5-10 минут (10 мл содержат 90 мг кальция), предпочтительне, поскольку он менее раздражает вены (Jackson, Current Therapy 2006), или 5-10 мл хлорида кальция; необходимо соблюдать особую осторожность при приеме пациентом дигоксина (см. также параграф 5 главы 22). Продолжают прием 5 амп,разведенных в 500 мл 5% глюкозы в дозе 1-2 мг/кг/ч до тех пор, пока не появится возможность перорального приема. Нужно скорректировать часто ассоциированную гипомагниемию, которая может привести к функциональному гипопаратиреозу, магнием внутривенно 1-2 г/6ч (Bilezikian, Current Therapy 2017).
Хронический
Наиболее частая причина-аутоиммунная(Marcocci, Currentrapy 2018). zz Увеличить потребление кальция с 2-4 г/сутки до 6-12 г/сутки. В дополнение к рациону питания полезен карбонат кальция,
1028
68. Различные эндрокринологические заболевания
который также обладает небольшим связывающим действием фосфора, что способствует оптимизации фосфоремии. Избегайте фосфатов кальция. Содержание кальция не должно превышать 8-9 мг/дл, не вызывая гиперкальциурии, чтобы предотвратить гипокальциемию и осложнения, такие как катаракта. Лечение любой гипомагниемии. Соли кальция лучше всего усваиваются при приеме с пищией(Davies, Current Therapy 2003). zz Витамин D (см. главу 87) необходим, потому что кальций сам по себе бесполезен. Вит. D3 25.000-100.000 Ед/месяц или кальцитриол 0,25-2 мкг/день, который действует быстрее и короче и все чаще используется, хотя и дороже, из-за более быстрой обратимости при передозировке (Marcocci, Current Therapy 2018). Нужно следовать проверкам электролитов, сначала еженедельно или раз в две недели, а затем не реже одного раза в 3 месяца. Некоторые аналоги витамина D подавляют секрецию паратормона, но вызывают меньшую гипокальциемию, чем кальцитриол. Доксеркальциферол Гекторол , 100 мкг п/о 3 раза в неделю,дозу можно увеличить на 2,5 мкг/8 недель до максимальной дозы 200 мкг п/о 3 раза в неделю, если содержание паратгормона превышает 300 пгр/мл. Парикалцитол Земплар ампула 5 мкг, применяемый в/в во время диализа 3 раза/неделью ,начиная с 0,04-0,1 мкг/кг ,которую можно увеличить до 0,24 мкг/кг, если паратгормон > 100 мкг Недавно FDA одобрило препарат для подкожного введения рекомбинантного паратиреоидного гормона человека Натпара в качестве дополнения к кальцию и витамину D для контроля гипокальциемии у взрослых с гипопаратиреозом (The Med. Letter 16; 2015). Терипаратид Forsteo 20 мкг п/к, можно применять дважды в день, в дозировке 0,5-0,7 мкг/кг/день zz Уменьшить поглощение фосфора блокирующими антацидами, если > 6 г/дл (Jackson, Current Therapy 2006). Избегайте яиц, цветной капусты. Молоко, богатое кальцием, но также и фосфором, должно быть ограничено. Нужно проверять и лечить любую гипомагниемию и гиперфосфатемию (см. главу 22). zz Бифосфонаты, в частности алендронат, могут вызвать симптомы легкого гипопаратиреоза (Bilezikian, Current Therapy 2017). zz Для снижения экскреции кальция из почек и риска образования конкрементов можно снизить введение натрия и ввести тиазидные мочегонные средства, такие как хлорталидон 50 мг/сутки, которые нормализуют содержание кальция при одновременном снижении кальциурии. Они не очень эффективны и могут вызвать алкалоз (см. главу 9). Фуросемида следует избегать, он может усилить гипокальциемию (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Питание,с низким содержанием натрия, связанное с тиазидами, может быть эффективным в легких случаях, если отсутствует хороший контроль с кальцием и витамином D. zz Паратгормон, является неудовлетворительным из-за раннего появления антител, флакон подкожно 20. zz У пациентов, рефрактерных к терапии, дифенилгидантоин и фенобарбитал (см. главу 76) могут быть полезны при латентной или манифестной тетании. Избегайте фенотиазинов из-за риска экстрапирамидальных кризов (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через не менее 3 месяцев доказанного гипопаратиреоза, может использоваться криоконсервированная ткань паращитовидной
68. Различные эндрокринологические заболевания
1029
железы с положительными результатами в 23% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Псевдогипопаратиреоз
Выработка паратгормона в норме, но органы-мишени (почечные канальцы, кости или оба) не реагируют (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При наличии гипокальциемии необходимые дозы витамина D снижаются.
13. ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ Для подробного изучения Fraser, Lancet 374, 145; 2009 Pallan, BMJ 344, 1013; 2012 Это третья эндокринопатия по частоте, после диабета и заболеваний щитовидной железы, является наиболее частой причиной амбулаторной гиперкальциемии (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Хотя все симптомы должны быть устранены, 70-80% бессимптомных случаев остаются бессимптомными в течение 5-10 лет и не требуют лечения. Ежегодное наблюдение включает сывороточный кальций, креатинин и плотность костей ,каждые 1-2 года (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Он может быть связан с другими эндокринопатиями на генетической основе,такими как в МЭН (см. п. 16). Хирургическая терапия Это терапия по выбору и единственное окончательное лечение (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Так как в 80% случаев это связано с доброкачественной аденомой паращитовидной железы, которую можно удалить с помощью минимально инвазивных методов (Marcocci, Currentrapy 2018), то это лечение выбора, поскольку оно уменьшает почечные осложнения, определяет значительное восстановление минеральной плотности костей и снижение метаболических изменений, таких как резистентность к инсулину, снижение толерантности к глюкозе и т.д. Положительные результаты в 95% случаев (в экспертных руках) (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В 15-20% случаев наблюдается гиперплазия всех четырех желез, и в этом случае после удаления проводится аутотрансплантация (Bilezikian, Current Therapy 2017). Менее Таблица 68.13.1 Показания к хирургической терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Маркоччи, Current Therapy 2018) XX нефрокальциноз, нефролитиаз или нарушение функции почек < 60 мл/ мин/1,73 м2 XX кальциурия > 400 мг/сутки XX тяжелый эпизод острой гиперкальциемии XX остеопатия (фиброзно-кистозный остит, остеопения), снижение плотности костей < 2,5 стандартных отклонений или наличие переломов от хрупкости XX кишечные осложнения (язвы, панкреатит); но не все согласны ,т.к. ответы переменные XX кальций в крови стабильно > 1 мг/сутки (0,25 ммоль/л) выше предельного значения XX возраст < 50 лет XX ухудшение состояния во время медикаментозной терапии XX пациенты,за которыми невозможно наблюдать XX беременность XX нейропсихиатрические симптомы: депрессия, спутанность сознания и слабоумие. XX такие симптомы, как слабость, артралгия, миалгия и мышечная боль.
1030
68. Различные эндрокринологические заболевания
чем в 0,5% случаев это карцинома. Также полезно при третичном гиперпаратиреозе (Fraser, Lancet 374, 145; 2009). Бифосфонатов следует избегать за несколько дней до операции из-за риска послеоперационной гипокальциемии. Транзиторный гипертиреоз возникает у 12% пациентов в послеоперационном периоде. с гипокальциемическими состояниями из-за “голодных костей”, который длится 6-8 недель и может потребовать 3-6 месяцев терапии витамином D и кальцием (Jackson, Current The- rapy 2006).
Медикаментозная терапия
Она малоэффективна сама по себе и предназначена для бессимптомных пациентов, пожилых людей, в случаях неудачного хирургического вмешательства , неоперабельных карцином или когда операция противопоказана (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Фосфаты снижают содержание кальция, но повышают ПТГ с риском метастатической кальцификации (Bilezikian, Current Therapy 2017). Полезны гидратация (> 2 л/день), ходьба и питание с нормальным потреблением кальция (0,5-1 г/день). Диета с низким содержанием кальция не рекомендуется из-за риска деминерализации вследствие паратиреоидной стимуляции (Bilezikian, Current Therapy 2017). Заместительная терапия эстрогенами может помочь при остеопорозе в постменопаузальный период (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Перспективны модуляторы рецепторов эстрогена (Bilezikian, Current Therapy 2017). Лечение гиперкальциемией: использование бисфосфонатов было бы нежелательно, если бы не: 1) гиперкальциемический криз 2) более серьезные, не поддающиеся лечению другими способами случаи 3) при подготовке к операции: Памидронат 30-90 мг или Золедронат 2-4 мг (см. главу 73, п. 1). Тиазидные мочегонные средства приводят к снижению выделений кальция из почек и повышению уровня кальция в сыворотке (Bilezikian, Current Therapy 2017). Кортизоны в этих случаях неэффективны (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Одобрен FDA для тяжелых первичных случаев (Bilezikian, Current Therapy 2014), Cinacalcet Mimpara, миметик кальция, которая снижает содержание кальция и ПТХ, но мало влияет на плотность костей (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). При вторичных формах лечение будет направлено на устранение причин: дефицита витамина D, хронической почечной недостаточности (см. кап. 54), стероидов, кишечных заболеваний и др. Поддерживать нормальную концентрацию кальция и фосфора в крови. Иногда у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом развивается автономная гиперплазия паращитовидных желез, которая в наиболее тяжелых случаях требует паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией(третичный гиперпаратиреоз) (Marcocci, Currentrapy 2018). Гиперкальциемический криз см. главу 22 п. 6.
14. КАРЦИНОИД (НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ) Для подробного изучения Руководство принципах AIOM 2016 (август. 2018) https://www.aiom.it/linee‑guida/linee‑guida‑aiom‑20 18‑neoplasie‑neuroendocrine/
68. Различные эндрокринологические заболевания
1031
Нейроэндокринные опухоли - это новообразования, происходящие из диффузной эндокринной системы. Две трети этих онкологических заболеваний происходят из желудочно-кишечого тракта (GEP-NET). После гастро-энтеро-панкреатического тракта наиболее пораженными участками являются легкие, тимус и кожа. Феохромоцитома/параганглиома и медуллярная карцинома щитовидной железы, также нейроэндокринные опухоли.
Лечение опухоли
Целью терапии является уменьшение прогрессирования поражений, устранение симптомов и увеличение продолжительности жизни. Учитывая сложность заболевания, рекомендуется направить пациента в Центр передового опыта ENETS (Европейское общество по нейроэндокринным опухолям) для лечения. Терапевтический подход варьируется в зависимости от местоположения, распространенности новообразования на основе ТNM, функционального состояния поражения (секреции медиаторов), дифференцировки и агрессивности (хорошо или низко дифференцированный, что характеризует классификацию), экспрессии рецепторов соматостатина.(полезен Октреоскан, сцинтиграфии с использованием 111In-Octreotide и ПЭТ с ДОТА отмеченными пептидами с68Ga, способными выделить наличие этих рецепторов). При малодифференцированных формах терапия больше ориентирована на химиотерапию алкилирующими препаратами на основе платины,этопозидом или иринотеканом.Хирургия может быть радикальной или иным образом уменьшающей объем, чтобы уменьшить бремя болезни. При небольших нефункционирующих формах поджелудочной железы (< 1 см) учитывая соотношение риска и пользы, можно рассмотреть возможность проведения активного мониторинга. При более дифференцированных формах (характеризуется более низкой градацией и большей экспрессией рецепторов соматостатина) помимо возможной операции центральную роль играют аналоги соматостатина (АСС): октреотид ЛАР Сандостатин ЛАР 10-20-30 мг ск, ланреотид Ипстил 30-60-120 мг п/к, способные замедлить прогрессирование болезни. В случае прогрессирования дифференцированных форм могут использоваться некоторые дополнительные препараты, в зависимости от места начала или любого проводимого исследования: zz Молекулярная целевая терапия: Everolimus Afinitor 2,5 - 5 10 мг и Сунитиниб Сутент 50 мг таб; zz Радиорецепторная терапия радиофарм препаратами 177Lu и 90Y ;FDA одобрило Lutathera lutezio Lu177 ,содержащую аналог соматостатина с радиоактивной меткой,показанный в зависимости от степени тяжести для лечения гастро-энтеро-панкреатических нейроэндокринных опухолей,положительных по рецептору соматостатина(GEP-NET )включая переднюю,среднюю и заднюю кишку у взрослых(Drugs@FDA 2018) zz Терапия, направленная на печень, в случае поражении печени данного , включая радиочастотную аблацию поражения, химиоэмболизацию, радиоэмболизацию, местную химиотерапию, вплоть до трансплантации печени; zz Химиотерапия: Темозоломид Темодал 5-20-100-140-180-250 мг таб, Капецитабин Кселода 150-500 мг таб; zz Иммунотерапия при кожных формах (клеточная карцинома Меркеля) ниволумаб Опдиво 10 мг/мл ампула.
1032
68. Различные эндрокринологические заболевания
Карциноидный синдром
Карциноидный синдром, наиболее частое клиническое проявление, можно лечить аналогами соматостатина или, в случае типичного синдрома продукции серотонина, ингибитором превращения триптофана в серотонин Telotristat Xermelo 250 мг таб; побочные эффекты: тошнота, головная боль, депрессия. В случае массового выделения серотонина, характеризующегося карциноидным кризом, связанного с серьезными симптомами, в качестве экстренной терапии также показано применение октреотида Сандостатина 0,05-0,1-0,5 мг/мл 1 мг/5 мл в/в. Избегайте физических и психических нагрузок, некоторых продуктов, таких как молоко, сыр, яйца (которые пациент сам часто признает вредными). Некоторые симптомы (например, приливы) могут уменьшиться при адекватной гидратации. У многих пациентов дефицит ниацина (возможно, из-за недоедания, мальабсорбции или из-за шунтов в метаболизме триптофана), и они могут иметь пеллагру. Прием 50 мг и более в день Никотинамида является целесообразным, в том числе и потому, что диагностика может быть затруднена (диарея и психические изменения могут быть частью как карциноидного синдрома, так и пеллагры). Полезен также интерферон α. Новообразования могут также характеризоваться продукцией других медиаториов, которые характеризуют специфические клинические синдромы, требующие дополнительную прямую терапию: например Диазоксид Proglicem 25-100 мг таб. при инсулиноме (см. гипогликемия), ингибиторы помпы, например, Пантопразол Pantorc 20-40 мг таб. при синдроме ЗоллингерЭллисона, Кетоконазол Кетоконазол HRA и Метирапон Cormeto при синдроме Кушинга, Толваптан Samsca 15-30 мг таб. при синдроме неадекватной секреции ADH.
15. ГИРСУТИЗМ И ВИРИЛИЗАЦИЯ Для подробного изучения Koulouri, BMJ 338, 847; 2009 Этиотропная терапия, например, приостановка приема препаратов, вызывающих гирсутизм, лечение поликистоза яичников (см. гл.86 п. 18), опухолей яичников или надпочечников и т.д. Специфическая медикаментозная терапия предпочтительна в случаях, связанных с недостаточностью ферментов. Первые результаты могут занять ≥ 4-6 месяцев (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Напомним, что системное лечение может уменьшить его рост максимум на 25-30% (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). В случае избыточного веса диета уже сама по себе может быть эффективной, полезной, в отдельных случаях - также инсулин и метформин (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).
Нежелательная фертильность
XX Оральные контрацептивы с прогестином без андрогенного
действия, такие как норгестинон или дезогестрел, для подавления избытка андрогенов в яичниках и регулирования циклов; они эффективнее при акне, чем при гирсуизме. Полезны прогестины 4-го поколения с антиандрогенным действием, подобным спиронолактону, такие как Ясмин Дроспиренон (см. кап. 86 п.1) (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Эстрогенный компонент
68. Различные эндрокринологические заболевания
1033
подавляет ЛГ и выработку андрогенов яичниками (Ehrmann, NEJM 352, 1223; 2005). XX Спиронолактон Альдактон (см. главу 9) в дозах 100-200 мг 2 раза в день является умеренно эффективным. Должно быть связано с противозачаточным средством. XX Ципротерон Андрокур таб. 50-100 мг или связанный с этинилэстрадиолом Диане в дозе 2 мг / таб.. При применении в дозах 2 мг/ сутки, обладает мощным антиандрогенным действием. Побочные эффекты: усталость, увеличение веса, тошнота и депрессия. XX Финастерид Финастид (см. главу 57) в дозе 5 мг/сутки. Эффективность препарата аналогична спиронолактону (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).нужно ассоциирование противозачаточных средств (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Неэффективен при андрогенной алопеции у женщин (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Медроксипрогестерон 10 мг/сутки в течение 10-12 дней/месяц. XX Флутамид Флутамид таб. 250 мг ингибирует обратный захват андрогенов и используется в дозах 250 мг/сутки. Он более эффективен, чем спиронолактон, но может быть гепатотоксичным и тератогенным, и поэтому должны быть связаны противозачаточные средства (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). XX Рассмотрите возможность применение метформина (500 мг три раза в день) в случае синдрома поликистозных яичников (Lo, Essent. Diag. & Treat. 2002) (см. главу 86 пункт 18). XX Эфлорнитин Vaniqa кр. 11,5%. Местные супрессанты, используемые для лица и подбородка, наносят 2 раза в день с интервалом не менее 8 часов и оставляют на месте не менее 4 часов. Приостановить , если результаты не будут получены в течение 2-4 месяцев. XX Лазерная терапия, электролиз и фотоэпиляция. XX Удаление волос не ухудшает рост (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).
Желаемая фертильность
XX Кломифен (см. гл. 68 п. 1), блокатор эстрогена, в дозах 50-100 мг/сутки в течение 5 дней/месяц. XX Гонадотропины (см. гл. 68 п. 1).
16. МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ (МEN) Таблица 68.16.1
MEN-1
Синонимы: Заболеваемость раком: Паращитовидные железы Поджелудочная железа Гипофиз Медуллярный рак щитовидной железы Феохромоцитома Кишечная ганглионеврома Липома Карциноид Аденома щитовидной железы Кортикальная аденома
С. Вермера С. Сиппла >80% 75% 60%
иногда иногда иногда иногда
MEN-2A
MEN-2B
50%
редко
>50% 20% редко
80% 60% >90%
68. Различные эндрокринологические заболевания
1034
17. АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ (PGA) Редкие заболевания. Терапия во всех 3-х типах заключается в обеспечении функций желез, рассматривая их как отдельные патологии. Фундаментальным является семейный скрининг (на предмет вероятной генетической передачи,хр. 21 для типа 1 и связанный с HLA для типов 2 и 3) и обучение пациентов, для своевременного предотвращения таких серьезных осложнений, как гипокальциемия,надпочечниковые кризы и сепсис, особенно часто встречающихся при типе 1. Обратите внимание на терапевтические дозировки, особенно в начале терапии; например, классическая дозировка Т4 при типе 2 увеличивает обмен веществ в печени и, поскольку может вызвать аддисоновы кризы, она должна быть связана с приемом глюкококортикоидов. Таблица 68.17.1
Классификация PGA
субъекты риска
основные патологии
Тип 1
дети в возрасте от 3 до 5 лет, до 20 лет. закрытые популяции и этнические группы
аутоимунная надпочечниковая недостаточность... хронический кожно-слизистый кандидоз гипопаратиреоз*
Тип 2
30-50 лет, женщины.
аутоимунная надпочечниковая недостаточность аутоиммунный тиреоидит диабета 1 типа
Тип 3
не определены
аналогичен типам 1 и 2, но без надпочечниковой недостаточности
* Иногда гипокальциемия может быть связана с недостаточностью поджелудочной железы и частой лимфангиэктазией у этих пациентов
18. ТРАНССЕКСУАЛИЗМ Для подробного изучения Gooren, NEJM 364, 1251; 2011 Важное несоответствие между половой идентичностью и физическим фенотипом приводит к “гендерной дисфории”, причина которой неизвестна (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). В 66% случаев расстройство начинается в детстве, и значительный процент не имеет значительных психических расстройств, и именно эта группа получает наибольшую пользу от терапии (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Соотношение заболеваемости мужчин и женщин варьируется в зависимости от возраста и места происхождения (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Очень часто расстройство проходит к концу полового созревания, нерешенные случаи вряд ли изменятся со временем (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Терапия состоит из двух основных этапов: гормональной и хирургической частей. Об этом сожалеют 1-2% перенесших операцию людей, поэтому рекомендуется сначала пройти гормональную терапию и попытаться прожить год так, как если бы вы принадлежали к желаемому полу (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011).
68. Различные эндрокринологические заболевания
1035
Гормональная терапия Мужчина → женщина Цель состоит в нейтрализации андрогенов, для этой цели полезны эстрогены, подавляющие выработку гонадотропных гормонов. Часто сочетаются прогестины, аналоги ГнРГ или другие продукты, подавляющие андрогенное действие(Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Среди эстрогенов этинилэстрадиол не рекомендуется из-за более высокого риска тромбоэмболии по сравнению с 17βэстрадиолом (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Несмотря на подавляющее действие, прогестины не оказывают влияния на феминизацию и поэтому должны прекращаться после орхидектомии (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Существует риск синдрома метатаболической андрогенной депривации (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Женщина → мужчина Лечение направлено на вирилизацию и аменорею, и основано на тестостероне. При трансдермальном введении они обычно ассоциируются с прогестинами (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). После операции Следует продолжать гормональную терапию, чтобы избежать симптомов гормонального дефицита, таких как вазомоторные симптомы и остеопороз (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Дозировки обычно: мужчина → женщина: 50 мкг эстрадиола в день; женщина → мужчина обычно как в предоперационном периоде, 200-250 мг/15 дней парентеральный тестостерон или 5-10 г/сутки в виде геля. Онкологический риск Не следует забывать о естественном онкологическом риске тканей первоначального пола, таких как предстательная железа, к которому следует добавить и ятрогенный риск, связанный с введением гормонов и зависящий от типа гормона (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). У молодых людей Определенный диагноз, исключающий сопутствующие психологические расстройства, и гормональная терапия ГнРГ или прогестином на ранней стадии полового созревания, до стадии B3 у девочек и G3 у мальчиков, может способствовать задержке полового созревания и относительному изменению соматических признаков в более физиологическом плане, способствуя достижению лучших результатов (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Хирургическая терапия Она может варьироваться от случая к случаю и во многом зависит от навыков хирурга (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Может возникнуть разочарование из-за чрезмерных ожиданиях, поэтому необходимо консультация (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011).
ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ
69
Подробнее Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003 Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008 Natarajan, JAMA 55, 13; 2010 Перед началом любого вида терапии необходимо подтвердить патологические показатели липидов плазмы крови, проведя, как минимум два последовательных теста, и исключить сопутствующие патологии: алкоголизм, диабет, гипотиреоз, ожирение и нефроз, которые могут привести к увеличению количества липопротеинов (Kim, Current Therapy 2018). Выявлена корреляция между липопротеинами и атеросклерозом,которой благоприятствуют ЛПНП (β-липопротеины) и противопоставляются ЛПВП (α липопротеины), особенно если > 60 мг/дл (Blum, Текущая терапия 2004); не следует, также упускать из виду увеличение количества триглицеридов. Риск сердечно-сосудистых заболеваний возникает при уровне холестерина > 5 ммоль/л (1 ммоль/л = 38,462 мг/дл). Оптимальными значениями должны быть холестерин ≤ 4 ммоль/л (ЛПНП ≤ 2 ммоль/л), особенно у пациентов с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). У людей каждые 10 мг/дл повышения уровня холестерина увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний на 10%, а каждые 5 мг/дл повышения уровня ЛПВП уменьшают риск на 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Умеренная гиперхолестеринемия повышает в два раза заболеваемость ишемической болезнью сердца, но соответстующая терапия может снизить заболеваемость и смертность от инфаркта или инсульта (Durrington, Lancet 362, 717; 2003). Снижение уровня ЛПНП < 100 мг/дл сокращает прогрессирование заболевания у пациентов с коронарным шунтированием, а агрессивное лечение аторвастатином для снижения уровня холестерина ЛПНП < 77 мг/дл уменьшает приступы ишемии (Moran, Current Therapy 2003). Уменьшение уровня холестерина, также влияет на пациентов, не страдающих коронаропатией, но еще больше - на пациентов с коронарными заболеваниями. Снижение уровня ЛПНП снижает смертность на 22-30%, сердечно-сосудистые явления на 24-37%, шунтирование или ангиопластику на 22-37%. Снижение заболеваемости сердечными патологиями на 2% происходит с каждым уменьшением уровня холестерина на 1% (Blum, Current Therapy 2004). Повышение концентрации аполипопротеина А (основного структурного белка ЛПНП, ЛППП и ЛПОНП) представляет повышенный риск (Guyton, Current Therapy 2005). Национальная образовательная программа по холестерину рекомендует снизить уровень холестерина ЛПНП до < 100 мг/дл, а у пациентов с высоким риском до < 70 мг/дл (The Med. Letter 1196; 2005) (LaRosa, NEJM 352, 1425; 2005) (Smith, JACC 64; 2014). Повышение концентрации липопротеина a присутствует у 20% пациентов с ранней ишемической болезнью сердца (Guyton, Current Therapy 2005). Он представляет собой независимый атеросклеротический и тромботический сосудистый фактор риска у человека (Arigo, NEJM 349, 2108; 2003) (Guyton, Current Therapy 2005). Значения > 30 мг/дл требуют лечения даже при отсутствии ишемической болезни сердца. Единственным эффективным препаратом является никотиновая кислота, которая снижает значения на 40%, в качестве альтернативы ЛПВП-аферезу.
69. Гиперлипидемия
1038
Гипергомоцистеинемия (см. п. 5 главы 49) не известна, является ли она причиной или маркером атеросклероза (The Med. Letter 1168; 2004). Нет уверенности в том, что лечение фолиевой кислотой и витамином В6 (пиридоксином) снизит вероятноть развития ишемической болезни сердца (The Med. Letter 1168; 2004) (Circulation 110, 227; 2004). Реактивный белок С не только маркер, но и принимает активное участие в артеросклеротическом процессе (Antoni, Circulation 109, 647; 2004). По прогнозам, развитие сердечно-сосудистых заболеваний независимы и аддитивны по отношению к липидам, даже если уровни >10 мкг/мл могут быть обнаружены при системных воспалениях, а значение <1 указывает на низкий риск, от 1-3 средний,до >3 мкг/мл высокий риск развития заболевания (Granger, Current Med. Diag. Treatment. 2006). Таблица 69.0.1 Причины вторичной гиперлипемии (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Guyton, Current Therapy 2005) 1) Ожирение: Триглицериды, ЛПВП 2) Сидячий образ жизни: ЛПВП 3) Диабет: Триглицериды и общий холестерин 4) Алкоголь: Триглицериды и ЛПВП 5) Гипотиреоз: общий холестерин 6) Нефротический синдром: общий холестерин 7) Хроническая почечная недостаточность: общий холестерин и триглицериды 8) Обструктивное заболевание печени: общий холестерин 9) Кушинг: общий холестерин 10) Контрацептивы: общий холестерин и триглицериды 11) Мочегонные средства: Общий холестерин и триглицериды 12) β-блокаторы: Общий холестерин и ЛПВП Таблица 69.0.2 Целевые значения ЛПНП (The Med. Letter 1182; 2004) (JACC 44, 760; 2004) (Blum, Current Therapy 2004) < 130 мг/дл у здорового пациента < 100 мг/дл в случае средней степени риска < 70 мг/дл в случае повышенного риска Таблица 69.0.3 Соотношение возраста и показателей общего холестерина для оценки риска Возраст в годах Умеренный риск > 75 процентов
Высокий риск > 90 процентов
20‑29 30‑39 > 40
220 240 260
200 220 240
Таблица 69.0.4 Факторы риска развития сердечных заболеваний (Toth, Current Therapy 2007) (Барон, Current Med. Diag. Treatment. 2005) � ЛПВП < 40 мг/дл, ЛПНП> 130 мг/дл, всего > 240 мг/дл. � курение > 10 сигарет в день � гипертония 140/90 мм рт.ст. � положительная история болезни у родственников первой степени, умерших от
ОИМ (мужчины < 55 лет, женщины < 65)
� диабет � возраст > 45 лет для мужчин и > 55 лет для женщин NB: включают параметры для расчета риска фреймингема
69. Гиперлипидемия Таблица 69.0.5
1039 Другие факторы риска
1) Липопротеин a > 20-40 мг/дл 2) Гомоцистеинемия > 10 нмоль/л 3) Соотношение количества ЛПОНП./триглицеридов > 0,3 4) Высокие концентрации фибриногена, факторов VII и VIII 5) Инсулинорезистентность с гиперинсулинемией 6) Висцеральный ожирение (внутрибрюшное) 7) Высокие концентрации С-реактивного белка 8) Высокое значение Ht или лейкоцитов 9) Дефицит антиоксидантных витаминов 10) Хламидийные инфекции 11) Старческая дуга аорты, сосудистые шумы, отсутствие или асимметрия пульсации на конечностях. 12) Генотип DD по ангиотензин-превращающему ферменту ангиотензина ангиотензина 13) С реактивный белок
Таблица 69.0.6 Протокол лечения на основе значения ЛПНП в мг/дл. (Guyton, Current Therapy 2005) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)
Отсутствие ссз или < 2 факторов риска Отсутствие ссз, а > 2 фактора риска Кардиопатия
Таблица 69.0.7
Желательный Граничный Высокий риск
Диета
Лекарства
Цель
> 160 > 130 > 100
> 190 > 160 > 130
< 160 < 130 < 100‑<70
Оптимальные значения в мг/дл. Общие значения.
ЛПНП
ЛПВП
< 200 < 240 > 240
< 130 < 160 > 160
> 60 > 35 < 35
1. ДИЕТА Для подробного изучения De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011 Диета и нормализация избыточного веса являются основой для лечения любой формы гиперлипидемии, и поэтому должны применяться в течение не менее 2-6 месяцев до начала фармакологической терапии (Guyton, Current Therapy 2005). На долю холестерина в рационе питания приходится 25-30% от общего количества и, в целом, сокращение количества ЛПНП только за счет диеты составляет 5-10% (Guyton, Current Therapy 2005). Снижение веса увеличивает уровень ЛПВП и уменьшает содержание триглицеридов. Первый шаг (шаг 1) Содержание холестерина в нормальном рационе питания составляет 400 мг/сутки; на самом деле уровень холестерина не должен превышать 300 мг/сутки, а жиры должны составлять не более 30% от общего потребления калорий и распределяться следующим образом: 10% насыщенных жиров, 10% мононенасыщенных и 10% полиненасыщенных. Твердые жиры при комнатной температуре являются насыщенными, а жидкие жиры (например, масла) - ненасыщенными. Снижение ЛПНП составляет в среднем 5-10%, но всё индивидуально. Контроль следует проводить спустя 4 недели.
69. Гиперлипидемия
1040
Второй этап (этап 2) "Зеленый" рацион питания, который включает в себя потребление холестерина < 200 мг/сутки, потребление насыщенных жиров < 7% и ненасыщенных/насыщенных жиров > 2, такой прием пищи приводит к снижению массы тела, холестерина, увеличению ЛПВП и снижению риска развития ишемической болезни сердца. Мононенасыщенные жиры (такие продукты, как: оливковое масло, орехи, авокадо) полезны для увеличения ЛПВП (Guyton, Current Therapy 2005). На каждого 5-процентного снижения насыщенных жиров, наблюдается сокращения уровня холестерина на 15 мг/дл. . Средиземноморский рацион питания включает в себя потребление жиров < 40%, из которых 50% - мононенасыщенные и с низким содержанием сахара (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это приводит к незначительному снижению веса, по сравнению с предыдущим. Потребление калорий составит 40-50% в виде сахаров и 10-20% в виде белков. Таблица 69.1.1
Потребление калорий с различными режимами питания
Всего жиров » насыщенный » полиненасыщенный » мононенасыщенный Углеводы Белки Холестерин мг/день
Шаг 1
Шаг 2
средиземноморский
< 30% < 10% < 10% < 10% 50‑60% 10‑20% < 300
< 30% < 7% < 10 % < 10% 50‑60% 10‑20% < 200
< 40% < 10% < 10% < 10% 40‑50% 10‑20% < 300
Человек способен синтезировать жиры из других веществ, но не способен синтезировать две незаменимые длинноцепочные кислоты: линолевая кислота, предшественник ϖ-6(имеется в кукурузе, подсолнечнике и соевых бобах) и линоленовая кислота, предшественник ϖ-6(имеется в льняном семени, грецких орехах, соевых бобах и холодноводной рыбы (анчоусы, скумбрия, сельдь, тунец, форель, сардины и семга). Обычная доза 1 г/сутки. В случае непереносимости препаратов морского происхождения, используются препараты наземного происхождения, но они не оказывают положительного воздействия на триглицериды (Guyton, Current Therapy 2005). Для воздействия на триглицериды необходимы более высокие дозы: до 4-5 г/сутки (Guyton, Current Therapy 2005). Транс жирные кислоты (ТЖК) - ненасыщенные жирные кислоты промышленного производства, которые, в отличие от природных кислот с двойными цис-связями, содержат их в форме транс, в процессе частичного гидрирования, для повышения их стабильности. Показано, что, в отличие от цис, они снижают уровень ЛПВП, повышают уровень ЛПНП и соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, повышают уровень триглицеридов и липопротеина А, вызывая эндотелильную дисфункцию, способствуя накоплению абдоминального жира и инсулинорезистентности. Поэтому избыточное количество может увеличить коронарный риск, возможно, больше, чем насыщенные жиры (The Med. Letter 1267; 2008). Незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты или ПНЖК (Poly Unsatured Fatty Acid) являются предшественниками эйкозаноидов, молекул, участвующих в процессах воспаления, тромбоза
69. Гиперлипидемия
1041
и иммунитета. В частности, ϖ-3 обладает антиаритмическими, антиатерогенными, антиагрегантными (усиливает дикумарол) и противовоспалительными свойствами (The Med. Letter 1401; 2012) (Saravananan, Lancet 375, 540; 2010). Они снижают выработку ЛПОНП, триглицеридов и в меньшей степени холестерина в печени, повышают ЛПВП на 5-6% и стабилизируют атеросклеротические бляшки (Toth, Current Therapy 2007) (Saravananan, Lancet 375, 540; 2010). Они могут снизить триглицеридемию натощак на 20-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Линолевая кислота является предшественником арахидоновой кислоты, которая в основном содержится в мембранных фосфолипидах. Оксигенация арахидоновой кислоты липоксигеназой приводит к синтезу лейкотриенов, а оксигенация циклооксигеназой - к синтезу простагландинов. Дефицит линолевой кислоты вызывает дерматит, алопецию и замедленное заживление ран. Потребность составляет 5 г/сутки (1-2% от общего количества калорий) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA) получают из этих ПНЖК и должны вводиться в дозах 500 мг/сутки и 800-1000 мг/сутки в случае ишемической болезни сердца или сердечной недостаточности (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Таблица 69.1.2
вес капсулы EPA DHA Витамин Е
Основные препараты на основе EPA + DHA Esapent
Fish factor
Maxepa
Latte Parmalat Ω3
1000 мг 500 мг 350 мг 300 мг
689 мг 90,3 мг 60,2 мг 500 мг
1300 мг 170 мг 110 мг 300 мг
100 мл 60 мг 60 мг 300 мг
Имеющиеся в продаже продукты на основе ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, такие как эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), которые отвечают за благотворное влияние рыбных диет. Капсулы ColestOil (417 мг ЕРА и DHA, обогащенные льняным маслом с высоким содержанием ϖ-3 и ϖ-6) с содержанием ЕРА и DHA > 60% (см.гл. 24) и капсулы Олиомега. Дозировка: 2 капсулы во время еды. Управление по контролю за продуктами и лекарствами проверило 2 препараты, содержащие омега-3 у пациентов с тяжелой формой гипертриглицеридемии (>500 мг/мл) Lovaza (EPA + DHA) и Vascepa (EPA) (The Med. Letter 1401; 2012). Хоть oni снижают уровень триглицеридов, но они не всегда уменьшают риск развития панкреатита (The Med. Letter 1401; 2012). Побочные эффекты:oтрыжка, диспепсия,при значительных дозах ухудшение гликемического контроля у больных диабетом, ингибирование агрегации тромбоцитов (The Med. Letter 1411; 2013). Жареная рыба или рыбные котлеты бесполезны. Побочные эффекты: кишечные расстройства у больных сахарным диабетом могут ухудшать гликемический контроль, в высоких доз ах(9-16 г/сутки) приносят много калорий (80-150 Ккал) (Blum, Current Therapy 2004). Перспективная замена жирам, аналог на растительного масла “олестра”,неабсорбированная полиэфирная сахароза. Гипертриглицеридемии обычно очень хорошо реагируют на диету, которая должна исключать алкоголь, являться гипоглицидной с низким содержанием простых сахаров, таких как фруктоза, или сложных сахаров, таких как хлеб и макароны (они усиливают
1042
69. Гиперлипидемия
печеночный синтез триглицеридов), низким содержанием жиров с соотношением ненасыщенных и ненасыщенных жирных кислот равным 2:1.Ситостанол Benecol Ситостерол Takecontrol ,включенные в маргарин ,снижают синтез холестерина,но долгосрочные эффекты неизвестны,поскольку они повышают уровень растительных стеролов.Гиперхолестеринемия хуже реагирует на диету, которая, однако, остается основой всех форм терапии. Введение холестерина должно составлять < 300 мг/сутки (нормальный рацион содержит 1 г), поэтому следует избегать особенно богатых жирами продуктов питания, таких как печень, мозг, яйца, жирное мясо в целом, например, свинина, баранина и телятина. Ненасыщенные жирные кислоты растительного происхождения (например, кукурузное масло, соя, подсолнечник, маргарин,используемые в сыром виде, поскольку нагревание, даже незначительное, насыщает их) предпочтительнее животного происхождения (масло, жир, цельное молоко, сливки, некоторые сыры и колбасные изделия); полезны курица, индейка и рыба. Не принимайте более 3 яиц в неделю. Табл. 69.1.3
Показания American Heart Ass. для применения ω-3 (De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011)
1) Пациенты не имеющие коронаропатию: принимать жирную рыбу не реже двух раз в неделю и комбинировать масла, богатые линолевой кислотой, такие как, льняное масло, рапсовое, соевое масло и грецкие орехи. 2) В случае ишемической болезни сердца: вводить 1 г/сутки EPA и DHA. 3) В случае гипертриглицеридемии: принимать 2-4 г/сутки EPA и DHA.
Поэтому руководство NICE рекомендует: XX Сократить потребление насыщенных животных жиров и, следовательно, снизить уровень полиненасыщенных жиров; XX Заменить насыщенные и полиненасыщенные жиры оливковым маслом или маслом семян, и использовать их для приготовления пищи; XX Выбирать сорта муки из цельной пшеницы; XX Сократить потребление сахара и пищевых продуктов, содержащих рафинированный сахар, включая фруктозу; XX Есть не менее пяти порций фруктов и овощей в день; XX Употреблять не менее двух порций рыбы в неделю, в том числе, одну порцию жирной рыбы с высоким содержанием омеги 3; XX Есть не менее 4-5 порций несоленых орехов, семян и бобовых в неделю. Не рекомендуется употреблять продукты питания или добавки, обогащенные растительными стеролами, поскольку нет доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистые заболевания (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Диета, богатая неперевариваемыми растительными волокнами (см. гл. 66) (фрукты, отруби, овощи), может помочь уменьшить всасывание холестерина в кишечнике при, сокращая уровень ЛПНП на 5-10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005); поэтому она, похоже, оказывает защитное действие (Kim, Current Therapy 2018). Испагул (см. главу 92), нерастворимая клетчатка, снижает уровень холестерина, но не действует на триглицериды. Побочные эффекты: метеоризм, вздутие живота. Доза 3,5 г в150 мл воды дважды в день. Очень полезны бобовые (бобы, горох, фасоль, чечевица, нут, арахис и соя). Рационы питания на
69. Гиперлипидемия
1043
основе сои, некоторые из которых теперь также доступны, снижают уровень холестерина на 20%. Правильное питание может снизить уровень холестерина на 5-10%, но результаты очень разные. Также полезен чеснок (см. ниже). Избыточное употребление кофе (более 3 раз в день) может привести к повышению уровня холестерина. Алькоголь в больших дозах не рекомендуется, но может быть полезен в малых дозах (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Диета особенно важна во время беременности, так как необходимо прекратить фармакологическую терапию. Полезность антиоксидантов, таких как Vit E, не была доказана; наоборот, похоже, что они увеличивают сердечную недостаточность и снижают эффективность статинов (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006).
2. ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Очень полезно, если это делается постоянно и рационально; в дополнение к сжиганию калорий, это уменьшает ЛПНП и ЛПОНП и увеличивает ЛПВП. В результате двухчасовых аэробных упражнений в неделю наблюдается увеличение ЛПВП на 5-7 мг/дл и уменьшение содержания триглицеридов на 80-200 мг/дл. 30 минут аэробных упражнений 5 раз в неделю снижают риск развития диабета у половины пациентов группы риска (Granger, Current Med. Diag. Treatment. 2006).
3. УЧЕТ ФАКТОРОВ РИСКА Лечение сопутствующих заболеваний: гипертония, диабет, нефропатии, васкулопатии и др. Не курить и не злоупотреблять алкоголем.
4. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ Препараты могут предотвратить образование, замедлять прогрессию и даже регрессировать атеросклеротические поражения за счет снижения смертности (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Целью терапии является поддержание холестерина ЛПНП < 100 мг/дл и у пациентов высокого риска около 60-80 мг/дл (The Med. Letter 1191; 2004). Неясно, снижает ли уменьшение уровня триглицеридов риск сердечно-сосудистых заболеваний (The Med. Letter 1411; 2013). Фактически, компонент холестерина липопротеиновнаиболее важен (The Med. Letter 1411; 2013). Таблица 69.4.1
Метаболические эффекты каждого класса гиполипидемических препаратов (ACC/ADA 2018) и (AACE 2012). ЛПНП ЛПВП Триглицериды холестерин холестерин
Статины ¤21%‑55% £2%‑10% Тканевые кислоты ¤20%‑25% £6%‑18% Ниацин ¤10%‑25% £10%‑35% Секвестранты желчных кислот ¤15%‑25% Ингибиторы всасывания холестерина ¤10%‑18% Ингибиторы PCSK9 ¤39%‑62% £4%‑7%
¤6%‑30% ¤20%‑35% ¤20%‑30% Май £ ¤12%‑17%
1044
69. Гиперлипидемия
1) Статины или ингибиторы HMG-CoAредуктазы
Для подробного изучения The Med. Letter 1386; 2012, Desai BMJ 349, g3743; 2014
Они стали первым выбором, поскольку являются наиболее эффективными препаратами в первичной и вторичной профилактике, хорошо переносимы, даже если более дорогие (Toth, Current Therapy 2008). Долгосрочную безвредность еще предстоит установить (холестерин является компонентом всех клеточных мембран). Статины приводят к снижению уровня холестерина, как за счет снижения синтеза,за счет блокирования фермента гидроксиметилглютарил (ГМГ)-КоА-редуктазы, так и за счет увеличения катаболизма, снижают уровень ЛПНП на 20-60% и увеличивают ЛПВП (2-14%) и активность рецепторов ЛПНП. Они также снижают содержание триглицеридов, но в меньшей степени (10-30%) и ЛПОНП. Эти препараты оказывают благотворное влияние не только на уровень липидов: снижают даже у пациентов с ЛПНП < 100 мг/ дл, коронарные явления на 20-35%, реваскуляризацию миокарда на 20-40%, инсульты на 20-30% и смертность на 20-30% (Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 365, 1779; 2005). Эти результаты могут быть связаны с множественным воздействием этих веществ: помимо снижения уровня ЛПНП, они могут действовать непосредственно на атероматозную бляшку, стабилизируя его и уменьшая внеклеточные липидные отложения и макрофаги, что приводит к умеренной регрессии атеромы (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Они также уменьшают воспаление неоинтимы и секрецию металлопротеиназы-9, повышая содержание коллагена (Guyton, Current Therapy 2005), улучшают реактивность эндотелия, стимулируют выработку оксида азота, оказывают влияние на коагуляцию, фибринолиз и проникновение ЛПНП (Am. J. Med. 117, 775; 2004) (Lazar, Ann. Thorac. 78, 2004). Из-за этого противовоспалительного эффекта, они, по-видимому, играют защитную роль при контрастной нефропатии и обострений ХОБЛ. Описаны защитные эффекты при возникновении панкреатита (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). В рекомендациях AHA/ACC подчеркивается важность сокращения количества холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП), как для первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, подчеркивая важность стратификации риска и определяя четыре группы, которые могут получить эффект от лечения статинами: 1. люди с клиническими признаками атероскопических сердечно-сосудистых заболеваний; 2. у лиц с первичным повышением Х-ЛПНП более чем 190 мг/ дл (4,9 ммоль/л); 3. больные сахарным диабетом в возрастной группе 40-75 лет и Х-ЛПНП 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л) без клинических признаков атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания;
4. лица без сердечно-сосудистых заболеваний или диабета, с Х-ЛПНП 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л) и предполагаемым риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в 10 лет ≥7,5%. В новых рекомендациях ACC/AHA лечение статинами рекомендуется для первичной профилактики у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний > 7,5%, без ишемической болезни
69. Гиперлипидемия
1045
сердца, независимо от уровня Х-ЛПНП, что соответствует риску смерти от сердечно-сосудистх заболеваний 2,5% в течение 10 лет (Stone, Ann Intern Med. 160, 339; 2014). Использование статинов также эффективно для пациентов с гипертонической болезнью, диабетом и нефропатией, независимо от значений липидов, плазмы крови (Lancet 364, 685, 2004) (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003), а также для пациентов с периферическими артеропатиями во вторичной профилактике (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) (The Med. Letter 1; 2017) На самом деле, при наличии мощной статиновой терапии, снижается риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, так же значительно, как и с аспирином (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они не изменяют уровень липопротеина А, но снижают уровень белка С (Am. J. Cardiol. 94, 1107; 2004), который следует контролировать как уровень холестерина (Ridker, NEJM 352, 20; 2005). Действие этих препаратов и диеты независимо от возраста, расы и наличия гипертонии является независимым и дополнительным, и приносит пользу (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Их эффективность в лечении ревматоидного артрита (Mc Carley, Lancet 363, 2015, 2004) и рассеянного склероза (Sena, Lancet 363, 412; 2004) должны быть исследованы. Побочные эффекты. Обычно они хорошо переносятся, но могут возникать головные боли, кожные высыпания, кишечные расстройства и запоры. Реже бессонница, тошнота, зуд, головокружение, токсичность печени (увеличение трансаминаз на 1% через 3 месяца), увеличение веса, периферические нейропатии (The Med. Letter 1196; 2005), спутанность сознания и потеря памяти (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Некоторые пациенты, которые не переносят один статин, могут переносить другой (The Med. Letter 1; 2017). Перед началом терапии необходимо провести мониторинг мышечных и печеночных ферментов. При наличии высоких значений креатинфосфокиназы >5 раз выше нормы лечение статинами не следует начинать; при значениях выше нормы, но не более чем в 5 рас, лечение можно начинать с маленьких доз (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Трансаминазы следует проверять через 3 месяца после начала терапии и через 12 месяцев. Если нет причинно-следственной связи, гепатотоксичность возникает редко и увеличение этих показателей не должно препятствывать введению статинов (The Med. Letter 1386; 2012) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Возможно, пациенты, у которых наблюдается повышеный уровень трансаминаз на статинах, могут переносить меньшие дозы того же или другого статина (The Med. Letter 1; 2017). Лечение статинами безопасно у пациентов с легким или умеренным повышением уровня трансаминаз (The Med. Letter 1; 2017). Появление мышечной слабости и миалгии с повышенным КФК или без него (0,5-5%) предполагает смену статина или его введение через день (Guyton, Current Therapy 2005), поскольку они могут быть дозозависимыми (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008), и еще больше зависимыми от сывороточной дозы (The Med. Letter 1297; 2008). Рабдомиолиз и миоглобинемия, приводящие к почечной недостаточности (частота 1-3 случаев /10 000 пациентов) (Kim, Current Therapy 2018) чаще случаются при положительным анамнезе рабдомиолиза, гипотиреозе, пожилом возрасте, ассоциаций с такими препаратами, как фибраты, макролиды, циклоспорин и
69. Гиперлипидемия
1046
итраконазол. Следует приостановить лечение, если КФК повысится более чем в 5 раз (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014), всегда проводя мониторинг функции почек, миоглобина мочи и ТТГ (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Миопатия, развившаяся после многих лет лечения, вряд ли связана с терапией (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Гидрофильные статины (например, Правастатин, Розувастатин и Флувастатин), как представляется, имеют меньший миопатический эффект, чем липофильные статины (например, Симвастатин, Аторвастатин и Ловастатин) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Последние данные подтверждают возможность безопасного повторного введения статинов при миопатии (Desai BMJ 349, g3743; 2014). Их использование, по-видимому, не увеличивает заболеваемость раком (The Med. Letter 1196; 2005) или катарактой (Desai BMJ 349, g3743; 2014), но, по-видимому, увеличивает заболеваемость диабетом; хотя патогенетический механизм неизвестен, ингибирование HMG-CoA-редуктазы и последующее снижение экспрессии транспортера типа 4 (Desai BMJ 349, g3743; 2014) вероятно, играют важную роль в метаболизме глюкозы 4M. Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью в связи с потенциальным тератогенным риском (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Лекарственные взаимодействия: Причиной индуцированной миопатии, часто является взаимодействие с другими препаратами, метаболизируемыми тем же цитохромом (The Med. Letter 1; 2017): Ловастатин, Симвастатин и Аторвастатин, в меньшей степени метаболизируются CYP3A4 (см. кап 91 п. 12) и усиливают действие дикумаролов. Они вводятся в разовой дозе вечером, потому что синтез холестерина максимален между 24 и 3 часами, в противном случае, эффект уменьшается вдвое. С другой стороны, флувастатин, в основном, метаболизируется CYP2C9 (The Med. Letter 1; 2017) Правастатин, Питавастатин и Росувастатин не метаболизируются, в клиническии значимой степени ферментами цитохрома и, следовательно, являются статинами, которые имеют более низкие фармакологические взаимодействия (The Med. Letter 1; 2017). Таблица 69.4.2 Сравнение различных статинов (Письмо медика 1370; 2011) (Ким, Текущая терапия 2017)
Аторвастатин Флувастатин
Коммерчес кое название
Начальная доза
Снижение уровня холестеринаЛПНП
Максимальная доза
Торваст Лесколь
10 - 20 мг/сутки 40 мг/сутки
35 - 40% 20-40%
40 мг/сутки 10 мг/сутки 20 мг/сутки 20 мг/сутки 2 мг/сутки
30‑40% 40‑60% 25‑40% 35‑50% 35‑45%
80 мг/сутки 40 мг/12ч или 80 мг RP/сутки 80 мг/сутки 40 мг/сутки 80 мг/сутки 40 мг/сутки 4 мг/сутки
Правастатин Праваселект Крестор Розувастатин Ловинакор Ловастатин Синвакор Симвастатин Ливальо Питавастатин
Хорошая реакция наступает через 2 недели, но максимальный эффект достигается через 4-6 недель (Blum, Current Therapy 2004). У пациентов из группы риска или у невосприимчивых пациентов, они могут быть связаны с секвестрантами желчи, такими как Колесевелам, или ингибиторами всасывания холестерина,
69. Гиперлипидемия
1047
такими как Ezetimibe Zetia, или никотиновой кислотой. Алкоголь повышает риск гепатотоксичности, поэтому будьте осторожны у гепатопатов. Протовопоказан при беременности. Полезно для профилактики: XX Вторичная профилактика, если ЛПНП > 125 мг/дл, в сочетании с ишемической болезнью сердца или болезнью сонных артерий с целевым уровнем ЛПНП < 70 мг/дл. Начните с аторвастатина 80 мг/сутки. Более низкие дозировки следует применять одновременно с другими методами лечения печеночного метаболизма (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). XX Первичная профилактика, после коррекции образа жизни на изменение факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, гипертония, диабет, ЛПВП <35 мг/дл), NICE предлагает лечение аторвастатином 20 мг/сутки у пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний >10%, у больных диабетом >40 лет, с диабетом 1 типа > 10 лет; (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). При заболевании периферических артерий и у всех пациентов со значительным риском развития сосудистых заболеваний, он приносит пользу независимо от уровня холестерина и чем агрессивнее он воздействует на уровень ЛПНП, тем больше пользы, следуя концепции “чем ниже, тем лучше”. Однако реальная регрессия бляшек происходит нечасто даже при интенсивной антилипидной терапии (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Лечение должно быть начато немедленно в следующих случаях: диабет, при глюкозе крови натощак ≥7 ммоль/л, подтвержденном сердечно-сосудистом заболевании, риске ≥20% в течение 10 лет, общее соотношение холестерина/ЛПВП >6, семейная дислипидемия (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). Эффективность терапии должна быть проверена через 3 месяца, при этом ожидается сокращение ЛПНП на 40%. Полученные из грибов XX Симвастатин Сивастин таб' 10-20-40 мг. Также доступен в комбинации с эзетимибом Vytorin таблетки (эзетимиб 10 мг + Симвастатин 10-20-40-80 мг). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США ограничило применение максимальной дозировки 80 мг для снижения риска развития миопатии только пациентами, которые принимали препарат в течение 12 месяцев без признаков миопатии (Kim, Current Therapy 2018). Риск миопатии зависит от дозы, и имеющиеся данные показывают, что между дозами 40 мг и 80 мг улучшение выше лишь на 6%(The Med. Letter 1370; 2011). Противопоказана связь с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. гл.91 п. 12) (The Med. Letter 1370; 2011). В сочетании с амиодароном, дильтиаземом и верапамилом максимальная доза составляет всего 10 мг/сутки и 20 мг/ сутки в сочетании с амлодипином или ранолазином (The Med. Letter 1370; 2011). Пациенты, не достигшие оптимального уровня ЛПНП, могут перейти на аторвастатин или розувастатин (The Med. Letter 1370; 2011). XX Правастатин Селектрин таблетки 20-40 мг. Аналогичен предыдущему, но, возможно, с более избирательным действием на печеночном уровне, благодаря гидрофильной структуре. Он не проходит гематоэнцефалический барьер, поэтому побочные эффекты, такие как бессонница и
69. Гиперлипидемия
1048
Таблица 69.4.3 Сходство и различия в медикаментозной терапии между Руководящими принципами ESC-EAS по ведению дислипидемии 2011г и Руководящими принципами ACC/AHA 2013г по лечению холестерина в крови для снижения риска атеросклеротического сердечно-сосудистого риска EAS/ESC
AHA/ACC
Вторичная профилактика Целевой уровень х--ЛПНП <70 Интенсивная терапия мг/дл (1,8 ммоль/л) или его статинами. Если снижение на снижение не менее чем на 50%. 50% не достигается, то можно Если цель не может быть рассмотреть комбинацию достигнута с помощью статинов, препаратов. может быть рассмотрена комбинация препаратов. Нетерпимость к статинам во вторичной профилактике
Уменьшить дозу статинов, порекомендовать комбинированную терапию.
Статины с низкими или умеренными дозами, рассмотреть возможность комбинированной терапии.
Первичная профилактика Первичная профилактика у Интенсивная терапия статинами у пациентов с ЛПНП пациентов с Х-ЛПНП >190 для достижения по меньшей >190 мг/дл (4,9 ммоль/л) мг/дл (4,9 ммоль/л) Целевой мере 50% снижения уровня уровень Х-ЛПНП<100 мг/дл (2,5 Х-ЛПНПL. Если не удается ммоль/л). Если вы не можете достичь снижения на 50%, достичь цели, постарайтесь рассмотреть возможность достичь максимального проведения дополнительной снижения Х-ЛПНП путем терапии. использования соответствующих комбинаций препаратов в допустимых дозах. Первичная профилактика Диабет с другими факторами у больных диабетом риска или повреждением органов: Цель Х-ЛПНП <70 мг/ дл (1,8 ммоль/л) или снижение по крайней мере на 50% . Неосложненный диабет: цель Х-ЛПНП <100 мг/дл (2,5 ммоль/л)
Диабет и высокий риск: интенсивная терапия статинами. Диабет и низкий риск: терапия статинами умеренной интенсивности.
Первичная профилактика Риск сердечно-сосудистых у лиц, входящих в группу заболеваний со смертельным высокого риска исходом SCORE=5%: цель Х-ЛПНП<100 мг/дл. (2,5 ммоль/л)
Общий риск развития сердечно-сосудистых событий >7,5%: терапия статинами от умеренной до высокой интенсивности. Риск развития сердечно-сосудистых событий 5-7,5%: терапия статинами умереннойинтенсивности.
головная боль, уменьшаются. Взаимодействие с Циклоспорином и Гемфиброзилом. XX Ловастатин Ловинакор, Тавакор Синтетические XX Флувастатин Лесколь капс. 80 мг RM. В основном метаболизированный CYP2C9, имеет меньше фармакологических интерференций. XX Аторвастатин Торваст таб. 10-20-40-80 мг. Он отличается от всех других статинов более интенсивным действием на гипертриглицеридемию (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Биологический период полураспада 20-30 часов против 2-3 часов у других молекул, что делает его введение только вечером. В той же дозировке он более эффективен, чем симвастатин, при гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, хорошо переносится и, возможно, вызывает меньше рабдомиолиза (Guyton, Current Therapy 2005). Особое значение имеет влияние на реактивность
69. Гиперлипидемия
1049
эндотелия (см. выше), что может объяснить снижение числа инсультов и инфарктов у пациентов без гиперхолестеринемии, перенесших инфаркт миокарда (Sever, Lancet 361, 9364, 1149; 2003) (Schwartz, JAMA 285, 1711; 2001). У гомозиготных рецептор-отрицательных пациентов при семейной гиперхолестеринемии он снижает ЛПНП на 22%, возможно, за счет снижения синтеза и секреции ЛПОНП. Эффективен даже при низких дозах, 10 мг/ сутки приводит к снижению уровня холестерина и ЛПНП на 29%. Как и Правастатин и Флувастатин, он не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому полезен для предотвращения нарушений сна. Также доступен в сочетании с Эзетимибом Atozet (The Med. Letter 1419; 2013). XX Розувастатин Крестор таблетки 10-20-40 мг 10-20-40 мг Похоже, что он приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в рекомендуемых дозах больше, чем аторвастатин, и приводит к большему увеличению количества ЛПВП. Соотношение пользы и риска представляется положительным (Olsson, Lancet 364, 135; 2004). В настоящее время он должен быть зарезервирован для случаев, которые являются невосприимчивыми к другим молекулам (The Med. Letter 1197; 2005). Циклоспорин и гемфиброзил повышают риск миопатии, как и другие статины (The Med. Letter 1343; 2010). XX Церивастатин. Снимается с рынка за серьезные побочные эффекты. XX Питавастин Ливазо таблетки 1 мг, похоже, не имеет никаких преимуществ перед предыдущими, перед потенциальными рисками взаимодействия препаратов (The Med. Letter 1343; 2010).
2) Никотиновая кислота или ниацин, или вит. B3 и его производные.
XX Никотиновая кислота Nico-400 таб.400 мг.Это был первый
препарат, который продемонстрировал способность снижать коронарные поражения и смертность от сердечных заболеваний на 10-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Менее активен при холестеринемии и больше при триглицеридемии. Он сокращает ЛПНП на 5-25%, триглицериды на 10-50% и повышает ЛПВП (даже в низких дозах, например 1 г/день) больше, чем любой другой (1535%) (Kim, Current Therapy 2018). Дозировка: Начните с 500 мг вечером, постепенно увеличивая дозу до 2-3 г/сутки. Это один из немногих препоратов, который снижает содержание липопротеинa A. Это приводит к повышению уровн1 гомоцистеина (15-20%) (Guyton, Current Therapy 2005). Определяет ангиографическую регрессию поражений. Он препятствует выработке липопротеинов печенью, препятствует высвобождению жиров из жировых тканей и ЛПОНП из печени. Данный препарат применяется редко, так как для получения эффекта он должен вводиться в больших дозах с последующими важными и частыми побочными эффектами (30% случаев): гипотензия, головокружение, приливы(которое уменьшается со временем и при употреблении жиров за 2-3 часа до приема), зуд, кишечные расстройства, обострение язвенной болезни, мерцательная аритмия, желтуха,повышение активности трансаминаз,гипергликемия,гиперурикемия и подагрические проявления. Зуд можно уменьшить, комбинируя аспирин (Kim, Current Therapy 2018). Медленно высвобождающаяся форма Ниаспан, которая кажется менее гепатотоксичной, доступна за рубежом
69. Гиперлипидемия
1050
(Guyton, Current Therapy 2005). Форма с медленным высвобождением также доступна в сочетании с препаратом немедленного высвобождения Lovastatin Advicor, и Simvastatin Simcor с максимальной дозой 2000 мг/40 мг/сутки (The Med. Letter 1283; 2008). Некоторые исследования показывают, что добавление ниацина к интенсивной статиновой терапии не имеет смысла (Kim, Current Therapy 2018). XX Производные одинаково эффективны, но лучше переносимы. Асипимокс Ольбетам таблетки 250 мг (3 таблетки/день).
3) Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике
Ezetimibe Zetia таблетки 10 мг в дозе 10 мг/сутки снижает всасывание холестерина, воздействуя на уровне щеточной каемки тонкой кишки (The Med. Letter 1151; 2003) (The Med. Letter 1; 2017), но не уменьшает всасывание стероидных гормонов и жирорастворимых витаминов. Снижает ЛПНП на 15-25% и триглицериды на 8%, повышает ЛПВП на 3% (Toth, Current The- rapy 2008). Эффективен, хорошо переносится, но нужно избегать применения в случае печеночной недостаточности от умеренной до тяжелой степени (Child-Pugh B/C). Показан если статины не переносятся или недостаточно эффективны (Guyton, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: диарея, миалгия и рабдомиолиз, гепатит, панкреатит и тромбоцитопения (The Med. Letter 1203; 2005). Он может усилить антикоагулянтное действие варфарина; кроме того, препараты для секвестрации желчной кислоты препятствуют всасыванию эзетимиба, поэтому при использовании в сочетании их следует принимать как минимум с интервалом несколько часов (The Med. Letter 1; 2017). Блокаторы CYP3A4, такие как циклоспорин, могут увеличить его концентрацию в крови и риск миопатии (см. главу 91 п. 12). В большинстве случаев он может быть успешно связан со статинами, действие которых усиливается за счет дальнейшего снижения уровня холестерина ЛПНП на 20%, результат более хороший ,чем тот,который можно получить при удвоении дозы статина. но при этом увеличивается риск развития рабдиолиза (The Med. Letter 1203; 2005).
4) Фибраты
Они активируют ядерный фактор транскрипции PPAR-альфа, который регулирует гены, контролирующие обмен липидов и глюкозы, воспаление и функциональность эндотелия (The Med. Letter 1; 2017). Они подавляют липолиз жировой ткани, повышают активность липопротеинлипазы, снижают синтез холестерина. Эффективны при гипертриглицеридемии и гораздо большее при гиперхолестеринемии, они могут снижать ЛПНП на 10%, триглицериды на 40-55% и повышать ЛПВП на 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1411; 2013). Они повышают эффективность дикумаролов, дозировки которых обычно должны быть сокращены вдвое, и пероральных противодиабетческих средств. Длительная терапия может привести к появлению камней в желчном пузыре. Не всех можно ассоциировать со статистинами из-за риска рабдомиолиза (The Med. Letter 1311; 2009). Они могут повышать уровень трансаминаз. XX Клофибрат Препарат подозревают в канцерогенности кишечника, в нескольких работах сообщалось о росте смертности среди пациентов, проходящих лечение, но многие авторы критиковали
69. Гиперлипидемия
1051
то, как проводились эти исследования. Не снижает сердечно-сосудистую смертность. Противопоказания: беременность, почечная и печеночная недостаточность. Использовать с осторожностью в случае язвенной болезни. Побочные эффекты: тошнота и реже рвота, диспепсия, головная боль, мышечные спазмы, кожные высыпания, аритмии, зуд, алопеция, стенокардия, головокружение, сонливость, нарушения либидо,перемежающаяся хромота вследствие миопатии, гепатомегалия. В настоящее время его использование весьма ограничено и должно ограничиваться очень избранными случаями. Обычная доза: 1,5-2 г/сутки. XX Gemfibrozil Genlip таблетки 900 мг. По химическому составу он похож на клофибрат и действует при гипертриглицеридемии и в гораздо меньшей степени при гиперхолестеринемии и является единственным фибратом, оказывающим заметное положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы (The Med. Letter 1; 2017). Побочные эффекты: кишечные расстройства, камни в печени, заболевания печени с повышенным содержанием трансаминаз, миозит, алопеция, увеличение веса, сыпь, скелетные боли, анемия и лейкопения. Полезно, если снижено содержание ЛПВП,при нормальных значениях холестерина и триглицеридов. Не следует ассоциировать со статинами из-за повышения риска рабдомиолиза (The Med. Letter 1317; 2009). По видимому-он уменьшает осложнения диабетической микроангиопатии (Toth, Current Therapy 2008). Лучше переносится, чем клофибрат. Обладает меньшей литогенной мощностью. Дозировка: 600 мг 2 раза в день за 30 мин до еды. XX Безафибрат Безафибрат Безалип таблетки R 400 мг. Производное клофибрата с теми же показаниями и побочными эффектами. XX Симфибрат Молекула образуется в результате сочетания двух молекул клофибрата с потерей метильной группы. Те же показания и побочные эффекты. XX Фенофибрат Фулкросупра 145 мг, доза 145 мг/сутки. Новая микронизированная форма Фулкро 200 мг. Это предпочтительный вариант для ассоциации со статинами. Он оказывает более благоприятное воздействие, чем гемфиброзил в снижении уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов в плазме крови (The Med. Letter 1; 2017) при более меньшей частоты развития рабдомиолиза (Toth, Current Therapy 2008). Может оказывать фотосенсибилизирующее действие. Может увеличить МНО и протромбиновое время у пациентов, проходящих терапию варфарином (The Med. Letter 1311; 2009). XX Фенофиброевая кислота Trilipix капсулы 45-135 мг. Дозировка 135 мг/сутки, 45 мг при легкой почечной недостаточности. Активный метаболит фенофибрата, это единственный препарат, одобренный FDA для использования в сочетании со статинами для снижения уровня триглицеридов или повышения уровня холестерина ЛПВП (The Med. Letter 1; 2017). Полезен как в сочетании со статинами, так и при монотерапии (The Med. Letter 1311; 2009).
5) Смолы ,секвестрирующие желчные кислоты
Они не всасываются и действуют, блокируя соли желчных кислот в кишечнике, что приводит к снижению всасывания холестерина и увеличению использования эндогенного холестерина в печени.
69. Гиперлипидемия
1052
Уменьшают ЛПНП на 15-30% (Toth, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1; 2017). НПВП а также триглицериды могут быть повышены на 5%, что делает их противопоказанными, если значение триглицеридов > 300 мг/100 мл (Guyton, Current Therapy 2005). Их способность снижать уровень холестерина ЛПНП увеличивается на 15-30% благодаря правильному питанию. Они снижают риск ишемической болезни сердца и инфарктов на 20%, но не оказывают заметного влияния на смертность. Они потеряли большое значения за последнее десятилетие. Они являются третьим выбором, но у детей и беременных женщин они являются первыми выбором (Kim, Current Therapy 2018). Только местные побочные эффекты, так как он не всасывается,такие как запоры, с которыми можно бороться с помощью отрубей, тошнота, метеоризм (30%), рвота, гиповитаминоз, кишечные кровотечения, нарушение кишечного всасывания других препаратов (неперстянка, тироксин, антибиотики и дикумаролы), который можно улучшить путем введения препаратов за 2 часа до или через 4-6 часов после. (Guyton, Current Therapy 2005). XX Холестирамин Квестран сашех 4 г. Снижает уровень холестерина на 25-35%. Вводится по 8-16 г за 30 минут до еды (Kim, Current Therapy 2017), растворяется в таких напитках, как апельсиновый сок или молоко, чтобы он был более приятным и переносимым. Аналогичная эффективность была продемонстрирована при приеме только за завтраком и ужином (например, бизнесменами). Начните с 1 приема в день. 4 г холестирамина эквивалентно 5 г колестипола. XX Colestipol Colestid 5 г/доза. Продукт поликонденсации не всасывается и не разлагается в организме. Механизм действия, аналогичный предыдущему. По сравнению с предыдущим, он более приятный (без запаха и вкуса). Начальная доза 2 г, до максимум 15-30 г/сутки в 2-4 приемах. 5 г растворить в 100 мл (Kim, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: запор (меньше чем у холестирамина), тошнота и вздутие живота. Эффект начинается через 4-7 дней и достигает максимума через 15 дней. XX Colesevelam Welchol таблетки 625 мг. Он может стать первым выбором, потому что, в отличие от других, не препятствует всасыванию витаминов А, D, Е и К, не влияет на биодоступность других препаратов, таких как неперстянка, дикумарол и т.д., и может быть принят со статинами (Guyton, Current Therapy 2005). Доза 2 таб. 3 раза в день. Эффективность превосходна и имеет меньше побочных эффектов на кишечном уровне (Guyton, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: запор, тошнота, диспепсия, повышение концентрации триглицеридов в сыворотке крови (The Med. Letter 1285; 2008).
6) Разное
XX Антиагреганты. Аспирин обладает той же эффективностью, что и гипохолестеринемические средства (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Пробукол: снижает уровень холестерина, неэффективен при гипертриглицеридемии. Механизм действия: ингибирует синтез и всасывание холестерина в кишечнике. Он связывается с холестерином ЛПНП плазмы и образует частицу, которую легче удалить. Не вступает в контакт с дикумаролами и пероральными
69. Гиперлипидемия
1053
противодиабетическими средствами. Противопоказания: беременность, кормление грудью, аритмия. Побочные эффекты: диарея, тошнота, реже гипергидроз и кардиотоксичность - удлиняет интервал QT. Снят с рынка. XX Гормоны щитовидной железы. D-Тироксин изомер L-Тироксина с более сильным воздействием на обмен холестерина и меньшим на сердце. Взаимодействует с дикумаролами и бензодиазепинами. Побочные эффекты аналогичны гипертиреозу и противопоказаны при ишемической болезни сердца. Он может увеличивать количество рецепторов ЛПНП, но показан редко, так как снижает уровень холестерина только на 20% и в больших дозах. XX Неомицин (см. главу 19, п. 10). Антибиотик с локальным кишечным действием, плохо всасывается (1%) при пероральном приеме. Доз 0,5 г 3-4 раза в день. В целом он хорошо переносится и приводит к снижению уровня холестерина на 20-30%, связанное с холестирамином на 40%. Уменьшает ЛПНП на 20%, а также ЛПВП. В первые две недели терапии ,в 30% случаев наблюдается диарея. Ассоциация Холестирамин и Неомицин рассматривается многими как метод лечения при гиперхолестеринемии. Неясный механизм действия: изменения в бактериальной флоре кишечника могут привести к снижению всасывания холестерина, осаждению солей желчных кислот в кишечнике и препятствовать образованию мицелл, содержащих холестерин, мешая его всасыванию. Противопоказания: почечная недостаточность. XX Тиаденол Используется при гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Доза: 800 мг 2-3 раза в день. По своему действию он очень похож на клофибрат, хотя и структурно отличается. Увеличивает количество ЛПВП.Побочные эффекты: эпигастральгия, изжога, тяжесть в желудке. По уменьшению концентрации солюбилизаторов желчи, можно предположить литогенную силу. Не влияет на дикумаролы и гипогликемические препараты. XX Mipomersen Kynamro флаконы подкожно 200 мг/мл. Антисмысловой олигонуклеотид, который приводит к снижению синтеза аполипопротеина В, а следовательно, и ЛПОНП, и ЛПНП (Rader, Circulation 129;1022:2014). Доза: 200 мг/нед. (The Med. Letter 1413; 2013). Одобрено FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (The Med. Letter 1413; 2013), как в монотерапии, так и в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами (Rader, Circulation 129;1022:2014). Побочные эффекты: эритема в месте инъекции с постепенным ослаблением в процессе последующего введения,гриппоподобная симптоматика, кратковременное повышение показателей воспаления, повышение активности трансаминаз и стеатоз печени (Rader, Circulation 129;1022:2014). В настоящее время фармакологические взаимодействия со статинами или другими препаратами метаболизирующимися на уровне CYP450 (Rader, Circulation 129;1022:2014) Ломитапид Lojuxta капсулы 5-10-20 мг . Ингибитор микросомального белка переносчика триглицеридов, который приводит к снижению синтеза аполипопротеина В, а следовательно, и ЛПОНП, и ЛПНП (Rader Circulation 129;1022:2014). Одобрено FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (Rader, Circulation 129;1022:2014). Доза: 30-60 мг/сутки, постепенно увеличивая. Принимать с водой спустя 2 часа после ужина (The Med. Letter 1413; 2013). Способен снизить уровень холестерина ЛПНП в течение 14 дней. Описано временное снижение содержания
1054
69. Гиперлипидемия
эхолестерина ЛПВП(Rader, Circulation 129;1022:2014). Побочные эффекты: повышение уровня трансаминаз, стеатоз печени и расстройства желудочно-кишечного тракта, особенно в первые недели лечения (Rader, Circulation 129;1022:2014). Тератогенен во время беременности (The Med. Letter 1413; 2013). И субстрат и ингибитор CYP3A4 и P-Gp; поэтому он может увеличить концентрацию варфарина в сыворотке крови на 30% и, следовательно, значение МНО (Rader, Circulation 129;1022:2014). Рекомендуется добавлять витамин Е, линолевую кислоту, альфа-линолевую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA). XX Inclisiran Leqvio п/к фл. 284мг Доза: 284мг с возможностью повторения через 3,а затем 6 месяцев (Drugs@FDA 2021).Малая РНК направлена на PCSK9 .Одобрено FDA в качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или клиническим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием,требующим дополнительного снижения Х-ЛПНП (Drugs@ FDA 2021).Может также использоватся в комбинации с другими холестерин-снижающими препаратами у пациентов ,которые не могут принимать статины.Побочные эффекты:такие реакции как боль,покраснение,сыпь в месте иньекции (The Med. Letter 6; 2022) XX Evinacumab Evkeeza представляет собой ингибитор ANGPTL3(ангиопоэтин-подобный 3),показанный в качестве дополнения к другим методам лечения для снижения уровня холестерина ЛПНП для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и выше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH) (EMA.europa.eu 2022) (Drugs@FDA 2021) XX Моноклональные антитела ингибиторы PCSK9. Alirocumab, Пралуент шприц-ручка п/к 75-150 мг и Evolocumab, Repatha шприц-ручка п/к 140 мг, недавно одобренные EMA в качестве дополнительного лечения к диете и терапии статинами в максимально допустимой дозе у взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) или клиническое атеросклеротическое кардиоваскулярное заболевание,требующее дополнительного снижения уровня холестерина ЛПНП(ХС-ЛПНП) (EMA/CHMP/490200/2015) (The Med. Letter 21; 2015). Препарат был одобрен для общего применения пациентам с непереносимостью статинов (The Med. Letter 21; 2015). Эти препараты следует употреблять дополнительно к здоровому питанию. Используется в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами, если они хорошо переносятся. Оба эти препарата относятся к новому классу ингибиторов PCSK9 (протеинконвертазы субтилизина/ кексина типа 9), которые предоставляют новые возможности для лечения гиперхолестеринемии. Дозировка 75 мг в течение 2 недель,которое можно увеличить до 150 мг для алорокумаба и до 140 мг/2 недели или 420 мг/4 недель для эволокумаба (Kim, Current Therapy 2018). Alirocumab и Evolocumab, похоже, хорошо переносятся, хотя сообщалось о боли в мышцах, сыпи, крапивницах и легких реакциях в месте инъекций. Кроме того, были описаны инфекции верхних дыхательных путей, грипп, боли в спине и т.д. XX Активированный уголь в дозах 8 г/8ч вызывает снижение ЛПНП на 25%,повышение уровня ЛПВП - на 8% и снижение уровня холестерина - на 41%.
69. Гиперлипидемия
1055
XX Эстрогены: полный курс лечения см. в главе 86 п. 7. XX Ситостанол: блокирует всасывание холестерина в кишечнике. XX Бемпедоевая кислота Nexletol таб. 180 мг. Доза:180мг/день.
Одобренный FDA ингибитор аденозинтрифосфаттратлиазы (ACL) в качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием ,которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП (Drugs@FDA 2020). Побочные эффекты:инфекции верхних дыхательных путей,мышечные спазмы,гиперурикемия,боль в спине,боль или дискомфорт в животе,бронхит,боль в конечностях,анемия и повышение уровня ферментов печени (Drugs@FDA 2020).Комбинация бемпедоевая кислота/эзетимиб, Nustendi также одобрен ЕМА в комбинации со статинами у пациентов,неспособных достичь целевых показателей холестерина липопротеинов низкой плотности при максимально переносимой дозе статина,а также эзетимиба. XX Также полезным является чеснок (см. главу 92), который содержит аллицин, вещество, которое, как представляется, полезно для снижения уровня холестерина. Доступно в капсулах, 0,6%, энтеропротекторы, которые выделяют вещество в тонком кишечнике и предотвращают характерный запах изо рта(Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это приводит к снижению уровня саквинавира в плазме крови более чем на 50% . Хорошо переносится и безопасен. XX ЛПНП-Аферез. 1-2 сеанса в неделю (длительность 2-4 часа), кажется, способны регрессировать поражения у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии.
5. ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ Тип 1: Гиперхиломикронемия (0,1-0,3%). Клинические Только диета с низким содержанием жиров аспекты 69.5.1 (<25 г/сутки для взрослых и <10-15 г/сутки для детей), использовать триглицериды со среднецепочечными жирными кислотами. Нет необходимости в ограничении калорий, белка, холестерина или углеводов. Избегайте алкоголя.Лекарства:Одобрен EMA Volanesorsen OMaR Waylivra ,синтетическая РНК ,антисмысловой http://com4pub.com/ qr/?id=444 олигонуклеотид,который блокирует выработку аполипопротеина C-III ,тем самым снижая уровень триглицеридов в крови и,как следствие,накопление жира в организме и тем самым снижая риск развития панкреатита (EMA. europa.eu 2019).Показан в качестве диетического адъюванта у взрослых пациентов с генетически подтвержденным синдромом семейной хиломикронемии и с высоким риском панкреатита,у которых ответ на диету и теапию,снижающую уровень триглицеридов,был неадекватным (EMA.europa.eu 2019). Тип 2: семейная гиперхолестеринемия 2A, гиперхолестеринемия (35-45%), гиперхолестеринемия 2B и гипертриглицеридемия (15-25%). XX Гиполипидный рацион питания (холестерин < 300 мг/сутки, преобладающие ненасыщенные жирные кислоты) и гипоглицидная при 2B. Алкоголь предоставляется по усмотрению.. XX HMG-CoA редуктаза: 20 мг вечером.
1056
69. Гиперлипидемия
XX Холестирамин 16 г/сутки возможно в сочетании с неомицином (0,5-2 г/сутки). XX Пробукол 1000 мг/сутки в сочетании с Колестиполом. Тип 3: Дисбеталипопротеинемия или гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (0,5-2%). XX Низкокалорийный, гиполипидный (холестерин < 300 мг/сутки, соотношение ненасыщенных и насыщенных жирных кислот 2:1), гипоглицидный, высокобелковый, низкоалкогольный рацион питания. XX Снижение массы тела. XX Гемфиброзил, Никотиновая кислота, Пробукол, Процетофен и Колестипол. Тип 4: Эндогенная или углеводная гиперлипемия (25-35%). Низкокалорийная, гиполипидная, гипоглицидная диета, снижение массы тела, мало алкоголя, гемфиброзил или никотиновая кислота. По некоторым данным ,нет показаний к медикаментозной терапии. Тип 5: Смешанная гиперлипемия (2-5%). См. Тип 1 и Тип 4. Диета: жиры должны быть снижены до 30%, сахар должен быть снижен, а алкоголь - исключен. Если этого недостаточно, можно использовать медикаментозную терапию.
Показания к медикаментозному лечению гиперхолестеринемии XX постоянный уровень холестерина > 500 мг/100 мл в нескольких контролях; XX постоянный уровень холестерина > 200 мг/100 мл, но связанная с заболеваниями сердца, диабетом или гиперлипотротеинемией III степени; XX наличие ранней ишемической болезни сердца у пациента или у его родственников; XX предыдущий панкреатит; XX неадекватная реакция на диету; XX низкие значения холестерина ЛПВП. У мужчин терапия должна проводиться раньше, чем у женщин и у молодых людей, чем у пожилых. Нормальные уровени холестерина и триглицеридов, связанные с уменьшением“ЛПВП”. Перед началом фармакологического лечения следует рассмотреть те патологические или искуственные состояния, которые могут привести к снижению показателей ЛПВП, такие как наличие парапротеинов, применение анаболических стероидов, атипичных нейролептиков, противовирусная терапия, печеночная недостаточность, воспалительные состояния (Khera, Circulation 128:72;2013). XX снижение массы тела; XX увеличение физической активности аэробных видов как минимум на 30’/сутки, например, бег; XX приостанавливать прием препаратов, которые могут быть причиной,например β блокаторов, эстрогенов, тиазидов; XX гипоглицидное, гиполипидное питание со свежими фруктами и овощами и полиненасыщенными жирными кислотами; XX отказ от курения и сокращение употребления алкоголя; XX статины или гемфиброзил или никотиновая кислота; XX эстрогены, могут быть показаны женщинам в климактерический период.
69. Гиперлипидемия Таблица 69.5.1
1057
Классификация дислипопротеинемий по Фредриксону
Фенотип
I
IIа
IIb
III
IV
V
Холестерин
нет↑↓
↑o↑↑
↑
↑
нет↑
нет↑
Триглицериды
↑↑
N
↑
↑
↑o↑↑
↑↑
Холестерин/ триглицериды
< 0,1
>1,5
1,0‑2,7
0,3‑1,0
0,2‑1,0
<0,4
Хиломикроны
ДА
НЕТ
НЕТ
ДА
НЕТ
ДА
ЛПНП
нет↓
↑
↑
N
N
N
ЛПОНП
нет↑
нет↓
↑
Переменный
↑
↑
ЛПВП.
↓
N
N
нет↓
нет↓
↓
Статины - первый выбор, даже если никотиновая кислота (1-2 г/ сутки) кажется наиболее эффективным препаратом для увеличения ЛПВП на 15-30% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Его применение остается ограниченным из-за переносимости и приливов, которые могут быть уменьшены за счет использования препаратов постепенного высвобождения, приема аспирина за 30 минут до, постепенного увеличивая и уменьшая потребление алкоголя или горячих напитков (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Может вызывать увеличение мочевой кислоты, вызвать подагру и ухудшать чувствительность к инсулину (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Ассоциация никотиновой кислоты со статинами не доказала своей эффективности (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Статины вызывают небольшое повышение ЛПВП,примерно на 5-10% в с определенной изменчивостью, например, более эффективным представляется розувастатин (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Фибраты способны вызывать увеличение ЛПВП на 10-20%, что также приводит к снижению риска коронарных заболеваний на 22-34% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Они могут быть полезны, особенно при наличии значительно низких значений ЛПВП и высоких значений триглицеридов. С осторожностью применять при хронической почечной недостаточности (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Пероральные противодиабетические средства могут повысить уровень ЛПВП прямо или косвенно,за счет снижения циркулирующих триглицеридов. (Khera, Circulation 128: 72; 2013)
6. ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ Гипертриглицеридемии могут быть первичными или вторичными по отношению к лекарствам (эстроген, цис-ретиноевая кислота, мочегонные средства, β-блокаторы, сиролимус и кортизоны) или к таким заболеваниям, как диабет, уремия, нефротический синдром и гипотиреоз (Guyton, Current Therapy 2005). Они связаны с высоким риском развития панкреатита (The Med. Letter 1415; 2013). Они связаны с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, даже если это,по видимому,связано не столько с триглицеридами, сколько с компонентом холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами (The Med. Letter 1415; 2013). Неясно, приводит ли снижение содержания триглицеридов к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний (The Med. Letter 1415; 2013). Основополагающее значение имеют питание, физическая
1058
69. Гиперлипидемия
активность, снижение веса, отказ от курения, приостановка употребления ответственных препаратов и сокращение потребления алкоголя (Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фармакологическая терапия должна проводиться у мужчин раньше, чем у женщин и у молодых людей, чем у пожилых. Таблица 69.6.1 Показания к медикаментозному лечению (Blum, Current Therapy 2004) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) Показан,если, несмотря на вышеперечисленные меры, значения остаются 1) > 500 мг/дл. 2) > 200 мг/дл, но связанный с XX болезнь сердца, XX диабет, XX предыдущий эпизод панкреатита, XX гиперлипопротеинемия III, XX ранний семейный коронаросклероз, XX гиперхолестеринемия у пациента или его родственников, XX снижение уровня холестерина ЛПВП, XX связанные с факторами риска (ожирение, курение, гипертония и т.д.), XX отсутствие определяющих причин, таких как ожирение, диабет или антигипертензивная терапия.
Предпочтительными лекарственными средствами являются статины ,также полезны фибраты,никотиновая кислота и рыбий жир,одобренные FDA в сочетании с диетой при значениях >500 мг/дл (The Med. Letter 1415; 2013).Комбинация с гемфиброзилом может быть полезной,но увеличивает риск развития рабдомиолиза Для значений 150-199 мг/дл требуется только диета и физическая активность (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). FDA и EМA одобрили Икозапент-этил этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты Vascepa (EPA) в качестве дополнительной терапии к диете при тяжелой гипертриглицеридемии для снижения риска сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов ,получающих статины,с высоким сердечно-сосудистым риском и с повышенним уровнем триглицеридов (>150 мг/дл(>1,7 ммоль/л)),и установленные сердечно-сосудистые заболевания или диабет и как минимум еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (EMA. europa.eu2022)(The Med. Letter 1415; 2013).Доза:2г/12ч (The Med. Letter 1415; 2013). На рынке также представлены другие продукты из полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (The Med. Letter 1415; 2013).
70
ОЖИРЕНИЕ
Подробнее Simpson, MMJ 343, 2042; 2011 В 40-70% случаев ожирения важКлинические аспекты 70.0.1 ную роль играет генетический фактор. Αльфа-меланоцит стимуWHO http://com4pub.com/qr/?id=445 лирующий гормон(α MSH) - это NHS http://com4pub.com/qr/?id=446 нейропептид, который регулирует гипоталамический контроль приема пищи. Дефект рецептора к этому пептиду присутствует у 5% страдающих ожирением (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Причины ожирения (гипотиреоз, синдром Кушинга и т. д.) выявляются менее чем у 1% пациентов (Baron, Current Med. Diag. Television. 2005). Ожирение является не только эстетической проблемой, но и приводит к сопутствующим заболеваниям, а также к повышенной смертности (Nader, Current Therapy 2014). Снижение веса на 5-10% может существенно повлиять на обратное развитие многих сопутствующих метаболических нарушений. Чувство сытости определяется больше объемом потребляемой пищи, а не количеством потребляемых калорий или жирностью пищи. Предпочтительны продукты с низким соотношением Tab. 70.0.1 Критерии для диагностики калории / объем, такие как ожирения (Nader,Curreant Therapy 2014) салаты, фрукты и крахмалы (Logue, BMJ 340, 154; 2010) (Aronne, Current Therapy 2005) ИМТ <18,5 Недостаточный вес Адекватное лечение включает ИМТ от 18,5 до 24 Нормальный вес Избыточный вес мультипрофильный подход ИМТ 25-29 ИМТ 30-34 Ожирение I ст. (Creo, Current Therapy 2019). ИМТ 35-40 Ожирение II ст. Диета и физическая активность ИМТ >40 Ожирение III ст. имеют фундаментальное значеИМТ = вес / (рост м)2 ние (Creo, Current Therapy 2019). Риски образования камней в Центральное ожирение: окр. талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин желчном пузыре и развития остеопороза связаны со значительной потерей веса, особенно при снижении веса > 1,5 кг / неделю (Аарон, Current Therapy 2005). Полезны инфопродукты, такие как программы Slim Fast или Weight Watchers или другие, доступные по низкой цене в Интернете www.nhlbi.nih.gov (Aronne, Current Therapy 2005). Цель терапии должна включать снижение веса на 5-10% в течение 6 месяцев и предотвращение осложнений (Nader, Current Therapy 2014).
Этиологическая терапия
Лечение эндокринных расстройств, сопутствующих или ассоциированных заболеваний.
Психотерапия
Могут помочь сообщества, такие как Weight Watchers (Aronne, Current Therapy 2005) и психологическая поддержка (Nader, Current Therapy 2014). Многие пациенты едят слишком много, потому что у них «пусто на сердце», а не «пусто в желудке».
70. Ожирение
1060
Рацион питания
Рацион питания должен быть подобран индивидуально в зависимости от возраста, пола и вида деятельности. Должен удовлетворять пищевым потребностям с некалорийными питательными веществами , для снижения потребления калорий (Creо, Current Therapy 2019). Никакое специфическое сочетание белков, углеводов и жиров не дает преимуществ для потери веса (низкое или высокое содержание жиров в сочетании со средним или высоким содержанием белка), наиболее важно количество потребленных Ккал (The Med. Letter 1308; 2009). Потребление 22 ккал / кг / день способно поддерживать вес, в то время как снижение на 500 кал / день вызывает потерю веса на 0,5 кг / неделю, однако со снижением через 3-6 месяцев за счет адаптации организма (Creo, Current Therapy 2019). NICE не рекомендуют использовать очень низкокалорийные диеты ≤ 800 Ккал (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014), на самом деле умеренное снижение калорийности повышает долгосрочное соблюдение режима питания, в то время как диеты с очень низким уровнем калорий имеют краткосрочные результаты и рекомендуются только в тех случаях, когда есть реальная необходимость и сжатые сроки. Следует помнить, что диета со значительно сниженными калориями противопоказана при недавном инфаркте, нестабильной стенокардии, злокачественных аритмиях, диабете 1 типа и беременности, должна проводиться под наблюдением врача и сопровождаться достаточным употреблением воды (> 1,5 л) с электролитной и витаминной поддержкой (Nader, Current Therapy 2014) На ранних этапах диеты (первые 48-72 ч) потеря веса происходит быстрее из-за потери воды, связанной с катаболизмом гликогена. Обычная диета должна обеспечивать постепенное снижение веса,примерно на 0,5-1 кг / неделю или на 2-4 кг / месяц (Creo, Current Therapy 2018) и соблюдаться в течение максимум 12 недель (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014). Диета должна включать 1 г / кг белка, также необходимо сократить вдвое количество сахара и жиров; витамины и минералы потребляются в привычном режиме, уменьшить потребление натрия. Зачастую, упускается из виду необходимость контролировать количество калорий потребляемых с напитками (соки, газированные и алкогольные напитки) (Nader, Current Therapy 2014) (Johnson, Circulation 120, 1011; 2009). Полезна диета, богатая клетчаткой (20-30 г / день) (Nader, Current Therapy 2014). Если для снижения веса используется только лишь диета, то в 95% случаев, в течение 3 лет примерно треть пациентов возращаются к своему весу в течение следующего года (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Поэтому необходим мультидисциплинарный подход (см. Главу 69 глава 66, п. 2). NICE рекомендуют продолжать есть пищу, богатую клетчаткой и с низким содержанием жира, физическую активность, снижение малоподвижного образа жизни и самоконтроль веса (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011).Ключевыми для поддержания веса являются привычки образа жизни (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Только в самых серьезных случаях могут использоваться такие препараты, как Орлистат, единственный препарат, одобренный FDA для похудения (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011).
Физическая активность
В сочетании с диетой, это один из наиболее эффективных способов (Aronne, Current Therapy 2005). Снижает уровень стресса, депрессию, повышает ЛПВП и толерантность к глюкозе, и уменьшает
70. Ожирение
1061
ЛПНП. Особенно полезны аэробные нагрузки, такие как плавание, езда на велосипеде, бег в течение 30–45 минут 3–5 дней в неделю или просто ходьба по 8–10 тыс. шагов / день (Still, Current Therapy 2009). Для некоторых пациентов непрерывная активность в течение 30 минут является слишком большой нагрузкой, по этой причине аэробная активность от 3 до 5 минут 5-6 раз в день предпочтительнее (Nader, Current Therapy 2014). Не рекомендуется, за исключением коротких периодов, смотреть телевизор, использовать компьютер или играть в видеоигры (Creo, Current Therapy 2019).
Медикаментозная терапия
Учитывая риск переносимости медикаментозной терапии, побочные эффекты, рецидивы при прекращении приема и риск злоупотребления, медикаментозное лечение рекомендуется только для пациентов с ИМТ> 30 или ИМТ> 27, при наличии других факторов риска (Creo, Current Therapy 2018), и безуспешности, как минимум, 6 месяцев поведенческой терапии (Nader, Current Therapy 2014). Препараты следует использовать вместе с вышеупомянутыми вспомогательными средствами и ограничить для отдельных пациентов, за состоянием которых должен следить специализированный персонал, учитывая их скромный результат (2–10 кг), в течение первых 6 месяцев (Nader, Current Therapy 2014).
Несистемные препараты
XX Орлистат Ксеникал капс. 120 мг, Алли капс.60 мг. Дозировка: 60-120 мг (1 капсула) 3 раза в день во время еды или в течение часа после. Единственный препарат, одобренный FDA для лечения ожирения (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Ингибирует липазу желудка и поджелудочной железы, снижая всасывание жира в кишечнике до 30%. (Med. Letter 1263; 2007) (Still, Current Therapy 2009). Препарат не всасывается и его действие длится 90 мин. Побочные эффекты: маслянистая диарея и метеоризм, которые уменьшаются при приеме Psyllium mucilloid (Noble, Current Therapy 2006). Следует избегать в случае хронической мальабсорбции, холестазе, беременности (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Рекомендуется принимать жирорастворимые витамины по крайней мере через 90 минут после или перед сном (Med. Letter 1263; 2007) (Creo, Current Therapy 2018). Может изменять МНО за счет уменьшения уровня витамина К (Med. Letter 1263; 2007), снижает абсорбцию таких препаратов, как циклоспорин, амиодарон, противосудорожные препараты, L-тироксин, которые, следовательно, следует принимать через 2-4 часа после приема Oрлистата (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Приводит к снижению веса на 10%, который частично восстанавливается в следующем году; также вызывает снижение ЛПНП и увеличение ЛПВП, улучшает толерантность к глюкозе.
Анорексигенные препараты
XX Производные амфетамина: мазиндол, диэтилпропион и фен-
термин, последние два из которых одобрены FDA на короткие периоды, могут быть злоупотребляемы (Nader, Current Therapy 2014). Кроме того, в 2012 году был одобрен FDA, но не EMA (Med. Letter 1401; 2012), комбинация фентермин/топирамат пролонгированного действия Qsymia таб. 7,5/46–15/92 мг (Creo , Current Therapy 2018), в то время как топирамат был недавно запрещен AIFA в препаратах для похудения (Министерство здравоохранения,
1062
70. Ожирение
пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Дозизровка 3,75 / 23 мг однократно утром в течение двух недель, а затем 7,5 / 46 мг / день в течение 12 недель (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014), в качестве вспомогательного средства при переходе к здоровому образу жизни, для пациентов с ИМТ> 27, при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, таких как гипертония, дислипидемия, диабет 2 типа. Вызывают чувство сытости, повышая уровень норадреналина в гипоталамусе (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526 2014). Элиминируются почками, поэтому при СКФ <50 мл / мин дозировку следует уменьшить (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Противопоказаны при беременности (Creo, Current Therapy 2018), в случае нефролитиаза, тубулярного ацидоза, печеночной недостаточности, тяжелых сосудистых заболеваний, гипертонии, гипертиреозе и глаукоме (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: тахикардия, парестезии, изменение вкуса, бессонница и запор (Creo, Current Therapy 2019). XX Серотонинергические производные, такие как фенфлурамин или его декстроизомер дексфенфлурамин, были выведены с рынка в 1997 году из-за серьезных побочных эффектов, таких как поражения клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия и кровоизлияние в мозг. Аналогичным образом, сибутрамин был изъят из торговли в США в октябре 2010 года из-за низкой эффективности в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (Nader, Care Therapy 2014) (Curfman, NEJM 363, 972; 2010). Одобрен FDA, но не EMA (Creo, Current Therapy 2019) (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) Lorcaserina Belviq таблетки 10 мг, селективный агонист серотонинергических рецепторов 2C (Med. Letter 1401; 2012), уменьшает чувство голода и увеличивает чувство сытости (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Доза 10 мг / 12 ч (Med. Letter 1401; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). полезно у пациентов с ИМТ ≥30 или ≥27 с факторами риска (Med. Letter 1401; 2012). Это ингибитор CYP2D6 (Med. Letter 1401; 2012), поэтому требует строгого контроля функции печени; противопоказан при печеночной недостаточности или СКФ <30 мл / мин (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: головная боль, инфекция дыхательных путей, головокружение, тошнота, запор, ксеростомия (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). XX Метформин Glucophage 500-850-1000 мг таблетки (см. Главу 66), недавно запрещенный AIFA в высокоэффективных препаратах для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). XX Инкретиномиметики: FDA одобрило лираглутид Saxenda п/к шприц-ручка 6 мг в качестве варианта лечения для хронического контроля веса. Лираглутид является агонистом GLP-1 и не должен использоваться в сочетании с другими препаратами, относящимися к этому классу. Препарат показан в дополнение к диете с ограничением калорий и физическим упражнениям для контроля веса у взрослых пациентов с ИМТ ≥30 кг / м2(ожирение) или от ИМТ ≥27 кг / м2 до <30кг/м2 (избыточный вес),при наличии по крайней мере одной сопутствующей патологии, связанной с весом, как дисгликемия (преддиабет или диабет 2 типа),артериальная гипертензия,дислипидемия или обструктивное апноэ во сне. Побочные эффекты: тошнота, диарея, запоры, рвота, гипогликемия и снижение аппетита. Описаны и серьезные побочные реакции, такие как панкреатит, заболевания желчного пузыря, почечная недостаточность и суицидальные мысли. Он также может увеличить
70. Ожирение
1063
частоту сердечных сокращений и его потребление должно быть прекращено у пациентов, испытывающих устойчивое увеличение частоты сердечных сокращений в покое.Семаглутид Ozempic 0,25-0,5-1-2 мг предварительно наполненные ручки (1,34 мг/ мл) Rybelsus таб. 3-7-14 мг.Пероральная доза:3 мг/день,которую можно увеличить через месяц.Первое лечение агонистами рецептора GLP-1 ,разработанное для перорального применения,было одобрено EMA,предоставляя пациентам еще один вариант лечения заболевания без иньекций (EMA.europa.eu2020).Недавно он был одобрен EMA в более высокой дозе в виде шприц-ручки Wegovy 0,25-0,5-1-1,7-2,4 мг для постоянного контроля веса у взрослых с диабетом 2 типа или без него и ИМТ ≥30 кг / м2 или ИМТ ≥27 кг / м2 и одно или несколько сопутсвующих заболеваний,связанных с массой тела (например,гипертония,дислипидемия) (The Med. Letter 14; 2021).Чтобы снизить риск кишечных симптомов недельная доза начинается с 0,25 мг и постепенно увеличивается в течение 16 недель до 2,4 мг (EMA.europa.eu2020). XX Блокаторы CB1: антагонисты каннабиноидных рецепторов-1, Римонабант Acomplia в дозировке 20 мг / день снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, действует централизованно на эндоканнабиноидную систему, которая регулирует прием пищи и потребление энергии. У людей с избыточным весом наблюдается повышенная активность этих рецепторов. Блокада рецепторов CB1 уменьшает чувство голода и табачную зависимость. Побочные эффекты: психические расстройства и мерцательная аритмия (Cocco, BMJ 338, 1061 2009) (Nader, Current Therapy 2014). Снят с рынка Европейским агентством по лекарственным средствам (Cocco, BMJ 338, 1061 2009). Разное Антидепрессанты (Смотрите главу 15, пар. 4) Эта категория лекарств, рекомендованных пациентам с депрессией и сопутствующим ожирением, недавно были запрещены АИФА, как препараты для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Недавно FDA и EMA одобрили комбинацию бупропиона и налтрексона Mysimba таблетки 90 мг / 8 мг в дополнение к диете и физическим упражнениям для пациентов с ИМТ, равным или превышающим 30 кг / м2. Если в течение 12 месяцев пациент не потерял хотя бы 5% от первоначального веса, прием препарата должен быть прекращен. (Creo, Current Therapy 2018). Противоэпилептические препараты (Смотрите Главу 76) XX Топирамат Топамакс, Препарат также применяется при эпилепсии, биполярных расстройствах, невропатических болях и алкоголизме (Aronne, Current Therapy 2005). Недавно AIFA запретила использование препарата в целях похудения (Министерство здравоохранения, Пресс-релиз нет. 155 от 10 августа 2015 года). XX Zonisamide Zonegran в таблетках может быть полезным. Препараты которые не рекомендуются Aifa недавно издала указ,запрещающий магистральные препараты для похудения,содержащие активные ингридиенты,в противном случае индивидуально разрешенные для различных терапевтических показаний:Фенилпропаноламин/Норэфедрин ,Псевдоэфедрин,Триак,Клоразепат,Флуоксетин,Фуросемид,
1064
70. Ожирение
Метформин,Бупропион и Топирамат.На самом деле оказалось,что магистральные препараты,содержащие вышеупомянутые активные ингридиенты по отдельности,но чаще в сочетании друг с другом,при использовании в целях похудения имеют крайне неблагоприятное соотношение пользы и риска и могут быть опасны для субьектов,которые их используют (Министерство здравоохранения, Пресс-релиз нет. 155 от 10 августа 2015 года). XX Экстракты щитовидной железы, Их использование не рекомендуется, поскольку ожирение редко связано с гипотиреозом, потому что они ухудшают работу сердца и кровообращение, уже нарушенные при ожирении, влияют на функцию щитовидной железы и повышают аппетит. XX Диуретики XX Травы типа эфедры (Смотрите Главу 92) XX По возможности избегайте лекарственных средств, которые способствуют увеличению веса, таких как глюкокортикоиды, вальпроат, карбамазепин, антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, доксепин, литий, транилципромин и др.), нейролептики (рисперидон, клозапин, оланзапин и др.), противодиабетические препараты (инсулин, пиоглитазон, глипизид, глибурид, глимепирид и др.), дифенгидрамин, α-блокаторы (доксазозин, празозин, теразосин), β-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол) Перспективные препараты XX Антагонисты нейропептида Y, который стимулирует аппетит. XX Рекомбинантный человеческий лептин 1 (см. выше), в некоторых случаях показан детям с дефицитом в дозировке 0,3 мг / кг в течение 1-6 месяцев. XX Цилиарный нейротрофический фактор: Аксорин. Хирургическое лечение Должно быть зарезервировано для наиболее серьезных случаев, которые не отвечают на традиционную терапию и с ИМТ> 40-50 или> 35 у пациентов с сопутствующей патологией, такой как диабет, гипертония и апноэ во сне, сердечно-сосудистые патологии, гастроэзофагеальный рефлюкс, дегенеративные патологии суставов, стеатогепатит (Dixon, Lancet 379, 2300; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). Широко обсуждается применение у детей (Надер, Current Therapy 2014). Введенный гастроскопически желудочный баллон дает чувство сытости, уменьшает чувство голода даже при гормональных нарушениях, но это опасно и неэффективно. Наиболее широко применяемыми бариатрическими вмешательствами являются желудочное шунтирование с Y-образной петлей Roux,бандажирование желудка, билиопанкреатическое отведение с дуоденальным переключением, блокада блуждающего нерва и частичная гастрэктомия (Creo, Current Therapy 2018) (Med. Letter 13; 2016), заключающаяся в простом уменьшении объема желудка, благодаря созданию «маленького желудка», который предотвращает обильное потребление пищи пациентом. Обе процедуры выполняются лапароскопически и приводят к снижению веса на 50%; кроме того, они позволяют лучше контролировать диабет 2 типа с преимуществами в отношении липидного профиля (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Однако через 10 лет 9%
70. Ожирение
1065
пациентов с шунтированием желудкка и 25% с бандажированием восстанавили потерянный вес, а диабет рецидивировал в 50% случаев. Противопоказания: избыточный вес с ИМТ <45, возраст > 65 лет (Still, Current Therapy 2009), органические причины ожирения, тяжелые сопутствующие заболевания, психические расстройства или алкоголизм, желчнокаменная болезнь и при наличии других видах терапии. Шунтирование вызывает мальабсорбцию и демпинг-синдром, он более эффективен для контроля веса и сопутствующих заболеваний, чем бандаж, которая, в свою очередь, характеризуется меньшим количеством осложнений и побочных эффектов (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005), хотя нет доступных исследований, которые подчеркивают явное превосходство одного метода над другим (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014).Бариатрическая хирургия характеризуется низкой периоперационной смертностью (<0,3%) (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014), а частота осложнений через 30-180 дней после операции варьируется от 4 до 25%. Кроме того, многие пациенты нуждаются в абдоминопластике из-за избыточной ткани, из которых у 25% возникают осложнения в ране, а у 5-15% возникают некоторые серьезные осложнения (Arterburn, BMJ 337, a755; 2008). Недавно обсервационные исследования показали, что некоторые бариатрические процедуры предрасполагают к увеличению риска злоупотребления психоактивными веществами, самоубийствам и дефициту питательных веществ (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Дефицит всасывания вторичный по отношению к процедуре, включает дефицит кальция, витамина D, железа и цинка, а также белков, витамина B12 и фолиевой кислоты; поэтому рекомендуется избегать беременности в течение как минимум 12–18 месяцев после операции (Nader, Current Therapy 2014), помня о возможном нарушении всасывания противозачаточных таблеток (Still, Current Therapy 2009).Недавно FDA одобрило перезаряжаемое устройство Maestro, устройство, имплантируемое подкожно, для использования у взрослых пациентов, которым не удалось похудеть с помощью специализированных программ за последние пять лет и которые имеют индекс массы тела (ИМТ) между 40 и 45 или ИМТ, равный или превышающий 35, и по крайней мере одну сопутствующую патологию, связанную с ожирением (Med. Letter 13; 2016). Устройство использует высокочастотные электрические импульсы для блокировки сигналов о блуждающего нерва между желудком и мозгом. По словам производителя, блокада блуждающего нерва снижает аппетит, увеличивая чувство сытости и, следовательно, уменьшая потребление пищи. (Мед. Письмо 13; 2016). Побочные эффекты: боль в месте имплантации, изжога / диспепсия, тошнота, дисфагия, отрыжка и боль в животе.
1. ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ Подробнее Kelly, Circulation 128: 1689, 2013 Для получения дополнительной информации Kelly, Circulation 128: 1689; 2013 Рекомендуется вмешиваться при ИМТ ≥ 91-го процентиля и оценивать сопутствующие заболевания ,при ИМТ ≥ 98-го процентиля. Воздействуйте на любые причины и поощряте изменение образа жизни, зачастую всей семьи; в первую очередьнужно бороться с малоподвижным образом жизни и вводить не менее 60 минут активности / день, можно разделить на 10-минутные занятия (Kipping,
1066
70. Ожирение
BMJ 337, a1848; 2008) (Logue BMJ 340, 154; 2010).Соблюдайте здоровую диету, без строгих ограничений и откалиброванную по возрасту, не менее 1200 ккал / день. Любая медикаментозная или замещающая прием пищи терапия должна сопровождаться поведенческими изменениями, а не заменять его. Из лекарств для детей в настоящее время только Орлистат (см. пункт выше) был одобрен для использования у подростков ≥12 лет (Kelly, Circulation 128: 1689; 2013). Хирургическое вмешательство обычно не рекомендуется, за исключением некоторых случаев, таких как ИМТ ≥ 50 или> 40 в случае тяжелых сопутствующих заболеваний, безуспешности предыдущих методов лечения и при приближении к зрелости (Han, Lancet 375, 1737; 2010).FDA одобрило Setmelanotid Imcivree ,агонист рецептора MC4 ,показанный для хронического контроля массы тела у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет с ожирением из-за дефицита проопиомеланокортина (POMC),пропротеинконвертазы субтилизина/хексина типа 1 (PCSK1) или рецептора лептина (дефицит LEPR) ,подтверждено генетическим тестиованием,демонстрирующим варианты в генах POMC, PCSK1 или LEPR ,которые интерпретируются как патогенные,возможно патогенные или имеющие неопределенное значение(Drugs@FDA 2021)(EMA. europa.eu2022).
2. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Подробнее Eckel, Lancet 365, 1415, 2005 Для постановки диагноза необходимо как Клинические минимум 3 характеристики, перечисленных аспекты 70.2.1 ниже. Часто встречается у лиц с ожирением, характеризуется сниженной чувствительностью к инсулину, гипертонией, центральным ожирением и гиперлипемией с высоким риском развития диабета 2 типа и ишемической болезни сердца. Рекомендуется снижение веса JAMA с помощью диеты и физической активности, а http://com4pub.com/ qr/?id=447 также лечение сопутствующих заболеваний и возможность применения таких препаратов, как метформин, для повышения чувствительности к инсулину (Still, Current Therapy 2009). Может быть связан с неалкогольным стеатогепатитом (см. Главу 45, п. 1). Tab. 70.2.1 Диагностические критерии (панель лечения взрослых III ) (Mirza, Current Therapy 2007) Абдоминальное ожирение (обхват талии у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см) Глюкоза крови (≥100-110 мг/дл, но <126) Артериальное давление (≥ 130/80 мм.рт.ст.) Триглецириdy (≥150 мг/л) ЛПВП мужчины (мужчины <40 мг/дл, женщины <50 мг/дл) Должно быть как минимум 3 из вышеперечисленных характеристик.
71
ПОДАГРА
Для подробного изучения Roddy, BMJ 347, f5648; 2013; The Med. Letter 1438; 2014 У 5% взрослого населения уровень мочевой кислоты составляет > 7 мг/100 мл,и только у 10% из них может развиться приступ подагры (Thompson, Current Therapy 2004). Подагра вызывает развитие камней в почках из мочевой кислоты, а также может протекать без суставных проявлений. Гиперурикемия и подагрический артрит увеличивают риск сердечно-сосудистых и периферических сосудистых заболеваний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Любое вмешательство в колориметрические методы дозирования (чай, кофе, леводопа и т.д.) или в выработку или выведение мочевой кислоты (см. ниже), разумеется, должно быть исключено: Таблица 71.0.1
Гиперурикемия и подагра (Вортманн, Текущая терапия 2007)
1) Первичные � Снижение экскреции (>95%) � Гиперпродукция (<5%) 2) Вторичные � Вследствие гиперпродукции мочевой кислоты XX Дефекты пуриновЫХ ФЕРМЕНТОВ XX За счет увеличения оборота (turnover) нуклеотидов: XX Миело- и лимфопатии гемолитическая анемия псориаз химиотерапия и лучевая терапия злокачественные гематологические новообразования избыток пуринов в рационе питания или злоупотребление алкоголя � Вследствие пониженной экскреции мочевой кислоты почками XX Почечная недостаточность XX Лактоацидоз, алкоголь, кетоацидотический диабет, диеты XX Такие препараты, как низкие дозы аспирина, < 1 г/сутки, диуретики (тиазиды), XX Циклоспорин и пиразинамид XX Хроническая свинцовая нефропатия � Неясного происхождения XX Гипертония XX Гипотиреоз XX Преэклампсия и токсикоз беременных
Терапия преследует три цели: лечение воспаления, профилактика острых приступов и снижение уровня сывороточной мочевой кислоты (The Med. Letter 1436; 2014).
1. ОСТРЫЙ ПРИСТУП Наиболее частой ошибкой является лечение острого приступа и одновременное начало лечения гиперурикемии, которое может продолжаться, если оно уже проводится (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Цель заключается в том, чтобы уменьшить боль, вызванную воспалением. Несвоевременность терапии влияет на продолжительность приступа (Fam, Current Therapy 2006). Частые триггеры: использование мочегонных средств, употребление алкоголя, госпитализация и хирургическое лечение (Neogi,, NEJM 364, 443; 2011).Может разрешаться самопроизвольно, но длится от 7 до 10 дней, поэтому полезна медикаментозная терапия.
1068
71. Подагра
Постельный режим, местное прикладывание льда, шинирование суставов, исключение алкоголя, НПВП и кортизоны.(см. главу 3). Они эффективны в течение 24 часов и являются первым выбором (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Их следует начинать принимать как можно скорее с момента появления симптомов и принимать не по мере необходимости, а регулярно, пока приступ не купируется (The Med. Letter 1436; 2014). Терапия обычно проводится в течение 1-2 недель (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Благодаря своей эффективности и низкой токсичности они сейчас предпочтительнее колхицина (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Среди наиболее часто используемых: Индометацин (50 мг/8ч в течение 2 дней, а затем 25 мг/8ч в течение 3 дней), напроксен (500 мг 2-3 раза в день), диклофенак (50 мг 3 раза в день). Используются также селективные ингибиторы ЦОГ-2. Салицилаты обычно неэффективны: при дозах < 2 г они усиливают урикемию, нарушая экскрецию, а при дозах > 3 г оказывают урикозурический эффект (Chohan, Current Therapy 2018). zz Колхицин Колхицин таблетки 1 мг. Считается вторым выбо-
ром, поскольку начало действия медленнее, чем у НПВП, и имеет побочные эффекты. Он действует, подавляя фагоцитоз кристаллов уратов лейкоцитами, воспаления и клеточно-опосредованного иммунного ответа (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Дозировка перорально: 1,2 мг, затем 0,6 мг через час (Chohan, Current Therapy 2018) (The Med. Letter 1436; 2014) и каждые 2-3 часа до облегчения боли; по мнению некоторых авторов до максимальной дозы 1,5 мг (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (Milks, Current Therapy 2012), хотя последние исследования показали, что препарат эффективен и в сниженных дозировках (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) Его следует начинать принимать в течение первых 24 часов после появления симптомов, после этого,по видимому, снижается эффективность (The Med. Letter 1436; 2014). Метаболизируется CYP3A4 и гликопротеином-P (The Med. Letter 1436; 2014). Внутривенно используется редко (из-за риска передозировки, внесосудистой экстравазации и летального исхода) (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003). Противопоказания: пожилые люди, заболевания желудочно-кишечного тракта, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костного мозга (Fam, Current Therapy 2006).
zz Кортизоны (см. главу 13). Показаны в случаях, которые не
отвечают на вышеупомянутую терапию или если она противопоказана (например, креатининемия> 1,6), но требуются редко (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013)(Chohan, Current Therapy 2018). Дозировка: Преднизон 20 мг/12ч с постепенным снижением в течение 10-14 дней (Chohan, Current Therapy 2018). При остановке терапии существует риск рецидива. Особенно эффективно, при моносуставном поражении (дозировка 5-40 мг метилпреднизолонацетата) или при сопутствующих заболеваниях, таких как гипертония, сердечная или почечная или печеночная недостаточность, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, лечение антикоагулянтами, пожилой возраст, послеоперационный период, гиперчувствительность или рефрактерность к НПВП и колхицину (The Med. Letter 1326; 2010) (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). В некоторых случаях кортикотропин внутримышечно также может быть эффективным (Milks, Current Therapy 2012).
71. Подагра
1069
zz Ингибиторы Интерлейкина 1 (см. гл. 74 п. 2)
Canakinumab Ilaris амп. 150 мг доказал свою эффективность (The Med. Letter 1436; 2014). Используется также не по прямому назначению Anakinra Kineret амп. 100 мг ((The Med. Letter 1436; 2014). Их следует принимать во внимание, когда НПВП, колхицин и кортикостероиды противопоказаны или не переносятся (The Med. Letter 1436; 2014). zz Не начинайте и даже не приостанавливайте какое-либо лечение гиперурикемии, пока острый эпизод не будет разрешен по крайней мере в течение 2-3 месяца из-за риска ухудшения состояния, которое может стать рефрактерным к терапии (Fam, Current Therapy 2006). Профилактика Рецидивы возникают в 60% случаев в течение одного года, в 80% случаев в течение 2 лет, и в 90% случаев в течение 5 лет (Thompson, Current Therapy 2004). Профилактику, которая не должна проводиться до 2-3 рецидивов, следует начинать за 2 недели до начала терапии. Профилактическое лечение не рекомендуется до тех пор, пока не начата терапия для снижения уровня мочевой кислоты. В некоторых случаях применение колхицина (0,6 мг 1-2 раза/день/6 месяцев) (Chohan, Current Therapy 2018) может быть полезным, возможно, предпочтительнее при незначительных побочных эффектах в малых дозах или НПВП, если уровень урикемии < 6 мг/дл и не было приступов течение 3-6 месяцев (Wortmann, Current Therapy 2007). Снижение частоты приступов составляет 75-90%. Побочными эффектами колхицина при хронической терапии, наиболее часто встречающимися при печеночной или почечной недостаточности, являются угнетение костного мозга, периферическая невропатия, миопатия, тошнота, диарея, абдоминальные спазмы и синдром мальабсорбции (Wortmann, Current Therapy 2007). Прерывание терапии может вызвать обострение (Wortmann, Current Therapy 2007). Колхицин в профилактических целях блокирует воспалительную реакцию, но не мешает отложению кристаллов в тканях, что без лечения может привести к бессимптомному разрушению хрящей и костей (Wortmann, Current Therapy 2007). Эритромицин, Симвастатин, Циклоспорин повышают его токсичность (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003).
2. ХРОНИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Целью терапии является поддержание уровня урикемии < 6 мг/дл (< 300-360 мкмоль/л) или даже < 5 мг/дл (Chohan, Current Therapy 2018). Устранение гиперурикемии может как предотвратить, так и уменьшить отложения уратов (Wortmann, Current Therapy 2007). Обычно, когда начинается терапия гиперурикемии, ее необходимо продолжать в течение неопределенного времени, поэтому обычно нужно ждать начала второго обострения ,чтобы начать ее(Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Не следует применять гипоурикемические препараты для лечения асимптомной и эпизодической гиперурикемии (The Med. Letter 1436; 2014). Быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может вызвать обострение, поэтому начало терапии должно быть постепенным и, по меньшей мере, через 2-4 недели после исчезновения воспаления от обострения болезни (Roddy, BMJ
71. Подагра
1070
347, f5648; 2013). Полезно комбинировать НПВП и колхицин в начале гипоурикемической терапии для предотвращения острых приступов (The Med. Letter 1436; 2014). Терапию для снижения урикемии нельзя приостанавливать в случае рецидивов (Richette, Lancet 375, 318; 2010). В случае трансплантации следует проконсультироваться со специалистом по взаимодействию нескольких препаратов, таких как Аллопуринол-Азатиоприн; обычно же предпочтительнее использовать микофенолат мофетил вместо циклоспорина или такролимуса (Richette, Lancet 375, 318; 2010). 1) Диета и образ жизни. С появлением перечисленных ниже препаратов это потеряло прежнее значение, поскольку подагра, похоже, мало зависит от экзогенных пуринов и не излечивается полностью, даже при исключении пуринов из рациона(Chohan, Current Therapy 2017). Апуриновая диета приводит к снижению уровня урикемии всего на 0,5-1 мг/100 мл (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Однако желательно избегать продуктов особенно богатых пуринами (анчоусы, сельдь, сардины, моллюски, печень, сладкие хлебцы, почки, мозги, сердце, дичь, гуси, голуби) и соблюдать нормопротеиновый, гиполипидный, нормоглицидный рацион, без алкоголя, особенно, без пива. Рекомендуемые продукты питания: молочные продукты, витамин С и кофе без кофеина (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Алкоголь и ожирение увеличивают выработку и уменьшают выделение мочевой кислоты (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Рекомендуется обильное употреблеине жидкостей и нормализация избыточного веса. В случае необходимости комбинированной антигиперлипидемической (75%) или гипотензивной (25%) терапии, рекомендуются такие препараты, как фенофибрат и лозартан, которые также обладают урикозурическим действием (Wortmann, Current Therapy 2007). Избегайте лекарств, которые могут вызвать острый приступ подагры, блокируя элиминацию мочевой кислоты, таких как мочегонные средства, этамбутол, никотиновая кислота и большое количество алкоголя и т.д. (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Таблица 71.2.1
Показания к медикаментозному лечению (Fam, Current Therapy 2006)
XX Бессимптомная гиперурикемия > 13 мг/мл у мужчин и > 10 мг/мл у женщин XX Урикозурия > 1100 мг/сутки XX Химиотерапия или радиотерапия
XX Частые острые приступы (> 4/год) XX Тофусы XX Подагрическая артропатия XX Камни в почках или повреждения почек
2) Ингибиторы урикогенеза. Хорошо всасываются при приеме внутрь. Они блокируют ксантиноксидазу, предотвращая синтез мочевой кислоты. Особенно полезны при почечной недостаточности, при гиперпродукции мочевой кислоты и экскреции мочевой кислоты с мочой > 600 мг/сутки. Показаны пациентам с мочекаменной болезнью, тофусами, почечной недостаточностью, или пациентам у которых оказались неэффективными или непереносимыми урикозурические средства, пациентам старше 60 лет или при цитотоксической терапии новообразований. (Fam, Current Therapy 2006). XX Аллопуринол Зилорик таб. 100-300 мг, саше 300 мг. Это первый выбор (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Начальная доза: 100 мг. Увеличение дозы на 100 мг в месяц до уровня мочевой кислоты в крови <6 мг/дл; максимальная доза 800 мг/день
71. Подагра
1071
(Chohan, Current Therapy 2018). Эффективен в 85% случаев. Достигает максимального эффекта за 7-14 дней. Он используется чаще всего, поскольку требует однократного приема в день и не вызывает склонности к калькулезу. При почечной недостаточности дозировку следует уменьшить (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). В первые месяцы терапии могут развиться кризы, поэтому профилактическую терапию следует сочетать с НПВП или колхицином (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Таблица 71.2.2
Почечный клиренс > 80 50‑80 20‑50 < 20 0
Доза/день аллопуринола в мг 300 200‑250 100‑150 100/2 дней 100/3 дня
Побочные эффекты: кишечные расстройства, как диарея, кожная сыпь, лихорадка (редко), эозинофилия, дерматит, алопеция, лимфаденопатия, повышение температуры, повышение уровня ферментов печени, почечная недостаточность с интерстициальным нефритом, головная боль, васкулит и угнетение функции костного мозга (Wortmann, Current Therapy 2007). В редких случаях он может вызвать более серьезные побочные эффекты, чем те,которые вызываются урикозурическими средствами, такие как: синдром гиперчувствительности, один случай на 250-1000 больных, и смерть в 20-30% случаев - при отсутствии немедленного прекращения терапии, при появлении первых признаков повышенной чувствительности, таких как эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз и системные заболевания с острым гепатитом, интерстициальный нефрит (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Чаще встречается при почечной недостаточности или при терапии диуретиками, и у пожилых людей (Fam, Current Therapy 2006). Более 50% смертей (к счастью, редко) приходятся на пациентов,у которых не было показаний. Если назначается с Меркаптопурином или Азатиоприном, их дозы должны быть снижены на 25-75% (Wortmann, Current Therapy 2007) (см. главу 17). Может применяться в сочетании с микофенолатом мофетилом Селлсепт у отдельных пациентов с трансплантацией (Wortmann, Current Therapy 2007). В сочетании с циклофосфамидом может усиливать угнетение костного мозга (Wortmann, Current Therapy 2007). Усиливает активность дикумаролов и теофиллина. Противопоказания: острая подагра, беременность, предшествующие лекарственные кожные высыпания сыпь, заболевания печени и терапия пенициллином (увеличивает частоту возникновения тяжелой экзантемы). XX Оксипуринол. Активный метаболит аллопуринола. Может быть полезно пациентам с аллергией на последний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013), хотя перекрестные реакции наблюдаются в 40% случаев. В этих случаях, возможно, предпочтительнее десенсибилизация (Blumenthal, Current Therapy 2002). XX Фебуксостат Аденурик доза 80-120 мг/сутки (Chohan, Current Therapy 2018). Селективный ингибитор ксантиноксидазы, структура которого отличается от структуры аллопуринола (Burns, Lancet 377, 165; 2011). Предотвращает острые приступы и уменьшает размер тофусов (The Med. Letter 1436; 2014). Не сочетать с азатиоприном, меркаптопурином или теофиллином,
1072
71. Подагра
метаболизируемыми ксантиноксидазой (The Med. Letter 1312; 2009). Побочные эффекты: повышение активности трансаминаз и риска сердечно-сосудистых заболеваний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Не требует корректировки дозы при умеренной почечной недостаточности или умеренной печеночной дисфункции (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (The Med. Letter 1436; 2014). Рекомендуется контроль уратов сыворотки через 2-4 недели (Burns, Lancet 377, 165; 2011). 3) Урикозурические препараты. Являются вторым выбором и используются, если аллопуринол не переносится (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Они способствуют почечной элиминации мочевой кислоты, но могут стимулировать образование камней в почках, поэтому рекомендуется подщелачивать мочу и увеличивать ее объем (см. гл. 55), сохраняя при этом pH > 6 и объем > 2000 мл/ сутки (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Пациенты с высоким выделением мочевой кислоты, > 800 мг/24ч, подвержены высокому риску нефролитиаза и не должны получать лечение урикозурическими препаратами (The Med. Letter 1436; 2014). Они полезны при снижении экскреции мочевой кислоты почками, < 600 мг/сутки или < 3,6 ммоль/л/сутки после недели гипопротеинового рациона (Fam, Current Therapy 2006). Они неэффективны, если СКФ составляет < 30 мл/мин или креатининемия > 2 мг/10 мл (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказаны при элиминации мочевой кислоты уже > 800 мг/сутки, при наличии тофусов или камней почек, подагрической нефропатии, почечной недостаточности или возрасте > 60 лет. Салицилаты блокируют урикозурический эффект, поэтому следует избегать их сочетания (The Med. Letter 1436; 2014). Существует несколько типов одинаковой эффективности. XX Пробенецид. Начальная доза 500 мг/сутки, в 2-3 приема, затем увеличивается до 1-3 г/сутки для поддержания урикемии на уровне < 6 мг/100 мл (Chohan, Current Therapy 2018). Это урикозурический препарат первого выбора, даже если он не очень мощный, потому что он несет меньший риск кристаллурии мочевой кислоты. Побочные эффекты нечастые: желудочно-кишечные расстройства, кожная сыпь и гемолитическая анемия (редко). Уменьшает почечную элиминацию пенициллина, дигиталиса и индометацина. Противопоказан пациентам с камнями в почках (The Med. Letter 1436; 2014). XX Сульфинпиразон Энтурен таблетки 400 мг. Иногда он эффективен там, где пробенецид не принес эффекта, но обладает более высоким уровнем поражения желудочно-кишечного тракта и угнетения костного мозга. Это второй вариант, несмотря на то,что он более мощный, чем предыдущий. Используется в случаях, когда пробенецид неэффективен или если желателен антиагрегантный эффект, он фактически оказывает антиагрегационное действие. Начальная доза: 100-200 мг/сутки до 300-400 мг/ сутки в 3-4 приема. Недавно одобренный FDA, Lesinurad Zurampic таблетки 200 мг - ингибитор транспортера мочевой кислоты 1 типа (URAT1), для дополнительного лечения гиперурикемии, связанной с подагрой у пациентов, которые не достигли целевых показателей мочевой кислоты с помощью монотерапии ингибитором ксантиноксидазы (Chohan, Current Therapy 2018). Дозировка: 200 мг, принимать утром с пищей и водой, употреблять воду не менее 2 л/24ч и в
71. Подагра
1073
сочетании с терапией Аллопуринолом или Фебуксостатом. Побочные эффекты: обратимое увеличение креатинина, головная боль, грипп и гастроэзофагеальный рефлюкс (The Med. Letter 3; 2017). 4) Уриколитики XX Уратоксидаза Uricozyme амп. в/м или в/в 1 000 МЕ . Фермент способен преобразовывать мочевую кислоту в аллантоин (человеческая раса, к сожалению, не оснащена этим ферментом), но не активен при пероральном введении и вводится в отдельных случаях парентеральным путем. Побочные эффекты: аллергические реакции. XX Расбуриказа Фастуртек амп. в/в 1,5-7,5 мг. Рекомбинантная форма уратоксидазы, получаемой из гриба Aspergillus flavus для лечения тяжелых форм гиперурикемии, связанных с лизисом опухоли при гематологических новообразованиях или при химио- или радиотерапии (Neogi, NEJM 364, 443; 2011). Он не одобрен для лечения подагры из-за иммуноногенности и периода полувыведения (The Med. Letter 1357; 2011). Суточная доза 0,15-0,20 мг/кг/сутки в/в в течение 5-10 дней. Эффект начинается через 4 часа по сравнению с 2-3 днями для Аллопуринола (The Med Letter 1143; 2002). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, зуд, головная боль, миалгия, отек, респираторные расстройства, гемолиз чаще, чем при применении аллопуринола, в т.ч. внутривенно, анафилактические реакции. Противопоказано в случае дефицита G6PD (The Med Letter 1143; 2002). В 10% случаев вырабатываются антитела, которые снижают его эффективность (Fam, Current Therapy 2006). XX Пеглотиказа Krystexxa амп. 8 мг дозировка 8 мг/15 дней в/в в разбавленном виде в течение 2 часов. Превращает мочевую кислоту в аллантоин (Chohan, Current Therapy 2018). Нужно добавить антигистаминные препараты и кортизоны для снижения риска анафилактической реакции и НПВП или колхицин должно начаться за 1 неделю до и продолжаться не менее 6 месяцев после (The Med. Letter 1357; 2011). Нет необходимости останавливать терапию в случае подагрического приступа (The Med. Letter 1357; 2011). При уровне мочевой кислоты > 6 мг / дл следует проверять титр антител к пеглотиказе, чтобы избежать анафилактических реакций. (The Med. Letter 1357; 2011). Катализирует окисление мочевой кислоты до аллантоина (The Med. Letter 1357; 2011). Одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лиц, не ответивших на ксантиоксидазу (The Med. Letter 1357; 2011). Должен быть зарезервирован для пациентов с выраженными симптомами тяжелой тофусной подагры, которые не реагировали на ингибитор ксантиоксидазы или урикозурический препарат (The Med. Letter 1436; 2014)
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
72
1. РАХИТ Для подробного изучения Holick, NEJM 357, 266; 2007, Elder, Lancet 383, 1665; 2014 Рахит характеризуется деформацией костей и задержкой роста. Деформации нижних конечностей может привести к серьезной инвалидности. Долгосрочные последствия для здоровья скелета могут проявляться уменьшением размера и плотности костей и большей предрасположенностью к остеопорозным переломам в течение жизни (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Точная этиологическая диагностика имеет первостепенное значение для обеспечения дифференцированного лечения.
Профилактика
Важно обеспечить адекватное воздействие солнца и потребление витамина D с пищей(Elder, Lancet 383, 1665; 2014). В первый год жизни 50 мг/кг/сутки кальция и 25 мг/кг/сутки фосфора достаточны для профилактики,если обеспечено всасывание витамина D. Рекомендуются добавки витамина D во время беременности в дозах 100 мкг/день (4000 МЕ/день) (Elder, Lancet 383, 1665; 2014), а при грудном вскармливании следует применять повышенные дозы до 100-160 мкг/день (4000-6400 МЕ/день), чтобы обеспечить более высокие концентрации в молоке, однако в настоящее время мало данных для подтверждения (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Избегайте благоприпятствующих его развитию причин, например, применения фосфатных антацидов, снижающих всасывание кальция, синдрома мальабсорбции, чрезмерного введения фтора (например, с водой), противоэпилептических препаратов, которые повышают катаболизм витамина D. Рахит вследствие дефицита питания можно предотвратить путем приема 400-4000 U/сутки витамина D (см. главу 87) Остелин флакон внутримышечно 400 000 U.I. (400 UI = 10 мкг). В некоторых случаях требуются более высокие дозировки, либо из-за снижения всасывания в кишечнике (например, энтеропатии), либо из-за усиления метаболизма в печени, вызванного действием лекарственных препаратов (например, противоэпилептических средств). В качестве альтернативы ежедневному применению, может быть назначено 600.000 UI/6-9 месяцев. Перед введением вит. D следует нормализовать гиперфосфатемию, если она обнаружена (см. главу 22 п. 10). Только коррекция гиперфосфатемии уже повышает уровень витамина D3. Кальций назначается в дозе 1-2 г/сутки, из-за эффективности и низкой стоимости чаще всего в виде карбоната кальция. Применение кальцифедиола и кальцитриола (см. главу 87) не дает существенных преимуществ и повышает риск интоксикации.
Терапия
Основана на применении пероральных препаратов витамина Д в сочетании с кальцием у пациентов с гипокальциемией или снижением его поступления с пищей (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Лечебная доза при дефиците витамина D (< 25 нмоль/л): 600 000 IU витамина D в однократной дозе в/м (не рекомендуется детям, ввиду того, что есть риск развития гиперкальциемии или
1076
72. Метаболические заболевания
нефрокальциноза); или 4000-5000 IU (100-125 мкг) /сутки в течение 2-3 месяцев, затем дополнительная доза 400 IU в день. В случае недостаточности витамина D (<50 нмоль/л, но >25 нмоль/л), назначается дополнительная доза.Детям витамин D2 или D3 2000 I.U. в день или 50000 I.U. в неделю в течение 6 недель, а затем 400 I.U. в день, если возраст <1 года, 600 I.U. в день, если возраст 1-18 лет. (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Очевидного преимущества риска/пользы среди доступных форм витамина D (холекальциферол или эргокальциферол) не наблюдается. Дозировка витамина в крови - лучший способ контролировать терапию. Фосфатемия может подняться до нормальных значений через 7-10 дней или уменьшиться, что также позволяет провести дифференциальную диагностику различных форм рахита. Лечите любую гипокальциемию (см. главу 22). В случае мальабсорбции рекомендуется парентеральное введение вит. D2, кальцифедол - в случае нарушенной печеночной биоактивации и кальцитриол - в случае нарушенной почечной биоактивации (см. главу 87). Первичный гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный) В этих случаях предпочтительнее применять Rocaltrol (см. главу 87) в дозах 1-3мкг/день, который быстро выделяется почками и имеет низкий риск передозировки. Некоторые авторы назначают повышенные дозировки кальция (1,5-2 г/сутки), вводимого в раздельных дозах для снижения кишечных расстройств.
2. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА Подробнее Ala, Lancet 369, 397; 2007 См. гл. 45 пар. 1 zz Диета. Избегайте шоколада, орехов, сухофруктов, грибов, печени, бобовых, арахиса, морепродуктов, моллюсков и мозга. Содержание меди должно быть менее 1 мг/сутки. Используйте чистый хлорид натрия вместо поваренной соли, которая содержит 0,7 мг меди на 100 граммов. Избегайте воды с содержанием меди > 0,1 мг/л. Противопоказано употреблять табак и антигистаминные препараты. zz Пеницилламин D-Пеницилламин 150 мг. Это препарат первого выбора, хелатирует медь и способствует ее элиминации почками. Принципиально важно начать терапию на раннем этапе, до того, как будет установлено наличие неврологических и печеночных повреждений (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005), с целью купрурии 1000-2000 мкг/24ч и концентрации меди, не связанной с церулоплазмином, между 50-150 мг/л. Начинать с 250-500 мг/сутки и увеличить дозу до 1000-1500 мг/ сутки незадолго до приема пищи в три приема, чтобы уменьшить тошноту, рвоту и анорексию. Другие побочные эффекты: повышенная чувствительность, температура, сыпь, лимфоденопатия, нейтропения или тромбоцитопения, потеря эластичности кожи, артралгия, миастения, гиповитаминоз В6 (введение витамина В6 50 мг/нед), нефротический синдром, в этом случае уменьшают дозировки до прекращения приема, назначают кортизоны в течение нескольких недель и пытаются возобновить лечение, но
72. Метаболические заболевания
1077
прекращают его и прибегают к альтернативным препаратам, даже и менее эффективным, если симптомы повторяются (особенно при наличии агранулоцитоза или нефротического синдрома). После 1 года лечения, если функция печени улучшается, церулоплазмин сыворотки уменьшается, а экскреция меди почками почти в норме, дозировки могут быть уменьшены до минимальной дозы, способствующей высокому уровню выделения меди (> 200 мкг/сутки). Представляется достаточно безопасным во время беременности. В случае планового кесарева сечения рекомендуется уменьшить дозировки в течение последних 6 недель, так как препарат может быть препятствием для заживления ран. zz Пиридоксин бенадон 1 капсула 40 мг/нед часто назначается из-за «антипиридоксинового» действия пеницилламина. zz Сульфат цинка, может использоваться в дозировке 200-300 мг/сутки, может также использоваться глюконат или ацетат. Последний в дозах 25-50 мг три раза в день п/о применяется для снижения кишечного всасывания меди, достаточно хорошо переносится, хотя и повреждает желудочно-кишечный тракт. Полезен при хронической терапии, после истощения другими препаратами, во время беременности и в предсимптоматических случаях (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005).
zz Сульфид калия, 30-40 мг/сутки во время еды, снижает всасывание
меди в кишечнике, нетоксичен.
zz Триентин Сиприн 200-500 мг. Дозировка 0,5 г/сутки для детей
< 10 лет, 1 г/сутки для детей > 10 лет. Это энтеросорбент,, которое может приниматься перед едой. Из-за своих побочных эффектов является вторым выбором и может использоваться в случаях, когда пеницилламин вызвал агранулоцитоз или нефротический синдром. zz Трансплантация печени показана при фульминантной печеночной недостаточности и при отсутствии реакции на медикаментозное лечение (Ala, Lancet 369, 397; 2007). zz Dimercaprol BAL амп. 100 мг/2 мл, в дозах 3-5 мг/кг/сутки в/м. Редко используется, так как имеет серьезные побочные эффекты. zz Тетратиомолибдат аммония, используемый в ветеринарии при отравлениях, изучается у людей. Снижает кишечное всасывание меди путем связывания с ней и создания комплекса с альбумином и снижения ее биодоступность (Ala, Lancet 369, 397; 2007).
3. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ФЕРМЕНТОВ И ЛИЗОСОМАЛЬНЫМ НАКОПЛЕНИЕМ ТЕЗАУРИСМОЗЫ
В настоящее время лечения этих форм метаболической патологии не существует. Терапия является чисто симптоматической. Нужно обеспечить адекватную диету, например,при гликогенозе фон Гирке, во избежание гипогликемического криза рекомендуется более частое и гиперглицидное питание (60-70% сахаров, 12-15% белков, 10-25% жиров). Возможно, в ближайшем будущем станет возможным лечение этих ферментодефицитных заболеваний путем прививки вируса, подвергшегося генетической хирургии, и синтеза недостающего фермента.
72. Метаболические заболевания
1078
Болезнь Гоше, вызванная дефицитом β глюкоцереброзидазы и накоплением глюкозилцерамида (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Лечится Имиглюцеразой или Глюкоцереброзидазой, полученной методом рекомбинантной ДНК Cerezyme амп. в/в 200 Ед, препарат очень дорогой (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Местные побочные эффекты: (зуд, боль, отеки), тошнота, рвота, диарея, головокружение и жар. Дозировка 60 Ед/кг/15 дней (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Изучаются короткоцепочечные аналоги церамидов с преимуществом перорального введения и прохождения через гематоэнцефалический барьер для неврологических вариантов. FDA одобрена велаглюцераза альфа Vpriv для типа 1, глюкоцереброзимазы, полученный из человеческих фибробластов (The Human Fibroblasts (The Med. Клинические аспекты 72.3.1 Letter 1337; 2010). Miglustat Zavesca капсулы 100 мг, OMaR http://com4pub.com/qr/?id=448 ингибитор фермента глюкозилцеOMaR http://com4pub.com/qr/?id=449 рамидсинтезазы, применяемый в дозе 100 мг 3 раза в день у пациентов с 1 типом заболевания и легкими или умеренными формами, когда заместительная ферментная терапия не показана ,это вариант при аллергии или плохом венозном доступе (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Таблица 72.3.1
Болезнь Гоше (Grabowski, Lancet372, 1263; 2008) Тип 1
Возраст начала Гепатоспленомегалия Костная патология Нейродегенерация Возраст смерти Этническое происхождение
Тип 2
Тип 3
Детство или взрослый Новорожд. Детство или возраст взрослый возраст + → +++ + → +++ + → ++++ + → +++ -+ → ++++ -++++ + → +++ Детство или взрослый ≈ 9 месяцев Детство или возраст взрослый возраст Панэтнические или Панэтнич. Панэтнические ашкеназские евреи или Норрботтеновские шведы
Болезнь Фабри из-за дефицита α-галактозидазы А с лизосомальным накоплением гликосфинголипидов (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Лечение рекомбинантной формой отсутствующего фермента. Доступны два вида заместительной ферментной терапии с сопоставимой эффективностью: Агалсидаза β Фабразим ампулы 35 мг (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008)., препарат хорошо переносится, может вызвать инфузионные реакции: озноб, жар, спазм в грудной клетке и гипотонию,которые можно снизить с помощью премедикации антигистаминными препаратами и замедления скорости введения. Дозировка: 1 мг/кг/2 нед. (высокая стоимоть) в течение всей жизни. Реплагал агалсидаза альфа амп.3,5 мг (дозировка 0,2 мг/кг/2 нед.) в/в. Недавно одобренное EMA лечение препаратом Migalastat
72. Метаболические заболевания
1079
Galafold таблетки 123 мг/48ч, показан для пациентов с мутациями, восприимчивыми к лечению. Болезнь Помпе, болезнь накопления гликогена 2-го типа, вызывается дефицитом альфа-глюкозидазы и накоплением лизосомального гликогена. Недавно была одобрена рекомбинантная α глюкозидаза человека, выделенная из клеток яичников китайского хомячка (Van der Ploeg, Lancet 372, 1342; 2008). Это полностью изменило прогноз заболевания, которое обычно диагностируется в течение 1-2 месяцев с момента рождения и приводит к смерти в течение первого года жизни. Дозировка алглюкозидазы альфа Люмизима: 20 мг/кг/15дн (Chan, Current Therapy 2013), показана после 8 лет без гипертрофии миокарда (Chan, Current Therapy 2013). Авальглюкозидаза альфа Nexviadyme амп. 100 мг специфический гидролитический фермент лизосомального гликогена,одобренный FDA и EMA для длительного лечения пациентов в возрасте 1 года и старше с поздним началом болезни Помпе (EMA.europa.eu 2020) (Drugs@FDA 2021). Альфа-маннозидоз, лизосомная болезнь накопления, относящаяся к подгруппе олигосахаридов. Это аутосомно-рецессивное заболевание из-за мутации в гене MAN2B1. EMA одобрило Velmanase alfa Lamzede, который используется для лечения последствий заболевания, не затрагивающих головной мозг(EMA.europa.eu 2020).
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИПА I
Причиной является дефицит фермента альфа-L-идуронидазы с лизосомальным накоплением гепарансульфата и дерматансульфата. Для лечения используется фермент Ларонидаза Альдуразим амп. в/в 2,9 мг/5мл, полученный рекомбинантным методом, в дозировке 125 000 Ед\кг/нед. на неопределенный срок. Используется при синдроме Херлера и Шейе (Chan, Current Therapy 2005). Лечение уменьшает гепатомегалию, улучшает рост, подвижность суставов, уменьшает эпизоды ночнго апноэ и умственную отсталость (Kakkis, NEJM 344, 182; 2001). Побочные эффекты: приливы, головная боль, лихорадка и крапивница (The Med. Letter 1168; 2003).
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИПА IVA
Обусловлен дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-6сульфатазы с лизосомальным накоплением гепарансульфата и дерматансульфата. Лечение ферментом элосульфаза альфа Vimizim амп.в/в 1 мл/мг, полученного рекомбинантным методом, в дозировке 2 мг/кг/неделю на неопределенный срок. .
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИПА VII
Также называется синдромом Слая. EMA одобрила Vestronidase alfa Mepsevii, заместительная ферментотерапия, которая работает путем замены отсутствующего фермента (EMA.europa.eu 2020).
ЦИСТИНОЗ
Один случай на 100 000-200 000. Представляет собой лизосомальное накопление цистина. Детская (нефротическая) форма носит
1080
72. Метаболические заболевания
синдром Фанкони. Терапия очень эффективна (Gahl, NEJM 347, 111; 2002) и состоит из восполнения жидкости и электролитов Na, K, P и бикарбонатом, не реабсорбирующимся в проксимальных канальцах. Кальций и витамин D для предотвращения рахита почек. Иногда полезно лечить сопутствующие патологии, такие как гипотиреоз, гипофизарный нанизм или гипогонадизм, если оно связано с хронической почечной недостаточностью (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). Цистеамин Цистагон таблетки 50-150 мг, если прием начат до начала симптомов, может отсрочить повреждение почек (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). Побочные эффекты: специфический вкус и запах, тошнота, рвота, редко аллергические реакции, судороги и нейтропения. Дозировка: от 10 мг/кг/сутки до 60-90 мг/кг/сутки в 4 приема.
АЛКАПТОНУРИЯ
Nitisinone Orfadin капс. 2-5-10 мг Одобрен EMA для лечения взрослых пациентов (EMA.europa.eu 2020) Стандартное лечение артрита. Ограничения питания имеют неясную эффективность.
ГОМОЦИСТИНУРИЯ
Вызвана дефицитом цистатионина b-синтетазы, который вызывает увеличение уровня гомоцистеина в плазме и моче и приводит к сокращению продолжительности жизни (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применение пиридоксина и фолиевой кислоты с детства приводит к улучшению в 50% случаев (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Раннее лечение предотвращает неврологические нарушения и другие проблемы. Пациентам, которые не реагируют на пиридоксин, следует уменьшить метионин и увеличить цистеин в рационе питания (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Триметилглицин бетаин Соматил, препарат-донор метила, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин, был одобрен FDA (The Med. Letter 1168; 2003). Может привести к улучшению неврологической функции (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При венозном тромбозе используются дикумаролы (см. главу 49 п. 5). Повышение уровня гомоцистеина повышает риск остеопороза и переломов (Van Meurs, NEJM 350, 2033; 2004).
ТИРОЗИНЕМИЯ
Рекомендуется диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Единственная терапия - это трансплантация печени.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
Для подробного изучения Blau, Lancet 376, 1417; 2010 Это самая значимая из гиперфенилаланинемий, представляющая собой нарушение превращения фенилаланина в тирозин. Характеризуется повышением концентрации фенилаланина в крови и моче, и снижением синтеза тирозина. Если не лечить, у пациента развивается тяжелая умственная отсталость, гиперактивность, судороги и экзема.Моча имеет запах мышиной мочи (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если концентрация фенилаланина в крови превышает 20 мг/100 мл, требуется особая диета, очень неприятная, с низким содержанием фенилаланина.
72. Метаболические заболевания
1081
Рекомендуемое количество фенилаланина при фенилкетонурии: Таблица 72.3.2. Возраст
Фенилаланин мг/кг
Калорийность кал/кг
Белок г/кг
0-3 месяца 6 месяцев 1-2 года 3‑4 » 5‑9 » 10‑15 » 16‑20 » Беременность
50-60 40-50 25-35 20-30 15‑25 5-20 5‑10 10
110-120 110-120 100 90 75-85 50-70 40‑50 50
2,2-2,5 2-2,5 1,8-2,5 1,8‑2 1,4‑1,6 1‑1,5 1‑1,3 1.3
На рынке имеются свободные от фенилаланина диетические продукты, и всегда полезно обратиться в специализированные центры. Во время диетотерапии наблюдайте за показателями фенилаланина в крови, поддерживая их в диапазоне от 3 до 10 мг/100 мл. Первые 8 лет являются самыми важными, для того чтобы предотвратить повреждение мозга, хотя придерживаться диеты следует неопределенно долгое время. Диета должна начинаться до 3-го месяца жизни (желательно с 1-го месяца жизни), для нормального психического развития (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрен Сапроптерин Куван таблетки 100 мг. Дозировка 10-20 мг/кг/сутки может снизить уровень фенилаланина в плазме крови и, возможно, обеспечить несколько более свободный режим диеты. Лишь 50% пациентов реагируют на терапию повышением остаточной активности фермента PAH (The Med. Letter 1287; 2008). Pegvaliase Palynziq п/к 2,5-10-20 мг. Дозировка: 2,5 мг/нед в течение 4 недель до 60 мг в зависимости от концентрации в крови,которую необходимо снизить. Пегилированный бактериальный фермент, способный расщеплять фенилаланин, тем самым предотвращая накопление фенилаланина в организме и помогая облегчить симптомы фенилкетонурии (EMA.europa.eu 2019). Одобрен EMA для лечения пациентов ≥ 16 лет, у которых уровень в крови > 600 мкмоль/л, несмотря на предыдущее лечение с исползованием доступных вариантов лечения(EMA.europa.eu 2019) Изучаются гликомакропептид - белок, полученный из сыра и полезный для пополнения белков в рационе питания (Blau, Lancet 376, 1417; 2010) и экзогенный 6R-BH4, который повышает активность гидролазы (Blau, Lancet 376, 1417; 2010).
