Терапия 2023 Pocket Manual Электронная книга

КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО 46-е издание

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

COM EDIZIONI

КАРМАННАЯ МАНУАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ, 46-е ИЗДАНИЕ Therapy 2023 — один из немногих текстов, не спонсируемых фармацевтическими компаниями, что обеспечивает читателю нейтральный и объективный взгляд на терапию и лекарства, представленные на рынке. Кроме того, благодаря пунктуальным библиографическим записям, ссылкам и qr-кодам он позволяет вам углубиться и вернуться к источнику доказательств.

Погасить свою электронную книгу

Для тех, кто приобретет бумажную версию Терапия 2023, можно будет получить, подключившись к следующему QR-коду / ссылке всего за 5 евро, двойную версию электронной книги, одну оптимизированную для ПК и одну для мобильных устройств того же Карманный мануал.

http://com4pub.com/ qr/?id=1111

Новая Терапия 2023 + (Плюс)

Получите бесплатный доступ к новому ПРИЛОЖЕНИЮ для смартфонов, планшетов и настольных компьютеров на сайте www.pocketmanualterapia. com, где есть множество полезных для врача инструментов, в том числе:  ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК  СПРАВОЧНИК ПО ТРАВАМ  ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ФАРМАКОНАДЗОР  ПОСЛЕДНИЕ ОДОБРЕНИЯ EMA  НЕДАВНИЕ ОДОБРЕНИЯ FDA  СКАНИРОВАНИЕ QR-КОДА  «EASY DIAGNOSIS» — программное обеспечение, помогающее ставить диагноз при наличии измененных лабораторных тестов.  LASA DRUGS (ПОХОЖИЕ НА ОДИНАКОВЫЕ ЗВУКИ)  СПРАВОЧНИК ПО ГОМЕОПАТИИ

 БЕРЕМЕННОСТЬ И НАРКОТИКИ  ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ И НАРКОТИКИ  КОДЫ DRG И ICD 9  ИСКЛЮЧЕНИЯ И КОДЕКСЫ CUR  БЕЗОПАСНАЯ ЗОНА  ЛАБОРАТОРНЫЕ ИСПЫТАНИЯ  СПИСОК ВАДА ДЛЯ БОРЬБЫ С ДОПИНГОМ  ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ, такие как взаимодействие между наркотиками и между наркотиками и пищевыми продуктами

Вы также можете войти www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni где можно будет взаимодействовать в среде 2.0 со всеми сотрудниками, которые работают полный рабочий день над этой работой, участвуя в новостях и акциях. Читатели смогут участвовать в выборе редакции, вносить предложения и сообщать об ошибках, получать скидки, рекламные акции и участвовать в выборе лучшего рецензента года. О чем мы просим: Мы просим вас защитить работу и помочь нам избежать проблем с компьютерным пиратством, чтобы избежать его исчезновения, риска, который уже материализовался в прошлом, именно из-за неизбирательного и жестокого пиратства. Помогите нам ограничить распространение на неавторизованных порталах, своевременно уведомив нас о его возможном появлении. Ваше сотрудничество поможет нам еще больше улучшить работу и ее ежегодное обновление, снизить ее стоимость, но, прежде всего, это позволит карманному руководству по терапии попрежнему иметь «будущее».

НЕ СПОНСИРУЕТСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ

Pocke cke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua Terap Terap Terap Terap Terap Terap aa2014 a2014 a2014 a2014 2014 a2014 Hyper 2014 Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk nk Vers nk Vers nk Vers Vers Vers on? Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa camb camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? a? cke Pocke Pocke ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua Terap Terap Terap Terap Terap Terap aTerap aaaa2014 a2014 2014 aa2014 Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk nk Vers nk Vers nk Vers Vers Vers on? Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa camb camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? a? Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap 2014 a2014 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk Vers nk Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? ocket Pocke Manual Manua 2014 nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? V V oV oV oV nc onc oManual emen nc nc emen nc emen emen nc emen oemen emen oeTerapia ooTerapia oeponenz oeeTerap eoponenz oeeponenz ponenz eponenz ponenz ponenz aponenz eade aaa2014 de eaede eeaede de ede ede eende eenHyper de eenoenHyper nooemaz oomaz noomaz maz omaz on maz maz on con en cen ccen cen en cen fiche cfiche en fiche en fiche fiche fiche op fiche op aop uuop aaop ua? oo cket Pocke Manual Manua Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb V V oV oV ooonc onc emen nc nc emen emen nc oemen eoTerapia ooeponenz eoTerap ponenz eoponenz eoponenz ponenz a2014 eaaa aa e2014 aede eaaHyperlink de ede noeneomaz ennonenoemaz onnmaz maz on maz on on on con on en ccon con fiche fiche fiche op op op aop auop aop acamb oauuauop aoouuuoaoauouuaoooa? oua? Pocket Pocke Manua Terap 2014 2014 Hyperlink nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb V V oV V o o o nc o emen nc nc emen nc emen emen nc emen o ponenz e e ponenz a de de a de e de de e n o maz n o maz o on maz maz on on on on en c c en en c en c en fiche en fiche fiche fiche op fiche op a op a u o o o Pocket Pocke Manual Manua Terapia Terap 2016 a 2016 Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb dence vev evdence ev dence dence evdence ba dence baba ed baba eded ba edPocke eded Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua TeTe Te ap TeTe ap aap Te apaap aaap ch ach aava ch chava ch ava ava ch dava dnon ava ddnon dnon non denon enon ee e eepeeeùpepeppocke ùeùpùpocke ppocke ùpocke ùpocke pocke a?