НАРУШЕНИЯ ЦИКЛА МОЧЕВИНЫ
Могут возникать при рождении из-за дефицита ферментов, преобразующих аммиачный азот в мочевину. Накопление аммония может вызвать нейротоксичность, проявляющуюся разнообразными картинами от легких когнитивных нарушений до отека мозга, судорог, комы и смерти. ((The Med. Letter 1449; 2014). Долгосрочное лечение включает низкобелковую диету и использование пищевых добавок для стимуляции синтеза или активации дефицитных ферментов. Эффективна терапия фенилбутиратом натрия Аммонапс, ограниченное применение из-за горького вкуса. Недавно FDA одобрило препарат для перорального приема жидкой формы фенилбутират глицерина Равиктил 1,1 г/мл для хронического лечения нарушений цикла мочевины у пациентов старше 2 лет, которые не способны контролировать соблюдение низкобелковой диеты (The Med. Letter 1449; 2014).
1082
72. Метаболические заболевания
РАЗНОЕ
Утвержденная Метахроматическая лейкодистрофия ,Либмельди, популяция обогащенная аутологичными CD34+ клетками, содержащая гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, трансдуцированные ex vivo лентивирусным вектором, кодирующим ген арилсульфатазы А человека, для биаллельных мутаций гена арилсульфатазы у детей с поздними инфантильными или ранними ювенильными формами, без клинических проявлений заболевания и у детей с ранней ювенильной формой, с ранними клиническими проявлениями заболевания, сохраняющими способность ходить самостоятельно и до снижения когнитивныйх функций.
РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТЕЙ
73
1. ОСТЕОПОРОЗ Подробнее: Favus, NEJM 363, 2027; 2010 Rachner, Lancet 377, 1276; 2011 Weistein, NEJM 365, 62; 2011. Определяется как заболевание, характеризующееся минеральной плотностью костной ткани(МПКТ)в позвоночном столбе или тазобедренном суставе ≤ -2,5 стандартных отклонений референтной популяции молодежи (Т-показатель).С другой стороны термин остеопения зарезервирован для снижения от -1,0 до -2.4 стандартных отклонений.Несмотря на определение ,в некоторых случаях хрупкость костей может присутствовать даже при отсутствии значительного снижения МПК.Целью терапии является стабилизация заболевания и снижние риска переломов (DeCastro,Current Therapy 2019).Очень важна профилактика. Она основана на максимизации приобретения оптимальной костной массы в молодости и минимизации её уменьшения в последующем (DeCastro,Current Therapy 2019). Полезной является оценка с помощью компьютерной минералометрии костей (Computerized Bone Mineralometry,). Основное значение имеют диета, богатая кальцием и витамином D, физическaя активность, отказ от курения, кофе, алкоголя (≥ 3 напитков/день) (DeCastro,Current Therapy 2019). Предотвращение падений, физическая активность, адекватные уровни витамина D, контроль зрения, слуха, неврологического статуса,принимаемых лекарственных препаратов, контрольные чек-листы для оценки безопасности в доме (DeCastro,Current Therapy 2019), использование, в случае необходимости, протекторов бедра. Для профилактики остеопороза в постменопаузе полезны кальций, витамин D, бисфосфонаты, эстрогены, ралоксифен,деносумаб и паратгормон. Женщины набирают максимальную костную массу к 30 годам, после 40 лет происходит ее снижение от 1 до 2% / год. После менопаузы, в течение 6 лет она снижается более чем на 4%/год. В 95% случаев остеопороз обусловлен менопаузой. Другие этиологические факторы: терапия кортизонами - наиболее распространенная причина вторичного остеопороза, прием диуретиков, противоэпилептических или гепариновых препаратов, хроническая почечная недостаточность, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, гиперадренализм, недостаточное потребление кальция с пищей, мальабсорбция, длительная иммобилизация и т.д. (DeCastro,Current Therapy 2019). При вторичных формах заболевания лечение должно быть направлено в первую очередь на саму причину. Таб. 73.1.1 Факторы способствующие снижению костной массы (Birge, Current Therapy 2004) Модифицируемые 1) Снижение веса 2) Диета с низким содержанием кальция и витамина D 3) Ранняя или хирургическая менопауза 4) Злоупотребление кофе и/или алкоголем 5) Курение 6) Малоподвижный образ жизни 7) Стресс или депрессия
Немодифицируемые 1) Белая или азиатская раса 2) Женский пол 3) Пожилой возраст 4) Семейный анамнез остеопороза или переломов бедра 5) Непереносимость лактозы 6) Резистентность к витамину D
1084
73. Различные заболевания костей
Эстрогены уменьшают потерю костной массы, поэтому в период менопаузы развивается остеопороз, усуглубляющийся различными факторами. В случае переломов, нет доказательств того, что требуется более длительное время для образования костной мозоли. Не существует единого протокола лечения. Ответ на терапию должен контролироваться (DEXA) каждые ≤ 2 года, при подавлении биохимических маркеров через 3-6 месяцев.Для расчета риска переломов можно использовать некоторые баллы,доступные в интернете,такие как FRAX (DeCastro,Current Therapy 2019). Таб. 73.1.2 Показания к проведению костной денситометрии (Rosen, Current Therapy 2005) 1) Возраст > 65 лет у обоих полов 2) Женщины < 65 лет ,но с риском развития остеопороза 3) Остеопоротические переломы 4) Длительная терапия кортизонами 5) Гиперпаратиреоз 6) Пациенты, получающие лечение от остеопороза 7) Ранняя менопауза < 45 лет 8) Женщины в постменопаузе с индексом массы тела <19 кг / м ²
Лечение показано в случаях минеральной плотности костной ткани с Т-критерием <-2,5 или низкой костной массой с переломом бедра или позвонка, в то время как Т-критерий > -1.5 не следует лечить, если нет явных клинических данных (Favus, NEJM 363, 2027; 2010).
1) Диета Имеет большое значение, но часто ее упускают из виду.
Кальций, фосфор, витамин D в дозах ,превышающих(согласно одним) или равных (согласно другим) потребности. Полезна диета богатая молоком и молочными продуктами. Один кальций не очень эффективен на ранних стадиях менопаузы, его эффективность проявляется позже, вероятно, в связи с тем, что вступают другие факторы. В легких случаях достаточна только диеты, богатой кальцием. Кальций назначают в дозировке 1 г/день (1,5 г/день у женщин в менопаузе и 1 г/день при терапии эстрогенами) перорально (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009) или при устойчивых формах внутривенно. Любые соли кальция, карбонат или цитрат, следует назначать совместно с витамином D для достижения оптимальной абсорбции (The Med. Letter 1240; 2006). Высокие дозы могут нарушить всасывание других важных веществ, например, железа. Пищевые источники являются самыми безопасными. Препараты кальция: Карбонат Cacit, таблетки 1 г, является предпочтительны, поскольку содержит 40% элементарного кальция (1500 мг соответствуют 600 мг кальция) и назначается в дозировке 1-2 мг/кг/час; цитрат содержит 25%, лактат 12%, глюконат 9% , поэтому в случаях непереносимости карбоната можно использовать цитрат. Абсорбция кальция, особенно в виде карбоната, увеличивается если он поступает с пищей, в дозировке 1-2 мг/кг/ час, и уменьшается при ахлоргидрии. Побочные эффекты: запор, метеоризм (может быть уменьшен за счет увеличения потребления воды) и при высоких дозах “молочно-щелочной синдром”. Возможно снижение абсорбции β-блокаторов, бисфосфонатов,
73. Различные заболевания костей
1085
тетрациклинов и т.д. Причудливое употребление отрубей, пресного хлеба, коричневого риса и других злаков, богатых фитиновой кислотой (которая образует с кальцием неразделимые соли), может способствовать снижению всасывания кальция в кишечнике. То же самое касается фтора, щавелевой кислоты (содержится в шпинате и свекле) и подщелачивающих веществ. Введение бикарбоната калия может улучшить кальциево-фосфорный баланс, уменьшить костную резорбцию и способствовать ее новообразованию Витамин D является основным препаратом при дефицитных формах и вспомогательным средством при других. Бесполезен при отсутствии остеомаляции. Дозировка 800-1000 UI/день, но в связи с длительным периодом полувыведения (22 дня), возможно назначение в дозировке 25-50.000 МЕ/неделю или месяц сначала в качестве нагрузки,а затем в качестве поддерживающей терапии (DeCastro,Current Therapy 2019). Активные метаболиты витамина D, типа Rocaltrol в дозировке 0,25 мкг/день (Miller, Current Therapy 2009), были бы более эффективными, но в связи с риском развития гиперкальциемии и гиперкальциурии показаны только в отдельных случаях, например, при почечной или печеночной недостаточности. Было бы целесообразно контролировать концентрацию в крови 25-гидроксивитамина D с целью назначения минимальной дозировки, что приведет к эффективной концентрации (30 нг/мл), Cacit Vit D3 карбоната кальция саше 2500 мг + холекальциферол 880 МЕ, дозировка 1 пакетик/ день.
2) Бифосфонаты Очень эффективны и безопасны , являются первым выбором в случае постменопаузального остеопороза (Nalini, Current Therapy 2010). Бифосфонаты связываются с минеральной поверхностью кости и снижают активность остеокластов, повышают плотность костной ткани и снижают частоту переломов позвонков и бедра (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Влияние на снижение частоты переломов становится очевидным после одного года лечения. Побочные эффекты при пероральном приеме: расстройства ЖКТ, такие как раздражение пищевода, гастрит, рефлюкс-эзофагит, тошнота, боль в животе, диарея. Для уменьшения побочных эффектов и увеличения всасывания принимать, запивая стаканом воды утром натощак, в вертикальном положении и избегать положения лежа и приема пищи в течение 30-60 мин (Nalini, Current Therapy 2010). Не употреблять вместе с фруктовыми соками, которые могут уменьшить всасывание. Таб. 73.1.3 Противопоказания (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) � Задержка опорожнения пищевода или такие состояния,как ахалазии (при перо-
ральном приеме)
� Невозможность сохранять вертикальное положение по крайней мере 30-60
минут после приема препарата
� Гипокальциемия (необходима коррекция до начала лечения) � Беременность и/или грудное вскармливание � Тяжелая почечная недостаточность � Повышенная чувствительность к бисфосфонатам или к вспомогательным
веществам
1086
73. Различные заболевания костей
Внутривенное введение может быть связано с развитием саморазрешающихся гриппоподобных симптомов с лихорадкой, миалгией, артралгией и головной болью (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Чтобы уменьшить частоту и тяжесть этих симптомов, рекомендуется принимать парацетамол или ибупрофен после внутривенного введения препарата (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Описаны воспаления глаз (алендронат и ризедронат ), а также боли в мышцах, сыпь и головная боль с частотой от 1 /100 и до 1/10 (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), сильные боли в костях, требующие приема опиоидов (алендронат и ризедронат), остеонекроз верхней челюсти, у больных онкологией могут наблюдаться редкие случаи атипичного подвертельного перелома и перелома диафиза бедренной кости ( Памидронат и Золедронат ) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Показаны для профилактического приема при лечении кортизонами, даже при дозировке преднизона 0,1 мг/кг/день в течение > 3 месяцев (Birge, Current Therapy 2004). Алендронат, ризедронат и золедронат одобренные FDA,также применяются у мужчин с остеопорозом,вызванным глюкокортикоидами. Оптимальная продолжительность терапии неясна:у пациентов с низким риском перелома можно оценить приостановку через 3-5 лет,оценив затраты и выгоды (DeCastro,Current Therapy 2019),кроме того предпологается, что прерывание на 1-2 года после 5 лет терапии не опасно и, может быть, даже выгодно (Favus, NEJM 363, 2027; 2010) (The Med. Letter 1374; 2011) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), но лечение должно быть продолжено, если контроль плотности костной ткани находится на низком уровне. В этом случае рассмотреть возможные вторичные причины остеопороза (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Алендронат Alendros таблетки 10-70 мг. Часто первый выбор(Poole, BMJ 344, e3221; 2012) Дозировка: 10 мг/день перорально для лечения и 5 мг/день для профилактики у женщин в менопаузе, находящихся в группе риска. Дозировки 70 мг 1 раз/неделю в терапевтических целях и 35 мг/неделю в профилактических имеют сходную эффективность, лучше переносятся и являются предпочтительными ( The Med. Letter 1273; 2008). Не препятствует минерализации костей в дозах, подавляющих резорбцию костей. Побочные эффекты: диспепсия и диарея. Неизвестно, необходима ли длительная терапия и ее продолжительность. zz Ризедронат Actonel таблетки 5-35-75-150 мг. В США выпускаются также в ретардной форме (The Med. Letter 1360; 2011). Дозировка: 5 мг/день перорально или 35 мг/неделю (по выбору) или 75 мг два дня подряд в месяц или 150 мг/месяц (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011). zz Ибандронат Bondronat таб. 50 мг, ампула для в/в применения 6 мг/6 мл. Дозировка: 2,5 мг/день или 150 мг перорально один раз/ месяц или внутривенно 3 мг/90 дней (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Золедронат Zometa амп. 4 мг. Дозировка: 0,25-0,50 мг/3-6 месяцев, 5 мг внутривенно в течение 15 мин каждые 12 месяцев или каждые 24 месяцa для профилактики (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011) (см. параграф 4) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Памидронат Aredia амп. для в/в введения 15-30-60-90 мг (см. параграф 4). Дозировка 60 мг внутривенно/3 месяца для пациентов, которые не переносят пероральные бисфосфонаты (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
73. Различные заболевания костей
1087
3) Эстрогены Заместительная гормональная терапия (ЗГТ), эстроген + прогестерон уже не является терапией первого выбора, если менопауза протекает бессимптомно (Nalini, Current Therapy 2010). Следует отметить, что длительная терапия эстрогенами может быть опасна (полное описание - см. гл. 86, параграф 7) (DeCastro,Current Therapy 2019). Терапия одобрена для применения в менопаузeс персистирующими вазомоторными симптомами, вульвовагинальной атрофией и для её профилактики (Nalini, Current Therapy 2010). 4) Селективные мод уляторы эстрогеновых рецепторов (SERM)
Подробнее Riggs, NEJM 348, 618; 2003 Блокируют рецепторы эстрогена, но в некоторых тканях (молочнoй железе и эндометрии) оказывают антиэстрогенное действиe, а в других (костнoй ткани) - эстрогенное (Rosen, Current Therapy 2005). Имеют меньше побочных эффектов, чем эстрогены и не требуют ассоциации с прогестинами (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Они представляют две проблемы: оказывают слабое эстрогенное действие и усугубляют приливы (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Существуют различные молекулы с разным действием. На костном уровне ралоксифен увеличивает костную массу на 30-50% по сравнению с эстрогенами и бисфосфонатами (которые являются более эффективными) и уменьшает частоту возникновения переломов (Nalini, Current Therapy 2010). На уровне молочной железы тамоксифен снижает рецидив рака на 47% в течение 5 лет и смертность на 26% в течение 10 лет. Торемифен представляется таким же эффективным. На уровне мочеполовой системы предпочтителен ралоксифен, который не стимулирует эндометрий и не вызывает кровотечения, в отличие от тамоксифена, который увеличивает в 2,5 раза риск рака эндометрия. Не приводит к повышению частоты развития недержания мочи. На сердечно-сосудистом уровне снижают ЛПНП, но в отличие от эстрогенов, не приводят к увеличению уровня триглицеридов, нет никаких показаний их использования в этой области, потому что они не снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Nalini, Current Therapy 2010). XX Ралоксифен Evista таб. 60 мг. Дозировка 60 мг/день перорально (Nalini, Current Therapy 2010). Имеет аналогичный эстрогенам эффект на костную ткань и на сердечно-сосудистую систему (повышение риска тромбоэмболии) и антиэстрогенное влияние на молочные железы и матку (The Med. Letter 1234; 2006) (Rosen, Current Therapy 2005) (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезен для лечения и профилактики остеопороза лёгкой или средней степени тяжести (учитывая более низкую эффективноcть эстрогенов и бифосфатов) (Riggs, NEJM 348, 618, 2003). Увеличивает плотность костной ткани на 1% в течение двух лет по сравнению с 2% для эстрогена (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). После 3 лет терапии снижает на 50% число переломов костей на уровне позвонков (но не на уровне тазобедренного сустава), а также снижает риск рака молочной железы на 76% (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). Не имеет никакого влияния на ишемическую болезнь сердца,на вагинальный уровень и на приливы. которые также могут
1088
73. Различные заболевания костей
усиливаться. Снижает уровень ЛПНП, но не увеличивает ЛПВП, как эстрогены. Желательно начать применение по крайней мере через 3 года после последней менструации. В отличие от тамоксифена риск тромбоэмболических осложнений и катаракты намного ниже, также не вызывает гиперплазии эндометрия, ежемесячных кровотечений, новообразований или болезненность груди (Shifren, Current Therapy 2007) (Riggs, NEJM 348, 618; 2003).Побочные эффекты: повышается риск тромбоэмболии, приливов, судорог ног, периферических отеков, гриппоподобных симптомов (Black, NEJM 353, 566; 2005). В пременопаузе не влияет на циклы, но является потенциально тератогенным, поэтому противопоказан. XX Базедоксифен Conbriza таб. 20мг.Агонист/антагонист эстрогенов ,одобренный ЕМА (The Med. Letter 1441;2014). Метаболизируется UGT (The Med. Letter 1441;2014). XX Тамоксифен Nolvadex таб. 10-20 мг имеет ограниченную эффективность на уровне костей, но очень эффективен в профилактике рака молочной железы (см. главу 86 пар 5). XX Торемифен Fareston таб. 60 мг, аналог тамоксифена с такими же побочными эффектами. Представляется столь же эффективным, но вызывает намного меньше случаев рака матки (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
5) Тиболон
XX Тиболон Livial таб. 2,5 мг. Это единственный, синтетический стероидный гормон с умеренным эстрогенным и прогестагенным действием и слабой антиандрогенной активностью (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Показан для лечения вазомоторных нарушений и для профилактики остеопороза. Эффективен у женщин, которые не переносят эстрогены и бисфосфонаты (Rosen, Current Therapy 2005). Предполагается, что он не оказывает значительного стимулирующего действия на молочные железы или пролиферацию эндометрия. Противопоказания: гормонозависимые опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, вагинальные кровотечения неясного характера, заболевания печени, беременность и лактация. Оптимальный эффект развивается через 3 месяца (Black, NEJM 353, 566; 2005). Побочные эффекты: увеличение веса, отеки, головокружение, головная боль, боль в животе, кишечные расстройства, повышение роста волос на лице, депрессии и нарушения зрения. Дозировка 2,5 мг (1 таб.)/день.
6) Паратиреоидный гормонТерипаратид и Паратгормон (1-34) Forsteo шприц-ручка 750 мкг на 28 подкожных инъекций по 20 мкг. Рекомбинантный фрагмент паратиреоидного гормона человека, который, в отличие от предыдущих, снижающих резорбцию костной ткани , стимулирует её формирование (DeCastro,Current Therapy 2019). Дозировка 20 мкг/день п/к (Nalini, Current Therapy 2010). Он состоит из первых 34 аминокислот 84-аминокислотной последовательности,входящих в состав человеческого паратгормона (Black, NEJM 353, 566, 2005). Увеличивает костную массу вдвое, по сравнению с бисфосфонатами. Приводит к снижению вертебральных и невертебральных переломов (Nalini, Current Therapy 2010). Лечение длительностью 21 месяцев сократило рецидивы переломов у женщин с остеопорозом в постменопаузе (Licata, NEJM 352, 1930; 2005). Представляется особенно эффективным в случаях кортизон индуцированного
73. Различные заболевания костей
1089
остеопороза (Canalis, NEJM 357, 905, 2007). Эффект сохраняется более 18 месяцев после приостановления приема. Побочные эффекты(ограниченные): тошнота, головокружение, головная боль,артралгии,камни в почках, судороги ног и гиперкальциемия (DeCastro,Current Therapy 2019). Не использовать: в случае остеосаркомы, болезни Педжета, у пациентов с некальцинированными эпифизами или <18 лет, при гиперкальциемии и костных метастазах, для лечении длительностью более 2-х лет (Nalini, Current Therapy 2010) (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). Поскольку не известны безопасность и эффективность препарата в долгосрочной перспективе, учитывая высокую стоимость и ежедневное подкожное введение, FDA одобрило его использование в течение 2-х лет в умеренных или тяжелых случаях(DeCastro,Current Therapy 2019).После приостановки следует начать антирезорбтивную терапию,чтобы уменьшить потерю набранной костной массы (DeCastro,Current Therapy 2019).
7) Анаболики Не очень эффективны, имеют значительные побочные эффекты и не рекомендуются для применения.
8)Ранелат стронцияСтронция ранелат Protelos дозировка 2 г/день перорально, длительность лечения 3 года. В 2014 году ЕМА рекомендовало не использовать его из-за свидетельств повышенного сердечно-сосудистого риска. 9) Гормон роста и ИФР 1 (Инсулиноподобный фактор роста 1) Полезны в случаях дефицита ГР (см. главу 68 пар. 2). ГР неэффективен при постменопаузальном остеопорозе из-за побочных эффектов, таких. как увеличение веса, синдром запястного канала, нарушение толерантности к глюкозе, отекu.
10) Моноклональные антитела
Деносумаб Prolia, одобрен EMA, моноклональное антитело к активатору рецептора лиганда ядерного фактора каппа В (RANKL), который, ингибируя пролиферацию, дифференцировку и созревание проостеокластов, снижает костную резорбцию и увеличивает минеральную плотность кости (Rachner, Lancet 377, 1276, 2011). Дозировка 60 мг/6 мес. п/к, вместе с 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Это первый препарат после бисфосфонатов, который продемонстрировал уменьшение переломов позвонков и бедра,а также других костей в постменопаузе (The Med. Letter 1349; 2010). Он может снижать уровень кальция в сыворотке крови, вызывать усталость и остеонекроз верхней и нижней челюсти (The Med. Letter 1356; 2011) (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Имеет обратимое действие по сравнению с бисфосфонатами, поскольку не встраивается в костную структуру, не имеет побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, подкожное введение дважды в год улучшает комплаентность, может быть полезен в случаях нарушения функции почек, так как не выводится почками (Rachner, Lancet 377 , 1276, 201c).После прекращения терапии наблюдается быстрая потеря костной массы ,поэтому после прекращения терапии следует вводить бисфосфонаты. • Ромосозумаб Evenity амп. п/к 105 мг.Доза:210мг/месяц за 12 доз.Ингибитор склеростина.Одобрен FDA и EMA для лечения
1090
73. Различные заболевания костей
остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов,определяемым как остеопоротические переломы в анамнезе или множественные факторы риска переломов ,или у пациентов,у которых другие доступные методы лечения остеопороза оказались неэффективными или непереносимыми (Drugs@FDA 2019)(EMA. europa.eu 2019).Побочные эффекты:серьезные неблагоприятные сердечные события,гипокальциемия,остеонекроз челюсти,атипичный перелом бедренной кости ,гиперчувствительность,включая ангионевротический отек,многоформную эритрму,дерматит,сыпь, и крапивницу (Drugs@FDA 2019).
11) Хирургическое лечение
Выполняются операции вертебропластики (чрескожное введение цемента в тело позвонка) или кифопластики (введение цемента после расширения пространства с помощью баллонного катетера) (Barzel, Current Therapy 2007).
12) Перспективные препараты
Тиазидные диуретики могут замедлить потерю костной массы и сократить переломы, могут быть альтернативой петлевым диуретикам, но необходимы дополнительные исследования. Ромосозунаб,антитело против склеростина,способное усиливать формирование кости и уменьшать ее резорбцию (DeCastro,Current Therapy 2019),проходит оценку.
2. ОСТЕОМАЛЯЦИЯ Подробнее Holick, NEJM 357, 266; 2007 Выявление и последующее устранение причин: дефицит витамина D или кальция, недостаточное пребывание на солнце, мальабсорбция после гастрэктомии, нефротический синдром, почечная недостаточность, заболевания печени, противосудорожная терапия или опухоли производящие пептид FGF23, который вызывает гипофосфатемию, дефицит фосфатов из-за снижения абсорбции или уменьшения поступления или увеличения почечных потерь антиацидная терапия и т.д. (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).pag. 941 zz Холекальциферол 50.000 Ед/день,затем каждые 1-2 недель в течение 6-12 месяцев, затем 400 Ед/день или 50.000 Ед каждые 2 месяца (см. главу 87 и 72 пар.1). zz Кальций 800 мг/день до максимальной дозировки 2 400 мг при мальабсорбции.Особенно полезно в начале лечения. Карбонат кальция эффективен и недорог. zz Фосфор 1,8-2-4 г/день в случаях врожденной или приобретенной изолированной почечной фосфатурии . zz Ощелачивающие (в случаях почечного тубулярного ацидоза).
3. АРТРОЗ И ОСТЕОАРТРОЗ Подробнее Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011 Полезная для диагностики схема в гл. 74. Рентгенологические признаки остеоартроза очевидны у 85% пациентов> 65 лет (Ehrlich, Current Therapy 2008). Все препараты, перечисленные ниже, только симптоматические, не изменяют естественное течение заболевания и имеют значительные побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому их
73. Различные заболевания костей
1091
следует использовать только после периода отдыха и лечебной физкультуры: марконитерапии, физиотерапии, ионофореза, иглоукалывания, аюрведической терапии, основанной на массаже и травах (Ehrlich, Current Therapy 2008) а) Отдых. Важно регулярно отдыхать для уменьшения нагрузки на пораженные суставы. Полезны регулярные аэробные нагрузки и растяжка (Ehrlich, Current Therapy 2008). б) Диета не эффективна, но снижение веса у полных людей остается необходимым(Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). Коррекция предрасполагающих дефектов. в) Анальгетики и противовоспалительные средства. См. пар. 1-3. Парацетамол - препарат первого выбора (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). Желательно ограничить использование только во время обострения заболевания. г) Кортизоны (см. главу 13) Meilprednisolone Depomedrol амп. 40 мг/мл. Их внутрисуставное использование было пересмотрено в последние годы (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011), при условии, что практикуется опытным персоналом и соблюдаются некоторые основные правила, например, полный покой сустава в течение не менее 3 дней. Не изменяют течение болезни. Введение препарата не должно превышать 2-3 раз в год в один и тот же сустав. В основном показаны только для рефрактерных случаев. д) Гиалуроновая кислота Hyalgan амп. 20 мг, молекулярная масса 0,5-0,7 млн и Synvisc, модифицированный формальдегидом продукт с молекулярной массой 6 млн для внутрисуставного введения.Они восстанавливают вязкоупругие свойства сино- Таб. 73.3.1 Дозы метилпреднизолона виальной жидкости и имеют для внутрисуставного введения защитный, хотя и умеренколено, бедра: 40-80 мг ный эффект на хондроциты -- Плечо, Запястье, локоть, голеност. с-в: 10-40 мг (Ehrlich, Current Therapy - Межфаланговые суставы: 25 мг 2008). Полный покой сустава в течение 72 ч. после инъекции, максимальный эффект после 1 недели (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). е) Ортопедические мероприятия: корсеты, душ и т.д. должны быть обсуждены с пациентом (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). г) Хирургическое лечение в случае: XX боль не реагирующая на медикаментозную терапию; Таб. 73.3.2 Схема лечения А. Легкие формы: � снижение нагрузки на пораженный сустав � ежедневные периоды отдыха для сустава � физиотерапия и применение тепла (в некоторых случаях холода) Б. Формы средней тяжести:
� те же меры что и в пункте А � парацетамол (см. главу 1), а в случаях неэффективности и другие НПВП
(см. раздел 3)
� в случаях, когда другие препараты неэффективны, могут быть назначены корти-
зоны (см. главу 13), но только локально и не более 2 раз в год
В. Тяжелые формы:
� те же меры что в пунктах А и Б � хирургическое лечение
1092
73. Различные заболевания костей
XX выраженная нестабильность сустава (деформация, подвывихи ) Лечение с низким уровнем доказательств (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011): zz Хондроитин сульфат является протеогликановым компонентом суставного хряща животного происхождения, как правило, используется в комбинации с глюкозамином (Chan, Current Therapy 2013). Блокирует ферменты, которые разрушают хрящ и сохраняет вязкость суставов при дозах 200-400 мг/8ч (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: тошнота и аллергические реакции (Chan, Current Therapy 2013). zz Глюкозамин Dona амп. 400 мг /саше. Является аминомоносахаридным компонентом суставного хряща. Стимулирует синтез протеогликанов хондроцитами. При использовании в дозировке 0,5 г 3 раза/день хорошо переносится. Побочные эффекты: диарея, повышение уровня глюкозы крови при сахарном диабете, изжога, и аллергические реакции (Chan, Current Therapy 2013). Имеет значительный обезболивающий эффект, а также лечебный, замедляя прогрессирование заболевания (Ehrlich, Current Therapy 2008). Не взаимодействует с травами; может пройти несколько месяцев, прежде чем проявится эффект. В США считается, как и предыдущий, биологически активной добавкой (Chan, Current Therapy 2013). e) Миорелаксанты. Применяются в течение <2 недель, если противовоспалительные средства неэффективны, для борьбы с обезболивающими контрактурами, но недостаточно доказательств их эффективности (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011).
4. БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА Подробнее Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368, 644; 2013 По частоте это второе наиболее распространенное метаболическое заболевание костей (Clarke, Current Therapy 2006). За последние 20 лет из категории неизлечимых заболеваний оно перешло в категорию излечимых с очень хорошим прогнозом. Лечение, основанное на препаратах, которые препятствуют ремоделированию костной ткани, показано в случае боли в костях, индексе метаболической активности (Ralston, NEJM 368, 644, 2013), хотя, по мнению некоторых авторов, даже бессимптомных пациентов можно лечить с целью предотвратить или отсрочить заболевание (Ralston, NEJM 368, 644, 2013). Легкие случаи можно лечить с помощью НПВП. 1) Максимально возможная мобилизация и снижение массы тела. Раннее увеличение физических упражнений при поражении проксимального отдела бедренной кости, которому способствует обезболивание при терапии бисфосфонатами, может провоцировать переломы (Miller, Current Therapy 2009). 2) Симптоматическое лечение ограничить активными фазами: аспирин (в высоких дозировках задерживает образование коллагена и уменьшает экскрецию гидроксипролина), индометацин, ибупрофен и т.д. (которые уменьшают васкуляризацию костной ткани) (см. главу 3). 3) Бисфосфонаты Препараты первого выбора, так как активны при пероральном приеме и недороги.Обычно вначале предпочтительно использовать
73. Различные заболевания костей
1093
препараты для в/в введения для наибольшей эффективности (Rеid,Current Therapy 2018). Эти соединения структурно коррелируют с пирофосфатом, но устойчивы к пирофосфатазе.Они ингибируют активность остеокластов, а также обновление костной ткани, а также кристаллизацию гидроксиапатита, основной минеральный компонент костной ткани,поэтому длительное лечение может, привести к остеомаляции (Wallach, Current Therapy, 2004). Эффективны в снижении скорости ремоделирования костной ткани и болевых симптомов на 70%, этот эффект сохраняется до 2 лет после прекращения терапии, способствуют заживлению остеолитических повреждений и нормализации гистологической картины (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Более эффективны, чем кальцитонин, с которым возможно совместное применение. Уровень щелочной фосфатазы начинает снижаться в течение 10 дней от начала лечения; максимальный эффект достигается в течение 3-6 месяцев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Их следует продолжать до нормализации и возобновить при рецидиве. Если со временем развивается резистентность, достаточно изменить тип бисфосфоната и в некоторых случаях возможно вернуться к предыдущему, потому что резистентность со временем проходит (Miller, Current Therapy 2009). Таб. 73.4.1 Абсолютные показания к лечению (Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) � Боль и покраснение в непосредственно пораженных участках скелета � Деформации и дефектные положения значительной степени � Положительный анамнез на патологические переломы � Вовлечение нервных стволов с соответствующим неврологическим дефицитом
за пораженных скелетных путей
� Значительные изменения в химических параметрах (увеличение щелочной
фосфатазы в 3-4 раза), гиперкальциемия
� Деформация черепа с нарушением эстетики � Сердечная недостаточность при высоком сердечном выбросе � Биохимические или радиологические признаки прогрессирования заболевания � Длительнaя иммобилизация � В рамках подготовки к ортопедическому вмешательству для снижения васкуля-
ризации кости(не все согласны)
Побочные эффекты (обычно хорошо переносятся): диарея, лихорадка, головная боль, лейкопения, спазмы в животе, флебит, преходящая миалгия, остеонекроз, гипокальциемия, почечная недостаточность, язвы пищевода (принимать утром на голодный желудок со стаканом воды, избегать горизонтального положения и позавтракать через 30 мин после приема) (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008) (Clarke, Current Therapy 2005).Особое вниманиеследует уделять предотвращению риска остеонекроза челюсти (ЕМА.еuropa.eu 2016). Введение бисфосфонатов внутривенно часто может вызвать кратковременную боль в костях, миалгию, головную боль, тошноту, лихорадку и усталость в течение первых 3 дней после введения. Это симптоматика отвечает на лечение парацетамолом,вводимым до и после введения бисфосфонатов (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Противопоказания: беременность, ахалазия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хроническая почечная недостаточность. Уместно сочетать адекватное потребление кальция (1 г/день) и витамина D (400-800 Ед), чтобы избежать гипокальциемию и вторичный гиперпаратиреоз.
1094
73. Различные заболевания костей
Среди наиболее часто используемых перорально
zz Алендронат Alendros таблетки 10-70 мг.
Гораздо более сильнодействующий чем этидронат, имеет такую же эффективность, как памидронат, но может приниматься перорально в дозе 40 мг/день в течение 6 месяцев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008) (в случае остеопороза дозы более низкие, 10 мг/день) с нормализацией щелочной фосфатазы в 60% случаев. Является наиболее эффективным из группы, не имеет эффекта деминерализации, позволяет достичь уменьшения симптоматики в 85% случаев и является первым выбором (Clarke, Current Therapy 2005). Увеличивает костную массу даже у больных, получающих кортизоновую терапию. Побочные эффекты: диспепсия, эзофагит. zz Ризедронат Actonel капсулы 5-35 мг. Новая молекула, которая, хорошо переносится в кишечнике. Дозировка: 30 мг/день перорально в течение 2-х месяцев нормализует щелочную фосфатазу в 80% случаев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). У 50% пациентов сохраняются результаты до 18 месяцев после прекращения лечения (Wallach, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: диспепсия, эзофагит. zz Клодронат Clasteon 400-1600 мг/день перорально в течение 3-6 месяцев или 300 мг/день внутривенно в течение 3 дней (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Среди наиболее часто используемых внутривенно Полезны больным которые не переносят пероральные бисфосфонаты zz Памидронат Aredia ампулы 15-30-60-90 мг в/в. Пероральные препараты больше не доступны из-за высокой распространенности эзофагита (Altman, Current Therapy 2003). Более мощный и с меньшим эффектом деминерализации чем этидронат. Дозировка: 30 мг в течение 4 ч, разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы, чтобы избежать развитие флебита, в течение 3 последовательных дней в наиболее тяжелых случаях или 60-90 мг в виде однократной дозы в легких случаях (Clarke, Current Therapy 2005). Эффект сохраняется в 50% случаев до 2 лет со дня прекращения лечения (Altman, Current Therapy 2003). Щелочная фосфатаза нормализуется в 50% случаев через 6 месяцев. Как этидронат может вызвать фокальную остеомаляцию (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Побочные эффекты: лихорадка, тошнота, запор , анемия, одышка,почечная токсичность. zz Золедронат Aclasta амп. 5 мг. Дозировка 5 мг в/в в течение 15 мин. Более эффективен чем ризедронат 30 мг/день и в 10 000 раз мощнее чем этидронат (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).Побочные эффекты аналогичны препорату памидронат. zz Неридронат Nerixia амп. 25 и 100 мг.В дозе 100 мг в/в в сутки 2 дня подряд,путем медленной инфузии(не менее 2ч) после разведения в 250-500 мл физиологического раствора 4) Митрамицин или Пликамицин Mithracine ампулы 2,5 мг (см. главу 17). Антибиотик, используемый в качестве противоопухолевого средства, которое ингибирует синтез РНК. Благодаря бисфосфонатам, его значение сегодня уменьшилось. 5) Перспективный Остеопротегерин - рекомбинантный белок, который ингибирует остеокластогенез (Deftos, NEJM 353, 872, 2005).
73. Различные заболевания костей
1095
6) Галлия нитрат Ganite подкожно или внутривенно, в дозировках 0,25-0,50 мг/кг/день в/в в течение 14 дней. Ингибирует АТФзависимую протонную помпу остеокластов. Перспективен для применения в устойчивых случаях, но его роль до сих пор неясна. 7) Хирургическое лечение. В рефрактерных случаях и при осложнениях, таких, как остеоартрит, псевдопереломы, патологические переломы и стеноз позвоночного канала (Ralston, NEJM 368, 644, 2013). Бифосфонаты могут замедлить заживление,поэтому необходима их отмена за несколько недель до планируемой операции. Однако внутривенное введение бисфосфонатов за 1-2 дня до операции, может уменьшить периоперационное кровотечение благодоря тому, что они могут уменьшить кровоток в высоковаскуляризованных областях на короткий период времени (Ralston, NEJM 368, 644, 2013).
5. СЕПТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Подробнее Mathews, Lancet 375, 846; 2010
zz Поиск ответственного агента (возбудителя) и целенаправлен-
ное лечение антибиотиками, аспирация синовиальной жидкости большой иглой (18-20) и бакпосев. В 1/5 случаев, когда нет роста при посеве синовиальной жидкости, посев крови является положительным. Наиболее распространенным возбудителем <2 лет является гемофильная палочка и стрептококк пневмонии, > 2 лет стафилококк и стрептококк. Выбор антибиотика: в ожидании теста на чувствительность, без факторов риска, флуклоксациллин 2 г/6 часов в/в ± фузидовая кислота п/о или гентамицин в/в. Пожилые люди с ослабленным иммунитетом в случае недавной абдоминальной операции или инфекции мочевыводящих путей, с риском грам «-» флоры - цефалоспорины 2-го или 3-го поколения ± флуклоксациллин. При наличии риска метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) ванкомицин + цефалоспорин 2-го или 3-го поколения (Mathews, Lancet 375, 846, 2010). Также полезны даптомицин или линезолид (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). Терапия должна продолжаться в течение 6 недель, из которых первые 2 недели внутривенно (Mathews, Lancet 375, 846; 2010), в случае N. Gonorrhoeae достаточно 1 недели (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). zz Отдых и пассивное восстановление. zz Хирургическое лечение. В некоторых случаях необходимы ежедненые аспирации, в то время как хирургически надрезы и дренаж требуются редко.
6. ОСТРЫЙ ОСТЕОМИЕЛИТ Подробнее Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011 Воспаление костей, вызванное пиогенной микрофлорой. Основным источникам инфекции является гематогенное распространение, переход из соседнух инфекционных очагов и прямое внесение при травме или хирургическом вмешательстве. Фундаментальное значение имеет междисциплинарный подход с персонализированным лечением в различных ситуациях (посттравматических, послеоперационных ,при протезировании, дефициты васцуляризации,таке как диабетический, гематогенный и т.д.).
1096
73. Различные заболевания костей
Таб. 73.6.1 Хирургические показания � биопсия в атипичных случаях или неотвечающих на медикаментозную терапию
после 48 часов;
� для санации некротических тканей и дренирования гноя; � неврологические осложнения; � инфекция распространяется к близлежащим суставам.
zz Хирургическое очищение от
некротических тканей остается основным методом терапии (Lazzarini, Current Therapy 2009). Если есть костные нестабильности в месте инфекции, необходимо провести стабилизацию, в этом случае предпочтительнее с помощью внешних фиксаторов (Lazzarini, Current Therapy 2009). zz Диагностичские пункции для поиска возбудителя (золотистый стафилококк является наиболее частым во всех возрастных группах) и посев крови (положительны в 50% образцов крови). Ранняя и целевая антибиотикотерапия для уменьшения некроза костей (для полного обсуждения антибиотиков см. главу 19) может быть достаточной во многих случаях сама по себе (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011). Антибиотик должен быть выбран на основе антибиотикограммы (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). В ожидании роста культуры можно начать антибиотикотерапию, принимая во внимание, что в 75% случаях гематогенный остеомиелит связан со стафилококком,а затем со стрептококком, поэтому можно использовать Ванкомицин + Аминогликозид + Метронидазол, Линезолид (Lazzarini, Current Therapy 2009). Клиндамицин отлично проникает в костную ткань (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011). Эффективны и хинолоны третъего поколения, ципрофлоксацин 750 мг/12 ч, в случае инфекции вызванной золотистым стафилококком, в сочетании с рифампицином (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011) (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2011). У детей для эмпирической терапии рекомендуется флуклоксациллин или цефалоспорины, поскольку возбудителем часто является золотистый стафилококк (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). В случае остеомиелита от проникающих ранений наиболее частым возбудителем является синегнойная палочка, тогда следует принимать Пиперациллин + Тазобактам или Цефтазидим + Тобрамицин. Лечение антибиотиками должно продолжаться как минимум 4-6 недель (Yeo, BMJ 348, g66; 2014) или 3 недели после того, как у пациента исчезнет лихорадка для снижения вероятности рецидива. В некоторых случаях, таких, как остеомиелит позвоночника, терапия должна продолжаться до 6 месяцев. zz Иммобилизация. Для уменьшения боли и предотвращения патологических переломов, необходима мобилизация после исчезнования местных симптомов (предпочтительнее чем иммобилизация, практиковавшаяся в прошлом). zz Анальгетики для обезболивания (см. главу 1). zz Гипербарическая терапия может быть полезна в некоторых устойчивых формах с низким давлением кислорода, но нет контролируемых исследований;и в любом случае, может проводиться только после соответствующей антибиотикотерапии и хирургического лечения. zz Переливания в случае анемии. zz Примечание. Если лихорадка и боль не утихают на 3-4-е сутки после аспирации и начала таргетной антибактериальной терапии, это говорит о распространении инфекции.
73. Различные заболевания костей
1097
7. ТЕНДИНИТ, ТЕНОСИНОВИТ, БУРСИТ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ Подробнее Orchard, BMJ 342, 2687; 2011 Anakwe, BMJ 343, 7172; 2011; Bennell, BMJ 345: e4934; 2012 zz Поиск и устранение любых предрасполагающих факторов, обычно повторяющиеся микротравмы (Asplund, BMJ 346, f1262; 2013) (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011). zz Отдых и иммобилизация (ключевое значение), по крайней мере, 7-10 дней. Избегайте иммобилизации в течение длительных периодов. Полезна реабилитация (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011). zz Полезен лёд в острой фазе и тепло после. zz Антибактериальная терапия в случае инфекций. zz Анальгетики и противовоспалительные средства,даже в виде мазей являются первым выбором (см. главу 1-3) (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). zz В случае вовлечения коленного сустава Клинические полезно снизить вес и стараться предотврааспекты 73.7.1 тить травмы. Как можно скорее рекомендуется заняться спортом с меньшим риском развития травм и растяжений связок. Также полезны мобилизация и физиотерапия для укрепления мышц колена. Не рекомендуется артроскопия для обезболивания. Операция по замене CDC сустава считается целесообразной только в http://com4pub.com/ тяжелых и рефрактерных случаях. (Bennell, qr/?id=452 BMJ 345: e4934, 2012). zz В отдельных случаях полезна психологическая поддержка, иглоукалывание и чрескожная электрическая стимуляция нервов (Bennel, BMJ 345: e4934, 2012). zz Местная инфильтрация кортизонами. Не рекомендуется кроме редких исключений, например, в случае локтя теннисиста (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011). Могут быть использованы в отдельных случаях, но необходима внимательность при введении в непосредственной близости сухожилий из-за риска их ослабления и разрыва (Anakwe, BMJ 343, 7122, 2011). Последние работы по исследованию вращательной манжеты плеча не выявили различий в боли или инвалидности среди пациентов получавших кортикостероиды при местном введении или перорально (Koes, BMJ 338, a2599, 2009). American College of Rheumatology не рекомендует использование капсаицина и пищевых добавок (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). zz В отдельных и локализованных случаях , например, у основания большого пальца, полезна хирургия или артродез (Anakwe, BMJ 343, 7122, 2011). zz Перспективны инъекции ботулинического токсина, инъекции богатой тромбоцитами плазмы, инъекции гиалуроновой кислоты в виде геля (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011). zz Периодическое наблюдение в течение трех месяцев, а в хронических случаях полезно обучение пациентов (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). Подошвенный фасциит
zz Биомеханическое лечение, а именно ортопедические стельки и
ортопедическая обувь, хотя и нет убедительных научных данных, могут принести умеренную пользу (Orchard BMJ 345, e6603, 2012).
1098
73. Различные заболевания костей
zz Снижение веса zz Упражнения на растяжку могут помочь, даже если их трудно
выполнять и с ограниченным успехом (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). Использование шины в ночное время теоретически может обеспечить более долговременное расслабление с большим потенциальным эффектом, несмотря на то, что достаточно трудно переносится (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). zz Экстракорпоральная ударно-волновая терапия:в целом хорошо переносится, но результаты не ясны на данный момент (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). По видимому, демонстрирует большую эффективность при тендинопатиях с кальцифицирующими изменениями. В основном показана пациентам с четко определяемой пяточной шпорой на рентгенограмме (Orchard BMJ 345, e6603, 2012). zz Инфильтрации кортизонов: хорошая краткосрочная эффективность, более высокая по сравнению с другими видaми лечения, особенно в случае перифасциального отека (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). Введение кортизона путем ионофореза, чтобы избежать дискомфорта во время инъекции, болезненна, особенно если проводится под ультразвуковым контролем (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012), хотя является более точным. Потенциальная эффективность инъекции ботулинического токсина ещё исследуется (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). zz Хирургия: остается вариантом выбора при длительном течении подошвенного фасциита (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012).
8. ЛЮМБАГО Подробнее Berman NEJM 363, 454; 2010 Balague, Lancet 379, 482; 2012 Оценить функциональный соматический синдром (см. главу 85 пар. 19).У молодых пациентов тщательно оцените сопутствующие симптомы и характеристики боли в пояснице ,чтобы провести правильный дифференциальный диагноз (Jakes,BMJ 350,h1275;2015) В индустриализированных странah 90% населения страдает этим заболеванием, хотя бы один раз в жизни (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Часто причина неизвестна. У около 40% людей встречается изменение позвоночника по данным МРТ в то время как наличие поясничного артроза ,выявляемого на рентгенограммах, у пациентов > 40 лет, не имеет существенного значения. Большинство (90%) острых случаев завершаются спонтанно в течение 2-6 недель (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008) (Berman NEJM 363, 454; 2010).80 % пациентов с грыжей не нуждаются в хирургическом вмешательстве Профилактика: снижение массы тела, избежание холода, влажности и неестественного положения тела при работе и во время сна, полезны упражнения на растяжку (постепенная растяжка мышц, связок и фасций), ходьба, плавание и двигательная активность. Терапия: рекомендуется мультидисциплинарная оценка перед началом лечения (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Постельный режим более 48 часов не показал эффективности (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005), напротив, необходимо поддерживать повседневную активность (Balague, Lancet 379, 482, 2012). В Швеции были созданы информационные школы (школы поясницы), которые оказались очень полезными. В первый месяц для
73. Различные заболевания костей
1099
уменьшении боли и ускорения выздоровления требуются спинальные манипуляции, при условии отсутствия неврологического дефицита и при выполнении опытными хиропрактиками (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Нет никаких доказательств эффективности тракций при люмбаго и ишиасе (Andersson, Current Therapy 2005). Не рекомендуется постоянное использование корсетов ,так как это приводит к ослаблению мышц туловища Полезны обезболивающие в зависимости от тяжести, начиная с парацетамола, с заменой на НПВП (см. главу 3), потом на кодеин с трамадолом, парацетамолом или НПВП, наконец в отдельных случаях морфин, но в любом случае не для длительной терапии (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009) (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Миорелаксанты, типа циклобензаприна и тизанидина (см. главу 3), не более эффективны, чем НПВП,отдых и физиотерапия, могут вызывать сонливость (Cohen, BMJ 337, a2718, 2008). В определенных хронических формах могут быть полезными трициклические антидепрессанты (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009). Кортизоны бесполезны (Balague, Lancet 379, 482, 2012), даже в виде эпидуральной инъекции для лечения острых эпизодов, если нет сопутствующей радикулопатии (Douglass, Current Therapy 2007). Альтернативными методами лечения являются местное применение тепла и местные анальгетики (Balague, Lancet 379, 482, 2012), а затем массаж и йога, не имеющие пока достаточной доказательной базы (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008), в то время как, иглоукалывание, кажется, имеет больше (Berman NEJM 363, 454; 2010). Полезен ботулинический токсин типа A Botox или типа B Neuroblock, которые могут принести облегчение в течение 3 месяцев (Mouscop, Current Therapy 2004).Электротермическая внутридисковая терапия,радиочастотная термокоагуляция и радиочастотная денервация не рекомендуются.В рекомендациях хирургическое вмешательство противопоказано в качесве лечения первого выбора при неспецифической боли в пояснице,что оправдано в случае отсуствия эффективности консервативного мультидисциплинарного подхода,наблюдаемого в течение 2 лет (Peul,BMJ 349,g4214;2014). Однако хирургическое вмешательство может иметь более чем одну роль для купирования корешковых болей и при наличии специфических причин:оно показано в случаях синдрома конского хвоста или тяжелого острого или прогрессирующего пареза в течение нескольких дней, а также эффективно при корешковой боли или поясничном стенозе. Операция на диске с использованием костной декомпрессии и межостистых устройств может быть более эффективной в течение от трех месяцев до как минимум четырех лет .чем консервативное лечение в отношении уменьшения боли,инвалидности и качества жизни (Peul,BMJ 349,g4214;2014),хотя некоторые авторы считают,что после 1-2 года не показывает никаких преимуществ (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Не рекомендуются чрезмерно агрессивные методы лечения, которые часто оказываются ненужными (Balague, Lancet 379, 482; 2012).
9. СПОНДИЛОАРТРИТ И АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ Подробнее Dougados, Lancet 377,2127; 2011 Большинство пациентов (90%) HLA- B27-положительны, с 50% риском передачи этого антигена своим детям (Dougados, Lancet
73. Различные заболевания костей
1100
377, 2127, 2011). Возможна связь с передним увеитом или болезнью Крона, псориазом, рецидивирующими инфекциями и сакроилеитом (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Адекватный отдых, физиотерапия и соблюдение гигиенических норм. Эффективны физические упражнения (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011), особенно плавание. Нет специфической диеты. Отказ от курения, чтобы, со временем предотвратить обострение респираторных заболеваний. zz НПВП по выбору(Dougados, Lancet 377, 2127, 2011) (см. главу 3). Аспирин, по неясным причинам, редко бывает полезным (West, Current Therapy 2005). zz Ингибиторы ФНО-α (см. главу 74 пар. 1) уменьшают прогрессирование на уровне позвоночника и являются первым выбором (Breban, Current Therapy 2007): Инфликсимаб Remicade вводить в дозировке 5 мг/кг, повторяемой через 2-6 недель, а затем каждые 6 недель, Этанерцепт Enbrel. Дозировка 25 мг 2 раза/неделю, Golimumab в дозировке 50 мг/месяц подкожно (The Med Letter 1316; 2009). Способны привести к уменьшению дозировки НПВП, вплоть до отмены (Breban, Current Therapy 2007). Лечение следует продолжать неопределенно долго, чтобы избежать рецидива. На терапию у 20-40% нет ответной реакции. Если нет ответа на один препарат, можно попробовать другой (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). Необязательно сочетание с метотрексатом (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Недавно одобрено FDA для использования Secukinumab Cosentyx 150 мг п/к,антагонист IL-17A (The Med Letter 16; 2016). Рекомендуемая доза 150 мг п/к на 0,1,2,3,4 неделе и затем каждые 4 недели.Побочные действия:назофарингит,диарея,инфекции верхних дыхательных путей. zz Талидомид Thalidomide 200 мг перорально/день (см. главу 50 пар. 9) в отдельных случаях. Может вызвать болезненные невропатии. zz Внутрисуставное введение кортизонов может быть полезным в острых стадиях заболевания (Breban, Current Therapy 2007). zz Лечение остеопороза (см. главу 1): Памидронат 60 мг/90 дней (см. главу 4). Требуются дополнительные исследования (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Хирургическое лечение в случае стойких и инвалидизирующих деформациях. Требуется в 10-15% случаев. zz Исследуются блокаторы IL-6 и IL-17, ритуксимаб и др. (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011).DMARD не представляются эффективными (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011).
10. ФИБРОМАЛГИЯ ИЛИ ФИБРОЗИТ � Подробнее Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 (См. главу 85 пар. 19) CDC http://com4pub.com/qr/?id=450 Характеризуется диффузной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=451 хронической болью, усиливающейся при надавливании на определенные «чувствительные точки»,астенией,трудностями с концентрацией внимания и бессонницей. Распространенность: главным образом, женщины старше 60 лет (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ). Клинические аспекты 73.10.1
73. Различные заболевания костей
1101
zz Убедите пациента в доброкачественности заболевания, кото-
рое не вызывает деформаций и нетрудоспособности. Полезны аэробные упражнения, пассивная мобилизация, иглоукалывание и гигиеничный образ жизни, избегать слишком долгого отдыха в постели и бездействия (Colburn, Current Therapy 2007). zz Антидепрессанты (см. главу 15 пар. 4): дулоксетин 30 мг/день в течение одной недели с последующим приемом 60 мг/день, Милнаципран Savella 50 мг/12 ч (The Med. Letter 1314; 2009) одобренный FDA (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). Полезны трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, которые также обладают болеутоляющими свойствами, но не влияют на качество жизни (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). zz Прегабалин Lyrica 150 мг/12 ч одобрен FDA, Циклобензаприн Flexiban (см. пар. 3), Габапентин Neurontin и Тизанидин Sirdalud. Другие методы лечения:
zz Трамадол Contramal (см. главу 1) является единственным опи-
оидом, эффективность которого обладает доказательной базой (отдельно или в сочетании с парацетамолом) (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). zz Золпидем Stilnox (см. главу 85 пар. 10) 10 мг перед сном. zz НПВП не очень полезны, избегайте назначения наркотиков (Colburn, Current Therapy 2007).
11. ПОЛИМИОЗИТ ИЛИ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПОЛИМИАЛГИЯ Подробнее Kermani, Lancet 381, 63; 2013; Salvarani, Lancet 372, 234; 2008 Michet, BMJ 336, 765; 2008 Средний возраст пациентов в начале заболевания > 70лет (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Даже если боль локализуется в мышцах, есть признаки артрита, связанного с выпотом в суставах. В 30% случаев имеется гигантоклеточный артериит (который в свою очередь ,в 40-60% ассоциирован с ревматическим полимиозитом) (Kermani, Lancet 381, 63, 2013), с риском развития аневризмы и расслоения аорты. Лечение основано на кортикостероидных препаратах: преднизон или преднизолон 15-20 мг/день или 40-60 мг/день при сопутствующем гигантоклеточном артериите, также в данном случае полезна небольшая доза антитромбоцитарных препаратов (Salvarani, Lancet 372, 234; 2008). Результаты видны уже через 24-48 ч и для устранения остаточных симптомов дозировку увеличивать не нужно (Michet, BMJ 336, 765; 2008). Продолжать введение первоначальных доз кортикостероидов в течение 2-4 недель с последующим постепенным снижением. Рекомендуется уменьшение дозировки на 2,5 мг каждые 2-4 недели до дозы 10 мг. Введение этой дозировки продолжать в течение 1 месяца, с дальнейшим сокращением на 1 мг каждый месяц (Kermani, Lancet 381, 63, 2013). Большинство пациентов продолжают лечение в течение 1-2 лет. В некоторых случаях для предотвращения рецидивов, вводят низкие дозы кортикостероидов в течение длительного времени (Kermani, Lancet 381, 63, 2013). Целесообразно сочетание с профилактикой остеопороза (см. главу 1). Различные побочные эффекты - см. главу 13 параграф 1. Метотрексат 7,5-15 мг/в неделю или азатиоприн, если кортикостероиды противопоказаны, а также в случае рецидива. Использование анти-ФНО-α
1102
73. Различные заболевания костей
в комбинации с кортикостероидами не изменяет существенно количество рецидивов. В процессе оценки использования находятся биологические антицитокиновые IL1, IL6 и IL17 (Kermani, Lancet 381, 63; 2013).
12. НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТЕЙ Подробнее Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008 80% всех метастатических поражений происходят из легких, простаты и молочной железы (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Напоминаем, что всегда должны быть исключены патологические переломы и компрессия спинного мозга, в частности, последняя должна рассматриваться как неотложная ситуация,и лечиться с высокими дозами кортизонов, хирургическим вмешательством или лучевой терапией (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Специфическая терапия рака, лечение неопластической боли (см. главу 1, пар. 7) и коррекция любой анемии (см. главу 48). Целесообразны бисфосфонаты (см. главу 73, пар. 1 и пар. 4), которые уменьшают частоту переломов, использование лучевой терапии, гиперкальциемию и боль, но последнюю только при совместном применении анальгетиков и лучевой терапии (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев, пока результаты не станут очевидными (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Памидронат Aredia в ампулах для в/в введения в условиях стационара, 15 мг в дозах 90 мг внутривенно в течение 4 часов в месяц на протяжении 12 месяцев или Золедронат Zometa, который представляется более эффективным, в дозировке 4 мг/месяц (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). При остеолизе при карциноме простаты,они кажутся не очень полезными, хотя более эффективны чем стронций 89 (Graham, BMJ 336, 610; 2008). Предлагается кальцитонин, хотя доказательств пока недостаточно, чтобы можно было его рекомендовать (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008) FDA одобрен Деносумаб Xgeva для профилактики скелетных изменений у больных с метастазами в кости (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Радиотерапия полезна и эффективна при болях от костных метастазов. Она уменьшает боль и улучшает функциональность с меньшим количеством побочных эффектов, однако у 30% пациентов может быть временное обострение, поддающееся лечению дексаметазоном (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). В случае обширного костного распространения рекомендуются радионуклиды внутривенно (аналоги кальция) с такими побочными эффектами, как лейкопения и тромбоцитопения и временное усиление боли (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Используется γ-излучение испускаемое Co60 бомбами, 45 Gy в течение 4 недель (4-5 сеансов/неделю). Обезболивающий эффект также может быть получен с техникой «flash», 15 Gy в 2 сеанса с промежутком в 48 часов. Разрешение боли происходит в 80% случаев и рекальцификация в 50%. Полезны некоторые радиоактивные вещества, такие как фосфор или хлорид стронция Metastron. В последнее время применяется радиочастотная абляциия с хорошими результатами ,однако ее применение вблизи спинного мозга и по ходу нервов противопоказано(Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Хирургическое лечение всех нестабильных патологических переломов ± послеоперационная радиочастота
73. Различные заболевания костей
1103
13. БОЛЕЗНЬ ПЕРТЕСА Для получения дополнительной информации Kannu, BMJ 349, g5584; 2014 Состояние, встречающееся у детей, характеризуется аваскулярным некрозом эпифиза бедренной кости, который может быть односторонним или двусторонним. Начальными симптомами обычно являются хромота, боль в бедрах, бедрах и коленях, а также снижение подвижности тазобедренного сустава. В дальнейшем при заболевании может наблюдаться несоответствие длины нижних конечностей и атрофия мышц в области, окружающей бедро. Диагноз ставится с помощью обычных рентгенограмм в прямой и боковой проекциях. Целью терапии является контроль боли в костях, позволяющая мобилизовать и предотвращающая деформацию костей. Хирургическое лечение, основанное на тазовой или бедренной остеотомии, рекомендуется детям старше 8 лет и в запущенных случаях.
14. АХОНДРОПЛАЗИЯ И ОТКРЫТЫЕ ЭПИФИЗЫ Восоритид Voxzogo SC 0,4 мг/день Одобренный EMA аналог натрийуретического пептида c-типа для усиления линейного роста у детей с ахондроплазией в возрасте ≥ 2 лет, у которых эпифизы не закрыты (EMA.europa.eu 2022). Обеспечьте адекватное потребление пищи и жидкости перед введением (Drugs@FDA 2021). Дозировка: следите за ростом и корректируйте дозировку в зависимости от массы тела. окончательно прекратить прием после закрытия эпифиза (Drugs@FDA 2021).
74
СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ
Таб 74.0.1 Дифференциальная диагностика при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, костно-суставной и соединительной ткани
Заболевания опорно- двигательного аппарата
Возможный диагноз
нет
совместное происхождение?
– п ерелом (кэп 91 пар 9) – фибромиалгия (глава 73, п. 10) – острый артрит – септический артрит (глава 73, п. 5) – подагра (глава 71)
Да хронический? (симптомы > 6 недель?)
нет
Да воспаление есть? (длительная утренняя скованность, отек мягких тканей, системные симптомы, ↑ СОЭ или ↑ СРБ)
нет
вовлеченный дистальные межфаланговые суставы, запястно-пястные ± колени? Да
Да вовлечение > 3 суставов?
нет
Да
– онемение инфекции – псориатический артрит (глава 74, п. 3) нет
симметричное зацепление? Да поражение проксимальных межфаланговых, пястных, плюсневых фаланг
нет
Да
нет
– полимиалгия (глава 73, п. 11) – бурсит (глава 73 п. 7) – тендинит (глава 73, п. 7) – псевдоподагра – С. Райтер (глава 74, пар. 5) - начало хронического артрита – о стеоартрит (глава 73, п. 3) – о стеонекроз (глава 48 п. 7) – А ртропатия Шарко (глава 66, п. 11) – о стеоартрит (глава 73, п. 3)
– С. Райтер (глава 74, пар. 5) – ювенильный пауциартикулярный артрит (глава 74, п. 2) – псориатический артрит (глава 74, п. 3) – С. Райтер (глава 74, пар. 5) – ревматоидный артрит (глава 74, п. 1) – СКВ (глава 74 п. 6) – склеродермия (глава 74, п. 9) – полимиозит (глава 73 п. 11) – artrite reumatoide (cap 74 par 1)
1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Для подробного изучения Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010 Scott, Lancet 376, 1094; 2010 (Медицинское письмо TG 10, 9; 2012) Он затрагивает 1-2% взрослого населения мира и в основном женщин в соотношении 3:1 (Shanahan, Current Therapy 2007). Продолжительность жизни сокращается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин (Quiceno, Current Therapy 2005). На момент постановки диагноза у 30% пациентов наблюдаются костные эрозии, а через 2 года этот процент возрастает до 60% ((O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Поскольку эти поражения обычно необратимы, необходима раняя и агрессивная терапия с БПВП, а также тщательное и прямое отношение с лечащим врачом. До 30% пациентов с пауциалртикулярным ювенильным ревматоидным артритом имеют вероятность развития опасного и бессимптомного иридоциклита, который может привести к слепоте, если своевременно его не лечить своевременно. Проверка зрения требуется каждые 3-6
1106
74. Соединительная ткань
месяцев. При первичной форме активность заболевания обычно постепенно снижается с возрастом и прекращается к половому созреванию у 85% пациентов (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). A) Психотерапия. Особенно важна в начале заболевания и во время обострения. Информируйте пациента о характере заболевания. Также важно обучать и поддерживать членов семьи (Kavanaugh, Current Therapy 2013). B) Отдых. В случае обширного и тяжелого поражения может потребоваться полный постельный режим. В случаях средней степени тяжести может быть достаточно 2-4 часов отдыха во второй половине дня, в остальное время пациент может продолжать трудовую деятельность, если это не очень утомительно, а также в сокращенном режиме. Период отдыха будет продолжаться до 2 недель, после разрешения обострений ,а восстановление к работе должно быть постепенным. Совместный отдых способствует снижению воспалительных процессов. Днем рекомендуется отдыхать в положении лёжа (отдых в положении сидя и с согнутыми суставами не очень полезен) для борьбы с мышечными контрактурами. Избегайте переноски тяжестей. Отдых должен быть совмещен с аэробной физической активностью со специализированным персоналом ((Kavanaugh, Current Therapy 2013). Это, по сути, улучшает подвижность, силу и психологическое состояние (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Полезна также трудовая терапия (Kavanaugh, Current Therapy 2013). В острых фазах предпочтительнее изометрические упражнения, затем изотонические. C) Диета. Хорошо сбалансирована. Следует снизить вес в случае переизбытка. А также бросить курить. (Scott, Lancet 376, 1094; 2010). D) Горячие ванны и тепло могут принести некоторое облегчение. Физические упражнения важны и должны выполняться после воздействия тепла. Некоторым пациентам больше помогает местное применение холода (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). E) Частый контроль артериального давления, липидного и глицидного профиля, а также сканирование DEXA (Shanahan, Current Therapy 2007). F) Лекарственная терапия. Она направлена на восстановление функций, снятие боли и поддержание подвижности суставов (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Важное значение имеют ранняя диагностика и лечение (Kla- Renbeek, BMJ 341, 6942; 2010). G) Вакцинация против гриппа, пневмококка, гепатита В и герпеса Зостер до начала лечения БПВП или биологическими агентами (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter 1458; 2015). Краткое изложение лечения БПВП(антиревматические препараты, модифицирующие заболевание) являются первым выбором во всех новых случаях на ранней стадии для достижения клинической ремиссии (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Всегда обратите внимание, что терапия БПВП должна дополнять, а не заменять симптоматическую нестероидную противовоспалительную терапию, также ввиду того, что симптоматическую имеют длительный латентный период до получения результатов. В легких и начальных случаях некоторые авторы используют только нестероидные противовоспалительные препараты, если они эффективны; другие рекомендуют ассоциировать БПВП с самого начала в течение первых 3 месяцев (Kavanaugh, Current Therapy
74. Соединительная ткань
1107
2013), особенно низкие дозы метотрексата, самостоятельно или совместно с другими БПВП и преднизоном (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Если ответ не получен,можно увеличить дозировку или ввести подкожно. если ответ по-прежнему не получен, назначить ингибитор TNFα, а не изменять комбинацию БПВП (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Если заболевание стабилизируется в течение следующих 2 лет, дозировки можно медленно уменьшить или отменить один из препаратов, однако если симптомы появятся снова, их необходимо будет восстановить (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Ежегодное наблюдение важно (Kavanaugh, Current Therapy 2013) не только для оценки развития заболевания, но и для оценки сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, депрессия, васкулит, шейные, легочные и глазные патологии. В случае анемии вводить железо внутривенно, так как перорально оно обычно не всасывается.
месяцы терапии
Таблица 74.1.1
Стратегия лечения на ранней стадии (Скотт, Ланцет 373, 659; 2009)
Интенсивность и стоимость консервативный 0-3 начальная Монотерапия Метотрексат + 2° МетотрексаБПВП или кортизоны том 3‑6 если все + Или измеУвеличение дозировки еще активная нить БПВП или переход на БПВП или кортизоны 6‑12 если всё + Ингибитор + Ингибитор ФНО ещё активная ФНО если неактивен Метотрексат в монотерапии
Таблица 74.1.2
дорогой Метотрексат + ингибиторы ФНО Продолжить или изменить ингибитор ФНО Смена биологического агента
Схема лечения (Klareskog, Lancet 373, 659; 2009) Первоначальное лечение БПВП как можно скорее ± Преднизон улучшение? Да
нет
добавить второй БПВП или изменить БПВП, или связать антиФНО с метотрексатом. Да
улучшение? нет если в схеме метотрексат +антиФНО изменить антиФНО
да поддержание режима и мониторинг побочных эффектов и их оценка каждые 3 месяца
улучшение? нет терапия ориентированная на Т- или В-клетках.
1108 zz Кортизоны.
74. Соединительная ткань
Они относятся к наиболее эффективным препаратам, уменьшают признаки и симптомы и могут замедлять прогрессирование ((Kavanaugh, Current Therapy, 2013), но имеют значительные побочные эффекты (см. главу 13). Консервативное лечение имеет долгосрочный прогноз, равный более агрессивному и потенциально более токсичному лечению. Полезны внутрисуставные инъекции, но не чаще 1 раза в 3 месяца в каждый сустав, чтобы избежать повреждения хрящей (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Учитывая побочные эффекты и быстрое возникновение зависимости, по мнению многих авторов, их общее применение должно ограничиваться случаями: XX активное и прогрессирующее заболевание у пациентов со значительной социальной или экономической ответственностью, XX пациенты с тяжелой формой инвалидности, XX радиологическое обнаружение серьезных и прогрессирующих повреждений суставов, XX важное внесуставное поражение: кардит, увеит и т.д. После начала терапии кортизонами ее редко удается приостановить, поэтому краткосрочное лечение предпочтительнее (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Рекомендуются низкие дозировки, такие как Преднизон <10 мг/сутки (Kavanaugh, Current Therapy 2013), который также одобрен в виде препарата с отсроченным высвобождением, полезен при ночных пиках цитокинов, присутствующих при ревматоидном артрите (The Med. Letter 1404; 2013). Пациенты, которые не переносят высокие дозировки, могут использовать ежедневную терапию в половинных дозах каждые 2 дня. Применение метилпреднизолона 1 г внутривенно в течение 40 мин в течение 3-х дней, “пульс-терапия”, дало хорошие результаты в течение 6 недель. Последний протокол предназначен для тяжелых обострений и рефрактерности к терапии, поскольку, даже если побочные эффекты незначительны, описаны случаи смерти, сердечной недостаточности, аритмии от гипокалиемии и судорог. Поскольку кортизоны способствуют развитию остеопороза, рекомендуется комбинировать витамин D. zz НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты). Они являются симптоматическими, оказывающие немедленное воздействие на болезненные и воспалительные симптомы, но не изменяющие существенным образом эволюционную тенденцию заболевания (см. главу 3). Болеутоляющие средства, такие как парацетамол, могут снизить употребление НПВС (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). В легких случаях, напроксен 7,5 мг/кг/12ч или ибупрофен 10 мг/кг/6ч ((Hollister, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Ингибитор ЦОГ-2 Celecoxib (см. главу 3), одинаково эффективен, но лучше переносится (Kavanaugh, Current Therapy 2013). НПВС обычно не более эффективны, чем Аспирин, но могут лучше переноситься. Реакция пациента на противовоспалительное средство не предсказуема, в случае неудачи нужно использовать адекватные дозы перед заменой или комбинированием других препаратов. Полезна профилактика с помощью ингибитора протонной помпы (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Одобренные FDA комбинации включают НПВС + ингибитор протонной помпы Vi- movo или НПВС + ингибитор рецепторов H2 Duexis ((The Med. Letter 1376; 2012). В некоторых случаях может быть полезным местное нанесение 1% диклофенака на пораженный сустав (The Med. Letter- TG 10, 9; 2012).
74. Соединительная ткань zz Статины.
1109
Сопутствующими заболеваниями, которые в наибольшей степени влияют на заболеваемость и смертность,являются - инфекции, остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания. Аторвастатин оказывает умеренное, но очевидное противовоспалительное действие, который, в наиболее серьезных случаях, может привести к изменению сосудистого риска. zz БПВП (DMARD Diesease Modifyng Anti Rheumatic Drugs). Препараты могут предотвратить, ограничить или в любом случае замедлить естественное течение болезни. Постепенный подход, применявшийся несколько лет назад, недавно был заменен более агрессивным подходом, который после постановки диагноза имеет тенденцию полностью подавлять болезнь (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). В целом, они не оказывают немедленного обезболивающего действия, поэтому их следует ассоциировать с НПВС для контроля симптомов (The Med. Letter 1458, 2015). XX Метотрексат назначается чаще всего, поскольку он хорошо переносится и обладает хорошей эффективностью. Он считается первым выбором среди DMARD (The Med. Letter 1406; 2013) (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (см. кап. 13 п. 2). Дозировка может варьироваться от 7,5 до 25 мг в неделю ((The Med. Letter 1439; 2014), с быстрым началом (2-6 недель) и максимальным эффектом через 6 месяцев. Низкие дозировки оказывают большее противовоспалительное действие, чем антиметаболитное. Если по прошествии 4 недель он не дал результата,перейти с 7,5 мг/нед до 15-25 мг/нед, но если по истечении 12-16 недель даже при такой дозировке не будет никакого эффекта, его прием следует прекратить (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Оно может быть связано с Лефлуномидом (одинаково эффективным) или с ингибиторами фактора некроза опухоли, такими как Этанерцепт 0,4 мг/кг 2 раза/ нед или Инфликсимаб, действующий у 50% пациентов (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012), но он противопоказанн в случае сердечной недостаточности и рассеянного склероза. Если он будет эффективен, то его можно продолжать бесконечно. FDA одобрило новый инъекционный препарат п/к ,для самостоятельного применения в живот или бедро Otrexup 10, 15, 20, 25 мг в 0,4 мл. (The Med. Letter 1439; 2014). Побочные эффекты: стоматит, анорексия, тошнота, спазмы в животе, повышение активности трансаминаз и, реже, фиброз печени. Неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт снижается, если препарат вводить инъекционным путем. Поскольку это цитотоксичный препарат, необходимо следить за анализом крови ежемесячно. Чтобы уменьшить побочные эффекты, используют комбинацию фолиевой кислоты, 1-4 мг/ сутки или фолиевую кислоту 2,5-10 мг в неделю, принимаемую через 24 часа после приема метотрексата (The Med. Letter 1458; 2015). Не рекомендуется применение метотрексата пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин и беременным женщинам ((The Med. Letter 1458, 2015). Необходимо исключить алкоголь (Quiceno, Current Therapy 2005). XX Гидроксихлорохин Плаквенил таб. 200 мг. Умеренно эффективное противомалярийное средство при легких формах. Дозировка 200 мг/12ч, терапия проводится циклами по 8-12 месяцев,с интервалом в 4 мес., для снижения риска ретинопатии. Циклы следует повторять, даже если не было выздоровления от болезни. Это наиболее переносимый DMARD, но с непостоянной эффективностью (25% случаев) и не ранее 3-9 месяцев лечения (The Med. Letter
1110
74. Соединительная ткань
- TG 10, 9; 2012). Выведение происходит медленно и может продолжаться до 5 лет после приостановки приема(Quiceno, Current Therapy 2005). В настоящее время используется в сочетании с другими препаратами, в частности с метотрексатом и сульфасалазином (The Med. Letter 1458, 2015). Показания к применению: Легкие случаи, которые не реагируют на нестероидные противовоспалительные препараты и не переносят другие препараты. Побочные эффекты: кожная сыпь, диспепсия, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, поседение волос (только при больших дозах), нейромиопатия, помутнение роговицы (в 30%), обратимые при приостановки приема препарата и ретинопатия с необратимой слепотой (редко, при лечении более чем на 1 год и при дозах > 6 мг /кг/ сут), полезно проверять глаза каждые 6-9 месяцев, гемолиз у носителей дефицита глюкозо-6-П-дегидрогеназы (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Обнаружение необратимого ретинита, хотя и является редким явлением, но значительно сократило масштабы его применения. (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Противопоказания: порфирия, почечная или печеночная недостаточность, дети и беременность (The Med. Letter 1458, 2015). XX Салазопирин или сульфасалазин Salazopyrin-en (см.гл. 42) может предотвратить повреждения суставов. При применении в сочетании с другими DMARD, положительное воздействие обычно проявляется после 2-3 месяцев терапии (The Med. Letter 1458, 2015). Недавно успешно применяется при противопоказаниях к метотрексату. Доза: 1 г/день,которую можно увеличить через 4-6 недель до 2-3 г/день (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Эффективен в 50% случаев, положительный эффект достигается, как правило, через 2-3 месяца после начала терапии (The Med. Letter 1458, 2015). Более токсичен и менее эффективен, чем метотрексат, с которым он может быть успешно ассоциирован. Побочные эффекты: тошнота, анорексия, сыпь, редко может возникнуть гепатит, лейкопения, агранулоцитоз в течение первых 2-3 месяцев лечения (The Med. Letter 1458, 2015). Слабое антифолатное действие, проверяйте анализ крови каждые 2-4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца. XX Лефлуномид Арава таблетки 10-20-100 мг. Ингибитор синтеза пиримидина, вводимый п/о в дозе 20 мг/сутки, при сочетании или непереносимости 10 мг/сутки (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (Kavanaugh, Current Therapy 2013). В-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Эффективность схожа с метотрексатом (в умеренных дозах) и салазопирином, но, возможно, лучше переносится (Shanahan, Current Therapy 2007). Он может смягчить симптомы, ограничить повреждение суставов и улучшить функцию суставов, задерживая радиологическое прогрессирование (Quiceno, Current Therapy 2005). Он мог бы быть первым выбором, если бы не высокая цена. Однако в устойчивых случаях может оказаться полезным сочетание с метотрексатом,но поскольку оба гепатотоксичные препараты, необходим тщательный контроль функции печени (The Med. Letter 1458, 2015). Эффект проявляется через 1-2 месяца. Плазменный период полураспада 14 дней. Полное выведение может занять до 2 лет, поэтому избегайте беременности, пока она не будет полностью устранена;пероральный холестирамин может ускорить его устранение. Даже если почечная экскреция ограничена, следует проявлять осторожность в случае хронической почечной недостаточности. Побочные эффекты:
74. Соединительная ткань
1111
диарея (20%), диспепсия, обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипертония, потеря веса, миелосупрессия, гепатотоксичность (2-4%), фармакологическое взаимодействие путем ингибирования CYP2C9 с рифампицином и дикумаролами, тератогенность (ассоциированные контрацептивы). и канцерогенность у животных, интерстициальные заболевания легких, периферическая нейропатия и лейкоцитокластический васкулит (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter-TG 10; 2012) (The Med. Letter 1458, 2015). XX Азатиоприн, Азафор, 50 мг/сутки с возможностью увеличения до 2-2,5 мг/кг/сутки (см. главу 13). Иммунодепрессант,аналог пурина. Используется при рефрактерных формах или в случае системного поражения. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, гепатит, угнетение костного мозга (The Med. Letter 1458, 2015).. Также описывается повышенный риск развития лимфом (The Med. Letter 1458, 2015). Применение азатиоприна противопоказано во время беременности. XX Циклоспорин Сандиммун (см. главу 13 п. 2). Также эффективен в дозах 2,5-4,5 мг/кг/сутки за 2 введения, пока продолжается терапия (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Хорошие результаты как при монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом в устойчивых случаях. XX Миноциклин. Предложен из-за своих иммуномодулирующих свойств. Механизм действий неясен. Действие умеренное, оно может быть полезным в начальных легких случаях и в сочетании с метотрексатом (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Противопоказано детям, беременным и кормящим матерям (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). XX Соли золота. Они могут вызвать полную ремиссию (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Они действуют на иммунный механизм, повышая клеточно-опосредованный иммунитет, стимулируя Т-лимфоциты и стимулируя лизосомальные мембраны. Фосфокризол флакон 100 мг, дозировка 10 мг в день в/м,которую можно увеличить до 50 мг через 3 недели.Также доступен пероральный препарат Auranofina Ridaura капсулы 3 мг, доза 6 мг/день,которую можно увеличить до 9 мг/день через 6 мес. при отсутствии ответа . Эффективность ниже, чем у в/м препаратов, и проявляется после 2-3 месяца терапии. Возможен переход с парентеральных препаратов на пероральные без перерывов. Во время терапии следует проверять состояние кожи и слизистых оболочек, а также каждые 2 недели проводить анализ крови, креатинина и мочи. Противопоказано при беременности (The Med.Letter-TG 10, 9; 2012). XX δ-Penicillamine D-Penicillamine капс. 150 мг. Неизвестный механизм действия. Действует почти в 40% случаев, но не ранее 3-6 месяцев. Противопоказания: аллергия на пеницилламин, гематологические и почечные нарушения, беременность. Побочные эффекты: кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, нефротический синдром, кишечные расстройства, неврит зрительного нерва, аутоиммунный синдром, гинекомастия, зуд и изменения вкуса. Анализ крови необходимо проводить каждые 2 недели в первые 6 месяцев, а затем один раз в месяц. Из-за его низкой эффективности и побочных эффектов, он редко используется сегодня (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). XX В настоящее время изучается Такролимус Prograf(см. главу 13), предназначенная для рефрактерных случаев.
1112
74. Соединительная ткань
N.B. Пеницилламин,азатиоприн,циклофосфамид,циклоспорин и соли золота из-за их токсичности не являются препаратами первого выбора ,однако их можно использовать в комбинации, и ассоциации варьируются от страны к стране (Scott,Lancet 376,1094;2010). zz Биологические БПВП. Они принимаются во внимание, когда болезнь не поддается контролю только с помощью БПВП (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).Их можно подразделить на ингибиторы TNFα,В-клеточную терапию,Т-клеточную терапию и антагонисты рецепторов интерлейкина (Kavanaugh,Current Тherapy 2013). NICE рекомендует их, когда два 6-месячных испытания БПВП потерпели неудачу или их побочные эффекты являются чрезмерными (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), особенно при сочетании метотрексата (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Биологическую терапию не следует начинать в течение 3 месяцев после вакцинации аттенуированными вирусами (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). В связи с их механизмом действия они могут представлять собой фактор риска тяжелых инфекций или для реактивации и прогрессирования хронических инфекций, таких как ВГВ, ВГС, ВИЧ или ТБ, которые, следует обследовать до начала лечения. Кроме того, руководящие принципы ACR запрещают использование таких препаратов в случае хронического гепатита В или при наличии вирусного гепатита В или С и тяжелой дисфункции печени (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Их необходимо прекратить за 4 недели до операции и возобновить только после снятия швов и при отсутствии признаков инфекции (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Они могут вызывать жжение и зуд в месте инъекции, не оставляя следов (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Противопоказан при сердечной недостаточности III и IV классов по NYHA (Richards, BMJ 351, h3658;2015), контроль С-реактивного белка и повторное обследование с клиническими шкалами во время лечения (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Обычно, начинают с ингибитора TNFα плюс метотрексат, в случае неудачи можно заменить биологический препарат (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011) (The Med. Letter - TG 10, 9; 2012).. Ингибиторы TNFα. Перед началом лечения рекомендуется провести туберкулиновый кожный тест и рентгенографию грудной клетки для оценки риска реактивации туберкулеза и скрининг на гепатиты B и C (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Для пациентов с гепатитом В с повышенным риском полезно профилактическое лечение антивирусными препаратами, такими как ламивудин или энтекавир (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Пациенты с ВИЧ могут быть безопасно пролечены с помощью этих препаратов если у них стабильное количество лимфоцитов CD4 >200x106/L (Richards,BMJ 351, h3658; 2015). Могут развиться аутоантитела к ANA и Anti dsDNA, вызывая волчаночноподобный синдром, панцитопению, демиелинизирующие заболевания и тяжелые инфекции (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), повышенный риск возникновения новообразований (особенно лимфом) и неишемической сердечной недостаточности (The Med. Letter 1316; 2010)(Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Связанные с метотрексатом, по мнению некоторых авторов,они считается золотым стандартом (Kavanaugh, Current Therapy 2013). XX Этанерцепт Энбрель флакон 25 мг п/к. Рекомбинантный рецептор фактора некроза опухоли α. Не человеческие рецепторы, а китайского хомяка (The Med. Letter 1316; 2010). Дозировка 25 мг
74. Соединительная ткань
1113
2 раза в неделю в течение 4 месяцев (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Поскольку превосходство одного ингибитора TNFα над другим не было продемонстрировано из-за его короткого периода полураспада,существует тенденция отдавать ему предпочтение перед другими (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). В некоторых случаях оказывает чудесный эффект, в то время как в других 20-40% ответов не поступает. Он может помочь самостоятельно или совместно с метотрексатом, который улучшает результаты. Единственный биологический препарат, рекомендованный ACR в случае хронического гепатита ,связанного с ВГС (Richards, BMJ 351, h3658;2015). Побочные эффекты (в целом хорошо переносимые):местная эритема и зуд в 37% случаев, тошнота, рвота, лихорадка, крапивница, головная боль, гипотензия, демиелинизация нервной системы (редко), неврит зрительного нерва, инфекции, панцитопения,медуллярная аплазия, сердечная недостаточность. Противопоказано в случае инфекций и во время беременности. Не связывайте с Анакинра(см. ниже) из-за риска даже серьезных инфекций и нейтропении (Kavanaugh, Current Therapy 2013). XX Infliximab Remicade флакон внутривенно 100 мг (см. колпачок 43). Дозировка 3-10 мг/кг внутривенно в течение 2 часа с повторением через 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Выработка антител к инфликсимабу повышает риск инфузии и снижает ее эффективность (Baert, NEJM 348, 601; 2003). Сопутствующая иммуносупрессивная терапия, например метотрексат, снижает выработку антител и улучшает результаты (Quiceno, Current Therapy 2005). XX Adalimumab Humira флакон подкожно 40 мг. Моноклональное антитело,недавно полученное с помощью генной инженерии и одобренное FDA для лечения, в монотерапии или лучше в ассоциации, форм средней тяжести, которые не реагировали на другие БПВП, такие как метотрексат. Избирательно ингибирует активацию Т-лимфоцитов ((Kremer, NEJМ 349, 1907; 2003). Дозировка 40 мг/ 1-2 недели подкожно (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые) аналогичны предыдущему. XX Golimumab Simponi антитела к TNFα. Это полностью человеческий. FDA одобрено для анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита и псориатического артрита (The Med. Letter 1316; 2010).Доза 50 мг/месяц п/к. Побочные эффекты: повышенный риск респираторных инфекций (включая туберкулез), ринофарингита и повышения активности трансаминаз. Перед началом терапии следует провести туберкулиновое тестирование и серологические тесты на гепатит В, поскольку он может реактивировать и то, и другое (The Med. Letter 1316; 2010).). Его не следует комбинировать с другими биологическими препаратами, такими как Abatacept или Anakinra, или живыми вакцинами (The Med. Letter 1316; 2010). XX Certolizumab пегилированный Cimzia флакон подкожно 200 мг. Дозировка 400 мг,которая повторяется через 2 и 4 недели, а затем 200-400 мг каждые 4 недели (The Med. Letter 1338; 2010). Гуманизированный Fab фрагмент моноклонального антитела против TNFα (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010), не вызывает цитотоксичности, опосредованной комплементом (The Med. Letter 1297; 2008). Побочные эффекты: тяжелые инфекции, пневмония, пиелонефрит, риск реактивации туберкулеза, поэтому рекомендуется
1114
74. Соединительная ткань
проводить обследование больных на туберкулин (The Med. Letter 1297; 2008). Не ингибиторы TNF XX Ритуксимаб Мабтера флакон внутривенно 100-500 мг. 2 дозы по 1 г внутривенно с интервалом 15 дней (The Med. Letter 1338;2010) которые должны быть повторены обычно через 6 месяцев (The Med. Letter 1338;2010). Моноклональное антитело, определяет истощение лимфоцитов CD 20+ и может быть полезным в наиболее тяжёлых случаях (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). FDA одобрило только в сочетании с метотрексатом; не рекомендуется для применения в сочетании с другим биологическим препаратом (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).Препарат выбора у больных из эндемичных по туберкулезу регионов и при противопоказаниях к профилактике туберкулеза (Richards,BMJ 351,h3658;2015).Побочные эффекты: анафилактические реакции в течение 2 часов после инфузии, прогрессирующий мультифокальный лейкоэнцефалит и реактивация гепатита В ((The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Женщинам следует добавлять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после лечения (The Med. Letter 1233; 2006). Побочные эффекты: Позднее может вызвать реактивацию вируса JC и, следовательно, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию или гепатит В; возможное возникновение анафилактических или анафилактоидных реакций в течение 2 часов после инфузии (The Med. Letter 1458, 2015). XX Abatacept Orencia ингибирует активацию Т-лимфоцитов и доказал свою эффективность у пациентов, не ответивших на метотрексат (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Доза: 10 мг/кг в/в, повторение через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Препарат может применяться в монотерапии или в сочетании с БПВП, не употреблять в сочетании с другими биологическими препаратами (The Med. Letter 1458, 2015). Побочные эффекты: увеличивает риск развития таких инфекций, как пневмония, пиелонефрит, флегмона, дивертикулит (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). В течение часа после начала инфузии могут появиться артериальная гипертензия, головная боль, головокружение и редко анафилактоидные реакции (The Med. Letter 1458, 2015). XX Тоцилизумаб RoActemra антагонист рецептора интерлейкина 6(Kavanaugh, Current Therapy 2013). Одобрен для лечения умеренных и тяжелых случаев в сочетании с метотрексатом и для тех, кто не отвечает на другие виды терапии (Chan, Current Therapy 2013). Эффективность в некоторых случаях даже в течение 2 недель после начала терапии (The Med. Letter 1458,2015).Имеет более высокий риск туберкулеза и других инфекций (The Med.Letter 1340; 2010), перфорации кишечника (The Med. Letter 1340;2010); его одновременное применение с живыми вакцинами не рекомендуется (The Med. Letter 1340; 2010). После введения препарата могут возникнуть: инфузионные реакции, гипертония, нейтропения,повышение активности трансаминаз и дислипидемия (The Med. Letter 1458, 2015). XX Tofacitinib Xeljanz таблетки 5 мг. Ингибитор киназы JACK. Дозировка 5 мг/12ч. Одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения умеренных или тяжелых активных форм у пациентов,которые не реагируют на метотрексат или не переносят его (The Med. Letter 1406; 2013). Побочные эффекты: диарея, ринофарингит, головная боль, повышенное давление, повышенный уровень холестерина и трансаминаз
74. Соединительная ткань Таблица 74.1.3 Лекарство
1115
Некоторые DMARD (Письмо Мед. д-ра ТГ 10, 9; 2012) Некоторые доступные составы
НЕБИОЛОГИЧЕСКИЕ БПВП Метотрексат, пероральный таб 2,5 мг (Метотрексат)
Обычная доза при ревматоидном артрите 7,5 мг один раз в неделю П/О
Метотрексат, инъекционный предварительно заполненный 7,5-25 мг один раз в неделю П/К или В/М (Метотрексат) шприц 7,5-10-15-25 мг (7,5 мг/мл) Гидроксихлорохина сульфат таб 200 мг (плаквенил)
200-400 мг/день П/О
Сульфасалазин (Салазопирин EN)
500 мг гастр.
23 г/сутки в несколько приемов П/О
Лефлуномид (Лефлуномид)
таб с оболочкой. 20 мг таб с оболочкой 10-20-100 мг
10-20 мг/сутки П/О1 10-20 мг/сутки П/О1
Миноциклин3 (Миноциклин)
капс.50-100 мг
50-200 мг/сутки в несколько приемов П/О
БИОЛОГИЧЕСКИЕ БПВП Ингибиторы TNF предварительно заполненный Адалимумаб шприц 40 мг. (Хамира)2
40 мг каждые 1-2 недели П/К
Цертулизумаб пегол (Cymozia)3
предварительно заполненный шприц 200 мг.
400 мг4 П/К на 0, 2, 4 неделе, за которыми следует поддерживающая доза 200 мг каждые две недели или 400 мг каждые 4 недели.
Банарцепт (Enforel)2
предварительно заполненный шприц 25-50 мг/мл.
25 мг 2 раза/нед. или 50 мг один раз/нед П/К
Колимумаб (Смопони)2
ручка/шприц 50 мг
50 мг один раз в месяц П/К
Ифликсимаб5 (Ремикейд)3
порошок для инфузий в/в 100 мг
3 мг/кг на 0, 2 и 6 неделе, затем каждые 2 недели в/в.
Не-ингибиторы TNF Абатацепт (Оренсия)2
порошок для инфузий в/в 250 мг
500-750-1000 мг на 0, 2 и 4 неделе, затем каждые 4 недели В/В 6
Анакинра (Кинерет)2
предварительно заполненный шприц 100 мг.
100 мг/день П/К
Ритуксимаб7 (Matothera)2
раствор для инфузий 100-500 мг (10 мг/мл)
1000 мг В/В 2 раза с интервалом в 2 недель.8
Тоцилизумаб (Роактенора)2
порошок для раствора 20 мг/мл
4-3 мг/кг В/В, один раз каждые 4 недели.
Производитель рекомендует вводить нагрузочную дозу 100 мг/сутки в течение первых трех дней, но многие врачи не рекомендуют ее из-за частой желудочно-кишечной непереносимости. Не показан в Италии для лечения ревматоидного артрита. 3 Нестабильный стационарный препарат. 4 Две инъекции по 200 мг в течение одного дня. 5 Одобрено для данной патологии для применения в сочетании с метотрексатом. 6 Доза составляет 500 мг для пациентов весом < 60 кг 750 кг, мг для пациентов весом 60-100 кг и 1000 мг для пациентов весом > 100 кг. 7 FDA одобрено только в сочетании с метотрексатом у пациентов с неадекватной реакцией по крайней мере на один ингибитор TNF. 8 Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций рекомендуется внутривенно вводить 50-100 мг метилпреднизона или эквивалентного препарата за 30 минут до приема Ритуксимаба. 1
2
в крови (The Med. Letter 1406; 2013), лимфоцитопения и инфекции, такие как туберкулез в некоторых случаях со смертельным исходом(The Med. Letter 1406; 2013). Класс С при беременности (The Med. Letter 1406; 2013). Метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter 1406; 2013). Противопоказано при печеночной недостаточности и низком количестве лейкоцитов и эритроцитов (The Med. Letter 1406; 2013). Другие биологические агенты XX Anakinra Kineret флакон п/к 100 мг.Это рекомбинантная, негликозилированная форма человеческого интерлейкина 1Ra. Дозировка 100 мг/сутки подкожно (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Он считается наименее эффективным БПВП при ревматоидном артрите
74. Соединительная ткань
1116
и поэтому не рекомендуется (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter 1458, 2015). XX Olumiant таб. 2-4мг.Доза:4мг/день.Ингибитор янус-киназы (JAK).Показан для лечения активного ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой степени у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью одного или нескольких противоревматических препаратов,модифицирующих заболевание (EMA.europa.eu 2021). Его можно назначать в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом (EMA.europa.eu 2021).Побочные эффекты:инфекции верхних дыхательных путей,гиперхолестеринемия,сыпь,акне,опоясывающий лишай,простой герпес,гастроэнтерит,инфекции мочевыводящих путей,инфекции легких,тромбоцитоз (EMA.europa.eu 2021). XX Натализумаб перспективный препарат (см. гл.84). Ассоциации Сочетание двух или даже трех БПВП или БПВП с биологическим препаратом может быть более эффективным, чем монотерапия и не приводит к значительному увеличению токсичности (The Med. Letter 1458, 2015). Ассоциации используются в основном у пациентов с очень активным или очень длительным заболеванием (The Med. Letter 1458, 2015). Наиболее эффективной ассоциацией является метотрексат/биологический агент, в то время как лефлуномид, связанный с метотрексатом, повышает риск гепатоксичности (The Med. Letter 1458, 2015). Объединение двух биологических агентов не рекомендуется (The Med. Letter 1458, 2015). Другие процедуры
zz Upadacitinib Rinvoq таб. 15 мг.Доза 15 мг/день. FDA одобрило
ингибитор янус-киназы (JAK) для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени,у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата.Комбинация с другими ингибиторами JAK ,биологическими БПВП или сильнодействующими иммунодепрессантами,такими как азатиоприн и циклоспорин,не рекомендуется,но может использоваться отдельно или с метотрексатом или небиологическими БПВП (Drugs@FDA 2019) zz Плазмаферез зарезервирован для рефрактерных случаев, когда он может уменьшить симптомы в 30-40% случаев, но количество необходимых применений и долгосрочная эффективность неизвестны (Lohr, Current Therapy 2002) (см. главу 91, п. 6). zz Синовэктомия проводится при олигоартикулярном поражении, не прореагировавшем на терапию в течение как минимум 6 месяцев . Часто она действует лишь временно. Сегодня используется редко, так как разумное использование внутрисуставных кортизонов определяет медицинскую синовэктомию.
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Предпочтительными препаратами являются салицилаты и внутрисуставные кортизоны, потому, что соли золота, противомалярийные препараты, цитостатические препараты и пеницилламин противопоказаны, и не известно, безопасны ли НПВС. Тот же аспирин, если принимать его до конца беременности, может продлить беременность и увеличить перинатальное кровотечение.
74. Соединительная ткань
1117
2. СИСТЕМНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Для подробного изучения Prince, BMJ 341, 6434; 2010 Ранее назывался ювенильным ревматоидным артритом или болезнью Стилла (The Med. Letter 1423; 2013). Окончательного лечения не существует (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Характеризуется ежедневно повышенной температурой, исчезающей макуло-папулезной кожной сыпью и воспалительным полиартритом (The Med. Letter 1423; 2013). Осложнения болезни включают синдром активации макрофагов, который может привести к летальному исходу (The Med. Letter 1423; 2013). Терапия ювенильной формы похожа на терапию взрослых, но должна быть персонализирована (см. п. 1) и тем более эффективна, чем раньше она начата (The Med. Letter 1423; 2013). У 30% из них, даже во взрослом возрасте, продолжается активное заболевание. Не ясно, предпочтительнее ли начинать с НПВП или НПВП в сочетании с БПВП, хотя имеющиеся данные представляются более благоприятными для последнего (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 28% выздоравливают в течение 5 лет, и более 75% пациентов, прошедших адекватное лечение, имеют хорошую функцию через 10 лет. 1) Постельный режим в периоды обострения; активная и пассивная мобилизация и использование соответствующих приспособлений. Вся семья должна сотрудничать. Плавание и езда на велосипеде полезны, а также образовательная и психологическая поддержка (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 2) Специальная диета не является обязательной, а просто сбалансированная. 3) В первую очередь предпочтение отдается НПВП (Moore, Current Therapy 2010) (см. главу 3). Аспирин из-за опасности синдрома Рея больше не рекомендуется принимать, если он не связан с ревматическим заболеванием или синдромом Кавасаки. Используются другие, более эффективные или лучше переносимые НПВП, такие как Ибупрофен, Напроксен, Индометацин и Мелоксикам, при этом COX-2 резервируются для детей старшего возраста(Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). 50% не переносят или не реагируют на НПВП; если через 2-3 месяца нет ответа,сменить препарат, в противном случае терапия должна быть продолжена до 3 месяцев после исчезновения признаков активности. 4) Кортизоны (см. главу 13). Полезны внутрисуставные введения триамцинолона (Prince, BMJ 341, 6434; 2010), не более 2-3 раза/год на сустав. Совместный отдых в течение 24-48 часов увеличивает пользу.При пероральном введении следует учитывать значительные побочные эффекты и зарезервировать их для наиболее серьезных случаев: XX тяжелое системное заболевание, которое не реагирует на НПВП, XX миокардит, XX тяжелый артрит с функциональной импотенцией, XX иридоциклит, который не реагирует на местные стероиды. Дозировка: Начните с 5-20 мг преднизолона, желательно через день. Также полезна “пульс-терапия”: 30 мг/кг метилпреднизолона в течение 1-2 ч в течение 3-5 дней подряд. Не без опасностей: электролитные изменения, задержка воды, внезапная смерть от аритмии, гипертонический криз, кишечные кровотечения, судороги,
1118
74. Соединительная ткань
остеонекроз, гипергликемия и инфекции. Полезно сочетать кальций и витамин D (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 5) БПВП (см. п. 1). Важно в первые 2 года применять агрессивный подход к борьбе с заболеванием, часто предпочитая комбинированную терапию на ранних стадиях (Moore, Current Therapy 2010). Показания: XX отсутствие ответа в течение 3 месяца на НПВП, XX радиологические признаки разрушения суставов, XX кортизонозависимость или токсичность, XX тяжелое системное заболевание, XX неконтролируемый и прогрессирующий синовит. Метотрексат (см. п. 1). Он является первым выбором в наиболее тяжелых случаях или в случаях, связанных с неблагоприятными прогностическими факторами (положительный ревматоидный фактор, стойкость симптомов > 6 месяцев, тромбоциты > 600 000, подкожные узелки, ранняя эрозия, длительное заболевание, полиартикулярное проявление) (Reiff, Current Therapy 2006). Эффективно применение в малых дозах. Начните с 0,5 мг/кг/неделю перорально. Хорошая реакция в 60%. При приостановке, после месяцев или лет терапии, у 30-50% людей случаются рецидивы (Reiff, Current Therapy 2006). Будучи тератогенным препаратом, он должен быть приостановлен за несколько месяцев до зачатия и нужно сочетать с контрацептивами (Rabinovich, Current Therapy 2004). Может ассоциироваться с салазопирином, циклоспорином, гидроксихлорохином, инфликсимабом и этанерцептом (Moore, Current Therapy 2010). Эффективен при увеите, если он присутствует. Комбинируйте 0,4-1 мг фолиевой кислоты в день (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Ингибиторы фактора некроза опухоли (см. п. 1) полезны, в умеренно тяжелых или рефрактерных случаях, в сочетании с метотрексатом (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Etanercept Enbrel используется в дозах 0,4 мг/кг п/к 2 раза в неделю в течение 3 месяцев (Moore, Current Therapy 2010) (Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). Лефлуномид (см. п. 1) очень эффективен, но менее эффективен, чем метотрексат,используется при непереносимости или в устойчивых случаях (Silverman, NEJM 352, 1655; 2005). Салазопирин эффективен и относительно безопасен. В легких случаях она может быть связана с НПВП. Эффект наступает через 6-12 недель в дозах 40-50 мг/кг/сутки в 2 приема с молоком или пищей (Moore, Current Therapy 2010). Поддерживающая доза 25 мг/кг/сутки. Менее эффективен, чем метотрексат, но полезен, если он не переносится или используется в комбинации. Противомалярийные препараты эффективны у взрослых и только предположительно у детей. Гидроксихлорохин можно применять в дозах 6 мг/кг/сутки однократно в течение не менее 4-6 месяцев. Обычно хорошо переносится (неприятный вкус и проблемы со зрением), но малоэффективен. Не рекомендуется некоторыми авторами, в частности < 7 лет. Проверка зрения каждые полгода. Иммунодепрессанты. Циклофосфамид, азатиоприн и хлорамбуцил - только в очень отдельных случаях. Пеницилламин и соли золота. Их эффективность не доказана, а побочные эффекты предостерегают от их применения. Ингибиторы Интерлекинов Canakinumab Ilaris ампула подкожно 180 мг. Доза: 4 мг/кг до максимальной дозы 300 мг (The Med. Letter 1423; 2013). Одобренное
74. Соединительная ткань
1119
FDA моноклональное антитело к ингибитору Интерлейкина 1 для детей > 2 лет (The Med. Letter 1423; 2013) и уже одобрено для лечения подагрического артрита. Может повысить риск оппортунистических инфекций или реактивации туберкулеза (The Med. Letter 1423; 2013). Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, повышенный уровень трансаминаз печени и, возможно, повышенный риск синдрома активации макрофагов (The Med. Letter 1423; 2013). Категория С при беременности (The Med. Letter 1423; 2013). Долгосрочная безопасность не ясна (The Med. Letter 1423; 2013). Tocilizumab RoActemra ингибитор интерлейкина 6 одобрен EMA и FDA. Другие биологические агенты:Anakinra Kineret (см. предыдущий абзац) ,одобренный ЕМА для детей и взрослых (EMA.europa. eu 2018). Разное: Циклоспорин 3-7 мг/кг/сутки в 2 priema, иммуноглобулины, микофенолатy, интерлейкины и генная терапия находятся в стадии изучения (см. п. 1). 6) Проверка зрения каждые 6 месяцев на иридоциклит (см. пробку 90 параграф 23) который часто, особенно у молодых людей, протекает бессимптомно, но при раннем обнаружении увеличиваются шансы на успех терапии (Guly, BMJ 341, 4976 2010). 7) Хирургическая терапия требуется редко, учитывая в целом хороший прогноз, особенно при адекватном и постоянном лечении. Синовэктомия усугубляет болезнь. 8) Трансплантация аутологичных стволовых клеток больше не рекомендуется, за исключением отдельных случаев (Prince, BMJ 341 6434; 2010).
3. ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Для подробного изучения Boehncke 340, 5666; 2010 Burden, BMJ 341, 5623; 2010 Встречается в 15-20% случаев (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия аналогично лечению ревматоидного артрита. XX НПВП, полезные для лечения легких заболеваний (The Med. Letter 1443; 2014) XX Противомалярийные препараты. Их использование не является общим для всех, поскольку они могут отрицательно сказаться на кожных проявлениях заболевания. XX Кортизоны менее эффективны, чем обычно. XX Соли золота. В соответствии с модальностями ревматоидного артрита, часто с хорошими результатами. XX Метотрексат и салазопирин или биологические препараты в средних и тяжелых или устойчивых случаях; если после 12-16 недель лечения улучшение было минимальным, часто используется ингибитор фактора некроза опухоли (The Med. Letter 1443; 2014). Лефлуномид при периферическом артрите (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Пеницилламин, если предыдущая терапия оказалась неэффективной или непереносимой. XX Иммунодепрессанты, если предыдущее лечение не помогло. Циклоспорин больше не рекомендуется (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Ингибиторы фактора некроза опухоли (см. гл. 74 п.1), одобренные FDA ,Certulizumab pegol, Etanercept, Infliximab,
1120
74. Соединительная ткань
Adalimumab, Golimumab и антагонист IL 12/23 Ustekinumab Stelara (см. гл. 89 п.8) (The Med. Letter 1443; 2014). XX Пероральный ингибитор фосфододиэстеразы типа 4. Апремиласт Отезла - первый препарат в этой категории, одобренный FDA для лечения псориатического артрита (The Med. Letter 1443; 2014). Начальная доза 10 мг/12ч до конечной дозы 30 мг/12ч с половиной дозы, если CrCl <30 мл/мин. Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль. Метаболизм цитохромом CYP3A4. Классифицирован по классу С для использования во время беременности (The Med. Letter 1443; 2014). XX Реабилитационная терапия. XX Хирургическая терапия.
4. СИНДРОМ ШЕГРЕНА Для подробного изучения Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012 Характеризуется сухостью слизистых оболочек и конъюнктивы вследствие разрушения на аутоиммунной основе слюнных и слезных желез (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Исключить опухоль околоушной железы. Лечение является только симптоматической или поддерживающей. Избегайте раздражающих факторов, таких как дым, воздействие ветра, кондиционер или сухие помещения, которые могут усугубить дискомфорт глаз. При отсутствии диффузного поражения соединительной ткани назначают лишь глазные капли 0,5% метицеллюлозы, Лакримарт по 1 капле 3-4 раза в день или Карбомер Дакриогель. Смазывающие мази предпочтительнее использовать в ночное время (RamosCasals, JAMA 304, 452; 2010). Если с ним связана ксерофтальмия (сухой кератоконъюнктивит), то полезно применять офтальмологическую эмульсию циклоспорина 0,05% Restasis по 1 капли дважды в день в течение 6 месяцев (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010) (Ramos-Casals, BMJ 344 2012, e3821). Местные кортизоны и НПВП могут быть назначены только в тяжелых случаях и на короткое время из-за побочных эффектов при длительном применении (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). При сухости во рту полезны жевательные резинки, в легких случаях необходимо соблюдать гигиену полости рта, избегать курения, употребления алкоголя и антихолинергических средств (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). В случае остаточной функции желез полезно использовать Cevimelin Evoxac таблетки 30 мг в дозах 5-30 мг 3 раза в день и пилокарпин (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Побочные эффекты: тошнота и потливость. Противопоказания: глаукома и астма. Системную терапию следует скорректировать в зависимости от степени тяжести и органной вовлеченности. Использование НПВП может облегчить развитие поражений опорно-двигательного аппарата (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). В случае хронических заболеваний ассоциируйте гидроксихлорохин, который был признан эффективным в наблюдательных исследованиях, в контроле астении, артралгии и миалгии (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). В случае системного поражения могут быть использованы кортизоны и иммунодепрессанты (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Исследуется Rituximab (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). При наличии ревматоидного артрита, волчанки, склеродермии или лимфомы лечение будет зависеть от развития этих заболеваний (Smith, Current Therapy 2005).
74. Соединительная ткань
1121
5. СИНДРОМ РЕЙТЕРА XX Лечение обычно ассоциированной инфекции мочеточника и
кишечника (хламидийной). Тетрациклины в течение 3 месяцев, которые также обладают противовоспалительным действием (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX НПВП. XX Салазопирин 1 г дважды в день. XX Кортизоны полезны локально и редко требуются системно. XX Ингибиторы фактора некроза опухоли могут быть полезны (см. выше). XX Физиотерапия.
6. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Для подробного изучения D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007 Rahman, NEJM 358, 929; 2008 90% пациентов - женщины (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). Лечение определяется скорее степенью, чем первичным диагнозом. Следует помнить, что Клинические аспекты 74.6.1 во многих случаях это доброкачественные формы, которые JAMA http://com4pub.com/qr/?id=453 требуют только поддерживающей CDC http://com4pub.com/qr/?id=454 терапии и небольшого количества лекарств, либо вообще не требуют лекарств (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Средняя выживаемость за 5 лет возросла с 51% в 1954 году до 90% сегодня (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Во вторичных формах по отношению к лекарствам (прокаинамид, гидралазин, изониазид, β-блокаторы и т.д.) их следует отменить, и избегать таких веществ, как пестициды, ртуть и силикаты (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). Терапия невисцеральных форм (кожных или суставных) обычно менее агрессивна. zz Контроль боли (см. главу 1), инфекций (см. главу 19), анемии (см. главу 48) и возможной сердечной недостаточности (см. главу 31). zz Вакцинация от гриппа и пневмококка. zz Ограничение физической активности на острой стадии заболевания. Вести обычный образ жизни. zz Избегайте воздействия солнечных лучей из-за опасности фотосенсибилизации (40% случаев), используйте солнцезащитный крем с высокой степенью защиты (не менее 15). Избегайте фотосенсибилизирующих препаратов, таких как пироксикам и тиазиды. zz Антикоагулянты у пациентов с тромбофилией или антифосфолипидным синдромом (синдром Хьюза). zz Противовоспалительные и жаропонижающие средства (см. главу 2-3) в случае жара или суставных симптомах, которые наблюдаются в 95% случаев. Избегайте фенилбутазона и ее производных, поскольку они могут вызвать волчаночноподобный синдром. Избегайте аспирина, поскольку у этих пациентов он может привести к повышению уровня печеночных ферментов (Elmets, Current Therapy 2003). zz Кортизоны (см. главу 13). Полезными являются местные, в то время как для системного лечения проблема для врача заключается в определении, когда, какие именно, сколько
1122
74. Соединительная ткань
кортизонов нужно вводить. Обычно, при отсутствии активности заболевания, значительной дисфункции различных органов или отдельных осложнений, системные кортизоны не используются. Профилактическая терапия не помогает. Таблица 74.6.1
Показания к терапии кортизонами
XX активный мембранопролифератив- XX стойкий перикардиальный выпот ный нефрит XX прогрессирующая легочная недостаXX тяжелое неврологическое поражение точность XX диффузный васкулит XX обширные поражения кожи, устойчиXX тяжёлая гемолитическая анемия вые к терапии. XX высокая и длительная лихорадка. XX симптоматическая тромбоцитопения
Что касается типа кортизона, то наиболее часто используется преднизон, можно начать с дозы 1 мг/кг/сутки, которая может быть увеличена до 2 мг/кг/сутки, если через 15 дней не наступит никаких улучшений. Как только достигается улучшение, эти дозы должны постепенно снижаться до поддерживающих доз 0,1 мг/ кг/сутки. Всегда полезно ассоциировать противовоспалительные средства, которые позволят снизить дозы кортизона. Полезны внутриочаговые инфильтрации. zz Противомалярийные препараты. Гидроксихлорохин Плаквенил таблетки 200 мг. Дозировка 200 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев, затем продолжить прием в уменьшенной дозе 200 мг/сутки вечером(лечение см. главу 61). Полезно в случаях, когда местная терапия неэффективна (Varga, Current Therapy 2009). Он менее эффективен, но более переносим, чем хлорохин (см. п. 1), для достижения эффекта требуется 3-4 месяца (Smith, Current Therapy 2005). Он менее эффективен у курильщиков. Он экономичен и эффективен, но имеет риск ретинопатии, поэтому перед началом лечения рекомендуется проводить офтальмологическое обследование, которое следует повторять каждые 6 месяцев на предмет опасности ретинопатии (Varga, Current Therapy 2009). Полезно при многих кожных проявлениях (75%), артрите и синовите (Hollister, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). В 50-75% случаев дерматит устраняется, а общие симптомы уменьшаются. Они используются при формах полиартрита с обширным поражением кожи, которые не реагируют на салицилаты или местные средства и у пациентов, получающих высокие дозы кортизонов,у которых,несмотря на ослабление общих симптомов, не обнаруживается никакого улучшения кожных поражений. zz Иммунодепрессанты (см. гл. 13 п. 2). Метотрексат 7,5-10 мг/нед. перорально однократно или Азатиоприн 2-3 мг/кг/сутки или Микофенолат Мофетил 0,5-1 г/12ч,или Циклофосфамид 3 мг/кг/сутки перорально или внутривенно, обычно предпочитается особенно при нефрите. Они применяются только в случае неэффективности или когда эффективная доза кортизонов слишком высока, особенно при пролиферативном гломерулонефрите. Как только ремиссия достигнется, терапия должна быть продолжена в течение 6 месяцев, всегда в сочетании с поддерживающими дозами кортизонов. zz Моноклональные антитела. Белимумаб Benlysta ампула внутривенно 120-140 мг, постреконструктивная концентрация 80 мг/мл.Одобрено FDA. Блокирует связывание растворимого фактора роста лимфоцитов группы В
74. Соединительная ткань
1123
(стимулятор В-лимфоцитов - BLyS, также известный как фактор активации B-клеток- BAFF), ингибируя его связывание с рецепторами (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Речь идет об истощении активных и наивных В-клеток, но не клеток памяти. Это может представлять собой ограничение препарата, так как такие клетки могут подвергаться выработке нежелательных аутоантител (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Эффекты в случае тяжелого активного волчаночного нефрита или в тяжелых случаях в активной фазе с поражением центральной нервной системы еще предстоит оценить (The Med. Letter 1366; 2011). Побочные эффекты: тошнота, диарея, жар, депрессия с суицидальными мыслями и редкие анафилактические или инфузионные реакции (The Med. Letter 1366; 2011). Относится к категории С для использования во время беременности (The Med. Letter1366; 2011). Не комбинировать с другими биологическими препаратами или внутривенным циклофосфамидом, избегать живых вакцин в течение 30 дней до начала лечения (The Med. Letter 1366; 2011). Дозировка: 10 мг/кг внутривенно через ЦВК (особенно для первой инфузии каждые 2 недели в течение 1 часа в по 3 дозы, а затем каждые 4 недели (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Рекомендуется премедикация антигистаминными препаратами, парацетамолом или внутривенными глюкокортикоидами (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). zz Разное. Инфликсимаб, Этанерцепт (см. п. 1) и для местного применения Ретиноиды, Дапсон, Тазаротен, Кальципотриол, Такролимус, Пимекролимус и Имиквимод (см. псориаз). Изучаются схемы низких доз циклофосфамида, ритуксимаба или эпратузумаба (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Перспективной является Абатацепт (Varga, Current Therapy 2009). zz Anifrolumab Saphnelo амп. 300 мг,антагонист рецептора IFN I типа ,одобренный FDA и EMA в качестве дополнительной внутривенной терапии взрослых с СКВ средней и тяжелой степени,получающих стандартное лечение (Drugs@FDA 2021) (EMA. europa.eu 2022).Он не изучался у пациентов с тяжелым активным волчаночным нефритом или тяжелой активной волчанкой с поражением центральной нервной системы (The Med. Letter 19;2021) .Имели место анафилаксия и серьезные инфекции ,в том числе со смертельным исходом (The Med. Letter 19;2021) .Доза: 300мг/4 недели (Drugs@FDA 2021). zz Плазмаферез. Результаты кратковременные, но часто замечательные. Зарезервировано для случаев, устойчивых к предыдущей терапии. zz Спленэктомия может потребоваться при наличии сопутствующей аутоиммунной гемолитической анемии или пурпуре, нечувствительной к кортизонам.
Висцеральные проявления (Varga, Current Therapy 2009)
Гемолитическая анемия. Из-за аутоантител. Лечится системными кортизонами и в рефрактерных случаях Даназолом или кортизоновой “Пульс-терапией” или плазмаферезом. Используется в сочетании с азатиоприном или циклофосфамидом. Тромбоцитопения. Из-за антитромбоцитарных антител: Кортизоны или Даназол. В рефрактерных случаях Спленэктомия и иммуноглобулин 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней, и если эффекта нет, можно использовать Винкристин или Винбластин.
1124
74. Соединительная ткань
Нефрит (см. главу 52). Часто ассоциируется фокальный или пролиферированный нефрит,который требует системной терапии кортизонами, связанной с циклофосфамидом в течение 6 месяцев. Voclosporin Lupkynis был одобрен FDA в качестве иммунодепрессанта-ингибитора кальциневрина,показанного в сочетании с базовой схемой иммунодепрессивной терапии для лечения активного волчаночного нефрита(Drugs@FDA 2021) Плеврит, перикардит, артрит. НПВС, противомалярийные препараты и низкие дозы кортизонов. При рефрактерности может быть назначен азатиоприн (Varga, Current Therapy 2009). Сердечно-легочные проявления. Кортизоны в “Пульс-терапии” и иммунодепрессанты. Проявления ЦНС. Противоэпилептические препараты, антидепрессанты, кортизоны в “Пульс-терапии”. В случае плохой реакции может быть назначен азатиаприн или циклофосфамид (Varga, Current Therapy 2009). Дискоидная красная волчанка: кожная форма волчанки, которая в 5% случаев может прорасти в системную волчанку. Терапия: солнцезащитный крем, местные или внутриочаговые стероиды. В рефрактерных случаях противомалярийные препараты, системные ретиноиды и дапсон (Eickhorst, Current Therapy 2008).
7. ДЕРМАТОМИОЗИТ Для подробного изучения Dalakas, Lancet 362, 971; 2003 Feldman, Lancet 371, 2201; 2008 Редкое заболевание с неизвестной этиологией (Varga, Current Therapy 2009). Возможно, аутоиммунного происхождения, особенно ювенальная форма (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Всегда ищите злокачественные новообразования, в основном кишечника, в 25% случаев в возрасте старше 40 лет (Smith, Current Therapy 2005). Избегайте воздействия солнца и используйте защитные кремы (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Раннее начало терапии может предотвратить необратимое повреждение мышц (Varga, Current Therapy 2009). У молодых людей, благодаря терапии, смертность снизилась с 30% до < 2% (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). XX Диета с высоким содержанием белка. XX Отдых и физиотерапия после разрешения миозита. XX НПВП (см. главы 1 и 3). XX Антибиотики в случае сопутствующих инфекций. XX Антигистаминные препараты (см. колпачок 14) для устранения зуда. Местные кортизоны (см. главу 13) показаны при сыпи (Smith, Current Therapy 2005). Их системное применение должно ограничиваться случаями выраженой астении, ювенальной формы, при наличии признаков системной вовлеченности и выраженных кожных проявлений. В целом наблюдается хорошая реакция, хотя улучшение менее быстрое, чем у волчанки, 75-90% случаев за 2 месяца. Дозировка составляет 1 мг/кг/сутки преднизона в течение 4-6 недель, пока ферменты остаются повышенными (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае кишечной мальабсорбции из-за васкулопатий предпочтительнее использовать внутривенный путь или оба пути одновременно (Feldman, Lancet
74. Соединительная ткань
1125
371, 2201; 2008). Дозировка будет постепенно снижаться,до перехода на поддерживающую дозу через 2 года(Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). XX Иммунодепрессанты (лечение см. в главе 13 п. 2). При отсутствии адекватного ответа на кортизоны можно использовать метотрексат, особенно у детей, для снижения дозировки кортизонов в дозах 7,5-10 мг/нед. или 2 мг/кг азатиоприна в день (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Циклофосфамид зарезервирован для рефрактерных случаев. Перспективен Микофенолат (см. гл. 42). XX Противомалярийные препараты. Непостоянная реакция. Полезно при сыпи. XX Плазмаферез (вероятно, бесполезный) и иммуноглобулин в/в 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней (возможно, полезный) (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Учитывая высокую стоимость и не определенную полезность, они должны быть зарезервированы для экспериментальных протоколов. XX Отложения кальция могут быть удалены хирургическим путем, если они препятствуют движению или вызывают боль.
8. АНАФИЛАКТОИДНАЯ ПУРПУРА ИЛИ РЕВМАТОИДНАЯ ПУРПУРА ИЛИ ПУРПУРА ГЕНОХА-ШЕНЛЕЙНА Обычно продолжительность болезни составляет 1-6 недель, и в 90% случаев она проходит без терапии и не оставляет следов (Patel, Current Therapy 2010). Пурпурная экзантема связана с повреждением сосудов при наличии IgA на стенке, в то время как тромбоциты в норме (Patel, Current Therapy 2010). Часто это происходит после инфекции. Необходимо быть очень осторожным при осложнениях, связанных с кишечной коликой,кишечными инвагенциями , кишечными кровотечениями, нефритами (30%), острой почечной недостаточностью, недостаточностью миокарда, гипертонией. Приостановить прием любых второстепенных лекарств. Эффективность терапии не установлена. XX Анальгетики. Аспирин или тахипирин (см. главу 1) для артралгий. XX Кортизоны (для лечения см. главу 13) должны применяться в сложных случаях, например, при брюшных коликах, инвагенциикишечника. Преднизон 2-3 мг/кг/сутки в течение 2-3 дней. XX Иммунодепрессанты (лечение см. в главе 13 п. 2). Их использование предпочтительнее кортизонов только в случае нефрита. XX Пенициллин в случае положительного мазка на β -гемолитический стрептококк. XX Высокие дозы иммуноглобулинов ,по-видимому стабилизируют случаи с прогрессирующим почечным поражением.
9. СКЛЕРОДЕРМИЯ Средняя выживаемость в 9 лет составляет 40% и выше (72%) при отсутствии вмешательства внутренних органов в первые 3 года (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Часто у него может быть доброкачественное течение, и пациента нужно успокоить. У этих пациентов новообразования молочной железы и легких встречаются чаще. Результаты терапии при этом заболевании очень разочаровывают.
1126
74. Соединительная ткань
XX Ни один препарат не способен изменить процессы, лежащие в основе заболевания (Varga, Current Therapy 2009). Прогноз хуже у афроамериканцев, мужчин и пожилых людей (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). К сожалению, основой лечения по-прежнему является физиотерапия и симптоматическая терапия. Эти может быть связано с повышенной частотой развития рака молочной железы и легких (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Масса тела на 5-10% выше нормы может быть преимуществом, за счет использования изолирующего эффекта жира. Используются кортизоны, но с небольшими преимуществами (по мнению некоторых, они даже способствуют склеродермии почек). Многие другие препараты были протестированы, но с обескураживающими результатами: d-пеницилламин, эстрогены, салазопирин, гризеофульвин, параминобензойная кислота, колхицин, аспирин + дипиридамол, анаболические стероиды, циклофенил, плазмаферез,блокаторы кальциевых каналов+ гормон Релаксин, вырабатываемый маткой при родах. Из всех этих веществ, пожалуй, наиболее полезным является d-пеницилламин (см. п. 1), начиная с 250 мг/сутки и увеличивая по 250 мг/2-3 месяца до 1000 мг/сутки. Очень важно избегать курения и воздействия холода. XX Пищевод вовлечен в 80% случаев с потерей моторики в нижних двух третях. Будет использоваться пневматическая дилатация, связанная с антирефлюксной терапией ингибиторами протонной помпы или эритроцином 500 мг/6ч (см. гл. 47 пп. 15 и 16). XX Застойная болезнь сердца. Будут использоваться ингибиторы АПФ, мочегонные и препараты дигиталиса. XX Гипертонический криз и склеродермические кризы почек. АПФ-ингибиторы XX Нефропатия. АПФ-ингибиторы и, в конечном счете, трансплантация почек. XX Серозиты или миозиты. При инвалидизации, необходимо прибегнуть к кортизонам, а также в случаях невосприимчивых к иммунодепрессантам и лефлуномиду (см. п. 1). Полезна физиотерапия. XX Феномен Рейно присутствует в 98% случаев. Часто эффективены блокаторы кальциевых каналов, также БРА и симпатолитики также полезны (Varga, Current Therapy 2009) (см. гл.. 33 п. 4). XX Поражение кожи полезны антигистаминные препараты и низкодозированные кортизоны с учетом риска возникновения почечных кризов. Для лечения кожных язв, на которые могут уйти месяцы, полезны дезинфицирующие растворы и антибиотики, а также для их профилактики полезен Босетан, блокатор рецепторов эндотелина 1 в дозах 125 мг/12ч (см. главу 39, п. 16). XX Поражение легких с альвеолитом,полезен циклофосфамид 1-2 мг/кг/день или 1 г/м2/месяц в течение 6 месяцев-2 лет в сочетании с низкими дозами преднизона (Varga, Current Therapy 2009). XX Легочная гипертензия см. главу 39 п. 16.
10. СИСТЕМНЫЙ ВАСКУЛИТ Для подробного изучения Berden, BMJ 344, 26; 2011. В 50% случаев удается распознать триггерную причину: инфекции (20%), лекарства (20%) ,а в 5% волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, новообразования (Bush, Current Therapy 2006). Хронические формы, которые длятся месяцы или годы, обычно
74. Соединительная ткань
1127
являются аутоиммунными (Bush, Current Therapy 2006). Обычно они самоограничивающиеся и не требуют терапии. При легких формах используются НПВС, а в случае зуда - антигистаминные препараты. В наиболее серьезных случаях используются кортизоны и другие иммунодепрессанты (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Нелеченный васкулит, связанный с антителами, может привести к смерти (90%) в течение 2 лет, обычно из-за почечной или дыхательной недостаточности (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Благодаря медикаментозному лечению эти заболевания перестали быть столь серьезными, но стали хроническими рецидивирующими заболеваниями (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Обычно острое лечение проводят специалисты в стационаре. Поскольку иммуносупрессивная терапия полна побочными эффектами, в зависимости от выбранного препарата, пациент должен внимательно контролироваться на предмет наличия этих побочных эффектов и и взаимодействия между ними (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Принимая во внимание риск рецидивов даже спустя годы, последующее наблюдение является бессрочной (Berden, BMJ 344, 26; 2011). •Одобрен ЕМА Avacopan Tavneos капс. 10 мг в качестве антагониста рецептора комплемента 5а в комбинации с ритуксимабом или циклофосфамидом и показана для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом (EMA.europa.eu 2022)связанные с аутоантителами к ANKA (Drugs@FDA 2021).Доза: 30 мг/12ч (Drugs@FDA 2021). Темпоральный артериит. Кортизоны 1 мг/кг/сутки в начале с постепенным снижением, по крайней мере, в течение 6 месяцев. Если нет ответа, убедитесь, что диагноз верен. Узелковый панартериит. Отдых, аспирин, полные дозы кортизонов, физиотерапия. Синдром Вегнера. Первоначально определяемый как триада сильно воспалительного заболевания, слабовоспалительного заболевания и прогрессирующего гломерулонефрита без лечения. Раннее лечение необходимо для профилактики осложнений (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сочетание кортизонов и циклофосфамида дает результаты в 75% случаев, но хроническое лечение слишком токсично и по окончании лечения случаются рецидивы. На данный момент у нас нет эффективной терапии для поддержания ремиссии, и этанерцепт тоже не эффективен (NEJM 352, 351; 2005) (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Рекомендованы кортизоны, совместно с метотрексатом или азатиоприном (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Перспективные Ритуксимаб и Инфликсимаб (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Синдром Чарга Стросса. Кортизоны, совместно с циклофосфамидом, в период ремиссии можно уменьшить дозировки, но у 80% остается астма (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Перспективные Ритуксимаб и Инфликсимаб (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Облитерирующий тромбангит: полное прекращение курения сигарет (см. главу 34). Никотин не рекомендуется (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Сосудорасширители, такие как Илопрост, α блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и сильденафил, периодическая пневматическая компрессия, спинальные стимуляторы, периферическая симпатиэктомия кажутся полезными.(Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Хирургическая реваскуляризация рекомендуется только у отдельных больных с ишемией (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010).
1128
74. Соединительная ткань
Криоглобулинемия. В 90% случаев у него есть основная причина, на устранение которой направлена терапия, такие как инфекция ВГС (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Он может быть связан с IgG, IgM или обоими (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Наиболее типичными проявлениями являются синдромы гипервязкости и системный васкулит. Терапия будет модулироваться в зависимости от тяжести клинических проявлений и степени гипервязкости васкулита (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Существует 3 основных метода лечения критической острой фазы: иммунодепрессанты, глюкокортикоиды и циклофосфамид , которые используются в качестве промежуточного звена на 2-3 месяца к противовирусным препаратам и биологическим агентам (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Противовирусными препаратами являются пегилированный интерферон альфа и рибавирин (см. главу 44 п. 4) (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Наиболее перспективным из биологических препаратов является ритуксимаб (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Пациенты,получающие иммунодепрессанты, должны получать профилактику пневмоцистоза и наблюдение за оппортунистическими инфекциями (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Плазмаферез может применяться только в случаях, угрожающих жизни (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Другие васкулиты (например, Такаясу). Аспирин (из-за за свои противовоспалительные и антиагрегантные свойства), антикоагулянты, кортизоны, иммунодепрессанты и плазмаферез. Кожный васкулит. Поиск причин или триггеров (лекарства, инфекции, миелома и т.д.). 50% имеют острое течение, 30% хроническое и 20% рецидивирующее ((Patel, Current Therapy 2010). В 50% наблюдается системное поражение одного или нескольких районов: полиартрит, нефрит,заболевания кишечника или ЦНС или периферии. Рекомендуется отдых. Многие случая самоограничиваются в течение 2-3 месяцев. Церебральный васкулит. Лечение основано на применении кортикостероидов, преднизон 1 мг/кг/сутки или его эквиваленты, которые должны быть начаты как можно скорее.Для индукции ремиссии и уменьшения побочных эффектов препарата, полезно сочетание с циклофосфамидом в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 3-6 месяцев перорально или по 0,75м2 в/в болюсно в месяц в течение 6 месяцев. Учитывая возможные побочные эффекты циклофосфамида, рекомендуется применение азатиоприна (1-2 мг/кг/сутки), метотрексата (20-25 мг/неделя) или микофенолата мофетил (1-2 г/сутки). Продолжительность лечения должна составлять 12-18 месяцев (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). В случае серьезного поражения ЦНС полезно внутривенное введение метилпреднизолона в высоких дозах 1000 мг/сутки в течение 3 дней в сочетании с циклофосфамидом, хотя нет никаких доказательств о большей эффективности внутривенного введения кортизонов, по сравнению в введением перорально (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). В случае устойчивости к кортикостероидам ингибиторы TNF и Микофенолата мофетил (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012) доказали свою эффективность. Устраните причины и, в случае если этого недостаточного используйте НПВС и кортизоны,в рефрактерных случаях - иммунодепрессанты и плазмаферез. В случае персистирующей пурпуры без поражения внутренних органов может оказаться полезным
74. Соединительная ткань
1129
колхицин п/о 0,6 мг/8-12ч, связанный с дапсоном (50-200 мг/сутки) (Patel, Current Therapy 2010).
11. ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ Чтобы узнать больше Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH) - это клинический синдром, обусловленный гиперсекрецией цитокинов вследствие временной или постоянной недостаточности иммунной системы. Определяет многочисленные факторы, вызывающие заболевания: вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные инфекции, а также новообразования и аутоиммунные заболевания. Диагноз следует заподозрить у пациентов с нерегрессивной лихорадкой и признаками полиорганного поражения, и основан на специфических лабораторных признаках (таблица 74.11.1). Лечение основано на интенсивной терапии для поддержания жизненно важных функций, устранении триггеров, подавления воспалительной реакции и снижения очень высокого риска спонтанных кровотечений (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Поэтому может потребоваться переливание тромбоцитов, свежезамороженной плазмы и активированного фактора VII или и того, и другого (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). В настоящее время не существует специальных методов лечения (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Острые инфекции должны лечиться соответствующим образом в зависимости от возбудителя. Полезно сочетать терапию кортизонами, для контроля воспалительной реакции (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Дексаметазон предпочтительнее при подозрении на поражение ЦНС. Циклоспорин является наиболее широко используемым иммунодепрессантом, с коэффициентом выживаемости 76% (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Другие используемые Таблица 74.11.1 Рекомендации по диагностике гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (исследование HLH-2004) Молекулярная диагностика в соответствии с HLH • патологические мутации PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A или XIAP Или Пять из следующих критериев • Температура 38,5°C и более • Спленомегалия • Цитопения (включающая по крайней мере две из трех клеточных линий периферической крови) • Гемоглобин <5,59 ммоль/л (у детей в возрасте <4 недели <6,21 ммоль/л) • Тромбоциты <100 клеток на 109/L • Нейтрофилы <1 клетки на 109/L • Гипертриглицеридемия (натощак >3 ммоль/л) и гипофибриногенемия (<1,7 ммоль/л), или и то, и другое. • Гемофагоцитоз в костном мозге, молочных железах, лимфатических узлах или печени • Снижение или отсутствие активности естественных киллерных лимфоцитов • Ферритин выше 1123,5 пмоль/л. • Повышенная концентрация растворимого CD25 (альфа-цепь растворимого интерликина 2) HLH = Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
1130
74. Соединительная ткань
препараты - это метотрексат и внутривенные иммуноглобулины (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015)
12. КЕРАТОКОНУС Для подробного изучения The Med. Letter 1365; 2011. Это прогрессирующее невоспалительное заболевание роговицы, при котором она истончается в центральной области, принимая коническую форму и серьезно ухудшая зрение (The Med. Letter 1365; 2011). Очки, контактные линзы и трансплантация роговицы являются стандартными методами лечения (The Med. Letter 1365; 2011). Имплантация внутрикорнеальных кольцевых сегментов и перекрестное сшивание коллагена под действием УФА-излучения, могут дать дополнительные возможности, но их роль еще предстоит определить (The Med. Letter 1365; 2011).
РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
75
Для подробного изучения Webb, BMJ 351, h3443; 2015 Ревматизм представляет собой воспалительную реакцию на стрептококковую инфекцию группы А, которая возникает примерно через 3 недели после фарингита; синдром, характеризующийся болью в суставах и миокардитом с частым поражением клапанов. Реже могут наблюдаться хорея, маргинальная эритемоподобная сыпь и подкожные узелки. Воспалительный процесс обычно разрешается спонтанно в течение нескольких недель/месяцев, что приводит к развитию хронической ревматической болезни сердца примерно у 50% пациентов.
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика основана на антибактериальной терапии и возможном удалении инфекционных очагов, особенно у детей. Она экономически эффективна и легко доступна по сравнению с терапией, поэтому особенно важна в развивающихся странах, где доступность лечения запущенного заболевания снижается из-за высокой стоимости (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). До 1950 г. ревматическая лихорадка встречалась в 3% случаев фарингита, сегодня менее чем в 1/100 000 случаев. Рецидивы возникают у 20% детей в первые 5 лет жизни. После 5 лет или у пациентов старше 21 года они возникают редко, поэтому профилактику следует приостановить, за исключением пациентов с высоким риском стрептококковых инфекций (медсестры, военные и др.). Вторичная профилактика у пациентов с сердечными заболеваниями, особенно при кардиомегалии или хорее, продолжается всю жизнь (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). У пациентов, перенесших эпизод острого суставного ревматизма Сигмациллин (кап. 19) 1 200 000 ЕД/мес или лучше каждые 3 недели до 21 года или в течение 10 лет после первого приступа (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Схемы вторичной профилактики: Вициллин 600 000 МЕ при массе тела менее 30 кг и 1 200 000 МЕ при массе более 30 кг каждые 21–28 дней. В качестве альтернативы феноксиметилпенициллин 250 мг/12 часов или сульфонамид 500 мг/день, если <30 кг или 1000 мг/день, если> 30 кг. При аллергии рекомендуется Эритромицин в дозировке 250 мг/12ч. (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). В случае прерывания и новых эпизодов ОСР эта терапия должна быть возобновлена не менее чем на 5 лет. O профилактике бактериального эндокардита в случае удаления зубов, хирургических операций или манипуляций см. в главе 29. Разрабатывается антистрептококковая вакцина (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Стрептококковый тонзиллит А следует лечить пенициллином или его производными (см. параграф 3 главы 39). Цефалоспорины широкого спектра не дают никаких преимуществ.
ЛЕЧЕНИЕ АКТИВНОЙ ФАЗЫ
Хотя для постановки диагноза не существует специфических тестов или отличительных клинических признаков, она основана на пересмотренных критериях Джонса (см. таблицу 75.0.1): для постановки диагноза необходимы два больших критерия или один большой и два малых критерия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).
1132
75. Ревматические заболевания
Таблица 75.0.1 Критерии Джонса для диагностики ревматической болезни БОЛЬШИЕ КРИТЕРИИ МАЛЫЕ КРИТЕРИИ - мигрирующий и асимметричный полиартрит. - артралгии ‑ кардит/вальвулит (присутствует в 50-65%) - лихорадка ‑ хорея (присутствует в 15% случаев) ‑ рост показателей воспаления (СОЭ и ПЦР) ‑ маргинальная эритема (описано в <5%) ‑ блокада I степени (удлинение PR) на ЭКГ ‑ подкожные узелки(описаны в < 5%) - положительный мазок из зева на стрептококк группы А
Терапию необходимо начинать как можно раньше, но ей должна предшествовать определенная диагностика, чтобы не маскировать картину. Госпитализация: длительные периоды покоя не представляются полезными. Постельный режим рекомендуется до тех пор, пока есть лихорадка, повышение СОЭ, пульс > 100 уд/мин и отклонения от нормы на ЭКГ. Если не было вовлечения сердца, пациент сможет ходить, как только будет выполнен контроль признаков воспаления. Обычная деятельность может выполняться после приостановки, без рецидива. zz Антибиотики (см. главу 19) применяются для ликвидации инфекционных очагов, когда установлен иммунопатогенетический механизм, ответственный за острый приступ, даже если они неспособны изменить ни эволюцию, ни развитие, ни тяжесть поражений сердца. Сигмациллин 600 000 Ед у детей или 1 200 000 Ед у взрослых или Пенициллин перорально 250-500 000 ЕД/6ч в течение 10 дней, или Амоксициллин 0,5-1г/8ч в течение 10 дней, или Феноксиметилпенициллин 250 мг/12 ч перорально детям, 500 мг/12ч п/о подросткам в течение 10 дней, или однократное введение бензатинпенициллина в/м (Webb, BMJ 351б h3443; 2015). Эритромицин можно применять у пациентов с аллергией на пенициллин: детям 50 мг/кг/сут, взрослым 500 мг/4-6 ч в течение 10 дней. zz Противовоспалительное лечение не должно начинаться до тех пор, пока диагноз не будет подтвержден. Салицилаты, стероиды и иммуноглобулины не улучшают прогноз развития заболевания сердца. Аспирин является симптоматическим средством выбора при болях в суставах и лихорадке. (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Полиартрит При артралгиях (70% случаев) только анальгетики. Препаратом первого выбора даже до подтверждения диагноза является парацетамол, вызывающий быстрое уменьшение симптомов, лихорадки, которая обычно проходит в течение 2–3 дней. При подтверждении диагноза лечением выбора является Напроксен по 10-20 мг/кг/сут в два приема. Ибупрофен тоже эффективен, но данных по сравнению с напроксеном недостаточно.(Webb, BMJ 351, h3443; 2015). В случае рецидива прием препарата возобновляется на срок до одной недели после разрешения. Концепция продолжения терапии до нормализации СОЭ неактуальна, несмотря на то, что некоторые специалисты ее поддерживают. Легкий кардит Терапия такая же, как и при полиартрите, на основе аспирина, но более длительная. Если наблюдается ослабление лихорадки и тахикардии, дозировку снижают со 100-80 до 60 мг/кг/сут в течение 3 недели, затем 30 мг/кг/сут в течение недели и затем постепенно снижают до отмены через несколько дней.
75. Ревматические заболевания
1133
Тяжелый кардит Было показано, что при тяжелом кардите кортизоны более эффективны, чем аспирин, и являются препаратами первого выбора (см. Главу 13) для достижения более быстрого контроля заболевания, даже если нет доказательств предотвращения или уменьшения повреждения сердца(Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Начинают с преднизона в дозах 2 мг/кг/сут в возрасте до 12 лет и 40–60 мг в сутки в возрасте старше, в течение 2–4 нед. Дозировка может быть увеличена при отсутствии ответа. После получения ответа дозировка сохраняется в течение одной недели, эту дозу нужно снизить на 75% в течение следующей недели и на 50% в течение другой недели. В этот момент назначается Аспирин в дозировке 60 мг/кг/день и через неделю начинается постепенное снижение кортизонов (5 мг/3-4 дня). Прием аспирина будет продолжаться в течение 2-3 недель после прекращения приема кортизонов В случае рецидивов цикл повторяют. Диуретики и сосудорасширяющие средства используются при наиболее тяжелых формах, тогда как ингибиторы АПФ показаны при аортальной недостаточности, играя роль в снижении постнагрузки. (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Пациент должен находиться под наблюдением в течение 30 дней после прекращения терапии. Показатель СОЭ иногда остается высоким в течение нескольких месяцев.
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ
Поражение сердца (50% случаев) Сердечная недостаточность (см. гл. 31 п. 1) Фибрилляция предсердий (см. гл. 30 п. 13) Ревматическая вальвулопатия: хирургическое вмешательство (Marijon, Lancet 379, 953;2012) Перикардит: антибиотики обычно не показаны, перикардиоцентез в случае тампонады (редко необходим) и обезболивающие (аспирин). Хорея (3% случаев): может появиться как изолированное проявление даже через несколько месяцев после острого эпизода. Полезны поддерживающая терапия и постельный режим. Болезнь обычно проходит через 2-3 месяца, без последствий. Противовоспалительные средства обычно не назначают. Кортизоны в обычных дозах неэффективны, в высоких дозировках могут быть эффективны, но такой режим лечения требует дальнейших исследований; пока же их следует приберечь для самых тяжелых случаев. Галоперидол, карбамазепин и вальпроевая кислота при экстрапирамидных эффектах не рекомендуются (Webb, BMJ 351, h3443; 2015).