ev ev dence dence ev ba dence ba ed ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Te Te Te Te Te ap aap Te ap aaap ch ch aava ch ava ava ch dava ava dch non ddava non dnon non enon eenon esoprattutto eeùpeesoprattutto ùeeùpeùop pùpocke pocke ùpocke ùpocke vdence ev dence ev ev dence ev dence ev ba dence ba ba ed ba ba ed ed ba eded ed Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Te Te ap Te Te ap aap ap ach aava ava ch ch ch ava ava dava dscientifiche non ava dnon dcednon dcnon non eenon eepefiche efiche peppepocke epeppocke ùpop eùpop ùapocke ppocke ùpocke sto V l’incremento ol’incremento nc emen esponenziale oPocke eManua ponenz adelle eap informazioni eTe naaaoap och maz on scientifiche apocke upocke V to l’incremento odence nc emen esponenziale oed eoPocke ponenz adelle eTe de informazioni eaap maz on scientifiche en fiche uaùpocke ou oo Visto V odence nc emen eaesponenziale addelle ede enaaap nch och maz on cdeen en soprattutto Visto V l’incremento odcon nc emen ponenz ade de oeava cmaz en fiche aecon u o A A fine A A fine fine A fine dA fine dfine con dcon con en con en con en en een en aesponenziale ePocke en eaemed med aponenz med med aemed co med med dco co dco po dco dadpo po addelle eainformazioni po neunoeedi enemaz enenoeoemaz nnonoedomaz enmaz noomaz maz omaz maz omaz on maz maz on on on on emp eemp emp eecon econ econ con fine A A fine fine A ddence con dbased dddfine con dcon en con en con en en een aePocke en eeaeemed aeaaeManual med eaManual amed med co dco co dco dco po ddpo po eapo apo eeuaarischiava eaeauaeeuaeauinformazioni eeuaeuaeeuuch eaueueuch eueneueeenava on emp eùpocket. con epocke econ epocke con econ A A fine A A fine fine fine dfine fine dcon dba con ddba con ded con en con en en eaeomed eaco amed med med co dpo co dco po dco po dpo po po adepo euuedi nnon eomaz non onoscientifiche maz nomaz oon maz on on on emp on on emp emp emp eemp emp con eop econ con con econ con idence ev ba iled Pocket Manua Terapia Te ap non essere eon eemp più eon pemp ùsoprattutto dence ev dence based il Pocket Manua Terapia Te ap rischiava apo non denon essere eon eemp più eemp pemp pocket. vidence ev dence based il ed Pocket Pocke Manual Manua Terapia Te ap rischiava a ch ava di non d non essere e e più e p pocket. ù pocke evidence ev ba il ed Terapia Te di dgagddone eapiù eenvece pnvece pocket. aéééA aéa“po a“po é“po a“po “po n“po “po n“po oobased noca ca oe” ca e” e” ca e” èe” dec èPocke èèèmed dec dec èdec èodec dec odoManua oododoportare odpo dpo po adpo po naneve nve ve nve one ve ve one one done gone done dggdadenon gaessere degsempre agegaeaeenvece agenvece aeemp nvece envece dnvece ddpocke ddddddd éfine “po n“po nonnncon oncon nooonnca ooca e” ca oe” ca e” ca èPocket dec èe” èmed dec èdec èodec dec dportare odpo dpo dpo adpo po eatutte apo eeaaneapo eaap eanuaeeave nerischiava eueanve ve neve one ve one one one dve one gdone aggdon agedagon nvece dnvece decon dùdcon aééé“po éaaaéfine aé“po adi “po éan“po aadi “po adnconsentire “po nca noen ca oca ca oe” e” ca e” ca e” e” dec èmed dec dec èManual dec èdoodec dec ododdportare odpo opo dpo po aaaetutte nle eanauele nneinformazioni eve nve ve one ddnon eaaon denvece envece aenvece eemp nvece nvece dnvece di dodence en al emedico amedico di co ech noava oone maz fine Afine consentire al ee” amedico di co dodpo apo epo enve informazioni nenone maz sempre emp con econ Al A fine fine consentire d con en al e a di co d a tutte e le informazioni n o maz sempre con e con Al A fine fine di consentire doenu en al econ medico ameno co po aopa eeog upog sempre m eeeal m na em m m na m na na m na na con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno meno meno meno con con con ucon con con uadudi aouauuoaaauuoaoportare oauoaepa ooaeoaeoopa opa oin opa eopa eoog pa oonpa opa og eog ove og ole peog epùepinformazioni epeùpùpdigitale, uazzando zzando zzando zzando eeeeecon eee con e m eeal ea“point na m na con con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno con con con umed con ucon acon uaduucon eadpo eoaaepa oeeaeopa epa eoversione pa oog og eove og eog eùpopeog ùaednùpaeùapuùedeaapgaùoeueùuaaugeeùaueumaz uezzando zzando zzando eemp m eal m eeam m ena m na na m na con con con enu con enu enu meno meno con etutte pa onopa eove og eog eùog edigitale, ùppaone eapeùùepaùdigitale, eaeauueinvece eueinvece einvece uueon zzando uzzando zzando zzando zzando ém “po of ncon care” ca si e” èmeno èmeno oudi eog nvece di éena “point “po of nna oenu ca si e” èenu deciso èmeno dec di odi spostare in eeaepa one agzzando eauzzando nvece di d dedeee e e énuove éna “point ana “po of ncare” care” ca si e” èdeciso deciso èèdec dec ospostare spostare ddipo in enversione versione one ddigitale, azzando nvece sé al éecno “point aecno “po si deciso è dec o spostare dpo ain eog versione neve one ainvece e ledi nvece di d ove uove nuove nuove nuove ecno ecno ecno ecno ecno og ecno og og eog og eoog eof eneeenu eecare” enoenenenmeno eeca ennene eeneene ne ee” ne ene ne nuove nuove ve nuove ecno ecno og ecno og econ og eog eog enog eeog nmeno uove nuove nuove nuove nuove ecno ecno ecno og ecno enog og enne nnene ene nenne ne neconsultati ne ene ene ne ne minarli, m na contenuti con consultati con le oopatologie epo papa più pùrare ùùautilizzando aeutilizzando eueudugzzando zzando minarli, eenuove m na iiecno contenuti enu meno meno con uuuoaoale ole patologie epatologie pa ooog più epiù prare le lee e e liminarli, e m na i contenuti con enu meno meno consultati con o a e o og e p rare a utilizzando zzando eliminarli, econ m na ienu contenuti enu consultati con uafi oaabe le oeeabe patologie eabe oechem og più eono prare ùono aautilizzando Que eQue Que Que Que con con con enu con enu con enu enu ex enu ex acon ex acap aancap aex acap acap omeno cap cap oopa omeno opa ooag pa pa pa pa afi ag ag pa ag afi afi ag abe afi afi abe eeabe eabe eeechem echem echem eechem chem echem chem chem ono ono ono ono ono aono aepo aaapo po aapo aapo po aaapo Que Que Que con con con enu enu con enu enu enu ex enu ex ex aeex ex anex acap cap acap oacap oocap oopa pa ag pa afi ag ag pa afi ag afi afi ag abe abe afi abe eabe abe eechem ono ono aono aono po aono apo apo ue Que Que Que Que Que con con con con con enu con enu enu enu ex ex acap cap oэлектронной opa ooag pa oag pa pa ag pa afi ag ag pa afi ag afi afi ag abe afi abe afi abe abe eeechem eepa echem chem chem ePocket chem chem ono ono po aaupo po apo apo aazzando aaale aa a e 2023 на ove nuove tecnologie ecno og eex internet. eacap ne ove nuove tecnologie ecno og eog eex internet. eex При книги Manual Therapy nuove tecnologie ecno eпокупке internet. eeex neaecap ene nuove tecnologie og internet. ecap nneeoparagrafi, ne pa ag afi www uuove uuuwww uwww ucontenuti www www cwww ccr bd cccbd ccom com bd bd ccom com bd com bd com com www uuesti uuQue www www ucontenuti www cr cr bd cr bd cr bd bd cr bd com com bd com com www unuove uwww www www uwww ucontenuti www ccon cbd cenu bd cecno bd cextra, bd com com bd com enu ex aewww.com4pub.com tabelle abe eschemi, eschemi, e echem chem sono ono stati aportati esti Que con extra, ex capitoli, acapitoli, cap oparagrafi, papa agag afi tabelle abe e покупатель eeschemi, sono ono stati portati a portati popo a a a получает код Questi Que con enu extra, ex capitoli, a cap o paragrafi, afi tabelle abe e chem sono ono stati a po портале бесплатно Questi con enu extra, oepo paragrafi, pa ag afi tabelle abe eeueeunge euschemi, chem ono stati portati auouo po a TT m T am T am am eT am eQue am eQRcode econtenuti QRcode QRcode QRcode eoeooeeeoeopo oeeepo po àpo po àààagg àagg àagg agg unge agg agg unge unge unge eeunge unge eeueeueeueuezzando uuueezzando zzando zzando zzando zzando uo uo m TT am ewww TT am eeeeam ecr QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode eeex eoeeoeecapitoli, oeaeoeeoeeoooecap po àpo po àpo àagg àpo àagg àagg agg unge unge unge unge eunge zzando uouo uo uo uouo T am am am am eT am eeQRcode eecQRcode ecQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode oepo epo po po àpo po ààagg àunge agg àagg agg unge agg unge agg unge uzzando ueuzzando uuzzando zzando usono zzando zzando zzando zzando uo uo uo uo uo www.scribd.com. uam www bd com www.scribd.com. uTT bd com www.scribd.com. uma www bd com доступа электронной для использования нового прилоsu www.scribd.com. uiphone www cab com auma ma ma phone phone ma phone phone phone ophone oab ab oooab oeab oeab eab eeil eab eпо qua eequa equa oequa oaqua oqua ane ane oane aavv ne ane avv ne ne avv avv avv araggiungere eaaaeaeagg aeeaeanece aaeanece eanece nece nece nece ààupo àààpo àpo po àààpo po àaàapo àasuo va ava va ma ma phone ma phone phone ophone ooQRcode oeab eeab equa eeelettore qua oequa oaequa ooaone oaone aone avv avv avv avv araggiungere aàavv eaaпочте eaunge eunge nece ànece po po po po àasuo va va ava ma ma ma ma phone ma phone ma phone oQRcode ooab ab oab ab obd ab eileab equa qua oeoaane ne ane ne ane avv ne avv ne avv avv aavv avv aaeaeaagg eeaaenece aaeanece nece aanece aenece ààuàpo ààzzando po po ààaàpo va àaava aàasuo va va ava ava va amite T am QRcode equa potrà po utilizzando ilàaàava uo amite T am iphone eeiphone QRcode il lettore eequa oqua li eooali potrà po àavv agg utilizzando enece unece zzando ilàva uo Tramite T am e QRcode QRcode lettore e li e potrà po raggiungere à unge utilizzando e zzando il uo T iapp eapp QRcode QRcode il eaaane obaaane ebabbabbeabaaebpotrà àSc agg unge utilizzando eà upo zzando ilva suo uo m am am am eam am eam eeapp eapp eapp ca app app ca ca ca on ca on ded ca on on on ded ded on ca ca aca ca ne alettore ca aaca ane ca ane ane ane abaeaSc deedSc dadadSc aSc dи Sc deSc Sc Sc bd bd bd жения для ПК, смартфонов планшетов. Чтобы приобрести элекm am am eTramite eapp eeeapp app eapp ca on ded ca on on ded ded on ca ded aded ca ca ne aane ca ane eabaavv ebeeedabbdebaeaeadpo bd dSc Sc bd bd bd am am am eam am am eam eapp app app ca app ca ca ca on ca on ca on on ded on ded ded on ca ded ca ded aca ca ane ane ne ca abne ne baeli ane adaraggiungere adbd Sc bd deabd Sc bd Sc bd bd bd bd potrà martphone ma phone oeapp oca ab eded eded qua one ravvisasse la necessità abd nece àsalvarli artphone ma phone oca tablet otablet ab eded qualora equalora qua one aoane ne ravvisasse avv aadadeaSc la eSc necessità nece àpotrà po salvarli àsalvarli a ava martphone ma phone o tablet o ab e qualora e qua ne a ravvisasse avv la necessità a nece potrà à po à a va smartphone ma phone eeeave econ qua ne aenu ne ravvisasse avv necessità nece potrà àanche po salvarli àenza aenza va отправить Sa àmite aSa Sa àam co ààco Sa àco àco co po co co po po po bpo po bbca ebopo bbbeave eeave ebbave ebave eab eave ave eave ave con equalora con con enu con enu con enu enu enu emp emp eemp emp addpo depo apo dezapo dzpo zpo po zzzone one one zone zanche one one anche anche anche enza enza enza enza Sa àmite Sa àSa àSa co po po po po bpo po bpo eca bebave ebtablet ededicata bodedicata eeave eave eded eeave econ eca enella enu con enu enu emp emp edi emp eaeemp edaeemp adeeaeSc eadaeSc po addeaaeapo one zdpo one anche enza enza enza enza enza aramite Sa Sa àco Sa àl’application Sa àco co àco àco co co po po ave eave econ con eaeenu con econ con con enu con enu con enu enu enu emp emp emp emp edeaaedaSc abd dla dpo po dpo po zazone one po zнеобходимо zanche one one zanche one anche zanche one anche one anche anche anche anche enza enza enza enza тронную книгу на других будет l’application eàco app on ded acon ne libreria aoenu eemp aemp am eàl’application app on ca nella ne libreria aenu bbemp eemp di aплатформах, Scribd. dScribd. bd am e app ca dedicata on ded ca nella a ne libreria a b e di a Scribd. d bd tramite am eooooaonaoaonaoaaaapp ca dedicata on ded ca nella aSc bSc aègèubd oco co egamen co egamen co egamen egamen egamen ol’application oapo nane eaeavere eenaenne nne ene ene L accoun ne L Lcontenuti accoun L accoun accoun accoun accoun daenu ddne Sc dddsempre Sc dbd dbd bd bd èbd bd gèdi èbd ègdisposizione ggèaègdguaagèugèudogaaauaèuSc ogauued ooed oed èed èed ed èanche agg agg ung agg ung bung ung eeenza bbung beebebbeeebbeeebee e co egamen co egamen egamen oegamen enooabeonanabnne eonnaavere neenne ne enave ne L enne L accoun accoun L accoun Lcon accoun accoun daccoun dSc Sc ddlibreria Sc dSc Sc bd Sc èSc bd gbd èbd gaebd aèaScribd. oauougpo oaued oued èed èone agg agg èanche ung ung agg ung ung bung bung ebenza bbung oco co co co egamen co egamen co egamen egamen oaподтверждение eL ne ene L accoun LL accoun Lcon accoun Sc Sc demp Sc Sc dSc bd bd èebd uoaued aobd uèed oagg ed èoed oagg èone agg èagg ed èanche agg èèanche agg agg èanche ung agg ung agg ung rà Sa così àegamen co possibile ave ieLcontenuti ene con emp zèone senza Sa àPocket così àegamen co possibile po ine enu sempre aSc eaèbd disposizione dVersion? zooued senza покупки на mail.comsrl@gmail.com. Новое С помощью приarà Sa così àegamen co possibile po bTerapia avere eene ave iave eLcontenuti enu sempre emp aagèaадрес eVersion? disposizione aama dgapo po zanche senza enza Pocket cket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 2014 Hyperlink 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? Sarà Sa così àManual co possibile po bne avere ecompu i2014 contenuti con enu emp eVersion? disposizione aeuca dca zCosa anche anche senza cket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia 2014 2014 Version? Version? Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? che nche anche anche anche anche da da da da un da da un un pe un un pe pe ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu e2014 e2014 ed2014 qua edHyperlink dHyperlink qua qua qua abd aVersion? ma ma aVersion? ma ma ca ma ca oca ca oeche eoCosa eCosa che che che che da ab da ecambia? ab ab eab eoenza ocket Pocket Pocket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? anche he anche anche da da un da da un un da pe un pe pe un pe ona ona pe ona ona compu ona compu e2014 deee2014 deeHyperlink qua dedeHyperlink qua deHyperlink qua qua aHyperlink qua aasempre aama aèaama ama ma ca ca oma ca oma oma eoca che che che che da da ab da ab da eda ab ab ecambia? oab eda ecambia? ab oecambia? oeeeeab oeeab nche anche anche anche anche anche da da un da un da un un un pe pe ona ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu deScribd dHyperlink dqua qua dqua qua aègratuito ma ma aca ma ca ca ca oca eooed oed eoèeda che eCosa oeraggiungibile che eeda che che eone da che che da da ab da ab ab ab ee e по ссылке вед е н н о го в ы ш е llegamento co egamen aun ointernet. internet. aTerapia npe eona L’account L accoun di ddqua Sc èama gma aca ooca èepo raggiungibile èe+ agg ung beoab legamento co egamen aun ope ape nTerapia enTerapia ne L’account Lcompu accoun di Scribd dqua Sc bd èqua gratuito gca aVersion? uVersion? ed oed èed raggiungibile agg ung bda ollegamento co egamen a o internet. a e ne L’account L accoun di Scribd d Sc bd è gratuito è g a u ed o è è agg ung b e приложение под названием « Терапия », доступное QR-кода пользоваcollegamento co egamen aTerapia oPe internet. aTerapia nnon enon ne L’account L accoun Sc gratuito guauascientifiche auescientifiche ed oQRcode ed èQRcode raggiungibile èQRcode agg ung b e ooVisto ma oma ol’incremento ma ma ophone ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe Pe ch ch Pe ch ch non ch non ch non vo non non vo vo evo vo vo eedelle evo vo eHyperlink onon eeoeinformazioni onon non oonon odi enon onon non non odnon non non po po po eVersion? epo po ema escientifiche uca QRcode eQRcode QRcode esoprattutto QRcode QRcode può può può può ocket Pocket Manual Manual 2014 2014 Hyperlink cambia? cambia? ma phone Pe Pe Pe ch ch ch ch non ch non ch non non vo non non vo vo evo vo e2014 edelle vo eedelle oedi edelle oedelle edelle oinformazioni edelle oeinformazioni po po epo po eVersion? eVersion? ebd eVersion? uVersion? ascientifiche eeèueuscientifiche aoltre aoeaeeCosa QRcode eaeuCosa può può può Visto Visto to Visto Visto l’incremento Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle informazioni informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto oVisto ma ophone oVisto ma ma oVisto ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe Pe ch Pe ch Pe ch ch ch non ch non non non non vo edelle vo einformazioni einformazioni non eoinformazioni opo enon oScribd non non po epo eèuVersion? escientifiche po eoltre escientifiche eoescientifiche eeaueuche uscientifiche auoaCosa eQRcode aeaesoprattutto aCosa QRcode esoprattutto QRcode QRcode QRcode QRcode può può può può può cket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 Hyperlink Cosa cambia? cambia? Visto Visto isto Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto che anche da da un un personal pe ona computer compu dHyperlink qualsiasi qua anon marca che che da da tablet epuò Pocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Cosa cambia? cambia? l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle delle informazioni delle informazioni informazioni informazioni informazioni informazioni scientifiche scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto che anche da da un un personal pe ona computer compu di qualsiasi dedi qua aomarca ca da da tablet ab opuò eab opuò nche anche da da un un personal ona computer compu dqualsiasi qua aema marca ma ca oltre che eoesoprattutto che da da tablet тель может напряPocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2016 2016 Hyperlink Hyperlink Version? Version? Cosa Cosa cambia? cambia? www.pocketmanualterapia.com ,adi использовать anche anche da da un un personal computer compu edi dqualsiasi qua aedi marca ca che epiù che da da tablet mp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen ebased dilbased ebased egPocket dililediledPocket gpe aePocket dilchi gPocket eagPocket dilgPocket ech gPocket agPocket eManual eona eManual nk QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava eaedi adi edi ve aможно ve àve enza ààve àve enza àoltre àpiù pessere pob ppob ppiù ppiù ob em ob pob ob em em ob em aob em aab em aaem aaaeaab pemp emp cemen emp cemen cemen cemen ecemen ePer ePocket aPe edil gesponenziale dilegPocket eadPocket ape aePocket eagManual enon aeeaManual nk enon nk nk nk oManual nk onk oTerapia ooTerapia oedelle oTerapia oTerapia oQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava aeaeeedi ve ascientifiche enon anon ve àascientifiche ve àve àve enza àenza enza enza àenza enza ppiù enza pob pob ob ppocket. ob em ppocket. em em ob em em dence vidence evidence evidence evidence evidence based based based based based Pocket Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava non di di non non di essere non essere essere essere più essere pocket. più pocket. mp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen cemen dileegdbased gil ach gil dil aeaManual aManual nk eManual nk nk oManual nk oTerapia ooTerapia oeTerapia oinformazioni oTerapia oooQRcode oeoTerapia QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode earischiava eascientifiche eaaeeve anon enon adi ve àma ve anon ve enza enza àiessere àenza enza penza enza ppocket. psoprattutto ob pob em pob ob em em em apocket. em aa ae онлайн и мую подключиться dence vidence evidence evidence evidence evidence based based based based iledbased il Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava rischiava di non di essere essere più più pocket. più pocket. pocket. smartphone. oVisto ma phone volesse vo eTerapia non orischiava non potesse po usare eàve unon aààve iessere eenza QRcode QRcode può può evidence evidence evidence based based ilegdil Pocket Pocket Manual Manual Manual Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava di di non di non di essere non essere non essere più essere più più pocket. più pocket. più pocket. pocket. pocket. pocket. artphone. ma phone Per Pe chi non non volesse vo eTerapia oTerapia non non potesse po usare eaeeve uusare aessere ienza enon QRcode può può sto l’incremento l’incremento esponenziale delle informazioni informazioni soprattutto smartphone. o ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo e o non o non potesse po e u a e QRcode QRcode può può Visto to l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto ofine smartphone. ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo edelle otutte etutte non oinformazioni non potesse po escientifiche usare escientifiche usempre asempre i esempre QRcode QRcode può può nfine on con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o офлайн. Внутри вы можете найти множество полезных инструментов, Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle informazioni soprattutto soprattutto a on a a enu a con o de enu de o a o de a o Al Al fine Al Al fine fine Al fine di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al al medico al medico medico al medico medico di di portare di di di portare portare di portare portare tutte tutte tutte le tutte tutte informazioni le le informazioni le informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre con con con con on con con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o Al Al l fine Al fine Al di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al medico al medico al medico medico di di portare di portare di portare portare di portare portare tutte tutte le tutte le informazioni le le informazioni le informazioni sempre sempre sempre sempre con con con con con mplicemente emp cemen digitare e d g il e link nk sotto o il o QRcode QRcode e arriverà e a ve senza à enza problemi p ob em al a к выделенному адреAl Al fine Al fine fine di fine di consentire di consentire di consentire alManual medico medico alManual medico medico diTerapia di portare di di portare di portare portare portare portare tutte tutte tutte tutte tutte tutte le informazioni le informazioni informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre sempre sempre sempre sempre con con con con con mplicemente emp cemen digitare ePocket gPocket ailal QRcode QRcode ele arriverà ele ale ve senza ààessere enza problemi ppocket. ob em idence evidence based based ilconsentire Pocket ilPocket Manual rischiava rischiava di non di non essere più più pocket. emplicemente emp cemen eudde gPocket aeManual il eal link nk sotto oTerapia il odi QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe acom ve senza enza problemi paBa ob em alcon aon dence evidence based based Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. evidence based based Pocket Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. semplicemente emp cemen esi gPocket ana il link nk sotto oacebook il oacebook QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe aPMTe ve senza àinvece enza problemi pocc ob em alon G az G az G e“point az az G aaz e“point az e“point e“point aal az aaaz ape e“point aal aoof auape uilape udigitare ailof uuil aade udail adigitare de uade aade de adil de pag de aasi pag pag pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ occ occ on occ on evidence evidence based based il Pocket Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. G G ea az az G ea ea ea az ape ea ape ea ape ape ape uade uape ade ade ade apag apag nawww nawww nawww nawww nawww nawww acebook acebook acebook acebook acebook acebook com com com com PMTerap com com PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap aBar aBar aBar aBar aBar occ aBar occ occ occ on on occ on on on on al ézvidence sé sé al sé al al sé al al of care” of of care” care” care” of care” care” si èsi si deciso èapag si èèsi deciso si deciso èapag deciso èeana deciso deciso di spostare di di di spostare spostare di spostare spostare in versione in in in versione versione in versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di didia простую су, сфотографировав G az G G az G e“point az G adi e“point az e“point e“point adi ape e“point ae“point e“point aoape ape ape aof ape uof ape ape aof ude ude aapag uaal de umedico de ade ade pag de aèapag amedico pag pag na pag na pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com PMTe com com PMTe PMTe PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ aBa occ occ on occ on occ on on on включая фармацевтическо-фармакологический справочник, sé sé lG al sé “point al al sé al “point “point al “point of of care” of care” care” of care” si care” èapag deciso èasi si èamedico deciso èapag deciso èapag deciso deciso di spostare di di spostare di spostare spostare di spostare in in versione in in versione in versione versione versione digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di di di ntenuto con enu desiderato. de de asi sé al sé al sé of of care” care” of care” si deciso si èmedico deciso si deciso èManual deciso èdi deciso deciso di di spostare di di spostare di spostare spostare di spostare spostare in in versione in in versione in versione versione in versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece invece invece di di di di di contenuto aAl con enu desiderato. oconsentire de aocare” oal Al fine fine consentire di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con ontenuto con enu desiderato. de de augge omedico fine fine di consentire di consentire al al di portare di portare tutte tutte le informazioni lecom informazioni sempre sempre con con Al Al fine fine di consentire di consentire al medico di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con contenuto con enu desiderato. oanno de de aal oconsultati geliminarli, g u g en u g u u en en u en po u en po en po po anno po anno po anno anno anno ugge ugge ugge ugge ugge e e o e e o e po o o e po o po po o amen po po amen amen amen amen d o o a o d d o gomen d a a d gomen gomen a gomen a gomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca ca aceo aceo a aceo a a a Al Al fine fine di consentire di consentire al medico al medico di portare di portare tutte tutte le informazioni le informazioni sempre sempre con con geliminarli, g u en g u u en en po u en po po anno anno po anno anno anno ugge anno ugge ugge ugge ugge e e o e o e po o e po o po o amen po amen po amen amen amen o amen o d o o d a o d d gomen a d a a gomen gomen a gomen da da da ca ca ca aceo aceo aceo aceo a aceo a a a a minarli, liminarli, eliminarli, eliminarli, eliminarli, i contenuti i i contenuti i contenuti contenuti i contenuti i contenuti meno meno meno meno meno meno consultati consultati consultati consultati consultati le o o o patologie le o le le patologie patologie le patologie patologie più più più rare più rare più rare rare utilizzando rare rare utilizzando utilizzando utilizzando le le le le g g g u g en u g u u en en u en po u en po en po po po anno po anno anno anno ugge ugge ugge ugge e e o e e o e po o o e po o po po o amen po amen po amen amen amen o amen o d o o d a o d d o gomen a d a a d gomen gomen a gomen a gomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca aceo ca aceo aceo aceo a aceo a a a a a minarli, eliminarli, iminarli, eliminarli, eliminarli, i contenuti i i contenuti i contenuti contenuti i contenuti i contenuti meno meno meno meno consultati meno consultati consultati consultati consultati o le o o le patologie le le patologie o le patologie patologie le patologie più più più più rare più rare rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando le le le le le azie G az all’apertura e a ape u della a de pagina a pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni na www acebook com PMTe ap aBa occ on eliminarli, eliminarli, eliminarli, iof contenuti icare” contenuti icare” contenuti icare” contenuti meno meno meno consultati consultati consultati consultati ospostare le oooacebook le patologie le le oтесты, le patologie patologie le patologie patologie più più più più rare più rare più rare rare utilizzando rare utilizzando rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ledi le le le leТем le не менее, изображение. azie G az all’apertura ea ape udella ade www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni nawww acebook com PMTerap aBar occ on диагностику, лабораторные сканер QR-кода иdi т.occ д. al séal “point al“point “point of of si èapag si deciso èameno deciso di spostare dispostare spostare inpatologie versione inversione versione digitale, digitale, invece invece di Grazie G all’apertura eeaaz ape udella apagina pagina pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www com PMTe ap aBa occ on sé al care” of care” si èuede si deciso deciso di spostare di spostare in versione in versione digitale, digitale, invece invece di di éal si èinternet. deciso di di in in versione digitale, digitale, invece invece di G all’apertura e“point della ape de aueuueed www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www acebook com PMTe ap aBa dnuove gutenti adggsé g“point agtecnologie dnuove gaaz eageal g“point eetecnologie avgtecnologie etecnologie eal ceve veavaof vvetecnologie vtecnologie ceve eceve vceve vceve aof ceve pe aeaecare” ape pe ape augge pe uèsi edeciso uuelo eed uzeena eed ed on zon ed on on zon on sé sé care” care” si deciso èeed deciso di spostare di spostare in versione digitale, digitale, invece invece dion di dnuove dnuove ageliminarli, eGrazie dnuove gal etecnologie vaetecnologie ea“point eceve vpotranno ceve evpo vaceve aeanno ceve pe aeape pe ape aepe epe ueinternet. epe esi ueepe ueueèconsultati ueèelo ed zeed zeed zena ed on zamen ove uove nuove tecnologie eof esuggerire eepe eaof internet. gdnuove dnuove dgnuove gd atecnologie gednuove aen ai“point etecnologie etecnologie eceve vtecnologie evcontenuti ceve vanno ceve ainternet. ceve ainternet. ainternet. aeinternet. pe ape augge ueconsultati uupagina uИнтернету uepag uuospostamento ed ueuezon ed upo zed on ezzon ed zed on on zon zon on uove ve tecnologie internet. internet. internet. einternet. internet. internet. suggerire ouspostamento po amen odi din aversione gomen dal da cartaceo ca aceo al aleale internet. epe internet. geliminarli, utenti uaeaueadnuove en potranno po ugge eueconsultati spostamento di odi argomenti doargomenti apiù gomen dal da cartaceo ca aceo al aУслуга minarli, itecnologie contenuti iceve meno meno consultati ozle le oamen patologie le patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le li g utenti u en potranno po anno suggerire lo o po argomenti d a gomen dal da cartaceo ca aceo al minarli, contenuti i contenuti meno meno o o patologie le patologie più rare rare utilizzando utilizzando le le подключение к остается за пользователем. liminarli, eliminarli, i contenuti i contenuti meno meno consultati consultati o le o patologie le patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le gli gempegno utenti umpegno en potranno po suggerire amen aqua gomen da cartaceo ca aceo al Con nesti Con Con Con Con mpegno mpegno mpegno dceve dcontenuti oextra, dextra, docontenuti nextra, nextra, ecapitoli, onnle nextra, onecapitoli, necapitoli, emp enemp nmeno emp emp eemp eemp emp pparagrafi, econsultati eparagrafi, eùplo ppneparagrafi, pconsultati eùspostamento ùomaz ntabelle ùnotabelle noomaz notabelle otabelle maz maz omaz on maz maz on ddqua dqua dàqua qua àsono qua àqua pe ààpe àsono pe àstati pe pe amo àdal pe pe amo amo che amo che che che eliminarli, eliminarli, idextra, idextra, meno le ootabelle patologie patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le ale будет доступна в течение Con Con mpegno mpegno mpegno dmpegno dextra, odeddextra, oninternet. odextra, odacapitoli, noodope eanno ointernet. nope oecapitoli, nofuture emp noeeecapitoli, ecapitoli, eugge emp pparagrafi, euparagrafi, eùpemp epparagrafi, eùpùpnzparagrafi, ùnnopon maz omaz oon on on dele don qua dedoequa dargomenti àqua àsono amo amo che amo che che che che Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, capitoli, paragrafi, tabelle tabelle eon schemi, eeon eschemi, schemi, schemi, schemi, edschemi, eschemi, schemi, sono sono sono stati stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati portati on Con Con Con Con mpegno mpegno mpegno dextra, dextra, ecapitoli, neemp emp eparagrafi, emp eedizioni. eemp pparagrafi, eùparagrafi, eùed epparagrafi, ùpnoùpnùoparagrafi, ezùon pnoùpntabelle ùnomaz npo ùnotabelle nomaz maz nmaz otabelle maz on maz maz on on ddi on qua on ddqua qua dqua dsono àpe pe àpe àamo pe àsono pe pe amo àamo pe amo pe amo amo che amo amo che che che che che Questi Questi uesti sti Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti extra, extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, paragrafi, tabelle tabelle tabelle emaz schemi, edon eschemi, sono sono stati stati portati portati portati gitale dnuove gCon atecnologie empegno viceversa empegno vcontenuti per future eemp ucapitoli, edizioni. eparagrafi, Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, capitoli, capitoli, capitoli, capitoli, tabelle tabelle tabelle tabelle eon schemi, eon schemi, schemi, schemi, edqua equa schemi, schemi, sono sono sono sono sono stati sono stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati portati itale dnuove gQuesti aCon empegno econtenuti viceversa empegno vcontenuti ceve per a le u u e ed ove tecnologie tecnologie e igitale d g a e e viceversa e v ceve per a pe le future e u u edizioni. e ed z on ove tecnologie tecnologie e internet. e internet. uove nuove tecnologie e internet. e internet. со кода. digitale eoapp eapp eмесяцев vapp ceve per aque pe le edizioni. ed zco on no ono no no ewww.scribd.com. ewww.scribd.com. eeegowww.scribd.com. ooapp oezz app ezz app ezz ezz ezz no ezz ezz que no no no que no que oque ooque aooeoaoaopiù aoeuактивации aaoaooecno ainformazioni ooecno oaoecno ecno onecno ecno og ecno co og og co og un co co og co un co un co un co che co un co che co che co cche che cche pe che ccàcpe me pe pe me pe me pe eàme eeàme edàdeeche nuove nuove tecnologie eno internet. eque internet. no no ewww.scribd.com. eowww.scribd.com. empegno oetecnologie eoae12 oviceversa app app ezz ezz no ezz que no que no no oque oдня afuture og og og og co og un co co un un che che che cche cche pe pe me pe me me eme eme eche eàme dme àportati www.scribd.com. su su www.scribd.com. su www.scribd.com. su www.scribd.com. ono no no no no no eod eoeoapp ooeapp oapp app odi app app ezz app ezz no ezz que no no que no que no que oque oparagrafi, aoapouecno aoinformazioni oecno oecno ecno og og co og og og un co co og un co co un co un co che co un co che co co ccsono che cpe ccstati pe ccme pe pe camo me pe me pe eportati àche deààdàdiche àeàedidàdedàdàdàddd www.scribd.com. uon su su www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. Con l’impegno mpegno di dapp oezz nezz eque emp ùaoeecno oecno maz dqualità qua pe amo su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. su nuesti Con l’impegno di fornire dfornire ono nono sempre ecapitoli, emp più eaopiù paparagrafi, ùaoecno necno oonecno maz on di qualità dun speriamo àsperiamo che iportati uesti Questi contenuti contenuti extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, tabelle tabelle eun schemi, eun schemi, sono sono stati portati Con Con l’impegno mpegno fornire dextra, nsempre eeque emp einformazioni ppiù oecno maz on di dqua qua speriamo àpe pe amo che contenuti contenuti paragrafi, tabelle tabelle eoco schemi, edi schemi, sono stati stati Questi Questi contenuti capitoli, capitoli, paragrafi, tabelle eon schemi, equalità schemi, sono sono stati stati portati Con Con l’impegno fornire oelettore nelettore sempre elili eùpotrà ppotrà informazioni ùraggiungere ntabelle maz on di qualità dutilizzando qua speriamo àportati pe amo che i eTramite da aQuesti da un eTramite da eeda eTramite da un un eun econtenuti evun vQRcode zvQRcode zQRcode zzvQRcode m ovextra, oogzQRcode oQRcode m gzozQRcode m oextra, ogil m oextra, ggextra, gcapitoli, gdm ogextra, gcapitoli, esempre ocapitoli, elettore Questi contenuti paragrafi, tabelle tabelle eutilizzando schemi, eutilizzando schemi, sono stati portati da un eeda un eQRcode oapprezzino vQRcode ovempegno zovim zextra, ovm gm ogm m oegoil elettore gil oeil eoilolettore oil elettore Tramite mite Tramite ieun iun iiun ieovПроцедура ioeapprezzino izQRcode il iloegelettore lettore lioliemp li lipotrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilme il ildi suo suo il suo aeda da eda da un eun eda un un eQRcode vievQRcode eizm eQRcode zvQRcode m m zm ogdi m oeil m ogm glettore oeil elettore olettore esalto Tramite mite ramite Tramite Tramite Tramite iQuesti izveeeieocontenuti izvQRcode il lettore licapitoli, lipotrà potrà lipotrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando ilsono ilstati il ilsuo stri no lettori eeeun app ezz questo no que olipotrà atecnologico tecnologico olipotrà ecno og unico co un che co che ci permetterà cutilizzando pe esuo àdche dportati Tramite Tramite Tramite QRcode iapp ilooeil lettore illettore il lilipotrà liparagrafi, lipotrà potrà potrà potrà liraggiungere potrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilsuo il suo ilsuo il suo il suo suo il suo suo stri no lettori eeiun apprezzino ezz questo no que salto olettore apotrà oli ecno og unico co un che co che ci permetterà cutilizzando pe me esuo àildi www.scribd.com. su www.scribd.com. регистрации: Во время регистрации пользователю будет предложено ostri no lettori o app ezz questo no que salto a tecnologico o ecno og unico co un che co che ci permetterà c pe me e di àsuo www.scribd.com. su www.scribd.com. u www.scribd.com. su www.scribd.com. nostri no lettori eoqua app ezz questo no que oravvisasse adende ecno og unico co un che co che ci permetterà csalvarli pe me eddià d A A egu A A egu egu A egu ewww.scribd.com. egu egu qua eequa ewww.scribd.com. eoqua equa che che che che uz uz one uz one one uz one pe one pe pne pe pende ppende pne ende pravvisasse ende ende pende ende epravvisasse dravvisasse etecnologico eeoeme ddravvisasse ddedme eme dme dla me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode su su A egu A egu A egu eA egu qua qua che che che che uz one uz one uz pe one pe pe ppe ende pe ppe ppe ende ende pravvisasse ene ende eravvisasse eraggiungere eraggiungere dela chezza chezza chezza chezza con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode artphone martphone smartphone smartphone smartphone smartphone oeoqua tablet ooapprezzino tablet tablet oche tablet tablet eche euz qualora eelettore eoone qualora eone qualora qualora epe qualora qualora ne ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse ravvisasse ravvisasse necessità la la necessità la necessità necessità la necessità necessità potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli A egu A egu egu eegu eQRcode eoqua equa qua equa che eoche qua qua che uz uz one uz one one uz one pe one pe pne pe psalto pravvisasse ende pende ende eraggiungere ende dme ederaggiungere me dme edme me me dme dme me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode martphone smartphone smartphone rtphone smartphone smartphone tablet oQRcode tablet otablet tablet tablet tablet etablet qualora euz qualora euz qualora qualora qualora ne ravvisasse ne ne ne la necessità la la necessità la necessità potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli re da un eegu servizio un vQRcode zqua migliore. oche m getablet eone smartphone smartphone smartphone tablet om tablet oche tablet euz qualora elettore qualora epe qualora qualora ne ne ne ne ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse la la necessità la la necessità la necessità necessità la necessità necessità potrà potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli salvarli salvarli eA da un eA servizio un eQRcode voeequa zvomigliore. oche gадрес oil amite Tramite ieegu iввести iluz il lipe potrà li potrà utilizzando utilizzando ilsalvarli suo ilsalvarli suo are da un e servizio un z migliore. o m g o e amite Tramite i i il lettore lettore li potrà li potrà utilizzando utilizzando il suo il suo Tramite Tramite i QRcode i QRcode il lettore il lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando il suo il suo электронной почты и пароль для создания собственной учетной записи. dare da un el’application servizio un eiche vdedicata zmigliore. odedicata m gone onella enella Tramite Tramite i QRcode QRcode il lettore il lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando il suo il suo mite ramite tramite tramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. mite tramite amite ramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. seguire A egu qualche e qua istruzione uz per pe prendere p ende dimestichezza e d me chezza con con i QRcode. QRcode tramite tramite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria libreria Scribd. dila diScribd. Scribd. A eguire egu qualche equalche che istruzione uz one per pe prendere pnella dimestichezza edimestichezza dedidme chezza con con i con QRcode. QRcode martphone smartphone ol’application otablet tablet equalora qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli A seguire A egu eПосле che istruzione uz one per pe prendere pende ende chezza con ipotrà QRcode. QRcode artphone smartphone oqua tablet otablet tablet eeche qualora equalora qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità necessità potrà potrà salvarli salvarli martphone smartphone oqua ocosa tablet etablet ededicata qualora ne ne ravvisasse ravvisasse necessità la necessità salvarli salvarli A seguire A egu qualche epossibile qua istruzione uz one per pe prendere psможете ende dimestichezza eme dla me chezza con con ipotrà QRcode. QRcode регистрации вы ввести «код», а затем продолжить вход в систему. QRCode RCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che che che cosa cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono e sono come e e e come come e come e come come s s eggono? s s eggono? eggono? s eggono? eggono? eggono? smartphone smartphone o tablet o e qualora e qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli QRCode RCode QRCode QRCode QRCode che che che cosa che cosa cosa sono cosa sono sono e sono come e e come come e come s s eggono? s eggono? s eggono? eggono? Sarà àSarà arà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere avere i avere contenuti i i i contenuti contenuti i contenuti i contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre a disposizione a a disposizione a disposizione disposizione a disposizione disposizione anche anche anche anche senza senza senza senza QRCode RCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che cosa che che cosa cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono e sono come e e e come come e come e come come s s s eggono? s s eggono? eggono? s eggono? eggono? eggono? Sarà àmite arà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere i avere contenuti i i contenuti contenuti i i contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre sempre a a disposizione a a disposizione a disposizione anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza Sarà Sarà così così così così possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere contenuti inella inella contenuti contenuti icontenuti inella contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre sempre sempre aScribd. adisposizione aadisposizione adisposizione disposizione adisposizione disposizione anche anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza senza mite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella libreria libreria didi Scribd. di Scribd. tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria di Scribd. di ramite tramite l’application l’application dedicata dedicata libreria libreria Scribd. di Scribd. tramite tramite l’application dedicata nella nella libreria libreria di di Scribd. legamento ollegamento collegamento collegamento collegamento collegamento apossibile internet. al’application aaainternet. internet. aon internet. aavere internet. internet. L’account L’account L’account L’account L’account L’account di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd di Scribd Scribd èun èèevo èun gratuito èuz èevo gratuito gratuito ed ed ed èed ed raggiungibile ed èed ed èad raggiungibile raggiungibile èad ollegamento collegamento collegamento egamento collegamento collegamento aac internet. aon aac aac internet. internet. aon internet. aavere internet. L’account L’account L’account L’account di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun ègratuito èun gratuito gratuito èun gratuito ègratuito gratuito ed ed èed raggiungibile ède ède èanche raggiungibile raggiungibile raggiungibile èanche raggiungibile RCode... QRCode che che sono sono eck epon sidi leggono? sScribd eggono? Rcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac ac on mo on ac mo on mo dinternet. mo dinternet. qu mo dddqu qu dqu qu ck qu qu ck qu ck ededicata epon ck eepon ecome pon epon pon ecome pon pon esempre epon ono eScribd esempre ono ono eun ono un ono un ono evo un evo evo evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de de de ad zraggiungibile ad ona zraggiungibile ad zzraggiungibile zad ona ona zona zcod ona cod eona ona cod cod ece ecod cod ace ce ce ba ace aba ce ba ace eba aba L eba L mmag eL Lemmag eL mmag L mmag Lmmag mmag mmag ne ne ne ne ne nene collegamento collegamento collegamento acosa internet. ainternet. acosa internet. L’account L’account L’account L’account di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun èaScribd. gratuito gratuito èuz gratuito èuz gratuito gratuito ed ed èone ed raggiungibile ède ède ed èad raggiungibile raggiungibile èad èad raggiungibile RCode... QRCode che che cosa cosa sono sono e come e come leggono? s eggono? rà Sarà così così possibile avere iL’account contenuti ipon contenuti sempre sempre aeggono? disposizione disposizione anche anche senza senza Rcode QRcode QRcode ac on ac on mo on mo mo dmo qu mo dmo dcosa qu ck diddqu ck qu ck eck ck eeck pon pon eono esi ono eono ono evo un evo uz one uz one one uz de one de de ad zad ona zzona ad ona ona esenza zeona ona ecod eeeecod cod cod ce ecod cod ace ce ba ace aaace ba ba eba aba Leba eba eeeL mmag L L mmag mmag Lmmag mmag ne ne ne ne QRCode... QRCode che che cosa sono sono come e come si leggono? s QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac on on mo on ac on mo mo on mo d mo d d qu ck qu d qu ck ck qu ck e ck e e pon e pon pon e pon e e ono e e ono ono e ono ono un ono un evo evo evo un evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de one de de de ad z ad ad z z ad ona z ona e z ona e e cod cod e ce e cod ce cod a ce ba ce a a ba a e a ba e e L e L e mmag L mmag L mmag mmag ne ne ne ne ne Sarà àQRcode così così possibile possibile avere contenuti i contenuti a disposizione a disposizione senza arà Sarà così così possibile possibile avere avere i contenuti i contenuti sempre sempre a disposizione a disposizione anche anche senza senza QRCode... QRCode che che cosa cosa sono sono edi come edimaz come si leggono? smarca eggono? Sarà Sarà così così possibile possibile avere avere iqualsiasi contenuti sempre sempre amarca disposizione aoltre disposizione anche anche senza che nche anche anche anche anche da da da da un da da un un personal un personal computer computer computer computer di qualsiasi di di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre oltre che che che da da tablet da tablet da tablet tablet tablet anche he anche anche anche da da un da da un un da personal un un personal personal un personal di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca oltre oltre che che che che da che da da tablet da da tablet tablet da tablet tablet ouna tablet otablet ouna otablet ouna nnche on con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk depersonal ddpersonal nk dapersonal doepersonal depe oequick oodoeepe eocomputer pe oepe ope nL’account pe nonncomputer nniomaz ndi omaz noomaz onmaz ndi omaz maz odi one maz one one one agg one agg one agg agg un agg un agg un va un va un come va va come va come come va come un come un un cap un un cap cap un cap oche cap cap ooda ooona ootablet ouna una osenza abe una abe abe abe ace abe oabe aaaaoabe aaaun oba ooaoun aun goL’immagine un oun gafico ggafico un gafico gafico afico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe anche anche anche da da un da un da personal personal personal personal computer computer di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre che oltre che che che che che da tablet tablet llegamento collegamento aun internet. adeun internet. L’account di Scribd di Scribd èun èun gratuito ed ed èun raggiungibile èun raggiungibile con con ene con ene ene ene nk nk dun nk nk dpersonal eeededocomputer pe oddeocomputer pe pe oL’account ncomputer pe ocomputer ocontenuti maz maz one one agg one agg agg un un un un va un come va va come come va un come un un cap un cap oda oda una oda una una una abe abe oaabe un oaoaun aoun gaoL’immagine un goL un gun gmmag Pe Pe Pe Pe on con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk emo donk demo pe ocomputer pe pe ope ocomputer pe nL’account pe npon odi omaz maz noone omaz maz oqualsiasi one maz one one one agg one agg one agg agg agg un agg un va un va un come va va come va come come va come come un cap un un cap cap un cap ocap cap cap oooona otablet ocodice oocodice una ooeuna ooeabe una una oecod abe una una abe abe abe un goeafico un gafico un gafico afico gafico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe legamento collegamento aac internet. aon internet. L’account L’account Scribd di Scribd èun’evoluzione gratuito ègratuito gratuito ed èed raggiungibile ècap raggiungibile QRcode QRcode (acronimo di qu response) ck enonL’account sono esono ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad aabe barre. L ne ollegamento collegamento aon internet. internet. Scribd di Scribd èagg gratuito èun gratuito ed ed ètradizionale raggiungibile èQRcode raggiungibile Rcode QRcode (acronimo ac di quick qu response) ck evolesse pon sono emaz ono un’evoluzione evo uz one del de ad zzraggiungibile cod aace barre. abarre. ba eoaun mmag ne QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon e ono un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice cod a ce a ba L’immagine e L mmag ne collegamento collegamento a internet. a internet. L’account di Scribd di Scribd è gratuito è gratuito ed ed è raggiungibile è o martphone. o smartphone. o smartphone. smartphone. o smartphone. smartphone. Per Per Per Per chi Per chi Per chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o non non potesse potesse potesse potesse usare usare usare i usare QRcode i i i QRcode i i QRcode QRcode può può può può I QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon sono e ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice e cod a ce barre. a ba L’immagine e L mmag martphone. smartphone. smartphone. rtphone. Per Per Per chi chi chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o potesse non non potesse potesse potesse potesse potesse usare usare usare usare usare i usare QRcode i i QRcode QRcode QRcode i QRcode QRcode può può può può può ccede accede ede accede accede vda vilda vba ba vba ba ba ave aba aaaave ave aave ePer aave uno eechi ePer uno uno euno epe uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone con phone con con con con una con una ouna una ocame omarca ooopotesse ocame ocame opotesse ocame ova ocame aoltre aoltre aaun aoltre eeaeun eche acapitolo, eun eieun eeun eda oun eeeda ooQRcode deeda dpuò cod dpuò cod cod ccod cod ccod ncannacnncncaonnacnaaanaun aeoaun aoaoapun opun aeeoegpun epun aepun epun epun apun aeaeaeeeaePe ocon smartphone. oaccede oanche smartphone. oaccede smartphone. oene smartphone. Per Per non chi non chi non non non non volesse volesse volesse ocon ouna non ocon non ouna non non usare QRcode ieda QRcode può può può può che anche un un personal personal di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre che ccede accede ede accede accede vsmartphone. vba vvvda ba avba ave aba aave ave epersonal aave uno eeuno uno euno uno ma ma phone phone con phone con una una una ouna una ouna oun ova aocame eusare aun aun un aun un ocap un eun eun dda edooeeeuna cod ooduna edcod cod cod dcod cod nccnccabe oapun aafico aaeaapun aeaeaeaeee e ne accede cede accede accede accede vsmartphone. vlink vun ba vavba ba avun ba ba aave aPer ave aave echi aePer ave ave echi ecomputer uno ema uno ecomputer uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone phone con phone con con con una con una con una oocame una ocame oocame oocame ocame ocame oocame oocame ocame ocame aeche eusare aun eaeun eda aieun un aun eun oicap eoeeoeotablet eoetablet oedoetablet cod otablet edeuna cod ectabella ddctabella cod cod dctabella nccabe naoanoaoaaun eooaun aeaoeaoegpun eopun egopun pun oepun aepun ePer che anche da un un personal personal computer di qualsiasi di qualsiasi marca marca oltre tablet ouna ntiene con ene nk diretto dpersonal eave per ochi l’informazione nma ophone maz one aggiuntiva agg come come un cap oddeduna abe oanaaoeaaoun grafico. Per nche da da personal computer computer di qualsiasi qualsiasi marca che che tablet ntiene ilba link nk diretto ddigitare eave per ouno pe l’informazione nvolesse ophone maz one aggiuntiva agg un come come capitolo, ooeoda o aoun grafico. afico Pe ontiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come capitolo, o una grafico. afico Per Pe anche anche da da un un personal computer computer di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre oltre che che da tablet tablet mplicemente emplicemente semplicemente semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare il il il il il il il QRcode il il QRcode il QRcode il QRcode QRcode e arriverà e e e arriverà arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi al al al al al al contiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come un un capitolo, cap o una o una tabella abe o a un o un grafico. g afico Per Pe semplicemente semplicemente plicemente mplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare digitare digitare il il link il il link il link link il sotto link link sotto sotto sotto sotto sotto QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode e arriverà e e arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi ad quad uad quad aquad quad aquad oub evaeoub oub eub ub eub oub oPer ap ochi onon ap ap àap ap ap àasmartphone àap àailnon pag àapag avolesse aàpag àavolesse pag apag apag na pag con na con na con con na nil con noQRcode nnomaz npotesse omaz oenmaz nopotesse omaz maz oone maz one one one ce one ce one ca ce ce ca ce ace ca ca ce aca Pe aaproblemi aca Pe aproblemi Pe Pe aeproblemi agg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge eunge unge einstallato neomaz noonmaz nmaz maz oone maz maz one one one eone one ve eeone ve eve eve ve semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto ilna sotto il il ilcon QRcode QRcode ilnon QRcode arriverà emaz arriverà eocame arriverà earriverà arriverà senza senza senza senza problemi al al al al smartphone. osmartphone. smartphone. Per non volesse ocon non ocon usare usare può può quad quad dcedervi aoquad oaosmartphone. aaeoaaaeooabasta oaeooavbasta eoaeeoeub oБлагодаря oeub oub oooave ap oap ap ap àechi ap asmartphone àlink àvolesse pag pag na apag pag con na na con na ncon ocon nnnon onoomaz maz maz oone maz one one ce one ca ce ce aica ca Pe aialettore ca Pe aeaagg Pe agg agg unge unge unge eunge eceeneneeneonnoneenennnomaz maz oone maz one eone one ve ve ve eve uad quad quad quad quad abasta aPer eoub eba ub eoavere ub oub eaPer ub ub ooPer ap ochi ap ouno ap àuno ap àpag àaàanon alink àma asotto pag àna apag na asotto pag na pag con na con na con na con ncon nofotocamera npotesse nofotocamera maz nepotesse omaz oone maz maz one one one ce one ce ce ce ca ce aeQRcode ca ca ce ca Pe aQRcode aPe ca Pe Pe Pe aeagg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge unge eal unge neпользователи omaz oone maz one one eone ve eve ve ve artphone. chi non volesse ona non oQRcode non potesse usare usare ione può può accede avere achi ave uno phone una fotocamera oearriverà eca un un oQRcode di eunge dagg cod amaz eone pun aeeeilve странице www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni могут chi non volesse ocon non ouna ilettore QRcode può può accede edervi uno edigitare uno ma phone con una una omaz eusare aun esenza lettore un oproblemi di codici dcodici cod installato ceal anonoaomaz emaz oamaz puntare pun aeil accede vba ba uno smartphone ma phone con una una oocame ocame eaQRcode aiun eQRcode un oeadi eunge cod installato ceapo neaecwww anooanewww eopuntare oemaz pun aeeeileve eeve oegamen smartphone. oegamen smartphone. Per chi non non volesse volesse ozza non ozza non potesse usare usare QRcode ilettore può ntenuto ontenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. desiderato. accedervi accede vodigitare avere ave uno echi uno smartphone ma con con fotocamera ocod ocame eàproblemi aive un eàproblemi un ouaddi euuupo codici dpo cod acwww aebd eone ocom puntare ecom pun aile ontenuto al al contenuto al contenuto desiderato. desiderato. desiderato. occedervi co co co co egamen co egamen egamen egamen odesiderato. abasta odigitare oodesiderato. aavere naodesiderato. odigitare aneadigitare noanoaprirà anave nnPer naone eaaneneane eeneane nne eeUna ne ene Una ne Una Una vo Una vo Una vo asotto vo acon canne aaail canne acon canne canne ail canne canne zza zza zza zza ozza zza oouna ocod oarriverà cod ocod cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve ve àproblemi ve àve nv ve ànv nv ànv anv nv nv aanv uacodici uaunge po aual po upo po po upo aepo www aewww cwww cpuntare bd cserve bd ccom bd com com bd com com ontenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. mplicemente semplicemente il il il QRcode il QRcode eouna arriverà arriverà senza senza al oal co co egamen co egamen egamen egamen oeegamen aoub odesiderato. nodigitare aoaaba oeaprirà ne nene ne eUna ne Una Una vo Una vo vo avo canne vo avo avo canne canne aphone canne zza oozza opotesse oecod ocod cod ce cod ce ce ve ce ve ve nv àààraggiungere anv ààaànv aeanv uanv po upuò al’informazione uual’informazione eapo po awww aeaawww eainstallato ewww www aewww ewww cwww bd cbd ccccone com bd bd cbd com com bd com co co co co egamen co egamen co egamen egamen egamen a a e n e ne n ne e ne Una e ne Una ne Una Una vo Una vo Una vo vo a canne vo a a canne a canne canne a canne canne zza zza zza zza o zza zza o o cod o cod o cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve à ve ve à à nv nv à a nv a a u u po po u po a e a e www a e www e www c c bd c bd bd c com bd com com bd com com mplicemente semplicemente il link il link sotto QRcode QRcode e arriverà e senza senza problemi adrato quad a e o subito ub si o ap la à pagina a pag na l’informazione n o maz one cercata. ca Per a Pe agg e n o maz e ve emplicemente semplicemente digitare il link il link sotto sotto QRcode QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al adrato quad a e o subito e si o ap la à pagina a pag con na con l’informazione n maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge e n o maz serve e ve обратиться к редакции за сомнениями или предложить исправления текста, а uadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e ve semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto il QRcode il QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al Grazie azie Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della della della pagina della pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni quadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e ve Grazie Grazie zie razie Grazie all’apertura Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della pagina della pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni ve dove ove dove dove adove dove àaall’apertura àall’apertura ààaall’apertura àpo po àall’apertura bbbvevbaebebveeebevbua bvnevua vebua evua zza vua ua zza ua zza eua zza ezza eecon ezza econ escannerizzato con enu enu con enu enu enu oenu enu nooooonozza noanonannnooaonilnanaoaonaancodice aaenaeaanaaeaaaaecod aaapp eeaaeaapp eapp app app ecaz app app caz caz caz one caz one caz one done one done Sc Sc dSc Sc Sc dSc Sc bd Sc che bd bd che bd che che bd pe che pe che me pe me pe me me pe eme me eme enon non enon enon onon oonon Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura della pagina pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni contenuto dove dove entenuto acontenuto dove aegamen apo àapo àdesiderato. apo àbdesiderato. ebointernet. bepo binternet. ua zza vua ua zza zza ezza zza ezza con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni con escannerizzato con enu con enu enu ooenu oooenu oooonoenu eaeapp esi app caz caz one caz one Sc one done ddddSc bd ddbd bd bd che che bd pe che me pe me me pe eme non me enon eeecme eonon ocom ove dove dove dove aàdove àaegamen aapo aegamen àapo àapo po apo po ààbpo àbpo evvdella vedella ua evua ua zza vdella ua zza zza zza evolta evo con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni econ con escannerizzato con enu con enu con enu eaeaapp aapp app ece app app ecaz caz app app caz caz caz one caz one caz dnv one Sc Sc bd dportale Sc bd Sc che bd bd che bd che che pe che pe che me pe me pe pe enon me enon enon non ebd enon onon oooocom oooooooooooooo contenuto al desiderato. desiderato. collegamento co apo evua ne Una Una acon canne verrà ve inviati àdone adSc uche po awww.scribd.com epe www cnon ontenuto contenuto desiderato. desiderato. ollegamento co apo aodesiderato. nпринять Una Una volta vo acon canne zza ilargomenti oil codice cod sice verrà ve inviati àone nv sul adsul portale uSc po abd www.scribd.com eape www com collegamento co aocon internet. aenu neosuggerire ene ne Una Una volta vo aspostamento canne zza opcodice cod si ce verrà ve inviati àone nv sul anv portale uvo po www.scribd.com epe www cebd bd contenuto contenuto desiderato. участие «внешнем возможно, gli li gli gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire lo spostamento lo lo lo spostamento spostamento lo di argomenti di argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al il collegamento co acon aoma ne Una Una volta vo adva canne zza il codice cod si ce verrà ve inviati àal sul avo portale uche ava www.scribd.com efi www gli gli ive gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo spostamento lo spostamento lo spostamento di argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo cartaceo cartaceo al al al al accede ddgli dutenti accede daccede accede accede dutenti accede accede eaccede apotranno eall’apertura eeтакже econ aegamen eacon con econ acon abenu con enu enu enu ma oenu enu oosuggerire onenu ma ma oepagina ma anche olo ma anche ma anche anche anche danche dspostamento dddaspostamento dspostamento va adscannerizzato daaaво va va ava odi aova ova va oodi odi ondi pudi udi opop puop pudi uop puop op pop op oop ma ooodal ma odal ma odal phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo avo vo avo aaapermette va aapo aaaava ape ova ava ova oova oи, va fioova onon eofi oefifi fione fi eesolo ene fi ene acfiene eane ane aaaone acom gli utenti gli utenti utenti potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo lo spostamento lo spostamento lo di di argomenti di argomenti argomenti dal dal dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al al azie Grazie all’apertura all’apertura della della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dve dutenti ccede accede dutenti accede eall’apertura autenti epotranno eapotranno aecon aeaapotranno eapotranno aecon enu con enu enu oointernet. enu oua opagina ma ma anche oma ma anche anche dspostamento anche dspostamento daspostamento va aenu ava va ova aova oinstallare uova oouargomenti pudi uargomenti ouudi pudi pargomenti uargomenti op op oargomenti poepoop ma oop oонлайн-рецензировании» ma ma oma phone ma phone phone phone Una Una Una vo Una vo aal aavo va ava ova va ava oova eofi ne esolo ene fifi ne ne ane abd ane aaa aбыть accede d d accede d accede accede d accede e e a con a con con a enu con enu con enu enu ma o o ma o ma anche o ma anche ma anche anche anche d anche d d a d a a a va a va u o o o u o p op p p op o p op op ma o o ma o ma ma o phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo a vo a vo a a a a va a o a a fi fi e fi fi e e ne e ne e ne a a azie Grazie all’apertura della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove sarà a possibile à po visualizzare e v zza il e contenuto con o a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd me non o Grazie Grazie all’apertura della della pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove sarà a possibile à po b visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o installare o n a a l’applicazione app caz one di Scribd d Sc che bd che permette pe me non e non o o ove dove sarà àвыбранными baper visualizzare eper vle ua zza ilfiedizioni. econtenuto con oemp ooemp neeacce aneacce aacce l’applicazione ebebabl’applicazione app one di Scribd ddi Sc che bd che permette pe me non e non solo o o oбыть Grazie Grazie all’apertura della della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni digitale igitale digitale digitale digitale eaop eeeesarà viceversa viceversa viceversa viceversa per per le per future le le future future le future future edizioni. dove dove aabpossibile visualizzare eper vle ua zza enu oacce eebaedal app caz one Scribd dphone Sc che bd che permette pe me non e затем non solo digitale digitale gitale digitale eop viceversa future per le le future le future future edizioni. edizioni. вpagina качестве «рецензентов» для текущего издание, pitale putenti op pop op pop op beeaaebpossibile bebviceversa aeviceversa eedpo debaall’apertura deviceversa edSc ddadeSc dper Sc bd dle Sc bd Sc bd bd fi bd bd fi efuture fi fi ele fi eeedizioni. eanche eedizioni. oedizioni. eeedizioni. espostamento oeaspostamento oedizioni. oàenu emp àinstallare eemp acce eoeinstallare acce eacce baacce eeabema da ebadal acaz da da ada ma ama da ma da ma ma phone ma phone ma phone phone che phone che che che da che da che PC da da PC da PC PC da PC PC digitale viceversa viceversa per per per le per le per le future le future future future edizioni. utenti potranno potranno suggerire lo spostamento lo argomenti di cartaceo cartaceo al al paccedere ptale op op autenti papdigitale bautenti abeaaaviceversa bpotranno aal aeepotranno eviceversa aeviceversa adàabaeaSc adSc Sc Sc bd dSc Sc bd bd fi bd ele fi fi eanche fi ofi edi eedizioni. oaoedesalvarlo ava emp eemp emp acce eacce acce bacce esmartphone. bobbodal aeacartaceo da ma acartaceo da ma ma phone ma phone phone che phone che che da che PC da PC PC da PC pdigitale pdigitale op op autenti pdigitale op op baaviceversa eabaeal bviceversa eeaviceversa adpo aper adsuggerire Sc aper dper Sc Sc bd dbper Sc bd Sc bd fi bd bd fi efuture fiefi fi eedizioni. eanche oeiledizioni. eedizioni. ocontenuto eodeaàsalvarlo oedizioni. oàdaeoaaàaaoaocon aàлучших aàoààaàva emp àaemp àaàemp emp aàemp àdi emp àargomenti eemp emp euargomenti euacce eargomenti acce eacce eop bsmartphone. eboebdal bbdal eda aema da eaaecartaceo aeda aphone da da ada ada ma da ma ma phone ma phone ma phone phone phone che phone che che da da che da da PC da da PC PC utenti potranno suggerire suggerire lo spostamento lo spostamento di dal cartaceo al al accedere dgli accede ebeeviceversa con enu ma ofuture ma anche di sul odi proprio peacce Una Una volta vo salvato ache ada va il oPC file nella eа li gli potranno suggerire suggerire lo spostamento lo di argomenti al al dgli accede ebebaal contenuto aecontenuto con enu ma obd anche salvarlo aemp sul odi uargomenti pdi ma phone Una Una volta vo salvato asalvato va il oPC file fifi nella enella ne aa a ipop accedere dCon accede contenuto afornire con enu ma oma ma anche di va oproprio proprio pop op smartphone. phone Una Una volta aache aPC file ene gli potranno potranno suggerire suggerire lo spostamento lo spostamento di argomenti di argomenti dal dal cartaceo al Con non Con Con l’impegno Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di fornire di fornire di fornire fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni informazioni di qualità qualità di qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che che iche che iiiche ivo di accedere dgli accede al edi contenuto afornire con enu ma osempre ma anche anche di salvarlo daàinformazioni asul va sul odi proprio uqualità pqualità op smartphone. osperiamo ma phone Una Una volta vo salvato ava ailova ilofifile fine nella e ne a Con Con l’impegno Con Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di di di fornire di fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni di di qualità di di qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo che che che che icartaceo iche che Con Con Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di fornire di fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni di di qualità di di qualità di qualità qualità di qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che iiiphone che ial iiche iche i che gitale digitale eutenti viceversa eutenti viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. введенным в Зал славы в следующем издании Pocket Manual и получить бесплатную itale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. opria p op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma phone che da PC. da PC igitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. p pria op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma da PC. da PC ropria pnostri op libreria alettori baapprezzino eapprezzino di aapprezzino Scribd ddi Sc il bd file fi stesso efuture eeedizioni. sarà otecnologico ausare sempre àQRcode? emp accessibile eche acce bpermetterà sia epermetterà da aepermetterà smartphone da ma phone che da che PC. da digitale ecaz viceversa ecaz viceversa per per le future le edizioni. stri nostri ostri nostri lettori nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che unico che che che ci che ci permetterà che ci ci permetterà ci permetterà permetterà di di dima didiche propria pdigitale op libreria bfornire eone am Scribd dm Sc il bd file fipiù stesso eusare sarà otecnologico aunico sempre àQRcode? emp accessibile eunico acce bci sia da ache smartphone phone che da PC PC. da PC nostri ostri nostri ri nostri lettori nostri lettori lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico che che ci ci permetterà ci permetterà di di di di di Che he Che Che app Che app app app app caz app caz caz one caz one one m one one m m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? nostri nostri nostri nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che che che che ci che ci permetterà che ci ci permetterà ci permetterà permetterà cipermetterà permetterà di di di on Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che che iche i idi Che Che app Che app app caz app caz caz one caz one one m one m serve m serve serve serve per per per usare per usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? Che he Che Che Che app Che app app app app caz app caz caz caz one caz caz one one one one one m m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? neChe Con l’impegno l’impegno di di fornire sempre sempre più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che ida i di копию нового издания. Con Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che i Con Con l’impegno l’impegno di fornire diquesto fornire sempre sempre piùtecnologico più informazioni informazioni di qualità diciqualità speriamo speriamo che che i i edare are dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. edare are dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. dare dare dare dare un un servizio un servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. stri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino unico unico che che permetterà ci permetterà di di stri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo unico unico che ci permetterà ci dino he Che applicazione app caz one il QRcode? QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an an me an me me me dmi me dmigliore. me ddm odserve doodquesto oodoserve gosalto ooasalto ogaper gsalto uaogoasalto oaugaaper atecnologico guatecnologico uusare auegtecnologico atecnologico eeuTe uTe eune Te Te eTe ne Te ne ne Te ugge ne ugge ne ugge ugge ugge amo ugge amo amo amo ache amo cune amo aache ache cune cune acune apermetterà cune acune cune no apermetterà aaano ano oano no avv ooono oodi oavv oavv oavv oavv eeeogm gem em egm ogggm gem goope ogpe ope pe pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn ostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo unico unico che ci permetterà di di he Che applicazione app caz one serve per per usare il QRcode? QRcode? Ce ne ne Ce ne ono ne ono ono an ono an an me an me me dmi me dm odistruzione odserve oserve oogper gosalto gogugper eusalto gosalto ugusare Te auusare euesalto Te Te eene ne Te ugge ne ugge ugge amo ugge amo amo aamo cune amo aamo cune cune apermetterà aci ano no oano avv avv oavv eoeoavv oooom ogem ooope gogpe oope ogn pe ogn ogn ogn Che Che applicazione app caz one serve usare il QRcode? QRcode? eCe Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an an me an me me me dmi me me dm odmi odgm aoper gper aeper uper aeprendere uTe aeusare uper ene etecnologico Te Te ene ne Te ne ne Te ugge ne ugge ne ugge ugge ugge amo ugge amo amo acon amo aiacon aQRcode. aicune cune aQRcode. ano ano no ano oano avv oavv oavv avv oavv oavv oavv em oeoeoem oom em m ogem om gogogm pe ope pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn nostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo tecnologico tecnologico unico unico che permetterà di di A A eguire A seguire A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per per per prendere prendere prendere prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con con con icon con QRcode. ici QRcode. ino QRcode. iaci QRcode. Che Che applicazione app caz one serve serve usare usare il QRcode? QRcode? A eguire A seguire A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per per per per prendere per prendere per prendere prendere prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con icune QRcode. iacune con iQRcode. icune QRcode. QRcode. iaQRcode. iicune QRcode. A seguire A A seguire seguire qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione per per prendere per prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza con i con QRcode. QRcode. i QRcode. re dare un servizio un servizio migliore. migliore. e dare un servizio un servizio migliore. migliore. p p a a a p a o a p a a a o ma a o a o ma a o ma ma mob o ma mob ma mob mob mob e mob e e e e e are dare un servizio un servizio migliore. migliore. aono ma mob ooma mob mob emob eeeme eesolito ppaCe ane aopasono pne asono oama psono ane aoaooma aun oama oono ma aono ma mob oma ma mob ma mob mob mob emob edi edime edsolito eppapCe Ce ne ne tantissime an me solito oogratuite. gratuite. ogoggaauauTe Te eTe ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, acune cune anostro nostro ano no avviso oavv avv leole omigliori, migliori, em mmgggooper per pe ogni ogn dare dare servizio un servizio migliore. migliore. ne tantissime an d o o e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a a a avviso o le e pe ogni ogn Ce tantissime an di d gratuite. u e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv o migliori, e o per pe ogni ogn seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con icon QRcode. iQRcode. QRcode. A eguire seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con i QRcode. i Ce Ce ne sono ne ono tantissime an me di solito d o gratuite. o g a u Te e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv le o migliori, e m g o per pe ogni ogn A seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con i QRcode. i QRcode. attaforma pQRCode... aQRCode... aAaooseguire ma mobile. mob ecosa qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza concon i QRcode. i QRcode. QRCode... RCode... QRCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono esono sono come eeeeecome ecome come ecome ecome come sicome sisi leggono? si si leggono? si leggono? leggono? si leggono? leggono? ttaforma pRCode... aA mobile. mob eche iattaforma pQRCode... aaseguire oma ma mobile. mob ecosa QRCode... RCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono esono come esono come ecome eoAnd come sileggono? leggono? si leggono? leggono? si leggono? QRCode... QRCode... QRCode... che che cosa cosa cosa sono come eAndro edcome come si si si leggono? leggono? piattaforma pBa aBa aBa oBa ma mobile. mob esono Ba Ba code code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And And osi dsi dleggono? Le oLe Le oeleggono? Le ooeoLe eooemp oeeoeoemp eoeoemp emp ce emp ce eemp ce ce ece neece ence euce nnneuennuunvo uvo vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno ouno uno oco oooco ode de co co de de de co cod de cod de cod cod ccod cod ccod cod Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner per per per per Andro per Andro per Andro Andro Le d Le d oLe Le eooeemp oemp eemp emp eemp emp ce ece ce vo vo nc vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno de de cod de cod cod cde cod ccccccod Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And oAnd And dooodAndro od oddoLe doLe dodLe odLe Le dLe oLe Le emp eeemp eemp ce emp ce ece eunece eueunvo unuvo nuvo vo unc nc nc ude nc ude nc ude nc uno ude uno ude uno uno ouno ooco co oode co co oco de co de de co cod de cod ccod cccccc c QRCode... che che cosa cosa sono sono eeeresponse) come econd come leggono? si leggono? QR-коды, сокращение от быстрого ответа, представляют собой эволюцию традиRcode IIQRcode IQRcode IQRcode IQRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di di di quick quick quick di quick response) quick response) response) response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del tradizionale tradizionale codice codice codice codice aaabarre. barre. aabarre. abarre. barre. abarre. abarre. barre. L’immagine RCode... QRCode... che che cosa sono equick come eresponse) come leggono? si leggono? Rcode IRCode... QRcode IIQRcode (acronimo (acronimo (acronimo di di quick quick di response) quick un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale codice aavastorico barre. aaema L’immagine barre. L’immagine L’immagine L’immagine dec dec dec dec dec a(acronimo dec adec eaache aaScanner eacosa eeaquick eadi pe me pe epe edi me pe me pe edi me dresponse) eme edresponse) ddresponse) edresponse) edresponse) dresponse) cond vsono de vsi vvsono vsono de vun’evoluzione de vsono de de Facebook usi uuuoun’evoluzione Facebook Facebook uFacebook uFacebook Facebook Tw Tw Tw Tw Tw etradizionale oetradizionale eetradizionale oedoedovo oednv dnv anv nv acodice anv acodice vcodice avcodice aauno ema oaL’immagine SMS oL’immagine ooco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS QRCode... QRCode... che che cosa sono sono econd econd come si leggono? leggono? QRcode IQRcode QRcode IQRcode QRcode QRcode IQRcode QRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di quick di di quick quick quick quick response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del codice codice avema aema abarre. barre. aema abarre. barre. L’immagine L’immagine dec dec pe aquick asono me eme pe esono me esono de de uun’evoluzione de Facebook uun’evoluzione uleggono? Facebook uFacebook Facebook Tw Tw Tw Tw eTw otradizionale etradizionale eodInclude odInclude onv dcodice adnv nv dnc anv aude nv aacodice abarre. dec dec dec dec dec adec eacosa aepe pe edi eadi pe me pe epe edi me pe me me pe eper me dresponse) me epe cond dcome edresponse) cond deAnd cond cond dcome cond vsi cond vde de vsi vude Facebook Facebook Facebook Tw Tw Tw eTw Tw edoeduoedoeotradizionale dnv dnv odocodice odnv nv adnv anv aude nv auno vacodice avvcodice vuno vema avabarre. avema ema vema ema oL’immagine ema SMS oco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS Barcode Ba code Scanne per pe Android And ode -come Lettore Le semplice eFacebook emp ece intuitivo. eTw neTw oema dei de codici cod cc QRCode... QRCode... che cosa cosa econd econd si leggono? Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Andro Lettore d Le ouFacebook semplice eFacebook emp edel ce vo nc uno dei de codici cod cPer Ba code Scanner Scanne Android oaggiuntiva -vdaggiuntiva d-Lettore Le oFacebook semplice ecome emp ece intuitivo. eeeun neuoecapitolo, nc ude uno storico dei de codici cod ntiene ontiene contiene contiene contiene contiene il link illink il link link diretto il link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come come un come un un capitolo, un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella ouno un obarre. ooouno un un grafico. oL’immagine un oun grafico. grafico. un grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Ba code Scanner Scanne per pe Android And oaggiuntiva -aggiuntiva daggiuntiva Lettore Le ocome semplice ecome emp ce intuitivo. ncapitolo, uInclude vo Include nc ude uno storico oдополнительную dei co de codici cod contiene contiene tiene contiene ilil(acronimo link ilBarcode ilil link diretto ilBarcode diretto diretto diretto per per per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come come un come un capitolo, un capitolo, un capitolo, capitolo, una una una tabella una tabella tabella tabella otabella ooun grafico. un ooun grafico. un grafico. grafico. Per Per Per Per ционного штрих-кода. Изображение содержит прямую ontiene contiene contiene contiene contiene il(acronimo il link il illink link il link link diretto illink link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come come come un come un un capitolo, un un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella tabella tabella oun oL’immagine un grafico. oна un oL’immagine un grafico. grafico. un grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Perc QRcode QRcode (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice atabella barre. aoun L’immagine Rcode IIcontiene QRcode (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice aссылку barre. aemail barre. decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v email a ema QRcode I QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice a barre. a barre. L’immagine L’immagine decifrati dec e a permette e pe me e de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a o SMS. o SMS decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v Facebook, Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v a ema o SMS. o SMS Iaccedervi QRcode Ibasta QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice aun barre. barre. ccedervi accedervi edervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera fotocamera eeeun eeeкод un un eun elettore un lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici codici installato codici installato installato installato installato puntare eeepuntare eeegrafico. puntare puntare epuntare epuntare ilнему ilililil decifrati dec euno auno permette el’informazione pe me dieresponse) condividerli dкак cond vfotocamera de su Facebook, ufotocamera Facebook Twitter Tw oграфик. edi ouna inviarli ddi nv aoinstallato via aeaun ema oL’immagine SMS. oL’immagine SMS ccedervi accedervi edervi accedervi basta avere basta avere avere uno avere smartphone uno smartphone smartphone smartphone con con con una con una una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera eeun lettore un eun lettore lettore un lettore di codici di codici codici di installato codici installato installato installato eun puntare puntare epuntare puntare ilpuntare accedervi cedervi accedervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una fotocamera una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera eun eun elettore un lettore eun elettore lettore un lettore lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici di codici installato codici installato installato installato eun epuntare egrafico. puntare epuntare ePer puntare ilPer ililililililililнужен il ntiene contiene link il link diretto diretto per per l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un capitolo, capitolo, una una tabella tabella oinstallato oemail grafico. Per Per информацию, такую глава, таблица, или Для доступа кpuntare ntiene contiene ililillink ilbasta link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una tabella tabella ovinstallato grafico. ontiene contiene link ilesubito link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una una tabella tabella oun un ografico. grafico. Per Per contiene link ilnpe link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, tabella tabella oaepo oaecon un grafico. grafico. Per adrato quadrato uadrato quadrato quadrato quadrato esubito subito eneesubito eeesubito subito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà si aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con con l’informazione con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione serve serve serve quadrato quadrato drato quadrato econtiene subito egma si subito aprirà si si aprirà aprirà si la aprirà pagina la la pagina pagina la pagina con con con l’informazione con l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. Per raggiungere Per raggiungere l’informazione serve serve nbasta nnilnbasta navere gma gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Con Con Con Con Con aCon aCon oCon aaCon aCon ocon oocon oal’informazione auna ocame ocon oal’informazione auna de afotocamera aaaggiuntiva ade de auo de uo uo Phone Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore ePer nePer eraggiungere gma neraggiungere nnPer neraggiungere gma gma ndi gma nraggiungere gma necodici annuna aeninstallato al’informazione aanuna aal’informazione ninstallato onaal’informazione al’informazione aal’informazione oaaal’informazione ooal’informazione oкодов. opo anapo opo aacon apuntare apuntare ocon con apo ooaserve oserve eaoserve oaserve ailoserve eoaserve e e «Теuadrato quadrato quadrato quadrato quadrato quadrato ebasta esubito ebasta subito subito esubito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà si aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione l’informazione serve serve serve serve cedervi accedervi avere uno uno smartphone smartphone una una fotocamera eade ePer un di codici di installato puntare il n gma n gma n gma gma n gma per gma per per per per Phone per Phone Phone Phone Phone Phone Con Con aocame oocame afotocamera oocame oaустановленным ocame ocame oocame ofotocamera ocame ade aacercata. de de aun uo de de uo uo uo Phone uo Phone uo Phone Phone Phone Phone ecodici ecodici encodici encodici gma nannl’informazione ninstallato gma gma gma napo gma napo gma neun ocon aoapo aoserve aopo po aeaeaileaaePer ngma gma navere ngma gma gma navere gma npe gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Con Con Con Con Con aCon ocon aocame aal’informazione ocame aocame ol’informazione ol’informazione ocame aocame ocame oocame ol’informazione ocame de aocame ade de de de aade uo auo de uo de uo uo Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore elettore nePer eraggiungere gma eraggiungere nPer neraggiungere gma gma nraggiungere gma nraggiungere gma ngma gma anl’informazione oinstallato apo oal’informazione onapo po onpo aeaoncon po po apuntare aeacon con con con opo con con aoil eaapo aaileeaoeil accedervi edervi basta avere uno uno smartphone smartphone con una fotocamera euo un ePhone lettore un lettore di di только смартфон с камерой и считывателем Приложение ccedervi accedervi basta avere uno uno smartphone smartphone con con una fotocamera e un e un lettore di installato puntare e puntare accedervi accedervi avere smartphone smartphone con una una fotocamera fotocamera ecan un ePer lettore un lettore di codici di codici installato installato eda eda il il il ilquadrato collegamento collegamento ilcollegamento ilcollegamento collegamento abasta aaque aabasta internet. ainternet. ainternet. internet. Una Una Una volta Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato il codice ilil il codice codice iledcodice ildLa codice si si verrà si siverrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale portale sul portale portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com ollegamento ilollegamento lil collegamento collegamento ilcollegamento collegamento internet. ainternet. Una Una Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato scannerizzato il codice il codice codice ilcercata. codice verrà si verrà verrà inviati verrà inviati inviati sul portale sul portale sul portale portale www.scribd.com usubito oeuucon usubito que ouncon usubito oointernet. oaucon que uinternet. osi que oaprirà que que che oointernet. che che ointernet. che che che na na conde na na conde na conde conde dscannerizzato conde edl’informazione dscannerizzato dl’informazione escannerizzato oscannerizzato eedl’informazione eoscannerizzato oedna eun oodona un eocon un oeun oQRcode un QRcode un QRcode QRcode La La can La one can can one one èone one one ap èèèone èsul da ap ap èap da ap da ap eportale da eeda eda oeal’informazione epotrai wa owww.scribd.com owww.scribd.com owww.scribd.com wa wa eap oèwww.scribd.com eap wa eap eap unz unz eap ona unz unz ona ona collegamento il il collegamento ilcollegamento il collegamento internet. ainternet. aointernet. internet. aointernet. Una Una Una Una volta Una volta Una volta volta volta scannerizzato il codice il il il codice codice ildcodice il codice codice verrà si verrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com adrato eui-nigma aprirà aprirà pagina pagina con con l’informazione l’informazione cercata. Per raggiungere raggiungere serve serve oagma aosi easi asi aaprirà eaointernet. uoavere eoaper eaprirà uche ala eola uuno uoUna ena oque una o-la ouno uque oque que oconde ovolta que que ola che oscannerizzato ocon che oscannerizzato che che oscannerizzato che na na na conde conde na conde conde diltuo eiPhone osi edcodice eLa osi dun eLa ocan osi esi un osi un QRcode un ocan un QRcode QRcode un QRcode QRcode QRcode La La La can can La can can one can can one one èwww.scribd.com one èone èwa èunz da da epuntare da eserve epuntare da eona eona ucon oesubito uacon que oque uacon que que o+» que que che che oPhone che che che na na conde na na conde conde na conde conde dscannerizzato conde dche edun econde oQRcode un QRcode un oun oQRcode QRcode un QRcode QRcode un QRcode QRcode La La La can La can La can can one can can one one ènèinviati one ap èap èLa ap ap èLa da ap eda da ap ewww.scribd.com da oal’informazione epotrai wa oowa wa owww.scribd.com wa eaowa eeap unz wa eunz epotrai unz unz unz epo ona unz unz ona adrato quadrato ecollegamento subito ei-nigma si pagina la pagina con con cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve gma per pe iPhone Con Con fotocamera aCon odscannerizzato del aconde uo Phone esi i-nigma eone ninviati gma installato neda aportale ooeone controllare con oona aeona eona uadrato quadrato esubito aprirà la pagina la pagina con l’informazione cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve serve nosi per iPhone Phone -volta Con la fotocamera ocame del al’applicazione de tuo uo iPhone Phone eScribd i-nigma eèda nl’informazione gma installato npo aènon onon aa(QRcode) i-nigma nsubito gma per pe iPhone Phone Con Con la fotocamera aedcon ooocame ocame del ade de tuo iPhone uoLa Phone ePhone i-nigma ePer gma installato nl’informazione ache ooepo controllare awa con oona eona содержит функцию сканирования QR-кода. Наведение на квадрат quadrato quadrato epossibile si aprirà si aprirà con l’informazione l’informazione cercata. cercata. Per raggiungere raggiungere l’informazione serve ve dove ove dove dove sarà dove sarà sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare illa contenuto il ilcontenuto contenuto il contenuto ilez contenuto contenuto installare oaooone oooinstallare ooinstallare oil installare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di di Scribd Scribd di Scribd Scribd che che che permette che permette che permette permette permette non non non solo non solo solo solo solo i-nigma navisualizzare gma per pe iPhone -ala Con la ainstallare ocame del al’applicazione de tuo iPhone uo edi i-nigma edi ndi gma installato nche apermette al’informazione potrai opermette po controllare asolo con oserve ae dove dove eollegamento sarà dove sarà sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare il-Phone contenuto ilpagina il contenuto contenuto il contenuto installare installare oinstallare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di di Scribd Scribd di Scribd che che che permette che permette permette permette non non non solo non solo solo solo asarà asarà apossibile aasarà aрапия awa aope awa pe awa ez pe one ez ez one ez one one ez one one ove dove dove dove sarà dove sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare il contenuto il il il contenuto contenuto il contenuto il contenuto contenuto oone installare oone oinstallare installare oil installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di di Scribd di di Scribd Scribd Scribd di Scribd Scribd che che che permette che permette che permette permette permette non non non non solo non solo non solo solo solo solo collegamento ildove collegamento internet. internet. Una Una volta volta scannerizzato scannerizzato codice ildietro codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com opossibile oeez wa epe oasubito wa eez unz wa eez eez unz eez unz unz eez ona unz ona unz ona ona avolta ona avolta aona ailavolta pe avolta aCon ape apagina pe ascannerizzato pe ape ez pe one ez ezofotocamera one ez one ez asarà ape aaupossibile aoape aucon aoaaquello aope pe pe ape ez pe pe one one one one one one ilcollegamento collegamento internet. internet. Una Una scannerizzato scannerizzato iloinstallare codice ilinstallare codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com tutto quello que che o che si nasconde na conde dietro d e un o QRcode. un QRcode La La scansione can one è rapida è ap e da il e software o wa funziona e unz ona il collegamento a internet. a internet. Una Una scannerizzato codice il codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com controllare o a tutto e u quello o que che o che si nasconde na conde d e un o un QRcode. QRcode La La scansione can one è rapida è ap da e il e tutto o que che o che na na conde conde d e d o e un o QRcode un QRcode La La can can one one è ap è da ap e da e o wa o wa e unz e unz ona ona ilaccedere collegamento ilaccedere collegamento acontenuto internet. ama internet. Una Una volta volta scannerizzato scannerizzato ilproprio codice ill’applicazione codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale сразу открывает страницу сinstallare искомой информацией. Сообщаем для открытия accedere di idi accedere di accedere di accedere accedere al contenuto al al contenuto al contenuto contenuto al contenuto ma ma ma ma ma anche ma anche anche di di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo salvarlo sul sul sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una Una volta volta volta volta salvato volta salvato salvato salvato salvato salvato il il file il ilчто file il file file nella il file file nella nella nella tutto ucontenuto quello oez que che oanche che si nasconde na conde dietro doosul einstallare un osul QRcode. un QRcode La La scansione can one èScribd rapida èUna ap eda il eвам, software oilwww.scribd.com wa funziona enella unz ona di di ccedere accedere accedere di accedere alalpossibile contenuto al al contenuto contenuto al contenuto ma ma anche ma anche di salvarlo di di salvarlo salvarlo di sul sul sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una volta Una volta volta salvato volta salvato salvato salvato ilwww.scribd.com il file nella ilil file nella nella nella di accedere di di accedere di accedere accedere disarà accedere al al contenuto al al contenuto al contenuto al contenuto contenuto ma ma ma ma anche ma anche ma anche anche anche di anche di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una volta volta volta volta salvato volta salvato salvato salvato salvato salvato ilfile il file il ilfile file file file nella ilnella file nella file nella nella nella nella ve dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo installare installare l’applicazione di Scribd di che che permette permette non non solo solo ve dove sarà possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo alla a perfezione. a pe one ove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto il contenuto o installare o installare l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo software o wa funziona e unz ona alla a perfezione. a pe ez one a a a pe a pe ez one ez one dove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto ilsarà contenuto oaccessibile installare oaccessibile installare l’applicazione l’applicazione di Scribd diche Scribd che che permette permette non non solosolo propria ropria pria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd ilma file ilil il file file il file stesso file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. alla adi perfezione. aScribd pe ez one propria pria propria propria libreria libreria libreria libreria di Scribd di di Scribd Scribd di il ilma file stesso ilfile stesso stesso sarà stesso sarà sempre sarà sempre sempre sempre accessibile accessibile sia sia da sia smartphone da sia da smartphone smartphone da smartphone che che da che PC. da da PC. PC. da PC. ссылки вScribd этой процедуре требуется подключение кsmartphone Интернету. opria propria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd diScribd Scribd Scribd ilfile file ililanche il ilfile file ilil file stesso ilfile file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. accedere di accedere al contenuto al contenuto ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella accedere di accedere al contenuto al contenuto ma anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella ipropria accedere di al contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella di accedere accedere diBa accedere alBarcode contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. Una Una volta volta salvato salvato ilaaeva ilaeva file nella nella Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec Dec Dec asempre Dec ve ave aaaccessibile ave ocemen ve aocemen ocemen ave ocemen ve ocemen ocemen esia eocemen eeesmartphone. qua qua equa aeda qua aequa aacod aesmartphone aqua cod acod ce ce QR ce ce QR ce QR QR ce Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aPC. aaPC. ava ava eva uo uo uo uo opria propria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReader file file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile sia sia da smartphone da che che da PC. da Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symb per Symb per Symb Symb Symb Symb an an an an Dec an an Dec Dec Dec aDec ave aaocemen ve ave aocemen ve ocemen ve ocemen qua qua acod acod acod cod acod ce cod cod ce ce ce QR ce QR QR Puo Puo Puo afile va eva eva euo e Ba Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec aDec ave ve ve ocemen ve ocemen ocemen ocemen equa qua eda equa qua qua eequa equa asmartphone acod asmartphone acod cod cod ce cod ce QR ce QR ce QR QR Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aaeva va eva avaaeeva eeva uo eaeuo uo euo uo uo uo propria pria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReade file ilil file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile accessibile sia smartphone smartphone che che da PC. da ropria propria libreria libreria di Scribd di Scribd il file il file stesso stesso sarà sarà sempre accessibile accessibile sia sia da da che che da da propria propria di Scribd di Scribd ilde ilper file stesso stesso sarà sarà sempre sia sia smartphone smartphone cheche da PC. da PC. Che he Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione applicazione mi mi mi serve mi serve serve serve serve serve per per usare per per usare usare usare usare usare il ilQRcode? il QRcode? ilQRcode? QRcode? Che Che eChe applicazione Che applicazione applicazione serve mi serve serve per per per usare per usare usare usare il QRcode? ilB il QRcode? QRcode? QRcode? papplicazione peapplicazione pplibreria puo epppeeeuo eplibreria peuo eeuo epeeeuo epeReader cond epmi eeecond cond emi cond econd vmi cond de vmi vvmi vserve vfile de de con con con con B con B ue B B ue B oo ue ue B oo ue oo hil oo ue oo hB gilil hil oo hgQRcode? goo hQRcode? ggSMS goo hgSMS SMS SMS gSMS SMS SMS ogSMS agvSMS vSMS ogvSMS ema avovoema aavSMS aoema vSMS ema aema aoema ema Che he Che Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione mi mi mi mi serve serve serve serve per per usare usare usare usare usare usare il ilsempre QRcode? il il QRcode? QRcode? QRcode? il QRcode? QRcode? pcode uo pmi econd peReade pmi econd eserve cond econd evserve ede cond cond ede cond econ cond vper cond de vper vper vper de de vper de vper con de de con con con con B con B ue B ue B oo ue ue B ue oo hagaccessibile oo ue oo hgSMS haccessibile oo hogSMS hgvSMS hvoooqualsiasi voevema oda avaema voacodice vema aema oda avaema vema aema aema ema papplicazione eapplicazione e e e e e cond e cond e cond v de v v de de v de v con de de con con con con B con B ue B B ue B oo ue ue oo ue oo h oo ue oo h h h h g h g SMS g SMS o o o a v o a v a ema a ema Barcode Ba per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen e qua cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va i tuoi e uo Barcode Barcode Reader Reader per Symbian Symb an Decifra Dec velocemente ve ocemen qualsiasi qua a codice cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va e Ba Ba code code Reade Reade pe pe Symb Symb an an Dec Dec a ve a ocemen ve ocemen e qua e qua a a cod cod ce QR ce QR Puo Puo a va a e va e uo uo Регистрация и обработка данных: Предупреждения: Чтобы иметь возможность пользоваться Barcode Ba code Reader Reade per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen qualsiasi e qua a codice cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va i tuoi e uo he Che applicazione applicazione mi mi serve serve per per usare usare ilne QRcode? il QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne sono tantissime sono tantissime tantissime tantissime tantissime di di solito di di solito di solito solito di solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te ne Te Te ne Te suggeriamo ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo alcune, alcune, alcune, aemail. aoaaanostro aaema anostro anostro anostro nostro avviso avviso avviso avviso avviso avviso leavviso le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogni he Che applicazione applicazione mi serve serve per per usare usare il QRcode? il QRcode? Ce ne sono ne Ce ne sono sono ne tantissime tantissime tantissime di di di solito solito di gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. Te ne Te Te suggeriamo ne Te suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, aavSMS nostro nostro anostro nostro avviso avviso avviso avviso le migliori, le le migliori, migliori, le migliori, per per per ogni per ogni ogni ogni preferiti pesono etantissime e condividerli cond vdi de con con ilcon Bluetooth, Bne ue oo gli hsuggeriamo gSMS SMS oalcune, anostro Che Che applicazione applicazione mi mi serve serve per usare usare iloo QRcode? ilhsuggeriamo QRcode? eCe Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne tantissime tantissime tantissime tantissime tantissime di solito di di solito di solito solito solito gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te Te Te ne Te suggeriamo ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo ne alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, aema anostro anostro nostro anostro anostro avviso avviso avviso avviso avviso le le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogni isono tuoi uo preferiti pmi eesolito econd emi condividerli emi cond vper de con con il Bluetooth, B oo gli halcune, gvia SMS via oпользователи vemail. anostro ema услугой иeedi вышеупомянутые должны пройти аутентифиpsono ppreferiti eetantissime etantissime de vsolito de B B ue ghue gSMS SMS oalcune, voalcune, oalcune, Che Che applicazione applicazione serve serve per usare usare il ilsuggeriamo pe ee cond eиспользовать condividerli evcond vcon deper con con ilue Bluetooth, B oo ueQRcode? ooQRcode? gli hпрограммы, gSMS SMS o vvia o vema email. a ema ttaforma piattaforma iattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. piattaforma piattaforma taforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. attaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. кацию своей личной учетной записи, зарегистрировавшись в приложении Therapy +. Данные, e Ce ne sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, a nostro a nostro avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni ogni Ce neCe sono nene sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, nostro nostro avviso leagg migliori, le migliori, per ogni ogni Ce ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo aoeaeonostro aeope avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni ogni Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe agg pe agg pe pe B pe B ackbe pe B B ackbe ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yрегистрации, Se yTe Se ha Se ha ha Se un ha un ha B un un B un ackbe B B un ackbe B ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yyyyyalcune, oyeeyeoeyeoeaeeealcune, ooope eepe eonostro pe eвpe èполном èèBee eèavviso Bee èeBee agg èeBee agg agg Un agg agg Un Un Un umigliori, Un uumigliori, uUn uyper yuyuyche yche yche che Cesono Ce neBee sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, aepe nostro aepe avviso avviso le le ogni ogni Bee Bee agg Bee per per agg per per per B ackberry per ackberry B ackberry ackberry ackberry ackberry Se ha Se Se Se ha ha un Se ha B ha un un B un ackbe B B un ackbe B ackbe ackbe B yeyyyyeyeyalcune, eoeoepe epe èeBee enostro pe èBee Bee Un agg Un uuUn Un yche Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe agg pe agg pe pe B pe B ackbe pe B BB ackbe B ackbe ackbe BB ackbe yyyySe ySe yySe yha Se ha Se ySe ha ha ha un ha un B un un B un ackbe B un ackbe B ackbe B ackbe ackbe yackbe eeoooepe epe pe ope eeèpe èeepe eeBee èeèeBee Bee eBee èBee agg èagg Bee agg Bee agg agg Un agg agg Un Un uUn uuyuyyuche che yyper che che yдействующим che yper che предоставленные при будут обрабатываться соответствии сche attaforma piattaforma mobile. mobile. ttaforma piattaforma mobile. mobile. iattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me pe pe me pe me me pe eme me eScanner me eeme edScanner edScanner edegge degge egge eeper eper nоegge eAndroid eeAndroid neAndroid eper nnAndroid nepAndroid eper eepeneAndroid eephai a-Android ena-epe-Lettore peha a-a-ea-Lettore eppea--Lettore ecod cod eLettore cod eLettore c-cod csemplice cod ccsemplice cQR csemplice QR Compa QR QR Compa Compa Compa Compa bbbintuitivo. anche ebebanche bInclude eanche con anche con con con con da con da da da Da da Da da Da Da aMa Da aMa aMa aMa aMa xaMa xaMa xxxcodici xxcodici piattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me me eScanner eegge deper egge egge p-Lettore eea-Lettore cod acod acod ecod cod cod eQR cB QR cod cQR csemplice QR QR QR Compa beper bepe anche bpe eInclude eanche beanche anche anche eInclude anche con anche con con con con con da da da Da da Da Da aMa Da aMa aMa xсодержимому Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android per per Android Lettore Lettore semplice semplice semplice eQR intuitivo. eQR eeeCompa elettore intuitivo. intuitivo. eintuitivo. Include Include Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei codici dei codici dei codici codici codici законодательством конфиденциальности иcQR исключительно для обеспечения доступа кcodici pe pe me pe pe me pe me pe edme dScanner eScanner eddegge dScanner egge edScanner edegge egge egge dper egge edper egge eeeper eper eeAndroid nper eAndroid nSe npeAndroid enyAndroid enppSe nenpepeha a-peeLettore aLettore ea-eha ea-cod ecod eB csemplice cod cQR csemplice QR csemplice Compa Compa Compa Compa Compa beeobintuitivo. epe ebeeanche bInclude epe eanche anche con con con con da con da da Da da Da da Da Da aMa Da aMa Da aMa aMa aMa xaMa xcodici xcodici xxxxx Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner per per Android Lettore Lettore -eaLettore Lettore semplice semplice semplice semplice eCompa eintuitivo. Include Include Include uno uno uno uno uno dei dei dei codici dei codici codici codici codici Beetagg Bee agg per pe Blackberry B ackbe -Android yeAndroid Se un Blackberry un ackbe ilcCompa yCompa eobintuitivo. te èeanche eeèanche Beetagg. èeanche agg Un’utility Un uDa che ydei che ti Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner per per Android Lettore Lettore semplice semplice eelettore intuitivo. eeintuitivo. intuitivo. eintuitivo. Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei dei codici codici Beetagg Bee agg per per Blackberry B ackberry - Android hai Se un Blackberry un ackbe il yCompa obper te Beetagg. èBee Bee agg Un’utility Un udei ydei Bee Bee agg agg pe pe B ackbe B ackbe y Se Se ha un B un ackbe B ackbe y y e o e e è e Bee è Bee agg agg Un Un u u y che y che Beetagg agg per pe Blackberry B ackbe -pySe hai Se ha un Blackberry un BFacebook, ackbe ilTwitter yTwitter lettore oodi per einviarli pe te ècon evia Beetagg. èvia Bee Un’utility Un u xдля che y che ti программы. Запрошенный адрес электронной почты будет использоваться только отправки decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati eBee eme epermette permette epermette di di di di condividerli di condividerli condividerli su su Facebook, su Facebook, Facebook, su Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oTwitter odi ooeoanche di obedi oinviarli di di inviarli inviarli via via email via email via email email email email ocodici SMS. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati epermette epermette epermette permette su su Facebook, su su Facebook, su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter obodi obedi odi odi inviarli di inviarli inviarli oagg SMS. oDa odei oSMS. SMS. oSMS. SMS. permette pe me epermette leggere edi interpretare codici esu QR. csemplice QR Compatibile anche con icon dati da DataMatrix. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati permette permette permette epermette eegge permette di condividerli di condividerli condividerli Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oinviarli oinviarli di inviarli di oinviarli inviarli di inviarli inviarli di inviarli inviarli via via via via email via email via email email email oDa email SMS. ooaMa SMS. SMS. oSMS. ocodici SMS. SMS. ti permette pe leggere dpermette egge edi interpretare econdividerli ncondividerli pea-iLettore eLettore acod iFacebook, codici ecod cod QR. cQR QR Compatibile Compa anche eoinviarli anche con con iuno dati da DataMatrix. Da aMa Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Android semplice eCompa intuitivo. eTwitter Include Include uno uno storico storico dei codici pe me pe me edi dScanner eeddi dScanner egge egge eper eecondividerli econdividerli ndi eecondividerli endi ndi pecondividerli e-nepa-eLettore QR csemplice Compa bdi anche edi anche da Da aMa aMa xaMa xx x Barcode Barcode per Android Android Lettore semplice semplice eCompa Include Include uno dei dei codici codici Barcode Barcode Scanner Scanner per Android Android eматериалов, intuitivo. eeeintuitivo. intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici строго служебных сообщений или сi da Карманным руководством permette pe me dieScanner leggere dper egge eper einterpretare eeAndroid ee-Lettore pa-- -Lettore eeLettore a-рекламных i cod codici ecsemplice cod QR. csemplice QR Compatibile Compa bсвязанных anche e con anche con con dati da DataMatrix. Da Barcode Barcode Scanner per Android Lettore semplice intuitivo. edi intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici codici decifrati decifrati e permette e permette di condividerli di condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter o o inviarli di inviarli via via email email o SMS. o SMS. decifrati epe permette endow permette supe Facebook, su Facebook, Twitter Twitter ooзапуска didi oW inviarli di inviarli decifrati decifrati eper permette eper permette di condividerli di condividerli Facebook, Twitter Twitter oanche inviarli di inviarli via via email email ooaMob по терапии. Ввод правильных данных необходим для процедуры ndecifrati ngma nngma ndecifrati gma ngma ndecifrati pe gma gma pe pe W pe pe W W ndow ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob edi Mob econdividerli Come eeMob eCome Come eCome eCome pe pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob eMob Mob eaподтверждения eeoeaemail oeSMS. aaaMob ooSMS. oaSMS. aoMob uz oaone one uz one eW permette eW permette di condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter oW di oW inviarli di inviarli via via email oauz SMS. gma gma ngma gma gma per per per W per ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eCome eCome Come eCome Come eFacebook, Come Come Come Come pe pe pe pe pe pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe pe pe pe W pe W pe ndow W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob euz eone euz eoone aeone aone aeone aone aдоступа nnкgma nngma gma gma ngma npe gma pe pe pe W pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eMob eeMob Come eCome Come pe pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe pe W ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob eMob eaeMob oMob eeauz aeuz oone uz uz ouz one uz one uz программам. Условия использования данных более конкретно опубликованы на m m m m gi-nigma m oуказанным m guz ooeoper oegeone eone ch eone eone ama ch ch ama ch ama ama ch ama nama nMobile nno-ch negma gma nMob gma Fac gma Fac Fac Fac eFac eFac efotocamera eecomodo enfotocamera eecomodo ecomodo ecomodo comodo da da udel da da uuanche uda ueaatuo eucomodo Pun eeatuo ePun Pun ecomodo Pun ePun aPun Pun aPun aaPun aW m m oinstallato einstallato oePun oPun cod eooepotrai oinstallato cod opotrai cod oinstallato cod oinstallato cod cod epotrai ce ce eacontrollare ce eencontrollare ece ce gma enocontrollare nnpotrai enuz gma gma nogma ngma gma ogi-nigma uz oi-nigma ogi-nigma uz uz oper uz uz m giPhone m m giPhone m oiPhone giPhone giPhone m oW eiPhone g-Con oiPhone o-ama geCon e-Con egma ch ama ch ch ama ch nama nfotocamera gma nfotocamera nfotocamera Fac gma Fac Fac Fac edel Fac Fac etuo eueada ecomodo eeatuo comodo comodo da da da uada da uaper uda uи endow aeinstallato upe aусловия aem uPun aoeMobile aeeooW Pun aocod Pun ainstallato Pun ace aopotrai m ace m asoluzione m m epotrai m m epotrai egma onla onpotrai oongma o i-nigma i-nigma i-nigma per iPhone iPhone iPhone -ndow --ama Con -oegma Con la -Con la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera fotocamera la fotocamera fotocamera del del del del tuo del tuo del tuo tuo iPhone tuo iPhone tuo iPhone iPhone iPhone iPhone eatuo i-nigma i-nigma i-nigma installato installato installato installato potrai controllare controllare controllare controllare m m gi-nigma m m m oi-nigma goegone m gogeone oper ope oeom eper ch och eper ch eiPhone ama ch ch ama ch ama ama ch niPhone n-nCon gma nMobile gma nCon gma Fac gma Fac Fac Fac eFac eFac ela comodo egma egma ecomodo comodo comodo egma comodo ecomodo comodo da da udel da da ada uanche udel da aueai-nigma ucomodo eiPhone aeeatuo Pun aei-nigma Pun am m aeinstallato m m einstallato eem einstallato einstallato oMob eopotrai opotrai opotrai cod opotrai cod cod ce opotrai cod ce cod ece ce eneuz ce enuz gma gma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per iPhone iPhone -nch Con -ama Con -ama Con la Con la la la del del tuo del iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone eam einstallato i-nigma eam em i-nigma i-nigma i-nigma em i-nigma i-nigma installato potrai noggi-nigma gma pe Windows W Come eama Come per pe l’iPhone Phone anche per pe Windows la econtrollare opotrai one i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per iPhone per iPhone per iPhone iPhone Con -gma Con Con la Con -gma la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera fotocamera la fotocamera del del del del tuo del tuo tuo tuo iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone i-nigma ePun i-nigma i-nigma i-nigma eaei-nigma ei-nigma i-nigma installato potrai potrai controllare controllare controllare controllare i-nigma n gma per per Windows ndow Mob -gma enfotocamera Come Come per pe l’iPhone Phone anche anche Windows ndow Mobile Mob eoegma aoogma веб-сайте www.com4pub.com в разделах конфиденциальность и условия использования. n gma n gma pe W ndow W ndow Mob Mob e Come e Come pe pe Phone Phone anche pe pe W ndow W ndow Mob Mob e a e o a o one one i-nigma W ndow Mobile -si Come per pe l’iPhone Phone anche anche pe Windows Mobile Mob la erapida soluzione aneil oeililuz one ve ve eve ve àecod ve eece eve ànueeve ààeequello àche uece eeàtutto uugma ueààche eusi eeche eetutto ugma eWindows nnasconde eche ennasconde eentutto osi equello nnasconde nnasconde osi equello nnasconde ooeosi nnasconde ove cod cod cod cod ce cod ce ece ce enchiama egma enper neche niPhone gma gma npe ngeequello gma gma ve ve eve àoeve efotocamera eve àFacile u+» àeàsiMob uama eeàFac usi unasconde àsi esi edietro udietro enasconde eun unasconde eun nCome eesi ecomodo eun eQRcode. nun oeun eQRcode. ngma ncomodo oeQRcode. noQRcode. oQRcode. ntuo oQRcode. oFac tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello che che si si si nasconde si si dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un un QRcode. un La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione èda rapida èper èèmisterioso èda rapida rapida èrapida èrapida rapida eeW ilePunta eeeendow software ilescansione il eil software esoftware il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona ve ve e ve ve à ve u à à u u à u e e u e e e n o e n n n o o n o o controllare controllare controllare controllare controllare controllare tutto tutto tutto quello quello quello che che che che che che nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro dietro un un un QRcode. un un QRcode. QRcode. un QRcode. QRcode. QRcode. La La La La scansione La scansione La scansione scansione scansione è è rapida è è rapida è rapida rapida è rapida e e e il e il il migliore m g o si ch ama i-nigma. n gma e e da usare. da u a Punta e Pun il a m e o codice o cod e ce i-nigma e gma tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello quello che che che si che si che si nasconde nasconde nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un QRcode. un QRcode. QRcode. La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione è rapida è è rapida rapida è rapida è rapida rapida e il e software il il e il software e software il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona В приложении «Терапия также можно будет заполнить поля для удаления вашей электронной soluzione o uz one migliore m o e chiama ch i-nigma. n Facile e e comodo e comodo usare. u a e Pun il a misterioso m e o o i-nigma i-nigma per per iPhone Con Con la la fotocamera del del tuo iPhone iPhone e i-nigma e i-nigma installato installato potrai potrai controllare controllare m g m o g e o e ch ama ch ama n gma n gma Fac Fac e e e comodo e comodo da u da a u e a Pun e Pun a a m m o o o cod o cod ce e ce e n gma n gma i-nigma i-nigma per iPhone Con Con lafotocamera fotocamera la Fac fotocamera del del tuo tuo iPhone iPhone e installato i-nigma i-nigma installato potrai i-nigma i-nigma per per iPhone iPhone - Con ---i-nigma. Con la-- Con fotocamera la tuo tuo iPhone iPhone eui-nigma eaePunta i-nigma installato potrai potrai controllare migliore m gàfunziona ofunziona eiPhone chiama ch ama nperfezione. gma Facile edel ecomodo edel comodo da usare. da e ePun ile amisterioso minstallato e installato opotrai codice ocontrollare cod ecepotrai i-nigma e n gma i-nigma i-nigma per per iPhone Con la fotocamera la del del tuo tuo iPhone iPhone i-nigma installato potrai controllare controllare alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. perfezione. perfezione. perfezione. software software software software software funziona funziona funziona alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. perfezione. почты из рассылки или отправить сообщение наi-nigma mail.comsrl@gmail.com. tisoftware svelerà ve tutte usi le eiPhone info. eti nnasconde operfezione. alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. codice cod ece i-nigma gma ve etutte àperfezione. unasconde le efotocamera info. eQRcode. nQRcode. odietro tutto tutto quello quello che che si si dietro un La La scansione scansione è èадрес rapida è èrapida escansione funziona ve eperfezione. ve àeperfezione. eperfezione. ueсписков àche unfunziona esi enasconde nnasconde esisvelerà nnasconde oalla controllare controllare tutto tutto quello quello che sidietro siun nasconde dietro un QRcode. QRcode. La La scansione è rapida è funziona rapida e ile il tutto tutto quello quello che dietro dietro un QRcode. un Laun La scansione scansione rapida rapida eililesoftware eeil software ililsoftware software funziona funziona tiruz svelerà ve eetutte àe ucod le eocod info. esice nche oper tutto tutto quello quello che che sicod nasconde nasconde dietro dietro un QRcode. QRcode. unaaQRcode. La La scansione scansione ène rapida ène rapida erega software ilrega software funziona funziona Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le s Le s ruz s ruz s ruz s on ruz on on on e on e e cod e cod ce cod ce per ce ce per per accedere per accedere accedere accedere accedere a a so a so a so ware so so ware ware ware ware on on on ne on on ne ne n ne ne n rega n rega n rega n rega o o sono o sono o sono o sono sono Предупреждения: Пользователь должен бережно хранить коды доступа и не передавать их и/или alla alla perfezione. perfezione. Ø Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le Le s Le s ruz s s ruz s ruz ruz s ruz on ruz on on on on e on e e e e cod e cod cod cod ce cod ce ce ce per ce per ce per per per accedere per accedere accedere accedere accedere accedere a a a so a so a so so ware so so ware ware ware ware ware on on on on on on ne ne n ne ne n rega n n rega n rega n rega rega o o sono o o sono o sono sono o sono funziona funziona allacod alla perfezione. ØØ Le ØLe Le ssoftware ruz ssoftware sruz ruz on on on e eecod cod ceperfezione. ce per ceper per accedere accedere accedere a aso a soso ware ware ware onon on nene ne n rega nnrega rega o sono oosono sono sono alla alla perfezione. perfezione. alla alla perfezione. perfezione. не сообщать третьим лицам по какой-либо причине или по любому поводу. Любые злоупотреблеØ Le istruzioni s ruz on e il e codice cod ce per per accedere accedere ai a software so ware online on ne in regalo n rega sono o sono ne ne aØ ne ne apr apr pr a pr ma a pr ma pr ma pag ma ma pag pag pag na pag na na de na de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron Pron uar uar uar uar o uar o o a o ega a o a ega a ega ega a ega a a a a Ø Le Le istruzioni s ruz on e il e codice cod ce per per accedere accedere ai a software so ware online on ne in regalo n rega sono o sono ne ne aLe ne pr a a pr pr ma a pr ma ma pag ma pag pag na pag na na de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron uar uar uar o uar o o a a ega a o ega a ega a ega a a a Ø Le Le s ruz s ruz on on e e cod cod ce ce per per accedere accedere a a so so ware ware on on ne ne n rega n rega o sono o sono ene ne ne a ne ne a a a pr a pr pr ma a pr ma pr ma ma pag ma ma pag pag pag pag na pag na na na de na de na de de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron Pron Pron uar uar uar uar uar o uar o o o a o a ega a o a ega ega a ega ega a ega a a a a a Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian -Symbian -ce --Decifra --Decifra -будут --Decifra velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice QR. QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi QR. Puoi Puoi salvare Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare isalvare ituoi iituoi isalvare i sono ния стороны пользователей выявляться сqualsiasi помощью специальной компьютеризированной Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Decifra -Decifra -Decifra Decifra Decifra - velocemente Decifra -velocemente Decifra velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice codice QR. QR. QR. Puoi Puoi Puoi salvare salvare salvare ØØ Le Le istruzioni sсо ruz on eReader il eper codice cod per per accedere accedere aiqualsiasi asoftware so ware online on ne in regalo nsalvare rega sono oituoi Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader Reader per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian -Decifra Decifra Decifra -Decifra Decifra velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice QR. QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi QR. Puoi Puoi salvare Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare ituoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi системы наблюдения. Если соединения одного того же будут обнаружены из разных ella ne prima apr pr pag dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar ogli ega aovia preferiti preferiti preferiti preferiti condividerli epreferiti eeecondividerli econdividerli ena condividerli condividerli con con con ilcon con ilcon con ilcon Bluetooth, il Bluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS ooallegata SMS via oи ooo oqualsiasi via via ogli via email. oemail. via email. email. email. ne lla ane pr ma pagina pag dell’Agenda/Prontuario Agenda uar ogli agli ega aemail. ipreferiti tuoi ituoi ima tuoi tuoi ipagina preferiti tuoi iepreferiti tuoi preferiti preferiti preferiti ena condividerli econdividerli eede condividerli condividerli econdividerli econ condividerli condividerli con con con con con Bluetooth, ilPron con Bluetooth, ilBluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli SMS SMS SMS SMS SMS oemail. SMS ovia oemail. oqualsiasi via via ocodice via via email. email. email. ne ne aprima apreferiti pr ma ma pag pag na na de de Agenda Agenda Pron Pron uar uar avia aega ega aпользователя aemail. preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti ema condividerli eecondividerli condividerli condividerli eReader condividerli econdividerli con con con ilBluetooth, Bluetooth, il ilBluetooth, Bluetooth, il Bluetooth, ilBluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS oallegata SMS oa oqualsiasi via via ovia oqualsiasi via email. email. email. email. email. Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian -il Decifra -Bluetooth, Decifra velocemente velocemente qualsiasi codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare isalvare i ituoi Barcode Barcode Reader per Symbian Symbian -il Decifra -ililBluetooth, Decifra velocemente codice QR. QR. Puoi Puoi salvare nella prima aiBarcode pr pagina pag na dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar allegata ovia avia ega aemail. Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian -il Decifra velocemente velocemente codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare ituoi tuoi tuoi источников в одно иper то же время, Издательство будет иметь право иcodice обязанность заблокировать Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian Decifra Decifra velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare i tuoi i tuoiкоды preferiti preferiti e econdividerli e econdividerli con con ilcon il gli SMS SMS oogli via oovia email. i доступа, tuoi i tuoi preferiti preferiti e condividerli e condividerli con con ilзаписи, Bluetooth, il Bluetooth, gli SMS SMS oemail. via oобнаружены via email. email. злоупотребления, без ущерба preferiti preferiti condividerli con ilBluetooth, Bluetooth, ililBluetooth, Bluetooth, gligli gli SMS SMS via via email. email. относящиеся кHyper учетной на которой будут preferiti preferiti e condividerli condividerli ea2014 condividerli con con Bluetooth, ilnk Bluetooth, gli gli SMS SMS ocamb via ocamb via email. email. cke Pocke ocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? a? Pocke ke Manua Manua Terap Terap a a 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb a? a? ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? для право на преследование правонарушителей как по гражданским, так и по уголовным делам. Beetagg Beetagg Beetagg per per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry Blackberry Blackberry - Hyper Se -Se hai Se Se -hai hai Se un un hai Blackberry un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry Blackberry il il lettore il ilfiche lettore lettore lettore il lettore lettore per per te te ète èBeetagg. èBeetagg. te èBeetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility che che che che tiche che che ti Beetagg Beetagg Beetagg Beetagg Beetagg per per per Blackberry per per Blackberry --Se -nSe Se Se Se -un hai hai un Se hai Blackberry hai un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry ililil illettore illettore ilper lettore per per te èBeetagg. per te te èпользователю Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Beetagg Beetagg Beetagg per per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry -de Se -enoSe Se -ohai hai hai un Blackberry un un Blackberry un Blackberry un Blackberry Blackberry il il lettore lettore il lettore lettore il lettore lettore per per Beetagg. èote èBeetagg. Beetagg. tete Beetagg. èBeetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility che che che titiche titiche titititititi будет cke Manua Terap aBlackberry nk Vers Cosa camb a? Если коды доступа для доступа услуге необходимо oV ooonc onc nc emen nc emen emen oBeetagg oeper oper eponenz eper ponenz ponenz a2014 eaBlackberry eзаблокированы, ede e-Hyper e-nhai oe-hai maz ohai maz maz on on cповторного en con? cen en fiche fiche op aper op aper ute ute oкèper uper ote cke Terap aBlackberry Hyper nk Vers on? Cosa camb a? V oV emen nc emen oBeetagg eoBeetagg oeponenz eoponenz ponenz aBlackberry eaBlackberry de aBlackberry eaade ede de ede ede omaz on on con en cBlackberry en fiche fiche op op aop alettore uper uper oaper oute ocke Manua Terap a2014 nk Vers Cosa camb V oPocke oManua nc nc emen nc emen emen oper eleggere eper ponenz ponenz aede einterpretare en-een-Se nonhai nmaz ohai maz on on cQR. en con? cen en fiche fiche fiche op op aop aper ute aanche oèanche ua? oèote Manua Terap aleggere 2016 Hyper nk on? Cosa camb permette permette permette permette permette di di di di leggere di leggere di e2014 interpretare eTe iomaz iava iicodici imaz codici iava ion codici QR. QR. Compatibile QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche con anche con con con icon con dati icon con iicon dati icon dati dati iUn’utility DataMatrix. dati iDataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. ti ti ti tipermette ti tipermette permette leggere leggere di leggere leggere di leggere eTe interpretare einterpretare einterpretare einterpretare interpretare e-aap einterpretare iava codici idBlackberry codici codici idVers QR. codici QR. QR. QR. Compatibile QR. QR. Compatibile anche anche anche anche con anche con iже dati idati dati iучетной dati iDataMatrix. DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. permette permette permette permette permette permette di di leggere di di di leggere leggere di leggere eTe interpretare eap eTe interpretare eSe icodici codici iava codici idcodici codici codici icodici iQR. QR. codici QR. QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche con con con icon dati dati icon iUn’utility dati idati DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. отправить электронное письмо на адрес mail.comsrl@gmail.com сa? той записи, с которой Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry -Te Se hai Se hai un Blackberry un il per per te èanche te Beetagg. èanche Un’utility che che tiche titi dence vev ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te ap Te aahai ahai ch ch ch ava dBlackberry non non non eQR. efiche eil elettore eCompatibile epeùplettore eùpop ppocke ùpocke ùper pocke pocke Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry -ninterpretare Se -interpretare Se hai un Blackberry un il lettore ilCompatibile lettore per per te èanche te Beetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility ence vodence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua ap aap ap ainterpretare ch ch ava ch dnon non enon efiche eil plettore eCompatibile pocke ùCompatibile Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility che ti ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te ap Te ap a ap a a ch ch ava ch ava ava d d non d non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke odence nc emen o e ponenz a e de e n o maz on c en a u o nc emen o e ponenz a e de e o maz on c en op a u o Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore il lettore per per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility Un’utility che che ti tiCOM ofine nc emen oe di aedco edpo eHyper coQR. en fiche op aanche uecon oa? пользователь зарегистрировался, чтобы получить отправку нового доступа. коды, для которых permette permette leggere leggere eHyper interpretare iVers codici Compatibile Compatibile anche con con icon dati idati dati DataMatrix. V odManua nc emen ponenz ade epo nueimaz oava on cQR. en fiche op aecon ua? ocon fine A fine con dcon con con en en aeeTerap eoaponenz med aedi med med co dHyper po po ade eaaeneuaaeeuaoeuenk enk eucodici enecodici eon ncodici eVers noeQR. nQR. oon? maz maz maz on on on emp emp emp ecamb con econ con cke Pocke ocke Manua Manua amed a2014 adco 2014 2014 Vers Vers on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? tied tien permette di leggere epo ienk codici QR. Compatibile Compatibile anche anche con idati iDataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. A ne fine ddfine con dManua con en en en eTerap aeTerap edi aTerap med adi med med co co co ddinterpretare po dinterpretare po aHyper eainterpretare enk eiucodici enk emaz noiedcodici omaz maz on on emp emp epocke con ecamb Pocke ke Manua Manua Terap a 2014 a 2014 Hyper nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb a? permette permette leggere leggere e e interpretare i QR. Compatibile Compatibile anche anche con i i dati DataMatrix. DataMatrix. A fine A fine d d d con con en en e e a a med co co d po d po a u u e n n o n o maz o maz maz on on on emp emp emp e con e con ocke Pocke Pocke Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? a? dence ba Pocke Manua Te ap a ch non e e e p ù dence ba ed Pocke Manua Te ap a ch ava d non e e e p ù pocke permette permette di leggere di leggere e interpretare e interpretare i i codici QR. QR. Compatibile Compatibile anche anche con con i dati i dati DataMatrix. DataMatrix. dence ba ed Pocke Manua Te ap aap ch ava dVers non eon? eCosa eCosa pnvece ùnvece pocke s.r.l. оставляет за собой право провести все необходимые расследования. Pocke ocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap aèdec a2014 aManua 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? Pocke ke Manua Manua Terap Terap a 2014 a 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa camb camb a? a? ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? ev dence ba ed Pocke Te a ch ava d non e e e p ù pocke évcke é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” è dec è dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e e nvece d d d écke “po “po nnc onemen oemen oen ca ca èee” dec èponenz èdec dec oeadec dpo dHyper po po eaomaz euemaz nnmaz ve one one gdden gaCosa agfiche eeanvece nvece duoacon doa? aéV “po ncon nemen nca oemen oe” e” dec èaWindows èa2014 dec odeeMobile dpo denpo aeuno-nomaz an-omaz aoeve nve ve ve one one one gdon deCosa aanche gop aeemp nvece eanche duper dWindows dWindows do“po eeponenz med co po enoepo eon non maz emp eacon Manua Terap 2014 Hyper nk Cosa camb a? ofine oadnc emen nc emen oae” ponenz aWindows eaWindows de eoedde de de eMobile eeaMobile naenpo maz on coen en cdon? cper en fiche fiche op aanche unvece uWindows oper fine con en eoe” dde aMobile nenon oper on emp eop cke Manua Terap aper nk camb V oV oéaoa“po oonc emen nc oen eoca oca eaoper ponenz ponenz aco adoeoadaWindows de eoMobile eMobile oeMobile on con cmaz en fiche fiche op aop aanche unvece uacon oper ouWindows fine dnc con eeeponenz amed med co uooee-pa nCome oon? maz on eacamb i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per Windows per Windows Windows Windows Mobile Mobile -Mobile Come Come -eeCome per Come per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche per per per per Windows per Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione la soluzione soluzione Manua 2014 Hyper nk Vers camb a? V nc nc emen oTerap eper eWindows ponenz ponenz ade de de naCome maz maz on cl’iPhone en cpon? en en fiche fiche op op aop uper oWindows ocon oper i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per Windows per Windows -eoCome -og -Vers -on Come -Come Come per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows per Windows per Windows Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lasoluzione lala lalala i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per Windows Windows Windows -oCome Come Come -maz Come -Come Come -Vers per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche anche per per Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lala la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione lasoluzione A doemen en eponenz aper med co dpo uava eùpcper maz emp cke Manua Terap aWindows 2014 Hyper nk Vers on? camb a? Pocke Manua Terap nk on? Cosa a? ona om ona nc nc emen nc emen oPocke oePocke oPocke ponenz eWindows ponenz acon eacon eedde eoaeaanMobile ean-Mobile oech maz maz on on ceper cl’iPhone en fiche op op azzando op aanche upocke oanche oeWindows m eocke m na na con con con meno meno con ude ude ude oHyper oMobile pa oon oCome og pone een ùpccper ùl’iPhone apccper ùfiche eùafiche aanche uper eCosa uop uon zzando ea? cke Manua Terap aWindows 2014 nk Vers camb V ona nc emen nc emen oenu eoenu oenu eponenz eomeno ponenz ponenz aManua eacon de acon de eaeMobile eaoude maz maz on on en en fiche fiche op anvece azzando uaanche oaper oueuWindows con con con enu enu enu meno meno con con ueea uaMobile aeTe uHyper aeap oap ech og ove og eog pcone eed-og ùeednen uCosa el’iPhone uafiche maz on en op aPunta uuamisterioso oouea? ocke Manua Terap achiama 2014 Hyper nk Vers on? camb V om om ofine nc nc nc emen oePocke eponenz echiama ponenz ponenz adaoTe de e2016 enaaap eonpo noeanapa nFacile oech maz oenpa maz maz on on ceon? fiche fiche op aop odeeilmisterioso oemisterioso oemisterioso eoV eadence m na na con con enu enu meno meno con ude oee-pa pa oneava pa oon oeava pone ùpacper ùoeaeen ada eusare. ada aanche ueeeafiche uùop zzando zzando aoWindows am “po nba ca e” èmeno dec oTe ve geen vV ev dence ba ba ed ba ed ed Manua Manua ap Te anoeenchiama ch ava ch ava dcomodo non dVers non non ednon efiche eeCosa epusare. epzzando eùpuecomodo eùpzzando pzzando pocke ùupocke “po nna oemen ca e” èManua dec po eFacile gen agefiche nvece duepocke ence vodence dence ba ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap aaanoHyper aapa ch ava ch ava dog non non eda pocke ùpocke Pocke Manua Terap a 2016 nk Vers on? Cosa camb a? éadence “po ned oemen ca e” èmigliore dec dap po eni-nigma. ve deusare. epusare. nvece migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile eFacile comodo eava edog comodo ecomodo ecdcomodo comodo da da usare. da usare. Punta usare. Punta Punta Punta il Punta ildda il misterioso il misterioso codice codice codice codice codice codice emisterioso i-nigma eili-nigma eeemisterioso i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma ev ev dence dence ba ba ed ed Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap ap a a ch ch ava d d non d non e e e e e ù p p pocke ù ù pocke o nc emen o e ponenz a e de e n o maz on c en op a u o soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile Facile comodo e e comodo comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. usare. da usare. usare. Punta Punta Punta Punta Punta il Punta il misterioso il il misterioso misterioso misterioso nc emen o e ponenz a e de e n maz on en fiche op a u o migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile e Facile comodo e e e comodo comodo e comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. da usare. usare. da Punta usare. Punta Punta Punta Punta il Punta misterioso il il il misterioso misterioso ilil misterioso ilmisterioso misterioso codice codice codice codice codice codice eilla eei-nigma i-nigma i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile Come Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione soluzione é a “po n o ca e” è dec o d po a e n ve one d g a e nvece dousare. o nc emen o ponenz a e de e n o maz on c en fiche op a u o dence v ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap a ap a a ch ch ava ch ava ava d non d non non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke uove nuove ve ecno ecno ecno og og e og e e e n e e n n ne e e ne ne i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile -ch Come -eper Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la la ence vodence dence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap aoaMobile ap aeaaoeap aaoech ch ava ch ava ava d-ava denon non eonon el’iPhone eeefiche peeemp ùeop pzzando pocke ùemp pocke nuove ve ecno ecno og e og e e e n e n ne e ne d non e p ù pocke i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione ev ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap a a ch ava ch ava d d non d non e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke nuove ove nuove ecno ecno ecno og og og e e n e e n n ne e e ne ne Pocke Manua o nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en op a u o V o nc emen o ponenz a e de n o maz on c en fiche op a u m na con enu meno con u a o pa og e p ù a e u zzando e fine A fine fine d d con d con en en en a e e a med a med med co co d co d po d po po e u e u e u e e e n n o n o maz maz maz on on on emp emp e con con nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en fiche a u o m na con enu meno con u a pa o og e p ù a u e A ne fine fine d d con d con con en en en e a e e a med a med med co co d co d po d po po a e a u e u e e e e n n o o maz maz on on emp e con e e con con i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per per l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione nc oeePocke aosvelerà einfo. eapo nafi maz on en fiche op aeop oeacon m na con enu meno con ude apo oava pcnomaz ùomaz ada zzando svelerà tiemen ti tied svelerà svelerà ti svelerà ti svelerà svelerà tutte tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. A A fine dtidba con con en en etutte etutte aManua achiama med med dti co dsvelerà po desvelerà aFacile eaaabe aoeeei-nigma. uch epa ule ule ele enele echem non oomaz on on emp euecon dence ba ed Pocke Manua Te ap aeaaaetutte ava non eon eon eon pemp ùpocke pocke codice codice codice i-nigma ei-nigma emed i-nigma emed i-nigma i-nigma ti ti svelerà svelerà ti ti svelerà le tutte le info. info. info. ba ed Pocke ap ch ava non eda eusare. eeon puefiche ùeaemp tiddcodice svelerà ti ticodice ticodice svelerà svelerà ti svelerà svelerà svelerà tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. V odcon nc emen ecap ponenz aTe etutte oei-nigma. maz en aeemisterioso uamisterioso oe Punta migliore migliore chiama si i-nigma. Facile euinfo. einfo. usare. Punta il il codice codice i-nigma e ei-nigma eofine m na con con ude otutte pa og pgcdemaz upo vedence Manua ap dcomodo non eon pocke fine A fine fine dfine con con en en en aeeex aponenz med atutte med med dco co di-nigma. po dag po po aTe ecomodo eog eonneinfo. noneeoemaz oFacile maz maz on emp emp con eda con Que ue con con enu enu ex ex aeocap ai-nigma cap omeno oco pa pa ag afi ag eech eone chem ono ono ono aemp po po po acon acon soluzione soluzione migliore migliore chiama si chiama Facile comodo da usare. usare. Punta il misterioso ile emisterioso A dcon con denu con con en en en eti eeasi eeenu amed atutte co dco dti po dinfo. po po apo etutte aag etutte eabe neoeddcomodo maz envece con eaPunta con Que con enu ex ex aex atutte cap cap cap oco pa pa ag ag afi chem ono azzando ochem emp epo con migliore si si chiama i-nigma. i-nigma. Facile euFacile eone usare. da Punta misterioso codice codice i-nigma A fine dn“po dnba con con en en echiama aManua aècap med med dosi dpa po dafi po po aaafi eeuaaap eeueFacile uanch uve eve noneone ndone oone maz maz on emp emp emp ePunta con eadpo con Que Que con con enu enu asi cap odec oco odTe pa pa ag pa ag afi afi abe eava eddchem eone chem chem ono ono ono aapo po aPunta acon con en aabe dence ed Pocke Manua Te ap aafi ava non eono eada pnvece ùeapocke pocke ev dence ba ed aneueuch ava dcomodo non eemp eppaaPunta eùùeemp penvece pocke ove ecno og eex ee” ne” ne éue éA adence “po a“po “po nba ncon oed nenu oed ca ca e” dec èco dec dec oag po po po aabe euaabe aFacile neaabe neve nenecomodo ve ve deùgon epaageeausare. aùeemp nvece nvece dilil ba Pocke Te ap aafi ch ava non edmaz eagdon eaggecomodo ve ecno og eomigliore eex nae” éne “po “po oti nenu osvelerà oca ca e” ca e” dec èmed èodec dec ooManua doco oco dpa dpo neeneeabe ve one gdoda nvece dù dil dmisterioso migliore chiama si chiama i-nigma. i-nigma. comodo usare. da usare. misterioso il misterioso codice codice e i-nigma i-nigma e i-nigma vdence dence Pocke Manua Te ap apo ch dnchem non egmaz eon pocke uove ecno og emigliore naeèPocke eèène ne éafine éaawww adfine “po “po ncodice nca obd o ca ca e” e” dec è è dec o o d o d d po po a e e n ve n ve one d d a a e nvece nvece d d d fine d con en e a med co po a e u e n o maz on e con fine con en e a med co d po a e u e n o maz on emp e con ev dence ba ed Pocke Manua Te ap a ch ava d non e e e p ù pocke ti svelerà tutte tutte le info. le info. nuove ecno og e n e ne fine d con en e a med co d po a e u e o maz on emp e con é é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” dec è è dec dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e nvece e nvece nvece d d d www u u www c c bd c bd com com com i-nigma svelerà tutte tutte le info. le ém “po aum “po ncon oenu ncti oocon obd ca ca èe” dec èei-nigma èadec oti docon oti dusvelerà po po eaabe noepa one one done gdadoeaùon ezzando nvece dacon dededeedcon www cr cr bd cr bd com bd com com aeeuepa eaeve neog one dgeaaugdemaz gauon ezzando svelerà ticodice svelerà tutte tutte le info. aéuna ém ana “po adcon “po “po ndenu oenu oe” ca ca dec ècon dec odco nog ninfo. ve deeaugaaueeugaemp eeauanvece aueemp nvece envece nvece nvece de www www www cncon bd cnca com bd com ca e” èmeno fine dna en eeen ameno med co ducon eopo eog nog oone on emp epo A fine med dafi aenabe unve eog eùpmaz emp euww ex cap oèdec ag abe eove ono po acon m eaue m na con con enu enu enu meno meno con con aoudpo uaag aoudpo oapo aoaafi pa ove pone echem pùone uon en ee” med co dcon aafi neog oechem ezzando con efine con enu ex aae” cap oledec pa ag eve chem po m na con con enu enu meno meno con con uopa aupo pa ove pone ùedn zzando ti svelerà ti svelerà tutte tutte le info. le fine dnna con en eae” ameno med co ddupo con ex ae cap ooeinfo. eog eve azzando auo eeabe eana m na con con enu enu meno oepo aaooper oaeooeueper pa eeueonpa oneunge pa ounge ounge eneog peoeeùùppemaz ùoùdono aai eaaai zzando zzando zzando eeeonline “po ca e” èe oeil eper nvece depo “po ocon ca e” èemeno dec oe gai euai nvece deeonline A doocon en eil med dpo aàper eeeunge nùpapemaz emp con Que enu ex aeedec oepa pa chem ono aeonline aonline “po nQRcode oog ca e” èe oueil nvece deeeonline Ø Ø Ø Le Ø Ø Le Le istruzioni Le istruzioni Le istruzioni istruzioni istruzioni ecodice il eèil codice codice per per accedere accedere accedere accedere accedere software software software software online inin in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono m enuove m na m na na con con con enu enu meno meno con con uduapo uoainfo. apo apo eooafi onnpa og ove oaccedere og pve ùddappeuone eùùazzando uono eezzando eazzando uueezzando ueon zzando zzando euo m T am am eØ efine ecnnLe QRcode QRcode ee ecodice odec eee odec àper agg agg agg eone uggai uo Ø Le Le istruzioni Le istruzioni istruzioni il codice il per accedere accedere ai software software software online in in regalo in regalo regalo sono sono sono na m con con enu enu meno meno con con uecodice oupo aàdopo oopo eag oeàaaagg pa eper pa og ove og eog pone eeùpepeeone ùueai uaaai zzando m T am eLe ecr QRcode QRcode QRcode oameno oil oil po po àaàper àoper unge eeunge upai zzando uo pa og auemaz zzando eonline Ø Ø Ø Le Le Le Le Le istruzioni istruzioni istruzioni istruzioni eil eil il codice il codice il codice codice per per accedere per accedere accedere accedere ai software software ai software software software online online online online in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono enuove enuove m na m na con meno con con upo apo apo pa eeonpa pa onaccedere pa og ove oneaccedere og eog eazzando ezzando ezzando usoftware usoftware zzando zzando zzando euo T am T am am ena eistruzioni econ QRcode QRcode ecap ecodice oecodice oddcodice eacodice po àaaàpa agg agg agg unge uaaggai uo uo con enu con uco aper am “po ca ènmeno dec ocon ducodice po eeagg deonline éØ aØ “po nistruzioni po apa euounge deaai gsoftware anvece ezzando nvece deonline www bd com uove ve ecno ecno ecno eog og eenu eoe” nenu eenu ne nène ee” edec ne ne “po nna oog ocon po eeaccedere dùpaeuuaùai gùeazzando duo www bd com nuove ve ove ecno ecno ecno og og eca og econ ecom eee” neenu eeca nemeno ne eene aØ “po oog ca e” èeil dec one dne po ve one daeàuai apo eànvece nvece donline www cnistruzioni bd éuama ecno ecno og eenmeno nemeno ene ne ne m na con enu con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e m na con enu con u a o e pa o og e p ù u zzando e é a “po n o ca e” è dec o d po e n ve one d g a e nvece de in in u www c bd com m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e uove nuove ve ecno ecno ecno og e og e e e n e n n ne e e ne ne a ma phone phone phone o o ab o ab e ab e qua qua qua o o a o a a ne avv avv avv a a e a e a e a nece a nece nece à po à po à a à va a a va va e nuove ve ecno ecno og eog epagina eenu eex nex epagina ncap ne ne ma phone phone o ab o ab e ab e e e qua e qua qua o o a o a ne a ne ne avv avv avv a a e a e e a nece nece à à po po à a va a va e nuove ove nuove ecno ecno ecno og og og n n n ne e e ne ne ma ma ma phone phone phone o o o ab ab e e qua qua o o a ne a ne ne avv avv avv a a a e a e a nece a nece nece à à po à po po à à a à va a a va va e e e e Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online regalo regalo sono sono m na con meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e e m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando am e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo nella lla nella nella nella prima prima prima prima prima pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata e Que ue con con con enu enu enu ex ex a a a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe abe e chem chem chem ono ono ono a a po a po po a a Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online in in regalo regalo sono sono m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e m e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo nella nella ella la nella nella prima prima prima prima prima prima pagina pagina pagina pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata allegata Que ue con con con enu enu enu ex ex a a cap a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe e e e e chem chem ono ono a a po po a a a Ø Ø Le istruzioni istruzioni ecap il eaeca il codice per per ai software software in in regalo regalo sono sono m na con meno con udell’Agenda/Prontuario oeaccedere echem pechem aùono eai am econ QRcode ecap eopa àeabe agg zzando uo nella nella nella prima prima prima pagina pagina Que Que con con enu enu ex ex aene ane cap oone pa pa ag ag afi abe eog eechem chem ono ono aapo apo po aonline ove ecno og eex eenu ne ve ecno og eca eon npagina Ø Ø Le istruzioni istruzioni il codice il codice per accedere ai software software online in in regalo regalo sono sono eT na con con ubeafi apo oadpa pa oeaccedere og eùuai peono auallegata ezzando uzzando zzando am eapp QRcode eooe oadell’Agenda/Prontuario eaag àaccedere unge uono uoe online ecno og eon neenu euove Que ue con con enu enu enu ex ex anded aeded cap aded cap omeno ocodice pa pa ag pa afi ag afi afi abe abe eagg eunge echem chem ono a aallegata aallegata po po apo a aea aonline m am am eLe em app eLe app ca ca on ca ca adell’Agenda/Prontuario ane ne bag aapo beoafi dper aeabe Sc deabe Sc Sc bd bd bd