76
ЭПИЛЕПСИЯ
Для подробного изучения The Med. Letter-TG 11, 5; 2013, Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014 Определяется как 2 или более Клинические аспекты 76.0.1 неспровоцированных событий NHS http://com4pub.com/qr/?id=455 с интервалом более 24 часов, CDC http://com4pub.com/qr/?id=456 даже если Международная противоэпилептическая лига также рассматривает единичное событие, если риск нового события высок (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). Важно правило никогда не начинать медикаментозную терапию при обнаружении электроэнцефалографических аномалий без клинического рассмотрения (лечить надо больного, а не ЭЭГ) только за 2 исключениями: болезнь Стерджа-Вебера, при которой начало приступов почти наверняка и особые состояния, которые можно определить как эпилептические даже при отсутствии клинических припадков, такие как синдром Ландана-Клеффнера и синдром непрерывной спайк-волны во время сна. Судороги являются симптомом, а не заболеванием, поэтому необходимо искать причины и, только когда их невозможно найти или устранить, будут применяться противосудорожные препараты. У 5% населения имеется хотя бы один изолированный эпизод; только в 30% случаев имеется сопутствующее неврологическое расстройство. Фармакотерапия, хотя и имеет принципиальное значение, должна сопровождаться установкой внимания на психосоциальные факторы и то, как они влияют на эпилептика: семья, работа, школа и т. д. Преимущества и недостатки каждого препарата будут оцениваться в каждом конкретном случае (Джон Фриман: «Фармакотерапия эпилепсии — это искусство, а не наука»). При использовании против соответствующего типа припадков противоэпилептические препараты имеют примерно одинаковую эффективность (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). XX Вопросы,
Основные правила
которые следует задать себе при подозрении на
припадок: zz Это эпилепсия или гипогликемия, обмороки, ТИА и т. д.? zz Почему это произошло? zz Может ли это повториться? zz Как это лечить? XX Начинайте терапию только в том случае, если потенциальные выгоды перевешивают риски. XX Важно устранить причину и устранить провоцирующие факторы, например, прекращение противоэпилептической терапии, метаболические нарушения (гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия, почечная и/или печеночная недостаточность), снижение сна, черепно-мозговая травма, заболевание головного мозга, интоксикация или лекарственная терапия , лихорадка, алкоголь, кофе и интеркуррентные заболевания (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). XX Всегда начинайте с одного препарата в низких дозах и, возможно, увеличивайте их до тех пор, пока болезнь не станет
1136
76. Эпилепсия
контролируемой или пока не будут достигнуты побочные эффекты «начинать с малого и постепенно увеличивать» (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). Монотерапия (Padin-Rosado, Current Therapy 2020) предпочтительнее, когда это возможно, преимущества которой можно определить в меньшем количестве побочных эффектов, отсутствии фармакологического взаимодействий, большей приверженности пациента и более низких затратах. В 50% случаев достаточно одного препарата. XX Перед комбинированием другого препарата замените первый. Оцените их перекрытие, чтобы обеспечить защиту во время замены (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). XX Введите второй препарат, если первый не давал эффекта в течение недель или месяцев, несмотря на оптимальные дозировки и концентрации в крови. Второй препарат можно комбинировать, не приостанавливая действие первого, по крайней мере на начальном этапе. XX Сочетание препаратов с другим механизмом действия, например, карбамазепина в сочетании с вальпроатом или леветирацетамом или топираматом и ламотриджина в сочетании с вальпроатом или топираматом. XX Если один или два сопутствующих препарата оказались неэффективными, существует 10% вероятность того, что другие препараты окажутся эффективными. Затем пациента следует направить в центр эпилепсии для оценки (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). XX Продолжайте терапию в течение длительного времени, если не на неопределенный срок, за исключением случаев эпилептических синдромов неизвестной этиологии, которые обычно разрешаются, в этих случаях оценивайте приостановку после 2 лет лечения (Padin-Rosado, Current Therapy 2020). XX Лечить пациента, а не концентрацию препарата; однако требуется дозировка противосудорожного препарата в крови: zz через 2-3 недели после начала терапии, zz если пациент плохо отвечает на терапию или если есть признаки токсичности, zz подозрение на взаимодействие между лекарствами и во всех случаях, когда могут быть фармакокинетические модификации (например, пожилые люди, интеркуррентные заболевания и т. д.), zz ежегодно у хорошо контролируемых пациентов, принимающих препарат профилактически на постоянной основе. XX Причины неудач: неточная диагностика судорог, неправильный выбор препарата, плохая приверженность лечению, неправильный прием препаратов, провоцирующие факторы: стресс, алкоголь и др. Хроническая терапия может не понадобиться, если приступ случился только в определенный период и в связи с конкретными заболеваниями или травмами. Ограничьте вождение в периоды снижения дозы препарата и в первые 4 месяца без приема лекарств. Спортивная деятельность будет поощряться. Может быть разрешено плавание под присмотром, но не ныряние. Наиболее серьезные случаи будут оцениваться индивидуально. Риск рецидива у здоровых детей после генерализованного тонико-клонического припадка составляет 60%, который повышается до 90% после второго рецидива, несмотря на то, что второй припадок обычно ожидается. Пациенты с легкими, нечастыми и легко поддающимися контролю приступами у которых имеются лишь
76. Эпилепсия
1137
незначительные отклонения ЭЭГ, должны продолжать лечение по меньшей мере 2-5 лет после последнего эпизода (Ranta, Current Therapy 2006). Через 3 и 5 безрецидивных лет лечения шансы остаться без рецидивов даже без лечения составляют 60% и 80% соответственно. Приостановка противоэпилептического лечения всегда должна быть постепенной из-за риска развития болезненного состояния: при монотерапии дозировка снижается на 25% каждые 6 месяцев, при политерапии - на 25% каждые 2 месяца. Частота рецидивов после прекращения терапии выше после лечения Вальпроевой кислотой ,ниже после фенилгидантоина и еще ниже после карбамазепина. Половое созревание не идеальное время для приостановки. . Рецидивы после отмены возникают у 25% пациентов без факторов риска и у 50% пациентов с факторами риска, при этом у 80% в течение 4 месяцев после отмены и у 90% в течение одного года. Через 2 года у 78% пациентов, продолжавших терапию, и у 59% тех, кто ее приостановил, рецидивов не было. За 2 года разница уменьшается. Таблица 76.0.1
Факторы риска для рецидивов
XX Нарушения ЭЭГ (рецидив 30-50%) XX Начало болезни <2 года XX Умственная отсталость XX Начало в зрелом возрасте сложных XX Многочисленные генерализованные парциальных припадков припадки перед контролем XX Наличие структурных аномалий или XX Длительный интервал между началом неврологического дефицита терапии и контролем припадков XX Более одного типа приступов
1. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ТЕРАПИЯ Тегретол таблетки 200-400 мг; сироп 2%. Тегретол-RМ таблетки 200-400 мг требует всего 2 приема в день вместо 3. Препарат, используемый при парциальных и тонико-клонических приступах, при лечении тройничной невралгии (см. раздел 85 п. 2) и биполярных расстройств (см. главу 15) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка для взрослых 200 мг/12ч в качестве начальной дозы с приращениями на 200 мг/неделю до общей суточной поддеживающей дозы 600-1800 мг в три приема; для детей 15-20 мг/кг/ сутки, оптимальная концентрация в сыворотке крови: 4-12 мкг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 3-4 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Метаболизируется CYP3A4, индуцирует CYP2C, CYP3A4 и Ugt. Он индуцирует собственный метаболизм и через несколько недель его концентрация снижается в сыворотке крови (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Полезные препараты с медленным высвобождением, которые избегают пика через 2 часа и, следовательно, побочные эффекты на уровне ЦНС. Не храните препарат во влажной среде (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он особенно эффективен при лечении парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических эпилепсий, но может усугубить абсансы и миоклонические припадки (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: седативное действие, нарушения поведения, нистагм, тошнота, головокружение, нейротоксичность, горизонтальная диплопия, головная боль (эти эффекты можно уменьшить
zz Карбамазепин
1138
76. Эпилепсия
путем введения препарата в 4 дозы в день вместо 2), гранулоцитопения (обычно у взрослых, но гораздо меньше у детей), которая иногда разрешается при продолжении лечения,которое следует прекратить при снижении лейкоцитов < 2,500 мм3. Также может вызывать апластическую анемию (описано 20 случаев за последние 20 лет), импотенцию, олигурию и крапивницу, гепатопатии, брадикардию,А-В блокаду и кожные аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, гиперхолестеринемию, гипо и гипертензию (The Med. Letter-TG 11, 5 2013). Риск синдрома Стивенса Джонсона выше у пациентов с HLA B1502, который чаще встречается у азиатов. Фактически, FDA рекомендует в этих этнических группах провести тест на присутствие этого аллеля (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта может быть снижена при приеме пищи. Анализ крови и проверка функции печени требуются каждые 15-30 дней в течение первого года лечения и каждые 3 месяца в дальнейшем. Он нарушает секрецию ADH при гипонатриемии (проявить осторожность у пожилых людей при терапии диуретиками), тератогенен (дефекты нервной трубки, включая расщепление позвоночника в 1%) и у мелких животных также онкогенный. Он метаболизируется CYP3A4, следовательно он снижает концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, действие дикумаролов и контрацептивов (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Неврологические эффекты могут усугубляться верапамилом, пропоксифеном, циметидином, хлорамфениколом, итраконазолом и эритромицином. Противопоказания: глаукома, болезни сердца и беременность. Преимущества по сравнению с фенобарбиталом, примидоном и дифенилгидантоином: дает меньший седативный эффект, не обладает неприятными косметическими эффектами дифенилгидантоина. Недостатки: он активен только при приеме перорально, требует большего количества приемов, стоит дороже и может иметь серьезные побочные эффекты. zz Difenilidantoina или Fenitoina Dintoina таблетки 100 мг, Aurantin ампула в/м в/в 250 мг / 5 мл. Различные препараты значительно отличаются друг от друга с точки зрения биодоступности и абсорбции, когда необходимо перейти от одного производителя к другому, пациенты должны контролироваться на предмет риска токсичности. Препарат больше не считается первым выбором из-за его сложного фармакокинетического профиля, побочных эффектов и частых фармацевтических взаимодействий (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка взрослым 200-300 мг/сутки, детям 5-10 мг/кг/сутки. При применении внутривенно помните о рН 11, что требует постепенного введения. Не превышать дозу 50 мг/мин. Оптимальная концентрация в сыворотке крови: 5-20 мкг/мл. Для достижения терапевтического уровня требуется около 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Его можно принимать один раз в день (вечером). Рекомендуется больше назначений в день в случае пиковой токсичности однократной дозы,у детей, у которых более быстрый метаболизм и если нет хорошего контроля при однократной дозе. Необходимо контролировать концентрации в крови, потому что они могут широко варьироваться от субъекта к субъекту. Активное противоэпилептическое средство при парциальных формах и выбор при тонико-клонических судорогах, у взрослых и детей старшего возраста. Не применять в отсутствие таковых. Его можно вводить перорально или внутривенно, при введении
76. Эпилепсия
1139
он вызывает локальные повреждения и имеет непостоянную абсорбцию. В сочетании с карбамазепином он предпочтительнее фенобарбитала и примидона. Преимущества: мало серьезных побочных эффектов, небольшое седативное действие, возможен пероральный и внутривенный, прием один раз в день, экономичность. Побочные эффекты, хотя и редкие, имеют важное значение: аритмия, гипотензия и брадикардия (из-за введения в/в возможно слишком быстро), угнетение ЦНС, гипертрихоз (частый и обратимый), гиперплазия десен, гирсутизм, увеличение веса, гидантоиновое лицо, аллергические реакции, гипокальциемия и остеомаляция, расстройства желудка (нужно принимать с пищей), тремор, нистагм (при концентрации в крови> 20 мкг / мл), атаксия (> 30 мкг / мл), летаргия (> 40 мкг / мл). Описываются также периферические нейропатии, синдромы волчанки, гепатит, лимфаденопатии и мегалобластные анемии (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Кореподобная или скарлатиноформная сыпь могут появиться в первые 4 недели, иногда связанные с гепатитом, лихорадкой и лимфаденопатией, это проявление хотя и редко может прогрессировать до синдрома Стивенса-Джонсона (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Азиаты с HLA-B1502 могут иметь повышенный риск развития тяжелых кожных реакций (The Med. Письмо-ТГ 11, 5; 2013). У пациентов с реакциями гиперчувствительности к фенитоину реакции аналогичны на карбамазепин и фенобарбитал (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Вызывает снижение содержания фолиевой кислоты и витамина К и D (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он индуцирует семейства CYP2C и 3A, способствуя увеличению концентрации лекеарств,таких как Варфарин. Он метаболизируется CYP2C9 и 2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это может усилить катаболизм пероральных контрацептивов, облегчая беременность. Тератогенный препарат. Фосфенитоин Cerebyx - пролекарство фенитоина в водном растворе с более нейтральным pH, поэтому более переносимый и может применяться в дозах 150 мг/мин вместо 50 мг/мин фенитоина, благодаря своей растворимости в воде (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Вальпроевая кислота или вальпроат натрия Депакин таблетки 200-500 мг, капли 20%,амп. внутривенно 400 мг, таблетки R 100250-750 мг (Med. Letter 1309; 2009). Дозировка для взрослых: начните с 250 мг/сутки и увеличьте до 250-1000 мг/8ч, для детей 15-60 мг/кг/сутки (Louis, Current Therapy 2010). Одобрено FDA как монотерапия или как дополнительная терапия для лечения сложных парциальных приступов и абсансов, а также как дополнительная терапия для различных видов эпилептических приступов, которые включают абсансы ,и для профилактики мигрени (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Оптимальная концентрация в сыворотке крови 50-120 мкг/мл. Для достижения терапевтического уровня требуется 2-4 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Являясь противоэпилептическим средством широкого спектра действия, он применяется при абсансах при такой же эффективности (90%), что и этосуксимид, но, учитывая его переносимость, может использоваться также при большом эпилептическом приступе (эффективность 80-90%), при миоклонической эпилепсии (эффективность 80-95%), часто резистентные к другим препаратам. Его следует вводить в 2-3 приема на полный желудок для уменьшения побочных эффектов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лечебный эффект достигается через несколько
1140
76. Эпилепсия
недель, поэтому необходимо подождать, прежде чем увеличивать дозировки. В случае с таблетками с долгим высвобождением, суточную дозу следует увеличить на 8-20% (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты (10-20% случаев): седативное действие (эпизодическое и легкое), тошнота, диспепсия, рвота, увеличение веса, алопеция,кишечные расстройства, гиперсаливация, кожные высыпания, бессонница, тремор, отеки, головная боль и редко фульминантный гепатит или гепатотоксичность (особенно в первые 6 месяцев лечения и в возрасте до 2 лет), панкреатит, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гипераммониемия, нарушения менструального цикла, поликистоз яичников и гиперандрогения (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Через 5 дней после начала терапии и при каждом изменении дозировки следует проводить проверку крови и функциональности печени (Conway, Current Therapy 2008). Не рекомендуется женщинам с нарушениями менструального цикла или ожирением.Дети,подвергшиеся воздействию внутриутробно,pодвержены высокому риску пороков развития и проблем развития (EMA.europa.eu 2018). Катаболизiruetsq 95% по Ugt и 5% по CYP2C9. Препарат имеет меньше побочных эффектов, чем другие, но если в сочетании с дифенилгидантоином, ламотриджином, карбамазепином и фенитоином, увеличивает их концентрацию в плазме крови. Воздействие на тромбоциты может привести к синякам и кровотечениям. Применять с осторожностью в случае операции. Прием препарата не мешает дикумаролам. Не рекомендуется во время беременности из-за риска снижения интеллекта ребенка (The Med. Letter 1418; 2013) и из-за продемонстрированной тератогенности, особенно на уровне позвоночника, которую можно снизить, сочетая фолиевую кислоту 5 мг/сутки. При хронической терапии он действует так же эффективно, как дифенилгидантоин. Аспирин снижает его метаболизм. Доступен для использования внутривенно с одинаковой дозировкой и частотой применения. Помните, что у больных диабетом может влиять на анализ мочи на кетоны. Вальпроат натрия более переносим, даже если он трансформируется в желудке в вальпроевую кислоту. zz Lamotrigina Lamictal таблетки 25-50-100 мг. Первоначальная доза 12,5 мг/сутки может быть увеличена до 400 мг/сутки отдельно или 100 мг/сутки в сочетании с вальпроевой кислотой,, дети 1-15 мг/кг/сутки в 2 приема (Louis, Current Therapy 2010), оптимальная концентрация 10-20 мкг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется около 8-15 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрен FDA в качестве дополнительной терапии у пациентов достигших 2 лет и старше с парциальными припадками, первично-генерализованными тонико-клоническими припадками, синдромом Леннокса-Гасто и в качестве монотерапии в качестве заместительного препарата у пациентов старше 16 лет с парциальными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Механизм действия неясен, возможно, он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы по профилю, сходному с фенитоином. Побочные эффекты: головокружение, вертикальная диплопия, атаксия, помутнение зрения, тошнота, рвота, головная боль, бессонница,кожная сыпь у 1% детей и 0,3% взрослых, которые могут быть такими же серьезными как синдром Стивенса Джонсона (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Преимущества: требуется 2 приема в день, хорошо переносится, не требует лабораторного мониторинга. Недостатки:: он не инъекционный, дорогой, имеет
76. Эпилепсия
1141
некоторые фармакологические взаимодействия, требуется время для достижения эффективности. Применяется в сочетании с другими препаратами. zz Тopiramate Topamax таблетки 15-25-50-100-200 мг Начальная доза 25-50 мг/сутки, увеличиваемая на 25-50 мг/нед. до поддерживающей дозы 200-400 мг/сутки в 2 приема, дети 5-10 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация: 8-25 мг/мл (Med. Letter 1313; 2009) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрено как монотерапия и как дополнительная терапия у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными припадками или первичными генерализованными тонико-клоническими припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У детей также одобрен для лечения синдрома Леннокса-Гасто и эффективен у детей с атоническими припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: снижение когнитивных способностей, замедление умственного развития, сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, парестезии, раздражительность, потеря веса и образование камней в почках из-за метаболического ацидоза, связанногп даже со слабой активностью ингибитора карбоангидразы, острая миопия, связанная со вторичной закрытоугольной глаукомой с типичным началом течения через месяц после начала лечения (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Также используется для прекращения употребления алкоголя (Johnson, Lancet 361, 1677; 2003). Мягкий индуктор CYP3A4 и ингибитор CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Oxcarbazepina Tolep таблетки 300-600 мг. Начальная доза 300 мг/12ч,с еженедельным увеличением на 300 мг и поддерживающая доза 900-2400 мг/сутки. Детям 20-50 мг/ кг/сутки, оптимальная концентрация 12-30 мкг/мл в сыворотке крови, для достижения терапевтического уровня требуется 1-3 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Одобрена FDA как монотерапия и как дополнительная терапия при парциальных припадках у взрослых и детей >4 лет и только как дополнительная терапия у детей старше 2 лет (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Пролекарство аналога карбамазепина, применяется в дозах, сниженных на 50%, с равной эффективностью, с меньшим количеством побочных эффектов, но вызывающий диплопию, атаксию, больше гипонатриемию,отсутствие угнетения костного мозга. Также препарат значительно дороже. Индуктор CYP3A4/5 и ингибитор CYP2C19 (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Однако эти преимущества носят скорее теоретический, чем практический характер. Eslicarbazepina ацетат Aptiom таблетки 200-400-600-800 мг является пролекарством эсликарбазепина, S-изомера активного метаболита оксокарзепина. Одобрен FDA для дополнительного лечения парциальных припадков у взрослых (Med. Letter 1443; 2014). Начальная доза 400 мг/24ч будет увеличена до 800 мг/24ч через неделю, максимальная доза 1200 мг/24ч. В случае CrCl<50 мл/мин доза должна быть снижена наполовину. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, тошнота, головная боль, диплопия и размытость зрения, рвота, усталость, астения, атаксия, тремор,кожная сыпь и дизартрия (The Med. Letter 1443; 2014). Индуктор CYP3A4/5 и ингибитор CYP2C19 (Med. Letter 1443; 2014) По сравнению с окскарбазепином он обладает умеренной эффективностью при однократном дополнительном лечении припадков. zz Eslicarbazepina Aptiom является пролекарственным препаратом s-ликарбазепина с механизмом действия,сходным с окскарбазепином.Одобрен в качестве монотерапи или в качестве дополнения к
1142
76. Эпилепсия
лечению очаговых форм.Побочные эффекты:тошнота,диплопия и головная боль.(Padin-Rosado,Current Therapy 2020 ). zz Gabapentin Neurontin капсулы 100-300-400 мг. Дозировка детям 30-60 мг/кг/сутки, взрослым - 300 мг/12ч в качестве начальной дозы ,увеличивается на 300 мг/нед. до общей суточной поддерживающей дозы 1200-3600 мг/сутки (Louis, Current Therapy 2010). Оптимальная концентрация в сыворотке крови: 12-25 мг/мл, требуется 1-2 дня для достижения терапевтического уровня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Используется совместно с другими препаратами при парциальной форме, с вторичной генерализацией или без нее(The Med. Letter-TG 11, 5; 2013),плохо контролируемых, где обычно используются карбамазепин, фенитоин и вальпроат. Механизм действия неизвестен имеет специфические рецепторы на уровне ЦНС, увеличивает выделение или действие гамма-аминомасляной кислоты за счет ингибирования вольтаж-зависимых натриевых токов. Он не взаимодействует с микросомальными ферментами печени и не влияет на метаболизм других ассоциированных противоэпилептических средств (Ranta, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: обычно хорошо переносится, может вызывать сонливость (20%), головокружение, астению, тошноту, увеличение веса, атаксию и нистагм, периферические отеки (The Med. Letter - TG 11, 5; 2013). 60% удаляются при помощи гемодиализа, но требуются очень низкие дозы, например, 300 мг/сутки после каждого сеанса диализа. Недостатки: требуется 3 приема в день, является дорогостоящим и парентерально не может быть введено (Ranta, Current Therapy 2006). Преимущество: он не имеет фармакологических взаимодействий (The Med. Letter 1180; 2004) и в связи с низким связыванием с белками не требует лабораторного мониторинга. В связи с элиминацией почек следует проявлять осторожность в случае нарушения функции почек. Может обострить миоклонические судороги (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Zonisamide Zonegran капсулы 100 мг. Начальная доза 100-200 мг / день, поддерживающая 200-400 мг / день в 2 приема (дети 4-8 мг / кг / день), оптимальная концентрация в сыворотке 20-30 мг / мл, требуется 5-7 дней для достижения терапевтического уровня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Спектр действия похож на фенитоин и карбамазепин. Блокирует натриевые и кальциевые каналы. Хорошо переносится. Он не связан с другими противоэпилептическими средствами. Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с парциальными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он имеет широкий спектр активности, такой как инфантильные судороги, миоклонические припадки, генерализованные припадки и атипичные абсансы (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он также используется для профилактики мигрени и противодействия увеличению веса у пациентов с ожирением, но не одобрен FDA для этих показаний (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Не влияет на концентрации других противоэпилептических средств в крови. Побочные эффекты: головокружение, атаксия, сонливость, тошнота, анорексия, потеря веса, боли в животе, бессонница и спутанность сознания, психоз, синдром Стивенса-Джонсона, апластическая анемия, агранулоцитоз (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У детей может вызвать гипертермию и олигогидроз (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). В 4% случаев имеется нефролитиаз, вероятно, связанное
76. Эпилепсия
1143
с ингибированием карбоангидразы(The Med. Письмо-TG 11,5; 2013). Метаболизм по CYP3A4 (Письмо Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Противопоказания: аллергия на сульфаниламиды. У животных он тератогенен. zz Levetiracetam Keppra 500-1000 мг. Начальная дозировка 500 мг/ день, увеличиваемая до 1000-2000мг/12ч (Louis, Current Therapy 2010), детям 20-60 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация в сыворотке 20-40 мг/мл, требуется 1-3 дня для достижения терапевтического уровня (Moe, Current Pedia-ric Diag. & Treatment. 2005). Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте одного месяца и старше, с парциальными припадками, у взрослых и детей ≥ 6 лет с первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, и у взрослых и подростков > 12 лет с миоклоническими припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он широко используется в качестве монотерапии при парциальных и генерализованных припадках, а также может быть эффективен у детей с абсансами(The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты (хорошо переносимые): сонливость, астения, тревога, депрессия, психоз, нарушения речи и концентрации внимания. Похоже, что у него нет никаких фармакологических взаимодействий (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Доступна новая быстрораспадающаяся форма в таблетках Spritam для дополнительного лечения парциальных, миоклонических и первично-генерализованных тонико-клонических припадков (The Med Letter 17; 2016)Тиагабин zz Tiagabina Gabitril таблетки 5‑10‑15 мг.Начальная доза 4 мг вечером, увеличиваемая на 4 мг/нед. до 6-12 мг/8ч, для детей 0,1-1,5 мг/ сутки, оптимальная концентрация в сыворотке крови 20-70 мг/мл, требуется 1-2 дня для достижения терапевтических уровней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), прием каждые 12 часов (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кишечные побочные эффекты, астения и головокружение, тревога, тремор (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Показан, как комбинированный препарат, при парциальной эпилепсии с вторичной генерализацией или без нее (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Может привести к бессудорожному эпилептическому статусу. Его следует принимать с пищей, чтобы уменьшить эффект пиковой концентрации. zz Lacosamide Vimpat таьлекти 50-100-150-200 флаконы внутривенно 200 мг. Дозировка 50 мг/день в качестве начальной дозы с увеличением 100 мг/нед. до общей суточной дозы 300-600 мг в два приема. Внутривенное введение полезна для краткосрочного использования (The Med. Letter 1313; 2009). Модифицированная аминокислота, связанная с серином, воздействует на медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов(The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Полезно в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках (The Med. Letter 1313; 2009). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, нарушения зрения, диплопия, рвота, сонливость, тремор, удлинение PR на ЭКГ (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Ganaxolone Ztalmy р-р 50 мг нейроактивный стероид-положительный модулятор рецептора GABA A ,одобренный FDA для лечения судорог,связанных с дефицитом циклинзависимой киназы 5,у пациентов в возрасте ≥ 2 лет (Drugs@FDA 2022).
1144
76. Эпилепсия
zz Барбитураты XX Fenobarbital Gardenale, таблетки 50-100 мг, флаконы в/м 100
мг; Люминал, таблетки 15-100 мг, флаконы внутримышечно 200 мг.Дозировка: взрослые 60-120 мг/сутки, дети 3-6 мг/кг/ сутки, оптимальная концентрация 15-45 мг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 10-21 день (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).Его можно вводить один раз в день. Противоэпилептическое средства широкого спектра действия, применяемые с 1912 года, в настоящее время применяется реже, чем в прошлом, поскольку вызывают депрессию, седацию и летаргию у взрослых и гиперреактивность у детей. Особенно активен при генерализованных и парциальных тонико-клонических эпилепсиях. Он может быть связан с дифенилгидантоином, если последний сам по себе не может доминировать на картине. Это одно из лекарств выбора маленьких детей и дошкольников. Побочные эффекты: неврологические (сонливость, возбуждение,спутанность сознания, гиперкинезия, атаксия, депрессия, кошмары, раздражительность, психические расстройства, галлюцинации, бессонница, беспокойство, головокружение и головная боль), сердечно-сосудистые (брадикардия, гипотония, обмороки), желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея или запор,эпигастральная боль), бронхопульмонарные (угнетение дыхательных центров с гиповентиляцией вплоть до апноэ), уменьшение потока мочи, ферментативная индукция (вызывает увеличение обмена веществ и тем самым уменьшение действия кортизонов, дигоксина и дикумаролов), реакции повышенной чувствительности, повышение температуры, заболевания печени, мегалобластная анемия, дискразия крови и физическая зависимость.Лекарственные взаимодействия: Связь с другими седативными средствами, алкоголем,снотворными, антигистаминными препаратами и транквилизаторами усиливает эффект угнетения ЦНС. Может уменьшить эффект пероральных контрацептивов. Концентрация и активность в крови увеличиваются при одновременном применении вальпроевой кислоты, динтоина или карбамазепина. Хорошо всасывается перорально (особенно на пустой желудок) , внутримышечно, внутривенно и ректально. Введение подкожно не рекомендуется из-за риска некроза тканей.Преимущества: Серьезные побочные эффекты встречаются редко, можно вводить внутривенно, один раз в день, экономичен. Недостатки: менее эффективен, чем дифенилгидантоин и карбамазепин, дает седативное действие. У новорожденных он имеет более длительный период полурапада и однократная доза 15-20 мг/кг в/в обеспечивает терапевтический уровень в течение более 5 дней, без чрезмерного седативного эффекта. XX Barbexaclone Maliasin таблетки 25-100 мг , полученный из фенобарбитала, похоже, вызывает меньше сонливости. Дозировка для взрослых 300-600 мг/сутки. Дети 5-8 мг/кг/сутки. XX Primidone Mysoline таблетки 250 мг.Дозировка: взрослые 500-750 мг/сутки, дети 10-25 мг/кг/сутки, для достижения терапевтического уровня требуется 1-5 дней. (Louis, Current Therapy 2010). Преимущества. Недостатки: он менее эффективен, чем предыдущие, побочные эффекты проявляются чаще, его можно применять только перорально, он требует больше приемов и является более дорогостоящим. zz Felbamato Taloxa 400-600 мг,сироп 12%.Начальная доза 1,2 г с увеличением до 3,6 г/сутки в 3-4 приема (Aminoff,
76. Эпилепсия
1145
Current Med. Diag. Treatment. 2005). Детям 15-45 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 22-137 мкг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 5-7 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Одобрено как монотерапия и как дополнительная терапия при парциальных и вторичных генерализованных припадках, а также как дополнительная терапия при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто у невосприимчивых пациентов (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Пероральная абсорбция хорошая. Взаимодействует с ферментами CYP450 и, следовательно.имеет множество фармакологических взаимодействий, увеличивает концентрацию вальпроевой кислоты и снижает концентрацию карбамазепина. Побочные эффекты: головная боль, бессонница, анорексия, усталость, тошнота, рвота, диспепсия, потеря веса, бессонница, запор, диарея, жар,повышение активности трансаминаз, апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопия, агранулоцитоз (1/10 000) и молниеносный гепатит; у некоторых очень ограниченное использование / zz Vigabatrin Sabril таблетки 500 мг, саше 500 мг.Начальная доза 500 мг/12ч, поддеривающая до 3 г/сутки; детям 20-100 мг/кг/сутки (The Med. Letter 1332; 2010). Повышает уровень гамма-аминомасляной кислоты за счет необратимой блокировки инактивирующего фермента (Naritoku, Current Therapy 2004). Одобрена FDA как дополнительная монотерапия при сложных парциальных припадках, рефрактерных к лечению другими препаратами (The Med. Letter- TG 11, 5; 2013). Требуется только один прием/день. Побочные эффекты: седативное действие, депрессия, психические расстройства и нарушения , даже необратимые , поля зрения, требующие проверки перед лечением и каждые 3 месяца (10-20% случаев) (The Med. Letter 1332; 2010). Их использование ограничено, и в США они распространяются только через программу контролируемого распространения под названием SHARE (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Бензодиазепины XX Clonazepam Rivotril капсулы 0,5-2 мг, капли 2,5 мг/20 капли Дозировка: взрослые 1,5 мг/сутки, дети 0,01-0,2 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 15-80 мкг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрено для лечения синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических и атонических припадков (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он также используется для лечения абсансов устойчивых к терапии другими противоэпилептическими препаратами (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). При абсабсах он второй выбор после этосуксимида и вальпроата (Mеd. Letter-TG 11, 5; 2013). Несмотря на длительный период полураспада, действие является коротким, поэтому рекомендуется применять препарат 3 раза в день.Зарезервировано для рефрактерных случаев.При резком прекращении приема может возникнуть эпилептический статус. При использовании клоназепама внутривенно, а также при лечении диазепамом и лоразепамом может возникнуть угнетение сердечно-сосудистой и респираторной систем, особенно если уже проводится лечение антиконвульсантами или центральными депрессантами. Через 1-6 месяцев возникает толерантность к его противоэпилептическому действию.
1146
76. Эпилепсия
XX Diazepam Valium капсулы 2-5 мг, флаконы10 мг, 5 мг/20 капли. Дозировка: взрослые 5-10 мг/сутки, дети 0,2-0,8 мг/кг/сутки. Применяется в сочетании с другими препаратами при височной и психомоторной эпилепсии. Дети младшего возраста могут, при постепенном повышении дозы, переносить до 20-30 мг/сутки без чрезмерного седативного эффекта. Ректальные клизмы Микропам 5-10 мг одобрены для периодического использования при лечении обострений эпилептических припадков у пациентов, уже получающих лечение другими препаратами (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Они быстро и полностью всасываются (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Использование ректального дома у детей может способствовать прерыванию судорожной активности и снижению количества посещений в отделении скорой неотложной помощи (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). XX Clobazam Frisium капсулы 5-10-20 мг, представляет собой бензодиазепин, обладающий мягким седативным действием. Показано при парциальной и генерализованной эпилепсии и синдроме Леннокса-Гестотаута (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Начальная доза 5-10 мг/сутки, поддерживающая 10-30 мг/сутки. Период полураспада 30-46 часов. Экономичный, эффективный и хорошо переносимый. Побочные эффекты: головокружение, седативный эффект, депрессия, атаксия, антероградная амнезия, агрессия и судороги(The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Относится к категории 4 как контролируемое вещество .описаны случаи толерантности, зависимости и злоупотребления. (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это вещество, находящееся под контролем в связи со злоупотреблением и классифицируется как С во время беременности (The Med. Letter 1385;2012). Метаболизируется в активную форму по CYP3A4 и катаболизируется по CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Для приостановки приема дозировка должна быть снижена на 5-10 мг/ нед. (The Med. Letter 1385; 2012). zz Etosuccimide Zarontin капс. 250 мг, сироп 50 мг/мл.. Противоэпилептический препарат, применяемый при абсансах (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Неэффективен при тонико-клонических судорогах (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Эффективен в 60% случаев и является первым выбором при хорошей переносимости или когда Вальпроевая кислота неэффективна. Побочные эффекты: тошнота, рвота, икота, усталость, летаргия, головная боль, головокружение, дискинезия, эозинофилия, дискразии крови. Синдром Стивенса Джонсона и системная красная волчанка (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка: взрослые 750-1200 мг/сутки, дети 10-40 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 40-100 мкг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Период полураспада 30-60 часов (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Его следует вводить 2 раза в день и предпочтительно на полный желудок для уменьшения желудочного раздражения. Метаболизм по CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Медикаментозные взаимодействия редки, возможно, из-за низкого связывания с белками. zz Rufinamide Inovelon таблетки 100-200-400 мг производного триазола с вероятным ингибированием натрий-зависимого потенциала действия. Доза зависит от веса и возраста, от 200 мг <4 лет и <30 кг до 3200 мг у взрослых (The Med. Letter 1307; 2009). Кроме
76. Эпилепсия
1147
того,одобрен для терапии синдрома Леннокса-Гасто >4 лет (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013) (см. п. 2). Представляется особенно эффективным при лечении атонических эпилептических припадков (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: Головная боль, тошнота, диплопия, укорочение интервала QT и тремор (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Мягкий индуктор CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz АКТГ Синактен и Кортизон (лечение см. главу 13). Предназначен на ограниченный период времени в случае эпилептогенных энцефалопатий типа “ синдром Веста” (см. ниже). zz Ezogabina или Retigabina Trobalt таблетки 50-200-300-400 мг активатор калиевых каналов (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Одобрен в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках(The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка 100-400 мг/8ч (The Med. Letter 1397; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: нарушения координации и памяти, афазия, изменения сетчатки с возможной потерей зрения, посинение кожи, дизартрия, увеличение веса, удлинение интервала QT, галлюцинации, дозозависимое психотическое расстройство, суицидальные мысли и поведение (The Med. Letter 1427; 2014) (The Med. Letter 1397; 2012). В США он относится к категории 5 контролируемых веществ (he Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Почечная элиминация (The Med. Letter 1397; 2012). После приостановки уменьшить дозировку в течение 3 недели. zz Pregabalin Lyrica одобрена FDA в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).Доза:150-600 мг/сут в два приема (PadinRosado,Current Therapy 2020).Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, увеличение веса, сухость во рту, нарушение зрения, периферические отеки, миоклонус и спутанность сознания (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). В категории 5 контролируемых веществ, потому что вызывает эйфорию (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У него нет значительных фармакологических взаимодействий (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). zz Brivaracetam Briviact таблетки недавно одобрен FDA в качестве дополнительной терапии к другим препаратам при парциальных припадков у пациентов старше 16 лет с эпилепсией (The Med. Letter19; 2016). Общие побочные эффекты: сонливость, головокружение, усталость, тошнота и рвота. Как и все лекарства, применяемые для лечения эпилепсии, наиболее серьезными рисками, связанными с этим препаратом, являются мысли и попытки самоубийства, возбуждение, депрессия, агрессия и панические атаки.У пациентов редко могут возникать аллергические реакции, такие как отек губ, век или языка с затруднением дыхания или без него (The Med. Letter19; 2016). zz Неконкурентные антагонисты рецепторов AMPA Perampanel Fycompa таблетки 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг. Доза: 2 мг/сутки максимум до 12 мг/сутки достигаемой постепенно (The Med. Letter 1435; 2014). Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках у пациентов >12 лет (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: головокружение, сонливость, увеличение веса, перепады настроения, атаксия, дизартрия, диплопия, головокружение, тяжелые психические эффекты,тошнота и усталость (The Med. Letter 1435; 2014). Частично метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Не рекомендуется
76. Эпилепсия
1148 Таблица 76.1.1 Лекарство
Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Шмидт, BMJ 348, g2546; 2014)
Механизм действия
Показания
Основное использование
Ограничения
В настоящее время только для комбинированного использования, ограниченное использование, седативное средство Фенобарбитал потенцирова- Парциальные и Очаговые и генера- Индуктор ферменлизованные судороги тов, бесполезен ниеГАМК генерализованпри абсансных (внутривенно); ные судороги, судорогах, повыседативный эф- более доступное фект, тревожные эффективное лечение шенной чувствиэпилепсии, особенно тельности кожи. расстройства, Менее эффективен, в развивающихся нарушения сна чем карбамазепин странах или фенитоин, при новых фокальных припадках. Индуктор ферменФенитоин Блокатор Na+ Парциальные и Препарат первого ряда (внутривенно) та, нелинейная каналов генерализованфармакокинетика. при фокальных и ные припадки Он бесполезен генерализованных приступах с фокаль- при абсансах или ным началом; анало- миоклонических гична эффективности припадках; гиперчувствительность карбамазепина кожи Примидон потенцирова- Парциальные и Фокальные и генера- Индуктор ферменлизованные судороги тов, бесполезен ние ГАМК генерализованпри абсансных ные припадки судорогах, седативное средство, кожная гиперчувствительность. Менее эффективен, чем карбамазепин или фенитоин, при новых фокальных припадках.
Бромид калия
потенцирова- Генерализованная Фокальная и ниеГАМК тонико-клониче- генерализованная ская эпилепсия, эпилепсия миоклоническая эпилепсия
этосуксимид
Приступ абсанса Препарат первого Блокатор ряда, кожная гиперСа2+ каналов чувствительность. Т-типа Использовать только при абсансах. Столь же эффективен, как и вальпроат, при недавно начавшихся абсансных припадках. Внутривенное потенцирова- Судорожное применение, негепаниеГАМК расстройство, эпилептический тотоксичен, кожная статус, тревога, гиперчувствительсиндром отмены ность, применение при фокальных и алкоголя генерализованных судорогах
Диазепам
Желудочно-кишечные побочные эффекты, бессонница, психотические эпизоды
В настоящее время только для комбинированного и неотложного применения, седативное средство, значительная переносимость (потеря эффективности)
76. Эпилепсия Таблица 76.1.1
1149
Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Шмидт, BMJ 348, g2546; 2014)
Лекарство
Механизм действия
карбамазепин
Блокатор Na+ Парциальные и каналов генерализованные судороги, невралгия тройничного нерва, биполярное расстройство
вальпроат
клоназепам
Клобазам
Вигабатрин
Ламотриджин
Показания
Основное использование
Ограничения
Препарат первой ли- Ингибитор ферменнии при фокальных и тов, бесполезен при фокально-генерали- абсансах или миоклонических судозованных припадрогах, повышенной ках; в настоящее чувствительности время ни один из новых препаратов не кожи. обладает большей эффективностью, чем карбамазепин. Ингибитор ферменПарциальные и Препарат первого Множеряда (внутривенно) тов, значительная генерализованственное тератогенность, при фокальных и ные припадки, (например, увеличение массы абсансы, профи- генерализованных потенцирование ГАМК, лактика мигрени, судорогах; ни один из тела новых препаратов в ингибирова- биполярное настоящее время не ние глутамат- расстройство продемонстрировал ных (NMDA) большей эффективнатриевых ности, чем вальпроат; каналов и гиперчувствительблокада Са ность кожи 2+ каналов Т-типа) В настоящее время Не гепатотоксипотенцирова- Синдром только для использоние ГАМК Леннокса-Гасто, чен, применяется вания в комбинации, миоклонические при фокальных и значительная пересудороги, паниче- генерализованных носимость седативсудорогах. ские атаки ных средств(потеря эффективности В настоящее время Не гепатотоксипотенцирова- Синдром только для использочен, применяется ние ГАМК Леннокса-Гавания в комбинации, при фокальных и сто, тревожные значительная перегенерализованных расстройства носимость седативсудорогах. ных средств(потеря эффективности Он бесполезен при Не гепатотоксичен. потенцирова- Инфантильные абсансах или мионие ГАМК спазмы, сложные Применение при клонических приинфантильных парциальные спазмах, фокальных падках. Вызывает припадки (в дефект поля зрения настоящее время припадках и и увеличение веса. только в комбина- генерализованных припадках с фокаль- Он не так эффектиции) вен, как карбамазеным началом пин при фокальных приступах. Блокатор Na+ Парциальные и Препарат первой ли- Индуктор фернии при фокальных ментов, кожная каналов генерализовани генерализованных гиперчувствительные припадность. Он не так судорогах ки. Синдром эффективен, как Леннокса-Гасто, вальпроат, при биполярное новых приступах расстройство абсансов.
Окскарбазепин Блокатор Na+ Парциальные каналов кризы
Препарат первой линии при фокальных и генерализованных приступах с фокальным началом
Индуктор ферментов, гипонатриемия, кожная гиперчувствительность. Не помогает при абсансах или миоклонических судорогах
76. Эпилепсия
1150 Таблица 76.1.1 Лекарство
Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Шмидт, BMJ 348, g2546; 2014)
Механизм действия
Показания
Основное использование
Ограничения
В настоящее время Парциальные и Не гепатотоксичен. Применение при фо- только для ассоциагенерализованные судороги, по- кальных и генерали- ции. Это не помогает стгерпетическая зованных припадках при абсансах или и диабетическая с фокальным началом миоклонических припадках и может невралгии, синвызвать увеличение дром беспокойвеса. Он не так ных ног эффективен, как карбамазепин при новых приступах. Топирамат Множествен- Парциальные и Препарат первой ли- Когнитивные ные (усилигенерализованнии при фокальных побочные эффекты, тель ГАМК, ные припади генерализованных проблемы с речью, ингибирова- ки, синдром судорогах. Не гепато- камни в почках, ние глутамата Леннокса-Гасто, токсичен потеря веса. Он не (АМРА), профилактика так эффективен, как блокатор мигрени карбамазепин, при натриевых и новых фокальных кальциевых припадках. каналов) Леветирацетам модуляция Парциальные и Лекарство первой ли- Неэффективен при SV2A генерализованнии (внутривенное) абсансных или миные судороги, при фокальных и оклонических припарциальные фокальных генерали- падках, побочном судороги, генезованных судорогах, психиатрическом рализованные миоклонических эффекте. тонико-клониче- судорогах. Не гепаские судороги, тотоксичен. Столь ювенильная же эффективен, как миоклоническая карбамазепин, при эпилепсия новых фокальных припадках. Зонисамид Блокатор Na+ парциальные Препарат первой ли- Когнитивные побочканалов приступы нии при фокальных ные эффекты, камни и генерализованв почках, седативное ных судорогах. Не средство, потеря гепатотоксичен. Не веса уступает карбамазепину при впервые возникших фокальных припадках. Стирипентол потенциросиндром Драве Применение при В настоящее время вание ГАМК, судорогах при только для комбиблокатор Na+ синдроме Драве. Не нации каналов гепатотоксичен Парциальные Применяется В настоящее время Прегабалин Блокатор + только для испольCa2 (субъе- припадки, невро- при фокальных и диница α2δ) патическая боль, генерализованных зования в комбигенерализованприступах с фокаль- нации, бесполезно ное тревожное ным началом. Не при абсансах или расстройство, гепатотоксичен миоклонических фибромиалгия судорогах, увеличении веса В настоящее Руфинамид Блокатор Na+ Синдром Леннок- Применение при каналов са-Гасто приступах синдрома время только для Леннокса-Гасто. Не использования в гепатотоксичен комбинации парциальные Применение (внутри- В настоящее Лакосамид Медленная приступы венно) при фокальосновная время только для ных и генерализоинактивация использования в ванных судорогах с комбинации Na+ каналов фокальным началом. Не гепатотоксичен Габапентин
Блокатор Ca2+ (субъединица α2δ)
76. Эпилепсия Таблица 76.1.1
1151
Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Шмидт, BMJ 348, g2546; 2014)
Лекарство
Механизм действия
Показания
Эсликарбазепина ацетат
Блокатор Na+ парциальные каналов приступы
Перампанел
Антагонист глутамата (AMPA)
парциальные приступы
Основное использование
Ограничения
Применение при фо- В настоящее кальных и генерали- время только для зованных припадках использования в с фокальным началом комбинации ,индуктор ферментов, гипонатриемия. Применение при фо- В настоящее время кальных и генерали- только для использованных припадках зования в акомбинас фокальным началом ции. Неэффективен при абсансах или миоклонических припадках.
пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (The Med. Письмо 1435; 2014). В категории С во время беременности (The Med. Letter 1435; 2014). zz Cannabidiol Epidiolex очищенный состав конопляного (СВD) масла,одобренный FDA в 2018 году для случаев,связанных с синдромами Леннокса Гасто и Драве у пациентов старше 2 лет (Padin-Rosado,Current Therapy 2020).Побочные эффекты:повышение уровня ферментов печени,снижение аппетита,диарея,сыпь,усталость,сонливость и инфекции (PadinRosado,Current Therapy 2020). zz Альтернативные методы лечения XX Кетогенная диета. Разработанный в 1920 году, он состоит из диеты с высоким соотношением жиров к белкам и сахарам (3:1 или 4:1). Такая диета часто является дорогой, тяжелой, неприятной и однообразной. Он может быть полезен при рефрактерных припадках и особенно при “незначительных моторных припадках”, которые плохо реагируют на медикаментозную терапию. В случае его эффективности он может также позволить приостановку приема лекарств. Диета со среднецепочечными триглицеридами более приятна, но менее эффективна. XX Лечение нарушений сна (см. пункт 10 главы 85), поскольку было показано, что приступы могут ухудшаться, при уменьшении количества и качества отдыха (Louis, Current Therapy 2010). XX Стимуляция блуждающего нерва. Одобрено FDA для лечения некоторых парциальных форм у взрослых и подростков старше 12 лет (Ranta, Current Therapy 2006). Он состоит из провода, расположенного вокруг блуждающего нерва и соединенного с кардиостимулятором прерывистой стимуляции (Louis, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: осиплость голоса и кашель. У 50% пациентов наблюдается уменьшение приступов на 50% и более (Louis, Current Therapy 2010). XX Операция. Полезно в отдельных случаях. 70% положительных результатов после передней височной лобэктомии (Ranta, Current Therapy 2006). Стимуляция блуждающего нерва с помощью имплантированных электродов - это новый, дорогостоящий подход к некоторым рефрактерным формам (Louis, Current Therapy 2010), обычно многоцентрового происхождения.
76. Эпилепсия
1152
2. ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ Терапия, начатая после первого эпилептического приступа, снижает риск повторного приступа (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Целесообразно начало лечения у пациентов с высоким риском рецидива. Выбор лекарства зависит от типа эпилептического приступа. Если диагноз эпилепсии неясен, лучше не начинать лечение, а проводить диагностические тесты (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Лечение припадков является неотложной задачей, так как длительные или повторные припадки могут привести к повреждению мозга до смерти. “Все конвульсии наносят ущерб, даже если качественно или количественно не поддаются количественной оценке.” Таблица 76.2.1
Классификация эпилепсии (Ранта, Текущая терапия 2006)
1) Парциальная (без потери сознания) 2) Генерализованный (с потерей • Элементарный сознания) • Сложный • Тонико-клонический (большие) • генерализованный вторичный • Абсансы(малые). • Тонические приступы • Атонические приступы • Миоклонические приступы • Инфантильные спазмы
1. Эпилепсия и беременность
Для подробного изучения Tomson, NEJM 360, 16; 2009; The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Препараты , индуцирующие активность ферментов печени, такие как: Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон и, в меньшей степени, фелбамат, топирамат, окскарбазепин, руфинамид, клобазам и перампанел могут снизить эффект пероральных контрацептивов и приводить к беременности. Первый выбор у женщин:ламотриджин,топирамат,леветирацетам и окскарбазепин.У детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, даже если они не принимают лекарства, более высокий процент пороков развития; существует много противоэпилептических препаратов, повышающих риск пороков развития, поэтому необходимо провести тщательную оценку, особенно концентрации крови. Во время беременности судороги могут увеличиваться или уменьшаться, но чаще существенных изменений не происходит. Риск составляет 3% при приеме одного препарата, 5% при приеме 2, 10% при приеме 3 и 20% при приеме 4. Карбамазепин и Вальпроевая кислота. Фенитоин и фенобарбитал являются тератогенными, остальные подвержены риску тератогенности с пороками развития нервной трубки и сердца. Варианты: попытаться прекратить прием лекарств или, в отдельных случаях, попробовать монотерапию с учетом уровня в плазме крови. В любом случае, полезно давать матерям 2-4 мг фолиевой кислоты в день для снижения риска нейронов и витамин К1 10 мг/сутки в последние 2-4 недели для снижения коагулопатий от недостатка витамина К. К сожалению, беременность часто обнаруживается через несколько недель, в течение которых не было возможности прекратить лечение, поэтому с учетом воздействия,оцените следует ли прекратить лечение, изменить препарат или уменьшить
76. Эпилепсия Таблица 76.2.2
1153 Лечение эпилептических припадков (Письмо Мед. д-ра ТГ 11, 5; 2013)
Парциальные и вторично генерализованные эпилептические припадки Препараты выбора: Некоторые альтернативы: Ламотриджин Топирамат Фенитоин Карбамазепин Вальпроат Прегабалин Леветирацетам Габапентин Лакозамид Окскарбазепин Зонисамид Эзогабин Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки Выбор наркотиков: некоторые альтернативы: Вальпроат Топирамат Ламотриджин Зонисамид Леветирацетам Фенитоин Приступы абсанса Препараты выбора: некоторые альтернативы: Этосукцимид Ламотриджин Зонисамид Вальпроат Клоназепам Леветерирацетам Приступы атипичных абсансов, миоклонические, атонические приступы Препараты выбора: некоторые альтернативы: Вальпроат Топирамат Фелбамат Ламотриджин Зонисамид Клобазам Леветирацетам Клоназепам Руфинамид
дозу.Уровни в крови ламотриджина,фенитоина, и,в меньшей степени,карбамазепина и,возможно,леветирацетама и активного метаболита окскарбазепина будут снижаться во время беременности из-за повышеного клиренса,поэтому следует контролировать эти уровни и корректировать дозы препаратов в зависимости от потребностей (Padin-Rosado ,Current Therapy 2020).
2. Эпилептический статус
Это неотложная медицинская ситуация, характеризующаяся непрерывным или повторяющимся судорожным состоянием > 30 мин (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) или согласно другим > 10 мин без восстановления сознания (Naritoku, Current Therapy 2004), по мнению других через 3 мин (Louis, Current Therapy 2010). Чаще всего встречается (85% случаев) <5 лет и в 37% в возрасте до 1 года(Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Смертность более 20% и зависит от преждевременности терапии. Если возникает тонико-клоническая эпилепсия, которая переходит в спонтанную ремиссию, факторы риска должны быть устранены и необходимо искать триггеры, такие как: нарушения обмена веществ, инфекции, абстинентные состояния, острые повреждения мозга (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). В зависимости от длительности эпилептического приступа, терапия будет корректироваться: 0-1 мин: оценка адекватности дыхания и, возможно, интубации и оказание помощи пациенту (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Предотвратить аспирацию желудочного сока. 2-5 минут: введение бензодиазепинов (например, диазепам ректально) (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). Исключить препятствия (например, слюну, язык или протез), проверить жизненные показатели и вставить венозный катетер. 5-10 минут: введение 50 мл (детям по 1-2 мл/кг) 50% -ого раствора глюкозы и 100 мг тиамина, при pH менее 7,2, бикарбонат, затем декстрозу у пациентов с истощением во избежание энцефалопатии Вернике (Louis, Current Therapy 2010).
1154
76. Эпилепсия
Lorazepam Tavor- препарат выбора из-за длительного периода полураспада. Он эффективнее фенитоина, но менее эффективен, чем фенобарбитал и диазепам, но прост в использовании (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 0,05-0,2 мг/кг до 4 мг, но не более 2 мг/мин (Louis, Current Therapy 2010). Не превышать 8 мг в течение 12 часов. Альтернативно: Diazepam Valium 0,3-0,5 мг/кг в течение 1-5 минут с повторением в течение 5-20 минут или Midazolam Dormicum в дозах 0,1-0,3 мг/кг в/м или в/в, затем 1-5 мкг/мин или 0,2 мг/кг интраназально (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Или же, в случае невозможности внутривенного введения,в качестве альтернативы Диазепам ректально или Фосфенитоин в/м Cerebyx. 10-40 мин: в случае неэффективности лоразепама в качестве второго варианта используется дифенилгидантоин Динтоин внутривенно; начальная доза 20 мг/кг (взрослые и дети); скорость 30-50 мг/мин; последующие дозы 100-150 мг/30 мин (взрослые), 1,5 мг/кг/30 мин (дети); максимальная доза за 24 часа: 1,5 г (взрослые) и 2 мг/кг (дети). Его следует вводить в специальную венозную линию, из-за его потенциальной кардиотоксичности и риск осаждения при введении с другими препаратами (Louis, Current Therapy 2010). Его можно начинать независимо от реакции на Лоразепам, чтобы начать долгосрочное наблюдение.Вальпроат Депакин в/в 25 мг/кг/ с последующим введением 15-60 мг/кг/сутки в 4 приема, также может быть использован в качестве действительной альтернативы (Naritoku, Current Therapy 2004). Обычно хорошо переносится, может привести к небольшому повышению давления. Его можно вводить со скоростью до 3 мг/кг/мин и, учитывая его короткий период полураспада, дозу атаки можно вводить в течение 1 часа. Выбранный препарат всегда должен вводиться внутривенно, в достаточной дозировке, и пациент должен иметь страховое покрытие в течение не менее 2-3 дней. Альтернативой является фосфенитоин 150 мг/мин, который не повреждает ткани при экстравазации (Louis, Current Therapy 2010). > 40 мин Наиболее тяжелые и рефракторные формы лечат фенобартиталом Luminale в/в. Не забывайте о кардиотоксичности, связанной с быстрым введением препарата (Naritoku, Current Therapy 2004). Начальная доза 25 мг/кг; поддерживающая доза 15-60 мг/кг/сутки в 4 введения. Если результаты не получены, применяется анестезия с использованием Пентобарбитала Pentothal 12 мг/кг внутривенно с последующим введением 5 мг/кг/ч. Другие препараты, которые могут быть использованы: Пропофол Диприван 10-20%, по выбору в дозах 3-5 мг/кг в/в затем 3-10 мг/ кг/ч (см. крышку 36 пар 2). Леветирацетам и Вальпроат в/в, чтобы избежать гемодинамических и респираторных осложнений по сравнению с другими препаратами (Louis, Current Therapy 2010). Исследуется Лакозамид и Карбамазепин в/в (Луис, Текущая терапия, 2010). Когда конвульсии влияют на сердечно-сосудистое состояние, например, тяжелая гипертония или гипотония, эти вредные воздействия могут быть блокированы курареподобными лекарствами. (см. главу 36 п. 2), которая, однако, способна блокировать только внешние проявления эпилепсии, и поэтому должна быть связана с противоэпилептической терапией (очевидно, пациент будет находиться под автоматическим дыхательным аппаратом).
76. Эпилепсия
1155
Если эпизоды длятся более часа, рекомендуется рассмотреть возможность проведения церебральной противоотечной терапии (см. главу 78): Кортизоны, Маннитол, Фуросемид и др. Одобрен эзогабин Potiga, в Европе называемый Ретигабин Trobalt, для дополнительного лечения (The Med. Letter 1397; 2012).
3. Парциальная эпилепсия
В случае парциальной эпилепсии, с генерализацией или без нее, предпочтительным лекарством является карбамазепин длительного действия,или другие препараты; 1й выбор: ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин ,топирамат и габапентин(The Med. Letter 1332; 2010). Другие препараты, которые могут быть использованы: вальпроат, зонисамид, фенитоин, прегабалин, вигабатрин (The Med. Letter 1332; 2010).В рефрактерных случаях:лакосамид,прегабалин,зонисамид (Padin-Rosado ,Current Therapy 2020). EMA и FDA одобрен для взрослых пациентов Cenobamate Ontozry 12,5-25-50-100-150-200 мг (Drugs@FDA 2019). EMA одобрен в качестве дополнительной терапии фокальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых пациентов с эпилепсией ,которые не подвергались адекватному контролю ,несмотря на лечение по крайней мере двумя противоэпилептическими препаратами в анамнезе (EMA.europa.eu 2022). Таблица 76.2.3
Фокальная эпилепсия и новые противоэпилептические средства (Броуди, BMJ 344, 345; 2012)
Противоэпилептические средства
Механизм действия
Типология
Дополнительная терапия
Монотерапия
Ламотриджин
Блокатор быстрой инактивации натриевых каналов
Фокальный, генерализованный Фокальный
Да
Да
Да
Да
Фокальный
Да
Фокальный
Да
Окскарбазепин Блокировка быстрой инактивации натриевых каналов Лакозамид Блокировка медленной инактивации натриевых каналов Габапентин Блокировка высоковольтных активированных кальциевых каналов Прегабалин Блокировка высоковольтных активированных кальциевых каналов. Леветирацетам Модуляция белков синаптических везикул 2А Топирамат
Различные действия по нескольким целям
Зонисамид
Различные действия по нескольким целям
Фокальный Фокальный, генерализованный Фокальный, генерализованный Фокальный
4. Фебрильные судороги
Да
Да
Да
Да
Да
Определяется как эпилептические припадки у детей старше 1 месяца, связанные с повышением температуры, при отсутствии инфекций ЦНС или предшествующей эпилепсии (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Они встречаются у 2-4% детей в возрасте до 6 лет. Обычная продолжительность составляет > 1 мин и < 10 мин (Trevatan, Current Therapy 2005). Рецидивы возникают у 30% (50% в первый год) детей, у которых был один приступ, и у 50% детей, у которых было два, из них 75% - в течение одного года и 90% - в
76. Эпилепсия
1156
течение двух лет. Фебрильный эпилептический статус, характеризуется продолжительностью <30 минут, описан в 5% случаев фебрильных судорог и составляет 25% всех детских эпилептических состояний (Патель, BMJ 351, h4240; 2015). Через год риск поздней эпилепсии составляет 2% (Мо, Текущий детский диагноз и лечение. 2005). В дополнение к антипиретикам будут применяться противоэпилептические препараты, такие как бензодиазепины. Наличие повторяющихся краткосрочных эпилептических припадков не оправдывает начало терапии, так как нет риска поражения ЦНС (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Таблица 76.2.4 Факторы риска рецидивов фебрильных судорог (Мо, текущий детский диагноз. & Лечение. 2005) XX первый судорожный приступ фокального типа или продолжительностью более 15 минут, или наличие в анамнезе более одного приступа за один день XX неврологическая картина или психическое развитие ребенка ненормальные до возникновения фебрильных судорог XX родители или братья и сёстры с эпилепсией в анамнезе. XX первые фебрильные судороги в первые 12 месяцев жизни. XX два или более фебрильных судорог происходящих в разное время. XX если это происходит при температуре < 40°С.
Терапия В случае, если приступ уже завершен, будет введено 4 мг / кг фенобарбитала внутримышечно ,в случае, если приступ еще продолжается, будет использоваться диазепам в дозах 0,3-0,5 мг/кг в/м или медленно внутривенно (если возможно). Суппозитории не подходят, потому что они слишком медленно всасываются. При необходимости эту дозировку можно повторить через 10 минут, проверить сердечный ритм, артериальное давление и функцию дыхания, особенно если ранее применялись барбитураты. Проверьте наличие менингита. При отсутствии избыточного седативного действия ребенок должен прийти в сознание в течение 30 минут, в противном случае необходимо пересмотреть диагноз. Профилактика Нужно также остерегаться факторов, которые могут способствовать приступам, таких как алкалоз, гипергидратация, высокие дозы парентерального пенициллина, бенадрил и многих деконгестантов. Учитывая доброкачественный характер фебрильных судорог, ввиду побочных эффектов лечения в настоящее время нет никаких показаний для профилактического лечения, а также нет никаких свидетельств того, что профилактика дальнейших приступов путем прерывистого приема противоэпилептических препаратов или жаропонижающих средств приносит какую-либо пользу (Patel, BMJ 351, h4240; 2015).
5. Абсанс(Малый припадок)
Предпочтительным препаратом только в случае абсанса является этосуксимид (Sheth, Current Therapy 2008) в дозах 10-30 мг/кг/сутки в 2, 3 приема, который эффективен в 60% случаев. Лекарство,имеет тенденцию вызывать большие приступы и, если они возникают, сочетается с фенобарбиталом или дифенилгидантоином (см. выше). В случаях, которые плохо реагируют на этосуксимид, могут быть использованы ламотриджин или вальпроевая кислота, особенно если с ними связаны другие типы эпилепсии (Sheth, Current Therapy
76. Эпилепсия
1157
2008). Терапия продолжается до двух лет после последнего эпизода. 40-60% разрешаются к подростковому возрасту. Кетогенная диета может быть полезной в тех случаях, когда медикаментозная терапия не помогает (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
6. Височная и психомоторная эпилепсия
Используются те же самые лекарства, что и при генерализованных тонико-клонических приступах, но часто требуется сочетание нескольких лекарств.
7. Инфантильные спазмы ( синдром Веста)
Редкая форма эпилепсии, которая начинается до года и проходит даже без терапии в возрасте к 2 годам. В 90% случаев наблюдается связанная с ним задержка умственного развития различной степени (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Гипсаритмия является одним из самых необычных видов эпилепсии. АКТГ внутримышечно эффективен с неясным механизмом (Sheth, Current Therapy 2008). Дозировка 2-4 ЕД/кг/день в качестве атаки, а затем постепенная отмена. Фенобарбитал может ассоциироваться с дозами 6 мг/кг/сутки в 2-3 приема, поскольку в более чем 50% случаев сочетаются другие формы эпилепсии. В 80% случаев положительные результаты достигались в течение 1-10 дней. Как только судороги, раздражительность и электроэнцефалографические изменения уменьшаются, прием АКТГ постепенно снижается до его отмены.Одобрено EMA для детей от 1 года до 7 лет Вигабатрин Kigabeq таб. 100-500мг.Ингибитор ГАМК-трансаминазы (ЕМА.еuropa.еu2018). Другие авторы предпочитают кортизоны. В течение всего периода фенобарбитал должен быть продолжен. Если во время снижения дозировок происходит внезапное ухудшение, необходимо возобновить полные дозировки на 3 месяца, а затем уменьшить их как в первый раз. Другие препараты, используемые в случае отсутствия ответа на АКТГ: вигабатрин, вальпроевая кислота, топирамат, клоназепам и совсем недавно зонисамид, и ламотриджин (The Med. Letter 1332; 2010) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Иногда хирургическое иссечение очага поражения может разрешить ситуацию (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
8. синдром Леннокса-Гасто.
Большинство неврологов рассматривают вальпроевую кислоту как предпочтительное лечение, но FDA одобрило только топирамат, ламотриджин, клобазам и фельбамат,а также руфинамид в качестве дополнительного лечения (The Med. Letter 1385; 2012). Одобрен ЕМА Cannabidiolo Epidyolex в качестве дополнительной терапии в сочетании с клобазамом при судорогах,связанных с синдромом Драве(СД) ,у пациентов в возрасте от 2 лет(EMA.europa. eu2019).
9. Внезапная смерть шри эпилепсии
Для подробного изучения Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011 Обычно это происходит во время или сразу после тонико-клонического эпизода или когда нет свидетелей, которые могли бы вмешаться, или ночью (Shor- von, Lancet 378, 2028; 2011). Неясно,
76. Эпилепсия
1158
является ли противоэпилептическая терапия действительно защитной, как отмечают некоторые авторы, в отношении воздействия препаратов на сердце и его проводимость (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Некоторые авторы предлагают использовать кардиостимуляторы в очень отдельных случаях (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011).
10. Суицидальные тенденции во время противоэпилептической терапии
Недавние исследования показывают, что Габапентин, Ламотриджин, Окскарбазепин и Тигабин по сравнению с топираматом или карабазепином могут повысить риск попытки самоубийства (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Другие исследования, похоже, связывают более высокий риск только с субпопуляцией людей с депрессией, проходящих терапию (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).
11. Другие ситуации
Пациенты пожилого возраста:ламотрифжин,габапентин,топирамат.Наиболее частым типом приступа у пожилых являются сложные парциальные приступы,со спутанностью сознания,фиксацией,изменением психического статуса и отсутствием реакции. Наиболее частой причиной эпилепсии в этой группе является цереброваскулярное заболевание (Padin-Rosado ,Current Therapy 2020). Депрессия: ламотрифжин и топирамат Головная боль: Вальпроевая кислота,топирамат Хроническая боль: прегабалин,габапентин Нейропатическая боль: карбамазепин,габапентин,прегабалин Ювенильная миоклоническая эпилепсия: топирамат,ламотриджин,зонисамид.леветирацетам, вальпроевая кислота Биполярное расстройство: вальпроевая кислота,карбамазепин ,ламотриджин,топирамат
77
КОМА
Общие мерорприятия, которые должны быть предприняты в случае возникновения комы любой этиологии (естественно исключая кратковременные,например гипогликемические): XX Уложить больного горизонтально, на бок или в полусидячее положение при внутричерепной гипертензии. XX Избегать введения жидкостей перорально из-за риска аспирационной пневмонии; XX Ввести катетер в центральную вену (см. главу 91); XX Избегать обезвоживания или электролитных изменений (см. главу 22); XX Обеспечить выведение мочи (при необходимости прибегнуть к катетеризации мочевого пузыря с большой осторожностью), избегайте запоров и образования коловых пробок; XX Проверить проходимость дыхательных путей (удалить любые зубные протезы) и при необходимости прибегать к интубации или трахеостомии (см. главу 91); XX Избегать образования пролежней в местах давления, часто меняя положение пациента (каждые 2 часа) и используя попеременно специальные надувные матрасы или специальные шкуры животных; XX Избегать повреждений роговицы с помощью глазных капель или держа веки закрытыми. XX Избегать любых гипертермических состояний (см. главу 2); XX При возбуждении выяснить причины и, при необходимости, применить небольшие дозы бензодиазепинов типа диазепама (валиум); XX Часто требуется лечение антибиотиками широкого спектра действия; XX Обеспечить достаточное потребление калорий парэнтерально (см. гл. 24), либо с помощью назогастрального зонда. Последнее предпочтительнее ввиду большей простоты, меньшей стоимости и меньшего риска осложнений, среди которых следует помнить об инфекциях; XX Физиотерапия: раннее применение важно для предотвращения постоянных деформаций; XX Ангистамины H2 или ингибиторы протонной помпы (см. главу 41) могут быть полезны для профилактики стрессовых язв, особенно если используются кортизоны (Kethu, Current Therapy 2010); XX Этиотропная терапия; если причина неизвестна, назначить 50 мл 50% глюкозы; при подозрении на алкоголизм - 10 мг тиамина в/в болюсно плюс 100 мг в/м, затем 100 мг в день в/м в течение 3 дней; при подозрении на передозировку наркотиков - ввести Наркан (см. главу 1).
Пролежни
Они связаны с постоянным сжатием, трением или скручиванием и чаще появляются на поясничном уровне на выступах костей, например, в области крестца или пяток. Их наличие увеличивает смертность в 2-4 раза. Используемые вместо стандартных матрасов основы из пенопласта снижают риск получения травмы. Полезны матрасы переменного давления (матрасы, состоящие из параллельных участков воздуха,
77. Кома
1160
которые попеременно надуваются, изменяя опорные поверхности и сжимая различные участки кожи),матрасы с псевдосжиженные воздухом (мембрана покрывает слой частиц, который становится жидким благодаря струе воздуха и снова становится твердым, если струя прерывается), поддержка постоянного низкого давления с помощью пенопласта различной плотности или с наполнителем из волокон, гелем, микросферами или водой. Таб. 77.0.1
7 принципов лечения пролежней (Thomas, Current Therapy 2015)
u Уменьшить давление (см. выше)
u Обезболивающая терапия (см. главу 1)
u Гидратация (≈30 мл/кг/день воды) и диета с высоким содержанием белка
1,2-1,5 г/кг/день и адекватной калорийности 30-35 ккал/кг/день
u Обработка раны
u Сохраняйте раневую среду влажной
u Стимулировать грануляцию и образование эпителиальной ткани
u Инфекционный контроль с помощью антибиотикотерапии. Колонизация кож-
ными или фекальными бактериями может быть нормальной
ОТЕК ГОЛОВНОГО МОЗГА
78
Отек головного мозга определяется как увеличение объема внутриклеточной или внеклеточной жидкости. Можно выделить два типа: Цитоксический: увеличение внутриклеточной жидкости в белом или сером веществе, без увеличения внеклеточных пространств и без повреждения гематоэнцефалического барьера. Различные причины, например, гипергидратация,свинцовая энцефалопатия и т.д. XX Вазогенный: нарушение гематоэнцефалического барьера и экстравазия богатой белками жидкости во внеклеточных пространствах, особенно в белом веществе. Например, вблизи опухолей, после травм головы, воспалительных поражений, кровотечений и т.д..
Терапия
Некоторые авторы утверждают, что рациональную терапию отека головного мозга невозможно отделить от знания значений внутричерепного давления (ВНД), мониторинг которого не так уж сложен. Нормальные значения внутричерепного давления составляют около 10 мм рт.ст., гипертензией называют значения выше 15-20 мм рт.ст. Лечение внутричерепной гипертензии без знания ее значений было бы похоже на лечение предполагаемого шока без знания артериального и венозного давления, и без мониторинга ЭКГ. В самом деле, если осмотические мочегонные средства действительно способны снижать внутричерепное давление из-за подсушивающего эффекта, то в случае поражения гематоэнцефалического барьера, они также могут вызвать повышение количества воды в мозгу, вызывая повышение внутричерепного давления. Как же тогда оценить поддерживающие дозы, возможность прекращения терапии, внезапное обострение? Эпидуральные приборы мониторинга приобретают все большую популярность (потому что они менее проникающие), чем внутрижелудочковые и субарахноидальные катетеры. Вышеизложенное было сказано для того, чтобы призвать тех, кто имеет возможность контролировать внутричерепное давление, вести себя не по заранее установленным схемам, а адаптировать лечение в каждом конкретном случае и помнить, что терапия должна проводиться не “вслепую”, а в рамках клинического наблюдения за пациентом. zz Просмотрите предыдущую главу для лечения состояний комы. zz Полусидячее (30º) положение пациента способствует оттоку венозной крови от головы и значительно снижает внутричерепную гипертензию (Battan, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Не поворачивайте голову, чтобы избежать сжатия яремной вены. zz Ограничение воды на уровне 1,200 мл/м2/24ч и количества NaCl, необходимое для поддержания нормотонуса жидкостей организма: Na 50 мЭкв/м2/сутки (менее 5 кг) и 2 мЭкв/кг/сутки (более 5 кг). Осмолярность плазмы должна поддерживаться выше 280 и ниже 310 мосм/л, натриемия - от 140 до 145 мЭкв//л. Следует особо выделить введение 5% растворов глюкозы или раствороя Рингера с лактатом (с осмолярностью 273 мосм/л) (Ropper, NEJM 367, 746; 2012).
1162
78. Отек головного мозга
zz Особенно полезны осмотические мочегонные средства, такие
как маннитол и глицерин (см. главу 9), которые вытягивают воду из головного мозга и уменьшают отек. Целесообразно, особенно в острой фазе, вводить сначала Фуросемид Лазикс, так как осмотические мочегонные средства могут сначала вызвать повышение внутричерепного давления. Фуросемид также полезен в поддерживающей терапии. Всегда помните об опасности смещения головного мозга с бульбарным поражением из-за уменьшения объема на здоровой стороне. Обычная доза Маннитола 0,25-1 г/кг 20% в течение 20-30 мин с интервалами 2-6 часов (Ropper, NEJM 367, 746; 2012 ) (если сердечно-сосудистое состояние позволяет это сделать),затем продолжайте прием в дозах,подлежащих оценке в каждом конкретном случае. Введение болюсно кажется более эффективным, чем перфузия. Эффект начинается через 15-60 минут и продолжается 5-8 часов (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). При хронической терапии можно также применять глицерин перорально или через трубку в дозе 2 г/кг/сутки, что является более переносимым. Они показаны только в том случае, если гематоэнцефалический барьер не поврежден, так как его изменение может привести к накоплению осмотических веществ в внесосудистом пространстве, с последующим отзывом воды и ухудшением отека. Если осмотические мочегонные средства противопоказаны (например, при почечной недостаточности), можно использовать фуросемид. Мочегонные средства противопоказаны при осмолярности более 315 мосм/л (Eubank, Current Therapy 2005) из-за риска повреждения почек Во время хронической терапии следует уделять внимание обезвоживанию, гемоконцентрации, гипотензии и тахикардии, которые будут лечиться инфузией изотонической глюкозы. zz Кортизоны (см. главу 13). Эффективность пропорциональна своевременности их использования. Среди наиболее часто применяемых - 10 мг Дексаметазона Декадрона, а затем 4 мг/каждые 4-6 ч до исчезновения отека. Некоторые специалисты предпочитают высокие <<разовые>>дозировки, но не было доказано, что они более эффективны. Действие начинается через 1 час. Они полезны при вазогенном отеке головного мозга (снижают проницаемость капилляров): опухолях, абсцессах, гематомах. Неэффективен при ишемической, гипоксической, геморрагической и распространенной инфекционной формах. В некоторых случаях (например, при малярийном энцефалите с мультифокальной ишемией вследствие множественной микроэмболии) они являются вредными. Если они используются более 7 дней, отмена должна быть постепенной. zz Проверьте кислотно-щелочной баланс (см. главу 23) и температуру (см. главу 2), так как гипертермия может ухудшить картину. zz Для предотвращения глубокого тромбоза гепарин (см. главу 10) или пневматические компрессии (см. главу 37). zz Поддерживать оптимальную оксигенацию. Гипервентиляция вызывает респираторный алкалоз с уменьшением pCO2 (мощный сосудорасширитель) и, следовательно, немедленное сужение сосудов. В рефрактерных случаях pCO2 следует поддерживать в уровне 27-30 мм рт.ст., но только в течение первых нескольких часов. после чего оно вредно, поскольку нарушает мозговой кровоток и усугубляет ишемию (Ropper, NEJM 367, 746; 2012) (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005). Используется в экстренных случаях при давлении ЦСЖ более 25 см водяного столба или мозговых вклинениях.
78. Отек головного мозга
1163
В последующем полезные значения 30-35 мм рт.ст. (Eubank, Current Therapy 2005). При необходимости можно использовать респираторный контроль. Если респираторная помощь необходима более чем на 10 дней, предпочтительнее трахеостомия. zz Нормализация любых изменений артериального давления, поскольку гипотензия вызывает гипоперфузию, а гипертензия вызывает отек и спазм сосудов. zz Противоэпилептические средства (см. главу 76). В случае судорог (13% случаев) в острой фазе допускается использование диазепама или клоназепама (1/2 флакона внутривенно повторять каждые 2-3 часа), в поддерживающей терапии можно использовать, помимо бензодиазепинов, упомянутых выше, также фенобарбитал 1 ф/8ч или дифенилгидантоин 1 ф/12ч. Профилактическое использование бесполезно (Hartl, Current Therapy 2004). zz В случае мышечных сокращений, которые могут повысить и без того высокое внутричерепное давление (>25 мм рт.ст.), может быть полезным использование таких миорелаксантов, как векуроний или атракуриум (см. гл. 36 пар 2). zz Профилактика стрессовых язв, особенно при применении кортизонов (см. кап. 41) (Malkoff, Current Therapy 2003). zz Причинно-следственная терапия, включая хирургическое вмешательство, когда это возможно. Системы дренажа ЦСЖ допустимы, когда давление слишком сильно возрастает. zz Нейроплегия. При поражениях головного мозга (особенно посттравматических) с тяжелыми признаками центральных повреждений, во избежание дальнейшего повреждения головного мозга вследствие отека, судорог и т.д. мозговой метаболизм можно снизить на различные периоды времени (от дней до недель) с помощью высоких доз барбитуратов. Показано в случаях не поддающихся седации, желудочковому дренажу и осмотическим мочегонным средствам (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Пентобарбитал в дозах 5-10 мг/кг в течение 1 часа с последующим введением 1-1,5 мг/кг/ч (контролируя концентрацию в крови, которая должна оставаться < 10 мкг/ мл. ) определяет снижение давления ЦСЖ и потребности в кислороде, но может вызвать гипотензию (Hartl, Current Therapy 2004). В последнее время, Propofol Diprivan (см. главу 36 п. 2) завоевал популярность как альтернатива барбитуратам (Hartl, Current Therapy 2004). Может вызывать гипотензию и, при длительном лечении, панкреатит и повышение активности печеночных ферментов (Hartl, Current Therapy 2004). Не рекомендуется для детей.
ЦЕРЕБРАЛЬНО-ВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
79
Инсульт представляет третью причину смерти, 80% - ишемических (30% - эмболия, 20% - тромбозы мелких артерий и 30% - тромбозы крупных артерий), 15% - геморрагических и 5% - субарахноидальных кровоизлияний (Eubank, Current Therapy 2005). Прогноз: 25% пациентов умирают в течение 1 месяца, 30% в течение 6 месяцев и 50% в течение 1 года (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).
1. КРОВОТЕЧЕНИЕ Внутримозговое кровоизлияние
Для подробного изучения Salman BMJ 339, 2586; 2009 Qureshi, Lancet 373, 1632;2009 Смертность высокая, 21% для небольших гематом и 80% для больших. Через 6 месяцев 34% умерли, 36% стали инвалидами и зависели от посторонней помощи, и только 30% были независимыми. Наиболее важным показателем смертности Tаб. 79.1.1 Факторы риска повышенной является уровень сознания смертности (Malkoff, Current Therapy 2003) через 24 часа после поступления в больницу. 1) Возраст> 60 лет Наиболее частыми участ- 2) Оценка состоянии по шкале Глазго <6 при ками являются скорлупа поступлении (смотрите раздел 85 пункт 8) (33%), таламус (10%), моз- 3) Кровоизлияние объемом свыше 30 мл жечок (15%), хвостатое 4) Смещение средней линии на КТ > 3 мм ядро (4%). У 77% это свя- 5) Наличие внутрижелудочкового кровоизлизано с гипертонической яния и гидроцефалии болезнью, у 40% -с алкоголизмом и у 30% -с курением. Наиболее частыми этиологиями являются: у молодых людей пороки развития сосудов, аневризмы и использование симпатикомиметических веществ (таких как кокаин, амфетамин и псевдоэфедрин) и алкоголь; в среднем возрасте гипертония, сосудистые мальформации и аневризмы; у пожилых людей гипертония, амилоидная ангиопатия, коагулопатия, сосудистые мальформации и опухоли. Лечение связано с этиологией и расположением. Необходима консультация невролога и нейрохирурга. Раннее ангиографическое исследование позволяет выяснить место и причину кровоизлияния и не связано с повышенной заболеваемостью или смертностью. В случае гематомы прогноз зависит от места и диаметра. Супратенториальные гематомы более 5 см и инфратенториальные более 3 см имеют плохой прогноз. Пациенты с гематомами мозжечка менее 2 см без признаков поражения головного мозга, гидроцефалии или угнетения чувствительности Tаб. 79.1.2 Ключевые моменты терапии (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) могут лечиться медикаментозной терапией. Операция ‑ Ранняя диагностика по опорожнению гематомы - Гемостаз редко показана в острой ‑ Агрессивное снижение артериаль. давления фазе, однако рекомендуется ‑ Удаление тромба(открытая или малоинвавсегда консультироваться с зивная хирургия) удаление крови нейрохирургом. Операция ‑‑ Внутрижелудочковое Контроль внутричерепным давлением обязательна при наличии
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1166
клинического ухудшения. Гематомы более 3 см или с клиническим ухудшением из-за компрессии или обструктивной гидроцефалии требуют немедленного опорожнения (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Оцениваются новые методы, такие как локальный тромболизис с помощью внутричерепного катетера, который может уменьшить диаметр гематомы (Eubank, Current Therapy 2005). Хирургическое вмешательство предпочтительно проводить рано (менее 24 часов) или очень рано (менее 7 часов) или через 7-10 дней, потому что легче удалить жидкую кровь. Для супратенториальных кровоизлияний ранняя хирургия не дает преимуществ (Mendelow, Lancet 365, 387; 2005), особенно если они расположены на расстоянии менее 1 см от коры головного мозга,но нет согласии (Nakana, Lancet 365, 361; 2005). Терапия zz Седация и обезболивание для уменьшения боли и повышения внутричерепного давления, постельный режим с подъемом головы до 30 °, которая должна оставаться неподвижным и в центральном положении. Избегайте гипотонии у пациентов с гиповолемией (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). zz Контроль оксигенации и возможное искуственное дыхание. zz Контроль лихорадки и гипергликемии, которые могут ухудшить ситуацию (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Контроль артериального давления, учитывая, что гипертоническое состояние присутствует в более чем 90% случаев (см. Главу 32). Tab. 79.1.3 Ведение пациентов с кровоизлиянием в мозг (Куреши, Lancet 373, 1632; 2009) События Респираторный и гемодинамический неврологический мониторинг
Неотложный блок
1-7 дней
24ч
8-14 дней Мониторинг
Интенсивный мониторинг
После выписки Периодическая проверка
Кома по шк.Глазго <8
Ранняя интубация, механическая вентиляция рассмотреть внутричерепной мониторинг
Трахеостомия,если не экстубируема.
Нарушение дыхательных путей
Ранняя интубация, механическая вентиляция
Трахеостомия, если не экстубируема.
Антигипертензивные перорально
Повышенное кровяного давления
Антигипертензивные средства в/в
КТ или МРТ срочно
Долевое кровоизлияние
Хирургическая оценка и исключение других сосудистых аномалии
Мозжечковое кровоизлияние
Хирургическая оценка + ангиография при нормотензии ≤45 аа
Таламическое или мостовое кровоизлияние
Консервативная терапия + ангиография при нормотензии ≤45 аа
Внутрижелудочковое кровоизлияние или гидроцефалия
Дренаж ± ангиографии
Исправления МНО (смотрите раздел 10 пункт 3)
контроль МНО
INR высокий
Гипергликемия
Инфузии инсулина
Антигипертензивные перорально
Антигипертензивные перорально
Возобновление антикоагулянтной терапии у пациентов с высоким риском, тромбоэмболии и низким риском рецидивов
Пероральные гипогликемические средства или инсулин подкожно
Температура
Парацетамол
Масс-эффект или транстенториальная. грыжа
Рассмотрите гипервентиляцию, гиперосмолярное лечение и хирургическую оценку
Оценка этиологии
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1167
Среднее давление (диастолическое + 1/3 перепада) должно поддерживаться на уровне <130 мм рт.ст. и около 110 мм рт.ст. во избежание опасной гипотонии (Gebel, Current Therapy 2007). Церебральное перфузионное давление должно поддерживаться на уровне> 70 мм рт.ст., чтобы минимизировать вазодилатацию или рефлекс ишемии (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Полезны нифедипин, ингибиторы АПФ и бета блокаторы типа лабеталола (см. Главу 32). Избегайте нитропруссида, гидралазина и верапамила, потому что они могут повысить внутричерепное давление. По возможности целесообразно контролировать ЭКГ на предмет высокой частоты аритмий, желудочковых экстрасистол. zz В случае комы и отека головного мозга, см. Главу 78. Если показатель по Глазго (см. Главу 85, п. 8) <8, требуется искусственное дыхание. Кортикостероиды противопоказаны. zz Лечение любых нарушений коагуляции (см. Главу 10) (присутствует в 10% случаев: например, гемофилия, дикумароловая или антитромбоцитарная терапия и т.д.) Антикоагулянты и антиагреганты следует прервать в острой фазе как минимум на 1-2 недели, а антикоагулянтный эффект следует немедленно нейтрализовать (например, переливанием свежей плазмы, витамином К или концентратами тромбоцитов) (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). В случае варфарина использование рекомбинантного фактора VIIa в дозах 40–80–160 мкг / кг в первые часы позволяет уменьшить диаметр гематомы и смертность, но с увеличением числа тромбоэмболических осложнений (Mayer, NEJM 352, 777; 2005). Он начинает действовать через 5 минут, но должен быть связан с витамином К и свежей плазмой ,а периода полураспада всего 3 часа (Gebel, Current Therapy 2007). Также полезным является концентрат протромбинового комплекса, богатый факторами зависимыми от витамина К (II, VIII, X) и концентрат комплекса фактора IX (факторы II, VII, IX, X), которые требуют более короткого времени воздействия и меньшего объема введения. Побочные эффекты: повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений и ДВС синдрома (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Антифибринолитические средства: их применение еще не доказало свою эффективность и не рекомендуется многими, потому что, даже если частота кровотечений уменьшается, осложнения и, следовательно, доля смертности увеличиваются (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Возможные побочные эффекты: флеботромбоз, эмболия легочной артерии и гидроцефалия (субарахноидальные кровоизлияния). zz Для пациентов, которым требуется быстрое восстановление антикоагулянтной терапии, гепарин в/в может быть более безопасным, чем пероральные антикоагулянты, которые можно возобновить через 3-4 недели при тщательном контроле МНО (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Если причина связана с фибринолитической терапией, сначала следует использовать тромбоциты и криопреципитат до тех пор, пока кровотечение не стабилизируется; Протамин применяется, если причина связана с гепарином (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). zz Показана профилактика тромбоэмболии легочной артерии (см. Главу 37). У пациентов с высоким риском гемиплегии гепарины с низкой молекулярной массой можно рассматривать через 3-4 дня, но только после остановки кровотечения (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007).
1168
79. Церебрально-васкулярные заболевания
zz Противоэпилептическая терапия
судороги сочетаются в 13% случаев и в 30-39% в случаев при лобарных кровоизлияниях (Eubank, Current Therapy 2005). По мнению одних, предпочтительно проводить профилактическую терапию в течение месяца,по мнению других по необходимости (Salman, BMJ 339, 2586; 2009) (см. Главу 76). Дифенилгидантоин является препаратом выбора. Избегайте вальпроевой кислоты из-за ее воздействия на тромбоциты. zz Терапия для снижения внутричерепной гипертензии часто является источником обсуждения, которая должна быть тщательно оценена на предмет риска серьезных побочных эффектов: - Неселективная гипервентиляция. Это может увеличить риск вторичного повреждения головного мозга, если используется более 6 часов. - Маннит и глицерин. Они могут вызывать уменьшение внутрисосудистого объема, почечную недостаточность и рецидив внутричерепной гипертензии при прекращении приема. - Барбитураты, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной систем и длительная кома. - Дренирование цереброспинальной жидкости через внутрижелудочковый катетер. Риск внутричерепного кровотечения, инфекции. - Охлаждение при 34 ° С менее 24 часов. Легочные, инфекционные, коагуляционные и электролитные осложнения и повышенный риск чрезмерного повышения температуры тела по мере согревания. zz Кортизоны не только бесполезны, но и вредны. zz Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона часто встречается и должен лечиться с ограничением жидкости. zz Физиотерапию и двигательную реабилитацию необходимо начинать как можно раньше (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). zz Первичная профилактика основана на контроле артериального давления (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). zz Профилактика рецидивов. Гипертония является основной целью, так же как и поведенческая терапия: избегать курения, употребления алкоголя и наркотиков, таких как кокаин (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Сочетание периндоприла и индапамида (Gebel, Current Therapy 2007) является многообещающей.
Субарахноидальное кровоизлияние
Смертность составляет 25-50% (Ellegala, NEJM 352, 121; 2005). В последние годы смертность снизилась благодаря раннему хирургическому лечению (в течение 48 часов), даже если оно обременено большими хирургическими рисками по поводу отека мозга, чтобы избежать рецидивов и уменьшить спазмы сосудов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Адекватное лечение гидроцефалии и спазма сосудов является основополагающим (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Дренаж спиномозговой жидкости может иногда спасти жизнь. У 20% наблюдаются рецидивы в первые две недели, а у 50% - через 6 месяцев (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). В 70% случаев между 5-м и 14-м днями возникают спазмы мозговых артерий, которые вызывают ишемию в 20-30% случаев со смертностью в 5-15% и заболеваемостью 6% (Berger, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В случае вазоспазма полезны гиперволемия и индуцированная гипертензия (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Ангиопластика также полезна для лечения рефрактерных спазмов (Johnston; Essent. Diag. & Treat. 2002).
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1169
Nimodipine Nimotop таблетки 30 мг, 4% капли, ампулы для использования в больнице 10мг. Препарат аналогичен нифедипину, но с большим действием на головной мозг, учитывая, что благодаря своей жирорастворимости лучше проходит гематоэнцефалический барьер(см. Главу 5). Дозировка: 1 мг внутривенно / ч, затем 2 мг / ч, а затем 60 мг / 4 ч перорально или через назогастральный зонд в течение 21 дня. Если лечение начать в течение 96 ч,оно снижает заболеваемость на 1/3. Одобрен FDA новый пероральный раствор для использования через назогастральный зонд, чтобы снизить риск внутривенного введения препарата, который может вызвать гипотензию,остановку сердца и смертьпри внутривенном введении (Med. Letter 1423; 2013). Окончательное лечение проводится с помощью микрохирургического «клипирования» аневризмы, даже если эндоваскулярная «спирализация» стала реальной альтернативой из-за более низкой заболеваемости и смертности, даже если отягощен большим процентом неполных облитераций и отдаленных рецидивов. В настоящее время «спирализация» является предпочтительным у пожилых людей, у пациентов с высоким хирургическим риском и в тех случаях, когда хирургическое вмешательство не применимо (Suarez, NEJM 354, 387; 2006).
2. ИШЕМИЧЕСКИЙ ПРИСТУП Для подробного изучения Mc Клинические аспекты 79.2.1 Arthur, BMJ 342, 2083; 2011 Mc NHS http://com4pub.com/qr/?id=457 Arthur, BMJ 342, 1938; 2011 CDC http://com4pub.com/qr/?id=458 Marsh, JAMA 56, 9; 2010 Представляет собой третью причину смертности после сердечно-сосудистых заболеваний и рака, с частотой 195 случаев / 100 000 / год (Wirkowski, Current Therapy 2008) (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). В 15% случаев это связано с эмболиями, а в 60% - с тромбозами. У выжившего пациента риск рецидива в 15 раз выше, чем у здорового субъекта. Прогноз ишемического инсульта лучше, чем у геморрагического. Этиологическая терапия. Диагностическая оценка после ишемического инсульта должна быть проведена незамедлительно из-за высокого риска рецидива в первые дни после первого события. Проведение МРТ головного мозга с ангиографическими последовательностями для выявления ишемических явлений в острой фазе и для исследования внутричерепных сосудов является основополагающим. Если невозможно выполнить МРТ, для начальной оценки можно использовать КТ-ангиографию (Tai, Circulation 129; 527: 2014). 15% ишемических инсультов происходят из-за бляшек общих или внутренних сонных артерий (в основном в их экстракраниальной части), которые легко поддаются хирургическому лечению (см. П. 3), 20% - обусловлены эмболиями сердечного происхождения (ревматические вальвулопатии, инфаркт ,аритмии и протезы клапанов), 26% - лакунарные инсульты (мелких артерий) и 36% криптогенные (Marsh, JAMA 56, 9; 2010) (Lee, Current Therapy 2008). Мерцательная аритмия без антикоагуляции,определяет риск эмболии 5% в год, поэтому для точной оценки потребуется
1170
79. Церебрально-васкулярные заболевания
выполнение ЭКГ в 12 отведениях, трансторакальная или чреспищеводная эхокардиограмма и холтер мониторинг ЭКГ (Tai, Circulation 129; 527: 2014) , Стеноз сонной артерии <60% имеет риск инсульта 1,5% в год, > 60% удваивается и > 80% составляет 5-10% / год. Не пренебрегайте у молодых людей, особенно у женщин, состоянием гиперкоагуляции (см. Гл. 49, п. 5). Чтобы узнать больше о профилактике с помощью антиагрегантов, статинов и т. д., см. П. 3. Терапия
zz В случае комы и отека головного мозга, поднять голову на 30° и
избегаеть кормления через рот из-за дисфагии в 25-50% случаев, это может привести к аспирационной пневмонии, которая является одной из основных причин заболеваемости и смертности после инсульта. (см. главу 78). Использование маннитола, дающее положительную динамику в краткосрочной перспективе, может быть вредным в долгосрочной из-за накопления в ишемизированной паренхиме, поэтому некоторые предпочитают использовать фуросемид и альбумин. zz Дать кислород через назальную маску со скоростью потока 2 л / мин, если сатурация составляет менее 92%. Дополнительная кислородная добавка бесполезна (Gordon, Current Therapy 2003). zz Остерегайтесь электролитных нарушений и, в частности, гипонатриемии из-за неадекватной секреции антидиуретического гормона. zz Избегайте или лечите часто сопутствующие гипотензивные или гипертензивные состояния (см. Главу 32). Острое гипертензивное состояние чаще вторично, нежели первично. Гипертензию следует лечить только в том случае, если систолическое давление > 200 мм рт.ст. или диастолическое > 120 мм рт.ст. или среднее > 135 мм рт.ст. ;и следует часто контролировать. zz Резкое снижение давления не рекомендуется в острой фазе, однако снижение давления перед тромболитической терапией важно для уменьшения риска вторичного кровоизлияния (Qureshi, Circulation, 118, 176; 2008). zz Избегайте гипергликемии, которая может привести к локальному лактоацидозу. zz Лечение возможной сердечной недостаточности (см. Главу 31), которая имеется у 20% пациентов старше 50 лет, и возможных судорог (7-10%) дифенилгидантоином 15мг/кг внутривенно с последующим введением 250- 350 мг / сут. Терапия должна быть продолжена в течение по крайней мере 6 месяцев до осторожного снижения и прекращения. zz В острой фазе антикоагулянты не рекомендуются (например, гепарины в низких дозах могут быть полезны, но через 2 или лучше 5 дней). zz Антиагреганты. Аспирин полезен при незамедлительном применении (в течение 48 часов), если rTPA не используется в течение 24 часов, поскольку он снижает заболеваемость и смертность (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Его следует избегать через 2 часа после введения фибринолитиков (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). Дозировка 300 мг / день в течение 2 недель, суппозитории полезны когда невозможен прием перорально (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). В качестве альтернативы Клопидогрель (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). zz Фибринолитики (см. Главу 10). Это единственное одобренное FDA лечение инсульта продолжительностью менее 3 ч (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Раннее использование (3 часа
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1171
рекомендуют FDA, другие центры предлагают до 4,5 часов) rTPA в дозах 0,9 мг / кг максимум до 90 мг (10% болюсно и 90% перфузионно за 1 час) При отсутствии противопоказаний приводит к снижению заболеваемости без риска увеличения смертности (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Полезно для отдельных пациентов, у которых нет кровотечения при компьютерной томографии и в возрасте старше 18 лет (Wirkowski, Current Therapy 2008). Возможны анафилаксия, ангионевротический отек и внутричерепные кровоизлияния (6%), лечение которых следует проводить в тех центрах, которые могут воспользоваться помощью нейрохирурга в течение 2 часов (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). rTPA, хотя и очень эффективен для снижения инвалидности, не снижает смертность, фактически многие инсультные центры используют его только в 5% случаев (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Использование внутриартериальных фибринолитиков, используемых при острых окклюзиях базилярного сосуда из-за высокой вероятности смерти или тяжелой нетрудоспособности, не продемонстрировало высокой пользы (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) и до сих пор FDA считает, что их применение нецелесообразно (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Пациент, по крайней мере, в течение первых 24 часов после лечения, должен находиться под наблюдением в специализированных отделениях или, если его нет, в отделении интенсивной терапии. Побочные эффекты: внутричерепное кровоизлияние (1,7–8%), экстракраниальное (0,4–1,5%) (в этих случаях полезны криопреципитаты и тромбоциты, хотя отсутствуют показания), ангионевротический отек (1–5%) ( Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Одновременное применение ингибиторов АПФ не рекомендуется (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Таб. 79.2.1
Противопоказания к rTPA (Mc Arthur, BMJ 342, 1938, 2011)
Общие
� Сильное кровотечение в предыдущие � Опухоли с высоким риском
6 месяцев
� Геморрагический диатез в анамнезе � Применение пероральных
антикоагулянтов (МНО> 1.4) � Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе � Недавняя (<10 дней) реанимация � Бактериальный эндокардит или перикардит � Острый панкреатит При ишемическом инсульте � Наличие внутричерепного кровоизлияния � Симптомы начались более 4,5 ч или неясно � Возраст <18 или > 80 лет � Легкий инсульт (NIHSS <5) или быстрое восстановление � Тяжелый инсульт (NIHSS> 25 или визуализация) � Судороги в начале инсульта
кровотечения
� Недавняя (<3 месяца) пептическая
язва
� Недавняя пункция несжимаемых
сосудов
� Недавняя (менее 3 месяцев)
серьезная травма или хирургическое вмешательство � Тяжелое заболевание печени � Недавнее роды � Симптомы субарахноидального
кровоизлияния
� Количество тромбоцитов <100 × 106/л � Использование гепарина в течение
предыдущих 48 часов с высоким РТТ(ЧТВ) � Инсульт в течение последних 3-х месяцев � Перенесенные инсульты у больных диабетом � Систолическое давление> 180 мм рт. ст. Или диастоксическое давление> 110 мм рт.
1172
79. Церебрально-васкулярные заболевания
zz Возможно, полезен Nимодипин Нимотоп (см. Главу 5) 30 мг
/ 6 ч в течение 4 недель, так как он снижает заболеваемость и смертность. zz Применение кортизонов даже в больших дозах не дает преимуществ. Использование гемодилюции для снижения Ht и, следовательно, вязкости бесполезно. zz Использование осмотических веществ, таких как маннитол, может иметь вредные последствия из-за накопления в ишемической зоне, предлагается использовать коллоиды,такие как альбумин (Madden, Current Therapy 2005). zz Изучаются молекулы, которые должны уменьшить повреждение. zz Хирургическая терапия ангиопластика ± использование стентов быстро распространяется как «спасательная» терапия, даже если применяется не по рекомендации FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Механическая тромбэктомия может быть полезна у пациентов с обширными окклюзиями и тяжелой инвалидностью и / или у пациентов,которым не показана фибринолитическая терапия (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011), но все еще находится в стадии изучения (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Аспирационная тромбэктомия с использованием «ретриверных» стентов ожидает доказательств (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Декомпрессия при злокачественных супратенториальных церебральных инфарктах полезна, как правило, в средней мозговой области, которые могут возникать через 2-5 мг после инсульта. Вторичная профилактика Важно устранение любых факторов риска. Вторичная профилактика в основана на контроле артериального давления, дислипидемии и гликемических показателей у диабетиков (для которых рекомендуется целевой показатель HbA1c < 7%). Таким образом терапевтическая стратегия основана на применении гипотензивных средств, статинов и антиагрегантов (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Для ранней профилактики повторного инсульта назначение антикоагулянтов целесообразно только в том случае, если область, пораженная инсультом, не особенно обширная или, если КТ через 48 часов не показывает геморрагического инфаркта и спинномозговая жидкость чистая. Некоторые специалисты рекомендуют подождать неделю, прежде чем начинать лечение, чтобы избежать риска кровоизлияния в мозг, но нет четких доказательств того, что это предпочтительное поведение (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Показана антитромбоцитарная терапии (см. Главу 10), если не показана антикоагулянтная терапия, например, при кардиоэмболическом происхождении или при наличии мерцательной аритмии (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Их сочетание больше не является приоритетным, если только нет сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или частых рецидивов (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Существующие рекомендации указывают на то, что аспирин отдельно, как в низких дозах, так и в более высоких дозах ,таких как 75-325 мг / день, клопидогрел или комбинация аспирина и дипиридамола, являются действенными вариантами вторичной профилактики инсульта (TTai, Circulation 129; 527: 2014). Сочетание аспирина и клопидогрела в течение коротких периодов в случаях высокого риска повторного инсульта связана с более высоким риском побочных эффектов, включая более высокую
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1173
частоту кровоизлияний в мозг, и поэтому обычно не рекомендуется (Tai, Circulation 129; 527: 2014) Прасугрел, новый ингибитор тиенопиридина (см. Главу 10, пар. 4), также представляет повышенный риск кровоизлияния в мозг у пациентов с инсультом или ТИА, поэтому не рекомендуется для вторичной профилактики (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Для антикоагулянтной терапии варфарин был терапией выбора с большей эффективностью, чем аспирин, для предотвращения рецидива при наличии мерцательной аритмии. На сегодняшний день также доступны новые пероральные антикоагулянты (см. Главу 10 пар. 2): дабигатран в дозах 150 мг / 12 ч обладает более сильным профилактическим эффектом, чем варфарин, с таким же риском системного кровотечения и более низким риском кровоизлияния в мозг. При более низкой дозе (110 мг / 12 ч) эффективность не ниже, чем у варфарина (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). В случае серповидно-клеточной анемии (см. Раздел 48, п. 7). Если криптогенная необходимо исследовать наличие антифосфолипидных антител или гиперкоагуляционных состояний и, как при лакунарных инсультах, так и при закрытии мелких терминальных сосудов, антитромбоцитарные препараты являются предпочтительными (Wirkowski, Текущая терапия 2008). Парентеральное питание рекомендуется на ранней стадии, но не в долгосрочной перспективе (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Гипертония является основным фактором риска развития инсульта; поэтому снижение значений артериального давления может оказывать положительный эффект независимо от исходных значений артериального давления. Необходимо избегать гипотензивных состояний (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Статины полезны для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <70 мг / дл. Эффективны для снижения риска рецидива. Тем не менее, они связаны с повышенным риском кровоизлияния в мозг, поэтому их использование противопоказано при наличии этого состояния (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Недавние исследования показали, что высокие дозы аторвастатина (80 мг / день) оказывают благотворное влияние на вторичную профилактику с приемлемым профилем риска у пациентов с ишемическим инсультом (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Важна профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. Главу 37), а также профилактика аспирационной пневмонии (см. Главу 39, п. 8), мочевых инфекций (см. Главу 19, п. 14) и сердечной недостаточности (см. Гл. 31). Важны скриннинг диабета и депрессивных состояний (Smith, BMJ 340, 2845; 2010) и исследование сосудов шеи (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Также важным является возможное лечение делирии, дисфагии и начало ранней реабилитации с обучением повседневной деятельности (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011) (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). Вождение автомобиля не допускается до 30 дней (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). Боль может быть многофакторной, в этом случае трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты и ботулинический токсин обычно используются, несмотря на небольшое количество доказательств (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Важно изменить образ жизни, удалив возможные факторы риска, такие как сидячий образ жизни, курение, ожирение, алкоголизм и наркомания (Tai, Circulation 129; 527: 2014). При беременности, если существует низкий риск, гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой могут использоваться
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1174
в первом триместре, а затем - низкие дозы аспирина до конца беременности (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). В случае ТИА или инсульта, или высокого риска, таких как коагулопатии или механические протезы сердца, назначается гепарин (с контролем PTTa) или гепарины с низкой молекулярной массой (с контролем фактора Xa) или гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой до 13-недель, затем варфарин до середины 3-го триместа, а затем гепарин до родоразрешения (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).
3. ТРАНЗИТОРНЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ АТАКИ(ТИА) Для подробного изучения Sacco, Stroke 37, 577; 2006 Mc Arthur, BMJ 342, 1938;2011 Продолжительность составляет <24 часов, если дефицит сохраняется более 24 часов, то это называется инсультом (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Сегодня ТИА все чаще рассматривается как короткий эпизод неврологической дисфункции, вызванной очаговым церебральным или ретинальным ишемическим заболеванием с симптоматикой, которая сохраняется менее 1 часа без признаков инфаркта (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Они могут быть обусловлены (у 50% пациентов > 50 лет) эмболами, происходящими из артериосклеротических бляшек общей или внутренней сонных артерий в экстракраниальной части и, следовательно, поддаются хирургическому лечению. Рецидивы ТИА происходят у 5% в течение 2 дней, у 12% в первый год и затем у 7% в год. 25% пациентов, поступивших с ТИА, переносят инсульт в течение 3 месяцев (Malkoff, Current Therapy 2003), шкала ABCD полезна как для расчета прогноза, так и для постановки диагноза. Tab. 79.3.1
ABCD оценка
Риск Инсульта 2 дня
7 дней
Характеристики Возраст ≥ 60 лет Давление ≥ 140/90 мм рт.ст. Очаговая слабость Нарушение речи Продолжительность ≥ 60 мин Продолжительность <60 мин Сахарный диабет
1 балл 1 балл 2 балла 1 балл 2 балла 1 балл 1 балл
-
-
ABCD Общий балл Низкий риск Умеренный риск Высокий риск
<4 балла 4-5 баллов > 5 баллов
1% 4,1% 8,1%
1,2% 5,9% 11,7%
Из вышесказанного понятно насколько важна профилактика. Рекомендуется использование аспирина у женщин в возрасте от 55 до 79 лет с факторами риска, которые превышают риск кишечного кровотечения, не рекомендуется для лиц младше 55 лет (Pignone, Curra Med. Diag. Treat 2011). У пациентов старше 80 лет результаты еще ясны (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). zz Очевидно,что у этих пациентов следует контролировать любые связанные факторы риска: гипертонию (см. Главу 32), гиперлипемию (см. Главу 69), ожирение (см. Главу 70), диабет (см. Главу 66), гиперкоагуляционные состояния (см. Главу 49, раздел 5),злоупотребление алкоголем, курение (см. главу 25), которые в три раза
79. Церебрально-васкулярные заболевания
1175
увеличивают риск инсульта а, при сочетании с гипертонией, риск возрастает в 20 раз. Депрессия тоже может увеличить риск смертности и заболеваемости инсультом (Pan, JAMA 306, 11; 2011). zz Антиагреганты (см. Главу 10) являются основополагающими. На сегодняшний день можно сказать, что аспирин в дозах 80-300мг/ день снижает частоту рецидивов ТИА (на 22%) и инсульта (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Низкие дозы аспирина (75-325 мг), по-видимому, обладают таким же защитным эффектом, что и более высокие дозы (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Клопидогрел 75 мг/ день одинаково эффективен при вторичной профилактике ТИА (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). zz Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (HMG-CoA reductase) (см. Главу 69), такие как аторвастатин, также рекомендуются пациентам, перенесших ТИА или инсульт, но не имеющим показаний для статинов (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Целевым значением у пациентов из группы риска является ЛПНП <100 мг/дл и <70 мг/л для лиц с очень высоким риском (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). На каждые 10% снижения ЛПНП риск снижается до 15% (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Ниацин и гемфиброзил также могут быть полезны для пациентов с низким уровнем ЛПВП (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). zz Кумаринотерапия предназначена для пациентов с мерцательной аритмией и эмболией сердечного происхождения, в других случаях она не показала эффективности (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). zz Хирургическая терапия: состоит из тромбоэндоартериэктомии стенозированного каротидного тракта. Показания см. На вкладке 79.3.2 и 79.3.3 79.3.4 Таб. 79.3.2 Таб. 79.3.3 Таб. 79.3.4 Показания к операции Показания к ангиопла- Показания к операции (Feldman, Current Therapy стике со стентами при аневризмах сонных 2013) (Feldman, Current Therapy артерий 2013) (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005) XX Стеноз внутренней XX Повторные вмешатель- XX После проникающих сонной артерии> 60% ства травм бессимптомный или > XX Предыдущая лучевая XX Связь с неврологиче50% симптоматический терапия ским дефицитом или общий бессимXX Цервикальный фиброз XX Микотические аневптомный > 80% вследствие лучевой ризмы XX Изъязвленная бляшка, терапии XX Диаметр более 2 см связанная со стенозом XX Поражениях дистальу пациентов с низким ных отделов сонных хирургическим риском. артерий (выше С2) XX Симптоматическое (с поражением> 50%), с сопутствующими заболеваниями XX Высокий хирургический риск zz Другие факторы также важны для определения показаний к операции, например, «время» после появления симптомов (Rithwell, Lancet, 363, 915; 2004). При полной окклюзии было предложено внечерепное шунтирование, но оно оказалось неэффективным (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005).Стентовая ангиопластика имеет результаты, не уступающие хирургическим, но все еще находится в стадии изучения (Feldman, Current Therapy 2013). Риск инсульта составляет 2-18%, а рестеноза - 8-14% в год (Tierney,
1176
79. Церебрально-васкулярные заболевания
Current Med. Diag. Treat. 2005). Он может быть показан при расслоении или стенозе позвоночных артерий с симптомами, несмотря на медикаментозную терапию (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). После вмешательства требуется двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин в течение всей жизни + клопидогрел в течение 6 недель) (Feldman, Current Therapy 2013). zz По возможности важна ранняя физическая реабилитация, которая может снизить риск рецидивов (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).
4. БОЛЕЗНЬ МОЙЯ-МОЙЯ Для подробного изучения Scott, NEJM 360, 1226; 2009 Он имеет 2 пика заболеваемости: дети в возрасте ≈ 5 лет и взрослые 40-50 лет (0,08-3 случаев на 100 000 человек) (Scott, NEJM 360, 1226; 2009).Помимо генетических факторов заболевание может быть связано с радиотерапией головы и шеи. Крайне изменчивый прогноз. Особому риску подвержены пациенты с синдромом Дауна и серповидноклеточной анемией. Наиболее частыми осложнениями являются: инсульт, ТИА,кровоизлияние в мозг, головные боли и ретинопатии (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Избегайте провоцирующих факторов: гипотензии, гиповолемии, гипертермии, гипокапнии, гиперкапнии и гипокапнии, курения сигарет (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Терапия: антитромбоцитарные препараты(антиагреганты) с аспирином 325 мг для взрослых и 81 мг для детей, все еще изучается варфарин и низкомолекулярные гепарины(Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Блокаторы кальциевых каналов также полезны при лечении головных болей, а также при ТИА, но следует проявлять осторожность при гипотензии (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Хирургическое лечение гипоплазии и/или стенозе внутренней сонной артерии в профилактических целях, часто лечится шунтированием из наружной сонной артерии (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Частые осложнения:инсульты, инфекции, внутричерепное кровоизлияние, часто вызываемые гипоксией у детей в результате плача, вызванного послеоперационной болью, и поэтому требующие осторожного лечения. Лечение острого эпизода: гидратация, кислород, восстановление электролитных и глицидных параметров, предотвращение гипотензии и гипервентиляции, специфическая терапия в случае инсульта или кровотечения.
5. МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ И ЛЕКАРСТВА Несмотря на то, что на рынке имеется много препаратов (более 100),заявленное действие которых направлено на недостаточность кровообращения, старческие изменения органов головного мозга и атрофические процессы, их реальная эффективность далеко не доказана. В большинстве случаев отсутствуют достоверные клинические данные, основанные на адекватно контролируемых и статистически значимых исследованиях. Следует учесть, что до сих пор у нас нет лекарств, которые могли бы значительно и/или достаточно долго улучшать нарушения мозгового кровообращения (которые, с другой стороны, являются в основном местными). Большинство препаратов неэффективны или даже вызывают снижение мозгового потока из-за механизма “кражи”.
80
МЕНИНГИТ
Для подробного изучения Visintin, BMJ 340, 3209; 2010 Менингококки и пневмококки являются причиной подавляющего большинства острых бактериальных менингитов в возрасте старше 2 месяцев жизни (в перКлинические аспекты 80.0.1 вые 2 месяца чаще встречаются кишечная палочка, стрептококки, NHS http://com4pub.com/qr/?id=459 клебсиелла и другие энтероWHO http://com4pub.com/qr/?id=460 кокки). Благодаря вакцине от гемофильной палочки типа B и пневмококка заболеваемость значительно снизилась (Overturf, Current Therapy 2015). Смертность,в зависимости от этиологии и возраста пациента, может варьироваться от 5 до 40%, а у 10-30% выживших может быть постоянный дефицит (Overturf, Current Therapy 2015). При установлении диагноза рекомендуется немедленная госпитализация (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Профилактика Вакцинация предназначена для пациентов с высоким риском (см. Главу 18). У субъектов, уже подвергшихся воздействию, до тех пор, пока не появятся более качественные вакцины, антибиотики,такие как рифампицин 600 мг /12ч в течение 2 дней (дети 10 мг Tab. 80.0.1
Взаимосвязь между возрастом, причинами и возбудителями (Overturf, Current Therapy 2015) (Moe, Current педиатрический Diag. & Treat. 2005)
Возраст 0-4 недели 4-12 недель 3 месяца-7 лет 7-50 лет старше 50 лет иммунодефицит переломы основания черепа травмы головы и нейрохирургия
возбудитель
терапия
кишечная палочка, стрептококки, Ампициллин + Цефотаклистерия, клебсиелла сим кишечная палочка, стрептококки, Ампициллин + Цефотаклистерии, гемофильная палочка, сим гемофильная палочка ,менинго- Цефотаксим + ванкомицин кокк, пневмомокк менингококк, пневмококк Цефотаксим + ванкомицин как указано выше + листерия и Ампициллин+ Цефотакграмотрицательные бактерии сим или Цефтриаксон + Ванкомицин как указано выше как выше пневмококк, гемофельная палоч- Цефал.. третьего покока, стрептококк ления. Цефотаксим + Ванкомицин золотистый стафилококк, грамо- Ванкомицин + Цефтриактрицательные бактерии сон, Цефепим и Меропенем как указано выше как выше
цереброспинальный шунт Спленэктомия, ре- Пневмококк, гемофильная цидивирующийме- палочка, граммотрицательные нингит с спинно- бактерии мозговой утечкой, алкоголики
Цефтриаксон или цефотаксим + ванкомицин
1178
80. Менингит
/ кг / день) (Overturf, Current Therapy 2015) или ципрофлоксацин в однократной дозе 500 мг, или Цефтриаксон в дозе 250 мг (125 мг для пациентов младше 15 лет) при беременности, или азитромицин 500 мг (Overturf, Current Therapy 2015)
Антибиотики выбора на основе этиологического агента
Терапия антибиотиками будет продолжаться в течение 5-7 дней при менингококке, 10 дней при гемофильной палочке, 14 дней при пневмококке и стрептококке, 21 день или более при листериях и граммотрицательных бактериях (Overturf, Current Therapy 2015). В ожидании посева можно использовать либо цефотаксим, либо цефтриаксон как у взрослых, так и у детей старше 2–3 месяцев, из-за риска возникновения ядерной желтухи (Kelly, Current Therapy 2005). В случае петехиальной сыпи немедленно начинайте цефтриаксон из-за высокой вероятности менингококка (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). XX Пневмококк или Streptococcus agalactiae. Также эффективны цефурксим,цефтриаксон, цефотаксим плюс ванкомицин, новые фторхинолоны, такие как тровафлоксацин и имипенем, или,скорее, меропенем, который является менее эпилептогенным, или хлорамфеникол (Overturf, Current Therapy 2015). XX Менингококк.В 10% приводит к смертности и еще в 10% к инвалидности (Nathan, Lancet, 366, 308; 2005). Изоляция требуется в течение первых 24 часов лечения, после чего пациент больше не заразен. Цефтриаксон в/в или цефотаксим в течение более 3 месяцев ± ванкомицин, если есть подозрение на резистентность или воздействие за пределами Европы (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), избегайте одновременного использования инфузий, содержащих кальций и цефтриаксон (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). XX Стафилококк. Ванкомицин 500 мг/6ч в/в в течение 3-6 недель и, в качестве второго выбора, Нафциллин 20 г/день или Оксациллин 16г/день (Overturf, Current Therapy 2015). XX Гемофильная палочка. С началом вакцинации (см. Главу 18) очень снижается (на 94 %).Смертность составляет 5-10 %,у 30 % выжившых имеются поражения ЦНС.Первый выбор-цефтриаксон и цефотаксим в течение 10-14 дней,второй выбор-ампициллин 300 мг/кг/день в течение 7-10 дней плюс хлорамфеникол 40-60 мг/кг/ день в течение одной недели,а затем половина дозы еще 4 дня. Также полезны Хлорамфеникол,Азтреонам.Азитромицин и кларитромицин являются третьим выбором.Профилактика у детей в возрасте до 4 лет, находящихся в контакте, и не полностью вакцинированных или с ослабленным иммунитетом, или у детей в возрасте до 12 месяцев, которые не получали 3 дозы, рифампицин 20 мг/кг (взрослые 600 мг)/день применяют в течение 4 дней подряд (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Альтернативно Цефтриаксон или Ципрофлоксацин в течение 4 дней. XX Листериоз. Ампициллин и пенициллин являются препаратами первого выбора (Kelly, Current Therapy 2005). В случае аллергии используется Котримоксазол. Тобрамицин и эритромицин также показаны (Crawford, Current Therapy 2012). Меропенем кажется полезным, но требует дальнейших исследований. Хлорамфеникол и ванкомицин неэффективны. Смертность все еще высока (30%). XX Граммотрицательные бактерии. Высокая смертность (40%). Аминогликозиды при обычном введении не дают эффективных концентраций и не достигают эффективных концентраций
80. Менингит
1179
на уровне желудочков при введении интратекально. Вместо них рекомендованы цефалоспорины третьего поколения, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, вызывая снижение смертности до 6-20%. Препаратом первого выбора является цефтазидим, единственный цефалоспорин 3-го поколения, действующий на пиоцианин в головном мозге. Лечение продолжается в течение 21 дня или 10-14 дней после негативизации ликвора. Второй выбор: цефепим, азтреонам, имипенем или меропенем (менее эпилептогенный) и фторхинолоны. XX Туберкулезный менингит. Смотрите раздел 59 пункт 13. XX Герпетический менингит. Смотрите раздел 64. XX Грибковый менингит. Флуконазол см. раздел 60 пункт 2. Tab. 80.0.2 Способ применения антибиотиков для лечения бактериального менингита (Overturf, Current Therapy 2015) Взрослые Амикацин Ампициллин Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефепим Гентамицин Меропенем Нафциллин Пенициллин G Тобрамицина Котрикомоксазол Ванкомицин
5 мг / кг / 8ч 3 г / 6ч 3 г / 6ч 2 г / 12ч 2 г / 8ч 2 г / 8ч 1,5 мг / кг / 8ч 2 г / 8ч 3 г / 6ч 4млн Ед / 4ч 1,5 мг / кг / 8ч 3-5 мг / кг / 8ч 1 г / 12ч
Дети 5 мг / кг / 8ч 50-100 мг / кг / 6ч 50-75 мг / кг / 6ч 50 мг / кг / 12ч 50-65 мг / кг / 8ч 30-50 мг / кг / 8ч 2,5 мг / кг / 8ч 40 мг / кг / 8ч 50 мг / кг / 6ч 40000 ЕД / кг / 4ч 2-2,5 мг / кг / 8ч 3-6.5 мг / кг / 8ч 30 мг / кг / 12ч
Общая терапия для различных этиологий
1) Проверить и, по возможности, скорректировать частоту сердечных сокращений и дыхания, температуру, артериальное давление, гидратацию, кислотно-щелочной и электролитный баланс. 2) Люмбальная пункция обычно повторяется, только если нет ответа на терапию антибиотиками, или это трудноизлечимая флора, такая как граммотрицательны бактерии, или золотистый стафилококк, или бациллы листерии. Если существует риск возникновения резистентности, пункцию можно повторить через 48 часов (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Кортизоны в отдельных случаях (септический шок или риск мозговых грыж) или при лейкоцитах выше 1000/мкл гноя, белках выше 1 г/л или бактериях в спинномозговой жидкости. (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Дексаметазон у детей в дозах 0,15 мг / кг / 6 ч следует начинать рано, за 15-20 минут до приема антибиотиков и продолжать в течение 4 дней (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), что приведет к снижению смертности на 60% и частоту потери слуха и других неврологических осложнений на 50%; не следует назначать детям до 3 месяцев (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Снижение эффективности, если терапия была начата более чем на 12 часов (Overturf, Current Therapy 2015). 4) Плазмаферез перспективен в крайних случаях сепсиса и шока. 5)Лечение осложнений: эпилепсия (33% случаев) (см. главу 76), отек головного мозга (см. главу 78), шок (см. главу 28), ДВС синдром (см. главу 51), электролитные изменения (см. главу 22), неадекватная секреция АКТГ (8% ) и т. д.
81
ГОЛОВНАЯ БОЛЬ 1. МИГРЕНЬ
Для подробного изучения Loder, NEJM 363,63; 2010 Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011, Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014 Мигрень - это неврологическое состояние, связанное с системным явлением (тошнота, рвота, фотофобия и т.д.). Головная боль является одним из аспектов, хотя и не обязательным, как это часто бывает у детей (Ryan, Current Therapy 2005). Заболевание определяется как хроническое, если боли продолжаются более 15 дней в месяц, из которых по меньшей мере 8 случаев в сочетании с системными симптомами (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Нет определенного лечения, есть только профилактика и лечение острого приступа (Fensterermacher, BMJ 342, 583; 2011). Профилактика включает в себя устранение триггеров, модификацию факторов риска (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).
Острый приступ
Боль при мигрени может сохраняться или повторяться в течение следующих 24 часов в 50% случаев, независимо от типа лечения (Evans, BMJ 336, 1320; 2008). 1) НПВС Препараты первого выбора, из-за меньшего количества побочных эффектов, в легких или умеренных случаях.поскольку они эффективны в 75% случаев, просты в применении и недорогие (Loder NEJM 363.63; 2010). Неспецифическую симптоматическую терапию головной боли можно проводить с помощью анальгетических-жаропонижающих- противовоспалительных препаратов (см. 1-2-3 главы), аспирина, неврала, бруфена, напроксена, торадола, момента и т.д.; Аспирин + парацетамол + кофеин Неонизидин; Парацетамол + кодеин Ко-эффералган. Совместный прием НПВП и триптанов, по-видимому, обладает большей эффективностью (Gallagher, Current Therapy 2018). FDA одобрило для лечения острой мигрени: напроксен 500 мг + суматриптан 85 мг, ибупрофен и комбинации аспирина, кофеина и ацетаминофена (Gallagher, Current Therapy 2018). При мигрени ,рефрактерной к триптанам, в острой фазе может быть эффективным Торадол 30-60 мг внутривенно. 2) Триптаны или антисеротониновые препараты Это агонисты серотонина, которые действуют на серотониновые рецепторы, у которых есть 7 подклассов, их действие преобладает на 1B и 1D и в меньшей степени на 1A и 1F (Loder, NEJM 363.63; 2010). Механизм действия состоит в том, чтобы вызвать вазоконстрикцию,ингибирование периферических нейронов и ингибирование нейрональной передачи второго порядка. Они являются специфическими средствами при мигрени, более эффективны и вызывают меньше тошноты, чем производные эрготамина,и стали препаратами первого выбора в случаях средней и тяжелой степени тяжести и в тех случаях, когда нет чувствительности к НПВП (Loder, NEJM 363.63; 2010) , Избегайте сочетания во избежание усиления побочных эффектов.
1182
81. Головная боль
β блокаторы могут повышать их концентрацию в крови. Не сочетайте с ингибиторами обратного захвата серотонина и ИМАО, В лучае применения следует подождать не менее 2 недель (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Противопоказания: ИБС, васкулопатии, гипертоническая болезнь, вертебробазилярная мигрень и беременность; в некоторых случаях (редко) они являлись причиной инфаркта миокарда, инсульта и гипертонического криза (Gallagher, Current Therapy 2018). (Med. Letter 1174; 2004) (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Использование в профилактике не дает результатов. Легкие побочные эффекты: астения, тошнота, сухость во рту, парестезии, зуд, ощущение жара и напряжения в шее, головокружение, сонливость и боли в груди (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Начинают действовать через 20-60 минут при пероральном введении, через 10 минут, при подкожном введении. 20% пациентов не реагируют удовлетворительно, но отсутствие ответа на триптан не исключает положительной реакции на другой, на самом деле они имеют одинаковые противопоказания и безопасность, но разные индивидуальные ответы (Gallagher, Current Therapy 2018). Их не следует принимать в течение 24 часов после приема других триптанов, производных изометептена или эрготамина (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Есть риск сератонинового синдрома, в сочетании с ISRS или NaRI (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Во избежание злоупотреблений, рекомендуется максимальное использование не более 2 дней в неделю (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Они более эффективны, когда их вводят в начале болезни,при быстром введении, в адекватной дозе, и, когда головная боль слабая (Loder, NEJM 363, 63; 2010).Интраназальные формы триптана действуют быстрее,чем пероральные таблетки.Подкожно введенный суматриптан снимает боль быстрее и эффективнее,чем другие составы триптана,но вызывает больше побочных эффектов (The Med. Letter,20;2020). Монотерапия триптаном может быть неэффективной у 1/3 пациентов, и в этом случае можно увеличить дозы или сочетать с НПВП или противорвотными средствами (Loder NEJM 363, 63; 2010). zz Суматриптан Imigran таблетки 50-100 мг, амп. п/к 6 мг, назальный спрей 10-20 мг. Единственный,который можно использовать парентерально (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Эффективен перорально или в виде спрея в 75% случаев и подкожно в 85% через час (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Повторное применение через 2 часа, максимум 200 мг перорально или 12 мг подкожно в бедро или дельтовидную мышцу, или 40 мг интраназально (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Недавно одобрено FDA ионофоретическое устройство на основе Суматриптана Zecuity ; эффективно у пациентов, которые из-за желудочно-кишечных расстройств не могут принимать или поглощать триптан перорально (The Med. Letter 2; 2016). zz Золмитриптан Zomig таблетки 2,5-5 мг. Назальный спрей Zomig 5 мг/доза. Аналогичен предыдущему, но быстрее у некоторых пациентов (10 минут), он более эффективен в >80% случаев в течение 2 часа. Дозировка 2,5 мг повторяется через 2 часа. Не превышайте 10 мг (Loder, NEJM 363, 63; 2010) (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Ризатриптан Maxalt таблетки 5-10 мг. Дозировка 10 мг повторяется через 2 часа, максимальная дозировка 15-30 мг / сутки
81. Головная боль
1183
(Loder, NEJM 363, 63; 2010). Используйте дозу поменьше, если пациент принимал пропранолол (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Наратриптан Amerge аналогичен предыдущему препарату и отличается длительным периодом полураспада (Gallagher, Current Therapy 2018). Повторяется только один раз в день через 4 часа (Loder, NEJM 363, 63; 2010). zz Алмотриптан Almotrex таблетки 12,5 мг. Дозировка 6,25-12,5 мг максимум 2 раза в день с интервалом не менее, чем 2 часа после первого введения (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Употребеление не зависит от приема пищи.Уровни в плазме могут повышаться при использовании ингибитора CYP3A4 (см. Главу 91, параграф 12) (Loder NEJM 363, 63; 2010). zz Фроватриптан Аuradol таблетки 2,5 мг. Употребление независимо от приема пищи. Дозировка 2,5 мг с возможностью повторения через 2 часа максимум до 7,5 мг / день (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Период полураспада 25 часов (Gallagher, Current Therapy 2018). Используется при менструальной мигрени в случае отсутствия ответа на стандартную неотложную терапию (Carville, BMJ 345, e5765; 2013). zz Элетриптан Relpax таблетки 20-40 мг. Дозировка 20-40 мг повторяется через 2 часа, максимум до 80 мг / день (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Уровни в плазме могут увеличиваться при использовании ингибитора CYP3A4 (см. Главу 91, параграф 12) (Loder, NEJM 363, 63; 2010). zz Ласмидитан Reyvow таб. 50-100 мг избирательно связывается с рецепторами 5-HT1F ,экспрессируемыми на нейронах тройничного нерва,подавляя болевые пути в центральной и периферической системе тройничного нерва (The Med. Letter,20;2020). Доза: 50-200 мг при необходимости (Drugs@FDA 2019). FDA одобрило агонист рецептора 1F для острого лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых (Drugs@FDA 2019).Побочные эффекты:со стороны ЦНС,включая головокружение,парестезии,седативный эффект,нарушение координации,когнитивные нарушения и спутанность сознания,а также сообщалось об усталости,тошноте и рвоте,мышечной слабости,вялости и учащенном сердцебиении. Реакции гиперчувствительности ,включая ангионевротический отек и сыпь,возникали у 0,2 % пациентов,получавших лечение. Также сообщалось о повышении артериального давления,снижении частоты сердечных сокращений и реакциях,характерных для серотонинового синдрома (The Med. Letter,20;2020). 3) Производные эрготамина Они были первым выбором при среднетяжелых формах, но из-за побочных эффектов их заменили на триптаны. Противопоказаны при сердечной ишемии, гипертонических кризах и инсульте (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Эрготамин Ergotan амп. в/м 0,25-0,50 мг (см. Главу 7). Дозировка перорально 1-2 мг (парентеральный путь не рекомендуется). Перорально эффективен в 50% случаев (ректально в 80%, парентерально в 90%), у него меньше побочных эффектов, потому что абсорбция задерживается из-за медленного опорожнения желудка,характерного для мигрени (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Cafergot таб.(Эрготамин 1 мг + кофеин 100 мг). Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день или более 12 таблеток в неделю. Частое использование может увеличить количество приступов (рикошетная головная боль), поэтому, если у
1184
81. Головная боль
пациента более 2 приступов в неделю, препарат не рекомендуется. Для уппозиториев требуется двойная доза эрготамина и равная доза кофеина. Побочные эффекты: парестезия, мышечные спазмы, прострация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, вазоконстрикция с окклюзиями сосудов для доз свыше 6 мг/день или 10 мг в неделю, а также повышение артериального давления. Эти риски усиливаются при сочетании с β-блокаторами, триптанами и эритромицином. При хронической терапии высокими дозами может возникнуть гангрена конечностей. Противопоказания: сепсис, заболевания артерий, болезни сердца, тиреотоксикоз, беременность (стимулирует сокращения матки), артериальная гипертензия, болезнь Рейно, заболевания печени, стенокардия и нефропатия. Эффективен, если принимать его на ранних стадиях, до появления вазодилатации (вызывает экстракраниальную вазоконстрикцию). Нельзя использовать совместно с триптанами. zz Дигидроэрготамин Diidergot (см. Главу 7). Менее токсичный, но также менее эффективный, чем предыдущий, с более длительным периодом полураспада. Может заменить Эрготан, особенно парентерально. Вызывает меньше вазоконстрикции. Также доступен в виде назального спрея Migranal по 1 впрыскиванию (0,5 мг) в ноздрю повторяется через 15 минут и эффективен в 50% случаев. Начало действия 15-30 мин, продолжительность 3-4 часа. Противопоказания: см. Эрготамин. Побочные эффекты: тошнота, рвота, астения, мышечные боли, онемение пальцев, прекардиальные боли. zz Isopeptene mucato Midrin рекомендован для использования в качестве альтернативы, в случаях, когда эрготамин противопоказан, однако доказательства эффективности ограничены (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Противопоказания: глаукома, болезни сердца, почечная или печеночная недостаточности, гипертония и терапия ИМАО. Является полезным седативным средством для детей и в случаях, которые проходят со сном. 4) Антагонисты пептидных рецепторов,связанных с геном кальцитонина:FDA одобрено для неотложного лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых.Пептид связанный с геном кальцитонина (CGRP),является мощным эндогенным сосудорасширяющим и нейромодулятором,который усиливает передачу боли.Во время приступов мигрени уровни CGRP в сыворотке,по-видимому,увеличиваются (The Med. Letter,22;2021) .Как уброгепант ,так и римегепант хорошо переносились в клинических испытаниях.Сообщалось о тошноте и сонливости у < 5 % пациентов.Антагонисты рецепторов CGRP не обладают сосудосуживающими эффектами и не связаны с головной болью,связанной с чрезмерным использованием лекарств (The Med. Letter,20;2020). zz Римегепант Nurtec ODT таб. 75 мг..Максимальная суточная
доза:75 мг/сут (Drugs@FDA 2020).
zz Уброгепант Ubrelvy таб. 50-100 мг.Доза:50-100 мг при необ-
ходимости.Максимальная суточная доза:200 мг/сут (Drugs@FDA 2019). Антагонисты рецептора CGRP менее эффективны,чем триптаны,но их можно назначать пациентам с сосудистыми заболеваниями.
zz Атогепант Qulipta таб. 10-30-60 мг,одобрен FDA для профи-
лактического лечения эпизодической мигрени у взрослых (Drugs@
81. Головная боль
1185
FDA 2021).Прием через день может снизить частоту мигрени примерно на 1 день в месяц по сравнению с плацебо (The Med. Letter,22;2021). 5) Опиоиды (см. главу 1). Буторфанол Stadol по одному впрыскиванию в ноздрю,с повторением через 60-90 минут - в другую ноздрю. 6)Кортизоны Декадрон. 16 мг/ в/м , но только в случаях тяжелых и длительных приступов
Профилактика
Нефармакологическая Триггерные события и факторы риска должны быть устранены (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Очень важно, особенно у детей, исключить некоторые продукты, богатые тирамином: молоко, выдержанные сыры (Эмменталь, Бри, Камамбер, Грюйер и т. Д.), сельдь, шоколад, ферментированные продукты, йогурт, продукты, богатые глутаматом натрия (блюда китайской кухни), аспартам, пицца, консервированная салями, хот-доги, куриная печень, уксус, бананы, алкоголь и чрезмерное употребление чая, кофе, пива, красного вина и некоторых безалкогольных напитков / газированных напитков. Важно уменьшить употребление кофеина до <200 мг / день, чтобы предотвратить головные боли, вызванные резкой отменой (Gallagher, Current Therapy 2018). Диета эффективна в 20% случаев. По возможности избегайте излишеств, которые могут быть провоцирующими факторами,такими как стресс, депрессия, гнев, менструация, соленая еда или нерегулярный прием пищи, слишком много или мало сна, изменения погоды, определенные лекарства (нитропроизводные, гидралазин, нифедипин, резерпин, аминофиллин, гормональная терапия ), курение, яркий свет и дефекты рефракции глаз(Gallagher, Current Therapy 2014). Полезны аэробная физическая активность, акупунктура и электромиографические методы биологической обратной связи (заключающаяся в том, чтобы заставить пациента слушать сигнал через наушники или динамик, записанный мышцами, чтобы научить его, как уменьшить сокращение) (Gallagher, Current Therapy 2018 ). Отмена анальгетиков уменьшает головные боли в 30% случаев через месяц, в 65% после 2 месяцев, и в 82% после четырех месяцев. В случае бруксизма (стискивание зубов в ночное время) или дисфункции височно-нижнечелюстного сустава может быть полезным использование <<прикуса>>, которая вставляется между зубов(Ryan, Current Therapy 2005). Фармакологическая Фармакологическая профилактика показана, если число приступов составляет более 2–3 в месяц или нет адекватной реакции на лечение острого состояния, или наблюдются серьезные изменения качества жизни или частые ауры (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Gallagher, Current Therapy 2018 ). Препараты будут приниматься ежедневно, но эффект будет виден только через 4-8 недель (Gallagher, Current Therapy 2018). Терапия будет приостановлена через 3-6 месяцев, после прекращения приступов Проводятся циклы по 3-4 месяца с перерывом на месяц. Обычно в 65% случаев есть ответная реакция. FDA одобрило для предотвращения
1186
81. Головная боль
эпизодической мигрени: пропранолол, тимолол, вальпроат, топирамат и метисергид (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) ; при хронической мигрени - ботулинический токсин и топирамат (Schwedt, BMJ 348, g1416 2014). Пока не ясно, когда и как прекратить профилактику, решение принимает пациент (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). При плохой реакции на монотерапию можно рассмотреть вопрос о комбинированной профилактике, хотя в некоторых исследованиях документально подтверждено, что комбинация с топираматом и пропанололом не более эффективна, чем топирамат в монотерапии при хронической мигрени (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014) В качестве препаратов первого выбора
zz β−блокаторы (смотри раздел 7).
Пропранолол Индерал (см. Главу 7). Он способен предотвращать приступы мигрени, используется при хронической терапии, даже в низких дозах, например, от 20 мг/день до максимум 20-40 мг/612 часов. Неясный механизм, предотвращает вазодилатацию, стабилизирует мембраны, действует на агрегацию тромбоцитов. Эффективен в 70% случаев и считается препаратом выбора, если нет противопоказаний. Также эффективны другие β-блокаторы, предпочтительно жирорастворимые, такие как метопролол; надолол или атенолол, которые водорастворимые, или тимолол в дозах 10-30 мг/день (Gallagher, Current Therapy 2018) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). zz Блокаторы кальциевых каналов (см. Главу 5). Флунаризин является наиболее эффективным из группы (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Амлодипин и верапамил также могут быть использованы (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Переменная дозировка 120-480 мг/сутки (Gallagher, Current Therapy 2018). Эффект заметен через 1 - 2 месяца. Не одобрен FDA. Они уменьшают частоту приступов, но не их тяжесть и продолжительность. zz Антидепрессанты, Не одобрены FDA, но эффективны. (Med. Letter 1201; 2005) .Амитриптилин Лароксил (см. Главу 15) дозировка 25-75 мг/день перед сном (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) и другие трициклические препараты, такие как нортриптилин, венлафаксин, флуоксетин, обычно полезны(Fenstermacher, BMJ 342, 583 2011), как отдельно, так и в сочетании с β-блокаторами (предпочтительно), как у пациентов с депрессией, так и без депрессии; они блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в адренергических нейронах. Также используются анксиолитики (см. Главу 15). zz Противоэпилептические средства (Смотрите главу 76) Особенно полезны при сопутствующей эпилепсии.. Топирамат Топамакс, одобренный FDA, снижает частоту приступов у 50% пациентов на 30-50% (Med. Letter 1201; 2005). Может вызвать когнитивную дисфункцию. Дозировка 50 мг/12 ч. Вальпроевая кислота Депакин в дозах 250 мг/12 ч имеет эффективность, аналогичную β-адреноблокаторам, и поэтому была одобрена FDA в США в 1996 году. Побочные эффекты: сонливость, тремор, импотенция и выпадение волос. Габапентин Нейронтин также полезен в дозах 2400мг/день (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Фенитоин, карбамазепин, ламотриджин и зонисамид применяются при ауре (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Gallagher, Current Therapy 2018).
81. Головная боль
1187
zz Моноклональные
антитела:Erenumab Aimovig, амп. п/к 70 и 140 мг/мл ,моноклональные антитела,направленные против пептидного рецептора,связанного с геном кальцитонина,одобренные FDA ,для введения один раз в месяц путем подкожной инъекции для профилактического лечения мигрени у взрослых (The Med. Letter,13;2018) Fremanezumab Ajovy амп. п/к 150 мг/ мл Galcanezumab Emgality и Eptinezumab Vyepti амп. в/в 100 мг недавно были одобрены с теми же показаниями и тем же механзмом действия (EMA.europa.eu 2021). Другие
zz НПВП ,такие как кеторолак торадол (см. Главу 3), оказались
полезными как при остром приступе, так и при профилактике менструальной головной боли. Возможно, они действуют через свой антипростагландиновый и антиагрегантный эффект. Это препараты первого выбора при хронической пароксизмальной мигрени. zz Пизотифен Sandomigran таб 0,50 мг (см. раздел 14). Он используется в дозировке 1 таблетка 3 раза в день, которая может быть увеличена до 2 таблеток 3 раза в день. Терапия продолжается в течение длительного периода. Сегодня он используется меньше, чем раньше. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость, головокружение, повышение аппетита (продолжительный прием может привести к набору веса). Противопоказан при глаукоме и гипертрофии предстательной железы. Улучшение достигается в 50% случаев. zz Ципрогептадин Periactin (См. главу 14). Эффект похож на Пизотифен. Он используется в качестве препарата второго выбора в дозах от 1 таблетки по 3 раза в день до 2 таблеток 3 раза в день. Улучшение достигается в 45% случаев. Побочные эффекты: повышение аппетита, тошнота, диарея, сонливость (реже возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации), кишечные спазмы. Это препарат первого выбора для детей, но с ограниченной эффективностью, в дозах 4-8 мг вечером. zz Клонидин Catapresan капс. 0,150-0,300 мг (см. главу 32). Используется в низких дозах 0,05 мг 3 раза в день. Улучшения наступают в 30% случаев. Препарат, мало используемый сегодня, полезен для пациентов, чувствительных к пище, содержащей тирамин. zz Тизанидин Sirdalud таб 2-4-6 мг (глава 84, пар. 3) в средней дозировке 18 мг в день доказал свою ффективность как при хронической мигрени так и при головной боли напряжения. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, ксеростомия и астения (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Другие гипертензивные средства: Лизиноприл и Кандесартан (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Дигидроэрготамин с запрограммированным высвобождением, Seglor капсулы 5 мг. Используемый в дозах 2 таблетки в день, он эффективен у некоторых пациентов, но, как правило, он неэффективен в предотвращении тяжелых и повторяющихся приступов, и имеет значительные побочные эффекты. Применение может быть полезно при менструальной мигрени; желательно использовать его только в течение коротких периодов. Побочные эффекты и противопоказания: см. выше.Менструальную мигрень иногда можно предотвратить,принимая НПВП или триптан,особенно фроватриптан или наратриптан,за несколько дней до и после начала менструации (Тhe Мed. Letter,22; 2021).
81. Головная боль
1188 zz Добавки
и травы: рибофлавин, коэнзим Q10, магний (Fensterermacher, BMJ 342, 583; 2011). Пиретрум, популярная трава, которая кажется эффективной (см. Главу 92) (Ryan, Current Therapy 2005). Иногда полезny Гинкго Билоба и зверобой. Ботулинический токсин, Ботокс локально в височныe, лобныe и межбровные мышцы, снижает их напряжение на электромиограмме, но симптомы не всегда улучшаются (Gallagher, Current Therapy 2014). Одобрены FDA при лечении хронической, но не эпизодической мигрени. Онаботулотоксин оказался эффективным в профилактике хронической мигрени. Основными побочными эффектами являются:мышечно-скелетная боль, особенно в задней части шеи, боль в месте инъекции, птоз век, астения и головная боль (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). zz Metisergide Deserril таблетки 1 мг (см. главу 7). Антагонист серотонина, вызывает вазоконстрикцию. Дозировка 1-6 таб/ день в течение 6 месяцев, затем приостановить на 2-4 месяца для уменьшения побочных эффектов (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Начните с 1 мг/день и увеличивайте на 1 мг/неделю. Прекратить прием, если нет результатов через 3 недели. Он очень эффективен, но из-за побочных эффектов его следует принимать в определенных случаях: при сужении периферических сосудов, хромоте, стенокардии, язве, болях в животе, алопеции, увеличении веса, мышечных спазмах, тошноте, головокружении, бессоннице, изменениях функции кишечника, спутанности сознания, при периферических отеках, забрюшинном и плевропульмональном фиброзах (редкий и обратимый) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Противопоказания: стенокардия, заболевания периферических сосудов, гипертония, язва, беременность, тромбофлебит, пороки клапанов, почечная и / или печеночная недостаточность. FDA одобрило устройство для чрескожной электронейростимуляции Cefaly для профилактики эпизодической мигрени у взрослых.В небольшом исследовании ежедневные 20-минутные процедуры,повторяемые в течение 3 месяцев,были умеренно эффективны в снижении частоты мигрени (The Med. Letter,20;2020).
2. ПРИСТУПООБРАЗНАЯ ИЛИ КЛАСТЕРНАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ Поскольку боль ничанается быстро и продолжительность приступа короткая, профилактическая терапия является лучшим лечением. Фактически, обычно терапия острого приступа начинает действовать, когда головная боль уже проходит (Gallagher, Current Therapy 2017 ). Возможна положительная реакция на те же лекарственные средства, которые упомянуты выше, и с профилактической целью можно использовать препараты предыдущего абзаца, исключая β-блокаторы и антидепрессанты, хотя FDA не одобрило нi odnogo препаратa для профилактики кластерной головной боли (Gallagher, Current Therapy 2018)
Острый приступ
XX Введение 100% кислорода (7-8 л/мин) в течение 10-15 мин
может быть эффективным в 80% случаев, если это делается на ранней стадии (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). XX Если нет реакции на кислород, введение триптанов подкожно является предпочтительным и эффективным через 15 minut в 70%
81. Головная боль
1189
случаев (Milks, Current Therapy 2012) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). Суматриптан 25- 100 мг перорально повторяется через 2 часа или 6 мг подкожно повторяется через 1 час, назальный спрей 5-20 мг (Milks, Current Therapy 2012) или Золмитриптан 5 мг повторяется через 2 часа. XX Эрготамин 1-2 мг в виде ингаляций каждыe 5 мин максимум до 6 раз/день или 10 раз/неделю. Связан с кофеином 100-200 мг. Эффективен через 10-12 минут в 70% случаев. XX Буторфанол Stadol назальный спрей (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) XX Capsaicina Zostrix крем в ноздрю пораженной стороны (Trachtenbarg, Current Therapy 2002). XX Lidocaina Xilocaina 4% интраназально (Marcus, Current Therapy 2004).
Хроническая терапия
Профилактическую терапию следует начинать в начале первого приступа и поддерживать в течение 6 недель, что соответствует обычной продолжительности этой патологии (Marcus, Current Therapy 2004). Откажитесь от алкоголя, курения и избегайте стресса (Gallagher, Current Therapy 2014). XX Кортизоны: эффективность 90% прикороткой терапии, например, 1 мг/кг в течение 5 дней и постепенное уменьшение в течение 1-2 недель, или, в более тяжелых, случаях 1мг/кг/день преднизона в течение 3-4 недель. XX Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нимодипин и верапамил, которые принимают в дозах 240-480 мг/день (Marcus, Current Therapy 2004) (Carvelle, BMJ 345, e5765; 2012). Требуется 2-3 недели терапии, могут быть связаны кортизоны. XX Метисергид, дозировка, начиная с 2 мг/день, может быть увеличена до 8 мг/день в течение 1-2 месяцев. Является препаратом второго выбора. XX Литий 300 мг/8 ч в случаях отсутствия реакции. Эффект заметен через несколько недель в 60% случаев и может быть связан с совместным применением верапамила. Побочные эффекты: жажда и полиурия, тремор, усталость. XX НПВП очень полезны при определенной хронической пароксизмальной форме, которая в основном поражает женщин, очень похожа на традиционную форму, но в этом случае отмечаются 12-18 приступов в день. XX Вальпроевая кислота может быть полезна в дозах 0,5-1,5 г/день также в сочетании с верапамилом. XX Сочетание нескольких препаратов возможно в рефрактерных случаях. XX Капсаицин в ноздрюпораженной стороны 1-2 раза/сут. XX В рефрактерных случаях (10%) продолжительностью болезни более 1 года или в случаях отсутствия ремиссии в течение 1 недели, хирургическая терапия эффективна в 75% случаев.
3. МЫШЕЧНАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ Для подробного изучения Loder, BMJ 336, 88; 2008 здоровый образ жизни, избегайте психологического стресса, депрессии; также полезны физические нагрузки, горячие компрессы и релаксационные тренировки.
zz Ведите
81. Головная боль
1190 zz Анальгетики
(см. Главу 1), такие как аспирин, тахипирин и т. д. или НПВП (см. Главу 3). Использование Напроксена или Целекоксиба в течение 2-3 недель может иметь профилактические эффекты (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Трициклические антидепрессанты (см. Главу 15)также полезны в низких дозах перед сном. Амитриптилин 50-75 мг/день, препарат выбора для лечения хронических форм в качестве профилактики, альтернативно доксепин, имипрамин, тразодон и флуоксетин. Длительное использование обременено побочными эффектами, такими как усталость и увеличение веса (Gallagher, Current Therapy 2018). zz При смешанных формах может быть полезна комбинация с β-блокаторами. Опиоиды и седативные снотворные не рекомендуются (Loder, BMJ 336, 88; 2008). Использование Онабутолотоксина A (Botox), по-видимому, эффективно при головной боли от напряжения, но научных данных недостаточно (Gallagher, Current Therapy 2018).
4. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ ОТ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Для подробного изучения DTB, BMJ 340, 1305; 2010 Ежедневное или почти ежедневное использование анальгетиков может вызвать головную боль отмены, которая может быть перепутана с первичной головной болью (Gallagher, Current Therapy 2014). Среди лекарств, которые могут вызывать головную боль парацетамол, аспирин, кодеин, дигидрокодеин (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Критерии диагностики: головная боль ≥ 15 дней/месяц, злоупотребление лекарствами более 10 дней/месяц (эрготамин, триптаны, опиоиды) на проятжении более 3 месяцев Терапия. Более или менее постепенная приостановка приема препарата, хорошая гидратация, воздержание от кофеина,полезна поддержка иглоукалыванием, массажем, биологической обратной связью и т.д. Важно обучить пациента и заставить его работать совместно. Улучшения наступают через 7-10 дней для триптанов, через 2-4 недели для анальгетиков или опиоидов (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Через 2 месяца можно начать использовать тот же препарат снова, но менее 2 дней в неделю (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Важна профилактика первичных головных болей, при которых может быть полезен топирамат (DTB, BMJ 340, 1305; 2010) или амитриптилин.
5. ГРОМОВАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ Для подробного изучения Ducros BMJ 345 e8557; 2012 Сильная головная боль, возникающая мгновенно, в течение минуты или меньше. Даже у пациентов с частыми головными болями в анамнезе ее следует рассматривать как вторичную по отношению к целому ряду причин, таких как субарахноидальное кровоизлияние, расслоение шейной артерии, тромбоз венозных синусов головного мозга и обратимый церебральный вазоконстрикторный синдром (Ducros, BMJ 345, e8557; 2012).
НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
82
В классификации мы находим: А) генетически обусловленные спинальные мышечные атрофии, периферические сенсомоторные невропатии, врожденные миастенические синдромы, миопатии, которые включают: Х-сцепленные мышечные дистрофии, такие как дистрофинопатии (мышечная дистрофия Дюшенна см. ниже и дистрофия Беккера), аутосомно-рецессивные мышечные дистрофии, аутосомно-доминантные мышечные дистрофии, миотонические синдромы, врожденные миопатии и метаболические миопатии (например, болезни накопления гликогена, см. главу 72, пар. 3) и B) приобретенные, такие как идиопатическое заболевание двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, см. ниже), приобретенные миастенические синдромы (например, миастения). Gravis см. ниже), острая воспалительная полинейропатия (S. of Guillain Barrè, см. главу 85, п. 1). Первым препаратом, одобренным EMA для лечения симптомов миотонии у пациентов с недистрофическими миотоническими расстройствами, является мексилетин hcl Namuscla (EMA.europa. eu 2018).
Мышечная дистрофия Дюшенна
Наиболее частая и наиболее известная из детских мышечных дистрофий. Имеет относительно быстрое и активное течение. XX Голодирсен Вёндис 53 ф ев. Доза 30 мг/кг (не продается в Италии) антисмыслового олигонуклеотида. Одобрена FDA для пациентов с подтвержденной мутацией гена МДД, подверженного пропуску экзона 53 (Drugs@FDA 2019). XX Casimersen Amondys 45 (не продается в Италии) — это одобренный FDA антисмысловой олигонуклеотид для пациентов с подтвержденной мутацией в гене МДД, подверженной пропуску экзона 45 (Drugs@FDA 2021). XX Viltolarsen Viltepso (не продается в Италии) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, одобренный FDA для пациентов с подтвержденной мутацией гена МДД, предрасположенной к пропуску экзона 53 (Drugs@FDA 2021).
Боковой амиотрофический склероз (БАС)
Знать больше www.aisla.it Клинические аспекты 84.0.1 Рилузол Rilutek cpr 50 мг испольCDC http://com4pub.com/qr/?id=473 зуется для продления жизни (3-6 NHS http://com4pub.com/qr/?id=474 месяцев) и отсрочки необходимости искусственной вентиляции легких (Kiernan, Lancet 377, 942; 2011). Дозировка: 50 мг/12 часов. Побочные действия: тошнота, рвота, астения, тахикардия, головная боль, сонливость, головокружение, изменения ферментов печени, лейкопения и периоральная парестезия. Фенилбутират натрия и таурурсодиол Реливрио (не продаются в Италии) одобрены FDA с начальной дозировкой: 1 пакетик/день в течение первых 3 недель, а затем 1 пакетик/12 часов (Drugs@FDA 2022). Принимать в течение 1 часа после приготовления и принимать перед закуской или едой (Drugs@FDA 2022).
1192
82. Нервно-мышечные заболевания
Поддерживающая терапия. Механические приспособления для улучшения личной автономии. Стволовые клетки находятся в стадии изучения. Лечение спастичности: баклофен в дозе от 5-10 мг/сут до 200 мг/сут, целесообразно принимать внутрь или интратекально с помощью хирургически установленной помпы. Тизанидин полезен, бензодиазепины менее полезны из-за риска угнетения дыхания на поздних стадиях. Дантролен может усилить мышечную слабость и не рекомендуется. Псевдобульбарный синдром (см. гл. 84, п. 3).
Миастения гравис
До 1958 года смертность составляла 30%, сегодня, при адекватной терапии, она практически равна нулю (Robinson, Current Therapy 2010). Не существует идеального протокола лечения, каждому пациенту требуется особый подход, который может меняться с течением времени (Juel, Current Therapy 2004). Контролируемые исследования отсутствуют, часто возникают спонтанные ремиссии (Howard, Current Therapy 2003). Симптомы начинаются в 50% случаев на глазном уровне (25% диплопия, 25% птоз) (Robinson, Current Therapy 2010). При исключительно глазных формах (25%) показана симптоматическая терапия антихолинэстеразами (Pascuzzi, Current Therapy 2006). 30% пациентов с тимомой страдают миастенией, у 10% пациентов с миастенией - тимома, а у 70% - определяемая гиперплазия тимуса (Robinson, Current Therapy 2010). Необходимо лечить сопутствующие заболевания: гипертиреоз, пернициозная анемия, ревматоидный артрит и волчанка (Pascuzzi, Current Therapy 2006). 1) Полезны отдых и хорошо сбалансированное питание. Избегайте лихорадочных состояний.В 12-20% случаев возникают спонтанные ремиссии, которые могут продолжаться более года. 2) Избегайте стрессов, инфекций и приема лекарств, способных вызывать миастенические синдромы (см. Вкладку 82.0.1). Терапия этих синдромов состоит из отмены препаратов и симптоматической терапии; в случаях, когда нет ответа, вводят глюконат кальция амп. 1 г (который может восстановить пресинаптический компонент нервно-мышечного блока) и простигмин. Tab. 82.0.1 Антибиотики:
Лекарства, которые могут привести к обострению миастении (Robinson, Current Therapy 2010) Аминогликозиды, Ампициллин, Ципрофлоксацин, Эритромицин, Имипенем, Канамицин, Пирантел, Хлорохин Векуроний, Сукцинилхолин
Нервно-мышечные блокаторы: Глазные: Тимолол, Пропаракаин, Тропикамид Антихолинергические: Ацетазоламид, Тригексифенидил Различные Бета-блокаторы, Пеницилламин, Кортикостероиды в начальной фазе, Магний, Карбонат лития, Фенотиазины
3) Прививки (см. Главу 18) от гриппа и пневмококка (Juel, Current Therapy 2004). 4) В некоторых случаях калий может быть полезным. Спиронолактон (калийсберегающий диуретик), хотя и улучшает самочувствие пациента, не доказал свою пользу. 5) Симптоматическая терапия: антихолинэстеразные препараты (Смотрите главу 4). Она усиливают действие ацетилхолина, замедляя его деградацию (Robinson, Current Therapy
82. Нервно-мышечные заболевания Tab. 82.0.2
1193
Схема лечение миастении хороший ответ тимома
плохой ответ
тимэктомия возраст <55 лет и отсутствие спонтанной ремиссии в течение 6-12 месяцев
недавняя миастения
плохой ответ не тимома
антихолинэстеразные
кортизоны
хороший ответ плохой ответ
возраст> 55 лет, пациент отказыва- иммунодеется от тимэкто- прессанты, мии или простая плазмаферез? глазная миастения хороший ответ
2010). Эти препараты являются первым выбором, потому что они безопасны и эффективны, даже если редко используются в монотерапии, у них очень индивидуальная реакция (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Они улучшают симптомы, но не изменяют течение болезни и могут со временем терять эффективность (Juel, Current Therapy 2004) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Редко восстанавливают более 80% от первоначальной мышечной силы. Гематоэнцефалический барьер проходят плохо, поэтому не имеют центральных побочных эффектов. Чтобы уменьшить побочные эффекты в кишечнике, лекарства рекомендуется принимать с небольшим количеством пищи (молоко, хлеб или крекеры). Некоторые продукты, такие как фрукты, томатный сок, кофе, алкогольные напитки, бикарбонаты, могут усиливать парасимпатические эффекты в кишечнике, поэтому рекомендуется ограничить их потребление,что в любом случае должно быть сделано в конце еды. Несмотря на эффект «толчка» Неостигмина Простигмина, который особенно полезен при употреблении перед едой и усилиями в целом, большинство пациентов предпочитают Пиридостигмин Местинон в дозе 60 мг, действие которого при приеме перорально начинается через 15-30 мин, максимально через 2 часа, уменьшается через 3 часа и заканчивается через 4-6 часов и вызывает меньше кишечных побочных эффектов (Robinson, Current Therapy 2010).(Robinson, Current Therapy 2010). Парентеральная доза пиридостигмина должна быть уменьшена на 65%. Однако выбор между этими двумя продуктами субъективен, поскольку они одинаково эффективны (Howard, Current Therapy 2003). Дозы не являются строгими и пациент часто определяет их самостоятельно (от 30 до 120 мг / 4-6 ч), обычно 60 мг/4-6 ч (Robinson, Current Therapy 2010). Ответ часто бывает неполным, разным у разных пациентов и разным во времени у одного и того же пациента (со временем реакция на препарат может уменьшаться, поэтому может быть полезно сочетать с другими методами лечения) (Robinson, Current Therapy 2010). Дозировка различных лекарств осложняется тем, что разные мышцы реагируют на разные дозы, например: мышцы шеи, жевательные и глотательные часто первыми проявляют симптомы передозировки. Mestinon RP капсулы 180 мг в котором 30% высвобождается сразу и 70% в течение 6-12 часов. Рекомендуется принимать вечером пациентам, которые испытывают затруднения с дыханием по ночам или
1194
82. Нервно-мышечные заболевания
слабость по утрам, из-за продолжительности действия,которая почти утраивается. Однако почти не используется из-за непредсказуемого всасывания (Robinson, Current Therapy 2010). Ambenonio Mytelase считается препаратом второго выбора, имеет большую продолжительность действия и может быть более эффективным при слабости мышц конечностей, но на практике он не имеет существенных преимуществ. Эквиваленты между различными веществами: 15 мг простигмина эквивалентны 60 пиридостигмина и 5 мг амбенониума. Препарат оказывает более сильное стимулирующее действие на ЦНС при головной боли, беспокойстве и возбуждении. Лекарства длительного действия могут со временем привести к накоплению, поэтому необходимо следить за диаметром зрачка. В некоторых критических фазах заболевания они могут парадоксально усугубить симптомы. Это «хрупкое» состояние является особенно серьезным и требует госпитализации из-за риска респираторного криза. Передозировка может вызвать холинергический криз (см. Следующий п.). 6) Кортизоны (Смотрите главу 13). Показаны для более тяжелых пациентов, у которых нет реакции на антихолинэстеразы, или которые отказываются от тимэктомии, или тимэктомия не дала достаточного улучшения или есть противопоказания, например, пациенты старше 55 лет,не страдающие тимомой (Aminoff, Current Med. Diag. Лечение . 2005) (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Они используются не только из-за их иммуносупрессивного действия,но и для действия на уровне нервно-мышечного синапса. В начале терапии у 25-50% может иметь место временное (3-4 дня) обострение симптомов, при которых, в более тяжелых случаях, рекомендуют, по крайней мере в начале терапии, госпитализацию (Robinson, Current Therapy 2010). Чтобы минимизировать риски, можно начинать лечение с низких доз (0,15–0,30 мг/кг/день) или принимать вместе с антихолинэстеразами (Howard, Care Therapy 2003). Затем дозы увеличивают до максимум 1,5 мг/кг/день, затем медленно снижают до поддерживающих доз. Другие специалисты рекомендуют высокие начальные дозы (1,5-2 мг/кг/день) до тех пор, пока не будут получены результаты (около 2 недель), а затем поддерживающую дозу 100 мг/2 дня в течение 2-4 месяцев (Howard, Current Therapy 2003). Некоторые начинают с метилпреднизона внутривенно 1 г/день в течение 5 дней, а затем продолжают пероральный прием. Положительные результаты начинаются сразу или через 2-3 недели, а через 6-8 недель наблюдается 75% ремиссий и явное улучшение в остальных случаях (Robinson, Current Therapy 2010). Продолжайте терапию в течение 6 месяцев, прежде чем считать их неэффективными. Если они эффективны, их следует продолжать в течение 2 лет до тех пор, пока пациент не избавится от болезни (Juel, Current Therapy 2004). 7) Иммунодепрессанты (обсуждение см. В главе 13, п. 2) обычно связанные с кортизонами,только в отдельных случаях и не реагирующие на другие формы терапии. Например, после 6 месяцев неэффективного лечения препаратами на основе кортизона (Juel, Current Therapy 2004). XX Среди наиболее часто используемых - азатиоприн. Начальная доза азатиоприна - 50 мг / день, которую можно увеличить до 2–3 мг/кг/день. Эффект заметен через 6-12 недель и максимален
82. Нервно-мышечные заболевания
1195
через 6-18 месяцев. Положительные результаты наблюдаются в 50% случаев. После приостановки 50% рецидивов возникают в течение года (Robinson, Current Therapy 2010) XX Микофенолaт Cellcept. Он ингибирует синтез пуринов и, следовательно, лимфоцитов. Аналогичен азатиоприну, но с более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца) в 75% случаев (Robinson, Current Therapy 2010). Дозировка 1-3 г/сут в 2 приема. Результаты наблюдаются через 2-6 месяцев (Robinson, Current Therapy 2010). XX Эндоксан циклофосфамид используется в случаях невосприимчивости к другим препаратам. Он эффективен, но имеет значительные побочные эффекты. Дозировка 2-5 мг/день (Robinson, Current Therapy 2010). XX Циклоспорина Сандиммун с более быстрым эффектом, который начинается через 1 месяц и максимален через 3-4 месяца. Но положительный эффект проявляется только в 50% случаев (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Рекомендован при более серьезных случаях, когда нет адекватного ответа на лечение кортизонами и азатиоприном. Соместный прием с кортизонами может быть полезен (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Дозировка 2-5 мг/кг/сутки (Robinson, Current Therapy 2010). 8) Тимэктомия показана независимо от возраста и пола при наличии тимомы или, если пациент младше 60 лет с симптомами и слабой реакцией на антихолинэстеразы (Robinson, Current Therapy 2010). Механизм действия неясен, возможно, устранение антигенной стимуляции или В-клеток, секретирующих рецепторы ацетилхолиновых антител. Операция не приводит к излечению, но ослабляет или задерживает симптомы и делает последующее течение более благоприятным. Улучшение после операции, по неизвестным причинам, является прогрессивным, особенно через 2-5 лет, а также через 10 лет (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Ремиссия достигается в 35% случаев за первый год и в 50% случаев через 5 лет. Плазмаферез рекомендуется за несколько дней перед операцией, чтобы уменьшить послеоперационные обострения (Robinson, Current Therapy 2010) 9) Плазмаферез (см. Главу 91, п. 6) позволяет удалять антитела (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Цикл, состоящий из 2-3 литров плазмы, заменяемых 3 раза в неделю (Pascuzzi, Current Therapy 2006), повторяется 5-7 раз. Он более эффективен, чем γ-глобулины как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Эффект наступает после 1-4 процедур, максимум через 15. Улучшение наступает в 75% случаев в течение от 3 недель до 8 месяцев. Эффект длится всего несколько недель и продлевается, если совмещать с кортизонами, иммунодепрессантами или тимэктомией. Его польза при хронической терапии менее очевидна. Tab. 82.0.3
Показания к плазмаферезу (Pascuzzi, Current Therapy 2006)
XX Миастенический криз XX Подготовка к операции, в качестве альтернативы кортизонов XX Как паллиативное средство при тяжелых хронических формах XX Пациенты, которые не реагируют на тимэктомию или высокие дозы антихолинэстеразных препаратов и кортизонов. XX Обострения, которые могут возникнуть в начале терапии кортизонами
1196
82. Нервно-мышечные заболевания
10) γ глобулины 400 мг/кг/сут в течение 5 дней , по неясному механизму,приносят пользу в 70% случаев, в течение 5−8 дней в течение 1−2 месяцев (Pascuzzi, Current Therapy 2006). В 30% случаев изначально наблюдается ухудшение. Показания как и при плазмаферезе. Они используются , когда плазмаферез противопоказан (например, из-за риска водной перегрузки) или, если есть инфекции (Juel, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: головные боли и гриппоподобные симптомы,объемная перегрузка, сосудистые нарушения и венозный тромбоз (Robinson, Current Therapy 2010). Противопоказан пациентам с дефицитом IgA из-за риска развития тяжелых аллергических реакций (Robinson, Current Therapy 2010). 11) Беременность. Это может улучшить или ухудшить картину, но не влияет на плод. С осторожностью принимать антихолинэстеразные препараты, так как они могут вызывать сокращения матки. Рисковано принимать кортизоны и иммунодепрессанты, не рекомендуется применять тимэктомию, требующую времени для достижения эффекта. 12) Хирургия. Анестезия может усугубить миастению, поэтому спинальная или местная анестезия предпочтительнее игаляционной. Курареподобные препараты типа Панкурония и д-тубокурарина могут иметь пролонгированное действие. 13)Разное:Еculizumab Soliris.Одобрен EMA для лечения рефрактерной генерализованной миастении у пациентов с положительным результатом на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (EMA.europa.eu 2017). FDA одобрило efgartigimod alfa-fcab Vyvgart-Argenx амп. 400 мг в США,фрагмент человеческого антитела IgG1,который связывается с FcRn и блокирует его,снижая циркулирующие антитела IgG,включая антитела AChR ,связанные с мышечной слабостью у пациентов с миастенией (The Med. Letter,8;2022) (Drugs@FDA 2021).Доза:10 мг/кг/неделю в течение 4 недель внутривенно (Drugs@FDA 2021).Добавление эфгартигимода альфа к стандартному лечению улучшило повседневную активность у пациентов с генерализованной миастенией гравис,у которых были обнаружены антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR) (The Med. Letter,8;2022).Клинических исследований,сравнивающих эфгартигимод с другими препаратами,используемыми для лечения миастении,не проводилось. Долгосрочная эффективность и безопасность эфгартигимода еще не установлены (The Med. Letter,8;2022).
1. МИАСТЕНИЧЕСКИЙ КРИЗ Может быть вызван инфекциями, хирургическим вмешательством, приостановкой терапии (Howard, Current Therapy 2003) или недостаточным дозированием антихолинэстеразных препаратов. zz Tensilon Теsт 3 мг (0,2 мл) Edrofonio Tensilon внутривенно позволяет дифференцировать миастенический криз от холинергического (см. ниже). Это вещество, которое начинает действовать через 30с и длится 2-3 минуты, вызывает улучшение миастенического криза и обострение холинергического криза (см. Главу 4). Применение может быть опасно, если пациент не на искусственной вентиляции легких. Если реакции нет, дозировку можно повторить несколько раз. zz Обеспечение легочной вентиляции. Обычно интубация или трахеостомия с механической поддержкой дыхания требуется в течение нескольких дней.
82. Нервно-мышечные заболевания
1197
zz Кормление обеспечивается назогастральным зондом. zz Простигмин 1 мг в/в, повторяется без превышения дозы 2 мг/ч.
По возможности рекомендуется перейти на пероральное введение (15 мг соответствует 0,5 в/в)по 1 капсуле 15 мг/3 часа.Можно приостановить прием, если пациент интубирован, потому что увеличивается секреция (Robinson, Current Therapy 2010). В качестве альтернативы можно использовать Местинон (см. Главу 4), с более низкой скоростью действия, но большей продолжительностью, 5 мг в/в эквивалентно 1,5 мг простигмина, или 15 мг перорально соответствует 1 мг. zz Атропин (глава 4) 0,4 мг в/в противодействует мускариновым побочными эффектам простигмина (в частности, когда секреция становится слишком обильной). zz Дифеноксилат (глава 40) 2,5-5 мг/12 ч можно вводить для контроля диареи. zz Избегайте препаратов, упомянутых в начале этой главы. zz Кортизоны, плазмаферез, γ-глобулины и, если нет ответа, тимектомия.
2. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ КРИЗ Из-за передозировки антихолинэстеразных препаратов, в настоящее время редко встречается, потому что иммуносупрессивная терапия начинается до достижения высоких доз (Howard, Current Therapy 2003). Дифференциальными симптомами, присутствующими только при холинергическом кризе, являются спазмы в животе, диарея, тошнота, рвота, избыток секрета и сужение зрачков (Robinson, Current Therapy 2010). zz Поддержка вентиляции легких имеет первостепенное значение. zz Временно приостановить прием антихолинэстеразных препаратов zz Атропин (глава 4) 1 мг в/в, повторяется для контроля чрезмерной секреции. zz Дифеноксилат (Глава 40) 2,5-5 мг/12 ч, для контроля диареи. Примечание: возможны судороги из-за повышенной чувствительности дыхательных мышц к антихолинэстеразам; в этих случаях Тенсилон Тест отрицательный. Лечение заключается в вентиляции пациента и приостановки приема антилистерэстераз, а затем возобновить их через 2-4 дня, когда восстановится нормальная чувствительность.
3. СИНДРОМ ЛАМБЕРТА-ИТОНА Миастеникоподобное пресинаптическое заболевание, которое поражает колеблющимся образом преимущественно проксимальные отделы нижних конечностей (Robinson, Current Therapy 2010), вероятно это связано с аутоантителами против пресинаптических кальциевых каналов в холинергических нервах (Robinson, Current Therapy 2010). 60% пациентов имеют новообразования, обычно мелкоклеточный рак легкого (Robinson, Current Therapy 2010). В тех случаях, когда нет опухоли, рекомендуется проводить регулярное наблюдение. 3,4 Диаминопиридин 10 мг/4-6 ч увеличивает высвобождение ацетилхолина и является перпаратом первого выбора в странах, где он продается (Robinson, Current Therapy 2010). Рекомендуются антихолинэстеразные препараты ,а в рефрактерных случаях, кортизоны
1198
82. Нервно-мышечные заболевания
и иммунодепрессанты, плазмаферез и γ-глобулины.Недавно FDА одобрило Amifampridine Firdapse таб.;Дозировка: от 15-30 до 80 мг в два или три приема в день,представляет собой блокатор потенциалзависимых калиевых (К+) каналов ,Считается,что блокада К+ каналов вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны и замедляет или ингибирует реполяризацию.Продолжительная деполяризация вызывает открытие медленного потенциалзависимого кальциевого (Са2+) канала,который направляет и обеспечивает последующий приток Са2+.Повышенная внутриклеточная концентрация Са2+ вызывает экзоцитоз множества синаптических пузырьков,содержащих ацетилхолин (АCh ),тем самым повышая уровень АCh в синаптической щели (Drugs@FDA 2021).
БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
83
Для подробного изучения Lees, Lancet 373, 2055; 2009 Clarke, BMJ 335, 441;2007 После болезни Альцгеймера это Клинические аспекты 83.0.1 наиболее распространенное нейNHS http://com4pub.com/qr/?id=461 родегенеративное заболевание. OMaR http://com4pub.com/qr/?id=462 Он поражает одного пациента из 100 старше 60 лет (Silver, Current Therapy 2006). Еще несколько лет назад болезнь приводило к полной неподвижности и смерти менее,чем за 10 лет,сегодня пациенты живут почти нормальной жизнью. Нет единого мнения о том, как и когда начинать терапию, будь то симптоматическая или защитная. Необходимо лечение вторичных причин болезни Паркинсона: от токсичных веществ, таких как окись углерода; дегенеративные заболевания ЦНС; сосудистые, метаболические, постэнцефалитические посттравматические, постинфекционные; вызыванные применением антипсихотических препаратов, таких как галоперидол и флуфеназин; применение препаратов для улучшения проблем с желудочно-кишечным трактом, типа метоклопрамида и прохорперазина; или прием антигипертензивных средств, типа резерпина и α-метил-допа.
1. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Немедикаментозная терапия так же важна, как и медикаментозная. Диета, богатая аминокислотами, такими как фенилаланин и тирозин, и предшественниками дофа,не оказалась полезной; богатая белком пища уменьшает реакцию на дофа. Принципиально важно поддерживать функциональную независимость пациента как можно дольше, поэтому добавлять физические упражнения, физиотерапия, трудотерапия и психологическая поддержкуа стимулируют пациента к обычной деятельности (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). В случаях дизартрии и дисфонии могут быть полезны занятия с логопедом (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).
2. ЗАЩИТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Лечение связаное с Витамином E, Selegilina Jumex, Riluzole Rilutek, Rougeirole Requip, Коэнзимом Q10, Pramipexolo Мirapexin, но нет никаких доказательств того , что они могут остановить болезнь (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). На данный момент не существует методов лечения или нейропротекторов, способных замедлить или остановить прогрессирование. Терапия в основном симптоматическая (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).
3. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ На ранних стадиях медикаментозная терапия не требуется (Aminoff, Currer Med. Diag. Treat. 2008). Она должно начинаться, когда
83. Болезнь паркинсона
1200
моторные симптомы очень беспокоят или приводят к инвалидности (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Терапия включает использование: а) леводопа / карбидопа b) агонисты дофамина c) ингибиторы СОМТ d) ингибиторы МАО-В e) антихолинергические средства f) амантадин Таб. 83.3.1 Начальная симптоматическая терапия болезни Паркинсона (Кларк, BMJ 335, 441; 2007) Первый выбор Леводопа Дофаминергические агонисты Ингибиторы МАО B Антихолинергические средства β−блокаторы Амантадин
Симптоматиче Риски побочных эффектов Другие ский контроль Моторные осложнения осложнения
Да Да
Хороший Умеренный
Увеличение Уменьшение
Увеличение Увеличение
Да Нет
Ограниченный
Уменьшение
Увеличение
Нет Нет
Таб. 83.3.2 Адъювантная терапия на поздних стадиях болезни Паркинсона (Кларк, BMJ 335, 441; 2007) Первый Симптоматиче Риски побочных эффектов Другие выбор ский контроль Моторные осложнения осложнения Дофаминергические агонисты Ингибиторы СОМТ Ингибиторы МАО B Антихолинергические средства Апоморфин
Да
Умеренный
Уменьшение
Увеличение
Да Да Нет
Умеренный Умеренный Незначительный Ограниченный
Уменьшение Уменьшение Уменьшение
Увеличение Увеличение Увеличение
Уменьшение
Увеличение
Нет
А) Леводопа
В сочетании с Карбидопой леводопа представляет собой начальное и наиболее эффективное лечение (Med. Letter 1467; 2015) (Lees, Lancet 373, 2055; 2009), даже если снижение эффективности через 2-5 лет ограничило его показания.Его полезность выше у пожилых людей старше 70лет (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). У 80% пациентов хороший ответ на лечение, и в случае неэффективности необходимо заподозрить инволюционную депрессию или старческий тремор, ятрогенную болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, опухоль головного мозга, полисистемную атрофию, разрывы или полиинфарктные заболевания и т.д. Важной проблемой, связанной с его использованием, является тот факт, что через 3 года у 30%, через 5 лет у 50% и через 10 лет у 80% наблюдается клиническое ухудшение (как из-за ухудшения течения заболевания, так и из-за снижения эффективности препарата) и появление новой симптоматики, называемой леводопа-синдромом, характеризующейся двигательными,
83. Болезнь паркинсона
1201
вегетативными и психическими расстройствами, с цикличностью даже в течение одного дня. Он очень эффективен при ригидности и при акинезии, мало эффективен при треморе, улучшается ходьба и повышается спонтанность движений. Брадикинезия меньше реагирует в долгосрочной перспективе. При проблемах, упомянутых выше, большинство экспертов рекомендуют начинать прием леводопы только тогда, когда симптомы становятся очень инвалидизирующими (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Психические изменения и дисфункции вегетативной системы не улучшаются, наоборот, ухудшаются. Побочные эффекты: тошнота, анорексия, ортостатическая гипотензия, наклонный отек, нарушения сна, ночные кошмары, психотические расстройства. Леводопа синдром
XX Эффект конца дозы или износа
Появляется через 3-4 часа после приема и связан с сокращением продолжительности действия препарата. Это одно из первых клинических колебаний. По мере прогрессирования заболевания могут возникать пиковые дискинезии в зависимости от концентрации препарата в крови. XX Эффект включения-выключения. Чередуются фазы дискретной моторной автономии, связанные с гипотонией и дискинезией (вкл.),фазы ригидности, тремора, дистонии и выраженных двигательных нарушений и выраженной брадикинезии (выкл.). Это чередование может быть внезапным. Дискинезии, присутствующие в фазе «включения», часто являются «пиковыми». XX Ранняя утренняя дистония или утренняя дистония, при которой появляются патологичные мышечные сокращения, преобладающие в конечностях. XX Замораживание или замерзание.Возникает моторная блокада, при котором пациент кажется замороженным. Внезапная неподвижность появляется во время ходьбы даже при минимальных препятствий, которые обычно можно преодолеть. Это состояние не специфично для терапии леводопой, однако часто связан с передозировкой препарата. XX Симпатические изменения. Во время фазы «выключения» у пациента может наблюдаться повышенное потоотделение, одышка, тревожность или гипертония. Во время фазы «включения»-гипотония и галлюцинации. XX Йо-йоинг. Сочетание моторных модификаций и дискинезий Профилактика синдрома леводопы По мнению некоторых, может быть полезно отложить использование леводопы или назначать его в низких дозах, хотя другие утверждают, что раннее начало повышает выживаемость. Прием препарата с самого начала с бромокриптином или депренилом ,может быть полезной. Терапия
zz Увеличьте количество введений без увеличения общей дозы
(особенно полезно при пиковой дискинезии).
zz Комбинируйте агонисты дофамина (бромокриптин и лизурид)
или депренил. Избегайте мясных блюд, богатых белками, которые снижают всасывание и, следовательно, концентрацию леводопы в крови (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Это явление может быть связано с такими аминокислотами, как фенилаланин, лейцин
1202
83. Болезнь паркинсона
или изолейцин (разветвленные), которыми богато мясо. Принимать за 30 минут до или через 1 ч после еды, чтобы избежать взаимодействия с белками из пищи. Фрукты и овощи полезны в течение дня, в то время как белки предпочтительно вводить вечером (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). zz Периодическая приостановка терапии на 1-2 недели (отпуск препарата) для ресенсибилизации дофаминергических рецепторов.Он представляет такие опасности как:легочная эмболия, аспирационная пневмония, инфаркт миокарда и т. д.,из-за которых многие советуют не использовать препарат, даже если он окажется более эффективным в течение 6–12 месяцев после повторного введения. zz Непрерывная инфузия внутривенно. Из-за плохой растворимости препарат разводится в больших количествах жидкости, которые дают дополнительный объем. Это снижает количество симптомов у пациента, но подготавливает его к инфузии. zz Растворяйте таблетки леводопы и карбидопы и пейте небольшими глотками в течение дня, помня, что они должны быть растворены в подкисленном растворе (например, аскорбиновой кислоте или диетических газированных напитках), чтобы поддерживать стабильность активного вещества. Его следует готовить ежедневно с концентрацией 1 мг/1 мл (например, 4 таблетки 25/250 на 1 литр) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). zz Использование более растворимых аналогов препарата, которые приводят к меньшим перегрузкам, например, лизурид. zz Леводопа медленного высвобождения MadoparHBS,Sinemet-CR, и совместный прием с периферическими ингибиторами СОМТ, полезный в случае «износа» (Med. Letter 1182; 2004). zz Применение дофаминергических препаратов с длительным периодом полувыведения, например, каберголина (все еще в стадии изучения). zz Сочетайте Селегилин. zz Более инвазивные методы лечения, например, инфузии леводопы через внутридуоденальный помп, Дуодопа (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) zz Разагилин, находящийся в стадии изучения, по-видимому, уменьшает состояние "выключения" на 1 час (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) Препарат требует частых изменений дозировки и, следовательно, тесного взаимодействия между врачом и пациентом. Внезапная приостановка приема препарата в течение нескольких дней приводит к рецидиву симптомов, лихорадке, ригидности, спутанности сознания, сходной с злокачественным нейролептическим синдромом. Противопоказания: стенокардия, недавний инфаркт, аритмия, психоз, глаукома, язвенная болезнь (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008.) Взаимодействия: витамин B6 снижает его эффективность, ИМАО до 2 недели после приостановки приема препарата усиливают периферические побочные эффекты (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008); резерпин и α-метилдопа не нужно сочетать, из-за потенцирования и интерференции. Анестетики могут вызвать резкие изменения давления, поэтому рекомендуется прекратить прием за 24 часа до операции. В случае рвоты используйте домперидон (см. Главу 47, п. 2), который противодействует дофаминергическим рецепторам и не проходит гематоэнцефалический барьер (Sanii, Lancet 363, 1783;
83. Болезнь паркинсона
1203
2004). Такие лекарства, как метоклопрамид и прохлорперазин, могут усугубить болезнь Паркинсона. Дозировка. Первоначально препарат использовался в высоких дозах (4-8 г/день), и побочные эффекты были очень серьезные, сегодня используются более низкие дозы (даже 70-80%), но они связаны с блокаторами допа-декарбоксилазы типа Карбидопа Синемет и Бенсеразид Мадопар. Эффективность двух препаратов накладывается, некоторые предпочитают карбидопу, потому что он не проходит гематоэнцефалический барьер, не увеличивает секрецию пролактина, имеет более длительный период полвыведения с более равномерными уровнями леводопы в плазме и почти полностью ингибирует образование гомованилиновой кислоты от леводопы. Примеры дозировки Синемет: Синемет RM Паркопа Мадопар Мадопар HBS
Леводопа « » « » « » « » « » « » « » « »
100 мг 250 мг 100 мг 200 мг 100 мг 250 мг 100 мг 200 мг 100 мг
+ + + + + + + + +
Карбидопа « » « » « » « » « » Бенсеразид « » « »
25 мг 25 мг 25 мг 25 мг 10 мг 25 мг 25 мг 50 мг 25 мг
Эта ассоциация, по-видимому, иррациональная,вместо этого позволяет увеличить концентрацию лекарственного средства головном в мозге, фактически блокирую на периферическом уровне фермент дофа-декарбоксилазу; наблюдается более широкое воздействие лекарственного средства на область locus niger и бледного шара (globus pallidus),где с другой стороны, фермент блокируется только частично. Комбинация препаратов сокращает время, необходимое для появления терапевтического эффекта, с недель или месяцев до дней. Побочные эффекты такие же, как и у леводопы, но более слабые. Непроизвольные движения и психические осложнения часто ограничивают дозировку. Продолжительность действия варьируется от пациента к пациенту, но всегда одинакова у одного и того же пациента. Лекарства с контролируемым высвобождением (CR и HBS) требуют больше времени для достижения эффекта, но уровни в крови более постоянны и действуют дольше. Они эффективны у пациентов, которые имеют эффект "износа" (см. выше). Биодоступность этих препаратов невелика и составляет 71% по сравнению с 99% стандартных препаратов, что требует увеличения дозировки на 20-30%. Эффективность возрастает, если принимать натощак, даже если тошнота и анорексия могут быть сильнее (Young, Current Therapy 2003). Карбидопа кажется более эффективной, но, в долгосрочной перспективе, приводит к двигательным колебаниям и галлюцинациям, не предотвращает дискинезии или эффект «включения-выключения» и не останавливает развитие болезни. По некоторым данным, препарат оказывает нейротоксическое действие через образование свободных радикалов. Оптимальное соотношение между двумя препаратами варьируется от пациента к пациенту, поэтому было бы предпочтительным использовать два препарата по отдельности. В США также доступна карбидопа, не связанная с леводопой -Lodosyn.Обычная начальная доза: 1/2
1204
83. Болезнь паркинсона
капуслы 3 раза в день, увеличивая на 1/2 капсулы/2-4 дня, пока не будет получен ответ. Максимальные преимущества наступают не раньше 2-6 месяцев лечения и сохраняются примерно до трех недель после отмены препарата.
B) Дофаминергические препараты
Они так же эффективны, как леводопа, и более эффективны, чем антихолинергические препараты, амантадин и ингибиторы МАОВ,и обычно хорошо переносятся. По сравнению с леводопой они вызывают меньше патологических непроизвольных движений и имеют более продолжительное действия (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Стимулируя D2-рецепторы (независимая аденилциклаза) и ингибируя D1 (зависимая аденилциклаза), они оказывают дофаминоподобное действие на уровене головного мозга. Как эрготамины, так и неэрготамины имеют одинаковую эффективность и побочные эффекты, но не влияют на прием пищи (Silver, Current Therapy 2006). Показания к применению. Первоначально они были показаны для пациентов, которые больше не реагировали на леводопу или имели «синдром леводопы», теперь они также используются у людей моложе 60 лет с легкими расстройствами для отсрочки применения леводопы или в сочетании с леводопой для снижения дозировки (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Они обычно требуют введения леводопы в течение 3 лет (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). В сочетании с леводопой в запущенных случаях они сокращают время "выключения", улучшают двигательные нарушения, позволяют снизить дозировки леводопы, но усиливают дискинезии и дофаминергические побочные эффекты. На ранних стадиях заболевания они сами по себе менее эффективны, чем леводопа (только в 30% случаев и в течение 2-3 лет), поэтому их можно применять в сочетании с леводопой до наступления «леводопа-синдрома». Они дают ответ через большее время, даже через 3 месяца, но в более низком проценте.чем леводопа, поэтому не рекомендуется к применению в более тяжелых случаях (Young, Current Therapy 2003). Они улучшают акинезию, тремор и ригидность, но замедление болезни является спорным. Нет существенных различий между препаратами, поэтому пациент полагается на свои предпочтения. B1) Эрготаминовые агонисты дофаминергических рецепторов Побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия, головная боль, мышечные судороги, седативный эффект, сонливость, аномальные непроизвольные движения, заложенность носа, спутанность сознания, психоз, галлюцинации, запор, сердцебиение, стенокардия, анорексия, эритромелалгия, отек лодыжек, ночные кошмары, плевральный и забрюшинный фиброз, повышение активности трансаминаз, феномен Рейно, обсессивно-компульсивное расстройство и депрессия (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Описаны случаи внезапных приступов сна у пациентов, получающих терапию леводопой. XX Бромокриптин Парлодел таблетки 2,5 мг, капсулы 5-10 мг, полусинтетическое производное спорыньи со стимулирующим действием на церебральные дофаминергические рецепторы D2-D3 (Silver, Current Therapy 2006). В больших дозах может усугубить дискинезии. Это особенно полезно для пациентов с гипертонической болезнью. Противопоказания: психоз,
83. Болезнь паркинсона
1205
заболевание печени, стенокардия, недавний инфаркт, язвенная болезнь желудка, периферические васкулопатии (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Пациенты,у которых не было реакции на монотерапию леводопой, обычно также не реагируют на монотерапию бромокриптином. Сегодня он используется гораздо реже (Med. Letter 1268; 2007). Побочные эффекты могут быть смягчены, если препарат вводится с пищей. Он имеет более длительную продолжительность действия (6-8 ч), чем леводопа (2-4 ч), и снижает частоту реакции “вкл-выкл”,если она связана. Начальная доза: 5 мг/день в 3 приема (начните с половины таблетки вечером), которую можно увеличить до 20 максимум 80 мг/день (требуется время, чтобы найти оптимальную дозировку). Положительный ответ наблюдается у 25% с дозировкой 7,5 мг/день, у 50% с 12,5 мг/день и у 66% с 20 мг/день. Другие агонисты дофамина, эффективность которых сходна с бромокриптином, но у некоторых пациентов более эффективные, являются: XX Лизурид Допергин таблетки 0,2-0,5-1 мг, как и бромокриптин, стимулирует рецепторы D2 или ингибирует D1. Дозировка 1 капс /8 ч, может быть полезен в случаях, когда больше нет ответа на леводопу. Вводится в/в. XX Перголид Нопар снят с продажи в США в 2007 году из-за риска развития аномалий сердечных клапанов (Med. Letter 1268; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Каберголин Достинекс таблетки 0,5 мг. Подобно бромокриптину, но в отличие от последнего, который действует только на дофаминергические рецепторы D2, он также действует на D1. Период полувыведения составляет 60-100 ч против 7 ч бромокриптина, это позволяет сократить прием до 1-2 введения в неделью (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Приминается вечером, чтобы уменьшить побочные эффекты, которые похожи на побочные эффекты бромокриптина, но имеют меньшую интенсивность, хотя он кажется более эффективным (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 0,5-2 мг в неделю. Противопоказания: гепатопатии. B2) Неэрготаминовые агонисты дофаминергических рецепторов По некоторым данным, агонисты рецепторов D2 и D3 способны замедлять течение заболевания (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Полезны на ранних стадиях, в комбинации с леводопой или в качестве монотерапии, у более молодых пациентов с риском развития приводящих к инвалидности дискинезий, при длительной терапии леводопой. Частота дискинезий за 5 лет составляет 7-10% против 50% (Med. Letter 1268; 2007) (Silver, Current Therapy 2006). Они вызывают тошноту, рвоту, сонливость, головокружение, галлюцинации и ортостатическую гипотензию (Nutt, NEJM 353.1021; 2005). Возможно, предпочтительнее эрготаминов, потому что они более селективны и с меньшим количеством побочных эффектов, таких как ретроперитонеальный и легочный фиброз, пороки сердечных клапанов (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004) XX Прамипексол Мирапексин таблетки 0,25-1 мг, начальная доза 0,125 мг, которую можно увеличить до 0,5-1,5 мг/8 ч (Med. Letter 1268; 2007). Почечная элиминация, антидепрессивное действие также полезно при серьезных депрессиях.
1206
83. Болезнь паркинсона
XX Ропинирол Реквип таблетки 0,25-0,5-1-2-5 мг агонист рецепторов D2. Начальная доза 0,25 мг, которую можно увеличить до 2-8 мг/8 ч (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Новый изучаемый агонист D2-D3 Суманирол, по-видимому, улучшает симптомы, снижает риск инвалидности и отсрочивает потребность в леводопе (Silver, Current Therapy 2006). XX Трансдермальный пластырь Ротиготин Neupro 2-8 мг/сутки (Med. Letter 1397; 2012). Побочные эффекты: эритема, зуд, тошнота, внезапный сон, галлюцинации, яркие сны, постуральная гипотензия и периферические отеки. Место применения должно меняться каждый день и не должно использоваться повторно в течение 14 дней, не должно подвергаться воздействию источников тепла или длительному воздействию прямых солнечных лучей. Дозировка должна постепенно увеличиваться и, прежде всего, постепенно приостанавливаться из-за риска возникновения гиперпирексии и спутанности сознания. XX Апоморфин Апофин ампула, подкожно 50 мг, шприц-ручка 30 мг. Он используется в качестве «спасательной» терапии (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) и должен применяться только в стационарных условиях. Мощный стимулятор рецепторов D1 и D2 иногда полезен для пациентов с выраженными двигательными колебаниями, у которых периоды “выключения” не контролируются должным образом леводопой или другими дофаминергическими препаратами. Его можно вводить подкожным, подъязычным или интраназальным путем. Не рекомендуется принимать перорально из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Начало действия через 10 минут и продолжительность 20-60 минут (Silver, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: тошнота и рвота (до начала лечения пациент должен принимать Домперидон в течение 3 дней), дискинезии в периоды «включения», постуральная неустойчивость при падениях, ринорея, дискинезии, кожные узлы, спутанность сознания, эйфория и галлюцинации , седация, сонливость и гипотония (Silver, Current Therapy 2006). Дозировка 1 мг/ч, подкожно до 7 мг/ч, не более 100 мг/сут. Противопоказания: угнетение дыхания.
C) Ингибиторы СОМТ периферической плазмы
Они ингибируют катехол-о-метилтрансферазу, которая вместе с допадекарбоксилазой метаболизирует леводопу (Med. Letter 1182; 2004), определяя увеличение концентрации леводопы в крови вследствие удлинения периода полувыведения (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Они могут усугубить дискинезию (Мед. Письмо 1182; 2004).Они могут усугубить дискинезии. Используются в случае выраженных двигательных колебаний и эффекте «окончания дозы», но только в сочетании с леводопа-карбидопой, поскольку в качестве монотерапии не имеют смысла (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Дозировка леводопы будет снижена на 30% (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Энтакапон Комптан таблетки мг. Дозировка 200 мг для каждой дозы леводопа-карбидопа. Значительно более короткий период полураспада - 1 час, по сравнению с Толкапоном,и не продемонстрировал токсичность для печени (Aminoff, Current Med. Diag.
83. Болезнь паркинсона
1207
Treat. 2008). Побочные эффекты: тошнота, диарея, сонливость, и дискинезия, которые можно лечить с помощью снижения доз леводопа-карбидопы на 20-30%,и изменение цвета мочи Также доступен в комбинации в 3 различных дозах с Леводопой/Карбидопой Сталево, хорошем переносимой пациентом (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Толкапон Тасмар таблетки 100 мг. Побочные эффекты: диарея, повышение уровня трансаминаз и даже фатальная гепатотоксичность, которая снижает пользу препарата (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Опикапон Оngentys таб. 25-50 мг/день.FDA одобрило дополнительное лечение леводопой/карбидопой у пациентов с эпизодами «выключения» (Drugs@FDA 2020).Побочные эффекты:дискинезия,запор,повышение уровня креатинкиназы в крови,гипотензия/ обморок и снижение веса (Drugs@FDA 2020).
D) Ингибиторы МАО-В
XX Депренил или Селегилин Джумекс таблетки 5-10 мг, перораль-
ные лиофилизаты Ксилопар 1,25 мг. Относительно специфический ингибитор МАО-В (в дозах <30 мг/день), предотвращает центральное разрушение дофамина и усиливает действие леводопы. В отличие от других ингибиторов, которые действуют на МАО-А и МАО-В, он может безопасно сочетаться с допамином и тирамином, не требует изменения рациона питания и не вызывает значительных изменений артериального давления. Дозировка 10 мг/день, 5 мг на завтрак и обед, вечером препарат не принимают, поскольку он вызывает бессонницу (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) или 1,25 мг/день лиофилизированного соединения (Med. Letter 1249; 2007). На ранней стадии, до применения леводопы, казалось, что он отсрочивает возникновение двигательных затруднений и необходимость применения леводопы. Но его действие является скорее симптоматическим, чем защитным (Pfeiffer, Current Therapy 2004). В монотерапии он имеет умеренный и кратковременный эффект, более полезен в сочетании с леводопой для контроля или замедления «леводопа-синдрома». Усиливает действие леводопы (снижение дозировки на 20%), сокращает латентный период и увеличивает продолжительность действия, но не предотвращает колебания и дискинезии (Friedman, Current Therapy 2000). Побочные эффекты: увеличение дискинезий на 30%, тошнота, сухость во рту, спутанность сознания, головокружение, реже ортостатическая гипотензия, гипертония, обмороки, парестезии, импотенция, бессонница, возбуждение, головная боль и обострение язвенной болезни. Противопоказания: гипертония, стенокардия и психоз. Он не должен применяться совместно с меперидином, буспироном, карбамазепином, окскарбазепином, амфетамином, декстромоторфаном и антидепрессантами трициклического или антисеротонинового типа (Med. Letter 1235; 2006). Применение данного препарата должно быть приостановлено за 2 недели до операции из-за риска токсического действия на ЦНС (Med. Letter 1235; 2006). XX Разагилин Азилект таблетки 1 мг. Доза: 1 мг/сут, селективный необратимый ингибитор MAO B. По-видимому, сокращает продолжительность фазы "выключения" на 1 час (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Используется в качестве монотерапии или совместно с леводопой (Med. Letter 1249; 2007). Побочные
1208
83. Болезнь паркинсона
эффекты: гриппоподобный синдром, артралгия, депрессия, диспепсия, желудочно-кишечные расстройства, падения, возможно увеличение частоты возникновения меланом. Противопоказан при заболеваниях печени и в сочетании с ингибиторами CYP1A2, поскольку они могут увеличить его концентрацию (Med. Letter 1249; 2007). XX Сафинамид Ксадаго таблетки 50-100 мг. Доза 50 мг/сут. Действует с селективным и обратимым механизмом ингибирования МАО B. Показан для лечения взрослых пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона в качестве дополнительной терапии к стабильной дозе леводопы, в виде монотерапии или в сочетании с другими лекарствами от болезни Паркинсона. Рекомендован для пациентов с флюктуирующим течением в промежуточной и поздней стадии. Побочные эффекты: бессонница, непроизвольные движения, сонливость, онемение, головная боль, катаракта, ортостатическая гипотензия и тошнота. Возможны взаимодействия с одновременным применением СИОЗС, трициклических антидепрессантов.
E) Антагонисты рецептора аденозина А2а Istradefylline Nourianz таб. 20-40 мг.Доза:20-40 мг/сут.Одобрен FDA в качестве дополнительной терапии к леводопе/карбидопе у взрослых пациентов с болезнью Паркинсона,испытывающих эпизоды «выключения» (Drugs@FDA 2019).
F)Синтетические противопаркинсонические средства
Их использование ограничено более легкими формами или случаями непереносимости леводопы или в сочетаний с ней. XX Антихолинергические средства (обсуждение см. В главе 4). Это самые старые и наименее эффективные препараты, они дают улучшения только у 20% пациентов (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Они действуют главным образом на тремор, а также на ригидность и брадикинезию и используются в основном для лечения тремора у молодых людей (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Противопоказаны при болезни Альцгеймера, при гипертрофии предстательной железы, так как могут спровоцировать задержку мочи; при закрытоугольной глаукоме, при которой могут спровоцировать острый приступ; при обструктивных желудочно-кишечных заболеваниях (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Снижение холинергической функции может быть связано с деменцией, поэтому их использование было сокращено, чтобы избежать ятрогенных психических расстройств, таких как когнитивные расстройства и спутанность сознания (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Синтетические продукты обычно чаще вызывают головокружения, чем природные алкалоиды, но меньше парасимпатолитических эффектов. Побочные эффекты: психотические симптомы, спутанность сознания или амнезия. Различные препараты имеют сравнимую эффективность, даже если пациент может реагировать лучше на одно, чем на другое. — Бипериден Акинетон таблетки 2-4 мг. Доза 12 мг/сут (начинать с 1 мг/сут). — Тригексифенидил Артан таблетки 2 мг. Доза: 2 мг/8 ч (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). При окулогирных кризах по 10 мг 3 раза в день. — Метиксен Тремарил таблетки 5 мг. Доза 2,5 мг 3-6 раз/сут.
83. Болезнь паркинсона
1209
XX Антигистаминные препараты (см. Главу 14). Полезны при треморе, но не при акинезии, ригидности и окулогирных кризах. Они также обладают антихолинергическим действием. Обычно менее эффективны, чем антихолинегрические средства, но лучше переносится. Орфенадрин Disipal таблетки 50 мг. Доза 50 мг 3-5 раз/сут. Противопоказания: беременность, детский возраст и лица,принимающие антихолинергические средства. Побочные эффекты: антихолинергические плюс апластическая анемия,судорожные непроизвольные движения ног и жжение в горле. XX Фенотиазины (см. Главу 15). Они могут ухудшить клиническую картину, поэтому их не рекомендуется принимать.
G) Амантадин
Амантадин Мантадан таблетки 100 мг. Это вещество, известное как противовирусная химиотерапия (используется при гриппе A2), действует на высвобождение дофамина на уровне нервных окончаний, повышая его концентрацию на уровне поперечно-полосатых образований, но в этом случае его основной эффект имеет антихолинергический тип (см. главу 64, п. 6). Он также имеет антагонистическое действие на глутамат. Он менее эффективен, чем допа, но более эффективен, чем антихолинэстеразные препараты. Дозировка 100 мг на завтрак и обед до 4 раз в день (LeegwaterKim, Current Therapy 2008). Эффект начинается через 2-3 месяца, но уже через 6 месяцев он может потерять большую часть своей эффективности (в 50% случаев), поэтому он показан в начальных и легких случаях, для курсов по 2-3 недели, в периоды «медикаментозного отпуска» от допы, в случаях, когда не переносят леводопу или при двигательных колебаниях на фоне лечения(Silver, Current Therapy 2006), либо для отсрочки применения «леводопы»,либо в связи с ней. Препарат эффективен при ригидности, брадикинезии и, у некоторых, при треморе (Silver, Current Therapy 2006). Реакция отличная только в 10-20% случаев и хорошая в 30-40%. В отличие от леводопы, он дает результаты в короткие сроки, если через 2 недели он неэффективен, его прием следует приостановить. Побочные эффекты (20%), которые регрессируют при отмене препарата: эретизм, бессонница, головокружение, аритмии, галлюцинации, психозы, ночные кошмары, сухость во рту, отек нижних конечностей, ретикулярная асфиксия,желудочная непереносимость, зуд и головная боль, особенно у пожилых людей (Silver, Current Therapy 2006). Противопоказания: вождение автомобиля, употребление алкоголя, эпилепсия, психоз, язвенная болезнь и почечная недостаточность. Применять с осторожностью при ишемической болезни сердца и у пожилых людей, особенно при когнитивных расстройствах. Приостановка должна быть постепенной (Silver, Current Therapy 2006).
4. ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Таламотомия при треморе была заменена двусторонней стимуляцией субталамического ядра с помощью электродов, имплантированных в мозг и соединенных с нейростимулятором, имплантированным в грудную клетку. Одобрена руководящими принципами FDA и NICE для пациентов с рефрактерными,
83. Болезнь паркинсона
1210
безкоморбидными двигательными осложнениями, реагирующими на леводопу, без психических расстройств, поскольку она уменьшает периоды выключения и дискинезии (Okun, NEJM 367, 1529; 2013). Долгосрочные последствия-может привести к депрессии и самоубийству. Побочные эффекты: возможные инфекции, внутричерепное кровоизлияние и когнитивная дисфункция. Он обладает преимуществом обратимости (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008), улучшает время «включения», двигательные колебания, дискинезии, качество жизни и снижает дозировку леводопы (Med. Letter 1309 ; 2009). Двусторонняя глубокая стимуляция головного мозга, одобренная FDA, может улучшить моторные симптомы и качество жизни в возрасте до 60 лет с ранними двигательными осложнениями, но другие симптомы могут продолжать ухудшаться, а эффективность и долгосрочную безопасность еще предстоит определить ( Med. Letter 1427; 2013). Предпринимаются попытки трансплантации эмбриональных мезэнцефальных тканей, содержащих дофаминовые клетки, и односторонней стереотаксической абляции бледного шара ( pallidotomia) для лечения дискинезий и ригидности,которые еще предстоит оценить (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).
5. ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ XX Дисфагия 50% (смотри главу 47, пар. 15) XX Запор 50% (см главу 40) XX Расстройства мочеиспускания 58-71% (смотри главу 56, пар.
8 и главу 84)
XX Ортостатическая гипотензия, Диета с солью и увеличением
жидкости. Полезен флудрокортизон 0,1-0,5 мг/сут или ридодрин 2,5-10 мг/8ч. Домперидон Мотилиум (см. Главу 47, параграф 3), периферический антагонист дофаминергических рецепторов, используется для уменьшения побочных эффектов, таких как дофаминовая тошнота и дофаминергические(снижение моторики желудка и ортостатическая гипотензия). XX Тревожность 40% (см. главу 15) XX Нарушения сна в 75-98% случаев (см. раздел 85 ,пункт 10) XX Депрессия 30-40% (см. главу 15). Полезны препараты типа Амитриптилин, также для антихолинергических эффектов. Новые антисеротонинергические средства могут быть предпочтительнее из-за их активирующего, а не седативного действия (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Если они используются, приостановите селегилин. XX Деменция 30% (в 10 раз чаще) (смотри главу 85) XX Психоз (Смотрите главу 15), подлежит лечению, только если он серьезный, уменьшить дозировку или количество лекарств до одной леводопы (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Избегайте фенотиазинов, бутирофенонов, прохлорперазина и галоперидола, которые могут проявлять скрытые формы, особенно у пожилых людей, что приводит к ятрогенному паркинсонизму. XX При рефрактерных треморах и психозах,вызванных приемом леводопы или дофаминергическими агонистами при отсутствии деменции полезен Клозапин Лепонекс таблетки 25-100 мг. Побочные эффекты: седация, сонливость, спутанность сознания, ортостатическая гипотензия, токсичность крови
83. Болезнь паркинсона
1211
(агранулоцитоз 2%), но незначительные экстрапирамидные эффекты. Не блокирует эффекты дофаминергической терапии (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Начальная доза: 6,2512,5 мг, до 100 мг/сут; поэтому дозы значительно ниже, чем те, которые используются при шизофрении (300-900 мг/день). В качестве альтернативы и, возможно, первого выбора можно назначать Кветиапин Seroquel таблетки 25-100-200-300 мг, который чуть менее эффективен, но не вызывает агранулоцитоз и не обладает антихолинергическим действием. Оланзапин и Рисперидон также могут быть использованы (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Ривастигмин вызывает небольшое улучшение в случаях с сопутствующей деменцией, но также вызывает тошноту, рвоту и тремор (Emre, NEJM 351, 2598; 2004).
6. ВЫВОДЫ Мнения об идеальном терапевтическом подходе разделились. У молодых людей чаще надо думать о долгосрочных последствиях, у пожилых-о настоящих. Однако различные тенденции можно обобщить следующим образом. a) В легких случаях воздержитесь от любого лечения и стимулируйте пациента выполнять обычные действия и заниматься повседневными делами. В 30% случаев наблюдается депрессивное состояние, которое необходимо лечить антидепрессантами (см. Главу 15), возможно, с приостановкой приема депренила. Флуоксетин может в некоторых случаях определять клиническое ухудшение. Избегайте запоров, которые по непонятным причинам могут усугубить акинезию. b) При подтвержденном диагнозе назначить витамин Е, селегилин или ропинирол или прамипексол. Можно ассоциировать амантадин или антихолинергические средства. c) Начните, особенно у более молодых людей (младше 60 лет или младше 70 при хорошей переносимости), с дофаминергических препаратов. Если не преобладает тремор, в этом случае предпочтительными будут антихолинергические препараты. Агонисты дофамина являются наиболее эффективными лекарственными средствами после леводопы и, следовательно, могут применяться отдельно до введения леводопы или в сочетании с ним. d) Используйте комбинацию леводопа-карбидопа при наиболее тяжелых стадий и для пациентов старше 70 лет. Леводопа является наиболее эффективным симптоматическим лекарством, но, как мы видели, вызывает долгосорочные проблемы. e) Комбинация ингибитора СОМТ, типа энтакапона, может быть полезно в сочетании с Леводопа-Карбидопой в случае двигательных колебаний у пациентов с поздней стадией заболевания.
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
84
Для подробного изучения Compston, Lancet 372, 1502; 2008; The Med. Letter 1403; 2013, Associazione Italiana per la Sclerosi Multipla www.aism.it Это наиболее частая нетравматическая причина неврологической инвалидности у молодых людей, преимущественно женщин (Fox, Current Rapy 2010). Влияние Клинические аспекты 84.0.1 наследственного фактора демонстрируется на 50% увеличением NHS http://com4pub.com/qr/?id=463 частоты у детей от родителя, AISM http://com4pub.com/qr/?id=464 имевшего эту болезнь (Goldman, Current Therapy 2005). Также важным является гормональный фактор, демонстрируемый снижением приступов на 50% во время беременности в отличие от увеличения в первый год после родов, в частности, если была активность в предыдущем году или во время беременности. Грудное вскармливание и эпидуральная анестезия не влияют на клиническое течение (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). При таком течении заболевания рекомендуется приостановить терапию до зачатия и возобновить ее после родоразрешения (Goldman, Current Therapy 2005). Может проявляться в различных формах: неврит зрительного нерва, миелит,мозжечковый синдром, полушарный синдром и т. д. Около 85% имеют рецидивирующе-ремиттирующую форму и около 50% переходят во вторично-прогрессирующую в течение 10-20 лет (Med. Letter 1403; 2013). Связь с хронической цереброспинальной сосудистой недостаточностью остается неподтвержденной (Keegan, Current Therapy 2013). Tab. 84.0.1
Клиническая картина рассеянного склероза (Goldman, Current Therapy 2005)
1) Рецидивирующе - ремиттирующее течение с полными ремиссиями: кризы разрешаются без последствий, но имеют тенденцию повторяться (RR). На ранних стадиях это составляет 85% случаев. 2) Рецидивирующе-ремиттирующий со вторичным прогрессированием: кризы разрешаются с последствиями и имеют тенденцию повторяться (SP). Обычно это происходит через 10-15 лет после начала заболевания. 3) Первично-прогрессирующий: болезнь протекает без ремиссий с самого начала (PP) (10% случаев). Затрагивает пожилых пациентов, в основном мужчин, имеет меньше очагов на МРТ и хуже реагируют на иммуномодулирующую терапию. 4) Прогрессирующе-рецидивирующий: болезнь прогрессирует с самого начала без ремиссий, но с рецидивами (PR).
1. ТЕРАПИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ Большинство рецидивов проходят самостоятельно, независимо от лечения (Fox, Current Therapy 2010). Госпитализация обычно не требуется, если только нет серьезных нарушений, таких как дыхательная недостаточность, задержка мочи или тяжелый паралич (Galea, BMJ 350, h1765; 2015).
1214
84. Рассеянный склероз
Высокие дозы кортизонов (см. Главу 13) используются только для активных фаз и обострений заболевания с выраженными симптомами, поскольку они уменьшают тяжесть и ускоряют выздоровление без изменения долгосрочных результатов (Keegan, Current Therapy 2013). Сочетание с ингибиторами протонной помпы полезно для защиты желудка (Keegan, Current Therapy 2013). Перед введением кортизонов рекомендуется провести оценку для выявления инфекций, поскольку рецидивы часто связаны с ними (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). В частности, рецидивы, связанные с инфекцией мочевыводящих путей, можно лечить с помощью кортизонов и триметоприна, в ожидании посева мочи с антибиотикограммой (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). Несмотря на то, что нет единых рекомендаций по дозировке, продолжительности и выбору кортизонов, считается, что высокие дозы в течение коротких периодов («Пульс-терапия») более эффективны: метилпреднизолон перорально или внутривенно 0,5–1 г/день в течение 3 -5 дней или преднизон перорально 1250 мг/день/5 дней без снижения дозы (Keegan, Current Therapy 2013). Если рецидив возникнет во время сокращения,прием 1 г/4 недели возобновляется в течение 6 месяцев. Улучшения, которые могут быть достигнуты с помощью кортизонов, могут быть подтверждены сканированием. При некоторых бессимптомных рецидивах, но с поражениями на МРТ, можно применять терапию кортизонами (Fox, Current Therapy 2010). АКТГ больше не рекомендуется. Иммуноглобулины еще не показали свою эффективность (Keegan, Current Therapy 2013). Плазмаферез может использоваться в течение 14 дней в наиболее серьезных и редких случаях (Keegan, Current Therapy 2013). Инфекции всегда следует оценивать и лечить, особенно у пациентов с неполным ответом, которые могут спровоцировать рецидив и замедлить выздоровление (Fox, Current Therapy 2010). Наиболее частыми являются инфекции мочевого пузыря (Fox, Current Therapy 2010).
2. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Гигиенические стандарты
1) Умеренный климат. 2) Отдых. Ограничивается острыми фазами, иначе это может быть более вредным, чем полезным. Полезен ночной и дневной отдых. 3) Избегайте стресса, курения, алкоголя, некоторых лекарств, почечных инфекций, лихорадки и жары, которые могут ухудшить картину (Goldman, Current Therapy 2005). 4) Вирусные инфекции.Они удваивают риск, особенно респираторные и желудочно-кишечные инфекции. Инфекция Эпштейна-Барра, приобретенная у молодых людей, по сравнению с детством,по-видимому повышает риск перекрестной иммунной реакции с миелиновым белком (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). 5) Физическая реабилитация. Пациент должен получать помощь от специализированного персонала. Полезны регулярные физические нагрузки, растяжка и йога (Neurology 62, 2058; 2004). 6) Диета. Было предложено много типов, но пока невозможно сказать, какой из них действительно эффективнее, однако лучше, если
84. Рассеянный склероз
1215
рацион будет с низким содержанием жиров, богатым лецитином, безглютеновым, богатым марганцем, богатым витаминами В1 и В12, а в последнее время-витаминами В5 и Е, нормально сбалансированный и богатый линолевой кислотой (подсолнечное масло). По-видимому, существует обратная зависимость между сывороточными концентрациями 25-гидроксивитамина D и риском заболевания (Hauser, NEJM 359, 1838; 2008).). 7) Прививки. Они не противопоказаны, за исключением случаев с живыми вирусами во время иммуносупрессивного лечения (Goldman, Current Therapy 2005). Прививка от гриппа рекомендуется, даже если не доказано, что она уменьшает риск рецидивов. 8) Другие предполагаемые триггеры: малое пребывание на солнце, дефицит витамина D, диета, загрязнение воздуха, геомагнетизм, сигареты и различные токсины (Compston, Lancet 372, 1502; 2008).
Иммуномодулирующая терапия
Профилактическая терапия способна уменьшить рецидивы по крайней мере на 30-60% ,и на 40-90% новые очаги обнаруживаемые на МРТ (Keegan, Current Therapy 2013). Различные формы требуют различного терапевтического подхода, не все случаи должны лечиться (Goldman, Current Therapy 2005). Терапия не излечивает и не улучшает симптомы, она только уменьшает рецидивы (Keegan, Current Therapy 2013). Учитывая стоимость, продолжительность (годы), эффективность и побочные эффекты, эта терапия не показана в случаях низкого риска (например, менее 2 рецидивов за последние 3 года и менее 3 поражений на МРТ). Степень риска заболевания определяется в зависимости от клиники (наличие или отсутствие рецидивов и прогрессирования заболевания) и результатов МРТ с констрастированием гадолинием. Использование магнитно-резонансной томографии для отслеживания и диагностики развития заболевания является основополагающим. Фраза «лечите пациента, а не МРТ» больше не соответствует действительности, очевидные повреждения отражающиеся гадолинием и новые Т2-очаги тесно связаны с прогрессирующей клинической инвалидностью (Fox, Current Therapy 2010).Пациентами, наиболее подверженными риску, являются те, у которых на МРТ наблюдается более 2 поражений и/или они более 3 мм в диаметре, по крайней мере, одно перивентрикулярное или подкорковое поражение в белом веществе, яйцевидное, ориентированное перпендикулярно боковым желудочкам или участкам, или те у кого представлен в качестве первого проявления неврит зрительного нерва,или неполная поперечная миелопатия, или «стволовой синдром» (Goldman, Current Therapy 2005). Показания: пациенты из группы риска, которые в состоянии передвигаться, и имели, по крайней мере, два рецидива за последние 2-3 года, не связанные с продолжающимся прогрессированием между рецидивами и, возможно, в случае тяжелого острого процесса с определенным диагнозом у пациентов с высоким риском и с результатами МРТ, которые показывают: XX > 8 поражений XX > 2 больших поражений XX атрофия мозолистого тела XX наличие «черных дыр» (гиподенситные очаги ,больше не захватывающие гадолиний) XX признаки атрофии при первичном осмотре
1216
84. Рассеянный склероз
Первый выбор: интерферон β1, глатирамер + финголимод, предназначенные для лиц, не отвечающих на терапию и имеющих непереносимость, а также митоксантрон и натализумаб (Keegan, Current Therapy 2013).
1) Интерферон β1
Считается препаратом первой линии, механизм действия неизвестен, возможно,это иммуномодулятор, уменьшает прохождение Th1 через гематоэнцефалический барьер (Fox, Current Therapy 2010). Он оказался полезным для снижения рецидивов и прогрессирования на 30%, в случаях средней тяжести, и при лечении более 4 лет(Filippini, Lancet 361, 9357, 545; 2003). Недавно была одобрена пегилированная форма интерферона β1a для двухнедельного лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (Med. Letter 1468; 2015). Интерферон γ вместо этого усиливает иммунный ответ и ухудшает картину (Schapiro, Current Therapy 2008). Противопоказания: беременность, эпилепсия, заболевания печени и депрессивные синдромы (полное лечение препаратом см. В главе 64, пар. 1). XX Рекомбинантный β 1b Бетаферон ампула 250 мкг (8 млн). Дозировка 250 мкг подкожно через день (Keegan, Current Therapy 2013). XX Рекомбинантный β 1a Авонекс ампула мкг (6 млн) Дозировка 30 мкг внутримышечно один раз в неделю (Keegan, Current Therapy 2013) Идентичен человеческому интерферону (The Med. Letter 1307; 2009). XX Рекомбинантный β 1a Ребиф ампула подкожно 22 мкг (6 млн), ампула 44 мкг (12 млн) Дозировка: 44 мкг подкожно 3 раза в неделю. Для пациентов, которые не переносят эту дозировку, можно использовать 22 мкг 3 раза в неделю (Keegan, Current Therapy 2013). Чем выше доза, тем сильнее ответ (Schapiro, Current Therapy 2008). За один год образуются антитела, которые снижают действие препарата чаще при подкожном введении (25-30%), чем при внутримышечном введении Авонекса (2-4%) (Fox, Current Therapy 2010). По мере продожения терапии уровни антител возвращаются к норме. В случаях стойкости может произойти снижение эффективности. Эффективность 3-интерферон β одинакова,даже если, возможно,подкожные препараты за счет более высоких доз и более частых введений кажутся более эффективными в краткосрочной перспективе, но также более токсичны для печени и костного мозга. (Fox, Current Therapy 2010). Побочные эффекты:гриппоподобные фебрильные синдромы (в 59% случаев), редко лейкопения и повышение уровня трансаминаз, дисфункция щитовидной железы, депрессия, головная боль, нарушения менструального цикла, кишечные расстройства, повышение спастичности, алопеция, обострение псориаза. Не известно как долго следует продолжать терапию (Goldman, Current Therapy 2005).
2) Глатирамера ацетат
Ранее известный как Сополимер 1 Копаксон амп. 20 мг. Доза 20 мг/сут подкожно (Keegan, Current Therapy 2013). Это случайный полипептид из 80-120 аминокислот, состоящий из 4 аминокислот, аланина, глутаминовой кислоты, лизина и тирозина, в различных
84. Рассеянный склероз
1217
соотношениях (4,2 / 1,4 / 3,4 и 1 соответственно). Механизм действия неизвестен,хотя,по-видимому он стимулирует основные белки миелина и модифицирует Th1 опосредованный имунный ответ на Th2 (Schapiro, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 16; 2016). Эффективность, по-видимому, такая же, как и у интерферона,даже если при МРТ интерферон кажется более эффективным (Fox, Current Therapy 2010). Нейтрализующие антитела не описаны (Lisak, Current Therapy 2004). Побочные эффекты (хорошо переносимые): беспокойство, сердцебиение, могут симулировать острый сердечный приступ, который проходит в течение 20 минут, одышка, приливы, стеснение в груди и местные реакции (Fox, Current Therapy 2010). Требуется не менее 3 месяцев, чтобы получить эффект. Полезность совместного применения с интерфероном не была продемонстрирована.
3) Иммунодепрессанты
Являются противоопухолевыми препаратами, показаны в активной фазе и в случаях, когда нет реакции на предыдущую терапию, или при прогрессирующих формах (по крайней мере один балл EDSS Kurtzke за 18 месяцев) (Schapiro, Current Therapy 2008). Оценочная шкала EDSS варьируется от 0 (нет инвалидности) до 10 (смерть от болезни) с шагом в полбалла. Противопоказания: беременность, период лактации и детский возраст. XX Митоксантрон Новантрон ампула внутривенно10-20 мг. В активных и рефрактерных случаях он может быть полезен в дозах 5-12 мг/м2/3 месяца в течение 1 года (Keegan, Current Therapy 2013). Это уменьшило частоту рецидивов и замедлило прогрессирование инвалидности у пациентов с тяжелым РС (The Med. Letter 16; 2016). Побочные эффекты: кардиотоксический эффект (Med. Letter 16; 2016), подозрение на лейкемогенную активность, угнетение костного мозга, тошноту, аменорею, бесплодие, легочные и мочевые инфекции и кардиотоксичность, которые ограничивают его применение до 2 лет (общая доза 140 мг/м2) и, следовательно, только в очень редких случаях появляется алопеция и синеватый цвет склер, мочи и иногда ногтей (Fox, Current Therapy 2010) (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Максимальная кумулятивная пожизненная доза должна быть менее 100 мг/м2 (Keegan, Current Therapy 2013). XX Метотрексат в малых дозах, 7,5-20 мг/нед перорально, рекомендуется в рефрактерных случаях (Fox, Current Therapy 2010). Аатиоприн, циклоспорин и микофенолат (Fox, Current Therapy 2010) малоэффективны.
4) Моноклональные антитела
XX Натализумаб Тysabri антагонист гликопротеина α4 интегрина (см. Главу 43), который находится на поверхности лимфоцитов и моноцитов и который играет важную роль в генезе заболевания.Связывание блокирует клеточную адгезию и предотвращает миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалическую мембрану с купированием воспалительного процесса (Med. Letter 1202; 2005) (Schapiro, Current Therapy 2008). В настоящее время рекомендуется при рецидивах или когда Интерферон и Глатирамер не помогают или не переносятся (Med. Letter 1468; 2015) (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007) (Fox, Current
1218
84. Рассеянный склероз
Therapy 2010), FDA запрещает принимать до 18 лет (Fox, Current Therapy 2010). Дозировка 300 мг внутривенно в течение 1 ч /28 дней в течение 28 месяцев (Keegan, Current Therapy 2013) (Med. Letter 1307; 2009). Результатом будет уменьшение рецидивов в 65% случаев (Med. Letter 1403; 2013), снижение прогрессирования инвалидности в 42% и развития новых поражений головного мозга в 92% (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Как правило, оно хорошо переносится, но в 2005 году препарат был снят с продаж из-за подозрения в том, что он вызывает случаи прогрессирующего мультифокального лейкоэнцефалита (Med. Letter 1202; 2005), и впоследствии он был вновь введен в оборот,но перед началом терапии рекомендуется провести тщательную оценку (EMA.europa.eu 2016). Если это происходит, необходимо провести плазмаферез, чтобы быстро снизить концентрацию препарата (Fox, Current Therapy 2010). Препарат следует начинать минимум через 3 месяца после иммуносупрессивной терапии и при нормальном количестве лейкоцитов (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007). Препарат также используется при болезни Крона (см. Главу 43) и при ревматоидном артрите (см. Главу 74, п. 1). Существует риск гиперчувствительности в течение первых 2 часов после начала инфузии, поэтому пациент должен находиться под наблюдением в течение 1 часа после инфузии (Fox, Current Therapy 2010). XX Даклиузамаб Zinbryta в ампулах подкожно, моноклональнoe антителo-антагонист рецепторoв интерлейкина-2 (Med. Letter 22; 2016), используют в случаях неадекватного ответа на два или более других лекарств.Риск аутоимунного энцефалита и повреждения печени (EMA.europa.eu 2018). XX Алемтузумаб Lemtrada моноклональное антитело против CD52 для внутривенного введения, зарезервировано в тех случаях, когда нет адекватного ответа на два или более лекарств (Med. Letter 1468; 2015).ЕМА предлагает ограничить использование из-за сообщений о редких,но серьезных побочных эффектах,включая смертельные исходы (EMA.europa.eu 2019). XX Ритуксимаб Mabthera (см. Главу 74, пар. 1) находится в стадии изучения. Он разрушает В-лимфоциты в течение 6 месяцев или более, после каждого приема он снижает активность поражений на 91%, а рецидивы - на 56%.
5) Модуляторы сфингозин-1-фосфата (S1P)
XX Финголимод Gilenya Доза 0,5 мг/сут перорально (Keegan,
Current Therapy 2013).Oдобрен для пациентов с высокой активностью заболевания, несмотря на лечение интерфероном β или в случае быстрой эволюции (The Med. Letter 1354; 2011). . Связываясь с рецептором сфингозин-1-фосфата (S1P), он блокирует высвобождение лимфоцитов из лимфатических узлов с уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов (Med. Letter 1354; 2011). По-видимому, он уменьшает рецидивы на 50%, и количество поражений больше, чем интерферона β (Med. Letter 1403; 2013) (Med. Letter 1468; 2015); может задержать прогрессирование инвалидности. Побочные эффекты: головная боль, кашель, диарея, боль в спине, повышение уровня трансаминаз, умеренная гипертензия, риск серьезных вирусных инфекций, обратимая лимфоцитопения в течение 2 месяцев после приостановки, преходящая брадикардия
84. Рассеянный склероз
1219
и задержка атриовентрикулярной проводимости, макулярный отек, снижение FEV1 (Med. Letter 1354; 2011)Перед началом терапии следует оценить риск базально-клеточной карциномы (EMA.europa.eu 2015) .У животных препарат вызвал злокачественные лимфомы и повреждение плода (Med. Letter 1354; 2011). Рекомендуются контрацептивы во время терапии до 2 месяцев после отмены (Med. Letter 1354; 2011),или ограничение использования у женщин детородного возраста без контрацептивной терапии из-за рисков для плода (EMA.europa.eu 2019). Метаболизируется CYP4F2 и в меньшей степени CYP2D6, 2E1, 3A4 и 4F12 (Med. Letter 1354; 2011). XX Озанимод Zeposia капс. 0,23-0,46-0,92 мг.Коррекция дозы необходима в начале лечения .Поддерживающая доза составляет 0,92 мг/день,и если доза пропущена в течение первых 2 недель лечения,возобновите лечение по схеме титрования. Одобрен FDA (Drugs@FDA 2020) для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза,клинически изолированного синдрома,рецидивирующе-ремиттирующего заболевания и активного вторично-прогрессирующего заболевания у взрослых. Противопоказания:недавно перенесенный инфаркт миокарда,нестабильная стенокардия,инсульт,транзиторная ишемическая атака,декомпенсированнная сердечная недостаточность,требующая госпитализации,или сердечная недостаточность III или IV степени.Наличие атриовентрикулярной (АV)блокады типа Мобитц II второй или третьей степени,синдрома слабости синусового узла или синоатриальной блокады,если у пациента нет работающего кардиостимулятора,нелеченного тяжелого апноэ во сне,одновременнного применения ингибитора моноаминоксидазы (Drugs@ FDA 2020).Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей,повышение активности печеночных трансаминаз,ортостатическая гипотензия,инфекция мочевыводящих путей,боли в спине и артериальная гипертензия,брадиаритмическая и атриовентрикулярная задержка проводимости,макулярный отек (Drugs@ FDA 2020).Женщины детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения (Drugs@FDA 2020). XX Сипонимод Mayzent 0,25-2 мг.Дозировка увеличивается при мониторинге до поддерживающей 2 мг.Одобрен FDA и ЕМА для лечения рецидивирующих форм,клинически изолированного синдрома,рецидивирующе-ремиттирующего заболевания и активного вторично-прогрессирующего заболевания (Drugs@ FDA 2020) (EMA.europa.eu 2019). Побочные эффекты:инфекции,макулярный отек, брадиаритмическая и атриовентрикулярная задержка проводимости,сни должны использовать эффективные противозачаточные средства во время и в течение 10 дней после прекращения приема препарата (Drugs@FDA 2019). XX Понесимод Ponvory таб. 2-3-4-5-6-7-8-9-10-20 мг.Доза 20 мг/ день.Одобрено ЕМА и FDA для лечения рецидивирующих форм. Мониторинг первой дозы рекомендуется для пациентов с синусовой брадикардией ,атриовентрикулярной блокадой первой или второй степени (Мобитц типа I) или инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе (Drugs@FDA 2021) (EMA. europa.eu 2022). Побочные эффекты:инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности печеночных трансаминаз и артериальная гипертензия (Drugs@FDA 2021) (EMA.europa.eu 2022).
84. Рассеянный склероз
1220
6) Терифлуномид
Одобрено FDA для перорального лечения рецидивирующих форм (The Med. Letter 1403; 2013). Аubagio таблетки 7-14 мг. Доза 7-14 мг/сут. Активный метаболит лефлуномида уже используется при ревматоидном артрите (Med. Letter 1403; 2013). Снижает активацию пролиферации и функции лимфоцитов Т и В (The Med. Letter 1403; 2013), сравнения перекрестных исследований показывают, что он менее эффективен, чем финголимод или диметилфумарат, относительно снижения частоты рецидивов (Med. Letter 16; 2016). Побочные эффекты: интерстициальная болезнь легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некроз и фатальная печеночная недостаточность (Med. Letter 1403; 2013). Целесообразно проводить мониторинг печенечных маркеров до и во время терапии (Med. Letter 1403; 2013). Тератогенный, не рекомендуется при беременности (Med. Letter 1403; 2013). Ингибирует CYP2C8.
7) Диметилфумарат
Диметилфумарат-капс. ретард 120-240 мг. Доза 120 мг/12 ч в течение 7 дней с последующей поддерживающей дозой 240 мг/12 ч (The Med. Letter 1418; 2013). Одобрено FDA для рецидивирующих форм (Med. Letter 1418; 2013). Механизм действия неясен, даже если кажется, что он действует на метаболический путь антиоксиданта Nrf2 (The Med. Letter 1418; 2013). Побочные эффекты: приливы, диарея, тошнота, боли в животе, лимфопения (The Med. Letter 1418; 2013). Предпочтительно использовать его с едой, чтобы снизить риск приливов (The Med. Letter 1418; 2013). В перекрестных сравнениях он оказался более эффективным и лучше переносимым, чем Финголимод (Med. Letter 16; 2016).Перед началом терапии следует оценить риск ПМЛ(прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии) (EMA.europa.eu 2015).
8) Кортизоны
(См. Выше) Предлагается ежемесячная «пульс терапия» в течение 1–3 дней с метилпреднизолоном в дозе 1 г в/в, если другие методы лечения неэффективны (Fox, Current Therapy 2010).
9) Разное
Существует более 100 различных терапевтических подходов, но многие из них не доказали свою эффективность. XX Окрелизумаб после исследования ENSEMBLE выглядит очень многообещающе и ,по-видимому,обеспечивает двухлетний устойчивый эффект у пациентов с недавно диагностированным РРРС ,которые ранее не получали лечение,модифицирующее заболевание . XX Реабилитационная терапия может быть полезна, особенно в случае проблем с ходьбой, для разработки компенсаторных стратегий XX Иммуноглобулины для внутривенного введения в дозах 0,15-2 г/кг/месяц в течение 2 лет, иногда полезны, но не все с этим согласны (Hommes, Lancet 364, 1149; 2004). XX Польза плазмафереза не была продемонстрирована и предназначена для сложных случаев, таких как рефрактерные молниеносные формы(Antel, Current Therapy 2003).
84. Рассеянный склероз
1221
XX Десенсибилизация. Предпринимались попытки парентерального введения фрагментов миелических белков или вакцинации Т-клетками, реагирующими на эти белки, результаты не оправдались. XX Статины (см. Главу 69) могут быть полезны благодаря их иммуномодулирующему эффекту (Vollmer, Lancet 363, 1607; 2004) (Sena, Lancet 364, 412; 2004). XX Полное облучение лимфоидной ткани. Очень рискованно и неэффективно. XX Неэффективна гипербарическая оксигенотерапия. zz Могут быть полезны: Алемтузумаб,Лаквинимод,Gg-12, Даклизумаб, окрелизумаб (Окревус), вакцинация аутологичными антимиелиновыми Т-клеточными линиями, трансплантация костного мозга (Compston, Lancet 372, 1502; 2008) (Med. Letter 1403; 2013). Последующее наблюдение Посещение врача не реже одного раза в 6–18 месяцев и МРТ каждые 1-2 года (Keegan, Current Therapy 2013).
3. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ 1) Слабость (90% случаев). Может быть очень инвалидизирующим. Полезны регулярные физические нагрузки (Fox, Current Therapy 2010). Слабость часто связана с депрессией и бессонницей (Schapiro, Current Therapy 2008). Исключите другие причины и используйте Амантадин Мantadan (см. Главу 64) по 100 мг утром и в первой половине дня, чтобы избежать бессонницы (Fox, Current Therapy 2010). Можно использовать селегилин или флуоксатин, но у них более низкая эффективность.Перспективный Модафинил Provigil в таблетках 100 мг ,который используется при нарколепсии в дозах 100-400 мг/день (Fox, Care Therapy 2010). Побочные эффекты: головная боль. Препараты третьего выбора некоторые психостимуляторы, такие как Метилфенидат Ritalin 10-20 мг/8-12 ч (см. Гл. 85, п. 16). 2) Спастичность. В 40% случаев oнa умеренной или тяжелой степени. Растяжка и ходьба достаточны при легких формах (Fox, Current Therapy 2010). Медикаментозная терапия рекомендована в самых тяжелых случаях, она всегда должна быть связана с физической терапией и должна адаптироваться в каждом конкретном случае. Иногда лечение вызывает ухудшение. XX Баклофен Lioresal таблетки 10-25 мг, ампулы 0,05-10 мг. Миoрелаксант, аналог ГАМК, хорошо всасывается перорально и выводится на 80% через 24 часа почками в неметаболизированной форме. Действует централизованно. Он наиболее эффективен и предпочтителен (Lisak, Current Therapy 2004).Побочные эффекты: бессонница, атаксия, слабость, сыпь, зуд, головная боль, сонливость, гипотензия, сухость во рту, эйфория, депрессия,ощущение пустоты. Доза 5-20 мг/6-12 ч (Fox, Current Therapy 2010).Ограничения:спастичность,так как в некоторых случаях она помогает в поддержании вертикального положения и для ходьбы. Он эффективен в 80% случаев, эффект начинается медленно, даже через неделю. Противопоказания: беременность, болезнь Паркинсона, эпилепсия и язвенная болезнь желудка. Приостановить постепенно в течение 4 недель, в противном случае могут возникнуть галлюцинации или судороги. Зарубежом он
84. Рассеянный склероз
1222
Tab. 84.3.1 Лечение симптомов и признаков рассеянного склероза (Key, Lancet 371, 439; 2008) Симптомы и признаки
Мозг
Когнитивная дисфункция, дефицит внимания и/или исполнения(ранний) деменция (поздний); Моторные и сенсорные расстройства, очаговые корковые дефициты; Аффективный (депрессия); Эпилепсия (редко).
лечение доказанная эффективность
Антидепрессанты Противосудорожные препараты
Односторонняя поПрепараты, полезные в теря зрения, скотома, случае снижения зрения снижение остроты зрения
Мозжечок и мозжечковые пути
Тремор и дизартрия
Утяжелители для запястий, Карбамазепин, изониазид, бета-блокаторы, клоназепам, стимуляция таламуса
Ухудшение баланса, неуклюжесть, атаксия и нарушение координации конечностей Мозговой ствол Диплопия, осциллопсия, нистагм и офтальмоплегия Головокружение
другие
Баклофен, Габапентин Прохлорперазин, Циннаризин
Дисфагия и дизартрия Нарушения речи, эмоциональная нестабильность и псевдобульбарный паралич
Антихолинергические препараты Трициклические антидепрессанты и антидепрессанты
Пароксизмальные симптомы, слабость Болезненные спазмы, скованность и спастичность
Карбамазепин, Габапентин
Дисфункция мочевого пузыря Эректильная дисфунция Запор Боль
Теоретическое Когнитивная тренировка
Зрительный нерв
Спинной мозг
недоказанная эффективность
Тизанидин, Баклофен, Дантролен, бензодиазепины, интратекальный Баклофен Антихолинергические средства и/или прерывистая или надлобковая катетеризация Силденафил Слабительные, клизмы Карбамазепин, Габапентин
Усталость Амантадин Чувствительность к температуре и непереносимость физической нагрузки
Логопедическое вмешательство Логопедическое вмешательство
Ботулинический Каннабиноиды токсин, кортизоны в/в ДесмопресБрюшная вибрацисин,Внутрипузыр- я;клюквенный сок ный ботулинический токсин
Трициклические антидепрессанты, Чрескожный электростимулятор нервов Mодафанил
Пемолин, флуоксетин Охлаждающая одежда, 4-аминопиридин
84. Рассеянный склероз
1223
доступен для интратекального субарахноидального введения с быстрым эффектом, который рекомендован в особо серьезных случаях (Fox, Current Therapy 2010). Этот подход с использованием инфузионной помпы произвел революцию в лечении и эффективен в 90% случаев (Antel, Current Therapy 2003). XX Тизанидин Sirdalud таблетки 2-4-6 мг. Используется в дозах 2-8 мг/6-12 ч. α2-агонист, который усиливает спинальное норадренергическое полисинаптическое торможение. По сравнению с Баклофеном он вызывает меньше слабости, но больше седации и сонливости. Он одинаково эффективен, поэтому некоторые считают его препаратом первого выбора (Goldman, Current Rapy 2005). Взаимосвязь между двумя препаратами может быть полезной. Побочные эффекты: сухость во рту, гипотония, повышение уровня трансаминаз. XX Габапентин Neurontin (см. Главу 76). Он не взаимодействует с ГАМК-рецепторами,даже если они имеют сходную структуру. Механизм действия до сих пор неизвестен. Он особенно эффективен при ночных спазмах и при наличии болезненных симптомов (Goldman, Current Therapy 2005). Доза 100-600 мг/6-12 ч. XX Диазепам Valium (см. Главу 15). Обладает спазмолитическим действием благодаря его подавляющему действию на спинальные полисинаптические рефлексы и ослаблению действия веретенообразной активности. Дозировка 2-10 мг перед сном. После появления тизанидина и интратекального баклофена он стал препаратом третьего-четвертого выбора для терапии ночныхспазмов (Goldman, Current Therapy 2005). Через несколько месяцев он теряет эффективность, поэтому рекомендуется циклическая терапия. XX Дантролен Dantrium таблетки 25-50 мг, ампулы внутривенно 20 мг. Дозировка начинается с 25-50 мг/сут вечером и увеличивается максимум до 200-400 мг/сут. Может ослабить спазмы, но вызывает слабость, которая часто более инвалидизирующая, чем спастичность, малоэффективен и больше не рекомендуется. Препарат также обладает гепатотоксичностью, которая может быть смертельной; необходимы частые проверки функции печени. В отличие от предыдущего препарата он действует на периферическом уровне. Побочные эффекты: желтуха, сонливость, головокружение, астения, угнетение дыхания, тахикардия, гипотензия и диарея. XX Исследуемые каннабиноиды (Med. Letter 1330; 2010). Сообщается о пользе применения производных конопли ТГК в дозе 5 мг при спастичности, гиперактивности детрузора, треморе и спазмах (капс. 2,5 мг тетрагидроканнабинола - THC и 0,9 мг каннабидиола -КБД или спрей с 2,5 мг ТГК и 2,5 мг КБД, Каннадор капс. 2,5 мг ТГК) Набилон. Побочные эффекты: эйфория, дисфория, сонливость, повышение аппетита и сухости во рту. Данные пока противоречивы и требуют дальнейшего изучения, следует помнить, что на данный момент нет масштабных исследований, оправдывающих их использование. XX Рекомбинантный интерферон β 1а Ребиф амп. п/к кажется полезным. XX Полезный в случаях очаговой спастичности, ботулинический токсин А, блокирует нервные импульсы к мышце, препятствуя высвобождению ацетилхолина. Для достижения пика действия
1224
84. Рассеянный склероз
требуется 14 дней, а эффективность длится 3-6 месяцев (Browne, Current Therapy 2005). Терапию можно повторить, но не ранее, чем через 12 месяцев из-за риска потери эффективности (Browne, Care Therapy 2005). Часто используется для подошвенных сгибателей, голеностопного сустава, приводящих мышц бедра, сгибателей запястья и локтя. XX Хирургическая терапия: задняя селективная ризотомия заключается в пересечении части корешков чувствительных нервов в тракте L1-S2, чтобы уменьшить гипертонус, улучшить осанку и уменьшить боль. Рекомендуется в самых серьезных случаях. Ортопедические вмешательства.Протезы делят на шинные (по форме душ они могут быть тыльными или ладонными, их можно надевать и снимать несколько раз в день) и гипсовые (которые охватывают всю окружность конечности и не снимаются). 3)Тремор (см. Гл. 85, п. 11). Пропранолол редко помогает. Габапентин, Примидон, Леветирацетам и Клоназепам рекомендуются в начальной дозе 0,5 мг/сут. Таламотомия дает противоречивые результаты. 4) Головокружение (см. Гл. 85, п. 6). Рекомендуются Меклизин и Скополамин в патчах (Goldman, Current Therapy 2005). 5) Боль присутствует в более чем 50% случаев. Габапентин - препарат первого выбора (см. Главу 76 и выше). В качестве второго выбора рекомендуют карбамазпин, ламотриджин, топирамат, амитриптилин, нортриптилин, фенитоин и дулоксетин (Fox, Current Therapy 2010). 6) При пароксизмальных спазмах, которые длятся всего несколько секунд и очень болезненны, назначают габапентин, карбамазепин и фенитоин с пролонгированным высвобождением (Fox, Current Therapy 2010) (см. Выше). 7) Невралгия тройничного нерва в 5% случаев (см. Гл. 85, п. 2). 8) Запор присутствует в 30% случаев (см. Главу 40). 9) Мочевые расстройства. 90% пациентов страдают от них во время болезни (Antel, Current Therapy 2003) (см. Гл. 56, п. 8). Нитрофурантоин показан при рецидивирующих инфекциях. Избегайте употребление кофе. 10) Депрессия в 60% случаев. ISRS, SNRI и Бупропион (Fox, Current Therapy 2010) являются предпочтительными (см. Главу 15, п. 4). 11) При сексуальной дисфункции (см. Главу 56 пар. 9 и пар. 10) и психотерапия. 12) Инвалидностx. Лучшая терапия - стимуляция подвижности и ходьбы, при необходимости можнo использовать устройства и физиотерапию для укрепления мышечных нервов и предотвращения атрофии (Schapiro, Current Therapy 2008). Одобрен FDA блокатор калиевых каналов Фампридин Fampyra в дозировке 10 мг/12 ч, который, по-видимому, улучшает двигательную функцию (Chan, Current Therapy 2013). 13) Псевдобульбарный синдром. Характеризуется неконтролируемыми приступами немотивированного смеха и плача (Med. Letter 1366; 2011). Стандартное лечение: трициклические антидепрессанты или ISRS (Med. Letter 1366; 2011). FDA одобрило декстрометорфан + хинидин Neudexta таблетки 20 мг + 10 мг. Доза: 1 таб/день в течение 1 недели и поддерживающая доза 2 таблетки/день (Med. Letter 1366; 2011). Минимальные побочные эффекты при низких дозах 2 препаратов: тошнота, головная боль, диарея, усталость и головокружение (Med. Letter 1366; 2011).
84. Рассеянный склероз
1225
4. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Прогрессирующий рассеянный склероз Иммуномодулирующая терапия может быть только частично эффективной, кортизоны полезны в качестве"пульс-терапии" и симптоматической терапии. Проверьте наличие сопутствующих факторов, механической компрессионной миелопатии (грыжи диска), дефицита витамина B12 и заболеваний щитовидной железы (Fox, Current Терапия 2010). При беременности Не рекомендуется иммуномодулирующая терапия. При необходимости предпочтительным является Глатирамер (Fox, Current Therapy 2010). В случае обострения назначается курс метилпреднизолона и интермиттирующих иммуноглобулинов в качестве поддерживающей терапии. В период грудного вскармливания не рекомендуется прием препаратов, иммуноглобулины являются предпочтительным лечением (Fox, Current Therapy 2010). Неврит зрительного нерва Считается рецидивом, имеет тенденцию к рецидиву после прекращения приема кортизонов, поэтому дозу преднизона нужно уменьшить в течение нескольких недель или месяцев.Плохо реагирует на лечение интерфероном β1 и глатирамером. Рекомендованы азатиоприн 2-3 мг/кг/сут или ритуксимаб и плазмаферез (Fox, Current Therapy 2010).
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
85
1. НЕВРОПАТИИ Острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (синдром Гийена-Барре)
Подробнее Winer BMJ 337, a671; 2008; Yuki NEJM 366, 2294; 2012 Специфической терапии нет, только поддерживающая терапия и физиотерапия. Сопутствующими инфекциями являются CMV, EBV, Mycoplasma, HIV и Campylobacter Jejuni. Следует учитывать возможную необходимость неотложной медицинской помощи из-за риска дыхательной недостаточности и 5% смертности даже при адекватном лечении (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Лечить дисфункции вегетативной нервной системы (20% случаев), такие, как тахикардия, гипо- и гипертония, брадиаритмия, задержка мочи и запор. Обычно болезнь достигает пика тяжести у 90% за 4 недели и, после плато в течение нескольких дней или недель, начинается улучшение. У 80% наблюдается полное выздоровление в течение года, но у 20% развивается постоянная инвалидность. XX Дизестезия,боль корешкового, мышечного или артралгического типа, которая предсказывает или характеризует острую фазу, может быть чувствительной к опиоидам, габапентину или карбамазепину, в то время как кортикостероиды не представляются эффективными (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012) (см. гл. 1 и глава 66). XX Необходимы отдых и пассивные движения во время паралитической фазы. Эффективность витаминов B1 - B6 - B12 и PP сомнительна, а ганглиозиды больше не рекомендуется. XX Гепарин важен для профилактики легочной тромбоэмболии (см. гл. 37) (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). XX Остерегайтесь неадекватной секреции АДГ. XX Искусственное дыхание. У 25% развивается дыхательная недостаточность. ИВЛ снизила смертность с 30% до <5% (Chalk, Current Therapy 2004). XX Кортизоны. Не доказали свою эффективность, удлиняют госпитализацию, увеличивают нетрудоспособность и процент рецидивов, при которых они противопоказаны (Winer, BMJ 337, a671; 2008). XX Плазмаферез и иммуноглобулины. Иммуноглобулины являются первым выбором, эффективность пропорциональна раннему началу терапии; начало обычно в течение 2 недель от появления симптомов. Дозировка 2 г / кг в течение 5 дней (Yuki NEJM 366, 2294; 2012). Они эффективны, но эффект развивается медленно, после первого сеанса может наблюдаться временное ухудшение. Они сокращают время оказания респираторной помощи, снижают частоту ухудшений состояния, инвалидности и ускоряют выписку примерно на месяц (см. гл. 91, пар. 6). Плазмаферез оказался эффективным для быстрого выздоровления, особенно если его начать в течение 2 недель после появления симптомов (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). 5 сеансов в течение 2 недель. Сердечно-сосудистая нестабильность может быть противопоказанием к плазмаферезу. Плазмаферез с последующей инфузией иммуноглобулинов существенно не меняет
1228
85. Неврологические заболевания
прогноз по сравнению с монотерапией, даже его сочетание с кортизоном не способно привести к ускорению ремиссии или изменить сам прогноз (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, перегрузка жидкостью, гипертония, тошнота, рвота, сыпь, головная боль, асептический менингит, нейтропения, острый некроз почечных канальцев, анафилактические реакции.
Хроническая демиелинизирующая
Если симптомы легкие, не следует начинать лечение. Выделяют врожденные и приобретенные формы. По сравнению с острыми состояниями, лучше реагируют на кортизоны. В течение 2 месяцев в 90% ответ положительный. Назначается 1 мг / кг / день преднизона до улучшения, затем постепенное снижение. В наиболее серьезных случаях лечение начинают с высоких доз, равных 1 г / день метилпреднизолона в/в в течение 5 дней, а затем продолжают перорально (Grandis, Current Rapy 2007). Если ответ не получен в течение 3 месяцев, могут быть добавлены иммунодепрессанты, требующие 3-6 месяцев для достижения эффекта. Иммуноглобулины в/в 400 мг / кг / день в течение 5 дней, могут быть полезны в течение нескольких недель или месяцев в рефрактерных случаях с неспособностью ходить, по мнению некоторых авторов являются первым выбором, особенно при мультифокальных моторных невропатиях (Grandis, Current Therapy 2007). Механизм действия не известен. Эффект наступает через 5 дней и может поддерживаться дозировкой 0,5 г / кг / 3 недели. Плазмаферез является третьим выбором и предназначен для рефрактерных и более серьезных случаев. В рефрактерных случаях могут использоваться иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид, этанерцепт, циклоспорин, микофенолат, ритуксимаб и интерферон α и β (Grandis, Current Therapy 2007). Для лечения боли НПВП и опиоиды могут быть менее эффективными, чем обычно, тогда как противоэпилептические средства, такие как габапентин нейронтин (см. ниже), часто полезны и лучше в сочетании с опиоидами.
Паралич Белла или паралич лицевого нерва
Составляет 80% острого паралича лица и затрагивает все ветви лицевого нерва. Успокойте пациента, через 3 недели у 85% выздоровление наступает без терапии. У 71% спонтанно восстанавливается нормальное функционирование через несколько недель, а у 84% - почти нормальная функция (Gilden, NEJM 357, 1653; 2007). 10% будут иметь постоянные последствия. Чтобы выделить случаи с худшим прогнозом (с 50% осложнений) и, следовательно, подлежащие лечению, полезны диагностические тесты, такие как исследование вызванных потенциалов в течение первых 2 недель. Неблагоприятные прогностические факторы: возраст, артериальная гипертензия, изменение вкуса, гиперакузия, интенсивные боли в начале или в разных участках уха и полный паралич. Обычно причину установить не удается; заболевание может быть связано с диабетом, гипертонией, болезнью Лайма, герпесом и саркоидозом. Улучшение может наступить в течение 9 месяцев. XX Исключить симптоматический паралич от опухолей, инфекций и травм. XX Защитите глаза, особенно ночью, с помощью искусственной слезы Lacrisert и солнцезащитных очков днем.
85. Неврологические заболевания
1229
XX Протокол Ганца В случае пареза, в первые 14 дней болезни, назначаются кортизоны в течение 7 дней в полной дозировке в сочетании с Валацикловиром 500 мг / 8ч. Если прошло более 14 дней, ограничиваются наблюдением в течение 6 месяцев. В случае паралича оценивают степень дегенерации, если она составляет <90%, можно применять вышеупомянутую терапию, если > 90% рекомендуется хирургическая декомпрессия, результаты положительны в 90% случаев против 40% через 6 месяцев (Gantz, Current Therapy 2007) , Различаются мнения относительно хирургической декомпрессии, которая должна быть выполнена в течение 2 недель. Прием кортизонов через 14 дней не дает значительных эффектов, тогда как раннее применение (в течение 5 дней после начала), особенно у пациентов из группы риска, может ускорить и увеличить выздоровление (Gantz, Current Therapy 2007 ). Комбинирование кортикостероидов и противовирусных препаратов, таких как фамцикловир, в гипотезе о герпетическом происхождении, будет иметь более высокий процент выздоровления. XX Упражнения для укрепления слабых мышц и сокращения гиперактивных. XX Хирургическая терапия, если по истечении 6–12 месяцев ответ не получен, показана для отдельных случаев и проводится экспертами. Иногда анастомоз между подъязычным нервом и лицевым нервом может быть частично эффективным.
Неврит зрительного нерва
Через несколько дней происходит односторонняя потеря зрения, которая обычно восстанавливается через 2-3 недели в 95% случаев. Основное улучшение наблюдается в первые 2 месяца. 50% имеют полное восстановление, у 95% - восстановление зрения через 12 месяцев, равное 20/40 (Costello, Current Therapy 2012). Рецидивы встречаются у 28% в течение 5 лет. Наиболее частая форма характеризуется острой демиелинизацией, часто представляющей собой первый признак рассеянного склероза (см. гл. 84). Фактически, у 51% пациентов с 3 или более повреждениями и 16% с нормальной МРТ развивается рассеянный склероз в течение 5 лет. Метилпреднизолон, 250 мг / 6 ч в течение 3 дней с последующим снижением дозы в течение 11 дней, сокращает время восстановления зрительных функций в краткосрочной перспективе, но не влияет на результаты через 6 месяцев. Избегайте перорального приема преднизона (Costello, Current Therapy 2012). Запросите МРТ головного мозга на предмет риска рассеянного склероза. Лечение рекомбинантным интерфероном β 1a Avonex (см. гл. 84), по-видимому, снижает риск рассеянного склероза в течение 3 лет на 44%, и лечение Глатирамером на 45% (Costello, Current Therapy 2012).
Периферические вегетативные невропатии
Могут быть демиелинизирующими или недемиелинизирующими. Наиболее частой формой является диабетическая (см. гл. 66), другие причины: наследственность, медикаменты (винкристин), порфирии, инфекции и амилоидоз. В случае рефрактерной диареи можно использовать пластыри с клонидином или соматостатин (см. гл. 40). В случае гастропаралича могут быть эффективны метоклопрамид 10 мг за 30 минут до еды или домперидон 10-20 мг 3-4 раза в день или эритромицин 250 мг 3 раза в день (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (см. гл. 47, пар. 2). При импотенции (30-75% случаев) см. гл.56 пар. 9. При ортостатической гипотензии см. гл.32.
1230
85. Неврологические заболевания
При заболеваниях мочевого пузыря (в 50% случаев) см. гл. 56, пар. 8. В случае гипергидроза см. гл. 89, параграф 20. В случае боли (см. гл. 1): НПВП не менее эффективны, чем обычно, трициклические антидепрессанты полезны, но они обладают холинергическим эффектом и вызывают гипотонию (Grandis, Current Therapy 2007) (см. гл. 15), и Габапентин Нейронтин, который обладает такой же эффективностью, но более переносим (Grandis, Current Therapy 2007) (см. гл. 76), в дозах 1,2-3,6 г / день он является первым выбором и предпочтительно сочетается с опиоидами. Другие противосудорожные препараты также эффективны. В качестве альтернативы или в комбинации используются трамадол (100 мг / 8-12 ч) и баклофен. Витамины группы В малоэффективны. Капсаицин Zostrix cr 0,075% для местного применения 4-6 раз в день или лидокаин 5% в пластыре Lidoderm используется для местного применения.FDA одобрило Инотерсен Tegsedi для лечения транстиретин-опосредованной наследственной полинейропатии амилоидоза у взрослых(Drugs@FDA 2019).
Вторичные невропатии
По возможности, устранение причины является наиболее эффективным лечением. Симптоматическая терапия менее эффективна. XX Диабетическая невропатия: (см. гл. 66) наиболее часто встречается. XX Отравление металлами (мышьяк, свинец, таллий и т. д.), Такие лекарства, как БАЛ или ЭДТА, теперь считаются вторым выбором по сравнению с д-пеницилламином (см. гл. 72, пар. 2), который легче вводить (перорально) и менее токсичен. Дозировка: 250 мг / 6 часов. XX Из лекарств: цисплатин, сурамин, таксоиды, винкристин, метронидазол, аналоги нуклеозидов (диданозин, ставудин, залцитабин), хлорохин, соли золота, амиодарон, симвастатин и др. (Grandis, Current Therapy 2007). Терапия будет состоять в уменьшении или приостановке ответственного препарата. XX Алкогольные или из-за дефицита питательных веществ, из-за недостатка витамина В12, тиамина, пиридоксина, пантотеновой кислоты, дефицита меди, алкоголь или наркотики, например, изониазид (будет лечиться соответствующими витаминами). В случае дефицита меди, часто наблюдается панцитопения (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). У пациентов, подвергающихся бариатрической хирургии, обнаруживается дефицит витамина В12 и абсорбции меди (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). Избыток витамина В6> 200 мг / сут может вызвать тяжелую сенсорную полинейропатию (Grandis, Current, Терапия 2007). XX Опухоли. Лечение основного заболевания, симптоматическая и анальгетическая терапия (см. гл. 1, пар. 7) XX Инфекции. Лечение основного заболевания XX Васкулопатия. Лечение основного заболевания + кортикостероиды 100 мг / день в течение 2 недель, затем 100 мг / 2 д до разрешения, затем постепенное снижение. В отдельных случаях циклофосфамид используется в течение 3-12 месяцев. XX Нейрональный цероидный гипофусциноз 2 типа(CLN2). Церлипоназа альфа Brineura -первое лекарство,одобренное EMA для этой патологии (EMA.europa.eu 2016) XX Спинальная и мышечная атрофия Нусинерсем Spinraza одобрена EMA для лечения этого заболевания (EMA.europa.eu 2017), онасемноген+абепарвовек Zolgensma одобрена EMA для
85. Неврологические заболевания
1231
лечения;пациентов с типом 5q с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клинический диагноз CMA типа 1 или до 3 копий гена SMN2 (EMA.europa.eu 2020). Одобрен EMA Рисдиплам Evrysdi для лечения спинальной мышечной атрофии 5q у пациентов в возрасте 2 месяцев и старше с клиническим диагнозом 1,типа 2 или типа 3 или имеющих от 1 до 4 копий гена SMN2 (EMA.europa.eu 2022) XX Нейротрофический кератит;Cenegermin Oxervate.рекомбинантный фактор роста нервов человека,одобреный FDA(Drugs@FDA 2018)
2. НЕВРАЛГИЯ ТРОЙНИЧНОГО НЕРВА Для подробного изучения Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014. Типичные симптомы (боль, как удар током, безболевые периоды, односторонняя боль, боль, ограниченная областью иннервации тройничного нерва, быстрое начало и исчезновение боли, минимальное, если присутствует, исчезновение чувствительности) реагируют на лечение лучше, чем нетипичные. В редких случаях может быть вторичным по отношению к новообразованиям головного мозга, рассеянному склерозу или сосудистым нарушениям, которые можно идентифицировать с помощью магнитно-резонансной томографии (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). Медикаментозная терапия Вначале эффективность в 90% случаев, затем в 75% (Apfelbaum, Current Therapy 2005). Дозировка всех лекарств должна постепенно увеличиваться с контролем эффективности каждые 3-7 дней, пока не будет достигнута эффективная доза с наименьшим количеством побочных эффектов (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). zz Карбамазепин Тегретол. Хорошие результаты в 90% случаев (см. гл. 1 и 76) - это первый выбор (Young, Current Therapy 2014), если он неэффективен, рекомендуется проверить диагноз. Он начинается со 100 мг / день и увеличивается на 100 мг / день до максимума 400 мг / 8 часов, всегда следует принимать на полный желудок (Apfelbaum, Current Rapy 2005). Используйте минимально возможную дозировку. Дозировка должна быть равномерной и постоянной, препарат не должен использоваться в качестве анальгетика (Young, Current Therapy 2014). Может снизить частоту приступов с первого дня лечения. Возможные побочные эффекты: астения, трудности с концентрацией (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014), потенциально смертельные кожные проявления, такие как синдром СтивенсаДжонсона (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Одно из его самых дорогих пролекарств, Oxcarbazepina Tolep (см. гл. 76), рассматриваемое как второй вариант, будет иметь равную эффективность, но меньше побочных эффектов и меньше фармакологических взаимодействий (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). zz Габапентин Нейронтин (см. гл. 76). Переносится лучше, чем карбамазепин, и столь же эффективен. Лечение начинается с дозировки 300 мг / 8ч, которая может быть увеличена до 3000 мг / сут. После карбамазепина является предпочтительным (Young, Current Therapy 2014), хотя нет достаточных доказательств его эффективности (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). zz Дифенилгидантоин Динтоин (см. гл. 76). Используется, если не было реакции на предыдущие методы лечения. Дозировка начинается со 100 мг / 8ч и увеличивается, при необходимости, до
1232
85. Неврологические заболевания
100 мг / 4ч. Эффективен в 50% случаев, лучше переносится, чем карбамазепин, некоторые считают его лучшим выбором в легких случаях. Для достижения эффективности требуется больше времени, чем карбамазепину, около 5 дней, но его дозировку можно уменьшать, начиная с более высоких дозировок (1-й день: 300 мг / 8 ч, 2-й день: 200 мг / 8 ч, следующий: 100 мг / 8 ч). Может сочетаться с карбамазепином. zz Ненаркотические анальгетики редко бывают эффективными. Lioresal Baclofen (см. гл.84) используется в дозировке от 5-10 мг / 8 ч до 15-20 мг / 6 ч с эффективностью только в 5-10% случаев; Этот препарат очень эффективен, особенно для пациентов с сопутствующим рассеянным склерозом (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Может вызывать седативный эффект и потерю мышечного тонуса, а резкое прекращение может вызвать судороги и галлюцинации (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Также используются Ламотриджин и Клоназепам Ривотрил, предназначенные для рефрактерных случаев и в сочетании с предыдущими препаратами zz Учитывая значимость побочных эффектов указанных препаратов, некоторые рекомендуют использовать циклы иглоукалывания, другие считают это бесполезным. Антидепрессанты, такие как Амитриптилин, могут быть эффективными. В некоторых случаях полезна чрескожная электростимуляция прямоугольными волнами на уровне пораженных ветвей. Хирургическое лечение Используется, когда медикаментозная терапия неэффективна или имеет слишком много побочных эффектов (Apfelbaum, Current Therapy 2005). В случае рассеянного склероза (3% случаев) хирургическое лечение не показано. 1) Чрескожный ризолиз с помощью надувного баллона или чрескожный радиочастотный ризолиз: эффективен в более чем 80% случаев в течение 1-2 лет с рецидивом в 40%. 2) Особенно полезной является микрососудистая декомпрессия в задней ямке, которая имеет более продолжительный эффект, 90% положительных результатов, которые могут снизиться до 75% в последующем, <5% осложнений и рецидивов в течение 5 лет в 10-20% (Young, Current Therapy 2014). Особенно подходит для молодых людей. 3) Радиохирургический «гамма-нож» - это еще один неинвазивный подход, эффективный в 80% случаев, хотя немедленного эффекта после операции нет;процедура не требует общей седации (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). У него высокий процент осложнений ,включая онемение лица(Young, Current Therapy 2014).
3. АЛКОГОЛИЗМ Клинические аспекты 85.3.1
� Для подробного изучения Swain, BMJ 340, 2942; 2010 Pilling, BMJ 342, 700; 2011
Острое отравление этанолом
JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=480
Остерегаться гипоксии и аспирации, иногда требуется респираторная помощь (Mofenson, Current Therapy 2008). � Коррекция гидроэлектролитного состояния, в частности магния, калия и кислотно-щелочного баланса.
85. Неврологические заболевания
1233
XX В случае хронического алкоголизма, недоедания и расстройств пищевого поведения вводят 100 мг тиамина для предотвращения синдрома Вернике-Корсакова (Mofenson, Care Therapy 2008). XX Если пациент находится в коме, введите 1 мл / кг 50%-го раствора глюкозы для взрослых и 2 мл / кг 25%-го раствора глюкозы для детей. Растворы глюкозы внутривенно не следует вводить до тиамина из-за риска ускорения синдрома Вернике (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008).
Детоксикация
Алкоголикам следует избегать резкого отказа от спиртного; рекомендуйте обращаться в специализированные центры поддержки (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). У 50% пациентов развивается абстинентный синдром, характеризующийся тревожностью, тремором, потливостью, тошнотой, тахикардией и гипертонией, которые начинаются через 6-8 часов и достигают пика в течение 10-30 часов и уменьшаются в течение 2-3 дней (Day, BMJ 350, h715; 2015). В 5% случаев на 2-е сутки отмечается белая горячка или похожий острый приступ. Чтобы предотвратить это, необходимы пероральные поливитамины, такие как тиамин 10 мг / день (Schueckit, Lancet 373, 492; 2009) и обеспечение адекватного введения жидкостей. Рекомендуется использовать бензодиазепины длительного действия, такие как хлордиазепоксид или диазепам (Day, BMJ 350, h715; 2015). Вы можете начать с Хлордиазепоксида 25 мг / 4-6 ч в 1-й день , избегая приема во время сна, или добавляя 25-50 мг в случае тремора или вегетативных расстройств через 1 ч после приема препарата. В последующие 5-7 дней дозировку следует увеличивать каждый день на 15-20% в зависимости от симптомов (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Лоразепам 2-4 мг / 6 ч может быть альтернативой, но следует соблюдать график (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). В случае беременности могут использоваться барбитураты или бензодиазепины короткого действия (Guerrini, BMJ 338, 845; 2009).
Белая горячка
Синдром тяжелой алкогольной абстиненции, характеризующийся сильным тремором, возбуждением, лихорадкой, тахикардией, спутанностью сознания, бредом (обычно пугающим), зрительными и слуховыми галлюцинациями и, возможно, гиперпирексией, кетоацидозом и нарушением кровообращения; обычно происходит в течение 24-72 часов после последней порции алкоголя, но может возникнуть и в течение 7-10 дней (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Чем дольше период между прекращением употребления алкоголя и появлением симптомов, тем тяжелее клиническая картина (Lee, Essent. Diag. & Treat. 2002). zz В менее серьезных случаях могут быть полезны бензодиазепины сначала перорально, а затем, возможно, внутривенно, карбамазепин, габапентин или β-адреноблокаторы, которые, однако, могут маскировать нейровегетативные симптомы тяжелой абстиненции (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Клометиазол является альтернативой бензодиазепинам и карбамазепину только в условиях стационара (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). zz В случае судорог используются бензодиазепины и карбамазепины; избегать применения фенотиазинов, поскольку они снижают порог судорог (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) (Brown, Current Therapy
85. Неврологические заболевания
1234
2007). Гидроксизин полезен при тошноте, а при возбуждении и алкогольных галлюцинациях - галоперидол в дозе 5 мг / 12 ч п/о (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). В некоторых случаях полезен оланзапин (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). zz В более серьезных случаях, рекомендуется госпитализация для мониторинга жизненно важных функций и электролитов. zz Поддержание достаточного количества жидкости, включая небольшое количество алкоголя. Нормосол М или Тринолит (см. гл.24). Электролитический контроль, в частности калия и магния, в связи с риском судорог (см. гл. 22) (Brown, Current Therapy 2007). Мультивитамины, в частности B1 и B6, 100 мг в / м в течение 5 дней (Swain, BMJ 340, 2942; 2010), чтобы избежать редкого синдрома Вернике-Корсакова (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Контроль температуры и глюкозы в крови (часты лихорадка и гипогликемия). Контроль гипервентиляции и связанного с ней метаболического алкалоза. Во многих случаях достаточно обильного питья и покоя. zz Седативные средства (см. гл. 15), такие, как Диазепам Валиум в дозах 10 мг в/в, затем 5 мг / 5 мин, пока пациент не успокоится, затем продолжайте принимать 5-10 мг / 6 ч перорально. Также полезным является Хлордиазепоксид Либриум в дозах 50 мг / 6 ч в 4 дозы с последующими 25 мг / 6 ч в 8 доз или Лоразепам Тавор от 5 мг / 2 ч до 3 доз, предпочтительнее из-за короткого периода полувыведения у пациентов с дисфункцией печени (Brown, Current Терапия 2007). В случае делирия: лоразепам 1–4 мг / 5–15 мин в/в или 1–4 мг / 30–60 мин до тех пор, пока пациент не успокоится, или диазепам 5 мг в/в, повторить через 5–10 мин 3-4 раза или в рефрактерных случаях, галоперидол-Сереназа 0,5-5 мг / 30-60 мин в/в или в/м (Anton, Current Therapy 2005). zz Клонидин Катапресан (см. гл. 32) в дозировке 5 мкг/кг/2 ч, уменьшает сердечно-сосудистые изменения и обладает анксиолитическим действием (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). zz Нейролептики, такие как хлорпромазин (см. гл. 15), не рекомендуются, они не эффективны и способствуют судорогам. zz Возможна антибиотиковая защита. В случае тяжелого острого алкогольного гепатита с баллом по шкале Мэддри ≥32 используются кортизоны. Суммарная оценка Maddrey =о (Суэйн, BMJ 340, 2942; 2010)
протромбиновое контроль протромби+ время нового времени
μmol / л (билирубина ) 17
Прекращение употребления алкоголя
В сочетании с поведенческой терапией и психосоциальной поддержкой может быть полезна лекарственная терапия (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013) (Pilling, BMJ 342, 700; 2011). Tab. 85.3.1Рекомендации для сотрудников из группы риска на рабочем месте (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008) - Избегайте рабочих мест, где сотрудник остается один - Используйте наблюдение, но не надзор - Сведите конкуренцию к минимуму - Избегайте позиций, которые требуют быстрых решений по важным вопросам (стрессовые ситуации)
Литий и успокоительные средства не используются (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Эффективность 3 препаратов ниже аналогична и возрастает при сочетании (Day, BMJ 350, h715; 2015).
85. Неврологические заболевания
1235
XX Acamprosate Campral таблетки 333 мг конкурентный ингибитор рецепторов глутамата, который блокирует возбуждение и раздражительность. Производное таурина со структурой, аналогичной ГАМК, снижает глутаминергическую передачу. Он довольно хорошо переносится, не метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, боли в животе, зуд и сыпь. Учитывая отсутствие метаболизма в печени, фармакологические взаимодействия незначительны. Дозировка: 2 таблетки 3 раза в день во время еды (1 таблетка 3 раза в день, если CrCl составляет от 30 до 50 мл / мин). Уменьшает рецидивы и продлевает периоды воздержания. Может сочетаться с налтрексоном (Anton, Current Therapy 2005). XX Налтрексон Антаксон таблетки 10–50 мг, внутримышечно 380 мг (см. Гл. 1 пар. 4), опиоидный антагонист, снижающий эйфорию и неконтролируемое влечение к алкоголю (Day, BMJ 350, h715; 2015). Дозировка: 50-100 мг / сут. или 380 мг / месяц в / м (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013). Побочные эффекты: тошнота, боль в животе, головная боль и астения (Anton, Current Therapy 2005). XX Дисульфирам Antabuse таблетки 400 мг, дозировка: 250 мг, с переменным диапазоном от 125 до 500 мг / день. Он подавляет катаболизм алкоголя, вызывая накопление ацетальдегида в организме (Day, BMJ 350, h715; 2015), и поэтому используется в качестве сдерживающего фактора для тех, кто стремится к воздержанию. Лечение следует начинать через 24 часа после последнего приема алкоголя. Может вызвать очень неприятные системные реакции после приема небольших количеств алкоголя с покраснением лица, пульсирующей головной болью, сердцебиением, тахикардией, рвотой, гипотензией и коллапсом. Подобный эффект может быть вызван лекарственными средствами, такими как определенные цефалоспорины, препараты сульфонилмочевины, метронидазол и др. Мало используется из-за плохой переносимости пациентом данных побочных эффектов (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Противопоказания: цирроз печени и болезни сердца. Следует использовать с осторожностью при беременности. Может вызвать гепатит у 1: 25 000 (Schudkit, Lancet 373, 492; 2009). XX Децитрат карбимида кальция обладает действием, аналогичным дисульфираму, с более быстрым началом и более коротким действием (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). XX Другие препараты, используемые, но еще не одобренные: топирамат Топамакс (см. Главу 76) и налмефен Ревекс, еще один опиоидный антагонист (Med Letter 1199; 2005) и ингибиторы обратного захвата серотонина, способный уменьшить рецидивы, особенно у пациентов с поздним началом или сопутствующей депрессией (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013).
4. ЭНЦЕФАЛИТ И ВИРУСНЫЙ МЕНИНГИТ Для подробного изучения Logan, BMJ 336, 36; 2008 Вирусный менингит обычно (80%) обусловлен энтеровирусами, в основном поражает маленьких детей, является самоограничивающимся и требует только симптоматической консервативной терапии (Logan, BMJ 336, 36; 2008); Энцефалит в основном обусловлен энтеровирусами и простым герпесом и связан с повышением давления ЦСЖ и, в 15-50% случаев,с судорогами,поэтому требует адекватной терапии (Abzug, Current Therapy 2012).
1236
85. Неврологические заболевания
XX Жаропонижающие, см. Главу 2. Противорвотные (см. Главу 47, п. 2). XX Контроль вентиляции и возможная механическая респираторная помощ (Abzug, Current Therapy 2012). XX Церебральный отек (см. Главу 78). XX Поддержание гидроэлектролитного и кислотно-щелочного баланса (см. Главу 22). Возможно парентеральное питание. XX Проверить неадекватную секрецию ADH. XX Противоэпилептические средства (см. Главу 76). Лоразепам, Диазепам и, в затяжных случаях, фенитоин (начиная с 200 мг 3 раза в день и продолжая 300-400 мг в день) (Bale, Current Therapy 2004). XX Кортикостероиды и / или противовирусные и / или иммуноглобулины (в отдельных случаях) и / или антибиотики в виде цефалоспоринов 3-го поколения в качестве прикрытия до постановки диагноза (Abzug, Current Therapy 2012). XX Противовирусные препараты (гл. 64 пар. 1). В случае герпеса предпочтительным препаратом является ацикловир в дозировке 10 мг/кг/8 ч в/в в течение 1 ч на протяжении 14-21 дней, применяемый на ранней стадии, снижает смертность с 70% до 20% (Abzug, Current Терапия 2012). Фамцикловир (Abzug, Current Therapy 2012) используется в случае цитомегаловируса. Не влияет на диагностические тесты, даже если их прием начался за 1-2 дня раньше. Pleconaril Picovir - перспективный антипикорнавирусный препарат, который блокирует капсидные белки и предотвращает высвобождение вирусной ДНК. В 5% случаев наблюдаются рецидивы, лечение производится более высокими дозами в течение 21 дня.
5. ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦНС Хотя во многих случаях точный диагноз теперь возможен (например, ферментативные ошибки), терапия носит лишь симптоматический характер и не влияет на развитие заболевания. Желательно провести беседы с семьей, которая должна быть проинформирована о типе, течении, осложнениях, рисках и прогнозе заболевания. Мышечная активность часто снижается появлением слабости, атрофии, спастичности и неупорядоченных движений. Физиотерапия с активными и пассивными движениями может помочь в борьбе со спастичностью паретичных или парализованных конечностей (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Первоначально ее будут выполнять физиотерапевты, затем члены одной семьи, обученные специализированным персоналом. Со спастичностью можно бороться с помощью диазепама Валиума 0,25-0,50 мг/кг/день (см. Главу 15), подобрав самую низкую, но эффективную дозу, чтобы избежать чрезмерного седативного эффекта (Mugglestone, BMJ 345: с4845; 2012). В качестве альтернативы можно использовать Баклофен или Дантриум (см. Рассеянный склероз), возможно, в сочетании с Larodopa (см. Болезнь Паркинсона) в случае дистонии. Только в отдельных случаях спастичности могут быть полезны ортезы (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). В случаях спастичности, связанной с не прогрессирующими патологиями, интратекальный баклофен, ботулинический токсин А, ортопедическая хирургия и селективная дорсальная ризотомия могут использоваться в отдельных рефрактерных случаях (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Со стороны дыхательной системы повышен риск ателектаза и аспирационной
85. Неврологические заболевания
1237
пневмонии. Будут уместны соответствующая гидратация, постуральный дренаж, муколитические, отхаркивающие и, возможно, механические респираторы. Что касается кормления, если пероральное питание невозможно, оно будет проводиться через назогастральный зонд. При любых изменениях мочеиспускания будет проводиться фармакологическое лечение. В случае судорог см. Главу 76. В случае возбуждения могут использоваться психотропные препараты (см. Главу 15). В дополнение к общей терапии, по возможности будет практиковаться специфическая терапия основного состояния; например, болезнь Вильсона, D Пеницилламин в дозах 0,3-2 г / день перорально.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) представляет собой митохондриальное нейродегенеративное заболевание зрительного нерва, которое часто характеризуется внезапной потерей зрения у молодых людей. LHON обусловлена мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Диагностика основана на офтальмоскопическом исследовании. Признаки LHON включают отек диска зрительного нерва, извилистость сосудов, перипапиллярные телеангиэктазии, микроангиопатии и центральные скотомы в поле зрения. Оптическая когерентная томография (ОКТ) подтверждает отек слоя нервных волокон сетчатки. Недавно одобрен как орфанный препарат Идебенон Раксон таб. 150 мг, для лечения изменений зрения у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера.
Наследственная дистрофия сетчатки
Одобрено EMA Voretigene Neparvovec Luxturna для случаев ,вызванных мутациями в гене RPE65 (EMA.europa.eu 2018).
Нарушение спектра оптиконейромиелита
Satralizumab Enspryng антагонист рецептора ИЛ-6 в качестве монотерапии или в сочетании с иммуносупрессивной терапией у взрослых и подростков 12 лет и старше ,одобренных EMA,серопозитивных на антитела к аквапорину-4 (EMA.europa.eu 2022) и Inebilizumab Uplizna,цитолитическое антитело ,направленное против CD19,оба для взрослых пациентов с положительным результатом на антитела против аквапорина-4 (Drugs@FDA2021) (EMA.europa.eu 2022).Его должны назначать опытные клиницисты с доступом к соответствующей медицинской помощи для лечения потенциально серьезных побочных реакций,таких как тяжелые реакции связанные с инфузией (EMA.europa.eu 2022)
6. ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ XX Поиск причин и возможной специфической терапии, например, вирусных или бактериальных инфекций, травм, лекарств, рассеянного склероза, опухолей и т. Д. Наиболее частой причиной является доброкачественное пароксизмальное головокружение (20%) (см. Главу 91, параграф 10), за которым следуют синдром Меньера, мигрень и вестибулярный неврит (Wipperman, Current Therapy 2018). XX Избегайте резких движений головой. Используйте как можно меньше лекарств и поощряйте движения головой, ускоряющие выздоровление. Приступ головокружения обычно длится <30 секунд, хотя симптомы тошноты и нарушения равновесия могут
85. Неврологические заболевания
1238
длиться несколько минут. В течение дня часто бывает несколько приступов. XX Адекватный отдых, избегать переедания, алкоголя и курения; натриевая диета. XX Диуретики при эндолимфатическом отеке. XX Хирургическое лечение (см. таб. 85.6.3). XX Если этиотропное лечение невозможно, используется симптоматическое противорвотное или подавляющее фармакологическое лечение вестибулярной функции, которое следует продолжать только до тех пор, пока имеются симптомы, потому что вестибулярное подавление отрицательно влияет на центральный процесс компенсации и может вызвать атаксию (Wipperman, Current Therapy 2018). Используйте бензодиазепины, такие как диазепам Валиум (см. Главу 15) и антидофаминергические препараты, такие как Тиелтилперазин Торекан (таб. 6,5 мг,супп. 6,5 мг),по 1 таб или супп. 3 раза в день. Побочные эффекты: сухость во рту, цветные видения, экстрапирамидные расстройства. Антигистаминные препараты(см. Главу 14),такие, как Dimenidrinatо Xamaminа или Betahistinа Microser (капс 8-16 мг, капли), препараты выбора в случае эндолимфатической водянки 2 капс./8 ч, затем 1 капс./8 ч. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, головная боль, сыпь и зуд. Противопоказания: беременность, язвенная болезнь, астма и феохромоцитома. Альтернативно Cinnarizinа Stugeron (таблетки 25 мг, капсулы 75 мг, капли), один из самых эффективных. Побочные эффекты: астения, экстрапирамидные реакции (редко) и Flunarizina Sibelium (см. Главу 5) 2-3 капсулы / день. Антихолинергические препараты, такие как Scopolamina Transcop 1 патч / 3 дня (см. Главу 47, параграф 2), также полезны. В В 50% случаев в течение 24 часов могут быть рецидивы, которые, однако,являются самоограничивающимися и без потери слуха,звона в ушах и ауры, как при синдроме Mеньера. Таб. 85.6.1
Терапия основных форм головокружения (Фурман, Current Therapy 2008).
Доброкачественные пароксизмальные головокружения Синдром Меньера Морская болезнь Связанное с мигренью Невринома слухового нерва Тревожные состояния Аутоиммунные патологии внутреннего уха Двусторонняя вестибулярная потеря (например, постмедикаментозная) Вызванное заболеваниями шеи Болезнь высадки Рассеянный склероз Неспецифическая вестибулопатия Рецидивирующая вестибулопатия Синдром расхождения верхних каналoв Вертебробазилярная недостаточность Синдром акустической сосудистой компрессии
См. гл. 91 пар 10 См. нижее См. гл. 47 пар 2 См. гл. 81 пар 1 Хирургия Антидепрессанты / психотерапия Кортикостероиды, азатиоприн или циклофосфамид физиотерапия и профилактика Физиотерапия и миорелаксанты См. ниже См. гл. 84 Физиотерапия, вестибулярные супрессанты, сертралин Противорвотные и противотошнотные Хирургия Антиагреганты Баклофен, Карбамазепин, габапентин, хирургическая декомпрессия
85. Неврологические заболевания Tab. 85.6.2
1239
Препараты, используемые при головокружения (Фурман, Current Therapy 2008) Класс
Дозировка
Мишень
0,25 мг / 12ч 50 мг / 4-6ч
головокружение сонливость головокружение сонливость
1-10 мг / 12ч 50 мг / 4-6ч
головокружение вялость головокружение сонливость
25-50 мг / 6ч
тошнота
сонливость
25-100 мг / 8ч
тошнота
сонливость
25мг / 4-6 ч
тошнота
сонливость
Прохлорперазин
Бензодиазепины Антигистаминные (анти-h1) Бензодиазепины Антигистаминные (анти-h1) Антигистаминные (анти-h1) Антигистаминные (анти-h1) антигистаминные(Анти-h1) нейролептик
Прометазин
нейролептик
25 мг / 6ч
тошнота
Скополамин
антимускариновый
Cer 0,5 мг / 72ч
тошнота
200-300 мг / 6-8ч
тошнота
Клоназепам Циклизин Диазепам дименгидринат Димедрол Hydroxyzine Meclizine
Триметобензамид этаноламин замещенный
Побочные эффекты
10 мг / 6ч или же 25 тошнота мг / 12ч
сонливость, экстрапирамидные расстройства, холинергические эффекты сонливость, экстрапирамидные расстройства сухость во рту, нарушение зрения, сонливость, дезориентация экстрапирамидные реакции
В случае вестибулярного неврита терапия будет, по возможности, этиотропной или иным образом симптоматической. Показан отдых, лечение с использованием супрессивных средств вестибулярной функции и последующая вестибулярная реабилитация (Wipperman, Current Therapy 2018). Dimenidrinato Lomarin таблетки 50 мг в дозах 50 мг / 6 ч так же эффективен, как Droperidolo Sintodian 2,5 мг и более эффективен, чем Lorazepam Lorans таблетки 1-2,5 мг в дозировке 2 мг (Baloh, NEJM 348, 1027; 2003), Используется в сочетании с противорвотными средствами, такими как Прометазион 25 мг / 6ч. или лоразепам в дозах 1-2 мг / 4 ч в тяжелых формах, не более 2-3 дней (Wipperman, Current Therapy 2018). Вестибулярная реабилитация, основанная на упражнениях на равновесие и координацию движений глаз, должна быть начата как можно скорее (Wipperman, Current Therapy 2018). При синдроме высадки чувство движения при возвращении на сушу после длительных путешествий по морю и на самолете обычно само ограничивается через недели или месяцы. Используются вестибулярные супрессивные средства, анксиолитики, антидепрессанты и ацетазоламид. (Furman, Current Therapy 2008). Киберболезнь (Cybersickness), связанная с опытом виртуальной реальности, может лечиться частыми и длительными перерывами Tab. 85.6.3
Лечение синдрома Меньера (Саджади, Lancet, 372, 406; 2008) Гипонатриевая диета, избегать кофе, шоколада, табака
3-6 месяцев
острый приступ
диуретики
пероральные или интратимпанические кортикостероиды
устройство Meniett хирургия эндолимф мешка
гентамицин эндолимфатически
вестибулярная невроэктомия
лабиринтэктомии
1240
85. Неврологические заболевания
и воздействиями «Программы привыкания» (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).
Синдром Меньера
Для подробного изучения Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008 Ежегодно в США страдает 97 000 человек (Harris, Current Therapy 2005) с пиком в возрасте от 40 до 60 лет. Доверительные отношения между врачом и пациентом имеют фундаментальное значение. Причина этого заболевания неизвестна, поэтому часто классифицируется как коллаген-сосудистые патологии внутреннего уха, отосифилис, отдаленные посттравматические синдромы, непроходимость эндолимфатических протоков или со схожими симптомами. Симптомы: эпизодическое ротационное головокружение, колеблющаяся потеря слуха, звон, сопутствующая аура и лимфатический отек; неизвестно, является ли это причиной или эпифеноменом (Meyer, Current Therapy 2009). Специального лечения нет, цель - гомеостаз жидкостей внутреннего уха и уменьшение симптомов головокружения (Williamson, Current Therapy 2010). XX Этиотропная терапия. XX Отдых, подходящие упражнения. Избегайте кофе, шоколада, алкоголя, табака, избытка натрия <2 г / день и стресса (Williamson, Current Therapy 2010). XX Медикаментозная терапия. Эффективна в 90% случаев, требует 3-6 недель лечения и является первым выбором (Williamson, Current Therapy 2010). Эндолимфатическое давление можно снизить с помощью гипонатриевой и гиполипидной диеты, диуретиков, таких как гидрохлоротиазид (25 мг / 12-24 ч) в сочетании с калийсберегающими препаратами (Williamson, Current Therapy 2010). При приступах головокружения могут быть полезны вестибулярные супрессанты (см. Вкладку 85.6.2) (Meyer, Current Therapy 2009). При острых и частых приступах можно использовать пероральные и в/м кортикостреоиды, преднизон 1 мг / кг в течение 14 дней, а затем снижение дозы в течение 2 недель или вводить интратимпанически (Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008). В случае острых приступов могут быть полезны супрессанты, такие как меклизин или прометазин, противорвотные средства, низкие дозы бензодиазепинов, в некоторых случаях петлевые диуретики, такие, как фуросемид (Williamson, Current Therapy 2010). Понижение давления в среднем ухе может быть получено с помощью прибора Менетта(Meyer, Current Therapy 2009). Терапия может быть приостановлена через год, если не произошло ни одного кризиса. В случае потери слуха оцените использование усилителей, ведущих к прогрессированию заболевания, увеличению глухоты и уменьшению эпизодов головокружения вплоть до исчезновения у 65-70% пациентов. (Williamson, Current Therapy 2010). XX Хирургическое лечение. Зарезервировано для случаев, рефрактерных к медикаментозной терапии. Разрушение вестибулярной функции с помощью интратимпанального гентамицина в двусторонних формах было эффективным и недавно возобновлено, с положительными результатами более чем в 90% случаев. (Williamson, Current Therapy 2010). Разрез вестибулярного нерва через среднюю и заднюю черепную ямку эффективен в 95% случаев (Williamson, Current Therapy 2010), уменьшает головокружение, сохраняет слух, но не лишен таких рисков, как менингит, повреждения-неврологические и вестибулярной
85. Неврологические заболевания
1241
функции (Williamson, Current Therapy 2010). Трансмастоидная лабиринтэктомия эффективна в 95% случаев, но вызывает глухоту, рекомендуется, если у пациента слабый слух (Williamson, Current Therapy 2010). Возможная операция эндолимфатического мешка с декомпрессией, ассоциированной или не связанной с шунтом, является первым выбором, особенно если у пациента хороший слух (Williamson, Current Therapy 2010), в 70% случаев наблюдается полный или субтотальный контроль головокружения. и улучшение слуха на 50% (Meyer, Current The- rapy 2009). Операция продолжительностью один час проводится в условиях дневной хирургической амбулатории.
7. ШУМ И ЗВОН В УШАХ Для подробного изучения Schreiber, Lancet, 375, 1203; 2010 Могут поражать до 20% населения старше 50 лет (Claussen, Current Therapy 2013). Картина может усугубляться физическим стрессом, лихорадкой, инфекциями верхних дыхательных путей, височно-нижнечелюстной дисфункцией и головной болью. В большинстве случаев они связаны с потерей или снижением слуха. Ни один из препаратов не доказал свою эффективность или был одобрен FDA, хотя многопрофильный подход может помочь смягчить его последствия (Sadovsky, Current Therapy 2018). Следовательно, целью является контроль симптомов, а не терапия. XX Это симптом, а не заболевание, поэтому причинно-следственная терапия, очевидно, идеальна (например, удаление ушной серы (см. Главу 39, параграф 5), терапия серозного отита, отосклероза, акустической невриномы, рассеянного склероза сердечно-сосудистые, гематологические и метаболические расстройства и т. д.) (Sadovsky, Current Therapy 2018) (House, Current Therapy 2008). Прекратите прием ототоксических препаратов, которые могут их вызывать, аспирин в высоких дозах, НПВП, макролиды, аминогликозиды, ванкомицин, фуросемид, хинин, хинидин, оральные контрацептивы, психотропные препараты, противоопухолевые препараты, метотрексат, алкоголь, никотин, кофеин и избегайте шума (Sadovsky, Current Therapy 2018). XX Психологическая поддержка. Заверьте пациента, что 25% выздоравливают, а у 50% наблюдается улучшение. 80% пациентов находятся в депрессии, и стресс может играть важную роль. Тренинги, обучающие игнорировать шум с помощью привычки, очень полезны и дают положительные результаты в 80% случаев (Claussen, Current Therapy 2013). XX Чрескожная электростимуляция или перекрытие другими шумами в рефрактерных случаях, например, шумом кондиционера или радио настроенного между двумя станциями. Представляется полезным применить импульсные магнитные поля к височной доле с интенсивностью 2-100 мТл с частотой 3-12 Гц (Claussen, Current Therapy 2013). XX Хирургия обычно неэффективна, но иссечение кохлеарного нерва может дать положительные результаты в 90% случаев, происходящих из-за улитки или кохлеарного нерва, что полезно в случае акустической невриномы. XX Фармакологическая терапия. Первым выбором является Лидокаин 1 мг / кг в/в или путем ионофореза во внешнем слуховом проходе, даже если его эффективность носит временный характер. В случае акустических галлюцинаций полезен карбамазепин
85. Неврологические заболевания
1242
200 мг / день (см. Главу 76, п. 1). Препараты второго выбора, такие, как бензодиазепины, алпразолам 0,75-1,5 мг / день или антидепрессанты, такие как амитриптилин 75-150 мг / день, другим вариантом могут быть ноотропные препараты, например, пирацетам 800-1200 мг / день, гинкго Билоба (см. гл.92) 120 мг / день или антагонисты кальциевых каналов такие как флунаразин 15-30 мг / день или действующие на нейротрансмиттеры, такие как бетагистин 16-48 мг / день или габапентин 300-900 мг / день (Sadovsky, Current Therapy 2018). В случае сильного шума в ушах, связанного с сенсорным компонентом улиткового типа, полезен пентоксифиллин; в случае частичной пользы может быть рассмотрена интратимпанальная стероидная терапия (Sadovsky, Current Therapy 2018). Также полезна физиотерапия, направленная на расслабление (KKIT), иглоукалывание, гипноз и групповая терапия (Claussen, Current Therapy 2013). Может произойти внезапная потеря слуха, в этих случаях полезны высокие дозы кортизонов в течение коротких периодов времени (Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010).
8. ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ ТРАВМА Для подробного изучения Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014 Классификация Глазго используется для оценки степени тяжести травмы, а для глубины комы должна регистрироваться реактивность зрачка (Vitaz, Current Therapy 2015). Таб. 85.8.1 Двигательная реакция:
Речевая реакция:
Открывание глаз:
{ { {
Шкала Глазго для взрослых 6 выполняет команды 5 локализует боль 4 хочет уйти в ответ на боль 3 сгибание в ответ на боль 2 разгибание в ответ на боль 1 отсутствует 5 ориентирована 4 спутанный разговор 3 отдельные слова 2 бормотание, непонятные звуки 1 отсутствует 4 спонтанное 3 на звук 2 на боль 1 отсутствует
Травмаголовы (Vitaz, Current Therapy 2015) Легкая 13-15 (90% случаев) Умеренная 9-12 (5% случаев) Тяжелая 3-8 (5% случаев)
Повреждения, которые возникают в момент удара, могут быть: экстра- и субдуральные гематомы, внутримозговые ушибы и обширное повреждение аксонов, вторичные повреждения связаны с гипоксемией, гипотензией и гиперпирексией (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). При подозрении на травму шеи иммобилизовать шейный отдел позвоночника и выполнить КТ в течение одного часа (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014). С терапевтической точки зрения, до прибытия в больницу, имеет жизненно важное значение сердечно-сосудистая поддержка (см. Главы 90 и 91), адекватная вентиляция и эффективная оксигенация ,которые должны быть начаты как можно скорее, чтобы избежать гипоксии (SpO2 <90%). Важнейшее значение имеет транспортивка в больницу или в центр раннего предупреждения нейрохирургии если Глазго ≤ 8 (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Интубацию следует проводить подготовленным специалистам с
85. Неврологические заболевания
1243
использованием анестезирующих препаратов (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Систолическую гипотензию (<90 мм рт. Ст.) до прибытия в больницу можно корректировать с помощью болюсов изотонических кристаллоидов (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Кортикостероиды бесполезны (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Обычно при Глазго <8 требуется механическая респираторная поддержка, во время которой должен контролироваться уровень CO2 в конце выдоха (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). В случае незначительной травмы, перед выпиской пациента домой важно проинструктировать пациентов и / или членов семьи о серьезности события, о необходимости круглосуточного наблюдения ответственным взрослым, о необходимости пойти в отделение неотложной помощи в случае симптомов тревоги, таких как эпилепсия, рвота, сонливость (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014) Протокол лечения при повышенном внутричерепном давлении (ВЧД): XX Церебральное перфузионное давление, которое рассчитывается путем вычитания внутричерепного давления из среднего артериального давления, должно поддерживаться в пределах 60-70 мм рт.ст. (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). XX Провести КТ и начать лечение повреждений. XX Седация пациента морфином 2-10 мг в / в XX Поддерживать среднее артериальное давление >60 мм рт.ст., Используются адреналин и норадреналин (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Мониторинг внутричерепного давления (ВЧД) у всех пациентов в коме (<9), дренаж спинно-мозговой жидкости (10-20 капель), если ВЧД> 20 мм рт.ст., терапия отека головного мозга (см. Главу 78). Гипервентиляция с PaCO2 <30 мм рт. Ст., Если внутричерепная гипертензия невосприимчива к седации, желудочковому дренированию и осмотическим диуретикам (Ropper NEJM 367, 746; 2012). Следует избегать профилактического использования в первые 24 часа гипервентиляции с PaCO2 < 35 мм рт.ст., поскольку это ухудшает церебральную перфузию. XX Маннитол 0,25–1 г / кг болюсно / 4–8 ч до контроля ВЧД или осмолярности >315 мОсм / л. Диуретики, такие как фуросемид и гипертонические растворы (NaCl 3-5%) также полезны (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Предотвратить венозный застой, часто вызываемый слишком тугим воротником (Vitaz, Current Therapy 2015) XX У возбужденных пациентов и пациентов без сознания для облегчения терапии и обследований можно использовать такие препараты, как Cisatracurium Nimbex 10 мг/ч в/в, (см. главу 36, п. 2), очевидно, после оказания вентиляционной поддержки. XX Важным является лечение эпилепсии (присутствует в 30% случаев). Профилактическое использование фенитоина, карбамазепина или фенобарбитала не рекомендуется для предотвращения поздних судорог, но может быть полезно для предотвращения ранних судорог (см. Главу 76). Пентобарбитал, благодаря снижению метаболических потребностей, используется некоторыми авторами для защиты головного мозга, но может вызывать значительную гипотензию (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Внутричерепное давление часто повышается в последующие дни; избегать гипергидратации, лихорадки, судорог и гипоксии, которые усугубляют состояние. Профилактическое и
1244
85. Неврологические заболевания
терапевтическое применение кортизона противопоказано (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Об общей терапии коматозных состояний см. Главу 77.Роль индуцированной гипотермии неясна (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). XX Хирургическое лечение. Большое значение имеет раннее опорожнение любой гематомы, которая вызывает смещение > 5 мм от срединной линии, задержка более 4 ч значительно увеличивает смертность (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Перидуральная гематома толщиной < 15 мм,со смещением срединной линии <5 мм и объемом < 30 мл у пациента в некоматозном состоянии может лечиться медикаментозно. Если объем составляет > 30 мл или оценка по Глазго <7-9, необходимо немедленное вмешательство (Vitaz, Current Therapy 2015). Если ВЧД >30 мм рт.ст. в течение более 30 минут, есть показания к декомпрессивной краниэктомии (Vitaz, Current Therapy 2015). Субдуральную гематому с оценкой Глазго <9 но при толщине < 10 мм и смещением срединной линии <5 мм можно лечить медикаментозно, если ЧВД < 20 мм рт. Ст.
9. СИНДРОМ РЕЯ Сегодня он представляет собой одну из наиболее частых острых метаболических энцефалопатий у детей. Применение аспирина у детей раннего возраста, пораженных гриппом или другими вирусами (ветряная оспа, вирус Коксаки, эковирус и т. д.), не рекомендуется из-за подозрения на причинную связь с этим заболеванием (см. Главу 2). Всегда рекомендуется госпитализация. 1-я стадия: рвота, вялость и клинические признаки печеночной дисфункции (смертность 5%). 2-я стадия: дезориентация и возбуждение, сменяющееся летаргией, мидриазом и гипервентиляцией (смертность 10%). 3-я стадия: кома, дисфункция печени, признаки децеребрации (смертность 25%). 4-я стадия: фиксированный мидриаз и сопряженные движения глаз, отсутствие окуловестибулярных рефлексов (летальность 45%). 5-я стадия: вялость, неподвижность зрачков, отсутствие самостоятельного дыхания (смертность 60%). Протокол терапии: 1-я стадия: глюкоза 10-15% 2 л / м2 / день, контроль электролитов, витамин К 1 мг в/в или 5 мг в/м день. 2-я стадия: как в п. 1 + кардиологический мониторинг + интубация и седация с помощью пентобарбитала и кураре. Терапия отека мозга (см. Главу 78). 3-я стадия: как в п. 2 + мониторинг внутричерепного давления и лечение отека мозга (см. Главу 78). 4-я стадия: как в п. 3 + возможная терапия пентобарбиталом (см. Главу 78). 5-я стадия: как в п. 4. Лечение осложнений: гипогликемия (см. Главу 67), электролитные нарушения (см. Главу 22), геморрагический диатез (см. Главу 11), тромбоцитопения (см. Главу 49), гипотония (см. Главу 28), панкреатит (см. Главу 46), почечная недостаточность (см. главы 53 и 54), судороги (см. главу 76). Обменные переливания крови ,по-видимому ,снижают смертность.
85. Неврологические заболевания
1245
10. БЕССОННИЦА Для подробного изучения (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) Наиболее частой причиной хронической бессонницы является вторичная зависимость из-за неправильного назначения снотворных. Следует избегать лекарств, вызывающих бессонницу (таких как амфетамин, IMAO, β-блокаКлинические аспекты 85.10.1 торы, клонидин, α-метилдопа, лекарства снижающие уровень NHS http://com4pub.com/qr/?id=465 холестерина, антагонисты кальциCDC http://com4pub.com/qr/?id=466 евых каналов, стероиды, НПВП, антидепрессанты, теофиллин и т. д.) или бензодиазепиновая суспензия. Лечение любых ассоциированных патологий, таких, как гипертиреоз или психические расстройства, которые присутствуют в 70% случаев (Neubauer, Current Therapy 2010) (см. главу 15). В качестве первого подхода желательно изменить некоторые привычки; полезно заниматься физическими упражнениями, особенно в конце дня и вечером, ограничиться легким ужином, отказаться от дневного сна, всегда ложась спать в одно и то же время; избегайте таких стимуляторов, как алкоголь, кофе, курение и телевизор; комната должна быть тихой, темной и со средней температурой. Существуют различные методы, способствующие сну, которые можно освоить в специализированных центрах. Полезны массажи, растяжка и горячие ванны перед сном (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Многие пользуются снотворным эффектом алкоголя, но это не рекомендуется. Когнитивно-поведенческий подход полезен в хронической терапии (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), которая, хотя может занять некоторое время, имеет длительную эффективность и хорошо принимается пациентом (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) а также улучшает утомляемость, качество жизни и психологические симптомы (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Таб. 85.10.1
Рекомендации при бессоннице (Neubauer, Current Therapy 2010)
1) Используйте постель только для сна или занятий любовью 2) Если вы не заснули через 20 минут, вставайте 3) Вставайте утром в одно и то же время независимо от продолжительности сна 4) Не курите, не пейте кофе 5) Делайте физические упражнения, но не за 3 часа до сна 6) Избегайте алкоголя, особенно перед сном 7) Вечером избегайте тяжелой пищи и пейте немного жидкости 8) Изучите методы релаксации 9) Избегайте дневного сна 10) В случае ночного пробуждения не смотрите на часы, а поменяйте положение и попробуйте снова уснуть.