Терапия 2023 + «ПЛЮС»

Социальная терапия

QR код

Аппликационная Терапия + 8 http://com4pub.com/qr/?id=1110

Фармацевтический справочник

ИспользоватьТерапию + офлайн

Фармаконадзор

Сканирование QR-кода NFC

Ссылки на электронные книги

Купить новое издание

Активация электронной книги

Получите доступ к электронной книге Карманное руководство по терапии 2022 года на сайте ISSUU

Получите доступ к электронной книге Карманное руководство по терапии 2022 года на Paperlit

Ссылки на специальные онлайн-главы

Онлайн главы Monkeypox / оспа обезьян

Онлайн главы Covid19

Лабораторные исследования

Одобрения EMA и FDA

Травяной справочник

Гомеопатический справочник

Легкая диагностика

Травяные растения и добавки

Беременность и лекарства

Грудное вскармливание и лекарства

Педиатрические исследования

CUR-коды

Коды исключенийi

DRG-коды

ICD9 CM-коды

ЛАСА

Рекомендуемые веб-сайты

Лучшие приложения

Путешествуй безопасно

Взаимодействия

Редкие заболевания

Банк лекарств

Орфанные препараты

Орфанное обозначение EMA

Поиск доказательств

ISS и Covid19

CDC и Covid19

Продукты и калории

Пищевая аллергия и непереносимость

Йод в продуктах питания

Гипербарические центры

Войдите на страницу Facebook

Доступ к странице в Твиттере

Прогноз и лечение рака молочной железы

Антидопинг WADA: Список запрещенных веществ и методов

Медицинская ассоциация

Офисы Медицинской ассоциации

Найти коллегу

Центры туристической медицины

Малярия по странам

Желтая лихорадка по странам

Холера по странам

Центры токсикологического контроля

Диагностика отравления

Зал славы Экспертной оценки

Экспертная оценка онлайн

Предложить улучшения

с постоянным добавлением полезных инструментов

Полезные видео с Youtube

СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЯ 1 Анальгетики.............................................................................. 2 Антипиретики........................................................................... 3 Противовоспалительные средства....................................... 4 Парасимпатомиметики ­Парасимпатолитики..................... 5 Антагонисты кальция............................................................. 6 Симпатомиметики................................................................... 7 Симпатолитики........................................................................ 8 Препараты дигиталиса........................................................... 9 Диуретики.................................................................................. 10 Антикоагулянты....................................................................... 11 Антигеморрагические препараты........................................ 12 Антиаритмические препараты.............................................. 13 Иммуносупрессивные средства............................................. 14 Антигистаминные препараты............................................... 15 Психотропные препараты...................................................... 16 Противокашлевые средства................................................... 17 Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты и обзор основных неоплазий.................................................. 18 Иммунизация............................................................................ 19 Антибиотики............................................................................. 20 Простагландины.......................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » »

1 25 29 35 39 45 53 61 67 73 95 99 119 133 137 163

» » » »

167 185 197 233

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

237 237 238 240 242 245 246 248 248 249 254 255 256 257 257 257 258 258 258 258 259 261 261 262 265 268 269 270 273 273 273

ТЕРАПИЯ 21 Физиопатология Новорожденных......................................... Первичный уход за новорожденным........................................ Питание новорожденных........................................................... Грудное вскармливание............................................................. Аноксия у новорожденных........................................................ Ацидоз у новорожденных.......................................................... Болезнь гиалиновых мембран .................................................. Дегидратация у новорожденных............................................... Гипогликемия у новорожденных.............................................. Гемолитическая болезнь у новорожденных............................. Патология мекония..................................................................... Судороги у новорожденных...................................................... Гипокальциемия у новорожденных.......................................... Анемия и Полицитемия у новорожденных.............................. Ретролентальная фиброплазия.................................................. Некротизирующий энтероколит............................................... Внутрижелудочковое кровоизлияние....................................... Асфиксические приступы при болезни Фалло........................ Миастения у новорожденных................................................... Чрезмерный плач новорожденных........................................... Прогерия...................................................................................... 22 Электролитные нарушения................................................... Гипокалиемия............................................................................. Гиперкалиемия........................................................................... Гипонатриемия .......................................................................... Гипернатриемия.......................................................................... Гипокальциемия......................................................................... Гиперкальциемия....................................................................... Гипомагниемия........................................................................... Гипермагниемия......................................................................... Гипофосфатемия.........................................................................

vi Гиперфосфатемия....................................................................... Дегидратация.............................................................................. 23 Изменения кислотно-щелочного ­баланса............................ 24 Парентеральное питание........................................................ 25 Стенокардия.............................................................................. Лечение приступа стенокардии................................................. Длительная терапия................................................................... Лечение различных форм стенокардии.................................... 26 Инфаркт миокарда................................................................... Инфаркт с и без подъема ST...................................................... Осложнения................................................................................ Реабилитация после инфаркта.................................................. 27 Острый отек лёгких................................................................. Острый кардиогенный отек легких ......................................... Острый не кардиогенный отек легких..................................... 28 Шок............................................................................................. Гиповолемический шок............................................................. Кардиогенный шок..................................................................... Неврогенный шок....................................................................... Анафилактический шок............................................................. Синдром токсического шока..................................................... 29 Бактериальный эндокардит................................................... 30 Аритмии..................................................................................... Синусовая брадикардия............................................................. Атриовентрикулярная блокада.................................................. Синусовая тахикардия............................................................... Предсердные экстрасистолии................................................... Желудочковая экстрасистолия................................................... Суправентрикулярная тахикардия (свт)................................... Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ) .......................... Желудочковая тахикардия......................................................... Аритмогенные структурные патологии................................... Синдром слабости синусового узла......................................... Удлиненный Интервал QT и Пируэтная Тахикардия ............. Трепетание предсердий (тп)...................................................... Фибрилляция предсердий.......................................................... Остановка сердца....................................................................... 31 Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания.................... Хроническая сердечная недостаточность ............................... Перикардит................................................................................. Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия............... Дилатационная кардиомиопатия............................................... Миокардит................................................................................... Пролапс митрального клапана.................................................. Показания к хирургическому лечению вальвулопатий.......... Искусственные клапаны сердца и тромбоз.............................. Спорт и сердечно-сосудистая система..................................... 32 Артериальная гипертензия.................................................... Особые Случаи........................................................................... Используемые препараты.......................................................... Чрезвычайные ситуации............................................................ Транзиторная гипотензия и Обморок....................................... 33 Сосудистые заболевания......................................................... Периферические артерии.......................................................... Болезнь Бюргера......................................................................... Эмболия конечностей................................................................ Феномен и Болезнь Рейно......................................................... Аневризма брюшной аорты....................................................... Расслаивающая аневризма аорты............................................. Варикоз........................................................................................ Тромбофлебит и флеботромбоз................................................. Тромбоз вен путешественников................................................ Тромбоз подключичной вены....................................................

Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

274 275 277 281 291 291 292 300 303 304 313 316 321 321 322 325 325 330 333 336 337 339 343 343 344 345 346 347 348 349 350 351 351 352 353 354 365 369 369 380 382 384 384 385 386 387 387 389 397 400 411 414 417 417 419 420 420 421 423 424 425 428 428

vii

Содержание Лимфедема.................................................................................. Синдром Кавасаки...................................................................... Детская гемангиома................................................................... 34 Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)...... Хроническое легочное сердце................................................... 35 Бронхиальная астма................................................................ Острый приступ.......................................................................... Хроническая астма..................................................................... Астма у детей.............................................................................. Астма во время беременности.................................................. Астма при физических нагрузках............................................. Астма и ожирение...................................................................... 36 Дыхательная недостаточность и р ­ еспираторная поддержка ................................................................................. Респираторный дистресс синдром............................................ Респираторная поддержка......................................................... 37 Легочная эмболия и Тромбоз глубоких вен......................... Жировая эмболия....................................................................... 38 Муковисцидоз или Кистозный Фиброз................................ 39 Различные заболевания дыхательной системы................. Ринит........................................................................................... Синусит....................................................................................... Тонзиллит и фарингит................................................................ Ларингит..................................................................................... Отиты........................................................................................... Бронхит....................................................................................... Пневмония и бактериальная бронхопневмония...................... Другие пневмонии...................................................................... Бронхиолит................................................................................. Круп и Ложный круп.................................................................. Бронхоэктазия............................................................................. Саркоидоз.................................................................................... Спонтанный пневмоторакс........................................................ Карцинома легкого..................................................................... Силикоз и другие пневмокониозы............................................ Первичная легочная гипертензия............................................. Легочная интерстициальная болезнь........................................ Отравление угарным газом....................................................... Кровохарканье............................................................................ Обструктивное ночное апноэ(апноэ сна)................................. 40 Запор и диарея.......................................................................... Запор............................................................................................ Диарея.......................................................................................... Диарея путешественников......................................................... Диарея, вызванная употреблением рыбы в пищу................... Антибиотикассоциированный колит........................................ Колики у детей............................................................................ 41 Язвенная болезнь...................................................................... Гигиена........................................................................................ Медикаментозная терапия......................................................... Хирургическое лечение............................................................. Осложнения................................................................................ Язва желудка............................................................................... Демпинг-синдром....................................................................... Синдром Золлингера-Эллисона................................................ 42 Язвенный колит........................................................................ Показания к хирургическому лечению.................................... 43 Болезнь Крона........................................................................... 44 Вирусные гепатиты.................................................................. Профилактика............................................................................. Поддерживающая терапия......................................................... Фульминантный гепатит и острая печёночная недостаточность Хронический гепатит.................................................................

» » » » » » » » » » » »

428 429 429 431 440 443 454 456 457 458 458 459

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

461 461 464 471 478 479 483 483 489 491 493 494 498 499 502 507 508 509 510 513 514 516 517 519 520 521 521 525 525 528 535 536 537 538 539 539 539 544 544 546 546 547 549 556 557 565 565 569 570 570

viii 45 Цирроз........................................................................................ Разновидности цирроза печени и хронического гепатита...... Осложнения................................................................................ Трансплантация печени............................................................. 46 Панкреатит................................................................................ Острый панкреатит.................................................................... Хронический панкреатит........................................................... 47 Различные заболевания желудочно-кишечной системы.. Стоматит...................................................................................... Тошнота и рвота......................................................................... Диспепсия и вздутие живота..................................................... Икота............................................................................................ Пищевая непереносимость........................................................ Целиакия..................................................................................... Тропическая спру....................................................................... Болезнь Уиппла.......................................................................... Синдром раздраженного кишечника........................................ Гастрит........................................................................................ Заворот кишок............................................................................ Желчные камни........................................................................... Желудочно-кишечный рефлюкс................................................ Хиатальная грыжа...................................................................... Дисфагия..................................................................................... Пищеводная ахалазия................................................................ Дивертикулез.............................................................................. Кишечные кровотечения........................................................... Геморрой..................................................................................... Анальные трещины.................................................................... Анальные свищи........................................................................ Внутрибрюшные Инфекции...................................................... 48 Анемия........................................................................................ Микроцитарная гипохромная анемия...................................... Макроцитарная-мегалобластическая анемия.......................... Нормохромно - нормоцитарная анемия................................... Дизэритропоэтическая анемия.................................................. Апластическая анемия............................................................... Талассемия.................................................................................. Дрепаноцитоз или серповидноклеточная анемия................... Спленэктомия и гипоспленизм................................................. 49 Различные гематологические заболевания......................... Тромбоцитопения....................................................................... Тромбоцитоз............................................................................... Тромбоастения............................................................................ Гемофилия................................................................................... Тромбофилии.............................................................................. Агранулоцитоз и нейтропения.................................................. Порфирия.................................................................................... Гемохроматоз.............................................................................. 50 Неопластические миeлолимфопатии................................... Острый Лимфобластный Лейкоз.............................................. Острый Миелоидный Лейкоз.................................................... Хронический Миелоидный Лейкоз.......................................... Хронический Лимфоидный Лейкоз.......................................... Разное.......................................................................................... Миелодиспластические синдромы........................................... Болезнь Ходжкина...................................................................... Неходжкинская Лимфома.......................................................... Множественная миелома или плазмоцитома.......................... Истинная полицитемия.............................................................. Макроглобулинемия Вальденстрема ....................................... 51 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание и гиперфибринолиз.....................................................................

Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

579 580 585 597 599 599 602 605 605 606 612 614 615 617 619 620 620 623 623 624 628 631 632 632 634 635 636 638 638 640 641 641 645 647 651 651 655 660 666 669 669 674 675 675 680 683 686 689 693 693 695 697 699 702 704 705 707 708 714 717

»

719

ix

Содержание 52 Гломерулопатии........................................................................ Постоянные изменения мочевыводящих путей с незначительными симптомами или без них............................ Острый нефритический синдром............................................. Быстро прогрессирующий гломерулонефрит.......................... Нефротический синдром........................................................... Патогенетическая терапия......................................................... Хронический прогрессирующий гломерулонефрит............... 53 Острая почечная недостаточность........................................ Профилактика............................................................................. Анурическая фаза....................................................................... Полиурическая фаза................................................................... Особые случаи............................................................................ 54 Хроническая ­почечная н ­ едостаточность............................. 55 Камни в почках......................................................................... Профилактика............................................................................. Почечная колика......................................................................... Хирургическая терапия............................................................. 56 Различные урологические заболевания.............................. Острый цистит............................................................................ Хронический цистит.................................................................. Интерстициальный цистит........................................................ Пиелонефрит............................................................................... Эпидидимит................................................................................ Уретрит........................................................................................ Приапизм..................................................................................... Недержание мочи....................................................................... Эректильная дисфункция или импотенция............................. Половая дисфункция у женщин................................................ Поликистоз почек....................................................................... 57 Заболевания простаты............................................................. Простатит.................................................................................... Гипертрофия простаты.............................................................. Рак простаты............................................................................... 58 Риккетсиозы и хламидиозы................................................... Риккетсии.................................................................................... Хламидии.................................................................................... 59 Бактериальные инфекции...................................................... Бактериемия и сепсис................................................................ Рожа............................................................................................. Скарлатина.................................................................................. Коклюш....................................................................................... Сальмонеллез и тиф................................................................... Шигеллез..................................................................................... Бруцеллез.................................................................................... Холера.......................................................................................... Туларемия.................................................................................... Столбняк...................................................................................... Газовая гангрена......................................................................... Ботулизм...................................................................................... Туберкулез................................................................................... Проказа или болезнь Гансена.................................................... Чума............................................................................................. Дифтерия..................................................................................... Лептоспироз................................................................................ Болезнь Лайма............................................................................ Повторяющаяся лихорадка........................................................ Листериоз.................................................................................... Крысиная лихорадка.................................................................. Кошачья лихорадка.................................................................... Сибирская Язва........................................................................... Актиномикоз и Нокардиоз.........................................................

»

723

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

724 724 726 726 728 735 737 737 739 741 741 743 753 753 757 758 761 761 762 763 764 765 765 766 766 769 772 773 775 775 776 780 785 785 787 789 789 791 792 792 793 796 796 797 800 801 804 805 806 816 819 820 821 821 823 824 824 824 825 826

x 60 Микоз.......................................................................................... Системный микоз....................................................................... Противогрибковые средства...................................................... Локализованный микоз.............................................................. 61 Простейшие инфекции............................................................ Малярия ...................................................................................... Лейшманиоз................................................................................ Трипаносомоз............................................................................. Токсоплазмоз.............................................................................. Амебиаз....................................................................................... Лямблиоз..................................................................................... Разное.......................................................................................... 62 Гельминтные инфекции.......................................................... Фасциолаз................................................................................... Шистосомоз (бильгарциоз)....................................................... Оксиуриаз.................................................................................... Аскаридиоз, Анкилостомоз и Трихоцефалоз или Трихиуроз.... Трихиноз..................................................................................... Филяриоз..................................................................................... Онхоцеркоз (или речная слепота)............................................. Стронгилоидоз............................................................................ Токсоксариоз............................................................................... Ботриоцефалез............................................................................ Тениоз.......................................................................................... Эхинококкоз................................................................................ Дифиллоботроз........................................................................... 63 Венерические заболевания..................................................... Сифилис...................................................................................... Гонорея ....................................................................................... Паховая гранулема или Донованоз........................................... Венерическая лимфогранулема................................................ Рак или венерическая язва......................................................... Негонококковый уретрит........................................................... Остроконечные кондиломы или бородавки на гениталиях.... 64 Вирусные инфекции................................................................ Противовирусные препараты,не являющиеся препаратами против ВИЧ................................................................................. Герпесный вирус........................................................................ Корь............................................................................................. Краснуха...................................................................................... Простуда...................................................................................... Грипп........................................................................................... Эпидемический паротит............................................................ Лихорадка денге......................................................................... Бешенество................................................................................. Ласса лихорадка......................................................................... Жёлтая лихорадка....................................................................... Марбургская Геморрагическая Лихорадка.............................. ЭБОЛА......................................................................................... СПИД........................................................................................... Чикунгуня................................................................................... Вирус зика................................................................................... Covid-19 и SARS-CoV-2............................................................. 65 Заболевания щитовидной железы......................................... Гипертиреоз................................................................................ Экзофтальм................................................................................. Узлы Щитовидной железы........................................................ Несоответствующая секреция ТТГ.......................................... Тиреотоксический криз.............................................................. Карцинома щитовидной железы............................................... Тиреоидит................................................................................... Нетоксический зоб..................................................................... Гипотиреоз.................................................................................. Микседематозная кома...............................................................

Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

827 827 830 837 841 841 856 859 860 862 865 866 869 869 869 871 871 872 873 873 874 875 875 875 876 877 879 879 879 881 881 882 882 882 885

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

885 890 899 900 901 902 907 908 909 910 911 911 912 913 930 930 931 941 941 948 949 951 951 952 953 955 956 959

xi

Содержание 66 Диабет......................................................................................... Физическая активность и Образ жизни................................... Диета и снижение веса.............................................................. Антиагреганты............................................................................ Ингибиторы HMG-COA редуктазы.......................................... Антагонисты Ренин-Ангиотензиновой Системы.................... Неинсулиновые сахароснижающие препараты....................... Инсулин....................................................................................... Подход к пациентами с диабетом............................................. Диабетическая нейропатия........................................................ Диабетическая нефропатия....................................................... Васкулопатия и Диабетическая стопа...................................... Диабетическая язва.................................................................... Диабетическая ретинопатия...................................................... Будущее диабета......................................................................... Кетоацидоз и диабетическая кома............................................ Гипергликемическая или гиперосмолярная кома.................... Лактатацидотическая Кома....................................................... 67 Гипогликемия и гипогликемическая кома......................... 68 Различные эндрокринологические заболевания............... Передний пангипопитуитаризм................................................ Гипофизарный Нанизм.............................................................. Гигантизм и акромегалия.......................................................... Гиперпролактинемия................................................................. Несахарный диабет.................................................................... Болезнь Аддисона...................................................................... Синдром Уотерхауса – Фридериксена...................................... Болезнь Кушинга........................................................................ Болезнь Конна или гиперальдостеронизм............................... Феохромоцитома........................................................................ Крипторхизм............................................................................... Гипопаратиреоз.......................................................................... Гиперпаратиреоз......................................................................... Карциноид (Нейроэндокринные опухоли).............................. Гирсутизм и вирилизация.......................................................... Множественная Эндокринная Неоплазия (МEN)................... Аутоиммунные Полигландулярные Синдромы (PGA)........... Транссексуализм......................................................................... 69 Гиперлипидемия....................................................................... Диета............................................................................................ Физическая активность.............................................................. Учет факторов риска.................................................................. Лекарственная терапия.............................................................. Протокол лечения....................................................................... Гипертриглицеридемия.............................................................. 70 Ожирение................................................................................... Ожирение у детей....................................................................... Метаболический синдром......................................................... 71 Подагра....................................................................................... Острый приступ.......................................................................... Хроническая терапия................................................................. 72 Метаболические заболевания................................................ Рахит............................................................................................ Болезнь Вильсона....................................................................... Заболевания, вызванные дефицитом ферментов и лизосомальным накоплением ................................................... 73 Различные заболевания костей............................................. Остеопороз.................................................................................. Остеомаляция............................................................................. Артроз и остеоартроз................................................................. Болезнь Педжета........................................................................ Септический артрит................................................................... Острый остеомиелит..................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

961 962 964 967 967 967 967 979 986 990 992 992 993 993 994 995 998 1000 1001 1003 1003 1007 1008 1012 1015 1017 1019 1020 1024 1024 1026 1027 1029 1030 1032 1033 1034 1034 1037 1039 1043 1043 1043 1055 1057 1059 1065 1066 1067 1067 1069 1075 1075 1076

» » » » » » » »

1077 1083 1083 1090 1090 1092 1095 1095

xii Тендинит, теносиновит, бурсит, локализованный остеоартроз................................................................................. Люмбаго ..................................................................................... Спондилоартрит и Анкилозирующий спондилит................... Фибромалгия или Фиброзит..................................................... Полимиозит или Ревматическая Полимиалгия....................... Неопластические поражения костей........................................ Болезнь Пертеса......................................................................... Ахондроплазия и открытые эпифизы....................................... 74 Соединительная ткань............................................................ Ревматоидный артрит................................................................. Системный ювенильный идиопатический артрит.................. Псориатический артрит............................................................. Синдром Шегрена...................................................................... Синдром Рейтера........................................................................ Системная красная волчанка..................................................... Дерматомиозит........................................................................... Анафилактоидная пурпура или ревматоидная пурпура или пурпура Геноха-Шенлейна................................................. Склеродермия............................................................................. Системный васкулит.................................................................. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз................................... Кератоконус................................................................................ 75 Ревматические заболевания .................................................. 76 Эпилепсия.................................................................................. Альтернативные препараты и терапия..................................... Лечение различных форм.......................................................... 77 Кома............................................................................................ 78 Отек головного мозга............................................................... 79 Церебрально-васкулярные заболевания............................. Кровотечение.............................................................................. Ишемический приступ............................................................... Транзиторные Ишемические Атаки(ТИА).............................. Болезнь мойя-мойя..................................................................... Мозговое кровообращение и лекарства................................... 80 Менингит................................................................................... 81 Головная боль............................................................................ Мигрень....................................................................................... Приступообразная или Кластерная Головная Боль................. Мышечная головная боль.......................................................... Головная боль от злоупотребления лекарственных средств.. Громовая головная боль............................................................. 82 Нервно-мышечные заболевания........................................... Миастенический криз................................................................ Холинергический криз............................................................... Синдром Ламберта-Итона......................................................... 83 Болезнь Паркинсона................................................................ 84 Рассеянный склероз................................................................. 85 Неврологические ­заболевания.............................................. Невропатии................................................................................. Невралгия тройничного нерва.................................................. Алкоголизм................................................................................. Энцефалит и вирусный менингит............................................. Дегенеративные заболевания ЦНС........................................... Головокружение.......................................................................... Шум и Звон в ушах.................................................................... Черепно-мозговая травма.......................................................... Синдром Рея................................................................................ Бессонница.................................................................................. Тремор ........................................................................................ Синдром Жиля де ла Туррета.................................................... Болезнь Альцгеймера................................................................. Синдром хронической усталости.............................................

Содержание » » » » » » » » » » » » » » » »

1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1103 1105 1105 1117 1119 1120 1121 1121 1124

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

1125 1125 1126 1129 1130 1131 1135 1137 1152 1159 1161 1165 1165 1169 1174 1176 1176 1177 1181 1181 1188 1189 1190 1190 1191 1196 1197 1197 1199 1213 1227 1227 1231 1232 1235 1236 1237 1241 1242 1244 1245 1250 1250 1252 1255

xiii

Содержание Болезнь Хантингтона................................................................. Дефицит внимания - гиперактивность..................................... Нарколепсия................................................................................ Ночной энурез............................................................................ Губчатая энцефалопатия............................................................ Функциональные Соматические Синдромы............................ 86 Различные акушерско-­гинекологические заболевания... Контрацептивы........................................................................... Вагиниты..................................................................................... Дисменорея................................................................................. Предменструальный синдром................................................... Заболевания молочной железы................................................. Эндометриоз............................................................................... Климакс или менопауза............................................................. Дисфункциональная метроррагия............................................ Меноррагия................................................................................. Аменорея..................................................................................... Гиперемезис беременных.......................................................... Эклампсия и Преэклампсия...................................................... Преждевременные роды............................................................ Воспалительные заболевания органов малого таза................ Выкидыш и Угроза выкидыша.................................................. Гестационный герпес................................................................. Внематочная беременность....................................................... Синдром поликистозных яичников.......................................... Бесплодие.................................................................................... Вагинизм и сексуальные дисфункции...................................... Лекарства при беременности и Тератогенные......................... Беременность и путешествия.................................................... Беременность и вакцины........................................................... 87 Дизвитаминозы и ­недоедание................................................ Витамины.................................................................................... Основные дисвитаминозы......................................................... Недоедание у детей.................................................................... Синдром короткого кишечника................................................. Пищевые добавки и дефицит микронутриентов..................... 88 Отравления................................................................................ 89 Различные дерматологические заболевания...................... Аллергический контактный дерматит...................................... Атопический дерматит или экзема........................................... Акне............................................................................................. Акне розацеа............................................................................... Крапивница................................................................................. Ангионевротический отек......................................................... Дисхромии.................................................................................. Псориаз........................................................................................ Чесотка........................................................................................ Педикулез.................................................................................... Кожные вирусы.......................................................................... Микоз........................................................................................... Пиодермиты................................................................................ Алопеция..................................................................................... Герпетиформный дерматит Дюринга....................................... Себоррейный дерматит.............................................................. Грибовидный микоз.................................................................... Суппуративный гидроаденит.................................................... Базалиома и спиналиома........................................................... Гипергидроз и бромидроз.......................................................... Плоский лишай и склерозирующий лишай............................. Узловатая эритема...................................................................... Вульгарная пузырчатка.............................................................. Зуд................................................................................................ Анафилаксия и Сывороточная болезнь.................................... Многоформная эритема.............................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

1257 1257 1260 1261 1262 1262 1265 1265 1275 1278 1278 1279 1286 1289 1293 1295 1295 1297 1298 1301 1303 1304 1305 1305 1306 1307 1309 1310 1311 1311 1313 1313 1314 1317 1318 1319 1321 1325 1325 1326 1329 1335 1337 1338 1339 1340 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1356 1357 1357 1358 1359 1359 1360 1361 1361 1362 1363 1364

xiv Красный волосяной лишай........................................................ Розовый лишай........................................................................... Келлоиды..................................................................................... Эксфолиативный дерматит ....................................................... Актинический кератоз............................................................... Осложненные инфекции кожи ................................................. Невус............................................................................................ Нома............................................................................................. Татуировки.................................................................................. Дерматологические болезни в тропиках.................................. 90 Различные неотложные ситуации......................................... Ожоги.......................................................................................... Повреждения от ионизирующего излучения.......................... Тепловой удар (heat stroke) ....................................................... Состояния вызванные охлаждением - Гипотермия................. Горная (высотная) болезнь........................................................ Биологический и химический терроризм................................ Поражение электрическим током............................................. Повешение.................................................................................. Утопление................................................................................... Удушье вызванное аспирацией пищи или инородных тел..... Дорожно-транспортное происшествие.................................... Укус змеи..................................................................................... Укусы осы, пчелы и других насекомых................................... Укус клеща.................................................................................. Укус паука................................................................................... Укус собаки................................................................................. Укус скорпиона........................................................................... Укусы морских животных......................................................... Отравление рыбой...................................................................... Болезнь водолазов...................................................................... Эпистаксис.................................................................................. Глаукома...................................................................................... Увеит............................................................................................ Конъюнктивит и офтальмологические Средства.................... Макулярная дегенерация........................................................... Отслойка сетчатки...................................................................... Окклюзия вены сетчатки........................................................... Передозировка наркотиками и абстинентный синдром......... Землетрясения и связанные с ним состояния.......................... 91 Основные правила оказания первой помощи.................... Сердечно-легочная реанимация (СРЛ)..................................... Неотложные состояния грудной клетки................................... Венозная канюляция.................................................................. Катетеризация мочевого пузыря............................................... Парацентез и перитонеальный диализ..................................... Плазмаферез................................................................................ Люмбальная пункция................................................................. Введение желудочного зонда.................................................... Травмы конечностей.................................................................. Доброкачественное пароксизмальное головокружение......... Малая хирургия.......................................................................... Цитохромы и их лекарственные взаимодействия................... Компоненты крови и трансфузии............................................. Посттрансфузионные реакции.................................................. Сексуальное насилие и изнасилование.................................... Нарушения функции суставов и спортивные травмы............ 92 Новости лекарств и мировой список допинговых веществ....................................................................................... Недавно одобренные препараты или ожидающие заключения ................................................................................. Редкие заболевания и орфанные ­препараты............................ Мировой список допинговых веществ ....................................

Содержание » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

1365 1365 1365 1366 1366 1366 1367 1368 1368 1368 1371 1371 1377 1380 1381 1384 1386 1390 1390 1390 1392 1392 1395 1397 1398 1399 1401 1401 1402 1404 1406 1406 1407 1412 1412 1418 1420 1421 1421 1424 1427 1427 1434 1439 1444 1446 1447 1448 1449 1450 1452 1454 1455 1458 1463 1466 1466

»

1469

» » »

1469 1470 1471

КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО

ТЕРАПИЯ

1-е издание: сентябрь 1977 г. 2-е » июнь 1978 г. 3-е » октябрь 1979 г. 4-е » ноябрь 1980 г. 5-е » декабрь 1981 г. -е 6 » декабрь 1982 г. -е 7 » декабрь 1983 г. -е 8 » декабрь 1984 г. -е 9 » декабрь 1985 г. 10-е » декабрь 1986 г. 11-е » декабрь 1987 г. 12-е » декабрь 1988 г. 13-е » декабрь 1989 г. 14-е » декабрь 1990 г. -е 15 » декабрь 1991 г. -е 16 » декабрь 1992 г. -е 17 » декабрь 1993 г. 18-е » декабрь 1994 г. 19-е » декабрь 1995 г. 20-е » октябрь 1996 г. 21-е » декабрь 1997 г. -е 22 : декабрь 1998 г. 23-е » декабрь 1999 г.

2001 г. 24-е издание январь 25-е » январь 2002 г. 26-е » январь 2003 г. 27-е » декабрь 2003 г. -е 28 » декабрь 2004 г. 29-е » октябрь 2005 г. -е 30 » декабрь 2006 г. 31-е » декабрь 2007 г. 32-е » январь 2009 г. 33-е » декабрь 2009 г. 34-е » декабрь 2010 г. 35-е » декабрь 2011 г. -е 36 » декабрь 2012 г. -е 37 » март 2014 г. -е 38 » сентябрь 2014 г. 39-е » март 2016 г. 40-е » май 2017 г. 41-е » декабрь 2017 г. 42-е » апрель 2019 г. 43-е » декабрь 2019 г. -е 44 » сентябрь 2020 г. 45-е » сентябрь 2021 г. -е 46 » февраль 2023 г.

© COPYRIGHT 2023 COM Srl

www.com4pub.com Via Lorenzo il Magnifico 42 00162 Roma RM Tel +39 3297836557 E-mail: mail.comsrl@gmail.com Номер НДС 12143441009 Все права защищены. Никакая часть этого тома не может быть воспроизведена в какой-либо форме, электронными или механическими средствами,путем фотокопирования без письменного разрешения COM Srl. Предупреждение - Показания и дозы препаратов, упомянутых в данном руководстве,соответствуют рекомендациям международной литературы. Особое внимание было уделено контролю дозировок, однако не следует исключать вероятность ошибок. Рекомендуется ознакомиться с листком-вкладышем, прилагаемым к каждому фармацевтическому препарату. Цитаты и ссылки Все таблицы в тексте изменены по сравнению с оригиналами, классическая формулировка «мод.» была опущена из соображений экономии места. Официальные руководства и базы данных указываются с названием сайта в кавычках, если www. опущен; учитывая текучесть информации в Интернете, дата соответствует моменту, когда данные были получены, например. «Drugbank.ca, ноябрь / 2012 г.». Помимо ссылки в рекомендациях указан номер ссылки на саму инструкцию, например, «http://guidance.nice.org.uk/cg127». Акронимы и аббревиатуры журналов были оптимизированы для их поиска через основные поисковые системы. В изданиях, выпущенных с 2020 г., цитаты и старые библиографические записи были удалены с целью обеспечить более широкое использование руководства, а также сохранить его компактность. При необходимости получения библиографической записи,связанной с лечением,ее можно увидеть в прошлых изданиях,где она останется нестираемой.Для тех,у кого нет предыдущих выпусков,, просим связаться с редактором COMsrl напрямую по электронной почте или через Facebook. Авторы оригинальной работы (1977) Сандро Барточчони и Заира Марджиакки ­Соавтор с 1992 года Филиппо Барточчони Обновление и дополнения с 2007 по 2023 год Филиппо Барточчони Благодарим за обзор перевода и корректуру русской версии (Глава 1-47) Мадина Темирханова и Диана Киракосян (Глава 48-92). Подтверждение: Спасибо за поддержку в поиске улик доктор Альберто Григолетто Благодарим вас за фитотерапевтический обзор и препараты на рынке доктор Альберто Григолетто

S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCH F. BARTOCCIONI СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЕ

КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО

ТЕРАПИЯ ИЗДАНИЕ 2023

COM ИЗДАНИЯ

Таким образом Парацельс (1536 г.) представил различные травмы, которые можно было нанести орудиями того времени. Сегодня существуют лекарства, которые могут привести человека к слепоте глухоте,спутанности, эпилепсии, параличу, импотенции и т. д. Десять заповедей при назначении (Обзор журнала Ричарда Лемана - группа BMJ, январь 2012 г.) 1.

Назначайте терапию на основе уровня общего риска, а не уровня индивидуальных факторов риска. 2. Будьте осторожны при добавлении препарата пациенту, который уже принимает несколько. 3. Рассматривайте препарат только в том случае, если его эффективность подтверждена клинически значимыми конечными точками. 4. Не верьте суррогатным конечным точкам, потому что они просто фиктивные. 5. Не преклоняйтесь перед терапевтическими мишенями, потому что они всего лишь изобретения комитетов по клиническим испытаниям. 6. Согласитесь на снижение относительного риска «cum grano salis», независимо от значения P, потому что популяции, из которых они происходят, могут иметь мало общего с вашими пациентами. 7. Уважайте «числа, необходимые для лечения», потому что они содержат информацию, относящуюся к пациентам и стоимости лечения. 8. Не встречайтесь с торговыми представителями и не участвуйте в конференциях. 9. Поделитесь с вашими пациентами решениями о вариантах лечения в свете индивидуальных рисков и преимуществ. 10. Уважайте пожилых пациентов, потому что даже если у них высокий риск заболевания, они более подвержены риску лечения.

“Primum non nocere”.

Гиппократ 460-335 гг. до н.э.

“Больной может выздороветь, несмотря на лекарства или благодаря лекарствам”. Джон Гаддум 1859 “Желание принимать лекарства - одна из характеристик, которая отличает человека от животных”. Уильям Ослер 1894 “Врач - это тот, кто вводит неизвестные ему вещества, в организм, о котором он знает еще меньше”. Виктор Гюго 1820-1885 гг. “Лекарство — это вещество, которое при введении мыши вызывает публикацию”. Аноним “Молодость - это не период жизни, а состояние души”. Дуглас Макартур 1951 “Болезнь как дефект связи между клетками, тканями, органами ... и особенно между людьми”. Tg 2 Досье «Доктор Мозг» 8.10.1982 “Приятно иметь новые идеи, но в них может быть опасно влюбляться”. Сандро Барточчони,1995 “Новые лекарства и новые методы лечения всегда творят чудеса на время”. Уильям Хеберден: «Несколько наблюдений и много рассуждений приводят к ошибке; много наблюдений и немного рассуждений к истине ». Алексис Каррель Зал славы (Ежегодный список лучших внешних рецензентов) Издание 2014       док. Альберто Григолетто Издание 2015       док. Андреа Барбара Издание 2016      проф. Рита Романо Издание 2017      проф. Рита Романо Издание 2018      проф. Валерио Ренцелли Издание 2019 проф. Рита Романо Издание 2020 об ошибках не сообщается Издание 2021 док. Альберто Ганасси Издание 2022 Др. Габи Харб Любой, кто хочет участвовать во внешнем Рецензировании может сообщать о любых ошибках сотрудникам издательства по адресу mail.comsrl@gmail.com, также через ­страницу www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni пользователи могут предлагать внести изменения, чтобы улучшить будущие издания.

Клятва Гиппократа — классический текст «Клянусь Аполлоном-врачом, Асклепием, Игейей и Панакеей и всеми богами и богинями, призвав их в свидетели, что я исполню, согласно моей силе и моему разумению, эту клятву и это письменное обещание: уважать моего мастера этого искусства как своего отца, жить с ним и помогать ему, если он в этом нуждается, и что я буду считать его детей братьями и учить этому искусству, если они захотят научиться ему; заставить моих детей и детей моего учителя и учеников, связанных контрактом и связанных клятвой доктора, участвовать в предписаниях и устных учениях и любом другом учении, но никого другого. Я буду регулировать уровень жизни во благо больных по моей силе и моему мнению, я буду воздерживаться от причинения вреда и обиды. Я не дам никому, даже если попросят, смертельное лекарство, и не буду давать таких советов; точно так же ни одной женщине я не дам абортивного лекарства. С невинностью и чистотой я сохраню свою жизнь и свое искусство. Я не буду оперировать тех, кто страдает каменной болезнью, а обращусь к тем, кто хорошо разбирается в этом деле. В какой бы дом я ни пошел, я войду для помощи больным и воздержусь от всякого оскорбления и добровольного вреда, а между прочим и от всякого тлетворного действия на тела женщин и мужчин, свободных и рабов. Что я могу увидеть или почувствовать во время моего упражнения или даже вне упражнения на жизни людей, то я умолчу, что не нужно разглашать, считая подобные вещи тайной. И мне, посему, исполняющему сию клятву и не попирающему ее, да радуюсь жизни и искусству, почитаемому всеми людьми навеки; со мной может случиться обратное, если я нарушу его и дам ложные показания».

АНАЛЬГЕТИКИ

1

Боль является самым распространённым симптомом, на который жалуются пациенты, а также основной причиной потери работоспособности, имеет определяющее влияние на качество жизни (Palmer, Current Therapy 2010). Боль классифицируется как острая, обычно висцеральная или соматическая ноцицептивная, вызванная травмой или патологией, и хроническая боль, с постепенным началом, длительностью более 3 мес, сопровождающаяся гипералгезией, аллодинией и вегетативными симптомами, со значимым нейропатическим компонентом (House, Current Therapy 2019). Ноцицептивная боль лучше снимается парацетамолом, НПВП и слабыми наркотическими средствами, в то время, как нейропатическая боль снимается ненаркотическими средствами, такими, как антидепрессанты и противосудорожными препаратами (The Med. Letter-7; 2018). Комбинация разных типов анальгетиков может произвести аддитивный болеутоляющий эффект, не увеличивая возможных побочных эффектов. По возможности лечение должно быть индивидуализированным, начиная с наименее токсичного препарата, в самой низкой дозе, используя самый простой способ введения и корректируя его в зависимости от результатов; поэтому важно переоценивать боль через частые промежутки времени. Имейте в виду, что препараты даже одного класса могут оказывать разное действие. Медикаментозная терапия является лечением первого выбора, но, в свою очередь, может дополняться нефармакологическими видами лечения, такими, как биологическая обратная связь при мигрени, физиотерапия при хронических костно-суставных болях, психотерапия, аутогипноз, техники расслабления и т.д. (см. параграф. 11). Многие виды обезболивающей терапии являются этиологически специфическими для каждой патологии и будут подробно представлены в соответствующих главах.

1. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ К анальгетическим эффектам данных препаратов толерантность не развивается (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Ацетилсалициловая кислота

Аспирин таб 0,5 г, шипучая таблетка 0,4 г, большая таблетка 0,5 г, таблетка 325 мг.Аспирин 03 таб 325 мг. Ацетилсалицилат лизина (1,8 г, соответствуют 1 г основного лекарственного вещества): Флектадол амп в/м в/в 0,5-1 г; пак 0,9-1,8 г. Кардирен пак 75-160-300 мг. Обладает жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным свойствами. Комбинации: Антиреумин таб. (275 мг ацетилсалициловой кислоты + 125 мг парацетамола + кофеин 25 мг). Антиагрегантное воздействие на тромбоциты и влияние, усиливающее действие дикумариновых препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, проходящих антикоагулянтную терапию или больных геморрагическим диатезом. Достаточно всего одной терапевтической дозы, чтобы вызвать необратимую ферментативную блокировку тромбоцитов; в результате чего необходимо более длительное время для образования новых тромбоцитов (8-10 дней) (The Med. Letter 7; 2018). Поэтому

2

1. Анальгетики

в случае хирургических вмешательств, лучше приостановить лечение, по крайней мере, на 8-10 дней (см. гл. 10). Внимание: Не так давно было показано, что аспирин лучше применять для вторичной профилактики у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, но не для первичной, учитывая риски его применения, поэтому назначать следует с особой осторожностью (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Не рекомендуется одновременное частое применение ибупрофена у пациентов, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, так как он может препятствовать антитромбоцитарному эффекту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Феномен идиосинкразии по типу агранулоцитоза (редко). У лиц с предрасположенностью могут развиваться аллергические реакции в 0,01% случаев и астматические приступы (The Med. Letter 7; 2018). XX Длительное лечение может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Может привести к интерстициальному нефриту и папиллярному некрозу; тем не менее, риск почечной недостаточности остаётся более низким, по сравнению с риском при длительном лечении парацетамолом или противовоспалительными препаратами. XX Фармакологическое взаимодействие: уменьшает всасывание в кишечнике и усиливает ульцерогенный эффект индометацина; снижает урикозурическое действие пробенецида; усиливает эффект производных сульфонилмочевины, сульфамидов, пенициллина, антиэпилептических, антитиреоидных, трициклических препаратов, барбитуратов, метотрексата и токсичность дигиталиса. В комбинации с варфарином могут повысить МНО (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Противопоказания: Язвы кишечника, терапия дикумариновыми препаратами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина и другие лимфомы, грамотрицательный сепсис, беременность. Также противопоказано назначать детям и подросткам, больным гриппом или другими вирусными заболеваниями (ветряная оспа, вирус Коксаки, ECHO-вирусы и т.д.) в связи с подозрением на причинно-следственную связь между приемом аспирина и синдромом Рея (см. гл. 85 пар. 9) (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка Терапевтические дозы ниже при выраженной гипоальбуминемии; антациды снижают его всасывание при приеме per os. Зависит от показаний: XX В качестве анальгетика: п/о: 0,5-1 г 1-4 раза в день; XX В качестве противовоспалительного: 4-5г/сут у взрослых и 100 мг/кг/сут у детей (см. гл. 3) XX В качестве антиагреганта: 75-100 мг/сут (см. гл. 10) XX В качестве антипростагландина и соответствующим применением см. гл. 20. XX Оптимальный уровень ацетилсалицилатовой кислоты: до 10 мг/100 мл для анальгетического эффекта, от 10 до 30 мг/100 мл при ревматоидном артрите, от 25 до 45 мг/100 мл при ревматической лихорадке. Побочные эффекты Как правило, проходят после отмены лекарственного средства или при снижении дозировки. Обусловлены концентрацией ЛС в крови.

1. Анальгетики

3

Может вызывать геморрагический гастрит и кровотечения из язв пищеварительного тракта. Риск кишечного кровотечения выше у пациентов с язвой кишечника. Использование внутривенно или использование препаратов, которые не растворяются в желудке или буфере, ослабляют, но не устраняют этот побочный эффект: XX до 10 мг/100 мл: индивидуальная непереносимость, желудочная непереносимость, гипоакузия, астения, снижение остроты зрения, красная волчанка, желудочно-кишечное кровотечение; XX от 10 до 20 мг/100 мл: обострения язвенной болезни, головная боль, головокружение, нарушения ЦНС, тошнота и рвота; XX от 20 до 30 мг/100 мл: обратимая гепатотоксичность, спутанность сознания, раздражительность и психоз; XX выше 40 мг/100 мл: интоксикация (на уровне 40 мг/ 100 мл: интоксикация; 50 мг/100 мл: респираторный алкалоз и изредка тетания; 60 мг/100 мл: метаболический ацидоз; 70 мг/100 мл: анемия, гипопротромбинемия, жар, кома; 80 мг/100 мл: кардиоваскулярный коллапс; 90 мг/100 мл: почечная недостаточность.

2. Производные парааминофенола

XX Ацетаминофен или Парацетамол

Панадол таб 0,5 г. Такипирин сироп 125 мг/дозировочная мензурка; таб 0,5-1 г; супп 62,5-125-250-500-1000 мг; кап 2,5 мг/кап; пак. пор. шип. 0,5 г. Эффералган пак В 150 мг; пак L 80 мг; супп 80-150-300 мг; сир 150 мг/5 мл; таб. шип. 0,5-1 г Перфалган амп в/м в/в 1 г. Механизм действия пока не ясен. Дозировка: дети в возрасте > 3 месяцев 10-15 мг/кг/4-6ч до максимум 75 мг/кг/ сут; взрослые 325-650 мг/6ч до максимум 3 г/сут (House, Current Therapy 2019). В терапевтических дозах практически лишено побочных эффектов, это способствует его выбору в качестве лекарственного средства первого выбора при большинстве патологий (House, Current Therapy 2019). Группа В при беременности, если вводится в/в – группа С (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировки > 650 мг/4ч не оказывают более сильного действия, но имеют больше побочных эффектов, такие как кожная сыпь, гипертензия, нефротоксичность, гемолитическая анемия (если наблюдается дефицит эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), метгемоглобинемия и гепатотоксичность, если пациент недостаточно питается, принимает алкогольные напитки, Фенобарбитал, Изониазид или Зидовудин. Действие начинается через 30 мин, длится 3-6ч и может заменить действие Фенацетина, являясь его главным метаболитом. Анальгетическая и жаропонижающая эффективность сопоставима с действием Аспирина. Являясь слабым ингибитором циклооксигеназы в периферических тканях (5% по сравнению с Аспирином), обладает минимальным противовоспалительным свойством, но хорошей кишечной толерантностью (The medical letter, 7;2018).Однократная токсичная доза у здоровых взрослых составляет 7,5-10 г (у детей > 150 мг/кг). Поскольку он является слабым периферическим ингибитором циклооксигеназы (5% по сравнению с аспирином), он обладает минимальной противовоспалительной активностью, но хорошей кишечной переносимостью. С другой стороны, сильное ингибирующее действие на ЦНС. Передозировка Риск передозировки связан с его комбинированным присутствием во многих безрецептурных препаратах и ​​в случае препаратов

1. Анальгетики

4

с модифицированным высвобождением, которые поэтому не рекомендуются (EMA.europa.eu 2017). Были описаны случаи фатального печёночного некроза в результате применения доз > 10-15 г у истощенных или голодающих субъектов, а также у лиц, принимающих алкоголь или препараты, индуцирующие ферменты печени (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); немедленно (в течение 8-10 ч) провести лечение Ацетилцистеином Флуимуцил бюст 600 мг, который увеличивает выработку глутатиона в печени, в 5% глюкозе 150 мг/кг в 200 мл за 25 минут, затем 50 мг/кг через 4 часа в 500 мл, затем 100 мг/кг через 16 часов в 1000 мл. Режим дозирования устанавливается в зависимости от веса и у страдающих ожирением максимальный вес 110 кг (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). По всей видимости, препарат эффективен даже при приёме через 24 ч, но максимальная эффективность наблюдается при принятии в течение первых 8 ч после отравления. Чем больше проходит времени, тем больше возрастают риски, поэтому если не известна доза или было обнаружено злоупотребление препаратом, рекомендуется немедленно начать терапию (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Внутривенная терапия быстрее и эффективнее в случае рвоты, но столь же эффективна, как и пероральная терапия, дозировка которой составляет 140 мг/кг во фруктовом соке, а затем 70 мг/кг/4 ч в течение 72 ч. Ацетилцистеин может вызывать рвоту при пероральном введении, при внутривенном введении тошноту и анафилактоидную реакцию в зависимости от дозы и при низкой концентрации парацетамола в плазме (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). В случае острой печёночной недостаточности может возникнуть необходимость в пересадке см. гл. 45 пар. 3. Длительный прием суточной дозировки 1,4 г/сут повышает в 5 раз риск хронической почечной недостаточности.

3. Пиразолоны

или Норамидопирин: Новалгин - анальгетик, обладающий жаропонижающим действием. Среди побочных эффектов − гипотензия. Раньше был доступен в сочетании с другими анальгетиками или антиспастическими препаратами, но из-за риска агранулоцитоза или анафилактического шока, порой смертельного, при в/в введении, во многих странах был снят с продажи. Аминофеназон и его производные из-за частого развития агранулоцитоза во многих странах были сняты с продажи. Аминофеназон при п/о применении потенциально канцерогенные высвобождает вещества, особенно у курящих.

XX Метамизол

4. Другие препараты

XX Мефенаминовая кислота Лизалго капс 250 мг

Доза 250 мг/6ч. Не рекомендуется принимать более 1 недели, так как имеет выраженные побочные эффекты .

5. Противосудорожные препараты

См. гл. 76. Их анальгетические свойства уже давно известны, особенно при нейропатии. Карбамазепин, Фенитоин и Вальпроевая кислота применяются при невралгии тройничного нерва (см. гл. 85 пар. 2) и Вальпроевая кислота - в профилактике мигрени. Самые последние, такие как Ламотригин Ламиктал, Прегабалин Лирика, Окскарбазепин Толеп, Топирамат Топамакс и Габапентин Нейронтин, являются особенно эффективными для

1. Анальгетики

5

снятия колющей и пульсирующей боли при хронических нейропатиях, такие как диабетическая, невралгия тройничного нерва и постгерпетическая, которые, как правило, хуже купируются при применении НПВП и стандартных доз опиоидов. Желательно сочетать их с опиоидами.

6. НПВП

Большая часть нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обладает сильным болеутоляющим действием (см. гл. 3). Такие методы введения, как местное, эпидуральное, интратекальное и ректальное, способствуют уменьшению побочных эффектов. Одновременное принятие ингибитора протонной помпы, антагониста H2 рецепторов или аналога простагландина, например, Мизопростола, может снизить частоту возникновения гастроинтестинальной токсичности, вызванной НПВП, поэтому в продаже имеются различные комбинированные препараты (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Различные НПВП не имеют друг перед другом никаких преимуществ, за исключением удобства ежедневного приема по сравнению с приемом каждые 6 часов (House, Current Therapy 2019). Обратимо ингибируют активность тромбоцитов, которая восстанавливается после отмены лекарственного средства (The Med. Letter 7; 2018). Все НПВП, включая Целекоксиб, ингибируют почечные простагландины, снижают почечный кровоток, приводят к задержке воды и могут способствовать артериальной гипертензии и почечной недостаточности (The Med. Letter 7; 2018). Прием некоторых НПВП приводит к более высокому риску развития тяжёлых сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда или инсульт, поэтому в первую очередь пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями подлежат лечению иными анальгетиками. Риск является самым высоким при применении диклофенака и самым низким при применении напроксена (The Med. Letter 7; 2018). Могут индуцировать приступы астмы и анафилактоидные реакции у пациентов чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (The Med. Letter 7; 2018). Способствуют также лёгкому повышению уровня печеночных трансаминаз (The Med. Letter 7; 2018). Могут вызвать сонливость, чувство тревоги, депрессию, цефалгию и асептический менингит (The Med. Letter 7; 2018).С их применением был также связано развитие эксфолиативного дерматита и токсического некроза эпидермиса (The Med. Letter 7; 2018). Другими побочными эффектами некоторых НПВП являются: патологические изменения крови, апластическая анемия и повышенный риск развития опухолей почек (The Med. Letter 7; 2018). Во время беременности или незадолго до родов, их применение сопряжено с повышенным риском самопроизвольного аборта (The Med. Letter 7; 2018). В течение 3-го триместра возможна индукция преждевременного закрытия артериального протока и персистирующей легочной гипертензии (The Med. Letter 7; 2018). Среди наиболее используемых: XX Диклофенак Вольтарен таб 50 мг, таб 75 мг, супп 100 мг, амп в/м 75 мг. Вольтарен Ретард таб 100 мг. Вольтфаст таб 50 мг буст 50 мг. Доступен также в виде геля, пены, трансдермальных пластырей и глазных капель. Не следует применять препарат для лечения гриппа и лихорадочных состояний, не применять у детей до 14 лет, не превышать максимальную суточную дозу 75 мг и не превышать 3 дня терапии. FDA

1. Анальгетики

6

одобрило в США низкодозированную форму 18 и 35 мг с субмикронными частицами, обеспечивающими более быстрое всасывание, с рекомендуемой дозировкой 18-35 мг/сутки (The Med. Letter 1437; 2014) и внутривенную форму Dyloject. (The Med. Letter 7; 2018) для лечения легкой и умеренной боли или в сочетании с опиоидными анальгетиками при умеренной и сильной боли. Высокая анальгетическая, жаропонижающая, противовоспалительная эффективность и умеренная общая переносимость, хотя побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются довольно часто. Учитывая его гепатотоксичность, по истечении четырёх недель терапии следует выполнить печёночные тесты. Дозировка: 50 мг/8-12ч в острой фазе, 100 мг/сут в качестве поддерживающей дозы. Имеет незначительное взаимодействие с антикоагулянтами и антидиабетическими пероральными препаратами. Парентеральное введение используется в случае почечных и печёночных колик (см. соответствующие главы). Табл. 1.1.1

Примеры НПВП (Milks, Current Therapy 2012)

Короткое действие - Аспирин - Ибупрофен - Индометацин - Диклофенак - Мефенаминовая кислота

Максимальная суточная доза 4г 2,4-3,2 г 200 мг 150-200 мг 1,5 мг

Среднее действие - Напроксен - Сулиндак - Целекоксиб

1-1,5 г 400 мг 800 мг

Длительное действие - Пироксикам - Оксапрозин - Мелоксикам

20 мг 1800 мг 15 мг

XX Кеторолак Торадол таб 10 мг/кап 2% / амп в/м в/в 10-30 мг/

спрей назальный. 30 мг в/м эквивалентно 10 мг морфина в/м, с которым можно комбинироавть. После открытия флакона его необходимо использовать в течение 24 часов. Имеет болеутоляющий эффект, который превалирует над противовоспалительным, не вызывает угнетения дыхания или других нарушений, свойственных опиатам. Начало действия подобно действию опиатов, но более медленное и продолжительное. Его действие более длительное также по сравнению с Аспирином, и побочные действия на кишечник, почки и тромбоциты менее выражены. Применять только в течение коротких периодов (< 5 дней) из-за ульцерогенного риска (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка: 30-60 мг в/м, затем половина дозировки каждые 6ч. Перорально: 10 мг (максимум 40 мг)/4-6ч. Снизить дозу, если пациент весит <50 кг или возрастом >65 лет. Наличие этанола в лекарственных формах, вводимых инъекционным путём, обуславливает противопоказания для интратекального и эпидурального применения. В форме спрея высвобождает 15,75 мг. Доза 31,5 мг (2 впрыска)/6-8ч, не принимать более 4 доз/сут (The Med. Letter 1382; 2012).