Медикаментозную терапию также необходимо оценивать в свете потенциального злоупотребления. (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). При выборе важно оценить возможные побочные эффекты, поскольку препараты могут взаимодействовать с алкоголем или другими веществами (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), могут вызывать тяжелые аллергические реакции, а также состояние лунатизма. Пожилые люди с риском переломов или люди, употребляющие алкоголь или антидепрессанты, затрудняют выбор
1246
85. Неврологические заболевания
препарата. Тем не менее, пациент должен проходить повторное обследование через 1 месяц и, по крайней мере, каждые 6 месяцев. (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Агонисты бензодиазепиновых рецепторов, агонисты мелатонина Рамелтеон и низкие дозы Доксепина эффективны и в целом безопасны (Med. Letter 18; 2015). XX Бензодиазепины являются одними из предпочтительных лекарств, когда необходимо фармакологическое вмешательство, благодаря их эффективности, относительной безопасности, неспособности индуцировать ферменты (Reite, Current Therapy 2008) (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) (см. Главу 15) , Они сокращают задержку сна и продлевают первые 2 стадии (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Основные различия связаны с продолжительностью действия (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Метаболизируются CYP3A4, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама. Наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепинов являются «похмелье» (усталость и головокружение при пробуждении) и «рикошетная» (rebound) бессонница при прекращении лечения более 2 недель (Morin, Lancet 379 1129; 2012). Использование должно быть ограничено короткими периодами (<4 недели) и не более 3 раз / неделю (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Не смешивать c алкоголем. Таб. 85.10.2 Снотворные и виды бессонницы (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004) (Neubauer, Current Therpay 2010) Для пациентов, которые испытывают трудности с засыпанием: Бензодиазепины да XX Триазолам Halcion капс. 0,125-0,25 мг. да XX Эстазолам Esilgan капс. 1-2 мг, капли. нет XX Zaleplon Sonata капс. 5-10 мг Для пациентов, которые имеют ночные пробуждения: да XX флуразепам Felison капс. 15-30 мг. да XX оксазепам Serpax капс. 15-30 мг. да XX Темазепам Normison капс. 20 мг нет XX Zolpidem Stilnox капс. 10 мг нет XX Eszopiclone Lunesta таб. 1-2-3 мг (смотри ниже) XX Триазолам может вызывать бессонницу, беспокойство и зависимость, амнезию, спутанность сознания, деперсонализацию и галлюцинации при дозировках > 0,5 мг, во многих странах его запрещают. В случаях отравления используется флумазенил Анексат амп. 0,5-1 мг в/в, поскольку является специфическим антагонистом, характеризующимся коротким периодом полувыведения, в связи с чем может потребовать повторного введения. Также противодействует Золпидему (см. Ниже). XX Агонисты бензодиазепиновых рецепторов связываются только с рецепторами 1, но не с 1-2, как бензодиазепины. Используются, поскольку вызывают меньшую зависимость (Neubauer, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: головная боль, сонливость на следующий день, головокружение, диарея, тошнота, рвота, астения и редко сомнамбулизм (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Метаболизируется CYP3A4 (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Не сочетать с алкоголем (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). zz Zolpidem Stilnox таб. 10 мг, Nottem таб. Edluar таб.сублингв. Имидазопиридин. Не имеет обратного эффекта при отмене, может вызывать привыкание при хронической терапии, но меньше, чем другие препараты (The Med. Letter 1409; 2013). Побочные эффекты: антероградная амнезия, риск падений у пожилых людей,
85. Неврологические заболевания
1247
галлюцинации, эпизоды хождения во время сна (Med. Letter 1409; 2013). Нарушает R.E.M. фазe сна. Может отрицательно сказаться на вождении на следующее утро и других занятиях в связи с повышенным уровнем в крови на следующее утро (Med. Letter 1409; 2013). По этой причине FDA рекомендует уменьшить дозировки (The Med. Letter 1409; 2013). Дозировка 5-10 мг / сут. FDA одобрило препарат Интермеццо в низких дозировках для пациентов, страдающих от пробуждений посреди ночи (The Med. Letter 1387; 2012). Кажется довольно безопасным, если принимать его как минимум за 4 часа до утреннего пробуждения (Med. Letter 1387; 2012). Также одобрена версия перорального спрея 5 мг/ спрей (Med. Letter 1384; 2012). zz Залеплон Sonata таб. 5-10 мг. Пиразолопиридин похож на предыдущий, но характеризуется более ранним пиком (1 час), периодом полувыведения (1 час), более короткой продолжительностью (4 часа) и меньшей активностью (Reite, Current Therapy 2008). Полезно для пациентов, которым трудно заснуть или которые просыпаются ночью (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Побочные эффекты встречаются редко: головная боль, астения, сонливость. Дозировка 5-20 мг / сут. zz Зопиклон Imovane таб 7,5 мг. Период полувыведения 5-6 ч (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004). XX Антидепрессанты. В некоторых случаях могут использоваться ингибиторы серотонина, тразодон (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) или трициклические препараты типа Амитриптилина Laroxyl с немедленным седативным и антидепрессантным эффектом, который развивается через 2-3 недели или, недавно одобренный FDA, Doxepina Silenor в дозе 3-6 мг, единственный антидепрессант, одобренный для лечения бессонницы (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) (см. Главу 15). Особенно эффективен, если депрессия является сопутствующей патологией (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). После прекращения приема препарата может усилиться фаза быстрого сна и ухудшение синдрома беспокойных ног (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). XX Хронобиотики сокращают время засыпания, но не увеличивают общую продолжительность сна (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). По-видимому, нет риска злоупотребления, нарушений на следующий день и восстановления бессонницы (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). zz Мелатонин используется больше для лечения бессонницы из-за нарушений циркадного ритма, нежели первичной бессонницы, 0,3-5 мг за 2 часа перед сном и при «джет-лаге» 5 мг / день в течение 2-5 дней ( Chan, Current Therapy 2013). Он эффективен, если принимается за 3–5 часов до сна, но не эффективен, если употребляется непосредственно перед сном (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Циркадин с пролонгированным высвобождением одобрен ЕМА (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Побочные эффекты: головная боль, астения, головокружение и спазмы в животе. Он может усиливать действие алкоголя и других снотворных средств (Chan, Current Therapy 2013). Избегайте продуктов животного происхождения из-за риска контаминации (Chan, Current Therapy 2013). Используется при депрессии, рассеянном склерозе, головных болях (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказан при беременности, поскольку он повышает уровень пролактина (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: головные боли, дневная усталость, спутанность сознания, спазмы в животе, снижение
1248
85. Неврологические заболевания
концентрации внимания и раздражительность (Chan, Current Therapy 2013).Одобрен EMA Slenyto для применения у детей от 2 до 18 лет при расстройствах аутистического спектра и синдроме Смита-Магениса(EMA.europa.eu2020) zz Ramelteon Rozerem действует на рецептор мелатонина и одобрен FDA. Побочные эффекты: тошнота, головокружение, головная боль, повышение уровня пролактина в крови и снижение концентрации тестостерона (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Не связано со злоупотреблениями (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Метаболизируется CYP1A2 и в меньшей степени CYP2C9 (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Циклопирролоны подобные бензодиазепинов. Побочные эффекты: металлический привкус, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, спутанность сознания, депрессия, сонливость, ночные кошмары и редко поведенческие расстройства и галлюцинации (The Med. Letter 1203; 2005). Эзопиклон Lunesta таб. 1-2-3 мг . Изомер предыдущего. FDA одобрено в связи с более избирательным действием и меньшим количеством побочных эффектов. Пиковый уровень в плазме через 1 ч (2 ч после приема пищи, богатой жирами), но период полувыведения 6 ч. Он метаболизируется CYP3A4, а его ингибиторы, такие как итраконазол, кларитромицин и ритонавир, могут вызывать повышение концентрации и продлевать их действие; рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, наоборот.может снижать его концентрацию. (см. Главу 91, параграф 12) (Med. Letter 1203; 2005). Не взаимодействует с дикумаринами, гликозидами и пароксетином (The Med. Letter 1203; 2005). Обычная доза: 2 мг. XX Антигистаминные препараты, включая дифенгидрамин и доксиламин, часто сочетаются с болеутоляющими средствами, такими как парацетамол и ибупрофен (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Как правило, не рекомендуются из-за седативного эффекта на следующий день, который ухудшает практические навыки, например, вождение (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Противосудорожные препараты, в частности, оказывающие влияние на ГАМК, такие как тиагабин и прегабалин (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), полезны при тревоге, фибромиалгии или дефиците медленного сна (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Побочные эффекты: увеличение веса, дневная седация, когнитивная дисфункция (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). XX Антагонист рецепторов орексина XX Суворексант Belsomra, таб. 5-10-15-20 мг, дозировка 10-20 мг вечером. Недавно одобрен FDA для лечения бессонницы и / или поддержания сна (The Med. Letter 1461; 2015). XX Лемборексант Dayvigo cpr 5-10 мг Одобрен FDA для взрослых пациентов с бессонницей, для которых характерны трудности с началом и / или поддержанием сна (Drugs @ FDA 2019). Рекомендуемая доза 5 мг не чаще одного раза за ночь, непосредственно перед сном, за 7 часов до предполагаемого времени пробуждения (Drugs @ FDA 2019). XX Даридорексант Quviviq таб. 25-50 мг,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с бессонницей,характеризующейся трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна (Drugs @ FDA 2022).Доза;один раз за ночь,за 30 минут до сна,при этом до запланированного пробуждения должно оставаться не менее 7 часов. (Drugs @ FDA 2022)
85. Неврологические заболевания
1249
XX Барбитураты в основном используются в качестве противоэпилептических средств (см. Главу 76), которые обременены чрезмерными побочными эффектами для применения в качестве снотворных или седативных средств и вытесняются из-за значительных побочных эффектов и быстрого формирования зависимости. XX Травяные продукты, валериана, которая действует на рецепторы ГАМК типа А, по-видимому, улучшают качество сна, но не количество (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Кава, полученная из растения, обладающего анксиолитическими и расслабляющими свойствами, была изъята с рынка из-за предполагаемой гепатотоксичности (см. Главу 92). Для всех других препаратов, таких как настой ромашки, пассифлора, коэнзим Q10, хмель, мелисса, лаванда, шлемник и L-5-триптофан, нет никаких доказательств подтверждающих их эффективность. Нет объективных данных, подтверждающих субъективные сообщения об эффективности каннабиса (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Алкоголь, широко используемый в качестве снотворного, особенно при самолечении, является плохим выбором (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Фактически вызывает начальное угнетение ЦНС, за которой следует рикошетное возбуждение, которое нарушает сон и во многих случаях может привести к алкоголизму
Парасомнии Обычно доброкачественные. Используются препараты: клоназепам и мелатонин (Neubauer, Current Therapy 2010). Нарушение ритма сна и бодрствования вне 24 часов Часто встречается у абсолютно слепых людей. FDA одобрило агонист рецептора мелатонина Tasimelteon Hetlioz (The Med. Letter 1441; 2014). Доза: 20 мг перед сном и всегда в одно и то же время (The Med. Letter 1441; 2014). Побочные эффекты: головная боль, повышение уровня трансаминаз, ночные кошмары (The Med. Letter 1441; 2014). Метаболизируется CYP1A2 и 3A4 Синдром беспокойных ног Наиболее используемыми и одобренными FDA препаратами являются агонист рецепторов D2 Ropinirolo Requip (см. Главу 83) в дозе 0,25-4 мг / день (The Med. Letter 1372; 2011). Для умеренно-тяжелых форм: Габапентин энакарбил Horizant 600 мг / день с пролонгированным высвобождением или альтернативно Pramipexolo Mirapexin 0,125-0,75 мг / день (The Med. Letter 1372; 2011) , Неэрголиновые дофаминергические агонисты, такие как прамипексол и ропинирол, могут вызывать ортостатическую гипотензию, седативный эффект, внезапное начало сна и импульсивное поведение, такое как патологическое пристрастие к азартным играм. Что касается габапентина, в отличие от дофаминергических агонистов, «усилении» не сообщалось, то есть раннее появление симптомов или распространение симптомов в других частях тела и рецидив (The Med. Letter 1372; 2011). Тем не менее, он может вызвать седативный эффект, головокружение и ухудшение способности вождения. Также могут быть использованы леводопа / карбидопа, бензодиазепины и другие дофаминергические агонисты (The Med. Letter 1372; 2011) (Milks, Current Therapy 2012). Добавки железа также полезны у пациентов с ферритином <50 мг / мл, одной из причин может быть дефицит железа, а также периферические
1250
85. Неврологические заболевания
невропатии, почечная недостаточность и лекарства, такие как некоторые антидепрессанты, антигистаминные препараты и центральные антагонисты дофамина. Трансдермальный Ротиготин 1-3 мг / день одобрен в случаях средней тяжести. Синдром «Смены часовых поясов» Это состояние недомогания, характеризующееся бессонницей, запором, утомляемостью и отсутствием аппетита, которое сопровождает первые несколько дней после прибытия в пункт назначения и вызвано быстрым перемещением через несколько часовых поясов (обычно> 5), чаще всего при поездках с востока на запад (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Ресинхронизация может занять от 1 до 5 дней (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Совет, чтобы предотвратить или смягчить его проявления: XX перед полетом: хорошо выспаться, психологически подготовиться ко времени прибытия в страну, предварительно настроив часы; XX во время полета: старайтесь спать, если вы летите на восток (возврат из США), в этом нет необходимости, если вы летите на запад (в США). Двигайтесь как можно больше во время полета и делайте простые гимнастические упражнения. Пейте много воды или фруктовых соков, избегая кофе, чая и алкоголя; XX после полета: немедленно адаптируйтесь к местному времени, расслабьтесь, примите душ, много пейте воды, избегайте алкогольных напитков, дождитесь ночного сна и соблюдайте время приема пищи. Используйте мелатонин перед сном по 0,5-5 мг в течение 2-5 дней (Chary, Current Therapy 2010). Использование снотворных короткого действия является спорным. Изучаются агонисты рецепторов мелатонина, такие как агомелатин и рамелтеон (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008); XX в случае коротких поездок с возвращением в течение 3 дней рекомендуется придерживаться расписания, аналогичного местам отправления.
11. ТРЕМОР Протокола Аминоффа (Current Med. Diag. Treat. 2004)
XX Не лечить легкие случаи, которые не создают проблем XX Адекватный отдых и избегать чая, кофе и курения XX β-блокаторы. Пропранолол начинают с 10-20 мг / 8 ч до 160-320
мг / сут (неясно, действует ли он по центральному или периферическому механизму). XX Примидон (см. Главу 76), если β-блокатор не эффективен. Начинается с 50 мг / день, увеличивая на 50 мг каждые 2 недели до 125 мг 3 раза / день с максимумом 1 г / день XX Альтернативы второго выбора: Габапентин, Алпразолам, Нимодипин.
12. СИНДРОМ ЖИЛЯ ДЕ ЛА ТУРРЕТА Для подробного изучения Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010; Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013 Характеризуется множественными двигательными и фоническими тиками. Начинается в возрасте до 15 лет и длится всю жизнь с обострениями, чередующимися с ремиссиями. Это часто связано (в 80% случаев) с другими заболеваниями. Гиперактивность
85. Неврологические заболевания
1251
с дефицитом внимания в 25-50% Клинические аспекты 85.12.1 случаев (см. П. 16), обсессивNHS http://com4pub.com/qr/?id=467 но-компульсивное расстройство, CDC http://com4pub.com/qr/?id=468 беспокойство или депрессия. Подумайте об этом состоянии в случае если пациент мальчик, у которого нет других симптомов, кроме тиков, и у которого синдром Вильсона исключен. Имейте в виду дифференциальный диагноз с PANDAS (педиатрическое аутоиммунное нейропсихическое расстройство, ассоциированное со стрептококком). Напомним, что копролалия присутствует в 10-30% случаев (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Желательно не лечить заболевание в течение первого года, констатировать его хронический характер и лечить только в том случае, если тики приводят к потере трудоспособности. Многие пациенты лечатся без лекарств, только с психологической поддержкой, медикаментозная терапия ограничена пациентами с изнурительными симптомами (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Цель терапии не состоит в том, чтобы полностью устранить тики, которые являются наименьшей из проблем. Поведенческая терапия полезна с вовлечением учителей и родителей (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Фармакотерапия 1) α2-агонисты. По сравнению с другими лекарственными средствами они имеют меньше побочных эффектов, но также имеют меньшую эффективность. Используются в качестве первого подхода в менее серьезных случаях или в тех случаях, когда быстрое начало не требуется (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). У 5-10% пациентов может усиливать симптомы раздражительности и бессонницы. XX Клонидин Catapresan TTS пластыри 2,5-5 мг (см. гл. 32 пар 2). Стимулирует α2 пресинаптические адренергические рецепторы. Лечение может занять до 2 месяцев и эффективно в 60-70% случаев (см. Главу 32). Доза 4-5 мкг/кг/сут. Форма трансдермального пластыря является предпочтительной, поскольку она вызывает меньшее седативное действие (который может быть уменьшен со временем) и имеет более длительную продолжительность действия. В некоторых случаях вызывает сыпь, которую можно предотвратить, меняя пластырь каждые 3 вместо 7 дней или используя крем. Он более эффективен у детей, не уменьшает тики, но влияет на сопутствующие поведенческие нарушения, такие как дефицит внимания, импульсивность, беспокойство и т. д. Любая приостановка должна быть постепенной, чтобы избежать реакции рикошета XX Guanfacine Tenex похож на клонидин, но лучше переносится, с меньшим седативным эффектом и более длительным периодом полувыведения (Bruun, Current Therapy 2005). По-видимому, он более эффективен при тиках и расстройствах с дефицитом внимания. Дозировка: 0,5-4 мг / день (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). 2) Вещества истощающие дофамин Тетрабеназин Xenazina истощает пресинаптические окончания моноаминов и блокирует постсинаптические дофаминергические рецепторы. Для некоторых это первый выбор. Побочные эффекты: сонливость, симптомы подобные болезни Паркинсона, депрессия, бессонница, беспокойство и акатизия. Не должен сочетататься с ИМАО, и после лечения резерпином следует подождать 3 недели.
1252
85. Неврологические заболевания
3) Нейролептики и атипичные антипсихотические препараты (Смотрите Главу 15) Эффективны в 80% случаев. Единственные, одобренные FDA. Они были первым выбором, но из-за побочных эффектов и, в частности, поздних дискинезий, они стали третьим выбором (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Используются, если требуется быстрое начало действия (Freeman, Current Therapy 2007). Блокируют постсинаптические рецепторы дофамина-2 (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Дозировку при назначении следует титровать и отменить постепенно из-за риска рикосхета. XX Галоперидол Serenase является наиболее проверенным препаратом, но сегодня мало используется из-за побочных эффектов, поэтому рассматривается как препарат 2-го или 3-го выбора. Начните с 0,25 мг вечером, увеличивая на 0,25 мг каждые 4-5 дней до 2-8 мг / день в 2-3 приема. Побочные эффекты: экстрапирамидные симптомы, депрессия, повышение аппетита и веса, седативный эффект, фобии. XX Пимозид Orap может быть полезен в резистентных случаях. Начинается с 0,5 мг / день вечером и увеличивается на 1-2 мг / 10 дней (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Обычная доза 10 мг / сут. Эффективность почти сопоставима с эффективностью галоперидола, но вызывает меньшую седацию. Вызывает увеличение веса и электрокардиографические изменения с удлинением интервала QT, редко имеющим клиническое значение (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). XX Фенотиазины, такие как флуфеназин, но обычно, если нет ответа на галоперидол, нет ответа и на флуфеназин. XX Иногда могут быть полезны атипичные нейролептики, более переносимые и оказывающие аналогичное влияние на контроль тиков: Рисперидон, Оланзапин, Молиндон, Зипразидон, Арипипразол и Клозапин (см. Главу 15) (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Недостаточно доказательств для клоназепама, леветирацетама и баклофена (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Ботулинический токсин может быть полезен в некоторых случаях, особенно при глазных спазмах (Kurlan NEJM 363, 2332; 2010). Изучается таламическая или голосовая стимуляция (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Бензодиазепины противопоказаны из-за развития зависимости и толерантности (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013).
13. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА Для подробного изучения Mayeux NEJM 362, 2194; 2010 Ballard, Lancet 377, 1019; 2011 www.alzheimer.it Это наиболее частое нейродегеКлинические аспекты 85.13.1 неративное заболевание в США, которым страдают 5 миллионов NHS http://com4pub.com/qr/?id=469 CDC http://com4pub.com/qr/?id=470 пациентов (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Он представляет основную причину инвалидности, смертности (Bloom, Current Therapy 2006) и деменции (см. Главу 15, п. 6) (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Затрагивает 5-10% населения, в возрасте> 65 лет заболеваемость удваивается каждые 5 лет (2% между 65 и 69 годами, 4% между 70 и 74 годами, 8% между 75 и 79 годами, 16% между 80 и 84 годами и> 35-40% в возрасте > 85 лет.
85. Неврологические заболевания
1253
На данный момент нет лекарств, которые бы были эффективны при лечении или купировании заболевания, и терапия по существу симптоматическая. Избегайте снотворных, способствующиъ прогрессированию этого заболевания. Факторы риска: семейный анамнез первой степени, мутации в хромосомах 1, 14, 21, генотип APOEe4, сосудистые факторы риска. Поддержание активности замедляет заболевание (Lautenschlager, JAMA 300, 1027; 2008). В случае ушибов головного мозга, по-видимому, оказывают защитное действие НПВП. Важно оценить способность пациента правильно использовать деньги, лекарства, транспорт и бытовое оборудование (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011).
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
В основном используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы и целью является замедление прогрессирования заболевания, но обычно, после небольшого улучшения в течение первого года, пациент возвращается к исходной ситуации (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Они блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, разрушение ацетилхолина, увеличивая его доступность, на центральном уровне. Они могут стабилизировать симптомы или вызвать небольшое, но значительное улучшение.У некоторых пациентов улучшилась память, речевые способности, повысилась концентрация и уменьшилась агрессия и беспокойство и была отсрочена госпитализация. Эффективность является спорной, и некоторые авторые считают, что результаты не оправдывают стоимость. Они показаны только в легких-умеренных начальных формах (Burns, BMJ 338, 158; 2009), где они кажутся наиболее эффективными. Противопоказания: прогрессирующие формы болезни Альцгеймера, тяжелые заболевания печени или почек, хронический алкоголизм, активная язвенная болезнь, брадикардия, тяжелая хроническая болезнь легких, сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, слабость, анорексия, снижение веса, бессонница, ночные кошмары, мышечные спазмы, брадикардия и обмороки (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Кишечные расстройства могут быть уменьшены путем их приема с пищей. Эффективность, за исключением эффекта плацебо, составляет около 20%. XX Donepezil Aricept капсулы 5-10 мг. Одобрен американским FDA для когнитивных расстройств при легкой и умеренной деменции. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гиперсаливация, брадикардия, яркие сны, потеря аппетита и веса, диарея; реже: бессонница, Таб. 85.13.1
Сравнение и дозировка различных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Peterson, Current Therapy 2009) (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010)
Класс Нарушение пищеварения Начальная доза Доза макс / день Элиминация
Донепезил
Ривастигмин
Галантамин
пиперидин нет
карбаматы да
фенантрены да
5 мг / день 10 мг печеночная
1,5 мг / 12ч 12 мг почечная
4 мг / 12ч 24 мг гепаторенальная
1254
85. Неврологические заболевания
головная боль, усталость, мышечные спазмы; но не печеночная токсичность (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Если через 3-6 месяцев он не дает эффекта, его прием необходимо прекратить. Противопоказания: язвенная болезнь желудка. Улучшения в 30% случаев (Resnick, Current Med. Diag. Treat. 2002). Улучшения временные, длятся до одного года, но к 3 годам они уже не будут очевидны (The Med. Letter 17; 2022). XX Ривастигмин Exelon 1,5-3-4,5-6 мг таблетки, раствор 2 мг / мл, ампулы внутривенно 2 мг / мл. Подобен такрину, но в отличие от других он действует не только на ацетилхолинэстеразу, но также и на бутирилхолинэстеразу. Побочные эффекты являются частыми, но их можно уменьшить, если принимать с едой: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, сонливость, возбуждение, головная боль, бессонница, потливость и тремор. В отличие от других, он не метаболизируется CYP450, поэтому не имеет фармакологических взаимодействий (см. Главу 91, параграф 12). Эффективность аналогична донезапилу. Что касается других, нет убедительных доказательств того, что качество жизни пациентов значительно улучшилось или что прогрессирование заболевания существенно изменилось. В форме пластыря эффективность аналогична, но лучше переносится. Дозировка 4-6 мг / день и через 4 недели 9,5 мг / день. XX Галантамин Reminyl 4-8-12 мг таблетки. Одобрено в США. Он также блокирует никотиновые рецепторы, но его преимущества еще предстоит доказать (The Med. Letter 17; 2022).В ретроспективном анализе у пациентов,не было пользы от добавления галантамина. Не рекомендуется при печеночной или почечной недостаточности (Peterson, Current Therapy 2009). Разное
XX Мемантин Ebixa таблетки 10 мг. При заболевании накапли-
вается β-амилорид, который прерывает передачу глютамина, необходимого для памяти и обучения. Мемантин блокирует рецепторы N-метил-D-аспартата, модулируя уровни глутамата и, следовательно, чрезмерную глутаминергическую стимуляцию. Он показан в случаях средней тяжести в сочетании с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). NICE одобряет его использование только в экспериментальных исследованиях (Burns, BMJ 338, 158; 2009). По-видимому, он улучшает когнитивные способности, агрессию и возбуждение через 6 месяцев по сравнению с плацебо (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011). Побочные эффекты: головокружение, головная боль, запор. Не комбинируйте амантадин, который также является антагонистом N-метил-Dаспартата. Дозировка: начните с 5 мг / день до максимум 10 мг / 12 ч (Peterson, Current Therapy 2009). Недавно FDA одобрило комбинацию мемантина с пролонгированным высвобождением и донезепила Namzaric для лечения деменции Альцгеймера средней и тяжелой степени у пациентов, ранее стабилизировавшихся обоими препаратами ( The Med. Letter 19; 2015). XX Aducanumab Aduhelm фл. в/в 170-300 мг анти-бета-амилоидное антитело одобренное для лечения болезни Альцгеймера,это показание одобрено в ускореном порядке на основании уменьшения количества бета-амилоидных бляшек,наблюдаемого у пролеченных пациентов(Drugs@FDA 2021).Поддерживающая доза 10 мг/ кг вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью примерно один час каждые четыре недели ( Drugs@FDA 2021).
85. Неврологические заболевания
1255
XX Hydergin некоторые пациенты используют (см. главу 7), но эффективность не подтверждена. XX Ginkgo Biloba (Смотрите главу 92), и, в частности, содержащийся в нем терпен будет иметь действие, аналогичное донепезилу (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Cummings, NEJM 351, 56; 2004). Побочные эффекты: кожные аллергические реакции, кишечные расстройства, головная боль и антитромбоцитарное действие. Это альтернатива ингибиторам ацетилхолинэстеразы, менее эффективная, но более переносимая. XX Axona. Формула со среднецепочечными жирными кислотами. Доказательств еще недостаточно (The Med. Letter 1313; 2009). XX Другие исследуемые препараты: себелузон, кветиапин, бапинеузумаб, таренфлурбил, семагасестат, каннабиноиды и селегилин (см. Гл. 83, п. 3). Эстрогены, НПВП, статины и витамин Е не эффективны (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). FDA одобрило комбинацию декстрометорфана и хинидина для лечения псевдобульбарного синдрома,который проявляется рядом неврологических расстройств. Уровни возбуждения и агрессии были умеренно улучшены у тех кто получал комбинацию.Побочные эффекты были редкими,но включали головокружение,падения,диарею и инфекцию мочевыводящих путей (The Med. Letter 17;2022). FDA недавно одобрило адуканумаб,первый препарат для лечения болезни Альцгеймера,основанный на суррогатной конечной точке уменьшения бета-амилоидных бляшек в головном мозге.Внутривенное лечение каждые четыре недели моноклональными антителами к бета-амилоидному белку уменьшало бета-амилоидные бляшки в головном мозге.Улучшает ли это клинические результаты,еще предстоит определить.Лечение адуканумабом может вызвать отек головного мозга,микрокровоизлияния и поверхностный сидероз(The Med. Letter 14;2021).
Поведенческая терапия и лечение сопутствующих заболеваний
Это больше искусство, чем наука (Bloom, Current Therapy 2006). Основой является лечение сопутствующих расстройств: апатия (70%), возбуждение (60%), двигательные нарушения (40%), ночные расстройства поведения (30%), галлюцинации (10%), растормаженность (20%), расстройства сна, эйфории (2%), эпилепсии (20%), депрессии (30%). Терапия должна оцениваться индивидуально, потому что она может иметь больше недостатков, чем преимуществ. Псевдобульбарный синдром (см. Главу 84 пар. 3). Деменция (см. Гл. 15, п. 6). Опекунам рекомендуется обратиться за поддержкой к общественным ассоциациям, занимающимся заболеванием. (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).
14. СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ См. Главу 85, п. 19. Описанное впервые в 1988 году, это реальное заболевание, характеризующееся хроническим воспалительным синдромом без единого патогенетического механизма. Хотя Бейли (Current Therapy 2005) относит ее в число инфекционных заболеваний, следует исключить
Клинические аспекты 85.14.1
NHS http://com4pub.com/qr/?id=471 CDC http://com4pub.com/qr/?id=472
1256
85. Неврологические заболевания
отравление из-за угарного газа, целиакию, беременность и апноэ во сне (Hamilton, BMJ 341, 4959; 2010). Диагноз требует: a) 2 больших критерия + более 6 малых критериев + 2 критерия физикального обследования b) 2 больших критерия + более 8 малых критериев. Большие критерии 1) Усталость в течение по крайней мере 6 месяцев с быстрым началом у ранее здоровых людей, которая не проходит с отдыхом и которая снижает предыдущую активность на 50%. 2) Исключение других определяющих причин, например: новообразования, аутоиммунные заболевания, инфекции, хронические психические заболевания, нервно-мышечные или эндокринные заболевания, лекарственная зависимость, хронические заболевания легких, сердца, кишечника, печени, почек или гематологические заболевания. Малые критерии 1) температура 37,5-38,5 2) субъективное ощущение боли в глотке 3) болезненность шейных или подмышечных лимфатических узлов 4) генерализованная мышечная слабость 5) миалгия 6) длительная (> 24 ч) генерализованная усталость 7) головная боль с характеристиками и интенсивностью, отличающихся от предыдущих эпизодов головной боли 8) мигрирующие артралгии без эритемы и отеков 9) психоневрологические расстройства, чрезмерная раздражительность, снижение памяти, спутанность сознания и трудности с концентрацией внимания, депрессия, фотофобия, преходящие скотомы 10) нарушения сна с гиперсомнией или бессонницей 11) описание основных симптомов в течение нескольких часов или дней. Критерии физикального обследования 1) невысокая температура (температура в ротовой полости <38,5) 2) отсутствие экссудативного фарингита 3) пальпируемые и болезненные лимфатические узлы диаметром <2 см на шейном или подмышечном уровне.
Терапия
В настоящее время доступно только поддерживающее лечение (Jones, Care Therapy 2012). Успокойте пациента и стимулировать его выполнять действия в соответствии с планом и упражнениями, которые отслеживаются и постепенно увеличиваются (Jones, Current Therapy 2012). Он должен знать, что он не несет ответственности за свои сниженные способности, но что он несет ответственность за свое выздоровление (Jones, Current Therapy 2012). 20-50% взрослых имеют среднесрочное улучшение, хотя немногие возвращаются к функциональному состоянию до патологии (Reid, Current Therapy 2007). Подозревался вирус герпеса, но противовирусная терапия ацикловиром оказалась неэффективной. Необходим мультидисциплинарный подход, могут быть полезны психотерапия, аэробная физическая активность, техники
85. Неврологические заболевания
1257
релаксации, антидепрессанты (см. Главу 15) и поведенческая терапия при бессоннице (Jones, Care Therapy 2012). Женьшень может быть полезен (см. Главу 92).
15. БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА Подробнее Novak, BMJ 340, 3109; 2010 Рекомендуется обращаться в специализированные центры. Ни один из доступных методов лечения не способен замедлить прогрессирование заболевания, Клинические аспекты 85.15.1 которое являетсяпрогрессирующим нейродегенеративным с аутосомCDC http://com4pub.com/qr/?id=473 но-доминантным наследованием. NHS http://com4pub.com/qr/?id=474 Полезны вспомогательные средства, такие как утяжелители для лодыжек и запястий для уменьшения диапазона движений, нескользящая обувь, трудотерапия и уменьшение усугубляющих факторов, таких как стресс, тревога и депрессия (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Используемые лекарства полезны для улучшения качества жизни, воздействуя на тревогу, депрессию, когнитивные расстройства и хорею. Полезны бензодиазепины, амантадин, нейролептики, такие как галоперидол, рисперидон, зипразидон и кветиапин. Резерпин, даже если он вызывает истощение запасов дофамина, может вызвать депрессию и гипотонию, длительный период полувыведения затрудняет его использование. Тетрабеназин Ксеназин одобрен FDA (см. П. 12) таб. 12,5-25 мг, доза 12,5 мг / день в первую неделю, затем 12,5-37,5 / 8 ч, по-видимому, уменьшает хорею (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Частое повторное наблюдение имеет решающее значение и позволяет решать проблему терапии в конце жизни на раннем этапе, когда они не могут сообщить о своем решении (Novak, BMJ 340, 3109; 2010 ).
16. ДЕФИЦИТ ВНИМАНИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТЬ СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder англосаксонских авторов). Встречается у 2-10% детей школьного возраста чаще мужского пола, часто сохраняется до зрелого возраста (The Med. Letter 1464; 2015). Может быть связан с расКлинические аспекты 85.16.1 стройствами настроения у 20%, поведенческими расстройствами у CDC http://com4pub.com/qr/?id=475 NHS http://com4pub.com/qr/?id=476 20%, провокационным характером у 40% и у 25% с тиками или синдромом Туретта. В основе лежит генетический субстрат и поэтому носит анатомо-функциональный характер, фактически позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), может показать у этих пациентов снижение глицидного обмена в определенных областях мозга, таких как префронтальная кора. У этих взрослых пациентов частота разводов увеличивается вдвое, смена работы происходит в 4 раза чаще, а также чаще
1258
85. Неврологические заболевания
встречается алкоголизм и употребление наркотиков. Первым выбором является учебный курс для родителей и поддержка подготовленного школьного репетитора после оценки аспектов дома, в школе и со сверстниками. Подход, который обязательно должен быть мультидисциплинарным, использует не только поведенческую терапию, но и фармакологическую терапию, которая не всегда рекомендуется в дошкольный период, за исключением декстрамфетамина (Med. Letter 1464, 2015). В случае медикаментозного лечения следует начинать с перорального стимулятора, который представляет собой препарат на основе метилфенидата или амфетамина (Med. Letter 1464; 2015). Выбор препарата должен основываться на его скорости действия, продолжительности и эффективности. Комбинация стимуляторов кратковременного и длительного действия может быть полезна для получения немедленного эффекта для поддержки школьных занятий утром или для снижения раздражительности или гиперактивности, особенно вечером (The Med. Letter 1464; 2015). Альфа2-адренергический агонист пролонгированного высвобождения может быть полезен у пациентов, которые не переносят нормальные дозы стимулятора (Med. Letter 1464; 2015).
Психостимуляторы
XX Метилфенидат Ritalin таблетки 5-10-20 мг и трансдермальный
пластырь Daytrana, которые, увеличивая высвобождение и обратный захват дофамина, определяет более высокие концентрации на синаптическом уровне дофамина и норадреналина. Существуют препараты краткосрочного и долгосрочного действия. Недавно FDA одобрило состав метилфенола в жевательных таблетках с пролонгированным высвобождением, который следует принимать один раз в день (The Med. Letter 15; 2016). Препарат первого выбора из-за незначительных побочных эффектов, в частности, с меньшим снижением аппетита, и наличием реакции в 80% случаев. При начальных дозах 0,3 мг / кг / 12 ч можно увеличить до 0,6 мг / кг / 12 ч. Короткодействующие ,оказывают воздействие в течение 30 минут, которое сохраняются в течение 3-5 часов; поэтому необходимо принимать дозу в середине дня в школьные часы. Препараты средней продолжительности действия действуют до 8 часов, в то время как препараты длительного действия допускают ежедневное введение (The Med. Letter 1464; 2015). Побочные эффекты: снижение аппетита и веса, боли в животе, головная боль, бессонница, усиление двигательных и голосовых тиков, беспокойство, плач и редко нейтропения. Не сочетать с ИМАО, до 2 недель после прекращения приема, трициклическими антидепрессантами и ISRS. Были случаи внезапной смерти у детей с сердечными пороками, некоторые рекомендуют ЭКГ перед началом лечения (The Med. Letter 1308; 2009). XX Дексметилфенидат Focalin таблетки 2,5-5-10 мг, таб. R 5-1015-20 мг с пролонгированным высвобождением в течение 12 ч (The Med. Letter 1308; 2009) активный энантиомер метилфенидата с аналогичными побочными эффектами: двигательные или голосовые тики, анорексия, бессонница и тахикардия. Продолжительность действия 6ч. Еще не показал преимуществ. Дозировка 2,5-10 мг /12 ч. XX Декстамфетамин Dexedrine предпочтительнее у гиперподвижных детей с плохо контролируемыми приступами, которые
85. Неврологические заболевания
1259
не реагируют на лечение метилфенидатом. Дозировка: 2,5-10 мг/12 ч. Продолжительность действия 4-8 часов, также доступна в сочетании с другими 3 амфетаминами Adderall XR с медленным высвобождением (12 часов). Маркетинг в некоторых странах, таких как Канада, приостановлен из-за подозрения в внезапной смерти (Med. Letter 1205; 2005). Pemoline Cylert больше не рекомендуется из-за гепатотоксичности. XX Недавно FDA одобрило рацемический сульфат амфетамина Evekeo таб. 5-10 мг для лечения детей в возрасте от 3 лет и старше (The Med. Letter 23; 2015). Дозировка: 2,5 мг / сут для детей в возрасте 3-5 лет и 5 мг / 12 ч для детей> 6 лет. Его нельзя вводить одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы или в течение 14 дней после его прекращения. XX Аzstarys serdexmetilfenidato+dexmetilfenidato был одобрен FDA для детей старше 6 лет с начальной дозой 39,2 мг/7,8 мг перорально (Drugs@FDA 2021).Побочные эффекты;тяжелые сердечно-сосудистые реакции,включая внезапную смерть,психотические или маниакальные симптомы,приапизм,заболевние периферических сосудов,включая феномен Рейно,и длительную задержку роста (Drugs@FDA 2021)
Atomexitin
Atomoxetine Strattera - первый не стимулирующий препарат, одобренный FDA, его можно применять как у взрослых, так и у детей (The Med. Letter 1464; 2015). Избирательно ингибирует обратный захват серотонина (Med. Letter 1464; 2015). Обычная педиатрическая доза (> 6 лет) составляет 1,2 мг / кг / день (взрослые 80 мг / день) в виде одной дозы утром. Это первый выбор у пациентов с синдромом де ла Туретта или наркоманов. Увеличивает толерантность к фрустрациям и уменьшает раздражительность. Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, потеря аппетита, рвота, головокружение, сонливость, приступы гнева, возможно задержка роста, снижение аппетита и веса у детей, у взрослых также запор, сексуальная дисфункция и задержка мочи. XX Механизм действия Modafinil Provigil еще не определен, вероятно, воздействует на гипоталамус, ослабляя воздействие на ретикулярную субстанцию, усиливая пробуждение, бдительность и мотивацию. Побочные эффекты: бессонница, снижение аппетита и головные боли (Wilens, Current Therapy 2008).
α2 агонисты
Они уменьшают эндогенное высвобождение норадреналина, но также оказывают влияние на дофамин и серотонин. Особенно полезно в случае тиков и у гиперактивных детей (The Med. Letter 1464; 2015). Побочные эффекты: головная боль, астения, гипотония, повышение аппетита и веса, нарушения сна, желудочно-кишечные расстройства. Назначение вечером может задержать начало сна и ночных кошмаров. XX Клонидин Катапрезан (см. Главу 32). Используется для детей младшего возраста (4-8 лет) с тиками, действует на беспокойство, но не на внимание. Начальная доза: 0,025-0,05 мг/сут вечером. В США он также доступен с пролонгированным высвобождением в дозе 0,1-0,4 мг/день перед сном, а для дозировок > 0,1 мг дозу следует разделить на утреннюю и вечернюю (The Med. Letter 1357; 2011).
1260
85. Неврологические заболевания
XX Гуанфацин Тенекс в дозах 1-4 мг / день (начиная с 0,5-3 мг / день). Он менее гипотензивный, менее успокаивающий и с более длительным периодом полувыведения, обладает меньшим седативным действием и имеет более длительный период полувыведения, чем клонидин, что позволяет принимать его два раза в день. В США доступна форма с пролонгированным высвобождением (The Med. Letter 1349; 2010).
Антидепрессанты
Другие не стимулирующие препараты, как правило, второго выбора, которые можно использовать в тех случаях, когда препараты первого выбора не эффективны или не переносятся: Дезипрамин Нортимил таблетки 25 мг и Имипрамин Тофранил таблетки 10-25 мг (см. глава 15), которые блокируют обратный захват норэпинефрина, дофамина и серотонина, полезны при сопутствующей депрессии (Owens, Current Rapy 2004), менее эффективны, особенно в отношении внимания, но не создают проблем для сна или роста (Owens, Current Therapy 2004).Одобрен FDA Viloxazine Qelbree в капсулах пролонгированного действия 100-10-200 мг селективный ингибитор обратного захвата норадреналина для детей в возрасте от 6 до 17 лет.Бупропион Zyban таблетки 150 мг (см. Главу 15) также можно использовать в дозе 300 мг / день. Трициклические антидепрессанты могут быть полезны, но они также имеют значительные побочные эффекты, и до достижения эффекта может пройти до 6 недель (Wilens, Current Therapy 2008). Такие лекарства, как флуоксетин, не действуют на суть симптомов (Wilens, Current Therapy 2008).
17. НАРКОЛЕПСИЯ Характеризуется фрагментацией сна в течение ночи, чрезмерной сонливостью в течение дня и катаплексией (внезапной потерей мышечного тонуса), присутствующей в 60-75% случаев и часто спровоцированной эмоциями. Он затрагивает 0,05% населения (Neubauer, Current Therapy 2010). Не существует лечения, только симптоматическая терапия и не существует поведенческой терапии, даже если можно избежать ситуаций, благоприятствующих приступам катаплексии. Избыточную дневную сонливость лечат с помощью стимуляторов (см. Пар. 16) типа Метилфенидата Риталина 10-100 мг, из-за его короткой продолжительности действия в 4 ч его используют в моменты необходимости повышенного внимания, например, при вождении автомобиля, сочетают с Modafinil Provigil таб. 100 мг в дозе 100-400 мг утром. Последний является предпочтительным из-за его длительного действия, низкого потенциала для злоупотребления и его доказанной эффективности (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007). Может снижать концентрацию оральных контрацептивов и циклоспорина в крови и увеличивать концентрацию диазепама, пропранолола и фенитоина. Побочные эффекты: беспокойство и головная боль. Одобрено FDA для лечения нарколепсии и сонливости, вызванной апноэ во сне. Он не влияет на заболевание, а только на последующую нарколепсию. В отличие от амфетаминов, он не имеет сосудистых эффектов. FDA одобрило для лечения катаплексии гидроксибутират γ (метаболит аминомасляной кислоты) Alcover раствор 17,5% препарат, известный как «Date-Rape», потому что
85. Неврологические заболевания
1261
он способствует числу изнасилований во время вечеринок. Быстро действующее снотворное средство с коротким периодом полувыведения, приводящее к выраженной бессонницуе Дозировка 4,5 г на ночь, из которых половина перед сном и половина через 2,5-4 часа. Побочные эффекты: лунатизм, недержание мочи и угнетение дыхания. Одобрен FDA для лечения дневной сонливости и катаплексии, полезный для улучшения сна ночью, γ-оксибутират натрия оксибат Xyrem. Доза 3-9 г / день, не связанная с другими седативными средствами и употреблением алкоголя, может вызвать угнетение дыхания, головную боль, тошноту, головокружение, а также спутанность сознания, рвоту, депрессию, недержание мочи. Антидепрессанты, такие как венлафаксин Efexor в дозах 75-300 мг / день, могут снизить катаплексию в течение дня благодаря большой продолжительности действия (Neubauer, Current Therapy 2010).Pitolisant Ozawade таб. 4,45-17,8 мг антагонист/обратный агонист рецептора гистамина-3,одобренный FDA для лечения чрезмерной дневной сонливости у взрослых пациентов с нарколепсией (Drugs@FDA 2019).Одобрен EMA для улучшения бодрствования и снижения чрезмерной дневной сонливости у взрослых пациентов с обструктивным апноэ во сне ( EMA.europa.eu 2022). Solriamfetol Sunosi таб. 75-150 мг,ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина,предназначенный для улучшения бодрствования у взрослых с чрезмерной дневной сонливостью,связанной с нарколепсией или обструктивным апноэ во сне (Drugs@FDA 2019)( EMA.europa.eu 2022).
18. НОЧНОЙ ЭНУРЕЗ Для подробного изучения Nunes, BMJ 341, 5399; 2010 Заключается в непроизвольном мочеиспускании во время сна при отсутствии мочевых или неврологических расстройств у детей старше 5 лет. Он делится на первичный (ребенок всегда страдал от него) и вторичный (у ребенка было минимум 6 месяцев без энуреза) (Wan, Current Therapy 2005). Вторичный часто связан с психологической травмой и обычно решается в течение нескольких месяцев с адекватной психологической помощью. Он присутствует у 15-20% детей в возрасте> 5 лет, у 5% в 10 лет, у 1%> 14 лет (Cerniglia, Current Therapy 2008); Нефармакологические методы лечения. Важным является сотрудничество с родителями, упреки могут только усугубить ситуацию, фактически это не зависит от дисциплины пациента (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Простые меры предосторожности, такие как опорожнение мочевого пузыря перед сном, принятие правильной осанки во время мочеиспускания, ограничение питья вечером, при этом поддерживая адекватную гидратацию. (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013), отказ от кофеина и красителей в безалкогольных напитках, таких как красный 40, способствование опорожнению кишечника (Nunes, BMJ 341 5399; 2010). Также могут использоваться акустические сигналы, активируемые влажной простыней, с большей эффективностью, если участвуют родители (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Рекомендуется использовать эти методы в соответствии с рекомендациями NICE в течение максимум 16 недель или до тех пор, пока контроль ночного мочеиспускания не будет достигнут в течение 14 ночей подряд (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).
85. Неврологические заболевания
1262
Медикаментозное лечение : Следует рассматривать только у детей> 6 лет. XX Десмопрессин Минирин (см. Главу 68, параграф 5), антидиуретический гормон, первого выбора (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). FDA не рекомендовал назальный спрей в пользу пероральной формулы, поскольку он представляет меньший риск водной интоксикации по сравнению с назальной формой (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Особенно эффективен при кратковременном применении для быстрого ответа на терапию (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Следует избегать питья за 2 часа перед сном (Робсон, NEJM 360, 1429; 2009). Побочные эффекты (хорошо переносятся): анорексия, головная боль, сыпь, нарушения зрения, кишечные расстройства, неприятный привкус во рту, назальный дискомфорт, носовое кровотечение и эмоциональные расстройства. Он редко может давать более серьезные побочные эффекты, такие как отравление водой или гипонатриемия, риск которых уменьшается ограничением употребления воды (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Рекомендуется регулярно прекращать прием Десмопрессина (по крайней мере, каждые 3 месяца), чтобы проверить прогресс (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX В случае гиперактивности мочевого пузыря можно использовать антихолинергические препараты, такие как оксибутин и толтеродин, в сочетании с десмопрессином (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX Имипрамин (см. Гл. 15, п. 4) 10-75 мг перед сном, побочные эффекты: анорексия, беспокойство, депрессия, запор, диарея, головокружение, сонливость, сухость во рту, головная боль. раздражительность и нарушения сна. Второй выбор, эффективен в 50% случаев. Не комбинируйте антихолинергические средства (Nunes, BMJ, 341 5399; 2010). Рекомендации NICE рекомендуют постепенные изменения дозировки с электрокардиографическим контролем в случае высоких доз (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX Трициклические антидепрессанты, показанные в случае резистентного энуреза, из-за серьезных побочных эффектов, таких как сердечная аритмия, гепатотоксическая гипотензия, депрессия ЦНС и взаимодействия с другими лекарственными средствами (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).
19. ГУБЧАТАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ Клинические а спекты 85.19.1
WHO http://com4pub.com/ qr/?id=479
Также известна как коровье бешенство или болезнь Крейтцфельдта - Якоба. Вызывается прионами, хотя механизм передачи полностью не ясен. Не было показано никакого эффективного лечения, болезнь всегда заканчивается летальным исходом. Лекарства для уменьшения мучений включают вальпроат и клоназепам ,для уменьшения мышечных спазмов в стадии исследования: амфотерицин B, доксорубицин и полифосфат пентозана.
20. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Характеризуются стойкими соматическими расстройствами тела без явных структурных патологий. Сообщается о 3 типах
85. Неврологические заболевания
1263
расстройств: боль в разных районах (спина, голова, мышцы, суставы, грудная клетка и т. Д.), функциональные расстройства органа (учащенное сердцебиение, диарея или запор, спутанность сознания и т. Д.), усталость и истощение сил (Henningsen, Lancet 369 946; 2007). Он включает в себя такие синдромы, как синдром раздраженного кишечника (см. Главу 47, параграф 9), фибромиалгию (см. Главу 73, параграф 10), синдром хронической усталости (см. Главу 85, параграф 14), неязвенную диспепсию, головную боль напряжения, неспецифическую боль в груди, хроническую боль в области таза, боль хроническую в пояснице и др. Терапия: успокоить пациента, не подчеркивая отрицательные результаты проведенных тестов. Используйте симптоматическое лечение одного синдрома. Рекомендовать постепенное увеличение активности и физических упражнений, а не отдыха (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). При большей степени тяжести антидепрессанты, и биопсихосоциальная терапия начинается с психотерапевтом, причем не по инициативе пациента (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Таб. 85.19.1
Функциональный соматический синдром (Henningsen, Lancet 369, 946, 2007)
Органические заболевания
периферическийдисфункциональный стимул
Нарушения в прошлых/настоящих отношениях Тревога и депрессия
Проявления телесного стресса
интерпретируются как симптомы болезни обратиться за медицинской помощью Хронические проявления телесных симптомов Поддержание дисфункциональных органических или межличностных факторов Потеря функции
Эмоциональный стресс или потеря самооценка
Образ тела, представление о болезни и распространенных поверьях
интерпретация, как серьезная или воображаемая болезнь
РАЗЛИЧНЫЕ АКУШЕРСКО- ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
86
1. КОНТРАЦЕПТИВЫ Ежегодно в США регистрируется 3 миллиона случаев нежелательной беременности, 50% которых происходит по причине неэффективности выбранного метода контрацепции. Таб. 86.1.1 Индекс Перля Для измерения процента неэффективности наиболее распространенных методов контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013): Метод
Обычное Идеальное использование использование
Воздержание Без контрацепции Лактационная аменорея Прерванный половой акт Периодическое воздержание в фертильной фазе Цервикальный колпачок Диафрагма Спермицид Цервикальная губка Презерватив мужской Презерватив женский Комбинированные контрацептивы Чисто прогестиновые контрацептивы ВМС Левоноргестрел Медные ВМС Медроксипрогестерон Имплантационные контрацептивы Мужская стерилизация Женская стерилизация
Индекс Перля =
0% 85% 2% 2,7% 25% 16‑32% 16% 29% 29% 15% 21% 8% 8% 0, 1% 0,8% 3% 0,2-0,9% 0,15% 0, 5%
0% 85% 0,5% 4% 1‑9% 9‑26% 6% 15% 18% 2% 5% 0,3% 0,3% 0, 1% 0,6% 0,3% 0, 1% 0, 5%
1200 x число неэффективности месяцы использования
Экстренные методы контрацепции (таблетка следующего дня)
Подробнее The Med. Letter 1354; 2011 - Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012 Риск зачатия после незащищенного полового акта составляет 15% за 3 дня до овуляции, 30% за 1‑2 дня, 12% - в день овуляции и ≈ 0% на 1-2 день после овуляции (The Med. Letter 1354; 2011). Назначается в случае разрыва презерватива, при пропуске двух последовательных приемов орального контрацептива или через 14 недель после последней инъекции Депо-Провера. При экстренной контрацепции вероятность беременности составляет 1,8% . В США препараты на основе чистого прогестерона в 2 капсулах могут продаваться без рецепта врача пациентам старше 18 лет и в виде одной таблетки пациентам старше 17 лет, в течение 120 часов после полового акта. (Herndon, Current Therapy 2013). 1) 2 капсулы левоноргестрела Plan B 0, 75мг принять с промежутком в 12 часов или одновременно либо одну таблетку Норлево 1,5 мг (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012).
1266
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
В настоящее время это препарат выбора в силу своей эффективности и хорошей переносимости (без тошноты и рвоты) по сравнению с другими методами (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Лечение неообходимо начать через 12, максимум 72 часа после предполагаемого оплодотворения (The Med. Letter 1419; 2013). В США считается возможным прием до 120 часов после полового акта (Herndon, Current Therapy 2013). Вероятность беременности составляет 0,4% при приёме через 24 часа и 2,7% через 72 часа. Противопоказан при заболеваниях печени и порфирии. Ускоряется метаболизм и соответственно снижается эффективность при совместном приеме с такими препаратами, как фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, гризеофульвин, ритонавир и гиперикум (зверобой, трава святого Иоанна) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Не эффективен после оплодотворения. 2) Улипристал ацетат EllaOne, 30 мг - принять как можно раньше или в течение 5 дней после незащищенного плового акта (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012), одобрен FDA и EMA, подобен мифепристону и может постепенно отсрочить разрыв фолликула перед овуляцией, а также вызвать изменения эндометрия, которые когут препятствовать закреплению яйцеклетки (The Med. Letter 1354; 2011). Является модулятором прогестинового рецептора и пока не ясно, эффективен ли он после овуляции (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Побочные эффекты аналогичны таковым у левоноргестрела (The Med. Letter 1354; 2011); метаболизируется CYP3а4 (The Med. Letter 1354; 2011) и представляется настолько же эффективым, как и левоногестрел (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). EMA рекомендовало ограничение учитывая серьезный риск повреждения печени ,для дозы 5 мг,используемой при миоме матки у женщин в пременопаузе,которым хирургические процедуры не подходят или они неэффективны.(EMA.europa.eu 2020). 3) Метод Юзпе: Egogyn 2 капсулы с повторным приемом через 12 часов с вероятностью неэффективности 0,5‑2,5%. Эстрогеновая нагрузка подавляет имплантацию яйцеклетки и при отмене препарата провоцирует кровотечение отмены. Не только абортивный, но и предотвращает беременность. В США в свободной продаже представлен Preven Kit, который состоит из теста на беременность и 4 капсул, содержащих этиленэстрадиол 50 γ и левоноргестрел 250 γ для приема по 2 за раз с промежутком в 12 часов. Положительный семейный анамнез тромбофлебита не является противопоказанием. Этого метода лечения стоит избегать женщинам, которые не согласны на аборт в случае неудачи. Побочные эффекты: тошнота, рвота и головная боль. Причины неэффективности лечения (0‑2,4%) XX Текущая беременность, предшествующая нежелательному оплодотворению. XX Поздний прием препарата (более 48-72 часов) XX Недостаточная доза препарата XX Последующий незащищенный половой акт XX Чрезмерная рвота (при приеме препарата перорально) XX Неправильное применение в определенной фазе цикла Кровотечение отмены проявляется не в конце курса лечения, а через 3-4 недели после приема препарата. В следующем цикле, по понятным причинам, нет необходимости прописывать комбинированные циклические препараты. Использование данного метода не должно входить в привычку, потому что эффективность во время
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1267
последующих циклов падает. Если проводится в случае задержки менструальных выделений, их провоцируют только в случае, если зачатие не произошло. В случае неээфективности делают аборт для прерывания беременности из-за риска для плода. 4) Этиленэстрадиол 2,5 мг два раза в день в течение 5 дней – эффективен, но имеет много побочных эффектов. (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) 5) Как альтернатива гормональной нагрузке возможно применение медных ВМС (но не прогестины) в течение 5 дней после полового акта (см. ниже) с риском неэффективности в 0,1%, но ее должен вводить специалист (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Это самый эффективный метод, но при его использовании также возникает серьезный риск осложнений (Prabakar, BMJ 344? 1492; 2012). 6) Мифепристон или RU‑486 Мифегин, синтетический антипрогестин в одной дозе 10 мг.В США FDA одобрило использование мифепристона для прерывания беременности максимум до 70 дней вместо 49 после первого дня последнего менструального цикла (The Med. Letter 13;2016).
Оральные контрацептивы
По классификации могут быть комбинированными (эстроген + прогестерон) или чисто прогестероновыми. Комбинированный препарат может быть монофазным (одинаковая доза в каждой таблетке) и мультифазным. Возможна различная продолжительность цикла, обычно 28 дней (21 активных таблеток + 7 плацебо), но цикл может быть более продолжительным, и в этих случаях обычно используют монофазные препараты (84 таблетки+7 плацебо) (Herndon, Current Therapy 2013). В большинстве оральных контрацептивов используется синтетический эстроген этинилэстрадиол в сочетании с прогестином. Монофазные контрацептивы содержат фиксированные дозы эстрогена и прогестина в каждой таблетке, в мультифазных же дозы изменяются, а общая доза гормонов на один цикл ниже. Таблетки обычно принимают ежедневно с 5-ого по 24-25-ый дни менструального цикла. Гормональными методами можно начать пользоваться даже после первого посещения гинеколога с помощью «метода быстрого старта», если пациентка уверена в отсутствии беременности и использовала барьерный контрацептив в первую неделю. (Herndon, Current Therapy 2013). Противозачаточный эффект происходит за счет прогестина, который предотвращает овуляцию и вызывает изменения эндометрия и цервикальной слизи. Эстроген применяется, главным образом, для уменьшения количества дней кровотечения. В этих случаях доза эстрогена в 4-5 раз превышает дозы, используемые при менопаузе. Во время первого цикла приема овуляция может быть не угнетена. Забывчивость. В случае, если женщина забудет принять таблетку, противозачаточное действие будет гарантировано только в том случае, если она примет пропущенную таблетку в течение 48 часов (этот период ограничивается 12 часами в случае низкой дозировки препарата). Если пропущено более 2, необходимо принять 2, чтобы восстановить эффект от пропущенных приемов препарата, а также использовать другие противозачаточные методы (Herndon, Current Therapy 2013). Взаимодействие с другими лекарственными средствами: эффективность препарата может быть уменьшена следующими лекарственными средствами: рифампицин, некоторые антиретровирусные препараты, карбамазепин, спиронолактон, барбитураты,
1268
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
тетрациклин и зверобой продырявленный. Элиминация диазепама уменьшается при использовании оральных контрацептивов.
Комбинированные оральные контрацептивы
Обычно эстроген представлен в виде этинилэстрадиола в переменной дозировке от 15 до 50 γ, при этом варьируется и количество прогестина. Таб. 86.1.2
Самые распространенные сочетания
XX Левоноргестрел в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 25 γ Novogyn или 125 γ Мicrogynon. в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 150 γ Egogyn в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 100 γ Мiranova XX Дезогестрел в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 150 γ Planum в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 150 γ Securgin XX Гестоден в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 75 γ Minulet в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 75 γ Fedra в сочетании с этинилстрадиолом 15 γ: 600 γ Arianna XX Дроспиренон в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 3 мг Yasmin в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 3 мг Yaz XX Норэтистерон в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 1 мг Аctivelle
Преимущества: снижают вероятность развития рака яичника, эндометрия и кист яичника, внематочной беременности, воспаления органов малого таза, полезны при акне и гирсутизме, а также дисфункциональных кровоточениях и спазмах (Herndon, Current Therapy 2013). Показания к применению (Am. Coll. Obst. Gynec.). Tаблетки – представляют собой контрацептивом выбора для пациентов до 35 лет, у которых нет противопоказаний. Низкая дозировка не противопоказана до 35 лет, если пациент не имеет рисков и не курит. Прием контрацептивов необходимо прекратить как минимум за три месяца до предполагаемого зачатия. Риск неприемлем у: женщин > 35 лет (даже если выкуривают < 15 сигарет в день), с неконтролируемой гипертонией, в случае, если в анамнезе имеются инсульт, коронарная недостаточность или тромбоэмболия, коагулопатия, при наличии диабета более 20 лет или других факторов риска, гиперхолестеринемия с ЛПНП >160 мг/дл или же в сочетании с другими факторами риска, мигрень с аурой, гепатокарцинома или рак молочной железы, активный или излеченный, и гепатопатия в активной фазе. (Herndon, Current Therapy 2013). Касательно длительности приема, в данное время рекомендуется непрерывное использование в течение длительного периода времени, несмотря на то, что не все согласны с риском развития рака печени и аменореи в период приостановки приема. Кровянистые выделения и кровотечения. Напоминаем, что кровянистые выделения часто наблюдаются в первые 2 цикла и спонтанно проходят в 70‑90% случаев (Herndon, Current Therapy 2013); наиболее частой причиной является нерегулярный прием, поэтому важно проинструктировать пациенток (Herndon, Current Therapy 2013). Для уменьшения выделений, после исключения других причин, таких, как беременность, цервицит, вагинит и
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания Таб. 86.1.3
1269
Побочные эффекты (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005)
1) Повышают риск возникновения инфаркта миокарда, в особенности при дозе эстрогена > 50 γ и у пациентов, страдающих ожирением, гипертоников, курильщиков, диабетиков. Не рекомендуются курящим пациенткам > 35 лет или же с другими факторами риска. Гормональная терапия у пациентов, которые выкуривают > 15 сигарет/день, повышает риск смертности (Vessey, Lancet 362, 9379, 185; 2003). 2) Повышают риск возникновения тромбофлебита и тромбоза сетчатки при дозировке > 50 γ, поэтому противопоказаны лицам с предрасположенностью. 3) Повышают риск нарушения мозгового кровообращения. 4) Повышают риск возникновения дисплазии и рака шейки матки, но, напротив, не подтверждено повышение риска рака молочной железы (Petitti, NEJM 349, 1443; 2003). 5) Повышают риск развития гипертензии. 6) Повышают риск головной боли. 7) Понижают толерантность к сахарам и повышают уровень триглицеридов. 8) Вызывают шост-таблеточную аменорею, которая может длиться до года. 9) Меняют качество и количество грудного молока. 10) Могут вызывать депрессию, задержку жидкости, застой желчи, тошноту, астению, метроррагию, снижение либидо, боль в груди.
фармакологическое взаимодействие, возможно перейти к другим типам монофазных или трифазных препаратов, которые обычно содержат больше прогестина в конечных дозировках. (Herndon, Current Therapy 2013). Если кровотечение продолжается после этого, необходимо использовать другое соотношению эстрогена/ прогестерона (Herndon, Current Therapy 2013), с большей концентрацией эстрогена или меньшей прогестина в первой части цикла (Herndon,Current Therapy 2013). С целью уменьшения побочных эффектов, были произведены новые препараты с прогестином с пониженной андрогенной активностью (3-го поколения), типа гестодена или дезогестрела, особенно полезные в случае акне (одобрен FDA), при гипертрихозе и гиперхолестеринемии. Дроспиренон Ясмин, прогестин 4-ого поколения, в особенности показан в случае гирсутизма и поликистоза яичников, химически коррелирует со спиронолактоном по антиминералокортикоидной активности и теоретически может вызвать гиперкалиемию (Herndon, Current Therapy 2013). FDA объявило, что оральные контрацептивы на основе дроспиренона могут вызывать повышение риска возникновения тромбоэмболии (The Med. Letter 1389; 2012). Контрацептивы 3-его и 4-ого поколения имеют низкие метаболические эффекты, но повышают риск возникновения тромбоэмболий (The Med. Letter 1334; 2010). Для снижения риска тромбоза полезно проведение скрининга протромботических факторов, таких, как фактор V Лейдена (см. гл. 49 пар. 5). Самая распространенная причина приостановки приема таблеток – это аменорея, которую можно лечить с помощью молекул с малой андрогенной активностью и большой эстрогенной. Дозировка эстрогена по 30 γ так же эффективна, как и более высокие дозы, и не повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у некурящих пациенток. Небольшая дозировка этинилэстрадиола по 20 γ имеет более высокий процентный показатель неэффективности, кровотечения или кровянистых выделений во время курса. Таблетки с небольшим количеством дней (<7 дней) перерыва, например, Лоэстрин 24 Fe,
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1270
1 мг норэтиндрона + 20 µг этинилэстрадиола, продемонстрировали более высокую противозачаточную эффективность и лучший контроль кровотечений и кровянистых выделений, несмотря на низкие дозировки эстрогена. Таб. 86.1.4 Абсолютные
Противопоказания к оральным контрацептивам (Kaplan, Current Pediatric Diag &. Treat. 2005) Относительные
1) Возраст >35 лет и курение >15 1) Беременность сигарет/день 2) Кормление грудью (подождать > 6 2) Мигрень повторяющаяся или постонедель после родов) янная 3) Тромбофлебиты и эпизоды тромбо3) Заболевания сердца или почек эмболии (в настоящее время или в 4) Гипертензия прошлом) 5) Диабет 4) Структурные кардиопатии, ослож6) Калькулезный холецистит ненный эндокардит, мерцательная 7) Холестатический синдром во время аритмия или легочная гипертензия беременности 5) Инсульт или коронарная недоста8) Активный гепатит или мононуклеоз точность 6) Рак молочной железы (установлен- 9) Серповидноклеточная анемия 10) Хирургическое вмешательство, ный или подозреваемый) переломы или травмы 7) Эстрогензависимые опухоли (уста11) Кормление грудью (> 6 недель‑ < 6 новленные или подозреваемые) месяцев) 8) Опухоль печени доброкачественная или злокачественная (в настоящее 12) Депрессия 13) Вагинальные кровотечения неопревремя или в прошлом) деленного характера 9) Дефекты коагуляции (приобретен14) Эпилепсия ные или наследственные) 15) Прием препаратов, которые влияют 10) Ожирение (ИМТ> 30) на метаболизм 11) Венозная недостаточность нижних 16) Миома матки конечностей 17) Недавняя беременность (подождать 12) Гиперлипидемия > 3 недель) 13) Сильная мигрень повторяющаяся или постоянная 14) Тяжелая гипертензия 15) Серьезное операционное вмешательство с длительной иммобилизацией 16) Аденома гипофиза
Чисто прогестиновые контрацептивы
Применяются редко. Назначаются в случаях противопоказаний к эстрогенам (см. выше). Кроме задержки овуляции, сгущают цервикальную слизь, которая препятствует продвижению сперматозоидов, нарушает перемещение яйцеклетки и предотвращает имплантацию, изменяя эндометрий (Herndon, Current Therapy 2013). Дезогестрел Cerazette таб. 75 γ. Преимущества: не ассоциируется с заболеваниями печени и не обладает тромбогенным действием. Имеет немедленный эффект (в течение 24 часов) и после прекращения приема фертильность сразу же восстанавливается. Недостатки: частые аменореи в 20% циклов со скудными и короткими межменструальными кровянистыми выделениями, которые представляют наиболее частую причину прекращения приема препарата. Часто развивается внематочная беременность. Принимать с 1-ого дня цикла, каждый день в одно и то же время, а в случае опоздания > 3ч необходимо использовать другие методы (Herndon, Current Therapy 2013). Побочные эффекты прогестинов: повышение аппетита и массы тела, головная боль, астения, депрессия, изменения либидо, акне, холестатическая желтуха, нерегулярные
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1271
менструации, аменорея и потеря волос. Вызывают небольшую тошноту и рвоту. В случае аменореи на протяжении более 60 дней прием приостанавливается.
Контрацептивы пролонгированного действия
Этинилэстрадиол 30 γ + левоноргестрел 150 γ Egogyn, назначается одна таб/день в течение 84 дней с последующей неделей приема одной инертной таблетки/день. Вызывают всего лишь 4 кровотечения отмены/год. Могут быть полезны в случае эндометриоза, аменореи, дисменореи и меноррагии (Herndon, Current Therapy 2013). По началу могут наблюдаться кровянистые выделения, которые затем уменьшаются (The Med. Letter 1266; 2008). Предлагаются также формулы, в которых в качестве семидневного плацебо вводят 10 γ этинилэстрадиола (Seasonique) (The Med. Letter 1266; 2008). Одобрен в США Либрел, оральный контрацептив с низкими дозами для приема 365 дней/год без плацебо или перерыва (The Med. Letter 1266; 2008). Состоит из 0,09 мг левоноргестрела и 20 γ этинилэстрадиола (The Med. Letter 1266; 2008). Одобрен Quartette, содержащий нарастающие дозы эстрогена этинилэстрадиола с сочетании с левоноргестрелом (The Med. Letter 1420; 2013).
Другие типы контрацептивов
1) Контрацептивы в виде пластырей Пластыри Евра состоят из 3 пластырей, выделяющих 20 γ/день Этинилстрадиола и 150 γ/день Норелгестромина в день (Herndon, Current Therapy 2013). Эффект продолжается в течение недели. Необходимо менять пластырь в один и тот же день недели в течение 3 последующих недель, на 4-ой неделе (отдых) начинаются менструальноподобные выделения (Herndon, Current Therapy 2013). Может также использоваться в случае дисменореи, меноррагии, дисфункциональных кровотечений и акне. Не закреплять на грудь. Имеет ту же эффективность и побочные эффекты, что и обычные оральные контрацептивы (Herndon, Current Therapy 2012). Менее эффективен для женщин весом > 90 кг (Herndon, Current Therapy 2012). У 2% пациенток отклеивается, у 1% вызывает раздражение кожи, рекомендуется часто менять место накладывания (Herndon, Current Therapy 2012). Если отклеился в течение <24 ч, можно приклеить новый (Herndon, Current Therapy 2013). Если он прерывается более чем на 24 часа, необходимо начать новый цикл пластырей и использовать 1 неделю дополнительный метод контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013). При перерыве более 9 дней, чтобы начать новый цикл применения в течение 7 дней рекомендуется использовать дополнительно другие методы контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013). Инъекционные контрацептивы 150 мг Медроксипрогестерон внутримышечно дают эффект через 8 ч и действуют в течение 12 недель. Восстановление фертильности может задерживаться в среднем на 8-9 месяцев, но также на 18. Побочные эффекты: аменорея, набор веса, головная боль, обратимое снижение плотности костей, перепады настроения (Herndon, Current Therapy 2013). В случае серповидноклеточной анемии уменьшает серповидно-клеточную XX Прогестины
1272
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
анемию, повышает уровень гемоглобина и срок жизни эритроцитов (см. глав. 48 пар. 7). Не вызывает бесплодие. Эффективно в случае судорог или болезни фон Виллебранда, потому что часто связанная аменорея уменьшает кровопотерю. Одобрена также более низкая дозировка (104 мг) для самостоятельного приема (Herndon, Current Therapy 2013). XX Lunelle состоит из 25 мг Медроксипрогестерона и 5 мг Эстрадиола. Вводится раз в месяц, имеет мало побочных эффектов, более быстрое восстановление фертильности, (через 3 месяца), без аменорреи и теоретически с низким риском остеопороза. Побочные эффекты: набор веса, нерегулярные кровотечения, боль в груди, меноррагия и дисменорея. Индекс Перля: 0,2%. Имплантационные контрацептивы Побочные эффекты: головная боль, тошнота, увеличение веса, депрессия, акне, кровотечения. Не доказана безопасность продолжительного применения. Противопоказания: беременность, легочная тромбоэмболия, гепатопатия, рак молочной железы, тромбофлебиты и кровотечения, которые представляют собой самые распространенные причины удаления имплантата. Фертильность восстанавливается через один месяц. XX Норплант 6 капсул из Силастила, содержащие 36 мг Левоноргестрела, имплантируют под кожу руки с помощью разреза кожи в 2 см. Высвобождается 30‑85 γ препарата в день. XX Норплант II I/Jadelle состоит из 2 полосок (Herndon, Current Therapy 2013). Эффект развивается через 24 часа и продолжается в течение 5 лет (Paladine, Current Therapy 2005), безопасен и не снижает фертильность после удаления. В 25% случаев требует извлечения по причине кровотечений, которые наблюдаются в 80% случаев. XX Импланон состоит из единственной полоски, самый простой в установке и извлечении. Выделяет Этоногерстрел 60 µg/день в течение 1 года, после чего снижается до 30 µg/день к 3-ему году, когда необходимо удалить его. XX Некспланон, подобно Импланону, предназначен для его постепенной замены. Отличается тем, что содержит 68 мг и является рентгеноконтрастным (The Med. Letter 1389; 2012). Рекомендуется инструктаж медицинского специалиста, производящего имплантацию. Местные контрацептивы
XX Внутриматочные спирали (ВМС). Их цель – препятствовать
закреплению яйцеклетки. Достаточно эффективны, но менее, чем таблетки. Действуют, в первую очередь, препятствуя движению сперматозоидов и оплодотворению овоцита, следовательно, не являются абортивными средствами. Если имеются сомнения в предыдущем методе контрацепции, ВМС может быть установлена в течение 7 дней с начала менструации или сразу же после искуственного аборта или родов (The Med. Letter 1412; 2013). Существуют в различных формах и размерах, могут выделять медь или прогестины. Медные ВМС могут быть установлены на 5 лет (10 в США). ВМС, выделяющие прогестин, имеют преимущество в уменьшении менструальных выделений и дисменореи. На рынке доступна ВМС Mirena, которая выделяет Левоноргестрел в дозировке 20 γ/день, постепенно снижающейся до 10 µg/день. В отличие от остальных, ее можно использовать, в течение 5 лет
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1273
(Herndon, Current Therapy 2013) и Jaydess, которая считается самой маленькой из выделяющих Левоноргестрел, 14µg/день в течение 3 лет (The Med. Letter 1412; 2013). В сравнении с Норплантом (см. выше) обеспечивает меньший систематический эффект прогеста. Снижает боль, вызванную эндометриозом и гиперплазией эндометрия, особенно у женщин в менопаузе, получающих эстрогены и у женщин, которые проходят лечение Тамоксифеном. Осложнения: внематочная беременность и воспалительные заболевания органов малого таза, судорожные боли и кровянистые выделения, более того, могут возникать побочные эффекты, связанные с прогестином, такие как головная боль, тошнота, акне, набор веса (The Med. Letter 1412; 2013). Воспалительные заболевания органов малого таза связывают с техникой установки ВМС и ограничены первыми 6 месяцами. Абсолютные противопоказания: возможная беременность, острые и подострые воспалительные заболевания органов малого таза, септический аборт или послеродовой эндометрит в последние 6-8 недель, вагинальные кровотечения, неоплазия матки и шейки матки. Относительные противопоказания: несколько сексуальных партнеров, положительный анамнез воспалительных инфекций таза и внематочной беременности, нерожавшая пациентка, клапанная кардиомиопатия (риск эндокардита), лечение дикумаролом, диабет, аномалия полости матки (например миома), подозрение на злокачественную неоплазию матки (включая атипичные кровянистые выделения). Их использование уменьшилось в последние годы в США по причине риска инфекций таза и вызываемых повреждений. Тем не менее, могут рекомендоваться женщинам > 35 лет, имеющим детей и не желающим делать стерилизацию, которые имеют противопоказания к оральным контрацептивам и курят. В случае беременности в 55 % происходит аборт, а внематочная беременность наступает в 5% случаев. В первый год отторжение наблюдается у 10‑20% пациенток. XX Яйцеклетки пенообразующие, которые вводят глубоко во влагалище за 15 мин (не более, чем за 1 час) до полового акта. Длительность действия 1 ч. Нельзя оставлять на месте (in situ) более, чем на 12‑18 ч из-за риска токсического шока. Индекс Перля: 21%, в сочетании с презервативом 2%. Побочные эффекты: ощущение тепла во время установки яйцеклетки и аллергические реакции. Спермициды, которые содержатся в Ноноксиноле-9, не рекомендуются тем, кто подвержен повышенному риску передачи ВИЧ. Имеют недостаточную надежность и используются только в сочетании с другими противозачаточными методами (ректальная температура, презерватив, диафрагма и ВМС и т.д.). XX Диафрагма устанавливается (не более, чем за 6 часов до полового акта) опытным пользователем в шейку матки до лобкового симфиза; имеет высокий процент неэффективности, оставляют как минимум на 6 часов после коитуса, а также используют в сочетании со спермицидным кремом. Используется редко (2%). XX Цервикальный колпачок надевается на шейку матки, и его сложнее вставить и извлечь, чем диафрагму. Назначают в случае рецидивных инфекций с диафрагмой и в случае ослабления передней стенки влагалища. Может быть оставлен на 6 часов после полового акта, но не более, чем на 12-18 часов из-за риска токсического шока. Не использовать во время менструации.
1274
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
XX Вагинальные кольца.Силастическое кольцо Новаринг диаметром 54 мм. Выделяет Этинилэстрадиол 15 γ/день Этоногестрел 120 γ/день. Высокие температуры могут активировать преждевременное выделение гормонов (Herndon, Current Therapy 2013). Устанавливают на 7-й день и оставляют на 3 недели до 4 (Herndon, Current Therapy 2013). Эффективность подобна оральным контрацептивам (Herndon, Current Therapy 2013). В отличие от диафрагмы и колпачка, точное расположение не важно. (Herndon, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: вагинит (5%), головная боль (6%), ощущение инородного тела (2,5%) (Herndon, Current Therapy 2013). Хотя это не рекомендуется, возможно извлечение кольца во время полового акта, при условии, что оно не будет находиться снаружи более >3ч/день (Herndon, Current Therapy 2013). Если кольцо извлечено более, чем на 3 часа, необходимо на 1 неделю подключить второй метод контрацепции. Хотя это не рекомендуется,но можно одновременное использование с интравагинальными местными веществами (Herndon, Current Therapy 2013). Может храниться в течение 4 месяцев, а для более длительного хранения необходимо поместить в холодильник (Herndon, Current Therapy 2013).Одобреная FDA вагинальная система сегестрон ацетата и этинилэстрадиола Annovera должна оставаться на месте непрерывно в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. Вагинальная система обеспечивает контрацепцию в течение тринадцати 28-дневных циклов(1год) (Drugs@FDA 2018) Annovera XX Мужской презерватив. Это единственный обратимый и эффективный контрацептив для мужчин. Защищает от СПИДа и других заболеваний, передающихся половым путем. Обычно изготовлены из латекса, но по причине учащения случаев аллергии на него, произведены новые презервативы, изготовленные из полиуретана. Их назначают как альтернативу при аллергии, но они имеют более высокий процент неэффективности, разрыва или соскальзывания у неопытных лиц. Презервативы, изготовленные из овечьей кишки, опасны, так как имеют Fig. 86.1.1 поры. � Женский презерватив. Одобрен FDA в 1993, имеет эффективность, схожую с мужским, находится под контролем женщины. Изготовлен из полиуретана и состоит из двух гибких колец, расположенных на концах, закрытая часть устанавливается глубоко во влагалище, чтобы перекрыть шейку матки, открытую же часть размещают снаружи влагалища. (см. рис 86.1.1).
Мужские таблетки Изучали в Индии и Китае. Действующее вещество – это Госсипол, экстракт растения-хлопчатника. Эффективен на 99,9%, тормозит выработку лактатдегидрогеназы. Дозировка: 20 мг/день per os в течение 2 месяцев,затем когда уменьшается количество сперматозоидов (< 4 миллиона/мл) 75‑100 мг каждые 15 дней. Побочные эффекты: астения, снижение аппетита, усиление аппетита, дефицит калия и вероятная канцерогенность. Эффект обратим в течении нескольких месяцев, но прием не рекомендован по причине большого количества побочных эффектов.
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1275
Предлагается также Медроксипрогестерон (который обратимо тормозит сперматогенез) в сочетании с Тестостероном для сохранения либидо. Как альтернатива используется энантат тестостерона 200 мг /нед вм. Через 6 месяцев у 58% развивается азооспермия, которая восстанавливается через 4-6 месяцев. В 30% случаев реакции нет. Эффективность повышается в сочетании с рилизинг-гормонами, но наблюдаются изменения свертываемости крови, увеличение размера простаты, изменение липопротеинов сыворотки крови и неизвестны долгосрочные эффекты. Постоянные методы Включают мужскую вазэктомию и женскую стерилизацию с помощью послеродовой частичной сальпингэктомии, лигирования или зажимания, прижигания вплоть до трансцервикальной окклюзии маточных труб,если желательна постоянная стерилизация. Необходимо последующее наблюдение до 3 месяцев, на протяжении которых используются другие контрацептивы (Herndon, Current Therapy 2013).
Послеродовая контрацепция
Обычно возвращение к половой жизни возможно через 42-90 дней. Основные ограничения: боль в промежности (25%) и отсутствие сексуального желания, которые чаще всего наблюдаются при грудном вскармливании. Ановуляторный цикл длится в среднем 5-8 недель, в зависимости от того, кормит ли женщина грудью. Контрацептивный эффект лактационной аменореи в некоторых случаях надежен на 98% до 6 месяцев (Herndon, Current Therapy 2013). Эстрогены могут препятствовать выработке молока, поэтому не рекомендуются в первые 6 месяцев грудного кормления (Herndon, Current Therapy 2013). Оральные контрацептивы в низких дозировках и заместительная гормональная терапия повышают и без того высокий риск венозного тромбоза: в послеродовой период его вероятность в 5 раз выше, чем во время беременности, с в 15 раз большим риском легочной эмболии.
2. ВАГИНИТЫ Этиологический диагноз должен предшествовать терапии. Самые распространенные причины бактериальные (40‑50%), грибковые(20‑25%) и трихомонадные (15‑20%) (Hudak, Current Therapy 2013).
Неспецифические бактериальные вагиниты или вагинозы
Они представляют собой наиболее частую причину (50%) вагинита.Они часто вызваны дисбалансом бактериальной флоры с чрезмерным развитием Gardnerella Vaginalis или Mycoplasma hominus (Hudak, Current Therapy 2015).Положительный резултат ПАП-теста не требует лечения за исключением пациентов с симптомами (Hudak, Current Therapy 2015). Тинидазол Тримоназа или Метронидазол Флагил (см. главу 19,п. 8) 500мг/12ч в течение 7 дней обоим партнерам,даже если не все авторы согласны с тем ,что они не передаются половым путем (Hudak, Current Therapy 2015) или 2г однократно в тантуме,даже если он имеет более высокую частоту рецидивов и хуже переносится.Некоторые связывают амоксициллин или фторхинолоны с резистентной к метронидазолу
1276
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
гарднереллой.Второй выбор вагинальный гель Метронидазол Зидовал 0,75% в течение 5 дней и Клиндамицин перорально 300 мг/12 в течение 7 дней или в виде вагинального крема 2% Клеоцин 1 раз в день в течение 7 дней или вагинальные яйцеклетки в течение 3 ночей, но это менее эффективно, чем Метронидазол (Hudak, Current Therapy 2013). Во время беременности может вызвать преждевременные роды, разрыв плодных оболочек и послеродовые инфекции, но терапия способна снизить этот риск (Hudak, Current Therapy 2013). Метронидазол при вагинальном или пероральном приеме имеет одинаковую эффективность; вагинальное применение противопоказано во время беременности, но может приниматься перорально во 2-3 триместре. Клиндамицин может применяться с 1ого триместра перорально, но не вагинально, потому что может спровоцировать развитие кишечной палочки.
Грибковые вагиниты
Представляют собой второй по распространенности вид вагинитов и , опять же, в 90% речь идет о кандидозных вагинитах (Baker, Current Therapy 2008). Стоит также упомянуть о предрасполагающих факторах(диабет, стероиды, определенная одежда, плохая гигиена и т.д.), в качестве выбора прием противогрибковых средств в форме крема в течение 3-7 дней. XX Трехдневный курс: Клотримазол Гино-Канестен ваг.таб. 200 мг/день (см. гл. 60 часть 2) или Миконазол Micotef ваг.суп. 200 мг/день. XX Недельный курс: Клотримазол 1% крем или ваг.таб. 100 мг или Миконазол кр. ваг. 2% или яйц. ваг. 100 мг. XX Двухнедельный курс: Нистатин таб. ваг. 100 000 U 1 таб/день XX Единичная доза: Бутоконазол Гинезол кр. 2% медленного высвобождения при одной дозе Тиоконазола 6,5% крема или яйц. ваг. Клотримазола или Эконазола 150 мг или Сертаконазола 300 мг или Миконазола 1200 мг или Флюконазола Дифлюкана 150 мг перорально однократно, которую необходимо повторить через неделю (Hudak, Current Therapy 2013). В сложных случаях Флюконазол 100-200мг /8ч/3дня + 1 таб/нед/6 мес (Hudak, Current Therapy 2013). Эффективность различных средств накладывается друг на друга и понижается во Клинические аспекты 86.2.1 время менструальных циклов,поэтому желательно начать, сразу CDC http://com4pub.com/qr/?id=484 после него. Побочные эффекты: CDC http://com4pub.com/qr/?id=485 контактный дерматит, местное раздражение, редко головная боль и жар. В случае рецидивов, иммунодефицитах и диабета использовать пероральный способ приема. Ибрексафунгерп Brexafemme таб. 150 мг одобренный FDA тритерпеноидный противогрибковый препарат для лечения взрослых женщин и женщин в постменархеальный период с вульвовагинальным кандидозом (Drugs@FDA 2021).Доза;300мг/12ч (Drugs@FDA 2021) Отесеконазол Vivjoa капс. 150мг одобрен FDA для женщин с рецидивами в анамнезе,которые не имеют репродуктивного потенциала из-за эмбрио-фетальной токсичности (Drugs@FDA 2022) Оральная терапия имеет различные преимущества перед местной терапией:
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1277
а) эффективна, как и другие терапии, но используется для девственниц и женщин, которые по культурным или религиозным причинам против местного генитального лечения б) происходит стерилизация кишечника, которая помогает предотвратить рецидив в) лучше принимается сексуальным партнером г) возможно использовать даже во время менструации. Тем не менее, нужно помнить, что беременность – самый распространенный предрасполагающий фактор. В случае рецидивирующего грибкового вагинита (> 4 / год) Флюконазол 150 мг/нед или Котримазол яйц. ваг. 500 мг раз в неделю, или Итраконазол 400 мг/месяц. Азолы не очень эффективны против вагинитов вызванных candida glabrata(Hudak, Current Therapy 2013), часто бывает эффективен Амфотерицин В в форме вагинальных яйцеклеток или борная кислота в желатиновых капсулах.
Вагиниты, вызванные Trichomonas vaginalis
Представляют собой третью причину вагинитов. В 25-50 % случаев асимптомны, но после 6 месяцев треть становится симптоматическими. Самые используемыми препаратами являются Имидазолы, и среди них, если нет противопоказаний, таких как, беременность,препарат выбора Метронидазол Флагил, эффективен в более чем 90‑95% случаев. Дозировка: 2 г перорально в одной дозе или 1 г за завтраком и 1 г за ужином для уменьшения побочных эффектов (большой процент рецидивов и плохая переносимость) или 500 мг /12ч в течение 7 дней для обоих партнеров (Hudak, Current Therapy 2013). При вагинальном приеме недостаточно эффективен (Hudak, Current Therapy 2013). Избегать употребления алкоголя. Альтернатива – Тинидазол Фасижин 2 г в одной дозе (Hudak, Current Therapy 2013). В случае симптоматического заболевания во время беременности возможно применение на любом сроке Метронидазола перорально (не рекомендуется вагинально), даже если не снижается риск преждевременных родов, вызванных вагинитом.
Гемофильный вагинит
Метронидазол Флагил 500мг/12ч перорально в течение 7 дней или 2 дня перорально время от времени.Можно использовать ампициллин (500 мг/6ч в течение 5 дней),но он менее эффективный.
Атрофические вагиниты
Эстрогены в форме крема, сначала 3 ночи подряд, после этого раз в неделю. Если не виден результат, используются другие формы.
Химические вагиниты
Возникают при чрезмерном использовании медицинского мыла. Лечение- отказ от используемых средств и мытье соленой водой, а также возможно местное применение кортизонов.Флагил 500мг/12ч перорально в течение 7 дней или 2 дня перорально время от времени.Можно использовать ампициллин (500 мг/6ч в течение 5 дней),но он менее эффективный.
Различные виды вагинитов
Генитальный герпес см. гл. 64 ч. 2; Гонококк см. гл. 63; Хламидии гл. 58 пар. 2; Кондиломы см. гл. 63 пар. 7.
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1278
3. ДИСМЕНОРЕЯ Им страдают 80% девочек до 18 лет. Лечению должно предшествовать исключение органических патологий, самые распространенные причины вторичной дисменореи – это инфекции и эндометриоз, которые лечат соответствующим образом. Особенно важно информировать и успокоить пациенток. XX НПВП-Благодаря своему антипростагландиновому действию, снижают гипертонус матки и внутриматочное давление. Эффективны в 80% случаев и стоит выбирать в тех случаях, когда противозачаточные средства не нужны. Начинать необходимо через 24-48 часов с предполагаемого начала менструации до 24-48 ч после. Применяются также ингибиторы ЦОГ-2. Эффективность различных средств аналогична и индивидуальна. Если через 3-6 месяцев лечения не наблюдается ответная реакция, рекомендуется лапароскопия. XX Эстропрогестины (таблетки) в течение 4-6 месяцев. Назначают пациентам, которые хотят получить противозачаточный эффект или для которых НПВП неэффективны. Эффективны в более чем 90% случаев (Olutade, Current Therapy 2006). XX Другие препараты эффективны, но используются редко; это нитроглицериновые пластыри и нефидипин перорально. XX Диета и пищевые добавки: гиполипидическая диета, богатая зеленью, Омега-3 жирными кислотами и тиамином. XX Эффективны также психотерапия и акупунктура. XX Переоценить случай, если ответная реакция не наблюдается через 3-4 месяца. Исключить эндометриоз, хроническое воспаление таза, лейомиома и т.д. XX Хирургическое лечение может быть показано в наиболее серьезных случаях ,которые не реагируют на медикаментозную терапию,оно обычно предназначено для пациентов с эндометриозом.
4. ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Для углубленного изучения: O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011 важно определить, каких пациентов надо лечить. Присутствует у 20% женщин детородного возраста. Заверьте пациенток в доброкачественности заболевания, даже если у 5‑8% проявляются умеренно-сильные симптомы. Основные симптомы: боли, задержка жидкости, синдром предменструальной дисфории (депрессия и смены настроения), изменения аппетита; обычно возникает за 2-15 дней до менструального цикла и заканчивается с началом менструации (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Необходимо исключить другие патологии, такие как гипотериоз, депрессия, дистимическое расстройство и т.д. (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz НПВП-антипростагландины (см. выше). zz Полезна физическая активность. Рацион должен включать в себя мало жиров и большое количество сложных сахаров, с низким содержанием соли; снизить потребление кофе, шоколада и алкоголя (Thys-Jacobs, Current Therapy 2006). zz 100 мг/ день витамина B6 в течение 15 дней с начала симптомов до менструации; возможно уменьшение депрессии, тревожности и головной боли, но это не подтверждено. Полезны для уменьшения симптомов добавки кальция (600 мг/12ч), витекс священный zz Очень
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1279
(см. главу 92), или, возможно, добавки магния и когнитивная поведенческая терапия (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz Антидепрессанты (см. гл.15, пар. 4) эффективны и переносимы в более чем 60% случаев.Первым выбором являются ISRS ,такие как Сертралин в дозировке 50‑100 мг/день (см. гл. 15) или Флуоксетин 10‑60 мг/день, или Пароксетин10‑30 мг/день (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Эффективны также SNRI , такие, как Венлафаксин 50‑200 мг/день (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Необходимо вводить в лютеиновой фазе за 6-14 дней до предполагаемой менструации. zz Гормональная терапия. Чаще всего назначают противозачаточные таблетки с низким содержанием эстрогена (< 20 γ Этинилэстрадиола). Предполагается, что очень эффективны новые контрацептивы без плацебо в последние дни цикла (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Не рекомендуется использовать прогестины (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz GnRH-агонисты (см. пар. 6) Лейпролид Энантон депот 3,75 мг/месяц внутримышечно, эффективен в сложных случаях для циклов, не превышающих 6 месяцев, с риском остеопороза, для чего их сочетают с эстрогеном, который уменьшает остеопороз, и прогестином, который помогает избежать гиперплазии эндометрия, или Тиболон Ливиаль (см. гл. 73, пар. 1) который, в дозировке 2,5 мг/день, приносит более эффективный результат, чем заместительное гормональное лечение эстрогенами (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz Спиронолактон Альдактон (см. гл. 9) в дозировке 1 капсула 25 мг 4 раза в день с 14-ого дня (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Эффективен в 80% случаев, прежде всего при депрессии, плаксивости, снижении веса и вздутии живота. zz Анксиолитики стоит использовать только в исключительных случаях и, однако, устойчивы к перехвату серотонина (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). zz Даназол (см. гл. 6) 200-400 мг/день, используется только в лютеиновой фазе цикла, эффективен, но ему сопутствуют значительные побочные эффекты, стоит пользоваться им в рефрактерных случаях (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz В случаях сильной боли в молочных железах, возможно применение Бромокриптина Парлодела (см. гл. 83) 5 мг/день с 10 по 26 день цикла или Даназол 100‑200 мг/день в лютеиновой фазе. “Масло ослинника ” (см. гл. 92) эффективен в той же мере, что и Бромокриптин, и, по причине его переносимости, считается первым выбором, если другие неэффективны. Применять в дозировке 1г/8ч.
5. ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Фиброаденома
Самое распространенное новообразование <30 лет. Должно находиться под контролем, но если увеличивается или имеет диаметр > 2 см, то необходимо удаление (Lewis, Current Therapy 2013).
Фиброзно-кистозная мастопатия
Симптомы иногда не улучшаются в первые 4 месяца а узелки не регрессируют до 6 месяцев. Положительные результаты проявляются в 70-90 %, но в течение года приостановки лечения
1280
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
в 50% случаются рецидивы. Если, несмотря на лечение, узелки увеличиваются, подозревать карциному. zz В случае больших явных кист,учитывая предполагаемую связь,не разделяемую всеми,с раком;диагностическая пункция и возможное иссечение ,после которого проводятся периодические проверки каждые 20 дней в течение 3 месяцев и каждые 6-12 месяцев. zz Гормональное лечение не назначается, так как является неэффективным и имеет много побочных эффектов (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Можно применить Даназол (Данатрол см. пар. 6) в дозах 100400 мг/день, но его прием необходимо отложить до особенно тяжелых случаев, так как может привести к блокировке гонадотропинов гипофиза и имеет большое количество тяжелых побочных эффектов.
Мастит
Для углубленного изучения Amir, BMJ 348, g2954; 2014 Во время грудного кормления: см. гл. 21 пар. 3. Нелактационный (перидуктальный): обычно вызван эктазией протоков молочной железы с накоплением выделений и дебриса, и колонизацией кожи грамм + и анаэробными бактериями. Эффективны антибиотики (см. гл. 19) (Lewis, Current Therapy 2013). Возможен дренаж абсцесса (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). В случае частых рецидивов определяется необходимость хирургического вмешательства (Lewis, Current Therapy 2013) .
Мастодиния
Учитывая побочные эффекты от медикаментозного лечения (тошнота, рвота, головная боль, слабость, головокружения) желательно успокоить пациенток и отложить лечение для более серьезных случаев (15%) (Simmons, Current Therapy 2004). В 30% циклических форм (которые проявляются перед менструальным циклом) они самостоятельно исчезают в течение 3 месяцев. Нециклические формы хуже реагируют на лечение, но самостоятельно исчезают в 50 % случаев. Диета с небольшим количеством жиров и избытком углеводов может оказаться эффективной, в то же время есть сомнения в пользе отказа от чая, кофе, некоторых безалкогольных/содовых напитков, шоколада (см. выше). Из-за незначительных результатов, достигнутых в прошлом с помощью прогестинов и/или диуретиков, в настоящее время есть тенденция использования Тамоксифена Нолвадекса (см. гл. 73 пар. 1) в дозах 10 мг/день, но только под контролем врача, в течение ограниченных периодов и в сочетании с негормональными контрацептивами по причине его тератогенности. Применяется Тиболон Ливиал (см. гл. 73 пар. 1), который в дозах 2,5 мг/день, имеет более эффективный результат,чем заместительная гормональная терапия с эстрогенами. Из-за побочных эффектов сегодня редко используется Бромокриптин Парлодел (см. гл. 83). Для пациентов с эндометриозом возможно применение Даназола Данатрола (см. эндометриозы) в дозах 200 мг/день в течение как минимум 4-6 месяцев (неизвестно, как долго следует продолжаеть лечение). Эффективен в 80% случаев, но имеет тяжелые побочные эффекты: набор веса, депрессия, нерегулярные менструации, акне, нарушения работы печени (Simmons, Current Therapy 2004) (Santen, NEJM
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1281
353, 275; 2005). Положительные результаты наблюдаются с более низкими дозировками 100 мг/2 дня.
Карцинома молочной железы
Для углубленного изучения Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014 Профилактика Самое важное – это ранняя диагностика, если < 1 см, выздоровление в 95%, если подмышечные лимфоузлы негативные, процент выздоровления составляет 85%. Женщины, в семейном анамнезе которых были карциномы молочной железы или яичников и у чьих родственников были обнаружены мутации BRCA 1 или 2, TP53, и все мужчины с диагнозами опухоли молочной железы должны пройти профилактическое обследование (The Med. Letter 1274; 2008) (Lewis, Current Therapy 2015). Маммографическое обследование которое проводится раз в 1-2 года может снизить смертность у женщин в возрасте от 50 до 74 лет, в то время как для тех, кому меньше 50, это еще не установлено (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) (Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014). Вероятно, по причине большой плотности тканей молочной железы, существует значительная вероятность ложных положительных результатов, небольшой общий процент заболеваемости и большой процент карцином с быстрым ростом (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Мутация BRCA связана с ≈ 50% риском развития карциномы молочной железы и 20-40% развития карциномы яичников до 70 лет (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Людям с положительным результатом рекомендуются гинекологический осмотр и МРТ молочной железы каждые 6-12 месяцев с 30 до 49 лет, а далее ежегодная с 40 до 69 лет (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы могут помочь или способствовать их развитию. Лечение В случае доброкачественных образований, но у пациентов с высоким риском карциномы молочной железы, рекомендуется прием Тамоксифена Нолвадекса 10 мг/день и Ралоксифена Эвисты (см. гл. 73 пар.1), которые снижают заболеваемость до 50%, но имеют значительные риски (см. ниже) (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Ингибиторы ароматазы типа Анастрозол Аримидекс (см. ниже) кажутся предпочтительными (Lewis, Current Therapy 2015). По сравнению с Тамоксифеном, он в течение 5 лет показывал равную или более высокую эффективность (продление периода без рецидивов или их уменьшение), меньшая вероятность венозной тромбоэмболии, набора веса и вагинальных выделений, но большая частота переломов костей и артралгии.В некоторых случаях при высоком риске рака молочной железы может быть использована профилактическая двусторонняя мастэктомия,при которой удаляется большая часть ткани молочной железы,что снижает риск развития рака на 90-95 %.(Armstrong,BMJ 348,g2756;2014). При наследованиии мутаций BRCA1 и прежде всего BRCA2 для снижения риска рака яичников и молочной железы также может быть исппользована двусторонняя аднексэктомия,которая,выполненная до менопаузы снижает риск рака на 50 % (Armstrong,BMJ 348,g2756;2014).В случае опухоли на месте возможно рассматривать вариант послеоперационной гормональной терапии, даже если кажется, что она более эффективна в случае протоковой
1282
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
карциномы,при которой в некоторых случаях, также рекомендуется послеоперационная радиотерапия (Lewis, Current Therapy 2015). 1 стадия T1a‑N0‑M0 опухоль с максимальным диаметром < 2 см, не спаянная с нижележащей мышечной плоскостью и с непальпируемыми и не вызывающими подозрение подмышечными лимфатическими узлами. Квадрантэктомия + вскрытие подмышечных лимфоузлов + радиотерапия. Выживаемость в течение 5 лет 98%. 2 стадия T1a‑N1b‑T2a‑N0‑T2a‑N1b‑M0 опухоли, не спаянная с мышечной плоскостью с максимальным диаметром не > 2 см, с подмышечными узлами, которые считаются метастатическими,или с максимальным диаметром > 2 см, но < 5 см с подозрительными подмышечными лимфоузлами или без таковых. Полная мастэктомия по Пати + радиотерапия + гормональная терапия или химиотерапия. Выживаемость в течение 5 лет 88% у IIa и 76% у IIб. 3 стадия опухоли размером > 5 см или фиксированные к мышечной плоскости. Расширенная мастэктомия по Холстеду + радиотерапия + гормональная терапия, если реакция гормональных рецепторов положительная, в ином случае рекомендуется химиотерапия. Выздоровление в случаях с положительными гормональными рецепторами выше. 4 стадия: вне зависимости от диаметра, присутствие надключичных или костных метастаз или отдаленных. Выздоровление в течение 5 лет 16%. Гормональная терапия Назначается пациентам с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестина (≈70%). Первый выбор, кроме случаев значительного участия внутренних органов, когда чаще всего назначается химиотерапия. Рекомендуется: - мужчинам с рецепторами эстрогена: Тамоксифен. - женщинам до и во время менопаузы: Тамоксифен (если еще не применялись) и подавление функции яичников медикаментозным или хирургическим путем (Lewis, Current Therapy 2015) - у женщин после менопаузы с положительными рецепторами эстрогена: ингибитор ароматазы (Lewis, Current Therapy 2015). Антиэстрогены XX Тамоксифен Нолвадекс 1 табл. 10-20 мг (см. гл. 17). Дозировка 20 мг/день (The Med. Letter 1366; 2011) в течение 5 лет. По мнению некоторых источников возможен продолжительный прием при сокращении дозы. Обладает как антиэстрогенной, так и прогестиновой активностью, уменьшает ипсилатеральные и контралатеральные рецидивы в течение 5 лет на 47% и смертность в течение 10 лет на 26%. Повышает плотность костей, оказывает положительный эффект на липиды плазмы, снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, но повышает риск эндометриального рака ,инсульта, катаракты и тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов > 50 лет. Риск заболевания рака эндометрия в 2, 5 раза выше,поэтому в случае маточных кровотечений рекомендовано немедленное посещение гинеколога для биопсии эндометрия. Симптомы: приступы жара, перепады настроения, вагинальные выделения, набор веса, тромбофлебит (1%) (The Med. Letter 1366; 2011) Эффективность аналогична прогестинам, но переносится лучше. У женщин до менопаузы удаления яичников не эффективнее Тамоксифена.
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1283
XX Торемифен Фарестон табл. 60 мг, аналог Тамоксифена, имеет ту же эффективность и, возможно, лучше переносится (см. гл. 17). Ингибиторы ароматазы. Ароматаза – это фермент, ответственный за выработку эстрогена, который блокирует периферическую конверсию андростенедиона и тестостерона в эстрадиол. Различные типы считаются эквивалентными (The Med. Letter 1366; 2011). Не повышают риск тромбозов или эндометриального рака. В случае рецидивов во время лечения Тамоксифеном и в прогрессирующей карциноме с положительными гормональными рецепторами возможны положительные результаты. Побочные эффекты: деминерализация костной ткани, приступы жара, боли при движении и повышение уровня липидов (The Med. Letter 1366; 2011). Не подавляют выработку эстрогена в яичниках и активны только у женщин во время постменопаузы. В период постменопаузы могут быть первым вариантом лечения как в качестве адъювантной, так и последовательной, то есть с переходом Тамоксифена, через 2-3 года, на ингибиторы ароматазы или пролонгированной, иначе говоря, после 5 лет Тамоксифена (The Med. Letter 1366; 2011). XX Анастрозол Аримидекс табл. 1 мг, ингибитор третьего поколения, который снижает уровень эстрогена на 90-99% (The Med. Letter 1152; 2003). Дозировка 1 мг/день. Побочные эффекты ( обычно хорошо переносимые): тошнота, рвота, астения, головная боль, приступы жара, сухость во влагалище и мышечные боли. У женщин в период менопаузы, которые проходят лечение Тамоксифеном и имеют метастазы, имеет ту же эффективность Фулвестрант Фаслодекс амп. внутривенно 250 мг модулятора эстрогенного рецептора. XX Летрозол Фемара более эффективен, чем Тамоксифен, для снижения частоты рецидивов и появления контралатеральных неоплазий.Доза;0,5-2,5 ♥мг/день. Комбинация с Палбоциклибом Ибрансом,пеyроральным ингибитором циклинзависимой киназы,была одобрена FDA для лечения первой лиии женщин в постменопаузe с метастатическим раком молочной железы с положительным рецептоом эстрогена(ER) и отрицательным эпидермальным раком человека.Рецептор фактора роста типа 2 (HER2)(The Med. Letter 21;2015). XX Эксеместан Аромазин табл. 25 мг, дозировка 25 мг/день.
Химиотерапия Назначается, если гормональные рецепторы негативны, если диаметр > 1 см, если наблюдается развитие болезни или если присутствуют метастазы (Lewis, Current Therapy 2015). В случае быстро прогрессирующей опухоли: антрациклины (Доксорубицин или Эпирубицин) ± Таксан (Доцетаксел или Паклитаксел) ± Трастузумаб. Менее эффективен, но менее токсичен при схеме CMF (Циклофосфамид+Метротрексат+Флуорорацил) (Lewis, Current Therapy 2015). Сочетание с Трастузумабом улучшает результаты. В случае, если противопоказаны антрациклины, рекомендуется Доцетаксел или, как второй вариант, Винорельбин или Капецитабин. Недавно был одобрен Эрибулина мезилат (см.гл. 17 пар 1). Чтоб оценить преимущества адьювантной терапии для отдельного пациента полезен “Adjuvant! on line”. В случае подтверждения беременности, рекомендуется радикальная хирургия для избежания радиотерапии и во втором и третьем триместре оценивается возможность химиотерапии (Lewis, Current Therapy 2015).
1284
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
Последующее наблюдение включает,если нет рецидивов,медицинский осмотр каждые 6 месяцев и двусторонюю маммографию каждые 12 месяцев (Lewis, Current Therapy 2015). Моноклональные антитела
XX Трастузумаб Герцептин амп. внутривенно 150 мг (см. гл. 17).
Антитело против HER2 антигена (гиперэкспрессия в 15% случаев). Рекомендуется в сочетании с химиотерапией или после нее, в случае опухоли > 1 см или даже как монотерапия и на четвертой прогрессирующей стадии или в случае развития после химиотерапии (рекомендации по лечению РМЖ в США; 2009). Возможно сочетание с Доцетакселом. Возможно ускорение сердечной декомпенсации у некоторых пациентов, обратимое при прекращении приема (Turner, BMJ 337, a540; 2008).Рекомендуется периодические последующие проверки сердечной функции. Комбинация трастузумаб/дерукстекан Enhertu была одобрена FDA для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2 положительным статусом,которые ранее получали две или более схемы лечения на основе анти-HER2 в условиях метастазирования (Drugs@FDA 2019). XX Лапатиниб Tyverb таб 250 мг,пероральный ингибитор HER2 и EGFR1,применяемый в комбинации с капацитабином (см. главу 17) ,продлевает время прогрессирования распространенного рака молочной железы даже у пациентов,уже получавших трастузумаб (Turner, BMJ 337, a540; 2008).Доза: 1250 мг/день перорально в сочетании с Капецитабин 2000 мг/м2/день в течение 2 недель каждые 21 день. Перерабатывается CYP3A4 и CYP2C19. Перспективным и одобренным является Бевацизумаб. XX Эмтанзин Кадсила ампула 100-160 мг. Доза: 3,6 мг /кг внутривенно/3 недели, которые вливаются в течение 90 минут (The Med. Letter 1425; 2013). Антитело направленное против HER-2 коньюгировано с препаратом -ингибитором микротрубочек DM-1 (The Med. Letter 1425; 2013). Одобрен FDA (The Med. Letter 1425; 2013), улучшил среднюю выживаемость без прогрессирования болезни, по сравнению с комбинацией Лапатиниб плюс Капацитабин у пациентов с HER-2 -положительным метастатическим раком,ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (The Med. Letter 1425; 2013). Препарат считается предпочтительным вариантом для эого показания (The Med. Letter 1425; 2013).Побочные эффекты: тромбоцитопения, запоры, снижение фракции выброса левого желудочка и гепатотоксичность,в некоторых случаях с смертельным исходом (The Med. Letter 1425; 2013). Категория D при беременности (The Med. Letter 1425; 2013) DM1 – субстрат CYP3A (The Med. Letter 1425; 2013). Прием должен быть прекращен в случае снижения фракции выброса левого желудочка, появления интерстициальных заболеваний легких или чрезмерного повышения уровня трансминаз или проявление ограничивающей дозу токсичности при минимальной рекомендованной дозе (The Med. Letter 1425; 2013). XX FDA одобрило неоадьювантное(предоперационное) использование пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом для лечения местнораспространенных,воспалительных или ранних стадий HER2 положительных пациентов с опухолями >2 см в даметре или пораженными лимфоузлами (The Med. Letter 1431; 2014). XX FDA одобило Tucatinib Tukysa, ингибитор киназы ,показанный в комбинации с трастузумабом и капецитабином для лечения
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1285
взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы,включая пациентов с метастазами в головном мозге,которые ранее получали одну или несколько схем,основаных на анти HER2 в условиях меастазирования (Drugs@FDA 2020). XX EMA одобрило Talazoparib Talzenna капс. 0,25-1мг.Доза;1 мг/ день, показан в качестве монотерапии для лечения взрослых больных с мутациями родственной линии BRCA1/2 с HER2отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (EMA.europa.eu 2019).Пациенты должны ранее получать антрациклин и/или таксан в неоадьювантной, местнораспространенной или метастатической форме,за исключением пациентов,которым такое лечение не подходит (EMA.europa. eu 2019).Пациенты с раком молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы должны ранее проходить эндокринную терапию или считаться непригодными дляэндокринной терапии (EMA.europa.eu 2019). XX EMA одобрило Margetuximab Margenzа в качестве антагониста рецепторов HER/2 neu ,показанного в сочетании с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с HER2 положительным метастатическим раком ,которые ранее получали две или более схем анти-HER2 ,включая по крайной мере один для метастатического заболевания (Drugs@FDA 2020). XX Sacituzumab govetican Trodelvy прямое антитело к Trop2 и ингибитор топоизомеразы,показанный для лечения взрослых пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (mTNBC),которые ранее получали не менее двух курсов лечения метастатического заболевания (Drugs@FDA 2020) (EMA.europa.eu 2022). Разное Иксабепилон Иксемпра – полусинтетический аналог Эпотилона, является цитотоксическим макролидом, полученный при помощи бактериальной ферментации, блокирует микротрубочки и митоз, показан в прогрессирующих случаях при неэффективности лечения. Применяется как монотерапия или в сочетании с Капецитабином Кселода. Побочные эффекты: периферическая сенсорная нейропатия, нейтропения, реакция гиперчувствительности к вливаниям в 1% случаев, полезна профилактика антигистаминами (The Med. Letter 1278; 2008). Субстрат CYP3A4, не рекомендуется в случаях гипербилирубинемии и уровнях трансаминаз > 2,5 превыщающие норму (The Med. Letter 1278; 2008). Alpelisib Piqray таб. 50-150-200 мг.Ингибитор киназы одобренный FDA ,в комбинации с фулвестрантом для лечения PIK3CA с мутацией,прогресссированием или метастатическим рецептором 2 епидермального фактора роста человека (HER2), PIK3CA с мутацией , прогресссированием или метастатическим поражением,выявленным у мужчин и женщин в постменопаузе,или после эндокринной терапии(Drugs@FDA2019).Побочные эффекты ;повышение уровня глюкозы,липазы,креатинина,ферментов печени,диарея,сыпь,снижение количества лимфоцитов и гемоглобина,тошнота ,утомляемость,снижение аппетита,стоматит,рвота,снижение веса,снижение уровня кальция,удлиннение АЧТВ и алопеция (Drugs@FDA2019) Недавно было введено использование теста Oncotype Dx для генетического профиля 21 гена,который оценивает частоту рецидивов
1286
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
в течение 10 лет после абляционной гормональной терапии(Lewis, Current Therapy 2015)
6. ЭНДОМЕТРИОЗ Подробнее Hickey, BMJ 348, g1752; 2014 50% пациентов страдают тазовой Клинические аспекты 86.6.1 болью, 25% бесплодием и 25% и тем, и другим. Естественное течеNHS http://com4pub.com/qr/?id=486 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=487 ние заболевания не очень хорошо изучено: обсервационные исследования у нелеченных женщин с бесплодием показывают, что отложения при эндометриозе могут спонтанно регрессировать до трети, а улучшение составляет около 50% через 6-12 месяцев, в то время как неизвестно, может ли раннее лечение уменьшить прогрессирование заболевания (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Медикаментозная терапия, способна вызвать ремиссию, но не излечить заболевание, предпочтительна в легких и умеренных случаях с целью подавления активности яичников и атрофии эндометриоидных очагов. Эндометриоидные поражения зависят от эстрогенов, поэтому хирургическое удаление яичников или фармакологическое подавление эстрогенов связано с клиническим улучшением. Сопутствующее бесплодие можно лечить с помощью внутриматочной инсеминации и других методов вспомогательной репродукции ± агонисты ГнРГ за 3-6 месяцев до процедуры. В отдельных случаях полезно хирургическое лечение для удаления отложений эндометрия и восстановления нормальной анатомии (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Таб. 86.6.1 1) Уменьшить боли 2) Уменьшить рецидивы
Цели терапии 3) Поддерживать фертильность 4) Уменьшить необходимость хирургического вмешательства
Таб. 86.6.2 Медикаментозное лечение эндометриоидных тазовых болей (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010) НПВП Оральные контрацептивы - циклические - продолжительного действия Прогестины - Медроксипрогестерон ацетат - Левоноргестрел внутриматочно Агонисты GnRH Ингибиторы ароматазы Даназол
1-й выбор
1-й выбор 2-й выбор 2-й выбор 2-й/3-й выбор 2-й/3-й выбор 3-й выбор 2-й/3-й выбор
zz В более легких случаях назначаются при болезненных симпто-
мах НПВП(см. гл. 3) (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014),даже если доказательств их эффективности по сравнению с плацебо мало. zz Эстрогены и адрогены не используют, чаще всего используется стандартная таблетка для приема (21 таблетка на 21 день с 7 днями отдыха) или, желательно, 63 или 105 дней приема с 7 днями отдыха. Эффективны в течение 6-12 месяцев в 80% случаев.
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1287
Считается первым выбором. Эффективна внутриматочная спираль с Левоногестрелом Мирена (Engemise, BMJ 340, 2168; 2010). zz Аналоги GnRH (см. гл. 57) в течение 6 месяцев эффективны в 90% случаев, более дорогостоящие но лучше переносимые, чем Даназол, обычно используется после лапароскопического подтверждения. Определяют временную менопаузу с обычными побочными эффектами: приливы (90% случаев), снижение либидо, болезненность молочных желез, депрессия, головная боль, бессонница, остеопороз и сухость влагалища(Olive, Current Therapy 2015). Лечение продолжительностью более 4-6 месяцев влияет на метаболизм костной ткани и липопротеинов, поэтому проводятся в сочетании с соответствующим лечением и не рекомендуются молодым женщинам(Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Через 15 дней , после начала стимуляции выработки LH и FSH,получают нечувствительность гипофизарных рецепторов со снижением выработки LH и FSH и через 3-4 недели медикаментозную кастрацию (Olive, Current Therapy 2013). Противопоказаны при беременности, сочетается с контрацептивной терапией. Таб. 86.6.3
Дозировка различных аналогов GhRH (Olive, NEJM 359, 1136; 2008)
Гозерелин Золадекс подкожно 3, 6 мг/4 недели или 10, 8 мг/ 3 месяца. Леупролид Энантон подкожно 3, 75 мг внутримышечно ежемесячно в течение 4-6 месяцев или 11, 25 мг/3 месяца Нафарелин Синарел 200-800 γ/12ч в виде назального спрея в течение 6 месяцев
Некоторые сочетают трансдермальные эстрогены Эстрадерм ТТС, который уменьшает побочные эффекты и остеопороз. Не имеет отношения к увеличению процента беременностей. zz Прогестины. Медроксипрогестин Депо-провера (см. гл. 86 пар 1) 20-30 мг/день перорально в течение 6 месяцев,затем 100 мг внутримышечно/2 недели в течение 2 месяцев и затем 200 мг внутримышечно/месяц в течение 4 месяцев. Малоэффективны, редко используются и назначаются только в легких и среднетяжелых случаях. Подавляют гонадотропную и овариальную секрецию. Риск деминерализации. Побочные эффекты: набор веса, смены настроения, головная боль, снижение либидо, отеки. zz Даназол или Этинилтестостерон Данатрол капсулы 50-100200 мг. Антигонадотропин, ингибирует гипоталамические рилизинг-факторы гонадотропинов и также имеет прямой эффект на эндометрий. Эффективен как и GnRH-аналоги (80% случаев), но является 4-ым выбором среди препаратов по причине серьезных побочных эффектов: андрогенная активность (гирсутизм, акне, нерегулярные менструации, гипертрофия клитора, мутация голоса и т.д.), тошнота, рвота, эмоциональная неустойчивость, набор веса, мышечные спазмы, повышение уровня ферментов печени, депрессия, уменьшение объема молочных желез, задержка жидкости, выпадение волос, мигрень, головокружение, нарушение функции щитовидной железы, обратимый контрацептивный эффект (через 4-6 недель). Боли и диспареуния уменьшаются через 2-3 недели. Противопоказания: беременность (риск вирилизации плода женского пола), кормление грудью, не изученные вагинальные кровотечения, гепатопатия, нефропатия, эпилепсия, мигрень, склонность к ожирению и задержка жидкости, которые проходят через 2 месяца после прекращения приема. Фармакологическая
1288
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
несовместимость с многими препаратами, среди которых производные дикумарола. Необходимо проявлять осторожность при эндометриоме диаметром > 3 см из-за риска разрыва. Дозировка 200 мг/12ч в течение 6-9 месяцев. Побочные эффекты те же, что и при разных дозировках. В течение 4-12 месяцев после прекращения приема происходит рецидив в 50% случаев. zz Было показано,что ингибиторы ароматазы,которые предотвращают превращение тестостерона в эстроген,эффективны при лечении наиболее тяжелых болей при эндометриозе,однако данных о влиянии долгосрочной терапии недостаточно (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). zz Элаголикс натрия Orilissa антагонист рецептора Гнрг,одобренный FDA для лечения умеренной и сильной боли,связанной с эндометриозом (Drugs@FDA2018). zz Хирургическое лечение. Первый выбор ,среди хирургических методов лечения или после медикаментозного лечения, лапароскопия в сочетании с электролечением, абляцией или иссечением отложений эндометрия,в зависимости от висцерального поражения. (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014 ). Связь с удалением уретро-крестцового нерва малоэффективна, (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Другая возможность это гистерэктомия или двустороняя овариэктомия (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). В некоторых случаях может быть полезна постхирргическая медикаментозная терапия, учитывая,что рецидивы могут происходить в 30-60% случаев в течение 6-12 месяцев (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Клинические исследования подтверждают,что операция по поводу эндометриомы,особенно если она двустороняя,снижает овариальный резерв,это особенно важно для пациенток,которым предстоит вспомогательная репродукция,поскольку стимуляция яичников может быть нарушена снижением овариального резерва (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Показания: бесплодие > 1 года без симптомов или > 6 месяцев с симптомами или в возрасте > 35 лет с тазовыми болями > 3 без реакции на НПВП или гормональную терапию. Противопоказания: двусторонняя киста, ранняя операция или нарушение овариального резерва.на яичниках. Использовать радиотерапию с кастрацией в тех случаях, когда хирургическое вмешательство противопоказано.
Протокол лечения
1) Молодые пациенты, которые в данный момент не планируют беременность XX Легкие случаи: не требует лечения или достаточны только анальгетики или НПВП и возможно оральные контрацептивы с преобладанием прогестина XX Более сложные случаи: GnRH-аналоги XX Тяжелые случаи: хирургическое лечение 2) Молодые пациенты, которые планируют беременность XX GnRH-аналоги в течение 4-6 месяцев или органосохраняющая хирургия 3) Пациенты, которые больше не хотят иметь детей XX Радикальное хирургическое лечение. Если наступает менопауза для уменьшения симптоматики возможно применение GnRH-аналогов или Даназола в течение 9-12 месяцев или Депо-Провера.
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1289
7. КЛИМАКС ИЛИ МЕНОПАУЗА Различные фазы 1. Пременопауза. В этой фазе прекращается лютеиновая активность с относительным гиперэстрогенизмом, меноррагиями, метроррагиями и аменореей. 2. Менопауза, может длиться несколько лет, обычно 4-5. 3. Постменопауза. Быстрое и прогрессирующее уменьшение продукции эстрогенов с увеличением гипофизарных гонадотропинов и, в частности, FSH. Таб. 86.7.1 Фазы нормального репродуктивного цикла (Nels on, Lancet 371, 760; 2008) Фазы Терминология
-5
-4
Ранняя ФСГ
Продолжительность Менструальный цикл
-3
Репродуктивная Пик
Нормальный
Поздняя Возрастаюищий
Переменная Переменный/регулярный
Регулярный
-2
-1
Перименопаузальный период Ранняя
Поздняя
Возрастающий
Переменная
+1
+2
Постменопауза Ранняя
Поздняя
Возрастающий
1г
Продолжитель- Более 2 пропу- Аменорея в ность цикла сков циклов течение 12 изменяется (> и период мес. 7 дней разницы аменореи ≥ 60 с нормой) дней
4 гг
Переменная
Отсутствует
Существуют ситуации, в которых лечение необходимо: 1. Климактерический синдром: (поражает 80% женщин) вазомоторные кризисы, парестензия, бессонница, ночное потоотделение, депрессия, раздражительность, головокружения, дрожь и т.д., которые спонтанно проходят через несколько лет 2. Синдром эстрогенной недостаточности по характеру ухудшающийся и прогрессирующий, с атрофией вторичных половых признаков, сухостью влагалища, диспареунией, недержанием мочи, частым мочеиспусканием и остеопорозом. Во время пременопаузы наблюдается дефицит прогестерона, которые можно пополнить дозами 10-20 мг (Фарлутал капсулы 10-20-50 мг) с 14-ого по 24-ый день цикла. В случае сильных метроррагий, сосуществовании маточных фиброматозов, такая же доза может быть назначена с 5ого дня. Необходим периодический гистоцитологический контроль эндометрия.
1) Климактерический синдром
Для углубленного изучения Hickey, BMJ 344, 763; 2012 zz Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) проводится Эстрогенами (см. пар. 1) Является самым эффективным лечением вазомоторных симптомов менопаузы. Его польза в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний еще не была подтверждена. Вопреки тому, что считалось до недавнего времени, его использование оправдано только у пациентов с симптоматической менопаузой, в течение коротких периодов (3-4 года) и в минимальных эффективных дозах. Проводится в течение 20 дней / месяц, связанных с прогестинами во второй части цикла, в качестве защиты для тех, у кого еще есть матка (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Эстрогенная терапия <5 лет эффективна и безопасна; хронические пероральная терапия (более 5 лет), связанные
1290
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
с прогестином, особенно после менопаузы, по-видимому, повышают риск развития ишемической болезни сердца (особенно в первый год), инсульта (29% против 41%), тромбоэмболии легочной артерии, вероятность деменции, калькулезного холецистита, в два раза повышается вероятность рака, эндометрия яичников и в три раза увеличивается риск тромбоэмболии (чтобы узнать больше о побочных эффектах и противопоказаниях, (см. гл. 86 пар. 1) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). У женщин, после гистерэктомии и получавших только эстрогены, не было повышения риска ишемической болезни сердца, но наблюдалось повышение риска венозной тромбоэмболии и некоторых инсультов; поэтому прогестин рекомендуется для снижения риска рака молочной железы (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Влияние на болезнь Альцгеймера еще предстоит изучить,в то время как,по-видимому оно противодействует ей,не связанной с прогестероном в ранние периоды менопаузы, но всегда способствует (удваивает) у женщин старше 65 лет при лечении эстрогенами, связанными с прогестероном. Начинать терапию женщинам > 60лет обычно не рекомендуется, при менопаузе <45лет рекомендуется до 50 лет, поскольку она эффективна при симптомах и при остеопорозе (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Хотя это улучшает настроение и либидо, этих показаний недостаточно (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Вагинальные симптомы не требуют системной терапии а местного применения эстрогенов (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Побочные эффекты: тошнота, боли в молочных железах, маточные кровотечения, гипертензия, увеличение риска венозного тромбоза (2, 7 раз), калькулезного холецистита, гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия (отменяются при сочетании с производными прогестина) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Эстроген и Прогестерон повышают риск и смертность от опухоли молочной железы (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).EMA рекомендует ЗГТ только для лечения симптомов менопаузы в минимальной дозе и в течение кратчайшего возможного времени,которое эффективно для них (EMA.europa.eu 2020).Риск может оставаться повышенным в течение >10 лет,после прекращения ЗГТ,если она применялась более пяти лет (EMA.europa.eu 2020). Другие побочные эффекты: задержка жидкости, раздражительность и депрессия. Снижает, в 80% случаев, вазомоторные нарушения, сухость влагалища(первагинально), морщины, зуд, нарушения настроения, сна и остеопорозы, улучшает качество жизни (Facog, Current Therapy 2004). Если приливы мешают сну, желателен вечерний прием. Требуются 6-8 недель для получения эффекта. Среди более эффективных – эстрадиол и конъюгированные эстрогены, 50 γ эстрадиола соответсвуют 625 γ конъюгированных эстрогенов (Премарин таблетки 0, 625 мг, 1 таблетка в течение 20 дней/месяц). Необходимая доза эстрогена намного меньше,чем необходимая для контрацепции. Дозировку подстраивают под пациента и начинают с низких дозировок, постепенно увеличивая их (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX Фитоэстрогены, биоидентичные гормоны и модифицированные фитоэстрогены с растительными составляющими, которые соединяют эстрогенные рецепторы, но не одобрены FDA (The Med. Letter 1339; 2010). Дозировка и частота не указаны.Связаны с карциномой эндометрия (The Med. Letter 1339;
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1291
2010). Не рекомендуются так как не были проведены испытания на надежность и эффективность (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Для мониторинга лечения,оценки присутствия симптомов таких как масталгия и кровотечения, полезны: маммография и проверка шейки матки (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX Трансдермальные и трансвагинальные эстрогены. Подкожное введение, как и трансвагинальное, устраняет эффект так называемого первого прохождения через печень, уменьшает производство факторов коагуляции и поэтому, возможно, так же и тромбоэмболию. Оказывает небольшое влияние на липидный обмен, поэтому, переносится лучше всего. EMA рекомендует в случае кремов с высокой концентрацией,таких как 0,01 % эстрадиола,однократный период лечения до 4 недель (EMA.europa. eu 2020).Данные об этих кремах показали,что у женщин в постменопаузе,использующих их,уровень эстрадиола в крови был выше,чем нормальный уровень в постменопаузе (EMA.europa.eu 2020).Всасывание эстрадиола в кровь вызывает беспокойство и можт привести к побочным эффектам,таким как венозная тромбоэмболия,инсульт,рак эндометрия и рак молочной железы (EMA. europa.eu 2020). Препараты в пластыре Estraderm TTS в дозе 25-50-100 мкг / день высвобождают соответственно 5-10-20 см2 эстрадиола, вводимого два раза в неделю или также в виде однонедельного пластыря.Climara или Combiseven. Эстрадиол + норэтиндрон CombiPatch доступен за рубежом. Можно клеить на живот, ягодицы, руку (меняя место каждую неделю для уменьшения раздражения), но не на грудь. Разрешено принимать душ не снимая их (см. гл. 86). Пластырь с более низким содержанием эстрогена Меностар 14 γ/день вместо обычных 25-50 γ/день, необходимо менять еженедельно. Эффективен при остеопорозе, но не при других симптомах менопаузы, таких как приливы. Sandrena 0,5-1 мг эстрадиола с приемом 1 раз/день, намазывая на кожу нижней части туловища или в бедер. Рекомендуется сочетать с прогестинами в течение 2 недель каждые 6-12 месяцев. Трансвагинальные эстрогены Вагифем вагинальные таблетки 25 γ. Дозировка: одна таблетка/день в течение 2 недель, после этого одна таблетка 2 раза/неделю. Нуваринг пластиковое кольцо, которое устанавливается во влагалище, который вырабатывает гормон с минимальным впитыванием, меняют каждые 3 месяца, рекомендуется при вагинальной атрофии. XX Эстрогены в аэрозоле Aerodiol назальный спрей 150 γ Эстрадиола гемигидрат/ спрей. Дозировка 1 нажатие/день (после распыления не вдыхать и не сморкаться в течение 15 минут). Сочетание прогестинов, Медрооксипрогестерон Фарлутал таблетки 10-20-50 мг, 10 мг/день в последние 12 дней цикла или 2, 5 мг каждый день, повышает эффективность и нормализирует риск карциномы матки, который в противных случаях увеличивается на 2-3 раза, но увеличивается риск гипертензии, ИБС, задержки воды и тромбоэмболии. Такое сочетание не обязательно, по мнению некоторых авторов, для пациентов после гистерэктомии, но очень рекомендуется пациенткам без гистерэктомии. Другие схемы предусматривают ежедневное применение прогестинов в низких дозировках. Полезны проверки при помощи маммографии
1292
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
и Пап-тест (ежегодные), биопсии эндометрии, денситометрии костей или печеночный профиль (каждые 6 месяцев), контроли коагуляции и жиров. Эффективность сравнима с бисфосфонатами, с которыми их можно сочетать. В свободной продаже есть микронизированный прогестерон, формула для орального приема натурального прогестерона, Прометриум таблетки 100 мг, которые вызывает незначительные побочные эффекты и незначительные эффекты на липиды, может вызывать сонливость, поэтому лучше принимать вечером.По мнению некоторых прогестерон полезен даже у пациенток с гистерэктомией,потому что он уменьшает вероятность опухоли молочной железы и остеопороза,но не все с этим согласны.Многие авторы предпочитают непрерывную терапию прогестинами,чтобы избежать кровотечений отмены.Комбинация эстроген-прогестин не влияет на состояние здоровья,психическое состояние,депрессивные симптомы,сон и сексуальное удовлетворение. Другие сочетания перорально – это эстрадиол с норэтистероном Активель или с Дроспиреноном Анжелик. zz Психиатрические препараты (см. гл. 15) и психологическая помощь при тревожности и депрессии. Вазомоторные нарушения Вазомоторные нарушения присутствуют у 75% пациентов, длятся < 5 мин, обычно продолжаются в течение 1-2 лет, но иногда даже 10. Связаны скорее со значительным недостатком эстрогенов,чем с их низкой концентрацией, поэтому уменьшение дозировки должно происходить постепенно . XX Отказаться от курения, кофе и алкоголя. XX Антидепрессанты, такие как ISRS и SNRI, такие как Пароксетин (одобрена FDA для этого назначения) 7, 5 мг/ день перед сном (The Med. Letter 1428; 2014), Сероксат или Венлафаксин Эффексор (см. гл. 15) таблетка 75-150 мг, в дозе 75 мг/день могут быть эффективны. XX Тиболон Ливиал (см. гл. 73 пар. 1) в дозировках 2,5 мг/день уменьшает вазомоторные симптомы, улучшает вагинальную смазку, симптомы связанные с сексуальной жизнью и повышает плотность костной ткани. У 10% пациентов наблюдаются менструальные кровотечения. Является гормоном и не известно влияние на рак молочной железы (Hickey, Lancet 366, 409; 2005). XX Наиболее эффективными препаратами являются эстрогены, но их применение ограничено проблемами, упомянутыми выше (The Med. Letter 1197; 2005). FDA одобрило Duavive, таблетки 0,45 + 20 мг, заранее установленную комбинацию конъюгированных эстрогенов и базедоксифена с профилактическим действием на остеопороз (The Med. Letter 1441; 2014), у пациентов без гистерэктомии и в случаях, когда терапия прогестинами не подходит (The Med. Letter 2; 2017). XX Прогестины могут использоваться, как альтернатива, в случаях противопоказаний к эстрогенам: Медроксипрогестерон 150 мг/ месяц, эффективен в 90% случаев, в виде трансдермального крема; их прием ограничен побочными эффектами, такими как вагинальные кровотечения и набор веса. XX Клонидин Катапресан в пластыре 0,1 мг/нед (см. гл. 32) полезно в 30-40% случаев,но побочные эффекты: гипотензия и сонливость, ограничивают его применение (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1293
XX Противосудорожные
препараты (см. гл. 76). Эффективен прием Габапентина 900 мг/день; эффективность схожа с низкой дозой эстрогенов (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX Андрогены уменьшают приливы и улучшают чувствительность, но усиливают гирсутизм, акне и жирность кожи. XX Применяются также препараты из лекарственных трав, такие как ослинник, соя или клопогон кистевидный, которые содержат сложные фитоэстрогены растительного происхождения, которые соединяют эстрогенные рецепторы и имеют агонистическую или антагонистическую активность в отношении эстрогенов (см. гл. 92) , но некоторые авторы не считают их эффективными и надежными (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).
2) Синдром эстрогенной недостаточности
Эстрогенная терапия в сочетании с прогестинами во второй части цикла (см. выше). Трофические нарушения в половых органах и диспареуния достаточно хорошо реагируют на местное нанесение эстрогена, такого как Вагифем 1 таблетка вагинальная в течение 1 или 2 недели. Вагинальные кольца, как Нуваринг (см. выше), яйцеклетки и таблетки вагинальные также доступны(The Med. Letter 1309; 2009).Ospemifene Senshio пероральный агонист/антагонист эстрогена,одобрен FDA для лечения умеренной и тяжелой диспареунии у женщин в постменопаузе;он также оказывает агонистическое действие на вагинальный эпителий. Побочные эффекты включают приливы(менее чем у 10 % пациентов),выделения из влагалища,мышечные спазмы и гипергидроз (The Med. Letter 2; 2017) Эстрогены препятствуют развитию остеопороза при искусственной или преждевременной менопаузе (см. гл. 73 пар. 1). Первичная недостаточность яичников- кроме психологической помощи, эффективна профилактика остеопороза,но не нужно лечить бифосфонатами, если беременность еще возможна, из-за длительного периода полувыведения из скелета, эффективна поддерживающая эстрогенная и прогестиновая терапия, в сочетании с небольшой дозировкой противозачаточных таблеток, которые, тем не менее, являются вторым выбором. Полезен мониторинг сердечно-сосудистой системы (De Vos, Lancet 376, 911; 2010). При желании забеременеть, полезна консультация в специализированных центрах лечения бесплодия (см. пар. 19).
8. ДИСФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МЕТРОРРАГИЯ Необходимо различать меноррагии (нормальные интервалы, но чрезмерные выделения) и метроррагии (нерегулярные интервалы и чрезмерные выделения). Разделяют на: ановуля- Таб. 86.8.1 Показания торные частные причины: поликистоз яичников (самая XX Продолжительные кровотечения частая причина), гипер- XX Биопсия, показавшая недостаток ткани XX Невозможность продолжить лечение пролактинемия, дистиреоз, эстрогенная терапия и т.д. Лечат при помощи этиотропной и симптоматической терапии. Прогестины – препараты первого выбора. Овуляторные > 80 мл/ цикл в течение > 7 дней. Искать причины, такие как неоплазии или нарушения коагуляции.
1294
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
Острое лечение Расширение шейки матки с кюретажем – это самый эффективный метод контроля кровотечения в короткие сроки. При отсутствии органической патологии (подслизистые миомы, инфекции или неоплазии), медикаментозное лечение предпочтительнее хирургии. zz Постельный режим zz Гинекоголический осмотр и этиологический диагноз zz Гормональная терапия. Половые гормоны, ингибируя выработку гипофизом гонадотропинов, усиливают коагуляцию, уменьшают дилатацию и проходимость эндометриальных сосудов, определяя остановку кровотечения через 24 ч или реже через 48 ч. В сболее сложных случаях показаны коньюгированные эстрогены, применяемые внутривенно: Эмопремарин внутривенная ампула 20 мг в дозах 25 мг внутривенно/4-6 ч в течение 24 ч или до разрешения (Rackow, Current Therapy 2013). Лечение продолжается далее с оральными контрацептивами. Оральные контрацептивы могут назначаться женщинам < 35 лет, у которых нет противопоказаний. 4 таб/в день во время еды в течение 4 последовательных дней, затем 3 таб/день в течение 4 дней и затем 2 таб/день в течение 17 дней. После прекращения лечения возникает кровотечение, которое также может быть дискретным. Через 7 дней продолжить прием с 1 таб/ день в течение 3 нед/4 нед в течение 3 месяцев. Если медикаментозное лечение не имеет результата или, даже по крайней мере не уменьшило кровотечение в течение 24-48 часов, использовать одну из следующих мер: установка катетера Фолея внутриматочно, артериальная эмоблизация, Вазопрессин местно или гистероскопия с лазерной фотокоагуляцией или электрокоагуляцией. Хроническое лечение Лечение индивидуализируют в зависимости от возраста, желания получить контрацептивный эффект или сохранить фертильность, силы и продолжительности симптомов. Для женщин, которые не планируют беременность, используются оральные контрацептивы, конъюгированные эстрогены, Премарин таблетки 2,5‑1,25‑0,3‑ 0,625, в дозах 1,25‑2,5 мг/день 25 дней в течение 3-6 месяцев, а в случаях противопоказаний, применяются прогестины, такие как Фарлутал (см. выше) 10 мг/день, начиная с 14-ого дня цикла в течение 3-6 месяцев. В качестве альтернативы возможно применение Даназола илигонадолиберина (см. пар. 6). ВМС, содержащая Левоногестрел, Мирена (см. пар. 1), активная в течение 5 лет, вызывает аменорею у 25% пациентов и снижает кровотечения у остальных. Производные спорыньи, такие как Метергин (см. гл.7), вне беременности, неэффективны, как и коагулянты. В случаях, если женщины планируют беременность, назначается Кломифен Кломид (см. гл. 68 пар.1) в дозах 50-200 мг/день с 5-ого по 8-ой день и Фарлутал (см. выше) 10 мг/день в течение 5 дней, начиная с 1-ого дня кровотечения.НПВП (см. гл. 3), благодаря своему антипростагландиновому действию, могут иметь положительный результата в случае постменструальных «мажущих выделений» во время периода между менструациями. Действенная альтернатива - контрацептивы. Наличие «мажущих выделений» в середине цикла может возникать по причине недостатка эстрогенов и может лечиться эстрогенами в течение 6 дней, начиная за 3 дня до начала
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1295
овуляции. В этом случае контрацептивы так же являются действенной альтернативой. Наличие предменструальных «мажущих выделений» возможно по причине недостатка прогестерона и можно лечить с помощью 10 мг/день Фарлутала с 15ого по 26ой день цикла. В случае ановуляторного кровотечения возможен прием Фарлутала 10 мг с 15-ого по 26-ой день цикла или, как альтернатива, оральные контрацептивы. Кровотечение при миоме матки Одобрено EMA релуголикс/эстрадиол/норэтистерон ацетат Ryego и Linzagolix colina Yselty таб. 100-200 мг,показана для лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин в репродуктивном возрасте(EMA.europa.eu 2022)
9. МЕНОРРАГИЯ Менструальные выделения > 80 мл. Если вторичная, то применяется этиологическая терапия.Лейомиомы были обнаружены при 10% легких меноррагий и 40% тяжелых (> 200 мл во время цикла); другими причинами могут быть ВМС, нарушения коагуляции, гипотиреоз и т.д. НПВП-ингибиторы простогландинов, (см. гл. 3) эффективны в 50% первичных и вторичных случаев, связанных с ВМС и у них есть преимущество ,они также лечат сопутствующую дисменорею. Уменьшают кровотечение на 20-40% и могут быть использованы в течение 3-5 дней с момента начала кровотечения (Rackow, Current Therapy 2013). Гормональная терапия, таблетки выбора, если < 40 лет и в случаях, если не планируется беременность. Во время пременопаузы полезен прогестин во второй части цикла с эффективностью, аналогичной внутриматочной спирали, которйе высвобождает Леваногестрел (20 γ/день). Транексамовая кислота, единственное негормональное средство, одобренное FDA для обильных кровотечений, 650 мг/12ч до 5 дней/месяц во время кровотечения (Rackow, Current Therapy 2013), уменьшает кровотечение, но увеличивает риск тромбоэмболии. Даназол эффективен, но с множеством побочных эффектов, а хирургическое лечение предназначено только для рефрактерных случаев.
10. АМЕНОРЕЯ Для углубленного изучения Gordon, NEJM 363, 365; 2010 Заключается в отсутствии циклов в течение 6 месяцев или 3 месяцев у женщин с регулярными циклами (вторичные) или отсутствие цикла в возрасте 16 лет (первичные), или 14 лет, при отсутствии вторичных половых признаков (Krantz, Current Therapy 2007). Лечение, в котором используются различные препараты в зависимости от случая, назначается специалистом. Первичная аменорея может быть вызвана анатомическими аномалиями, хромосомными изменениями и физиологическими задержками. Вторичная аменорея происходит, когда эстрогенная стимуляция не противодействует и эндометрий остается в пролиферативной фазе. Самые распространенные причины: беременность, стресс и синдром поликистозных яичников (см. пар. 18)
1296
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
Причинная терапия – самый важный этап. XX При наличии анатомических дефектов: хирургия. XX При наличии опухоли: хирургия XX При гипогонадизме: заместительная эстроген-прогестиновая терапия XX При дефекте яичников: заместительная эстроген-прогестиновая терапия XX При гиперпролактинемии: см. гл.68 пар.4 XX При гиперандрогенизме: таблетки+антиандрогены+ возможна хирургия XX При поликистозе яичников: см. гл. 18 XX При гипоталамическом или гипофизарном дефекте: заместительная эстроген-прогестиновая терапия XX При наличии у атлетов или из-за анорексии (гипоталамическая функциональная аменорея): этиотропная или заместительная терапия, в частности набор веса, снижение физической активности, психологическая поддержка, лечение бесплодия (см. пар. 19) и уменьшение деминерализации костной ткани (см. гл. 73 пар.1). XX При дистиреозе см. гл. 65. Применяемые препараты и GnRH. Гонадотропин hМg(человеческий менопаузальный гонадотропин)и GnRH стимулируют секрецию ФСГ и ЛГ. GnRH имеет более низкую частоту наступления беременности по сравнению с hMG, но позволяет избежать осложнений со стороны яичников и 25% многоплодных беременностей,возникающих при использовании hMG. Их прием ограничен побочными эффектами, потенциально тяжелыми (см. гл. 68 пар. 1). Основное показание – аменорея у пациентов с гипофизарной недостаточностью, с бесплодием и которые не реагируют на Кломифен для индукции овуляции. GnRH доступный в ампуле или спрее для индукции овуляторного цикла,с меньшим риском увеличения яичников, или асцита, и он дешевле. Эффективен внутривенный или подкожный прием небольшими болюсами (5‑20с-л) или,что более физиологично каждые 90 минут. Показания: первичная аменорея вследствие гипоталамической дисфункции или вторичная с гипотоламической этиологией. Побочные эффекты: боли в животе, головная боль, тошнота, меноррагия. Овитрель рекомбинантный хориогонадотропин α ампулы 250 мкг или 6500 МЕ. zz Кломифен Кломид в таблетках 50 мг (см. гл. 68 пар.1), нестероидный эстрогеновый аналог, который стимулирует высвобождение ФСГ и, прежде всего, ЛГ. Дозировка 50 мг/день в течение 5 дней (с 5-ого по 9-ый день), повышая дозу на 50 мг/мес до 100-200 мг/день. Если не наблюдается реакция, сочетать с гонадотропинами. Может быть назначен как при первичной аменорее, так и в случае задержки полового созревания, но основное показание – это вторичная аменорея с ановуляцией и бесплодием. Эффективен в 80% случаев. Особенно эффективен в случае двустороннего поликистозного синдрома яичников. Длительный прием в течение более одного года может удвоить или утроить риск развития рака яичников. zz Бромокриптин Парлодел (см. гл. 68 пар. 4), первый выбор в случае аменореи в сочетании с гипепролактинемией или нормальной пролактинемии с синдромом поликистозного яичника,при которых уровень ЛГ как минимум в два раза выше уровня ФСГ. Применяется в дозах 2,5 мг /12ч (во время еды для уменьшения zz Гонадотропин
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1297
побочных эффектов) и обычно эффективен в течение 3-6 месяцев в 80% случаев, лечение может продолжаться 9 месяцев. Прекратить прием в случае беременности. zz Человеческий рекомбинантный лептин может быть полезен при гипоталамической аменорее. zz Гормоны щитовидной железы показаны в случае гипотиреоза (см. гл. 65). zz Надпочечниковые стероиды показаны в случае адреногенитальных синдромов (см. гл. 68 пар. 1) 1) и гиперплазии надпочечников из-за дефицита ферментов. zz Эстрогены и прогестины показаны в случае задержки полового развития (см. гл. 68 пар. 1). zz Хирургическое лечение дефектов матки и влагалища или гипофизарных или маточных опухолей.Примеры терапии; Первичная аменорея
zz Дефицит эндогенных эстрогенов и вторичных половых призна-
ков: эстрогены в течение 25 дней+Прогестерон с 16-ого по 25-ый день и затем 5 дней перерыва. Курс повторяют в течение 3-6 месяцев до появления вторичных признаков. zz Адекватная выработка эндогенных эстрогенов и вторичные половые признаки: оральные контрацептивы в течение 3 нед/мес на протяжении как минимум 6 месяцев, после которых можно прекратить лечение и наблюдать, начался ли нормальный менструальный цикл. Вторичная аменорея
zz С дефицитом эндогенных эстрогенов: может лечиться как пер-
вичная аменорея с дефицитом вторичных половых признаков и установить причины, которые будут лечиться в будущем, такие как микседема, гипопитуатаризм и т.д. zz При адекватной продукции эндогенных эстрогенов: лечение, как при первичной аменорее; через 6 месяцев прекратить прием для того, чтобы оценить, восстановилось ли нормальная функциональность. zz В случае гиперпролактинемия см. гл. 68 пар.4 в случае поликистозных яичников см. пар. 18.
11. ГИПЕРЕМЕЗИС БЕРЕМЕННЫХ Для углубленного изучения Jaruis, BMJ 343, 3606; 2011 Очень часто встречается у первородящих (50-80%) в первые 4-9 недель, обычно самоустраняется на 3-5 месяце (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Нарушение не влияет на беременность и не вызывает другие осложнения. Возможна помощь в виде либо психотерапии, либо диеты из сухих, не приправленных блюд, с небольшим количеством жиров,со слабыми запахами и с приемом пищи через определенные интервалы времени (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Полезно избегать, если это не необходимо, прием лекарственных препаратов во время беременности, особенно в первом триместре. В особо сложных случаях с обезвоживанием, потерей веса, ацидозом и неконтролируемой рвотой, пища вводится внутривенно, ничего не принимать внутрь в течение 48 часов, применяются седативные и противорвотные средства,но их безопасность не подтверждена. Эффективны физиологические растворы, следует избегать декстрозы из-за риска энцефалопатии Вернике
1298
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
(Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). В первую очередь применяют витамин B1 25‑50 мг/8ч, который безопасен и часто эффективен (Kraft, Current Therapy 2010). FDA одобрила Диклегис, сочетание Доксиламина (10 мг) и Пиридоксина (10 мг), для лечения тошноты и рвоты, не отвечающих на традиционное лечение (The Med. Letter 1422; 2013). Противопоказан в случае лечения с ИМАО и не рекомендуется сочетать с алкоголем или другими веществами, подавляющими центральную нервную систему (The Med. Letter 1422; 2013). Дозировка: 2 таблетки перед сном на пустой желудок до максимум 4 таблеток (The Med. Letter 1422; 2013). Второй выбор – Прохлорперазин в суппозиториях и Метоклопрамид, применяемый в виде подкожной инфузии. Как альтернатива – производные фенотиазина, антигистаминные препараты, агонисты дофамина, и избирательные антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина; в тяжелых случаях и отсутствии реакции на производные кортизона (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Препараты применяются только в том случае, если тошнота несет больше опасности для матери и плода, чем тератогенное действие терапии. Некоторые авторы советуют также акупункутуру, relief-band – браслет, который стимулирует P6 акупунктуры, корень имбиря, но нет веских доказательств (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Профилактика осложнений: энцефалопатия Вернике, по причине дефицита витамина B1, , замедление роста плода из-зандефицита витаминов В6 и В12.(Jarus, BMJ 342, 3606; 2011).
12. ЭКЛАМПСИЯ И ПРЕЭКЛАМПСИЯ Для углубленного изучения Steegers, Lancet 376,631; 2010
Преэклампсия
Представляет собой наличие гипертензии и протеинурии (> 300 мг/24ч) после 20-ой недели. Проявляется 2-8% случаев, в 10% из них в тяжелой форме, 10-20% этих тяжелых форм имеют HELLPсиндром (см. ниже) и эклампсию в 1-2% . (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).У плода преэклампсия может вызвать задержку внутриутробного развития,преждевременные роды и смерть (The Med. Letter 1422; 2013) ь Обычно проявляется на последней стадии беременности, поэтому риск при родах низкий. Реже встречается до 34-ой недели, редко ранее 28-ой недели и в исключительных случаях до 24-ой недели. Риск снижается в 3 раза после первой беременности. Таб. 86.12.1
Риски, прогнозы и терапевтические варианты (Visitin, BMJ 340; 2207; 2010) 20 нед
< 30 нед
< 34 нед
< 37 нед
≤ 37 нед
Прогнозы выживаемости плода
18-50%
69-95%
98%
> 99%
> 99%
Неповрежденный плод
2-45%
15-90%
88-96%
96%
> 96%
Риск для матери
Существенный
Существенный
Существенный
Умеренный
Минимальный
Необходимость интенсивной терапии новорожденных
Необязательна
Да
В идеале
Необязательна
Необязательна
В ожидании родов
В исключительных случаях
Необязательна
Необязательна
Необязательна
Нет
Бетаметазон
Необязателен
Да
Да
Нет
Нет
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1299
Если пациентка проходит хроническое лечение Атенололом, ингибиторами АПФ или блокаторами рецептров ангиотензина, их заменяют Лабеталолом и альфа-метилдопой (Suarez, Current Therapy 2003). Не выявлена ни причина, ни идеальное лечение. Профилактика: раннее выявление субъектов риска (см. таб. 86.12.2) Таб. 86.12.2 Факторы риска (Weismiller, Current Therapy 2008) (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) Факторы, связанные с беременностью Хромосомная аномалия водянка плода многоплодная беременность инсеминация врожденные структурные аномалии инфекции мочевыводящих путей
Материнские факторы возраст > 35 или <20 черная раса личный или семейный анамнез преэклампсии нерожавшей стресс патологии: гестационный диабет, диабет 1 типа, ожирение, хроническая гипертензия,тромбофилия, почечные патологии, антифосфолипидные антитела, > 10 лет с последней беременности
Отцовские факторы Первое отцовство Положительный анамнез преэклампсии при беременностях с предыдущими партнерами zz Американский
Колледж Акушеров и Гинекологов рекомендовал низкие дозы ацетилсалициловой кислоты 60-80 мг / сутки для женщин с риском развития преэклампсии после первого триместра (Med.Letter 1445; 2014). Недавние рандомизированные исследования подтвердили, что использование низких доз аспирина, добавок кальция или антиоксидантов, таких как витамин С или Е или рыбий жир (омега-3), не снижает риск преэклампсии (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). zz Ограничение жидкости, гиперпротеиновое питание (1,5‑2 г/ кф), с нормальным количеством углеводов, гиполипидное, гиперкалорийное, богатое минералами. Ограничение натрия может подвергнуть риску уже уменьшенный объем сосудов. Важен контроль протеинурии и ее связь с креатинином. zz Обычно рекомендуется госпитализация. zz Отдых в тихой комнате, в одиночестве, лежа на левом боку, - это самое важное при легких и средних формах (Chappell, BMJ 350, h191; 2015). Таб. 86.12.3
Показания к родоразрешению в случае преэклампсии
Материнские XX >38 нед беременности XX тромбоциты <100.000/мм3 XX повреждения печени и почек XX прогрессивный XX подозрение на отслоение плаценты XX продолжительные нарушения центральной нервной системы XX постоянный (например головные боли) XX продолжительные боли в желудке, тошнота и рвота
Плода: XX сильное замедление роста плода XX неутешительные результаты анализов плода XX маловодие
1300
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
zz Контроль артериального давления и лечить только при диа-
столическом давлении >105-110 мм рт. ст. по причине риска гипоперфузии плаценты (см. гл. 32). Никогда не опускайте до < 80 мм рт.ст. (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Первый выбор – Лабеталол перорально (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Эффективен также Нифедипин и метилдопа с медленным высвобождением для поддержания давления между 130/80 и 150/100 мм рт. ст. (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). zz Мочегонные исключительно в случае острого отека легких. zz В самых тяжелых случаях применяются, ближе к родам, сульфат магния (см. выше), который предпочитают Фенитоину (1-1,5 г в первой половине, 25 мг/мин, а затем 12,5 мг/мин) и Диазепаму. zz До 34-ой недели прием производных кортизона снижает риск дыхательной недостаточность новорожденного, внутрижелудочковых кровоизлияний и смертности. Доизровка: Бетаметазон 12 мг внутримышечно 2 дозы с промежутком 24 часа или Дексаметазон 6 мг внутривенно каждые 12 часов, 4 дозы. Роды должны состояться как минимум через 48 часов после приема производных кортизона. Роды – это подходящее лечение для матери, но не всегда для плода, не предлагается до 37-ой недели, если давление < 160/110 мм рт. ст., даже, если проводится лечение (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). Материнская гипертензия исчезает в сроки от 2-3 недель до 3месяцев после родов. Риск рецидива составляет 15% для женщин, которые испытывали преэклампсию во время первой беременности, но может возрасти от 25%, если осложнение повлекло за собой преждевременные роды ранее 34 недели, до 50%, если роды произошли до 28 недели. (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).
HELLP- синдром
(Hemolysis, Elеvated Liver enzymes, Lоw Plаtelet соunt) – тяжелая форма преэклампсии, которая характеризуется гемолизом, повышением активности ферментов печени, LDH и тромбоцитопенией < 100.000. Помимо стандартной терапии: Дексаметазон 10 мг/ 12ч внутримышечно или внутривенно, пока тромбоциты не вернутся к > 100.000. Если улучшения не наблюдается в течение 24-48ч, проводят родоразрешение, которое совпадают с избавлением от симптомов. Обязательные показания к родам: эклампсия, тромбоцитопения < 100.000, гемолиз, повышение активности ферментов печени, отек легких, олигоурия, гипертензия. Смертность плода: 7,7-60%, материнская 0-24%. zz После 37-ой недели (в особо тяжелых случаях > 32 недели) нужно рассмотреть возможность родов, которые являются единственным эффективным лечением.
Эклампсия
Встречается в 0,2-0,5% беременностей. zz Избежать прикусывания языка. zz Вдыхание кислорода, возможно использование интубации. zz Сульфат магния 6 г 25% внутривенно растворенный в 100 мл 5% глюкозы в течение 20 мин, поддерживающая 1-2 г/ч до 24-48 часов после родов или последней судороги. В случае рецидива повторить нагрузочную дозу и продолжать со скоростью 3-4 г/ч. Прекратить,
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1301
если диурез меньше 100 мЛ/ч или частота дыхания меньше 16 вдохов/мин, или отсутствует пателлярный рефлекс; в случае передозировки сульфата магния, вводят глюконат кальция 1-2 ампулы внутривенно, повторив через 1 час. Это может предотвратить конвульсии при тяжелой эклампсии, уменьшая вазоконстрикцию, и, следовательно, ишемию. Назначают в первую очередь, более эффективен, чем Нимодипин 60 мг/ 4ч. Имеет ограниченный эффект на артериальное давление. Терапевтические уровни: 5-10 мг/дЛ. Противопоказан в случае миастении. Не обладает антиконвульсивным эффектом, но может определить нейромышечную блокаду конечностей. В случае судорог применять Диазепам 5‑10 мг внутривенно. Может вызвать регрессию церебральной вазоконстрикции. Побочные эффекты: аритмия, респираторная депрессия. Это может вызвать гипотонию и угнетение дыхания у новорожденных. Применяется только в случае, если ожидаются роды в течение 24 часов и продолжается 24 ч после родов. zz О лечении гипертонических кризов см. гл. 32, эпилепсии – гл. 76. Если гипертензия продолжается > 48‑72ч, показано родоразрешение, вне зависимости от срока беременности, так как существует риск и плод редко выживает. zz Кесарево сечение,как только приступы прекратятся,в течение 24 ч, обычно 6 ч, является методом выбора е и окончательным. < 32ой недели, предпочтительна консервативная терапия, которая проводится в специализированных неонатологических центрах (Weismiller, Current Therapy 2008). Нужно наблюдать за пациенткой и после родов, так как в 25% случаев эклампсии она проявляется снова в первые 2-4 дня после родов.
13. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ Роды до 37-ой недели. Являются причиной 85% внутриутробных заболеваний и смертности новорожденных. Выживаемость на 23-ой неделе гораздо более распространена благодаря неонатальной помощи,с 90% выжываемостью на 28-ой неделе.В частности уход за недоношенным ребенком в основном направлен на предотвращение нееврологических осложнений,которые могут варьироваться от легких поведенческих до когнитивных дефектов до тяжелой инвалидности. Исследуется причина, даже если невозможно определить ее в более 50%. Исключить инфекции, особенно вагинальные, у женщин, которые уже переносили преждевременные роды zz Постельный режим. Это лучшая терапия, которая эффективна, сама по себе, в 50% случаев. Желательно положение на левом боку, так как это усиливает маточно-плацентарный кровоток и почечную перфузию матери; альтернативное положение – полулежа. Очень полезно потребление большого количества жидкости пациенткой. В случае с беременностью до 34-ой недели рекомендуется применение 12 мг Бетаметазона внутримышечно или 16 мг Дексаметазона, с повтором через 24 часа, для ускорения легочного созревания плода и проведения родов через 48 ч. Дальнейшее откладывание противопоказано (см. гл. 21 пар. 6). zz Токолитики β2- стимуляторы показаны для прекращения преждевременных не осложненных схваток, которые возникают между 24-ой и 34-ой неделей беременности и помогают отсрочить роды как минимум на 12-24часа, что позволяет применить производные
1302
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
кортизона. чтобы снизить риск легочных заболеваний (см. гл. 21 пар. 6) кровоизлияний в мозг. XX Тербуталин подкожно в дозах 2,5 γ/мин, увеличиваемых до 0,25 γ/20 мин (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005) на сегодняшний день предпочитают Ритодрину Миолену по причине лучшей переносимости. Прием прекратить, если сердечный ритм матери >120 уд/мин или плода > 160 уд/мин. Не превышать дозу 5 мг/ 3-4ч и не применять более 72 ч. XX Атосибан Трактоцил в ампулах внутривенно 7,5 мг/мЛ; антагонист рецепторов окситоцина. Противопоказания: эклампсия, внутриутробные инфекции, дородовое кровотечение, отслойка плаценты, аномальная частота сердечного ритма плода. Побочные эффекты: тошнота, рвота, тахикардия, гипотензия, головная боль, головокружение, приливы, гипергликемия Дозировка: 6,75 мг в течение минуты, затем 18 мг/ч в течение 3ч, затем 6 мг/ч в течение максимум 45 ч. Обладает минимальной эффективностью. XX Эффективным может быть сульфат магния, который также обладает токолитическим действием, эффективность его аналогична Тербуталину, с которым его не следует сочетать (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Дозировка: 4-6 г в виде болюса, после этого 2-3 г/ч в течение 12‑24ч после прекращения схваток; дозировка может быть повышена до 1г/ч каждые 30 мин до максимальной концентрации 6-8 мг/дл. Продолжать до того, пока у пациентки не будет <6 сокращений/ч в течение 12ч. Противопоказания: миастения, недавний инфаркт миокарда и хроническая почечная недостаточность. Побочные эффекты:угнетение дыхания у матери, отек легких, остановка сердца, тетания, тошнота, рвота, приливы, мышечная слабость, гипотензия, гипорефлексия. XX Применяют также НПВП, такие как Индометацин Indoxen, блокаторы синтеза простагладина, в дозах 100 мг ректально, с последующим введением 50 мг / 4-6ч или Нифедипин Адалат в дозах 10-20 мг / 6ч. Не сочетать с сульфатом магния. XX Прогестерон. Одобрен FDA, гидроксипрогестрон капроат Пролутон для предупреждения преждевременных родов у женщин с одноплодной беременностью или спонтанных преждевременных родов в анамнезе(Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Дозировка 250 мг/нед, прием начинается в период между неделей 16+0 днями и 20+6 днями и продолжается до недели 36+6 дней (The Med. Letter 1364; 2011). Прогестерон доступен в Италии, для вагинального применения или в виде инъекций, при угрозе преждевременных родов, в частности, в случае с короткой шейкой матки, тем не менее, это не одобрено FDA (The Med. Letter 1364; 2011). Не эффективен в случае многоплодной беременности (The Med. Letter 1364; 2011). XX Кортизоны.Руководство NIH-ACOG рекомендует назначение кортизонов в случае преждевременных родов между 24-й и 34-й неделей или раньше,поскольку было показано что они полезны не только для предотвращения респираторного дистресса новорожденных,но и в качестве нейропротекторного средства (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). XX Задержка плаценты Отделение плаценты происходит после родов физиологическим путем или после фармакологической индукции посредством профилактического введения окситоцина,10 МЕ внутримышечно.О задержке говорят когда плацента
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1303
не отделяется соответственно через 30-60 минут и связана с высоким риском кровотечения и сепсиса.Фармакологическое лечение в случае задержки основано на внутрипупочном (через 30 мин после родов) или внутривенном введении окситоцина,чтобы вызвать сокращение миометрия и отслойку плаценты,и миорелаксантов,таких как тринитрат глицерина,чтобы вызвать расслабление шейки матки и облегчить прохождение плаценты .В случае неудачи плаценту придется удалить вручную,хирургическим путем под местной или общей анестезией.Эта процедура может осложняться кровотечением,болью,выворотом матки или перфорацией (Duffy, BMJ 349,g4778;2014).
14. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА Гонококк и хламидия трихомонада – самые распространенные причины (50%) (Williams-Bagley, Current Therapy 2013).Поражает 1-2% женщин в 85% случаев репродуктивного возраста. Лечение имеет три цели: a) избавиться от острой инфекции b) предупредить поздние осложнения, такие, как внематочная беременность, бесплодие и хронические тазовые боли, c) уничтожить микроорганизмы, вызывающие воспаление, чтобы предотвратить повторное Клинические аспекты 86.14.1 заражение или передачу заболеCDC http://com4pub.com/qr/?id=481 вания. Госпитализация показана в NHS http://com4pub.com/qr/?id=482 случае 1) неотложной хирургической помощи 2) тубоовариального абсцесса 3) беременности 4) неэффективности амбулаторного лечения 5) повышенной температуры, тошнота, рвота и т.д. 6) состояние иммунодефицита (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). Парентеральную терапию продолжают как минимум 48 ч после исчезновения лихорадки или симптомов.
Госпитализированный пациент
XX Цефотетан 2 г внутривенно/12 ч, или Цефокситин 2 г/6ч вну-
тривенно в течение 14 дней + Доксициклин 100 мг/12ч. XX Клиндамицин 900 мг/ 8ч внутривенно + Гентамицин 2 мг/кг, а после этого 1,5 мг/кг/ 8ч в течение 14 дней ,в течение как минимум 24-48 ч после улучшения, после чего сочетают с Доксициклином в течение 14 дней. XX Ампициллин/Сульбактам 3 г/6ч внутривенно + Доксициклин 100 мг/12ч перорально или внутривенно XX Офлоксацин
Амбулаторный пациент
400 мг внутривенно/12ч или Левофлоксацин 500 мг/день ± Метронидазол 500 мг внутривенно/8ч в течение 14 дней XX Цефокситин 2 г внутримышечно + Пробенецид 1 г в разовой дозе. XX Цефтриаксон внутримышечно 250 мг разовый или Цефоксицитин внутримышечно 2 г в сочетании с Доксициклином в течение 14 дней в дозах 100 мг в день ± Метронидазол 500 мг/12 ч.
1304
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
15. ВЫКИДЫШ И УГРОЗА ВЫКИДЫША Угроза выкидыша: Психологическая помощь имеет немаловажный эффект. Абсолютный постельный режим в течение 24-48ч и сексуальное воздержание, несмотря на то, что некоторые авторы не считают ,что имеется достаточно доказательств эффективности профилактики выкидыша с помощью постельного режима или посредством витаминных добавок (Jurkovic, BMJ 346, f3676;2013). Большая часть авторов против гормональной терапии, как по причине ее незначительной эффективности или полного ее отсутствия, так и из-за опасности для плода, таких как маскулинизация плода женского пола и тератогенность синтетических прогестинов. Использование антибиотиков оправдано только в случае инфекции. Выкидыш – это очень распространенное осложнение во время беременности, которое присутствует приблизительно в 12-24% всех беременностей. Самые ранние выкидыши происходят по причине генетических аномалий, и риск выкидыша повышается с возрастом матери. Большая часть выкидышей происходит спонтанно, а при подозрении может быть предложена стратегия первой линии. Экстренная хирургия показана женщинам, которые испытывают интенсивные боли или при кровотечениях признаков инфекции (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Повторяющиеся выкидыши: Считаются таковыми, когда ≥3 беременностей потеряны (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). Не является болезнью, а симптомом, причину которого необходимо выяснить. Рекомендуются коагулограммы, обследования, направленные на исключение синдрома антифосфолипидных антител (см. гл. 49, пар.5), генетические анализы и УЗИ матки. На основе данных УЗИ возможно определить преждевременную гибель плода, неполный выкидыш, полный выкидыш. Хирургический аборт:Аспирация рекомендуется для абортов в первом триместре.Приготовление с мизопростолом в дозе 400 мкг за 2 часа до приема внутрь или за 3 часа до вагинального введения благоприятсвует процедуре,но увеличивает риск побочных эффектов,таких как боль и кровотечение (Lohr,BMJ 348;f7553;2014). Если срок плода 14-15 недель,применяют дилатацию и эвакуацию. Расширения шейки матки можно добиться с помощью мизопростола или осмотических расширителей Lohr,BMJ 348;f7553; 2014). Фармакологический аборт: Медикаментозное лечение выбирается в качестве стратегии первой линии для 20-30% пациентов (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) при несостоявшемся или неполном спонтанном выкидыше в 1-ом триместре, диагностированного путем эхографического обследования (The Med. Letter 1411; 2013). Самый распространенный препарат из используемых - это аналог простогландина Мизопростол, который может быть использован в единичной или повторяющейся дозе (есть лицензия только на оральное использование, но также может применяться вагинально, сублингвально или ректально (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) Мифепристон или RU - 486 Мифегин, синтетический антипрогестин в однократной дозе 600 мг перорально или в комбинации 200 мг с последующим введением мизопростола 800 мкг через 24-48 часов. Он блокирует действие прогестерона на децидуализированный эндометрий, вызывает кровотечение и выброс простагландинов,
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1305
повышает сократительную способность матки, размягчает и открывает канал шейки матки с последующим отделением продукта зачатия. Применяемая в качестве монотерапии в течение 7-й недели беременности, она приводит к выкидышу в 60-85% случаев (результаты лучше, при раннем вмешательстве). В случае ассоциации процент успеха возрастает до 95% . Побочные эффекты: тошнота у 22-35% женщин, лихорадка у 15%, диарея у 6-21,2% и рвота в 7% (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Ассоциация мифепристон / мизопростол противопоказана в случаях кортикальной недостаточности, порфирии, предыдущих аллергических реакций, внематочной беременности (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). Гемепрост 1 мг, Cervidil вагинальные свечи 1 мг или лучше Мизопростол Цитотек (см. гл. 41 пар. 2), 400-800 мкг перорально или вагинально, который более эффективен, переносим и экономичен, чем Гемепрост, и не требует хранения в холодильнике. Кровотечение начинается в течение 2-3 дней после начала приема антипрогестина и в течение 3-5 ч после приема простагландинов и продолжаются в течение 3 недель (Jurkovic BMJ 346,f3676;2013). В 1-2 % случаев кровотечение обильное, в 3‑4% неэффективность, в обоих случаях переходят к хирургическому вмешательству. Эффективность снижается после 50-ого дня аменореи. Противопоказания: почечная недостаточность, хроническая кортикостероидная терапия, выраженная анемия и коагулопатии. Не рекомендуется пациенткам > 35 лет, с гипертонией, кардиопатией, курящим, из-за риска сердечных приступов. Мизопростол в дозах 800мкг вагинально, повторяя через 24-72 ч, если выкидыш не полный; надежен и эффективен (The Med. Letter 1411; 2013). Для того, чтобы вызвать прерывание беременности после 13-20 недели применяется Мифепристон 600 мг перорально в однократной дозе в сочетании, через 36-48 ч с Гемепростом 1мг внутривагинально/3ч до максимальной дозы 5 мг. Если эффект не наблюдается, может быть повторено через 24 ч, полный цикл Гемепроста. Как альтернатива Метротрексат (см. гл. 13) внутримышечно в дозах 50 мг/м2, после которого в течение 7 последующих дней применяют Мизопростол 800 мкг вагинально, эффективен в 98% случаев в течение 8-ой недели.
16. ГЕСТАЦИОННЫЙ ГЕРПЕС Аутоимунное заболевание с вероятностью в один случай на 50 000 беременностей. Может проявляться на любом этапе, но чаще всего между 4-ым и 7-ым месяцем. В 75% случаев обострение происходит сразу после родов, но обычно проходит в течение 3 месяцев. Лечится системными кортизонами, иногда, в более легких случаях, местно, возможно и в послеродовом периоде, иммуносуппрессантами и Миноциклином.
17. ВНЕМАТОЧНАЯ БЕРЕМЕННОСТЬ Для углубленного изучения Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011 На его долю приходится 2% беременностей и 6% смертей, связанных с беременностью (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Факторы риска: перевязка маточных труб, воспалительные заболевания органов малого таза, предшествующая внематочная беременность, операции на маточных трубах, ВМС, возраст > 35 лет, индукция
1306
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
овуляции, искусственное оплодотворение, курение сигарет, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости в анамнезе, искуственные аборты, внутриутробное воздействие Диэтилстилбестрола (Lipscomb, Current Therapy 2013). Главное – сохранить фертильность, если пациентка желает этого, и различные виды лечения дают сопостовимый результат (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011), оценивается возможность психологической поддержки (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). У пациентов с отрицательным резус-фактором,получавших медицинское или хирургическое вмешательство,сочетайте профилактику при помощи антирезусного иммуноглобулина (см. гл. 21 пар. 9) . Лапраскопическому хирургическому вмешательству отдается предпочтение по сравнению с лапаротомией, состоящим из сальпингостомии или сальпингэктомии, и с таким же процентом эффективности, как и медикаментозное лечение; оно рекомендуется в случаях гемодинамической нестабильности и если нежелательны последующие беременности (Lipscomb, Current Therapy 2013).От лапароскопического внутриутробного введения отказались. Медикаментозное лечение является выбором только в 25-30%, для пациенток с небольшим количеством симптомов, небольшим сроком внематочной беременности и низким уровнем ХГЧ (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Метотрексат может иметь эффективность, схожую с хирургическим вмешательством, в случае с внематочной беременностью без разрыва (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012): 70% после одной дозы и 85% после двух доз. Дозировка: 50 мг/м2 однократно внутримышечно или 1 мг/кг внутримышечно через день для 4 доз, повторить, если через 4-7 дней наблюдается снижение ХГЧ < 15% (Lipscomb, Current Therapy 2013). Медикаментозное лечение не считается эффективным до тех пор, пока ХГЧ определяется в сыворотке. Противопоказания: подозрение на разрыв, иммуносупрессия,отказ от сотрудничества пациентов или заболевания печени (повышение активности ферментов печени в два раза выше нормы), или активные заболевания легких или почек (креатинемия > 1,5 мг/дл), активная язвенная болезнь, лейкопения (< 3 000) или тромбоцитопения (< 100.000), или продолжающееся кровотечение, язва желудка, алкоголизм, сопутствующая внутриутробная беременность, кормление грудью. Относительные противопоказания: аднексальная масса > 3,5 см, наличие сердцебиения плода, повышенный уровень ХГЧ (при >5.000 мЕд/мл вероятность разрыва маточной трубы составляет 32% против 3%) (Lipscomb, Current Therapy 2013) (.
18. СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Возможно контролирование, но не существует определенного лечения. Этиология неизвестна, возникает у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Является распространенной причиной ановуляторного бесплодия (Balen, BMJ 335, 663; 2007), часто сопровождается с ожирением, гирсутизмом, алопецией, гипертензией, липидными аномалиями,резистентностью к инсулину и повышенным риском развития метаболического синдрома (Guzick, NEJM 356, 622; 2007). XX Снижение веса в случае ожирения снижает конверсию андрогенов в эстрогены и может способствовать восстановлению овуляции
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1307
XX В случае желаемой беременности возможно применение Кломифена Кломида, иногда в сочетании с Дексаметазоном (0, 5 мг перед сном), подавляя АКТГ и андрогены надпочечников, может способствовать овуляции (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). Реакция яичников контролируется с помощью эхографии из-за риска многоплодной беременности (11%), а также контролируется в случае, если используются гонадотропины (см. гл. 68 пар. 1), показанные в случаях, если антиэстрогенное лечение неэффективно или когда Кломифен может снизить возможность зачатия, например,продолжительная гиперсекреция ЛГ (Balen, BMJ 335, 663; 2007). XX Пероральные гипогликемические препараты (см. гл. 66 пар.6), такие, как Метформин Глюкофаж 500 мг 3 раза/день возможно принимать в случаях, если не наблюдается реакция на 3-6 месячные циклы Кломифена. Сочетание двух не усиливает эффект (The Med. Letter 1376; 2012), и не используются в стандартной программе (Balen, BMJ 335, 663; 2007). XX В случае нежелательной беременности: противозачаточная таблетка с прогестином с низким андрогенным эффектом, такая как Дроспиренон или Дезогестрел (см. пар.1) или, как альтернатива, медроксипрогестерон ацетат 10 мг/день в первые 10 дней месяца,чтобы избежать эндометриальной гиперплазии (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). Бороться с гирсутизмом (см. гл. 68 пар.15) можно с помощью депиляции, электролиза, ингибиторами альдостерона, такие как Спиронолактон в дозах 25 мг 3-4 раза/день, Дезаметазон 0, 5 мг вечером или путем гистерэктомии и аднексэктомии, после которой следует эстрогенная терапия (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008).
19. БЕСПЛОДИЕ Для углубленного изучения Fields, BMJ 346:f650; 2013 Определяется рекомендациями NICE как “неспособность к зачатию после 2 лет половой жизни без конКлинические аспектрацепции при отсутствии обнаруженных ты 86.19.1 репродуктивных патологий”. От него страдают 9% пар, но только половина обращается к врачу за помощью. Самые важные показатели – это возраст женщины, даже если в 40% случаев зависит также и от мужчины. Образ жизни может иметь значительное CDC негативное влияние, например, тенденция http://com4pub.com/ откладывать беременность, ИМТ >30, накоqr/?id=483 пление инфекций, передающихся половым путем. Необходимо отказаться от курения, употребления алкоголя, снизить вес и добавить физические упражнения как минимум 20-30 мин/день, полезны витаминные добавки. Очень важно определить и лечить присутствующие патологии, такие, как синдром поликистозных яичников, гормональные нарушения, инфекции, эндометриоз, анализы спермы и т.д. 60% пар, у которых, невозможно определить причину,достигают беременности в течение 3 лет, у оставшихся 40% может быть предложена индукция овуляции (см. гл. 68 пар.1) или технологии вспомогательной репродукции. Среди различных методов ЭКО(экстракорпорального
1308
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
оплодотворения), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ),первоначально использовавшаяся при мужском бесплодии, сегодня составляет ≈50% ЭКО в США. Индукция овуляции может быть полезна для пациенток с ановуляторными циклами для того, чтобы индуцировать монофолликулярное развитие (The Med. Letter 1376; 2012). Обычно используются лекарственные препараты (см. гл. 86 пар. 10 или гл.68 пар 1), такие как Кломифен, которые стимулирует гипофизарное высвобождение ФСГ и ЛГ, в первую очередь для женщин с ановуляторными или олиго-овуляторными циклами с эстрогенной/эндогенной активностью и нормальным функционированием гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (The Med. Letter 1376; 2012) или Летрозол. Иначе, если не наблюдается реакция или в случае гипоталамической аменореи, инъекции ФСГ и ЛГ (The Med. Letter 1376; 2012). Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) используется для стимуляции выброса ЛГ и индукции финального созревания фолликула и овуляции (The Med. Letter 1376; 2012). У женщин с нормальной овуляцией и нормальной репродуктивной системой стимуляция яичников, контролируемая с помощью протоколов суперовуляции, может увеличить фертильность на 15-25% (The Med. Letter 1376; 2012). Инъекции ЛГ и ФСГ планируются , начиная со второго дня менструального цикла и когда 2-3 фолликула достигли среднего диаметра 18-20 мм, под контролем трансвагинального УЗИ, ХГЧ внутримышечно или подкожно вводится для индукции овуляции (The Med. Letter 1376; 2012). Нельзя забывать о риске развития синдрома гиперстимуляции яичников (см. ниже) и риск многоплодной беременности 5-30%, который зависит от используемых лекарств (The Med. Letter 1376; 2012). Внутриматочная инсеминация и/или естественный половой акт должны произойти в последующие 24-36 ч (The Med. Letter 1376; 2012). Внутриматочная инсеминация выполняется у женщин, которые используют сперму донора и у пар, бесплодие которых связано с шейкой матки, снижение количества сперматозоидов или легкими нарушениями подвижности и морфологии сперматозоидов (The Med. Letter 1376; 2012). Когда используется ЭКО, возможно предложить 3 цикла для женщин возрастом <40 лет; когда женщина достигает 40 лет во время лечения, последующий цикл Эко не предлагается. Женщины в возрасте между 40 и 42 годами могут пройти цикл ЭКО, в том случае, если ранее не проходили лечение ЭКО, нет признаков снижения овариального резерва и должны учитываться риски беременности в данном возрасте (Fields, BMJ 346: f650; 2013). Синдром гиперстимуляции яичников: Проявляется в последней части менструального цикла или во время первых фаз беременности (The Med. Letter 1376; 2012). Увеличение размеров яичника вызывает тазовую боль, вздутие живота, тошноту и рвоту , в самых тяжелых случаях, проницаемость сосудов, асцит, гипволемия, повышение свертываемости за счет гемоконцентрации, снижение почечной перфузии, гипокалиемический алкалоз и плевральный выпот, до самой смерти (The Med. Letter 1376; 2012). Сохранение фертильности у пациентов с неоплазиями: Наличие менструальных циклов или выработка тестостерона после лечения неоплазии не исключает нарусхения репродуктивной функции. Необходимо провести оценку до начала антинеопластического лечения. У мужчин часто качество спермы во время неопластических
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1309
патологий плохое, как в случае с азоспермией и при болезни Ходжикна и опухолях яичек. Количество сперматозоидов минимально через 6 месяцев после лечения и могут понадобиться 2 года для восстановления; риск хромосомных аномалий высок в последующие недели после химиотерапии; стоит подождать как минимум 6 месяцев перед попыткой зачатия. NICE советуют проконсультироваться со специалистом по фертильности для криконсервации спермы, так как при использовании криоконсервированной спермы не повышается вероятность развития аномалий у детей. Подавление гормонов не уменьшает повреждение яичек во время химиотерапии. Для женщин лучший вариант – это криоконсервация эмбрионов с помощью ЭКО, но только 15% эмбрионов приводят к рождению живого ребенка и гормональная стимуляция для ЭКО может влиять на гормонозависимые опухоли, такие, как опухоли молочной железы. В таких случаях предлагается прием ингибитора ароматазы или тамоксифена. Другой вариант – это сохранение неоплодотворенных яйцеклеток с вероятностью 3-5% рождения живого ребенка, но изза сложности этот метод невозможно использовать рутинно. Этот метод может быть полезна для одиноких женщин или когда существуют сомнения в будущем согласии со стороны партнера. Пока что является экспериментальным криоконсервация ткани яичника, которую получают путем лапароскопической оофорэктомии (Jeruss, NEJM 360, 902; 2009). Подавление активности яичников с помощью агонистов высвобождающих гонадотропический гормон в течение 6 месяцев помогает сохранить функцию яичников. Желательно подождать 5 лет,чтобы попытаться зачать ребенка,в случае использования гормональной терапии.
20. ВАГИНИЗМ И СЕКСУАЛЬНЫЕ ДИСФУНКЦИИ Для получения дополнительной информацииNunns, BMJ 344, 1723; 2012 Известен также как диспаурения и вестибулодиния. Часто связан с жестким воспитанием, насилием или травматичным опытом. Особенно важно проанализировать психосесуальный анамнез и также оказать психологическую помощь,в том числе супружеским парам и исключить органические патологии. Предлагаемые виды лечения: биологическая обратная связь, терапия расслабления и гипосенсибилизация, гипнотерапия, использование вагинальных <<тренажеров>> или суррогатных партнеров (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Отказаться от чрезмерного мытья и использования раздражающего мыла. (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). В некоторых случаях полезны трициклические препараты и/или Прегабалин, даже если они малоэффективны, прежде всего, при болезненном половом акте (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Эстрогены, в частности те, которые принимаются вагинально, могут быть полезны женщинам в период постменопаузы с диспауренией вследствие атрофического вагинита (The Med. Letter 1420; 2013). Одобрен FDA Оспемифен Осфена, агонист/антагонист эстрогена,при средних и тяжелых случаях в постменопаузный период. Пациенткам с интактной маткой также следует назначать прогестины (The Med. Letter 1420; 2013). Трансдермальные андрогены могут быть полезны при гипоактивных расстройствах сексуального желания у некоторых женщин, хотя дозы должны быть низкими а надежность длительного приема не ясна (The Med. Letter 1354; 2011). Бупропион
1310
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
полезен для тех же показаний, но данные ограничены (The Med. Letter 1354; 2011).Лекарства со смешанными результатами: силденафил, крем и гель-лубриканты, негормональные вагинальные масла, простагландины, апоморфин и фентоламин (The Med. Letter 1354; 2011).Недавно FDA одобрило флибансерин Addyi,для женщин в пременопаузе с гипоактивным расстройством полового влечения.Механизм действия этого препарата неясен,он обладает активностью агониста рецептора 5-HT1A и активностью антагониста 5-HT2A (The Med. Letter 23; 2015). Побочные действия;выраженная гипотензия,обмороки,сонливость,седативный эффект,повышеннная утомляемость;противопоказан при печеночной недостаточности. Что касается геля Лидокаина 5%, не выявлена эффективность и может вызывать контактный дерматит (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). В редких случаях можно обратиться к хирургическому вмешательству.
21. ЛЕКАРСТВА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ТЕРАТОГЕННЫЕ
Терапия +: беременность и лекарства
https://com4pub.com/ qr/?id=1117
Каждая женщина в среднем подвержена 3-5% риска родить ребенка с умственным дефектом или отставанием в развитии. Два главных фактора, которые стоит учитывать для того, чтобы оценить возможный риск, - это состояние беременности и принимаемые дозы.
Таб. 86.21.1
Лекарства и риски для беременности
Тип лекарства
Безопасные
Анальгетики Антибиотики
Парацетамол Меперидин Морфин Ампициллин Эритромицин Изониазид Миконазол Пеницилин
Антикоагулянты Гепарин Бронходилататоры Аминофилин Кардиологические Цифровой Атропин Лидокаин Гипогликемические Инсулин Диуретики
Антигипертензивные препараты
Относительно безопасные
Опасные
Гидроморфон
Аспирин Индометацин
Амикацин Амфотерицин В Амоксициллин Карбенициллин Клиндамицин Гентамицин Канамицин Нафциллин Оксациллин Дипиридамол Тербуталин Беклометазон Прокаинамид Верапамил хинидин
Хлорамфеникол Метронидазол Нитрофурантоин Стрептомицин Сульфамиды Ко-тримоксазол
Гидралазин Метилдопа
β-блокаторы
Тетрациклин
Варфарин Натрия кромогликат Дилтиазем дизопирамид нифедипин
Гидрохлортиазид Фуросемид Этакриновая кислота Клонидин Празосин
Противопоказаны
Оральные гипогликемические Диазоксид Каптоприл
Резерпин Ниприд
Стоит помнить, что в действительности ни одно лекарство нельзя определить как 100% безопасное (Skor, Manual of Med. Ther. 1986).
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания Таб. 86.21.2
1311
Категории рисков по FDA при применении лекарств беременными женщинами
Категория А: надлежащие и строго контролируемые исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах. Категория В: исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих и строго контролируемых исследований у беременных женщин или у животных,показывающих побочные эффекты,не проводились. Надлежащие и строго контролируемые исследования у беременных женщин не выявили риска для плода. Категория С: исследования на репродуктивной системе животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако в отдельных случаях потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск Категория D: получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск Категория Х: в ходе исследований на животных и людях выявлены нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека,на основании данных о побочных эффктах в резултате исследований и маркетингового опыта. Риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины
22. БЕРЕМЕННОСТЬ И ПУТЕШЕСТВИЯ Для углубленного изучения Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011 Информацию о вакцинации и отдельных патологиях см.в соответствующих главах. Путешествия по время беременности могут вызывать дополнительные риски, не только по причине отсутствия информации о подходящих условиях места назначения, но также из-за заразных заболеваний, таких как малярия или краснуха, или просто из-за ограничений, отсутствие страхования от несчастных случаев туристической компанией или экстренного набора для родов (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). 2-ой триместр считается самым “безопасным“ для путешествий, даже если путешествия, например, самолетом, имеют значительные риски выкидыша, преждевременных родов, облучения космической радиацией и тромбоэмболии (см. посвященные этим темам статьи) (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Если беременная имеет “низкий риск“, проблем все же можно ожидать (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Пояс безопасности располагают под животом и на бедрах (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). В зависимости от сложности, расстояния, часов перелета и клинических условий, путешествие должно быть хорошо спланировано, чтобы снизить клинические и экономические риски. Преждевременные роды могут привести к расходам на длительное пребывание за рубежом, не предвиденные страховыми полисами (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011).
23. БЕРЕМЕННОСТЬ И ВАКЦИНЫ Недавно в США ACIP обновил руководящие принципы с целью уменьшить неонатальный коклюш (The Med. Letter 1378; 2012), советуя dTpa с конца 2-го триместра, то есть после 20-й недели
86. Различные акушерско-гинекологические заболевания
1312
или после родов (The Med.Letter 1378; 2012). Основываясь на анамнезе, вакцины против ветряной оспы и кори-паротита-краснухи (The Med. Letter 1378; 2012) вводятся до послеродовой выписки. Таб. 86.23.1
Вакцины и беременность (The Med. Letter 1378; 2012) Advisory Committee on Immunization practices (ACIP) май 2008
Живые До беременности Во время аттенуированнные беременности вакцины Грипп Корь-паротит-краснуха(MPR)
Ветряная оспа
Если избегать зачатия в течение 4 нед Если избегать зачатия в течение 4 нед
Нет Нет1
Если избегать зачатия в течение 4 нед
Нет
Инактивированные вакцины Гепатит А
Если есть риск2
Гепатит B
Если есть риск3
Вирус папилломы человека (ВПЧ) Грипп (инактивированный вирус) Менингококк
Если назначена5
Если есть риск2 Если есть риск3, 4 Необходима оценка Да
Если назначена6
Пневмококк
Если назначена
Да
7
Дифтерия-столбняк (dT)
Да
Дифтерия-столбняк-коклюш (dTpa)
Если предпочтительно
После беременности
Противопоказана во время кормления
Дa eсли избегать зачатия в течение 4 нед Да, после родов, если восприимчива к краснухе; исключить зачатие в течение 4 нед Да, после родов, если восприимчива к ветрянoj ospe; исключить зачатие в течение 4 нед
Нет Нет
Нет
Если есть риск2
Нет
Если есть риск3
Нет
Если назначена5
Нет
Да
Нет
Если назнаЕсли назначена6 чена6 Если назнаЕсли назначена7 чена7 Если нет Если нет иммунитеиммунитета та или если необхоили если димо вызвать8 необходимо вызвать8 Если нет иммунитеЕсли нет та к коклюшу9 иммунитета к 9 коклюшу
Нет Нет Нет
Нет
1. Многих женщин, тем не менее, прививают вакциной MPR во время беременности и не проявляются аномалии, вызванные вакциной. В частности, не проявляется врожденныйсиндром краснухи новорожденных тех женщин, кого ошибочно привили вакциной против краснухи во время беременности. 2. Показания включают в себя нарушения факторов коагуляции или хронические гепатопатии, такие как хроническая активная инфекция вируса гепатита C и/или B, или использование запрещенных наркотиков. 3. Показания включают гемодиализ, лечение концентратами факторов коагуляции, ВИЧ-инфекцию, професиональный контакт с кровью или другими биологическими жидкостями, использование инъекционных наркотиков и многочисленные сексуальные партнеры. 4. Должны быть привиты беременнные женщины, подверженные риску заражения ВИЧ во время беременности (к примеру, женщины с более, чем одним сексуальным партнером в последние 6 месяцев, женщины, состояние которых необходимо оценить или же которые проходят лечение заболевания, передающегося половым путем, повторяющееся использование инъекционных наркотиков или использование их в настоящее время, или женщины, сексуальный партнер которой HBsAgположителен). 5. Женщинам в возрасте между 13 и 26 годами, не привитыми ранее, рекомендовано применение 3 доз. 6. К показаниям относятся аспления, дефицит компонентов комплемента, проживание в студенческом общежитии, военные новобранцы и те, кто путешествует в эндемические или эпидемические зоны. 7. Показания включают хронические заболевания или состояние иммуносупрессии. 8. Рекомендуется схема из 3 доз (в недели 0 и 4 и 6-12 месяцы) для беременных женщин, которые никогда не прививались против столбняка; одна из 3 доз вакцины против дифтерии и столбняка может быть заменена вакциной от дифтерии-столбняка-коклюша, принимать после 20-ой недели беременности. 9. Принимать после 20-ой недели беременности или непосредственно после родов. Если показан повтор вакцины от дифтерии-столбняка во время беременности у женщины, которая ранее не прививалась от дифтерии-столбняка-коклюша, необходимо применить вакцину от дифтерии-столбняка-коклюша во время беременности.
ДИЗВИТАМИНОЗЫ И НЕДОЕДАНИЕ
87
1. ВИТАМИНЫ Витаминные добавки могут быть показаны в следующих случаях: XX недостаточное питание XX беременность XX младенцы и XX желудочно-кишечные пожилые люди заболевания Преимущества приема витаминных добавок хорошо продемонстрированы только для обеспечения адекватного потребления фолиевой кислоты у молодых женщин и витаминов D и B12 у пожилых людей. Нет веских причин регулярно принимать витамины A, C или E. Ни один субъект не должен принимать высокие дозы бета-каротина (The Med. Letter 1379; 2012). Никакое биологически активное вещество, принимаемое в течение длительных периодов времени, не может считаться безопасным (Med. Letter 1379; 2012). Примеры витаминных комплексов: zz Вит. A Аровит капли, флаконы, таблкетки. Доза: 8-15капель или 1-2таб/день или 1-2флакон/неделя zz Вит. B Комплекс витаминов B Becozym (сироп, таблетки, флаконы); Betotal (сироп, таблетки, флаконы, таблетки форте). zz Вит. C Redoxon капсулы шипучие 1 г zz Вит. D Вит. D2 (Эргокальциферол), Ostelin флаконы перорально и внутримышечно 400 000 U.I. Доза: 400-1.000 ед/день. Доступны более легко усваиваемые формулы Вит. D XX Альфакальцидол (1 α гидроксихолекальциферол) Дедиол капсулы 0,25 γ, капли 2 γ / мл. Дозировка: 0,25–1 γ / день XX 1 α 25 Дигидроксихолекальциферол или кальцитриол Rocaltrol капсулы 0,25–0,50 γ. Дозировка: 1 γ / день ,которая обходит почечное и печеночное гидроксилирование. Быстрое и короткое действие. XX Холекальциферол или витамин D3 Dibase флаконы 10.000‑25 .000‑50.000‑100.000‑300 000 UI. XX Diidrotachisterolo Atiten капли 0,1% структурный аналог Вит. D, широко использовавшийся в прошлом, хотя сейчас, будучи инородным веществом, его заменили предыдущим. Витамин D можно найти в различных комбинациях XX Вит. D3 + Кальций: Cacit Vit D3 буст Карбонат кальция 2,5 г + Холекальциферол 880 UI XX Вит. D3 + Вит. A Adisterolo флаконы перорально или внутримышечно от «50» (50.000 U.I. D2 + 10.000 U.I. «A»), «100» (100.000 + 20.000), «300» (300.000 + 20.000), капли: 1 фл. каждые 5-15-30 дней соответственно. Таб. 87.1.1
Vit D2 At 10 Кальцифедиол Кальцитриол
Различные типы витамина D (Fitzgerald, Current Med. Diag. Лечить. 2004) Доза / день
эффективность
Время для макс. эффект в неделях
Продолжительность эффекта в неделях
25.000-200.000UI
1
6-18
6-30
0,2-1 мг 20-200 γ 0,25-4 γ
0,1 2 20
1-3 3-6 1 / 2-2
2-8 4-12 1 / 2-1
87. Дизвитаминозы и недоедание
1314
Поливитамины B + Вит. А-К Diagran (капли,таблетки,шипучие таблетки); Katabios (капли, таблетки, ампулы). zz Поливитамины + минеральные соли Diagran минерал (таблетки, шипучие таблетки); Супрадин (капсулы, капсулы шипучие.). zz Потребность в различных витаминах смотрите главу 24. zz Комплекс
2. ОСНОВНЫЕ ДИСВИТАМИНОЗЫ Подробнее The Med. Letter 1379; 2012
Витамин А: Потребность 300 γ у детей и 700 γ у взрослых. В случае введения предшественника β-каротина потребность в нем будет в 4–6 раз выше, поскольку только часть его всасывается и превращается в витамин А. XX Гиповитаминоз: 50.00-10.000 U.I. в течение 10 дней, альтернативно 200.000 U.I. в общей сумме. В слаборазвитых странах для предотвращения авитаминоза А у детей в Таб. 87.2.1 Витамины / RDA1 возрасте от 1 до 5 лет (The Med. Letter 1379; 2012 US Department of Agriculture Dietary Guidelines for Americans 2010) ) достаточно 200. 000 U.I./6 месяцев п/о. В Витамин Е 15 мг (22,5 МЕ) наиболее серьезных Витамина А 700-900 мкг (3000 МЕ) случаях с поражением Витамин D 15 мкг (600 МЕ) роговицы назначается Витамин C 65-90 мг Витамин B12 2.4 мкг 100.000 U.I. в/м и через Фолиевая кислота 400 мкг 1 неделю 200.000 U.I. Витамин B6 1,2-1,7 мкг перорально. Глазные капли с антибиотиком 1. RDA, Рекомендуемая Диетическая Норма- это средний уровень суточного потребления с рационом, достаточной ипользуются до заживдля удовлетворения потребностей в питании большинства ления поражений (2–3 здоровых взрослых людей. дня). Лечение недоедания и любого ассоциированного гастроэнтерита. XX Гипервитаминоз. Токсическая доза варьируется, некоторые считают 300.000 U.I., другие намного больше. Симптоматическая терапия и естественно, прекращение приема витамина. Похоже, есть связь с повышенным риском переломов бедра у женщин в постменопаузе, тератогенными эффектами на ранних стадиях беременности и повышенным риском рака легких в определенных случаях, например, у курильщиков (The Med. Letter 1379; 2012). Витамин В2 : Бери-бери. Рацион, богатый мясом, крупами и овощами, способна предотвратить болезнь даже в случае хронического алкоголизма; рис и хлеб, обогащенные витамином B, усиливают защиту. Нестабилен при щелочном рН и нагревании. В случае беременности или системных заболеваний, которые снижают аппетит или всасывание: 2-5 мг тиамина / день п/о или в/м достаточно для профилактики. Стандартная доза: 0,3-0,4 мг / 1.000 кал, то есть 1 мг / день для женщин, 1,3 мг / день для мужчин и 0,3-1,2 мг / день для детей и подростков. В случае терапии заболевания вводят по 50 - 100 мг в/в или в/м в течение 3-4 дней, затем 10 мг/сут в сочетании с адекватной диетой. При боли можно назначать анальгетики (см. гл. 1). Как только боль утихнет, немедленно начинается физиотерапия; выздоровление может длиться до 6 месяцев, например, при хроническом алкоголизме. В случае сердечной недостаточности см. главу 31, в случае белой горячки см главу 85, пар.3
87. Дизвитаминозы и недоедание
1315
Витамин В12: Часто встречается у пожилых людей (Med. Letter 1379; 2012). Наиболее частой причиной являются аутоиммунные заболевания, дефицит питательных веществ, дефектный транспорт, дефектное всасывание из-за дефицита внутреннего фактора, например, при гастрэктомии или синдроме Золлингера-Эллисона, или другие причины - потребление микробами или паразитами, вследствие увеличения потребности или лекарственные взаимодействия (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). В случаях кишечной гиперколонизации, > 103 микроорганизмов/мл, микробы могут поглощать витамин В12 и жирорастворимые витамины, но вырабатывают фолиевую кислоту, поэтому рекомендуются витаминные добавки (см. гл. 48, пар. 2). Клинические проявления: анемия, астения, кожная гиперпигментация, глоссит, неврологические нарушения с двигательными расстройствами, гипочувствительность, измененные рефлексы, когнитивные расстройства и потеря памяти. Этиотропная терапия. Стандартное лечение: гидроксокобаламин 1000 мкг в/м 3 дня / неделю в течение 2 недель. Пероральные препараты также доступны в дозе 50-150 мкг, в сочетании с другими витаминами группы В, в случае непереносимости в/м введения. При наличии неврологических нарушений терапию следует начинать сразу с внутримышечного введения через день в течение 3 недель или до появления клинического улучшения. Гемототрансфузии при тяжелой анемии с сердечно-сосудистыми нарушениями. Редкие побочные эффекты: зуд, сыпь, озноб, лихорадка, приливы, тошнота, головокружение, крайне редка анафилаксия (Hunt, BMJ 349, g5226; 2014). При наличии сопутствующего недостатка витамина В12 и фолиевой кислоты сначала следует начинать прием витамина В12, чтобы избежать дегенерации спинного мозга. Витамин С и Цинга: Среднее содержание витамина С составляет 1.500 мг, а признаки гиповитаминоза при <350 мг. Терапия: принимать витамин С по 250 мг 2 раза в день перорально в течение 1-2 недель. Улучшения появляются через 2-3 дня, и через несколько недель наступает полное выздоровление. Нормальная потребность 60 мг / день для взрослых и 35-50 для детей, во время беременности 80 мг. Стакан апельсинового сока содержит около 100 мг витамина С. Полезно: капуста, брокколи, зеленая репа, шпинат, клубника, апельсины, лимоны, цветная капуста. Большие дозы, даже в виде плацебо, вызывают оксалурию и чрезмерное всасывание железа (The Med. Letter 1379; 2012). Витамин D: Гиповитаминоз: рахит и остеомаляция смотрите гл. 72. Граница нормального уровня 25-ОН-витамина D у взрослых не ясна. Уровень выше 30 нг / мл (75 нмоль / л) рекомендуется для пациентов с остеопенией, остеопорозом или для групп риска (пожилые люди с риском падений, беременные женщины, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперпаратиреоз, муковисцидоз, методы лечения, влияющие на метаболизм витамина D, такие как противоэпилептические средства, ВААРТ, препараты кортизона, противогрибковые средства, холестирамин) (Nutrients 10, 546, 2018). Оптимальные концентрации 25-гидроксивитамина D составляют ≥ 30 мкг / л, в случае дефицита ≤ 25 мкг / л (Rosen, NEJM 364, 248; 2011) помимо риска костно-мышечных патологий существует повышенный риск смерти и других патологий, таких как: сердечно-сосудистые заболевания, диабет, опухоли кишечника, молочной железы и рассеянный склероз.Избегайте скрининга на дефицит у здоровых людей, на самом
1316
87. Дизвитаминозы и недоедание
деле доза 1,25-ОН-витамина D редко имеет клиническое значение (Nutrients 10, 546, 2018). Обычно 400-800 МЕ (10-20 мкг) витамина D3 / день в рационе предотвращают гиповитаминоз (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010), 100 МЕ повышают уровень в сыворотке примерно на 1 мкг / л (Rosen, NEJM 364, 248; 2011). Пероральный холекальциферол (Дибаза, Ксаренел, Тредимин), который следует принимать во время основного приема пищи, полезен как добавка, но также может использоваться для лечения дефицита и недостаточности в дозе 50.000 Ед в неделю в течение 8 недель, а затем для поддержания 50.000 Ед каждые 2 недели, но рекомендуется не превышать дозы 10.000 Ед в день. В качестве альтернативы кальцифедиол (Didrogyl кап.), который быстрее увеличивает уровень 25-OH-D в крови и полезен при ожирении, нарушении всасывания и печеночной недостаточности в дозировке 20-30 капель в неделю или альфа-кальцидиол (Атитен) и 1-25-OH-D (Рокалтрол), но не для рутинного использования (Nutrients 10, 546, 2018). Они также полезны при хронической почечной недостаточности и гипопаратиреозе в дополнение к холекальциферолу (Nutrients 10, 546, 2018). В случае мальабсорбции предпочтительнее в/м путь введения. Следует контролировать уровни кальция, поскольку они могут вызывать гиперкальциемию и гиперкальциурию, рекомендуется доза 25-OH-D, по крайней мере, через 6 месяцев у пациентов с предшествующим тяжелым гиповитаминозом D или с риском этого заболевания при почечной или печеночной недостаточности, мальабсорбции, ожирении в тяжелой форме, гипогонадизме, лечении стероидами, а также у пациентов с риском гиперкальциемии из-за лимфопролиферативных или гранулематозных опухолей. У детей младше 6 месяцев - 3.000 МЕ / день,> 6 месяцев - 6.000 МЕ в течение 8-12 недель. Добавки кальция полезны для детей (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Затем поддерживающая доза будет составлять 1-2 000 МЕ / день или 10.000 МЕ / неделю, у детей младше 6 месяцев - 400 МЕ / день. Следует помнить, что травмы костей могут зажить даже через много месяцев. Щелочная фосфатаза и паратиреоидный гормон могут вернуться к физиологическим показателям через 3–12 месяцев. Наблюдать до 6-8 недель (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Регулярное добавление витаминов в рацион и воздействие солнечного света 10-15 минут 2-3 дня в неделю в течение 8-12 недель (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Гипервитаминоз. Приостановить прием витаминов, лечение гиперкальциемии (см. гл. 22, пар. 6). Витамин E: Норма для детей 3 мг, взрослым 10 мг. Обычно его назначают в дозе 1 мг / кг. Форма в добавках - α-токоферол (The Med. Letter 1379; 2012). Высокие дозы могут нарушать метаболизм вит. K или функцию тромбоцитов (The Med. Letter 1379; 2012). Терапия добавками с витамином Е в различных исследованиях показала в некоторых случаях повышенную смертность и заболеваемость (The Med. Letter 1379; 2012). Витамин К: Гиповитаминоз К. Редко из-за дефицита в рационе питания, чаще всего связано с лекарстами,такие как дикумаролы, некоторые цефалоспорины (такие как цефамандол или цефоперазон или цефамицин) или определенные противосудорожныесредства. Назначается 5 мг 1-2 раза в день перорально или 10 мг в неделю подкожно. В более тяжелых случаях применяется внутривенное
87. Дизвитаминозы и недоедание
1317
введение, но в дозах не более 1–2 мг / 30 мин (редко, но есть риск анафилаксии и гипотонии). в/м введение может вызвать гематомы. В случае кровотечения вводят свежую плазму10-20 мл / кг. Витамин К в дозах 15 мг подкожно начинает действовать через 6 часов, но для полной эффективности требуется 12-24 часа. Нормальная потребность: дети от 1 до 5 мкг/ кг / день, взрослые 0,3 мкг / кг / день. При парентеральном питании вводят по 1 мг / неделю. Гипервитаминоз К. Чрезмерные дозы у недоношенных новорожденных, могут вызвать гемолитическую анемию, гипербилирубинемию, гепатомегалию и даже смерть. У взрослых с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы также обычные дозы могут вызывать гемолитические реакции. «Суперварфарин» получен из грызунов с периодом полувыведения в 3 раза больше, чем варфарин, доступен за рубежом. Пропофол Диприван (см. гл. 36, пар. 2) содержит достаточно витаминов, чтобы противодействовать эффектам варфарина. Фолиевая кислота: См. главу 48, параграф 2. Дефицит из-за диеты, мальабсорбции, употребления чая, тостов, алкоголя, контрацептивов, гемолиза, дифенилгидантоина, карбамазепина, триамтерена, котримоксазола, метотрексата и др. Он содержится в овощах (шпинат, спаржа, капуста, салат), фруктах (дыня, бананы, лимоны), молоке, печени, почках. Он термолабилен, при готовке значительно уменьшается концетрация. По-видимому, оказывает защитное действие на развитие некоторых опухолей, таких как рак толстой кишки, но только до возможной пре-неоплазии, затем, по-видимому, он способствует их росту. По-видимому,он улучшает эндотелиальную дисфункци- и гемодинамический ответ на нитраты (Moran, Current Therapy 2009). Полезна профилактическая дозировка 400–600 мкг / день в рационе: при сфероцитозе, гемодиализе, мальабсорбции, грудном вскармливании и беременности начинать заранее и до 3 месяцев беременности, а также при беременности с риском расщепления позвоночника (The Med. Letter 1379; 2012). Витамин PP и пеллагра: В течение 14 дней вводят от 50 до 150 мг / день витамина РР. Если диагноз правильный, через 6-12 часов улучшается психическое состояние, через 2 дня - кожная эритема. zz Поддерживающая доза 50 мг / сут. Потребность для детей <10 мг, для взрослых> 10 мг. Симптомы улучшаются через 1 неделю и исчезают через 3 недели. Лечить состояние недоедания.
3. НЕДОЕДАНИЕ У ДЕТЕЙ Недоедание приводит к осложнениям и смерти, связанным с распространенными детскими заболеваниями, и может поставить под угрозу физическое и интеллектуальное развитие ребенка. Чтобы оценить состояние недостаточности питания, оценивается Z-балл, рассчитанный по весу и росту, если он на 3 стандартных отклонения ниже среднего, или окружность руки <110 мм, или если есть алиментарный отек,считается тяжелым. Умеренное или тяжелое недоедание без отеков определяется как маразм, если есть отек, оно называется квашиоркор и имеет более высокий риск смерти. Рационы основаны на зерновой муке и бобовых или на молочных продуктах, например, F100 и F75. В тяжелых случаях полезно добавлять калий 3–4 ммоль / кг и фосфор 2 ммоль / кг / день. Использование одеял при температуре <15 °. Аппетит обычно возвращается через несколько дней;Даже для умеренного недоедания требуется от 4 до 6 недель лечения. Использование жидкостей
87. Дизвитаминозы и недоедание
1318 Таб. 87.3.1
Схема лечения (Manary, BMJ 337, a 2180; 2008)
Z-балл = рост (см) - средний вес в популяции (кг) стандартное отклонение в контрольной популяции < -3
меж(-2)и(-3) двусторонний отек
осложнения: респираторный дистресс, сепсис, сердечная недостаточность, острая дегидратация? да нет
восстанавливающая диета F-75 (100 Ккал (419J) / кг / день каждые 2-3 часа и лечение сепсиса, выписка когда пациент сможет соблюдать диету восстановление не требуется Диета с 75 ккал (314J) / кг / день
умеренное недоедание
восстановление не требуется Терапевтическая диета с F-100 175 Ккал (733J) /Кг день
для внутривенного вливания не рекомендуется, за исключением случаев гиповолемического шока или диареи, поскольку риск летального исхода высок (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). Анемия, часто присутствующая, не должна коррегироваться переливаниями, так как может привести к сердечной недостаточности (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). В случае сопутствующей ВИЧ-инфекции, рассмотреть антибиотикопрофилактику сальмонеллеза, туберкулеза и пневмоцистной инфекции Jiroveci (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). Выживаемость составляет 90%, но этот показатель меньше при положительном ВИЧ.
4. СИНДРОМ КОРОТКОГО КИШЕЧНИКА Синдром короткой кишки, вызванный значительной функциональной потерей тонкой кишки, обычно из-за резекции или врожденных дефектов, связан с диареей, потерей веса, недоеданием и дегидратацией (The Med. Letter 1414; 2013). Это наиболее частая патология, которая требует домашнего парентерального питания (The Med. Letter 1414; 2013). Используются специальные диеты, внутривенные жидкости, парентеральное питание, антиперистальтические препараты, такие как лоперамид, и желудочные антисекреторы, такие как анти-H2 и ингибиторы протонной помпы (The Med. Letter 1414; 2013). Парентеральное питание может быть необходимо в течение 5-7 дней в неделю в течение > 10 часов в день,даже если оно может способствовать таким осложнениям, как гепатобилиарная болезнь, бактериемия и тромбоэмболия центральных вен (Med. Letter 1414; 2013). Соматотропин, одобренный FDA для пациентов, получающих питательную поддержку,может быть связан с приемом перорального глютаминс (The Med. Letter 1414; 2013). Доза: 0,1 мг / кг / день ,максимум 8 мг / день (Med. Letter 1414; 2013). Одобренный EMA, рекомбинантный Teduglutide Revestive аналог GLP-2, по-видимому, эффективен в снижении потребности в парентеральной поддержке у взрослых с синдромом короткой кишки, но его применение необходимо продолжать в течение неопределенного времени (The Med. Letter 1414; 2013 ). Долгосрочные данные о безопасности и эффективности
87. Дизвитаминозы и недоедание
1319
препарата отсутствуют (The Med. Letter 1414; 2013). Побочные эффекты: кишечные расстройства, повышение частоты инфекций верхних дыхательных путей; это может ускорить рост опухолей желудочно-кишечного тракта, поэтому перед началом терапии рекомендуется колоноскопия (The Med. Letter 1414; 2013).
5. ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ДЕФИЦИТ МИКРОНУТРИЕНТОВ XX Омега-3 жирные кислоты: (см. гл. 69 пар. 1). Используются при гипертриглицеридемии, депрессии, диабете, дисменорее, нефропатии IgA и в профилактике заболеваний сердца и макулопатии (Chan, Current Therapy 2013). Доза 0,5-1 г / день (Chan, Current Therapy 2013). Дозы > 3 г / день могут повлиять на агрегацию тромбоцитов, повысить уровень ЛПНП, изменить уровень глюкозы в крови (Chan, Current Therapy 2013). Длительное использование может способствовать увеличению веса (Chan, Current Therapy 2013).Лекарства с жирными кислотами омега 3 не эффективны для предотвращения дальнейших проблем с сердцем и кровеносными сосудами у пациентов,перенесшых сердечный приступ,и больше не будут лицензированы для такого использования (EMA.europa. eu 2018). XX Креатин: видимо, улучшает мышечную деятельность. Доза 20 г / день в течение 7 дней, а затем ≥2 г / день (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказан пациентам, получающим терапию диуретиками или такие препараты, как НПВП, Циметидин и Пробенецид (Chan, Current Therapy 2013). XX Хром: рекомендован для диабета, гиперхолестеринемии и при занятиях бодибилдингом (Chan, Current Therapy 2012) может присутствовать в диетических продуктах (Chan, Current Therapy 2013). Доза: 100-500 мкг / 12 ч / 2-4 месяца (Chan, Current Rapy 2013). Чрезмерные дозы (600-2400 мкг / день) могут вызывать анемию, тромбоцитопению, гемолиз, дисфункцию печени и почечную недостаточность (Chan, Current Therapy 2013). По-видимому, он вызывает повреждение ДНК, конкурирует с железом и связывает трансферрин (Chan, Current Therapy 2013). XX Дегидроэпиандростерон (DHEA): используется при надпочечниковой недостаточности, СКВ, в замедлении старения, снижении веса, увеличении мышечной массы, болезни Альцгеймера, депрессии, диабете, менопаузе, остеопорозе и импотенции (Chan, Current Therapy 2013). Доза 25-50 мг / день и до 200 мг / день при СКВ (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: акне, выпадение волос, гирсутизм, огрубление голоса, гепатит, бессонница, маниакальные симптомы и учащенное сердцебиение (Chan, Current Therapy 2013). Увеличивает циркулирующие эстрогены и андрогены у женщин (Chan, Current Therapy 2013). Не рекомендуется при наличии в анамнезе гормонозависимых опухолей,поскольку ингибирует CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013). XX Глюкозамин: (см. гл. 73, пар. 3). XX Мелатонин: (см. гл. 85, пар. 10). XX Пробиотики: используются при диарее, раздраженном кишечнике и атопическом дерматите у детей из группы риска (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка варьирует в зависимости от типа препарата. Все они должны храниться при низких температурах (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказаны при синдроме короткой кишки и в случаях тяжелого иммунодефицита.
1320
87. Дизвитаминозы и недоедание
Побочные эффекты: метеоризм, дискомфорт в животе и редко септицемия (Chan, Current Therapy 2013). Йогурт является самым известным источником, так как содержит lactobacillus bulgaricus и streptococcus thermophilus. XX S-аденозил-L-метионин (SAMe): используется при остеоартрите, депрессии, фибромиалгии и заболеваниях печени (Chan, Current Therapy 2013). Доза 200-800 / 12 ч (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: метеоризм, рвота, тошнота, диарея, беспокойство в случае депрессии, гипомания в случае биполярных расстройств, серотониновый синдром при приеме антидепрессантов (Chan, Current Therapy 2013). XX Селен: оказывает благотворное действие в качестве антиоксиданта и является участником процесса выработки гормонов щитовидной железы (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Его защитное действие против некоторых видов рака еще предстоит изучить. Низкие уровни <122 мкг / л повышают риск смерти, дисфункции иммунной системы и снижения когнитивных функций (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Добавки рекомендуются в случае дефицита, но использование добавок при нормальном уровне, может увеличить риск диабета 2 типа (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). XX Тригептаноин Dojolvi;среднецепочечный триглицерид ,показанный в качестве источника калорий и жирных кислот для лечения детей и взрослых с молекулярно подтвержденными нарушениями окисления длинноцепочечнх жирных кислот(Drugs@FDA 2021)
ОТРАВЛЕНИЯ 1. Симптоматическое реанимационное лечение при респираторной, сердечной или почечной недостаточности. 2. Лечение интоксикации, заключающееся в попытке удалить токсическое вещество в течение нескольких часов после приема и, если прошло больше времени, способствовать его элиминации. Для лечения отдельных интоксикаций рекомендуется обращаться в токсикологические центры, с которыми можно связаться по телефону и которые работают круглосуточно.
88 Региональные и Национальные структуры направлений по отравлениям и отравлениям грибами
http://com4pub.com/ qr/?id=1031
Удаление еще не абсорбированных токсинов
В случае вдыхания уведите человека из загрязненной среды и обеспечьте хорошую вентиляцию и насыщение кислородом. В случае загрязнения кожи или глаз (см. гл. 90, пар. 24), промойте проточной водой в течение 5 или 10 минут, стараясь не тереть, что может способствовать Приложение полезное для проникновению токсина. диагностики В случае инъекционного введения ядов, налоотравления жить жгут выше места введения и наложить холодный компресс. При проглатывании пероральное введение 50 мг / 4 ч активированного угля Carbomix может снизить поглощение яда в течение часа. Он в значительной степени заменил про- http://com4pub.com/ мывание желудка и провоцирование рвоты. qr/?id=1030 Одновременное промывание желудка с введением активированного угля не улучшает результаты. Хотя повторные дозы могут значительно увеличить выведение определенных лекарств, в действительности снижение смертности не было продемонстрировано. Провоцирование рвоты (если прошло менее часа) часто представляет больше рисков, чем реальных преимуществ, и всегда рекомендуется сначала проконсультироваться с токсикологическим центром (Mofenson, Current Therapy 2008). Вызвать рвоту можно путем механической стимуляции глотки или введения 200 мл теплой воды с 2 столовыми ложками поваренной соли или 15-30 мл сиропа иперкакуаны ипекакуана, запивая затем стаканом теплой воды (противопоказано детям <9 месяцев) или апоморфин 15 мг подкожно (не рекомендуется детям <5 лет). В качестве альтернативы можно использовать промывание желудка в течение часа, хотя показано, что в лучшем случае удаляется только 30% веществ. Рвота и промывание желудка противопоказаны, если прошло больше часа, если у пациента обильная рвота или кровотечение, при коме, судорожном состоянии, приеме едких веществ у детей <6 месяцев, при отсутствии кашлевого рефлекса, проглатывании инородных тел, состояниях, связанных с гипертонией или повышением внутричерепного давления. Рекомендуется использовать и слабительное средство (например, сульфат магния), чтобы помочь устранить токсические вещества, которые уже находятся в кишечнике, но еще не абсорбировались.
1322
88. Отравления
Устрание токсичных веществ (абсорбированных)
Спровоцировать диурез введением жидкости 5 мл/кг/час (возможно, в сочетании с диуретиками). Этот диурез будет нейтральным в случае нейтральных токсинов, щелочным (т.е. с бикарбонатом и лактатом натрия) в случае кислых токсинов, таких как барбитураты, или кислотным (с хлоридом лизина) в случае токсичных щелочных веществ, таких как бензодиазепины. Противопоказано применять форсированый диурез в случае сердечной или почечной недостаточности. В наиболее серьезных случаях с почечной недостаточностью или с большими количествами диализируемого токсического вещества, которое необходимо удалить, используют перитонеальный диализ или гемодиализ. В самых серьезных случаях предпринимались попытки обменных переливаний крови и плазмафереза. Пример: отравление барбитуратами. Промывание желудка, если с момента его приема прошло менее 3 часов. Если пациент находится в коме, сначала проведите интубацию трахеи. Контроль дыхания и артериального давления. Форсировать диурез и подщелачивать мочу. 1-й час: 500 мл 5% глюкозы с 40 мл бикарбоната; 2-й час: 500 мл 5% глюкозы с 30 мЭкв калия; 3-й час: 500 мл физиологического раствора. Затем повторите, возможно, комбинируя с маннитолом или лазиксом, чтобы поддерживать количество мочи выше 10 мл / мин. Частый контроль (каждые 2 часа) электролитов и особенно K и Mg. Конкретные случаи Меламин. Он стал печально известным в Китае из-за детской смертности, вызванной его присутствием в детской смеси, к которому его добавляли для увеличения общего азота и видимого потребления белка. Относительно нетоксичный сам по себе, он вступает в контакт с циануровой кислотой, используемой для дезинфекции воды, и вместе с ней образует нерастворимые кристаллы, которые при попадании в организм осаждаются на уровне почек, вызывая острую почечную недостаточность. Лечение: поддерживающая терапия и гемодиализ. Метанол и Этиленгликоль (жидкий антифриз применяемый в автомобилях). Первым выбором является Фомепизол 15 мг/кг, затем 10 мг/кг 6-12 часов, а затем каждые 4-12 часов, через 48 часов 15 мг/ кг/12 часов; этанол второй выбор (Brent, NEJM 360, 2216; 2009). Недавно FDA одобрило аналог пиримидина, Uridine Triaceous Vistogard для экстренного лечения передозировки фторурацилом или капецитабином (The Med. Letter 18; 2016).
Отравление продуктами распада
XX Аминокислотное отравление. Разложение пищи бактериями
вызывает появление аминокислот, которые после декарбоксилирования становятся токсичными аминами. Эти амины не всегда зависят от экзогенного загрязнения, они часто являются эндогенными по отношению к пище, например, горгонзола. Профилактика: избегайте продуктов, которые не являются свежими или способствуют образованию аминов. Терапия: удаление и / или устранение токсических веществ (см. выше). XX Молочная болезнь или интоксикация змеиным корнем. Вызывается треметолом, присутствует в некоторых травах, таких как змеиный корень, которые едят козы, когда на пастбище мало
88. Отравления
1323
травы. Количество треметола в молоке не уменьшается при пастеризации. Симптомы могут варьироваться от рвоты и запора до гипотермии, мышечной боли, жажды, ацетонемического дыхания, покраснения губ и языка до судорог, комы и смерти. Симптомы могут длиться в течение нескольких дней или месяцев. Терапия: удаление токсических веществ или элиминация (см. выше), если это возможно. Используются лактат натрия, глюкоза, гипотонический раствор Рингера, симптоматическая и поддерживающая терапия. XX Отравление медом: вызвано андромедотоксином, который пчелы собирают на некоторых рододендронах, азалиях и олеандрах. Желудочно-кишечные симптомы, лихорадка малярийного типа, интоксикация и кома. Самокупирование в течение 24 часов с поддерживающей и симптоматической терапией. XX Отравление картофелем: вызвано наличием соланина в молодом картофеле в количестве 40-80 мг/кг и в больших количествах в кожуре. Эффекты возникают с 250-400 мг. Проявляется желудочно-кишечными симптомами в течение 8-48 часов и самовыздоровление наступает в течение 24 часов. Профилактика: не ешьте проросший картофель, тщательно его чистите, но прежде всего кипятите, потому что соланин растворяется в воде и попадает в воду. Поддерживающая терапия. XX Отравление ревенем: вызвывается щавелевой кислотой в результате употребления листьев ревеня. Эффекты: гипокальциемия, почечная недостаточность, образование оксалата кальция, желудочно-кишечные симптомы, судороги и смерть. Терапия: глюконат кальция внутривенно, перорально кальций для инактивации кишечной части, промывание желудка молоком, водой с хлоридом или 2% глюконатом кальция. XX Отравление цианидом: вызвано потреблением значительного количества цианогенных продуктов, таких как: горький миндаль, зерна льна, ядра косточек персика, абрикоса, сливы и вишни. Синильная кислота связывается с цитохромоксидазой, предотвращая использование кислорода. 30-минутная инкубация с последующей медленной респираторной задержкой без цианоза, ароматическим галитозом, сонливости и комы. Терапия: промывание желудка и вит В12. XX Отравление грибами: 2 основные группы в зависимости от инкубации: ≈2 ч (6 видов), 24 ч (3 вида). Группа с короткой инкубацией (≈2 ч) редко приводит к летальному исходу. Терапия: атропина сульфат в/в, 1–2 мг / 2–6 ч, обычно разрешается в течение 24 ч. Группа с более длительной инкубацией (24ч) имеет двухфазную симптоматику: в первые 6-24 часа проявляются лихорадка и желудочно-кишечные симптомы, затем через 48 часов хорошего самочувствия они приводят к печеночно-почечной недостаточности. Поддерживающее терапия в реанимации с 50% смертностью и циррозоподобными последствиями. Напоминаем, что даже съедобные грибы, если они старые, плохо сохранились или плохо приготовлены, могут давать картину интоксикации.
РАЗЛИЧНЫЕ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
89
1.АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ zz В 80% случаев это раздражающий дерматит (не на иммуноло-
гической основе) и в 20% случаев аллергический дерматит (Pratt, Current Therapy 2003). Избегайте, насколько это возможно, новых контактов с агентами, вызывающими кожную реакцию; тщательно информируйте пациента и любого работодателя, применяйте индивидуальные профилактические меры (перчатки, защитные кремы и т. д.). Ответственные гаптены могут быть идентифицированы с помощью эпидермальных аллергометрических тестов, а затем удалены. zz Местная и / или общая терапия может уменьшить клиническое течение поражения кожи. В острой фазе (застойной и экссудирующей) могут быть полезны нежирные пасты (на водной основе: оксид цинка, венецианский тальк, глицерин, дистиллированная вода в равных частях); в случае непереносимости использовать инертные присыпки (оксид цинка, венецианский тальк и т. д.). При регрессии везикуляций можно использовать жировые пасты (паста Лассара: оксид цинка, венецианский тальк, вазелин, ланолин). В хронической фазе (шелушение и лихенификация) можно использовать кератолитические мази и мази с топическими кортизонами, возможно, с окклюзионной повязкой. zz Антигистаминные препараты (см. Главу 14). Обычно используются, но не рекомендуются для местного применения, поскольку могут вызвать настоящий аллергический контактный дерматит. Вероятно, они не влияют на этиопатогенетический механизм заболевания, однако обладают седативным и противозудным действием. zz Кортизоны (см. Главу 13 п. 1). Они эффективны при всех формах независимо от этиологии. Системно, учитывая значительные побочные эффекты, они назначаются только в наиболее серьезных и рефрактерных случаях. Местно эффекты весьма ограничены , их можно использовать в виде кремов или гелей при экссудативных формах и в виде мазей и мазей при хронических формах. Существуют различные препараты, которые различаются по своей активности и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. Главу 13, пар. 1, табл. 13.1.1 и 13.1.2). Продолжительность действия обусловливает количество применений, например, Mometasone furoate Altosone 0,1% мазь, крем, лосьон благодаря длительному периоду полувыведения применяется один раз в день. Хорошим правилом будет использование самых мощных препаратов только в самых стойких случаях, и не использовать менее мощные препараты. Их использование (в частности, использование фторидов) должно быть ограничено короткими периодами, особенно при использовании на лице и в областях с высокой абсорбцией, таких как пах, мошонка и кожа головы. Побочные эффекты, а также эффективность могут быть усилены с помощью окклюзионной повязки. zz Антибиотики (см. Главу 19). Используются для общего и местного применения в случае бактериальных инфекций. zz Tacrolimus Protopic мазь 0,1-0,03% и Pimecrolimus Elidel (см. ниже) перспективны при аллергических формах, потому что
1326
89. Различные дерматологические заболевания
ингибируют активацию Т-лимфоцитов (Chamlin, Current Therapy 2008). zz Циклоспорин или иммунодепрессанты или PUVA узкополосная терапия UVB в рефрактерных случаях (Chamlin, Current Therapy 2008).
2. АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ ИЛИ ЭКЗЕМА Для подробного изучени Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012 Поражает 17-20% детей и в 60% случаев начинается на первом году жизни. Часто сопровождается ринитом и астмой. Хорошие отношения между врачом и пациентом необходимы для объяснения того, что лечения не существует и что терапия поможет контролировать болезнь, но не излечить ее (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Около 2/3 детей с экземой самостоятельно выздоравливают до подросткового возраста (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Кожа хронически сухая, чувствительная, с зудом и периодическими кожными высыпаниями (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Терапия направлена на повышение гидратации, уменьшение воспаления и зуда, выявление и лечение любых инфекций (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012).
Профилактика
Избегайте всего, что может вызвать сухость или раздражение кожи. Полезны ванна или душ в течение 10 минут, 1-2 раза в день,чаще со смягчающими моющими средствами и использованием увлажняющих мазей, таких как Aveeno лосьон, крем, для борьбы с ксерозом. Избегайте длительных ванн и чрезмерного использования щелочных мыл, которые сушат кожу, снижая ее влажность, высушивайте кожу без трения. Избегайте:грубой шерстяной или акриловой одежды, воздействия пота, алкогольсодержащих дезодорантов, парфюмерии и контактов с домашними животными. Предпочтительна одежда из хлопка или синтетики. Диетотерапия важна в первые месяцы жизни у детей, в меньшей степени у взрослых. Грудное вскармливание детей «группы риска» (т.е. с аллергическим семейным анамнезом). В качестве альтернативы грудному молоку, соевое молоко или гидролизованное молоко можно использовать до 6-го месяца, затем прикорм с «гипоаллергенными» продуктами (баранина, рис, оливковое масло и т. д.) и откладывание более аллергенных продуктов до 9 месяцев (коровье молоко, яйца, помидоры, рыба, цитрусовые). Новые продукты нужно вводить по одному, мать так же должна избегать аллергенных продуктов (см. выше). Эти меры не всегда эффективны. У взрослых диета должна быть хорошо сбалансирована, но обычно никаких особых ограничений не требуется. Иногда полезно избегать яиц, молока, сои, пшеницы, арахиса и рыбы. Лечить любые эмоциональные расстройства. Пребывание в регионах с сухим жарким климатом и воздействием ультрафиолетовых лучей часто приводит к значительному улучшению Благоприятна влажность в помещении 70%. Важным элементом лечения может быть отдых. В отличие от ринита и астмы иммунотерапия бесполезна. Профилактика рецидивов. Постоянное использование увлажняющих кремов или, в умеренных случаях, актуальны топические кортизоны по выходным.
Местное лечение.
Лечение местными противовоспалительными средствами в сочетании с регулярным использованием смягчающих средств, является
89. Различные дерматологические заболевания
1327
эффективным в большинстве случаев (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). В тяжелых формах может быть необходимо использовать системные иммуномодулирующие препараты, которые требуют строгого клинического контроля со стороны опытных врачей (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). XX Кортизоны для местного применения (см. гл. 13, п. 1), особенно в форме мазей, предпочтительнее кремов. Рассматриваются в качестве первого выбора, хотя данных не так много (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), поскольку они достигают двойной цели: борьбы с ксерозом и разрыва порочного круг авоспаление-зуд-расчесывание-зуд. Используйте только на пораженных участках кожи менее мощные препараты в течение периода от 7-14 дней до 1 месяца, с возможной поддерживающей терапией 2-3 раза в неделю (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) из-за риска атрофии кожи на участках применения (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012). Только в исключительных случаях используются системно, поскольку при отмене возможен рецидив (см. главу 13). Также полезно при белом лишае, гипомеланозе, постатопическ дерматита, чаще встречающемся у темнокожих пациентов. В случае экземы с суперинфекцией могут использоваться сочетания кортизонов и антибиотиков в мазях (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). XX Окклюзионная терапия с влажными компрессами Широко используется при тяжелых формах экземы, они действуют как барьеры против расчесывания и способствуют спокойному сну; однако; они могут усугубить инфекции и сухость при неправильном использовании (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012). XX Ультрафиолетовая терапия Может отсрочить или предотвратить потребность в системных иммуномодулирующих препаратах, особенно у детей с темной кожей (тип V и VI). Широко используется в случае экземы на руках или в качестве терапии второго выбора при неэффективности местной терапии (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Часто сочетается с местными кортизонами, особенно на ранних этапах лечения. XX Нестероидные иммуномодуляторы Блокируют выработку провоспалительных цитокинов и предотвращают высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками кожи и базофилами. Они ингибируют активацию Т-клеток и тучных клеток. Они не вызывают атрофию или стрий, а также применимы на лице и шее. Одобрены в качестве краткосрочной терапии 2-й линии и в качестве долгосрочной терапии тяжелых форм экземы у иммунокомпетентных пациентов и детей старше 2 лет (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (см. Главу 13 пар 2) даже если, по мнению некоторых авторов, недостаточно данных об их эффективности (Coenraads, NEJM 367.1829; 2012). Следует избегать у пациентов с риском развития лимфомы из-за подозрения в способствовании развитию Т-клеточных лимфом. Они могут увеличить риск развития герпетической экземы, то есть генерализованной инфекции простого герпеса, которая проявляется мономорфными везикулами, корочами и эрозиями, наложенными друг на друга,на атопический дерматит или другие экзематозные процессы. Лечится ацикловиром 200 мг / 5 ч перорально или 10 мг / кг / 8 ч в/в (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Такролимус Протопик мазь 0,03-0,1% применяется дважды в день. Концентрация 0,03% применима у детей в возрасте от 2 до 15 лет, а концентрация 0,1%> 15 лет. При местном применении он имеет
1328
89. Различные дерматологические заболевания
эффективность, аналогичную эффективности местных кортизонов средней активности, поэтому некоторые авторы предлагают чередовать два препарата в качестве альтернативы (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Первоначально вызывает жжение и покраснение (в 50% случаев), которые проходят спонтанно. Не пейте алкоголь, который может вызвать непереносимость в 7% случаев и покраснение лица (Lubbe, NEJM 351, 2740; 2004). Иногда перед лечением рекомендуется применять кортизон для местного применения. Использовать в возрасте > 2 лет. Пимекролимус Элидел крем 1% (также доступен за рубежом п/о) (Coenraads NEJM 367, 1829; 2012). Побочные эффекты: вызывает меньшее локальное раздражение, чем такролимус, но в тяжелых случаях может быть менее эффективным. Применяется у пациентов старше 2 лет 2 раза в день и особенно полезен в случаях хронической экземы лица. Не принимайте с алкоголем XX Doxepin Zonalon мазь 5% , используется для лечения зуда и сочетается с кортизонами, принимается 4 раза в день (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008) (см. главу 15). XX Crisaborolo Staquis блокирует высвобождение некоторых цитокинов,таких как фактор некроза опухоли альфа,интерлейкины(IL-2, IL-4, IL-5) и гамма интерферон (EMA.europa.eu2020). Таким образом,он должен снять воспаление и,таким образом,облегчить симптомы заболевания.Показан для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей (EMA.europa.eu2020).Мазь можно использовать два раза в день в течение до 4 недель за цикл лечения с 2-летнего возраста при поражении ≤40% BSA (EMA.europa.eu2020). XX Местные антибиотики, связанные или не связанные с кортизонами, применяются только при локализованном поражении не более 2 недель (Lewis-Jones, BMJ 335, 1263; 2007). XX Baricitinib Olumiant 2-4 мг.Доза: 4мг/день и 2 мг/день в возрасте ≥ 75 лет или в качестве поддерживающей терапии.Одобренный EMA ингибитор Янус-киназы (JAK) для лечения среднетяжелых случаев у взрослых пациентов,которым показана системная терапия (EMA.europa.eu2020).
Системная терапия
В случае импетигинизации, фолликулита или экскориаций будут использоваться системные антибиотики, такие как цефалексин 50 мг / кг / день (см. главу 19), избегайте длительной терапии, чтобы избежать отбора резистентных групп. Антигистаминные препараты (см. главу 14) можно применять системно, даже если нет достаточных доказательств их полезности (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Избегайте их местного применения из-за риска экзематизации. Пероральные ретиноиды могут быть использованы при тяжелых хронических формах экземы рук, особенно при гиперкератотических формах, такие как алитретиноин или ацитретин 30 мг / сут. Предпочтительнее иммуносупрессантов из-за лучшего профиля безопасности. Побочные эффекты: гиперлипемия, сухость кожи, особенно губ. Из-за их тератогенности их следует назначать одновременно с противозачаточными средствами (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Антагонисты интерлейкинов Tralokinumab Adbry SC 150мг/мл.Антагонист IL-13.Начальная доза 600мг,затем по 300 мг каждые две недели (Drugs@FDA2021)
89. Различные дерматологические заболевания
1329
(EMA.europa.eu 2022).Одобрен FDA и EMA для лечения атопического дерматита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов,чье заболевание неадекватно контролируется с помощью рецептурной местной терапии или когда такая терапия не рекомендуется.Его можно использовать с местными кортизонами или без них (Drugs@FDA2021) (EMA.europa.eu 2022). Dupilumab Dupixent -полностью человеческое моноклональное антитело IgG4 ,которое связывается с альфа субъединицей рецептора IL4. Одобрен в Италии для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с умеренными и тяжелыми формами,которые не ответили на местную терапию.Поражения поверхности глаза являются частыми осложнениями тяжелого атопического дерматита,но механизм,с помощью которого дупилумаб может повышать риск неясен (The Med. Letter 14; 2020) Пероральные ингибиторы JAK Сигнальный путь JAK участвует в иммуноопосредованных воспалительных заболевнаниях кожи,и было показано ,что пероральные ингибиторы JAK занчительно улучшают симптомы по сравнению с плацебо (The Med. Letter 14; 2020) .Среди них:Tofacitinib Xeljanz, Baricitinib Olumiant .Upadacitinib Rinvoq и Abrocitinib Cibinqotm 50-100-200 мг,одобренные FDA и EMA для лечения взрослых с умеренно-тяжелым рефрактерным атопическим дерматитом,заболевание которых не должным образом контролируются другими системными препаратами,включая биологические препараты,или когда использование таких методов лечения не рекомендуется (Drugs@FDA2021) (EMA.europa.eu 2022),учитывая риск серьезных инфекций,высокий уровень смертности от всех причин ,злокачественных новообразований и тромбоз (Drugs@FDA2021) (EMA.europa.eu 2022). Предложены в случаях резистентности к кортизонам системная узкополосная Puva-терапия, метотрексат,хотя и с ограниченными доказательствами для применения у взрослых и детей (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), циклоспорин, который способен вызывать быструю ремиссию при тяжелых формах экземы, но с риском рецидива при прекращении лечения (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Из-за побочных эффектов, таких как нефротоксичность и гипертония, использование ограничено короткими периодами или попеременно двумя терапиями. Микофенолата мофетил также используется для лечения устойчивых форм экземы (McAllerBMJ, 345 и 4770; 2012), хотя не существует контролируемых поддерживающих исследований, но имеется описание клинических случаев (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (см. главу 13, п. 2), интерферон γ и азатиоприн, которые обладают отсроченной эффективностью с существенным клиническим улучшением в течение 2-8 недель после начала лечения, с возможностью менее частых и отсроченных рецидивов при приостановке лечения (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). В случае герпетической экземы или тяжелой экземы, не поддающейся лечению в течение 1 недели терапии, или при резистентной бактериальной суперинфекции, обратитесь к специалисту.
3. АКНЕ Подробнее Dawson BMJ 346, f2634; 2013 Это наиболее распространенное кожное заболевание, поражающее практически всех в какой-то момент жизни. Оно не вызвано
1330
89. Различные дерматологические заболевания
ни загрязнением, ни диетой, хотя недавние исследования показали возможную роль диеты с высоким гликемическим индексом и молочных продуктов (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Кроме того, агрессивное мытье может вызвать раздражение и, следовательно, усугубить активные поражения. Умывание два раза в день и использование некомедогенных увлажNHS http://com4pub.com/ няющих средств можно рассматривать как qr/?id=491 профилактику Акне новорожденных обычно заживают спонтанно и не требуют терапии. В подростковом возрасте это андроген-зависимое явление, на самом деле кожное сало фолликулов содержит фермент 5α-редуктазу, который превращает тестостерон плазмы в дигидротестостерон и является мощным стимулом для ядерного деления фолликулярных зародышевых клеток и, как следствие, избыточной продукции кожного сала. Генез является многофакторным, основные факторы включают: фолликулярную гиперкератизацию, воспалительное состояние, гиперпродукцию кожного сала, инфицирование Propionibacterium acnes и андрогены (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Следует рекомендовать диагностику на предмет поликистоза яичников. Сообщите пациенту, что лечение длительное, а реакция медленная. В 50% случаев улучшение наступает через 8-12 недель, но для заживления требуются месяцы. Обычно после первоначальной реакции возникают рецидивы. Очень важно установить доверительные отношения между пациентом и врачом и дать понять, что должно пройти не менее 6 недель, чтобы увидеть улучшения (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Терапия должна быть индивидуальной, вне всякого схематизма, исходя из клинической картины и личности пациента. Даже если диета не определяет и не ухудшает картину, откажитесь как минимум на 4-6 недель от шоколада, фундука, молочных продуктов, масел и жиров и тех лекарств, которые могут вызвать обострение (кортизоны, дифенилгидантоин, изониазид, литий и т. д.). Избегайте применения масел, кремов или лаков для волос, которые могут усугубить обструкцию сальных фолликулов и любых травмирующих пораженные участки манипуляций тв. Выдавливание угрей вызывает углубление поражения в дерме и способствует бактериальной суперинфекции. Клинические аспекты 89.3.1
Локальная терапия
Дополняет системную терапию в тяжелых случаях и сама по себе достаточна в более легких случаях (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Никакие лекарства местного действия не влияют на выработку кожного сала. Нет никаких доказательств того, что умывания вызывают или лечат прыщи.(Williams, Lancet 379, 361; 2012). Конечно, чрезмерное мытье может вызвать сухость и чрезмерную выработку кожного сала позже (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Местная терапия, уменьшающая новые поражения, должна применяться ко всей зоне риска, а не только к пятнам (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 1) Бензоилпероксид Бензак гель 5-10%. Это все еще, после 40 лет, наиболее используемый агент. Он может сочетаться с ретиноидами, такими как Epiduo или антибиотикамии, с которыми он проявляет синергизм действия. Его эффект в основном обусловлен его антибактериальным действием против Propionibacterium acnes (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Даже если он плохо усваивается,
89. Различные дерматологические заболевания
1331
использовать при беременности не рекомендуется. Благодаря своему бактериостатическому, противовоспалительному, кератолитическому и комедолитическому действию, он считается препаратом выбора в сочетании с ретиноевой кислотой в легких и средних случаях при наличии воспалительных поражений, при условии, что подходящие препараты, индивидуально подобраны в каждом конкретном случае. Водные гели предпочтительнее спиртовых. Побочные эффекты: покраснение и сухость обработанной кожи. Избегайте воздействия ультрафиолетивых лучей из-за возможной фотосенсибилизации. Предупредите пациента, что он может отбелить одежду и простыни (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Его вводят 1-2 раза в день. Рекомендуются низкие концентрации, потому что они меньше раздражают, и нет никаких доказательств того, что более высокие дозы более эффективны. 2) Ретиноиды. Они получены из витамина А, нормализуют шелушение и адгезию кератиноцитов, вызывают комедолиз и предотвращают образование новых комедонов; некоторые также обладают противовоспалительными свойствами (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Если акне не тяжелое, они также могут быть эффективными в монотерапии (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Они приводят к клиническому улучшению в течение нескольких недель и максимальному эффекту через 3-4 месяца (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Благодаря кератолитическому действию, которое устраняет фолликулярную непроходимость,являются наиболее эффективными лекарственными средствами. Они обычно используются один раз / день вечером в сочетании с перекисью бензоила, при наличии воспалительных поражений или с азелаиновой кислотой утром. Некоторые авторы рекомендуют использовать его через день для уменьшения побочных эффектов (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Этот протокол контролирует 80-85% случаев ювенильного акне. Обладая комедолитическим и шелушащим действием, он также может вызвать чрезмерное «шелушение» и эритему, сухость, жжение и зуд даже в низких дозах. Они противопоказаны при беременности, потому что являются тератогенными (EMA.europa.eu 2018) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Избегайте воздействия солнца во время терапии, поскольку это может усилить раздражение, даже если оно не фотосенсибилизирует (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Нет никаких данных о большей эффективности одного агента по сравнению с другим (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013), в то время как они кажутся более эффективными в случае ассоциации с антибиотиком (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). XX Ретиноевая кислота или третиноин Аирол кр. и р-р для кожи 0,05%. Это самый старый и самый известный препарат. Иногда в начале терапии происходит обострение картины, чтобы его избежать, следует начинать с низких концентраций, 0,01% вечером 3 раза в неделю, а затем постепенно увеличивать до 2 раз в день. Следует наносить на сухую кожу. Для получения результатов требуется от 4-6 до 12 недель. Показан при невоспалительных формах легкой или средней тяжести, особенно при комедонах, которые не реагируют на бензоилпероксид или в связи с этим, учитывая другой механизм действия. Последние, однако, могут инактивировать третиноин при связывании, их необходимо применять один утром и один вечером (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Это дорого, и его использование ограничено лицом.
1332
89. Различные дерматологические заболевания
XX Адапален Диферин гель кр. 0,1%. Он плохо всасывается, связывается с рецепторами ретиноевой кислоты. Он обладает эффективностью и побочными эффектами, подобными ретиноевой кислоте, но более переносим (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Используется один раз в день в течение 16 недель. XX Tazarotene Zorac гель 0,05-0,1% Он, как и Aдапален, связывается только с одним из подклассов ретиноидных рецепторов, поэтому он должен иметь более специфическую связь и меньше побочных эффектов. Гель эффективен, но сильнее раздражает, чем третиноин и адапален, крем может быть более переносимым, но его эффективность неизвестна (см. Псориаз ниже). В той же концентрации он более эффективен, чем третиноин и адапален (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). XX Трифаротен Аклиеф кр. для лечения обыкновеннных угрей у пациентов ≥ 9 лет (Drugs@FDA 2019).
3) Антибиотики. Препаратами выбора являются эритромицин, Эриакне и клиндамицин (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Обычно используется при легких и умеренных острых формах и при наличии воспалительных поражений (The Med. Letter 7; 2016) в последние годы снизилась их эффективность из-за развития резистентности Propionibacterium acnes и возможного развития резистентности также к стафилококкам и стрептококкам (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Недавние исследования выявили синергетический эффект местных антибиотиков и пероксида бензоила, которые всегда следует использовать вместе, когда это возможно, для лечения не более 12 недель (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Применение с пероксидом бензоила может вызвать временное пожелтение кожи и волос на лице (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Дапсон был одобрен в виде 5% геля (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Tab. 89.3.1 Лекарство*
Некоторые местные антибиотики для акне (Мед. Буква ТГ-11, 4, 2013) Некоторые составы
клиндамицин (Эквивалент препаратa) 1% гель 1% гель (эмульсия, раствор) (Dalacin Т) 1% гель (Zindaclin) Клиндамицин-бензоил пероксид 1% + 5% гель (Duac) эритромицин (Эквивалент препарата) 3% крем (раствор) 3% гель (Eritromicina IDI) 4% гель (Eryacne) дигидрат ацетата цинка Эритромицина4% раствор -1,2% (Zineryt) Азелаиновая кислота 20% крем (Skinoren) 15% гель (Finacea) Меклоциклин 2% пены (Mecloderm)
Обычная дозировка 12ч 12ч 12ч 12ч 12-24ч 12-24ч 12ч 12ч 12ч 12ч 12-24ч
4) Скинорен азелаиновая кислота крем 20%. Комедолитическое и антибактериальное средство, используется в легких или умеренных случаях 2 раза в день. Действие через 3-4 месяца. Он может быть более переносимым, чем бензоилпероксид и ретиноевая кислота,
89. Различные дерматологические заболевания
1333
но он не столь эффективен (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Может вызывать гипопигментацию (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). 5)Ингибитор адреногеновых рецепторов Clascoterone Winlevi кр. 1% одобрен FDA на срок более 12 лет. 6) Узкополосный UVA полезен в течение 15 минут 2 раза в неделю в течение 4 недель. Стоимость лампы высокая. Фотодинамическая терапия действует с самого начала, в отличие от других методов лечения, которые занимают месяцы. 7) Салициловая кислота. Комедолитическое и кератолитическое действие. Гораздо менее эффектный, чем местные ретиноиды. Он показан при невоспалительных угрях и у пациентов, которые не могут принимать Вит. A. (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Его можно использовать отдельно или в комбинации (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). 8) Thermaclear. Выпускает тепло на пораженный участок. В стадии изучения для умеренных случаев (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 9) Кортизоны. Для местного применения они ослабляют воспалительную реакцию вокруг поражений, но являются комедогенными и повреждают трофику кожи. Зарезервировано для отдельных случаев как общего, так и внутриочагового (Williams, Lancet 379, 361; 2012).
Системная терапия
Подлежит применению в умеренных / тяжелых случаях и рефрактерности к местной терапии (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Улучшения происходят в 40% случаев в течение 8 недель. 1) Тетрациклиновые антибиотики (см. гл. 19, п. 9). Полезны так, как обладают не только антибактериальной ,но и антилипазной активностью; препятствуют расщеплению триглицеридов на жирные кислоты, ответственные за асептическое раздражение, характерное для акне. Обычно применяют циклы продолжительностью 15-20 дней, но не> 6 месяцев, например, доксициклин Бассадо 100 мг (1 капсула/ 12 ч), противопоказано для беременных женщин и детей.FDA одобрило Сарециклин Seysara для лечения воспалительных поражений Миноциклин не рекомендуется из-за побочных эффектов, таких как риск пигментации кожи и системной красной волчанки (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Доксициклин может вызывать фоточувствительность и гиперпигментацию (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013).Полезна ассоциация с местными ретиноидами. Эффект обычно достигается через 6-8 недель (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Если ответа нет, их следует прекратить (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Если терапия длится > 2 месяцев, пероксид бензоила должен быть связан, чтобы уменьшить риск устойчивости к антибиотикам (Williams, Lancet 379, 361; 2012). В качестве альтернативы можно использовать макролиды, только в отдельных случаях, котримоксазол (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Ципрофлоксацин может способствовать устойчивости из-за быстрой селективности. Одновременное использование системных и местных антибиотиков не рекомендуется из-за риска резистентности (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (см. главу 19). Их эффективность при невоспалительных угрях не доказана. 2) Гормональная терапия. Лечение эстрогенами, связанными с неандрогенными прогестинами (Williams, Lancet 379, 361; 2012), может быть полезно женщинам при акне с умеренной тяжестью (см. лекарства в гл. 86 пар. 1). Полный эффект достигается через 3–6
1334
89. Различные дерматологические заболевания
месяцев терапии (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Стоит помнить о повышенном риске тромбоза глубоких вен и противопоказаны в случае очаговых головных болей. Также полезна ассоциация эстрогенов и антиандрогенов, таких как ципротерон (Diane) в дозах 50–300 мг / день для циклов с повторением продолжителностью 6-месяцев. Препарат является антагонистом рецепторов тестостерона и оказывает свое действие, снижая секреторную активность сальных желез (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Это особенно рекомендуется в случаях акне, связанных с себореей и гирсутизмом. Продукт обладает противозачаточными свойствами, и это полезно, чтобы избежать беременности во время лечения ципротероном, который обладает токсичностью для плода.EMA предложила ограничения на использование ципротерона ацетата из-за риска менингиомы,которая увеличивается с увеличением кумулятивных доз и противопоказан пациентам с менингиомой или менингиомой в анамнезез (ЕМА.europa.eu 2020).Эффект такой же, как у тетрациклинов, и связь с ними не увеличивает его эффект. Спиронолактон Альдактон полезен для женщин с гирсутизмом из-за его антиандрогенного эффекта в дозе от 25 до 50 мг / день. Он уменьшает выработку яичниками тестостерона и блокирует его рецепторы. Он эффективен в 25% хронических рефрактерных случаев. Целесообразно совмещать прием противозачаточных средств, поскольку они определяют изменения циклов и пороков развития плода. Обычно требуется от 2 до 4 месяцев терапии. Он эффективен, до тех пор пока терпаия продолжается. 3) Ретиноиды. При кистозных формах акне и в рефрактерных случаях наиболее эффективным является цис-ретиноевая кислота 13 или изотретиноин Роаккутан таблетки 10-20 мг изомера третиноина. Перорально применяется в дозах 0,5–1 мг / кг / день в течение 4–5 месяцев, до общей дозы 120–150 мг / кг, достижимой через 5–6 месяцев лечения (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013 ). Эффективен для лечения тяжелых узловато-кистозных угрей с пользой в 90% случаев и в 80%, в зависимости от дозы, без рецидивов (The Med. Letter 7; 2016).Обладая неизвестным механизмом действия, он ингибирует выработку кожного сала на 80-90%, исправляет дефекты кератинизации фолликула, уменьшает непроходимость фолликулов, уменьшает бактериальную нагрузку и оказывает противовоспалительное действие. В случае лечения у женщин фертильного возраста необходимо будет связать 2 типа контрацептивов (гормональные и барьерные), учитывая тератогенность препарата, от одного месяца до 1 месяца после терапевтического цикла (Williams, Lancet 379, 361; 2012). FDA также одобрил препарат Absorica, который не требует приема на полный желудок (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Побочные эффекты (проинформировать пациента): светобоязнь, головная боль, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (в 30% случаев в первый месяц), изменение показателей функции печени, эритема лица, зуд, алопеция (10%), шелушение кистей и стоп, сухость во рту и конъюнктивит, не рекомендуются контактные линзы, эпистаксис, миалгия, артралгия, тип сывороточной болезни, гиперкалиемия, помутнение роговицы, депрессия и психоз (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Он действует на сальные железы, уменьшая их размеры и секреторную активность. Это может дать длительные ремиссии в 30-40% случаев, иногда окончательные. При его применении другие методы лечения должны быть приостановлены, в частности, не совмещать тетрациклины из-за риска развития псевдоопухоли
89. Различные дерматологические заболевания
1335
головного мозга в начале терапии, обычно через один месяц. Это может привести к обострению акне, а в некоторых случаях даже молниеносные угри, чтобы избежать этого в первый месяц, следует снизить дозу до 20 мг плюс 20 мг преднизолона (Webster, Current Therapy 2007). 4) Для лечения рубцов (очевидно, что лучшего всего это профилактика) можно прибегнуть к инъекции коллагена и дермабразии. 5) Эффективность и польза дополнительных и альтернативных лекарств в настоящее время не доказана(Williams, Lancet 379, 361; 2012).
Терапия различных форм акне
XX Легкие формы: местные ретиноиды являются первым выбором,
или бензоилпероксид ± местные антибиотики. Азелаиновая кислота - второй выбор. XX Умеренно-тяжелые формы: Комедонал БензоилПероксид + местные ретиноиды первого выбора. Пероральные антибиотики второго выбора + бензоилпероксид ± местные ретиноиды или азелаиновая кислота, оцените оральные контрацептивы у женщин. Папулезно-воспалительный Бензоилпероксид + антибиотики первого выбора. Второй выбор - терапия, используемая для комедональной формы. Лазер может быть вариантом для остаточных рубцов и, в сочетании с фотодинамической терапией, может быть эффективным лечением в случаях, когда стандартная терапия неэффективна или противопоказана. XX Тяжелые формы: Гнойно-воспалительная- Ретиноевая кислота или адапален с тетрациклинами системно. Женщинам >16 лет рекомендуется контрацептивная терапия Diane. Узловатокистозная Системные антибиотики + Ретиноевая кислота +/- бензоилпероксид, изотретиноин 1 мг / кг / сут. Женщинам >16 лет рекомендуется контрацептивная терапия Diane. Недавно одобренный FDA кожный наполнитель Bellafil Suneva для коррекции растянутых и атрифических рубцов от прыщей,средней и тяжелой степени. ,присутствующих на щеках у взрослых в возрасте 21 года и старше (The Med. Letter 16; 2015). При беременности эритромицин и азелаиновую кислоту рекомендуется принимать внутрь, даже если рекомендуется местная терапия (Webster, Current Therapy 2007)
4. АКНЕ РОЗАЦЕА Для подробного изучения The Med. Letter-TG 11, 4; 2013 Не существует кодифицированной терапии. Избегайте раздражающих факторов, эмоций, алкогольных напитков, чая, кофе, острой пищи, длительного воздействия солнечных лучей, сильного холода (Van Durme, Current Therapy 2020). Требуется хроническое супрессивное лечение.
Местная терапия
Кортизоны не рекомендуются из-за побочных эффектов, телеангиэктазий и атрофии кожи. Полезно применять инертные пасты и пасты на основе серы, пасту на водной основе, пасту Fissan, особенно во время острых фаз. Используйте солнцезащитные кремы широкого спектра (UVA и UVB) ежедневно,особенно в летний сезон(Van Durme, Current Therapy 2020). Азелаиновая кислота Skinoren крем 20% в течение 15 недель и антибиотики,такие как гель Метронидазол 0,75% каждые 12 часов одинаково эффективны (75% случаев) на папулах, гнойничках и
1336
89. Различные дерматологические заболевания
эритемах, но не на телеангиэктазиях (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) и считаются первым выбором, иногда в сочетании с пероральными противомикробными средствами (The Med. Letter 1466; 2015). Местная терапия полезна, особенно если она постоянна, учитывая склонность заболевания к рецидивам. В некоторых случаях бензоилпероксид является полезным. Изотретиноин, оральный ретиноид, обычно предназначен для тяжелых узелково-кистозных форм (The Med. Letter 1466; 2015). Бримонидин Мирвазо гель 0,33%, селективный агонист a2-адренергических рецепторов при эритеме лица; одобрен для местного лечения нестойкой эритемы лица (Van Durme, Current Therapy 2020), но не оказывает влияния на папуло-пустулезный компонент (The Med. Letter 7; 2016). Ивермектин Efacti крем 1% для местного лечения воспалительных поражений,один раз в день. Препарат обладает противопаразитарным действием и, возможно, противовоспалительным действием и активен в отношении клеща демодекс (Van Durme, Current Therapy 2020).
Системная терапия
Антибиотики должны быть зарезервированы для средних и тяжелых форм или при глазных формах. Одними из эффективных методов лечения являются низкие дозы тетрациклинов, такие как доксициклин 40 мг / день или миноциклин 100 мг / день или метронидазол 200 мг / день в течение 6-8 недель или азитромицин 250 мг через день в течение месяца (см. главу 19), (эффективны в 77% случаев) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Эффективное лечение часто требует длительного цикла,нескольких месяцев или иногда и лет приема антибиотиков перорально, дозировка может варьироваться и быть уменшена (Van Durme, Current Therapy 2020). Изотретиноин 0,1-0,5 мг / кг / день в течение 4 месяцев ,в некоторых случаях применяют не по назначению,в случаях с сильным воспалением или с выраженным узелковоо-кистозным компонентом (Van Durme, Current Therapy 2020). Для значительных изменений может потребоваться до 2 месяцев (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Препараты кортизонов эффективны, но не рекомендуются из-за побочных эффектов. Лазер может быть полезен для лечения телеангиэктазий (Van Durme, Current Therapy 2020), несколько сеансов в течение месяца (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Cucumis sativus (огурец), применяемый в форме холодной пасты- йогурта, может быть эффективным в уменшении отека лица. Не менее полезным может быть массаж лица вращательными движениями пальцев от центра к периферии лица. Глазную розацеа часто можно контролировать с помощью усиленной гигиены век,умывания теплой водой и детским шампунем(без слез) два раза в день вместе с искуственными слезами.Длительное потребление Омега 3 жирных кислот может улучшить дисфункцию мейбомиевых желез (Van Durme, Current Therapy 2020). Офтальмологические глазные капли циклоспорина 1 кап/12ч демонстрирует статистически значимое улучшение по сравнению с искусственными слезами (Van Durme, Current Therapy 2020).В тяжелых случаях его можно лечить с помощью местного эритромицина или мази метронидазола или пероральных антибиотиков,таких как тетрациклин или азитромицин..В тяжелых случаях его можно лечить с помощью еритромициновой мази или пероральных антибиотиков (Van Durme, Current Therapy
89. Различные дерматологические заболевания
1337
2020).Если она все еще сохраняется,требуется направление к офтальмологу, Ринофима часто вызывает беспокойство,но можно заверить,что это не распространено и гораздо чаще встречается у мужчин (Van Durme, Current Therapy 2020).Изотретиноин перорально в дозе от 0,3 до 1 мг/кг/день в течение 12-28 недель может быть эффективным для уменьшения объема носа на ранних стадиях заболевания,но муцинозные и фиброзные изменения не реагируют на этот тип терапии (Van Durme, Current Therapy 2020) .Возможны рецидивы после отмены.Лазерная или световая терапия (импульсный лазер на красителе,интенсивный импульсный свет,лазер на углекислом газе),электрохирургия,дермабразия,тангенциальное иссечение,электроскальпель ,кольцевой коагулятор и ножницы эффективны для коррекции или минимизации фитофагических изменений (Van Durme, Current Therapy 2020).
5. КРАПИВНИЦА 50% пациентов страдают от крапивницы и ангионевротического отека одновременно, в то время как 40% страдают только от крапивницы и 10% только от ангионевротического отека. Патогенез может иметь или не иметь иммунологический механизм с непосредственным воздействием на тучные клетки (лекарства опиоидного типа, йодсодержащие контрастные вещества, такие продукты как моллюски или клубники, физические агенты). Устранение причины представляет собой наиболее эффективное лечение, даже если> 80% не идентифицировано (Teng, Current Therapy 2014). Это может быть связано с системными инфекционными заболеваниями (гепатит А или В, мононуклеоз, бактериальные, грибковые, паразитарные инфекции), ревматическими заболеваниями(волчанка, полимиозит, ревматизм), эндокринопатиями (гипо- и гипертиреоз, гиперпаратиреоз), новообразованиями (лимфомы, карциномы). Помимо гистамина, участвуют и другие вещества, такие как простагландин D2, фактор активации тромбоцитов, брадикинины, лейкотриены C4 и D4 и E4, что оправдывает случаи, не чувствительные к лечению только антигистаминными препаратами. В случае анафилактического шока см. главу 28. Если поражение длится более 24 часов, рассмотрите другой диагноз. Оцените уровень С4 и С1 в сыворотке крови для оценки возможного сопутствующего ангионевротического отека (Teng, Current Therapy 2014). Избегайте неспецифических благоприятствующих факторов, таких как алкоголь, аспирин, тетрациклины, тепло, эмоциональный стресс, консервированные продукты, консервы и продукты, способные дегранулировать тучные клетки, такие как ферментированные сыры, яйца, морепродукты, моллюски, шоколад, вино, помидоры, клубника, грецкие орехи, фундук, грибы, пиво, соевый соус, цитрусовые. Будут полезны системные антигистаминные препараты второго поколения (см. главу 14), системные кортизоны используются редко, но полезным местно.В случаях резистентности к антигистаминным препаратам H1, особенно если они связаны с симптоматическим дерматографизмом, гиперемией или ангионевротическим отеком, может оказаться полезным применение в сочетании с H1 или H2 антигистаминными препаратами, которыми богаты кожные сосуды (см. главу 41), и с псевдоэпинефрином из-за его вазоконстрикторного эффекта. При зуде полезно принимать ванну с холодной водой и овсянкой. В случаях с выраженной
1338
89. Различные дерматологические заболевания
пищевой непереносимостью можно назначить Хромогликат натрия Gastrofrenal перорально. Трициклические антидепрессанты обладают мощным антигистаминным действием и в низких дозах вызывают меньшее седативное действие, чем традиционные антигистаминные препараты. Трициклический Doxepina Sinequan (см. главу 15). по 25 мг вечером было полезно в некоторых случаях хронической крапивницы и с меньшим количеством антихолинергических побочных эффектов (Teng, Current Therapy 2014). Также полезен для местного применения Zonalon мазь и Doxepina 5% местно(Teng, Current Therapy 2014). В более серьезных случаях были предложены плазмаферез и циклоспорин, особенно при хронической аутоиммунной крапивнице (Teng, Current Therapy 2014). Предложено использование антагонистов лейкотриенов типа Монтелукаст 10 мг / день (Teng, Current Therapy 2014). При хронических формах (> 6 недель) холодовой крапивницы полезен Периактин Ципрогептадин,шри холинергический крапивницы Idrossizina Atarax и гидроксизин при дермографизме. FDA одобрило применение омализумаба подкожно с 4-недельными интервалами у пациентов, не реагирующих на анти-H1 (The Med. Letter 1417; 2013). Сыпь и зуд появляются снова, когда прием препарата останавливается (The Med. Letter 1417; 2013). Хроническая крапивница может быть связана с синуситом, кандидозным вагинитом, желчнокаменной болезнью, кишечным паразитозом и др. 50% случаев хронической крапивницы проходят (с лечением или без) через 6-12 месяцев, еще 20% проходят через 12-36 месяцев, еще 20% через 36-60 месяцев, менее 2% сохраняются в течение 25 или более лет. Длительная профилактика даназолом у пациентов с более чем одним приступом в месяц. Кратковременная профилактика (например, операция) от 7 дней до и через 3 дня после, антитромботические препараты или концентраты ингибиторов С1 каждые 3 дня. При судорогах капролизин 100-200 мг / кг или концентраты ингибиторов С1 500-1000 ед. или 25 ед. / Кг.
6. АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК Для подробного изучения Longhurst 2008, Lancet 379, 474; 2012
Это может быть связано с крапивницей, может являться причиной или возможностью ее идентификации. Причины могут быть: наследственными, связаными с лекарствами или аллергического происхождения. В зависимости от причины, терапия может измениться, конечно, первое на что стоит обратить внимание проходимость дыхательных путей. Если возможно, воздействуйте на причину и вводите Адреналин 1: 1000 подкожно по 0,2-0,4 мл каждые 20 мин. В более легких случаях самоограничение в течение 24-48 часов. Если причина вызвана ингибитоКлинические рами АПФ, может быть полезно переливание аспекты 89.6.1 свежой плазмы (Teng, Current Therapy 2014). Наследственный ангионевротический отек. Часто вызван функциональной недостаточностью ингибитора C1 эстеразы, ингибитора сериновой протеазы, который подавляет выработку калликреина, ответственного OMaR за выработку брадикинина (Longhurst, Lancet http://com4pub.com/ qr/?id=494 379, 474; 2012). Нелеченные пациенты имеют
89. Различные дерматологические заболевания
1339
приступы каждые 7-14 дней. Одобренные FDA лекарства: Berinert, 20 ед. / кг в/в, ингибитор C1-эстеразы и Ecallantide Kalbitor, 10 мг подкожно, ингибитор калликреина. В Италии также одобрен Icatibant ацетат Firazyr, селективный антагонист β2-рецепторов брадикинина, который можно вводить самостоятельно (The Med. Letter 1378; 2012).Berotralstat Orladeyo 110-150 мг и Lanadelumab Takhzyro фл 300мг ,ингибиторы калликреина плазмы,одобренные FDA для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека у взрослых и детей старше 12лет (EMA.europa,eu 2022)(Drugs@FDA 2021) Кортизоны, адреналин и антигистаминные препараты бесполезны (The Med. Letter 1378; 2012). При долгосрочной терапии можно назначить 17α алкилированные андрогены, такие как даназол 50-200 мг / день, станозол 0,5-2 мг / день, оксандролон и метилтестостерон (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) и антифиринолитики в качестве ε-аминокапроновой кислоты 0,05-2г/8ч и транексамовая кислота 1 г / день или 20 мг / кг / 12 ч в основном показаны для детей по сравнению с андрогенами (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). FDA одобрил ингибитор C1-эстеразы Cinryze для профилактики в дозе 1000 Ед / каждые 3-4 дня внутривенно (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012)
7. ДИСХРОМИИ Витилиго
Она поражает 1% населения и может быть связана с гипер- или гипотиреозом, пернициозной анемией, диабетом, болезнью Аддисона и т.д. Защищайте здоровые части от солнца, чтобы избежать увеличения контраста. Солнцезащитные кремы полезны только для предотвращения солнечных ожогов на коже, без фотозащиты, поскольку многократное трение нанесения может ухудшить ситуацию, а умеренное пребывание на солнце может быть полезным. Никакая терапия не дала особенно обнадеживающих результатов. Реакции лучше на лице,где используются кортизоны в низких дозах, чем для рук, коленей и локтей. Такролимус 0,1% / 12 ч также можно использовать для лица и шеи. В случае ограниченного сегментированного или несегментарного витилиго (<2–3% поверхности тела), в дополнение к устранению провоцирующих факторов, показана местная терапия, такие средства как местный кортизон и ингибиторы кальциневрина являются первым выбором. Второй выбор - это узкополосная УФ-терапия, особенно монохроматическими лампами или лазерами. Третьим методом выбора являются хирургические методы, если косметическая репигментация не является удовлетворительной на видимых участках (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). В случае несегментарного витилиго > 3% поверхности кожи первым выбором является стабилизация с помощью узкополосного УФ в течение не менее 3-9 месяцев в сочетании с местной терапией (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Второй выбор - системные кортизоны или иммунодепрессанты, если есть увеличение пятен, если УФ-терапия не помогла (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Третий выбор- хирургическое вмешательство при отсутствии реакции после 1 года терапии, особенно в важных областях, таких как лицо, даже если феномен Кебнера может поставить под угрозу прогноз трансплантата (Taieb, NEJM 360, 160; 2009); противопоказан в таких областях, как тыльная сторона кистей (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Четвертый выбор
1340
89. Различные дерматологические заболевания
- это методы депигментации с использованием монобензилового эфира гидрохинона или гидроксианизола Mequinol ± Q-лазер с модуляцией добротности, только когда поверхность составляет > 50% и не реагирует и участки хорошо видны (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). У детей <7 лет фототерапия не практикуется широко, и хирургическое вмешательство редко применяется до наступления половой зрелости (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Полезна психологическая поддержка, а также помощь косметолога, который может научить покрывать пятна, например, средствами для автозагара на основе дигидроксиацетона (Levine, Current Therapy 2007). Кальципотриен, аналог витамина D3, местные антиоксиданты и растительные продукты, пока не дали определенных результатов (Taieb, NEJM 360, 160; 2009).
Гиперхромия
Иногда болезнь вызвана лекарствами, амиодароном, фторурацилом, зидовудином, блеомицином, циклофосфамидом, бусульфаном, солями золота, миноциклином и т. л.,их прием если возможно необходимо приостановить или следует избегать пребывания на солнце. Местные препараты для депигментации, такие как Monobenzone Benoquin , могут применяться 2 раза в день в течение нескольких месяцев. Если через 3 месяца не появились результаты, используйте гель Tretinoin Airol 0,1% для применения вечером в течение 4-6 месяцев (см. акне). Также предложены комбинации Флуоцинолона и Третиноина Три-Лума в течение от 8 до 52 недель. Акнеазин кр. 20% азелаиновая кислота может использоваться два раза в день, ассоциированный с третиноином или без нее, в течение 6 месяцев. Результат иногда является неоднородным с ухудшением эстетики, чтобы избежать этого неудобства, были предложены другие производные 4-метилоксифенол лейкобазал которые снижают частоту возникновения посттерапевтических ахромий. Солнцезащитные крема полезны как минимум 15 SPF. При поствоспалительных гиперпигментациях предлагается Tacrolimus Protopic 0,03% (см. п. 2) два раза в день в течение 3 месяцев (Schwartz, Current Therapy 2005). Вышеупомянутые продукты и лазер с модуляцией добротности (Levine, Current Therapy 2007) также полезны. Солнечные веснушки улучшаются на 80% благодаря гидроксианизолу мехинолу 0,1-2% связанному с третиноином 0,1%. В качестве альтернативы можно использовать крио или лазер. Могут также использоваться продукты с гидрохиноном или азелаиновой кислотой (Levine, Current Therapy 2007).
8. ПСОРИАЗ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 4; 2013 Это затрагивает 2% населения. Клинические аспекты 89.8.1 Не существует специфической терапии псориаза кроме подавлеNHS http://com4pub.com/qr/?id=495 CDC http://com4pub.com/qr/?id=496 ния, с различными подходами. Следует помнить о влиянии психики на болезнь. Избегайте тех лекарств, которые могут усугубить ситуацию, таких как литий, β-блокаторы,
89. Различные дерматологические заболевания
1341
противовоспалительные средства, противомалярийные средства, ингибиторы АПФ и т. д. (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010), стресс, алкоголь, курение и стрептококковые инфекции; Рекомендуется снижение веса и регулярные физические упражнения. Пациенты Tab. 89.8.1
Базовое лечение псориаза (Samparasekera, BMJ 345, e6712, 2012)
Туловище и конечности местные кортикостероиды 1 раз в день и витамин D (или аналоги) 1 раз в день в течение 4-8 недель
если нет улучшения местное лечение (с вит.D или аналогами) 2 раза в день
если нет эффекта через 8-12 недель местные КС 12 ч или препараты с деготью 12-24 ч
при необходимости однократной дозы,используйте комбинации моногидрата кальципотриола и бетаметазона проплоната один раз в день в течение 4 недель.
Складки лица и гениталии КС короткого действия с умеренно-средней активностью применяется 1-2 р / день в течение 2 недель
Если нет удовлетворительного ответа использовать ингибитор кальциневрина 12 ч в течение 4-х недель
Кожа головы кортикостероиды с более высокой активно стью 1 раз/ день в течение 4 недель
в случае неудачи используйте другую формулировку + используйте продукты для местного применения, способные удалить поверхностный слой перед применением кортикостероида
в случае неэффективности через 4 недели применение комбинированных препаратов с дипропинатом бетаметазона и моногидратом кальципотриола ежедневно в течение 4 недель или витамин D(или аналоги) местно 1раз в день
при отсутствии эффекта через 8 недель, местное применение сильнодействующих кортикостероидов 1-2 раза в день в течение 2 недель или препараты с деготью 12-24 + консультация специалиста
Прежде чем перейти к альтернативной терапии в случае отсутствия реакции на местное лечение. - оценить приверженность пациента местному лечению - рассмотреть другие возможные причины несоблюдения режима лечения Для взрослых, которые не реагируют на местную терапию, рассмотрите: фототерапию или системную терапию (небиологическую)
1342
89. Различные дерматологические заболевания
подвержены повышенному риску диабета 2 типа (в 5 раз), инфаркта миокарда (в 2 раза), болезни Крона, депрессии и рака. Псориаз легкой и средней степени тяжести обычно лечится местными кортикостероидами (см. главу 13, пар. 1, таб. 13.1.2) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Альтернативное местное лечение представлено кальципотриолом и тазаротеном (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Фототерапия применяется в случае широко распространенного или невосприимчивого заболевания к местным агентам (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Системные препараты, включая биологические агенты, обычно назначаются при умеренных и тяжелых случаях или у пациентов с псориатическим артритом (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). О лечении псориатического артрита см. главу 74 пар. 3
Местная терапия
Местная терапия позволяет лечить в 70-80% случаев. Особенно полезно при легких формах, поражающих <20% кожи. 1) Кожа должна быть увлажнена с помощью смягчающих средств. Рекомендуется принимать вечерние ванные, а не душ, использовать мягкое мыло для кожных складок,затем удалять теплой водой (Puchalsky, Current Therapy 2012), не растирать кожу, а мягко наносить, после наносят вазелин или минеральные масла, можно теплые (Puchalsky, Current Therapy 2012). Носить свободную хлопковую одежду, даже на ночь (Puchalsky, Current Therapy 2012). 2) Кортизоны (см. гл. 13, п. 1). Они являются наиболее широко используемыми лекарственными средствами для лечения,из-за их эффективности и простоты использования, даже если побочные эффекты частично ограничивают их применение (Puchalsky, Current Therapy 2012). Косметическая переносимость пациентом выше, чем у других продуктов. При местном применении они обладают быстрым терапевтическим эффектом, просты в использовании, но при приостановке терапии происходит рецидив, нарушений, особенно на лице, подмышечных впадинах и гениталиях и индукция псориатической эритродермии, не рекомендуется наносить вокруг глаз из-за риска глаукомы. В некоторых случаях можно использовать внутриочаговый Триамцинолон 5-10 мг / мл. Их можно назначать как в виде монотерапии, так и в сочетании с фототерапией и системной терапией. Мази, как правило, наиболее эффективны. Пены и аэрозоли можно наносить на большие площади, но спиртовая основа, используемая во многих из этих продуктов, может вызвать ввение у пациентов с чувствительной кожей (The Med. Letter 15; 2015). Полезна «пульс-терапия», которая заключается в применении мощного кортизона, только в выходные дни. 3) Аналоги вит D3 XX Calcipotriol Daivonex пена, крем, лосьон 0,005%, производное витамина D3 для местного применения (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Он наиболее часто используется, после кортизонов, при бляшечном псориазе средней степени тяжести (который является наиболее частым) (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Подавляет пролиферацию кератиноцитов с неясным механизмом действия. Эффективность такая же как у местных кортизонов, в некотрых случаях выше, не вызывает атрофию кожи. Эффект наступает через 8 недель. У 70% пациентов более 75% пораженного участка заживает. Не наносите на поверхность более 10% кожи одновременно.
89. Различные дерматологические заболевания
1343
FDA одобрила аэрозольную пену, синтетического аналога кальципотриола витамина D3, и дипропионата кортикостероида, высокой эффективности, бетаметазона, Энстилар для местного лечения бляшечного псориаза у взрослых (The Med. Letter 12; 2016).Его можно применять, в отличие от кортизона, также на лице и в паху (Puchalsky, Current Therapy 2012). Он применяется 2 раза в день в качестве монотерапии или один раз в день, если принимается с кортикостероидами. Он уменьшает проникновение ультрафиолетового излучения и инактивируется ультрафиолетом, поэтому его следует применять не до, а после (Puchalsky, Current Therapy 2012). Он несовместим со многими местными кортикостероидами, кроме клобетазола (см. главу 13, пар. 1), который необходимо вводить в разное время. Комбинация аналогов витамина D и кортикостероидов более эффективна, чем однократное введение (Jabbar Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Также доступен в сочетании с Betamethasone Dovobet мазь, для применения один раз в день, которое уменьшает побочный эффект раздражения (The Med. Letter 15; 2015). Побочные эффекты: жжение, зуд, раздражение в 15% случаев и редко гиперкальциемия (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Не рекомендуется использовать во время беременности, если нет крайней необходимости (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Он всасывается, поэтому не превышайте дозу 100 г / неделю у пациентов с нормальной функцией почек. Доза должна быть <400 мг / месяц из-за риска гиперкальциемии (Puchalsky, Current Therapy 2012).В случае поражения ногтя наносить вечером в течение 2-3 месяцев. XX Такальцитол Веллутан, который требует однократного введения XX Кальцитриол Silkis, показан для местного лечения псориаза от легкой до умеренной степени тяжести у взрослых (The Med. Letter 15; 2015), по-видимому, более эффективен с лучшей переносимостью в некоторых более чувствительных областях, таких как лицо, область за ушами, складки кожи (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). В этих областях рекомендуется использовать его в течение коротких периодов 1-2 недели / месяц или как второй выбор после местного лечения стероидами. Противопоказано совмещать с ультрафиолетовыми лучами из-за повышенного риска развития рака кожи. Противопоказано принимать при беременности (категория С). 4) Местные ретиноиды: Производные витамина А. Не рекомендуется использовать в местах сгибания, подверженных риску раздражения (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Tazarotene Zorac гель 0,05-0,1%, топический синтетический ретиноид, эффективен, если площадь пораженного участка ограничена (< 20%), так как вызывает раздражение при регулярном использовании (Puchalsky, Current Therapy 2012).Показан в случаях легкой и средней степени тяжести, если кальципотриол был неэффективен. Наносится 1-2 раза в день вечером также на лицо и кожу головы. Совмещение с ультрафиолетовыми лучами повышает его эффективность и сокращает время выздоровления; совмещение с кортикостероидами дает синергетический эффект (The Med.Letter 15; 2015). Побочные эффекты: зуд, жжение, эритема и шелушение, которые ограничивают его использование (Puchalsky, Current Therapy 2012). Не рекомендуется во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Стоит дороже, вызывает раздражения
1344
89. Различные дерматологические заболевания
чаще,чем кальципотриол, но эффективность одинаковая.У 50% пациентов выздоравливает 75% кожных поражений. XX Дитранол Псоридерм 0,5-1%. Используется только в условиях стационара, начиная с низких концентраций и в течение коротких периодов (10 минут).Сам по себе он не очень эффективен, но полезен в сочетании с ультрафиолетовыми лучами. Может вызвать окрашивание кожи и одежды. Учитывая раздражающее действие, он не рекомендуется при острых воспалительных поражениях. Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. 5) Ингибиторы кальциневрина Tacrolimus Protopic мазь 0,03-0,1%, применяемый 2 раза в день, и Pimecrolimus Elidel крем 1% (для лечения см. п. 2) полезны при локализации паховой области, полового члена и лица. 6) Агонисты арильных углеводородных рецепторов Tapinarof Vtama 1%,одобренный FDA для местного лечения бляшечного псориаза у взрослых (Drugs@FDA 2022) 7) Кератолитики. Салициловая кислота, используемая в концентрациях, варьирующихся от 3 до 20%, облегчает отделение чешуйчатого компонента от нижележащих слоев. Он используется ежедневно в течение нескольких часов. Полезно в сочетании с вазелином (салициловый вазелин). Переносимость хорошая, но терапевтическое действие медленное и непостоянное. Первоначально, когда присутствует выраженный гиперкератоз, они могут чередоваться или ассоциироваться с местными кортикостероидами. Салициловая кислота блокирует ультрафиолетовые лучи и инактивирует кальципотриен, если они используются вместе. Не рекомендуется для диабетиков, так как при абсорбции он может ингибировать глюконеогенез, способствуя гипогликемии. 8) Восстановители. Они определяют окислительно-восстановительный процесс и используются после удаления чешуйчатого компонента. Например деготь (мало ценятся из-за их цвета и запаха) Alphosyle лосьон 2–5%. Лечение может сопровождаться или не подвергаться воздействию ультрафиолетового излучения В, которое использует фотосенсибилизирующие свойства минерального дегота (метод Гекермана) или комбинация деготя и дитранола (метод Инграма, который состоит из ежедневной ванны с минеральной деготью, связанной с облучением УФB и Ditranol). Стойкость результата при суспензии, хорошая переносимость и безопасность, но медленное действие, неприятный запах и окрашивание кожи и одежды. Сегодня, за исключением шампуня, его практически не используют. 9)Актуальные антигистаминные препараты полезны для уменьшения зуда, за исключением дифенгидрамина и доксепина, которые могут повышать чувствительность (Puchalsky, Current Therapy 2012)
Системная терапия
Следует зарезервировать для наиболее сложных случаев, включающих > 10% BSA (площадь поверхности тела), если они локализованы, но связаны со значительными функциональными ограничениями или дискомфортом, или если фототерапия не применима или в случаях, когда псориаз не может контролироваться
89. Различные дерматологические заболевания
1345
местными методами лечения или с важными последствиями для физического, психологического и социального благополучия (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012). Особенно показан при эритродермических и пустулезных форм. 1) Ретиноиды: Они предназначены для особо стойких случаев вульгарного псориаза, чаще пустулезного, генерализованного и эритродермического, которые не являются идеальными кандидатами для PUVA. Acitretin Neotigason таблетки 10-25 мг заменил этретинат, потому что он имеет ту же эффективность, но более короткий период полувыведения (элиминируется через 10 дней вместо 400) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004). Дозировка 25-50 мг / день перорально (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Ревкция заметна через 4-6 недель. Следите за работой печени и почек. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, ухудшение обоняния, синусит, сухость и шелушение слизистых оболочек, гиперостоз, миалгия и артралгия, усталость, повышение уровня триглицеридов и трансаминаз, боль в суставах, алопеция, снижение ночного зрения, помутнение роговицы и скелетный гиперостоз (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Он эффективен в более чем в 80% случаев, но также действует на здоровую кожу, которая становится тонкой и хрупкой, губы трескаются, ногти растут быстро, но становятся ломкими. Это может быть особенно полезно в сочетании с PUVA или UVB-терапией (Puchalsky, Current Therapy 2012). В случае женщин репродуктивного возраста необходимо связать с противозачаточными средствами, учитывая тератогенность препарата, необходимо помнить, что он имеет длительный период полувыведения и неизвестно, как долго нужно ждать до зачатия, может быть, даже 3 года (Puchalsky, Current Therapy 2012). Необходимо избегать алкоголя, который превращает его в Этретинат с длительным периодом полувыведения. Не совмещать с тетрациклином и метотрексатом. 2) Кортизоны (см. главу 13). Их использование должно быть зарезервировано для острых фаз генерализованной пустулезной формы и при эритродермии. 3) Иммуносупрессанты (см. гл. 13, п. 2). Их использование рекомендуется только при наиболее серьезных и невосприимчивых случаях и опытным персоналом. XX Метотрексат (см. главу 13, п. 2) в качестве терапии первого выбора у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени, резистентным к местному лечению, которое соответствует критериям системной терапии (Med. Letter 15; 2015) (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012 ), начиная с 2,5 мг / нед. увеличения до 7,5-25 мг / нед., вводимых перорально в 3 приема с интервалом в 24 часа (The Med. Letter 15; 2015) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013), связанный с фолиевой кислотой 1 г / день. Рекомендуется при длительной терапии и при артрите. XX Циклоспорин полезен при эритродермических,пустулезных или бляшечных формах средней и тяжелой степени в дозах 4 мг / кг / день для лечения <12 месяцев с учетом риска гипертонии, канцерогенеза и нефротоксичности (The Med. Letter 15; 2015). Рекомендуется для кратковременной и прерывистой терапии или в качестве первого выбора у пациентов, которые нуждаются в быстром контроле заболевания или в случае попытки забеременеть,
1346
89. Различные дерматологические заболевания
когда нельзя приостановить системную терапию (Samarasekera, BMJ 345, e6712 ; 2012). XX Пимекролимус похож на циклоспорин, но без нефротоксичности. XX Тиогуанин в дозах 40-80 мг / день в течение 2-7 дней / неделю должен быть зарезервирован для наиболее тяжелых случаев, контролируя анализ крови. 4) Салазопирин, 1 г 3 раза в день,дает улучшение в 30% случаев и полезен у пациентов, которые не переносят другие лекарства. 5) Сложные эфиры фумаровой кислоты, полезные в отдельных и невосприимчивых случаях (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Эффективность этого лечения увеличивается, если оно связано с местной терапией (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Клиническое улучшение достигается через 6-8 недель. Побочные эффекты: желудочно-кишечные симптомы, гиперемия, зуд и астения. Противопоказан при наличии почечной недостаточности, сопутствующих желудочно-кишечных заболеваний и во время беременности (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Не рекомендуется пациентам с гематологическими заболеваниями. 6) Биологические агенты: FDA одобрило применение Alefacept, Adalimumab, Inflximab и Etanercept,при среднетяжелых формах, которые являются эффективными, безопасными и переносимыми, но дорогими (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Противопоказан при наличии активных инфекционных процессов, таких как туберкулез, гепатит В, при сердечной недостаточности, беременности, лактации. Рекомендуется избегать вакцинации ослабленными бактериями во время лечения. Alefacept Amevive амп. в/м 7,5-15 мг, амп. в/в 7,5 мг . Он ингибирует активацию Т-клеток путем блокирования CD2. Дозировка 15 мг в неделю в/в или 7,5 мг в неделю в/в в течение 12 недель (The Med. Letter 1330; 2010). Второй цикл можно повторить через 12 недель. Побочные эффекты: головокружение, озноб и кашель. Ответ быстрый (2 недели) и длительный. Его длительная безопасность не известна. XX Ustekinumab Stelara доза 45 мг подкожно повторяется через 4 недели, а затем каждые 12 недель Двойная доза, если > 100 кг антагонистов IL 12 и 23, действующух на субъединицу P40 (The Med. Letter 1330; 2010). Было показано, что он эффективен у пациентов с неадекватной реакцией на метотрексат (The Med. Letter 15; 2015). Побочные эффекты: риск злокачественных опухолей и синдромов обратимой задней лейкоэнцефалопатии и серьезных инфекций (The Med. Letter 1330; 2010). XX Secukinumab Cosentyx спринц. 150 мг высокоаффинное моноклональное антитело, которое связывает и нейтрализует интерлейкин 17 А. Показано для лечения бляшечного псориаза от средней до тяжелой формы у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию (Nguyen Current Therapy 2017). Доза 300 мг п/к на 0, 1, 2, 3, 4 неделе, затем по 300 мг каждые 4 недели. Побочные эффекты: назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей. XX Ixekizumab Taltz спринц. 80 мг, является вторым инъекционным гуманизированным антагонистом интерлейкина (IL) -17A, одобренным FDA и EMA для лечения взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени, которые являются идеальными кандидатами для системной терапии или фототерапии (The Med. Letter 14; 2016). Доза 160 мг подкожно на 0 неделе , затем по 80 мг
89. Различные дерматологические заболевания
1347
на 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й неделях, затем каждые 4 недели. Побочные эффекты: реакция в месте инъекции, оральный и вагинальный кандидоз (The Med. Letter 14; 2016). XX Risankizumab Skyrizi амп. п/к 75 мг.Доза: 150 мг вводят подкожно на 0-4 неделе и затем каждые 12 недель (Drugs@FDA 2019) FDA и EMA одобрили антагонист IL-23 для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых,которым показана системная терапия или фототерапия (Drugs@FDA2019)(EMA. europa.eu 2019). XX Tildrakizumab Ilumya одобренный FDA антагонист IL-23 для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых,которым показана системная терапия или фототерапия (Drugs@FDA2018). XX Spesolimab Spevigo фл. 450 мг антагонист рецептора IL-36, одобренный FDA для лечения обострений генерализованного пустулезного псориаза у взрослых (Drugs@FDA2022). XX Bimekizumab Bimzelx фл. 160 мг моноклональное антитело,предназначенное для связывания интерлейкинов IL-17A, IL-17F и IL-17AF ,одобренное EMA для лечения бляшечного псориаза (EMA.europa.eu 2022).Доза: 320мг/4 недели в течение 16 недель,а затем каждые 8 недель после этого (EMA.europa.eu 2022). XX Ингибиторы TNFα,Oни кажутся очень эффективными, ≈75 % улучшение PASI (индекс тяжести псориаза,но не без побочных эффектов (см гл. 74 пар.1 и гл. 43). XX Этанерцепт Энбрел может быть полезен при монотерапии в дозах 50 мг / 2 раза в неделю в течение 3 месяцев, а затем 50 мг / нед (The Med. Letter 1330; 2010). FDA одобрен как для псориаза, так и для псориатического артрита (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). XX Adalimumab Humira амп. п/к 40 мг. Дозировка: 80 мг, затем 40 мг каждые 2 недели подкожно (The Med. Letter 1330; 2010). XX L’Inflximab Remicade амп. в/в 100 мг ингибирует фактор некроза ткани α (подробное обсуждение см. В главе 43). Дозировка: 5 мг / кг в/в в течение 2 часа с повторением через 2 и 6 недель и поддерживающая терапия 5 мг / кг / 8 недель (The Med. Letter 1330; 2010). Также полезно при сопутствующих воспалительных заболеваний кишечника (Puchalsky, Current Therapy 2012). XX Голимумаб Симпони одобрен при псориатическом артрите (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). 7) Ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа XX Apremilast Otezla таб. 10–20–30 мг, одобренный FDA для лечения взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени, кандидатов на фототерапию или системную терапию. Побочные эффекты: диарея, тошнота и головная боль, особенно в первые 2 недели лечения; это может также увеличить риск депрессии и вызвать потерю 5-10% массы тела (The Med. Letter 15; 2015) 8) Разное. XX Deucravacitinib Sotyktu таб. 6мг одобренный FDA ингибитор тирозинкиназы 2 для лечения взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени ,которым показана системная терапия или фототерапия(Drugs@FDA2022).Доза:6 мг/день. XX Исследуется: Tofacitinib (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) пероральный ингибитор янус-киназы (JAK), одобренный для использования при ревматоидном артрите, также, как было показано,что оно эффективно для пациентов с псориазом в клинических испытаниях (The Med. Letter 15; 2015).
1348
89. Различные дерматологические заболевания
Фототерапия: В случае неэффектвности местной терапии
или когда очаг очень обширный. Терапия нуждается в последующем наблюдении, поскольку увеличивает риск возникновения рака кожи, в частности меланом (Puchalsky, Current Therapy 2012). Умеренное пребывание на солнце (UVA и UVB) позволяет избежать ожогов, которые могут вызвать феномен Кебнера (Puchalsky, Current Therapy 2012) , PUVA: термин указывает на использование фотоактивирующих веществ (псораленов) и ультрафиолетовых лучей. Псоралены, назначаемые перорально или местно, если нет реакции на ультрафиолетовые лучи,усиливают реакцию кожи на воздействие ультрафиолетовых лучей, 8-метоксипсорален или Methoxsalene Oxsoralen капсулы 10 мг в дозе 0,4-0,6 мг / кг перорально за 60–90 мин до воздействия. Узкополосные ультрафиолетовые B-лучи (NBUVB) заменили PUVA с 10-кратным увеличением энергии, не повышая риск ожогов кожи (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Эффективен при лечении хронических бляшек при псориазе, рекомендуется использовать его в случае отсутствия реакции на местные методы лечения в монотерапии (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Для улучшения результатов можно объединить с кальципотриеном, тазаротином и метотрексатом. Для выздоровления требуется от 20 до 28 сеансов, но только у нескольких пациентов ремиссия сохраняется по истечению 6 месяцев после лечения (The Med. Letter 15; 2015). Эксимерный лазер одобрен FDA, считается безопасным и эффективным при локализованных формах заболевания.
Климатерапия: Практикуется в специализированных центрах (например, на Мертвом море) и обеспечивает воздействие ультрафиолетовых лучей в сочетании с гидро-солевыми ваннами и массажами. Каплевидный псориаз
Название из-за каплевидной формы (1 - 10 мм) поражений. Это отдельная форма псориаза, которая поражает детей и молодых людей, может не быть связана с псориазом (острый каплевидный псориаз) или осложнять уже существующее обострение псориаза (10% пациентов с псориазом). Бактериальный фарингит, тонзиллит или перианальная эритема обычно развиваются в течение 1-3 недель, особенно если вовлечен β-гемолитический стрептококк группы А (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Он может быть вторичным по отношению к лекарствам, таким как литий, β-блокаторы, НПВП, противомалярийные или иммуномодулирующие препараты. Если его не лечить, он может самоограничиваться в течение нескольких месяцев или перейти в хроническую форму (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Он не оставляет шрамов, но может возникнуть поствоспалительная гипо или гиперпигментация. Терапия может варьироваться от отмены лекарств до простых смягчающих средств и различных топических стероидов в зависимости от места поражения и возраста пациента. Роль антибиотиков не ясна. Мазок из горла полезен для обнаружения стрептококка и фототерапии УФ-В при разумном воздействия солнечного света. Также предложены аналоги vit D и жирных кислот Ω3. Уменьшение кожных травм, таких как потертости и царапаны из-за зуда, которые могут способствовать появлению новых повреждений, безусловно, полезно. Зимой травмы могут ухудшиться.
89. Различные дерматологические заболевания
1349
9. ЧЕСОТКА Для подробного изучения Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011 Это связано Sarcoptes scabiei,которым страдают более 300 миллионов человек во всем мире и этому способствует плохая гигиена (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Первая инфекция может остаКлинические аспекты 89.9.1 ваться бессимптомной в течение NHS http://com4pub.com/qr/?id=497 6 недель. Стрептококкищовые и CDC http://com4pub.com/qr/?id=498 стафококковые инфекции могут возникать при расчесах с риском гломерулонефрита и сепсиса (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Эффекты терапии следует оценивать через 30 дней, то есть время, необходимое для заживления поражений. Корковая (гиперкератотическая) чесотка или норвежская чесотка (Currie, NEJM 362, 717; 2010) широко распространена среди людей с ослабленным иммунитетом. XX Permetrina Nix кр. 1‑5%. Это первый выбор. Он столь же эффективен, на 5%, как линдан и больше, чем кротамитон, но лучше переносится, поэтому предпочтителен, особенно у детей> 2 месяцев. Только местные побочные эффекты. Доза один раз, ночью, в течение 8-12 часов, которая должна повторяться через 1 или 2 недели, это эффективно в 90% случаев (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Противопоказан при беременности, до 2 месяцев и вблизи глаз (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Это может усугубить зуд. XX Ivermectin Mectizan , антигельминтный препарат, полезный в отдельных случаях в однократной дозе 200 мкг / кг, повторить через неделю. Рекомендуется принимать его во время еды, так как это удваивает его биодоступность (Currie, NEJM 362, 717; 2010). У иммунокомпетентных пациентов он эффективен в 75% случаев после одной дозы и в 95% после двух (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (см. гл. 62, п. 7). Противопоказан детям <5 лет или <15 кг. Полезно в случае массовой ликвидации в деревнях или учреждениях (Berger, Current Med. Diag. Treat, 2011). XX Crotamitonum Eurax крем 10%. Он эффективен только в 50-60% случаев. Это второй выбор. Продукт наносится вечером, после ванной, на 3-5 ночей подряд, не смывая. Это может быть альтернативой для детей (Currie, NEJM 362, 717; 2011). XX Lindano (γ-бензол гексахлорид) крем 1% . Снято с торговли в Англии в 95 году. Это, из-за побочных эффектов, второй выбор. Эффективен в 95% случаев после однократного применения после ванны или душа, оставленного на ночь на 8–12 часов, повторяется через 5 дней. Можно повторить через 3-7 дней, но обычно не требуется. XX Бензилбензоат Antiscabbia мазь в сочетании с бензокаином и перметрином. Из-за низкой стоимости он наиболее часто используется в развивающихся странах. Применяется 2 раза в день в течение 2 дней вечером и повторяется через 10 дней. По сравнению с линданом он менее токсичен, но и менее эффективен (50% заживления). После 24-48 часов терапии пациент обычно не заразен, хотя в 50% случаев зуд может продолжаться дольше и требовать лечения системными антигистаминными средствами (см. гл. 14) особое внимание уделяется риску быстрого
1350
89. Различные дерматологические заболевания
распространения эпидемии в условиях госпитализации (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Будет целесообразно сменить нижнее белье и простыни, относится и к другим членам семьи и сексуальному партнеру. Одежду и простыни следует стирать при 60 ° лосьоном против чесотки и запаковывать в плотно закрытые пакеты в течение нескольких дней (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Клещи выживают в окружающей среде в течение 2–3 дней (Katsambas, Current Therapy 2008). В случае норвежской чесотки: перметрин каждые 2-3 дня в течение 1-2 недель + Ивермектин в дни 1, 2 и 8 и продолжающийся в зависимости от сложности болезни на 9, 15, 22, 29 дни(Currie, NEJM 362, 717; 2011). Если используется бензоат, его можно использовать вместе с «маслом чайного дерева» или маслом мелейуки в 5% (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Связанные кремы кортизона для лечения ассоциированного дерматита (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011).
10. ПЕДИКУЛЕЗ Делится на педикулез туловища, лобка и головы. При педикулезе туловища достаточно дезинфекции одежды. � Spinosad Natroba Сусп. 0,9%. Клинические аспекты 89.10.1 Одобрено FDA и классифиNHS http://com4pub.com/qr/?id=488 цировано в категорию B при CDC http://com4pub.com/qr/?id=489 беременности (The Med. Letter 1367; 2011). Нанесите на сухие волосы, в течение 10 минут и повторите через 7 дней (The Med. Letter 1367; 2011). Случаи сопротивления нет. Может использоваться у детей > 4 года (The Med. Letter 1367; 2011). Содержит бензиловый спирт и представляется более эффективным, чем перметрин (The Med. Letter 1367; 2011). Побочные эффекты: эритема, раздражение глаз и кожи головы (The Med. Letter 1367; 2011). XX Permethrin Nix крем 1% (5% в рефрактерных случаях)однократная обработка эффективна в 98% случаев, применяется после мытья головы шампунем и удаляется через 10 минут, повторять через неделю, потому что он не имеет овоцидного действия (The Med. Letter 1367; 2011). В последнее время возникло сопротивление (The Med. Letter 1367; 2011). Удаление яиц (гнид), оставшихся на волосах, может быть облегчено с помощью воды и белого уксуса в равных частях. Белье должно быть постирано при температуре выше 52̊. Может использоваться у детей> 2 месяцев. Также полезно при педикулезе лобка из-за Phthirus pubis (или лобковая вошь) оставляется на участке на 24 часа. zz Malathion Aftir гель 0,5%. Ингибитор холинэстеразы с овоцидным действием, о резистентности не сообщалось (The Med. Letter 1367; 2011). Низкая комплаентность из-за длительного применения (8-12 часов), неприятного запаха и воспламеняемости (нельзя использовать фен и выпрямитель для волос) (The Med. Letter 1396; 2012). Используется > 6 лет (The Med. Letter 1367; 2011). Шампуни с комбинацией пиретрума и пиперонилбутоксида или препараты серы были заменены более эффективными и простыми в применении лекарствами. Малатион имеет неприятный запах и легко воспламеняется,поэтому пациентам следует рекомендовать не
89. Различные дерматологические заболевания
1351
пользоваться феном или плойкой после применения продукта (The Med.Letter 3; 2017). zz Alcool benzilico Ulesfia 5% не являются овоцидными, нет резистентности, одобрено FDA> 6 месяцев (The Med. Letter 1367; 2011). Нанести на сухие волосы на 10 минут и повторить через 7 дней. (he Med. Letter 1367; 2011). zz L’Ivermectin Mectizan (The Med. Letter 1367; 2011). является пестицидом, используемым при стронгилоидозе и филяриатозе. Это может быть полезно против вшей и чесотки. Доза 200 400 мкг / кг per os должна быть повторена, потому что она не является овоцидной, в резистентных случаях, через 10 дней (см. гл. 62 пар. 7) (The Med.Letter 1367; 2011). Не может использоваться при весе <15 кг (The Med.Letter 1367; 2011). FDA одобрило 0,5% лосьон Sklice в качестве однократной дозы для местного применения для детей ≥ 6 месяцев (The Med. Letter 1396; 2012). Это не овоцид, нп вши, рожденные после лечения, умирают в течение 48 часов (The Med. Letter 1396; 2012). zz Шампунь Neopynamin Mom втирать в течение 5 минут, а затем удалить. Повторять через неделю. zz Abametapir Xeglyze одобрен FDA в течение >6 месяцев(Drugs@ FDA2021). zz Котримоксазол также полезен в течение 3 дней, с повторением через неделю. zz Lindano (γ-бензол гексахлорид) крем 1%. Он был снят с торговли в Калифорнии. Он нейротоксичен (The Med. Letter 1378; 2012). Это второй выбор (см. Предыдущий абзац). Будучи органическим хлором , существует риск загрязнения сточных вод и нейротоксических реакций.
11. КОЖНЫЕ ВИРУСЫ Контагиозный моллюск
Это происходит из-за поксвируса и часто встречается у пациентов со СПИДом, в этих случаях он отвечает на антиретровирусную терапию. Многие случаи самокупируются через 6–9 месяцев, хотя иногда сохраняются в течение 3–4 лет. Лечение: устранение отдельных очагов, криотерапия (по выбору), электросушка, кантаридин, имихимод, подофиллотоксин, внутриочаговый интерферон, лазер и т.д. (LosiSasaki, Current Therapy 2008).
Клинические а спекты 89.11.1
CDC http://com4pub.com/ qr/?id=490
Бородавки
Доброкачественные эпителиальные опухоли, вызванные вирусом папилломы человека, с распространенностью 7-12% в общей Tab. 89.11.1 Показания к лечению Американская академия дерматологии, канифоль, Current Therapy 2012 XX Желание пациента XX Симптомы: боль, кровотечение, зуд и жжение XX Выводящие из строя или обезображивающие поражения XX Большое количество или размер XX Предотвращение распространения XX иммунодефицит
1352
89. Различные дерматологические заболевания
популяции (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Нет окончательного лечения; однако в 2/3 случаев излечение происходит самопроизвольно через 2 года, однако большой процент выздоровлений приходится на результат рекомендованной терапии (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Кератолитики: могут применяться растворы салицилового коллодия, Verunec первый выбор в легких случаях (Rosin, Current Therapy 2013), применять 2 раза в день в течение нескольких недель до выздоровления (не использовать для лица). Они эффективны в 70-80% случаев после 3 месяцев терапии (Rosin, Current Therapy 2013). zz Imiquimod Aldara крем 5% (см. гл. 63, п. 7) более эффективен если локализация в области половых органов с заживлением у 75% женщин и у 40% мужчин, клиническое улучшение - у 90% и 74% соответственно. Применяется пациентом 3-4 раза в неделю. Побочные эффекты: раздражение, эритема и зуд. zz Cantaridina Cantharone 0,7% для местного применения может применяться локально (не использовать на лице). Лечение может повторяться в течение 2-4 недель. Эффективен в 80% (Rosin, Current Therapy 2013). Это болезненно, оно должно быть применено врачом и смыто через 6-8 часов. zz Citofovir внутривенно и местный крем 3% вызывают разрешение у пациентов с подавленным иммунитетом (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Другие иммуномодулирующие методы лечения:
zz Внутриочаговые инъекции антигенов Кандида, Кандин эффек-
тивен в 74% случаев и первый выбор для детей с большими или множественными поражениями (Rosin, Current Therapy 2013). zz Внутриочаговые инъекции Беомицина для резистентных форм. Это приводит к интенсивному воспалению, которое стимулирует иммунный ответ и приводит к удалению вируса. Он применяется каждые 4-6 недель после рубцевания бородавки, которую впоследствии закрывают для увеличения ее рассасывания. Показатели частоты ответа варьируются от 16% до 94%. Побочные эффекты: боль, хроматические изменения, некроз тканей (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Difenciprone,рекомендован для стойких случаев, требует ежемесячного введения в течение по крайней мере одного года (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Интерферон α2b внутриочаговый zz Циметидин zz Диатермокоагуляция больше не рекомендуется. zz Полезна криотерапия, которую можно повторять каждые 3-4 недели, и она эффективна в 40-80% случаев, особенно в сочетании с другими местными методами лечения. Повтор лечения после 3 месяцев, по-видимому, не приносит дополнительных преимуществ (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Осложнения: боли, гипо- или гиперпигментация, появление пузырьков. zz Лазер не более эффективен, чем крио. zz Хирургическое удаление связано с рецидивом в 30% случаев.