1. Анальгетики

7

Побочные эффекты: нарушения функции кишечника, цефалгия, головокружение, бессонница, сонливость, миалгия, крапивница, пурпура, сухость во рту, полиурия. С особой осторожностью назначать пожилым, больным с нефропатией, язвой и т.д. В отличие от внутримышечного введения, при пероральном - нефротоксический эффект выражен слабее. Противопоказания: возраст до 16 лет, беременность, геморрагический диатез (влияет на тромбоциты), нефропатии и возраст старше 65 лет. XX Нимесулид Аулин и другие таб 100 мг, пак 100 мг, гель 3%. Хорошая переносимость и выраженная эффективность. Снят с продажи в Финляндии 18 марта 2002 года и чуть позже в Испании по причине обнаружения 66 тяжёлых случаев гепатотоксичности вплоть до необходимости трансплантации печени. В Италии только в 2001 году было продано более 25 миллионов упаковок и до сегодняшнего дня было сообщено всего о 27 случаях подозрения на гепатотоксичность, он остаётся в продаже благодаря положительному соотношению риск/польза. XX Ибупрофен Бруфен др 400-600 мг, пак 600 мг, крем 10%; Момент др 200 мг, пак 200 мг, кап (см. гл. 2); Нурофен детский сироп 100 мг/ 5 мл и 200 мг/5 мл; Педеа амп в/в 5 мг/мл (FDA одобрило его использование для лечения боли, в Италии назначается только при открытом артериальном протоке у недоношенных новорожденных). FDA была одобрена комбинация с Фамотидином (The Med. Letter 1376; 2012). Доступен за рубежом в сочетании с Оксикодоном (см. ниже). Доза 400-800 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010). Многие побочные эффекты аналогичны таковым при приеме Аспирина, кроме синдрома Рея. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость, низкий противовоспалительный и ульцерогенный эффект, у больных с гиповолемией или нефропатией может вызвать острую почечную недостаточность. Влияет на агглютинацию тромбоцитов. В третьем триместре беременности может оказать терратогенное действие на плод: закрытие Боталлова протока, задержку родов, снижение диуреза плода, маловодие, кровотечение и т.д. У пациентов с аллергией на аспирин может вызвать приступы астмы. Если аспирин используется как кардиопротектор, то должен быть принят на 2 ч раньше, чтобы защитный эффект не был потерян. Дозировка 400 мг обладает большим анальгетическим действием, чем 1 г парацетамола. Не принимать больше 7 дней. Ингибиторы ЦОГ-2: XX Целекоксиб (см. гл. 3) XX Другие (см. гл. 3) Напроксен и Этодолак.

2. БЛОКАТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНЫХ КАНАЛОВ Зиконотид Приалт амп интратекальные 25-100 г/мл. Одобрен FDA для лечения хронической тяжелой рефрактерной боли (The Med. Letter 7; 2018). Синтетический блокатор кальциевых нейрональных каналов N-типа (The Med. Letter 7; 2018). В отличие от опиоидов, он не вызывает толерантности, зависимости или угнетения дыхания и не является контролируемым веществом (The Med. Letter, 7;2018). Так же, как и Морфин, Баклофен, Кетамин, Мидазолам, Клонидин, Лидокаин и Бупивакаин вводится интратекально или эпидурально. Доза 0,1-0,9 мкг/ч. Побочные психические эффекты

8

1. Анальгетики

(галлюцинации, параноидальный синдром, спутанность сознания, психоз). Не рекомендуется психически больным.

3. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Являются самыми мощными анальгетиками. Остаются в резерве для случаев, когда отсутствует реакция на другие ЛС (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Могут использоваться не только для снятия боли, но и в особых случаях кашля или диареи. Обладая механизмом действия, отличающимся от механизма действия НПВП, могут комбинироваться с ними. Эта группа препаратов взаимодействует со специфическими рецепторными участками для эндогенных пептидов, таких как энкефалины и эндорфины, и их активность связана со сродством с этими участками. Существует три подгруппы опиоидных рецепторов: XX μ отвечают за субспинальную анальгезию, угнетение дыхательного центра, миоз и физическую зависимость; XX κ отвечают за спинальную анальгезию, миоз и седацию; XX σ отвечают за галлюцинационные, дисфорические эффекты, стимуляцию респираторной и вазомоторной функций. Отличие в аффинитете разных составов к этим рецепторам объясняет разницу между их фармакологическими эффектами. По возможности предпочтителен пероральный приём; для быстрого эффекта можно применять в/в, но при обеспечении мониторинга состояния пациента и наличии налоксона под рукой; в/м применения следует избегать (Falik, Current Therapy 2008). В отличие от НПВП не имеют максимальной дозы. Она зависит от побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Возможно применение в комбинации со стимуляторами, такими как Метилфенидат Риталин (см. гл. 85 пар. 16) в дозировке 5-30 мг, которые оказывают дополнительное анальгетическое действие. Побочные эффекты Ослабевают, в основном, через 2-3 дня, за исключением запора. XX Недостаточность кровообращения вплоть до сердечной декомпенсации. XX Угнетение дыхательного центра, снижение частоты дыхания, дыхательного объёма, способности реагировать на гиперкапнию, но не гипоксию, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении кислорода. XX Пониженная чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что обуславливает ортостатическую гипотензию, вазодилатацию и брадикадию (купируются при помощи атропина) XX Тошнота и рвота (частые, но обычно транзиторные), жёлчные колики (вследствие сокращений сфинктера Одди), атония кишечника и запор, последний является очень частым и трудно излечимым. Полезны смягчающие и стимулирующие слабительные средства до и во время терапии. Существует три антагониста мю-опиоидных рецепторов периферического действия: метилналтрексон релистор, налоксегол мовентиг и налдемедин ризмоик 200 мкг, одобренные FDA для лечения запоров, вызванных опиоидами (The Med. Letter, 7;2018). XX Задержка мочеиспускания, пониженное либидо и/или импотенция.

1. Анальгетики

9

XX Нарушения ЦНС, седация, эйфория, сонливость, головокру-

жение, апатия и спутанность сознания, обострение болезни Паркинсона. XX Физическая зависимость и синдром отмены, даже в случае терапии продолжительностью всего в две недели. XX Миоз, повышение уровня пролактина, снижение уровня половых гормонов, и, следовательно, снижение половой активности и либидо, бесплодие, нарушение настроения и уменьшение костной массы (The Med. Letter 7; 2018). XX Аллергические реакции и зуд при лечении налоксоном или дроперидолом. Зуд не должен быть единственным симптомом, по которому у пациента диагностируется аллергия на наркотические анальгетики, так как он является всего лишь побочным эффектом, связанным с высвобождением гистамина. Чаще Кодеин, Морфин и Меперидин являются причиной данной псевдоаллергии (Milks, Current Therapy 2012). XX Гиперальгезия, вызванная опиоидами. Парадоксальная ситуация, когда у пациентов, лечащихся высокими дозами опиоидов, наблюдается усиленное ощущение боли, которое не может быть ослаблено путём повышения дозы лекарственного средства, а только посредством уменьшения дозы, его полной отмены или перехода на другой опиоид (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Нет никаких доказательств, подтверждающих общепринятые представления о том, что при долгосрочной терапии преимущества превышают риски и это особенно важно для пациентов, не страдающих раковыми заболеваниями. В Северной Америке насчитывается больше смертей от назначения рецептурных опиоидов, чем от употребления героина и кокаина вместе взятых, поэтому ведутся кампании по повышению осведомленности, чтобы уменьшить их назначение (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). На самом деле, недавние исследования показали удвоение или утроение смертности при хроническом употреблении опиоидов, особенно при терапии эквивалентом морфина > 200 мг/день (House, Current Therapy 2017). Нет большой разницы между различными препаратами, когда дозы одинаковые, тем не менее, пациент может переносить один препарат лучше другого. Умеренная начальная доза для пациента весом 70 кг соответствует 10 мг Морфина (The Med. Letter 7; 2018). Табл. 1.3.1

Сравнение основных наркотических анальгетиков при одинаковой анальгезии Парентеральная Доза п/о Начало действия Длительность доза (мг) (мг) мин действия ч

Морфин Фентанил Фентанил Патч Гидрокодон Меперидин Кодеин Гидроморфон Метадон Пентазоцин Оксикодон

10 0,1 0,25/ч — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10 10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

1. Анальгетики

10 Таб. 1.3.2

Не следует применять

u если другие анальгетики могут быть эффективны u более 24-48ч (за исключением раковой кахексии) u если этиологический диагноз боли ещё не был установлен u у пациентов, проходящих лечение фенотиазинами (усиливают их действие) u у пациентов с почечной или дыхательной недостаточностью u  у пациентов с камнями желчных протоков, фульминантным язвенным колитом,

гипертрофией простаты или с синдромом «острого живота».

Требуется крайняя осторожность в случае болезни Аддисона, гипотиреоидизма, анемии, гиповолемии, астмы, недостаточного питания, внутричерепной гипертензии и травм черепа (могут повысить давление ликвора), гепатопатий и у новорожденных. Избегать применения вместе со спиртными напитками и ЛС, угнетающими дыхание. Их разделяют на агонисты (представляющие большинство), парциальные агонисты (Бупренорфин) и агонисты-антагонисты (см. ниже).

A) Агонисты

1) Морфин Морфин амп 10 мг галеновый. Кардиостенол амп 10 мг Морфина + 0,5 мг Атропина (Атропин комбинируют для уменьшения парасимпатических побочных эффектов Морфина, но на практике данное сочетание не всегда приносит пользу, например, инфаркт миокарда, сопровождаемый тахикардией). Дозы для взрослых: 10-15 мг/3-4ч в/м или 1-4 мг в/в (в течение 5 мин). Дозы детям: 0,1-0,2 мг/кг/сут в/м. Он подвержен экстремальному метаболизму первого прохождения, и его биодоступность составляет всего 35% (The Med. Letter 7; 2018). Является главнейшим алкалоидом опия, и содержит его в пропорции 8-20%. Доза, равная 10 мг в/м, обуславливает надлежащую анальгезию на протяжении 4-8ч. Если венозное центральное давление ниже 10 см H2O столба, рекомендуется сначала принимать коллоиды, из-за риска гипотензии. Наиболее используемый из всех опиоидов, недорогой и доступен в различных формах. Хорошей анальгезии можно достичь при пероральном приёме, Ms-Контин таб 10-30-60-100 мг обычно принимается в дозе 30-100 мг/12 ч у пациентов, страдающих онкологическим заболеванием в терминальной стадии. Возможно и введение ректальным путём Роксанола. FDA одобрило лекарственную форму Морфин + Налтрексон Emdeba, чтобы избежать злоупотребления. 2) Кодеин (или метилморфин) Кодеин таб 60 мг (галеновый). Максимальная доза 130 мг и в/в или 180 мг п/о (Akst, Current Therapy 2017). Для применения у детей см. п. 8. Анальгетическая активность равна 1/4 морфина при меньшей токсичности. Также используется как средство от кашля (The Med. Letter 7; 2018). Примерно у 10% населения европеоидной расы по причине полиморфизма гена CYP2D6, метаболизирующего кодеин в морфин, может наблюдаться слабая метаболизация и, следовательно, неадекватная анальгезия. В то же время в случае ультра-метаболизаторов эти препараты противопоказаны, потому что может произойти увеличение токсичности (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). В Италии доступен также в сочетании с парацетамолом Tachidol таб. и пак. (30 мг + 500 мг). Побочные

1. Анальгетики

11

эффекты: цефалгия, запор, угнетение дыхательного центра и судороги. Зависимость от данного препарата является умеренной, не обладает ульцерогенным действием, и анальгетические свойства схожи с Аспирином. Обезболивающая доза составляет 30-60 мг/4 ч., противокашлевая 10-20 мг/4-6ч. По сравнению с морфином вызывает, в меньшей степени, эйфорию, тошноту, рвоту, запоры и подавление дыхательного центра. Противопоказан детям до 12 лет, не рекомендуется детям младше 18 лет, перенесшим тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию, а также кормящим женщинам (The Med. Letter, 11;2018). 3) Оксикодон Оксиконтин таб 10-20-40-80 мг. Полусинтетический опиоид по структуре сходный с Морфином и Кодеином (The Med. Letter 11; 2018). В 1,5 раза сильнее Гидрокодона и в 7,0-9,5 раз сильнее Кодеина (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Таблетки медленного высвобождения назначаются каждые 12ч и эффективны для купирования хронических болей при раке (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 30 мг/4-6 ч. В Италии доступен в комбинации с Парацетамолом Депалгос (5-1020 мг + 325 мг) или с Налоксоном Таргин (2,5 мг + 5 мг или 5 мг + 10 мг или 5 мг + 10 мг или 20 мг + 40 мг). За рубежом доступен в комбинации с Ибупрофеном (30 мг + 400 мг) Бруфекод таб. FDA также была одобрена лекарственная форма немедленного высвобождения Оксекта таб 5-7,5 мг, основным преимуществом которой является уменьшение риска злоупотребления, так как её невозможно ввести путём инъекции, растворять или нюхать, а только принимать перорально (The Med. Letter 1385; 2012). Дозировка 5-15мг/4-6ч (The Med. Letter 1385; 2012). Недавно FDA одобрена новая формула оксикодон Xtampza ER с пролонгированным высвобождением (недоступен в Италии) со свойствами сдерживания злоупотребления, для лечения боли, достаточно сильной, чтобы требовать непрерывного длительного лечения на основе опиоидов, для которых альтернативные варианты лечения неадекватны (The Med. Letter 17; 2016). 4) Гидроморфон Журниста таб 4, 8, 16, 32, 64 мг пролонгированного действия, одобрен для лечения интенсивной хронической боли (Akst, Current Therapy 2017). Полусинтетический аналог Морфина и активный метаболит Гидрокодона (The Med. Letter 1370; 2011). Данная лекарственная форма высвобождает лекарственное вещество с постоянной скоростью в течение 24 ч и достигает равновесной концентрации в течение 3-4 дней (The Med. Letter 1370; 2011). В отличие от Морфина, имеет меньшую длительность действия и способствует меньшей седации, тошноте и рвоте, предпочителен у пациентов с почечной недостаточностью (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Так же, как и другие опиоиды, может вызвать угнетение дыхания и смерть (The Med. Letter 1370; 2011). Имеется риск злоупотребления, как у Оксикодона (The Med. Letter 1370; 2011). Если таблетки измельчить, то может быть высвобождена летальная доза ЛС (The Med. Letter 1370; 2011). При одинаковых дозах, в 4 раза сильнее морфина. Противопоказана комбинация с другими препаратами, угнетающими нервную систему и с ИМАО (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Оксиморфон Опана таб 5-10-20-40 мг. От послеоперационных болей рекомендуется лекарственная форма немедленного высвобождения 5-20 мг/46ч, в то время как форма пролонгированного высвобождения 5 мг/12ч − от поясничной, суставной боли и болей

12

1. Анальгетики

при раке. Доступен также в суппозиториях и ампулах в/в Нуморфан. Побочные эффекты: типичные для всех опиоидных агонистов; помните, что таблетка продлённого высвобождения должна быть проглочена целиком, потому что измельченная таблетка может высвободить летальную дозу. Противопоказан, если есть риск злоупотребления, при заболеваниях печени, где, главным образом, он и метаболизируется, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, по причине повышения его концентрации в крови вплоть до 260%. Сила действия в 3 раза больше, чем у Морфина, и одна 10 мг таблетка, измельченная и введённая инъекционным путём, может оказаться летальной. 6) Меперидин или Петидин амп 100 мг (галеновый). Вызывает более быструю, но короткую анальгезию, по сравнению с морфином. В меньшей степени, чем морфин вызывает спазмы желчного пузыря, задержку мочи и запор, но способствуют более серьёзному угнетению дыхательной и сердечной функций. Всасывается также в кишечнике. Дозировка: п/о 300 мг/3-4ч, в/м 100 мг/3-4 ч, в то время как при подкожном введении вызывает сильное раздражение, при внутримышечном введении может вызвать мышечный фиброз (The Med. Letter 11;2018). В высоких дозах может привести к астении, гипотензии, дискоординации движений, тремору и даже к бреду и конвульсиям (избегать у пациентов с эпилепсией в анамнезе). Противопоказан пациентам, принимающим ИМАО или с хронической почечной недостаточностью, так как может вызвать кумуляцию, с риском энцефалопатии, гиперпирексии и смерти (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Комбинация с Гидроксизином уменьшает тошноту и усиливает анальгетический эффект. Не рекомендуется пролонгированное лечение, превышающее 48ч, поскольку может вызвать конвульсии (The Med. Letter 11;2018). 7) Трамадол Контрамал таб 50 мг: 100-150-200 мг, кап 10%, амп в/м в/в 50-100 мг, супп 50-100 мг. Действует при п/о приёме, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина ((The Med. Letter 11;2018). Обладает опиоидным (слабое) и неопиоидным действием. Связывается с µ рецепторами и лишь частично дезактивируется Налоксоном. Эффективен при слабой и умеренной болях, в меньшей степени при сильной и хронической, используется для облегчения родовых болей, так как возникновение угнетения дыхания у плода при его назначении менее вероятно. Эффективен для снятия невропатической боли, хотя доказательных данных недостаточно (The Med. Letter 11; 2018). Дозировка 50-100 мг/6ч, в случае почечной недостаточности должна титроваться. Побочные эффекты (в основном хорошо переносим): тошнота, тахикардия, чувство тревоги, головокружения, седация, цефалгия, кома, гипертензия, физическая и психологическая зависимость Контролируемое вещество, относится к 4-ой категории. Препарат противопоказан для лечения боли у детей в возрасте до 12 лет и для лечения боли после тонзиллэктомии или аденоидэктомии у пациентов в возрасте до 18 лет. Его следует избегать у пациентов с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет или у лиц с повышенным риском серьезных проблем с дыханием, а также у кормящих женщин (The Med. Letter 11;2018). Может усилить седативный эффект алкоголя, но в рекомендуемых дозах приводит к меньшему угнетению дыхания, не влияет на действие

1. Анальгетики

13

пероральных антидиабетических и дикумариновых средств, не вызывает запора. Может способствовать появлению судорожных кризов у эпилептиков, в случае комбинации с трициклическими антидепрессантами, опиоидами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) у таких пациентов возможно также усугубление серотонинергического синдрома (см. гл. 2 пар. 2). Не принимать вместе с ИМАО. С 2006 года больше не подпадает под законодательные нормы, регулирующие оборот и назначение наркотических веществ (The Med. Letter 1338; 2010). Обладает болеутоляющим действием, сопоставимым с действием 650 мг аспирина + 60 мг кодеина. Некоторые авторы считают, что, учитывая относительно слабое анальгетическое действие и риск конвульсий, нет веской причины для его использования (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Тапентадол Палексия таб 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 мг RP, дозировка 50-100 мг/4-6ч. Является агонистом опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина (The Med. Letter 11; 2018). Имеется высокая вероятность его злоупотребления, и его резкая отмена может привести к абстинентному синдрому. Не принимать одновременно с лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, с ингибиторами МАО (вплоть до 14 дней после отмены), но прежде всего с СИОЗС, ингибиторами обратного захвата норадреналина (ИОЗН), трициклическими антидепрессантами и триптанами, из-за риска потенциально фатального серотонинергического синдрома (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не рекомендуется в случае печёночной или почечной недостаточности. Мощность препарата подобна таковой оксикодона. 9) Метадон Эптадон амп в/м 100 мг; метадона гидрохлорид Молтени фл per os 1мг/мл и 5мг/мл фл 5,10,20,40,100мл. Рекомендован для лечения хронической боли. Помимо того, что он является агонистом μ-рецепторов, метадон также является антагонистом рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат). Антагонизм по отношению к рецепторам NMDA может оказаться полезным, когда пациенты не реагируют на другие опиоиды, в частности, когда боль имеет нейропатический компонент (The Med. Letter 11;2018). Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, седация, спазм гладкой мускулатуры, рвота и зависимость являются более слабыми, чем у морфина. Имеет выраженную анальгетическую активность, при этом недорогой. Может применяться в случае почечной недостаточности. Другие побочные эффекты: апатия, отёки, гемодилюция, снижение либидо, анорексия, тошнота, сухость во рту, гипотермия, брадикардия, дезориентация, дозозависимое удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия и смерть (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Рифампицин снижает его концентрацию в крови и может привести к абстинентному синдрому. Противопоказания: у пациентов пожилого возраста, при спутанности сознания, умственно отсталых пациентов или страдающих дыхательной, печёночной или почечной недостаточностью. Начало действия через 10 мин, продолжительность 2-8ч, период полувыведения длится 8-59ч (House, Current Therapy 2017). Период полувыведения является вариабельным и может достигнуть 5 дней, что повышает риск кумуляции в случае повторных доз, на фоне угнетающего действия на ЦНС (The Med. Letter 11; 2018).

14

1. Анальгетики

Дозировка: 2,5-10 мг/3-4ч п/к, 10 мг/6-8ч в/м, 20 мг/6-8ч п/о (при использовании данного пути введения действие ЛС снижается в два раза). Не вызывает перекрестной толерантности с другими опиоидными антагонистами (The Med. Letter 11;2018). Замена другого агониста на метадон должна осуществляться с осторожностью (The Med. Letter 11; 2018). В период отвыкания наркозависимым пациентам следует начинать принимать 40 мг/сут п/о, уменьшая постепенно дозу до полной отмены по истечении 3 недель. 10) Леворфанол. Дозировка: 2 мг/6-8ч (Длительное применение может привести к кумуляции. 11) Гидрокодон – это синтетический опиоид, при пероральном приёме метаболизируются в гидроморфон. В США доступен только в комбинации с Парацетамолом Викодин или Ибупрофеном Викопрофен (The Med. Letter 11; 2018), а также с Хлорфенамином (The Med. Letter 1427; 2014). Показан для лечения боли такой интенсивности, что требуется длительная непрерывная терапия и для которой альтернативные варианты лечения неадекватны. Доза: 5-10 мг/4-6ч (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), форма пролонгированного действия 10 мг/12ч. Побочные действия: запор, тошнота, сонливость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, сухость во рту, рвота, зуд (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Фентанил Фентанест ампулы для в/м или в/в введения 50/мл, Эффентора таб, Пекфент назальный спрей и Фенталгон или Дуроджезик патч 12.5, 25, 50, 75, 100 мкг/ч. Анальгетик, анестетик, в 75-100 раз сильнее Морфина. 1 мкг соответствует 4 мг Морфина, начало действия более быстрое, хотя и более быстро проходящее (30 мин-2ч), чем у Морфина. Метаболизируется геном CYP3A4, поэтому сочетание с его ингибиторами может оказаться опасным (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Побочные эффекты: угне- Табл. 1.3.3  Эквивалентность Фентанила пластыря и тение дыхания, Морфина б р а д и ка рд и я , Фентанил пластырь 25 мкг = Морфина сульфат 90 мг/сут тошнота, голо- Фентанил пластырь 50 мкг = Морфина сульфат 180 мг/сут в о к р у ж е н и е Фентанил пластырь 75 мкг = Морфина сульфат 270 мг/сут и мышечные Фентанил пластырь 100 мкг = Морфина сульфат 360 мг/сут расстройства. Способствует появлению побочных кожных реакций. Применяется преимущественно для анестезии. В отличие от морфина в меньшей степени способствует высвобождению гистамина, а также в меньшей степени вызывает вазодилатацию и гипотензию. Может применяться у пациентов с почечной недостаточностью. Доступен в трансдермальной форме, Дуроджезик пластырь 25-50-75-100 мкг, и трансбуккальной Актик, Эффентора. В США доступна контролируемая пациентом трансдермальная система ионтофореза Ionsys на основе фентанила для краткосрочного купирования острой послеоперационной боли у госпитализированных взрослых пациентов, нуждающихся в опиоидных анальгетиках (The Med. Letter 2; 2016). Терапевтическое действие начинается через 12-18 ч и продолжается в течение 3 дней. Применяется в дозах 25-50-75-100 мкг/ч, для многих пациентов более предпочтителен в сравнении с морфином. Считается, что он в меньшей степени вызывает запоры, по сравнению с пероральными опиоидами. Повышение температуры тела, как, например, после физической нагрузки, при лихорадке или от внешних источников, может

1. Анальгетики

15

увеличить дозу высвобождения, вызывая передозировку (The Med. Letter 11; 2018). Одобрена также лекарственная форма спрея ПекФент в случае транзиторного обострения болей (The Med. Letter 1379; 2012). Побочные эффекты выражены слабее, но даже одна доза может стать фатальной для ребёнка, поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность; может вызывать угнетение дыхания. Дозировки варьируют от 100 мкг до 800 мкг, с интервалом между двумя дозами не менее 2 ч, максимальное количество доз: 4 /24ч (The Med. Letter 1379; 2012). Принадлежит к категории ЛС, контролируемых из-за риска злоупотребления, кроме того, в США для его назначения специалисту требуется подготовка (The Med. Letter 1379; 2012). Всегда следует попробовать его использование, даже в высоких дозах (100 мкг), прежде чем перейти на парентеральное применение. 13) Аналоги Фентанила XX Алфентанил Алфентанил Пирамал амп 0,5 мг/мл. По структуре сходен с Фентанилом, но обладает более быстрым и коротким действием (30-60 мин). Сильнее способствует развитию гипотензии. Дозировка: индукционная доза 150 мкг/кг/ мин, поддерживающая 25-150 мкг/кг/мин. XX Ремифентанил Ультива фл 1-2-5 мг. Дозировка: индукционная 0,5-1 мкг/кг/мин, поддерживающая 0,5-2 мкг/кг/мин. XX Суфентанил Залвизо таб.сублингв. 150 мкг. Дозировка: индукционная 0,5-2 мкг/кг, поддерживающая 10-50 мкг/кг. 14) Бупренорфин Темгезик таб.сублингв. 0,2 мг; амп в/м или в/в 0,3 мг/мл. 0,4 мг соответствуют 10 мг Морфина и 30 мг Пентазоцина. Доступен также в форме пластыря: Транстек пластырь 20-30-40 мг (равна 35-52,5-70 мкг/ч), Бюзетте патч 5-10-20 мкг/ч дозировка: 5-40 мкг/ч при неонкологических болях, до 70 мкг/ч при раке. Является частичным агонистом µ рецепторов с действием вдвое более продолжительным и с меньшей зависимостью, чем у Морфина. Он более безопасен, чем метадон, потому что обладает потолочным эффектом в отношении депрессивного воздействия на дыхательную систему, имеет меньший потенциал злоупотребления и с меньшей вероятностью удлиняет интервал QT (The Med. Letter 11; 2018). Практически не имеет сходных психотических эффектов. Противопоказания: респираторная недостаточность, судороги, заболевания печени. Избегать комбинаций с ИМАО. Эффективен у больных с онкозаболеваниями и при лечении колик. Побочные эффекты подобны эффектам остальных опиоидов: седация, тошнота, зуд, удлинение интервала QTв повышенных дозировках (The Мedical letter, 11;2018), запор и абстинентный синдром. Похоже, что не имеет значительных преимуществ, по сравнению с Морфином, в связи с менее выраженным обезболивающим действием, а также возникновением побочных эффектов, которые трудно нейтрализовать Налоксоном. Концентрация в крови может быть повышена Кетоконазолом, Эритромицином и ингибиторами протеаз. Успешно применяется в комбинации с Налоксоном, во время отвыкания от опиоидов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 15) Олицеридин Олинвик амп в/в 1–2–30 мг, показан взрослым для купирования острой боли, достаточно сильной, чтобы потребовать внутривенного введения опиоидного анальгетика и для которой альтернативные методы лечения неадекватны (Drugs @ FDA 2021). Суммарная общая суточная доза не должна превышать 27 мг (Drugs@FDA 2021).

16

1. Анальгетики

B) Агонисты-антагонисты

К ним относятся наркотические анальгетики, которые совмещают свойства обычных опиоидов и их антагонистов, таких как Налоксон. Терапевтическая эффективность подобна предыдущим и имеет сходные побочные эффекты: седация, спутанность сознания, дисфория, эйфория, тошнота, рвота и гипотензия (особенно, если голова приподнята на 30о), но менее выраженная респираторная депрессия. Не имеют преимуществ, по сравнению с предыдущими. Активируют опиоидные k рецепторы и блокируют µ рецепторы. XX Пентазоцин Талвин амп 30 мг. Лекарственное средство, обладающее сильным анальгетическим действием, сопоставимым с действием Морфина, но более быстрым и менее продолжительным. Дозировка п/о 50 мг/4ч, в/м 30 мг/3-4ч. XX Буторфанол Стадол (нет в продаже в Италии). Полное всасывание происходит через 90 мин при п/о приёме и через 30-60 мин при в/м. При п/о приёме, только 1/5 принятой дозы действует эффективно. Дозировка: п/о 8 мг/3-4ч, в/в 2 мг/3-4ч. Доступен также назальный спрей с быстрым началом действия. Может обусловить зависимость и злоупотребление. Не подлежит назначению при длительной терапии опиоидами, так как его антагонистические свойства могут вызвать синдром отмены XX Налбуфин Нубаин амп 10 мг/мл (нет в продаже в Италии). Сопоставимая эффективность с морфином, но побочные эффекты, особенно при длительной терапии выражены слабее. По сравнению с Пентазоцином, вызывает более слабые сходные психотические эффекты. Дозировка:10 мг/3-6ч в/м, в/в или п/к. XX Дезоцин, аналог предыдущих ЛС, применяется в дозе 10 мг/3-6ч. Примечание: в случае отвыкания от опиоидов см: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Так как все «основные» анальгетики способствуют, хоть и в разной степени, депрессии респираторного центра, уместно помнить некоторые из самых распространённых антагонистов наркотических средств (см. гл. 90) 1) Налоксон Naloxone Glaenica Senese и др. Является препаратом первого выбора и не обладает «агонистическими» свойствами, то есть морфиноподобными, как большинство антагонистов наркотиков. Не имеет выраженных побочных эффектов (может вызвать тошноту и рвоту) и его действие начинается через 2-3 мин после в/в, в/м или п/к введения и продолжается в течение 1-4ч. Сводит к нулю все эффекты опиоидов, обуславливая немедленное возвращение боли. Дозировка у взрослых: 0,4-2 мг, повторно через 3-5 мин, в/м или в/в или п/к. Дозировка у детей:0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. Некоторые авторы рекомендуют применять и у взрослых, и у детей начальную дозу равную 2 мг. Имеет короткий период полувыведения (1ч), что объясняет повторную наркотизацию, после начальной ответной реакции в случае опиоидов с длительным периодом полувыведения. Если после 2-3

1. Анальгетики

17

доз не была уменьшена респираторная депрессия, то возможно у неё другой очаг. У токсикоманов может вызвать абстинентный синдром. Применение офф-лейбл у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю) и повторная через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014). Не так давно FDA был одобрен интраназальный спрей Narcan и новая комбинация в виде буккальной пленки, содержащая налоксон и частичный агонист бупренорфин Bunamol (The Med. Letter 1461: 2015). 2) Доксапрам Один из самых мощных стимуляторов дыхания, но длительность его действия очень короткая 3-5 мин. Стандартная доза 3-5 мл в/в. 3) Налорфин Антагонист морфина с конкурентым маханизмом. Побочные эффекты: респираторная депрессия. Противопоказания: респираторная депрессия. Дозировка: 0,1 мг/кг в/м, повторять каждые 15 мин. 4) Налтрексон Наркорал таб 50 мг, Анаксон фл п/о 50. Опиоидный антагонист, по структуре сходный с налоксоном, действует при п/о приёме, имеет пролонгированное действие. Применяется в терапии отвыкания у алкоголиков, героиноманов и токсикоманов в общем. Принимается 1 раз/сут или 3 раза/нед или каждые 4 недели, если вводится в/м (The Med. Letter 1240; 2006). Чтобы избежать абстинентных припадков, должен быть прописан по крайней мере 7-10 дней после последней дозы. Он блокирует эйфорические эффекты, не вызывая привыкания, в отличие от метадона, который, однако, устраняет непреодолимую тягу к опиатам. Во избежание острого абстинентного синдрома перед приемом препарата пациентам следует провести дезинтоксикацию. Побочные эффекты: бессонница, чувство тревоги, абдоминальные спазмы, тошнота, усталость, суставные и мышечные боли, цефалгия (регрессируют через несколько недель) и гепатотоксичность. 5) Налмефен Селинкро

В 16 раз мощнее Налоксона, с длительностью действия 8ч, тогда как действие Налоксона длится 1 ч. 6) Метифенидат Риталин 5-25 мг, который помимо противодействия седации также усиливает анальгезию. 7) В том случае, если лечение боли приводит к определённой степени седации, некоторые авторы прибегают к стимуляторам, отсутствующих в продаже в Италии, таким как Декстроамфетамин (Декседрин) 5-15 мг или Декстроамфетамин + Амфетамин (Аддералл)5-30 мг.

5. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ Антидепрессанты и антиконвульсанты применяются, как базовые препараты для лечения многочисленных нейропатических болевых синдромов; следует уделять особое внимание лечению постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фибромиалгии, сложной региональной и фантомной боли, даже если их применение не всегда было одобрено FDA (The Med. Letter 7; 2018). Принятие антидепрессантов и антиконвульсантов может привести к синергичному усилению анальгетического эффекта при нейропатических болевых синдромах (House, Current Therapy 2017).

1. Анальгетики

18

1) Антидепрессанты (см. гл. 15). Посредством модуляции нейронов в нисходящих и восходящих проприоцептивных путях спинного и головного мозга, при более низких, по сравнению со стандартными, дозах могут оказывать анальгетический эффект. Болеутоляющее свойство независимое от антидепрессивного ещё не было продемонстрировано. Могут использоваться как трициклические антидепрессанты, так и селективные ингибиторы повторного захвата серотонина. В сочетании с ингибиторами повторного захвата норадреналина, например, Венлафаксин и Дулоксетин, могут быть эффективны при лечении нейропатической боли (The Med. Letter 11;2018), когда одни только СИПЗС не эффективны (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Противоэпилептические средства (см. главу 76). Было показано, что некоторые противосудорожные препараты полезны при лечении боли, особенно Габапентин Нейронтин, Прегабалин Лирика и Карбамазепин Тегретол. Другие препараты были протестированы в клинических испытаниях, но эти три имеют больше доказательных данных, подтверждающих их эффективность. В частности, габапентин и прегабалин имеют то преимущество, что не нужно измерять уровни в крови, а также они не обладают печеночной, почечной или мозговой токсичностью. Габапентин был эффективен при однократном введении 1200 мг перед операцией в сочетании с целекоксибом в снижении потребности в опиоидной анальгезии при мастэктомии, ламинэктомии или торакотомии (House, Current Therapy 2019). 3) Глюкокортикоидные препараты (см. гл. 13), в случае синдрома компрессии нервных корешков, уменьшая отёк, ослабляют алгогенные стимуляции, как механические, так и гуморальные, способствуя улучшению чувствительности. 4) Бифосфонаты, особенно в случае неопластического остеолиза (см. гл. 73 пар. 4). Табл. 1.5.1 Некоторые адъювантные лекарственные средства для лечения боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) Лекарственное средство Лекарственные формы

Стандартная суточная доза

АНТИДЕПРЕССАНТЫ Амитриптилин (Адеприл)

таб 10, 25 мг

25-100 мг/сут

Имипрамин (Норитрен)

таб 10, 25 мг

75 мг/сут

Венлафаксин аналог (Эффексор)

капс и капс. продлённого высвобождения 37,5 75, 150 мг

75-150 мг/8-24ч

Дулоксетин (Симбалта)

таб и капс 20, 30, 40, 60 мг

60 мг/сут

Милнаципран1

-

50 мг/12ч

АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Габапентин (Нейронтин)

капс 100, 300, 400 мг

600-1200 мг/8ч

Прегабалин (Лирика)

капс 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 мг

75-300 мг/12ч

Карбамазепин аналог (Тегретол)

таб 50, 200, 400 мг таб 200, 400 мг (а также RM)

200-400 мг/12ч

Окскарбазепин (Толеп)

таб 300, 600 мг

300-600 мг/12ч

* Некоторые из перечисленных препаратов не были одобрены ни FDA, ни в Италии для лечения болей. 1. В Италии отсутствует в продаже.

1. Анальгетики

19

5) Другие препараты: кофеин в дозах 65-200 мг; Гидроксизин в дозах 25-50 мг; ботулотоксин А, и даже, использование Марихуаны (дельта 9-тетрагидроканнабинол) для терапевтических целей является спорным, тем не менее, есть данные об ее положительном действии у пациентов с рассеянным склерозом с болью центрального генеза и спастичностью, в то время же нет достаточных данных об её эффективности для лечения неопластических болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Было показано, что ацетил-L-карнитин эффективен при диабетической нейропатической боли в дозах 2-3 г/сут (House, Current Therapy 2019).

6. ТОПИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Кроме выше описанных лекарственных форм, в форме крема, мази и пластыря рекомендуется Капсаицин Зострикс кр 0,075% (нет в продаже в Италии), наносить 4-6 раз/сут, Капсолиновая мазь (2,5%) и гель Долпик на основе живицы стручкового перца или Лидокаин 5% в форме пластырей Версатис, длительность действия 12 ч. Можно использовать до 3 пластырей одновременно. Действенны при постгерпетической невралгии (House, Current Therapy 2019). Лидокаин в растворе на 2% действенен при афтозных и герпетических поражениях слизистой оболочки, но доза никогда не должна превышать 60 мл или 1200 мг/сут (Milks, Current Therapy 2012). В продаже имеется трансдермальный пластырь на основе Капсаицина 8% для исключительного применения в стационарных условиях при лечении постгерпетической невралгии, доступен только по рецепту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Терминология, используемая для обозначения техник, которые, в сочетании с фармакотерапией, могут оказаться полезными и иметь иногда меньшие побочные эффекты (Milks, Current Therapy 2012); в этом параграфе приводится краткое изложение, чтобы далее более детально представить в главах о соответствующих патологиях. zz Электрическая стимуляция нервных окончаний (ЭСНО). Чрескожная (ЧЭСНО): эффективная для снятия болей скелетных мышц, связанных с остеоартритом, и послеоперационных болей, хотя и не имеет преимуществ, по сравнению с другими методами (Milks, Current Therapy 2012). Имплантация нейростимуляторов: действенна при хронических рефрактерных случаях, при неопластических патологиях, люмбалгии, висцеральных болях, кластерных головных болях и т.д., исключительно в отдельных случаях (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008). zz Аккупунктура и электроаккупунктура Используется при многих патологиях, кажется особо действенной в случае локализованного нервно-мышечного обезболивания при стрессе и травмах (Milks, Current Therapy 2012). zz Иммобилизация и системы поддержки Эффективны, прежде всего, при травмах, но при неправильном использовании могут и сами вызвать боль.

1. Анальгетики

20 zz Хиропрактика

Есть мнение, что она является самой эффективной из всех видоа аллопатической терапии и эффективна для лечения люмбалгии. zz Гипноз Похоже, что он эффективен при острых и хронических болях, даже если некоторые авторы считают его плацебо. Во всяком случае, несёт минимальные риски. zz Физиотерапия (компрессы, гидротерапия и т.д.) По последним данным, её польза оспаривается, подчёркивая риски и стоимость. Расходы обычно покрываются страховкой. zz Ионофорез и фотофорез Не существует исследований, которые бы чётко описали их благотворные эффекты. zz Массажи Уменьшают боль, отёк и контрактуры. Являются не менее эффективными, чем другие нефармакологические методы терапии, и часто оказываются менее дорогостоящими (Milks, Current Therapy 2012). Избегать в случае инфекций в активной фазе или при повышенном риске глубокого венозного тромбоза. zz Медитация Похоже, что является эффективной, но используется редко (Milks, Current Therapy 2012). zz Йога Противоречивые данные (Milks, Current Therapy 2012). zz Нутрицевтики Полезны в случае дефицита, иначе не только не приносят пользы, но и имеют потенциальный риск взаимодействия с ЛС и появления соответствующих побочных эффектов (Milks, Current Therapy 2012).

8. АНАЛЬГЕТИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее Berde, NEJM 347, 1094; 2002 В первую очередь следует выявить причину и, по возможности, устранить или вылечить. Не следует недооценивать использование немедикаментозных методов и методов лечения, которые часто оказывают сильное обезболивающее действие. Важны психологические приемы, такие как уменьшение беспокойства и страхов за счет создания «дружественной» обстановки, разрешения присутствия родителей и использования отвлекающих приемов, таких как игры и сказки. Во многих случаях Парацетамол заменил Аспирин и используется в дозе 10-15 мг/кг для приёма каждые 4 ч, не превышая 75 мг/кг/сут. Применение Аспирина было уменьшено из-за риска развития синдрома Рейе. Действенен, благодаря своей эффективности, переносимости и более длительному действию; Ибупрофен Нурефен детский сироп 100 мг/5 мл в и 200 мг/5 мл в дозе 6-10 мг/кг до максимум 40 мг/кг/сут. Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам—человек (CMDh) в 2015 году единогласно приняла новые меры по минимизации риска серьезных побочных эффектов, в том числе проблем с дыханием, при использовании кодеиносодержащих препаратов при их применении при кашле и простуде в дети. Использование кодеина при кашле и простуде в настоящее время противопоказано детям до 12 лет. Это означает, что его не следует использовать в этой группе пациентов. Использование кодеина при кашле и простуде не рекомендуется детям и подросткам в возрасте от 12 до 18 лет, страдающим респираторными

1. Анальгетики

21

заболеваниями (EMA, EMA/249413/2015). Использование ингаляционных анальгетиков, таких как Донопа (оксид азота 50% и кислород 50%), можно оценить в отдельных случаях, учитывая короткий период полувыведения и быстроту действия (JRCALCGDG 2007). Другие препараты, которые можно использовать: морфин, всегда и только при наличии налоксона, кетамин, который не вызывает угнетения дыхания и в локализованных поверхностных формах Тетракаин гель 4% (JRCALC-GDG 2007).

9. ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛИ 75% пациентов с новообразованиями страдают болями, которые в 55% случаев оказываются острыми. Основной неопластической болью является боль в костях, обусловленная повышенной активностью остеокластов вследствие сверхэкспрессии RANKлиганда, что связано с местной воспалительной реакцией и высококислотной средой, сенсибилизирующей и разрушающей нервные окончания (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Таким образом, неопластическая боль представляет собой сочетание инфильтративных, воспалительных и невропатических процессов. (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Во многих случаях специфическое лечение основного заболевания (гормональная и/или химиотерапия, лучевая терапия, хирургическая терапия и радиоизотопная терапия) позволяет ликвидировать болезненные явления в очаге. Терапия бисфосфонатами полезна как для лечения боли, так и для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастазами в кости (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Деносумаб, ингибитор RANK-лиганда, находится в стадии разработки (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Симптоматическая терапия основана на ступенчатом подходе, согласно показаниям ВОЗ, при котором анальгетики будут вводиться не «по мере необходимости», а через регулярные и заранее установленные интервалы, исходя из фармакокинетики и фармакодинамики отдельных веществ, чтобы было возможно контролировать болезненную симптоматику в течение целого дня, предотвращая повторное появление и накопление; назначение анальгетиков по необходимости является одной из самых распространённых ошибок. Согласно показаниям ВОЗ, на первом этапе обезболивания назначают неопиоидные болеутоляющие средства, такие как парацетамол и НПВП (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (с которыми целесообразно назначать гастропротекторы, такие как H2-антигистаминные препараты), например: аспирин, диклофенак, пироксикам и т. д. (см. главу 3), которые не вызывают толерантности и зависимости. Они очень эффективны в сочетании с наркотиками при лечении болей в костях. Если этих препаратов недостаточно,переходим ко второй ступени шкалы анальгетиков ВОЗ, которая включает использование слабых опиоидов, таких как трамадол и кодеин, хотя существует мало доказательств их эффективной пользы перед лицом серьезных побочных эффектов. такие как тошнота и рвота. Таким образом, на третьем этапе используются более мощные опиоиды, доступные в различных препаратах и ​​комбинациях, например. Бупренорфин в пластырях, кодеин, морфин или фентанил для лечения хронической боли. Возникающая боль, характеризующаяся кратковременностью, обычно вторичная по отношению к мобилизации, по-видимому, лучше поддается лечению препаратами фентанила, хотя пероральные препараты морфина предпочтительнее для быстрого

1. Анальгетики

22

действия (Kane, BMJ 350, h315; 2015) FDA одобрило фентанил в сублингвальных таблетках для купирования эпизодической интенсивной боли у онкологических пациентов с выработанной толерантностью к опиоидам. Доза составляет 100 мкг для максимум 2 доз на каждый эпизод боли, для не более 4 эпизодов/сут (The Med. Letter 1364; 2011). Полезны Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4 и пар. 12) и глюкокортикоиды, преимущество которых состоит в улучшении настроения, стимуляции аппетита и в их антиэметическом действии. Факторы центрального генеза препятствуют ощущению боли, поэтому могут оказаться полезными трициклические антидепрессанты и нейролептики (см. гл. 15). Похоже, что более полезными являются лекарственные препараты первого поколения, такие как Амитриптилин (наиболее используемый), Нортриптилин или Дезипрамин и в дозах более низких, чем стандартные: 25 мг вечером в качестве начальной дозы, 10-150 мг в качестве поддерживающей. Необходимо проведение более глубоких исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как Флуоксетин или Сертралин (см. гл. 15). В случаях, когда отсутствует ответная реакция на вышеописанную терапию, можно прибегать к Морфину п/о, в дозе 20-35 мг/4ч, с ее повышением до 200 мг/4ч. Если нет возможности для перорального приёма, можно прибегать к в/м или в/в введению. Обезболивающая терапия будет сопровождаться симптоматической терапией ятрогенных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, сонливость, запор и т.д. Не стоит пренебрегать важностью нефармакологической терапии: активная и пассивная физиотерапия, электрическая стимуляция нервов, акупунктура, поведенческие техники (автогипноз, расслабление и т.д.). В рефрактерных случаях будут осуществлены специфические анестезиологические и нейрохирургические вмешательства, которые заключаются в замыкании нервных путей в области центральной и периферической нервной системы. Табл. 1.9.1

Правила проведения анальгетической терапии в случае неоплазии

1ая стадия: НПВП, такие как Ибупрофен + Амитриптилин 10-25 мг вечером; 2ая стадия: наряду с вышеупомянутой терапией принимаются слабые опиоиды, такие как Кодеин; 3ая стадия: вышеупомянутая терапия сопровождается принятием сильных опиоидов, таких как Морфин п/о или Фентанил пластырь; 4ая стадия: вышеописанная терапия проводится интратекальным или перидуральным путями

При запоре, вызванном опиоидами, у пациентов с ХОБЛ или опухолью на терминальной стадии, полезен Метилналтрексон Релистор, который не взаимодействует с анальгетиками и не вызывает абстинентного синдрома, дозировка 8-12 мг п/к через день в зависимости от веса, если ниже или выше 60 кг. Также полезен Lubiprostone Amitiza (не доступен в Италии) (The Med. Letter 23; 2015). Налоксегол Мовентиг, пегилированное производное опиоидного антагониста налоксона, также был одобрен FDA и EMA (The Med. Letter 23; 2015).

1. Анальгетики

23

10. ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА БОЛИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Для лечения начальной острой боли от слабой до умеренной, предпочтительны неопиоидные средства, такие как Ацетилсалициловая Кислота, Парацетамол и НПВП (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). От острой умеренной боли большинство НПВП являются более эффективными, чем Парацетамол и Ацетилсалициловая Кислота, в некоторых случаях даже эффективнее, чем опиоид в/в или в комбинации с Парацетамолом (The Med. Letter 7; 2018). Умеренная боль, которая не отвечает на неопиоидные анальгетики, может лечиться при помощи комбинации опиоидных и неопиоидных препаратов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Для лечения сильной боли препаратами выбора будут чистые агонисты опиоидов (The Med. Letter 11; 2018), так как их анальгетический эффект, в отличие от НПВП, не лимитирован, кроме как обусловленными побочными эффектами (The Med. Letter 7; 2018). Пациенты, которые не реагируют на один опиоидный препарат, могут иметь реакцию на другой (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Когда частый приём становится невозможным, можно принять во внимание преимущества опиоидов длительного действия (The Med. Letter 11; 2018). Хроническая боль - это не симптом, а патология и её разделяют на 2 типа: ноцицептивная и невропатическая (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не длительность чувства боли характеризует её как «хроническую», а невозможность добиться безболезненного состояния. Часто связана со злоупотреблением лекарственных средств. Имеет огромную важность мультидисциплинарный подход, с физической и профессиональной активностью, психологической и социальной поддержкой (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Целью терапии являются: анальгезия, изменение повседневной жизни и привычек, предупреждение побочных эффектов, устранение привыкания к применению лекарственных средств. Ноцицептивная боль может лечиться посредством опиоидов и неопиоидных препаратов. Невропатическая боль имеет менее выраженную ответную реакцию на действие опиоидов, поэтому обычно лечится при помощи адъювантов, таких как антидепрессанты и антиконвульсанты ((Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Табл. 1.10.1    Болеутоляющие ЛС первого выбора при нейропатии (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zz Трициклические антидепрессанты

и нейролептики zzОпиоиды zzТрамадол

zzЛидокаин пластыри

zz Антиконвульсанты (Габапен-

тин, Прегабалин)

Препаратом первого выбора является Амитриптилин 10 мг/ сут (максимальная доза 75 мг/сут) или Прегабалин 150 мг/ сут (максимальная доза 600 мг/сут); если их недостаточно, могут приниматься в комбинации (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Другими препаратами, используемыми для лечения диабетической нейропатии (см. гл. 66 пар. 9), являются Имипрамин или Нортриптилин; Трамадол является третьим выбором и

24

1. Анальгетики

опиоиды принимаются только под контролем врача (Tan, BMJ 340, 1079; 2010).Опиоиды являются препаратами первого выбора у отдельных пациентов с сильными обострениями. (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).

11. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ БОЛЬ Подробнее The Med. Letter 1387; 2011 Обычно лечится при помощи сочетания лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, таких как Парацетамол, НПВП, опиоиды (см. гл. 3) и местные анестетики (The Med. Letter 1387; 2011). Для лечения послеоперационных ортопедических болей у пациентов пожилого возраста более предпочтителен Парацетамол, чем НПВП (NICE, CG 124; 2011). Местные анестетики, например, Бупивакаин, как правило, вводятся путём эпидуральной инъекции, посредством периферической блокады или местной инфильтрации/инстилляции в область, подверженную хирургическому вмешательству, но имеют короткую длительность действия и исчерпывают свой эффект в течение первых 8ч (The Med. Letter 1387; 2011). Инстилляция, даже в случае анестетиков короткого действия, может проводиться через катетер с постоянной инфузией в рану (The Med. Letter 1387; 2011). Бупивакаин Липосомальный Экспарель был одобрен FDA, и дозировка для однократного введения составляет 106 и 266 мг, в зависимости от типа вмешательства (The Med. Letter 1387; 2011). Применяется для отсрочки назначения опиоидов вплоть до 72ч. Препарат может проникать в материнское молоко и во время беременности его относят к группе С (The Med. Letter 1387; 2011)

АНТИПИРЕТИКИ

2

Симптоматическое лечение лихорадочного состояния имеет второстепенное значение, по сравнению с диагностикой его причин. Гипертермия стимулирует иммунитет организма, увеличивает выработку нейтрофилов костным мозгом и их оксидантное действие, повышает выработку антител, интерферона, интерлейкина 2 и 8 и факторов некроза опухоли, замедляет репликацию некоторых вирусов. Лихорадка (ректальная температура > 38° у детей в возрасте до 3 месяцев и > 38,3° в возрасте старше 3 месяцев) является причиной 30% случаев обращения за медицинской консультацией в детском возрасте. На сегодняшний день термометрия Табл.2.0.1 Соотношение может проводиться разными спотемпературной шкалы собами. Измерение температуры Цельсия и Фаренгейта в ушном канале стало довольно распространённым, так как явля- 96.....................35,6 ется быстрым, удобным и не 97.....................36,1 требует особого сотрудничества 98.....................36,7 99.....................37,2 пациента, но следует помнить, 100...................37,8 что термометр необходимо рас- 101...................38,3 положить надлежащим образом и 102...................38,9 удостовериться в отсутствии серы 103...................39,4 во внешнем ушном канале; а также 104...................40 необходимо иметь ввиду, что дан- 105...................40,6 9/5°C + 32 = градусы Фаренгейта ный метод является менее точным 5/9 (F-32) = градусы Цельсия у детей в возрасте до 3 месяцев (Brayden, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Фармакотерапия гипертермии порой может иметь нежелательные эффекты, как, например, в случае парацетамола, способствующего продлению периода образования корок на коже при ветряной оспе, и аспирина, который может продлить распространение риновирусов у взрослых.Следовательно, жаропонижающие препараты назначаются только для профилактики и облегчения отрицательных эффектов гипертермии, таких как гиперкатаболизм, дегидратация, электролитные нарушения, острые церебральные синдромы, например, конвульсии (особенно у детей), тахикардия (которая может спровоцировать или обострить декомпенсацию), или если лихорадка беспокоит пациента. Большинство лихорадочных состояний переносятся хорошо, поэтому обычно рекомендуется проводить симптоматическое лечение только при температуре выше 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Регидратационная терапия. Имеет большую важность, особенно у детей, у которых может наблюдаться тяжелая дегидратация во время лихорадочного состояния (см. гл. 40). 2) Терапия при помощи физических методов. Применение термических матрацев требует осторожного подхода, из-за риска гипотермии, и должно оставаться в резерве для более тяжёлых и резистентных случаев, например, при злокачественной гипертермии и тепловом ударе. Принятие холодных ванн и применение ледовых сумок противопоказано, так как они вызывают чрезмерный озноб и способствуют выработке тепла, предпочтительнее обтирать пациента тёплой водой, которая снижает температуру за счет испарения. Не рекомендуются обтирание спиртом, ибо он

2. Антипиретики

26

может абсорбироваться и вызвать дегидратацию и гипогликемию (Aring, Current Therapy 2013). 3) Фармакологическая терапия. Является методом выбора. Сочетание двух ЛС оказывается ни быстрее, ни эффективнее приема только одного лекарственного препарата при адекватной дозировке. Не рекомендуется приём кортикостероидов, если причина не была установлена (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010). XX Парацетамол После того, как в 1974 году была выявлена корреляция между аспирином и синдромом Рейе, со смертностью 40%, парацетамол стал препаратом первого выбора (Walson, Current Therapy 2006) (см. гл. 1 пар. 1), даже если он не уменьшает продолжительность лихорадки. Применяется в возрасте от 3 месяцев в дозах 15 мг/ кг/4-6 ч до максимум 75 мг/кг/сут (Roth, Current Therapy 2019), у взрослых и подростков 650-1000 мг/6 ч перорально, максимально до 3000 мг/сут или 2000 мг при почечной или печеночной недостаточности (Roth, Current Therapy 2019).

Нурофен сироп 100 мг/5 мл и 200 мг/5мл, Анталфебал сироп 100 мг/5 мл (подробнее см. гл. 1 пар. 1). Вместе с парацетамолом является антипиретиком первого выбора для детей старше 6 месяцев. Дозировка для детей старше 6 месяцев: 10 мг/кг/6–8 ч, для взрослых: 200–400 мг/6 ч (Roth, Current Therapy, 2019). Он так же эффективен, как парацетамол, но имеет более быстрое и более продолжительное действие (от 5-6 до 8ч) и является более безопасным в случае передозировки. XX Ибупрофен

XX Ацетилсалициловая кислота Несомненно, ранее была наиболее используемым антипиретиком (см. гл. 1 пар. 1), однако ряд противопоказаний привели к сокращению её применения, таких как кишечные язвы, терапия дикумаринами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина или другие лимфомы, грам(-) сепсис, беременность и вирусные заболевания. Использование в качестве простого антипиретика не рекомендуется, учитывая доступность более безопасных лекарственных средств, настолько же эффективных и дешёвых. Детям противопоказана из-за риска развития синдрома Рейе (см. гл. 85 пар. 9). Дозировка 325-650 мг/4-6 ч (Roth, Current Therapy 2019). XX Противовоспалительные средства (см. гл. 3) В качестве альтернативы можно использовать диклофенак вольтадванс, вольтарен и другие, напроксен напросин, ингибиторы ЦОГ-2 или пиразолоны (см. главу 1): новалгина и т. д., которых следует избегать по причинам, указанным в первой главе.

1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Подобно серотониновому синдрому или злокачественному нейролептическому синдрому (см. ниже), это редкая гиперкатаболическая реакция, характеризующаяся неконтролируемым высвобождением ионов кальция в клетках скелетных мышц. Нарушается терморегуляция и жаропонижающие не помогают. Очень важной, особенно у пациентов группы риска (положительный анамнез, миопатии, биопсия мышц с положительным тестом Кало и сниженным сокращением на кофеин, галотан и сукцинилхолин) является

2. Антипиретики

27

профилактика: избегание фенотиазинов перед анестезией (см. гл. 15) , а по некоторым данным также атропин. Используйте анестезирующие препараты, которые представляются безопасными: тиопентон, барбитураты, бензодиазепины, опиаты, дроперидол и, среди кураринов, павулон; подозрительны закись азота, d-тубокурарин и кетамин.

Терапия

1) Отменить при первой возможности наркоз и вмешательство. 2) Обеспечить пациента гипервентиляцией O2 на 100% или, по мнению некоторых, на 50%, при 10 см водного столба и с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ, или PEEP — Positive End Expiratory Pressure) (см. гл. 27) и бензодиазепинами. 3) Охлаждение поверхности тела при помощи физических методов: обтирание спиртом, ледовые сумки, диализ брюшной полости холодными растворами, сердечно-лёгочный байпас и т.д. 4) Дантролен Дантриум (см. гл. 84) является препаратом первого выбора (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Дозировка: в/в 2,5 мг/кг в течение 10 мин, повторно каждые 10 мин до достижения максимальной дозы 10 мг/кг. Когда температура начинает снижаться, следует переходить на поддерживающую дозу 1-2 мг/ кг/4-6ч в течение 24-48ч, затем 1-2 мг/кг/6ч п/о в течение 24 ч. Лекарство действует, ингибируя высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и нормализируя их внутриклеточную концентрацию. Его применение сократило смертность с 60-70% до 30%, оказавшись полезным также в профилактике пациентов из группы риска с дозировкой: 5 мг/кг/сут в 4 дозах в течение 1-3 дней. Побочные эффекты: гепатотоксичность (при высоких дозировках), тромбофлебит (в таком случае вводить в центральную вену), мышечная слабость, свистящее дыхание, сонливость и головокружение ((The Med. Letter 18; 2015). 5) Терапия осложнений: ацидоз (см. гл. 23), отёк мозга (см. гл. 78), ДВС-синдром (см. гл. 51), гиперкалиемия (см. гл. 22), аритмия (см. гл.30), шок (см. гл.28),учитывая, что катехоламины могут усугубить клиническую картину и увеличить смертность, острая почечная недостаточность (см. гл.53) (диурез должен поддерживаться выше 2 мл/кг/ч, по мере необходимости с использованием фуросемида).

2. СЕРОТОНИНЭРГИЧЕСКИЙ ИЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Серотонинергический или злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии, которая характеризуется гиперпирексией, тремором, тревожностью, нервно-мышечной ригидностью, гипо- или гипертензией, бредом, комой и смертью. Подобный синдром может быть вызван применением антидепрессантов, например, трициклических, ИМАО, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или такими препаратами, как изониазиды, линезолид, декстрометорфан, трамадол и зверобой продырявленный. Прежде всего, следует устранить причину (в таком случае синдром, как правило, купируется в течение 24ч).

28

2. Антипиретики

Антисеротониновые препараты, например, ципрогептадин Периактин в дозах 12 мг, а затем 2 мг/2ч вплоть до 32 мг/сут. Было предложено также применение оланзапина Зипрекса10 мг подъязычно (см. выше). Контролировать гипертермию и нестабильность вегетативной нервной системы. Антипиретики не эффективны, поскольку лихорадка вызвана мышечными сокращениями, а не нарушением гипоталамической регуляции, следовательно, при температуре > 41° проводить седацию бензодиазепинами и в тяжёлых случаях – кураризацию векуронием Норкурон и интубацию (избегать приёма сукцинилхолина из-за риска рабдомиолиза) (см. гл. 36 пар. 2). Не рекомендуются бета-блокаторы, бромокриптин и дантролен (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА См. главу 13.

3

СТЕРОИДНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ

Все лекарственные средства этой группы обладают, в большей или меньшей степени, противовоспалительным действием, которое в некоторых случаях может сопровождаться анальгетическим и жаропонижающим действием. Будут рассмотрены только основные противовоспалительные средства, учитывая, что не всегда существует параллелизм между противовоспалительным действием, протестированным в лаборатории, и клинической эффективностью, и что препараты, обладающие высокой противовоспалительной активностью на экспериментальном уровне, оказались впоследствии совсем неэффективными в клинической практике. Главным механизмом противовоспалительного действия данных ЛС является ингибирование биосинтеза простагландинов путем блокады циклооксигеназы (ЦОГ), имеющей две изоформы: ЦОГ1, крайне необходимая для поддержки физиологических функций (почечный кровоток, целостность слизистой оболочки желудка, антитромбогенный гомеостаз, агрегация тромбоцитов) и ЦОГ2, отвечающая за боль и воспалительную реакцию. Уменьшает синтез тромбоксана на уровне эндотелия (который имеет тромботический эффект на тромбоциты) и простациклина, обладающего антитромботическим эффектом. Концентрация в крови данных ЛС снижается рифампицином и повышается зафирлукастом, флуконазолом и флувастатином. Они снижают эффект ингибиторов АПФ и повышают концентрацию метотрексата, бета-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и препаратов группы дикумарина в крови. Противопоказания: аллергии на сульфамиды. Важно помнить об эффективных дозировках родственных препаратов для получения противовоспалительного эффекта (обычно анальгетическая активность достигается при дозировках ниже тех, которые необходимы для получения противовоспалительного действия). При определенных ревматологических заболеваниях, с маловыраженной воспалительной составляющей, нет необходимости прибегать к высоким дозам. В практической терапии, самые последние противовоспалительные лекарства не всегда эффективнее аспирина, тем не менее, могут лучше переноситься, особенно на уровне желудка, и/или требовать меньшее количество приёмов в день. Каждый год промышленностью предлагаются новые субстанции, но порой с неприятными сюрпризами, и тогда ЛС, выходящие на рынок с широким резонансом, быстро изымаются из продажи из-за тяжелых побочных эффектов, например, изоксикам, супрофен, пирпрофен, зомепирак, рофекоксиб и многие другие. Не существует противовоспалительного средства первого выбора. Если одно лекарственное средство не действует, это не значит, что другие не будут действовать. От случая к случаю будет оцениваться ответная реакция пациента (очень индивидуальная), будут учитываться побочные эффекты, противопоказания, цена и период полувыведения препарата, обуславливающий количество

3. Противовоспалительные средства

30

приёмов: например, один прием/сут для напроксена и пироксикама, два для мелоксикама и дифлунисала, каждые 4ч для кетопрофена и каждые 6ч для аспирина и ибупрофена (Walson, Current Therapy 2006). Табл. 3.0.1

Каскад арахидоновой кислоты

Свободные радикалы – (O2 , H2O2 и т.д.)

Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза

Точка действия стероидов

Арахидоновая кислота Циклооксигеназа

Место действия НПВП

Кислыегидроксиды (ГПЭТЕ → ГЭТЕ)*

Циклическиеэндопероксиды (PgG2 → PgH2) Тромбоксаны

Тромбоксаны

Липооксигеназа

Простагландины (PgE2, D2, F2α)

Лейкотриены

*ГПЭТE = 12–гидроксипероксиарахидоновая кислота; ГЭТЕ = 12–гидроксиарахидоновая кислота

Побочные эффекты XX Ульцерогенное действие: выраженное у всех препаратов, хотя и

в различной степени. Перфорации и кровотечения из пептической язвы появляются у 1-2% пациентов, получающих лечение в течение 3 месяцев и у 2-4%, принимающих их в течение года. У пациентов из группы риска (возраст старше 65 лет, перенесенная кишечная геморрагия, пептическая язва в анамнезе, одновременное применение кортикостероидов, пациенты с ССЗ, заядлые курильщики или алкоголики) уместна фармакологическая защита ингибиторами протонной помпы или антигистаминными препаратами. Простагландины, такие как Мизопростол в дозах 200 г/8ч оказываются эффективными, но хуже переносятся (см. гл. 41). В качестве альтернативы рекомендуется назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые уменьшают риск тяжелых кишечных осложнений на 50%. XX Усиление эффекта пероральных антидиабетических средств, дикумаринов, антиагрегантов и препаратов лития; уменьшение эффекта диуретиков; избегать употребления алкоголя. XX Нефротоксичность: уменьшение объема клубочковой фильтрации, почечный тубулярный ацидоз, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз и острая почечная недостаточность. Двумя механизмами, отвечающими за почечную недостаточность, являются: воздействие на почечные простагландины приводит к вазодилятации сосудов и нарушение нормальной защитной вазодилатации в паренхиме, которая наблюдается в условиях стресса. Все НПВП, даже селективные ингибиторы ЦОГ-2, уменьшают почечный кровоток. Повреждение почек встречается чаще у лиц пожилого возраста, больных кардиопатией и при сочетании с диуретиками. XX Усугубление сердечной недостаточности вследствие ухудшения функции почек. XX Реакции гиперчувствительности, возникают, прежде всего, у пациентов с астмой или чувствительных к аспирину. XX Обратимое снижение агрегации тромбоцитов, в отличие от агрегации, вызванной аспирином, проходит, как только приём

3. Противовоспалительные средства

31

лекарства прекращается. Набуметон имеет незначительный эффект, тогда как целекоксиб не оказывает влияния. XX Нарушения нормального состава крови (в особенности в случае фенилбутазона). Некоторые НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 могут повысить риск инфаркта миокарда или сосудистых побочных явлений в случае продолжительной терапии, и их желательно не принимать до и после кардиохирургических вмешательств, в особенности аорто-коронароного шунтирования (АКШ) (Palmer, Current Therapy 2010). XX Возможна гепатотоксичность в результате длительной терапии (контролировать через 4 недели анализы крови, в особенности в случае терапии диклофенаком).У пациентов, принимающих аспирин, наблюдается повышение трансаминазы на 5,4%, а у тех, кто лечится другими лекарствами − на 2,9% (Paulus, Current Therapy 2003). Это отмечается чаще в случае приема ацетаминофена, диклофенака, сулиндака, но может быть вызвано также селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Walson, Current Therapy 2006). XX Кожная сыпь, усугубление псориаза. XX Неврологические нарушения: цефалгия, нарушения зрения, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, асептический менингит, психоз (особенно в случае приема индометацина и его производных). XX Профилактика овуляции с обратимым бесплодием. В/в применение предпочтительно для ацетилсалицилата лизина. Требуется осторожность в случае наличия сердечных заболеваний или инсульта. Противопоказания XX Пептическая язва требуется предельная XX Гиперчувствительность к ЛС осторожность XX В случае лечения XX Гепато- и нефропатии (при пероральными противодихронической терапии) абетическими препаратами XX Заболевания крови XX Беременность и препаратами дикумарина }0{>

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Подробнее Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004 Как правило, противовоспалительные препараты оказывают не селективное действие, но в последние годы были предложены ЛС, которые, действуя на ЦОГ-2, являются менее губительными для почек но, прежде всего, для кишечника, но, не действуя на ЦОГ-1, способствующих агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и васкулярной пролиферации, могут иметь протромботический эффект. В отличие от обычных НПВП, они действуют только на снижение продукции простациклина (оказывающего антитромботический эффект), а не тромбоксана (который оказывает протромботический эффект). Следовательно, они не рекомендуются для больных с васкулопатией, особенно в случае перенесенного инсульта или инфаркта миокарда. При сочетании с аспирином, для профилактики тромботических явлений, их преимущества теряются. Целекоксиб Целебрекс таб 100-200 мг с периодом полувыведения 11ч. Дозировка 100-400 мг/сут (Palmer, Current Therapy 2010). Оказывает слабый тромботический эффект, вероятно потому, что является менее селективным. Менее токсичен для

32

3. Противовоспалительные средства

желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными НПВП (The Med. Letter 7; 2018). Может быть предпочтительнее у пациентов в возрасте старше 65 лет, в случае пептической язвы в анамнезе или терапии пероральными антикоагулянтами или стероидами (Palmer, Current Therapy 2010). При остеоартрите и ревматоидном артрите также эффективны, как и неселективные НПВП, однако при острой боли после хирургических или дентальных вмешательств оказываются менее эффективными (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Лумиракоксиб Прексиж (не продается в Италии) обуславливает уменьшение на 75% интестинальных осложнений, не увеличивая кардиоваскулярных явлений (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Дозировка: 100-200 мг/сут. XX Различные препараты: Эторикоксиб Аркоксиа таб 60-90-120 мг, парекоксиб Династат амп в/м в/в 40 мг.