12. МИКОЗ Рассмотрите различные формы отрубевидного лишая (см. Главу 60 п. 3). Отрубевидный лишай, вызванный Malassezia, характеризуется сыпью на коже, которая не сопровождается зудом или слегка
89. Различные дерматологические заболевания
1353
зудит, с хорошо очерченными гипо- или гиперпигментированными пятнами, которые могут сливаться между собой, локализованными на туловище, руках, голове с возможной локализацией везде. Легко лечить, но трудно вылечить. Через 2 года наблюдается 80% рецидивов, если не лечить хронически. Локальное лечение является первым выбором: сульфид селена 2,5% каждый день, в течение 5-10 минут в течение 7 дней, затем один раз в неделю в течение месяца, и наконец каждый месяц для уменьшения рецидивов , Наносится на все тело и оставляется на всю ночь. Лечение можно повторить через неделю и через месяц. Може раздражать. Не используйте во время беременности. Альтернативой является тиосульфат натрия 25% один раз в день в течение месяца. Также полезно использовать кремы на основе имидазола каждые 12-24 ч течение 1-4 недель (Renati, BMJ 350, h1394; 2015) или шампуни на основе кетоконазола, пиритиона цинка,сулфида селена, сера плюс салициловая кислота, нанести и оставить на 5-10 минут, затем смыть. Продолжительность лечения варьируется от нескольких дней до нескольких недель,при этом более длительные и концентрированные методы лечения способствуют более быстрому выздоровлению (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). Системное лечение, оно полезно в случае обширной локализации. Имеющиеся данные указывают на эффективность флуконазола 300 мг / неделю в течение 2 недель или итраконазола 200 мг / день в течение 5-7 дней. Ввиду печеночного метаболизма этих препаратов возможны лекарственные взаимодействия, в частности с цизапридом, астемизолом и терфенадином. Кетоконазол перорально не показан (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). При каждом типе грибковой инфекции целесообразно лечить общие факторы (ожирение, сахарный диабет, лечение антибиотиками или длительный прием стероидов) или местные факторы (тепло, влажность и мацерация), которые предрасполагают к развитию грибков.
13. ПИОДЕРМИТЫ Для местных форм могут быть полезны местная гигиена (кислотные мыла, компрессы, дезинфицирующие средства) и местная терапия антибиотиками на основе тетрациклина (Ауреомицин) или гентамицина (Генталин). В наиболее тяжелых случаях будут использоваться системные антибиотики (полезны пенициллин и эритромицин). Следует проявлять большую осторожность, чтобы избежать распространения вручную.
Целлюлит
Острое воспаление гиподермы и подкожных слоев, как правило, причиной являются Staphylococcus aureus или streptococcus pyogenes (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Факторами риска являются венозная недостаточность, лимфедема, заболевания периферических сосудов, сахарный диабет, ожирение, местные факторы, такие как дерматофития стоп, язвы, травмы и укусы насекомых. Терапия основана на таких общих мерах, как: отдых, приподнятие пораженной конечности, анальгетическая терапия. Антибиотикотерапия основана на использовании амоксициллина или флуклоксациллина в большинстве случаев (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В случае целлюлита с гноем рассмотрите возможность внебольничной формы метициллин-резистентного золотистого стафилококка (CA-MRSA) (Phoenix, BMJ 345, e4955;
1354
89. Различные дерматологические заболевания
2012). В этих случаях применение доксициклина или миноциклина оказывается эффективным у 95% пациентов. Тем не менее, развитие резистентности не является редкостью, и, поскольку оно, как правило, связано со случаями Clostridium difficile, антибиотикотерапия должна быть приостановлена в случае диареи (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В более тяжелых случаях с высокой температурой и повышенным уровнем С-реактивного белка, требующих госпитализации, применение линезолида и ванкомицина показало хороший результат (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В настоящее время применение антибактериальной терапии пенициллином V в течение 6 месяцев, по-видимому, не уменьшает рецидивов (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В руководствах рекомендуется проводить профилактику пенициллином V или эритромицином в течение 1-2 лет у пациентов с двумя или более эпизодами целлюлита (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012).
Импетиго
Он делится на буллезный (30%) и небуллезный (70%), в основном вызывается Stafiococco aureus и Streptococcus типа A. В легких формах используются местные антибиотики, такие как Mupirocina Bactroban крем 2%, мазь 2% или Retapamulina Altargo (см. гл. 19), применять 2 раза в день в течение 2-3 недель, в то время как в наболее тяжелых случаях прибегают к системной терапии с оксациллином перорально, цефалексином, клиндамицином, амоксициллином + клавулановая кислота, кларитромицин или эритромицин (Nichols, Current Therapy 2008). Лечение антибиотиками может не предотвратить такие осложнения, как гломерулонефрит, сепсис, пневмония, септический артрит и остеомиелит.
14. АЛОПЕЦИЯ В норме насчитывается 100 000 фолликулов, из которых 90% находятся в фазе роста (средняя продолжительность жизни 3 года), и 10% находятся в фазе покоя (средняя продолжительность составляет 3 месяца), а 1% находится в процессе деструкции (средняя продолжительность 3 недели). Нормальное выпадение волос составляет около 100-150 волос в день. Процесс может быть необратимым, при рубцевых формах,когда оно обычно связано с системными заболеваниями (волчанка, лишай, склеродермия и т.д.), или обратимым, если причиной являются лекарства (ингибиторы APF, антикоагулянты, β-блокаторы, интерферон, пероральные контрацептивы, оральные ретиноиды, вальпроевая кислота, избыток вит А, антимитотики, аллопуринол, индометацин, амфетамины, гентамицин, леводопа, салицилаты) при сопутствующих заболеваниях (дефицит железа или цинка, дефицит белка от несбалансированного питания, дистиреоз и т. д.). - по инфекционным причинам (например,лечение дерматомикоза головы в соответствии с гл. 60 пар. 3) или травме (натяжение шипцами для завивки, шнурками, резиновыми лентами, воздействие химических веществ или перегрева, экстирпация и т. д.); очевидно, что во всех этих формах терапия является причинно-следственной. Первичные кожные заболевания являются наиболее распространенной причиной алопеции и включают в себя:
Телогеновое выподение: Часто связана со стрессом,
хирургическим вмешательством, радикальными диетами, про-
89. Различные дерматологические заболевания
1355
тивозачаточными средствами и т. д. Это самоограничивающееся требующее не терапии, а устранения тригеров (см. выше). Многие волосы от фазы роста одновременно переходят в фазу выпадения, и простое растяжение, например, расчесывание, удаляет большое количество волос (Eickhorst, Current Therapy 2008).
Андрогенная алопеция: Может быть связана с телогеновым
выпадением.
2–5% Миноксидил Регаин для местного применения, два применения в день (см. Главу 32) в течение не менее 12 месяцев - наиболее эффективная терапия. В течение 2 месяцев выпадение уменьшается, и через 4 месяца начинается рост, который достигает пика через 12 месяцев. Абсорбция 1,4%. Положительная реакция наблюдается в 40-60% случаев. Наилучшие реакции наблюдаются у пациентов <50 лет, с длительностью заболевания <5 лет и с пораженной поверхностью <10 см2 (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). Абсорбция составляет 1,4%, и побочные эффекты от этих доз незначительны: зуд, жжение, дерматит, но он также может определять головную боль, изменения вкуса, головокружение, слабость, импотенцию и сердечно-сосудистые эффекты; Избегайте распространения в не вовлеченных областях. Противопоказан пациентам с сердечными патологиями и беременным. Его следует использовать рано, потому что он действует на неатрофические зародышевые центры. Терапия должна быть непрерывной, иначе результаты будут потеряны через 3-4 месяца. Связывается с антиандрогенами (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). XX Антиандрогены могут быть использованы у людей с такими препаратами, как Финастерид Пропеция таблетки 1 мг (см. гл. 57) в дозах 1 мг / день с эффективностью выше, чем у миноксидила, с которым он может быть связан при непрерывной терапии , Обычно хорошо переносится, не изменяет сперматогенез, хотя может вызвать импотенцию и уменьшение эякулята. Обычно не рекомендуется женщинам. При использовании во время беременности существует риск феминизации плода. Получение пользы занимает 6-12 месяцев. Эффект продолжается до тех пор, пока лечение продолжается.Были сообщения ,в которых пациенты сообщали о сексуальных расстройствах ,включая эректильную дисфункцию,еякуляторную дисфункцю,боль в яичках и снижение либидо,психические расстройства,такие как тревога,депрессия или даже суицидальные мысли(сообщение AIFA по безопасности от 11-30-2022).Время до появления вышеуказанных симптомов может варьироваться от нескольких дней до нескольких лет после начала лечения.Продолжительность побочных эффектов также может широко варьироваться от пациента к пациенту.Побочные эффекты могут сохраняться после прерывания лечения и,в некоторых случаях,в течение неопределенного периода времени (сообщение AIFA по безопасности от 11-30-2022). zz У женщин, особенно при ассоциированном гирсутизме, Спиронолактон Альдактон (см. гл. 9) можно использовать из-за антиандрогенного действия 200 мг / день. Целесообразно связывать контрацептивы из-за риска развития пороков у плода. Не эффективен у женщин после менопаузы. zz В наиболее серьезных случаях можно использовать пересадку кожи затылка.
1356
89. Различные дерматологические заболевания
Очаговая алопеция: Психологическая поддержка полезна.
Заболевание является аутоиммунным, течение непредсказуемым, и в большинстве случаев оно самоограничивается с полным возобновлением роста в 80% случаев. Приостановите все ненужные методы лечения. Учитывая скорость спонтанной ремиссии, трудно оценить эффект терапии (Harries, BMJ 341, 3671; 2010). При небольших поражениях могут быть использованы иммунодепрессанты для местного применения в внутриочаговой области (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). 5-10 мг триамцинолона / сеанс следует повторить через 6-8 месяцев для местных инфильтратов. В случае положительной реакции результаты видны через 4-6 недель.При использовании кортикостероидов системным путем процент повторного роста варьирует от 30 до 60%, но высок риск рецидивов и побочных эффектов. Местная иммунотерапия: дифенилциклопропенон или скваровая кислота (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) представляет возможность довольно распространенного рецидива при приостановке лечения. Ингибиторы кальциневрина Pimecrolimus Elidel и Tacrolimus Protopic также полезны местно. Второй вариант - миноксидил и антралин (0,2-0,8%) (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Не полезны аналоги простагландинов, применяемые для отрастания ресниц. Биологические агенты, такие как Etanercept, Efalizumab, Alefacept и фотодинамическая терапия, неэффективны (Harries, BMJ 341, 3671; 2010).FDA недавно одобрило ингибитор JAK Барицитиниб Olumiant таб. 2-4 мг,уже одобренный для использования при ревматоидном артрите ,поскольку первое пероральное лечение гнездной алопеции достигло адекватного покрытия волос на голове.(https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fdaapproves-first-systematic-treatment-alopecia-areata). К побочным эффектам относятся:инфекция верхних дыхательных путей,головная боль,акне,гиперлипидемия,повышение уровня КФК,инфекция мочевыводящих путей,повышение уровня ферментов печени,фолликулит,утомляемость,инфекция нижних дыхательных путей,тошнота,кандидозные инфекции,анемия,нейтропения,боль в животе,герпес.
15. ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТИТ ДЮРИНГА Для подробного изучения Jakes, BMJ 348, g2557; 2014 Это воспаленное заболевание кожи, характеризующееся папуло-везикулярной зудящей сыпью, расположенной на разгибательных поверхностях локтей. коленей, проксимальных отделах предплечий, волосистой части головы и ягодицах. Он может представлять собой первое проявление целиакии, и у 75% пациентов наблюдается начальная глютеновая энтеропатия при отсутствии симптомов (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Напротив, только у 24% больных целиакией развивается герпетиформный дерматит (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Следовательно, удаление глютена из рациона следует принимать во внимание в любом случае, поскольку оно представляет собой единственное средство, гарантирующее разрешение этого состояния (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Реакция на диету может проявиться через 1-3 года, но нормализует риск возможных осложнений основной энтеропатии, включая остеопороз, анемию и риск кишечной лимфомы, который у этих пациентов в 100 раз выше (3% против 0,03%). Чтобы обеспечить симптоматическое
89. Различные дерматологические заболевания
1357
облегчение сыпи и быстро избавиться от зуда, препарат выбора Dapsone (см. гл. 59, пар. 14). Побочные эффекты: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ретикулоцитоз, лейкопения, метгемоглобинемия и периферическая невропатия. Препарат является достаточно безопасным, если его правильно использовать, начиная с 50 мг / день и постепенно увеличивать дозу до 100-150 мг / день в течение нескольких месяцев; Как только контроль болезни будет достигнут, Dapsone может быть постепенно приостановлен (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Препарат второго выбора, при непереносимости или аллергии на Dapsone сульфапиридин, начиная с 0,5 г 3 раза / сут,с возможностью увеличения до 2–3 г / сут. Он менее эффективен, но также имеет меньше побочных эффектов. Нужно пить много воды, чтобы избежать кристаллизации мочи.
16. СЕБОРРЕЙНЫЙ ДЕРМАТИТ Болезнь имеет тенденцию лечиться самопроизвольно. У младенцев жировые чешуйки на коже головы (молочные корочки) удаляются масляными растворами (вода и масло). Воздействие солнца очень эффективно и безопасно. Местные противогрибковые средста первого выбора, такие как шампунь с кетоконазолом, пена, гель или 2% крем 2 раза в неделю. Также полезными являются бифоназол и циклопироксоламин в составе крема или шампуна. Побочные эффекты: местное раздражение и зуд. Кортизоны, по-видимому, полезны в краткосрочной перспективе при зуде и эритеме, но помните об их долгосрочных побочных эффектах, таких как атрофия кожи и гипертрихоз.Местные соли лития могут использоваться в областях не только на коже головы. Ингибиторы кальциневрина, такие как пимекролимус, все еще изучаются (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Другие используемые методы лечения - шампунь или гель с метронидазолом, каменноугольной смолой, сульфидом селена и пиритионом цинка или, в некоторых случаях, фототерапия UVB (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). До сих пор изучается системная противогрибковая терапия.
17. ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ Также известен как кожная Т-клеточная лимфома и классифицирован как экстранодальная неходжкинская лимфома. Каждой терапевтической мере в отношении этой кожной лимфомы должно предшествовать определение стадии заболевания. Средняя продолжительность жизни пациентов, у которых развивается внекожное заболевание, составляет всего 1-2 года. Ранние стадии (1-я стадия) будут лечиться с помощью пероральных ретиноидов и Puvaтерапией (см. п. 8), Бексаротина Таргретина в геле для ранних поражениях или тех, которые расположены на ладонях и подошвах ног. Местные кортизоны полезны (The Med. Letter 1339; 2010). На поздних стадиях лечение вместо этого будет проводиться перорально или полихимиотерапией, мехлорэтамином и кармустином для местного применения, интерфероном α2a, α2b и γ1b и метотрексатом. Vorinostat таблетки 100 мг одобренный FDA Депсипептид, пероральный ингибитор гистондеацетилазы, 300-400 / день и Romidepsina для внутривенного введения(The Med. Letter 1339; 2010). Перспективным является Денилеукин, токсин дифтерии, слитый с рекомбинантным интерлейкином 2 ,и Онтак (Demierre, Current Therapy 2008), рекомбинантный анти-CD25-иммунотоксин,
1358
89. Различные дерматологические заболевания
созданный путем слияния с модифицированным экзотоксином псевдомонады, одобренный FDA для лечения поздних стадий. Хорошие результаты могут быть получены с помощью лучевой терапии электронами с низким проникновением (The Med. Letter 1339; 2010). Экстракорпоральный фотоферез, хотя и полезен, требует стационарного лечения. Одобрен FDA при рефрактерных или рецидивирующих форм Пралатрексат Фолотин.FDA одобрило моноклональное антитело mogamulizumab Poteligeo,направленное против CC хемокинового рецептора типа 4 (CCR4),показанное для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или ресзистентным грибовидным микозом или синдромом Сезари после как минимум одной предшествующей системной терапии (Drugs@FDA2018).Симптоматическая терапия зуда на всех стадиях. Другими изучаемыми препаратами являются ИЛ 12, ИЛ 2, Имиквимод (см. Главу 63, п. 7), Занолимумаб, Алемтузумаб, вакцины, приготовленные с использованием дендритных клеток и аутологичных опухолевых клеток (Hwang, Lancet 371, 945; 2008).
18. СУППУРАТИВНЫЙ ГИДРОАДЕНИТ Для подробного изучения Collier BMJ 346, f2121; 2013) Проявляется рецидивирующими болезненными узелками в определенных местах тела, таких как пах, подмышки и, реже, перианальные области. Этиология не известна, характеризуется окклюзией фолликулов в соответствии с апокриновыми железами, с последующим воспалением и образованием абсцессов. Доказана связь с курением и ожирением, поэтому образ жизни меняется на здоровый на всех стадиях заболевания. Адекватная анальгезия при боли важна при обострениях. Конкретное лечение завист от стадии заболевания. При распространенном заболевании с обширным рубцеванием медикаментозное лечение само по себе может принести мало пользы и должен рассматриваться вариант хирургического вмешательства. При легких формах (стадия I Херли) лечение пероральными тетрациклинами или местное лечение клиндамицином в дозе 10 мг / мл может остановить прогрессирование (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Учитывая тератогенность этих антибиотиков, их следует связывать с противозачаточными средствами у женщин фертильного возраста. Также сообщается об эффективности при использовании кортикостероидов внутрь очага, таких как триамцинолон 2-5 мг (Jemec, NEJM 366, 158; 2012), хотя подтверждений нет В случае активного заболевания с рубцеванием на нескольких участках (стадия Херли II) полезно провести специализированную дерматологическую оценку. Хорошие результаты дает комбинация клиндамицина 300 мг / 12 ч и рифампицина 300 мг / 12 ч в течение 10 недель (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Иногда полезно пероральное лечение цинком по 90 мг / день под строгим клиническим контролем, в связи с внутренними противовоспалительными и антиандрогенными свойствами (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Также с частичной пользой используется Дапсон, Ацитретин и Метформин, последний из-за антиандрогенных эффектов и роли в метаболическом синдроме (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). В настоящее время оценивается использование ингибиторов TNF-α для случаев, резистентных к традиционной терапии (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Хирургическое лечение может варьироваться от простого разреза и дренирования на ранних стадиях заболевания
89. Различные дерматологические заболевания
1359
(стадия I по Херли), хотя некоторые авторы не советуют его в связи с риском рецидива, до удаления участков рубца (стадии II и III по Херли) во время фазы покоя (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Tab. 89.18.1 Стадирование гнойного гидраденита (Классификация Херли) Стадия I: единичный или множественный абсцесс, без свищей и рубцов Стадия II: рецидивирующие абсцессы со свищами и рубцами Стадия III: широко распространенное или почти множественое поражение со взаимосвязанными абсцессами
19. БАЗАЛИОМА И СПИНАЛИОМА Для подробного изучения Madan, Lancet 375, 673; 2010 Аккуратное удаление сопутствующего новообразования, в случае спиналиомы, и обширное извлечение, из-за тенденции к метастазированию. Наиболее используемые методы - это электроосушка и кюретаж; <2 см стандартная хирургия + Mohs; > 2 см Микрофотография хирургия; в отдельных случаях также криохирургия (Madan, Lancet 375, 673; 2010). Оцените возможность лучевой терапии. Период наблюдения составляет 6 месяцев для первичной базалиомы, 3 месяца для рецидивирующей базалиомы и спиналиомы. Пациент, у которого была базалиома, имеет 36% новой первичной базалиомы. Уменьшите воздействие ультрафиолетовых лучей и оцените заместительную терапию витамином D (Wagner, Current Therapy 2007)
20. ГИПЕРГИДРОЗ И БРОМИДРОЗ Для подробного изучения Benson, BMJ 347, f6800; 2013 Гипергидроз, характеризуется повышенной потливостью,по сравнению с тем количеством,что требуется при нормальной терморегуляции,может быть связан с бромидрозом (неприятный запах пота) в результате бактериальной колонизации потовых желез. Из-за чувств беспокойства и смущения наличие болезни часто скрывается. Он может быть первичным или вторичным по отношению к другим условиям. Не существует оптимальной терапии (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). В первичных формах рекомендации NICE предполагают воздержание от острой пищи, алкоголя и стрессовых ситуаций; другие рекомендации включают использование аэрозольных антиперспирантов, а не дезодорантов, свободную одежду, которая позволяет телу дышать, и использование средств для впитывания пота (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). При локализованных формах можно использовать растворы хлорида аммония и подмышечные антиперспиранты на основе хлоргидроксиалюминия. Антихолинергические препараты, такие как гликопирролат или пропантелин, обременены значительными побочными эффектами. При генерализованных формах, из-за системных заболеваний, этиологическая терапия представляет собой первый шаг (например, гипертиреоз). При ладонно-подошвенных формах может быть полезным раствор на основе 2% глютеральдегида, но он может вызвать желтую окраску кожи. В качестве альтернативы метенамин в 5% спиртовом растворе. Дубильная кислота 5% в виде талька полезна при мацерированном гипергидрозе стоп. Антиперспиранты предпочтительнее, чем электрический ток с Drionic.
1360
89. Различные дерматологические заболевания
Бромидроз медленно реагирует на терапию. Требует тщательной личной гигиены и местного применения соединений на основе хлоргидроксиалюминия. Эпиляция полезна. В рефрактерных случаях может использоваться хирургия. В случае подмышечного гипергидроза полезно введение ботулинического токсина типа А. 2 мл вводят внутрикожно в подмышку в 10-15 точек на расстоянии 1 - 2 см друг от друга. Он вызывает химическую денервацию потовых желез, снижая потоотделение в течение по крайней мере 6-9 месяцев (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Побочные эффекты, как правило, преходящие, характеризуются синяками, симптомами, подобными гриппу, ксеростомией и небольшими локальными кровоизлияниями Другие авторы также описали реакции гиперчувствительности, в том числе тяжелые, и появление дисфагии и респираторных расстройств у пациентов с невыявленными нервно-мышечными расстройствами. Несколько исследований подтвердили долгосрочный профиль безопасности при лечении подмышечного гипергидроза (Benson, BMJ 347, f6800; 2013).
21. ПЛОСКИЙ ЛИШАЙ И СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ЛИШАЙ Для подробного изучения Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012 Плоский лишай: возникает из-за иммуноопосредованного ответа Т-клеток на неизвестную причину. Это часто связано с кишечными заболеваниями, коллагеновыми заболеваниями, билиарным циррозом печени, гепатитом С, лекарственными средствами, такими как противомалярийные препараты, ингибиторы АПФ, соли золота, тетрациклин, карбамазепин, β-блокаторы, фуросемид, литий, изониазид и др. Некоторые амальгамы ртути могут вызывать поражения ротовой полости, идентичные плослому лишаю, которые заживают сразу после устранения причины, а также определенные аллергические реакции на корицу, часто присутствующие в жевательных резинках, самоограничивающиеся в течение недели. Течение очень разнообразное, кожные поражения имеют тенденцию пройти в течение одного года, а поражения слизистой оболочки - до 5 лет (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012) . В 66% случаях происходит спонтанная ремиссия в течение 1-2 лет. Полезна психологическая поддержка и разумное использование успокоительных средств и противозудных антигистаминных препаратов (см. гл. 14). Оральные поражения могут быть ретикулярными и не требуют терапии, за исключением кандидозного покрытия (см. гл. 47, пар. 1), присутствующего в 20% или эрозивного, при котором полезны местные кортизоны (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012 ). Применение пероральных кортизонов, таких как преднизон 0,5-1 мг / кг / день в течение 4-6 недель, эффективны в случаях эрозивных поражений, не поддающихся местному лечению, или в случае затруднений при глотании (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). При местной терапии используется не только гигиена, но и мощные местные препараты кортизона (по выбору)при экстрагенитальных или внутриочаговых поражениях и ретиноиды для местного применения (см. пар. 8 Псориаз). Кортизоны обычно можно использовать при острых распространенных формах в течение 2-4 недель, иногда в сочетании с местными кортизонами, такими как преднизолон 30 мг / день, в течение 10 дней, в сочетании с местным гидрокортизоном / 12 ч (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012) .В определенных оральных или кожных формах Изотретиноин 10 мг /
89. Различные дерматологические заболевания
1361
12 ч (см. пар. 3) полезен в течение 2 месяцев, эффективнее и более переносим, чем Ацитретин Неотигасон 30 мг / день (см. пар. 8). ПУВА-терапия (см. Псориаз, пар. 8), применяемая в случае отсутствия реакции на кортизоны, часто оказывается эффективной. Хроническая терапия обычно не требуется. Циклоспорин является эффективным препаратом, но, учитывая побочные эффекты, ее следует применять для отдельных случаев. Такролимус (см. Атопический дерматит, пар. 2) может быть полезен при оральной и вагинальной локализации. Однако последние препараты не одобрены FDA для лечения лишая (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). Плоский фолликулярный лишай : фолликулярный вариант плоского лишая, полезны местные и внутриочаговые стероиды и противомалярийные средства. Склерозирующий лишай: часто поражает гениталии и часто связан с аутоиммунными нарушениями, особенно с заболеваниями щитовидной железы, поэтому полезен скрининг (Danziel, BMJ 340, 731; 2010). Полезны смягчающие средства вместо мыла; местные кортизоны, такие как клобетазол, только для контроля симптомов, таких как зуд; наносить на ночть предпочтительнее; операция только в случае функциональных осложнений (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012).
22. УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА Устранить причины, например системные инфекции, экзогенные токсины и т. д. 5–15 капли 3 раза в день насыщенного раствора йодида калия во многих случаях могут способствовать быстрому выздоровлению. Отдыхайте даже в больничных условиях. Тетрациклины (250 мг / 6 ч) можно применять в течение нескольких дней и салицилаты. Препараты кортизона могут оказаться полезными, если нет таких противопоказаний как туберкулез. НПВП. Обычно местное лечение не является необходимым, и поражения обычно исчезают через 6 недель, но могут повторяться. Аллергия на ртутные амальгамы может вызывать поражения полости рта, идентичные плоскому лишаю, которые заживают при удалении.
23. ВУЛЬГАРНАЯ ПУЗЫРЧАТКА Аутоиммунное заболевание с летальным исходом, без терапии, через 2 года в 50% и через 10 лет в 100%. Терапия снижает смертность до 5%. В наиболее серьезных случаях пациента госпитализируют и соблюдают постельный режим. Прекращают прием таких препаратов, как d-пеницилламин или каптоприл. Перед началом лечения необходимо оценить наличие других патологий, таких как язвенная болезнь, хронические инфекции типа туберкулеза, остеопороз, диабет, гипертония и гиперлипидемия. В случае болей в полости рта, которые мешают приему пищи, можно использовать местные анестетики или прибегнуть к парентеральному питанию. Необходима более ранняя системная терапия, даже если это часто является причиной смерти от инфекций. Наиболее частой причиной смерти является сепсис вызванный Stafilococco Aureus. Препараты кортизона, если нет противопоказаний, являются предпочтительными с хорошей реакцией, в 50% случаев, при обычных дозах и постепенным снижением в течение 6 ‑9 месяцев и сохраняющимся в течение многих лет. Пульс терапия метилпреднизоном в/в г1г/ день в течение 3 дней обеспечивает более быструю
1362
89. Различные дерматологические заболевания
ремиссию и меньшее количество долгосрочных побочных эффектов. При наличии рецидивов можно использовать внутриочаговый триамцинолон. Дапсон 50–300 мг / день может снизить зависимость от стероидов (Dick, Current Therapy 2008). Иммунодепрессанты (см. гл. 13, п. 2) обычно принимают 4-6 недель, прежде чем их действие оказывается эффективным (Dick, Current Therapy 2008). Азатиоприн (100-200 мг / день) или микофенолат 1 г / 12 ч, который предпочтительнее азатиоприна, можно принимать вместе с кортизонами в рефрактерных случаях. Циклофосфамид является более эффективным, но также и более токсичным. Использование циклоспорина является спорным (Dick, Current Therapy 2008). Иммуноглобулины 2 г / кг / месяц в течение 3 дней, по мнению некоторых, предпочтительнее иммунодепрессантов. Они связываются с кортизонами в рефрактерных случаях. Повышают риск тромбоэмболии. Многообещающие в рефрактерных случаях Ритуксимаб ,Инфлюксимаб, Этанерцепт и Пиридостигмин. Антибиотики при инфекциях. Изучается экстракорпоральная фотохимиотерапия. Эффективность плазмафереза является спорным (Dick, Current Therapy 2008).
24. ЗУД Гистамин является важным, но не единственным фактором, вызывающим зуд,поэтому антигистаминные препараты не всегда действуют, часто оказывают седативное действие, и поэтому антигистаминные препараты 2-го поколения, не являющиеся седативными, мало влияют на зуд, не похожий на крапивницу (Moses, Current Therapy 2012). Простагландины, лейкотриены, вазоактивные пептиды и т. д.тоже могут иметь роль(Moses, Current Therapy 2012). Причинно-следственная терапия является наиболее важной: аллергия, эндокринопатия (гиперпаратиреоз, диабет, гипо или гипертиреоз), анемия, лекарства, инфекции (например, чесотка), гепатобилиарные расстройства, хроническая почечная недостаточность и миелопролиферативные заболевания. Симптоматическая терапия Избегайте острой пищи, чая и кофе, алкоголя, эмоционального стресса, чрезмерного потоотделения, горячих или слишком частых ванн, чрезмерного использования мыла (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Жара может усугубить ситуацию, поэтому рекомендуется спать в прохладной комнате и уменьшить количество одеял. Избегайте одежды, которая может раздражать кожу, например синтетических материалов, не позволяющих телу дыщать, и шерсти; предпочтительны шелк и хлопок (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Избегайте трения кожи во время сушки. Стричь ногти,для уменьшения ссадин, чтобы избежать порочных кругов и осложнений, таких как хронический простой лишай и узелковая почесуха (Moses, Current Therapy 2012). Прикладывать холодную влажную марлю на 20 минут несколько раз в день. Используйте увлажняющие и смягчающие кремы, так как сухая кожа предрасполагает к зуду (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Полезны средства на основе фенола, ментола и камфоры Aveeno (Moses, Current Therapy 2012). Влажные компрессы с 5% ацетатом алюминия, при сохранении 100% влажности, уменьшают зуд и обеспечивает 60% испарение, при слишком высоких концентрациях могут вызывать раздражение (Yosipovitch, NEJM 368 1625; 2013). Антигистаминные препараты,
89. Различные дерматологические заболевания
1363
такие как диметинден Фенистил (см. гл. 14),обычно полезны, также благодаря их седативному и анксиолитическому действию; не рекомендуется местно из-за риска сенсибилизации (Conroy, Current Therapy 2006). Местные кортизоны только в случае воспалительного состояния (начните с самого легкого, см. в начале главы). У пожилых людей иногда полезны трициклические антидепрессанты, такие как доксепин 10-15 мг системно Синекван или местно 5% Zonalon мазь 2 раза в день с антигистаминными свойствами. Капсаицин, полученный из перца чили, для местного применения Zostrix крем 0,025%, полезное для десенсибилизации пропиоцептивных нервов, рекомендуется при парестетической ноталгии (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Другие анестетики в препаратах для местного применения, такие как крем Pramoxina 1% или 2,5%, лидокаин и прилокаин, крем Ansederm в 2,5%, проявляли кратковременную эффективность в случае нейропатического , лицевого и аногенитального зуда (Yosipovitch , NEJM 368, 1625; 2013)Рекомендован Монтелукаст (см. гл. 35) 10 мг вечером, аспирин для местного применения, Габапентин (см. гл. 76). Такролимус и Пимекролимус (см. гл. 13, пар. 2) и производное амазонской травы “Сангре де градо”. Odevixibat Bylvay таб. 200-400-600-1200 мкг ингибитор переносчика желчных кислот в подвздошной кишке,одобренный FDA и EMA для лечения зуда у пациентов в возрасте ≥ 3 месяцев (Drugs@ FDA2021) или в возрасте ≥ 6 лет(EMA.europa.eu2022)с прогресирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Доза:40 мкг/кг/ день.Если через 3 месяца зуд не уменьшился,дозу можно увеличить с шагом 40мкг/кг до 120 мкг/кг/день (Drugs@FDA2021). Анальный зуд поражает от 1 до 5% населения и имеет многофакторное происхождение: экзема, контактный дерматит, лишай, инфекции, геморрой, потливость, местная гигиена, сдавление пояснично-крестцового нерва, редко плоскоклеточный рак и экстрамаммарная болезнь Педжета. Избегайте острой пищи, лечите любые запоры или диарею или недержание мочи, используйте хлопчатобумажную одежду. Местные применения кортизонов или антигистаминных препаратов или анестетиков на основе лидокаина могут быть полезны (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Особые случаи: хроническая почечная недостаточность (см. гл. 54), билиарный стаз,истинная полицитемия (гл. 50 пар. 10); при раздражении нейронов ISRS может быть полезным (см. главу 15, п. 4); при паразитозе и при зуде позвоночника, вызванном опиоидами, полезны ондансетрон или нальбуфия в сочетании с опиоидами (Moses, Current Therapy 2012); При миелопролиферативных заболеваниях полезен даназол.
25. АНАФИЛАКСИЯ И СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ Анафилаксия
Термин «Aнафилаксия» должен быть зарезервирован для системных реакций, опосредованных IgE, в то время как для других следует использовать термин «Aнафилактоид». Это может быть связано с различными факторами, наиболее частыми из которых являются: пища (арахис, яйца, молоко и морепродукты типа креветок, устриц, крабов), лекарства и укусы насекомых. В лечении используются адреналин или эпинефрин,антигистаминные
1364
89. Различные дерматологические заболевания
препараты, бронходилататоры, кортизоны (Kemp, Current Therapy 2018). Существуют автоинъекторы адреналина, такие как EpiPen и Auvi-Q, последний меньше по размеру и дает голосовые инструкции во время использования (The Med. Letter 1410; 2013) В случае анафилактического шока см. гл. 28, пар. 5
Сывороточная болезнь
XX Профилактика. Это может быть вызвано перфоративным цисти-
том или некоторыми лекарствами (антибиотики, АКТГ, инсулин, гидрокортизон, сыворотка лошади, протамин, химотрипсин, циклофосфамид, соли золота, аллергические экстракты, декстран) или пищевых продуктов (например, яйца, молоко, арахис, моллюски) (Kemp, Current Therapy 2018). XX В 90% случаев, если причина устранена, выздоровление происходит спонтанно через 2-4 недели (Kemp, Current Therapy 2018). XX Аспирин или другие НПВП против болей в суставах и лихорадки. XX Антигистаминные препараты, такие как цетиризин, дезлоретадин, фексофенадин или лоратидин, как правило используются, для контроля кожных симптомов. Лечение следует продолжать до одной недели после исчезновения симптомов. XX Кортизоны в полных дозах (преднизон 0,5-1 мг / кг / день) в течение 10-14 дней для более тяжелых случаев, таких как синдром Стивенса-Джонсона (поражение <10% поверхности кожи) или токсический эпидермальный некролиз (поражение > 30% поверхности кожи). В этих случаях могут быть использованы человеческие иммуноглобулины внутривенно.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Существуют яжелые острые кожно-слизистые реакции, связанные с такими лекарственными средствами, как сульфанильамиды, котримоксазол, фторхинолоны, противогрибковые, противосудорожные препараты, некоторые НПВП и т. д. Смертность от токсического эпидермального некролиза составляет 30-40% часто из-за сепсиса. Заживление также может занять от 3 до 6 месяцев. Принципиальное значение имеет устранение провоцирующих причин и поддерживающая терапия. Нет общих протоколов. По мнению некоторых, кортизоны могут повысить смертность, по мнению других короткиы циклы (одна неделя) в высоких дозах может быть полезным, а также иммуноглобулины человека в дозах 1 г / кг / день в течение 3-4 дней внутривенно. (Tonnesen, Current Therapy 2008) Циклоспорин, циклофосфамид, инфликсимаб и плазмаферез находятся в стадии изучения. Полезно увлажнять кожу,прием анальгетиков и антигистаминных препаратов, контроль бактериальных суперинфекций; местные кортизоны бесполезны. В случае подвержения > 10-20% BSA, госпитализируйте пациента и начните поддерживающее лечение (Tonnesen, Current Therapy 2008).
26. МНОГОФОРМНАЯ ЭРИТЕМА Обычно (70%) коррелирует с герпетической вирусной инфекцией, но также и с Mycoplasma pneumoniae. Обычно самокупируется от 1 до 4 недель. Симптоматическая терапия боли и зуда.Терапия Ацикловиром может уменьшить рецидивы. Местные кортизоны могут использоваться> 6 лет.
89. Различные дерматологические заболевания
1365
27. КРАСНЫЙ ВОЛОСЯНОЙ ЛИШАЙ Обычно он реагирует на пероральные ретиноиды: ацитретин Neotigason 25-50 мг / день (см. гл.89 пар. 7). В рефрактерных случаях следует использовать метотрексат в дозах 2,5 мг / день или 10-20 нг / неделю или азатиоприн или циклоспорин (см. гл. 13, пар. 2).
28. РОЗОВЫЙ ЛИШАЙ Этиология неизвестна, обычно медикаментозная терапия не нужна, потому что болезнь проходит самопроизвольно через 6 недель. Очень эффективны ультрафиолетовые лучи B и, следовательно, воздействие солнца, которое в некоторых случаях может ускорить заживление. Необходимо будет заверить пациента в том, что заболевание не заразно. Антигистаминные препараты для лечения зуда. Эритромицин в течение 14 дней способствует выздоровлению в 73% случаев. В отдельных случаях могут быть использованы местные кортизоны.
29. КЕЛЛОИДЫ Чаще встречается у темнокожих и у негров. Не существует определенной терапии, но часто полезен ранний и комбинированный подход. XX Избегайте ненужных операций у предрасположенных пациентов. XX Местные или внутриочаговые кортизоны (в келоидных, но не в ближележащих тканях), является наиболее часто применяемым лечением. Триамцинолон 10-40 мг / мл каждые 2-4 недели. Из 50 до 100% отвечают на терапию рецидивами в 10-50%. Побочные эффекты: атрофия, телеангиэктазия, гипопигментация. XX Прессотерапия, 24-30 мм рт.ст., возможно, посредством локальной гипоксии, применяемая в течение 18-24 часов в день, может быть полезна в течение первых 6 месяцев. XX В рефрактерных случаях (которые не отреагировали, по крайней мере, на 3 применения внутриочаговых кортизонов), хирургическое вмешательство может быть использовано путем сочетания местных или внутриочаговых кортизонов вначале 2 раза в неделю, а затем уменьшать до одного раза в месяц или путем сочетания Имиквимода (см. гл. 63 пар. 7). XX Лазер, результаты еще предстоит подтвердить. XX Лучевая терапия 900 cGy в течение 10 дней после хирургической процедуры дает положительные результаты в 75% случаев, при монотерапии она имеет рецидивы в 50-100% случаев и, согласно некоторым .риски превосходят преимущества. XX Криотерапия может быть полезна при повреждениях <1 года с 50% выздоровлением после 2–3 месячных сеансов. XX Ежедневные аппликации силиконовых гелей применяется при поражениях <3 лет, потому что они увлажняют и повышают местную температуру. Полезно для детей (Manushiatti, Current Therapy 2007). XX Интерферон γ 2 раза в неделю в течение 4 недель показал хорошие результаты. Побочные эффекты: инъекционная боль и гриппоподобный синдром.
1366
89. Различные дерматологические заболевания
XX 5-фторурацил внутриочаговый, вместе с кортизонами, повышает их эффективность, но увеличивает вероятность побочных эффектов. XX Разное: местный витамин Е, крем с экстрактом лука, ретиноевая кислота, внутриочаговый верапамил, колхицин, фототерапия UVA1.
30. ЭКСФОЛИАТИВНЫЙ ДЕРМАТИТ XX Приостановка текущей терапии. XX Общие кортизоны и антиметаболиты в резистентных случаях.
31. АКТИНИЧЕСКИЙ КЕРАТОЗ Вызван воздействием солнца и 1/1000 / год перерождаются в плоскоклеточный рак. Для предотвращения других повреждений полезно использовать солнцезащитный крем. Криохирургия с распылением жидкого азота проводится через 14 дней и представляет собой наиболее часто применяемую терапию. Другие механические методы: удаление, электросушка, пилинг или лазер. Если поражений много,применяют 5- фторурацил 5% местно1-2 раза в день в течение 2-4 недель, что эффективно в 90% случаев, но вызывает временную, но обезображивающую воспалительную реакцию. Альтернатива Diclofenac Solaraze 3% / 12 ч в течение 3 месяцев, который является более переносимым, но менее эффективным. Аминолевулиновая кислота Metvix крем, одобрен FDA и полезен в легких случаях без гиперкератоза с нанесением 2 раза с интервалом в одну неделю. Имиквимод Алдара крем 5% (см. Остроконечные кондиломы гл.63) 3 раза в неделю в течение 4 недель (The Med. Letter 1389; 2012). Применяется вечером и удаляется через 8 часов . Он обладает иммуностимулирующими свойствами и вызывает апоптоз злокачественных кератиноцитов, но не здоровых. Определяет эритему, шелушение и образование корок, но слабые системные эффекты. FDA одобрило Ingenolo mebutato Picato гель 0,015–0,05% / день в течение 2–3 дней. Эффективность, подобная фторурацилу и имихиноду (The Med. Letter 1389; 2012). Может вызывать серьезные местные кратковременные реакции. Тirbanibulin Klisyri кр. 1% ,одобренный FDA и EMA ингибитор микротрубочек для кожного лечения негиперкератотического,негипертрофического(класс 1 по Олсену) актинического кератоза лица или волосистой части головы у взрослых (Drugs@FDA2021) (EMA.europa.eu2022) Актинический хейлит: распыление жидкого азота, фторурацил или имихинод. Фотодинамическая терапия с использованием 20% аминолевулиновой кислоты, операция или лазерная хирургия.
32. ОСЛОЖНЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ КОЖИ Инфекции кожи и придатков, как правило, вызываются стафилококком и стрептококком, но у пациентов, страдающих от ожогов, диабета, пролежней, травм также причиной могут являться грамположительные микробы типа Pseudomonas и анаэробы , которые требуют внутривенного лечения антибиотиками в условиях стационара. Лечение может быть выполнено следующими средствами: пиперациллин и тазобактама,или тикарциллин и клавунат,или имипенем и циластины,или меропенем. В случае метициллин-резистентных стафилококков используются: ванкомицин, клиндамицин,
89. Различные дерматологические заболевания
1367
линезолид, даптомицин, тигециклин, триметоприм / сульфаметоксазол и тетрациклины (см. гл. 19) (The Med. Letter 1442; 2014) , в случае инфекций нозокомиального происхождения обычно наблюдается лекарственная устойчивость к нескольким категориям антибиотиков. Амфотерицин В полезен при микотических инфекциях из-за его широкого спектра. Ванкомицин 500 мг / 6 ч остается препаратом выбора; Клиндамицин обладает потенциальным преимуществом ингибирования продукции бактериальных токсинов, но с большей вероятностью может вызывать энтероколит Clostridium diffiсile (The Med. Letter 1442; 2014). Среди тетрациклинов миноциклин и доксициклин обладают наибольшей антистафилококковой активностью (Med. Letter 1442; 2014). Цефтаролин фозамил, цефалоспорин широкого спектра действия, является первым лекарственным средством, предназначенным для внутривенного лечения инфекций MRSA, поражающих кожу и придатки. Телаванцин, липогликопептидnoe производное ванкомицина для внутривенного введения, имеет равный эффект, но большее количество побочных эффектов (The Med. Letter 1442; 2014). Недавно одобрен FDA, Orbavancin Orbactiv флакон 400 мг, в дозе 1200 мг внутривенно в течение 3 часов (The Med. Letter 1459; 2015). Липогликопептидный антибиотик длительного действия вводят внутривенно в однократной дозе. Показания: острые бактериальные инфекции кожи и придатков кожи, вызванные грамположительными чувствительными бактериями. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, рвота, подкожные абсцессы и диарея. Категория C для использования во время беременности (отсутствие токсичности для плода при низких концентрациях у животных). (The Med. Letter 1459; 2015). В случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных некоторыми чувствительными бактериями, такими как метициллин-резистентный Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, Dalbavancin Xydalba флаконы 500 мг в / в, доза 1500 мг однократно или 1000 мг с последующим введением через неделю 500 мг внутривенно. Побочные эффекты: тошнота, головная боль и диарея, иногда аномальные уровени ферментов печени. Дозировка Дальбаванцин также следует регулировать у пациентов с почечной недостаточностью.
33. НЕВУС Хотя большинство невусов являются статичными и доброкачественными, некоторые требуют биопсии и гистологического анализа на предмет риска меланомы. По этой причине не рекомендуется криодеструкция, так как после нее гистологический анализ невозможен. Tab. 89.33.1 ABCD для клинической оценки (У. Уиклесс, Current Therapy 2007) XX Асимметричность XX Неровные края XX Измененный цвет XX Диаметр> 6 мм
Tab. 89.33.2 Показания к биопсии / удаления (У. Уиклесс, Current Therapy 2007) XX Атипичная клиника и подозрение на меланому XX Модификация очага XX Повторяющиеся раздражения (боль, язвы, зуд, кровотечение) XX Рецидив старой травмы XX Наличие новых очагов XX Эстетические причины (помня о риске рубцевания)
89. Различные дерматологические заболевания
1368
34. НОМА Распространен в развивающихся странах, особенно в Африке. Вызывается недоеданием и ослаблением иммунной системы, особенно у детей и новорожденных (1–4 лет) и оппортунистическими бактериальными инфекциями. Проявляется с небольших изъязвлений десен, которые затем поражают большую часть щеки и губ с потерей тканей и деформацией лица. Терапия на ранней стадии: диетотерапия, антибиотики и дезинфекция; на поздней стадии: регидратация, электролиты, лечение сопутствующих патологий, антибиотики, такие как пенициллины и метронидазол, санация и очищение ран.
35. ТАТУИРОВКИ Сами по себе татуировки не вызывают серьезных медицинских проблем, за исключением некоторых хорошо известных рисков, таких как передача инфекционных заболеваний, аллергических реакций, образования гранулем и / или келоидов и, при использовании нефотостабильных пигментов, даже канцерогенный риск. Методы удаления: Стандартная технология основана на лазере с модуляцией добротности (мельничный лазер, александритовый лазер и Nd:YAG-лазер), устройстве, которое излучает световые импульсы высокой интенсивности и короткой Tab. 89.35.1 Техники, которые могут длительности, которые из-за оставить шрамы (Мед письмо 1269; 2007) повышения температуры разрушают частицы черXX хирургическое иссечение нил. и клетки, которые XX электрокоагуляция их содержат. При выполXX Вапоризация лазером или CO2 XX дермабразия нении эксперта он может XX салабразия очистить большинство чернил, не оставляя шрамов. Некоторые пигменты: желтый, белый, оранжевый, фиолетовый и зеленый, вряд ли удаляются. Чернила для косметических татуировок с железом или титаном для перманентного макияжа могут потребовать многократного применения, 1 аппликация в месяц в течение 6-12 месяцев. Новые чернила Freedom 2 с биосовместимыми полимерными микрокапсулами и биоразлагаемыми чернилами оптимизированы для Q-Switched и легче удаляются, чем старые чернила (The Med. Letter 1269; 2007).
36. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ В ТРОПИКАХ Клинические а спекты 89.36.1
CDC http://com4pub.com/ qr/?id=493
Идентификация главной патологии имеет фундаментальное значение, дифференциальный диагноз часто бывает очень сложным. Всегда принимайте во внимание системные патологии, которые вызывают или способствуют кожным проявлениям, таким как IRIS в случае СПИДа (см. гл. 64 пар. 13) или кожные проявления лейшманиоза (см. гл. 61 пар 2) или гельминтозы (см. гл. 62). Микозы, такие как дерматофития и опоясывающий лишай, очень
89. Различные дерматологические заболевания
1369
частые, из-за типичных климатических условий (см. гл. 60 пар. 3). Среди наиболее частых патологий, привезенных из тропиков, встречается: кожные мигрирующие личинки (см. гл. 62, пар. 4), церкарийный дерматит и шистосомоз (см. гл. 62, пар. 2), мицетома или, денге, болезнь Шагаса , лейшманиоз (см. соответствующие главы). Миаз (миаз) из-за его легкой передачи через двукрылых личинок(типа мух), откладываемых в одежде, также очень часто встречается. Обычно это самоизлечивается, и лечение начинается с окклюзии с использованием вазелина, животного жира, восков, парафина и других средств, способствующих его миграции на поверхность или смерти личинок. При выходе на поверхность, их можно удалить пинцетом. Альтернативами являются ручное или хирургическое удаление в зависимости от степени тяжести. Извлеченные личинки могут быть убиты в горячей воде в течение 30 с, а затем в 70-95% этаноле. Разовая доза ивермектина 200 мг / кг может быть полезна в зависимости от степени тяжести и локализации, таких как глаза и уши. Профилактика основана на гигиене, репеллентах от насекомых, выборе одежды, которую необходимо сушить на солнце и гладить (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009).
РАЗЛИЧНЫЕ НЕОТЛОЖНЫЕ СИТУАЦИИ
90
1. ОЖОГИ Подробнее Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Enoch, BMJ 338, 1037; 2009 Возникают вследствие воздействия жидкостей, газов, радиации, химических или электрических агентов. Ежегодно в США регистрируется свыше 2 млн случаев и 50 000 госпитализаций, в 75% случаев поражается <10 % поверхности кожи (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Важно оценить причину и тяжесть ожога.В случае ожога от электрического тока сущность поражения коррелирует с напряжением тока.поэтому полезно Клинические ,когда это возможно восстановить эту иформааспекты 90.1.1 цию.Пациенту также следует контролировать сердечный ритм.Тяжесть ожога опрделяется по сумме возраста(лет),размера площади ожога(%) и наличия или отсутствия поражения легких от вдыхания дыма(± 17);более высокий или равный балл при140-150 это свидетельNHS http://com4pub.com/ ствует о легком поражении(Jeschke,Lancet qr/?id=499 383.1168;2014). Табл. 90.1.1 Классификация Лёгкие Первая степень (<50%) Вторая степень (<15%, <10% у детей) Третья степень (<2%)
Средней тяжести Первая степень (50-75%) Вторая степень (15-25%, 10-20% у детей) Третья степень (<10%) Нет повреждения критических областей или наличия особых условий Тяжелые или критические Первая степень (> 75% плюс Ожоги критических областей системные симптомы) Ожоги, осложненные поражением Вторая степень (> 25%, 20% у дыхательных путей детей) Электрические или химические ожоги Третья степень (> 10%) Ожоги, осложненные другими травмами
1) Первое профилактическое мероприятие заключается в обливании обожженных участков холодной водой (15-25°) в течение 30 мин; оно оказывает болеутоляющее воздействие и останавливает процесс денатурации под влиянием высокой температуры (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Устраняйте все факторы, способствующие дополнительным повреждениям. Старые способы, такие как нанесение масла, противопоказаны: несмотря на то, что они облегчают боль, они не только не устраняют тепло, но и понижают способность тканей к его рассеиванию. Необходимо охладить ткани, если температура превышает 45 градусов, но не подвергать охлаждению более чем 10% поверхности тела и контролировать ректальную температуру из-за риска гипотензии, особенно у детей (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Избегать применения льда, т.к. он может нанести вред (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). В случае транспортировки в больницу или в медиуцинский центр, лучшим способом защиты обожжённой части во время транспортировки является наложение полиэтиленовой плёнки, используемой для хранения пищи (Latenser, Current
1372
90. Различные неотложные ситуации
Therapy 2014), при этом следует избегать ее применения в случаях химического ожога (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). При ожогах второй степени рекомендуется оставлять везикулы нетронутыми (убрать их посредством стерильной аспирации, если >2 см), не удаляя эпидермис, который является оптимальным защитным покрытием для дермальных сосочков (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005); его устранение усиливает боль и повышает вероятность инфекцирования (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Во всяком случае, некротические ткани подлежат удалению также, как и вскрывшиеся везикулы, после чего следует провести топическую терапию анальгетиками и антибиотиками (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Спустя 24 и 72 часа следует провести повторную оценку обожженных участков на предмет возможного ухудшения (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). Табл. 90.1.2 Показания к госпитализации (Oak, The Wash. Manual of Surg.2005) (Faucher, Current Therapy 2005) 1) <10 лет и >50 лет, если ожоги 2-ой степени и занимают >10% поверхности тела 2) любой возраст, если 2-ой степени и занимают >20% поверхности тела 3) любой возраст при 3-ей степени 4) затронуты особые части тела: кисти, суставы, стопы, промежность, гениталии, лицо, глаза и уши 5) при полной толщине >5% поверхности тела 6) электрические поражения или попадание химических веществ 7) сочетание с уже существующими травмами или патологиями 8) пациенты, нуждающиеся в специальной реабилитации или в психологической поддержке
2) Восполнить потери жидкости при ожогах 2-3-ей степени >10%. Расчетные формулы могут быть полезны для представления количества необходимой жидкости, но должны рассматриваться исключительно как рекомендации, ибо слепое следование цифрам может оказаться опасным: избыток жидкости может способствовать усилению отёка (Latenser, Current Therapy 2014). Формула Паркланда (Parkland) Является наиболее часто используемой формулой (Latenser, Current Therapy 2014). Первые 24 ч: лактатный раствор Рингера 4 мл × кг × % обожженной области. Например, пациент с массой тела 70 кг с ожогами 40% поверхности тела: 4 × 70 × 40 = 11 200 мл для введения в течение первых 24 ч. Половина рассчитанной дозы вводится в течение первых 8ч после ожога (а не по прибытию в стационар!), вторая половина – в последующие 16ч (Latenser, Current Therapy 2014). Следующие 24ч: 0,4 мл × кг × % обожженной области. В течение следующих часов раствор глюкозы 5% в количестве, способном поддерживать уровень диуреза >0,5-1 мл/кг/ч. В последующие дни ориентироваться на состояние пациента. Уделять особое внимание калию.В клинической практике получены лучшие результаты при инфузии кристаллоидив,чем при использовании коллоидных растворов ,при этом нет данных об эффективности введения свежезамороженой плазмы. Использование гипертонических солевых растворов,хотяи полезно,не улучшает прогноз при черепно-мозговой травме По мере необходимости, парентеральное гиперкалорийное питание (см. гл. 24). Потребность возрастает на 40 ккал умноженные на процент обожженной поверхности тела, которая, напомним, вычисляется при помощи «правила девяток» см. рис. 90.1.1 (Latenser, Current
90. Различные неотложные ситуации
1373
Therapy 2012). У пациентов в возрасте ≥ 10 лет участок поражения может быть измерен путем сопоставления раны с ладонью пациента при небольших размерах раны, равной по площади ≈ 1% поверхности тела (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Часто встречающейся ошибкой является учет эритем; следует учитывать лишь деэпителизированные области (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). 3) Контроль объёма.Проводить мониторинг плазматического объёма очень трудно. Гематокрит и гемоглобин в течение первых 24ч – параметры ненадежные, артериальное давление не следует измерять сфигмоманометром, также внутриартериальное давление может иметь показатели, искаженные из-за чрезмерной катехоламинергической вазоконстрикции (Latenser, Current Therapy 2014). При ожогах >20% целесообразно установить катетер для мониторинга почасового диуреза (0,5 мл/кг/ч у взрослых, 1 мл/кг/ч у детей, 2 мл/кг/ч <1 года), а затем перфузии (Orgill, NEJM 360, 893; 2009). Диуретики не рекомендуются (Latenser, Current Therapy 2014). Охлаждение распространенных ожогов может вызвать гипотермию (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Полезна установка назогастрального зонда интубированным и страдающим от приступов тошноты, рвоты или вздутия живота пациентам, что обусловлено паралитической кишечной непроходимостью (наблюдается в 100% случаев, если задействовано >25% кожного покрова) (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если поражено >50% поверхности тела, обычно требуется интубация с механической респираторной поддержкой (см. гл. 36 пар 2). 9
13 9,5 13 передняя 13 задняя 17 9,5
31
14
9
18 передняя 18 задняя 1% 18
17
Рис. 90.1.1 Правило девяток Уоллеса. На рисунке изображен диапазон значений для определения площади обожженной поверхности в зависимости от возраста: A: у детей в возрасте 1 года, B: у детей в возрасте 5 лет, С: у взрослых
4) Очищение и санация пораженного участка при соблюдении абсолютной асептики. Полезно промывание раствором хлоргексидина 1% (Faucher, Current Therapy 2005). Необходимо снять кольца. Можно различить частичные ожоги и ожоги полной толщины. Ожоги частичной толщины можно разделить на поверхностные и глубокие.Поверхностные раны обычно заживают через 7-14 дней.в то время как полная реэпителизация глубоких ожогов кожи может занять от 4 до 6 недель,при этом рубцы часто возникают в результате потери дермы.Полнослойные ожоги-это глубокие раны,которые либо не заживают,либо заживают с изнурительным рубцом,В то время как санация и трнасплантация аутологичной кожи будут использоватся в последнем случае,в первом случае можно использовать повязки на основе серебра из-за их антисептических свойств,антимикробных повязок или синтетических
1374
90. Различные неотложные ситуации
или биосинтетических мембран (Jeschke ,Lancet 383,1168;2014). Последние требуют меньше замены повязок Антимикробные повязки XX Для топического применения рекомендован к нанесению каждые 12ч с окклюзионной повязкой сульфадиазин серебра Софарген 1% крем, так как он безболезненный, легко наносится, эффективен против псевдомонады и является хорошей защитой для струпа (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Побочные эффекты: лейкопения, лихорадка и замедленное заживление. Противопоказан в случае дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. XX Нитрат серебра потерял популярность, потому что способствует серьёзным электролитным нарушениям (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Мафенид проникает в струпья и проявляет антибиотическую активность по отношению к Грам(-) возбудителям, однако болезненный и всасывается, может вызвать метаболический ацидоз, являясь ингибитором карбоангидразы (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). zz Абсорбирующие повязки для повреждений с экссудацией: гидроколлоиды Дуодерм или гидрогели и альгинаты Курагель. zz Неабсорбирующие повязки: пленки из полиуретана Тегадерм, из силикона Мепитель zz Пропитанные неадгезивные повязки, такие как Адаптик, или повязки с пропиткой серебром как Acticoat, (Singer, NEJM 359, 1037; 2008), недавно разрешенный к использованию, так как легко прикладывается, выделяет ионы серебра, обладает выраженной антимикробной активностью и может накладываться на 3 сут; в виде фольги и имеет высокую стоимость (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). zz Повязки с синтетическими мембранами,такими как Biobrane и Suprathel,или биологическими;полезны при поверхностных ожогах.Клинические исследования документально подтвердили,что использование этих повязок вызывает меньшую боль,чем традиционные повязки,при одинаковом времени заживления (Jeschke ,Lancet 383,1168;2014) 5) Анальгетики (гл.1). Часто, но в малых дозах. Предпочтительнее в/в введение, так как в/м и п/к ненадежны (Latenser, Current Therapy 2014). Рекомендуется использовать вену под обожженной областью, нежели в/м или п/к введение (Latenser, Current Therapy 2014). Применяются также внутрикостные инфузии или доступы в центральные вены (Latenser, Current Therapy 2014). В случае поражений 1-ой степени первым выбором являются НПВП или топическое применение алоэ вера (Singer, NEJM 359, 1037; 2008) 6) Профилактика столбняка (гл. 59 пар. 10) (Faucher, Current Therapy 2005). 7) Стероиды для профилактики противопоказаны (Latenser, Current Therapy 2012). 8) Антибиотики для профилактики обычно не рекомендуются, некоторые назначают их в течение 3-5 суток для профилактики инфекций, вызываемых стафилококком и бета-гемолитическим стрептококком (Faucher, Current Therapy 2005). При поражении 2-3-ей степени и повреждении кожи лица полезны топические антибиотики, такие как Бацитрацин и Мупироцин (Singer, NEJM 359, 1037; 2008).
90. Различные неотложные ситуации
1375
9) Защита от стрессовой язвы (см. гл. 41) (Kethu, Current Therapy 2010) 10) Уменьшить отёк, удерживая конечности выше уровня сердца или, в случае поражений лица, установить спинку кровати под углом 30° и прикладывать компрессы с холодным физиологическим раствором (Latenser, Current Therapy 2014). 11) Мобилизация: полезны растяжки (Faucher, Current Therapy 2005). 12) Лечение сопутствующих патологий: переломы, повреждения внутрибрюшных органов, ушиб лёгких и т.д. (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) 13) Профилактика и лечение осложнений: нарушение гидролектролитного и кислотно-щелочного баланса (см. гл. 22 и 23), шок (см. гл. 28), острая почечная недостаточность (см. гл. 53), шоковое лёгкое (см. гл. 36 пар. 1), гипотермия. В случае интоксикации монооксидом углерода подавать 100% кислород, пока CO <5% (доводя период полураспада CO от 4ч до 40-50 мин) (см. гл. 39 пар 18). Синдром вдыхания дыма подозревают,когда пациент подвергался воздействию дыма в закрытом помещении и имеет физические признаки ожогов лица,обожженых носовых вибрисс,бронхорею,сажистую мокроту и одышку или свистящее дыхание.В этих случаях необходимо обеспечить адекватную оксигенацию крови (Jeschke ,Lancet 383,1168;2014).Полезна бронхоскопия для оценки степени повреждения,оно потенциально может перерасти в некардиогеный отек легкихсм. гл. 27.Профилактическую интубацию легких проводить не следует(Jeschke ,Lancet 383,1168;2014).Стандартные протоколы лечения ингляционных поражений включают бронходилататоры(сальбутамол),ингаляционный ацетилцистеин и в сучае значительного отека слизистой оболочки рацемический адреналин(Jeschke ,Lancet 383,1168;2014).Использование ингаляционных кортикостероидов противопоказано,так как связано с высоким риском бактериальной суперинфекции(Jeschke ,Lancet 383,1168;2014) 14) Хирургическое лечение. Применяется как для эстетической, так и для функциональной коррекции повреждений. Эскаротомия используется только при ожогах <15%, так как они являются травмирующими и вызывают потерю крови. Раннее удаление омертвевших тканей с последующим немедленным закрытием раны является методом на выбор, когда это возможно. Ранняя фасциотомия и/или эскаротомия при любых циркулярных ожогах, которые могут стать препятствием для дистального кровообращения. В некоторых тяжелых случаях и при распространённых ожогах полезны аутологичные и гетерологичные или полусинтетические матриксы из коллагена и гликозаминогликанов (Orgill, NEJM 360, 893; 2009).
Солнечные ожоги
Снег, вода, камни, белый песок могут увеличить воздействие излучения до 80% и привести к ожогам даже в пасмурный день (Jacobe, Current Therapy 2005). Солнечные ультрафиолетовые лучи (УФ) классифицируются на основе их длины волны: УФА-1 (340-400 нм), УФА-2 (320-340 нм), УФБ (290-320 нм) и УФЦ (200-290 нм) (Lim, Current Therapy 2008).
1376
90. Различные неотложные ситуации
УФБ-лучи вызывают эритемы и ожоги, тогда как УФБ и УФА-лучи являются фототоксичными и приводят к старению кожи (The Med. Letter 1359; 2011). В прошлом, в спектр действия солнцезащитных кремов входили в основном УФБ-лучи, в последнее время также и УФА (Lim, Current Therapy 2008). Солнечный свет в полдень состоит обычно на 95% из УФА-лучей и только на 5% из УФБ (Lim, Current Therapy 2008). Интенсивность зависит от расстояния до солнца, от высоты над уровнем моря (каждые 300м увеличивается на 4%), от времени года (зимой может быть в 130 раз ниже, чем летом), от времени (наивысшая интенсивность наблюдается между 11 и 15 часами дня) и, наконец, от погодных условий (Jacobe, Current Therapy 2005). Влажная кожа позволяет ускорить процесс загорания, но и увеличивает риск обгорания (ожога) (Jacobe, Current Therapy 2005). Профилактика: избегать загорания в часы максимальной интенсивности солнечных лучей, особенно в первые несколько дней, постепенно увеличивать время пребывания на солнце, использовать защитные средства. Солнцезащитное средство SPF 15 в адекватной дозировке (2мг/ см2) задерживает 95% УФБ-лучей, в то время как солнцезащитное средство SPF 30 задерживает 97% (Jacobe, Current Therapy 2005). На самом деле, почти никто не применяет его в дозировке 2 мг/см2, потому что она эквивалентна очень толстому слою, обычно используется концентрация 0,5-1 мг/см2 (The Med. Letter 1359; 2011). В этой дозировке все солнцезащитные средства имеют SPF (солнцезащитный фактор) <10 (The Med. Letter 1359; 2011). Их необходимо нанести за 15-30 мин до выхода на солнце. В первое время и в случае чувствительной кожи следует использовать средства с высоким SPF, а затем постепенно его понижать. Солнцезащитные крема полезны для детей >6 мес (The Med. Letter 1359; 2011). Масла обычно имеют низкие защитные факторы, поэтому они не рекомендуются детям и для чувствительной кожи, в таких случаях может быть полезным молочко, крем или гель с моментальным охлаждающим эффектом и быстрым впитыванием. Спреи имеют водянистую консистенцию, они хоть и приносят немедленное чувство облегчения, но быстро испаряются. Более агрессивные солнцезащитные средства у людей с остеопенией необходимо сочетать с добавлением витамина D (Lim, Current Therapy 2008). Оконные стёкла поглощают УФБ и УФЦ-лучи, но не УФА. Некоторые ЛС усиливают фототоксичное влияние солнечных лучей на кожу: сердечно-сосудистые препараты (амиодарон и хинидин), нейролептики (хлорпромазин, перфеназин, прохлорперазин, тиоридазин), антибиотики (тетрациклин, сульфамиды, фторхинолоны), противомалярийные (хлорохин и хинин), противогрибковые (гризеофульвин), трициклические антидепрессанты, антинеопластические (фторурацил, метотрексат, винбластин, дакарбазин), анксиолитики (алпразолам и хлордиазепоксид) (Jacobe, Current Therapy 2005). Даже если все лечебные мероприятия для ускорения заживления оказались бесполезными, в случаях легкой и средней степени тяжести рекомендуется накладывание холодных компрессов, холодная ванна или душ могут оказать облегчение. Для усиления данного эффекта можно добавить кукурузный крахмал в
90. Различные неотложные ситуации
1377
воду. Такого же результата можно достичь, прикладывая цинковую пасту или компрессы из холодного отвара ромашки. Полезны НПВП, которые уменьшают эритему при приеме в течение первых 4 ч, и топические кортикостероиды (Lim, Current Therapy 2008). В определённых случаях могут оказаться полезными анальгетики, антибиотики и антигистаминные препараты для системного применения (Lim, Current Therapy 2008). Избегайте топического применения антигистаминных препаратов из-за риска развития аллергического контактного дерматита (Lim, Current Therapy 2008). Фотодерматит: острая или хроническая реакция кожи, обусловленная гиперчувствительностью к солнечному свету и другим факторам, таким как излучения, фотосенсибилизация, вызванная лекарственными препаратами, генетическими дефектами или контактом с парфюмом, антисептиками и т.д. Проявляется болезненной, отечной и зудящей сыпью на лице, шее, на руках и груди, не затрагивая область под подбородком и верхние веки. Полезны солнцезащитные средства SPF 30-50 и неорганические физические фильтры, обычно содержащие диоксид титана, микронизированный оксид цинка , препятствующие проникновению УФБ и УФА-лучей. Следует избегать подозрительных ЛС. Полезны также местные или системные кортикостероидные препараты при более тяжелых случаях (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006).
2. ПОВРЕЖДЕНИЯ ОТ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ Этот вопрос вызвал интерес и стал актуальным после аварии на Чернобыльской АЭС. В данной таблице (Strambi and Trenta, ENEA doc. Series) приводится краткое изложение симптомов, способов лечения и прогностических оценок последствий острого глобального радиоактивного облучения.
Ядерная атака и ядерный взрыв (nuclear meltdown)
Подробнее Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011 Расплавление атомной электростанции отличается от ядерного взрыва,требующий высокообогащенные изотопы урана или плутония (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). В случае радиоактивного загрязнения, тераКлинические певтические вмешательства должны быть аспекты 90.2.1 сосредоточены прежде всего на жизнеугрожающих повреждениях, таких как травмы и ожоги, затем на последствиях внутреннего и внешнего облучения согласно санитарным правилам деконтаминации (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), после чего необходимо вычислить WHO общую дозу и определить основной фактор http://com4pub.com/ qr/?id=509 загрязнения, чтобы избежать или ограничить повреждения различных органов или систем. Когда весь организм человека подвергается воздействию дозы >20 Гр, возникают серьёзные нейро-сосудистые повреждения, при дозе >1 Гр развиваются острые желудочно-кишечные, гематологические и кожные патологии (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), при общей дозе < 2 Гр требуется лишь симптоматическая
90. Различные неотложные ситуации
1378 Табл. 90.2.1
1-10 Гр (10-100 рад): терапевтическая зона
1-2 Гр
2-6 Гр
6-10 Гр
10-15 Гр
больше 50 Гр
терапия не Терапевнужна тические потребности и перспективы
клиническое наблюдение
эффективна
терапия иногда возможна
терапия
паллиативная
Появление рвоты
нет
1 Гр : 5% 2 Гр : 50%
3 Гр : 100%
100%
100%
Сроки возникновения тошноты и рвоты
–
3ч
2ч
1ч
30 мин
Основной поражающийся орган
нет
Характерные симптомы
–
Критический период после облучения
–
Диапазон доз
0-1 Гр
больше 10 Гр (100 рад): летальная зона
кроветворная ткань
умеренная лейкопения
–
лейкопения выраженная, диарея, жар, геморрагическая пурпура, электролиинфекция, облысение (больше тический 3 Гр) дисбаланс 4-6 недель
Терапия
психотерапия психотерапия, переливание гематолокрови; антиги-ческое биотики наблюдение
Прогноз
благоприятный
Длительность периода восстановления
–
желудочно-кишечный тракт, ЦНС
пересадка костного мозга, лейкоцитарные и тромбоцитарные концентраты
5-14 дней
судороги, дрожь, атаксия, летаргия 1-48 ч
Восстановление электролитного баланса
симптоматическая
неблагоприятный
фатальный
благоприятный
сомнительный сомнительный
несколько недель
6-8 недель; 1-2 месяца
продолжительная
–
–
Летальность
0
0
0-80%
80%-100%
90%-100%
100%
Смерть наступает спустя
–
–
2 месяца
2 месяца
2 недели
2 дня
Возможная причина смерти
–
–
геморрагия - инфекция
энтероколит необратимый циркуляторный коллапс, отёк мозга
1(Грей) Гр= 100 Рад 1 Рад = поглощение 100 эрг на 1 грамм
терапия, при >2 Гр главным образом нужно обратить внимание на истощение костного мозга, прибегая к гемопоэтическим факторам роста, к профилактике инфекций посредством применения антибиотиков, антивирусных и антимикотических препаратов; вопрос трансплантации костного мозга остаётся спорным (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). ЖКТ нуждается в поддерживающей и пробиотической терапии (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Повреждения кожи могут проявиться в течение нескольких недель, полезны топические кортикостероиды для уменьшения воспаления (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Загрязняющий радионуклид должен быть устранён как можно раньше, чтоб избежать его поглощения. Следует избегать принятия зараженной пищи (молоко, фрукты, овощи, пшеница и т.д.), возможно применение масок.
90. Различные неотложные ситуации
1379
Принимаемые меры могут отличаться в зависимости от элемента, однако во всех случаях необходимо краткосрочное и долгосрочное наблюдение из-за риска канцерогенеза. XX Йод: у чернобыльских детей, подвергшихся воздействию радиоактивного йода, спустя 4 года после облучения было обнаружено учащение случаев опухоли щитовидной железы (The Med. Letter 1361; 2011). Йодид калия (капли 50% или таб 130 мг) п/о до и во время взаимодействия с радиоактивным йодом может способствовать снижению или предотвращению его поглощения (The Med. Letter 1361; 2011). За 2 часа защитный уро- Fig. 90.2.1 вень снижается до 80% и до 7% в течение 24 ч (The Med. Letter 1361; 2011). Дозировка 130 мг/сут, при массе тела <70 кг 65 мг/сут, 32,5 мг/сут для детей <3 лет, 16,25 мг/ сут <1 мес (The Med. Letter 1361; 2011), пока сохраняется опасность облучения, но не дольше 1-2 недель (The Med. Letter 1361; 2011). В США лица, проживающие в радиусе 15 км от ядерного реактора, имеют право приобретать лекарственное средство заблаговременно и бесплатно для использования при необходимости (The Med. Letter 1361; 2011). XX Редкоземельные металлы, Плутоний, трансплутониевые элементы: в случае ранений промывать 1% раствором ДТПА (диэтилентриаминпентауксусная кислота) и вводить дозу в/в; в случае проглатывания или вдыхания следует провести ингаляцию содержимого 1 амп (1 г) ДТПА в виде аэрозоля и, при необходимости, ускорить прохождение через кишечник при помощи сульфата магния. Ввести медленно 1 г ДТПА в/в. XX Тритий: при попадании в желудок назначить питье воды 5-8 л /сут. XX Цезий: назначать 3 раза в день 1 г берлинской лазури, растворенный в половине стакана воды. XX Стронций: в случае ранений применять родизонат калия; при попадании в желудок следует назначить 10 г альгината, разбавленного в стакане подслащенной воды и при необходимости сульфат магния. XX Уран: промыть возможные поражения физиологическим раствором бикарбоната натрия 14%.
1380
90. Различные неотложные ситуации
XX Полоний: вводить 1 амп BAL 4 мг/кг/4ч в течение 3-х дней (начинать с 1/4 ампулы для проверки чувствительности). XX В случае смешения элементов принимать меры, направленные на каждый из компонентов смеси.
Облучение космической радиацией
Возникает вследствие солнечных вспышек и варьирует по интенсивности в зависимости от времени года, высоты над уровнем моря, широты и продолжительности облучения. Способствует развитию опухолей, в особенности кожи, молочной железы и меланомы. Важный профессиональный фактор риска для летчиков и бортпроводников. Максимальная доза облучения составляет 20 мЗв/год; стоит обратить особое внимание на продолжительные перелёты при беременности, так как во время 15-часового полёта плод может получить облучение дозой в 1 мЗв, которая в два раза превышает месячную дозу и соответствует приемлемой дозе всего периода беременности (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).
3. ТЕПЛОВОЙ УДАР (HEAT STROKE) Подробнее Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002 The Med. Letter 1161, 2003 Тепловой удар является наиболее тяжелой формой гипертермического синдрома и заключается в Клинические гиперпирексии, обусловленной нарушением аспекты 90.3.1 терморегуляции.Клинически самая легкая форма представлена мышечными судорогами и истощением,которые могут привести к обморокам.Часто это связано с интенсивными и длительными физическими нагрузками без адекватого введения жидкостей и минеральNHS ных солей или с лекарствами,или с избытком http://com4pub.com/ влажности и т.д.Фактически повышение влажqr/?id=514 ности препятствует поддержанию гомеостаза организма за счет потооделенеия. В наиболее тяжелых случаях развивается полиорганная дисфункция (Coyle, Current Therapy 2014), сопровождаемая разрушением клеточных мембран, рабдомиолизом, инфарктом миокарда, электролитными нарушениями, тубулярным некрозом с острой почечной недостаточностью, дегенерацией печени и острой респираторной недостаточностью, нарушение психического состояния со спутанностью сознания, бредом, вплоть до комы, которая может продолжаться часами и регрессировать с последствиями. В США это приводит к 4 тысячам смертей в год (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Это может быть связано с сопутствующими событиями,такими как интенсивная физическая активность во время спортивных мероприятий,обезвоживание и/или прием препаратов,которые могут нарушать терморегуляцию, такие как антигистаминные, антихолинергические и диуретические ЛС, псевдоэфедрин, бета-блокаторы, хлорпромазин, алкоголь и т.д. (The Med. Letter 1161; 2003). Кокаин и амфетамины могут усилить теплопродукцию (The Med. Letter 1161; 2003). Лечение всегда одинаковое, независимо от того, вызван ли тепловой удар физической нагрузкой или приемом лекарств(Wainscott, Current Therapy 2004).Жаропонижающие обычно не так эффективны,как стероиды.
90. Различные неотложные ситуации
1381
XX Перенести пациента в прохладное помещение, снять с него одежду, намочить кожу и обеспечить доступ воздуха, поднять нижние конечности (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Установить катетер и провести мониторинг диуреза. XX Немедленно приступить к постепенному снижению температуры тела,измеряя ее ректально,надежнее. Предпочтительнее испарительное охлаждение, опрыскивания тёплой водой (лучше холодной) и охлаждение при помощи фена (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Погружение в холодную воду - метод более быстрый, но и более опасный. Промывание желудка или брюшной полости холодной водой проводится редко (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Иногда полезно прикладывать ледовые сумки к области крупных сосудов, например, к паху, шее или на подмышечные впадины. Положение лёжа на боку ускоряет охлаждение, обеспечивая большую экспозицию тела воздуху (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обтирание спиртом обычно не рекомендуется. Так как внешнее охлаждение вызывает сужение сосудов, следует одновременно выполнять энергичный массаж, поддерживая кожу влажной. В прошлом, в случае возбуждения и озноба рекомендовалось применение хлорпромазина, который ослабляет озноб и способствует вазодилатации. В последние годы его применение было прекращено из-за риска тяжелой гипотензии и шока. В случае рефрактерной гипертермии было предложено использование дантролена (см. гл. 2), но он оказался неэффективным (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). XX Удостовериться, что дыхание в норме, и при необходимости приступить к интубации. Контроль водно-электролитного баланса. Регидратация и коррекция электролитных нарушений должны проводиться медленно из-за риска отёка мозга, гипогликемии и гипоосмолярности. Терапия возможной острой почечной недостаточности с адекватной гидратацией (см. гл. 53), судорог(см. гл. 76), отёка мозга (см. гл. 78), сердечной недостаточности (см. гл. 31), ДВС-синдрома (см. гл. 51);важно следить за пациентом на предмет риска аритмий,проводить гидратацию для поддержания адекватногокровообращения.с перфузионным давлением,ощелачиванием и гемофильтрацией в случае рабдомиолиза.
4. СОСТОЯНИЯ ВЫЗВАННЫЕ ОХЛАЖДЕНИЕМ - ГИПОТЕРМИЯ Поместить пациента на носилки, Клинические аспекты 90.4.1 проявлять осторожность во время CDC http://com4pub.com/qr/?id=515 передвижения, потому что это NHS http://com4pub.com/qr/?id=516 может спровоцировать аритмии вплоть до фибрилляции желудочков и дальнейшее снижение температуры. Спирт противопоказан, хотя он и использовался в течение многих столетий, поскольку способствует дисперсии тепла из-за периферической вазодилатации, полезны тёплые напитки. Нужно снять мокрую одежду и аккуратно высушить влажные части. Использовать шерстяные одеяла. Отслеживать, если возможно, сердечную деятельность и ректальную температуру.
1382
90. Различные неотложные ситуации
При формах менее тяжёлых (температура >34º) обогреть пациента при помощи увлажненного и нагретого до 42º-46º кислорода, способствующего поднятию температуры на 1-2°C/ч (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно больной обезвожен, в таком случае может быть полезным 5% раствор глюкозы при температуре 37º-43º,без добавления калия, так как имеется риск гиперкалиемии, обусловленной как клеточным лизисом, так и предшествующими заболеваниями. Избегать применения Рингер-лактата, потому что охлажденная печень может быть не способной правильно метаболизировать лактат (Giesbrecht, Current Therapy 2004), и чрезмерное количество солевых растворов может усугубить гиперкалиемию (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Использовать тёплую воду наружно (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В тяжелых случаях (температура <30º) проводятся инфузии теплых жидкостей (38-42°C), ингаляции нагретого кислорода, промывания желудка и толстой кишки тёплой водой (риск электролитных нарушений), горячий перитонеальный диализ при 40-45°C. Учитывая высокий риск осложнений, связанных с более инвазивными видами вмешательств, а также с низким уровнем доказательств улучшения прогноза, некоторые специалисты рекомендуют применение минимально инвазивных внешних систем обогрева. Экстракорпоральная циркуляция принимается во внимание в случае гипотермии и сердечной нестабильности, не реагирующей на лечебные мероприятия (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Одеяла с теплым воздухом предпочтительнее электрических (Danzel, Current Therapy 2007). Полезна установка мочевого катетера для мониторинга диуреза (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Обогрев является очень деликатной стадией из-за риска аритмии и коллапса от нарегревания, обусловленного периферической вазодилатацией, особенно если согреваются только конечности. В данных случаях полезно применение вазоконстрикторов (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). В 40% случаев сопровождается гипогликемией. По некоторым данным, профилактическая антибиотикотерапия на протяжении 3 дней способствует сокращению частоты инфекций. При оценке кислотно-щелочного баланса , CO2 снижают на 4,4%, O2 на 7,2%, а pH повышают на 0,015 соответственно на каждый градус ниже 37º. Показан постельный режим, пока отёк не спадёт и везикулы не высохнут. Может потребоваться 2 недели и более.
Замороживание
Подробнее Hallam, BMJ 341, 5864; 2010 Характеризуется образованием кристаллов льда во внеклеточной среде, обуславливающим внутриклеточную осмотическую дегидратацию с повреждением и гибелью клеток и окклюзией сосудов (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Обморожение не происходит, если температура кожи не понижается до -4 или -10 C°. Может варьироваться в зависимости от условий внешней среды как, например, ветер или другие факторы, такие как иммобилизация, одежда (узкая одежда способствует затруднению кровообращения и венозному застою), недоедание, употребление алкоголя или наркотиков и сопутствующие артериопатии (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для профилактики: «Keep warm, keep moving and keep dry» (поддерживать конечность теплой, подвижной и сухой) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).
90. Различные неотложные ситуации
1383
При лёгкой степени обморожения достаточно согреть пораженные части тела тёплыми руками и дышать через них. При более тяжёлых формах не пытаться согревать их прежде, чем пациент будет перемещён в тёплое помещение. Намного опаснее идти по снегу с «отогретой» стопой, чем с обмороженной, так же, как более опасно возможность повторного обморожения после отогревания (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Курение и алкоголь абсолютно противопоказаны до тех пор, пока пациент не будет перемещён в более благоприятную среду. Прибыв в подходящее место, погрузить пораженную часть тела в тёплую воду температурой 38º-42º, но не выше 45º (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Избегать слишком быстрого согревания, оно может оказаться болезненным и привести к нежелательным результатам (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Ёмкость с водой должна быть достаточно просторной, чтобы неповреждённая часть могла свободно двигаться. Через 20-60 мин осторожно высушить поврежденный участок, вставить вату между пальцами, предотвратить повторное воздействие холода. Можно повторять такую ванну по 30-45 мин 2 раза в день до полного выздоровления. Избегать прямого тепла от огня или лучистого тепла (например, фена), так как они трудно контролируются и, учитывая нечувствительность обмороженной области, могут вызвать повреждения. Рекомендуется медленное согревание воздухом температурой 22°27° (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Часто встречающейся ошибкой является преждевременное прерывание нагревания, обычно из-за боли, с которой следует бороться при помощи в/в анальгетиков (см. гл. 1) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Применение низкомолекулярного гепарина в течение 24 ч может быть эффективным (Giesbrecht, Current Therapy 2004). Полезными могут быть ингибиторы простагландинов, вместо салицилатов лучше использовать ибупрофен, оказывающий фибринолитическое действие, или кеторолак в/в, также местные препараты такие, как мазь алоэ вера или топические антибиотики (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Внутриартериальное или в/в применение тканевого активатора плазминогена не позже 24ч и в течение 6ч после согревания сокращает степень и уровень ампутации (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Похоже, что пентоксифиллин Трентал (см. гл. 33 пар. 1) 400 мг/ 8ч п/о способствует перфузии мелких сосудов (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010), а феноксибензамин (см. гл. 7 пар.1) дибензилин (нет в продаже в Италии) 10-60 мг/сут уменьшает вазоспазм (Danzel, Current Therapy 2007). Везикулы трогать не следует, если они крупные (>3cm), нужно избегать массажа и трений, они могут быть аспирированы в стерильных условиях (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Упорный цианоз после повторного нагревания может быть индикатором компартмент-синдрома (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Полезна ранняя физиотерапия для облегчения подвижности суставов (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Хирургическое вмешательство, заключающееся в устранении некротических участков, должно быть отложено до спонтанного разрешения процесса (обычно на это уходят месяцы или по меньшей мере 6-8 недель) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010), при невропатических болях спустя длительное время после происшествия см. гл. 1 пар. 10 (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Также рекомендуется профилактика столбняка (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Траншейная или иммерсионная стопа развивается при продолжительном контакте с грязью и холодной водой температурой выше точки замерзания, обычно <10° (Cohen, Current Med. Diag.
1384
90. Различные неотложные ситуации
Treat. 2005). Следует защитить конечности от травм, медленно согревать тёплым воздухом. Приподнимать пораженные части, чтобы уменьшить отёк.
5. ГОРНАЯ (ВЫСОТНАЯ) БОЛЕЗНЬ Подробнее Imray, BMJ 343, 4943; 2011 Клинически синдром который характеризуется головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, утомляемостью, нарушением сна в течение первых 6-12 ч после прибытия на большие высоты и разрешением в течение 1-3 суток. При достижении высоты 2 500м проявляется лёгкими симптомами у 10-25% субъектов, на высоте 4 500-5 500м у 50-85% более серьёзными симптомами, иногда лишающими трудоспособности (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).
Профилактика
XX Провести 1-2 дня на средних высотах, например, 2 000-2 750м, прежде чем подниматься выше (Snider, Current Therapy 2009). XX Согласно руководствам, после 3 000 м, рекомендуется подниматься постепенно по 300-500 м в день, останавливаясь на сутки для отдыха каждые 3-4 дня (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). XX Следить за необходимым потреблением жидкости, избегать алкоголя, курения, седативных препаратов, перенапряжения (Miledge, Current Therapy 2005) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Пациенты, страдающие дрепаноцитозом, находятся под большим риском болезненных приступов гипоксии (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Диета, богатая углеводами, за 1-2 дня до восхождения и поддержка оптимальной гидратации (Litch, Current Therapy 2012). XX Заболевшему ни в коем случае не следует принимать лекарственные средства с целью продолжения восхождения. Проявлять особую осторожность заядлым курильщикам и пациентам, страдающим заболеваниями сердца, лёгких, анемией и другими хроническими расстройствами. XX Ацетазоламид Диамокс (см. гл. 9) в случае достижения высоты >2 500 м, в дозе 125-250 мг/12 ч, начиная за 24-48 ч до подъёма и продолжать прием по крайней мере в течение 2-5 дней на больших высотах (Litch, Current Therapy 2012). Снижает тяжесть заболевания и является первым вариантом, даже если не предотвращает отёк лёгких и мозга (Litch, Current Therapy 2012). Способствует экскреции бикарбоната, стимулирующего вентиляцию, поэтому эффект сходен с акклиматизацией (Faucher, Current Therapy 2005), но не заменяет её при слишком быстрых подъёмах (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Возможные побочные эффекты: акропарестезия, полиурия, тошнота и астения. Рекомендуется приобретать лекарственный препарат у доверенных поставщиков и сначала протестировать его в безопасных условиях (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Профилактический прием ацетилсалициловой кислоты в дозировке 320 мг, 3 раза с интервалом в 4 часа, начиная за час до восхождения, или же ибупрофен 600 мг х3/ сут, является эффективным для снижения частоты головной боли на высоте у 3480-4920 (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). XX Кортикостероидные препараты (см. гл. 13), такие как дексаметазон Декадрон в дозах 4 мг 2-3 р/сут п/о, начиная с первого дня
90. Различные неотложные ситуации
1385
восхождения и на протяжении по меньшей мере 3 дней нахождения на больших высотах вдвое уменьшают частоту заболевания. Эффективность выше,чем у ацетазоламида, но из-за побочных эффектов обычно не рекомендован в качестве рутинного метода, является запасным вариантом для особых случаев, например, во время оказания неотложной помощи на высоте, рекомендуется в сочетании с ацетазоламидом (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX В особых случаях применяется нифедин (Chary, Current Therapy 2010). XX Кислород и барокамера могут принести пользу в случае быстрого спуска в экстренной ситуации (Chary, Current Therapy 2010). Ставится под сомнение польза предварительной физиологической адаптации при помощи гипербарической барокамеры (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Нет доказательств того, что физическая тренировка защищает от болезни (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Не полностью проверена эффективность Гинкго Билоба (см. гл. 92) (Imray, BMJ 343, 4943; 2011) (Litch, Current Therapy 2012) в дозах 80-120 мг 2 раза/сут, начиная прием за 5 дней до подъёма и продолжая в течение 2-3 дней после достижения максимальной высоты (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003) (Dardick, Current Therapy 2006). Может вызвать головную боль. Высотная головная боль: это вид головной боли, развивающейся в течение 24ч после подъёма на высоту более 2 500 м и разрешающейся в течение 8ч после спуска. Обычно усиливается ночью или во время физической нагрузки (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Появляется в 80% случаев (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Обезвоживание способствует головной боли, поэтому первым необходимым лечебным мероприятием является гидратация пациента (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Разрешается за 10-15 мин при подаче кислорода 2 л/мин (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Обычно купируется при помощи анальгетиков, таких как парацетамол и ибупрофен, но если их недостаточно, рекомендуется спуститься с высоты (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).
Острая горная болезнь
1) Этиотропная терапия. Прекратить подъём и вернуться вниз, если симптомы тяжёлые или не проходят, несмотря на отдых и терапию. Даже спуск на 500-1 000 м может привести к значительному улучшению (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). 2) Симптоматическая терапия (если спуск невозможен). XX Лёгкие случаи: принимать пищу часто и маленькими порциями, обильное питье, избегать алкоголя; отдых, не приеменять седативные препараты для сна из-за риска ночной респираторной депрессии; противорвотные средства (например, прометазин) и анальгетики, избегать приема парацетамола в случае головной боли, так как он является оксидантом. Целесообразно применение ацетазоламида 125-250 мг/12ч. В случае бессонницы показан Золпидем (см. гл. 85 пар 10). XX Случаи средней тяжести: отдых, ацетазоламид 250 мг/12ч, 2,5 мг/кг/12 ч для детей до полного разрешения симптомов, кислород 1-2 л/мин или портативная гипербарическая барокамера, которая имитирует условия спуска с высоты, дексаметазона
90. Различные неотложные ситуации
1386
4-8мг/6ч или пока не пройдет риск церебрального отёка, затем уменьшать до полного прекращения спустя 5 дней (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).
Острый высотный отёк лёгких
Проявляется обычно после 2 суток пребывания на высоте >3 000 м; вызывает необходимость спуска и применения портативной гипербарической барокамеры (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). У 10-20% пациентов наблюдается также церебральный отёк (Hackett, Current Therapy 2004). В его основе лежит не нарушение сердечной деятельности, а лёгочная гипертензия, обусловленная вазоконстрикцией артериол, которая вместе с вазоконстрикцией лёгочных вен вызывает капиллярную гипертензию и отёк (Hackett, Current Therapy 2004). Для профилактики, вероятно, будут полезны не кортизон и не ацетазоламид (Faucher, Current Therapy 2005), а нифедипин 20 мг/8ч, за 24ч до восхождения, теофиллин замедленного высвобождения 350 мг/12ч, за 24ч до подъёма (Litch, Current Therapy 2012) и сальбутамол (Sartori, NEJM 346, 1631; 2002). Изучается сильденафил цитрат (Litch, Current Therapy 2012). Терапия XX Спуск на 300-1 000 м и отдых. XX Кислород 4-6 л через носовую канюлю, который снижает легочное давление, поддерживая артериальную сатурацию >90%. Наряду со спуском является самым важным лечебным мероприятием (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003). Если нет возможности спуститься, использовать гипербарическую барокамеру. XX Фармакологическая терапия менее эффективна, чем спуск и кислород: нифедипин 20-30 мг/12ч в сочетании с в/в введением жидкостьи из-за значительного риска гипотензии (Litch, Current Therapy 2012). Возможно применение сальметерола 125 мг/12ч (см. гл.6). Полезны для предотвращения лёгочной гипертензии тадалафил 10 мг/12ч или силденафил цитрат 50 мг/8ч (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).
Высотный острый отёк головного мозга
Развивается на высоте 2 500 м, но редко ниже 3 600 м (Litch, Current Therapy 2012). необходимо спуститься как можно раньше, во время ожидания: кислород 2-4 л/мин и портативная гипербарическая барокамера (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Дексаметазон 8 мг в/в, затем 4 мг/6ч п/о или в/м, уменьшает симптомы, но не улучшает объективные нарушения, связанные с ацетазоламидом.
6. БИОЛОГИЧЕСКИЙ И ХИМИЧЕСКИЙ ТЕРРОРИЗМ Клинические аспекты 90.6.1
JAMA http://com4pub.com/qr/?id=517 WHO http://com4pub.com/qr/?id=518
Биотерроризм
Основывается на угрозе распространения таких заболеваний, как оспа, чума, бруцеллёз, туляремия, ку-лихорадка, геморрагическая лихорадка, ботулизм и сибирская язва (James, Current Therapy 2014).
90. Различные неотложные ситуации
1387
� Оспа побеждена. Последний случай был зарегистрирован в
Сомали в 1977 году (Drazen, NEJM 346, 1262; 2002) (The Med. Letter 1147; 2003). Инкубационный период: 7-19 дней (Arita, Current Therapy 2012). Смертность среди невакцинированных людей: 30%. Для борьбы с болезнью нет эффективных лекарственных средств, только вакцина Dryvax (нет в продаже в Италии), которая имеет эффективность в течение 5-10 лет (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снова принимается во внимание вследствие терактов. Побочные эффекты тяжелые: жар (20%), кожная сыпь (1%), миокардит, энцефалит (3 случая/млн), смерть (2 случая/млн) (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ранняя вакцинация (в течение 2-3 дней) способствует предупреждению заболевания или улучшению симптомов и степени тяжести (в течение 4-5 дней) (Arita, Current Therapy 2012). FDA одобрило Tecovirimat TPOXX в качестве ингибитора оболочечного белка ортопоксвируса VP37 и показано для лечения оспы у взрослых и детей с массой тела не менее 13 кг(Drugs@ FDA 2018) Целесообразно применение Иммуноглобулинов в случае реакции на вакцину, но не при поствакцинальном энцефалите (Jacoub, Current Med. Diag. treat. 2005); они полезны не для профилактики, а для лечения осложнений, вызванных вакциной (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Изучается Цидофовир (Moore, Lancet 367, 425; 2006) и моноклональные антитела против вирусных белков (Torres, Current Therapy 2004). В отличие от чумы и сибирской язвы, необходимы высокоспециализированные лаборатории для хранения вируса и подготовки нападения, поэтому его применение менее вероятно (Baird, Current Therapy 2003). XX Чума (см. гл. 59 пар 15) Сибирская язва (см. гл. 59 пар 23)
Разлив нефти или черный прилив
Подробнее Goldstein, NEJM 364, 1334; 2011 Дать исчерпывающую оценку последствиям разлива нефти и её производных в море нелегко, учитывая вовлечённую пищевую цепь и фауну. Данных по этому вопросу очень мало и обычно они основываются на лабораторных работах (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Терапия, как правило, симптоматическая, в определённых случаях учитывается интоксикация бензолом и другими соединениями, в зависимости от типа утечки. Симптомы и патологии могут быть различными: от химических до солнечных ожогов или от ожогов от огня до психосоциальных симптомов или теплового стресса, включая окулярные, респираторные, кардиоваскулярные, желудочно-кишечные и мышечные симптомы (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Полезно краткосрочное и долгосрочное наблюдение пациентов.
Интоксикация агрессивными химическими веществами
Нервно-паралитические газы Вдыхаются с воздухом или поглощаются кожей. Табум, зарин, зоман и циклозарин являются фосфорорганическими соединениями, ингибирующими ацетилхолинэстеразу (The Med. Letter 1121;
1388
90. Различные неотложные ситуации
2002). Повышают концентрацию ацетилхолина и усиливают секрецию, вызывают нарушения функции кишечника, дыхательной системы (ринорея, бронхорея, бронхоспазм вплоть до респираторного паралича) и сердца (тахи- и брадикардия), контрактуру мышц, конвульсии, вялый паралич и апноэ. При химической атаке в метро г. Токио был использован зарин и никотиновые эффекты были превалирующими. Терапия (The Med. Letter 1121; 2002)
XX Надеть защитную одежду и противогаз.
XX Провести деконтаминацию кожи пациента при помощи гипох-
лорида (домашний отбеливатель, разведенный в концентрации 1 к 10) или мыла с водой. XX Атропин 2 мг до 6 мг в/в, затем 2 мг каждые 3-10 мин до 50 мг в первый день (The Med. Letter 1121; 2002). XX Пралидоксим Контратион амп 200 мг, 1 г в/в в течение 20-30 мин, повторно через 1 ч. Связывается с ингибирующим агентом и способствует его отделению от ацетилхолинэстеразы. Принимать за 2 ч до приступа (The Med. Letter 1121; 2002). XX Пиридостигмин Местинон для предварительного лечения 30 мг/8ч п/о. XX Диазепам Валиум при конвульсиях. Другие разновидности В случае поражения глаз полезно промывание, в случае спазмов бронходилататоры (James, Current Therapy 2014). XX Удушающие. Например, фосген - газ, острый раздражитель лёгких, вызывающий лёгочный отёк и асфиксию, так как он на уровне альвеол расщепляется на соляную кислоту и хлор. Терапия: кортизоны, бронходилататоры в случае бронхоспазмов и кислород (James, Current Therapy 2014). Антидотами являются кобальт эдетат и амилнитрит. К этой группе относится также тетрахлорметан, оказывающий столь же драматическое воздействие, против которого нет противоядия. XX Кожно-нарывные. Например, иприт и люизит. Эффект наблюдается после 4-5ч, сначала в виде волдырей, потом в виде трудно заживающих язв. Наиболее часто используемым противоядием является гипохлорит натрия, то есть обычная известь, которой следует посыпать ограниченный участок земли, где оседают данные вещества, с целью их нейтрализации. Поддерживающая и симптоматическая терапия, лечебные мероприятия подобны тем, что проводятся при ожогах (James, Current Therapy 2014), полезен димеркапрол при поражении люизитом (James, Current Therapy 2014). XX Психотропные агенты, как: Agent-15, 3-хинуклидилбензилат (BZ). Терапия: Физиостигмин салицилат + поддерживающая терапия. XX Рвотные агенты, как: адамсит (DM), дифенихлорарсин (DA), Дифенилцианарсин (DC). Гидратация и противорвотные средства (James, Current Therapy 2014). Гемодиализ может быть полезен для снижения уровня мышьяка в случае почечной недостаточности (James, Current Therapy 2014), приносят пользу переливания крови в случае гемолиза (James, Current Therapy 2014). XX Медикаментозная терапия при отравлении синильной кислотой заключается в ингаляции амилнитрита в течение 15-30 секунд
90. Различные неотложные ситуации
1389
ежеминутно до введения кобальта эдетата Келоцианор (нет в продаже в Италии) в дозах 300-600 мг или 1-2 ампулы внутривенно, с последующей инфузией через ту же самую иглу 50 мл 50% гипертонического раствора глюкозы. Если не наблюдается признаков улучшения, вводить еще 300 мг в/в. Возможными побочными эффектами являются вазодилатация, гипотензия, гипогликемия вплоть до комы, гипокальциемия. В случае приступов тетании, ввести глюконат кальция непосредственно в вену. Как альтернативу келоцианору применять гидроксикобаламин в начальных дозах 4 мкг, в тяжелых случаях внутривенно в 250 мл 5% раствора глюкозы. Поддерживающая терапия: респираторная поддержка, оксигенотерапия. При заглатывании провести промывание желудка раствором тиосульфата натрия 5%. Повреждения щелочами или кислотами Подробнее Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Удалить токсическое вещество. Если это порошок, то предпочтительнее его пропылесосить или очистить, затем промывать водой в течение 20-30 мин. Избегать применения воды в случаях элементарных металлов, таких как литий, натрий, магний и калий, которые вступают в реакцию с водой (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Щелочи проникают глубже, чем кислоты, и требуют более долгого промывания (Latenser, Current Therapy 2014). Единственной кислотой, составляющей исключение, является гидрофтористая кислота, которая проникает вглубь и соединяется с кальцием в крови и даже в малых дозах вызывая смерть от гипокальциемии. Лечение заключается во в/в введении глюконата кальция (Latenser, Current Therapy 2014). Первичные мероприятия способствуют предупреждению дальнейших повреждений путем удаления как можно большего количества токсического агента. Промывать поврежденный участок солевым раствором по меньшей мере в течение часа, это наиболее часто применяемая схема (Latenser, Current Therapy 2014). Прибегать к нейтрализации не рекомендуется, так как она создает тепло, способствующее усугублению повреждения (Latenser, Current Therapy 2014). Слезоточивые газы и специальные химические агенты, используемые для борьбы с массовыми беспорядками На самом деле это не газы, а порошки, разведённые в растворителях в различной концентрации. Способны вызвать окулярные, респираторные, кожные, сердечно-сосудистые, пищеварительные и нервные симптомы. Профилактика: свести воздействие к минимуму; так как вещества тяжелее воздуха, аварийно-спасательные автомобили должны быть припаркованы в местностях более возвышенных и пораженные люди должны быть подняты над землей как можно быстрее (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Медперсонал может заразиться при прикасновении к пациенту, поэтому целесообразно использование средств защиты (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Пациент должен быть обеззаражен, снимать одежду следует разрезая её, а не через голову, затем поместить её в запечатанный пакет (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Необходимо помнить, что у пациентов с коморбидностью могут наблюдаться респираторные симптомы, бронхоспазм и блефароспазм (Carron, BMJ 338, 2283; 2009).
1390
90. Различные неотложные ситуации
Табл. 90.6.1. Действующие вещества специальных химических агентов, используемых для борьбы с массовыми беспорядками Carron, BMJ 338, 2283; 2009 - Хлорбензилиденмалононитрил (CS) - Олеорезин капсикум (OC) - Хлорацетофен (CN) - Ванилиламид пеларгоновой кислоты - Дибензоксазепин (CR) (PAVA) - Дифениламинхлороарсин (DM)
Глаза следует промывать в течение 10-15 мин физиологическим раствором, избегая трения. Применение мыла может усугубить ситуацию (например, использование хлорбензилиденмалононитрила) (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Полезны антигистаминные и кортизоны, β2-агонисты, кислород и ипратропий при бронхоспазме (Carron, BMJ 338, 2283; 2009).
7. ПОРАЖЕНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКИМ ТОКОМ Тяжесть зависит от напряжения (высокое >1 000 вольт), типа тока, продолжительности контакта, силы сопротивления, заземления и эффективности (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Электрический ток следует по прямой линии от точки контакта до пола (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). При прохождении через мозг или сердце может вызвать остановку сердца (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Сопротивление различных тканей прохождению тока в порядке убывания: кости, жировая ткань, сухожилия, кожа, мышцы, кровеносные сосуды, кровь и нервы (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). XX Пострадавший должен быть удален от источника электричества, необходимо отключить источник питания и, если это невозможно, потянуть пациента за одежду (если сухая) или за ремень (если кожаный) или убрать при помощи изоляционных средств (например, палки) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Искусственное дыхание рот в рот и, при необходимости, массаж сердца (см. гл. 91). XX Госпитализация из-за опасности шока, острой дилатации сердца, геморрагии, ацидоза, миоглобинурии и острой почечной недостаточности.
8. ПОВЕШЕНИЕ XX Снять петлю, избегая падения пациента. XX Искусственное дыхание рот в рот и массаж сердца. XX Интубация и, если нет возможности, трахеостомия (отёк или
ларингоспазм могут быть запоздалыми).
XX Терапия отёка мозга (см. гл. 78). XX Госпитализация.
9. УТОПЛЕНИЕ 1ая стадия: спасение утопленника XX Держать голову пациента над водой при спасательной операции (см. рис. 90.9.1). Если вы не очень опытный пловец, попытайтесь добраться до утопающего с помощью доски, палки или полотенца, чтобы избежать риска быть схваченным и не утонуть вместе. XX Очистить полость рта.
90. Различные неотложные ситуации
1391
XX Искусственное дыхание рот в рот или рот в нос. XX Доставить утонувшего как можно скорее на берег или в лодку. Рис. 90.9.1
2ая стадия: реанимация XX Искусственное дыхание «рот в рот». Европейский совет по реанимации (ERC) рекомендует в случае утопления 5 начальных вдохов вместо двух, прежде чем приступить к массажу сердца (Szpilman, NEJM 366, 2102; 2012) XX При необходимости провести массаж сердца. XX При рвоте или бессознательном состоянии положить пациента набок во избежание попадания желудочного содержимого в лёгкие. 3я стадия: госпитализация XX Контроль шокового состояния (если в солёной воде) (см. гл. 28). XX Контроль гипоксии, при необходимости интубация с положительным давлением, если у субъекта наблюдаются респираторная усталость или ухудшение (см. гл. 36 пар 2). XX Применять диуретики от гиперволемии, если утопление произошло в пресной воде, или плазму, если в море (пресная вода вызывает гемодилюцию, солёная - гемоконцентрацию). XX По мере необходимости установить назогастральный зонд. XX Стабилизация температуры тела. XX Поддержка гидро-электролитного и кислотно-щелочного баланса (см. гл. 22-23). XX Профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия не приносит пользы. XX Применение кортизона является спорным. XX Профилактика и/или лечение осложнений: гемолиз, острая почечная недостаточность, анемия, электролитные нарушения, отёк лёгких от гипергидратации (пресная вода) или от локального действия натрия (солёная вода), аритмии. Целесообразно наблюдать за пациентом по меньшей мере в течение 12-24 ч в стационарном отделении.
90. Различные неотложные ситуации
1392
10. УДУШЬЕ ВЫЗВАННОЕ АСПИРАЦИЕЙ ПИЩИ ИЛИ ИНОРОДНЫХ ТЕЛ � Постараться удалить пищу пальцами, держа пациента в положении лежа на боку. � Наклонить пациента вперёд таким образом, чтобы голова находилась ниже уровня груди, и нанести 3-4 удара ладонью между лопатками. Маленького ребёнка можно держать головой вниз. � Обхватить пациента руками как показано на рисунке, а затем резко надавить с силой на живот. Повторить несколько раз (приём Геймлиха) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). � Если возможно, использовать ларингоскоп и соответствующие экстракторы. � Если приведённые приёмы не увенчались успехом, провести трахеостомию или крикотиреотомию (см. след. гл.) XX Далее всегда полезен рентгенографический контроль, особенно для детей (Wang, BMJ 341, 3924; 2010). Рис. 90.10.1
11. ДОРОЖНО-ТРАНСПОРТНОЕ ПРОИСШЕСТВИЕ См. гл 85. пар. 8 Общие правила, которым должны следовать свиCDC http://com4pub.com/qr/?id=500 детели, если таковые имеются: CDC http://com4pub.com/qr/?id=501 � Отдалить толпу. � Принять необходимые меры предосторожности, чтобы избежать других несчастных случаев (припарковать автомобили вне зоны риска, поставить дорожные знаки, потушить сигареты и заглушить моторы). � Вызвать скорую помощь и полицию. � Быстрый общий осмотр всех пострадавших. Проверить наличие дыхания, сердечной деятельности, возможных повреждений и переломов. � Неотложная необходимость извлечения пострадавшего из автомобиля появляется только при наличии асфиксии и кровотечения, не поддающейся остановке, или риска пожара. Если ситуация не является критичной, следует дождаться помощи других людей, избегая тем временем движений шеи и позвоночника, как указано на рисунке. В случае присутствия других людей, перемещение пострадавших должно осуществляться как изображено на рисунках ниже. XX При Апноэ или неадекватной дыхательной деятельности, прибегнуть к искусственному дыханию, при необходимости, в сочетании с массажем сердца, если сердечная деятельность отсутствует или нарушена (о сердечно-легочной реанимации см. гл. 91). XX В случае кровотечения: если венозное, будет достаточно мануальной компресии поврежденного места и, если оно располагается на конечности - дать ей возвышенное положение; если артериальное - рекомендуется компрессия необходимой Клинические аспекты 90.11.1
90. Различные неотложные ситуации
1393
артерии выше повреждения и в той точке, где она легко поддаётся сжатию (см. рис. 90.11.1). Рис. 90.11.1 A B C-D E F-G H
: сонная : » : » : » : » : »
артерия подключичная плечевая лучевая и локтевая бедренная подколенная
На рисунке изображены места, подлежащие зажатию в случае артериального кровотечения. XX В случае перелома длинных костей, прежде чем приступать к любому мероприятию, необходимо иммобилизовать поврежденный участок. На рисунках ниже изображено как зафиксировать перелом в том случае, если затронуты верхние (а) и нижние (b) конечности, а также поясничный отдел позвоночника (с). Рис. 90.11.2
XX Пострадавшие должны транспортироваться в положении лежа
, в случае шокового состояния, с приподнятыми под углом 30º конечностями; при травме грудной клетки или живота иногда предпочтительнее обеспечить полусидячее положение. В случае подозрения на перелом позвоночника, рекомендуется положить пациента на живот. XX Как только состояние пациента позволит это, следует провести обследование на признаки конкретных патологических состояний, диабета, эпилепсии, лечения препаратами группы дикумарола и т.д. Рис. 90.11.3
B
A
В случае непосредственной опасности и при отсутствии помощи, извлечь пострадавшего как показано на рисунке.
90. Различные неотложные ситуации
1394 Рис. 90.11.4
A
B
ДТП. Как извлекать пострадавшего
Рис. 90.11.5
Как снять шлем с головы пострадавшего мотоциклиста. Рис. 90.11.6
Импровизированная транспортировка без носилок: один спасатель (A), два спасателя (B и C). Рис. 90.11.7
Переноска одного пострадавшего двумя (рис. А), тремя (рис. В) и четырьмя спасателями (рис. С).
90. Различные неотложные ситуации
1395
Переноска одного пострадавшего двумя (рис. А), тремя (рис. В) и четырьмя спасателями (рис. С).
12. УКУС ЗМЕИ Подробнее Warrell, Lancet 375, 77; 2010 Существует около 3 000 видов змей, из них лишь 10% ядовитые, на гремучую змею приходится большинство укусов и случаев смерти в США. Ежегодно в США регистрируется 45 000 случаев укусов змей, из которых 10 000 производится ядовитыми змеями со смертельным исходом в менее чем 10 Рис. 90.12.1 случаях (Kitchens, Current Therapy 2009). Цифра очень маленькая, по сравнению со 120 смертями в год от укуса пчелы или осы и 150 от удара молнии (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). На юго-востоке Азии они обычно атакуют ночью, когда люди спят на полу дома или в поле во время работы; поэтому необходимы протимоскитные сетки и подходящие сапоги во время нахождения на поле (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Итальянские и европейские змеи не ядовиты, за исключением гадюки, отличающейся своими некруглыми зрачками и наличием двух ядоносных зубов (см. рис. 90.12.1). Голова очень большая и почти треугольная, тело не суженное, а цилиндрической формы, хвост характеризуется сужением. Насчитывается приблизительно 50 смертей в год от укуса гадюки по всей Европе, за исключением России и восточноевропейских стран. При змеином укусе слеКлинические аспекты 90.12.1 дует учитывать, что рептилия может быть не гадюкой, а если NHS http://com4pub.com/qr/?id=502 она таковой и является, не исклю- JAMA http://com4pub.com/qr/?id=503 чено, что она еще не ввела свой яд, поэтому нужно помнить, что «укус гадюки» не является синонимом «отравления от укуса гадюки». Симптоматика варьирует в зависимости от количества введённого яда (Seifert, Current Therapy 2013). В некоторых случаях по типу раны можно определить, ядовит укус или нет (Seifert, Current Therapy 2013). Есть поговорка, которая поможет запомнить, каких змей следует больше остерегаться: «Красный и чёрный – друг непритворный, жёлтый и красный – смертельно опасный» (Seifert, Current Therapy 2013).
Лечение на догоспитальном этапе
XX Перенести пациента подальше от места нападения змеи. XX Сфотографировать змею, если возможно, сделать это находясь
в безопасности, чтобы впоследствии показать её в медицинском учреждении (Seifert, Current Therapy 2013).
1396
90. Различные неотложные ситуации
XX Успокоить пациента. XX Иммобилизовать конечность при помощи какой-нибудь палки,
чтобы предотвратить движение, даже ходьба может способствовать всасыванию яда (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Поддерживать повреждённый участок на уровне ниже сердца (Seifert, Current Therapy 2013). XX Перевезти пациента в ближайшую больницу, учитывая, что несколько часов задержки допустимы (если возникли затруднения, позвонить в службу 118). XX Оспаривается польза накладывания жгута выше места укуса, однако жгут, используемый для взятия проб из вены, при правильном наложении способствует замедлению всасывания яда (Kitchens, Current Therapy 2009). Желательно осуществить замедление не крово-, а лимфотока давлением 15-25 мм. рт. ст. (Seifert, Current Therapy 2013) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Местное применение льда не приносит пользы (Kitchens, Current Therapy 2009). Разрез раны и высасывание яда не только бесполезны, а скорее вредны (Seifert, Current Therapy 2013). Полезен экстрактор яда Sawyer, применённый в течение нескольких минут после укуса гремучей змеи. XX Избегать применения сыворотки (лошадиной), которая может вызвать анафилактический шок, не поддающийся лечению во внестационарной среде, также, как и наложения повязок по местным традициям (народная медицина) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).
Стационарное лечение
XX Поместить пациента под наблюдение по меньшей мере на 24-36
ч, даже если он асимптоматичен.
XX Успокоить пациента. XX Иммобилизовать конечность.
Использовать жгут (15-25 мм. рт. ст.) для затруднения лимфотока до введения противоядия (Seifert, Current Therapy 2013). XX Контролировать биохимические параметры каждые 6-12 ч (полный клинический анализ крови, коагуляционные тесты, электролиты и т.д.) XX Продезинфицировать рану водой с мылом и проверить состояние противостолбнячного иммунитета, при необходимости провести профилактику столбняка (гл. 59 пар 10) (Seifert, Current Therapy 2013). XX При необходимости использовать антибиотикотерапию, особенно если рана была обработана (например, ножом). XX Противозмеиная сыворотка. Больше не продаётся. За рубежом доступен продукт, который вызывает меньшую аллергию (5-7%), в его состав входит поливалентная иммунная молекула Fab без компонента, вызывающего побочные эффекты (Kitchens, Current Therapy 2009). Напоминаем, что иммуноглобулины (Ig) действуют только если направлены на определенный тип яда (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). XX Помните, что яд может распространяться медленно, обуславливая волнообразное проявление симптоматики, поэтому может появиться необходимость и во второй дозе сыворотки (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). XX Каждые 6 ч контроль ПТВ или МНО, Д-димера, АЧТВ и фибриногена (Seifert, Current Therapy 2013).
90. Различные неотложные ситуации
1397
Противозмеиная сыворотка назначается только при наличии симптомов и если наблюдаются: a) отклонение гемокоагуляционных показателей от нормы b) тяжелая гипотензия или шок (гл. 28) c) существенные или продолжительные симптомы со стороны ЖКТ d) аритмия и/или диспноэ f) массивный отёк пораженной конечности (согласно данному протоколу назначается лишь в 10-20% случаев)
13. УКУСЫ ОСЫ, ПЧЕЛЫ И ДРУГИХ НАСЕКОМЫХ XX Взрослый человек способен выдержать >1 000 укусов, однако для
гиперчувствительных людей даже один может стать летальным. Тип лечения зависит от типа реакции;обычная,обширная,местная,системная(анафилаксия) � Удаление жала в случае укуса Клинические аспекты 90.13.1 пчелы, метод удаления жала не NHS http://com4pub.com/qr/?id=504 важен. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=505 � Следует избегать выдавливания волдыря из-за риска ускорения распространения яда. � Местное прикладывание льда, аммиака, пищевой соды или сульфата магния (Carr, Current Therapy 2005). В продаже имеются спрей-карандаши: After bite. XX При обширных местных реакциях симптоматическая терапия: антигистаминные препараты(см. гл. 14) ,анальгетики,местные аппликации льда.Кортикостероиды местно или п/о в более тяжелых случаях ,или,при необходимости адреналин.(Seifert, Current Therapy 2013) (Berger, Current Med. Diag. Treat 2011). XX При укусе членистоногих полезен порошок папаина, то есть энзим, экстрагированный из плодов папайи, растворенный в воде, а также гексагидрат хлорида алюминия (Seifert, Current Therapy 2013). XX Доступен для самоинъекции в неотложных случаях адреналин: Фэстджект (Fastjekt) 0,3 мл = 0,330 мг или Фэстджект Джуниор (Fastjekt Jr) двойного разведения 0,165 мг. XX В случае анафилактического шока см. гл. 28. Терапия на основе эпинефрина и дополнительное лечение антигистаминными препаратами,бета-адренергическими средствами,в/в жидкостями,кослородом,вазопрессорами.
Профилактика
Для аллергиков или особо уязвимых пациентов возможно проведение специфической иммунотерапии, которая предусматривает глубокое подкожное введение малых доз препарата, еженедельно увеличиваемых вплоть до 100 мкг. Специфический иммунитет наблюдается в 97% случаев (Graft, Current Therapy 2004). Некоторые рекомендуют повторный курс каждые 4 недели в течение неопределенного времени, другие – на ограниченный период в 3-5 лет. Риск рецидива составляет 20% через 10 лет после прекращения лечения (Graft, Current Therapy 2004).
90. Различные неотложные ситуации
1398
Доступны 3 типа очищенного яда (1 пчелиный и 2 осиных). Для защиты от небольших насекомых (комары, слепни и т.д.) возможно использование репеллентов, среди наиболее эффективных – Диэтилтолуамид, содержащийся в разных концентрациях во многих препаратах: Аутан, Азолин, Репелл (см. гл. 61 пар. 1) Продукт всасывается на 10-15%; были зарегистрированы местные и общие реакции, особенно после обильного и повторного применения. Неэффективен против пчел и ос. Рис. 90.13.1 Пчела
Шмель
Клоп (в щелях, под обивкой)
Слепни (в местностях, где водится крупный рогатый скот и лошади)
Блоха (на животных)
Шершень
Волосатое тело желтой или чёрно-белой окраски
Желтой, красной или кирпичной окраски; тело плоское коричневое; шесть лапок
Похож на крупную муху
Оса
Флеботомус (везде)
Комар (везде)
Шесть длинных лапок; очень быстро прыгает
Неволосистое тело буроватой, черной, красной окраски, более узкое или сегментированное
Очень маленькое насекомое темной окраски, может быть едва заметным
Маленькое тело темной окраски; прозрачные крылья, вытянутые ротовые части
14. УКУС КЛЕЩА Клещи обычно присасываются к жертве ночью, и, если их не удалить, питаются в течение нескольких дней. Прикрепляются преимущественно к теплым и волосистым участкам тела; изначально клещ размером в чечевицу, затем набухает. Для защиты может быть эффективным применение репеллентов; ношение подходящей одежды, такой как сапоги или длинные штаны не может гарантировать полной защиты. В эндемичных регионах важно обучать население, направленное на профилактику укусов. Каждый клещ может быть переносчиком различных заболеваний - риккетсиозов, таких, как пятнистая лихорадка скалистых гор (см. гл. 58), средиземноморская (марсельская) лихорадка (см. гл. 58), североазиатский и австралийский клещевой риккетсиоз (см. гл. 58), эрлихиоз (см. гл. 58), болезнь Лайма (см. гл. 59 пар 18),
90. Различные неотложные ситуации
1399
туляремия (см. гл. 59 пар 9), энцефалит (см. гл. 18 пар 2), бабезиоз (см. гл. 61 пар 7),Омская геморрагическая лихорадка и т.д. Важнораннее и правильное удаление клеща; в отличие от укусов других членистоногих, не рекомендовано местное применение производных нефти, ацетона или раздражающих средств. Расположить пинцет, лучше изогнутый, параллельно коже и крепко ухватить клеща как можно ближе к коже. Избегать прокалывания кожи пациента или тела клеща. Медленным и уверенным движением вытянуть его, отдаляя пинцет перпендикулярно коже и не поворачивая его. Ротовые придатки клеща могут оставаться в коже, вызывая длительное раздражение, но не передавая заболеваний, в любом случае, они хорошо видимы и удаляемы. Следует сохранить клеща и отправить в лабораторию для необходимых исследований. После укуса клеща необходим период наблюдения за появлением симптомов, характерных для болезни Лайма. В 60% случаев возможно появление мигрирующей эритемы или локальной сыпи. Другими возможными симптомами являются необъяснимая головная боль, ригидность затылочных мышц, гриппоподобная симптоматика, паралич лицевого нерва, артралгия, сердцебиение, головокружение даже спустя неделю после укуса или контакта с клещами. В данном случае необходимо немедленно начать лечение. В эндемичных районах может быть полезным назначение антибиотиков, например, доксициклина 200 мг, 72 ч после укуса клеща в качестве вторичной профилактики (Due, BMJ 347, f7123; 2013). Некоторые симптомы могут иметь вирусное происхождение и при отсутствии специфического лечения показана поддерживающая терапия, включающая покой, гидратацию и, в отдельных случаях рекомендуется избегать применения аспирина и НПВП как, например, в случае Омской геморрагической лихорадки (Ruzek, Lancet 376, 2104; 2010).
15. УКУС ПАУКА Подробнее Isbister, Lancet 378, 2093; 2011 Существует более 30 000 видов пауков и почти все они ядовитые (Haroz, Current Therapy 2009). К счастью, у большинства из них крючки слишком короткие или хрупкие, чтобы проникнуть в кожу. В Италии единственным действительно ядовитым пауком является «malmignatta» из рода черных вдов. Важно поймать паука для эффективного лечения. Стандартная общая терапия: Рис. 90.15.1 XX Полный покой. XX Очистить рану. Тарантул Крестовик XX Приподнять и иммобилизовать пораженную часть. XX Приложить лед на поврежденное место для замедления всасывания яда. Коричневый со Большой опасный XX Проверить дыхание. светлым крестом паук XX Использовать антигистаминна спине ные препараты (Haroz, Current Therapy 2009). Обычно специфической терапии не требуется, но в некоторых случаях (например, коричневый паук-отшельник, Lactrodectus mactans
1400
90. Различные неотложные ситуации
tredecinmguttatus или черная вдова) может наблюдаться серьезная клиническая картина. XX Провести противостолбнячную вакцинацию (Ruha, Current Therapy 2014). XX Симптоматическая терапия боли (см. гл. 1). Коричневый паук-отшельник (La Loxoscella reclusa o refuscens) Хоть и в редких случаях, но может обусловить картину некротического арахнидизма и гемолиза с риском почечной недостаточности (Isbister, Lancet 378, 2039; 2011). В отличие от обычных пауков, у него имеется три пары глаз вместо четырех. Терапия спорная, так как еще не было найдено эффективного метода лечения локсосцелизма (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). Поддерживающую терапию следует отложить, так как обычно происходит самостоятельное разрешение, поэтому рекомендуется ждать, контролируя ситуацию наблюдением (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). Были испытаны различные лечебные методы (дапсон, гипербарическая барокамера, антигистаминные препараты и кортизон, декстраны, антибиотики, гепарин, нитроглицерин и т.д.), но большинство из них слишком дорогостоящие, болезненные, потенциально токсичные и пока не имеют доказательств своей эффективности (Ruha, Current Therapy 2014). Черная вдова или Latrodectus Кроме других веществ, в яде содержится также альфа-латротоксин, который оказывает действие на кальций-зависимые пресинапсы и способствует высвобождению ацетилхолина, норадреналина, глутамата, дофамина (Ruha, Current Therapy 2014). Обычно симптоматика является местной и купируется самостоятельно в течение 2-5 дней, иногда после 30-60 мин наблюдаются системная нейротоксическая симптоматика, которая длится 1-3 дня, редко дольше одной недели: спазмы, мышечные боли и ригидность, в данных случаях могут быть полезными опиоды и бензодиазепины (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). В случае неконтролируемых симптомов и при риске смерти полезна серотерапия (Ruha, Current Therapy 2014). Сиднейский лейкопаутинный паук, (Funnel-web) Atrax и Hadronyche является самым опасным пауком на планете, но обитает только на территории Восточной Австралии (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Обычно вызывают нервно-мышечное и вегетативное возбуждение с отёком легких (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Сразу после укуса необходимо иммобилизовать конечность и изолировать её перевязкой как при змеином укусе, провести серотерапию как можно раньше, что очень эффективно для сокращения смертности и периода пребывания в больнице (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). В случае сомнений касательно вида паука, подождать 2 ч, если пациент остается асимптоматичным >4 ч, его можно выписать. Серотерапия: сыворотка, изготовленная из лошадиной крови и доступная в отделе паразитологии Национального института здоровья; из-за высокой частоты аллергических реакций, должна быть отложена для особых случаев, например, когда дело касается детей, пожилых людей, беременных женщин, гипертоников, кардиопатов или страдающих пневмопатией, невропатией. (Haroz, Current Therapy 2009). Оказывает быстрое действие в течение10-20 мин при в/в введении или 30-60 мин при в/м. Если вводится <3 ч, обычно позволяет восстановить нормальное состояние в течение 24 ч. В случае шока см. гл.28; при острой почечной недостаточности см. гл.53, и при респираторной недостаточности см. гл.36.
90. Различные неотложные ситуации
1401
Тарантул Укус, летальный для собак, вызывает у человека только боль и воспаление, редко системные симптомы (Haroz, Current Therapy 2009). У многих видов тарантулов имеются раздражающие волоски, которые при контакте с глазами могут вызвать кератит, увеит, узелковую офтальмию, часто встречающуюся у тех, кто их разводит (Ruha, Current Therapy 2014). Кроме общей терапии (см. выше) полезны антигистаминные и препараты и кортизон. Если поражены глаза, необходимо удалить волоски и применять топические стероиды (Haroz, Current Therapy 2009).
16. УКУС СОБАКИ XX Немедленное и тщательное местное лечение каждого следа
укуса и обильное промывание водой с мылом.
XX Хирургическая обработка раны (экскарэктомия ,санация и т.д.),
наложение швов не рекомендуется.
XX Противостолбнячная (см. гл. 59 пар. 10) и антибиотическая про-
филактика (см. гл. 19), например, пенициллином. о проведении серо- и/или вакцинопрофилактики бешенства (см. гл. 64 пар. 9) должно быть принято на основе состояния вацинации животного, местных эпидемиологических данных, характеристики повреждения и с учетом потенциальной токсичности лечебных мероприятий. Если животное больно или о нём нет сведений - немедленная вакцинация. Если животное не выглядит больным, необходимо наблюдать за пациентом в течение 10 дней и провести вакцинацию только в случае проявления заболевания у животного или наступления его смерти в течение данного периода. При отсутствии проявления заболевания или смерти животного после 10 дней, не следует проводить никакой антирабической терапии. Применение сыворотки ограничивается наиболее тяжелыми случаями или в случае, если животное страдает бешенством. XX Решение
17. УКУС СКОРПИОНА Существует более 600 различных видов скорпио- Рис. 90.17.1 нов, из них приблизительно 50 способны вызвать Скорпион серьезные реакции организма вплоть до смерти. В отличие от пауков, они способны жалить более одного раза (Buescher, Current Therapy 2005). Самые опасные обитают преимущественно на территории Центральной и Южной Америки, а также Африки, Индии, Мексики, Израиля. Их яд редко опасен, он Похож на маленьнейротоксичен и оказывает действие на кальциевые кого лангуста, с клешнями каналы, способствуя повышению нервно-мышеч- двумя на концах ной активности и нарушению функции автономной нервной системы вследствие повышенного высвобождения ацетилхолина и катехоламинов (Haroz, Current Therapy 2009). Может вызвать смерть от респираторного паралича, миокардита или паралича периферических сосудов (Ruha, Current Therapy 2014). Профилактика: применение репеллентов, проявление осторожности в использовании сапог и перчаток, доступность сыворотки. Антихолинэргические эффекты длятся недолго, около 4-7 ч, и обычно не требуют лечения. Тем
90. Различные неотложные ситуации
1402
не менее, пациента следует держать под наблюдением по меньшей мере в течение 6 ч из-за системной симптоматики (Haroz, Current Therapy 2009). Терапия: XX Местное прикладывание льда на место повреждения и чуть выше него на 2 ч для уменьшения боли и всасывания яда (Haroz, Current Therapy 2009). XX Жгут вокруг пораженной конечности. XX Тугая повязка может оказаться эффективней и безопасней первых двух пунктов. XX Атропин в случае чрезмерного слюноотделения. XX Глюконат кальция 1г в/в медленно в случае мышечных судорог, но предпочтительней мидазолам, при применении которого может потребоваться респираторная поддержка (см. гл. 36 пар. 2) (Buescher, Current Therapy 2005). XX Терапия шока, конвульсий, респираторной недостаточности. XX Местные и общие анестетики; избегать применения морфина, т.к. он усиливает действие яда. XX Специфическая сыворотка Анаскорп, одобренная FDA (JAMA 306, 12; 2012), способна купировать нейротоксичность в течение 1-2 ч, но должна использоваться в отдельных случаях из-за риска аллергических реакций. При её применении необходимо иметь на готове антигистаминные препараты и адреналин (Ruha, Current Therapy 2014). Сывороточные реакции могут проявиться даже после 3 недель (Ruha, Current Therapy 2014). XX Противостолбнячная прививка. Табл. 90.17.1
Лекарственные средства В случае бензодиазепины, бета-блокаторы, симпатических симптомов диуретики, дигоксин и нитропруссид
Полезны
В случае гипотензии
Избегать
допамин и добутамин ингибиторы АПФ, опиоиды и нифедипин
18. УКУСЫ МОРСКИХ ЖИВОТНЫХ Табл. 90.18.1 Общая схема лечебных мероприятий после укуса в случае неопознанного агента � Промыть рану холодной водой и удалить возможные ядовитые и раздражаю-
щие остатки
� Смазать уксусом или нашатырным спиртом � Погрузить пострадавший участок в воду температурой 45о на 30-90 мин (часто
яд является термолабильным)
� Применять местные анальгетики и в наиболее тяжелых случаях – системные � Поддерживающая терапия в тяжелых случаях � Антибиотики и противостолбнячная прививка, в зависимости от ситуации и
раны (обычно рекомендованы)
� Определить существование антидота
Тип стрекающих (кишечно-полостных) (включает кораллы, анемоны, медузы и гидроиды) являются причиной самых больших количеств отравлений от укусов морских животных. Существует более 9 000 видов, из которых около 100 являются ядовитыми
90. Различные неотложные ситуации
1403
для человека. Обычно не требуется никаКлинические аспекты 90.18.1 кого лечения, кроме местного применения уксуса и анальгетиков. В некоторых случаях укусы сопровождаются общими симптомами, такими как тошнота, рвота, слабость, сонливость, мышечные спазмы (лечить при помощи глюконата кальция), в более тяжелых случаях – респираторный паралич (может потребовать NHS http://com4pub.com/ респираторной поддержки) и остановка сердца. qr/?id=506 Ланцетовидные обычно обитают на дне моря. Необходимо промыть рану соленой водой, удалить вонзенный шип или шипы и окунуть пораженную область на 30-90 мин в очень горячую воду (для инактивации яда), но не вызывая дальнейших повреждений. Рекомендуются антибиотики и противостолбнячная прививка. Морские ежи (Echinoidei) Необходимо удалить шипы, которые могут проникнуть вглубь и вызвать гранулематозное воспаление, погрузить пораженный участок в горячую, но не обжигающую воду, и местно наносить уксус несколько раз в день, так как он способствует растворению большинства поверхностных шипов. Проводить общую и местную симптоматическую терапию. Морская звезда-Терновый венец (Acanthaster planci). Лиловый окрас, имеет много ветвей (до 20), усеянных остроконечными шипами. Вызывает местные и системные симптомы. Дезинфицировать область укуса нашатырным спиртом. Существует около 50 различных видов морских змей, имеющих сильнодействующий яд. Приводит к проявлению местных и общих симптомов вплоть до остановки сердца. Покой и применение противоядия. Рыба-камень (Synanceia verrucosa), средняя длина которой 20 см, имеет на спине 13 ядовитых шипов (Hawdon, Current Therapy 2004). Очень хорошо маскируется, поэтому плохо заметна, не нападает, но защищается. Хоть и не агрессивна, но является опасной из-за яда, вызывающего местные и общие симптомы вплоть до коллапса. Необходимо удалить возможные остатки шипов. Боль достигает пика в течение 60-90 мин, но может продолжаться даже 6-12 ч (Gough Current Therapy 2008). Если не проводить лечение, обычно смерть наступает в течение 6 ч (Brown Current Therapy 2005). Погрузить участок в горячую воду 45о на 30-90 мин или до тех пор, пока продолжается боль (Gough Current Therapy 2008). Существует противоядие. Укус рыбы-паука и морского окуня. Существуют различные виды рыбы-паука, которые своим ядом могут вызвать непропорциональные ране общую и болезненную симптоматику. Удалить возможные фрагменты шипов, используя горячую воду, так как яд является термолабильным. Анальгетики и симптоматическая терапия. Крылатка (различные виды из рода Pterois) похожа на рыбу-камень, но её яд более слабый. Приводит к местным и общим симптомам вплоть до коллапса. Скаты схожи с рыбами из рода хвостоколых с 1-2 шипами для введения яда. Прячутся в песке и наносят глубокие повреждения. Вызывают местные и общие симптомы, меняющиеся в зависимости от вида. На местном уровне способны вызвать некроз, на системном – затруднение дыхания и коллапс. Окунуть в горячую воду, постараться удалить шипы и дезинфицировать.
1404
90. Различные неотложные ситуации
Огненный коралл (вид из рода Millepora) схож с кораллами, желтоватой окраски с белыми верхушками. Вызывает острую боль, продолжающуюся около часа, и отек в течение суток. Очистить пораженный участок морской водой (не пресной) без трения, прикладывать компрессы из уксуса (для купирования боли). Португальский кораблик (Physalia phisalis) синеватой окраски, схож с медузой, но имеет форму пузыря, наполненного воздухом. Имеет фиолетовые жгучие щупальца длиной до 18 метров. Вызывает местные и общие симптомы вплоть до коллапса. Промыть пораженную область морской водой и, избегая трения, постараться устранить щупальца при помощи угловатых или заостренных инструментов, часто оказывается полезной пена для бритья и бритва; используются также: уксус, горячая вода, анальгетики и антигистаминные препараты (Gough Current Therapy 2008). В наиболее тяжелых случаях рекомендуется госпитализация. Медузы способны выделять токсические вещества. Средиземноморские медузы менее опасны, нежели обитающие в Тихом в Атлантическом океанах и редко приводят к общим реакциям. Удалить возможные фрагменты медузы, аккуратно промыть поврежденное место морской водой, применять спиртсодержащие средства (денатурированный спирт, крепкие алкогольные напитки или духи) или уксус, аммиак, бикарбонат натрия и, если возможно, горячую, но не обжигающую воду, так как яд термолабилен. В дальнейшем можно использовать анестетические и противозудные мази. Морская оса (Кубомедуза или Chironex flecker) имеет длинные щупальца до 3 метров. Является самой опасной медузой, вызывает местные и общие симптомы вплоть до смерти от респираторного паралича или остановки сердца. Токсин очень мощный, но длительность действия составляет 30 мин и существует противоядие. Моллюски-конусы (вид из рода Conus) вызывают местные и общие симптомы вплоть до остановки дыхания. Обычно симптомы устраняются в течение 6-8 ч. Доступно противоядие. Погрузить пораженный участок в воду температурой 45о (Brown, Current Therapy 2006). Инфекции, вызываемые морской водой. Являются чрезвычайно агрессивными с развитием некроза в течение первых часов, требующего быстрой хирургической обработки. Обычно вызваны Vibrio Vulnificus и Aeromonas Hydrophilia. Лечение: доксициклин и аминогликозиды, в случае почечной недостаточности возожно назначение хлорамфеникола (Nichols, Current Therapy 2008).
19. ОТРАВЛЕНИЕ РЫБОЙ Клинические а спекты 90.19.1
CDC http://com4pub.com/ qr/?id=507
� Сигуатера: отравление сигуатоксином, маленькая молекула которого способна проникнуть через плаценту и принести вред плоду (Brown, Current Therapy 2006).Данный нейротоксин обычно находится в сине-зелёных водорослях, простейших и в динофлагеллятах, обитающих на свободе и представляющих главный источник питания некоторых маленьких растительноядных рыб, которыми в свою очередь питаются более крупные хищные
90. Различные неотложные ситуации
1405
рыбы (Gough Current Therapy 2008). На каждом из этих этапов, концентрация токсина в тканях растет. Его переносчиками являются более 500 типов рыб, таких как барракуда, красный окунь, хирурговая рыба, морской окунь, обычно распространенные на широте 30о выше и ниже экватора (Brown, Current Therapy 2006). Смертность 12% (Hawdon, Current Therapy 2004). Не поддается воздействию тепла и холода и имеет срок действия в несколько недель (Gough Current Therapy 2008). Сигуатоксин трудно обнаружить, так как он не изменяет вкуса, цвета и запаха загрязненной рыбы. В течение 6 ч после употребления в пищу наблюдается нарушение функций кишечника, за которым следует зуд, парестезия конечностей, языка, горла и т.д., болезненность зубов, сухость во рту, видения цветных пятен или точек, фотофобия, брадикардия, артериальная гипотензия вплоть до комы. Некоторые симптомы могут длиться месяцами. В течение первых 4 ч может быть полезным промывание желудка, после чего требуется проведение симптоматической терапии и при необходимости интубация в случае респираторного паралича. Атропин в случае брадикардии и пралидоксим Контратион амп 200 мг при снижении концентрации холинэстеразы. Применение маннитола 20% в/в на протяжении 30 мин в дозировке 1г/кг способствует уменьшению тяжести неврологических симптомов и спасению жизни (Brown, Current Therapy 2006). zz Отравление скомбротоксином, инкубационный период от 10 мин до нескольких часов, который передается испорченной рыбой, тунцом, скумбрией, бонито, скипджеком, махи махи. Вызвано употреблением в пищу рыбы с высоким уровнем гистамина, выработываемого путем декарбоксилирования гистидина, приводит к гистаминовой реакции (Gough Current Therapy 2008). Проходит обычно в течение 4-12 ч. Могут оказаться полезными антигистаминные препараты (см. гл. 14), бронходилататоры и кортизон (Brown, Current Therapy 2006) (см. гл. 35) zz Отравление тетрадотоксином или тетродотоксином (TTX), переносящимися более чем 100 видами рыб, и в особенности рыбой-шаром (на японском фугу, используется для приготовления редких типов суши), рыбой-дикобразом, саламандрой и плохо приготовленными полипами. Устойчив к теплу, нет противоядия, терапия симптоматическая. Приводит к параличу посредством гуанидиновой группы, которая блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы (Brown, Current Therapy 2006), препятствуя передаче нервного импульса. Доступен также в обработанном виде под названием порошка-зомбификатора, используемого целителями на Гаити. Период инкубации 10-45 мин. Вызывает респираторный паралич и смерть в 60% случаев (Brown, Current Therapy 2006). zz Отравление сакситоксином или сассотоксином и митилотоксином, которые выделяются особыми видами моллюсков в водах на широте >30°. Инкубация 1-10 ч, разрешается в течение нескольких часов или дней. Механизм действия аналогичен действию тетродотоксина. zz Отравление домоевой кислотой, вырабатываемой некоторыми моллюсками, вызывает амнезию в течение 15 мин-6 ч, спутанность сознания вплоть до комы и сердечно-сосудистую нестабильность.
1406
90. Различные неотложные ситуации
20. БОЛЕЗНЬ ВОДОЛАЗОВ С каждыми 10 м глубины давление возрастает на 1 атмосферу. Проявлять осторожность при погружениях на глубину >10 метров (2 атмосферы). Симптомы появляются в течение 30 мин, максимум 6 ч в 50% случаев (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия +: Гипербарические центры Садиться на самолет в течение нескольких часов после погружения может быть опасно, следует подождать 12 ч в случае погружения без декомпрессии и 24 ч в случае декомпрессии или частых и повторных погружений (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Редко при быстрых https://com4pub.com/ взлетах <5 500 м, но в случае погружения в qr/?id=1119 течение предыдущих дней, могут наблюдаться даже ниже 2 500 м (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Следует обратить внимание на воздушные транспортные средства для чрезвычайных ситуаций, например, вертолет (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Воздушная эмболия: перевести пациента в положение Тренделенбурга, хотя многие считают это неэффективным или вызывающим появления отека мозга, поэтому предпочитают горизонтальное положение (Vann, Lancet 377, 153; 2010), подавать кислород максимально возможной концентрации и организовать транспортировку в рекомпрессионную камеру. Декомпрессионная болезнь: организовать транспортировку пациента в рекомпрессионную камеру + кислород 100% + жидкости в случае паралича + профилактика тромбоэмболических осложнений (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Хорошая предварительная гидратация может уменьшить гемоконцентрацию, обусловленную частыми погружениями, и, соответственно, уменьшить возможность развития декомпрессионной болезни (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Азотный наркоз: кислород. Излишек углекислого газа: кислород и возможная сердечно-легочная реанимация. Пневмоторакс: см. гл.91 пар. 2. Soma (Submarine and Offshore Medical Assistance) Милан: 02/2896301. Пункт медицинской помощи – подводная и гипербарическая медицина 24 ч в сутки. Центры гипербарической оксигенации для граждан и для военного морского флота: см. справочник Doctor Daily Diary в приложении к данному портативному учебнику. Рис. 90.21.1
21. ЭПИСТАКСИС � Подробнее Schlosser, NEJM 360, 784; 2009 Mulla BMJ 344, 1097; 2012 В большинстве случаев (>90%) эпистаксис (переднее кровотечение) возможно остановить, надавив снаружи на верхнюю переднюю часть носовой перегородки большим и указательным пальцами на 10-15 мин и прижав спинку носа к перегородке (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Если кровотечение обильное, рекомендуется наклонить пациента
90. Различные неотложные ситуации
1407
вперед, чтобы уменьшить количество проглатываемой крови (Mulla BMJ 344, 1097; 2012). Полезно использовать оксиметазолин-спрей. Также можно использовать сложенную в несколько слоев марлю, которую следует вставить в ноздрю (тампон должен быть удален в течение 24-72 ч во время осмотра врачом-специалистом) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В редких случаях (5-10%), когда данный метод, хоть и выполненный надлежащим образом, не действует (кровотечение из задних отделов), обычно у пожилых людей, будет необходима задняя тампонада: ввести в одну ноздрю катетер Фолея № 14-16 вплоть до ротоглотки или гидробаллон Epistat, надуть как следует баллон (около 10 мл воды или воздуха) и потянуть, пока не почувствуется сопротивление, после чего надуть еще на 5 мл. Надутый шар придавит кровоточащий сосуд, останавливая кровотечение. Тампонировать передние отделы носа и закрепить катетер пупочным зажимом (см. рис. 90.21.1). При таких тампонад показано проведение антибиотикопрофилактики, чтобы избежать синдрома токсического шока (см. гл.28 пар. 6). Для временной, а иногда и окончательной остановки кровотечения, полезно применение местных спреев с анестетиками и вазоконстрикторами, обычно в сочетании лидокаина или тетракаина с фенилэфрином или оксиметазолином (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Альтернативно, возможно медленное транспалатиновое введение возле клиновидно-небной артерии, 1,5-2 мл лидокаина 1% вместе с эпинефрином, разведенным 1:100 000. Техника заключается в изгибании иглы диаметром 25 Гейдж на 2,5 см и её введении в небное отверстие, находящееся медиальнее второго верхнего моляра (сначала аспирировать, чтобы избежать инъекции в кровеносный сосуд) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Полезны также новые рассасывающиеся материалы, такие как Surgicel, Gelfoam, Avitene, Surgiflo и Floseal, их преимуществом является легкость применения и отличная приспособляемость к внутреннему строению носовой полости (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В опасных для жизни случаях будет необходимо наложить лигатуру на клиновидно-небную артерию посредством эндоскопии (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Тампонада, выполненная надлежащим образом, не требует использования коагулянтов. Поиск причин эпистаксиса всегда имеет немалое значение (артериальная гипертензия, тромбоцитопения, геморрагический диатез, варикозное расширение вен, но иногда и лекарственные средства или натуральные продукты, такие как чеснок, гинкго и женьшень) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В случае рецидивирующего носового кровотечения можно применять крема на основе хлоргексидина и неомицина 2 раза в день в течение 4 недель или прижигать нитратом серебра. В случае частых односторонних рецидивов провести обследование на неоплазию (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009).
22. ГЛАУКОМА Подробнее Quigley, Lancet 377, 1367; 2011; King, BMJ 346, f3518; 2013 В мире насчитывается 60 млн человек, страдающих глаукомой, и 8,4 млн ослепли в результате нее (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Для усиления местных и уменьшения системных эффектов используемых лекарственных препаратов следует после закапывания
90. Различные неотложные ситуации
1408
каждой капли прижать носослёзный канал или просто закрыть веки на 3-5 мин (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Табл. 90.22.1
Обзор лекарственных препаратов от глаукомы (Traynor, Current Therapy 2010)
Аналоги простагландинов Бета-блокаторы Альфа-2 агонисты Ингибиторы карбоангидразы
Побочные эффекты Эффектив- Местные СистемИнтервал ность ные дозирования +++ ++ 0/+ 24h ++ + +++ 12h ++ ++ ++ 8-12h ++ ++ +/++ 8-12h
Острая или закрытоугольная
Составляет менее 5% всех глауком и может представлять собой действительно неотложное состояние.При отсутствии лечения приводит к слепоте в течение 2-5 дней. В легких случаях местный бета-блокатор + местный альфа-2 агонист каждые 30 мин и однократная доза ацетазоламида 500 мг (Traynor, Current Therapy 2010). 1) При неотложном состоянии может быть полезным маннитол 1-1,5 г/кг в/в в течение 15-20 мин или глицерин п/о (Syed, Current Therapy 2009). Действие глицерина начинается в пределах 10 мин, достигая максимального эффекта за 1-2 ч, тогда как маннитол начинает действовать в течение 10-20 мин и достигает максимального эффекта за 1ч (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). После прекращения приема данные препараты могут вызвать рикошетные боли (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 2) Пилокарпина гидрохлорид 2-4%, как только давление начинает падать благодаря маннитолу, местная инстилляция по 1 кап каждые 15 мин в течение 60 мин, затем каждый час, пока не появится ответная реакция, в альтернативе применяется тимолол. Неэффективен, если давление >50 мм рт. ст. Чрезмерно высокая дозировка может способствовать увеличению угла закрытия (Traynor, Current Therapy 2010). 3) Бета-блокаторы: Тимолол Тимоптол глазные капли 0,25-0,5%, 1-2 кап повторно каждые 30 мин. Преимущества: не изменяет ни диаметр зрачка, ни рефракцию. Чрезвычайно эффективен, но в 80% случаев теряет эффективность при хроническом лечении. Действие начинается через 20 мин, достигая пика через 1-2 ч, и продолжается до 24 ч. Давление, как правило, снижается на 25%. Левобунолол Вистаган имеет длинный период полувыведения и его можно принимать 1 раз/сут. Применяется спустя 5 мин после пилокарпина. Вышеописанная терапия оказывается действенной в 95% случаев. В альтернативе, можно применять альфа агонисты (см. ниже). 4) Лазерная периферическая иридотомия после купирования острой фазы, как правило, способствует выздоровлению и предотвращает рецидивы (King, BMJ 346, f3518; 2013), обычно проводится на обоих глазах (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). После иридотомии пациент больше не подвергается риску при приеме таких лекарственных средств, как антихолинергические препараты или адренергические стимуляторы (Traynor, Current Therapy 2010).