2. Салицилаты

Дозы, необходимые для противовоспалительного действия, намного выше доз, используемых для достижения анальгетического и жаропонижающего эффектов, и еще выше тех, которые применяются для уменьшения агрегации тромбоцитов (см. гл. 1). Самым главным салицилатом является ацетилсалициловая кислота (АСК) Аспирин (см. гл. 1). Другие: Дифлунисал, дифторфенильная производная салициловой кислоты, 250-500 мг/8-12ч; не влияет на агрегацию тромбоцитов и хорошо переносится пациентами с астмой. Холина трисалицилат 500-100 мг/8ч.

3. Производные индола

XX Индометацин Indoxen капс 25, 50 мг, супп 50-100 мг, Liometacen

амп в/м 50 мг. Является самым сильным противовоспалительным средством. Снижает всасывание ацетилсалициловой кислоты в желудке, в случае комбинации АСК вводят п/о, а индометацин ректальным путем. Обладает сильным противовоспалительным действием (сильнее анальгетического), но и частыми побочными эффектами: цефалгия, головокружение, спутанность сознания, расстройства ЖКТ, кожные реакция и реже желтуха, нарушения нормального состава крови, временная тугоухость, обратимые отложения в роговице (периодически проводить офтальмологический контроль), задержка воды в организме. Может вызвать ухудшения состояния при наличии в анамнезе психических расстройств, эпилепсии и болезни Паркинсона. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказания: возраст младше 14 лет (может уменьшить устойчивость к инфекциям), беременность, пептическая язва, дивертикулит и язвенный колит. Натрийзадерживающий эффект требует осторожности у пациентов с гипертензией и кардиопатиями. Дозы в острой фазе: 150 мг/сут и 50-75 мг/сут в качестве поддерживающей дозировки. XX Сулиндак Клинорил таб 200 мг (в Италии не продается). Подобен индометацину, но обладает лучшей переносимостью, хоть и не одинаковой эффективностью (обладает, в основном, анальгетическим действием). Лучшая переносимость со стороны желудка объясняется тем, что, впитываясь в неактивном состоянии

3. Противовоспалительные средства

33

и, метаболизируясь печенью в активной состоянии, он в меньшей степени изменяет уровень простагландинов в желудке. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ и ЦНС (головокружение, цефалгия, сонливость), нарушения функции печени, аллергические реакции, сердечная недостаточность, нарушения зрения, анемия и лейкопения. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказан детям, при беременности, лактации, пациентам с гастроинтестинальными патологиями или тем, у которых наблюдалось острое проявление астмы после принятия аспирина или других противовоспалительных нестероидных ЛС. Период полувыведения продолжительностью в 18ч позволяет назначать его в 2 приёма в день. Рекомендуется принимать лекарство после приема пищи. Дозировка: 150-200 мг/12ч в острой фазе, 100-200 мг/сут в качестве поддерживающей. XX Амтолметин Артромед таб 600 мг, пак 600 мг. Подобен индометацину, является менее токсичным для ЖКТ, но в то же время и менее мощным. Обладает коротким периодом полувыведения. Не влияет на препараты группы дикумарина. Побочные эффекты более частые, чем у других соединений: расстройство пищеварения, головная боль, кожная сыпь, зуд, гранулоцитопения и анафилактические реакции. Дозировка в острой фазе 400 мг/8-12ч, поддерживающая 400-800 мг/ сут. Детям 20 мг/кг/сут. Противопоказания: дуоденальная язва, почечная или печеночная недостаточность. Является одним из немногих, кроме аспирина, рекомендуемых также детям старше 2 лет.

4. Производные уксусной кислоты

XX ДиклофенакВольтарен (см. гл. 1). XX Кеторолак Торадол (см. гл. 1).

5. Производные пропионовой кислоты

Обладают более сильным анальгетическим эффектом, чем противовоспалительным. В сочетании усиливают эффект препаратов дикумарина и гидантоиновых препаратов. XX Ибупрофен Бруфен см. гл. 2. XX Тиапрофеновая кислота Сургамил таб 300 мг, пак 300 мг, амп 200 мг. Имеет более выраженную эффективность, по сравнению с сулиндаком, и лучшую переносимость. Дозировка в острой фазе 600 мг/сут, поддерживающая 400 мг/сут. XX Кетопрофен Орудис капс 50 мг, капс R 200 мг, супп 100 мг, амп в/м 100 мг, амп в/в 100 мг, крем 5%. Имеет действие аналогичное индометацину, хоть и меньшей степени, но лучшую переносимость. Дозировка: 150-200 мг/сут. Избегать воздействия прямого солнечного света в случае необходимости при применения для кожи. XX Напроксен Напросин таб 250-500 мг, супп 250-500 мг, пак 500 мг, гель 10%. Напросин R таб 750 мг. Алев таб 220 мг. Лекарство, обладающее хорошим противовоспалительным и анальгетическим действием. Были описаны случаи гемолитической анемии. Дозировка 250-550 мг/12ч (Palmer, Current Therapy 2010). XX Флурбипрофен Фробен таб 100 мг, сир 0,5%. Хорошая эффективность и незначительные побочные эффекты, даже при хронической терапии: сыпь, цефалгия и расстройства кишечника более выраженные, чем у ибупрофена. Дозировка 50-100 мг/8-12ч. XX Беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, фенопрофен и супрофен сняты с продажи их-за их токсичности.

34

3. Противовоспалительные средства

6. Оксикам

XX Пироксикам Фелден капс 20 мг, таб. раств. 20 мг, супп 20 мг,

крем 1%, амп в/м 20 мг, Фелденфаст таб подъязычные 20 мг. Сублингвальная лекарственная форма имеет преимущество быстрого начала действия. Хорошо всасывается при п/о введении. Пища и антиациды замедляют, но не уменьшают его всасывание. Имеет такое же действие как у аспирина, ибупрофена, напроксена, индометацина и диклофенака. Обладает хорошей переносимостью, даже если в анамнезе были часты кишечные кровотечения и кожные расстройства. Благодаря длительному периоду полувыведения может приниматься в дозе 20 мг один раз в день (Douglass, Current Therapy 2007). XX Цинноксикам Синартрол таб 20 мг, Теноксикам Долмен таб 20 мг. Дозировка 1 таб или супп/сут. амп в/м 15 мг/1,5 мл. XX Мелоксикам Мобик таб 7,5-15 мг, супп 15 мг. XX Ингибирует больше ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Эффективность одинаковая с эффективностью других НПВП и нет никаких доказательств меньшей кишечной токсичности. Дозировка 1 таб или супп/сут. Подобен предыдущим, рекомендуется для непродолжительного лечения. Недавно одобренный препарат Vivlodex таб. 5–10 мг в низкой дозе (не доступен в Италии) для лечения боли при остеоартрите, но неизвестно, как он сравнивается с точки зрения эффективности и безопасности со стандартной дозой мелоксикама, который стоит намного меньше (The Med. Letter 10; 2016).

7. Фенилбутазон и производные

они являются одними из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных средств, но имеют значительные побочные эффекты, особенно на уровне костного мозга, для лечения которых в настоящее время не рекомендуются.

Различные препараты

XX Набуметон Набусер таб 1 г, пак 1 г. Дозировка:1 г в однократ-

ной дозе/сут (Douglass, Current Therapy 2007). Обладает такой же эффективностью, как и 3,6 г аспирина и 100-125 мг индометацина. Антиагрегантное и ульцерогенное действие более слабые, наряду с более сильным действием на ЦОГ-2. XX Диацереин Физиодар, таб 50 мг. В рекламе представляется как наилучшее переносимое ЛС, благодаря отсутствию влияния на простагландины. XX Нимесулид Аулин (см. гл. 1).

ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ ­ПАРАСИМПАТОЛИТИКИ

4

1. ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ К данной группе относятся растительные и синтетические вещества, отчасти или полностью имитирующие эффекты, которые могут быть вызваны путем стимуляции парасимпатической нервной системы. Необходимо напомнить, что холинергические нервные волокна делятся на: XX Постганглионарные парасимпатические волокна XX Преганглионарные симпатические или парасимпатические волокна XX Соматические двигательные волокна XX Волокна в ЦНС Под мускариновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются посредством постганглионарной парасимпатической стимуляции; блокируются атропином или атропиноподобными средствами. Под никотиновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются путем стимуляции преганглионарных симпатических и двигательных волокон; блокируются ганглиоплегическими лекарственными средствами. Парасимпатомиметические ЛС делятся на: прямые: они действуют путем соединения с мускариновыми рецепторами ацетилхолина, такими как ацетилхолин, бетанехол и пилокарпин и непрямые или антихолинэстеразные: действуют, защищая ацетилхолин от ферментативного гидролиза XX Обратимого действия: XX Необратимого действия: Физостигмин Фосфорные эфиры Неостигмин Амбенония хлорид Пиридостигмин Эдрофоний

Эффекты

XX снижение частоты сердечных сокращений XX повышение перистальтики кишечника XX снижение артериального давления XX увеличение кишечной и бронхиальной секреции XX миоз XX Паралитическая

Показания

кишечная непроходимость: наиболее используемым лекарством в данном случае является неостигмин XX задержка мочи: бетанехол в дозах 10-30 мг/8ч п/о или 2,5 мг/8ч подкожно (не в/в или в/м); детям 0,6 мг/кг/сут подкожно XX глаукома: физостигмин и пилокарпин XX анестезия: для уменьшения действия пахикураре: простигмин. XX приступ миастении (см. гл. 82): неостигмин 1 мг в/в с повторным введением, но доза не должна превышать 2 мг/ч. Пиридостигмин 60 мг/4ч п/о, 1 мг/3ч в/м XX интоксикации атропином и парасимпатиколитическими психотропными ЛС

4. Парасимпатомиметики п ­ арасимпатолитики

36

XX суправентрикулярная тахикардия: эдрофоний (см. гл. 30).

Противопоказания

XX гипертиреоз XX брадикардия XX бронхиальная астма XX недавний инфаркт XX механическая обструкция

XX эпилепсия XX гипотензия XX болезнь Паркинсона XX пептическая язва

кишечника или мочевых протоков

Побочные эффекты

XX интестинальные:

тошнота, абдоминальные спазмы, диарея, гиперсаливация XX лакримация, ринорея, гипергидроз, гиперсекреция и бронхиальный спазм XX недержание мочи XX артериальная гипотензия, брадикардия XX беспокойство, чувство тревоги, тремор, парестезия и спутанность сознания. Очевидно, что, в случае интоксикации, антидотом является атропин в дозировке 2-4 мг/10 мин в/в. zz Ацетилхолин: оказывает слабое терапевтическое влияние из-за скорости, с которой он метаболизируется. zz Бетанехол Урехолин (не продается в Италии). Лишен никотиноподобного действия и обладает выраженным мускариновым действием, преимущественно действует на гладкую мускулатуру ЖКТ и мочевого пузыря. Противопоказан больным астмой, так как может вызвать приступы. Вводить подкожно (при в/в или в/м введении возникает слишком много побочных эффектов). Длительность действия 4-8ч. Не гидролизуется холинэстеразой. Табл. 4.1.1    Сравнение основных парасимпатомиметиков Эквивалентные дозы в мг

Начало действия мин

Длительность действия ч

Неостигмин п/о в/м в/в

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Пиридостигми п/о в/м в/в

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Амбеноний п/о

5‑10

20‑30

3‑8

Эдрофоний в/м в/в

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

zz Физостигмин: его применение на сегодняшний день ограничено глаукомой (в форме глазных капель 0,25-1%) и иногда в случае интоксикации. Физостигмина салицилат Физостигмина салицилат амп 1 мг.

4. Парасимпатомиметики п ­ арасимпатолитики

37

zz Пилокарпин. Амин третичный холиномиметического действия.

Благодаря его мускариновому действию, применяется местно в терапии глаукомы (см. гл. 90). zz Неостигмин Простигмин, амбенония хлорид, пиридостигмин Местинон, рассматривается в гл. 82. zz Эдрофоний Тенсилон амп 10 мг/мл (не в продаже, но доступен через Roche). Действие подобно действию неостигмина, но намного быстротечнее, поэтому применятся у больных миастенией (см. гл. 82), принимающих антихолинэстеразные средства, и у которых наблюдается приступ мышечной слабости, как возможное последствие недостаточной дозировки или передозировки неостигмина. В первом случае будет достигнуто разрешение приступа, во втором – усугубление клинической картины. zz Фосфорные эфиры Используются в качестве инсектицидов и часто являются причиной отравлений.

2. ПАРАСИМПАТИКОЛИТИЧЕСКИЕ (АНТИСПАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА Ингибируют мускариновые эффекты ацетилхолина на постганглионарном парасиматическом уровне (гладкая мускулатура, железы, сердце), но не на уровне нервно-мышечного и ганглионарного соединений. Наиболее используемыми являются синтетические сложные эфиры с третичной аминогруппой, атропиноподобные, со слабой антисекреторной активностью и значительным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Соединения четвертичного амония обладают меньшей жирорастворимостью, чем атропин, следовательно, менее проницаемы для гематоэнцефалического барьера, и имеют соответственно меньшие центральные побочные эффекты.

Эффекты

XX при надлежащих дозах тахикардия (либо легкая брадикардия). XX ингибирование экстравазальной гладкой мускулатуры; XX резкое снижение секреции экзокринных желез дыхательной

системы и ЖКТ, слюнных и потовых желез, за исключением апокринных.

Показания Противопоказания Побочные эффекты XX пептическая язва XX глаукома XX расстройства (редко) XX гипертрофия аккомодации XX почечные и простаты XX импотенция ­билиарные колики XX головокружение XX синусовые XX утомляемость брадикардии XX сухость во рту XX преданестезия XX некоторые глазные заболевания XX кинетоз (укачивание) Антиспастические средства часто сочетаются с болеутоляющими, примером того является Бускопанкомпозитум, содержащий скополамин и парацетамол (см. гл. 1).

38

4. Парасимпатомиметики п ­ арасимпатолитики

XX Атропин амп 0,5-1 мг, используется при преданестезии, бради-

кардиях и в офтальмологии. или Метилбромид скополамина или гиосцин Бускопан др 10 мг, супп 10 мг, амп в/м или в/в 20 мг. Плохо всасывается при пероральном введении, обладает одинаковыми эффектами с атропином, но меньшей длительностью действия. Пластырь на основе скополамина Транскоп, прикладывается, с хорошим эффектом, за ухо в случае кинетоза. При его наложении за два часа до поездки, эффект длится 2-3 дня (Miser, Current Therapy 2006) (см. гл. 47 пар. 2). Похоже, что является эффективной также лекарственная форма назального спрея гиосцина (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Метантелина бромид. Обладает меньшими побочными эффектами и бòльшей длительностью действия, по сравнению с атропином. XX Анизотропина метилбромид. Доступен в комбинации с диазепамом Валпинакс таб, кап. Применяется в особенности при желудочно-кишечных патологиях. XX Флороглюцин. Спазмекс таб, супп, амп в/м в/в. Обладает умеренной эффективностью и слабыми побочными эффектами. XX Хлоридрат Дицикловерина (нет в продаже в Италии). Часто применяется при желудочно-кишечных патологиях у детей (рвота, абдоминальные спазмы), в дозах 1 кап/кг. XX Прифиния бромид Риабал др 30 мг, супп 60 мг, амп в/м в/в 15 мг. Более показан для поддерживающей терапии, нежели в острой фазе. Не рекомендуется при беременности. XX Пирензепин Молекула, обладающая особой селективностью на уровне желудка, позволяет назначать более низкие дозировки и с меньшими побочными эффектами. К группе антиспастических средств относятся также папаверин и его производные: XX Тримебутин Дебридат капс 150 мг, сир, амп в/м в/в 50 мг. Доступен также в комбинации с бензодиазепинами: Дебрум капс. Антиспастическое средство, обладающее также анальгетическими и анестетическими свойствами и лишенное атропиновых эффектов. XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг, таб R 2-4 мг и Оксибутинин Дитропан таб 5 мг. Используются при гиперреактивности мочевого пузыря, поскольку имеют лучшую переносимость (см. гл. 56). Противопоказаны в случае не леченой закрыто-угольной глаукомы (или узкоугольной) (10%), но не при открыто-угольной глаукоме (более распространенной) или закрыто-угольной, но подвергнувшейся лазерной иридэктомии. За рубежом доступны также в ретард-форме. XX Бутилбромид

5

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) или антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) - гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление и др. В зависимости от специфического механизма действия существуют вещества преимущественно сосудорасширяющие (например, нифедипин и амлодипин) или преимущественно антиаритмические (верапамил). Некоторые могут влиять на секрецию инсулина, и бывает необходимо корректировать дозы пероральных гипогликемизирующих ЛС. БКК делятся на две группы: Группа А: селективно ингибируют вхождение кальция в мышечную клетку, не оказывая значительного влияния на вхождение натрия и магния. Например, верапамил, нифедипин, дилтиазем, галлопамил, нимодипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин и никардипин. Они являются самыми эффективными. Группа Б: влияют на вхождение и кальция, и натрия с магнием. Например, прениламин, фендилин, теродилин, перексилин, циннаризин, флунаризин, бепридил. Табл. 5.0.1

Сравнение эффектов основных препаратов группы антогонистов кальция Артериальная Сократимость Атриовентрики коронарная миокарда улярная дилатация проводимость

Нифедипин Верапамил Дилтиазем Амлодипин Фелодипин

+++ + ++ +++ +++

0 0

0 0 0

ЧСС

0

Гипотензия

+++ ++ + +++ +++

Показания

XX Стенокардия (см. гл. 25): амлодипин, нифедипин, верапамил,

дилтиазем, галлопамил и никардипин

XX Гипертензия (см. гл. 32): амлодипин, нифедипин, верапамил,

дилтиазем, никардипин, лацидипин и нитрендипин

XX Суправентрикулярная тахикардия (см. гл. 30): верапамил,

дилтиазем и галлопамил

XX Гипертрофическая кардиомиопатия (см. гл. 31): верапамил XX Сердечная недостаточность (см. гл. 31): амлодипин XX Болезнь Рейно (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Периферические васкулопатии (см. гл. 33): нифедипин и

флунаризин

XX Инфаркт миокарда (см. гл. 26): дилтиазем и верапамил XX Субарахноидальное кровоизлияние (см. гл. 79): нимодипин XX Астма (см. гл. 35): нифедипин и верапамил

5. Антагонисты кальция

40

XX Расстройства двигательной функции пищевода (см. гл. 47

пар. 17): нифедипин

XX Эпилепсия (см. гл. 76): флунаризин XX Кинетоз (морская болезнь): нифедипин XX Мигрень (см. гл. 81): верапамил, флунаризин и нимодипин Табл. 5.0.2    Сравнение различных антагонистов кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Лекарственное средство

Периферическая Атриовентрикулярная Сократимость вазодилатация проводимость миокарда

Недигидропиридины Дилтиазем Верапамил

++ ++

Дигидропиридины Амлодипин Фелодипин Исрадипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин

+++ +++ +++ +++ +++ +++

0 0 /0 /0 /0

0 0

1. ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Побочные эффекты: гипотензия, отек лодыжек (из-за вазодилатации, гиперальдостеронизма, и посткапиллярного веноконстрикторного рефлекса), лечится ингибиторами АПФ и диуретиками; парестезии пальцев, тяжесть в голове, сердцебиение, цефалгия, тахикардия, приливы жара, головокружение, астения, расстройства кишечника, частые мочеиспускания, гиперплазия десен и гастроэзофагеальный рефлюкс. zz Нифедипин Нифедикор кап 2%, Адалат Кроно таб 20-30-60 мг. Дозировка:10-20 мг/4-8ч п/о или сублингвально. Абсорбция 90%, начинает действовать через 1 мин при в/в введении, через 3 мин при сублингвальном приеме и в течение 20 мин при п/о введении. Максимальное действие наблюдается через 1-2 ч после п/о приема. Период полувыведения 4ч. Не имеет антиаритмических свойств, но обладает очень хорошим сосудорасширяющим эффектом, главным образом, действуя на артериальные сосуды, снижает АД, общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Из-за возможности угнетения сердечной деятельности, противопоказан при сердечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Метаболизируется в печени и выводятся с мочой через почки. Показания: смотреть выше. Не приводит к значительному повышению уровня дигоксина в крови (см. гл. 8). Его концентрация в крови, как и других дигидропиридинов, повышается соком грейпфрута (см. гл. 91 пар. 12). Противопоказания: беременность. zz Амлодипин Норваск 10 таб 10 мг, Норваск 5 таб 5 мг. Принадлежит к дигидропиридинам, но обладает своеобразными фармакологическими характеристиками, благодаря отсутствию

5. Антагонисты кальция

41

отрицательного инотропного эффекта, медленному и постепенному соединению с рецептором и длительному периоду полувыведения, при его приеме не развиваются внезапные гипотензивные эффекты и рефлекторная тахикардия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), следовательно, может применяться также в случаях, когда остальные антагонисты кальция противопоказаны (пациенты гипертоники с сердечной недостаточностью, пациенты гипертоники с коронарной патологией) (Brodsky, Current Therapy 2004). Именно стабильность терапевтических концентраций, и как следствие уменьшение колебаний АД, делает его особо предпочтительным при терапии хронической гипертензии и стенокардии, даже когда они сопровождаются сердечной недостаточностью. Отек лодыжек наблюдается в 5% случаев при дозе 5 мг/сут и в 20-25% случаев при дозе 10 мг/сут, если назначать в комбинации с ингибиторами АПФ, то частота возникновения не отличается от плацебо. В отличие от антагонистов кальция быстрого действия, амлодипин обуславливает постепенное снижение артериального давления и, со временем, при АГ уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, вызывает минимальную стимуляцию симпатической нервной системы (Brodsky, Current Therapy 2004). Может назначаться больным с астмой, дислипидимией, диабетом и подагрой. Не влияет на обмен глюкозы и липидный профиль, и не приводит к нарушениям в сексуальной сфере (Brodsky, Current Therapy 2004). У пациентов пожилого возраста, гипертоников и диабетиков II типа снижает риск повреждения почек, как и ингибиторы АПФ. Его применение при стенокардии может сократить число госпитализаций, хирургических вмешательств и рестеноза после коронарной ангиопластики. Эффективен, в сочетании с диуретиками или без, при систолической гипертензии у лиц пожилого возраста (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 5-10 мг/сут. Пик действия - спустя 6-12 ч, период полувыведения - 30-50ч (см. табл. 5.1.1). Всасывается из ЖКТ практически полностью (не зависимо от приема пищи). Экскретируется с мочой (60% в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде), с желчью (20–25% в виде метаболитов) и с грудным молоком. Период полувыведения при нарушенной функции печени и у пожилых пациентов удлиняется, при нарушении функции почек — не изменяется. Побочные эффекты и противопоказания подобные нифедипину, от которого он, однако, отличается отсутствием эффектов, вызванных быстрой вазодилатацией, таких, как рефлекторная тахикардия, сердцебиение, головокружения, приливы жара, а также возможностью применения у пациентов с гипертензией или стенокардией, одновременно сопровождаемой дисфункцией левого желудочка (Brodsky, Current Therapy 2004). Вышесказанное, наряду с однократным приемом/сут, обуславливает толерантность и готовность к сотрудничеству со стороны пациента. Эффект длится 48ч, что особенно важно для некомплайентных пациентов, которые могут забыть о приеме лекарства. Лекарственное средство доступно в комбинации с блокаторами агиотензиновых рецепторов II типа (БАР II), например, валсартан Эксфорж ± гидрохлоротиазид Эксфорж HCT, олмесартан Севикар, Кандесартан Кандетенс с рамиприлом Парвати, с периндоприлом Коверлам и периндоприлом и индапамидом

42

5. Антагонисты кальция

Триплиамом (The Med. Letter 1329; 2010) или с гипохолестеринемическими препаратами, такими как аторвастатин Кадуэт Никардипин Никардипин Милан капс ретард 40 мг. Благодаря его сосудорасширяющему эффекту применяется при стенокардии, гипертензии и сердечной недостаточности, в дозах 20-40 мг/8ч. Фармакологически при внутривенном введении сходен с нифедипином, эффективен при неотложных гипертонических кризах без ишемии миокарда (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказания: гиперчувствительность, геморрагический инсульт, беременность и лактация. Проявлять осторожность в случае поражений печени и почек, глаукомы и артериальной гипотензии. zz И с р а д и п и н Clivoten таб 5 мг. Табл. 5.1.1 Сравнение периодов полувыведения различных антагонистов кальция Схож с нифедипином и никардипином, но Лекарственное средство полувыведения вызывает в меньшей Нифедипин Адалат 2‑3 степени рефлекторНимодипин Нимотоп 1,1 ную тахикардию. Никардипин Никардал 0,5‑2 Дозировка:2,5-5 Нитрендипин Байпресс 3,7 мг/12ч. Фелодипин Превекс 2,8 (14*) Еще должны быть Амлодипин Норваск 30‑50 доказаны преимущеДилтиазем Дилзен 1‑4 Верапамил Изоптин 0,5‑1 ства его применения при гипертензии, в *Финальная фаза отличие от предыдущих ЛС. zz Нитрендипин Байпресс таб 20 мг. Подобен нифедипину, но назначается 1 раз/сут, в дозах 20-40 мг, в терапии гипертензии. zz Галлопамил Алгокор таб 50 мг, таб ретард 100 мг. Является производным папаверина, с кальций-антагонистическим действием, инотропным и отрицательным батмотропным эффектом, следовательно, аналогичен верапамилу. Дозировка 50-100 мг каждые 8ч. zz Фендилин Дифмекор. Дозировка: 50 мг/8ч. Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, расстройства проводимости, сердечная недостаточность и беременность. Избегать сочетания с бета-блокаторами. Побочные эффекты: тошнота, головные боли, аллергические реакции, беспокойство. Показания: стенокардия. zz Лидофлазин. Подобен нифедипину, принимается каждые 12ч, но требуется длительный прием в течение многих недель, прежде чем достигается максимальный терапевтический эффект. Побочные эффекты: аритмии и различные расстройства ЖКТ. Показания: стенокардия. zz Флунаризин Сибелиум капс 5 мг, таб 10 мг. Лекарственное средство, используемое при периферических васкулопатиях, в профилактике мигрени и эпилепсии в дозах 5-10 мг/8ч. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение внимания (не рекомендуется водителям и определенным категориям работников), астения, увеличение массы тела, экстрапирамидные расстройства, дискинезии черепно-лицевых мышц, симптомы депрессии с инерцией и апатией, прежде всего у пожилых, у которых данная симптоматика не манифестирует, а протекает в скрытой форме.

5. Антагонисты кальция

43

zz Нисолдипин Сискор таб 10 мг. Действие подобно действию

нифедипина, но имеет бòльшую продолжительность.

zz Нимодипин Нимотоп таб 30 мг, пак 30 мг, кап 4% амп 10 мг для

стационарного применения (см. гл. 79).

zz Лацидипин Лаципил таб 4-6 мг. Лекарство с высокими липо-

фильными свойствами, продолжительное действие позволяет назначать его однократно при ежедневной терапии гипертензии. Поскольку не экскретируется почками, может применяться, без изменения дозировки у больных нефропатией. Напротив, пациентам с заболеваниями печени необходимо назначать с осторожностью. Концентрация в крови повышается циметидином. zz Лерканидипин Кардиоваск таб 10 мг. Дигидропиридиновый препарат третьего поколения. Эффективен, обладает более сильным нефропротекторным эффектом и меньше вызывает отек лодыжек. zz Фелодипин Превекс таб 5-10 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 5-10 мг/сут. zz Барнидипин Вазэкстен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 10-20 мг/сут за один прием. Побочные эффекты могут усиливаться, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). zz Манидипин Гипертен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза:10-20 мг/сут за один прием. Может иметь помехи, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Является более сильным и с более продолжительным действием, по сравнению с никардипином и нифедипином. zz Клевидипин Клевипрекс фл. 50 мл 0,5 мг/мл. Эффективен в неотложном лечении тяжелой гипертензии, в интенсивной терапии, первой помощи и в операционной.

2. НЕДИГИДРОДИПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ zz Верапамил Изоптин др 40-80 мг, таб ретард 120-180-240 мг, амп

в/в 5 мг/2 мл. Принадлежит к классу фенилалкиламинов. Обладает преимущественно антиаритмическим действием, будет более подробно описан в гл. 12. Показания: смотреть выше. Среди побочных эффектов запор, являющийся дозозависимым (Prisant, Current Therapy 2009). zz Дилтиазем Дилзен таб 60 мг, таб ретард 120 мг, амп в/в 50 мг, капс 300 мг. Принадлежит к классу бензодиазепинов. Может применяться в/в 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно в дозах 0,35 мг/ кг через 15 мин, а затем 5-15 мг/ч (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) или п/о 30-90 мг/8ч с началом действия через 15 мин и максимальным действием через 30 мин. Абсорбция 90%. Является одним из ЛС первого выбора при фибрилляции предсердий (см. гл. 30) в дозах 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно. Поддерживающая доза 10 мг/ч. Побочные эффекты: головная боль, запор, головокружения, расстройства атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, сердечная недостаточность, экзантема, отеки нижних конечностей, сонливость, астения, были описаны случаи повышения трансаминаз. Обладает меньшим гипотензивным эффектом по сравнению с нифедипином и верапамилом, и меньше снижает ЧСС, чем верапамил. Показания: смотреть выше.

44

5. Антагонисты кальция

Противопоказания: артрио-вентрикулярная блокада, брадикардия, гипотензия, беременность. Хотя обладает слабым отрицательным инотропным эффектом, его применение в случае дисфункции левого желудочка повышает смертность. Повышает дигиталисный эффект (см. гл. 8), когда комбинируется с препаратами данной группы, поэтому следует уменьшить его дозу на 20%. zz Бепридил Кордиум. Важно коронародилатирующее действие и умеренное вазодилатирующее периферическое действие, обладает умеренным отрицательным инотропным, хронотропным и отрицательным дромотропным эффектам. Действие подобно действию верапамила. Влияет также на Na и K каналы (хинидиноподобное действие). Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать однократно при ежедневном приеме в дозах 200-400 мг. Противопоказания: брадикардия, нарушения проводимости, удлиненный интервал QT и гипокалиемия (риск пируэтной тахикардии). Побочные эффекты: головокружения, тошнота, диспепсия, головная боль, тремор, астения, диарея, нервное напряжение. Данный препарат рекомендован для применения у больных со стенокардией, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами, поскольку может вызвать, хоть и редко, вентрикулярные аритмии, удлинение интервала QT и агранулоцитоз (Massie,Current Med. Diag. Treat. 2005).

6

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Разделяются на α-адреномиметики, β1 и β2-адреномиметики и α−β-адреномиметики. a) α-адреномиметики повышают сопротивление периферических артериол и, следовательно, сердечную деятельность. Снижают тканевую перфузию. Могут вызвать снижение объема циркулирующей крови и минутного объема дыхания. Не оказывают прямого действия на миокард. Подобным действием обладает ангиотензин II, который, однако, имеет другую структуру. К этой группе принадлежит норадреналин (Норадреналин Монико), метоксамин и фенилэфрин (доступны только в виде назальных и глазных капель и в сочетании с НПВП или парацетамолом для перорального приема). b) β-адреномиметики: уменьшают тонус артериол. Артериальное давление может снизиться, если объем крови не увеличивается. Их действие на сердце вызывает повышение ЧСС, силу сокращения и возбудимости желудочков. Обуславливают бронходилатацию (β2-рецепторы). К этой группе относятся: Изопротеренол, добутамин Миозак, преналтерол:β1 Орципреналин (Алупент): β1 eβ2 Салбутамол (Вентолин), фенотеренол (Досберотек), римитерол, формотерол Форадил: β2 c) α−β-адреномиметики: в малых дозах повышают минутный объем дыхания, тогда как вазоконстрикция артериол минимальная, в высоких дозах превалирует альфа-миметический эффект. К этой группе принадлежит Адреналин, метараминол Левикор и мефентермин Виамин. Табл. 6.0.1Расположение основных адренорецепторов и механизмы действия Адренорецептор

Орган\точка приложения

Действие

β1

миокард синусно-предсердный узел атриовентрикулярная проводимость

повышает сократимость синусовая тахикардия ускоряет проводимость

β2

артериолы бронхи

вазодилатация бронходилатация

α

артериолы

вазоконстрикция

1. КАТЕХОЛАМИНЫ Показания

Противопоказания

XX бронхиальная астма XX шок XX атриовентрикулярная блокада XX гипертонус или гиперкинезия матки

XX стенокардия XX гипертензия XX гипертиреоидизм

(см. гл. 86 пар. 12)

Прямые неселективные агонисты

zz Норадреналина тартрат Норадреналин амп в/в 1 мг. Он ока-

зывает преимущественно альфа-стимулирующее и слабое влияние на бета1, вызывает сужение всех сосудов, не увеличивает сердечный выброс, но вызывает более устойчивое сердечное сокращение. Предпочтителен по сравнению с допамином при септическом и кардиогенном шоках (The Med. Letter 1377; 2012). Не вызывает, как

46

6. Симпатомиметики

считалось ранее, уменьшения перфузии почек и органов брюшной полости (Kellar, Current Therapy 2005). Приводит к меньшей тахикардии и гипертензии, чем адреналин. Вводится только путем внутривенных инфузии (п/о неэффективен) и возможные экстравазации, которые могут вызвать ишемические поражения, лечат инфильтрацией фентоламина. Предпочтительнее введение через крупные вены или при помощи центральных канюль. Дозировка:0,02 - 0,1- 1,5 мкг/кг/мин. zz Адреналин или эпинефрин Адреналин амп в/м п/к в/в 0,5-1 мг. Является α, β1 и β2-адреностимулятором. Сокращает сосуды кожи и внутренних органов, и расширяет сосуды скелетной мускулатуры, повышает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс; вводится в дозировке 0,5-2 мкг, разведенных в 100 мл 5% раствора глюкозы. Начальная дозировка 1 мкг/ мин, а затем 1-10 мкг/мин (The Med. Letter 1377; 2012). Для реанимации 1 мг (соответствующий 10 мл раствора 1:10 000) каждые 3-5 мин (The Med. Letter 1377; 2012). Эффективен, если систолическое давление менее 70 мм. рт. ст., несмотря на введение допамина. Лекарственные формы в виде суспензии используются для замедления всасывания после подкожного введения, и никогда не должны вводиться внутривенным путем. Дозы лекарственных форм, вводимых инъекционным путем, равны 1мг/мл (1:1 000), 0,1 мл (1:10 000) и 0,5 мг/мл (1:2000). Ингаляционную 1% лекарственную форму (10 мг/мл; 1:200) не следует применять в/в, поскольку она может оказаться фатальной. Полезен также в качестве гемодинамической поддержки после операции шунтирования и после реанимации при остановке сердца (The Med. Letter 1377; 2012). Неселективные β-агонисты zz Изопротеренол Изупрел амп 0,2 мг, Алеудрин капс 10 мг и амп по 0,2 мг. Стимулирует как β1-рецепторы (следовательно, увеличивает сократимость, ЧСС и сердечный выброс), так и β2-рецепторы (вызывает вазодилатацию, которая может приводить к увеличению объема циркулирующей крови). Должен быть защищен от света и заменяться каждые 8 часов. Дозировка: 0,02-0,1 мкг/кг/мин. Как правило, разбавляется 1 ампула в 100 мл раствора глюкозы. Показания Противопоказания:(кроме XX Брадикардия и расстройства про- вышеупомянутых) водимости: атриовентрикулярные XX гипервозбудимость и синоатриальные блокады (если миокарда и/или высокая ваголитики будут не эффективны) тахикардия XX Желудочковая тахикардия типа XX шок, сопровождаемый «пируэт» (на самом деле, они некомпенсированной тоже являются расстройствами гиповолемией проводимости). XX расстройства проводимости вследствие XX Кардиогенный шок при отсутдигиталисной ствии высокой тахикардии и после интоксикации. восстановления эффективного ОЦК. Его применение особо полезно в случае интенсивной периферической вазоконстрикции и выраженного ацидоза. XX На сегодняшний день его применение сокращено по причине наличия более безопасных ЛС.

6. Симпатомиметики

47

β1 селективные

zz Допамин Допамин амп 200-400 мг (стационарное примене-

ние). В большинстве случаев катехоламин первого выбора (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффект зависит от дозировок. Табл.6.1.1       Дозы Превалирующие эффекты (The Med. Letter 1377; 2012) дофаминергические эффекты, превалирует вазодилатация со< 5 мкг/кг/мин судов почек и органов брюшной полости с повышением клубочковой фильтрации и экскреции натрия 5-10 мкг/кг/мин бета-адренергический эффект, усиление инотропного и хронотропного действия, повышение сердечного индекса и ударного объема сердца > 10 мкг/кг/мин альфа-адренергический эффект, повышение вазоконстрикции

При низких дозах превалирует вазоконстрикция сосудов почек и органов брюшной полости; при более высоких дозах превалирует периферическая вазоконстрикция. Увеличивает силу сердечного сокращения больше, чем норадреналин, но меньше, чем изопротеренол и адреналин. Повышает артериальное давление больше, чем изопротеренол, но меньше норадреналина. В меньшей мере вызывает тахикардию, по сравнению с адреналином и изопротеренолом. При шоке не было обнаружено разницы в коэффициенте смертности по сравнению с норадреналином, но нежелательные эффекты и смертность при кардиогенном шоке возникают более часто (The Med. Letter 1377; 2012). Не разводить в щелочных растворах, в противном случае теряет эффективность. Неэффективен при п/о введении. Его не следует вводить через периферические сосуды, поскольку возможное кровоизлияние может вызвать тяжелый тканевой некроз (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 5-20 мкг/кг/мин (200 мг, разведенные в 200 мл 5% раствора глюкозы). При дозах выше 30 мкг/кг/мин может наблюдаться уменьшение почечного кровотока. Длительность действия 1-5 мин, следовательно, скорость инфузионного введения может использоваться для контроля интенсивности эффектов. Несмотря на распространенное использование, клинические исследования не подтвердили благотворных эффектов на выживаемость и применения «почечной дозы» (0,5-2 мкг/кг/мин) при острой почечной недостаточности (Weisbord, Current Therapy 2007) (см. гл. 53). С возможной гипертензией, вызванной чрезмерной периферической вазоконстрикцией, можно бороться посредством одновременной инфузии нитропруссита, в альтернативе, сочетая или заменяя его добутамином (см. гл.32). В более тяжелых случаях может комбинироваться с эноксимоном (см. гл. 28 пар. 2). Если во время инфузии наблюдаются кровоизлияния, следует вводить в зоны риска фентоламин, чтобы избежать некрозов и язв. Не проходит через гематоэнцефалический барьер, не оказывает воздействие на ЦНС, необходимо проявлять осторожность у пациентов, проходящих терапию ИМАО или трициклическими антидепрессантами. zz Добутамин Миозак амп 250 мг/20 мл.Дозировка: 2,5-15 мкг/ кг/мин до максимум 40 мкг/кг/мин. Является β1 селективным с минимальным β2 действием. Обладает мощным положительным инотропным, положительным хронотропным, положительным батмотропным и вазоконстрикторным действием, повышает

48

6. Симпатомиметики

сердечный индекс, следовательно, может увеличить потребность миокарда в кислороде у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также увеличить эктопическую желудочковую возбудимость, способствуя возникновению желудочковых экстрасистол. В отличие от допамина, расширяет мышечные, а не почечные, артерии. Период полувыведения 2-3 мин. Нет необходимости в ударной дозе, и стабильная концентрация регистрируется через 10 мин после введения. Является производной изопротеренола, но приводит к более слабой тахикардии и, в отличие от допамина и изопротеренола, реже вызывает аритмию. Вместе с допамином является наиболее используемым ЛС. Особенно эффективен в случае высокого давления в легких наряду с перегрузкой, недостаточностью или шоком. Может быть эффективным в случаях невосприимчивости к допамину, прием которого, тем не менее, продолжается в дозах 3 мкг/кг/мин для использования его лечебного воздействия на почки. Может вызвать гипотензию вследствие вазодилатации, поэтому назначать его следует только при систолическом давлении > 90 мм. рт. ст. Не вызывает тахифилаксии, увеличивает экскрецию воды и натрия на уровне почек, не вследствие прямого действия, а за счет повышения выброса. Не разбавлять в щелочных растворах. Табл.. 6.1.2   Рецепторные механизмы и основные эффекты катехоламинов Рецепторы Изопро­ Допамин Норадре­ Добут­амин Адреналин физиологические теренол налин параметры α 0 ++ +++ + ++ +++ +++ + +++ ++ β1 β2 +++ 0+ 0 + ++ Дофаминергические (1) 0 ++ 0 0 0 Сердечный выброс 0 Периферическое сопро- 0 (2) 0 (2) 0 (2) тивление ЧСС 0 0 0 Почечный кровоток 0 0 Мышечный кровоток 0 0 (1) вазодилатация почек и органов брюшной полости (2) дозозависимый эффект zz Ибопамин Тразил гл. кап. Лекарственное средство имеет аффинитет с дофаминовыми и β1-рецепторами. β2 Агонисты Группа ЛС с действием более продолжительным и селективным по отношению к бронхиальным β2-рецепторам. Побочные эффекты: тремор, тахикардия и периферическая вазодилатация, гипокалиемия, цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, возможен пароксизмальный бронхоспазм (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), беспокойство, чувство волнения, усугубление гипергликемии у диабетиков. Такие эффекты появляются только при высоких дозах и являются более очевидными в первые дни терапии (Littner, Current Therapy 2005). Перед их использованием должно пройти 2 недели после применения ИМАО. Терапия β2-агонистами длительного действия (ДДБА) должна начинаться только у пациентов, уже проходящих терапию ингаляционными кортикостероидами (беклометазон 200800 мкг/сут или его аналог), которая, во всяком случае, должна быть длительной (Currie, BMJ 347: f4662; 2013).

6. Симпатомиметики

49

Данные лекарственные формы повышают циклический АМФ, который приводит к уменьшению внутриклеточного кальция и мышечному расслаблению, повышают мукоцилиарный клиренс и, блокируя ионы кальция, могут ограничивать освобождение медиаторов бронхоспастического действия. Различные препараты взаимозаменяемы по эффективности, и разница между ними слишком маленькая, чтобы можно было рекомендовать один определенный (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). Самым главным является длительность действия, которая может быть короткой, как в случае салбутамола (полезный в неотложных случаях), или более продолжительной, как у салметерола и формотерола (эффективны при длительной терапии). Применение пролекарств, таких как битолтерол, который освобождает лекарство на местном уровне вследствие действия эстераз, не имеет особых преимуществ, кроме того, высокое содержание в нем алкоголя может раздражать дыхательные пути. Применение в виде аэрозоля (две подачи с промежутком в 5 мин) является предпочтительным (см. гл. 35), так как является более эффективным, быстрым и имеет меньшие побочные эффекты (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). В США при применении всех препаратов с β2-агонистами длительного действия придерживаются особых мер предосторожности из-за их способности повышать риск смерти при астме (The Med. Letter 1274; 2008). Табл. 6.1.3      Сравнение различных β2 -агонистов

Изоэтарин Метопротеренол Салбутамол Тербуталин Фенотерол

Селективность β2

Скорость начала действия

Длительность

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

Применение п/о должно быть предназначено исключительно для пациентов, которые не в состоянии осуществить надлежащую вентиляцию, например, детям (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

zz Салбутамол или албутерол Вентолин сир 0,024%,

аэр. амп в/м в/в 100-500 мкг.

Дозы: 1 таб/6-8ч или 2 подачи/4-5ч, одна ампула при необходимости в острой фазе. Быстрое начало действия (5-10 мин), длительность короткая (4-6ч) и может сократиться со временем из-за тахифилаксии (Fiedman, Current Therapy 2004). zz Левалбутерол Ксопенекс. В отличие от предыдущего, представляющего собой смесь двух рацемических форм в соотношении 1:1, состоит только из формы ретард, которая отвечает за терапевтическое действие. На практике не имеет больших преимуществ. zz Тербуталин Бриканил Турбохалер. Длительность 3-6ч п/о, имеет задержку в действии 1-2ч в/в. Эффективен при неотложных астматических состояниях. zz Репротерол Бронхоспазмин аэрозоль аналогичный тербуталину. Дозировка: 3 таб/сут или 2 подачи 3-4 раза/сут. zz Фенотерол Досберотек 100. Доза спрей 2 подачи по 0,2 мг/8ч. Особо эффективен, благодаря своей высокой селективности и длительному действию (4-6ч).

50

6. Симпатомиметики

Длительного действия

zz Салметерол Серевент. Дозировка 2 подачи (50 мкг) /12ч (The

Med. Letter 1274; 2008). Медленное начало действия (10-30 мин), применяется, из-за длительного эффекта (12ч), при терапии хронических состояний, но не при приступах астмы (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), метаболизируется CYP3A4. Доступен в комбинации с Флутиказоном Алифлус, эффективен для длительной терапии у пациентов в возрасте старше 12 лет (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008). zz Битолтерол, этерифицированное пролекарство. Длительность 3-6ч. zz Формотерол Форадил капс 12 мкг д/инг, Перфоромист небулайзер, аналогичен предыдущему, принимается в дозах 12 мкг каждые 12ч (The Med. Letter 1274; 2008), но имеет более быстрое начало действия (1-3 мин), может применяться в возрасте > 5 лет, доступен также в сочетании с будезонидом Ассиеме (The Med. Letter 1274; 2008), с флутиказоном Аффера, с аклидинием Дуаклир, с беклометазоном Формодуал. zz Арформотерол, фл 15 мкг д/инг. Длительное действие. Эффективен при ХОБЛ, начало действия через 7 мин с пиком спустя 1-3ч. Дозы: 15 мкг/12ч (The Med. Letter 1274; 2008). zz Орципреналин (метапротеренол) Алупент амп в/м в/в 0,5 мг. Действует как на β1, так и на β2-адренорецепторы. Если вводится путем ингаляции, действие начинается через несколько минут, более длительный латентный период при п/о введении, и длятся в течение 3-4ч. Дозировка: 1-2 капс или 1 подача/6ч. Если в/м, 1 ампула в острой фазе. zz Другие препараты: изоэтарин, пирбутерол, прокатерол. Могут применяться при преждевременных родах: албутерол, ритодрин и тербуталин (см. гл. 86 пар. 13). Селективные α1-адренергические агонисты Способствуют вазоконстрикции и повышению артериального давления. Применение ограниченное, но могут использоваться при гипотензии и шоке. zz Фенилэфрин Нео Синефрин кап. назальные, Визумдриатик фенилэфрин кап. глазные. Если применяется в/в, вводить 100800 мкг/кг/мин начальной дозы при шоке, а затем 40-60 мкг/ мин. Вызывает вазоконстрикцию посредством α1 селективного действия, повышает среднее давление, но может уменьшить сердечный индекс, вызывает более слабую тахиракдию и аритмию (Patrozou, Current Therapy 2008). Эффективен при гипотензии от анестетиков и при нейрогенном шоке (The Med. Letter 1377; 2012). zz Мефентермин Виамин амп в/м или в/в 15-30 мг/мл, капс 12,525 мг. Обладает положительным инотропным эффектом и оказывает вазодилатационное действие при низких дозах и вазоконстрикторное при высоких. Кроме эффекта на β-рецепторы, имеет также косвенный эффект на α-рецепторы. Он действительно вызывает освобождение норадреналина на уровне синаптических окончаний. Продолжительный прием способствует рефрактерности миокарда. zz Метараминол Левикор. Это α-β-адреностимулятор, но преимущественно α, в самом деле, действует, высвобождая норадреналин из тканевых депозитов, по

6. Симпатомиметики

51

сравнению с последним, его действие менее сильное, но более продолжительное (приблизительно 1ч). Кроме непрямого действия, лекарственное средство имеет также прямое действие. Дозы: 5 мг в/в или 25-30 мг., разбавленные в 500 мл 5% раствора глюкозы. zz Мидодрин, пероральное пролекарство, которое активируется деглимидодрином. Длительность действия 4-6 часов, применяется при автономной недостаточности и постуральной гипотензии. Селективные агонисты α2-адренорецепторов zz Используются в основном для снижения артериального давления (см. гл. 32 пар. 2) (клонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдопа), уменьшения внутриглазного давления (см. гл. 90 пар. 22) (клонидин, апраклонидин, бримонидин) или в качестве миорелаксантов при неврологической спастичности (тизанидин). Клонидин применяется при гипертензии, синдромах отмены курения, алкоголя (см. гл. 85 пар. 3) и опиоидов, при периферических автономных невропатиях (см. гл. 85 пар. 1), синдроме Жиля де ля Туретта (см. гл. 85 пар. 12), дефиците внимания (см. гл. 85 пар. 16), вазомоторных расстройствах во время менопаузы (см. гл. 86 пар. 7) и при глаукоме (см. гл. 90 пар. 22).

2. ФЕНИЛИЗОПРОПИЛАМИНЫ В основном действуют опосредованно, то есть через эндогенные катехоламины. Активны также перорально и имеют более длительное действие. Являются главным образом психостимулирующими. Показания и противопоказания такие же как у катехоламинов, но их применение очень ограничено. zz Эфедрин. Является преимущественно α-адреностимулятором. Его использование очень ограниченное, учитывая наличие альтернативных ЛС с меньшими побочными эффектами. zz Псевдоэфедрин, стереоизомер эфедрина, полезен в качестве вазоконстриктора и назального деконгестанта. zz Этилефрин Эффортил таб 5 мг, кап 0,75%, амп в/м или в/в 10 мг. Эффортил перлогеттен капс 25 мг. Действие подобное действию эфедрина. zz Фенилпропаноламин. zz Диметофрин Прексамин (нет в продаже в Италии) таб 100 мг. Это α-адреностимулятор. zz Изоксисуприн Вазосуприн таб ретард 30 мг, амп в/м или в/в 10 мг. β2 селективный на уровне матки, но не на уровне легких. Применяется в акушерстве при угрозе выкидыша и для облегчения дилатации шейки матки во время родового акта. zz Синефрин Симпатол кап 10% (нет в продаже в Италии). Аналогичен адреналину, с менее интенсивным действием, но более продолжительным. zz Октопамин. Аналог норадреналина, с менее интенсивным действием, но более продолжительным.

7

СИМПАТОЛИТИКИ 1. АЛЬФА-БЛОКАТОРЫ Блокируют эффекты адреналина и норадреналина. Табл. 7.1.1        Антагонисты альфа-рецепторов неселективные феноксибензамин фентоламин толазолин

α1 селективные празозин теразозин доксазозин алфузозин тамсулозин индорамин урапидил буназозин

α2 селективные йохимбин

α1-блокаторы селективные α1 (см. гл. 32 пар. 2) α2-блокаторы действуют на постсинаптическом уровне, усиливая симпатическую активность, повышая артериальное давление и частоту сердцебиений. Йохимбин является также антагонистом серотонина. Используется при диабетической нейропатии, постуральной гипотензии и сексуальных расстройствах. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа, сухость во рту, миоз и седативный эффект. Показания XX Периферические васкулопатии: кожная реакция сильнее мышечной, как при симпатэктомии. Применяются при лечении трофических расстройств, и в значительно меньшей степени – при хромоте. XX Гипертензия: как правило, сочетаются с другими ЛС. XX Феохромоцитома: в диагностике и в пред- и интраоперационном лечении данного заболевания используется фентоламин, из-за его эффективности и короткого периода действия (5 мин). XX Шок: (см. гл. 28) применяются как для увеличения висцерального кровотока, так и для того, чтобы избежать застоя на уровне прекапилляров и способствовать тканевому обмену веществ.

Неселективные блокаторы

1) Фентоламин амп. 10 мг. Применяется, в основном, в диагностике и лечении феохромоцитомы, а также при гипертонических кризах, сопровождаемых острым отеком легких. Применяется с осторожностью у больных кардиопатией, у которых может вызвать сердечную недостаточность. Дозировка: 5 мг в/в, за которыми, при необходимости, последует инфузия 0,5 мг/мин. 2) Толазолин Прискол амп. . Обладает коротким периодом полувыведения, особо эффективен для уменьшения сопротивления легочных сосудов. Дозировка: 1 мг/кг в течение 10 мин в легочную артерию, затем 1-2 мг/кг/ч в вену. Его действие не селективно на уровне легких, поэтому может вызвать гипотензию.

3) Ф еноксибензамин Дибензилин

Снят с продажи во многих странах в связи с возможным канцерогенным действием.

7. Симпатолитики

54

4) Производные алкалоиды спорыньи Внесены в данный перечень, хоть и не все обладают антиадренергической активностью. Действие: Побочные эффекты: XX α-литическое XX тошнота, рвота, цветные XX прямое вазоконстрикторное галлюцинации, кожная сыпь, XX (используется в лечении нарушения артериального головной боли) давления. XX стимуляция гладкой мускулатуры матки XX Эрготамин амп. в/м 0,25 мг Обладает выраженным прямым вазоконстрикторным действием, а также α-блокирующим и слабым сократительным действием на матку. Применяется при мигренях (см. гл. 81). XX Дигидроэрготамин Дигидэргот таб 3 мг, кап 0,2%, назальный спрей. Аналог предыдущего, но с более слабым вазоконстрикторным и окситоцическим действиями, и более интенсивным α-блокирующим действием. Его эффективность при цефалгиях более слабая. Часто применяется (используется его легкое гипертоническое действие) в сочетании с ЛС, вызывающими гипотензию, как побочный эффект. XX Метилэргоновин Метергин др. 0,125 мг; амп в/м или в/в 0,2 мг. Обладает умеренным вазоконстрикторным, интенсивным окситоцическим и практически нулевым α-блокирующим действиями. Лекарство совсем неэффективно при цефалгиях, зато очень эффективно при маточных кровотечениях. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, абдоминальные спазмы, тошнота, рвота, гипертензия, брадикардия. Дозировка в острой фазе: 0,2 мг/8-12ч, в качестве поддерживающей дозы 20 кап 2-3 раза в день. XX Гидергин таб 1,5 мг; кап 0,1%; амп в/м 0,3 мг. Смесь дигидроэргокорнина, дигидроэргокристина и дигидроэргокриптина в эквивалентных дозах. Побочные эффекты: тошнота, рвота, цветные галлюцинации, кожная сыпь, ортостатическая гипотензия. Не имеет окситоцического действия. Лекарственное средство излишне часто используется при васкулопатиях, особенно церебральных, однако, оно больше обладает эффектом плацебо, чем церебротрофическим действием. Может применяться при систолических гипертензиях у пожилых. 5) Метисергид Дезерил др 1 мг. Обладает α-литическим и противосеротониновым действием и лишь в малой степени вазоконстрикторным и окситоцическим. Показания: базовая терапия мигрени (см. гл. 81).

2. БЕТА-БЛОКАТОРЫ Некоторые обладают селективным свойством по отношению к β1-рецепторам (сердце) и β2-рецепторам (бронхи, матка и сосуды) (см. гл. 32 пар. 2).

Побочные эффекты

Расстройства кишечника, холод в конечностях, брадикардия, гипотензия, расстройства ЦНС, такие как депрессия, галлюцинации

7. Симпатолитики

55

и ночные кошмары, кожная сыпь, мышечные спазмы, сухость во рту, периферическая гангрена, астения, алопеция, импотенция, люпус-синдром, повышение уровня триглицеридов, холестерина, ЛПНП и снижение ЛПВП (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), усиливают действие бигуанидов, производных сульфонилмочевины и инсулина, уменьшают толерантность к сахару и могут маскировать клиническую симптоматику гипогликемии, как последствие такого лечения. Для сведения к минимуму таких эффектов лучше начинать с низких доз и постепенно их повышать. Если принимаются в последние сроки беременности, могут способствовать неонатальной асфиксии. Отмена должна быть всегда постепенной. Не вызывают, как оказалось, ретроперитонеальный фиброз и болезнь Пейрони (фиброзный процесс кавернозных тел полового члена, терапия которых при помощи витамина Е и аминобензойной кислоты недостаточно эффективна (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), как, впрочем, и хирургия, с резекцией кальцинированных бляшек и наложением венозных или синтетических заплат).

Фармакологическая несовместимость

XX Алкоголь повышает их метаболизм XX Одновременное применение симпатомиметиков

снижает их гипотензивный эффект и может вызвать гипертензивные реакции XX Барбитураты уменьшают их эффект, ускоряя метаболизм (исключение: соталол) XX Циметидин и хинидин усиливают их эффект, уменьшая метаболизм XX Сочетание с клонидином и α-метилдопой может привести к парадоксальным гипертензиям XX Комбинация с хлорпромазином повышает эффект обоих посредством взаимного уменьшения метаболизма XX Эстропрогестины повышают их эффект, уменьшая метаболизм и усиливая изменения липидного спектра XX Сочетания с верпамилом, дилтиаземом и дизопирамидом может вызвать сердечную недостаточность XX Курение ослабляет их эффективность, повышая их метаболизм XX Гидралазин повышает их эффективность посредством уменьшения их метаболизма XX Индометацин уменьшает их гипотензивный эффект, ингибируя сосудорасширяющие простагландины XX Рифампицин уменьшает их эффективность, повышая их метаболизм XX Комбинация с теофилиновыми препаратами повышает токсичность последних.

Действие

XX Снижают частоту синусового ритма и угнетают возможные

эктопические предсердные очаги

XX уменьшают атриовентрикулярную проводимость XX уменьшают силу сердечных сокращений и, следовательно, сер-

дечный выброс

XX вызывают бронхоконстрикцию.

7. Симпатолитики

56 XX тахикардия XX аритмия XX стенокардия XX гипертензия XX тремор XX гипертрофический

Показания

субаортальный стеноз и тетрада Фалло

XX портальная гипертензия с

варикозным расширением вен пищевода XX профилактика мигрени XX гипертиреоидизм XX тревожный невроз XX глаукома

Противопоказания

XX сердечная недостаточность XX гипотензия XX брадикардия XX бронхиальная астма XX атриовентрикулярная

блокада

XX болезнь Рейно, перифериче-

ские васкулопатии

XX тяжелая депрессия XX вазоспастическая

стенокардия

XX заболевания, приводящие к

фиброзу, как склеродермия, болезнь Пейрони и синдром Дюпюитрена XX антидиабетическая терапия (приводят к небольшому ухудшению толерантности к глюкозе, могут маскировать признаки гипогликемии и продлевать данные эпизоды, угнетая глюконеогенез).

Бета-блокаторы отличаются друг от друга, кроме фармакокинетики, мощностью и селективностью, также наличием или отсутствием некоторых свойств. zz Внутренняя симпатомиметическая активность β-стимулирующего типа. Вызывает меньшую брадикардию и чувство холода в конечностях, но данное свойство мало значимо на практике для тех доз, которые обычно используются в клинической практике. Окспренолол, ацебутолол и т.д. см. табл. 7.2.1. zz Хинидиноподобная активность: данное свойство не связано с β-блокирующей активностью, на самом деле, некоторые изомеры пропранолола обладают большей хинидиноподобной активностью и меньшим β-блокирующим действием, по сравнению с пропранололом. Кроме того, антиаритмическое действие, более сильное при желудочковых аритмиях, чем при предсердных, зависит как от хинидиноподобного действия, так и от симпатолитического эффекта препарата. zz Отрицательное инотропное действие: зависит не только от симпатолитической активности, но также от мембраностабилизирующей активности, возможно обусловленной конкуренцией с ионами кальция. zz Центральное седативное действие: особо очевидно проявляется у пропранолола и пиндолола. zz Действиена ренин-ангиотензиновую систему: у экспериментальных животных, в частности, у кроликов, было доказано, что метопролол, окспренолол, пропранолол и практолол снижают уровень ренина в крови, в то время как пиндолол повышает его, но нет связи с их эффективностью при гипертонии. Их противогипертоническое действие является более выраженным у пациентов с высоким содержанием ренина. Подразделяются на: Жирорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, быстрым метаболизмом в печени при первом прохождении,

7. Симпатолитики

57

высоким сродством с белками крови и хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и через плаценту. Водорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, меньшим эффектом «первого прохождения» через печень, более длительным периодом полувыведения, слабой проницаемостью через плаценту и гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, меньшими расстройствами сна и кошмарами: надолол (Когард), соталол (Соталекс), атенолол (Тенормин), ацебутол (Сектрал), целипролол (Кордиакс). По всей видимости, что эти препараты обладают меньшими побочными эффектами. zz Применяемые дозы зависят от показаний; как правило, при аритмии достаточны более низкие дозы, чем при стенокардии и гипертензии. Табл. 7.2.1   Фармакодинамические свойства главных бета-блокаторов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Генетическое Кардиоселективность название

ВСА

МСА

Путь элиминации E или R

Ацебутолол Алпренолол Атенолол Бетаксолол Бисопролол Картеолол Карведилол Лабеталол Метопролол Надолол Окспренолол Пенбутолол Пиндолол Пропранолол Соталол Тимолол

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ВСА = внутренняя симпатомиметическая активность. E = печеночный. R = почечный. МСА = мембраностабилизирующая активность

Классификация β-блокаторов

1) Чистые β-блокаторы XX Соталол Соталекс таб 80 мг. Средние дозы: 80 мг 2-3 раза в день в зависимости от полученных ответных реакций. В лечении неотложных аритмий можно прибегать к внутривенному введению. 10-20 мг медленно или в перфузии, повторить через 15 мин. Его применение должно быть оставлено в резерве для терапии вентрикулярной аритмии (Комитет по безопасности лекарственных средств). XX Надолол Коргард таб 80 мг. Аналогичен предыдущему и характеризуется достаточно продолжительным периодом полувыведения, поэтому можно назначать один раз в сутки. Стандартная дозировка 20-320 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным β-блокатором, повышающим почечный кровоток.

58

7. Симпатолитики

2) β –блокаторы с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью XX Пропранолол Индерал таб 40-80 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 20-120 мг/12ч, если в/в 0,1 мг/кг (The Med. Letter 1281; 2008). Период полувыведения при в/в введении 1ч, при п/о 3-6 часов. Некоторые авторы относят к данной группе также соталол. 3) β-блокаторы с частичным β-миметическим эффектом, с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью Похоже, что в меньшей степени повышают уровень триглицеридов и ЛПНП. XX Окспренолол доступен в комбинации, 160 мг + Хлорталидон 20 мг Тразитензин Ретард. Средние дозы: стенокардия и гипертензия: 160 мг/сут (три приема в сутки). Аритмия: 80 мг/сут (в три приема в сутки). XX Алпренолол При п/о введении действие начинается через 1-3ч, и продолжается до 4ч. Дозировка: 50-100 мг четыре раза в день. Данная дозировка будет меняться в зависимости от полученной ответной реакции. 100 мг эквивалентны 40 мг пропранолола. В/в путь введения используется при аритмии: 2 мг, вводимые в течение 2 мин, и повторно не раньше 5 мин. XX Тимолол Блокадрен таб 10 мг. Начальные дозы: 5 мг три раза в день, повышаемые в зависимости от полученной ответной реакции. Дозировка: 5-30 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). 4) β-блокаторы с миметическим эффектом XX Пиндолол Вискен таб 5 мг. Период полувыведения 4ч. Средняя дозировка п/о 5-30мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008), в/в 0,01 мг/кг медленно, повторно через 20 мин. 5) β-блокаторы β1 селективные (второе поколение) Лекарства, относящиеся к этой группе, являются, при низких дозах, более «кардиоселективными», за счет меньшего блокирующего действия на β2-рецепторы бронхов и сосудов. В средне-высоких дозах даже эти ЛС могут способствовать блокаде β2-рецепторов и привести к бронхоконстрикции. Селективность является преимуществом у диабетиков, так как в меньшей степени замедляет развитие гипогликемии. XX Практолол Эралдин. В связи офтальмологической токсичностью был снят с продажи. За рубежом пока еще доступен в ампулах для применения в острой фазе. XX Метопролол Лопресор, таб 100-200 мг, Селокен таб 100 мг, таб ретард 200 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 50-200 мг/12ч, 5 мг в/в /15мин (Moran, Current Therapy 2009). XX Ацебутолол Сектрал таб 400 мг. Дозировка: стенокардия и аритмия 50-100 мг/12 ч вплоть до максимум 600 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). При п/о приеме - максимальный эффект через 3ч. При аритмиях вводится 5-15 мг внутривенно капельно медленно или путем перфузии. Ответная реакция через 10 мин, длительность действия 30-50 мин. XX Атенолол Тенормин таб 100 мг, амп в/в 5 мг, Селес Бета таб 100 мг. Стандартные дозы: 25-100 мг/сут, 5 мг в течение 15

7. Симпатолитики

59

мин в/в (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281; 2008). β1 селективный блокатор, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает ночных кошмаров. Благодаря длительному периоду полувыведения и незначительному побочному действию на уровне ЦНС, является одним из наиболее используемых ЛС при длительной терапии. XX Бисопролол Конкор таб 10 мг аналогичен предыдущему. Начальная доза 12,5 мг/сут при стенокардии и гипертензии, и 1,25 мг/12ч при сердечной недостаточности. Длительная продолжительность действия позволяет назначать его один раз в сутки для ежедневного приема (см. гл. 31 пар. 1). XX Эсмолол Бревиблок фл 100 мг/10 мл. В связи с его селективностью и коротким периодом действием в течение 30 мин (период полувыведения 9 мин), является препаратом выбора для интенсивной терапии и анестезии (The Med. Letter 1097; 2001). Дозировка: 0,5 мг/кг в течение 1 мин, продолжая инфузию в течение 4 мин с 50 мкг/кг/мин. Поддерживающая доза 50 мкг/ кг/мин максимум 300 мкг/кг/мин. Оптимальная концентрация в крови 0,15-2 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 6) неселективные β-блокаторы с вазодилатационным действием (третье поколение) XX Карведилол Дилатрен таб 25 мг, 6,25 мг. α-β1-β2-блокатор эффективен в терапии гипертензии и сердечной недостаточности. Рекомендуется принимать во время принятия пищи для замедления его всасывания из ЖКТ и уменьшения риска резкой гипотензии. Соотношение α/β действия равно 1/9, в отличие от 1/3 лабеталола (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Более продолжительное действие позволяет назначать его для однократного ежедневного приема, лучше переносится и имеет кардиопротекторный эффект, аналогичный, если не сильнее, другим адреноблокаторам, обладает антиоксидантным действием (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 12,5-50 мг/12ч (Moran, Current Therapy 2009). XX Картеолол (см. гл. 90 пар. 22) XX Лабеталол Трандат таб 100-200 мг, амп в/в 100 мг (см. гл. 32). Соотношение действия α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). β-блокирующее действие составляет 1/5 действия пропранолола. Представляет собой постоянную комбинацию из двух молекул (стереоизомеров) в эквимолекулярном количестве, это фиксированная комбинация, а не моновещество. Дозировка: 200400 мг/8-12ч (The Med. Letter 1281; 2008). Противопоказан при сердечной недостаточности. Побочные эффекты: цефалгия, тошнота, расстройства желудка, люпус-подобный синдром, астения, сексуальные нарушения и гепатотоксичность (Prisant, Current Therapy 2009). 7) β1-селективные с вазодилататорным действием (третье поколение) XX Целипролол Кордиакс таб 200 мг. Стандартная дозировка 200400 мг / сут. XX Бетаксолол Керлон таб 20 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Используется в качестве глазных капель, Бетоптик, применяется при длительной терапии глаукомы: (см. гл. 90). XX Небиволол Лобивон таб 5 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным, обладающим вазодилататорными свойствами препаратом, за счет наличия в

7. Симпатолитики

60

молекуле оксида азота (The Med. Letter 12, 5; 2013). В дозах до 10 мг обладает β1-адренергической активностью, снижает ЧСС и сократимость миокарда, а также рениновую активность, в дозах более высоких блокирует β2-рецепторы и может вызвать бронхоспазм (The Med. Letter 1281; 2008). Эректильная функция не снижается, а даже наоборот улучшается (The Med. Letter 1281; 2008), противопоказан в случае тяжелой патологии печени (The Med. Letter 1281; 2008).

3. ГАНГЛИОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ) Блокируют как симпатическую, так и парасимпатическую НС, но действует, преимущественно на первую. Их действие заключается в блокаде импульса на уровне ганглионарных синапсов, следовательно, если с одной стороны они очень эффективны, то с другой − имеют много существенных побочных эффектов. Табл. 7.3.1           Побочные эффекты u u u u u u

гипотензия запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости расстройства зрительной аккомодации гипотония мочевого пузыря с риском острой задержки мочи (для лечения продолжительностью более 24ч) снижают клубочковую фильтрацию (не рекомендуются при почечной недостаточности) если принимаются на последней стадии беременности, могут вызвать мекониальную кишечную непроходимость

Триметафана канфосульфонат: из-за побочных эффектов его применение было практически прекращено, и ему предпочитаются ЛС более безопасные, например, нитропруссид (см. гл. 32).

ПРЕПАРАТЫ ДИГИТАЛИСА

8

Подробнее Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002 Существует множество гликозидов производных наперстянки, в частности наперстянки пурпуровой и наперстянки шерстистой, но все они обладают одинаковым механизмом действия и различаются только абсорбцией, скоростью, а также длительностью действия и выведения. Препараты этой группы блокируют натрий-калиевые АТФ-азы сарколеммы, ингибируют натриевый насос и, следовательно, повышают его внутриклеточную концентрацию, способствуя натрий-кальциевому обмену, и увеличивая сердечную сократимость. Увеличивают парасимпатический тонус, замедляют А-В проводимость и уменьшают автоматизм синусно-предсердного узла, а значит и ответную реакцию желудочков в случае фибрилляции предсердий. Повышение внутриклеточного содержания натрия и кальция может увеличить возбудимость миокарда и привести к аритмии, особенно если сопровождается ишемией миокарда и гипокалиемией. Поскольку во многих случаях дигоксином Ланоксин (таб 0,06250,125-0,250 мг; сир 0,05 мг/мл; кап 0,25 мг/20 кап; амп 0,50 мг) можно заменить строфантин, а другие дигиталисные препараты во всех случаях, для удобства будем ссылаться всегда на данное лекарственное средство. Табл. 8.0.1       Эффекты дигиталиса u  сила сокращения сердца, поэ-

u

u

u

u

тому и сердечного выброса скорость сокращения возбудимость миокарда

u u

рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла потребления кислорода   частоты сокращения синусно-предсердного узла А-В проводимости.

Препарат в капс, Эудигокс капс 0,100-0,200 мг, обладает 90-100% абсорбцией, в отличие от 60-80% традиционных препаратов. Следует проявлять особую осторожность в назначении доз, поскольку терапевтический коэффициент очень близок к токсическому. Дозы дигитализации: В/в: 0,01-0,02 мг/кг или 0,9 мг/м2 П/о: 0,026 мг/кг или 1,2 мг/м2 Для детей: 0,02-0,04-0,06 мг/кг/сут в зависимости от сердечной патологии и возраста; для грудных детей дозы будут сравнительно выше. Дозировка п/о в мг/кг/сут Недоношенные Меньше 3 мес < 2 лет 2-5 лет 5-10 лет

0,02 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,04 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,02 мг/кг/сут

В/в доза на 20% ниже п/о. Установив дозировку, если необходима быстрая дигитализация назначается 1/2 дозы сразу, 1/4 - через 6-8ч и 1/4 - через 12-16ч,

8. Препараты дигиталиса

62

переходя последовательно к поддерживающей дозе, составляющей 1/3 или 1/4 дозы дигитализации. Если используется в/в путь, не вводить струйно (из-за риска вазоконстрикции и аритмии), а только путем медленной перфузии в течение нескольких минут. В/м введение не рекомендуется из-за непредвидимой абсорбции. Пример быстрой дигитализации при помощи ланоксина у взрослого человека: 1 амп (0,50 мг) сразу, 1/2 - через 6ч и 1/2 - через 12ч; поддерживающая доза: 0,125-0,250 мг/сут для использования положительного инотропного эффекта или 0,250,50 мг/сут для использования отрицательного хронотропного эффекта. Пример медленной дигитализации: вводить 1 амп или 0,50 мг п/о каждые 12ч в течение 2-3 дней, а затем поддерживающая терапия - 0,25-0,50 мг в день. Почечная экскреция осуществляется в активном виде, из этого следует, что при наличии нефропатии дозы будут пропорционально уменьшены. Доза дигиталиса, элиминируемая организмом ежедневно, в %= почечный клиренс / 5 + 14. Поддерживающая доза у больных нефропатией, выраженная в % дозы дигитализации, равна: для мужчин: 11,6 + 20 / сывороточный креатинин для женщин: 12,6 + 16 / сывороточный креатинин.

Или: Поддерживающая доза у больного нефропатией

=  доза дигитализации × 14+(0,2 × Клиренс креатинина)        100

(

)

Пример: взрослый человек весом 70 кг с клиренсом креатинина = 25 мл/мин Доза дигитализации 0,01 × 70 = 0,7 мг

(

)

Поддерживающая доза 0,7 × 14+ (0,2 × 25) = 0,133 мг 100

Поддерживающая доза для пациента со сниженной функцией почек = 0,7 × 0,14 = 0,1 мг приблизительно. Применение у больных нефропатией дигитоксина, метаболизирующегося на уровне печени, не решает проблемы, поскольку продукты метаболизации печени, которые должны выделяться на уровне почек, еще активны. Кроме того, лекарство, обладающее свойством практически полного всасывания в кишечнике, имеет довольно продолжительный период полувыведения 5-7 дней. Дигиталис не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Прежде чем начать дигиталисную терапию: XX Собрать информацию о возможном предыдущем лечении дигиталисом. XX Провести ЭКГ, как референтный показатель для определения возможных модификаций во время проведения терапии. XX Удостовериться в функциональности почек, печени, легких, щитовидной железы и проверить электролиты крови.

8. Препараты дигиталиса

63

XX Планировать гематологические дозировки дигиталиса (когда

возможно).

Табл. 8.0.2   Клинические показания для определения дозировки с учетом концентрации дигиталиса в крови: u  применение новой лекарственной

u сердечная недостаточность в далеко формы зашедших стадиях u  нарушение почечной функционально- u артериальная гипоксемия сти u гипертиреоз u электролитные нарушения u  aсочетание с несовместимыми ЛС u  состояния явной резистентности или сниженной переносимости лица пожилого возраста.

Применение дигиталиса при декомпенсированных кардиопатиях, в целях профилактики, перед хирургическим вмешательством или в случае инфекционных заболеваний не рекомендуется, так как в случае необходимости можно получить кратковременную дигитализацию. XX Чрезвычайно

Показания

эффективен при сердечной недостаточности с низким выбросом, для снижения частоты во время фибрилляции предсердий и при некоторых суправентрикулярных тахикардиях; XX очень эффективен в случае вторичной сердечной недостаточности вследствие гипертензии, коронаропатий, вальвулопатий и кардиомиопатий; XX может быть эффективен, в сочетании с терапией ведущего заболевания, в случае гиперкинетической сердечной недостаточности (вследствие анемии, тиреотоксикоза или бери-бери), гиперволемических состояний (например, во время острого гломерулонефрита) и миокардита; XX недостаточно эффективен в случае констриктивного перикардита, тампонады сердца, митрального стеноза в синусовом ритме без признаков правой вентрикулярной декомпенсации.

Противопоказания

XX идиосинкразия к лекарственному средству; XX дигиталисная интоксикация; XX некоторые формы гипертрофических кардиомиопатий (субаор-

тальный гипертрофический стеноз) и тетрада Фалло;

XX в случае недавно перенесенного инфаркта без признаков недо-

статочности (из-за риска тяжелой аритмии и расширения зоны некроза), но не все исследователи с этим согласны; XX неполная А-В блокада (дигиталис может превратить ее в полную) и би- или трифасцикулярные блокады; XX терапия солями кальция в/в путем (кроме терапевтических эффектов они усиливают также побочные эффекты дигиталиса); XX гипокалиемия; XX брадикардия; XX желудочковая тахикардия (может перейти в фибрилляцию); XX WPW-синдром.

ДИГИТАЛИСНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

Терапевтическая концентрация дигоксина в крови равна:0,7-1,2 нг/ мл, редко наблюдаются признаки токсичности < 1,8 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002).

8. Препараты дигиталиса

64

Табл. 8.0.3        Симптомы интоксикации: XX нарушения А-В проводимости, удлинение интервала PQ XX повышение автоматизма: вентрикулярные экстрасистолии, узловые и вентрикулярные тахикардии и т.д. XX значительная брадикардия или синусовая парадоксальная тахикардия

XX анорексия, тошнота и рвота XX цефалгия, спутанность сознания, парестезия, бред XX зрительные расстройства: цветные видения (зеленые), диплопия и скотома XX кожная сыпь, гинекомастия, эозинофилия, тромбоцитопения, астения, адинамия

Смещение сегмента ST ниже изолинии, инверсия зубца Т, укорачивание сегмента QT являются всего лишь признаками лечения дигиталисными препаратами, а не интоксикации. Табл. 8.0.4 Случаи возможного повышения чувствительности к дигиталису: XX у пожилых людей, по причине повышенной абсорбции в кишечнике (вследствие замедленного прохождения) и пониженной почечной экскреции XX при тяжелой сердечной недостаточности, вследствие превышения токсического уровня над терапевтическим, а также пониженной почечной экскреции XX при почечной недостаточности

XX при гипотиреоидизме, вследствие увеличения периода полувыведения дигиталиса XX при хронических пневмониях, вследствие гипоксии и частых нарушений кислотно-основного баланса XX при нарушениях электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия

Увеличение концентрации дигиталиса в крови повышает риск интоксикации, в случае одновременного приема других ЛС, таких как хинидин в поддерживающих дозах, амиодарон (Кордарон) в дозах 300 мг/сут, верапамил (Изоптин) в дозах 240 мг/сут, дилтиазем (Дилзене) и пропафенон (Ритмонорм) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во всех этих случаях лучше уменьшить вдвое дозировку дигиталиса. Другие ЛС, такие как секвестранты желчных кислот, антиациды и некоторые антибиотики, снижают его абсорбцию (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Лечение

1) Отмена дигиталиса. 2) Холестирамин может быть эффективен для того, чтобы повлиять на абсорбцию уже принятого дигиталиса (см. гл. 69). 3) В случае брадикардии, в особенности, если сопровождается гипотензией, полезен временный трансвенозный кардиостимулятор. 4) В случае аритмии: XX Калий Вводить 10-20% раствор глюкозы 500 мл с 40 мэкв калия и инсулина в пропорции 1 ЕД / 3 г глюкозы. Растворы глюкозы более высокой концентрации могут применяться в случае риска водной перегрузки и сердечной недостаточности. Должны часто проводиться контрольные анализы для оценки уровня калия в крови из-за риска гипокалиемии. Осторожность в назначении при наличии блокад, которые могут усугубить ситуацию.

8. Препараты дигиталиса

65

XX Ксилокаин (см. гл. 12) 1 мг/кг в/в и затем 1-5 мг/мин может быть очень эффективным в случае вентрикулярной экстрасистолии. XX Аурантин (см. гл. 76) 100 мг/5 мин в/в, принимать повторно каждые 5-15 минут. Если вводится п/о, Динтоин дозы будут равны 1 мг в первый день и 0,5 г в течение 2-3дней. Другие используемые антиаритмические средства: бета-блокаторы, прокаинамид (см. гл. 12). 5) Диуретики (вызывают гипокалиемию) или растворы глюкозы (способствуют внутриклеточному проникновению калия) следует прописывать с особой осторожностью. 6) В наиболее тяжелых случаях со смертельным риском могут оказаться очень полезными фрагменты антидигиталисных антител: Дигибинд. Одна ампула 38 мг блокирует 0,50 мг дигоксина. Ампула вводится в/в в течение 30-60 мин. Они иногда подлежат повторному приему, так как их период полувыведения короче, чем у дигоксина. Как правило, хорошо переносим, может привести к гипокалиемии и аллергическим реакциям (Mofenson, Current Therapy 2008). Абсолютные показания: жизнеугрожающие аритмии. Относительные показания: принятие во время еды > 4 мг у ребенка или > 10 мг у взрослого, калиемия > 5 мэкв/л, дигоксинемия > 10 нг/мл у взрослого и > 5 нг/мл у ребенка (Mofenson, Current Therapy 2008). Табл. 8.0.5 Сравнение между дигоксином, десланозидом и строфантином Всасывание Прием в кишечнике Дигоксин

60-80%

Десланозид Строфантин

20-40%

п/о в/в в/в в/в

Начало действия

Действие

Ежедн. поч. экскреция

1ч 15-20 мин 10-15 мин 5 мин

3-6ч 2-3ч 1-2ч 1/2-1ч

20-25% 20% 40%

Прежде чем закончить описание дигиталиса, необходимо напомнить: XX Метилдигоксин Ланитоп таб 0,05-0,10 мг; кап 0,6%; амп 0,2 мг. Одна доза 0,25 мг дигоксина соответствует 0,15 мг метилдигоксина. XX Дигитоксин почти полностью всасывается в кишечнике, имеет длительный период полувыведения: 4-6 дней. Больше не используется.

9

ДИУРЕТИКИ 1. ТИАЗИДЫ

Эффективные диуретики действуют в основном при пероральным приеме. Их действие основано на блокировании реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах, повышении экскреции калия и аммиака, ингибировании секреции мочевой кислоты в канальцах, снижении экскреции кальция и повышении экскреции магния. Эффективны только при уровне клиренса креатинина > 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различные препараты этой группы взаимозаменимы по эффективности и побочным эффектам, они различаются, прежде всего, длительностью действия, которая позволяет проводить прерывистую терапию, например, через день или два раза в неделю. Игротон: таб 25 мг. Длительность действия 24-72ч. Дозировка 25-50 мг/сут. Выводится через почки.

XX Хлорталидон

XX Гидрохлоротиазид Эсидрекс: таб 25 мг, дозировка 100 мг/сут. Начало действия: через 2 часа, максимальный эффект через 6 часов, длительность действия: 18 часов или более. Выводится через почки. XX Металазон Зароксолин: таб 5-10 мг. Может быть эффективным в резистентных случаях и при скорости почечной фильтрации 10 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 5-20 мг/сут. Действует на уровне как проксимальных, так и дистальных канальцев. XX Индапамид Натриликс др 2,5 мг, др Натриликс LP 1,5 мг

(см. гл. 32). Подобен предыдущим по эффективности и побочным эффектам, более дорогостоящий и, по всей видимости, не имеет особых преимуществ, тем не менее обладает сосудорасширяющим действием на артерии, и оказывает незначительное влияние на метаболизм липидов и углеводов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Влияние на уровень сывороточного калия и урикемии может быть сопоставим с другими тиазидами. Активен также при сниженной функции почек. Метаболизируется в печени. При дозах выше 2,5 мг усиливаются побочные эффекты, но эффективность не повышается.

Табл. 9.1.1

Побочные эффекты (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u  гиперурикемия u  повышение уровня холестерина и тригли-

церидов

u  гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкаль-

u  слабость, астения u  половые расстройства u  анорексия, расстройства

желудка циемия и гипомагниемия u  тромбоцитопения, лейкопения u  пониженная толерантность к глюкозе u  психическая депрессия u  ответные реакции в виде гиперчувствитель- u  импотенция ности и кожной сыпи u  фоточувствительность

Для борьбы с гипокалиемией можно назначать препараты с солями калия, помимо диеты, богатой калием, или назначить калий-сберегающие диуретики, такие, как спиронолактон или триамтерен; это

9. Диуретики

68

особо важно в случае симптоматической гипокалиемии, дигиталисной терапии, аритмии и отклонения от нормы ЭКГ в состоянии покоя, до проведения общей анестезии. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса, эффекты тубокурарина и риск интоксикации литием, в сочетании с кортикостероидами усиливают гипокалиемию. Их эффект понижается при комбинации с НПВП. У людей пожилого возраста уменьшают риск остеопороза (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуются пациентам с обострением подагры, гипонатриемией и гиповлолемией (Prisant, Current Therapy 2009). Табл. 9.1.2

Причины устойчивости к диуретикам

u  слабое всасывание диуретика в кишечнике

u  несоблюдение диеты (чрезмерное потребление соли) или терапии u  чрезмерное уменьшение внутрисосудистого объема крови u  нейрогормональная активация

u  повышение реабсорбции солей в ответ на чрезмерное уменьшение ОЦК u  гипертрофия дистального отдела нефрона

u  пониженная тубулярная секреция (почечная недостаточность, НПВС) u  пониженная почечная перфузия (небольшой сердечный выброс)

2. СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИЛИ ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТКИ Они характеризуются длительностью действия 4-8ч. Табл. 9.2.1 Показания Блокируют реабсорбцию uuнеотложные состояния Na и Cl в восходящей части uuпарентеральное применение петли Генле, в проксималь- uuотсутствие ответной реакции на тиазиды ных и дистальных канальцах uuклиренс креатинина < 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следовательно, повышают диурез и экскрецию Na, Cl, K. Быстро всасываются на уровне ЖКТ и выделяются через почки и желчные пути. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса и цефалоридина, усиливают гипокалиемию, вызванную кортикостероидами, обладают эффектами тубокурарина и повышают риск интоксикации литием, усиливают действие препаратов дикумарина. Эффективность фуросемида увеличивается, если он разводится в щелочных растворах. Пациентам, хорошо реагирующим на тиазиды, данные диуретики не предоставляют преимуществ. Эффективны также при уровне клиренса креатинина< 30 мл/мин.

Побочные эффекты

Расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) и гематологические нарушения, гиперурикемия с приступами подагры могут быть последствием длительной терапии, постоянной ототоксичности (если в высоких дозах), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии, гипергликемии и гиповолемии. Поэтому в острой фазе необходимо мониторировать электролитный баланс путем регулярных анализов крови, при длительном назначении проводить прерывистую терапию, например, через день, или сочетать c калием, калий-сберегающими диуретиками или ингибиторами АПФ. В отличие от тиазидов, они не приводят к гиперкальциемии, а наоборот, повышают экскрецию

9. Диуретики

69

кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фуросемид является диуретиком первого выбора при беременности. Следует помнить, что диуретики часто комбинируется с дигиталисом и что гипокалиемия вследствие их использования может усилить побочные эффекты самого дигиталиса. XX Фуросемид Лазикс таб 25 мг, амп 20 мг (таб 500 мг, амп 200 мг,

применяемые в отдельных случаях). Почечная экскреция (50% неизменная и 50% сопряженная), поэтому при почечной недостаточности период полувыведения удлиняется. XX Этакриновая кислота Реомакс таб 50 мг, амп в/в 50 мг, содержащие 20 мл маннитола. XX Другие: по эффективности, как правило, могут заменить фуросемид, но имеют более высокую стоимость. Буметанид Фонтего таб. 1 мг, амп в/м или в/в 0,5 мг. 1 мг соответствует 40 мг фуросемида. Дозировка 0,5-10 мг/сут. Период полувыведения более короткий (50-90 мин), чем у фуросемида. Торасемид Диуресикс таб 10 мг, амп в/в 10-200 мг. Подобно предыдущему метаболизируется в печени, поэтому период полувыведения при почечной недостаточности не изменяется. Противопоказан при беременности и во время лактации. Схож с фуросемидом, но обадает более длительным периодом полувыведения (3-4ч против 2ч) и лучшей биодоступностью (Murashina, Current Therapy 2010). Пиретанид Таулиз таб 3-6 мг.

3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ Маннит флаконы: 100-250-500-1000 мл 5-10-18%; Глицерол флаконы: 100-250- 500мл 10% с изотоническим раствором. Фильтруются на уровне клубочков, но не реабсорбируются на уровне канальцев, поэтому за счет осмотического эффекта препятствуют реабсорбции воды. Используются в терапии отека мозга и при необходимости профилактики тубулонекроза, вызванного гемолизом или миоглобинурией. При острой почечной недостаточности должны применяться очень осторожно, так как в случае недостачного ожидаемого эффекта могут вызвать водную перегрузку с последующей сердечной недостаточностью. Поэтому в таких случаях предпочтительнее принимать только 50 мл (доза-тест маннитола: 0,2 г/кг массы тела в течение 3-5 мин) и переходить на более высокие дозы лишь удостоверившись в эффекте, в противном случае прибегать к фуросемиду (см. гл. 53). Глицерол должен вводиться медленно и в концентрации не выше 10%, поскольку, обладая гемолитическим эффектом, он может оказать негативное действие на уровне канальцев. Маннитол можно вводить быстро (но при нормальной функции почек), он не обладает гемолитическим эффектом, оказывает быстрое действие и, в отличие от предыдущего, не метаболизируется; может привести к гипокалиемическому, гипохлоремическому алкалозу, сопровождаемому снижением диуреза (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Оба препарата могут вызвать рикошетную реакцию в момент прекращения приема. Дозировка маннитола: Отек мозга (см. гл. 78): 1,5-2 г/кг в течение 40-60 мин, затем 0,250 г/кг/4ч. Гемоглобинурия (см. гл. 48 пар. 3): 0,5 г/кг возможен повторный прием.

9. Диуретики

70 Табл. 9.3.1

Сравнение действия основных диуретиков

Хлорталидон Гидрохлоротиазид Фуросемид Этакриновая кислота Пиретанид Триамтерен Спиронолактон Канреноат калия

Начало действия

Пик

Длительность

2ч 2ч 30 мин п/о /5 мин в/в 30 мин п/о /15 мин в/в 1ч 2ч

6ч 6ч 1-2ч 2ч 2ч 6-8ч 2-3 ч 4ч

24-72ч 18ч 6ч 6-8ч 6ч 12-16ч 7ч 8ч

2ч

4. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ Диуретический эффект слабый, поэтому они редко применяются исключительно с этой целью. Используются при горной болезни (см. гл. 90 пар. 5 ) ацетазоламид Диамокс таб 250 мг и глаукоме (см. гл. 90 пар. 22) дорзоламид Азопт гл. кап., который ингибирует образование влаги. Побочные эффекты: расстройства кишечника, искаженный вкус газированных напитков, анорексия, тошнота, депрессия, повышение частоты мочеиспусканий, недомогание, парестезия, периферические невропатии, почечный конкремент и редко дискразия крови (Gross, Current Therapy 2005).

5. КАЛИЙ-СБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ Их действие часто слабое, но они эффективны в сочетании с более сильными диуретиками (Messerli, Current Therapy 2003). Не подлежат комбинации с ингибиторами АПФ, БАР (блокаторами ангиотензиновых рецепторов) и НПВС, из-за риска гиперкалиемии (Prisant, Current Therapy 2009).

Антиальдостероновые

XX Спиронолактон Альдактон капс 25 мг, таб 100 мг. Антагонист альдостерона, способствует выделению Na и сбережению K. Применяется при гиперальдостеронизме, как первичном, так и вторичном, а также при нефротическом синдроме, сердечной недостаточности и декомпенсированном циррозе. Может сочетаться с другими, например, с тиазидами, этакриновой кислотой и фуросемидом для предупреждения гипокалиемии. Его действие усиливается кортикостероидами при наличии гипонатриемии. Диуретическое действие довольно медленное: 7-10 дней, поэтому он показан для длительной терапии. Дозировка: 25-50 мг/50 мг/ сут до 300-400 мг/сут. Побочные эффекты: гиперкалиемия, астения, спутанность сознания, кожная сыпь, гинекомастия у мужчин и менструальные расстройства у женщин, антиандрогенный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказан при беременности из-за риска феминизации плода мужского пола. Доступен в комбинации с фуросемидом Спирофур или гидрохлоротиазидом Алдастазид. XX Эплеренон Инспра таб 25-50-100 мг является новым селектив-

ным антагонистом альдостерона, обладающим, по сравнению со спиронолактоном, меньшим аффинитетом по отношению к рецепторам к прогестерону и андрогенам, а значит и меньшими

9. Диуретики

71

побочными эффектами, такими как импотенция и гинекомастия (The Med. Letter 10, 5; 2013). Дозировка 25-50 мг/сут, эффективен при сердечной недостаточности. Ингибиторы CYP450, такие как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, верапамил и др. могут увеличить его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). XX Канреонат калия Венактон фл в/в 200 мг. Канренол таб 25-100 мг, фл в/в 200 мг. Химическая структура и механизм действия подобны структуре и действию спиронолактона, но эффект более быстрый. Побочные эффекты: сонливость, тошнота, абдоминальные спазмы, высыпания на коже, гирсутизм. Противопоказания: уровень калия в крови выше 5 мэкв/л, при уровне натрия в крови - ниже 126 мэкв/л, гиперчувствительность и почечная недостаточность. Начало действия через 2-4ч от приема, длительность 8ч. Ударная доза: 2-4 ампулы/сут, последовательно 1-2 амп/сут, поддерживающая - 50-200 мг/сут п/о.

Неантиальдостероновые

Их действие не зависит от секреции альдостерона в надпочечниках и продолжается даже после адреналэктомии. XX Триамтерен Это не антиальдостероновый препарат, поэтому, хотя его действие и подобно действию спиронолактона, оно продолжается даже после адреналэктомии. Действует на уровне дистальных канальцев, препятствуя обмену Na, K и H, вследствие чего повышает экскрецию Na (но меньше, чем тиазиды), Cl, бикарбонатов и мочевой кислоты, и снижает экскрецию аммиака. Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги в ногах, головокружение. Может обусловить синюю флуоресценцию мочи. Избегать сочетания с индометацином из-за риска почечной недостаточности, и с фуросемидом, так как блокирует канальцевую секрецию, следовательно, и его действие. Дозировка: 100-300 мг/сут. Длительность действия 48-72ч. Учитывая его слабое диуретическое действие, обычно комбинируется, в качестве калий-сберегающего препарата, с более мощными диуретиками. В Италии доступен только в комбинированном виде: Флусс 40 таб триамтерен 25 мг + фуросемид 40 мг. XX Амилорид Мидамор таб 5 мг. Действует на уровне дистального канальца (Messerli, Current Therapy 2003), способствуя выделению Na и сбережению K. В Италии доступен только в сочетании с гидрохлоротиазидом Модуретик таб. (гидрохлоротиазид 50 мг, амилорид 5 мг). Действие начинается через 2-4ч, хотя максимальный эффект наблюдается только через несколько дней. Побочные эффекты: анорексия, тошнота, сухость в горле, парестезия, астения и головокружение. При высоких дозах увеличивает возбудимость миокарда. Противопоказания: гиперкалиемия, детский возраст, беременность. ПРИМЕЧАНИЕ: Существует много фиксированных комбинаций различных диуретиков, но лучше к ним не прибегать, так как можно установить постоянный дозовый режим калий-сберегающего диуретика, варьирующего на основе дозировок и частоты приема второго диуретика. Профилактика нарушений электролитов должна проводиться, начиная с низких доз диуретика, и при частом контроле электролитов крови, по крайней мере до того момента, пока не будет определена идеальная дозировка для данного пациента.

9. Диуретики

72

6. РТУТНЫЕ Больше не применяются, поскольку являются нефротоксичными.

7. ДОФАМИН Данный катехоламин (см. гл. 6) в малых дозах (3 мкг/кг/мин) повышает диурез, как посредством увеличения почечного выброса, так и благодаря усилению ответной реакции на петлевые диуретики (не все исследователи согласны с этим).

8. ВАПТАНЫ Подробнее Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008 Являются непептидными антагонистами гормона аргинин-вазопрессина и воздействуют на 3 рецептора семейства родопсина V1a (васкулярный), V1b (слизистый), V2 (почечный) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). В отличие от петлевых диуретиков, не повышают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивают объем мочи, индуцируя высокий гипотонический диурез без экскреции электролитов, не изменяя сосудистой резистентности и сердечного выброса (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Эффективны при циррозе и сердечной недостаточности, особенно если сопровождаются гипонатриемией (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). V1a селективный релковаптан изучается для лечения болезни Рейно, дисменореи и токолиза (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b селективный, изучается для терапии психических расстройств (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). V2 индуцируют повышенный гипотонический диурез без экскреции электролитов, в отличие от петлевых диуретиков. Изучаются также мозаваптан, ликсиваптан, сатаваптан (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008).Кониваптан Ваприсол, неселективный антагонист V1a и V2, одобрен FDA (Агентством по контролю продуктов питания и лекарственных средств) для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ, Синдром Пархона) (см. гл. 22 пар. 3), изучается для терапии дисменореи, диабетической нефропатии, цирроза и глаукомы (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); может повысить концентрацию факторов, метаболизированных системой CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12); не рекомендуется при беременности (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Толваптан Самска таб 15-30 мг, дозы 15-60 мг/сут, одобрен EMA (Европейским Медицинским Агентством) только для лечения гипонатриемии, вызванной СНСАГ, в то время как FDA его одобрила для аналогичных ситуаций, при которых применяется кониваптан (The Med. Letter 1326; 2010). Противопоказан при гиповолемической гипонатриемии и пациентам с анурией (The Med. Letter 1326; 2010). Необходимо осторожно подходить к назначению лекарства в случае высокого риска демиелинизирующих заболеваний, таких как гипоксия, алкоголизм или плохое питание. Метаболизируется CYP3A. Побочные эффекты: риск демиелинизации в случае слишком быстрой коррекции натриемии (> 12 ммоль/л/24ч или < 18 ммоль/л/48ч) (The Med. Letter 1326; 2010).

10

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Применение данных ЛС противопоказано или должно быть, в любом случае, особо осторожным в случае: XX гипертензии средней или XX язвы желудка и/или дуодетяжелой степени нальной язвы XX геморрагического диатеза XX беременности XX почечной недостаточности XX активного туберкулеза XX перикардита, васкулита, бакXX недавних операций териального эндокардита XX состоявшегося внутримозгового кровоизлияния Табл. 10.1 Прием

Классификация антикоагулянтов (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) Объект

Парентеральный

Тромбин FXa гепарин, НМГ Тромбин

Пероральный

Антикоагулянты Новые антикоагулянты *

FXa

бивалирудин, гирудин, аргатробан фондапаринукс AVE5026, о Тамиксабан или

FIXa

RB006

Тромбин

дабигатран, этексилат, AZD0837 ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан, YM150, TAK442

Идрабиотапаринукс

FXa Другие

антагонисты витамина K

* Недавно одобренные или находятся на продвинутой стадии изучения

Антагонисты витамина К (АВК), как правило, используются для долгосрочной терапии (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс заменили гепарин во многих показаниях, благодаря легкости их применения (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран этексилат, выпущенный для профилактики тромбоза глубоких вен во внебольничной среде, продемонстрировали эффективность, легкость применения и безопасность, завоевывая таким образом новые сферы назначения, например, в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. ГЕПАРИН И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ * Подробнее Bonaca, JACC 54, 969; 2009 Нефракционированный гепарин (НФГ) – это мукополисахарид, экстрагированный из слизистой кишечника хряка или свиньи. Является антикоагулянтом прямого действия, ингибирует действие факторов IXa, Xa и тромбина со стороны антитромбина III, но не влияет на фактор VIIa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Внутримышечная инъекция легко вызывает гематомы, поэтому следует прибегать к подкожному введению или предпочтительнее в/в. Гепаринат натрия 1 мл = 50 мг = 5 000 МЕ (существует более

74

10. Антикоагулянты

высокая концентрация 1 мл = 25 000 МЕ). Дозировка: 80 ЕД/кг в/в, затем 16-18 ЕД/кг/ч путем постоянной инфузии (Tapson, Current Therapy 2006). Последний метод введения считается наиболее рациональным. Действительно, прерывистое в/в введение, каждые 4-6ч, не способствует постоянной концентрации в крови, поскольку она зависит от дозы (см. рис. 10.1.1); это объясняет, почему через 4-6ч после введения лекарства время коагуляции может оказаться неизменившимся. Легкость использования лекарственного средства обусловлена тем фактом, что существует антидот: протамина сульфат Протамин, способный, при равных дозах, за 15 мин блокировать введенный гепарин. Дозировка должна составлять 1 мг протамина на 100 ЕД гепарина струйно, например: если есть необходимость блокирования 3 мл гепарина, соответствующих 150 мг, следует ввести 15 мл 1% протамина, соответствующие 150 мг. Или же 0,5 мг протамина на количество единиц, введенных путем постоянной инфузии за последний час (Elliott, Current Therapy 2007). Введение протамина должно осуществляться медленно 2 мг/мл и не более 50 мг/10 мин, в связи с риском гипотензии и анафилактоидных реакций (Wakefield, Current Therapy 2019). Чрезмерная дозировка (превышающая 2 мг протамина на каждый мг гепарина) может вызвать противоположный эффект, то есть способствовать геморрагии. Протамин не является коагулянтом, он действует просто связывая гепарин. Активность гепарина проверяется через 6ч по частичному тромбопластиновому времени АЧТВ, по времени коагуляции, по АВС (активированное время свертывания). Следует помнить, что тромбоциты содержат антигепариновый фактор, поэтому у больных тромбоцитопенией гепарин должен использоваться в сниженных дозах. Побочными эффектами гепарина являются кровоизлияния, тромбоцитопения и, при > 1-6-месячном лечении в дозах > 20 000 ЕД/ сут, остеопороз с переломами позвоночника (Elliott, Current Therapy 2007). Реакции гиперчувствительности к гепарину редки и в большинстве случаев обусловлены примесями, которые он может содержать. Гепаринат кальция Кальципарин амп 5 000 ЕД/0,2 мл; 12 500 ЕД/0,5 мл; 20 000 ЕД/0,8 мл), хоть и имеет такие же свойства, как у натриевой соли, обладает более медленной абсорбцией и более продолжительРис. 10.1.1 ным действием. Применяется в дозах 12 500 МЕ/ 12ч, контролируя время рекальцификации по Хоуэллу через 6ч после инъекции. По большей части был заменен низкомолекулярными гепаринами. В профилактике послеоперационного флеботромбоза дозировка снижается до 5 000 МЕ/12ч, то есть 0,2 мл/12ч, при таких дозах необходимость в гемокоагуляционном контроле не появляется. Введение проводится подкожно близ одной из верхних передних подвздошных остей, приподняв кожную складку двумя пальцами другой руки Часы после инъекции (см. рис. 10. 1.2).

10. Антикоагулянты

75

XX Данапароид Оргаран − это смесь Рис. 10.1.2 гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Облегчает инактивацию фактора Xa. Изготовлен из кишечной слизи свиньи после извлечения гепарина. Как правило, применяется для профилактики тромбоза глубоких вен. Побочные эффекты: кровоизлияния, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, нарушения уровня ферментов в крови. Дозировка 750 ЕД/ 12ч. Период полувыведения 24ч, антидоты не доступны. Дозировка для профилактики: 750 ЕД 2 раза/сут; для терапии 2 500 ЕД струйно в/в, за которыми последуют постепенно снижаемые дозы 400 ЕД/ч в течение 4ч, затем 300 ЕД/ч в течение 4ч и, наконец, 150-200 ЕД/ч.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Подробнее Linkins, BMJ 350, g7566; 2015 Во время терапии гепарином следует ежедневно контролировать количество тромбоцитов из-за возможной тромбоцитопении, которая может возникнуть в течение 5–10 дней от начала терапии или через 100 дней после применения гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Это связано с антителами IgG, направленными против комплекса, образованного гепарином и тромбоцитарным фактором 4, который способствует активации и агрегации тромбоцитов (Wakefield, Current Therapy 2019). Это явление может возникать как при применении фракционированного гепарина, так и при применении низкомолекулярного гепарина, реже при применении фондапаринукса (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Распространенность колеблется от 0,1 до 5% в зависимости от индивидуальных и фармакологических факторов риска, с более высоким риском в случае нефракционированного гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Клиническими проявлениями являются Табл. 10.1.1   Терапия гепарин-индуцированных тромбоцитопений (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) 1) Немедленная отмена гепарина и оценка использования антиагрегантов 2) Замена антикоагулянтами на основании клинических факторов: - кардиохирургические процедуры: Аргатробан, Данапароид (2500 ЕД в/в, затем 400 ЕД/ч в течение 2 ч, затем 300 ЕД/ч в течение 2 ч и, наконец, 200 ЕД/ч в течение 5 дней), Фондапаринукс, если операция отложена. В случае неотложных вмешательств Бивалирудин или Аргатробан являются второй опцией. - почечная недостаточность: Аргатробан или Данапароид. - беременность и лактация: применяются данапароид или фондапаринукс. По сравнению с гепарином они имеют то преимущество, что действуют на тромбин, присутствующий в сгустке, и не ингибируются активированными тромбоцитами.. 3) Не прибегать к профилактическим переливаниям тромбоцитов, из-за риска тромботических осложнений. 4) Избегать препаратов группы дикумарина до тех пор, пока тромбоцитопения не разрешится и прежде, чем заменить гепарин данными лекарствами, поскольку есть риск образования тромбоза, вызванного истощением витамин K-зависимого протеина С (Sood, Current Therapy 2013). Если эти препараты все же использовались, назначить витамин К. 5) Kечение тромбоза путем хирургического вмешательства.

10. Антикоагулянты

76

преходящие тромбоцитарные нарушения, которые в ряде случаев могут вызывать венозные и артериальные тромбозы, осложняющиеся в 30-60% случаев тромбоэмболиями легочной артерии, инсультами и инфарктами вследствие поражения эндотелия сосудов и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в 10-20% случаев. случаи. Их можно предотвратить, ограничив использование гепарина или применив новые антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, по показаниям (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Терапию следует начинать, как только отмечается быстрое снижение тромбоцитов на 30-50% или ниже 100 000/мм3 (см. ниже). Также важно проверить коагуляционные тесты (МНО и АЧТВ), чтобы исключить коагулопатии.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Дозировка: 150-200 МЕ/кг/сут. Они меньше взаимодействуют с тромбоцитами, ингибируют фактор Ха в большей степени, чем тромбин (Wakefield, Current Therapy 2019), с последующим снижением риска кровотечений, меньшей связью с белками плазмы, лучшей биодоступностью, меньшей активацией тромбоцитов, меньшим риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении и меньшей активацией остеокластов, меньшим остеопорозом при хронической терапии и во время беременности (Bonaca, JACC 54, 969; 2009).Длительный период полувыведения обычно позволяет проводить только одно введение в сутки. Они одинаково эффективны в профилактике послеоперационных тромбозов и вызывают меньше осложнений, особенно кровотечений. Обычно требуют меньше контроля, чем стандартный гепарин, и не используются в случае краткосрочного лечения, а зарезервированы для случаев хронической терапии, для пациентов с ожирением (более чем в два раза по сравнению с идеальным весом), при беременности, тяжелых заболеваниях печени или сердца, при почечной недостаточности (если клиренс <30 мл/мин), следует соблюдать осторожность и контролировать уровень анти-Ха фактора (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Контроль проводят через 4 часа после введения, и диапазон составляет 0,7–1,2 ЕД анти-Ха фактора для эноксапарина. Они меньше блокируются протамином. Дозировка составляет 1 мг протамина, который противодействует примерно 1 мг эноксапарина, если он был введен в предыдущие 8 часов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Противопоказания: клиренс креатинина <30 мл/мин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Первоначально они применялись только в профилактических целях, сегодня также и в терапии (Wakefield, Current Therapy 2019). Табл. 10.1.2

Сравнение между низкомолекулярными гепаринами и ингибиторами фактора Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006)

Вещество Эноксапарин Далтепарин Фондапаринукс Надропарин Ревипарин Бемипарин Ривороксабан Ардепарин Тинзапарин Цертопарин

Клексан Фрагмин Арикстра Фраксипарин Кливарин Ивор Ксарелто Нет в Италии Нет в Италии Нет в Италии

Профилактика 40 мг (4 000 ЕД)/сут 2 500-5 000 ЕД/сут 2,5 мг/сут 3 100 ЕД/сут 1 750 ЕД/сут 3 500 ЕД/сут 10 мг/сут 50 ЕД / кг/ 12ч 3 500 ЕД/сут 3 000 ЕД/сут

Терапия 1-1,5 мг/кг / 12ч 200 ЕД /кг / сут 171 ЕД /кг / сут 115 ЕД /кг / сут 130 ЕД /кг / 12ч 175 ЕД /кг / сут

10. Антикоагулянты

77

Парентеральные ингибиторы фактора Xa

XX Похоже, что фондапаринукс Арикстра так же эффективен, и

даже с меньшими кровотечениями, как и низкомолекулярные гепарины для профилактики случаев ишемии и, наверно, более полезен в постоперационной профилактике (Capodanno, JACC 56, 21;2010) и при легочной эмболии (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008); кроме того, ингибирует фактор Xa опосредованный антитромбином, без нейтрализации тромбина, не связывает тромбоцитарный фактор 4 и не вызывает иммуноопосредованных тромбоцитопений. Не рекомендуется в случае значительной почечной дисфункции (Wakefield, Current Therapy 2019). XX AVE5026 (семулопарин) является ультранизкомолекулярным гепарином, направленным на FXa и с минимальным действием на тромбин (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). При подкожном применении вводится один раз в день, экскретируется с мочой, не нейтрализуется протамином. XX Идрабиотапаринукс, гиперметилированная производная фондапаринукса, с длинным периодом полувыведения, экскретируется в неизменном виде почечным путем, авидин является его антидотом (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Отамиксабан быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Лишь 25% выделяется почечным путем. Изучается для лечения коронарного синдрома. Пероральные XX Ривароксабан Ксарелто, таб. 10-15-20 мг пероральная производная оксазолидинона, связывающаяся с фактором Xa, используется для тромбопрофилактики. Дозировка 20 мг/сут или 15 мг/сут при клубочковой фильтрации 30-49 мг/л. Он достигает пиковой концентрации через 2 часа и имеет период полувыведения 7-11 часов, с почечной экскрецией 33%. Биодоступность препарата натощак составляет 66%, а абсорбция препарата выше при приеме во время еды (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 1371; 2011), применять через 6-10ч после операции 12-35 мг (The Med. Letter 1371; 2011). Не диализируется (The Med. Letter 1371; 2011), противопоказан при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности (The Med. Letter 1371; 2011). Вызывает повышенную смертность, кровотечение и образование тромбов у пациентов, получавших транскатетерную замену аортального клапана (EMA.europa.eu 2018). XX Апиксабан Эликвис таб 2,5-5 мг (EMA, 448635/2011). Дозировка 2,5-5 мг/12ч (EMA, 448635/2011). Пиковая концентрация в плазме 3 часа, период полувыведения 8-15 часов. Одобрен ЕМА для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургической замены тазобедренного и коленного сустава (EMA, 448635/2011). Одобрен FDA для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (The Med. Letter 1406; 2013). Принимать через 12-24ч после операции (EMA, 448635/2011). XX Эдоксабан Ликсиана таб.15-30-60 мг, дозировка 60 мг/сут или 30 мг/сут, если CrCl равен 30-50 мл/мин (The Med. Letter 11; 2015); прямой ингибитор фактора Ха следует принимать один раз в день перорально для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Это четвертый новый

10. Антикоагулянты

78

пероральный антикоагулянт, одобренный для лечения ВТЭ и неклапанной фибрилляции предсердий. Наиболее частыми побочными эффектами Эдоксабана являются кровоизлияния в мягкие ткани кожи (до 5,9%), носовые кровотечения (до 4,7%) и вагинальные кровотечения. Кровотечения могут быть серьезными и даже смертельными. Другими частыми побочными реакциями являются анемия, сыпь и отклонения от нормы показателей функции печени. (The Med. Letter 11;2015). XX Антидот: Андексанет Ондекссия, одобренный EMA, обладает способностью связывать как прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), так и ингибиторы фактора Ха, которые действуют через антитромбин (низкомолекулярные гепарины и фондапаринукс) (The Med.Letter LC, 92; 2016) когда требуется отмена антикоагулянтной терапии требуется из-за опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения. В недавнем исследовании он действовал как кровоостанавливающее средство через 12 часов. Табл. 10.1.3

Пероральные ингибиторы Fxa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Мишень Пролекарство Биодоступность Доза Рутинный мониторинг Взаимодействие

Ривароксабан

Апиксабан

Эдоксабан

FXa Нет 80% Постоянная/ сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp

FXa Нет 80% Постоянная /12ч Нет Мощный ингибитор CYP3A4

FXa Нет 80% Постоянная /сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp

Ингибиторы фактора IXa XX RB006. Изучается. Не экскретируется почечным путем и не является иммуногенным (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Табл. 10.1.4

Новые парентеральные ингибиторы Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Мишень FXa Антитромбин- Да зависимый Дозировка п/к / неизменная/сут Рутинный Нет мониторинг Антидот Нет

Idrabiotaparinux

Otamixaban RB006

FXa Да

FXa Нет

FIXa Да

п/к / неизменная/нед в/в инфузия в/в инфузия Нет Нет Нет Авидин

Нет

RB007

2. ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА Действуют, связывая тромбин и ингибируя взаимодействие с другими субстратами, блокируя как образование фибрина, так и активацию других факторов коагуляции и агрегации тромбоцитов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Пероральные антикоагулянты прямого действия Eliquis apixaban, Pradaxa Dabigatran etexilate, Lixiana Edoxaban, Roteas Edoxaban и Xarelto Rivaroxaban не следует применять у пациентов с тромбозами в анамнезе, у

10. Антикоагулянты

79

которых диагностирован антифосфолипидный синдром (EMA. europa.eu 2019). Парентеральные

XX Лепирудин Рефлудан амп 50 мг, рекомбинантная производная

гирудина, образующая необратимый комплекс с тромбином в пропорции 1:1. Является первым выбором в дозах 0,4 мг/кг, потом 0,15 мг/кг/ч в течение 2-10 дней. Данная терапия очень дорогостояща (больше миллиона в день). Короткий период полувыведения, 1,5ч, требует введения путем перфузии. Антидоты не доступны. XX Бивалирудин Аккордс амп 250 мг. Это производная гирудина и состоит из 20 аминокислот. Создает с тромбином обратимую связь, в отличие от лепирудина. Применяется в/в в дозах 1 мг/ кг болюсно, затем 2,5 мг/кг/ч в течение 4ч, затем 0,2 мг/кг/ч в течение 14-20ч. Коагуляция нормализируется в течение 1ч после введения. Побочными эффектами являются кровоизлияния, боли в спине, тошнота, цефалгия, гипотензия, но не тромбоцитопения. Рекомендуется повторная оценка дозировки и мониторинг коагуляционного состояния у пациентов с подверженной риску почечной функцией (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Используется в кардиохирургии для экстракорпорального кровообращения в дозах 1,5 мг/кг/ч у пациентов, у которых не наблюдалось гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Рекомендован при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST, при первичных ЧКВ и в качестве альтернативы гепарину и антагонистам GPIIb/IIIa пациентам с низким риском, которым предстоит подвергнуться ЧКВ. XX Аргатробан Новастан синтетическая микромолекулярная производная аргинина. Вводится в/в в дозировке 1-1,9 мкг/кг/ мин, поддерживая уровень АЧТВ в 1,5-3 раза выше нормы. На короткий период полувыведения (< 1ч) не влияет почечная недостаточность. Антидоты не доступны. Мешает оценке МНО, поэтому, когда начинается терапия препаратами группы дикумарина подлежит замене гирудином, который не изменяет МНО и позволяет оценку эффекта самой терапии. В случае пациента, проходящего хроническую терапию антикоагулянтами, перенесшего эпизод гепарин-индуцированной тромбоцитопении и нуждающегося в кардиохирургическом вмешательстве, лечить его можно аргатробаном непосредственно до и после операции и гепарином во время экстракорпорального кровообращения (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), однако предпочтительнее прибегать к бивалирудину. XX Десирудин Иприваск амп п/к 15 мг – еще один рекомбинантный гирудин, аналог лепирудина. Ингибирует непосредственно тромбин (The Med. Letter 1371; 2011). Вводить за 5-15 мин до операции (The Med. Letter 1371; 2011). Дозировка 15 мг/12ч п/к (The Med. Letter 1371; 2011). XX Человеческий рекомбинантный антитромбин Атрин, экстракт молока трансгенных коз. Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у хирургических пациентов с врожденной недостаточностью антитромбина (The Med. Letter 1323; 2010). Применяется в отдельных случаях офф-лейбл при резистентности к гепарину, ДВС-синдроме и приобретенном дефиците антитромбина, как, например, после операций с экстракорпоральным кровообращением (The Med. Letter 1326; 2010).

80

10. Антикоагулянты

Пероральные XX Дабигатран этексилат Прадакса, капс 75-110-150 мг. Дозировка 110-150 мг/12ч и 75мг/12ч с клиренсом <30 мл/мин. Пролекарство, прямой и обратимый ингибитор перорального тромбина. Одобрен FDA для профилактики тромбоэмболического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и после хирургической ортопедической операции на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 9; 2018). Не требует коррекций режима дозирования и строгого мониторинга, возможно когда-нибудь в будущем сможет заменить варфарин (The Med. Letter 1351; 2011). Максимальный антикоагулянтный эффект проявляется через ≈ 2 ч (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), а период полувыведения составляет 8–12 ч, преимущественно с почечной экскрецией (около 80%). Поэтому при длительной терапии у пациентов группы риска рекомендуется контроль функции почек каждые 6-12 часов.(Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). При замене следует дождаться МНО <2 после отмены варфарина (The Med. Letter 1351; 2011). Побочные эффекты: геморрагия, диспепсия, гастрит. FDA провело постмаркетинговое исследование с участием более чем 134 000 пациентов в возрасте 65 лет и старше и обнаружило, что риск внутричерепного кровоизлияния и смерти был ниже при приеме дабигатрана, чем при приеме варфарина, однако риск желудочно-кишечного кровотечения был выше. Принимая во внимание отсутствие достоверных анализов для оценки антикоагулянтной активности, отсутствие антидота и вероятную несовместимость с другими ЛС, в случае кровотечения среднетяжелой степени можно прибегать к гидратации для облегчения экскреции, к переливанию крови и гемодиализу, механической компрессии, когда возможно, или же к хирургическому вмешательству (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Недавно EMA одобрило использование идаруцизумаба, праксбинда, в качестве специфического антидота антикоагулянта дабигатрана этексилата, когда требуется быстрое устранение его эффектов (EMA/CHMP/623992/2015). Идаруцизумаб показан пациентам, принимающим дабигатрана этексилат, которым необходимо экстренное хирургическое вмешательство или в случае неконтролируемого кровотечения. Неясно, безопасно ли использовать препараты, содержащие факторы свертывания крови, для устранения антикоагулянтного эффекта (The Med. Letter 1420; 2013). В случае планируемого хирургического вмешательства, прием должен быть прекращен 24-48ч раньше в зависимости от инвазивности операции и риска кровотечения, или даже до ≥ 5 дней раньше при наличии почечной дисфункции с определением тромбинового времени (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Дозировка 75 мг/12ч при клиренсе креатинина между 15-30 мг/дл (Rho, Current Therapy 2012). Рекомендуется мониторинг функции почек (The Med. Letter 1379; 2012). Это субстрат гликопротеина P (P-gp), поэтому его концентрация подлежит влиянию индукторов или ингибиторов P-gP (The Med. Letter 1351; 2011). XX AZD0837 Пролекарство на стадии изучения. Биодоступность 20-50%, метаболизируется в печени (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Ксимелагатран Эксанта исключен из клинических исследований из-за проблем гепатотоксичности (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

10. Антикоагулянты

81

Табл. 10.2.1

Сравнение между варфарином, эноксапарином и дабигатраном (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Свойства

Варфарин

Эноксапарин

Дабигатран

Механизм действия

Снижает синтез протромбина и других факторов коагуляции Пероральный

Прямое ингибирование фактора Xa

Прямое ингибирование тромбина Пероральный

Прием Доза

Индивидуально в зависимости от пациента и целевого МНО

Начало действия Период полувыведения Длительность действия Предсказуемая фармакокинетика Зависит от диеты и приема алкоголя Мониторинг

36-72ч 20-60 ч

Парентеральный Фиксированная доза, зависящая от массы тела пациента 1ч 4,5-7 ч

48-96 ч

12 ч

24 ч

Нет

Да

Да

Да

Нет

Нет

МНО каждые 1-4 нед

Нет

Коррекция дозы Эффективность

Часто Да

Редко Да

Риск кровоизлияния Применение при тяжелой гепатопатии Применение при тяжелой нефропатии Антидот

Значительный

Значительный

Проблематичное

Метаболизируется

Не рутинно. Только в случае необходимости Редко Да (не ниже и не выше эноксапарина и варфарина) Схожий или более низкий, чем у эноксапарина и варфарина Не изучено

Да

Да, с пересчитанной дозой

Не изучено

Свежая кровь или концентраты протромбинового комплекса (быстрый); витамин К (медленный)

Протамина сульфат до 60%

Идаруцизумаб.

Фиксированная доза, зависящая от показаний, клиренса креатинина, возраста и сочетания с ингибиторами P-gP 0,5-2 ч 12-14 ч

3. ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКУМАРОЛА Открыты в 1940. Являются антикоагулянтами непрямого действия, обладающими структурой подобной структуре витамина К и действуют с ним конкурируя и ингибируя синтез витамин К-зависимых факторов в печени: протромбина (фактор II), факторов VII, IX и X (The Med. Letter 1374; 2011). Ингибируют также карбоксилирование протеинов S и C (витамин К-зависимые), природные антикоагулянты, действующие на факторы V и VIII. Поскольку они имеют более короткий период полувыведения, изначально может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, способное привести к тромбозу кожных сосудов с кожным некрозом, особенно у женщин с обильной подкожной тканью (кумарин-индуцированный кожный некроз), поэтому уместно одновременное назначение гепарина в течение первых 5-7 дней терапии производными дикумарола, особенно у пациентов с неоплазиями или гиперкоагуляционными состояниями (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aburahma, Current Therapy 2006) (см. гл. 49 пар. 5). С тех пор, как в начале терапии высоких доз начали избегать, синдром появляется редко (Hyers, Current Therapy 2004). По той же причине в случае прекращения лечения в течение первых 4 дней может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, уровень факторов VII и IX, действительно, растет быстрее, чем уровень протеинов C и S.

82

10. Антикоагулянты

Очевидно, что данные ЛС имеют латентный период довольно длинный, по меньшей мере 18 часов (время, необходимое для переработки уже синтезированных факторов). Период полувыведения фактора II (протромбин) составляет 3 дня, у фактора VII он длится 6ч, у фактора IX – 24ч, у фактора X – 2 дня, поэтому даже если МНО меняется при падении фактора VII, терапевтический эффект отмечается только через 24-48ч, даже при падении факторов II и X. Существует множество типов производных дикумарола, все они обладают одинаковым механизмом действия, но различаются мощностью, скоростью и длительностью действия. Ясно, что идеальным лекарством является то, которое обладает достаточно коротким периодом полувыведения, что позволяет легко нейтрализовать возможные передозировки, и с довольно постоянной мощностью действия. Наиболее используемым ЛС, именно благодаря данным характеристикам, является натриевая соль варфарина Кумадин таб 5 мг для приема 1 раз в день; ее длительный период полувыведения (30-40ч) обеспечивает более высокую стабильность действия. Метаболизируется системой цитохрома CYP 2C9. У лиц пожилого возраста начальная доза должна составлять ≤ 5 мг (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Аценокумарол Синтром таб 1-4 мг (на сегодняшний день наименее используемый) имеет более короткий (9ч) период полувыведения и обычно требует двукратного ежедневного приема. Многие продукты питания богатые витамином К могут блокировать действие производных дикумарола (например, красные овощи) и многие ЛС способны на них влиять, усиливая или ингибируя их. В связи с этим больной должен быть проинструктирован о пищевом поведении, которое должно быть максимально однородным, ему следует избегать чрезмерного употребления алкоголя и неправильного употребления лекарств или продуктов растительного происхождения. Поскольку витамин К важен для синтеза остеокальцина, терапия препаратами группы дикумарина может, прежде всего в течение первых двух триместров беременности, провоцировать нарушения костного метаболизма. Хроническая терапия производными дикумарола обременена риском кровоизлияний, составляющим 10%/год, из которых 5-10% являются серьезными. Алкоголь и курение могут стимулировать ферментативную активность печени, отсюда необходимость изменения дозировок производных дикумарола вслед за значительными изенениями в привычках курения и употребления алкоголя. “Тройная терапия”, варфарин + тиенопиридины + аспирин, используемая у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ, в особенности со стентами с лекарственным покрытием, может повысить риск кровотечения в 4-5 раз или переливания (в 6-8 раз) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Поэтому должна назначаться с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Лечение варфарин-индуцированной коагулопатии Антидотом, естественно, является витамин К (Конакион амп 10 мг/мл или 2мг/0,2мл, р-р для перорального и инъекционного введения), латентный период которого, однако, составляет по меньшей мере 8-12 ч и терапевтический уровень не достигается раньше, чем через 24-48 ч. При в/в введении может вызвать анафилактические реакции, поэтому вводится в течение 30 мин в дозе

10. Антикоагулянты

83

10 мг (The Med. Letter 1374; 2011). Лечение коагулопатии зависит от того, есть ли активное кровотечение или нет. В случае 5> МНО <9 без активного кровотечения достаточно одной суспензии, которая может снизить МНО с 6-10 до <4 за 2-5 дней без витамина К; однако полезно также добавить низкие дозы витамина К, 1-5 мг (Nester, Current therapy 2019). При МНО > 9 безопасная доза витамина К составляет 2,5-5 мг. Когда МНО вновь снизится ниже 5, терапию варфарином следует возобновить (Nester, Current therapy 2019). В экстренном случае можно антагонизировать их в течение нескольких минут, вводя концентраты протромбинового комплекса, являющегося первым выбором, предпочтительнее неактивная форма, в связи с меньшими рисками тромбоза (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Существуют различные смеси; в США они содержат главным образом факторы II, IX и X, но мало VII, поэтому сочетаются со свежей плазмой крови, в других странах существуют композиции со всеми 4 факторами (The Med. Letter 1420; 2013). Доза может варьировать от продукта к продукту, например, необходимые МЕ вес в кг × повышение частичного протромбина (%)× 1,2 для Протромплекса Тим 3 или 25-50 МЕ/кг (фактор IX), но не более 3 МЕ/кг/мин для Конфидекса (The Med. Letter 1374; 2011). Могут наблюдаться фатальные тромбоэмболические явления (The Med. Letter 1420; 2013). Следом назначить введение витамина К (The Med. Letter 1374; 2011), если не доступен, альтернативой является свежая плазма крови, хоть и требует больших объемов (> 20 мл/кг) коррекции, с риском перегрузки и повреждения легких, помимо необходимости в типировании эритроцитов и в размораживании (90 мин) (The Med. Letter 1374; 2011). В любом случае, назначение витамина К необходимо во избежание ребаунда (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Польза рекомбинантного активированного фактора VII остается офф-лейбл, а также спорной (The Med. Letter 1374; 2011). Пропофол содержит достаточно витамина К для противодействия эффектам варфарина. Напомним, что варфарин не вызывает кровотечений, но усугубляет их, кишечное кровотечение или кровотечение из органов мочевыделительной системы должны быть обследованы при помощи эндоскопа, если ставят жизнь под угрозу (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Из вышесказанного ясно, что гепарин является лекарством первого выбора при всех неотложных состояниях, для хронической же терапии имеются различные возможности: a) При необходимости достижения немедленного гипокоагуляционного состояния начинать с 5 000-10 000 ЕД гепарина, затем 1 000 ЕД/ч, применять одновременно производные дикумарола (Кумадин 5 мг/сут) и следить за уровнем активности протромбина (ПТВ) и тромботестом (ТТ) Оврена, которые должны будут снизиться на 15-30% первый и на 8-15% второй. Напомню, что ТТ является более достоверным, не нуждается во взятии крови из вены, а лишь в простой пункции пальца, вызывает немедленную ответную реакцию. Предпочтительнее проведение оценки МНО (Международное нормализованное отношение), которое сопоставляет протромбиновое время пациента, полученное с лабораторным тромбопластином (варьирует в зависимости от лаборатории), с протромбиновым временем, которое тот же самый пациент имел бы при использовании референтного тромбопластина Всемирной Организации

10. Антикоагулянты

84

Здравоохранения. Эти данные позволяют сравнение результатов различных центров. Табл. 10.3.1 Терапевтические значения МНО (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006)  Механические кардиопротезы аортального клапана ± аспирин 75-100 мг сут митрального клапана ± аспирин 75-100 мг сут  Тромбоз глубоких вен и профилактика легочной эмболии  Биологические протезы аортального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут митрального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут Профилактика тромбоза глубоких вен

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Только через 3 дня после достижения желаемого эффекта можно отменить гепарин, продолжая прием одного только препарата группы дикумарина, корректируя дозу от случая к случаю, поскольку, даже если МНО в пределах терапевтического уровня, есть другие факторы коагуляции, которые не рассматриваются с МНО (например, X) и обладают более длинным периодом полувыведения. b) Если неотложность, диктуемая гипокоагуляционным состоянием, отсутствует, начинать только с 10 мг кумадина до достижения желаемого уровня, варьируя дозировку от случая к случаю. Его действие запаздывает на 36-72ч. Не начинать с высоких доз производных дикумарола, например, 25-30 мг натриевой соли варфарина, поскольку данные дозировки не приносят пользы при неотложных состояниях и опасны в состояниях не являющихся неотложными. Действительно, в то время как гепарин может быть нейтрализован протамином за 15 мин, требуется много часов для блокирования производных дикумарола, если только не прибегнуть к переливанию крови и ее производных. Для расчета ежедневной дозы полезны различные алгоритмы (см. www.warfarin-dosing.org), которые также принимают в расчет различные генетические разновидности CYP2C9 и VKORC1 и сочетание некоторых ЛС. Повышают активность производных дикумарола

Спирт, амиодарон, атибиотики (тетрациклин, ко-тримоксазол, эритромицин, метронидазол, ципрофлоксацин, изониазид), антимикотические препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол), аспирин, хинидин, контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, индометацин, радиоактивные изотопы, метилтиоурацил, омепразол, пироксикам, пропафенон, пропранолол, росувастатин, симвастатин, тамоксифен, противогриппозная вакцина

Снижают активность производных дикумарола

Барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, холестипол, холестирамин, контрацептивы, фенитоин, гризеофульвин, гиперик, мепробамат, рифампицин, сукральфат.

Табл. 10.3.2

Показания

 послеоперационная профилактика  стенокардия  после имплантации сосудистых или сердеч-  артериопатии ных протезов  глубокие флеботромбозы инфаркт миокарда и аневризмы левого желу фибрилляция предсердий

дочка

10. Антикоагулянты

85

По некоторым данным, комбинация препарата группы дикумарина со 100 мг аспирина улучшает результаты, но увеличивает осложнения. В случае, когда в антикоагулянтной терапии нуждается беременная пациентка (будучи, например, носительницей искусственного клапана сердца) мы не сможем применять ни гепаринат натрия, поскольку он диктует необходимость продолжительного постельного режима, ни производные дикумарола, так как они в отличие от гепарина, будучи маленькими молекулами, проникают через фетоплацентарный барьер с серьезными рисками, в особенности в первом и третьем триместрах, мальформаций (назальная гипоплазия, умственная отсталость и оптическая атрофия) и кровоизлияний. В этих случаях можно прибегать к низкомолекулярным гепаринам и гепаринату кальция. После первого триместра применение варфарина является сравнительно безопасным вплоть до 2 недель перед родами (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). В случае беременности у женщин с механическим клапаном сердца отмена терапии является более Табл. 10.3.3

Лекарственные средства

Основные антикоагулянтные и антиагрегантные лекарственные средства (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) Путь введения

Антикоагулянтные агенты - Варфарин П/о

- Нефракционированный гепарин - Низкомолекулярный гепарин

Механизм действия

Рекомендуемые интервалы от последнего введения до инвазивных процедур

Ингибирование витамин К-зависимых факторов (II-VII- IX-X, протеин C, протеин S)

1-8 дней, в зависимости от значения МНО и характеристик пациента; МНО снижается на 1.5 у приблизительно 93% в течение 5 дней. Возобновление терапии в течение 12-24 часов после процедуры Внутривенно 2-6 часов, в зависимости от дозы; Подкожно 12-24 часов, в зависимости от дозы 24 часа

В/в или п/к Активация антитромбина (ингибирование факторов IIa, IXa, Xa, XIa, e XIIa) П/к Активация антитромбина (ингибирование факторов Xa и в меньшей степени фактора IIa)

- Фондапаринукс

П/к

- Дабигатран

П/о

Активация антитромбина (ингибитор фактора Xa) Прямой ингибитор тромбина

- Ривароксабан

П/о

Прямой ингибитор фактора Xa

- Апиксабан

П/о

Прямой ингибитор фактора Xa

-Эдоксабан - Десирубин

П/о П/к

Прямой ингибитор фактора Xa Прямой ингибитор тромбина

Антиагреганты - Аспирин

П/о

7-10 дней

П/о

Ингибитор циклооксигеназы (необратимый эффект) Ингибитор фосфодиэстеразы

П/о П/о

Ингибитор фосфодиэстеразы Антагонист АДФ-рецептора

24 дней 5 дней (клопидогрел и тикагрелор), 7 дней (прасугрел), или 10-14 дней (тиклопидин)

- Аспирин + Дипиридамол - Цилостазол - Тиенопиридиновые агенты (клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор)

36-48 часов 1-2 дня при клиренсе креатинина 50 мл/мин; 3-5 дней при клиренсе креатинина <50 мл/мин ≤1 дня, когда почечная функция в норме; 2 дня если клиренс креатинина 60-90 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 30-59 мл/мин; и 4 дня если клиренс креатинина 15-29 мл/мин 1-2 дня если клиренс креатинина >60 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 50-59 мл/мин; и 5 дней если клиренс креатинина <30-49 мл/мин >24 ч 2 часа

7-10 дней

10. Антикоагулянты

86

рискованной для матери, чем ее продолжение для плода (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Отмена антикоагулянтной терапии перед эндоскопическими процедурами и хирургическими вмешательствами: Рассмореть временное лечение низкомолекулярными гепаринами пациентов, получающих антиттромботическую терапию, с умеренным риском тромбоэиболии, оцениваемым по шкале CHA2DS2-VASc, чтобы минимизировать риск перипроцедурных кровотечений в интервале между отменой препарата и процедурой (Baron, NEJM 368, 2113;2013) (см. таблицу 10.3.3).