Хроническая или открытоугольная
Представляет более 95% всех глауком, из них 66% – первичная открытоугольная глаукома.Важна оценка с течением времени со сбором исходных данных и контролем терапии Характеризуется
90. Различные неотложные ситуации
1409
затрудненным оттоком водянистой влаги (Gross, Current Therapy 2005). Терапия основана на медикаментозной,лазерной терапии и хирургии. Медикаментозная терапия Не существует терапии способной восстановить функционирование зрительного нерва при его потери. Целью лечения является поддержание внутриглазного давления <21 мм рт. ст. (King BMJ 346, f3518; 2013) (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). По возможности, предпочитается этиотропная терапия (например, прекращение терапии местным кортизоном), или следует прибегать к симптоматической терапии местными или системными средствами, направленные на уменьшение выработки водянистой влаги или на содействие её оттока. Приблизительно 50% пациентов требует сочетания нескольких лекарственных препаратов (Gross, Current Therapy 2005). 1) Лекарственные средства, уменьшающие выработку водянистой влаги а) бета-блокаторы (см. гл.7 пар. 2). Во многих случаях являются первым выбором. Редкие побочные эффекты: нечеткость зрения, кератит, сухость глаз, аллергический блефароконъюнктивит. Могут прибавиться системные эффекты у тех, кто уже получает пероральную терапию (Traynor, Current Therapy 2010), поэтому их применение должно быть ограничено у пациентов, страдающих обструктивными заболеваниями лёгких или сердечной недостаточностью (King, BMJ 346, f3518; 2013). Понижают давление на 20-25% (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), менее эффективны при применении ночью (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). XX Тимолол Тимоптол гл. кап. 0,25-0,5%. Понижает внутриглазное давление так же, как и пилокарпин 2%, требует всего две инстилляции по одной капле в сутки. В США доступен в форме геля для одноразового применения/сут. Всасывание 80%, может вызвать системные побочные эффекты (см. гл. 7). XX Бетаксолол Бетоптик 0,5%, селективный бета 1-адреноблокатор, следовательно, более безопасный для астматиков, хоть и менее эффективный. 1 кап/12ч. Другие аналогичные молекулы: Картеолол Картеол 1%, Левобунолол Вистаган 0,5% b) альфа-2 агонисты, например Бримонидин 0,2% Альфаган или Апраклонидин 0,5-1%, клонидин Изоглаукон гл. кап. 0,125% применять 2-3 раза/сут (Traynor, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: аллергия, летаргия, седация, у детей может вызвать остановку дыхания (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Избегать сочетания с ИМАО (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Эффективность аналогична таковой у бета-блокаторов (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Покраснение глаз и тахифилаксия ограничивают применение данных препаратов; с) Ингибиторы карбоангидразы Менее эффективны, чем бета-блокаторы, и требуют 2-3-кратного приёма/сут, порой плохо переносимы, поэтому мало применяются (при долгосрочном лечении), но полезны для контроля резкого повышения внутриглазного давления (King, BMJ 346, f3518; 2013): Ацетазоламид Диамокс, диуретик, применяемый 500 мг в/в, затем 250 мг/6 ч п/о. Предпочтительны из-за менее выраженных побочных эффектах, даже если менее эффективны, при местном использовании: дорзоламид Трусопт гл. кап. и, с недавнего
1410
90. Различные неотложные ситуации
времени, бринзоламид Азопт гл. кап., аналогичной эффективности и лучше переносимые. Доступны также в сочетании с бета-блокаторами тимолол Косопт гл.кап. и с альфа-2 агонистами, например, Бринзоламид и Бримонидин Симбринза (нет в продаже в Италии) (The Med. Letter 1421; 2013). Побочные эффекты см. гл. 9. 2) Лекарственные средства, способствующие оттоку водянистой влаги а) Аналоги простагландинов. Очень хорошо переносимые препараты первого выбора (King, BMJ 346, f3518;2013). Эффективность схожа с бета-блокаторами, но переносимость лучше (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Способствуют понижению давления на 30-50% (Shah, BMJ 328, 156; 2004). Могут вызывать покраснения и необратимое изменение цвета радужной оболочки (на более темный) (Traynor, Current Therapy 2010). Противопоказаны у пациентов с внутриглазным прошедшим или настоящим воспалением (Weinreb, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: необратимое потемнение радужной оболочки, увеличение длины, толщины и количества ресниц, повышение пигментации кожи и сухость в периорбитальной области, зуд, нечеткость зрения и атрофия периорбитальной жировой клетчаки (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Латанопрост 0,005% Ксалатан кап, Травопрост Траватан кап 0,004% Биматопрост Люмиган кап 0,03% Тафлупрост Сафлютан кап 0,0015% (The Med. Letter 1388; 2012). Применяются все в дозе 1 кап 1 раз/сут вечером (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), за исключением Унопростона Рескула (нет в продаже в Италии), который принимается 2 раза и является менее эффективным, чем другие, но лучше переносится (Syed, Current Therapy 2009). Омиденепаг изопропиловый Омлонти относительно селективный агонист рецептора простогландина е2,показанный для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией (Drugs@FDA 2022) б) Парасимпатикомиметические средства (см. гл. 4) Пилокарпин 0,5-4%. Применяется 4 раза/сут или 2 раза/сут в сочетании с бета-блокаторами. На сегодняшний день используется реже, вызывает миопию у молодых людей и сужение зрачка, которое служит причиной нарушения зрения у пациентов с катарактой (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывает затуманивание зрения и вскоре после этого может привести к сильной боли в лобной части из-за спазма цилиарной мышцы. Были описаны случаи отслоения сетчатки у пациентов с миопией высокой степени (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Молодые и страдающие миопией переносят данный препарат хуже, чем страдающие пресбиопией. Противопоказан в случае воспаления. в) Адреналин 1%, Дипивефрин 0,1%, Пропин для местного применения менее эффективны по сравнению с бета-блокаторами и имеют системные побочные эффекты, поэтому применяются реже (Syed, Current Therapy 2009). г)Рокинса Нетарсудил колл. 200мкг/мл.Доза; 1 капля в пораженный глаз вечером.Ингибитор Rho киназы,одобренный EMA ,увеличивает отток жидкости из глазного яблока,тем самым снижая внутриглазное давление (EMA.europa.eu 2019).Также считается,что он снижает глазное давление за счет снижения давления в венах вокруг глаз. Лазерная трабекулопластика, в случае открытого угла, способствует оттоку и эффективна в 95% случаев, но только в 50% случаев
90. Различные неотложные ситуации
1411
через 5 лет ситуация стабильно контролируется, не требуя фармакологической терапии (King, BMJ 346, f3518; 2013) (Weinreb, Current Therapy 2006). Обычно применяют при неэффективности медикаментозной терапии,при наличии противопоказаний к ней или при необходимости дальнейшего снижения внутриглазного давления. Менее эффективна у молодых и в случае травматической глаукомы. Противопоказана в случае острого внутриглазного воспаления. Хирургическая терапия; показана при глаукоме средней или тяжелой степени,для снижения внутриглазного давления до целевых значений,создает альтернативные пути оттока водянистой влаги.Третий выбор после медикаментозной терапии и лазерной трабекулопластики,хотя в некоторых случаях это может быть первым выбором,связанный или не связанный с медикаментозной терапией(King,BMJ 346;f3518;2013).Также показан в случае прогрессирования повреждения глаукомы.Послеоперационный митомицин был одобрен FDA для уменьшения процессов рубцевания (The Med. Letter 1412;2013) Периферическая иридотомия проводится в случае закрытого угла. Цитофотокоагуляция разрушает цилиарное тело, которое вырабатывает водянистую влагу, и способна привести к полному прекращению выработки жидкости вплоть до коллапса глазного яблока и потери зрения. Обычно сочетается с операцией по удалению катаракты (Traynor, Current Therapy 2010). Хирургическая иридектомия снижает внутриглазное давление на 15%, но спустя 2 года лишь 44% пациентов больше не принимает лекарственные средства (Realini, Current Therapy 2003). Трабекулэктомия, способствующая формированию фистул, проводится в рефрактерных случаях и эффективна в 80% в краткосрочной перспективе и в 50% на протяжении 5 лет. Обычно Табл. 90.22.2 Список некоторых местных лекарственных средств от глаукомы (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) Лекарственный препарат Аналоги простагландинов Латанопрост (аналог) Биматопрост(Люмиган) Травопрост (Траватан) Тафлупрост (Сафлютан) Бета-блокаторы Бетаксолол (Бетоптик) Картеолол (Картеол) Левобунолол (Вистаган) Тимолол (аналог препарата) Ингибиторы карбоангидразы Бринзоламид (Азопт) Дорзоламид (эквивалентное ЛС) Альфа-адреномиметики Апраклонидин (Джопидин) Бримонидин (эквивалентное ЛС) Холинергические агонисты Пилокарпин (эквивалентное ЛС) Карбахол (Миотихол) Комбинированные препараты Бримонидин/тимолол (Комбиган) Тимолол/Дорзоламид (Косопт)
Лекарственная форма Содержание в одной Стандартная дневная упаковке дозировка глазные капли 0,005% 2,5 мл глазные капли 0,01-0,03%3 мл глазные капли 0,004% 2,5 мл глазные капли 0,0015% одноразовые тюбики по 0,3 мл
1 капля вечером 1 капля вечером 1 капля вечером 1 капля вечером
глазные капли 0,5% 5 мл глазные капли 1-2% 5 мл глазные капли 0,1-0,25- 5 мл 0,5% глазные капли 0,25-0,5% 5 мл
1 капля утром или 12 ч 1 капля утром или 12 ч 1 капля утром или 12 ч
глазные капли 1% глазные капли 2%
5 мл 5 мл
1 капля 12 ч или 8 ч 1 капля 12 ч или 8 ч
глазные капли 0,5% глазные капли 0,2%
5 мл 5 мл
1 капля 8 ч 1 капля 12 ч или 8 ч
глазные капли -2-4% офтальмологический раствор 0,1 мг/мл
10 мл 1 капля 4 раза/сут 10 одноразовых тюби- От одной дозы до всей ков по 0,5 мл упаковки для внутриглазной ирригации
глазные капли 0,2%/0,5%5 мл глазные капли 0,5/2% 5 мл
1 капля утром или 12 ч
1 капля 12 ч 1 капля 12 ч
1412
90. Различные неотложные ситуации
ее оставляют в резерве для пожилых пациентов (King, BMJ 346, f3518; 2013). Имплантация мини шунта Ex-Press, является многообещающим стентированием в сочетании с трабекулэктомией (Traynor, Current Therapy 2010). К новым оперативным вмешательствам относятся различные виды глубокой непроникающей склерэктомии,такие как каналопластика,вискоканалостомия.Эти методы создают окно для оттока водянистой влаги через десцеметовую мембрану,сохраняя проходимость интрасклерального пространства.В случаях полной потери зрения в одном глазу, сопровождаемой продолжительной болью, медикаментозная терапия неэффективна, полезно ретробульбарное введение спирта и энуклеация (Traynor, Current Therapy 2010).
23. УВЕИТ Подробнее Guly, BMJ 341, 4976; 2010 Рекомендован осмотр врачом-специалистом (Carvounis, Current Therapy 2014). Чаще встречается передний увеит, обычно идиопатический, в то время как задний наблюдается у пациентов с иммуносупрессией, обычно являются инфекционными и связаны с сифилисом, простым герпесом, туберкулезом и болезнью Лайма; в основе терапии лежит эрадикация ведущей патологии (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). В случаях идиопатического или аутоиммунного увеита целесообразно применение местных кортикостероидов, которые, однако, не эффективны при заднем увеите, и циклоплегических препаратов (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). В отдельных случаях полезны иммуносупрессивные агенты (Guly, BMJ 341, 4976; 2010). Проводятся исследования бевацизумаба, ранибизумаба и других биологических агентов (Carvounis, Current Therapy 2014). Тяжелые случаи должны быть направлены к специалистам. Рекомендуется скрининг детей, страдающих ювенильным идиопатическим артритом (см. гл. 74 пар. 2)
24. КОНЪЮНКТИВИТ И ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Патология глаз, как правило, входящая в сферу деятельности врача общей практики, главным образом ограничивается болезнями придаточного аппарата и переднего сегмента глаза, блефаритом, гордеолумом (ячмень), конъюнктивитом и поверхностной травматической кератопатией. Очень важно, пусть часто и не принимается во внимание, тщательное промывание конъюнктивального мешка и век с целью удаления выделений до нанесения глазных капель или офтальмологической мази. Глазные капли (или мазь) Клинические аспекты 90.24.1 закапываются в область нижнего свода конъюнктивы, достаточно JAMA http://com4pub.com/qr/?id=510 CDC http://com4pub.com/qr/?id=511 по одной капле (конъюнктивальный мешок не способен вместить больше), закапывать несколько раз. Все глазные капли, как правило, должны вводиться в дозе лишь 1 кап, объем которой
90. Различные неотложные ситуации
1413
составляет 35-75 мкл, наполненный жидкостью глаз содержит в себе не более 30 мкл. Каждая вторая капля смывает первую, повышая системную токсичность и удваивая стоимость лечения (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). При применении двух разных типов глазных капель, их следует вводить с промежутком в 5 мин (The Med. Letter 1237; 2006). Преимущество мазей в том, что их действие длится дольше, но они являются причиной нечеткости зрения, применяются в определенное время, например, вечером или во время анестезии. Глазная повязка категорически противопоказана при конъюнктивите, так как способствует повышению температуры и местной влажности, что способствует пролиферации бактерий, в то время как может оказаться полезным в случае травматического повреждения роговицы. Ниже приводится перечень некоторых офтальмологических лекарственных средств: XX Антибиотики: против самых распространенных патогенных микроорганизмов глаз, моксифлоксацин, гатифлоксацин и бесифлоксацин в лабораторных условиях проявляют большую активность по сравнению с другими офтальмологическими противомикробными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Тем не менее, лекарственные формы других антибактериальных препаратов могут достигнуть высоких концентраций на поверхности глаза и поэтому быть эффективными от поверхностных глазных инфекций (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Антибиотические Табл. 90.24.1 Дифференциальный диагноз при подозрении на острый конъюнктивит подозрение на острый конъюнктивит (длительность 4 ≤ недель) Да
боль Нет
Да
Светобоязнь? Нет
Нечеткое зрение Нет Нет Потери?
Постоянное нечеткое зрение?
Гипергнойный Да
Слизисто-гнойный Серозный
Нет
Зуд?
Да
Да
Да
Гонококковый конъюнктивит Бактериальный (негонококковый) конъюнктивит
Аллергический конъюнктивит Сухость глаз
Нет отправить к офтальмологу
1414
90. Различные неотложные ситуации
глазные капли не по прямому назначению применяются для профилактики и в последующий период хирургического глазного вмешательства, но рандомизированных исследований их эффективности пока что не проводилось (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). XX Противовирусные средства Эрпальфа (цитозин арабинозид) глазные капли (нет в продаже в Италии) (см. гл. 64). XX Кортизон. Препараты резерва для случаев со специфическими показаниями (аллергический и весенний конъюнктивит, аллергический блефарит и т.д.), задерживают на 25% восстановление эпителия роговицы, способствуют развитию бактериальных, вирусных и микотических инфекций. Продолжительное применение может привести к развитию катаракты и повышению внутриглазного давления (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Избегать сочетания с антибиотиками, целесообразно сочетание с кромогликатом. Флуатон (фторометолон) глазные капли или мазь, наносить 2-4 раза/сут. Офтальмологический гидрокортизон (гидрокортизон) глазные капли или мазь, наносить 2-4 раза/сут, он слабее предыдущего средства, но в определенных случаях предпочтительнее его использование. XX Противоаллергенные глазные капли ;Френал 1 кап\6-8ч, полезен для всех типов аллергической патологии, сначала в сочетании с кортизоном, затем самостоятельно. XX Вяжущие препараты. Глазные капли Альфа (нафазолин) 1 кап/6-8ч. Стилла (тетрагидроизолин) 1 кап/8-12ч. Применения данных веществ следует избегать у детей из-за риска центральной депрессии; чрезмерное использование может привести к стенозу слезных протоков. Постоянное применение >2 недель может вызвать развитие рикошетной гиперемии (Syed, Current Therapy 2009). XX Антигистаминные препараты полезны при аллергических формах - Азеластин: Аллергодил доступен в сочетании с кромогликатом, Визугликан - глазные капли 1 кап/8-12ч. XX Анестетики. Должны назначаться врачом-специалистом или другим специалистом, Новезин раствор (Оксибупрокаин). XX Заживляющие средства. Полезны в случае повреждения роговицы, Ксантергель - химический бандаж. Конъюнктивит Коньюнктивит можно разделить на инфекционную и неинфекционную этиологию.Наиболее распространенными инфекционными причинами являются вирусы и бактерии.К неинфекционным формам относятся аллергические,токсические и рубцовые коньюнктивиты,а также воспаления вторичные по отношению к иммуноопосредованным заболеваниям и опухолевым процессам.Коньюнктивит можно разделить на острый,сверхострый и хронический в зависимости от способа возникновения и тяжести клинического ответа.Кроме того он может быть первичным или вторичным по отношению к системным заболеваниям,таким как гонорея,хламидиоз,в случае отторжения органов и синдрома Рейтера,в этих случаях также может быть оправдано системное лечение. 1) Бактериальный конъюнктивит обычно купируется самостоятельно в течение 10-14 дней (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2004). Наиболее часто встречающимися возбудителями в данном случае являются Pneumococcus, Staphylococcus aureus и Haemophilus,в то время как Haemophilus influenzae,S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis чаще встречаются у детей(Copeland, Current
90. Различные неотложные ситуации
1415
Табл. 90.24.2 Некоторые противомикробные офтальмологические средства (The Med. Letter 1327; 2010) Действующее вещество Пример торгового названия Ципрофлоксацин Левофлоксацин Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Фузидовая кислота Ампициллин Хлорамфеникол Хлортетрациклин Гентамицин Нетилмицин Тобрамицин Хлорамфеникол+ Неомицин Тетрациклин + +Сульфаметилтиазол Хлорамфеникол+ Тетрациклин+ +Колистин
Форма
Офтацилокс (Oftacilox) глазные капли/мазь 0,3% Офтаквикс (Oftaquix) глазные капли 5 мг/мл Окацин (Okacin) глазные капли 0,3% Тэанорф (Theanorf) глазные капли 0,3% Эксоцин (Exocin) глазные капли/мазь 0,3% Фуциталмик (Fucithalmic) капли 1% Ампилукс (Ampilux) глазные капли 0,8% Витамфеникол (Vitamfenicolo) глазные капли/мазь 1% Ауреомицин (Aureomicina) крем 1% Рибомицин (Ribomicin) глазные капли/мазь 0,3% Неттацин (Nettacin) глазные капли 0,3% Тобрал (Tobral) глазные капли/мазь 0,3% Антибиоптал (Antibioptal) глазные капли 0,5% Пенсульвит (Pensulvit)
мазь 1-5%
Колбиоцин (Colbiocin)
мазь 1+0,5% + +18 млн ЕД/100мл
Therapy 2010). Сверхострые формы проявляются обильными выделениями и нарушением зрения,часто сопровождаются отеком век,болью в глазах при пальпации и преаурикулярной лимфаденопатией.Хронические формы определяются продолжительностью симптомов боле 4 недель и обычно поддерживаются золотистым стафилококком,Moraxella lacunata и кишечными бактериями (Azari,JAMA 310,1721;2013).Антибиотикотерапию следует рассматривать при гнойном или слизисто-гнойном коньюнктивите,а также у пациентов с отчетливыми нарушениями,при ношении контактных линз или при хламидийном или гонококковом коньюнктивите. Как правило достаточно глазных капель, содержащих антибиотики (например, ципрофлоксацин Офтацилокс гл. кап. 0,3%) 4-6 раз/ сут, способных ускорить процесс выздоровления. Гентамицин и тобрамицин являются вторым выбором, так как в лабораторных условиях часто наблюдалась устойчивость стрептококков (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). В случае Neisseria Gonorrhoeae: цефтриаксон 250 мг в/м и азитромицин 1г п/о и топические фторхинолоны, такие как гатифлоксацин и моксифлоксацин (Syed, Current Therapy 2008). Следует избегать местных кортикостероидов из-за риска продления курса или потенцирования инфекции.Нет данных для оценки эффективности глазных деконгестанов,солевых растворов или теплых комппрессов для лечения бактериального коньюнктивита (Azari,JAMA 310,1721;2013). 2) Трахома или наличие Clamidia trachomatis наиболее часто встречаются у новорожденных, полезна системная терапия азитромицином и доксициклиномсм. гл. 58 пар. 2. 3) Вирусные формы ,более частые,особенно в летний период,обычно разрешаются самостоятельно в течение 1-3 недель. . Кортизонны препара противопоказаны, за исключением случаев высококонтагиозного аденовирусного эпидемического кератоконъюнктивита (Syed, Current Therapy 2008). Даже если противовирусное лечение не доступно ,полезны противоотечные глазные капли с содержанием антигистаминов, искусственные слезы, холодные компрессы, темные очки,для облегчения симптомов. (Copeland,
90. Различные неотложные ситуации
1416 Табл. 90.24.3 Категория Острый бактериальный конъюнктивит
Офтальмотерапия конъюнктивита
Эпидемиология
Тип потери
135 случаев на 10 000 населения США, 18,3%57% всех видов острого конъюнктивита
∟
Причины
Терапия
S aureus, S epidermidis, H influenzae, S pneumonia, S viridans, Moraxella spp
Аминогликозиды Гентамициновая мазь 1/6 ч в течение 1 недели глазные капли: 1-2 капли/6 ч в течение 1 недели Тобрамициновая мазь: 1/8 ч в течение 1 недели. Fluorochinolonici Бесифлоксацин: 1 капля/8 ч в течение 1 недели. Ципрофлоксациновая мазь: 1/8 ч в течение 1 недели глазные капли: 1-2 капли/6 ч в течение 1 недели Гатифлоксацин: 1/8 ч в течение 1 недели Левофлоксацин: 1-2 капли/6 часов в течение 1 недели. Моксифлоксацин: 1/8 ч в течение 1 недели Офлоксацин: 1-2 капли/6 часов в течение 1 недели. Macrolidi Азитромицин: по 1 капле/12 ч в течение 2 дней, затем по 1 капле в день в течение 5 дней. Эритромицин: 1/6ч в течение 1 недели Сульфаниламиды Сульфацетамидная мазь: 1/6 ч и перед сном в течение 1 нед. Глазные капли: 1-2 капли каждые 2-3 часа в течение 1 недели. Ассоциация глазных капель Триметоприм/полимиксин В: 1–2 капли каждые 6 часов в течение 1 недели.
Сверхострый бактериальный конъюнктивит у взрослых
нет данных
гнойный
гонококковая нейссерия
Цефтриаксон: 1 г в/м очищение пораженного глаза назначенная терапия для лечения хламидийной инфекции
Вирусный конъюнктивит
9%-80,3% всех конъюнктивитов
Серозnyj
До 65% обусловлены штаммами аденовирусов.
холодные пакеты искусственные слезы антигистаминные препараты
Вирус опоясывающего герпеса
нет данных
Переменная
Вирус опоясывающего герпеса
Ацикловир 800 мг per os: 1/5 ч в течение 7-10 дней Фамцикловир 500 мг перорально: 1/8 ч в течение 7–10 дней. Валацикловир 1000 мг перорально: 1/8 ч в течение 7–10 дней.
Вирус простого герпеса
1,3-4,8% всех острых конъюнктивитов
Переменная
Вирус простого герпеса
Местно ацикловир: 1 капля/3 часа Ацикловир 400 мг per os: 7-10 дней Валацикловир 500 мг перорально: 1/8 ч в течение 7-10 дней.
Инклюзионный конъюнктивит у взрослых
1,8%-5,6% всех острых конъюнктивитов
Переменная
Хламидия трахоматис
Азитромицин 1 г перорально однократно Доксициллин 100 мг перорально 1/12 ч в течение 7 дней
аллергический конъюнктивит
90% всех аллергических конъюнктивитов
Серозный или слизистый
Цветочная пыльца
Местные антигистаминные препараты Азеластин 0,05%: 1 капля/12 часов Эмедастин 0,05%: 1 капля/6 часов Местные ингибиторы тучных клеток Кромолин натрия 4%: 1-2 капли/4-6 часов Лодоксамид 0,1%: 1-2 капли/6 часов Недокромил 2%: 1-2 капли/12 часов НПВП Кеторолак: 1 капля/6 часов Сосудосуживающие/антигистаминные препараты Нафазолин/фенирамин: 1-2 капли/6 часов Комбинации выпадения Кетотифен 0,025%: 1 капля/6-12 часов Олопатадин 0,1%: 1 капля/12 часов
Сокращения: в/м, внутримышечно; НО, нет в наличии; НПВП, нестероидные противовоспалительные средства.
90. Различные неотложные ситуации
1417
Current Therapy 2010). Очень важно объяснить пациенту, что дело касается высоко контагиозных инфекций и что следует часто мыть руки .В случае кератоконъюнктивита Herpes Zoster ,при других формах герпетического кератоконъюнктивита полезны местные или пероральные противовирусные препараты. см. гл. 64 пар.2. Табл. 90.24.4 Антигистаминные глазные капли или стабилизаторы тучных клеток МНН
Торговое название
Азеластин Эпинастин Кетотифен Олопатадин Лодоксамид Левокабастин Недокромил Эмедастин
Аллергодил Элестат Задитен Опатанол Аломид Ливостин Тилавист Эмадин
Концентрация
Дозировка
0,05% 0,05% 0,025% 0,05% 0,1% 0,05% 2% 0,05%
1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/6ч 1 кап/8-12ч 1 кап/6-12ч 1 кап/12ч
4) Аллергическая форма, это самый распространенный тип, отличающийся от вирусного наличием зуда, полезны искусственные слезы, антигистаминные препараты и/или стабилизаторы тучных клеток для местного или системного применения при более тяжелых случаях (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Алкафтадин (нет в продаже в Италии), Азеластин, бепотастин (нет в продаже в Италии), эпинастин и олопатадин выполняют двойную функцию антигистаминных препаратов и стабилизаторов тучных клеток (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Похоже, что одни только стабилизаторы тучных клеток имеют более слабое начальное действие и обычно рекомендуются в легких и умеренных состояниях (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Применение одних только деконгестантов не является первым выбором из-за их короткого действия и побочных эффектов, таких как жжение, рикошетная гиперемия и ятрогенный конъюнктивит (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Рекомендуется контролировать симптоматику, а не ждать развития симптомов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В некоторых случаях для облегчения зуда возможно применение топического кеторолака, хоть он и менее эффективен (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В других случаях могут оказаться полезными интраназальные кортизонные спреи (The Med. Letter 1359; 2011). Низкие дозы местного кортизона не рекомендуется из-за риска развития катаракты и глаукомы, но если применятся, то не дольше 1-2 недель и под наблюдением специалиста-офтальмолога (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). 5) Если конъюнктивит неонатальный, диагноз часто зависит от периода появления после родов: 24-48 ч гонококковый (см. гл. 63 пар. 2), 2-5 дней стафилококковый, стрептококковый и гемофильный; 5-14 дней хламидийный или герпетический. Если подозревается грам(+) инфекция или хламидоз, рекомендуется эритромицин 50 мг/кг/6ч в течение 7-14 дней, если грам(-): тобрамицин или фторхитолоны с аналогичной дозировкой, если герпес см. гл.64 пар. 2. В случае Нейссерии - Цефтриаксон 25-50 мг/кг в/м однократно в/м или Цефотаксим 50-100 мг/кг/сут в/в в течение 7 дней, орошение и топический эритромицин (Copeland,
90. Различные неотложные ситуации
1418
Current Therapy 2010). В некоторых случаях может быть химическим (например, нитрат серебра), появляется не позднее первых 36 ч и купируется самостоятельно в течение 48 ч (Copeland, Current Therapy 2010). 6) При сухости, искусственные слезы, как правило, применяются каждые 4-6 ч, являются эффективными и не отягощены побочными эффектами, даже если вещества, сохраняющие стерильность, у обычных пользователей могут вызвать кератит и конъюнктивит, ухудшая картину (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Существуют также слезы без консервантов, но в лекарственной форме одноразового использования (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Доступны также такие мази как Лакризол (Lacrisol), применяемый ночью и днем, в случаях более тяжелых (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). FDA одобрила также эмульсию циклоспорина 0,5% (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Требует 4-6 недель для достижения результатов (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Не было обнаружено ни системной, ни местной токсичности (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). В некоторых случаях в течение первого месяца возможно совмещение с топическим кортизоном от жжения или временных болей (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 7) Гигантский папиллярный конъюнктивит непосредственно связан с применением контактных линз мягкого типа (Burns, Current Therapy 2005). Купируется самостоятельно в течение менее одной недели (Syed, Current Therapy 2008). Следует избегать использования таких линз (Burns, Current Therapy 2005) и принимать фторхинолоны 4 раза/сут. Кортизон только в тяжелых случаях (Syed, Current Therapy 2008). 8) Если является результатом злоупотребления глазными деконгестантами с вазоконстрикторными веществами, прекратить злоупотребление ими и провести с пациентом беседу. Полезны холодные компрессы и топический кортизон, может длиться до 2-4 недель. 9) Если вызван щелочью или кислотой, провести орошение до достижения нейтральной pH и обратиться как можно раньше к врачу-специалисту. 10) Если вызван негашеной известью, выполнить орошение раствором глюкозы или насыщенного сахарами водным раствором, так как сахар связывается с известью и инактивирует ее, только лишь вода несет риск распространения извести без ее инактивации. 11) Если развивается в результате попадания небольшого инородного тела, можно использовать технику легкого поднятия века и высмаркивания с закрытым носом. Полезны глазные капли. В случае осложнений обратиться к врачу-специалисту.
25. МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ Клинические а спекты 90.25.1
OMaR http://com4pub.com/ qr/?id=512
� Подробнее Folk, NEJM 363, 1648; 2010 Lim,
Lancet 379, 28; 2012; The Med. Letter-TG 11, 2; 2013 Является главной причиной слепоты в мире (Lim, Lancet 379, 28; 2012). У всех пациентов изначально наблюдается сухая или атрофическая не неоваскулярная форма, которая характеризуется накоплением желтого вещества в макуле (часть сетчатки,
90. Различные неотложные ситуации
1419
отвечающая за зрение) (Folk, NEJM 363, 1648; 2010). Специфической терапии не существует. Важна профилактика, прекращение курения, снижение повышенного артериального давления и ИМТ (Lim, Lancet 379, 28; 2012), похоже, что полезны также макулярные каротиноиды, лютеин и зеаксантин (Chakravarthy, BMJ 340, 981; 2010). Рекламируются многочисленные витаминные добавки для здоровья глаз и от макулярной дегенерации, но только сочетание цинка с антиоксидантами имеет терапевтический эффект по сравнению с плацебо (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). У большинства пациентов (90%) с прогрессирующей слепотой наблюдается влажная или экссудативная форма, имеющаяся у 10% всех пациентов и характеризующаяся аномальным развитием сосудов с геморрагиями (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Неоваскулярная форма лечится путем термической лазерной фотокоагуляции, которая, хоть и не является оздоравливающей, может в некоторых случаях, например, при выраженных экстрафовеальных повреждениях (только 15-20%), сохранить определенную остроту центрального зрения в течение нескольких лет (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008) или при помощи антител против фактора роста сосудистого эндотелия, которые стали первым выбором (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), даже если до сих пор исследуются возможные системные риски после глазной инъекции (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Лазерная фотодинамическая терапия предполагает в/в введение вещества,избирательно сенсибилизирующего патологическое сосудистое образование. Вертепорфин Визудин амп. 15 мг в/в,противоопухолевый,обычно применяют в дозе 6 мг/м2 в/в за 30 мин. до лазерной терапии. Уменьшает потерю зрения.Избегайте других фотосенсибилизирующих веществ и солнца в течение 2-5 дней.Окончательные результаты по зрению не столь удовлетворительны,как при применении ингибиторов VEGF (The Med Letter-TG 11,2;2013) Триамцинолон ацетонид интравитреально Триварис используемый годами не по прямому назначению,он был одобрен в США (The Med Letter-TG 11,2;2013) .Это может уменьшить отек сетчатки.Требуется 3-4 иньекции/мес (The Med Letter-TG 11,2;2013). Длительное применение не рекомендуется из-за побочных еффектов (The Med Letter-TG 11,2;2013).Зрительная реабилитация полезна Ранибизумаб Луцентис 0,5 мг/мес интравитреальное введение, ингибитор фактора роста сосудистого эндотелия (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Одобрен для применения при влажной форме (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Бевацизумаб Авастин вводить интравитреально 1,25 мг/мес (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008). Зарекомендовал себя как эффективное и безопасное лекарственное средство, после чего его применение быстро распространилось, а также потому, что он стоит намного меньше Ранибизумаба (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), но пока что используется только офф-лейбл (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). В Италии его применение было разрешено для лечения экссудативной макулопатии и неоваскулярной глаукомы в рамках закона 648/96 и оно числится среди лекарственных средств категории «H», то есть применяется только в больницах за счет Национальной санитарной службы Италии (The Med. Letter 1383; 2012).
1420
90. Различные неотложные ситуации
Пегаптаниб Макуген амп 0,3 мг, действующий против фактора роста сосудистого эндотелия, который регулирует ангиогенез (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Вводится интравитреально 0,3 мг каждые 6 недель в течение 48 недель (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Кажется менее эффективным по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом, улучшения зрения не наблюдалось (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Одобрен FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Афлиберцепт VEGF Trap-eye – это рекомбинантный белок, который связывается с VEGF, одобрен FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), по 2 мг ежемесячно в виде 3 доз, а затем каждые 2 месяца вместо каждого месяца (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Бролуцизумаб Беову ингибитор VEGF,одобренный FDA для лечения неоваскулярной возрастной влажной макулодистрофии (Drugs@FDA 2019) (EMA.europa.eu 2019). Фарисимаб Вабизмо одобренный FDA ингибитор VEGF,для лечения неоваскулярной возрастной влажной дегенерации желтого пятна (Drugs@FDA 2022). Изучаются;сиролимус,пазопаниб,стволовые клетки,лучевая терапия и генетические подходы.
26. ОТСЛОЙКА СЕТЧАТКИ Подробнее Kang, BMJ 336, 1235; 2008; Миопия, операции по поводу катаракты, возраст и травмы являются самыми частыми предрасполагающими причинами (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). Только быстрое вмешательство может позволить избежать необратимые повреждения глаз (Kang, BMJ 336, 1235; 2008); во время транспортировки держать голову пациента таким образом, чтобы отслоившаяся часть сетчатки падала под воздействием силы тяжести к самой сетчатке (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ретинопексия заключается в закрытии разрыва при помощи зонда или лазерного излучения (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). Другими хирургическими методами являются: витрэктомия, пневматическая ретинопексия и склеральный серкляж (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). В 80% случаев требуется одна операция и в 15% - две. Без лечения отслоение становится полным в течение 6 мес. В 25% случаев патология является двусторонней. В послеоперационный период следует избегать авиаперелетов и тошноты, головной боли и болей; необходимо начать прием лекарственных средств, таких как кортизон и циклоплегические препараты, антибиотики, гипотензивные глазные препараты (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). Витреомакулярная адгезия: в результате естественных процессов, связанных со старением, стекловидное тело начинает разжижаться и может начать отделяться от сетчатки. Если стекловидное тело отслаивается от большей части сетчатки, но не от макулы, может наблюдаться витреомакулярная тракция с возможной деформацией сетчатки, макулярным отеком и образованием макулярных отверстий (The Med. Letter 1422; 2013). Стандартным лечением прогрессирующей болезни является хирургическая витреоктомия или интравитреальные инъекции окриплазмина в стекловидное тело(The Med. Letter 1422; 2013).
90. Различные неотложные ситуации
1421
27. ОККЛЮЗИЯ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ Подробнее Kiire, BMJ 344, 499; 2012 Может произойти в центральной вене или в ее ветвях (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Фундаментальным является лечение сопутствующих заболеваний и сердечно-сосудистых факторов риска (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Аспирин не рекомендуется при первичной профилактике сердечно-сосудистых расстройств у данных пациентов (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Заместительная эстрогенная терапия не рекомендуется (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Недавно одобренными лечебными мероприятиями являются внутриглазное введение дексаметазона и ингибиторов факторов роста сосудистого эндотелия (Kiire, BMJ 344, 499; 2012).
28. ПЕРЕДОЗИРОВКА НАРКОТИКАМИ И АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ Подробнее Haber, Lancet 374, 1284; 2009 Алкоголизм (см. гл. 85 пар. 3) Опиаты. Пациент находится в коме, наблюдается миоз, респираторная депрессия вплоть до апноэ. Кроме стандартных морфина, героина и меперидина, может быть вызвана также такими веществами как пентазоцин, пропоксифен, метадон, гидроморфон, оксикодон, фентанил. В некоторых случаях инстилляция одной капли Наркана в глаз может подтвердить диагноз (разрешение миоза).
Клинические а спекты 90.28.1
JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=513
Терапия XX Искусственное дыхание. XX Антидоты: Налоксон Наркан амп в/м и в/в 0,4 мг, дозировка: 0,04 мг эмпирическая дозировка, постепенно повышаемая, в случае отсутствия ответной реакции - каждые 2-3 мин на 0,5 мг, затем до 2 мг, 4 мг, 10 мг до достижения максимальной дозы 15 мг (Boyer, NEJM 367, 146; 2012) (см. гл. 1 пар. 4). Нестандартным применением у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю), и повторно через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014). Если ответной реакции на введение 0,8 мг не наблюдается, возможно, угнетение дыхания имеет другую причину (см. гл. 1) Если эффект был достигнут, рекомендуется держать пациента под наблюдением по меньшей мере 24 ч, так как срок действия налоксона более короткий, чем у наркотиков, он длится от 20 до 90 мин; есть риск того, что как только закончится эффект, пациент снова впадет в кому; показано обращать внимание на дозировку, чтобы избежать риска абстинентного синдрома, несмотря на то, что дозировка является эмпирической, она должна соответствовать опиоиду, установленной схеме приема и объему распределения (Boyer, NEJM 367, 146; 2012).FDA одобрило лофексидина гидрохлорид Lucemyra таб. 0,18 мг в качестве центрального а2 адреномиметика для неопиоидного лечения для лечения симптомов синдром отмены опиоидов у взрослых(Drugs@FDA 2018)
90. Различные неотложные ситуации
1422
Табл. 90.28.1 Сравнение различных видов наркотических средств (Winstock, BMJ 344, 288; 2012) GHB, GBL, 1,4 Бутандиол, жидкий экстази Способ Пероральный употребления
Интраназальный, пероральный, парентеральный
Длительность 1-4ч действия Состояние Жидкость
1-2ч
Новые синтетические стимуляторы ЦНС (Мефедрон, Флефедрон, МДПВ) Интраназальный, пероральный, парентеральный, курение, ректальный 1-12ч
Порошок
Порошок, таблетки
Действие
Острые проявления
ГАМК-рецепторы
Кетамин
Антагонист Повышение N-метил-Dмоноаминов, аспартатного замедление таких рецептора и синаптических агонисты δ- и процессов, μ-опиатных как реаптейк и рецепторов деградация Сердцебиение, боль Тахикардия, в груди, тревога, тревога, боль в спутанность, груди, гипертермия, психотропные обезвоживание, симптомы, конвульсии, иммобилизация и психотические угнетение сознания симптомы
Амнезия, возбужденность, гипотермия, респираторная депрессия, брадикардия, артериальная гипотензия Хронические Эмоциональное Тревога, депрессия, проявления ухудшение, хроническая ограничение диссоциация, отношений, риск когнитивные зависимости и нарушения, абстиненции зависимость Абстинентный Через несколько Психотропные синдром часов схож с симптомы алкогольным, бред, самоповреждение, конвульсии, рабдомиолиз, почечная недостаточность, смерть Терапия Бензодиазепин Симптоматическая. (диазепам 10-20 мг В некоторых или хлордиазепоксид случаях 30 мг) за 1-2 ч до бензодиазепин. абстиненции. Иногда полезен баклофен 10-20 мг. Ступенчатая терапия в течение14 дней
Риск зависимости и абстиненции, психотропные симптомы Летаргия, усталость, повышение аппетита
Симптоматическая
XX Профилактика и/или терапия осложнений. Отек легких (см. гл. 27); аспирационная пневмония (см. гл. 36 пар. 1); гипогликемия (см. гл. 67); миоглобинурия (см. гл. 54); гиповолемический шок, вызванный вазопараличом (см. гл. 28 пар. 1); гипотермия; рабдомиолиз, который нужно лечить путем инфузии жидкости, чтобы предотвратить осаждение миоглобина на уровне почечных канальцев. Принятие бикарбонатов не улучшает состояния, его следует
90. Различные неотложные ситуации
1423
избегать (Boyer, NEJM 367, 146; 2012); в случае компартмент-синдрома назначается фасциотомия (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Во время дезинтоксикации целесообразно постепенно уменьшать принятие опиоидов длительного действия, таких как метадон, бупронорфин, на протяжении 7-14 дней (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). EMA одобрила имплантат Sixmo,который выделяет низкие уровни бупренорфина в организм пациента в течение 6 месяцев (EMA.europa.eu 2019)DA одобрила лекарственную форму подъязычных таблеток Субоксон, комбинации двух препаратов, для поддерживающего лечения наркотической зависимости от опиоидов (The Med. Letter 1427; 2013). Чтобы ослабить абстинентный синдром и устранить влияение синдрома на симпатическую нервную систему, целесообразно принимать клонидин в дозе 5 мкг/кг, с последующим приемом 15 мкг/кг/сут п/о и постепенным уменьшением до 2-3 мкг/кг/сут на протяжении 15 дней. Лофексидин представляет собой достойную альтернативу клонидину (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Обычно наряду с этим принимаются диазепам, НПВП, лоперамид и стеметил (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Налтрексон не имеет агонистических эффектов а дополнительные опиоиды неэффективны, но количество очевидных фактов его пользы пока не достаточны для рекомендации, кроме того, он способствует потере толерантности к опиоидам с риском передозировки пациента (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Поддерживающая терапия в разных странах различная, рекомендуется метадон 20-40 мг, повышаемый на 5 мг/3 сут или бупренорфин 4-6 мг, повышаемый на 4-8 мг/сут максимум до 32 мг (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Метадон является первым выбором даже во время беременности и грудного вскармливания, доза может быть увеличена в 3-ем триместре из-за повышения объема распределения и клиренса (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Кокаин. Для подтверждения диагноза полезен бензоилэкгонин >300 нг/мл в моче через 24-48 ч (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Поддерживающая терапия и терапия осложнений: аритмия (см. гл. 30), инсульт (см. гл. 79) и психоз (см. гл. 15). Лечение острого инфаркта миокарда (см. гл. 26) в любом случае имеет отличия от стандартной терапии, поэтому рекомендуется ранний прием бензодиазепинов и не рекомендуются бета-блокаторы, особенно пропранолол, повышающий вероятность смертности (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Для снижения давления принимать нитропруссид и нитроглицерин, но если они противопоказаны - альфа-блокаторы (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). В случае острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST чрескожное вмешательство предпочтительнее, чем использование фибринолитиков; другими полезными лекарственными препаратами являются нитроглицерин, фентоламин и в случае риска желудочковой аритмии бикарбонат натрия, использование антагонистов кальция сомнительно (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Постинфарктная терапия: аспирин, клопидогрель, статины, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы только если есть гарантии того, что принятие кокаина будет прекращено (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Абстинентный синдром, известный как «crash», может появиться после нескольких часов и усугубиться в последующие дни (Tinsley, Current Therapy 2008). Бензодиазепины. (см. гл. 15 пар. 3) Флюмазенил Анексат 0,2 мг в/в /30мин повторно до суммарной дозы 3 мг. У пациентов с
90. Различные неотложные ситуации
1424
зависимостью от седативных средств и у пациентов, проходящих антиэпилептическую терапию бензодиазепинами, есть риск конвульсий (Tinsley, Current Therapy 2008). При отсутствии лечения, абстиненция от бензодиазепинов может быть летальной в некоторых случаях (Tinsley, Current Therapy 2008). Изначально следует перейти на бензодиазепин с длинным периодом полувыведения, например, клоназепам, последовательно понижать дозу на 10%/сут, мониторируя симптомы каждые 4ч. Можно принимать одновременно противосудорожные препараты для купирования симптомов. Лечение может потребовать недель или даже месяцев (Tinsley, Current Therapy 2008). Фенциклидин или ангельский порошок. Используется в качестве добавки к другим наркотическим средствам, таким как марихуана. Его можно нюхать, курить и принимать внутрь. Высоко жирорастворимый и может надолго оставаться в ЦНС. Полезны частые промывания желудка, потому что значительное количество наркотика экскретируется в желудок (Tinsley, Current Therapy 2008). Бензодиазепины являются первым выбором в сочетании с нейролептиками со слабым антихолинергическим действием (Tinsley, Current Therapy 2008). Поддерживающая терапия в случае тяжелой вегетативной нестабильности (Tinsley, Current Therapy 2008). Новые наркотические средства. Происхождение может быть самым разным, от синтетического до экстракции из трав, например, шалфея наркотического (Salvia Divinorum) и кратома (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Часто употребляются вместе с алкоголем (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Средства, имеющие короткий период полувыведения, облегчают короткое повторное применение (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Часто изготавливаются смеси, что затрудняет идентификацию вещества.
29. ЗЕМЛЕТРЯСЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМ СОСТОЯНИЯ � Подробнее Bartels, Lancet 379, 748; 2012 Клинические проявления обычно связаны с травмами, варьируются от мгновенной смерти до травм черепа или позвоночника (см. гл. 85 пар. 8), повреждения почек или селезенки, таза и грудной клетки (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Только раннее вмешательство http://com4pub.com/ может изменить прогноз, однако оно зависит qr/?id=1034 от территориальной и санитарной организации (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Остальные неотложные состояния появляются через 3-5 дней (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Часто наблюдаются «crush-синдромы», то есть синдромы длительного сдавливания, которые приводят к рабдомиолизу и острой почечной недостаточности (см. гл. 53). В таких ситуациях главным мероприятием является превентивная инфузия жидкости, сопровождаемая приемом декстрозы, подщелачиванием мочи при помощи ацетозоламида 500 мг болюсно, чтобы предупредить накопление миоглобина и мочевой кислоты. Полезны также такие диуретики как маннитол 1-2г/кг/4 ч не превышая 200 г/сут, плазмаферез и коррекция электролитного состояния, чтобы избежать аритмии (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Обычно через 72 ч ситуация должна стабилизироваться (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). scale dei terremoti
90. Различные неотложные ситуации
1425
Особое внимание должно быть обращено на популяцию, наиболее чувствительную к ухудшению состояния здоровья, связанному с влиянием окружающей среды, доступом к пище и лекарственным средствам; стресс может способствовать ухудшению здоровья, также психического, или приступов, например, сердечных (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Третий пик смертности наблюдается в отсроченном периоде в результате инфекций, полиорганной недостаточности, ДВС-синдрома (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Типичным примером является происшедшее в 2010 году землетрясение в Гаити, связанное с распространением инфекционных эпидемий, вызванных перенаселением, респираторных инфекций или инфекций, вызванных зараженной водой, например, холеры (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Очень важно осуществлять эпидемиологический надзор (Bartels, Lancet 379, 748; 2012) и ликвидацию последствий стихийных бедствий путем организации потоков пациентов, лекарственных средств и запасов крови (Bartels, Lancet 379, 748; 2012).
ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА ОКАЗАНИЯ ПЕРВОЙ ПОМОЩИ
91
1. СЕРДЕЧНО-ЛЕГОЧНАЯ РЕАНИМАЦИЯ (СРЛ) Должна проводиться незамедлительно у всех пациентов с остановкой сердца (фибрилляция желудочков, асистолия, неэффективная сердечная деятельность) или дыхания. В случае остановки сердца, задержка вмешательства на более чем 4-6 мин вызывает необратимое повреждение мозга. См. также гл. 30 пар. 14. Руководящие принципы American Heart Association от 2010 года предписывают быстрое начало выполнения непрямого массажа сердца, по мере возможности сводя к минимуму перерывы и изменение последовательности СЛР со схемы ABC Табл 91.1.1 Краткий обзор основных элементов базовой реанимации взрослых, детей и грудных детей (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112: S640; 2010) Рекомендации Элемент Взрослые Дети Грудные дети Распознавание Без сознания (любой возраст) Не дышит Не дышит или задыхается или дыхание аномальное (задыхается) Пульс не определяется в течение 10 секунд для всех возрастных групп (только медицинские работники) Последовательность C-A-B СЛР Частота компрессий Не менее 100/мин Глубина компрессии Не менее 5 см Не менее 1/3 диаметра ГК Не менее 1/3 Приблизительно 5 см диаметра ГК Приблизительно 4 см Втягивание грудной Обеспечить полное втягивание ГК, после каждой компрессии клетки выполняющие компрессию медицинские работники должны меняться каждые 2 минуты Перерывы в Свести к минимуму прерывания компрессий ГК, попытаться компрессиях ограничить интервалы до <10 секунд Проходимость Запрокинутая голова, приподнятый подбородок (если дыхательных путей медицинские работники подозревают травму — выдвижение нижней челюсти) Соотношение 30:2 30:2 «компрессия1 или 2 Один спасатель вентиляция» спасателя 15:2 (до установки 2 медицинских работника интубационной трубки) Искусственное Только компрессия дыхание: если спасатель не имеет специальной подготовки или неопытен Обеспечение 1 вдох каждые 6-8 секунд (8-10 вдохов/мин) Асинхронно с вентиляции компрессией грудной клетки, приблизительно 1 секунда на инструментальным вдох. Видимое поднятие грудной клетки способом (медицинские работники) Дефибрилляция Как можно быстрее отключить и использовать автоматический наружный дефибриллятор. Свести к минимуму прерывания компрессий ГК до и после разряда, продолжать СЛР, выполняя компрессии после каждого разряда.
1428
91. Основные правила оказания первой помощи
(Airway - Breathing - Chest compressions) на схему CAB (Chest compressions - Airway - Breathing) (Circulation AHA 112: s640; 2010). Рис. 91.1.1
Дефибрилляция
Эффективна при фибрилляции желудочков или при желудочковой тахикардии без пульса (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Является наиважнейшим мероприятием для выживания пациента (Schiebel, Current Therapy 2005). Первый разряд имеет высокий процент клинического успеха и должен наноситься при первой возможности после начала СЛР, так как чем больше проходит времени, тем ниже вероятность успеха. Если дефибрилляция ранняя, она эффективна в 80% случаев, однако процент клинического успеха сокращается на 10% с каждой минутой задержки массажа сердца (Rho, Current Therapy 2009). Проведение массажа сердца в течение 1,5 - 3 минуты раньше дефибрилляции, повышает процент клинического успеха в помощи пациентам при отсутствии свидетельских показаний о количестве истекшего времени (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Руководящие принципы AHA подчеркивают значительное преимущество в выживаемости при использовании протокола дефибрилляции с 1 разрядом, по сраенению с 3 последовательными разрядами. Если одним разрядом не удается устранить ФЖ, дополнительная польза от второго является низкой, и возобновление СЛР, вероятно, будет полезней, чем немедленная подача другого разряда (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). По имеющимся данным, бифазные дефибрилляторы обеспечивают разрядные импульсы с аналогичной или более слабой мощностью энергии, чем у монофазных разрядов, равной 200 Дж, при одинаковом или более высоком проценте успеха в устранении ФЖ. Тем не менее, оптимальный уровень энергии дляперво формы импульса бифазной дефибрилляции разряда не был определен. При отсутствии бифазных дефибрилляторов допускается использование монофазных. Конфигурации разряда, имеющего бифазную форму волны у разных производителей отличаются
91. Основные правила оказания первой помощи
1429
Таблица 91.1.2
Циклический алгоритм интенсивной терапии по поддержанию сердечной деятельности (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112:S640;2010)
Качество СЛР
� Надавливать сильно (5 см) и резко (≥100/мин) для обеспечения полного
втягивания грудной клетки
� Свести к минимуму прерывания компрессий ГК � Избегать чрезмерной вентиляции � Спасатели, выполняющие компрессии, должны меняться каждые 2 минуты � При отсутствии интубации, соотношение «компрессия-вентиляция»
составляет 30:2
� Количественная капнография кривых
– Если PETCO2 <10 мм рт. ст., постараться улучшить качество выполнения СЛР � Внутриартериальное давление – Если давление (диастолическое) <20 мм рт. ст.в фазе расслабления, постараться улучшить качество СЛР Восстановление спонтанного кровообращения � Пульс и кровяное давление � Внезапное и существенное повышение PETCO2 (обычно ≥40 мм рт. ст.) � Непроизвольные кривые артериального давления при внутриартериальном мониторинге Энергия разряда � Бифазный импульс: доза, рекомендуемая производителем (120-200 Дж); при отсутствии рекомендаций подать максимально допустимую дозу энергии. Второй разряд и все последующие должны быть одинаковыми, при необходимости можно рассмотреть более высокие дозы � Монофазный импульс: 360 Дж Фармакологическая терапия � Дозировка эпинефрина ВВ/ВК: 1 мг каждые 3-5 мин � Дозировка вазопрессина ВВ/ВК: 40 единиц могут заменить первую или вторую дозу эпинефрина. � Дозировка амиодарона ВВ/ВК: Первая доза: болюсно - 300 мг. Вторая доза: 150 мг Обеспечение вентиляции инструментальным способом � Поддержание проходимости гортани инструментальным способом или эндотрахеальная интубация � Капнография формы волны для подтверждения и мониторинга введения эндотрахеальной трубки � 8-10 вдохов в минуту в сочетании с непрерывными компрессиями ГК Обратимые причины – Гиповолемия
– Напряженный пневмоторакс
– Гипоксия
– Тампонада сердца
– Ионы водорода (ацидоз)
– Токсины
– Гипо/гиперкалиемия
– Тромбоз легких
– Гипотермия
– Коронарный тромбоз
между собой. Вследствие таких различий в конфигурации формы волны, сотрудники должны использовать дозы энергии, рекомендуемые производителем (120-200 Дж) для соответствующей формы волны. Если доза, рекомендуемая производителем, неизвестна, принимать во внимание дефибрилляцию разрядами с максимальной мощностью (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Для пациентов детского возраста, оптимальная мощность дефибрилляции не определена. Имеется мало сведений о минимальной эффективной дозе энергии или о её высшем пределе для безопасной дефибрилляции. Одна доза 2-4 Дж/кг может быть использована в качестве начальной энергии
1430
91. Основные правила оказания первой помощи
дефибрилляции, но для облегчения обучения сотрудников можно учитывать начальную дозу в 2 Дж/кг. Для последующих разрядных импульсов уровень энергии должен быть не менее 4 Дж/кг; при необходимости, можно учитывать более высокие уровни мощности, тем не менее не превышающие 10 Дж/кг или максимальную дозу для взрослых (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Адгезивные пластины предпочтительны, в случае ручного дефибриллятора использовать специальные гели во избежание внешнего короткого замыкания и искр (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). Следовательно, сотруднику нужно лишь выполнить следующие действия: включить АНД, наложить электроды и пластины на освобожденную от одежды грудную клетку пациента, подождать выполнение автоматического анализа, нажать на кнопку (если рекомендовано) (Rho, Current Therapy 2009). Следует удостовериться в том, чтобы во время процедуры никто не касался кровати, на которой лежит пациент. Для проведения дефибрилляции следует помнить, что кожа пациента не должна быть мокрой и что необходимо проявлять особую осторожность с пациентами младше <8 лет или весом < 25 кг. Во время попыток выполнения дефибрилляции с помощью АНД у детей от 1 до 8 лет необходимо использовать аттенюатор мощности, или, если он не доступен, использовать стандартный АВД. У детей младше 1 года, предпочитается ручной дефибриллятор (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).
Массаж сердца
Уложить пациента на спину на твердую поверхность, пол, или подложить ему под спину доску - выполнение массажа сердца пациенту, лежащему на мягкой кровати, не может быть эффективным. Расположить ладонь ведущей руки на нижнюю треть грудины и поверх нее ладонь другой руки. Ритмично сжимать грудину (5-6 см), а затем остановиться, обеспечивая полное втягивание грудной клетки. Данный прием должен повторяться с минимальной частотой 100/ мин, выполняя сильные и резкие надавливания (“push hard and fast”) (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Задержки или прерывания компрессий грудной клетки приводят к уменьшению выживаемости; следовательно, задержи или прерывания должны быть сведены к минимуму на протяжении всей реанимации (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). У детей: взяться за грудную клетку двумя руками с сомкнутыми за спиной пальцами, а большие пальцы поместить на медиальной линии на уровне средней трети грудины. В случае лишь одного спасателя, не имеющего специальной подготовки, следует проводить СЛР Hands-Only (только компрессии ГК), а оператор, имеющий специальную подготовку, должен чередовать у взрослых 30 надавливаний на грудину с 2 вдуваниями воздуха. Если спасателей двое, соотношение будет 30:2 у взрослых и 15:2 у детей (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). Спасатели должны менять ответственного за выполнение компрессии каждые 2 минуты (5 циклов). В случае неопытных реаниматоров, важнее проведение массажа, а не искусственного дыхания (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012).
91. Основные правила оказания первой помощи
1431
Рис. 91.1.2
Рис. 91.1.3
5
2 30
При наличии одного спасателя, имеющего необходимую подготовку, чередовать 30 компрессий грудины с 2 вдуваниями или 15 с 2 у детей.
1
При наличии 2 спасателей, один позаботится о выполнении массажа сердца, а другой о проведении искусственного дыхания рот в рот в соотношении 30:2 у взрослых и 15:2 у детей.
Наличие пульса должно проверяться каждые 2 минуты и перед использованием дефибриллятора. Продолжать массаж, пока не будет подсоединен монитор или дефибриллятор или пострадавший не придет в себя (Hazinski, Circulation 19, 122, 2010). Следует помнить, что у пациента с сердечным выбросом 6 литров/мин непрямой массаж сердца редко позволяет достичь выброса выше 600-800 мл/мин. Прекордиальный удар не должен выполняться при остановке сердца в условиях вне медицинского учреждения без очевидцев. Его можно принимать во внимание у пациентов с нестабильной, мониторируемой, засвидетельствованной ЖТ(включая ЖТ без пульса), если дефибриллятор сразу не доступен, что, однако, не должно замедлять проведения СЛР или подачи разряда (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Существенно важно не прерыКлинические аспекты 91.1.1 вать ни по какой причине, даже временно, массаж сердца и искус- NHS http://com4pub.com/qr/?id=519 ственное дыхание. Приступив к UK-RC http://com4pub.com/qr/?id=520 проведению расширенных реанимационных мероприятий с 2 спасателями, будет возможно выполнение искусственных вдохов каждые 6-8 секунд (8-10 вдохов/мин) асинхронно с
1432
91. Основные правила оказания первой помощи
компрессиями ГК (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). При первой возможности, необходимо пунктировать (не прерывая реанимации) большую периферическую вену, а лучше центральную (см. следующие главы) и начать фармакотерапию как описано в главе 30 пар. 14. Обеспечить, по мере возможности, мониторинг сердечной деятельности, с целью проведения адекватной лекарственной терапии в зависимости от формы аритмии. Фармакологическая терапия – см. гл. 30 пар. 14.
Искусственное дыхание рот в рот
Удостовериться в проходимости дыхательных путей, аспирировать возможные продукты секреции и удалить возможные инородные тела. Следует помнить, что у ребенка без сознания самой частой причиной обструкции дыхательных путей является западание языка в глотку (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ввести в рот пациента, если имеется в наличии, канюлю наподобие той, что изображена на рисунке ниже, во избежание плотного сжатия нижней челюсти или обструкции дыхательных путей языком, для облегчения дыхания. Вытянуть шею и переместить нижнюю челюсть вверх и вперед в положение прогнатии, нажимая пальцами на вертикальную ветвь нижней челюсти. Данный прием позволяет выровнять ротовую полость, полость глотки и трахеи в одну линию (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У детей требуется менее сильное разгибание шеи, а для новорожденных его следует избегать (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Рис. 91.1.4
Приложить рот ко рту пациента, закрывая другой рукой ноздри во время вдуваний (у детей рот прикладывается ко рту и к носу). Частота искусственных вдохов будет составлять 20 в минуту (у детей от 30 до 60, в зависимости от возраста), хотя новые указания в руководстве AHA не содержат изменений соотношения компрессия-вентиляция 30:2 на каждого спасателя как у взрослых, так и у детей, а также грудных детей (за исключением новорожденных). Во время проведения искусственных вдохов проверять расширение грудной клетки. Согласно указаниям в руководстве AHA 2010 по СЛР и неотложной помощи при ССЗ рекомендуется выполнение вдохов в течение ≈ 1 сек. Как только пациент будет интубирован, компрессии грудной клетки могут проводиться непрерывно (с частотой не менее 100/мин) и больше не чередоваться с искусственными вдохами. Следовательно, возможно проведение поддерживающего искусственного дыхания с частотой приблизительно 1 вдох каждые 6-8 секунд (от 8 до 10 вдохов в минуту). Избегать чрезмерной вентиляции.
91. Основные правила оказания первой помощи
1433
Рис. 91.1.5
A
A: разгибание шеи.
B B: искусственное дыхание рот в рот
Искусственное дыхание с помощью лицевой маски
Ввести канюлю, как описано в предыдущем Рис. 91.1.6 параграфе, выдвинуть нижнюю челюсть в положение прогнатии и приложить к лицу пациента лицевую маску соответствующих размеров (она должна прилегать полностью), вдохните воздух с помощью мешка, по возможности подсоединенного к источнику кислорода. Это отличный метод в частности для тех, кто редко участвует в проведении данной практики.
Интубация
Вытянуть голову и, держа ларингоскоп в левой руке, ввести его в рот с правой стороны вплоть до корня языка; после чего поднять и наклонить его на 45º, чтобы было видно гортань и голосовые связки, через которые будет введена трубка соответствующих размеров. Как только трубка введена, наполнить воздухом мешок и удостовериться в вентиляции обоих легких (слишком глубокое введение трубки может способствовать вентиляции только правого легкого). Убедившись в безупречности интубации, пациенту будет выполнена «ручная» вентиляция с помощью мешка или к нему будет подключен автоматический респиратор, изначально со 100% O2, постепенно снижаемым до нормального уровня. При 100% O2, PaO2 должен составлять > 400 мм рт. ст. Дыхательный объем будет равен 10-14 мл/кг. Во время Рис. 91.1.7 Диаметр трубки 2,5‑3 мм 2,5‑4 мм 4‑5 мм 5‑7 мм 7‑8 мм
Возраст пациента младше 3 месяцев 3-18 месяцем 18 месяцев - 5 лет 5 -12 лет старше 12 лет
91. Основные правила оказания первой помощи
1434
интубации не прерывать массаж сердца на более, чем 30 мин (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012).
2. НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ Торакоцентез
Показания: цели диагностики и/или терапевтические цели XX существенный плевральный выпот, препятствующий дыханию, обычно выпот объемом < 500 мл определить нелегко. XX плевродез: инстилляция раздражающих веществ, таких как тальк, или предпочтительнее 10 мг/кг тетрациклина, разведенного в 100 мл физиологического раствора. Проведение целесообразно в случае рецидивирующего пневмоторакса или рецидивирующего неопластического плеврального выпота, но менее эффективно, если вызваны нарушениями печени и если причина не лечится (Rentz, Current Therapy 2007). Рис. 91.2.1A
Рис. 91.2.1B
Техника:
zz пациент, сидя на краю кровати, обхватывает двумя руками 2-3
подушки, которые лежат у него на коленях (см. рис. 91.2.1A)
zz определить уровень выпота и нанести на кожу антисептический
раствор
zz как правило, вводится большая игла в 7-9 межреберье по зад-
ней подмышечной линии или под углом лопатки, предварительно выполнив местную анестезию кожи и нижележащих слоев. Во избежание повреждения нерва или межреберных сосудов (расположенные вдоль нижнего края ребер) вводить иглу непосредственно над ребром, находящемся ниже, слегка касаясь его верхнего края. Как только игла проникнет в плевральную полость, приступив к аспирации шприцом, присоединенным к игле путем трехходового крана, будет заметно, как вытекает жидкость. Закрепление иглы зажимом в точке пункции в кожу позволит игле оставаться на необходимой глубине (см. рис. 91.2.1B). Как альтернатива металлической игле может использоваться большая игла-канюля (см. следующий параграф), из которой будет извлечен металлический стилет после проникновения в плевральную полость. Для снижения риска развития пневмоторакса могут использоваться наборы по методике Селдингера с металлическим проводником, в который вводится дренажный катетер “свиной хвост”, оптимизирующий
91. Основные правила оказания первой помощи
1435
опорожнение, благодаря возможности постепенного извлечения катетера, позволяющий в несколько потоков дренирование внушительных по объему, > 800-1500 мл, или быстро рецидивирующих выпотов (Cassivi, Current Therapy 2008). zz для снижения риска развития гипотензии может быть полезным в/в вливание жидкостей во время удаления объемных выпотов. Осложнения: пневмоторакс, артериальный разрыв, гемоторакс, реэкспансивный отек легких (если объем дренированной за один раз жидкости составляет > 1,5л), гипотензия, вазовагальная реакция (Rentz, Current Therapy 2007). zz жидкость следует извлекать медленно и измерять, затем выполнить бактериологический посев и микроскопический анализ zz если исключен риск пневмоторакса, для уменьшения ателектаза целесообразно выполнение таких маневров рекрутмента, как стимулирующая спирометрия, глубокие вдохи с естественными приступами кашля или, для пациентов, неспособных выполнить данные приемы, постуральный дренаж, перкуссия грудной клетки или техники механической респираторной поддержки с созданием положительного давления (см. гл. 36 пар. 2) (Schramm, Current Therapy 2008).
Дренирование плевральной полости
Показания: пневмоторакс, гемоторакс, плевральный выпот, не поддающийся торакоцентезу, эмпиема (см. гл. 39 пар. 8). Противопоказан в случае абсцесса легкого, из-за риска развития бронхоплеврального свища (Swanson, Current Therapy 2008). Техника: zz обработка участка антисептическим раствором для введения трубки: 2-е срединно-ключичное пространство при пневмотораксе (пациент лежит на спине) и 7-8-е заднее- подмышечное пронстранство при выпотах (пациент в полусидячем положении) zz местная анестезия области введения трубки zz горизонтальный надрез скальпелем длиной приблизительно 2 см zz введение дренажной трубки (как правило, n. 28 см. табл. 91.2.1): XX Проложив себе “проход” с помощью зажима, со скальпелем, аккуратно ввести под кожу зажим вплоть до плевральной полости; после проникновения вытянуть ее и захватить им конец дренажной трубки, которая, таким образом, будет введена в проводник самого зажима. После проникновения в плевральную полость извлечь зажим, продолжая продвижение трубки в плевральную полость, затем зафиксировать её шелковой лигатурой к коже и подсоединить к аспирационной системе (20-25 см воды). Рис. 91.2.2
1436
91. Основные правила оказания первой помощи
XX С помощью троакара: ввести троакар в плевральную полость, удалить центральный стилет и ввести зажатую дренажную трубку; как только она проникнет в плевральную полость, извлечь наружную часть троакара, оставляя на месте трубку, которую следует зафиксировать к коже и подсоединить к аспирационной системе. Рис. 91.2.3
XX С
помощью торакального троакар-катетера: предварительно выполнив местную анестезию и надрез кожи скальпелем, ввести дренажную трубку в плевральную полость с металлическим остроконечным стилетом. После проникновения вытянуть металлический стилет, продолжая введение трубки внутрь плевральной полости. Одновременно с извлечением металлического стилета зажать трубку, а затем зафиксировать ее к коже и подсоединить к аспирационной системе. Данная дренажная система является простой, безопасной, и одной из наиболее применяемых. Табл. 91.2.1 Размеры трубки (Chung, Current Therapy 2010)
Возраст < 6 месяцев ≈ 1 лет ≈ 4 лет > 10 лет и взрослые
Размер (F) 10-12 16-20 20 20-28
Рис. 91.2.4 Троакар в собранном виде Дренажный катетер Металлический стилет
Неотложное дренирование при напряженном пневмотораксе
В случае напряженного пневмоторакса, когда требуется непременная декомпрессия, но ни дренажные трубки, ни аспирационные системы не доступны (например, ДТП), можно ввести большую металлическую иглу в 7-8 межреберье в средней подмышечной впадине, на край которой надет палец резиновой перчатки, рассеченный таким образом, чтобы создать клапанный механизм, который позволит воздуху только выходить, но не входить в плевральную полость. Рис. 91.2.5
91. Основные правила оказания первой помощи
1437
Подкожная эмфизема
В случае значительной подкожной эмфиземы, требующей лечения, кроме декомпрессии сопутствующего пневмоторакса с помощью трубки (см. рис. 91.2.5), возможно выполнение разреза кожи параллельно ключице длиной 3-4 см (углубленного вплоть до мышечных слоев) и на расстоянии 3-4 пальцев ниже.
Перикардиоцентез
Важно помнить, что тампонада сердца является клиническим диагнозом и что эхокардиографические признаки тампонады сами по себе не являются показанием для перикардиоцентеза (Hoit, Current Therapy 2008). Он проводится в случае перикардита (идиопатического, вирусного, неопластического, уремического), а при травмах и после операций предпочтительнее выполнение хирургической перикардиостомии. Перикардиоцентез не рекомендуется и должен проводиться только в отдельных случаях, когда перикардиальный выпот составляет < 1 см, осумкованный и при наличии спаек или признаков фиброзных отростков (Swanson, Current Therapy 2008). Показания: zz Тампонада сердца zz В целях диагностики. Рис. 91.2.6
Техника:
zz обеспечить мониторинг состояния пациента при помощи ЭКГ zz приподнять верхний конец кровати на 60º zz обработать зону мечевидного отростка антисептическим
раствором и выполнить местную анестезию левой области мечевидного отростка zz ввести иглу-канюлю соответствующего диаметра, проникая с левой стороны от мечевидного отростка в направлении правого плеча, образуя угол 45º между иглой и кожей zz проникнув в перикардиальную полость (медработник почувствует щелчок, уменьшенную сопротивляемость к проникновению и проконстатирует вытекание жидкости), удалить стилет, оставляя иглу на месте и прикрепляя ее к шприцу (всегда целесообразно проведение химического, бактериологического и микроскопического анализов извлеченной жидкости).
Трахеостомия
Показания: XX Нет общего правила относительно количества дней ожидания, прежде чем начать проведение трахеостомии интубированному пациенту. Самым частым показанием является респираторная недостаточность, которая продолжается на протяжении 3-4 недель после
1438
91. Основные правила оказания первой помощи
оротрахеальной интубации и требует, впоследствии, продленной респираторной поддержки (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Обструкция верхних дыхательных путей XX Потребность уменьшения мертвого пространства верхних дыхательных путей XX Неправильная трахеобронхиальная санация.
Техника:
zz пациент лежит на спине, с поднятым на 10-20° спинкой кровати
и с простыней, свернутой в рулон за шеей zz обработать область шеи антисептическим раствором и обмотать ее стерильным полотном zz горизонтальный надрез кожи (предварительно выполнив местную или общую анестезию) длиной приблизительно 3 см на 2 пальца выше Рис. 91.2.7 яремной вены (более эстетично) или вертикальный (более практично в экстренных ситуациях или в случае детей) zz углубление хирургического разреза вплоть до лентовидных мышц, которые будут раздвинуты и разведены в стороны для обнажения претрахеальной фасции zz трахеальный разрез может выполняться сверху или снизу от перешейка щитовидной железы, обычно предпочитается 3-4 трахеальные хрящи Хрящи можно надрезать вертикально (в таком случае следует разместить две точки подвески по обе стороны разреза для его расширения и содействия введению канюли) или «с окном» (горизонтальный разрез в межкольцевое пространство, вытянутый внизу, рассекая сами трахеальные хрящи; точка подвески на верху окна способствует введению канюли). См. рис. 91.2.7 B zz введя канюлю, следует аспирировать возможные эндотрахеальные секреты, подсоединить и зафиксировать к респиратору канюлю с помощью специальных завязок, обведенных вокруг шеи zz полезен метод чрескожной хирургии zz если трахеостомическая канюля случайно выскользнет раньше определенного срока и прежде, чем надлежащий трахеостомический ход будет сформирован, более уместно проведение повторной интубации пациента через рот, нежели попытки ее введения вслепую через трахеостомический ход (Chung, The Wash.Manual of Surg. 2005).
Коникотомия
В некоторых случаях, когда эндотрахеальная интубация как альтернатива трахеостомии не возможна, можно прибегать к коникотомии (может выполняться даже лицами, не имеющими большого опыта проведения хирургических манипуляций). Чрескожная коникотомия с помощью большой иглы сквозь перстнещитовидную мембрану, если интубация не показана, является
91. Основные правила оказания первой помощи
1439
оптимальным методом для пациентов младше 12 лет (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Техника: XX при запрокидывании головы пациента (см. трахеостомия) определяется промежуток между перстневидным хрящом снизу и щитовидной железой сверху (см. рис. 91.2.8) Рис. 91.2.8
КОНИКОТОМИЯ
ТРАХЕОСТОМИЯ
XX обработать зону антисептическим раствором и наложить вокруг
стерильные салфетки XX провести местную анестезию XX левой рукой удерживать участок неподвижным и выполнить горизонтальный разрез вышерасположенной кожи длиной 2,5 см XX после обнажения перстнещитовидной мембраны выполнить разрез в медиальной части и, придерживая края раздвинутыми в стороны, ввести канюлю подходящих размеров, которая будет подсоединена к респираторной системе и зафиксирована к коже, как было упомянуто выше при проведении трахеостомии. Транстрахеальная игла В некоторых случаях, когда эндотрахеальная интубация невозможна и требуется срочное лечение обструкции ВДП, возможно введение большой иглы сквозь перстнещитовидную мембрану (см. предыдущий параграф). При отсутствии большой иглы можно вводить даже корпус шариковой ручки или любой другой предмет, позволяющий прохождение достаточного количества воздуха, выполнив предварительно разрез кожи. Следует избегать предметов, которые могут попасть в легочное дерево.
3. ВЕНОЗНАЯ КАНЮЛЯЦИЯ Чрескожная канюляция вен (в особенности Рис. 91.3.1 больших центральных) может принести большую пользу, особенно в экстренных ситуациях. Как правило, используются простые иглы или иглы с крылышками (бабочка), которые, при фиксации пластырями к коже, ограничивают риск перфорации самой вены. У детей полезно применение Zingo, устройства с гелиевым приводом без иглы, вводящего лидокаин путем оказания давления для снижения боли от прокола (The Med. Letter 1293; 2008).
1440
91. Основные правила оказания первой помощи
Венозный катетер Выполнить пункцию вены иглой и в этом месте ввести катетер (находящийся в целлофановом пакете), с металлическим стилетом внутри. После введения катетера, удалить целлофановый пакет и вытянуть металлический стилет, затем извлечь небольшой участок иглы с катетером и зафиксировать пластиковым зажимом и пластырем к коже, после чего следует подсоединить его к капельнице. Катетер обычно вводится в вену предплечья (головную или базальную) и продвигается (данные вены имеют разную длину) вплоть до правого предсердия (см. рис. 91.3.2). Аналогом предыдущего является катетер Drum. Метод введения одинаковый, но продвижение катетера облегчено наличием вращающейся системы. Рис. 91.3.2
Игла-канюля Состоит из пластикового полужесткого катетера, насаженного на иглу и подсоединенного к шприцу. Проколоть вену, аспирировать кровь и удостовериться, что игла находится внутри сосуда, затем, держа иглу со шприцом неподвижными, продвинуть катетер внутрь сосуда и, введя его до конца, подсоединить к капельнице. Во избежание деформаций катетера, перед его введением целесообразно выполнение небольшого разреза кожи скальпелем. Существует особый вид иглы-канюли Stille разной длиной и с различным диаметром (см. рис. 91.3.3). Fig. 91.3.3
91. Основные правила оказания первой помощи
1441
Венесекция
В случаях, когда проведение чрескожной канюляции невозможно или противопоказано, вена может быть подготовлена хирургическим путем. В экстренных ситуациях предпочтение отдаётся подкожной вене лодыжки из-за простоты манипуляции. Техника. Обработав и ограничив стерильное операционное поле, следует выполнить поперечный разрез от медиальной лодыжки. Продолжить манипуляцию, аккуратно отдаляя жировую ткань и приближаясь к кости. Как только подкожная вена лодыжки будет обнаружена, её следует изолировать и провести вокруг нее две лигатуры подвески на расстоянии приблизительно 2-3 см одна от другой. После чего следует выполнить маленький разрез венозной стенки приподнятого отдела и в её просвет ввести катетер, проведенный через другой разрез кожи. Завязать предварительно наложенные точки подвеса и на маленький кожный разрез наложить U-образный шов. Еще один стежок можно наложить для фиксации катетера в месте его проникновения в кожу.
Катетеризация центральных вен
Подробнее McGel, NEJM 348, 1123; 2003, Smith, BMJ 347, f6570; 2013. 1) Чрескожная катетеризация подключичной вены Показания: Противопоказания: Путь введения лекарственных средств: Коагулопатии/ - парентеральное питание тромбоцитопения - недоступность периферических путей введения Пневмоторакс или - продолжительные терапии (например, антибиотиками) ипсилатеральный Экстракорпоральное кровообращение гемоторакс - гемодиализ Венозный тромбоз, - плазмаферез стеноз или разрыв Мониторинг или интервенционное вмешательство вен - Центральное венозное давление Инфекция кожи - Насыщение кислородом центральной венозной крови места пункции - Легочное артериальное давление - Временная трансвенозная кардиостимуляция - Целенаправленная терморегуляция - Повторный забор крови
Следует помнить ,что подключичная вена проходит кпереди от артерии и серху пересекает первое ребро.В случае пациента с расстройством легких (пневмония, пневмоторакс и т.д.), предпочтительнее использование вены пораженной стороны, поскольку возможное появление осложнений в здоровой стороне может еще больше усугубить расстройство дыхания. Техника. Уложить пациента в положение Тренделенбурга (не обязательно) для содействия дилатации вен и во избежание проникновение воздуха (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Подложить под грудные позвонки свернутую в рулон простынь для разгибания плеч, которые следует держать опущенными. Голову пациента повернуть в противоположную сторону. Место пункции следует побрить и продезинфицировать антисептической жидкостью. Техника катетеризации, проведение которой возможно под контролем УЗИ, является вариабельной, но, в любом случае, требует строгого соблюдения стерильности (следует использовать стерильные перчатки и материалы).
1442
91. Основные правила оказания первой помощи
a) Подключичный доступ. После ограничения центрального отдела ключицы проводится местная кожная и подкожная анестезия. Выполнив минимальный разрез кожи скальпелем, горизонтально ввести иглу 14 (типа интракат) в направлении яремной вены. Угол наклона иглы к нижележащей коже должен быть 45º. Рис. 91.3.4
Чрескожная катетеризация подключичной вены (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Табл. 91.3.1 Частота осложнений при различных венозных катетеризациях (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Внутренняя яремная Подключичная
Бедренная
Артериальная пункция
6,3-9,4
3,1-4,9
9,0-15,0
Гематома Гемоторакс Пневмоторакс Общая сумма
< 0,1-2,2 0 < 0,1-0,2 6,3-11,8
1,2-2,1 0,4-0,6 1,5-3,1 6,2-10,7
3,8-4,4 0 0 12,8-19,4
Отток крови через катетер подтверждает проникновение внутрь венозного просвета. Продвинуть катетер вплоть до его вставление в правом предсердии, подсоединить к капельнице и закрепить на коже. Во время проведения каждого маневра уместно внимательное отслеживание того, чтобы пациент выполнял прием Вальсальвы или хотя бы задерживал дыхание во избежание проникновения воздуха внутрь сосуда, обусловленного отрицательным давлением. В конце будет проведена рентгенография грудной клетки для удостоверения в правильном расположении катетера и исключения вероятности возникновения пневмоторакса. Другой вариант вышеописанного метода предусматривает применение надключичного доступа (введение иглы между ключичной головки
91. Основные правила оказания первой помощи
1443
грудино-ключично-сосцевидной мышцы и ключицы под углом 10º к горизонтальной поверхности), является более сложным и рискованным, поэтому не рекомендуется в большинстве случаев. Преимущества подключичной катетеризации XX не требует хирургической обработки XX тромбоз возникает редко, учитывая силу потока XX позволяет легко достич к правому предсердию XX о ставляет свободными движения шеи и конечностей
Осложнения XX Пневмоторакс XX Гемоторакс XX Тромбофлебит XX Инфекции
2) Катетеризация внутренней яремной вены XX Показания Аналогичны подключичной катетеризации XX Противопоказания Аневризм грудного отдела аорты, тяжёлые сосудистые заболевания и/или ТИА Техника. Уложить пациента в положение Тренделенбурга, голова повернута в противоположную сторону. Следует помнить, что чрезмерный поворот головы может привести к сжатию яремной вены, подвергая риску успешное завершение канюляции сосуда. Может быть целесообразным применение ультразвукового исследования для введения соедененный шприцом иглы n. 14 в том месте, где грудинная и ключичная головки грудно-ключично-сосцевидной мышцы расходятся в ипсилатеральном направлении к соску. Следует направлять иглу назад и вниз, образуя угол в 30º с кожей на шее. Держать её параллельно медиальной линии во избежание пункции сонной артерии. После проникновения внутрь сосуда следует продолжать также, как и при подключичной катетеризации. Рис. 91.3.5
Катетеризация внутренней яремной вены (McGel, NEJM 348, 1123; 2003)
91. Основные правила оказания первой помощи
1444
Профилактика тромбоза, связанного с катетером, основывается на адекватной установке катетера центральных вен (КЦВ) и предотвращении инфекций, рутинно антикоагулянтная профилактика не показана, но полезна в отдельных случаях (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). В случае тромботической обструкции КЦВ вводить алтеплазу 2 мл в просвет катетера (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). Введение катетера Сван-Ганца Применение данного катетера полезно при сердечной недостаточности и шоковых состояниях; в сущности, он предоставляет нам значения давления в легочной артерии и в левом предсердии, а также косвенно отражает значения конечно-диастолического давления в левом желудочке при отсутствии патологии митрального клапана; кроме того, позволяет рассчитать сердечный выброс. На сегодняшний день, его применение сильно сократилось как при инфаркте, так и у пациентов хирургических и гнойно-септических отделений. Он больше не рекомендуется рутинно в случае шока, а только в отдельных случаях (Rubenfeld, JAMA 298, 458; 2007) (Patrozou, Current Therapy 2008). Техника. Наблюдать за пациентом на наличие возможных аритмий и держать под рукой ксилокаин и дефибриллятор. Как правило, используется медиальная подкожная вена, которую можно достичь путем чрескожной пункции или посредством хирургической изоляции, как альтернатива, может использоваться подключичная или внутренняя яремная вены (см. рис. 91.3.5). После введения следует продвигать катетер на 45-55 см (в случае яремной или подключичной вены на 10-15 см). Катетер подсоединен к датчику давления, регистрирующему успешное проникновение катетера в правое предсердие (среднее систолическое давление 25-35 мм рт. ст. и диастолическое 0 мм рт. ст.). Продвижению катетера по легочной артерии может содействовать адекватное раздувание баллона, а свидетельством о его проникновении в легочную артерию является повышение диастолического давления от 0 до ≈ 20 мм рт. ст. Продвигать катетер следует до достижения периферического положения (положение заклинивания) и в данной позиции, раздувая баллон, можно получить значения давления в левом предсердии, давления заклинивания легочной артерии или ДЗЛК (давление заклинивания легочных капилляров). Рис. 91.3.6
4. КАТЕТЕРИЗАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Подробнее Lamont, BMJ 342, 924; 2011 У мужчин (Lamont, BMJ 342, 924; 2011) XX Левой рукой зафиксировать половой член и поднять его, отодвинув крайнюю плоть назад; обработать крайнюю плоть антисептическим раствором XX смазать конечную часть катетера антисептической мазью и смазочным материалом (например, Urethral, Luan) и ввести её в уретральное отверстие
91. Основные правила оказания первой помощи
1445
XX продвигать катетер вглубь, пока не появится уверенность в
его проникновении в мочевой пузырь (вытекание мочи через катетер). Рис. 91.4.1
XX наполнить баллон катетера Фолея 5 мл физиологического рас-
твора и вытянуть его пока не встретится сопротивление
XX соединить катетер со стерильно закрытой системой для сбора
мочи.
У женщин XX Левой рукой раздвинуть в стороны большие и малые половые губы таким образом, чтобы было видно проход уретры (см. рис. 91.4.2) XX промыть зону антисептическим раствором в направлении спереди назад XX большим и указательным пальцами правой руки взять катетер, предварительно смазанный мазью (см. выше) и ввести его через отверстие уретры XX дальнейшие шаги аналогичны катетеризации мужчин. Рис. 91.4.2
Катетеризация с помощью бужа В некоторых случаях (плотные стенозы), когда катетеризация пациента невозможна даже с использованием полужестких зондов (катетер Нелатона), возможно применение бужей. Через уретральное отверстие ввести первый буж (нитевидный катетер) и как только почувствуется сопротивление, следует оставить его на месте и приступить к введению второго вплоть до ощущения сопротивления, затем третий и так далее, пока один из них не попадет в мочевой пузырь. После чего извлечь все остальные, закрутить кончик насаженного на буж катетера и ввести его в мочевой пузырь по направлению бужа (введение одного пальца в прямую кишку может способствовать выполнению маневра). Если это невозможно, отказаться от намерения выполнения данного маневра, оставив на месте введенный буж, что позволит вытекание определенного количества мочи за счет декомпрессии мочевого пузыря.
91. Основные правила оказания первой помощи
1446 Рис. 91.4.3
Надлобковая катетеризация
Должна проводиться только при расширенном мочевом пузыре и в случаях, когда проведение трансуретральной катетеризации невозможно, как, например, при стенозе, травмах уретры или при увеличении простаты (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Её проведение возможно в случае пациентов, нуждающихся в долгосрочной катетеризации (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Побрить надлобковую область и продезинфицировать антисептическим раствором. Ввести иглу-катетер (интракат или аналогичные) n. 14 на 1,5 см выше лобка в медиальной области на глубину 3-4 см до начала вытекания мочи; затем продвигать катетер в мочевой пузырь и извлечь иглу.
5. ПАРАЦЕНТЕЗ И ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ ДИАЛИЗ Парацентез
Пациент лежит на спине с приподнятым изголовьем. Побрить живот, опорожнить мочевой пузырь и продезинфицировать антисептической жидкостью область введения катетера. Ввести иглу (предварительно выполнив местную анестезию) на средней линии живота на середине расстаяния от пупка до лобка. Избегать шрамов. В случае обильного выпота, извлечение более 1000-1500 мл за один раз не уместно, в связи в риском синкопального состояния, связанного с резкой декомпрессией. В случае диагностической пункции абдоминальной полости, иглу следует вводить вне центральной точки линии пупок-передняя верхняя подвздошная кость. Показания: пациенты с недавно возникшим асцитом или с асцитом, сопровождаемым одним из следующих симптомов: жар, абдоминальная боль, резкое увеличение объема асцитической жидкости, необъяснимая энцефалопатия, снийение функции печени, почечная недостаточность (Zeller, JAMA 299, 1216; 2008).
Перитонеальный диализ
Обработать зону введения катетера (2-3 см ниже пупка вдоль медиальной линии): побрить участок, применить антисептический раствор и провести местную анестезию. После чего выполнить продольный разрез кожи около ≈ 0,5 см (если у пациента есть шрам от предыдущей операции, катетер будет вводиться латерально от правой прямой мышцы, из-за риска задевания петель кишечника, прилегающих к шраму). Затем вводить специальный катетер, снабженный стилетом, который следует извлечь сразу после попадания в брюшную полость. Поместить катетер, содержащий множество латеральных отверстий, в дугласово пространство, а затем
91. Основные правила оказания первой помощи
1447
прикрепить его к коже. После чего вливать диализирующую жидкость с температурой тела в дозах 20 мл/кг (в некоторых случаях даже 30-40 мл/кг до максимум 2 литров). Растворы доступны с различной концентрацией глюкозы: 1,5% (осмотическое давление: 372 мОсм/л), 4,25%; (ОД: 525 мОсм/л), 7,5% (ОД: 678 мОсм/л), и они не содержат калия, который следует добавлять в зависимости от потребностей. Примеры диализирующего раствора: XX Раствор глюкозы с различной XX Кальций 4 мЭкв/л концентрацией XX Mg 1,5 мЭкв/л XX Натрий 140 мЭкв/л XX Cl 101 мЭкв/л XX Ацетат 45 мЭкв/л К каждому литру данного раствора целесообразно добавление: 50-100 ЕД гепарина, необходимое обычно только в первом литре, 1 мл 4% папаверина (для индуцирования перитонеальной вазодилатации с целью повышения обмена) и 1 мл 2% Ксилокаина (для уменьшения объема кишечной массы). Если целью диализа является удаление продуктов катаболизма, таких как мочевина, следует использовать нормоосмолярные растворы (1,5% раствор глюкозы), которые вводятся в течение 20 мин, оставляются в перитонеальной полости на 30 мин, а затем извлекаются в течение 20 мин. В том случае, если целью диализа является удаление излишней жидкости (например, гиперволемическая сердечная недостаточность), следует использовать гиперосмолярные растворы (с более высокой концентрацией глюкозы), которые можно оставлять в перитонеальной полости на более короткие периоды времени (например, 10 мин). Добавлять калий в разных дозах, не превышая 3,5 мЭкв/л (в зависимости от уровня калия в крови). Осложнения: XX Химический или бактериальный перитонит XX Гипоальбуминемия XX Отёк легких
XX Перфорация внутреннего
органа
XX Гипергликемия, гипернатрие-
мия, гиповолемия, алкалоз
XX Геморрагия
Случаи, в которых перитонеальный диализ предпочтителен гемодиализу: Острая почечная недостаточность XX Пациенты с геморрагическим диатезом XX Ранний послеоперационный период у пациентов с ССЗ XX Первые 3 дня после операции во избежание гепарин-индуцированного кровотечения XX Состояние кровообращения пациентов, не способных перенести экстракорпоральный диализ. Хроническая почечная недостаточность XX Геморрагическое состояние, которое является противопоказанием к экстракорпоральному диализу XX Непредвиденный экстракорпоральный диализ XX Исчерпание сосудистых доступов пациента XX Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания.
6. ПЛАЗМАФЕРЕЗ Заключается во взятии определенного количества крови, для последующего процесса ее разделения на отдельные компоненты с целью удаления плазмы и возвращения оставшейся доли.
1448
91. Основные правила оказания первой помощи
С помощью современных методик можно удалить в течение 4-5 часов до 4-5 литров плазмы. Сепараторы могут быть постоянного действия (сбор крови происходит одновременно с обратным вливанием) или прерывистого (сбор предшествует обратному вливанию). Для обратного вливания крови возможно использование различных жидкостей: физиологический раствор, 5-25% альбумин, свежезамороженная плазма крови и т.д. Этот метод применяется в широком спектре аутоиммунных заболеваний: синдром Гудпасчера, миастения, вульгарная пузырчатка, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, ингибиторная форма гемофилии, аутоиммунная гемолитическая анемия, полирадикулоневропатия, парапротеинемия, отравления, рассеянный склероз и т.д. Плазмаферез действует, обуславливая истощение антигенов, антител, циркулирующих иммунных комплексов и медиаторов воспаления. В любом случае, речь идет о симптоматическом лечении, не влияющем на этиологический фактор, поэтому, учитывая риски (вагусные и аллергические реакции, гепатит и т.д.) и его стоимость, остается в резерве для более тяжелых случаев, не имеющих результата при традиционном лечении и имеющих минимальную вероятность его пользы. Побочные эффекты: XX Аллергические реакции на переливания XX Объемная перегрузка XX Гипотензивные реакции (особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ) (Cooling, Current Therapy 2006) XX Острое посттрансфузионное повреждение легких XX Трансмиссия болезней (хотя в настоящее время менее вероятно) XX Гипокальциемия XX Метаболический алкалоз XX Снижение концентрации лекарственных средств, связывающихся с белками, и уменьшение терапевтического эффекта гамма-глобинов.
7. ЛЮМБАЛЬНАЯ ПУНКЦИЯ Показания
XX Терапевтические цели: введение лекарственных средств XX Диагностические цели: анализ ЦСЖ, введение контрастного
средства,измерение давления . Противопоказания: подозреваемая внутричерепная гипертензия, шок, наличие распространенной или быстро распространяющейся пурпуры, у пациентов с недавними еще не стабилизовавшимися судорогами, нарушение коагуляции, гипотромбоцитопения, инфекция вблизи места пункции, респираторная недостаточность (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Рис. 91.7.1
Техника
Положить пациента на бок с согнутым позвоночником, пока ассистент придерживает его в таком положении, как изображено на рисунке. Продезинфицировать зону пункции и выполнить местную анестезию. Ввести иглу (n. 18) в пространство
91. Основные правила оказания первой помощи
1449
между 3 и 4 поясничными промежутками (спинной мозг доходит до уровня 1-2 промежутков). Важным ориентиром является верхняя передняя подвздошная кость; перпендикулярное введение от нее до продольной оси позвоночного столба, впадает в промежуток L3-L4. Определив нахождение остистого отростка, расположенного выше выбранного пространства, ввести иглу на расстоянии 1 см ниже кончика данного отростка. Иглу следует вводить строго в срединной плоскости и перпендикулярно к коже; пронзив кожу, направить иглу вверх под углом 30º. Вталкивая её вглубь, будет преодолена желтая связка (особое ощущение увещает о состоявшемся прохождении), извлечь стилет и наблюдать за вытеканием ликвора; в противоположном случае, требуется более глубокое введение иглы. Если во время проведения манипуляции ощущается сопротивление костей под кожей, необходимо поднять иглу еще выше (возможно, сопротивление обусловлено столкновением с остистым отростком), если такое сопротивление ощущается на глубине, необходимо направить иглу вниз (возможно, в данном случае происходит столкновение с суставной поверхностью). Следует проводить ликворную манометрию (нормальные значения 8-18 см вод.), микроскопический анализ, бактериологический посев и все, что посчитается необходимым. Пациенту рекомендуется отдых в течение нескольких часов после проведения обследования. Побочные эффекты: головная боль.
8. ВВЕДЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНОГО ЗОНДА Введение желудочного зонда – техника очень простая, чаще требующая терпения, в случае больного в сознании, нежели специальных навыков. Зонд – это трубка из пластического материала, которая вводится в желудок, с закругленным концом и с рядом латеральных отверстий. По всей его длине расположены три небольшие референтные «метки» для обозначения различных достигнутых глубин эзофаго-гастро-дуоденального тракта. Если пациент в сознании, ввести ему в ноздрю закругленный конец зонда, аккуратно его продвигать, предлагая пациентау сглотнуть для содействия спуску зонда вдоль пищевода. Данный прием проще выполнить, если пациенту дать немного воды, таким образом он вынужден глотать. Данные манипуляции имеют 3 вероятных исхода: a) Зонд с легкостью спускается по пищеводу, поэтому остается только закрепить его, когда вторая референтная метка находится у входа в ноздрю. b) Зонд сворачивается во рту, но это легко заметить. c) Вместо того, чтобы пройти в пищевод, зонд попадает в трахею, моментально вызывая кашлевой рефлекс. В обоих случаях достаточно извлечь небольшую часть зонда и повторить операцию; её успешное выполнение в целом соразмерно сотрудничеству пациента и терпению медработника. В тех случаях, когда пациент находится без сознания, вместо того, чтобы действовать вслепую, предпочтительнее проведение фарингоскопического контроля. Уверенность в корректной установке зонда достигается путем проведения рентгенографии, которая может подтвердить его нахождение внутри желудка (Buckley, The Wash. Manual of Surg. 2005). Подув в зонд через наружный конец и приложив стетоскоп в эпигастральной области, если зонд в желудке, должен быть слышен поток воздуха.
1450
91. Основные правила оказания первой помощи
9. ТРАВМЫ КОНЕЧНОСТЕЙ Травматические ампутации
Адекватное начальное лечение является определяющим фактором результата, так же, как и компетентность медработников, часто встречающаяся только в специализированных центрах микрохирургии. Пациента, подвергшегося травматической ампутации, следует лечить согласно руководящим принципам реанимации, если необходимо, и интенсивной терапии при травмах (ATLS) (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). zz Ведение пациента: Остановить кровотечение из сосудов, поднимая конечность и надавливая на нее. Ввести противостолбнячное средство, если показано, и провести профилактику антибиотиками широкого спектра действия. Выполнение быстрой и эффективной анестезии важно для возможности осмотра пациента. Важен сбор подробных сведений о происшествии для определения времени ишемии и клинической формы травмы, помимо коморбидности. Все эти факторы будут иметь значение для оценки реимплантации конечности (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). zz Лечение конечности: держать в стерильной марле, пропитанной стерильным физиологическим раствором, поместить ее в герметичный пластиковый пакет и хранить при температуре 4°C или в воде со льдом. Учитывая высокую метаболическую мышечную активность, по истечению 6ч при температуре 20-25°C мышцам будет нанесен необратимый ущерб. Реимплантация не рекомендуется, если время теплой ишемии превышает 6-8ч для проксимальных частей конечностей и 10 часов для пальцев (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). Провести рентгенографию в двух проекциях ампутированной конечности и культи для оценки выполнимости реимплантации. Ранние осложнения представлены недостаточностью артериального или венозного кровообращения и инфекциями. Следовательно, целесообразно держать пациента в тепле, обеспечивая его хорошей гидратацией и адекватной анальгезией. Поздние осложнения представлены непереносимостью к холоду, ригидностью и неправильным сращением костных отломков. Важно обеспечение реабилитации и психологической поддержки (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).
Переломы и вывихи
(см. гл. 90 пар. 11). Целесообразно оставлять их лечение для людей, владеющих определенными навыками, но в некоторых неотложных ситуациях, даже неспециалист призывается к вмешательству. Прежде чем проводить любое другое мероприятие, следует проверить состояния кровообращения затронутой конечности и её нервов. Напоминаем маневры для вправления наиболее частых видов переломов и вывихов: zz Вывих плеча. Составляет 50% всех вывихов a) Метод с использованием ведра: уложить пациента на живот на край носилки. Пациент возьмет рукой пораженной стороны пустое ведро, которое постепенно следует наполРис. 91.9.1 нять водой. Латеральная тракция плечевой кости и вращение руки могут способствовать вправлению. Вправив плечо, следует поддерживать руку завязанной вокруг шеи повязкой и поперечной повязкой.
91. Основные правила оказания первой помощи
1451
b) Как альтернатива предыдущему приему, могут выполняться и другие, в зависимости от того, доступна помощь или нет (см. рис. 91.9.2). Рис. 91.9.2
c) Метод Кохера, когда-то был часто используемым, в настоящее время многими не рекомендуется из-за риска повреждения сосудов, нервов или костей; целесообразно выполнять его только лицам, имеющим опыт. zz Вывих нижней челюсти
Поместить два больших пальца в рот на последних молярах и надавить на них, а остальными пальцами, касающимися углов нижней челюсти, производится качающееся движение вниз и вперед
zz Перелом Коллеса
Взяться одной рукой за предплечье, как показано Рис. 91.9.3 на рисунке (браться за кисть бесполезно, так как запястье смягчает движения): расположить указательный палец правой руки параллельно и поверх поперечной складки запястья, а руку - на тыльную сторону предплечья над шиловидным отростком локтевой кости. Перед проведением манипуляции вправления уместно держать пальцы и руку вытянутыми для уменьшения спазмов мышц. Пока ассистент держит предплечье неподвижным, медработник, который может пользоваться обеими руками, про- Рис. 91.9.4 воцирует продольную тракцию и разгибает запястье, давя на эпифизарный хрящ. Признаками вправления являются: четкий щелчок, исчезновение деформации и опускание шиловидного отростка лучевой кости. Иммобилизация осуществляется, помещая руку в положение принудительной аддукции и сгибая ладонь.
zz Растяжения
При легких формах без существенных органических повреждений связочно-суставного аппарата достаточно назначения отдыха и утоление боли. После её снятия пациент сможет снова пользоваться конечностью без ограничений. При более тяжелых формах, отдыха и утоления боли недостаточно, в таком случае следует осмотреть пациента на наличие возможных отклонений от нормы в движениях и аномальной амплитуды нормальных движений Следует провести рентгенографию для исключения перелома.
1452
91. Основные правила оказания первой помощи
В случае очень интенсивных болей возможно проведение местной анестезии 1% новокаином, который вводится путем инъекции не в сустав или межкостное пространство, а в толщу связки или ближайших тканей. В некоторых случаях возможно сочетание кортикостероидов или ультразвуковых волн, главное, чтобы они были скорыми (не позднее 24ч), для двукратного применения в день. При более тяжелых формах использовать гипс. � Болезненная пронация Дети младше 5 лет обычно плачут, прижимая к телу согнутую в локте руку с предплечьем в положении пронации. Достаточно осторожно потянуть за пострадавшую конечность и согнуть предплечье к руке в положении Рис. 91.9.5 супинации. � Подногтевая гематома Приложить (не надавливая!) раскаленную булавку или довольно большую иглу к гематоме; высокая температура, а не давление, образует отверстие в ногте, способствуя вытеканию крови и принося немедленное облегчение. Этот Рис. 91.9.6 прием безболезненный, поэтому не требует анестезии. Если затрагивает > 25% ногтевого ложа, целесообразно проведение рентгенографии в связи с подозрением на перелом (Richert, Current Therapy 2005). zz Растяжение пальцев Часто случается визит пациента, который вследствие травмы и последующего отека пальца, не может больше снять обручальное кольцо. Достаточно взять шелковую нить или маленькую тонкую ленточку для упаковки и туго обмотать ею палец, начиная с дистального кончика и постепенно поднимаясь к основанию; дойдя до кольца, протянуть под ним нить, а затем потянуть за её конец. По мере прохождения нити будет возможно смещение кольца вплоть до его полного снятия (см. рис. 91.9.7). Рис. 91.9.7
10. ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ Подробнее Furman, NEJM 341, 1590; 1999 Обычно приступ головокружения обусловлен отолитами (см. гл. 85 пар. 6), чаще в заднем полукружном канале, свободно плавающими или прикрепленными к куполу. В 15% случаев развивается рецидив в течение первого года (Furman, Current Therapy 2008). Существуют различные методы, Брандта-Дароффа, Семонта, Эпле и Кауторн-Куксея, которые могут оказаться полезными для перемещения отолитов (как показано на рисунках ниже) и являются
91. Основные правила оказания первой помощи
1453
эффективными в 90% случаев (Kerber, Current Therapy 2011): Маневр Эпле полезен, когда известна пораженная сторона: из сидячего положения на кровати (рис 4) пациент перемещается в лежачее положение с повернутой головой в пораженную сторону (рис 2). Рис. 91.10.1 Верхний полукружный канал
Маточка Задний полуВерхний кружный канал полукружный канал
Сила тяжести
Положение
Частицы
Сила тяжести
Задний полукружный канал
Положение
Частицы
Рис. 2
Рис. 1
Спустя 30 сек повернуть голову в противоположную сторону (рис 3), еще через 30 сек повернуть тело в незадействованную сторону таким образом, чтобы нос был поднят на 45° от горизонтальной плоскости (рис 4), через следующие 30 сек вернуть пациента в сидячее положение с головой, наклоненной на 30° (рис 4).Процедуру можно повторить если она неэффективна. Рис. 91.10.2 Задний полукружный канал
Задний полукружный канал
Терапия +: Видео на Youtube
https://com4pub.com/ qr/?id=1113
Верхний полукружный канал Маточка Частицы
Частицы
Точка наблюдения
Положение
Сила тяжести Верхний полукружный канал Сила тяжести
Рис. 3
Рис. 4
Рис. 91.10.3
Положение 1
Положение 2
Положение 3
Положение 4
1454
91. Основные правила оказания первой помощи
Проведение маневра Брандта-Дароффа целесообразно в случае, если не известна пораженная сторона. Он может выполняться самостоятельно или с помощью кого-то, стоящего за спиной. Пациент сидит на кровати, вытянув ноги (рис 1). Необходимо закрыть глаза и резко принять лежачее положение, повернувшись на бок таким образом, чтобы одним боком опираться на кровать, а голову слегка повернуть кверху. Оценить возможное появление нистагма. Данный прием часто вызывает временное головокружение, подождать его уменьшения (рис 2). Вернуться в сидячее положение на кровати и подождать 30 сек (рис 3), прежде чем повторить упражнение с другой стороны (рис 4) (Haim, Current Therapy 2005)
11. МАЛАЯ ХИРУРГИЯ Местная анестезия
Каждому врачу может представиться необходимость проведения местной анестезии, поэтому уместно быть знакомыми с наиболее используемыми местными анестетиками и их характеристиками. Сочетание с вазоконстрикторными препаратами типа адреналина (противопоказаны для пациентов с ССЗ, гипертензией, диабетом и гипертиреозом) продлевает длительность их действия на 50-100% и позволяет уменьшение дозировок. Добавление небольшого количества Табл. 91.11.1 Осложнения пищевой соды в шприц с лидока Передозировка ином может ослабить неприятное Внутрисосудистая инъекция ощущение при инъекции (Coldburn, Реакции гиперчувствительности Current Therapy 2007). Табл. 91.11.2 Меры предосторожности перед проведением местной анестезии Определить возможные аллергии
Выполнить аспирацию перед инъекцией (во избежание инъекции в вену)
Использовать необходимую минимальную дозу и ни в коем случае не превы-
шать максимальных дозировок, приведенных ниже
Если во время инъекции пациент ощущает парестезию, а медработник особое
сопротивление, вероятно, инъекция проводится в нервный ствол.
Табл. 91.11.3 Лекарственное средство
Максимальная доза
Длительность в мин
Токсичность
Новокаин (Прокаин)
500 мг (50 мл при 1% )
45-60 мин
+
Ксилокаин (Лидокаин) Карбокаин (Мепивакаин) Маркаин (Бупивакаин)
250 мг (25 мл при 1%)
60-90 мин
++
250 мг (25 мл при 1%)
60-80 мин
++
75 мг (30 мл при 0,25%)
5-6ч
++
На рисунках изображено, как выполнить местную инфильтрационную анестезию. В некоторых случаях проводится поверхностная анестезия (при выполнении разрезов кожи), применяя этила хлорид
91. Основные правила оказания первой помощи
1455
спрей (анестезиол) или анестетические гели (при введении уретральных катетеров и зондов). Рис. 91.11.1
Шовные материалы Классифицируются на рассасывающиеся и нерассасывающиеся. Относительно первого типа, главное учитывать не столько сроки рассасывания, сколько время сохранения прочности, составляющее приблизительно: 3 дня у простого кетгута, 7 дней у хромированного кетгута и более 2 недель у викрила и дексона. Эти нити различной толщины используются преимущественно для подкожных тканей, а нерассасывающиеся нити – для кожи и когда необходимо, чтобы нить не рассасывалась. Среди них наиболее используемыми материалами являются шелк, нейлон, мерсилен (сплетение нейлона и дакрона), тикрон (крученый дакрон, покрытый силиконом). Лигатурные швы Существует много различных видов, и медработник от случая к случаю накладывает тот, который является более уместным в определенной ситуации. A: простой шов B: непрерывный обвивной шов C: вертикальный U-образный шов D: горизонтальный U-образный шов E: матрацный шов F: внутрикожный шов G: шов с захлестом Перевязки – см. гл. 90 пар. 1
Рис. 91.11.2
12. ЦИТОХРОМЫ И ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Многие из лекарственных взаимодействий обусловлены ингибированием или индукцией CYP450. Для краткости, ниже приведены только некоторые вещества и лекарства. Примечание. Грейпфрутовый сок из-за содержания некоторых флавоноидов (нарингин и кверцетин), является умеренным ингибитором (при дозах ниже 1 л/сут), поскольку ингибирует CYP3A только в кишечнике, но не в печени, при более высоких дозах является мощным ингибитором (The Med. Letter 1212; 2005). Сильное ингибирование оксидации в печени вызывается флуоксетином (2D6 и другие изоферменты CYP), флувоксамином (1A2, 2C8, 3A3/4), пароксетином (2D6) и нефазодоном (3A3/4). Сертралин обладает умеренным эффектом при высоких дозах (2D6 и другие).
91. Основные правила оказания первой помощи
1456 Табл. 91.12.1
CYP3A4 (The Med. Letter 1212; 2005) (The Med. Letter 1297; 2008)
СУБСТРАТЫ
ИНГИБИТОРЫ
Антидепрессанты (Имипрамин, Амитриптилин, Сертралин, Венлафаксин, Нефазодон) Бензодиазепины (Алпразолам, Триазолам, Мидазолам) Противогрибковые (Кетоконазол, Астемизол) Ингибиторы протеазы (Ритонавир, Индинавир, Нелфинавир, Саквинавир
умеренные Амиодарон Бозентан Ампренавир Карбамазепин Апрепитант Клобазам Циклоспорин Эфавиренз Ципрофлоксацин Зверобой Дарунавир продырявленный Делавирдин Фенитоин Дилтиазем Фенобарбитал Дронедарон Фосфенитоин Эритромицин Нафциллин Флуконазол Невирапин Флувоксамин Окскарбазепин Фосампренавир Примидон Мексилетин Рифабутин Норфлоксацин Рифампицин Грейпфрутовый сок Рифапентин Верапамил Верапамил Мощные Атазанавир Боцепревир Цизаприд Кларитромицин Кониваптан Иматиниб Индинавир Изониазид Итраконазол Кетоконазол Нефазодон Нелфинавир Позаконазол Ритонавир Саквинавир Телапревир Телитромицин Типранавир Тролеандомицин Вориконазол
Другие Карбамазепин Циклоспорин Цизаприд Дексаметазон Дронедарон Эритромицин Этинилэстрадиол Глибурид Ловастатин Теофиллин Терфенадин Тестостерон Верапамил
ИНДУКТОРЫ
Табл. 91.12.2
CYP1A2
СУБСТРАТЫ
ИНГИБИТОРЫ
ИНДУКТОРЫ
Амитриптилин Кломипрамин Клозапин
Хинолоны Флувоксамин Грейпфрутовый сок
Брокколи Брюссельская капуста Продукты, приготовленные в жаровне Фенитоин Фенобарбитал Сигаретный дым Омепразол Рифампицин
Имипрамин Пропранолол R-варфарин Теофиллин Такрин
91. Основные правила оказания первой помощи
Табл. 91.12.3
CYP2C19
СУБСТРАТЫ Кломипрамин Диазепам Имипрамин Омепразол Пропранолол
ИНГИБИТОРЫ Флуоксетин Омепразол Ритонавир Сертралин
Табл. 91.12.4
CYP2C9
СУБСТРАТЫ НПВП Фенитоин S-варфарин Торасемид
ИНГИБИТОРЫ Флуконазол Кетоконазол Метронидазол Итраконазол Ритонавир
Терапия +: Взаимодействие DrugBank онлайн
https://com4pub.com/ qr/?id=1112
ИНДУКТОРЫ Рифампицин
Табл. 91.12.5
CYP2D6
СУБСТРАТЫ
ИНГИБИТОРЫ Антидепрессанты Амитриптилин Кломипрамин Флуфеназин Флуоксетин Флувоксамин Нефазодон Пароксетин Сертралин Венлафаксин Нейролептики Галоперидол Перфеназин Тиоридазин
Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Флуоксетин Имипрамин Нортриптилин Пароксетин Венлафаксин Галоперидол Перфеназин Рисперидон Тиоридазин β-блокаторы Метопролол Пенбутолол Пропранолол Тимолол Кодеин Декстрометорфан Клобазам Дронедарон Хинидин
1457
Наркотики Метадон Другие Циметидин
Табл. 91.12.6 CYP2E1 СУБСТРАТЫ Ацетаминофен Жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая) Бензен Хлороформ Диэтиловый эфир Этанол Изониазид Метанол Тетрахлорметан
ИНГИБИТОРЫ Дисульфирам
ИНДУКТОРЫ Ацетальдегид Бензен Диэтиловый эфир Этанол Имидазол Изониазид Кетоконазол
1458 Табл. 91.12.7
91. Основные правила оказания первой помощи Антидепрессанты и цитохромы
Лекарственное средство Амитриптилин Кломипрамин Доксепин
Имипрамин Тримипрамин
Амоксапин Дезипрамин Мапротилин
Нортриптилин Протриптилин
Изофермент CYP Преференциальный 2D6, 2C19, 3A3/4
2D6, 2C19, 3A3/4
Циталопрам Флуоксетин Флувоксамин Пароксетин Сертралин Венлафаксин
3A4, 2C19 2D6, 2C9 2D6, 1A2, 3A4, 2C9 2D6 2D6 2D6, 3A4
Атомоксетин Бупропион Дулоксетин Миртазапин Нефазодон Ребоксетин Тразодон
2D6, 3A4 2B6 2D6 2D6 3A3/4 2D6
13. КОМПОНЕНТЫ КРОВИ И ТРАНСФУЗИИ Подробнее Klein, Lancet 370, 415; 2007 Walsh, BMJ 341, 4408; 2010; Murphy, BMJ 347, f4303; 2013 Показание к переливанию крови должно всегда определяться на основании клинического состояния пациента. Известно, что при гемоглобине (Hb) >10 г/дл необходимость в трансфузии часто минимальная, а при Hb от 10 до 8 г/дл риск возникновения гипоксии низкий. Если Hb составляет < 6 г/дл, риск гипоксии с повреждением органов, наоборот, значительный, особенно при кишечном кровотечении или у пациентов в послеоперационном периоде (Klein, Lancet 370, 415; 2007). Переливания крови должны быть направлены на восстановление уровня Hb до 7-9 г/дл или 9-10 г/дл у пациентов в критическом состоянии, например, у пациентов с ССЗ или сепсисом (Murphy, BMJ 347, f4303; 2013). Риски трансмиссии заболеваний равны 1/200000-2 млн у ВИЧ, 1/30000-150000 у гепатита C, 1/30000-150000 у гепатита В и 1/25000-2 млн у вируса Т-клеточного лейкоза человека (Sandler, Current Therapy 2003). Это эндемический ретровирус в Японии и на Карибских островах, причастный к некоторым формам лейкемии/лимфомы с неврологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз. Заболевание развивается только у 1-3% серопозитивных больных (Sandler, Current Therapy 2003). Для снижения риска трансмиссии цитомегаловируса необходимо выбирать здоровых доноров. Вирус не передается неклеточными элементами крови, такими как плазма и криопреципитат. В настоящее время такие компоненты крови, как концентрированные эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, свежезамороженная плазма крови, предпочтительнее цельной крови. Другие производные изготавливаются в промышленных масштабах, например, альбумин, белковая фракция плазмы, антигемофильный фактор, комплекс фактора IX.
91. Основные правила оказания первой помощи
1459
Цельная кровь
В настоящее время используется редко. Показана лишь при острых кровотечениях с потерей, превышающей 25%, и при шоке (Fisk, Current Therapy 2005). Цельная кровь, используемая при обменном переливании крови новорожденного, называется «восстановленной», это смесь одной единицы эритроцитарного концентрата и одной единицы свежей плазмы крови. С низким содержанием лейкоцитов и облученная, имеет Ht ≈ 40-50% и должна быть перелита не позже, чем в течение 24 ч. Цельная аутологичная кровь (аутотрансфузия) забирается у того же пациента, который её получит, и, как правило, её объем составляет 350 мл.
Концентрированные эритроциты
Изготавливается из крови путем центрифугирувания и удаления надосадочной плазмы. Каждая единица имеет гематокрит 65-80% и как правило повышает уровень гематокрита взрослого человека на 3% и уровень гемоглобина на 1г/дл (Ness, Current Therapy 2006). У ребенка для такого же прироста необходимая доза составляет 15 мл/кг (Ness, Current Therapy 2006). Показания: симптоматические анемии, острые кровотечения с потерей >15% объема циркулирующей крови (например, 750 мл у мужчины весом 70 кг), Ht < 24% у пациентов, проходящих длительную терапию, Ht < 30% у пациентов пожилого возраста с ССЗ, Ht < 24% у пациентов перед операцией, во время которой предвидятся потери крови, осложнения серповидно-клеточной анемии, такие как церебральные осложнения, острый грудной синдром и при предоперационной подготовке больного. Дополнительные показания детям младше 4 месяцев: обменное переливание крови, Ht < 39% в случае сопутствующих цианотичных пороков сердца, острые кровотечения с потерей > 10% ОЦК, уровень Ht < 24%, связанный с тахикардией, тахипноэ (Sandler, Current Therapy 2003). Показана при всех типах хронических анемий с уровнем Ht < 8 г (< 11 г в случае сопутствующих патологий) (Millward, Current Therapy 2012), а также при острых анемиях, сочетая с плазмой крови, альбумином или физиологическим раствором. Её применение целесообразно также, когда увеличение объема крови не рекомендуется. Посттрансфузионный гемоглобин не должен превышать 11,5 г/дл или 12,5 г/дл в случае сопутствующих патологий (Millward, Current Therapy 2012).
Концентрированные эритроциты, с пониженным содержанием лейкоцитов
С помощью специальных фильтров удаляется вплоть до 99,99% лейкоцитов. Фильтры могут использоваться в момент сбора крови или её инфузии (Millward, Current Therapy 2012). Полезна для пациентов с фебрильными негемолитическими трансфузионными реакциями в анамнезе, а также с иммуносупрессией на ЦМВ (ЦМВ транспортируется лейкоцитами) или для профилактики аллоиммунизации HLA-антигенов (показана пациентам, которым предстоит трансплантация) (Millward, Current Therapy 2012). Напомним, что HLA аллоиммунизация может снизить и эффективность дальнейших переливаний тромбоцитов. Неэффективна для профилактики реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) (Klein, Lancet 370, 415; 2007).
1460
91. Основные правила оказания первой помощи
Облученные эритроциты
Компоненты крови, облученные в дозе 25 Гр, обладают меньшей пролиферацией Т-лимфоцитов, следовательно, и меньшей РТПХ. Должны быть перелиты в течение 28 дней после облучения (Millward, Current Therapy 2012). Полезна страдающим от иммуносупрессии или при врождённон иммунодефиците, пациентам, получающим пересадку гемопоэтических или стволовых клеток, при внутриутробных переливаниях и недоношенным детям (Klein, Lancet 370, 415; 2007), а также у страдающих от болезни Ходжкина или от хронического лимфолейкоза, проходящих терапию аналогами пуринов, пациентам, получающим трансфузии от близких родственников в связи с риском РТПХ из-за схожести соответствующих HLA (Millward, Current Therapy 2012). Не способствует снижению инфекционного риска и предупреждению фебрильной негемолитической трансфузионной реакции (Klein, Lancet 370, 415; 2007).
Замороженные эритроциты
При температуре -65º срок хранения достигает 10 лет, после размораживания подлежат отмыванию для удаления глицерина, следовательно, они аналогичны отмытым эритроцитам и должны быть перелиты в течение 24 ч, если хранятся в открытой системе, или в течение 14 дней, при хранении в закрытой системе (Millward, Current Therapy 2012). Они более дорогие и показаны детям с риском цитомегаловирусной инфекции, пациентам с трансфузионными реакциями в анамнезе (крапивница, лихорадка), пациентам, подвергнувшимся пересадке, с иммунодефицитом или имеющих редкую группу крови. Гематокрит колеблется между 50 и 70. Удаляется 90-98% лейкоцитов и тромбоцитов и 99% плазмы крови (Ness, Current Therapy 2006).
Отмытые эритроциты
Отмываются лейкоциты (90%), тромбоциты (90%), < 20% эритроциты, микроагрегаты клеток и белки плазмы; с помощью специальных фильтров можно достигнуть удаления вплоть до 99% лейкоцитов и 99% белков, антител и электролитов (Millward, Current Therapy 2012). Подлежат инфузии не позднее 3-6ч после отмывания. Вызывают более слабые трансфузионные реакции, показаны пациентам с гиперчувствительностью к компонентам плазмы крови, пациентам с дефицитом IgA и антител анти-IgA, возможен риск развития гипокалиемии у новорожденных и при внутриматочных переливаниях (Klein, Lancet 370, 415; 2007) из-за более низкого содержания калия (накопляясь в плазме, он отмывается) (Millward, Current Therapy 2012). Имеют более высокую стоимость (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Тромбоцитарные концентраты
При температуре 22º имеют срок хранения 72ч и должны быть перелиты в течение 5 дней после сбора, в крайнем случае на 7 день, но на фоне более высокого риска бактериального заражения, и должны храниться при температуре 20-24°C (Millward, Current Therapy 2012). Каждая единица повышает количество тромбоцитов на 5000/m2 поверхности тела. Если их уровень превышает < 7500 после трансфузии 2 ЕД, следует подозревать ДВС-синдром
91. Основные правила оказания первой помощи
1461
или тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, спленомегалию и т.д. (Millward, Current Therapy 2012). Полезны при кровотечениях из-за количественного или качественного дефицита тромбоцитов в реанимационных процедурах после травмы (Holcomb JAMA Surg. 148, 127; 2013) и в профилактических целях на основании приведенной ниже таблицы. Дозировка: 1 ЕД/10 кг и у детей 5-10 мл/кг (Wong, Current Therapy 2004). Повторное введение через некоторое время может потерять эффективность, в связи с появлением аллоантител. Если есть подозрение на иммуноопосредованную рефрактерность, можно применять формулу: Скорректированный индекс прироста = (подсчет до трансфузии – подсчет после трансфузии) × (ППТ / количество перелитых тромбоцитов × 1011)
Если вычисленный таким образом коэффициент равен < 5000 после 2 трансфузий, вероятно наличие устойчивости (Sheppard, Current Therapy 2012). Было бы уместно соблюдение совместимости Rh (Fisk, Current Therapy 2005). В отдельных случаях можно прибегать к концентратам, полученным из крови одного и того же донора, подготовленным путем тромбоцитафереза. Они удаляются в течение 2-3ч, остальная доля крови реинфузируется донору (Wong, Current Therapy 2004). Существуют отмытые и облученные тромбоцитарные препараты, а также такие обедненные лейкоцитами, как эритроцитарные массы (Millward, Current Therapy 2012). Табл. 91.13.1
Показания к переливанию тромбоцитов (Sandler, Current Therapy 2003)
N° тромбоцитов/мм3
< 10.000 < 50.000 < 50.000 < 50.000 < 100.000 Массивные кровотечения, осле сердечно-лёгочного П шунтирования
Связанный Всегда Кровотечения Инвазивные процедуры Дети в стабильном состоянии Больные дети сопровождаемые нарушениями коагуляции сопровождается ненормальным кровотечением
Противопоказания: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, если только жизнь пациента не стоит под угрозой (повышается риск тромбоза) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (Millward, Current Therapy 2012). Инфузия проводится в течение 30-60 мин и выполнение повторной проверки тромбоцитов возможно через 10-60 мин после начала трансфузии.
Концентраты гранулоцитов
Показаны пациентам, страдающим нейтропенией с инфекцией или при подозрении на нее (Ness, Current Therapy 2006). Инфузия должна проводиться медленно в течение 2-4ч, их период полураспада составляет приблизительно 12ч, поэтому требуются повторные инфузии на протяжении не менее 4 дней или до выздововления. Показаны, если уровень гранулоцитов составляет < 500/мм3 при
1462
91. Основные правила оказания первой помощи
гипертермии > 38º, длящейся более 24-48ч без ответной реакции на антибиотическую терапию (Millward, Current Therapy 2012). Следует продолжать инфузии вплоть до разрешения инфекции или восстановления уровня гранулоцитов >500/мкл на протяжении 48ч (Millward, Current Therapy 2012). Профилактическое применение нецелесообразно (см. гл. 49 пар. 6). Побочные эффекты: жар, гипотензия, синдром секвестрации легких. В качестве премедикации следует применять антипиретики и/или кортикостероиды, если в анамнезе пациента присутствуют аллергические реакции или жар во время трансфузий. Пакеты концентрата должны быть изначально облучены, затем следует провести трансфузию в течение 1-2ч. Применяются редко, поскольку отдаётся предпочтение использованию факторов роста (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 49 пар. 6). Противопоказано сочетание с амфотерицином В из-за риска возникновения острых легочных реакций (Ness, Current Therapy 2006).
Свежезамороженная плазма крови
Её применение целесообразно при лечении недостаточности факторов коагуляции II, V, VII, IX, X, XI, плазминогена, антиплазмина (при потребности значительного количества, предпочтительны концентраты специфических факторов), при редких дефицитах, тромботической тромбоцитопенической пурпуре или гемолитико-уремическом синдроме. Стандартная дозировка (5-15 мл/кг) 2-4 единиц у пациентов весом 70 кг, способствует среднему повышению количества факторов коагуляции на 20% (Fisk, Current Therapy 2005). Замораживание при температуре -18º должно осуществляться не позднее, чем через 6ч после сбора и срок хранения составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012), должна нагреваться посредством теплых ванн до температуры 37° (Ness, Current Therapy 2006). Применение в качестве «расширителя плазмы» или при парентеральном питании или эмпирическое использование во время массивных трансфузий без коагулопатий неоправдано (Millward, Current Therapy 2012).,хотя недавние исследования задокументировали снижение смертности при реанимационных маневрах в случае травмы,за счет раннее введение концентратов тромбоцитов и свежезамороженной плазмы(Holcomb JAMA Surg. 148,127;2013) Профилактическое применение при АЧТВ < 1,5, кажется бесполезным (Millward, Current Therapy 2012). Все, что касается факторов коагуляции – см. гл. 11. Она может быть полезной для противодействия варфарину в экстренных ситуациях, при недостаточности витамина К, при болезнях печени, массивных трансфузиях (>1 ОЦК в течение 24ч), ДВС-синдроме, при кровотечениях у пациентов с подозреваемым дефицитом свертывания крови, а также для пациентов с риском кровотечения, связанного с инвазивной процедурой (Millward, Current Therapy 2012).
γ-глобулины
Часто показания аналогичны плазмаферезу. Используются, когда его проведение противопоказано или при инфекциях (Howard, Current Therapy 2003). Дозировка: 400 мг/кг/сут в течение 5 дней или 1 г/ кг/сут в течение 2 дней (Howard, Current Therapy 2003). Побочные
91. Основные правила оказания первой помощи
1463
эффекты: связанные с инфузией (головная боль и жар), а также поздние, такие как алопеция, асептический менингит, лейкопения, некроз сетчатки, почечная недостаточность. Противопоказания: недостаточность IgA (Howard, Current Therapy 2003). Показания XX агаммаглобулинемия XX аутоиммунная тромбоцитоXX некоторые иммунные пеническая пурпура нарушения XX болезнь Кавасаки XX синдром Гийена-Барре Факторы коагуляции – см. главу 11 Криопреципитат – см. главу 11.
14. ПОСТТРАНСФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ Премедикация перед переливанием
Ее проведение целесообразно в случае положительного результата в анамнезе на аллергические трансфузионные реакции. Антигистаминные препараты за 60-120 минут до переливания. Следует применять иглу как можно больших размеров для содействия потоку и снижения гемолиза. В одной и той же инфузионной системе не следует использовать такие растворы, как декстроза, гипотонический или рингер-лактатный растворы. Следует внимательно отслеживать состояние пациента в течение 15 мин и проводить последующее наблюдение в течение 1 часа после трансфузии (Ness, Current Therapy 2006). Табл. 91.14.1 Инфекционный риск при переливании крови (Sheppard, Current Therapy 2012) ЦМВ ЭБВ, ВГА, Вирус Западного Нила ВГБ ВГС ВИЧ ВТЛЧ Прионы Плазмодий Trypanosoma cruzi
≈ 1% редко ≈ 1:200 000 ≈ 1:2 миллионов ≈ 1:2-4 миллионов < 1:3 миллионов редко 1:4 миллионов редко
Гемолитический криз
Может быть отсроченным (2 нед), обусловленным образованием de novo аллоантител, или острым, если появляется во время трансфузии первых 100 мл крови, например, АВО-несовместимой. Может возникнуть вследствие трансфузии не только крови, но и лейкоцитов или эритроцитов, тромбоцитов и плазмы крови. Может вызвать острую почечную недостаточность, шок и ДВС-синдром. Профилактика имеет первостепенную важность (Longue, Current Therapy 2005). XX Прервать трансфузию. XX Обеспечить гидратацию пациента и стимулировать обильный диурез (выше 5-10 мл/кг/ч) путем употребления жидкости, фуросемида, маннитола (0,3 г/кг/ в течение 40 мин) и допамина. Если поток мочи остается неудовлетворительным, подозревать канальцевый некроз. XX Подщелачивать мочу бикарбонатом натрия 3 мЭкв/кг/ч.
1464
91. Основные правила оказания первой помощи
XX Провести оценку возможного появления ДВС-синдрома, он
обычно самоограничивается. Переливания тромбоцитов и свежезамороженной плазмы могут быть полезными, но применение гепарина является спорным (Parker, Current Therapy 2003) (см. гл. 51).
Фебрильная негемолитическая реакция
Это вид лихорадки, неприписываемой к другим причинам и не возникающей до осуществления трансфузии 250 мл с повышением температуры на > 1°C в течение последующих 2ч (Millward, Current Therapy 2012). Часто обусловлена наличием антилейкоцитарных антител, образованных вследствие предыдущих трансфузий (Longue, Current Therapy 2005). Обычно самоограничивается и разрешается естественным путём в течение 8-10ч. Следует использовать эритроциты с небольшим количеством лейкоцитов. XX Прервать трансфузию. XX Возможное применение жаропонижающих средств (см. гл. 2). XX Если продолжительность реакции превышает 2-3ч: Дифенгидрамин 2-4 мг в/в (см. гл. 14), эффективность которого не доказана, гидрокортизон или меперидин (De Cristopher, Current Therapy 2006).
Аллергическая реакция
Частота развития 1-3%, но с анафилактической реакцией только 0,003%. Не развивается до завершения трансфузии 250 мл; если появляется раньше, например, после 50 мл, вероятность больше, что это гемолитическая реакция или реакция на бактериальное заражение. Проявляется в виде зуда, крапивницы и ангионевротического отека, редко жаром. XX Прервать трансфузию. XX Антигистаминные препараты типа дифенгидрамина 50 мг или таких кортикостероидов, как гидрокортизон Флебокортид 15 мг/кг в/в для повторного приема. Некоторые специалисты рекомендуют профилактическое применение антигистаминных препаратов п/о на 30-120 мин раньше, если результат анамнеза положительный (Sheppard, Current Therapy 2012). XX Аминофиллин (см. гл. 35). XX В случае анафилактической реакции: адреналин 0,3-0,5 мл в растворе в пропорции 1:1000 для подкожного и повторного приема, увеличение объема с помощью физиологического раствора, поддерживающая терапия и подача кислорода. В случае рефрактерной гипотензии вводить адреналин в/в.
Острое повреждение легких
Определяется как возникновение одышки после трансфузии. Предполагаемая заболеваемость составляет 0,08 %,из которых 15 % пациентов после переливания крови (Vlaac,Lancet 382,984;2013) Проявляется в течение 6-72ч после начала трансфузии в виде отека легких, одышки, гипоксии,тахипноэ, гипотензии и иногда лихорадки (Vlaac,Lancet 382,984;2013). Продолжается приблизительно 96ч, но может потребоваться 1 неделя для восстановления пациента, в 6-23% случаев возможен смертельный исход. Прекратить переливание, показана респираторная поддержка с помощью оксигенотерапии и ИВЛ (Vlaac,Lancet 382,984;2013).Хотя в некоторых случаях описано применение кортикостероидов,доказательств их применения нет,тогда как
91. Основные правила оказания первой помощи
1465
диуретики могут быть эффективны.Использование аспирина оценивается с обнадеживающими начальными результатами (Vlaac,Lancet 382,984;2013).
Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ)
Подробнее Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009 Реакция трансплантата против хозяина в случае трансфузии развивается спустя 1-2 недели и обусловлена полностью несостоявшимся удалением лимфоцитов донора. Лимфоциты начинают размножаться, повреждая органы хозяина. Главными объектами являются: базальные слои эпидермиса и слизистой оболочки ЖКТ, эпителий билиарных канальцев, эпителий экзокринных желез и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) костного мозга. В большинстве случаев (≈100%) фатален по истечению 3-4 недель (Sheppard, Current Therapy 2012). Эффективного лечения не существует. Профилактика основывается на применении облученных продуктов крови. В основе главного метода лечения лежит применение кортикостероидов. Высокие дозы антитимоцитарного иммуноглобулина Муромонаб-CD3 в случае устойчивости к кортикостероидам (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Вероятно, комбинированный циклоспорин преимуществ не имеет (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Исследуются: экстракорпоральный фотоферез и антагонисты ФНО-α (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). На 2 -й месяц после трансплантации, во время профилактики кальциневрином возможно развитие РТПХ (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). В случае как острой, так и хронической РТПХ, важно проведение поддерживающей терапии: профилактика инфекций , уменьшение токсических эффектов иммуносупрессантов и заболеваний крови (анемия и нарушения свертываемости) (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Табл. 91.14.2
Субъекты с риском посттрансфузионной РТПХ (Sheppard, Current Therapy 2012)
Высокий риск: Врожденные иммунсуепрессивные синдромы Аллогенная и аутологическая трансплантация костного мозга Трансфузии HLA-совместимых тромбоцитов Болезнь Ходжкина Внутриутробныее переливания крови Пациенты, проходящие терапию аналогами пуринов Переливания от родственников Имеют вероятный риск: Новорожденные Пациенты со СПИДом
Низкий риск: Острый лейкоз Неходжкинские лимфомы Недоношенные (<1200 г) новорожденные Получатели трансплантатов твердых органов Пациенты, проходящие интенсивную химиоили радиотерапию
Посттрансфузионная коагулопатия
Возникает после переливания > 10 единиц в течение 24ч и вызвана дилюцией факторов свертывания и тромбоцитов, гипофибриногенемией и гипотермией. Часто пациенты в посттравматическом состоянии, которым назначается чрезмерное количество кристаллоидов. В таких случаях рационально придерживаться соотношения 1:1 между пакетами эритроцитов и пакетами плазмы крови, учитывая, что для размораживания пакетов с плазмой крови требуется 30 мин (Sheppard, Current Therapy 2012).
1466
91. Основные правила оказания первой помощи
15. СЕКСУАЛЬНОЕ НАСИЛИЕ И ИЗНАСИЛОВАНИЕ Подробнее Linden, NEJM 365, 834; 2011 В случае актов сексуального насилия, которым содействует употребление алкоголя и наркотиков, а порой, добровольного со стороны самой жертвы, следует избегать обвинения жертвы в случившемся (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Лишь 17-43% пострадавших приходят на медицинский осмотр (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Определить предельные сроки (72-100ч) для взятия проб и сбора доказательных фактов, после чего направить пациента в специализированные центры (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Телесные травмы (телесные повреждения в результате самозащиты, травмы головы, конечностей, или вызванные попытками удушения и т.д) встречаются чаще, чем травмы половых органов (Linden, NEJM 365, 834; 2011). При необходимости, разрезать одежду, не затрагивая возможных на ней разрывов, дыр или узлов, а также сохранить одежду и простынь, используемую, возможно, для транспортировки, сфотографировать все, что впоследствии может иметь значение с медицинской и юридической точки зрения (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Целесообразно проведение профилактических мероприятий наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем: гонорея (цефиксим, ципрофлоксацин, цефтриаксон, азитромицин), хламидия (азитромицин или доксициклин), бактериальный вагиноз и трихомониаз (метронидазол или тинидазол 2 г для однократного приема), вакцинация против гепатита В, а также, по некоторым данным, профилактика СПИДа (см. соответствующие главы) (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Профилактики гонореи может быть достаточно и в случае сифилиса, менее превалирующего (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Оценить возможность проведения ревакцинации против столбняка (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Риск беременности составляет 5% и показан приём левоноргестрела 1,5 мг в однократной дозе не позже, чем через 120ч, лучше если раньше 72ч, полезен в 98,5% случаев (Linden, NEJM 365, 834; 2011), естественно, он не назначается, если период беременности уже начался (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Важна моральная поддержка даже при отсутствии телесных повреждений, которые наблюдаются лишь в 50% случаев (Linden, NEJM 365, 834; 2011); следует учитывать поздние осложнения, такие как симптомы посттравматический дистресс (30%), глубокое депрессивное расстройство (30%), суицидальные мысли (33%) и попытка самоубийства (13%), а также хронические тазовые боли, фибромиалгия и расстройства кишечника (Linden, NEJM 365, 834; 2011).
16. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ СУСТАВОВ И СПОРТИВНЫЕ ТРАВМЫ Лодыжка. «Вывих» лодыжки является самой распространенной из травм скелетно-мышечной системы (30%) (DiOrio, Current Therapy 2014). Наличие в анамнезе признаков переноски нагрузок после травмы с дальнейшим усилением боли и отеком больше наводит на предположение о вывихе, чем о переломе (DiOrio,
91. Основные правила оказания первой помощи
1467
Current Therapy 2014). Не всегда требуется рентгенография. Принятию решения помогают правила Оттова: невозможность сделать 4 последовательных шага, припухлость в зоне нижних 6 см большеберцовой кости, в области малоберцовой кости или над проксимальным отделом 5 -й плюсневой кости, возраст > 55 лет, скелетная незрелость. Латеральная инверсийа стопы встречается чаще всего (80-85%) и вызывает растяжение 3 латеральных связок (DiOrio, Current Therapy 2014), медиальная эверсиыа (<10%) является причиной 75% всех переломов с травмой дельтовидной связки (DiOrio, Current Therapy 2014). Лечение в обоих случаях заключается в защите сустава, снижении боли и отека с помощью техники RICE: отдых (rest), лед (ice), компрессия (compression) и подъем (elevation) (DiOrio, Current Therapy 2014). Целесообразно использование костылей, туторов, таких как голеностопные ортезы типа air cast, и фиксаторов голенностопного сустава (DiOrio, Current Therapy 2014). В зависимости от типа травмы реабилитация и выполнение упражнений дома полезны на ранней стадии для быстрого восстановления и уменьшения возможности рецидивов (DiOrio, Current Therapy 2014). Колено. Травма передней крестообразной связки чаще встречается в таких видах спорта как футбол, баскетбол и гимнастика (DiOrio, Current Therapy 2014). 50% случаев связано с травмами мениска и с гемартрозом (DiOrio, Current Therapy 2014). Самыми частыми причинами являются быстрые торможения, выполнение поворотных действий на фиксированную на земле стопу, приземления после прыжка, удары, приводящие к вальгусной деформации колена(DiOrio, Current Therapy 2014). В зависимости от типа травмы и возраста пациента, лечение проводится путем проведения хирургических вмешательств, но можно отдавать предпочтение и нехирургическим мероприятиям (DiOrio, Current Therapy 2014). В острой фазе рационально частое прикладывание ледяных компрессов на 20 мин, использование костылей и фиксаторов (DiOrio, Current Therapy 2014). Физиотерапия в течение первой недели может способствовать полному восстановлению разгибания колена и помогает не потерять мышечную массу (DiOrio, Current Therapy 2014). Травма медиальной коллатеральной связки наблюдается при вальгусной нагрузке полусогнутого колена (DiOrio, Current Therapy 2014). Рентгенография является методом выбора для определения наличия перелома, особенно если он 3-й степени (DiOrio, Current Therapy 2014). Если травма является изолированной от связки, лечение будет консервативным и будет заключаться в физиотерапии в течение 6-12 недель, начиная с самой первой недели (DiOrio, Current Therapy 2014). В острой фазе следует прикладывать лед в течение 20 мин/8ч, использовать костыли и ортезы. Рука. Перелом ладьевидной кости является самым распространенным. Часто пациент недооценивает проблему и отсрочивает проведение диагноза, повышая риск некроза сосудов, особенно проксимальных (DiOrio, Current Therapy 2014). Проведение рентгенографии обязательно, если наблюдается припухлость анатомической табакерки, патогномоничный симптом перелома, однако отрицательная рентгенограмма, к сожалению, не исключает наличия травмы (DiOrio, Current Therapy 2014). Терапия заключается в наложении шины на палец или в его фиксации с возможным наложением гипса на часть предплечья (DiOrio, Current Therapy 2014), в случаях более сложных или при подозрении на некроз,
1468
91. Основные правила оказания первой помощи
пострадавший обязательно должен быть осмотрен ортопедом (DiOrio, Current Therapy 2014). Важно проведение реабилитации после удаления фиксатора и выполнение повторной оценки через 2 недели (DiOrio, Current Therapy 2014). Пальцы. Самые серьезные травмы затрагивают место прикрепления к костям сухожилия разгибателя на конечной фаланге пальца, обычно вызванные ударом мяча о третий палец руки, когда невозможно активное разгибание пальца; другой вид травм поражает место прикрепления к костям глубокого сгибателя пальцев, в 75% случаев затронут безымянный палец, и происходит при ухватке за майку другого игрока (DiOrio, Current Therapy 2014). Если в первом случае выполняется наложение шины, а операция показана лишь при авульсии сухожилия и ладонного подвывиха, то во втором – операция в течение первых 7-10 дней является методом выбора (DiOrio, Current Therapy 2014). Синдром чрезмерного употребления. См. гл. 73 пар. 7. Пателло-феморальный артроз, хондромаляция надколенника или коленного сустава. Лечение, помимо симптоматического при помощи льда, анальгетиков и ультразвуковых процедур, основывается на проведении физиотерапии для укрепления четырёхглавой мышцы и вращательных мышц бедра (DiOrio, Current Therapy 2014). Рекомендуется пересмотреть тип обуви пациента (DiOrio, Current Therapy 2014). Синдром подвздошно-большеберцового тракта: часто встречается у велосипедистов и бегунов на длинные дистанции (DiOrio, Current Therapy 2014). Помимо симптоматической терапии, методом выбора является физиотерапия для укрепления приводящих мышц бедра, внутренних вращателей бедра, сгибателей и разгибателей колена (DiOrio, Current Therapy 2014). Рекомендуется пересмотреть тип обуви пациента (DiOrio, Current Therapy 2014). Латеральный эпикондилит или локоть теннисиста: вызван повторным разгибанием запястья вопреки ощущению напряжения (DiOrio, Current Therapy 2014). Типичная травма в спортивных играх с ракеткой, а также при работе на компьютере, вязке и шитье (DiOrio, Current Therapy 2014). Чаще встречается в возрасте от 40 до 50 лет (DiOrio, Current Therapy 2014). Не существует лечений, достигающих 100% эффективности (DiOrio, Current Therapy 2014). Для утоления боли полезен лед и симптоматические средства, а в некоторых ситуациях даже электростимуляция, ультразвук и недолгосрочное иглоукалывание (DiOrio, Current Therapy 2014). Безусловно, полезна и физиотерапия (DiOrio, Current Therapy 2013). Предметом обсуждения является применение кортикостероидов, оставленных в резерве для рефрактерных случаев, спустя по меньшей мере 3 месяца после травмы (DiOrio, Current Therapy 2014). Хирургическую терапию можно принимать во внимание лишь в отдельных случаях устойчивых к терапии на протяжении 1 года (DiOrio, Current Therapy 2014). Медиальный эпикондилит или локоть игрока в гольф: лечение аналогично латеральному типу. Следует учитывать риск защемления рубцовой тканью локтевого нерва (DiOrio, Current Therapy 2014). Возможно лечение при помощи упражнений на растяжку нервов (DiOrio, Current Therapy 2014).
НОВОСТИ ЛЕКАРСТВ И МИРОВОЙ СПИСОК ДОПИНГОВЫХ ВЕЩЕСТВ
92
1. НЕДАВНО ОДОБРЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЛИ ОЖИДАЮЩИЕ ЗАКЛЮЧЕНИЯ Узнайте больше https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fdacders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biologicalproducts/novel-drug-approvals-2022; https://www.aifa.gov.it/ documents/20142/1108722/Horizon_Scanning_2022.pdf Подробная информация о следующих категориях была перемещена в приложение для смартфонов и ПК, доступ к которому можно получить с помощью qrcode или ссылки ниже, чтобы обеспечить более быстрое исследование и получать обновленную информацию в течение года. Доступны разделы: Терапия +: последние Недавние одобрения FDA одобрения EMA и FDA Последние одобрения EMA О жидается мнение EMA в ближайшее время Новые показания EMA для уже одобренных препаратов https://com4pub.com/ qr/?id=1114 Недавние одобрения EMA эквивалентов и биоаналогов Помните о разнице между эквивалентными препаратами и биоаналогами: Эквивалентный лекарственный препарат: это лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующего вещества (следовательно, содержит такое же количество и качество активного ингредиента), такую же лекарственную форму, как и референтный препарат, и способ выпуска (фармацевтический эквивалент) и имеет биоэквивалентность референтному лекарственному средству, подтвержденная соответствующими исследованиями биодоступности. Эквивалентное лекарство может быть выпущено на рынок только после истечения срока действия патента производителя и сертификата дополнительной охраны. Обычно различия в биодоступности составляют 3-10%. Такие различия в биодоступности иногда возникают даже у оригинальных лекарственных средств при их введении в разное время. В рекомендациях Европейского агентства по лекарственным средствам указана разница в биодоступности между оригиналом и аналогом с разницей в 90-111,11% в случае препаратов с узким терапевтическим индексом. Таким образом, это лекарства химического происхождения с одинаковым составом и количеством активного ингредиента и одной и той же лекарственной формой. Следует провести соответствующие исследования биоэквивалентности с исследованиями биоэквивалентности по всем показаниям между двумя лекарственными средствами. Требуется краткое досье: фармакологические исследования и исследования биоэквивалентности. Поэтому требуются не исследования клинической эффективности, а регистрация в списках прозрачности и возможность замены. Биоподобные лекарства определены EMA как: лекарства, разработанные таким образом, что они подобны уже
1470
92. Новости лекарств и мировой список допинговых
зарегистрированному биологическому лекарству (так называемое «референтное лекарство»). Активное вещество биоаналога и его эталонного лекарственного средства фактически является одним и тем же биологическим веществом, однако могут существовать незначительные различия из-за их сложной природы и методов производства. Подобно эталонному лекарственному средству, биоаналог обладает определенной степенью естественной изменчивости. Биоаналог одобрен, если было продемонстрировано, что эта естественная изменчивость и любые отличия от референтного лекарственного средства не влияют на безопасность или эффективность. Таким образом, они являются биологическими лекарственными препаратами, произведенными с использованием известной технологии производства, но существует множество параметров, которые могут определять изменения в лекарственном препарате. По сравнению с исходным препаратом он должен иметь те же физико-химические и биологические свойства, а также ту же лекарственную форму и должен демонстрировать сходство и сопоставимость по отношению к референтному продукту. Сопоставимость, которая должна быть продемонстрирована клиническими и доклиническими исследованиями и, следовательно, требует полного досье: фармакологического, доклинического и клинического и не регистрирована в списках прозрачности и, следовательно, не имеет возможности автоматической замены.
2. РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ОРФАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Узнайте больше о орфанных препаратах https://www.orpha. http://com4pub.com/qr/?id=1105 net/consor/cgi-bin/Drugs_Search. http://com4pub.com/qr/?id=1106 php?lng=IT Чтобы узнать больше о редких заболеваниях https://www. orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_ Search.php?lng=IT Целе сообразно использовать Терапия +: орфанные углубленные ссылки для поиска по описанию, обозначения EMA обновленному списку редких заболеваний, а также для поиска орфанных препаратов. Последние одобрения перечислены ниже: Maralixibat Livmarli р-р 9,5 мг (не продается в Италии), ингибитор транспортера желчных кислот в подвздошной кишке (Drugs@FDA https://com4pub.com/ 2021). FDA одобрено для лечения холестатичеqr/?id=1115 ского зуда у пациентов с синдромом Алажиля ≥ 1 года (Drugs@FDA 2021). Доза: 380 мкг/кг/ день (Drugs@FDA 2021). Олипудаза альфа Xenpozyme амп. 20 мг (не продается в Италии) специфический гидролитический фермент лизосомального сфингомиелина, одобренный FDA для лечения проявлений кислотности, не связанных с дефицитом сфингомиелиназы центральной нервной системы у взрослых и детей (Drugs@FDA 2022). Доза: 0,1 мг/кг для взрослых и 0,03 мг/кг для детей (Drugs@FDA 2022). Белзутифан Welireg™ таб. 40 мг одобренный FDA ингибитор фактора, индуцируемого гипоксией, для лечения взрослых пациенКлинические аспекты 92.2.1
92. Новости лекарств и мировой список допинговых
1471
тов с болезнью фон Гиппель-Линдау, требующей терапии по поводу ассоциированного почечно-клеточного рака, гемангиобластомы центральной нервной системы, нейроэндокринных опухолей центральной или поджелудочной железы, которые не требуют немедленного хирургического вмешательства (Drugs@FDA 2021). Elivaldogene autotemcel Skysona (не продается в Италии), одобренный EMA для лечения ранней церебральной адренолейкодистрофии у пациентов моложе 18 лет с мутацией гена ABCD1, для которых нет доступного донора гемопоэтических стволовых клеток с человеческим лейкоцитарным антигеном. (EMA.europa.eu 2022).
3. МИРОВОЙ СПИСОК ДОПИНГОВЫХ ВЕЩЕСТВ Знать больше https://www.wada-ama.org/
Действует с 1 января 2023 г.
Всемирный список допинговых веществ
Использование каждого из веществ, упомянутых в списке, загружаемом с помощью QR-кода и справочной ссылки, должно быть ограничено показаниями, которые оправданы с медицинской точки зрения. Любое вещество, даже если оно не http://com4pub.com/ указано в следующих разделах, которое не было qr/?id=1050 одобрено правительствами для терапевтического использования, например доклинические или экспериментальные или снятые с производства препараты, всегда запрещено. Паралимпийская медицина: Те же принципы применяются и на Паралимпийских играх (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Различия заключаются в сборе образцов, например, использование катетеров разрешено, но любые мешки должны быть предварительно опорожнены (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Спортсмены с нарушениями зрения или умственно отсталыми могут находиться под наблюдением для обеспечения целостности проб (Webborn, Lancet 379, 65; 2012).○○