4. ТРОМБОЦИТАРНЫЕ АНТИАГРЕГАНТЫ Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Применение данных ЛС остается в резерве для церебральных, коронарных и периферических васкулопатий. Тем не менее, их одних не достаточно для надежной защиты от тромботических явлений у пациентов высокого риска, таких как носители искусственных клапанов сердца, страдающие кардиопатией с фибрилляцией предсердий или пациенты, подвергнувшиеся обширной тромбэндартерэктомии. Табл. 10.4.1

Лекарственные средства первого выбора (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Показание Первичная профилактика Факторы риска Никакого фактора риска Вторичная профилактика Недавний инфаркт миокарда Ишемический инсульт Нестабильная стенокардия/ инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) Острый инфаркт миокарда (с подъёмом сегмента ST, STEMI) ЧКВ

Лечение ВТЭ Профилактика ВТЭ Стационарные пациенты Общая хирургия Ортопедическая хирургия Фибрилляция предсердий

Лекарственные средства АСК Нет1 АСК 2 АСК ± дипиридамол; или клопидогрел АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или бивалирудин ± ингибитор ГП IIb/IIIa НФГ или НМГ или фондапаринукс + варфарин НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах фондапаринукс или ривароксабан или дабигатран3 или НМГ или варфарин АСК4 или варфарин или дабигатран или ривароксабан3 или апиксабан

Периферическая артериопатия АСК НФГ = нефракционированный гепарин; НМГ = низкомолекулярный гепарин 1. В некоторых клиниках прописывают АСК женщинам в возрасте >65 лет и мужчинам в возрасте >45 лет. 2. В случае нетолерантности к АСК назначается клопидогрел. 3. Не одобрен FDA для данного показания. 4. Для пациентов низкого риска.

10. Антикоагулянты

87

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Аспирин кардио (см. гл. 1). Является самым эффективным антиагрегантом, вводимым п/о. Действует посредством необратимого ацетилирования циклооксигеназы тромбоцитов, превращающей арахидоновую кислоту в простагландин E2, который в свою очередь является предшественником тромбоксана A2, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Обычно эффект продолжается в течение 8-10 дней, поскольку тромбоциты, лишенные ядра, не в состоянии синтезировать фермент и необходимо дождаться новообразованных тромбоцитов для восстановления активности циклооксигеназы. Неацетилсалициловые салицилаты не имеют такого эффекта. На данный момент рекомендуемые дозы составляют 75-150 мг/сут (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). на самом деле более низкие дозы селективно ингибируют ЦОГ1, что позволяет избежать блокирования синтеза простациклина (мощного сосудорасширяющего и антитромбоцитарного средства), в то время как более высокие дозировки ингибируют как ЦОГ1, так и ЦОГ2, что приводит к противовоспалительному и обезболивающему эффекту. Более высокие дозы до 1,3 г/сут использовались в различных исследованиях (см. стенокардия, сердечный приступ и транзиторные ишемические приступы), но, по-видимому, не имеют каких-либо преимуществ, особенно у пожилых людей (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Препарат Durlaza капс. 162,5 мг с пролонгированным высвобождением в течение 24 часов недавно был одобрен FDA и может использоваться только для вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта (The Med. Letter 6; 2016). Нет никаких доказательств того, что лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обладает такой же эффективностью или безопасностью для предотвращения сердечно-сосудистых событий, как и низкодозовая лекарственная форма с немедленным высвобождением (The Med. Letter 6; 2016). Снижает кардиоваскулярный риск в одинаковой со статинами степени (см. гл. 69), когда риск высокий, у пациентов с хронической стенокардией или острым коронарным синдромом или у подвергнувшихся ангиопластике, но применение для первичной профилактики, то есть у здоровых субъектов, не оправдано (Arnett, Circulation, 3-2019). Его применение полезно для коротких периодов, в сочетании с клопидогрелом в случаях более рискованных, например, после коронарной ангиопластики (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), однако от такой комбинации нет пользы после инсульта или ТИА, так как она не уменьшает рецидивы, а повышает геморрагические осложнения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Сочетание с дипиридамолом не дает преимуществ. Должен приниматься по меньшей мере за 2 часа до возможного приема ибупрофена, чтобы не потерять своего эффекта (Palmer Current Therapy 2010). Антагонисты рецепторов аденозиндифосфата P2Y12 Главным показанием, и в комбинации с аспирином, является лечение острого коронарного синдрома, лечащегося путем реваскуляризации или же без нее (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Как правило, рекомендуются на протяжении 12 месяцев после явления (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Являются вторым выбором, по сравнению с аспирином, и применяются в случае аллергии или кишечной непереносимости (Capodanno, JACC 56,

10. Антикоагулянты

88

21; 2010). Влияют на АДФ-зависимую активацию гликопротеинов IIb/IIIa на тромбоцитах (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Клопидогрел Плавикс таб 75 мг Пролекарство, производная тиклопидина с аналогичным механизмом действия. Нагрузочная доза 300-600 мг, поддерживающая75 мг/сут. Эффект начинается не позже чем через 2 ч после приема и при более высоких дозах (300 мг) даже через 30 мин. В комбинации с аспирином на протяжении одного года, у пациентов, подвергшихся ангиопластике со стентированием, снизил частоту наиболее серьезных кардиоваскулярных явлений. Часто предпочитается тиклопидину, хоть и более дорогостоящий, благодаря более сильному антитромботическому эффекту и тому факту, что не вызывает нейтропении, даже если может способствовать тромботическо-тромбоцитопенической пурпуре (The Med. Letter 1197; 2005). Побочные эффекты: кожная сыпь (4%), диарея (5%), боли в животе (6%), кишечные кровотечения (2%). Может повысить токсичность фетиноина, тамоксифена, оральных антикоагулянтов, толбутамида, флувастатина. Одновременное введение опиоидов может замедлять их действие, как и прасугреля и тикагрелора (The Med. Letter 7; 2019). Табл. 10.4.2

Сравнение между клопидогрелом и прасугрелом (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011) Клопидогрел

Прасугрел

Доза

75 мг/сут 300 мг ­нагрузочная 60 мг нагрузочная доза доза + 10 мг/сут Время пика концентрации 1ч 0,5-1ч 0,5ч Время стационарного состояния 3-7 дней 6ч 1ч Уровень максимального ингиби- 50% через 50% через 75-80% через рования 3-7 дней 6ч 1ч

При терапии с аспирином и клопидогрелом часто используют ингибитор протонной помпы, однако есть подозрения о взаимодействии с CYP2C19, способным снизить активность клопидогрела (The Med. Letter 1306; 2009). Существуют генетические полиморфизмы с низкой активностью CYP2C19, активирующего лекарственное средство. Некоторые рекомендуют анализ на полиморфизмы в случае долгосрочной терапии, а Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии считают, что отсутствует достаточное количество данных для проведения скрининга (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); полезным может быть прасугрел, не метаболизирующийся CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Следовательно, рекомендуется проведение оценки альтернативной терапии H2-блокаторами, такими как ранитидин, фамотидин или низатидин. Для пациентов, нуждающихся в ингибиторе помпы, предпочтителен пантопразол (The Med. Letter 1306; 2009), который следует отменить за 5 дней до операций или удаления зубов, также подлежит осторожной оценке в случае недавно имплантированного лекарственно-покрытого стента (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Противопоказана комбинация с гингко из-за риска кровотечений в случае одновременной терапии аспирином или варфарином. XX Прасугрел Эфиент таб 5-10 мг, нагрузочная доза 60 мг и поддерживающая 5-10 мг/сут. Одобрен FDA для сравнимых с клопидогрелем показаний, по сравнению с которыми он

10. Антикоагулянты

89

кажется более эффективным (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Быть связанным с ацетилсалициловой кислотой. Механизм действия: необратимо ингибирует рецептор P2Y12; в форме пролекарства метаболизируется CYP3A4 и CY2B6, меньше зависит от активации печени, чем клопидогрел, и имеет более быстрое начало действия (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) с более выраженным ингибированием тромбоцитов и меньшими индивидуальными различиями в реакции на лечение (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); по этой причине он предпочтителен, когда требуется быстрое начало действия или существует высокий риск артериального тромбоза или окклюзии стента (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Он не должен взаимодействовать с ингибиторами протонной помпы (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Принимая во внимание риск кровотечения, основного побочного эффекта, рекомендуется снизить дозу при наличии других факторов риска кровотечения (The Med. Letter 1320; 2009) и соблюдать осторожность при сочетании с НПВП (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Его необходимо приостановить не менее чем за 7 дней до операции. Он противопоказан в случаях срочного шунтирования, активного кровотечения, ТИА или инсульта в анамнезе (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Не рекомендуется пациентам с массой тела > 75 аа или <60 кг (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Редкий риск нейтропении и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Кангрелор Кенгрексал фл в/в 50 мг. Парентеральный ингибитор тромбоцитарного рецептора P2Y12 показан в качестве дополнения к чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) у пациентов, которые ранее не получали лечение ингибитором P2Y12 и не принимают ингибитор гликопротеина IIb/IIIa (The Med. Letter 1; 2016). Нагрузочная доза 30 мкг/кг в виде болюса с последующей внутривенной инфузией 4 мкг/кг/мин в течение двух часов или на время процедуры. Исходя из фармакодинамических параметров, клопидогрел и прасугрел следует вводить сразу после окончания инфузии, тогда как тикагрелор также можно вводить во время инфузии (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Побочные эффекты: кровотечение; не должны взаимодействовать с опиоидами (The Med. Letter 7; 2019) XX Тиклопидин Тиклид таб 250 мг. Стандартная доза: 1-2 таб/сут. По причине побочных эффектов заменен клопидогрелем (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Циклопентилтриазолопиримидин XX Тикагрелор Брилик таб 90 мг, дозы: 180 мг в качестве нагрузочной дозы, а затем 90 мг/12ч (The Med. Letter 1372; 2011). Не требует метаболической активации и имеет более быстрое начало действия, чем у клопидогрела (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Необратимо связывает P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Метаболизируется CYP3A4 . Противопоказан в случае печеночной недостаточности средне-тяжелой степени (The Med. Letter 1372; 2011). Пока еще нет специфических рекомендаций, учитывая более высокие риски кровотечения по сравнению с клопидогрелом (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Функциональное восстановление тромбоцитов после отмены в два раза быстрее, по сравнению с клопидогрелом (The Med. Letter 1372; 2011). Побочные эффекты: диспноэ, брадиаритмия, повышение сывороточной концентрации

10. Антикоагулянты

90

мочевой кислоты и креатинина (The Med. Letter 1372; 2011). Категория С для использования при беременности.

Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa

Напомним, что активация гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов является общим конечным этапом агрегации тромбоцитов, приводящим к образованию тромба. Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa являются особенно эффективными в случае инфаркта и рефрактерной стенокардии при отсутствии возможности ангиопластики или после ее проведения, в особенности если пациент страдает диабетом, со смещением ниже изолинии сегмента ST в покое или с повышением тропонинов (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) и потеряли свое значение после появления двойной антитромбоцитарной терапии (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (см. гл. 26). Используются в комбинации с гепарином и аспирином (см. гл. 26), когда предвидится интервенционная процедура (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут оказаться бесполезными у пациентов с низким и повышенным риском кровотечения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут привести к геморрагиям (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), тромбоцитопении (абциксимаб), быстро обратимой путем отмены ЛС, к аллергическим реакциям (абциксимаб). Противопоказаны в случае тромбоцитопении < 100 000. XX Абциксимаб Реопро амп в/в 10 мг. Речь идет о Fab-фрагменте (участок связывания антигена) человеческо-крысиного моноклонального химерного антитела 7E3, обладающего мощным антиагрегантным действием. Он был самым первым, произведенным в 1993 году. Табл. 10.4.3

Сравнение между различными ингибиторами Эптифибатид Тирофибан

Абциксимаб

Молекулярная масса Тип лекарственного средства

~800 ~500 ~50.000 Циклический Непептид Моноклональное гептапептид антитело Соотношение лекарство/рецептор >100:1 > 100:1 1,5 : 1 Высокоаффинная связь конкурентный конкурентный Период полувыведения 2,5ч 0,5-2ч 30 мин Антиагрегантный эффект 4-6 часов 4-6 часов 24-48 часов Ударная доза 180 мкг/кг 0,4 мкг/кг/мин 0,25 мкг/кг Поддерживающая доза 2 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,125 мкг/кг/мин Длительность лечения вплоть до 96ч 48-108ч 12-24ч Клиренс почечный почечный протеолиз Эффект блокируется тромбоцитами нет нет да Обратимость никакой никакой переливание тромбоцитов

Доступны и другие ЛС, не антитела, аналоги предыдущего, но с более специфическим и более быстротечным эффектом (4ч), с меньшей скрещенной с другими поверхностными рецепторами реакционной способностью, в отличие от предыдущего они показаны также в случаях, когда нет необходимости в ангиопластике (Moran, Current Therapy 2009). Являются конкурентными антагонистами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa: XX Эптифибатид Интегрилин амп в/в 0,75-2 мг (синтетический пептид). Дозировка 180 мкг/кг болюсом в/в, затем 2 мкг/кг/мин в перфузии в течение 72ч (Moran, Current Therapy 2009). В случае

10. Антикоагулянты

91

ангиопластики 135 мг/кг, затем 0,5 мкг/кг/мин в течение 20-24ч после вмешательства, в случае нестабильной стенокардии 160 мг, затем 75-325 мг/сут. Следует учесть коррекцию дозировки на основе почечной функции (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Максимальная продолжительность лечения 96ч. XX Тирофибан Аграстат амп в/в 0,25 мг (синтетический непептид). Дозировка 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин путем перфузии (Moran, Current Therapy 2009), максимальная длительность лечения 108ч. Следует принять во внимание коррекцию дозировки в зависимости от функции почек (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). XX Изучается: Ксемилофибан, в отличие от предыдущих активен п/о, и Атопаксар, который является конкурентным антагонистом активированного рецептора протеазы (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Разное

XX Индобуфен Ибустрин таб 200 мг, амп в/м или в/в 200 мг.

Продукт итальянского производства, который ингибирует циклооксигеназу и тромбоксансинтазу. Дозировка: 200-400 мг/сут. XX Цилостазол таб. 50-100 мг. Ингибитор фосфодиэстеразы III, он включает увеличение цАМФ с расширением сосудов, снижение пролиферации гладкой мускулатуры сосудов и ингибирование агрегации тромбоцитов. Он рекомендуется для симптоматического лечения заболеваний периферических сосудов и используется после чрескожного коронарного вмешательства и для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта или ТИА (Mega, Lancet 386, 281; 2015). XX Дипиридамол Персантин. Блокирует реабсорбцию аденозина, который действует на рецептор А2 тромбоцитов, активируя аденилатциклазу тромбоцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов; он также ингибирует фосфодиэстеразу (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Менее эффективен, чем аспирин, и когда с ним комбинируется, Агренокс, не улучшает полученных одним только аспирином результатов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используется для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений, связанных с протезированием клапанов сердца, и для профилактики вторичного инсульта. Противопоказания: инфаркт миокарда в острой фазе (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Побочные эффекты: тошнота, рвота и диарея. Механизм действия: ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, повышая базовую концентрацию циклического АМФ, и предотвращает таким образом агрегацию тромбоцитов. XX Сульфинпиразон Enturen. Обладает антиагрегантной активностью, помимо урикозурической (см. гл. 71). Имеет малую пользу. В последние годы его применение очень сильно сократилось. Побочные действия: обострение язвенной болезни, дискразии крови, камни в почках (ощелачивают и увеличивают количество мочи). Усиливает активность гипогликемизирующих средств и производных дикумарола. Механизм действия: повышает выживаемость тромбоцитов и снижает их адгезионную способность; действует посредством конкурентного ингибирования синтеза простагландинов, блокируя продукцию PGE2, PGH2 и тромбоксана A2.

10. Антикоагулянты

92

Пикотамид Плактидил капс 300 мг и дефибротид Норавид амп в/в 200 мг, капс 400 мг

5. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Гепарин и производные дикумарола предупреждают формирование или предотвращают рост уже образовавшихся тромбов, но являются неэффективными в их лизировании, с этой целью используются Табл. 10.5.1 Показания фибринолитики. Активируют эндогенный плазминоген и пре Легочная эмболия (см. гл. 37)  Очищение шунта для гемодиализа вращают его в плазмин (или  Эмболия или периферический фибринолизин), протеолитичетромбоз не излечимые путем хиский фермент, который действует рургии (см. гл. 33 пар. 3) на фибрин. Дозы варьируют от  Инфаркт миокарда (см. гл. 26) случая к случаю.  Подвздошно-бедренный тромбоЕсли пациент получал лечение флебит (см. гл. 33 пар. 8) гепарином, общее время коагу Инсульт (см. гл. 79 пар. 2) ляции должно будет составлять < 18 мин, частичное тромбопластиновое время < 45 мин и тромбиновое время < 20 мин, если пациент получал лечение препаратами группы дикумарина МНО < 1,7 и, наконец, в случае антиагрегантного лечения время кровотечения должно будет составлять < 15 мин. Это потому, что в случае применения фибринолитических средств в терапевтических дозах сочетание с антикоагулянтами и/или антиагрегантами не повышает терапевтической эффективности, а значительно увеличивает риски. После их отменены продолжать прием гепарина, но не раньше того момента, когда тромбиновое время достигнет значения в два раза меньше исходного, что обычно требует 2-3ч. Применение данных ЛС ограничено острой фазой (72ч) и как только она проходит, заменяются антикоагулянтами, сначала гепарином, а затем производными дикумарола или антиагрегантами.

Среди наиболее используемых:

XX Стрептокиназа Стрептаза фл в/в 250 000- 750 000 МЕ

Изготовлена из β-гемолитических стрептококков. Не действует прямо, а только после образования молекулярного комплекса с плазминогеном. Период полураспада 18-83 мин. Длительность действия 18-24ч. Не является тромбоселективной. Стоимость относительно низкая, действие быстрое, но менее эффективное, по сравнению с некоторыми самыми последними продуктами. Дозировка при инфаркте миокарда: 1 500 000 МЕ в 250 мл 5% растворе глюкозы, вводить в течение 1ч (Wrigth, Current Therapy 2005), при легочной эмболии 250 000 МЕ струйно, затем 100 000 ЕД/ч в течение 24ч Elliott, Current Therapy 2007). Побочные эффекты: аллергические реакции (1-2%) и гипотензии, лечить посредством положения Тренделенбурга и путем отмены инфузии. Не подлежит повторению в связи с рисками, связанными с появлением блокирующих антител (Wrigth, Current Therapy 2005). По аналогичной причине нельзя использовать APSAC. Сочетание с гепарином не приносит пользы. XX Урокиназа Урокиназа амп в/в 25 000-100 000-1 000 000 МЕ Изначально была извлечена из человеческой мочи, впоследствии получена из выращиваний клеток почек человеческого эмбриона.

10. Антикоагулянты

93

Табл. 10.5.2 Противопоказания к фибринолизу (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

9) 10) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21)

Абсолютные Состоявшийся геморрагический инсульт Другие типы инсульта или церебральные явления в последние 6 месяцев Недавняя черепно-мозговая травма (< 3 нед) или опухоли головного мозга или церебральные осложнения в последние два месяца Происходящее в настоящий момент кровотечение Подозреваемая расслаивающая аневризма аорты Беременность Полостные образования в легких В течение первых 10 дней после хирургического вмешательства, пункционной биопсии, перелома или контузии, пункции артерии, массажа сердца на протяжении более 10 мин, послеродового периода или дакронового протеза клапана, имплантированном менее 3 месяцев назад Аномалии анатомического строения внутричерепных сосудов Большая хирургия в последние 3 недели Относительные Тяжелая гипертензия (> 180/ 110 мм. рт. ст.) (даже в анамнезе) Геморрагический диатез Травмы в последние 2-4 недели ТИА в последние 6 месяцев Кардиореспираторная реанимация > 10 мин в последние 2-4 недели Внутренние кровотечения в последние 3 недели Недавние пункции в сосуды, неподдающиеся сжатию Активная геморрагическая диабетическая ретинопатия Активная пептическая язва в последние 3 месяца или другая кишечная патология с высоким риском кровотечения Недавние ССП или БАС Лечение гепарином или производными дикумарола (ПТВ > 15” или МНО > 1,7) (см. ниже) Аллергии на фибринолитические средства, такие как стрептокиназа или APSAC, или их применение в последние 2 года Нарушение состояния сознания Тромбоз левого предсердия или фибрилляция предсердий Бактериальный эндокардит Тяжелые гепато- и/или нефропатии История церебральной васкулопатии, окклюзии сонной или позвоночной артерий одного года давности (абсолютное противопоказание) Тромбоз искусственных клапанов сердца (иногда является показанием) Перикардит Беременность или 1 неделя после родов Возраст > 75 лет

Табл. 10.5.3 Причины неудовлетворительных ответных реакций  если тромбы полностью закрывают сосуд  если тромбы имеют давность более 7 дней  в случае гипотермии или высокой гипертермии

Табл. 10.5.4

Побочные эффекты

 Кровоизлияния в 1-5% и церебральные 0,5-1%: лечить криопреципитатом +

свежезамороженная плазма и тромбоциты

 Лихорадочная реакция (более частая при стрептокиназе)  Аллергические реакции (особенно при стрептокиназе)  Бред (более частый при стрептокиназе)  Расстройства кишечника.

94

10. Антикоагулянты

Является прямым активатором плазминогена. Период полураспада в крови составляет 14 мин, но активность продлевается на более чем 18ч. Преимущества перед предыдущим ЛС являются незначительными. Вызывает меньшие аллергические реакции. Применяется в случаях аллергии на стрептокиназу или в случаях лечения данным лекарством в последние шесть месяцев. В отличие от алтеплазы, не извлекает пользы из комбинации с гепарином. Дозировка 4 400 МЕ/кг в течение 15 мин, затем 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12ч (Elliott, Current Therapy 2007). XX rTPA (Алтеплаза) Актилизе, амп 50 мг/50 мл и 20 мг/20 мл. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники из бактерий изначально, а впоследствии из выращиваний клеток китайского хомяка. Не вызывает аллергических реакций, обладает селективным фибрин-специфическим действием, 4 минутным периодом полураспада и длительностью действия 4 мин. Стандартная дозировка: 15 мг струйно (1-2 мин), за которыми последуют 0,75 мг/ кг в течение 30 мин, а затем 0,50 мг/кг в течение 60 мин. Общая доза < 100 мг (Wrigth, Current Therapy 2005). Частота реканализации высокая, но учитывая короткий период полураспада, лучше сочетать с гепарином. Имеет такую же эффективность, как у предыдущих препаратов, но меньшие побочные эффекты, прежде всего геморрагического характера, так как меньше нарушает системный гемостаз. Имеет более высокую стоимость. Нового поколения Развитие фибринолитиков изменилось, переходя от агентов не фибрин-специфических (стрептокиназа и урокиназа) к агентам фибрин-специфическим (tPA тканевые активаторы плазминогена), таким как rPA и TNK-PA (White, Lancet 372, 570; 2008). Их эффективность одинаковая с предыдущими, но они являются фибрин-специфическими, вводятся струйно и похоже, что имеют больше преимуществ, таких как меньшие системные кровотечения, более легкое введение с последовательным более обширным использованием вне больницы, улучшение времени выполнения и меньшие ошибки, сниженная смертность, если та, которая была определена на 30 дней не была еще доказана (White, Lancet 372, 570; 2008). Могут сочетаться с аспирином и гепарином, и порой с ингибиторами IIb – IIIa при остром инфаркте миокарда. XX Ретеплаза (rPA) Рапилизин амп 10 ЕД. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники. Период полураспада 15 мин. Эффективность аналогична эффективности предыдущих ЛС. Имеет преимущество струйного введения 10-20 ЕД в течение 1-2 мин через 30 мин. XX Тенектеплаза (TNK-PA) Метализа амп в/в 50 мг (10 000 МЕ) Рекомбинантная разновидность алтеплазы. Дозировка 0,5 мг/ кг, максимум 50 мг в течение 5-10 сек, затем 5 мг/ч в перфузии. Период полураспада 20 мин (Wrigth, Current Therapy 2005). Если пациент уже проходит лечение гепарином струйно, не принимается. Обладает большей специфичностью к фибрину. Более безопасная и эффективная.

АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

11

Подробнее Key, Lancet 370, 439; 2007 Следует прежде всего определить причину кровотечения и по возможности её устранить. Бессмысленно назначать коагулянты при кровотечениях, которые могут быть легко остановлены путем простой компрессии или тампонады, например, носовые кровотечения или кожные раны. См. гл. 91 пар. 13 и см. гл. 49.

1. Свежая кровь и её производные

XX свежая кровь (забор не более 4 часов): содержит фактор VIII в

концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл (норма 1 ЕД/мл), фактор V в нормальной концентрации и достаточное количество тромбоцитов. 8 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов, тромбоцитов, лабильных и стабильных факторов; XX консервированная кровь при температуре 4º: 9 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов и стабильных факторов: I II VII IX X XI и XIII; XX свежая плазма крови: 4 мл/кг корректируют дефицит стабильных и лабильных факторов V и VIII; XX замороженная лиофилизированная плазма крови: 5 мл/кг. Аналогична предыдущей, но содержит на 20% меньше лабильных факторов; XX тромбоцитарные концентраты: 2-6 ЕД корректируют качественный и количественный дефицит тромбоцитов; одна единица тромбоцитарного концентрата соответствует количеству тромбоцитов, содержащихся в 500 мл крови; XX концентраты фактора VIII: 5-15 ЕД/кг (1 ЕД % 1 мл свежей плазмы крови) нет различий в риске развития ингибиторов между классами препаратов фактора VIII (EMA.europa.eu 2017) (см. Гемофилия гл. 49 пар. 4). Концентрат, ранее изготавливаемый из большого количества свежей плазмы крови с высоким риском развития гепатита и СПИДа, был заменен криопреципитатом свежезамороженной плазмы одного донора, объем одной единицы составляет 10 мл и содержит 50% (80-100 ЕД) фактора VIII и фактора Фон Виллебранда, фибронектин, фактор XIII (30%) и фибриноген (150-250 мг) (Millward, Current Therapy 2012). Требуется 30 мин на его размораживание, должен быть перелит в течение 4 ч и для его переливания может понадобиться 15-30 мин (Millward, Current Therapy 2012). При температуре -18° срок годности составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012). Не содержит факторов II, VII, IX и X Nester, Current Therapy 2019). Активность 1 ЕД соответствует активности факторов, входящих в состав 1 мл плазмы крови. Дозировка 1 ЕД/ 7-10 кг. Может вызывать аллергические реакции. Показан при дисфибриногенемии и гипофибриногенемии (< 150 мг/дл), при уремическом кровотечении и дефиците фактора XIII (Millward, Current Therapy 2012). Больше не назначается для лечения гемофилии и болезни Фон Виллебранда, учитывая доступность вирус-инактивированных или рекомбинантных препаратов (Ness, Current Therapy 2006). Возможно также топическое применение (2-4 раза), благодаря адгезивному и гемостатическому действию (Millward, Current Therapy 2012).

96

11. Антигеморрагические препараты

Изначально проходил сухую термическую обработку, что было эффективно против СПИДа, но не гепатита, позже – влажную, что способствовало его эффективности против вируса гепатита, но снижало активность фактора VIII. В дальнейшем стали применяться сольвент-детергенты, моноклональные антитела, аффинная хроматография и т.д. Гемофил М – это фактор VIII, произведенный методом аффинной хроматографии, сочетанной с обработкой органическим растворителем и детергентом. Безопасен в отношении СПИДа, но не гепатита. Повторное (3-4) введение с короткими интервалами (< 6ч) повышает тромбогенный риск (Warrier, Current Therapy 2005). Используется при гемофилии А (см. гл. 49 пар. 4) и во всех случаях дефицита фактора VIII или АГГ. С 1992 года доступен фактор VIII, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК: Рекомбинат фл 250-500-1000 МЕ и недавно Efmoroctocog alfa Elocta 250-500-1000-1500-2000-3000 МЕ, первый рекомбинантный фактор VIII с пролонгированным периодом полувыведения, полученный по Fc-технологии (rFVIIIFc). Благодаря эффективности и отсутствию риска трансмиссии инфекции стал препаратом первого выбора в лечении гемофилии типа А, хотя и имеет высокую стоимость (GU AIFA 43; 2016). Концентрация природного фактора VIII может быть повышена путем введения десмопрессина (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты факторов II, IX, X: Протромплекс амп 500 ЕД. См. гл. 49 пар. 4. Риск развития гепатита, особенно при высоких дозах, сохраняется. С недавних пор началось производство отдельных компонентов, лишенных активных протеаз и проходящих обработку моноклональными антителами, такими как IX Мононин амп 500-1000 МЕ. XX Концентраты активированного протромбинового комплекса: FEIBA фл 500-1000 МЕ (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты фактора XIII: их применение целесообразно в качестве терапии и профилактики недостаточности FXIII (профилактическая доза 10-35 МЕ/кг/4-6 нед). Проходит лабораторные испытания также рекомбинантный фактор XIII. XX Факторы, произведенные с помощью технологии рекомбинантной ДНК: являются менее тромбогенными. Существуют концентраты различных факторов, таких как фактор Фон Виллебранда, фактор XI и XIII, антитромбин и активированный протеин С (Key, Lancet 370, 439; 2007). Как общее правило, 1 единица/кг факторов VII VIII XI XIII или Фон Виллебранда повышает активность соответствующего фактора на 1,5-2 МЕ/дл (15-20%), а повышение фактора IX на 0,7-1,4 МЕ/дл на 1 единицу/кг (Key, Lancet 370, 439; 2007). Например, рекомбинантный фактор VII или эптаког Новосэвен амп 1,2 мг или 60 МЕ. Стандартная дозировка 90 мкг/кг (The Med. Letter 1181; 2004). Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х % необходимого повышения

Фактор IX Бенефикс амп 250-500-1000 МЕ Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х необходимое повышение х 1,2

11. Антигеморрагические препараты

97

XX Шунтирующие агенты Для лечения гемофилии с плохо контролируемыми кровотечениями или с высоким уровнем факторов, ингибирующих фактор VIII или IX (см. гл. 49 пар. 4) существуют факторы, обходящие комплекс коагуляции FVIII/IX, такие как FVIIa и FEIBA-VH (шунтирующее действие ингибитора фактора VIII). Одна единица FEIBA-VH снижает АЧТВ на 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Дозы: 50-70 ЕД/ кг/8-12ч с максимальной дозировкой 200 ЕД/кг/сут (Key, Lancet 370, 439; 2007). FVIIa эффективен при наличии антител ингибиторов при гемофилии А и В (доза: 90-120 мкг/кг), недостаточности FVII (доза: 15-30 мкг/кг) и при тромбастении Гланцмана устойчивой к переливаниям тромбоцитов, в связи с наличием антител к GPIIb-IIIa или HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Активированный фактор VII может быть применен также в случаях серьезного хирургического рефрактерного кровотечения и у травмированных пациентов, следовательно, не только в качестве профилактики (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Человеческий фибриноген фл 1 г. Корректирует состояния гипофибриногенемии или дефибринации. Дозировка 2-6 г/сут, в зависимости от ситуации.

2. Антидоты антикоагулянтов

В случае гепарин-индуцированной геморрагии, следует применять сульфат протамина в дозировке 1-1,3 мг на каждый мг гепарина, подлежащий нейтрализации (см. предыдущую главу) В случае кровотечений, вызванных лечением производными дикумарола, при неотложной ситуации использовать препараты, содержащие К-зависимые факторы коагуляции или свежую кровь (см. выше). Однократная доза 30 ЕД/кг концентрата протромбинового комплекса является более эффективной, чем стандартная доза 10-15 мл/кг свежезамороженной плазмы крови (Key, Lancet 370, 439; 2007). Если нет необходимости в срочных мерах, возможно назначение витамина К (Конакион таб 10 мг, амп в/м 10 мг), обладающего латентностью действия не менее 24 ч до достижения эффективного уровня (см. предыдущую главу). Проявлять осторожность при в/в введении из-за риска возникновения анафилактических реакций. В большинстве нетяжелых случаев достаточно отмены или уменьшения дозировки производных дикумарола на несколько дней под постоянным контролем уровня протромбина.

3. Антифибринолитические препараты

Противодействуют активаторам плазминогена, предотвращая образование плазмина. Главным образом, чаще используются для профилактики больших потерь крови, чем для их лечения (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX ε-аминокапроновая кислота Капролизин амп в/в или п/о 2-4 г Дозировка при гиперфибринолизе: 5 г в/в в течение 1ч, затем 1 г/ч в течение 8ч; при геморрагии у пациентов с аллергическим диатезом: 75 мг/кг/6ч п/о (Warrier, Current Therapy 2005). Противопоказания: беременность, гипотензия, аритмия и почечное кровотечение, из-за риска окклюзии уретры. Побочные эффекты: дерматоз, расстройства кишечника, флеботромбоз; к быстрому в/в введению: гипотензия, брадикардия и аритмия.

98

11. Антигеморрагические препараты

XX Транексамовая кислота Угурол таб 250 мг, амп в/м в/в п/о 500 мг.

Транексамовая кислота, при равных дозах, в 10 раз активнее предыдущей и лучше переносится. Дозировка п/о 25 мг/кг/8ч (Warrier, Current Therapy 2005), при в/в введении: 10 мг/кг, затем 5 мг/кг/ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушения цветного зрения. Противопоказания и побочные эффекты аналогичны предыдущему препарату. XX Апротинин Трасилол амп в/в. Низкомолекулярный полипептид, экстрагированный из околоушных желез, широко используется при остром панкреатите, обладает также антифибринолитическим действием и применяется в дозировке 100000-400000 ЕД. Его применение целесообразно при послеоперационных кровотечениях в дозировке 200000 ЕД и в кардиохирургии в дозах 2 млн ЕД в контур аппарата искусственного кровообращения. Повышает риск развития почечной недостаточности у кардиохирургических больных (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Десмопрессин Минирин (см. гл. 49 пар. 4).

4. Вазопротекторные препараты и коагулянты

Применение лекарственных средств, так называемых «вазопротекторов» (Адона, Дицинон и т.д.) или «коагулянтов» тромбинового типа, извлеченных из змеиного яда, не рекомендуются почти большинством автором.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

12

Существует множество классификаций антиаритмических препаратов (ААП); одной из наиболее признанных является классификация Вогана-Уильямса (Amsterdan, Current Therapy 2005), согласно которой их разделяют на 4 класса в зависимости от механизма действия (хотя лекарственные препараты в лабораторных условиях могут быть аналогичными, на пациентов могут оказывать различное воздействие (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различие между различными классами не всегда Табл. 12.0.1 Сравнение различных классов антиаритмических препаратов (Vaughan Williams, Current Therapy 2006) Класс Электрофизиологические эффекты

Клинические показания / Возможные побочные эффекты:

1a

Скорость медленной и быстрой деполяризации Реполяризация APD TP ERP Соотношение ERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии / Пируэтная тахикардия проаритмии

1b

V max Реполяризация APD ERP Соотношение ERP/APD

Желудочковые аритмии / Проаритмии

1c

↔ Реполяризация ↔ APD проводимость

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /Проаритмии, брадикардия АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

2°

V max ERP СоотношениеERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /брадикардия, АВ-блокада, астма

3°

APD

Желудочковые аритмии

Реполяризация

/Пируэтная тахикардия

ERP

брадикардия

Соотношение ERP/APD 4°

Скорость медленной деполяризации Суправентрикулярные APD

аритмии /синусовая брадикардия, АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

Легенда: повышение или продление; сокращение; ↔ минимальный эффект Продолжительность потенциала действия (APD) Пороговый уровень потенциала (TP) Длительность эффективного рефрактерного периода (ERP) Скорость быстрой деполяризации (V max)

12. Антиаритмические препараты

100

четкое, и поэтому часто происходят «переходы», одно и то же лекарство разными авторами отнесено к разным классам, например, бунафтин, который иногда относят к классу 1а, а иногда к классу 3а 1й Класс: Блокируют быстрые натриевые каналы во время деполяризации, обусловливая замедление роста потенциала действия, сопровождающееся замедлением проводимости, повышением порога возбудимости и увеличением эффективного рефрактерного периода. 1а: Удлиняют потенциал действия. Умеренное влияние на натриевые каналы. Обладают слабым блокирующим действием. Лекарственные средства, относящиеся к данной подгруппе (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, моразицин, аймалин, бунафтин), они вызывают умеренное удлинение или неизменность потенциала действия и незначительно снижают проводимость. 1.b: Сокращают потенциал действия или оставляют его неизменным. Эффект на натриевые каналы более слабый. Блокирующее действие среднее. Лекарственные средства, принадлежащие к данной подгруппе (лидокаин, дефинилгидантоин, токаинид, мексилетин, априндин), обуславливают уменьшение потенциала действия, не оказывая влияния на проводимость. 1.c: Не удлиняет или незначительно удлиняет продолжительность потенциала действия. Мощное воздействие на натриевые каналы. Интенсивное блокирующее действие. Препараты этого подкласса (энкаинид, флекаинид, лоркаинид и пропафенон) не изменяют длительность потенциала действия, но заметно снижают проводимость. 2 Класс: β-адреноблокаторы. Они удлиняют рефрактерный период и оказывают заметное влияние на желудочковую проводимость с более длительным рефрактерным периодом и более однородным распределением, предотвращающим реэнтри.Кроме того, снижается скорость проводимости АВ-узла, что препятствует реэнтри-аритмиям. Табл. 12.0.2 Эффект различных антиаритмических ЛС на структуры сердца Лекарственные средства (группа) Структура сердца

Мембраноβ блокаторы Амиодарон стабилизаторы (3) (2) (1A) (1B) (1C)

Синоатриальный узел

–

Предсердие

+

Дополнительные пути введения

+

–

Верапамил (4)

–

+

+

±

–

±

–

+

–

±

+

–

+

–

АВ-узел

–

–

+

+

+

+

Волокна Гиса-­ Пуркинье

+

±

+

–

–

–

Желудочек

+

+

+

±

+

±

+ Эффективен; – Неэффективен; ± Возможный эффект.

12. Антиаритмические препараты

101

3 Класс: бретилиум, амиодарон, дофетилид, соталол и ибутилид. Они действуют на калиевые каналы и удлиняют продолжительность абсолютного рефрактерного периода за счет увеличения продолжительности потенциала действия вследствие замедления скорости реполяризации. 4 Класс: Антагонисты кальция, например, верапамил, бепридил, дилтиазем. Блокируют медленные кальциевые каналы, поэтому являются особенно эффективными там, где находятся физиологические (СА и АВ узлы) или патологические (периинфарктные зоны) медленные волокна. Используются при гиперкинетических суправентрикулярных аритмиях, обусловленных механизмом re-entry, и при гиперкинетических желудочковых аритмиях в сверхострой фазе инфаркта. 5 Класс: аденозин, дигиталис и магний. Дозировки приведены в соотношении с базовым хинидином. Табл. 12.0.3

1A

1B 1C 2

3   4

Эффективность различных ЛС при аритмиях Предсердные

Желудочковые

++ ++ ++ +

++ ++ ++ +

{

Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Моразицин

{

Флекаинид Пропафенон

+++ +++

+++ +++

Пропранолол Ацебутол Эсмолол

++ ++ ++

+ ++ ++

Амиодарон Бретилиум

+++

+++ +++

Верапамил Дилтиазем

++ ++

{ { { {

Лидокаин Мексилетин Токаинид

++ + +

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА zz ДИГИТАЛИС При лечении аритмии требуются более высокие дозировки, чем при сердечной недостаточности (см. гл. 8). zz ХИНИДИН Существует множество лекарственных форм, поэтому необходимо учитывать эквивалентность действия: 200 мг базового хинидина соответствуют 275 мг бисульфата, 290 глюконата, 110 гидрохинидина, 330 полигалактуроната, 100 фенилэтилбарбитурата и 333 арабогалактана. Дигидрохинидина гидрохлорид Гидрохинидин Ретард капс 250 мг предпочитается для длительной терапии. Указываемые дозировки всегда относятся к основному хинидину.

102 Эффекты

XX отрицательный хронотропный XX отрицательный инотропный

(слабое действие)

XX уменьшает проницаемость

кардиомиоцитов для K+

12. Антиаритмические препараты XX отрицательный дромотропный XX отрицательный батмотропный XX уменьшает периферическое

сопротивление

Быстро всасывается в кишечнике. Достигает пика концентрации в крови в течение 2-4 часов. 40% выводится в течение 6 часов, 75% в течение 12 часов, 90% в течение 24 часов. При п/о приеме каждые два часа достигает плато в течение 10-12 часов; при приеме с интервалом в 4 часа достигает плато в течение 48-96 часов. При в/м введении действие развивается через 10 мин и достигает максимума через 1-2ч. В/в путь введения на сегодняшний день применяется редко, поскольку доступны более безопасные ЛС (см. гл. 30). Элиминируется в основном почками. Оптимальный уровень в крови: 2-5 мг/л (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Токсический эффект развивается при уровне, превышающем 10 мг/л. Состояние гипокалиемии может обусловить появление рефрактерности к хинидину. Назначение пациенту, прошедшему курс дигитализации, может привести к дигиталисной интоксикации, по механизму пока неизвестному, в таких случаях лучше сократить дозировку дигиталиса вдвое и начинать с поддерживающих доз хинидина; пример: гидрохинидин ретард 1-2 таб 2 раза в день + ланоксин 0,125 мг/сут. Сочетание с амиодароном повышает концентрацию хинидина в крови с риском развития тяжелых аритмий. На сегодняшний день данный препарат используется реже из-за риска внезапной смерти (1%-2%), вероятно, обусловленного желудочковыми аритмиями. Пируэтная тахикардия является возможной причиной синкопального состояния, вызванного хинидином, может развиваться даже при низких дозах и усугубляется гипокалиемией, гипомагниемией и брадикардией. Длительная терапия в случае фибрилляции предсердий способствует повышению смертности от 0,8 до 2,9/год. Насыщение хинидином XX В случае фибрилляции или трепетания предсердий, некоторые авторы обеспечивают насыщение препаратами дигиталиса, прежде чем приступить к применению хинидина, в связи с риском возникновения трепетания предсердий с проводимостью 1:1, и как последствие тахикардии и коллапса. Однако, с другой стороны, дигиталис и хинидин оказывают противоположные эффекты на предсердие, следовательно, насыщение дигиталисом может уменьшить вероятность успеха насыщения хинидином. В любом случае, уместно предварительное применение агента, блокирующего АВ-узел; дигиталиса, амиодарона или бета-блокатора, для уменьшения риска возникновения тахикардии. XX Прежде чем приступить к насыщению хинидином, сперва следует ввести лишь 200 мг, для проверки возможного наличия у пациента гиперчувствительности или идиосинкразии к лекарственному средству. XX 300-400 мг/6 ч в течение 3 дней (при ежедневном однократном проведении ЭКГ), отменить при отсутствии достижения результатов через 72 ч. Другие, однако более рискованные, методы насыщения хинидином:

12. Антиаритмические препараты

103

Соколов: 5-кратный суточный прием с интервалом в 2 ч, начиная с 200 мг и повышая на 100 мг/сут вплоть до конверсии или до появления признаков токсичности. Левин: 3-кратный суточный прием с интервалом в 4ч, начиная с 200 мг и повышая на 200 мг каждую дозу вплоть до максимума 3г/ сут. 200 мг/6 ч с 1 по 3 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/4 ч с 4 по 8 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/3 ч с 9 по 13 день, при отсутствии эффекта – поменять лекарственное средство. Поддерживающая доза: 200 мг/6ч. Показания ПротиПротивопоказания XX предсердные экстрасистолии XX АВ-блокада 2-3 степени XX фибрилляция предсердий XX сердечная XX суправентрикулярная недостаточность тахикардия XX дигиталисная XX желудочковые экстрасистолии интоксикация (в двух последних случаях не XX удлиненный интервал QT является препаратом первого XX пороки сердца выбора) Побочные эффекты

XX диарея, тошнота, рвота XX парестезия, мышечный

паралич XX удлинение интервала QT, предрасполагающее к развитию желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий XX скотома, тиннитус, головокружение, цефалгия XX тромбоцитопения, гемолитическая анемия XX крапивница, дерматит, жар, протеинурия

XX гипотензия (особенно при в/в

введении) и аритмии (при высоких дозах) XX расширение комплекса QRS (отменить прием лекарства, если произошло расширение на 50% у здорового индивидуума или на 25% у индивидуума с нарушением внутрижелудочковой проводимости) XX повышает активность производных дикумарола и дигиталиса, тогда как амиодарон усиливает его действие XX депрессия сократительной функции миокарда

Если появляются признаки интоксикации, следует приостановить прием лекарственного средства и, при необходимости, возможно, прибегнуть к лактату или гидрокарбонату натрия или гемодиализу. zz Прокаинамид Прокаинамид амп в/м или в/в 500 мг. Быстрое всасывание в кишечнике с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 60 мин. При в/в введении эффект развивается только через 5-10 мин. Период полувыведения 3-4 ч. Элиминация почечная. За исключением чрезвычайных ситуаций, внутримышечный путь введения предпочтителен внутривенному. Необходимый уровень в плазме крови: 4-10 мг/л. Токсические эффекты развиваются при уровне, превышающем 12 мг/л. Показания

XX желудочковые экстрасистолии XX желудочковые тахикардии XX суправентрикулярные аритмии (не препарат первого выбора)

104

12. Антиаритмические препараты

Имеет практически такие же показания, что и ксилокаин, который часто применяется в/в в острой фазе, а прокаинамид вводится п/о в качестве поддержки. Его применение уменьшилось после появления других лучше переносимых лекарственных средств. Возможно также применение в острой фазе: 200 мг (2 мл) в/в в течение 2 мин, затем 100 мг/5 мин вплоть до максимальной дозы 1 г. Поддержка 2-6 мг/мин. Поддерживающая доза п/о составляет 300 мг/4 ч. Противопоказания: астма, СКВ, миастения, гипокалиемия, нарушения проводимости и сердечная недостаточность. В случае сердечной декомпенсации, сначала следует обеспечить насыщение тканей дигиталисом. Необходимо проявлять осторожность, применяя данный препарат при нарушениях АВ-проводимости. Противопоказан пациентам с пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Побочные эффекты XX гипотензия, брадикардия,

депрессия сократительной функции миокарда, расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT XX спутанность сознания, бессонница XX гематологические нарушения (агранулоцитоз 0,5%)

XX лекарственные волчаноч-

ные синдромы (только при продолжительной терапии), которые могут продолжаться вплоть до нескольких месяцев после отмены ЛС XX аритмии (только при высоких дозах) XX жар, сыпь, тошнота, рвота и диарея

Повышению его концентрации в крови может способствовать комбинация с амиодароном, циметидином, ранитидином и триметопримом. На сегодняшний день используется редко. zz ДИЗОПИРАМИД Дизопирамид Ритмодан капс 100 мг, таб ретард 250 мг. Обладает аналогичным хинидину действием, но в отличие от него лучше переносится и порой менее эффективен. Обладает антихолинергическим и отрицательным инотропным действием (Shen, Current Therapy 2002). Данный препарат применяется в основном для поддерживающей терапии. Хорошо абсорбируется при п/о приеме (80-100%), достигая пика концентрации в крови через 2 ч, период полувыведения 5-6 ч. Элиминация почечная. Показания Предсердные и желудочковые экстрасистолии, поддержка синусового ритма. Противопоказания АВ-блокада, пороки сердца, глаукома, гипертрофия простаты, гипокалиемия, удлинение интервала QT, сердечная декомпенсация или шок. Отменить при удлинении комплекса QRS более, чем на 25%. Побочные эффекты Расстройства кишечника, антихолинергические эффекты, такие как сухость во рту и задержка мочи, красочные видения, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, нервозность, агранулоцитоз и сердечная декомпенсация со сниженной фракцией выброса (ФВ)

12. Антиаритмические препараты

105

(что очень важно), способствует удлинению интервала QT и оказывает проаритмический эффект. Терапевтический уровень в плазме крови: 2-8 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Является более эффективным для поддержания, чем для восстановления синусового ритма. Производные дикумарола усиливают его действие. Ударная доза: 400-600 мг/сут. Поддерживающая доза: 300 мг/сут. Дозировка при в/в введении: 2 мг/кг в течение 3 мин, затем 20 мг/мин. zz БУНАФТИН Обладает аналогичным прокаинамиду и лидокаину действием, но более сильным отрицательным хронотропным и меньшим отрицательным инотропным и дромотропным действиями. Противопоказания: АВ-блокада, сердечная недостаточность, гипокалиемия и удлинение интервала QT. В острой фазе: разводить 1/3 ампулы в 10 мл физиологического раствора, затем вводить путем инфузии в течение 30 мин одну ампулу, разведенную в 100 мл. Поддерживающая доза: 2-4 таб/сут. Побочные эффекты: при п/о приеме расстройства кишечника и при в/в введении головокружение, шум в ушах, ощущение жара и нарушение атриовентрикулярной проводимости. zz МОРАЦИЗИН Морацизин Этмозин паст 200-250-300 мг. Был разработан в России, затем одобрен в США. Используется, в частности,при желудочковых аритмиях. Относится к 1 классу, но обладает характеристиками как подгруппы А, так и подгруппы С. Уменьшает на 75% аритмии у 2/3 всех пациентов. Дозировка 200-300 мг/8 ч. Побочные эффекты: чувство жжения в эпигастрии, брадикардия, сердечная недостаточность, впервые возникшая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия, тошнота, головокружение, цефалгия. Важность препарата еще предстоит определить. zz ЛИДОКАИН Лидокаин Ксилокаин. Применяется внутривенно в терапии острой фазы заболеваний, благодаря короткому периоду полувыведения, 1-3 ч после насыщения тканей. Оптимальный уровень содержания в крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обычно следует начинать с в/в введения 1-2 мг/кг болюсом (в течение 2 мин), затем 250 мл 5% раствора глюкозы с 1 г ксилокаина в течение 5-10 ч. Дозировка в продленной терапии для взрослых составляет: 1-4 мг/мин, для детей: 0,1-0,4 мг/мин (25-50 мкг/кг/мин). Уместно двукратное сокращение дозировки, если пациент старше 70 лет, находится в состоянии шока, страдает от сердечной декомпенсации или печеночной недостаточности. Уровень препарата в крови может упасть ниже терапевтического диапазона через 20-40 мин после введения болюса и начала инфузии. Во избежание такого терапевтического «пробела» возможно введение второго болюса 1 мг/кг через 15 мин после начала инфузии и повторно еще через 15 мин. Препараты ксилокаина имеют вариабельную концентрацию, в любом случае 1 мл с концентрацией 1% = 10 мг, 1 мл с концентрацией 2% = 20 мг. Данное ЛС, используемое также в качестве местного анестетика, не оказывает действия при п/о введении и редко применяется в/м.

106

12. Антиаритмические препараты

Пропранолол и циметидин могут снизить его клиренс, а сочетание с токаинидом или мексилетином способствует развитию неврологической токсичности, вызванной суммированием эффектов. Является менее эффективным, по сравнению с амиодароном и прокаинамидом, за исключением случаев активных ишемических состояний (Hongo, Current Therapy 2007). Показания XX желудочковые аритмии (­экстрасистолия, тахикардия) XX в качестве профилактического средства при инфаркте миокарда

Противопоказания XX гиповолемия XX нарушения АВ-проводимости XX брадикардия

Побочные эффекты развиваются, как правило, в результате уровня препарата в крови, превышающего10 мкг/мл или доз выше 5 мг/мин. XX гипотензия (только в результате

высоких доз) XX диплопия XX дезориентация XX потоотделение и рвота

XX судороги, нарушение

сознания вплоть до комы XX депрессия респираторных центров

zz ДЕФИНИЛГИДАНТОИН Дефинилгидантоин Динтоин таб 100 мг, Аурантин амп в/м или в/в 250 мг/5 мл. Отлично всасывается в ЖКТ. При в/в введении действует почти сразу (30-60 мин). Период полувыведения14-36 ч. Оптимальный уровень в крови: 5-20 мг/л. Показания: желудочковые и суправентрикулярные аритмии, особенно вызванные дигиталисной интоксикацией. При аритмиях, не обусловленных дигиталисной интоксикацией, препарат 2-3 выбора. Дозировка: п/о: в 1-й день 1000 мг, во 2-й день 500 мг, в третий и последующие дни 300 мг. При в/в введении: 250 мг (или 2-4 мг/кг) в течение 5 мин, затем 100 мг/15 мин до достижения желаемого эффекта. Не разводить в растворе глюкозы. Вводить болюсно, а не путем периферической перфузии, так как, имея pH 11, он может вызвать флебит. Его использование сократилось после появления новых более эффективных и лучше переносимых лекарственных средств. Побочные эффекты: редкие и возникают при уровне, превышающем 30 мг/л. Нистагм, неврологическое и умственное расстройство вплоть до комы, уменьшение сократимости миокарда и респираторная депрессия, мегалобластическая анемия, как результат взаимодействия с фолатами. Внутримышечный путь введения не используется, поскольку имеет нерегулярную абсорбцию и может вызвать тканевой некроз. Усиливает активность производных дикумарола и снижает концентрацию хинидина в крови. zz МЕКСИЛЕТИН Мексилетин Мекситил капс 200 мг, амп в/в 250 мг. Антиаритмический препарат, обладающий мощным мембранодепрессорным эффектом (но не симпатолитическим) и сильным противосудорожным действием. Подобен лидокаину, но менее эффективный. При пероральном применении, даже длительном, переносится хорошо. Фенитоин, рифампицин и курение сигарет ускоряют его катаболизм и уменьшают концентрацию в крови.

12. Антиаритмические препараты

107

Показания: желудочковые аритмии, в особенности постинфарктные или дигиталисные. Противопоказания: брадикардия, гипотензия, сердечная блокада и недостаточность. Побочные эффекты: расстройства кишечника, сонливость и усиление тремора у больных с синдромом Паркинсона, парестезия, атаксия, гепатотоксичность, дискразия крови, зрительные расстройства, спутанность сознания, гипотензия и брадикардия. Ударная доза: 600-800 мг п/о. При в/в введении: 250 мг в течение 5-10 мин, за которыми последуют 250 мг в течение 1 ч, потом 250 мг в течение 2 часов и, наконец, 0,05-1 мг/мин. Поддерживающая доза: 200 мг/8 ч п/о. zz ПРОПАФЕНОН Пропафенон Ритмонорм таб 150-300 мг, капс 325-425 мг, амп в/в 70 мг. Хорошо абсорбируется при п/о введении. Особенно эффективен в лечении суправентрикулярной аритмии, желудочковой тахикардии и WPW-синдрома. Столь же эффективен, как амиодарон, и более эффективен, чем дизопирамид, по сравнению с которым он обладает меньшим отрицательным инотропным действием. Противопоказания: сердечная недостаточность, пороки сердца, кардиогенный шок, тяжелая брадикардия, нарушения АВ-проводимости, значительные электролитические нарушения, тяжелые обструктивные заболевания легких и выраженная гипотензия. Метаболизируется печенью, экскретируется почками. Побочные эффекты: антимускариновые, такие как сухость во рту, соленый привкус во рту, запор, цефалгия, головокружение, расплывчатое зрение, скотома, расстройства кишечника и брадикардия, расширение комплекса QRS (отменить, если превышает 20%), усугубление аритмии и сердечной недостаточности, повышение уровня трансаминаз и холестатический гепатит. Табл. 12.1.1   Длительная антиаритмическая терапия: критерии выбора лекарственных средств Препарат Хинидин Дизопирамид Прокаинамид Мексилетин Пропафенон Флекаинид β блокаторы Амиодарон Верапамил (Дилтиазем) Дигиталис

Профилактика Терапия ЖЭС Профилактика ЖТ ФП

Профилактика синдрома WPW

++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

0

0

++

0

Препарат выбора: + + + ; Применение целесообразно: + + ; Возможное применение: + ; Не показание: 0. ЖТ = желудочковая тахикардия; ЖЭС = желудочковая экстрасистолия; ФП = фибрилляция предсердий; синдром WPW = синдром преждевременного возбуждения желудочков

Усиливает эффект дигиталиса, β-блокаторов, хинидина и варфарина. Дозировка: п/о 150-300 мг/8 ч (Chung, Current Therapy 2004), в/в: 0,5-2 мг/кг в течение 5-10 мин, затем 1 мг/мин, разведенный в

108

12. Антиаритмические препараты

5% растворе глюкозы. Терапевтический уровень 0,5-1,8 мкг/мл. Является одним из наиболее используемых ЛС. zz ФЛЕКАИНИД Флекаинид Алмаритм таб 100 мг, амп для стационарного применения 150 мг. Флейдерин таб. RP 50, 100, 150, 200 мг. Применяется при желудочковых аритмиях, в дозах 100-300 мг/ сут, показал умеренную эффективность, но из-за побочных эффектов (головокружение, скотома, цефалгия, парестезия, уменьшение остроты зрения, импотенция, усугубление аритмии и декомпенсации, АВ-блокада), его использование следует ограничивать случаями тяжелых и опасных форм гиперкинетической желудочковой аритмии, не отвечающих на более проверенные или лучше переносимые ЛС. Противопоказан при блокадах сердца, у пациентов с ишемией и пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Его применение в постинфарктный период у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией было ассоциировано с двукратным повышением смертности. Длительный период полувыведения позволяет принимать его каждые 12 ч. Терапевтический уровень: 0,2-1 мкг/мл. В связи с отрицательным инотропным эффектом, не рекомендуется в случаях низкой фракции выброса или в сочетании с верапамилом или дизопирамидом. В лечении желудочковой аритмии эффективнее, чем хинидин, дизопирамид и амиодарон. Его применение целесообразно при WPW-синдроме с фибрилляцией предсердий. zz β-БЛОКАТОРЫ См. гл. 7 пар. 2 XX Показания: предсердные аритмии (особенно дигиталисные), аритмии, обусловленные повышением адренергического тонуса (гиперкинетический синдром, гипертиреоидизм и т.д.), суправентрикулярные тахикардии (препарат второго выбора). XX Дозировка: п/о: 10-40 мг/8 ч пропранолола; в/в: развести 1-3 мг пропранолола в 50 мл 5% раствора глюкозы и вводить медленно, не более 1 мг/мин (0,075-0,15 мг/кг). Начало действия через 4 мин, продолжительность 3 ч. Если в течение 3 мин нет никакой ответной реакции, повторить начальную дозу, но не превышая общей дозы 0,15 мг/кг/6 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения, целесообразно применение эсмолола (см. гл. 7). zz АМИОДАРОН Амиодарон Кордарон капс 200 мг, амп 150 мг. Используется при фибрилляции предсердий и желудочковой аритмии устойчивой к другим лекарственным средствам. Является одним из наиболее эффективных препаратов, используемых в длительной терапии, его большое преимущество в том, что может применяться в случае низкой фракции выброса. Лекарство очень эффективное и полезное при неотложных состояниях, однако его использование для длительной терапии ограничено многочисленными побочными эффектами: тошнота, цефалгия, брадикардия, гипотензия, обычно бессимптомные желто-коричневые микроотложения на роговице (обратимы в течение 2-3 месяцев и предотвратимы путем прерывания терапии на одну неделю каждые 1-2 месяца), фотофобия, яркие сине-зеленые сияния, расплывчатое зрение, пигментация кожи (в результате терапии, длящейся более 4-6 месяцев), в 10% случаев наблюдается фотосенсибилизация, не требующая отмены лекарства (избегать

12. Антиаритмические препараты

109

солнечного света или использовать солнцезащитные средства), удлинение интервала QT, ретроперитонеальный фиброз (обратимый и развивающийся лишь при высоких дозировках), тремор, периферическая нейропатия и интерстициальные пневмопатии (2,5%), имеющие смертельный исход в 10% случаев, гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз (10%), усугубление аритмии. Тиреотоксикоз (см. гл. 65 пар. 5). Непрерывное лечение на протяжении более 6 месяцев может иметь негативное влияние на деятельность щитовидной железы (каждая таблетка содержит 75 мг йода), приводя к гипотиреоидизму в 3% случаев или бессимптомному повышению уровня тиреотропного гормона в 17% случаев (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Следует проявлять осторожность в его применении на фоне брадикардии, нарушений атриовентрикулярной проводимости, гипотромбинемии. Усиливает действие дигиталиса, хинидина, препаратов группы дикумарина, дизопирамида, дилтиазема, пропафенона, мексилетина, прокаинамида, бета-блокаторов, антагонистов кальция и анестетиков. Противопоказания: синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада, нарушения проводимости трех ветвей пучка Гиса и гипотензия, тиреопатия и беременность (риски для щитовидной железы плода). Ударная доза п/о: 3 капс/сут в течение 5-10 дней, затем 2 капс/ сут в течение еще 5-10 дней; поддерживающая доза: 1-2 капс/сут в течение 5 дней/нед. Другие авторы рекомендуют более высокие дозы: 4-8 капс/сут в течение 1-3 недель, затем ½-2 капс/сут (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Препарат в ампулах в/в 150 мг/3 мл (для стационарного применения) показан в случае предсердной экстрасистолии или трепетания, синусовой или узловой тахикардии, желудочковой экстрасистолии или тахикардии. Ударные дозы в/в: 150 мг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин в течение 6 ч, после чего 0,75 мг/мин до 24го часа (Massie, Current Med. Diag. Treat.2005). Поддерживающие дозы вводятся п/о (см. выше). Дозировка в течение первой недели составляет 10-15 г. Терапевтический уровень в плазме крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz ДРОНЕДАРОН Мультак таб 200 мг. Доза: 400 мг/12 ч. Метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Аналог амиодарона, лишен йода, менее липофильный и обладает более коротким периодом полувыведения (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы путем α и β адреноблокирующего эффекта (The Med. Letter 1322; 2009). Показания: одобрен FDA для лечения пароксизмальной или продолжительной непостоянной фибрилляции предсердий или трепетания предсердий (The Med. Letter 1380; 2012). Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, сыпь, фоточувствительность, удлинение интервала QT, однако не вызывает расстройств щитовидной железы, легких и зрения (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Может привести к повреждению печени и к тяжелой печеночной недостаточности, поэтому рекомендуется проведение мониторинга печеночных ферментов (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказания: сердечная недостаточность IV или II-III функционального класса с недавно произошедшим эпизодом, АВ-блокада 2-3 степени, патологии синусно-предсердного узла или брадикардия <50 ударов

110

12. Антиаритмические препараты

в минуту и беременность (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Его рекомендуется использовать только в краткосрочных и среднесрочных курсах лечения и избегать в случае постоянной фибрилляции предсердий (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Является умеренным ингибитором CYP3A4 и 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009). 15% биодоступность увеличивается в 3-4 раза при приеме во время еды (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). При сочетании с варфарином, статинами, дигоксином и другими препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3A, их дозировки необходимо сокращать (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Менее эффективен, чем амиодарон (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Дозировка подлежит коррекции в зависимости от массы тела, возраста и клиренса креатинина (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz БРЕТИЛИЯ ТОЗИЛАТ Бретилия тозилат Бретилат амп 100 мг (не в продаже в Италии). Блокирует трансмиссию через постганглионарные симпатические нервные волокна. Ингибирует высвобождение норадреналина и блокирует обратный захват адреналина и норадреналина, усиливая таких образом эффект введенных катехоламинов. Показания: желудочковые аритмии (тахикардия и фибрилляция), остается в резерве для устойчивых случаев, в 50% которых является эффективным. Обладает, в отличие от других, положительным инотропным действием, возможно, в связи с повышением чувствительности сердца к эндогенным катехоламинам. Дозировка: в/в 5-12 мг/кг в 50 мл 5% раствора декстрозы, вводить в течение 5-10 мин (может вызвать рвоту). Действие развивается через 15 мин. Спустя 5-10 мин возможно повторное введение 5-10 мг/кг. Поддерживающая доза: 5-10 мг/кг/6 ч в течение 8 мин. Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5-1,5 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для в/м применения не назначать более 150 мг на каждую точку или область введения. Противопоказания: недавний инфаркт, феохромоцитома, атеросклероз головного мозга или коронарных артерий. Данный препарат в прошлом использовался также в качестве гипотензивного средства (гипотензивное действие аналогично гуанетидину, но отличается тем, что не обуславливает истощения норадреналина). Побочные эффекты: тошнота, рвота, сыпь, расстройства почек, гипотензия (если пациент не лежит на спине). zz ВЕРАПАМИЛ Верапамил Изоптин др 40-80 мг; таб ретард 120 мг; амп в/в 5 мг. Относится к группе антагонистов кальция (см. гл. 5). Применение: в тяжелых случаях следует начинать с 5 мг в/в, медленно и под контролем электрокардиографии, повторное введение через 10 мин при отсутствии эффекта. Доза 70-150 мкг/кг. Оптимальный уровень содержания в крови: 0,1-0,4 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не рекомендуется превышать общую дозу более 12 мг. После достижения ответной реакции следует переходить на поддерживающую терапию в дозах 40-80 мг/8ч п/о. Абсорбция п/о составляет 90%. Действие развивается в течение 2 мин при в/в введении и в течение 2 ч при пероральном. Максимальный эффект достигается через 10-15 мин в/в и через 5ч п/о. Период полувыведения 7 ч.

12. Антиаритмические препараты

111

Побочные эффекты: тошнота, недомогание, гипотензия, головокружение, приливы жара, цефалгии, периферические отеки и редко гиперплазия десен, гиперпролактинемия, галакторея и довольно выраженный запор (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При быстром в/в введении может развиться гипотензия и временная сердечная блокада. Показания: экстрасистолия и фибрилляция предсердий, суправентрикулярные тахикардии (более слабое действие при синусовых тахикардиях). Используется также при стенокардии. Не будучи β-адреноблокатором может применяться в тех случаях, когда они противопоказаны. Противопоказания: кардиогенный шок (обладает отрицательным инотропным действием), инфаркт в острой фазе, АВ-блокада 2-3 степени, дигиталисная интоксикация, декомпенсированные болезни сердца (в этом случае с осторожностью может применяться после дигитализации) и WPW-синдром. Не сочетать с дизопирамидом, комбинация с бета-блокаторами или хинидином требует проявления осторожности, в связи с риском развития гипотензий. Повышает вплоть до 75% концентрацию дигиталиса, поэтому в случае применения полной дозировки, следует уменьшить вдвое дозы дигиталиса. Усиливает активность препаратов дикумарина, снижает метаболизм карбамазепина (см. гл. 76), повышая его нейротоксичность, поэтому требуется двукратное сокращение дозы карбамазепина, особенно если верапамил применяется в высоких дозах (360 мг/сут). zz ДИЛТИАЗЕМ Дилтиазем Дилзем таб. 60-120-300 мг. Дозировка в/в 0,25 мг/кг/мин в течение 2 мин, в случае отсутствия ответной реакции повторно через 15 мин в дозировке 0,35 мг/кг. Поддерживающая доза составляет 5-15 мг/час путем перфузии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка п/о 30-90 мг/8 ч. Полное описание – см. главу 5. zz АДЕНОЗИН Аденозин Креносин амп 6 мг/2 мл. α1-агонист, применяемый внутривенно, очень эффективен для остановки суправентрикулярной аритмии, вызванной механизмом re-entry, вовлекающей АВ узел. Из-за короткого периода полувыведения (9-12 сек), многие его предпочитают верапамилу для лечения суправентрикулярной тахикардии, связанной с гипотензией (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 6 мг в течение 1-3 мин, повторно через 1-3 мин, с максимальной дозой 12 мг для двукратного приема (Sandesara, Current Therapy 2008). Эффективен в 95% случаев тахикардии, вызванной механизмом re-entry (Sandesara, Current Therapy 2008). Применяется в целях диагностики трепетания, хоть и не может его конвертировать, так же, как и многоочаговую предсердную тахикардию и фибрилляцию предсердий (Sandesara, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: временное диспноэ, приливы жара и легкая гипотензия, выраженная брадикардия с длинными перерывами (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан в случае WPWсиндрома или пересадки сердца (Sandesara, Current Therapy 2008). Теофиллин и кофеин противодействуют, дипиридамол усиливает его действие (Sandesara, Current Therapy 2008).

112

12. Антиаритмические препараты

zz ИБУТИЛИД Ибутилид Корверт амп в/в 10 мл (87мкг/мл). Применяется внутривенно в дозировке 1 мг в течение 10 мин, повторно 1 раз. эффективен в 60% случаев трепетания и в 50% случаев фибрилляции предсердий. Следует обеспечивать мониторинг состояния пациента в течение 4 ч после введения препарата из-за риска проаритмического эффекта. Побочные эффекты: удлинение интервала QT (избегать сочетания с препаратами, обладающими аналогичным эффектом) и пируэтные тахикардии в 5% случаев. Не вызывает гипотензии. Усиливает ответную реакцию на кардиоверсию, но его следует избегать при низкой сократимости миокарда. zz ДОФЕТИЛИД Дофетилид Тикосин. Селективно блокирует один тип калиевых каналов, продлевая потенциал действия и интервал QT, следовательно, следует избегать сочетания с ЛС, обладающими аналогичным эффектом, такими как соталол, амиодарон, трициклические антидепрессанты и т.д. Концентрация препарата в крови повышается циметидином, кетоконазолом, ко-тримоксазолом, верапамилом и т.д. Слабое взаимодействие с препаратами группы дикумарина. Побочные эффекты: цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия в 0,8% случаев и в 3%, если наблюдается дисфункция левого желудочка (Massie, Current Med.Diag. Treat. 2005). Сократить дозировку в случае почечной недостаточности (Hongo, Current Therapy 2007). В 30% случаев фибрилляции предсердий в острой фазе эффект развивается в течение 6 ч с минимальными гемодинамическими последствиями (Chung, Current Therapy 2004). Прием данного препарата не связан со смертностью пациентов с низкой фракцией выброса. Дозировка 0,5 мг/12ч. Его применение пока ограничивается исключительно стационаром. zz ВЕРНАКАЛАНТ Особенно избирателен на уровне предсердий, действуя на сверхбыстрые задержанные калиевые токи и блокируя натриевые и калиевые каналы (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Дозировка: 3 мг/кг в/в и 2 мг/кг через 15 мин в случае неудачи. Метаболизируется CYP2D6. Не доступен для перорального приема (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Одобрен в Европе для быстрой конверсии в случае недавней фибрилляции, ≤ 3 дней у хирургических больных, ≤ 7дней у нехирургических больных (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказан в случае гипотензии, тяжелой сердечной недостаточности, клапанной патологии сердца, удлиненных интервалов QT и брадикардии (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz Д РУГИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ АРИТМИИ

XX Токаинид Тонокард капс 400-600 мг, амп 10 мг/мл

(не в продаже в Италии).

Аналогичен Ксилокаину, активен при п/о введении, достигает пика концентрации в крови через 1-4 ч. Период полувыведения 12 ч. Дозировка: 200-400 мг/8 ч. Эффективная концентрация в крови: 5-10 мкг/мл. Показания: рефрактерные желудочковые аритмии. Побочные эффекты (70%): расстройства кишечника и ЦНС, обратимые путем снижения дозировки; реже агранулоцитоз (0,2%), пневмония и легочный фиброз. Может сочетаться с мексилетином

12. Антиаритмические препараты

113

и хинидином, наряду со снижением доз и уменьшением побочных эффектов. XX Энкаинид Энкаид таб 25-35-50 мг. Аналогичен предыдущему, показал хорошую эффективность при желудочковых аритмиях и хорошую переносимость. Дозировка 25 мг/6-8 ч. При длительной терапии было зарегистрировано повышение смертности. Побочные эффекты: атаксия, головокружение, диплопия, скотома, расстройства кишечника и в 10% случаев усугубление аритмии. В стандартных дозировках не оказывает отрицательного инотропного эффекта. XX Лоркаинид Ремивокс. Аналогичен предыдущим, применяется в дозах 160-320 мг/6 ч. XX Цибензолин: дериват имидазола, по структуре отличается от других и обладает свойствами 1, 3 и 4 классов антиаритмических средств. Дозировка: 65 мг/4-6 ч. XX Ранолазин (см. гл. 25 пар. 2), помимо антиангинального, обладает также антиаритмическим действием (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). zz РАЗНОЕ Реполяризирующие растворы Могут быть эффективными в случае экстрасистолии, вызванной дигиталисом и/или диуретиками, и суправентрикулярной тахикардии. В случае нормальной или низкой калиемии, следует назначать 500 мл 10% раствора декстрозы с инсулином (1 ЕД/3 г сахара) и 40 мЭкв калия (KCl). Вводить данный раствор со скоростью 100 мл/ч. Необходимо пристально следить за уровнем калиемии, который может упасть, не смотря на 40 мЭкв калия. Раствор называется «реполяризирующим». В случае гиперкалиемии возможно использование такого же раствора, но лишенного калия, для обеспечения проникновения калия в клетки крови. В случае угрозы перегрузки объемом или сердечной недостаточности, возможно применение растворов глюкозы с более высокой концентрацией, например, 50%. Вспомогательная терапия (upstream-терапия): ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 по-видимому, влияют на поддержание синусового ритма (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Сульфат магния Показания: аритмии на фоне аноксии и пируэтная тахикардия, особенно вызванная лекарственными средствами. 10%-20% препараты (1 мл = 100-200 мг). Вводится в/в 40-80 мг/кг. В качестве профилактики 1-2 г болюсно (Sandesara, Current Therapy 2008). Абсолютное противопоказание: нарушения проводимости и декомпенсация. Очень редкие побочные эффекты: легкая депрессия респираторных центров. Используется редко. Атропин (см. гл. 4) Используется при синусовой брадикардии и фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращения желудочков. Дозы: 0,01 мг/кг в/в или в/м.

12. Антиаритмические препараты

114

2. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ КАРДИОВЕРСИЯ Используется в следующих случаях: XX фибрилляция предсердий (эффективность 93%) XX трепетание предсердий (эффективность 97%) XX суправентрикулярная тахикардия (эффективность 70%) XX желудочковая тахикардия (эффективность 98%) Противопоказания XX синусовая тахикардия XX дигиталисная аритмия XX пациенты с нетолерантностью к хинидину и другим антиаритмическим средствам в поддерживающей терапии XX фибрилляция предсердий, вызванная гипертиреоидизмом (сначала следует обеспечить лечение ведущего заболевания) XX пациенты с коронаропатией при фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращений желудочков без дигиталиса XX полная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 13)

Осложнения XX ожоги в области установки электродов XX мышечные боли, вызванные резким сокращением XX повышение уровня ферментов CPK, ГОТ, ЛДГ (редко) XX отек легких (редко)

Техника

XX отмена дигиталиса и диуретических препаратов не менее чем

за 2-4 дня;

XX проводить антикоагулянтную терапию в течение последних 2-4

недель и на протяжении еще 2 недель и/или следует исключить при помощи эхокардиографии наличие тромбов; XX предварительное насыщение хинидином 24-48 ч (или альтернативными ЛС); XX общая анестезия (пациента следует крепко привязать к кровати); обильно смазать электроды дефибриллятора токопроводящей смазкой во избежание ожогов; XX расположить электроды: первый на 2-3 межреберный промежуток по правой грудинной линии, второй на левую часть межключичной области или сзади, эффективность одинаковая; XX разряд синхронизируется с ЭКГ, во избежание его попадания на «уязвимый» участок ST с последующей фибрилляцией желудочков; XX начинать с 50-100 Вт/сек при трепетании предсердий и 200 Вт/ сек при фибрилляции предсердий и суправентрикулярной тахикардии. Если эффекта нет, повысить вольтаж до 360 Вт/сек с повторной подачей; XX в случае появления желудочковой аритмии, вводить 50-100 мг ксилокаина в/в болюсно. Некоторые используют ксилокаин в профилактических целях, другие – 0,4 мг атропина в/в; XX если развивается фибрилляция желудочков, следует выполнять несинхронизированный шок мощностью 400 Вт/сек; XX у пациентов, страдающих ожирением, возможно применение мультиполярных электродов-катетеров, один в коронарный синус, а другой – на латеральную стенку правого предсердия.

12. Антиаритмические препараты

115

3. ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ Подробнее Epstein, Circulation 127; e283;2013 XX Два

Экстренная

электрода, размещенные на грудной стенке (у основания и верхушки сердца), подключены к генератору импульсов. Осложнения: ожоги, болезненные мышечные сокращения. Временная кардиостимуляция может быть болезненной и зачастую требует седации (Anderson, Current Therapy 2013). Проводится только в экстренных ситуациях и в течение нескольких секунд или минут, в то время, как подготавливаются другие методы стимуляции. XX Чрескожное введение стимулирующего электрода-катетера непосредственно в стенку правого или левого желудочка (имеются серьезные риски повреждения коронарных сосудов или тампонады сердца).

Временная

Иногда может быть эффективна трансвенозная эндокардиальная или чреспищеводная стимуляция, когда другие формы терапии неэффективны или противопоказаны. Часто успешно применяется в профилактике пароксизмальных тахикардий и фибрилляций желудочков. Частота, необходимая для достижения овердрайв-захвата при отсутствии АВ-блокад, составляет 120-150/мин. Стимулирующий электрод-катетер следует поместить, под скопическим контролем, в правом предсердии. Меньше рисков, чем при контроверсии, не требует анестезии и может проводиться даже при дигиталисной терапии. XX Внутрисердечная:

Постоянная

с помощью трансвенозного электрода-катетера, расположенного в правом желудочке. В любом случае, может способствовать ремоделированию желудочков, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и преждевременной смерти (Anderson, Current Therapy 2013). Предпочтительные области: ушко правого предсердия, пучок Бахмана, верхушка правого желудочка, выносящий тракт желудочков, коронарный синус, левый желудочек (Anderson, Current Therapy 2013), планируя её таким образом, чтобы можно было свести к минимуму кардиостимуляцию желудочков (Anderson, Current Therapy 2013). В случае ремоделирования, возможен переход на ресинхронизирующую терапию (Tops, JACC 54, 764; 2009). XX Эпимиокардиальная: электрод прикрепляется к стенке желудочка. Доступ может быть торакотомический, стернотомический и подмечевидный. Показания к установке постоянного кардиостимулятора XX Врожденная симптоматическая АВ-блокада (липотимия, MAS и т.д.) или связанная с кардиопатией, кардиомегалией, декомпенсацией или если частота сокращений не повышается в условиях стресса XX Необратимая хирургическая блокада продолжительностью более 30 дней. Блокада 3-2 степени (типа Мобитц I-II) XX Полная пароксизмальная АВ-блокада, интермиттирующая или вариабельная

12. Антиаритмические препараты

116

XX Полная АВ-блокада с относительно высоким ритмом сокраще-

ний вторичных водителей ритма

XX Медленная фибрилляция предсердий, фибрилло-трепетание с

нарушением АВ-проводимости

XX Синоатриальная блокада, осложненная тахиаритмией XX Синдром слабости синусового узла XX Приобретенная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 2) XX Симптоматическая синусовая брадикардия

Причины неполадок XX Смещение электродов XX Инфекции XX Поломка

XX Повышения порога (при эндокар-

диальном фиброзе, ишемических нарушениях, при применении ЛС и т.д.) лечить кортикостероидами

электрода-катетера

XX Истощение батареек

4. ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ ДЕФИБРИЛЛЯТОР Подробнее Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2014; Adler, Circulation 127; 854; 2013 Необходимо проводить исследование анамнеза пациента на наличие наследственных заболеваний ионных каналов с риском внезапной смерти, таких как синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада или структурных заболеваний, таких как аритмогенная дисплазия правого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия и некоторые врожденные кардиопатии, которые, будучи редкими, недостаточно часто становятся предметом рандомизированных исследований (The Med. Letter 1304; 2009). Напомним, что установка дефибриллятора не лишена перипроцедуральных осложнений (Van Ress, JACC 58, 10; 2011), и, кроме того, вероятны риски искаженных результатов анализов, несвоевременной подачи разрядов с последующим возрастанием возбуждения и возможным повреждением миокарда (The Med. Letter 1304; 2009). У взрослых

�  Показан:

-     Больным, пережившим остановку сердца, вызванную фибрил-

ляцией желудочков или устойчивой и гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардией -     При ФВ левого желудочка < 30%, обусловКлинические ­аспекты 12.4.1 ленной инфарктом миокарда спустя не менее 40 дней -     Пациентам с пороками сердца и ЖТ -     Пациентам с идиопатическим синкопе, но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ -     Пациентам с дилатационной неишемичеJAMA ской кардиомиопатией, но с ФВ ≤ 35% http://com4pub.com/      Пациентам с постишемической ФВ < 40%, qr/?id=259 но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ

XX Рекомендуется:

-- Пациентам с идиопатическим синкопе, с выраженной дисфункцией желудочка кардиомиопатией

и

дилатационной

неишемической

12. Антиаритмические препараты

117

-- Пациентам с устойчивой ЖТ, ожидающим трансплантации в

нестационарных условиях, страдающим от синдрома Бругада, с зарегистрированной в анамнезе синкопе или ЖТ -- Пациентам с катехоламинергической полиморфной ЖТ, при устойчивых ЖТ или синкопе, получающих бета-блокаторы -- Больным с саркоидозом сердца, гигантоклеточным миокардитом и болезнью Шагаса -- Пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти -- При аритмогенной дисплазии правого желудочка, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти -- Пациентам с удлиненным интервалом QT, синкопе и ЖТ, получающим бета-блокаторы XX Проводить оценку:

-- Пациенты с некомпактным миокардом левого желудочка -- ФВ ≤ 35% неишемического генеза I класса по NYHA -- Удлиненный интервал QT и факторы риска внезапной смерти -- Дисплазия сердца, сопровождаемая синкопе -- Семейные кардиомиопатии, которые ассоциируются с внезапной смертью

У детей XX Показан: -- Пережившим остановку сердца, не имевщую обратимых причин -- Пациентам с клиническими проявлениями устойчивой ЖТ и врожденного порока сердца XX Рекомендуется:

-- При врожденных пороках сердца с рецидивирующими

идиопатическими синкопе, дисфункцией желудочков или индуцируемыми желудочковыми аритмиями.

ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА

13

1. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Лекарственные средства, часто используемые из-за противовоспалительных свойств, действительно препятствуют дилатации сосудов, развитию местного отека, миграции лейкоцитов и отложению коллагена фибробластами вследствие механических, иммунологических, инфекционных и химических стимуляций. При высоких дозах оказывают также лимфоцитолитическое действие, поэтому применяются в лечении иммунных заболеваний и в терапии отторжения трансплантата. Ингибируют синтез простагландинов путем блокады фосфолипазы, ингибируя высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Механизм действия отличается от механизма действия НПВП (которые блокируют циклооксигеназу), что объясняет блокаду лейкотриенов (см. гл. 3). Быстро всасываются в ЖКТ и через 1-2 ч после приема достигают пика концентрации в крови. 80% метаболизируется в печени.. Пероральный путь введения предпочитается для длительной терапии, парентеральный – в неотложных ситуациях и «болюсный» – когда п/о введение невозможно.

Побочные эффекты

Их частота зависит от типа используемых кортикостероидов, дозировок и продолжительности терапии: XX гипергликемия, набор веса, нарушение метаболизма липидов; XX инсулинорезистентность; XX задержка Na, потеря K с мочой и отеки; XX замедленный рост и доброкачественная идиопатическая внутричерепная гипертензия в младенческом возрасте; XX гипертензия; XX нарушения зрения, миопия, катаракта, повышение внутриглазного давления; XX остеопороз (при терапии длительностью более 6 месяцев); XX нарушения ЦНС: раздражительность, эйфория и бессонница; XX пониженная устойчивость к инфекциям, обострение ТБ; XX кушингоидная внешность; XX пептическая язва (в большинстве случаев язва желудка), больше зависит от дозировок, чем от длительности лечения; XX острые панкреатиты и атрофия поджелудочной железы; XX надпочечниковая недостаточность в момент прекращения терапии. Для профилактики подобного осложнения более целесообразно назначение кортикостероидов через день и постепенная их отмена, чем назначение АКТГ. Референтным кортикостероидным препаратом является преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Побочные эффекты, конечно, зависят от дозировок; например, при продолжительном лечении синдром Кушинга развивается редко при дозировках ниже 0,15 мг/кг/сут, часто при дозах 0,5 мг/кг/сут и является почти правилом при дозировках, превышающих 1 мг/кг/сут.

13. Иммуносупрессивные средства

120

Высокодозовая терапия (> 0,5мг/кг/сут преднизона) обусловливает пониженное всасывание кальция в кишечнике и повышенную почечную экскрецию, апоптоз остеокластов и остеоцитов, пониженную функциональность остеобластов (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Необходимо мониторирование костной денситометрии, кальциурии и N-концевого телопептида, также при дозировках 0,1 мг/кг/сут, которые могут вызвать остеопороз. Бифосфонаты полезны для противодействия данным негативным эффектам на костную ткань, которые отмечаются также при аэрозольном введении, и снижают частоту переломов на 70% (см. гл. 73). У пациентов с гипоальбуминемией (< 2,5 г/100 мл) частота побочных эффектов увеличивается вдвое, поскольку 80% кортизола, как правило, связано с α глобулином (транскортин) и, в случаях его насыщения, с альбумином. Именно связанная с альбумином часть оказывает более сильное действие на клетки, чем свободная. В этих случаях, так же, как и в случае гипотиреоидизма и гепатопатии, дозировки следует снизить соответствующим образом.

Предупреждающие меры для минимизации побочных эффектов

XX Снизить

дозировку, как только клиническая картина это позволит XX Вводить лекарство через день XX Контролировать вес и давление (особенно в первые две недели лечения) XX Часто проводить клинический анализ крови и контроль СОЭ, глюкозурии, калиемии XX Гиперпротеиновая диета, содержащая адекватное количество кальция XX Если развивается отек: ограничение потребления соли и жидкости и, при необходимости, назначение диуретиков XX Назначать KCl п/о (при длительном лечении) XX Назначать анаболизаторы (при длительном лечении) XX Никогда резко не прекращать терапию

Профилактика и терапия осложнений и вторичных эффектов

XX Рост массы тела: ограничение калоража XX Сахарный диабет: ограничение калорий и частично углеводов,

если этого недостаточно, применять пероральные антидиабетические средства и, по мере необходимости, инсулин XX Психические расстройства: сокращение приема вплоть до отмены XX Псевдоопухоль головного мозга: сокращение приема вплоть до отмены XX Язва: H2-антигистаминные средства и ингибиторы протонной помпы (см. гл. 41) XX Остеопороз: сокращение приема, а лучше отмена ЛС или сочетание с бифосфонатами (см. гл. 73 пар. 1) XX Надпочечниковая недостаточность: короткие курсы лечения, меньшие дозировки и постепенная отмена. X X Применять кортикостероиды короткого действия по утрам и переходить, как можно быстрее, на двойные дозы каждые 48 ч

13. Иммуносупрессивные средства

121

XX Инфекции: снижение дозировок и целенаправленная антибио-

тикотерапия (для профилактики туберкулеза см. гл. 59 пар. 13)

XX Гипертензия или отеки: уменьшение количества соли в диете и

назначение диуретиков. Профилактика или терапия покраснения лица, кожных рубцов, гирсутизма и акне невозможна. Следует прервать терапию в случае психоза, васкулита, пурпуры, миопатии и панкреатита.

Показания

XX Эндокринопатии XX Ревматические заболевания соединительных тканей: артриты,

склеродермия и т.д.

XX Кожные заболевания: пузырчатка, полиморфная эритема, экс-

фолиативный дерматит

XX Аллергические заболевания: бронхиальная астма, сывороточ-

ная болезнь, реакции гиперчувствительности

XX Заболевания глаз: аллергические ириты и иридоциклиты XX Заболевания дыхательной системы: саркоидоз XX Заболевания крови: идиопатическая пурпура, гемолитическая

аутоиммунная анемия

XX Неопластические заболевания с проведением химиотерапии XX Заболевания ЖКТ: язвенный колит, болезнь Крона и т.д. XX Неврологические заболевания: рассеянный склероз, миастения,

отёк мозга и т.д.

Противопоказания Абсолютные XX Пептическая язва (риск XX появления кровотечения и перфорации) XX Тяжелая артериальная гипертензия XX Выраженный остеопороз XX Психоз XX Тяжелый сахарный диабет XX Глаукома, катаракта, герпесный кератит XX Грибковые системные инфекции

Относительные XX Легкая форма гипертензии XX Легкая форма диабета XX Инфекции, ТБК XX Кардиопатии XX Почечная недостаточность (исключая нефроз) XX Дистиреоз (длительное лечение может вызвать угнетение активности щитовидной железы)

Меры предосторожности

Повышать дозы в случае стресса (например, хирургическая операция), следует помнить, что клиническая симптоматика может быть скрытой.

Флупреднизолон Бетаметазон

Флебокортид: Кортон: Ледеркорт: Декадрон: Урбазон: Урбазон растворимый: Солу-Медрол: Селектрен: Бентелан:

Дефлазакорт

Флантадин:

Гидрокортизон Кортизон Триамцинолон Дексаметазон Метилпреднизолон

амп 25-100-500-2000 мг таб 25 мг таб 4-8 мг, сироп 0,04% таб 0,75-0,5 мг амп 4-8 мг таб 4 мг ретард: таб 8 мг амп 8-20-40-1000 мг амп 40-125-500-1000 мг таб 0,5 мг; амп 1,5-5 мг таб R 1 мг, амп депо 1 мг таб 6-30 мг

13. Иммуносупрессивные средства

122

Табл. 13.1.1   Некоторые из наиболее распространенных природных и синтетических глюкокортикоидов Активность относителньо гидрокортизона Препарат

Противовоспа­­­ Топическая лительная

Эквивалентная

Наиболее частые

Средняя

Натрий-задер-

пероральная

пути введенияя

биологическая

живающая

доза (мг)

активность

Гидрокортизон (кортизол)

1

1

1

20

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

Кортизон

0,8

0

0,8

2.5

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

Преднизолон

4

0

0,3

5

Пероральный

12-36ч

Преднизолон

4

0

0,3

5

Пероральный, инъекционный, топический

2-3ч

Метилпреднизолон

5

5

0

4

Пероральный, инъекционный, топический

12-36ч

Мепреднизон

5

0

4

Пероральный, инъекционный

Триамцинолон

5

Параметазон

10

Флупреднизолон

15

Глюкокортикоиды среднего действия 0 4 5 (если Пероральный, ацетонид: до инъекционный, 100) топический

7

0

2

Пероральный, инъекционный

0

1,5

Пероральный

12-36ч

12-36ч

Глюкокортикоиды длительного действия Бетаметазон

25-40

10

0

0,6

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Дексаметазон

30

10

0

0,75

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Флудрокортизон

10

10

Пероральный, инъекционный, топический

3,5ч

Дезоксикортон

0

0

Минералокортикоиды 250 2

20

0

Инъекциооный, таблетки для имплантации

Кортикостероиды для топического применения

XX Для кожного применения существует множество препаратов,

различающихся по силе и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. табл. 13.1.2). Продолжительность действия определяет количество применений, например, Мометазона фуроат Элоком 0,1% мазь, крем, лосьон является кортикостероидным препаратом средней мощности, который благодаря длительному периоду полувыведения применяется 1 раз/сут. Целесообразно придерживаться правила, предусматривающего применение более мощных препаратов лишь в более устойчивых случаях, неразрешенных с помощью более слабых ЛС. Их применение (в особенности фторированных препаратов) должно ограничиваться короткими периодами, особенно при нанесении на кожу лица и в зонах высокого впитывания, таких как пах, мошонка и кожа черепа.

13. Иммуносупрессивные средства

123

Побочные эффекты топической терапии на кожу: атрофия кожи, рубцы, телеангиэктазия, пурпура, дисхромия, атрофия подкожной клетчатки, акне, вызванное кортикостероидами, бактериальные, вирусные и микотические инфекции. Побочные эффекты, так же, как и эффективность, могут быть усилены наложением окклюзионной повязки. Табл. 13.1.2

Классификация топических кортикостероидов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Максимальная мощность

Клобетазола пропионат - Клобезол Алобетазол Беклометазона дипропионат - Менадерм

0,05% 0,05% 0,025%

Дексаметазон - Флубазон Флуоцинонид - Топсин Галцинонид - Галцидерм

0,25% 0,05% 0,1%

Высокая мощность

Средняя мощность

Бетаметазона бензоат - Бебен Бетаметазона дипропионат - Дипрозон Бетаметазона валерат - Эковаль Флуокортолона пивалат Дифлукортолона валерат- Теметекс Триамцинолон - Ассокорт Амцинонид, Гидрокортизона валерат, Мометазон - Алтозон Флуоцинолона ацетонид- Локалин Флуокортолона пивалат и капроат - Ультралан Дифлазон Гидрокортизона бутират - Локоидон

Минимальная мощность

Гидрокортизон - Ленирит Метилпреднизолона ацетат - Адвантан Алклометазон - Легедерм Десонид - Стерадес

0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

XX Для лечения патологий ВДП существует множество лекарствен-

ных средств, однако сравнительных исследований недостаточно, хотя различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): беклометазон Ринокленил 1-2 ингал/сут или флунизолид Лунис спрей 500 мкг/12 ч или будезонид Пульмаксан мощный стероид топического действия с минимальной системной биодоступностью и слабыми побочными эффектами, первый ингаляционный кортикостероидный препарат, одобренный FDA для детей младше 4 лет. Дозировка 400 мкг/12 ч. Другие ЛС: флутиказон Фликсоназ 100-200 мкг/12 ч и мометазон Ринелон порошок и назальный спрей, являются липорастворимыми, более мощными и обладают меньшей системной биодоступностью, назначаются 1 раз/сут и, вероятно, являются предпочтительными (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для развития их эффекта требуется несколько дней. Побочные эффекты при аэрозольном применении: охриплость, раздражение глотки, дилатация сосудов в передней части носа и эпистаксис, оральный кандидоз и снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно полоскать рот после каждого приема лекарства для сокращения количества осложнений. У детей могут вызвать замедление роста. Существует также большое количество препаратов для лечения астмы (см. гл. 35).

13. Иммуносупрессивные средства

124

XX При заболеваниях кишечника топический будесонид Энтоцир показал эффективность в лечении язвенного колита и болезни Крона (см. гл. 42 и 43). XX При внутрисуставных нарушениях, особенно при костных патологиях, сопровождающихся другими патологиями, такими как гипертензия, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, пептическая язва или кишечные кровотечения, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, антикоагулянтная терапия, пожилой возраст, послеоперационный период, гиперчувствительность или устойчивость к НПВП.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием антацидов или индукторов системы цитохрома может ослабить их действие. Усиление побочных эффектов может наблюдаться при сочетании с диуретиками (гипергликемия), пероральными антидиабетическими средствами (гипергликемия), салицилатами (ульцерогенность), амфотерицином В (гипокалиемия). Индуцируемая кортикостероидами гипокалиемия может усилить токсическое действие дигиталиса и антиаритмических препаратов.

Дозировка

Существует широкая гамма кортикостероидов, различающихся по длительности действия, минералокортикоидному и гликокортикоидному действию (см. таблицу). От случая к случаю выбираются “идеальные” кортикостероиды на основе периода полувыведения, противовоспалительных и минералокортикоидных свойств. В начале терапии прием будет двукратным (в 8 и в 15 часов), затем однократным (в 8 часов) и во время длительного лечения, после контроля болезни, целесообразен переход с ежедневного приема на прием двойных доз через день (в 8 часов), что обусловит уменьшение влияния на эндогенную секрецию АКТГ, снижение побочных эффектов, таких как лунообразное лицо, чрезмерный аппетит, ожирение, гипертензия, остеопороз, остановка роста, расстройства личности, интолерантность к сахарам, инфекции, а также меньшее угнетение функции надпочечников, меньшее влияние на эндогенную секрецию АКТГ и пониженный риск атрофии надпочечников. Некоторые авторы назначают прием через день с самого начала терапии. Табл. 13.1.3 Таблица для перехода от ежедневной дозировки на прерывистую День

Преднизон, мг

День

Преднизон, мг

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 50 60 40 70 30 80 20 90 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0

13. Иммуносупрессивные средства

125

Рационально применение такого препарата среднего действия, как преднизон, длительность действия которого составляет около 48 ч, а угнетающий эффект длится около 24 ч. Предпочтителен прием в 8 часов утра, когда гипоталамо-гипофизарная система ингибируется эндогенной продукцией кортикостероидов. Доступна также лекарственная форма замедленного высвобождения Lodotra кап. 1-2-5 мг (The Med. Letter 1404; 2013). Средняя дозировка для ударной терапии преднизоном составляет 1 мг/кг/сут; из нее можно рассчитать дозировки, соответствующие различным типам кортикостероидов, учитывая соотношение эквивалентности, приведенное в таблице 13.1.1. Дозировка для поддерживающей терапии обычно составляет 0,1 мг/кг/сут. При разных неврологических, почечных и других патологиях предпочитается пульс-терапия, которая заключается в кратчайшем высокодозовом курсе лечения метилпреднизолоном 500-1000 мг, который вводится внутривенно в течение 1 ч на протяжении 3-5 дней, затем 75 мг/сут преднизолона в течение 3 дней, после чего 50 мг/сут в течение 3 дней и, наконец, 25 мг/сут на протяжении еще 3 дней. Риски развития депрессии, панкреатита (0,2%), изменчивости настроения, бессонницы, приливов жара, эпигастралгии (сочетать с антисекреторными средствами см. гл. 41), увеличения веса. Переход с ударной дозы на поддерживающую должен происходить постепенно. Пример: уменьшать на 5 мг каждые 5-10 г. Отмена после длительной терапии должна осуществляться постепенно и может потребовать вплоть до 6-12 месяцев.

Лечение пациентов кортикостероидами

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) DDНазначать их только при абсолютной необходимости. DDПридерживаться минимальных необходимых дозировок и сроков лечения. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на ТБ. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на сахарный диабет. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на гипертензию. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на глаукому и катаракту (через 3 месяца и в дальнейшем каждый год). DDПредупредить семью о возможных эффектах (расстройства настроения и памяти, набор веса, остеопороз и асептический некроз кости) DDНачать соблюдение активного режима физических изометрических упражнений, индивидуально подобранных для каждого пациента. DDНазначать кальций и витамин D, а также следует принять во внимание проведение терапии бифосфонатами. DDИзбегать длительного отдыха в постели. DDПроводить лечение гипогонадизма. DDИзбегать проведения необязательных хирургических вмешательств. DDИзбегать физической деятельности, при которой возможно получение травм. DDСледует обращать внимание на развитие грибковых или дрожжевых инфекций на руках, стопах, ногтях, во рту, влагалище и прямой кишке.

13. Иммуносупрессивные средства

126

DDНазначать кортикостероидный препарат после принятия пищи и сочетать с ингибиторами протонной помпы для профилактики пептической язвы. DDПроводить агрессивное лечение инфекций. DDПроверить вес и оптимизировать прием пищи во избежание злоупотребления. DDИзмерять рост для определения нарушений позвоночного столба. DDЛечение возможных отеков. DDКонтролировать уровень калиемии. DDКонтролировать костную денситометрию. DDИзбегать курения и злоупотребления алкоголем. DDПри снижении дозировок обращать внимание на надпочечниковую недостаточность.

Угнетение функции гипофиза

Наблюдается при терапии преднизолоном 5 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или 20 мг/сут в течение более трех недель. Циклы приема < 10-14 г не требуют постепенной отмены (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 13.1.4

Алгоритм прекращения терапии кортикостероидами (Hughes, Current Therapy 2004)

Дозировка > 20 мг/сут < 20 мг/сут, но > 5 мг/сут < 5 мг/сут

Снижение 5-10 мг/сут каждые 2 недели 5 мг/сут каждые 2 недели 1 мг/сут каждый месяц

В течение года после прекращения долгосрочной терапии следует назначать дополнительные дозы в случае травм, хирургических вмешательств, инфекций или других типов стресса. Рекомендуется сочетание с ЛС, которые могут способствовать снижению дозировок самих кортикостероидов, например, кромогликат натрия при астме, нестероидные противовоспалительные препараты при ревматоидном артрите, сульфасалазин при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Кортизол, преднизолон, 6-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, будучи активными без потребности в трансформации молекулы, являются кортикостероидами выбора при гепатопатии и для топического использования. Фторированные препараты, такие как бетаметазон, триамцинолон и дексаметазон, обладают наибольшим противовоспалительным действием, меньшим натрий-задерживающим эффектом и более сильным действием, ингибирующим функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводятся также внутриочагово в случае кистозных акне, келоидов, псориатических бляшек, ограниченных нейродермитов, гнездной алопеции, и внутрисуставным путем при костной патологии (см. гл. 73 пар. 3). АКТГ Синактен амп в/в 0,25 мг; амп депо в/м 1-2 мг. Его применение нерационально, поскольку данный препарат не предотвращает развития синдрома отмены и ни в одной терапии не продемонстрировал преимуществ над другими ЛС. Отдается предпочтение кортикостероидам, поскольку:

13. Иммуносупрессивные средства XX возможно пероральное

введение XX более простой режим дозирования XX не зависят от функции надпочечников

127

XX вызывают в меньшей степени

гипертензию и акне

XX не обуславливают гиперпиг-

ментации кожи

XX более слабый натрий-задер-

живающий эффект.

Следовательно, его применение ограничивается определенными случаями, такими как рассеянный склероз (см. гл. 84) и некоторые формы эпилепсии (см. гл. 76).

2. НЕКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1) Алкилирующие средства

zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2-5 мг

Дозы: 0,1-0,2 мг/кг/сут Острая токсичность: судороги, тошнота и рвота. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, инфильтрации легочной ткани, гепатотоксичность, лейкозы, стерильность. Нетоксичны по отношению к мочевому пузырю. zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1000 мг Алкилирующий агент, ингибирующий Т- и В-клеточный иммунитет и продукцию антител. Дозировка: 100 мг/м2/сут п/о в течение 14 дней или однократно 750 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели. Острая токсичность: тошнота, рвота и гиперчувствительность. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, алопеция, геморрагический цистит, легочный фиброз, гиперпигментация, лейкопения, неадекватная секреция АДГ, несахарный диабет. Риск гематологической неоплазии и неоплазии мочевого пузыря, вследствие терапии, длящейся более года. Для предотвращения необратимого повреждения гонад целесообразно сочетание с лейпролидом на протяжении всего периода лечения.

2) Антиметаболиты

zz Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг

Ингибирует синтез пуринов и, следовательно, пролиферацию Т- и В-клеток и макрофагов. Начальная доза 50 мг/сут, повышение на 50 мг/нед до 2-3 мг/кг/сут. Поддерживающая: 1/2 дозы. Инактивируется ксантиноксидазой, поэтому если сочетается с аллопуринолом, ингибирующим фермент, наблюдается повышение активности, требующей сокращения доз обоих препаратов на 1/3-1/4. Острая токсичность: тошнота, рвота, диарея, идиосинкрастические реакции у 10-15% пациентов, жар, абдоминальные боли, кожные высыпания, анорексия и лейкопения (снизить < 4000 и отменить < 3000), гепатотоксичность (Robinson, Current Therapy 2009). Отсроченная токсичность: у 2-3% пациентов терапия прекращается из-за побочных эффектов, миелодепрессии, гепатотоксичности, потенциальной тератогенности, канцерогенного действия, хоть и более слабого, чем у других препаратов (Robinson, Current Therapy 2009). zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 500-1000-5000 мг

128

13. Иммуносупрессивные средства

Дозы: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4 приема; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. Оказывает противовоспалительный эффект, снижая активность Т-клеток. При низких дозах хорошо переносится. Острая токсичность: тошнота, диарея, рвота, сыпь, анафилаксия, фоточувствительность, стоматит, острая нефротоксичность (The Med. Letter 1223; 2006). Отсроченная токсичность: 3-15% пациентов прекращает терапию из-за побочных эффектов, кишечных язв, алопеции (1-4%), интерстициальной пневмонии (редкая, 1%, но имеет смертельный исход в 20% случаев), миелотоксичности и гепатотоксичности вплоть до цирроза, очень редкого, 1/1000 через 5 лет, поэтому уместно проведение биопсии печени при введении каждых 1,5 г, снижение уровня альбумина или резкое повышение трансаминаз (Shanahan, Current Therapy 2007). Факторами повышенного риска гепатотоксичности являются дозировки > 3 г, злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет, гепатопатия в анамнезе, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность. Другие побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения (1-4%). При парентеральном введении лучше переносится со стороны кишечника (Pincus, Current Therapy 2004). Учитывая противодействие фолиевой кислоте, уместно сочетание терапии с 1-5 мг/сут (Shanahan, Current Therapy 2007) и осторожное применение антагонистов фолатов, таких как ко-тримоксазол. Избегать комбинации с пробенецидом, повышающим его концентрацию в крови и токсичность (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: ожирение, диабет, инфекции, злоупотребление алкоголем, гепатопатии, почечная недостаточность, беременность (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Токсичность, вызванная метотрексатом, обычно связана с высокой концентрацией в крови (>1 ммоль/л) (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно применение фолиевой кислоты Фолин или Ледерфолин наряду с проведением внутривенной гипергидратации и ощелачивания мочи (The Med. Letter 1223; 2006). Одобрена FDA Глюкарпидаза (The Med. Letter 1385; 2012) амп 1000 ЕД, дозировка 50 ЕД/кг струйно внутривенно в течение 5 минут (The Med. Letter 1385; 2012); бактериальный фермент, метаболизирующий антагонисты фолиевой кислоты, превращая метотрексат в неактивные метаболиты, обеспечивая внепочечную элиминацию (The Med. Letter 1223; 2006). Не уменьшает внутриклеточную концентрацию, поэтому должен сочетаться с лейковорином (The Med. Letter 1385; 2012), но они должны вводиться с интервалом в 2 ч.

3) Различные препараты

zz Циклоспорин Сандиммун капс. 25-50-100 мг, амп п/о 100 мг/

мл, в/в 50 мг Циклический полипептид грибкового происхождения, состоящий из 11 аминокислот, оказывающий селективное иммуносупрессивное действие на клоны лимфоцитов, размножающиеся в ответ на специфический антигенный стимул. Блокирует активацию Т-клеток хелперов, ингибируя сигнал кальциневрина, ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, выработку интерлейкина-2 и высвобождение интерферона гамма. Улучшает результаты трансплантации органов путем значительного уменьшения частоты возникновения инфекций во время лечения.

13. Иммуносупрессивные средства

129

Побочные эффекты: нефротоксичность, гипертензия, цефалгия, гипертрофия десен, гирсутизм, тошнота, тремор, нейропатия, задержка воды, алопеция, оппортунистические инфекции (полезна профилактика пневмоцистной пневмонии с помощью тримоксазола), гепатотоксичность, парестезия, гипертензия (20%), судороги (уровень холестеринемии < 120 мг/дл является противопоказанием, поскольку предрасполагает к судорогам, гиперкалиемии, интолерантности к углеводам, гиперлипемии, гипомагниемии и редко к тромбоцитопенической тромботической пурпуре (Stern, Current Therapy 2005). Противопоказания: нефропатия, плохо контролируемая гипертензия и инфекции (Stern, Current Therapy 2005). Длительное лечение оказывает нефротоксический эффект, поэтому рекомендуется проведение лечебных мероприятий, ограниченных во времени или как альтернатива другим видам терапии. Начальная дозировка 2,5 мг/кг/сут до 4-6 мг/кг/сут в два приема. Не сочетать с нефротоксическими ЛС, такими как аминогликозиды, НПВП или амфотерицин В. Его концентрация в крови снижается лекарствами, стимулирующими CYP450, такими как зверобой продырявленный (до двух недель после его отмены), барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин и повышается ЛС, блокирующими его действие (эритромицин, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, флуконазол) (Rovin, Current Therapy 2004) (см. гл. 91 пар. 12). Оптимальные концентрации: 100-300 нг/мл (Harrison, Current Therapy 2019). Форма микроэмульсии обладает большей биодоступностью при п/о введении, является более безопасной и эффективной (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется также в виде аэрозоля, в дозах 300 мг/сут в течение 3 дней/нед, в профилактике после пересадки легкого (Iacono, NEJM 354, 141; 2006). zz Такролимус Програф амп в/в 5 мг, таб 0,5-1-5 мг Макролид с иммуносупрессивной активностью, применяемый в терапии послеоперационного трансплантационного отторжения. Действие подобно циклоспорину, но в 100 раз сильнее. Аналогично циклоспорину, ингибирует выработку интерлейкина-2, интерферона гамма и активацию Т-клеток, ингибируя сигнал, связанный с кальциневрином (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) Дозировка: 1-4 мг/сут. Побочные эффекты аналогичны циклоспорину, исключая гирсутизм и гиперплазию десен: гипергликемия, нефротоксичность и нейротоксичность. Взаимодействует с CYP450, поэтому может иметь фармакологическую несовместимость (см. гл. 91 пар. 12). Жирная пища может снизить его абсорбцию (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Доступен также для топического применения см. гл. 89 пар. 2. zz Микофенолата мофетил Селлсепт капс 250 мг, таб 500 мг Блокируя синтез нуклеотида гуанина, блокирует пролиферацию Т и В-лимфоцитов. Подобен азатиоприну, возможно, в будущем его заменит (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), однако обладает более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца). Дозировка: 1-3 г/сут в два приема. Побочные эффекты (обычно хорошо переносится): расстройства кишечника, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и более частое развитие инфекций (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Менее токсичный по сравнению с циклофосфамидом. Противопоказан при беременности (EMA. europa.eu2015)

130

13. Иммуносупрессивные средства

поликлональные антитела по отношению к антигенам Т-клеток. В США доступно два типа крысиных тимоглобулинов, более мощных, чем АТГАМ лошадиного происхождения. Побочные эффекты: жар, лейкопения, тромбоцитопения. zz Моноклональные антитела: ОКТ-3 распознают рецепторы Т-клеток и блокируют распознавание антигена. Применяются в случаях отторжения трансплантата, устойчивых к кортикостероидам или аллергических на тимоглобулин или АТГАМ. Дозировка: в/в 5 мг в течение 5 мин на протяжении 7-10 дней. Побочные эффекты: жар, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и отёк легких. - Базиликсимаб Симулект амп в/в 20 мг Дозировка 2 дозы по 20 мг за 2 часа до операции и спустя 4 дня. Оба антитела являются специфическими для рецепторов интерлейкина-2. - Муромонаб - CD3 моноклональное крысиное антитело, действующее против CD3. Побочные эффекты: жар, миалгии, диспноэ, асептический менингит, более частое возникновение цитомегаловирусных инфекций. - Омализумаб Ксолаир (см. гл. 35). Крысиное моноклональное антитело антиIgE, применяемое п/к в дозах, которые зависят от веса и общего количества IgE. Приводит к значительному снижению (95%) уровня свободных IgE, к блокаде мастоцитов и в меньшей степени (50%) к сокращению количества приступов. Применяется у пациентов старше 12 лет, особенно с аллергиями в анамнезе . Как правило, хорошо переносится и не имеет лекарственных взаимодействий. Применяется в длительной терапии астмы и ринита (Currie, BMJ 338, 494; 2009), а также у пациентов с тяжелой анафилаксией (Kolski, Current Therapy 2012). zz Антагонисты фактора роста опухолей (см. гл. 74 пар. 1): Этанерцепт и Инфликсимаб zz Анакинра Кинерет амп п/к 100 мг. Рекомбинантная негликозилированная форма человеческого интерлейкина-1Ra. Дозировка: 100 мг/сут п/к (Mehta, Current Therapy 2003). Побочные эффекты: зуд, сыпь, эритема, боли в области инфекции (см. гл. 74 пар. 1). zz Лефлуномид Арава таб 10-20-100 мг агонист пиримидина, используемый при ревматоидном артрите. Доза 20 мг/сут. Ингибитор синтеза пиримидинов, назначается п/о в дозах 100 мг/ сут в течение 3 дней, затем 20 мг/сут (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). В-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Применяется в терапии ревматоидного артрита, в данном случае оказывает эффект аналогичный метотрексату (при умеренных дозах) и салазопирину, но лучше переносится. При более доступной цене мог бы стать препаратом выбора. Хотя почечная экскреция и является ограниченной, следует проявлять осторожность в случае хронической почечной недостаточности. Период полувыведения составляет 14 дней. Для полной экскреции может понадобиться до двух лет, поэтому избегать беременности, пока он не будет полностью удален из организма (Paulus, Current Therapy 2003). Холестирамин п/о может ускорить его выделение. Целесообразно сочетание с метотрексатом в рефрактерных случаях, контролируя функцию печени, Эффект развивается через 1-2 месяца. Побочные эффекты: диарея (20%), обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипертензия, потеря веса, гепатотоксичность (2-4%), лекарственное взаимодействие с рифампицином и препаратами группы дикумарина, тератогенность и канцерогенность у животных (Paulus, Current Therapy 2003). zz Антитимоцитарные

13. Иммуносупрессивные средства

131

zz Рапамицин или Сиролимус Рапамун таб 1 мг, сироп 1 мг/м, амп 1

мгл. Механизм действия подобен циклоспорину, ингибирует ответ Т- и В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Метаболизируется изоферментом CYP3A4, взаимодействует с его индукторами, такими как рифампицин, которые снижают его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: диарея, анемия, тахикардия, тромбоцитопения, гиперлипемия, повышение уровня креатининемии, гипокалиемия, акне, артралгия, более частое развитие инфекций, язвы ротовой полости, пурпура, лейкопения, кожные опухоли. Доза: 6 мг + 2 мг/сут через 4 ч после циклоспорина, позволяя сократить его дозировку. Имлифидаза Идефирикс polv iv показана для десенсибилизирующего лечения высокосенсибилизированных взрослых пациентов, нуждающихся в трансплантации почки, с положительной перекрестной совместимостью с доступным умершим донором. Использование должно быть зарезервировано для пациентов, которые вряд ли будут подвергаться трансплантации в рамках доступной системы распределения почек, включая программы приоритетного назначения для пациентов с высокой чувствительностью (EMA.europa.eu 2021).

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

14

Подробнее Estelle, NEJM 351, 2203; 2004 Различают H2 и H1гистаминоблокаторы. Большинство из них неселективные. В этой главе не будут описываться селективные H2-антигистаминные средства, такие как циметидин, ранитидин и фамотидин, применяемые в лечении дуоденальной язвы и описываемые в главе 41. Некоторые авторы рекомендуют применение селективных H2 препаратов в сочетании с другими антигистаминными средствами в лечении аллергий.

Показания

Противопоказания

XX психическое возбуждение

XX гиперчувствительность к

XX зуд XX аллергии XX кинетоз XX анорексия XX рвота XX головокружение

XX закрытоугольная глаукома XX гипертрофия простаты XX пилорический стеноз XX лактация XX эпилепсия XX беременность (являются

XX синусит

препарату

тератогенными, особенно производные пиперазина

Побочные эффекты

XX Неврологические: депрессия (редко нервозность), сонливость,

особенно в начале терапии (поэтому их не следует прописывать водителям транспортных средств), астения, атаксия, гипорефлексия (одновременное потребление спиртных напитков усиливает седативное действие), нарушения зрения, головокружение, тиннитус, цефалгия. XX Сухость во рту и сгущение выделений (поэтому противопоказаны при лечении астмы). Противопоказано местное применение из-за риска контактного дерматита. Существуют различные классы с разными свойствами и клинической эффективностью. Классификация является не совсем четкой, и одни и те же ЛС могут быть приписаны к разным классам, в зависимости от автора. Рекомендуется ознакомление с лекарственными препаратами разных классов, так как часто при тахифилаксии и побочных эффектах возникает необходимость в замене действующего вещества. Седативное действие развивается реже у ЛС второго поколения. При кинетозе наиболее используемым препаратом является дименгидрат Ксамамин (одна таблетка или свеча перед отправлением в путь). В лечении психического возбуждения применять прометазин Фарганесс (см. гл. 15). При анорексии часто используется ципрогептадин Периактин, хоть и большинство авторов выступают против его применения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Лекарственные средства первого поколения

Могут нарушать функцию ЦНС, иногда оказывая седативное действие. В сущности, могут негативно влиять на процесс обучения,

14. Антигистаминные препараты

134

на память, а также на выполнение школьных экзаменационных работ, могут снизить производительность труда и обусловить повышение риска несчастных случаев на работе. Нарушения могут проявиться раньше сонливости и седативного эффекта, что может подвергнуть риску выполнение сложной деятельности, например, вождения (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Если приняты поздно вечером, их негативное влияние на поведение может продолжаться и на следующее утро. 1. Этаноламины Дифенгидрамин Дифенгидрамин таб 25 мг, Аллерган, крем 2%. Дименгидрат Ксамамин таб 25-50 мг, таб жев 25 мг. Циннаризин Стугерон таб 25-75 мг, кап 75 мг/мл. Флунаризин Флугерал 5-10 мг (см. гл. 5). 2. Этилендиамины Являются самой первой разработанной клинически эффективной группой, например, мепирамин, антазолин, пириламин и трипеленнамин. 3. Алкиламины Хлорфенамин Триметон амп 10 мг, Дексхлорфенирамин Поларамин крем 1%, диметинден Фенистил капли 0,1%, гель 0,1%, последний особо полезен в лечении зуда, будучи эффективнее прометазина. Оказывают более слабое седативное действие, чем ЛС первого поколения (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка для взрослых 1 мг/12ч, для детей 1-2 мензурки 1-2 раза/ сут. 4. Пиперазины По структуре подобны этилендиаминам и этаноламинам. Побочные эффекты являются антихолинергическими. Седативный эффект менее значительный, чем у других классов (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их применение полезно при головокружении, тошноте, рвоте и кинетозе. Напрмер, циклизин, хлорциклизин, меклизин и гидроксизин. Гидроксизин Атаракс таб 25 мг, амп в/м в/в 100 мг, сироп 0,2%. Врозлым 10-75 мг/сут, детям 10-30 мг/сут. Особенно эффективен при зуде. В качестве средства против тошноты дозировка составляет 25-100 мг/6 ч (House, Current Therapy 2019). Меклизина гидрохлорид 25-50 мг/6 ч. 5. Фенотиазины: прометазин Фарганес 50 мг/2 мл, дозировка 12,525 мг п/о, в/м, в/в через 4-6 часов (Bailey, Current Therapy 2017). Табл. 14.0.1

Алкиламины Этаноламины Этилендиамины Фенотиазины Пиперидины

Частота основных побочных эффектов Седация

Расстройства ЖКТ

Антихолинергический эффект

±

+

±

++ + ++ =

± ++ + ±

++ ± ++ +

6. Трициклические и тетрациклические средства Отличаются от фенотиазиновых нейролептиков (см. гл. 15) замещением кольца и цепи. Структурно коррелируют с трициклическими

14. Антигистаминные препараты

135

и тетрациклическими антидепрессантами, чем объясняются общие побочные эффекты. Например, прометазин Фарганесс; такие пиперидины, как ципрогептадин Периактин таб 4 мг, сироп 0,04%, взрослым 1 таб/8ч, детям 5-10 мл/8ч; пизотифен Сандомигран др 0,50 мг.

Лекарственные средства второго поколения

Обладают H1 селективной антигистаминной активностью, вызывают более слабую седацию, по сравнению с ЛС первого поколения, поскольку не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), не усиливают эффект алкоголя и диазепама. Эффективны при крапивнице и аллергическом рините (в 60% случаев наблюдаются улучшения в течение недели), но менее при зуде. Грейпфрутовый сок может повысить их концентрацию в плазме крови (см. гл. 91 пар. 12). Часто противопоказаны при беременности и во время лактации. Топические: Их применение целесообразно при ринитах и конъюнктивитах (см. гл. 90 пар. 24). Например, азеластин, левокабастин и олопатадин. XX Цетиризин Зиртек, метаболит гидроксизина, обладает анало-

гичной терфенадину и астемизолу эффективностью, не имеет побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005), не взаимодействует с другими лекарствами, длительность действия 24 ч и седативный эффект сравнительно низкий (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Может назначаться детям (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).

XX Лоратадин Кларитин таб 10 мг, сироп. Подобен предыдущему,

требует однократного приема/сут. Не имеет фармакологической несовместимости (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). В США FDA одобрило его продажу в качестве безрецептурного лекарственного препарата (The Med. Letter 1147; 2003). Терапевтический эффект развивается раньше, чем у предыдущего, и, как и цетиризин, не вызывает удлинения интервала QT и аритмий (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Оксотамид

30 кап/12ч.

Тинсет таб 30 мг, капли 2,5%. 1 таб/сут или

XX Терфенадин и астемизол

Из-за побочных эффектов, в особенности из-за удлинения интервала QT и смертельных аритмий, были изъяты из продажи (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004). Биластин Айринал таб. 20 мг, Робилас таб. 20 мг, по 1 таблетке в день, принимать между приемами пищи.

Лекарственные средства третьего поколения

XX Левоцетиризин Ксизал. Исопльзуется для лечения аллерги-

ческого ринита и хронической идиопатической крапивницы у взрослых и детей старше 6 лет (The Med. Letter 1275; 2008).

XX Фексофенадин Телфаст, один из новейших препаратов, явля-

ется метаболитом терфенадина без побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Седативный эффект минимальный даже при высоких дозах и заключает

14. Антигистаминные препараты

136

в себе лучшее соотношение эффективности и безопасности (The Med. Letter 1365; 2011). Соки из фруктов, ингибирующих OATP1а2, таких как грейпфруты, апельсины и яблоки, могут снизить абсорбцию на 70%, поэтому не должны приниматься в промежуток времени от 4 ч до приема лекарства до 2 ч после него (The Med. Letter 1365; 2011). XX Дезлоратадин Азомир, Эриус, активный метаболит лората-

дина. Используется при аллергическом рините и хронической крапивнице. Не взаимодействует с другими ЛС и является более эффективным в уменьшении заложенности носа. Также представлен в сочетании с псевдоэфедрином: Аэроназа, таб. 2,5 мг + 120 мг, показан для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита, сопровождающегося заложенностью носа. Солтара таб 15-30 мг, аналог предыдущего. Дозировка 15 мг/сут. Может назначаться детям старше 6 лет.

XX Текастемизол

Табл. 14.0.2

Пероральные H1 антигистаминные препараты второго-третьего поколения (The Med. Letter 1275; 2008)

Лекарственное Лекарственные средство формы

Ежедневная Ежедневная дозировка дозировка для детей для взрослых

Цетиризин

Таблетки 10 мг Капли 10 мг/мл Раствор 1 мг/мл

10 мг/сут

Левоцетиризин

Таблетки 5 мг Кап 5 мг/мл Таблетки 10 мг Сироп 1 мг/мл

5 мг/сут

1-2 года: 2,5 мг/сут. 2-6 лет: 2,5 мг/12ч или 5 мг/сут 6-12 лет: 5-10 мг/сут Цетиризин/ псев- Таблетки 5 мг/120 мг 1 таблетка/12ч ≥ 12 лет: 1 таблетка/12ч доэфедрин продлённого высвобождения Дезлоратадин Таблетки 5 мг 5 мг/сут 1-5 лет: 1,25 мг/сут Сироп 0,5 мг/мл 6-11 лет: 2,5 мг/сут. ≥ 12 лет: 5 мг/сут Фексофенадин Таблетки 120-180 мг 120-180 мг/сут ≥ 12 лет: 120-180 мг/сут

Лоратадин

10 мг/сут

2-6 лет: 1,25 мг/12ч ≥ 6 лет: 5 мг/сут 2-12 лет (>30 кг): 10 мг/сут 2-12 лет (<30 кг): 5 мг/сут

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

15

Подробнее Pilling, BMJ 342, 2868; 2011 Под общим названием психотропных препаратов подразумевается совокупность веществ, природных и синтетических, оказывающих влияние на психические процессы, обуславливая изменения в поведении стимулирующего (психоаналептики) или седативного характера (психолептики). Их действие часто неселективное, поэтому эти препараты обременены существенными побочными эффектами, порой превалирующими над терапевтическими. Это, по всей видимости, симптоматические средства, оказывающие действие на биохимический субстрат развития психопатологической симптоматики, но не на её генезис. Назначение должно проводиться только лицами, обладающим специфическими знаниями. Следует, по мере возможности, ограничивать во времени их употребление в качестве поддержки терапевтическому действию, затрагивающему в целом все причины, лежащие в основе самого симптома. Произвольное применение данных препаратов может обусловить рост числа людей с лекарственной зависимостью и развитие ятрогенной поведенческой патологии. Психические расстройства могут развиваться в результате приема лекарств или потребления наркотиков, поэтому необходимо всегда проводить углубленное изучение анамнеза. Следует помнить, что у лиц с психическими расстройствами может наблюдаться злоупотребление ЛС и что прием наркотиков у этих пациентов, даже в малых дозах, способствует развитию тяжелых побочных эффектов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

1) Нейролептики (или “большие” транквилизаторы или антипсихотики или тимолептики): подавляют настроение, процесс мышления, психомоторную активность. Следовательно, являются неснотворными седативными средствами с антипсихотическим и антигаллюцинаторным действием. XX Фенотиазины XX Бутирофеноны XX Бензамиды XX Другие 2) Снотворные средства (или ноолептики) угнетают сознание, оказывая воздействие на кору головного мозга. Следовательно, способствуют сну и противодействуют тревожным состояниям XX Барбитураты XX Небарбитураты 3) Анксиолитики (или “малые транквилизаторы” или транквилизаторы): уменьшают тревогу, оказывая ингибирующее действие на механизмы и структуры её вызывающие XX Гликоли XX Бензодиазепины 4) Антидепрессанты (тимоаналептики): повышают настроение XX Антисеротониновые средства XX НаССа XX ИМАО XX СОЗН XX СИОЗСиН XX Другие XX Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

138

15. Психотропные препараты

5) Психостимуляторы (или психоаналептики): действуют на активность сознания, то есть на внимание, мышление, интеллектуальную продуктивность, сенсорное восприятие и т.д. XX Собственно психостимуляторы или амфетамины XX Стимулирующие амины XX Аналептики-стимуляторы ЦНС

1. АНТИПСИХОТИКИ ИЛИ НЕЙРОЛЕПТИКИ Применяются из-за седативного, антипсихотического, делириолитического, антиэметического и антиаллергического действия, кроме того, снимают приступы головокружения. Побочные эффекты: сердечно-сосудистые (гипотензия, брадикардия и внезапная смерть), экстрапирамидные (приступы дислексии, синдромы паркинсонизма), судороги, гормональные (ингибирование половой активности, гипотиреоидизм, высвобождение АДГ и АКТГ), антихолинергические (задержка мочеиспускания вплоть до его остановки, запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости, сухость во рту, нарушения аккомодации), подавление высшей психической деятельности, окклюзионно-подобная желтуха, ингибирование гемопоэза (тромбоцитопения и агранулоцитоз), кожный дерматоз и злокачественный нейролептический синдром (см. гл. 2) (особенно галоперидол и флуфеназин) (The Med. Letter 5; 2017).. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении типичных и атипичных антипсихотиков при сенильной деменции, поскольку они повышают смертность (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Противопоказания: эндогенная депрессия, депрессивные состояния в целом, пожилые и обессиленные пациенты, гипотензия с тахикардией, беременность и лактация, угнетение ЦНС (кома, интоксикация барбитуратами, анальгетиками, анестетиками), эпилепсия, эклампсия, экстрапирамидные синдромы, пациенты, проходящие лечение электрическим или инсулиновым шоком. Среди наиболее используемых: XX Фенотиазины На рынке рекламируются различные препараты с разными показаниями, хоть и имеют аналогичное действие, и отличие терапевтических эффектов зависит от дозировок. Следует избегать сочетания с метоклопрамидом (экстрапирамидные эффекты), леводопой, барбитуратами, пероральными гипогликемизирующими средствами (снижение эффективности), клонидином (повышение подавления ЦНС). Прохлорперазин Стеметил: продается в качестве антиэметического средства, является мощным психотропным лекарственным препаратом, обладающим всеми эффектами фенотиазинов. Тиэтилперазин Торекан: его рекламируют как антиэметическое средство, купирующее приступы головокружения, является мощным психотропным препаратом со всеми эффектами фенотиазинов. Прометазин Фарганесс: продается в качестве антиаллергического средства и является мощным психотропным препаратом, обладающим общими действиями фенотиазинов. Другие наиболее распространенные фенотиазины, такие как промазин Талофен оказывают более слабые экстрапирамидные эффекты, однако вызывают брадикардию и удлинение интервала QT (в связи с

15. Психотропные препараты

139

чем тиоридазин Мелерил был изъят из продажи); флуфеназин Анатенсол, перфеназин Трилафон, левомепромазин Нозинан. XX Бутиррофеноны Используются преимущественно в качестве средств, купирующих делириозные состояния при психозе, являются более простыми в применении, чем фенотиазины, так как обладают меньшими побочными эффектами, за исключением более выраженного экстрапирамидного эффекта. Избегать сочетания с литием, альфа-метилдопой и гуанетидином. Сочетание с барбитуратами снижает их активность. Усиливают эффекты ТЦА. Галоперидол Сереназ, трифлуперидол, дроперидол Синтодиан, пимозид Орап. Галоперидол доступен, так же, как и флуфеназин, рисперидон и перфеназин, в лекарственной форме депо для применения каждые 2-4 недели. XX Бензамиды Хоть и рекламируются по-разному (некоторые только для гастроэнтерологического применения), все они обладают одинаковым действием. Аналогичное бутирофенонам действие, со слабым или полностью отсутствующим паркинсонизирующим эффектом, кроме того, чаще обуславливают появление приступов дислексии и галактореи. Метоклопрамид Прасил, бромоприд Валоприд, сульпирид Добрен, тиаприд Сереприл. XX Литий Carbolithium Таб 150-300 мг. Нормализует настроение, применяется, в частности, при остро развивающихся маниакальных состояниях, используется также в периоды ремиссии биполярных психозов, так как может способствовать уменьшению частоты и интенсивности эпизодов. Следует обращать особое внимание на его уровень в сыворотке крови (!), оценка которого должна быть не рандомной, а серийной, для определения эффективного уровня в крови. При уровне выше 2 мэкв/ мл возникают тяжеЦелевые уровни содержания в крови лые токсические Табл. 15.1.1 (Novac, Current Therapy 2019) эффекты: необратимое повреждение Карболитиум (Carbolithium) 0,8-1 мэкв/л почек, неукротимая Вальпроат 50-125 мкг/мл рвота, судороги, Карбамазепин 4-12 мкг/мл 10-20 мкг/мл спутанность созна- Ламотригин ния вплоть до комы. Рекомендуется поддерживать уровень лития около 0,8-1 мэкв/л. Однако, даже при такой концентрации в сыворотке крови, нежелательные эффекты проявляются часто: тремор, металлический привкус во рту, расстройства памяти, апатия, лейкоцитоз, повышенная возбудимость сердца с уплощением или инверсией зубца Т, жажда, полиурия, тошнота, рвота, диарея, снижение уровня белково-связанного йода, увеличение веса, акне и агранулоцитоз. Противопоказания: беременность, заболевания почек, щитовидной железы и сердца (Conway, Current Therapy 2008). Начальные дозировки у детей: 150 мг/сут. Тиазидные диуретики и НПВП повышают их концентрацию в крови и токсичность. Может потребоваться 2-4 недели для достижения терапевтического эффекта.

15. Психотропные препараты

140

20-40% пациентов не реагирует адекватным образом и не переносит побочные эффекты. В случае интоксикации, так как антидота не существует, терапия будет поддерживающей и направленной на уравновешивание уровней воды и натрия. В острых (>4 мэкв/л) и хронических (>1,5 мэкв/л) случаях целесообразно проведение диализа. XX Локсапин Adasuve Одобрен EMA и FDA для лечения острой ажитации у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством I типа. Лекарство предназначено для ингаляционного приема. Доза: 10 мг/сут. Метаболизируется CYP1A2,3A4 и 2D6. Побочные эффекты: дисгевзия7, бронхоспазм, седация и раздражение горла (The Med. Letter 5; 2017). Относится к группе С при беременности и противопоказан в случае астмы и ХОБЛ (The Med. Letter 5; 2017).

Антипсихотики второго поколения, или атипичные

Антипсихотические ЛС делятся на препараты первого (антагонисты дофаминергических D2 рецепторов) и второго поколения, или атипичные (антагонисты дофаминергических D2 и серотонинергических рецепторов). Являются более дорогостоящими по сравнению с традиционными препаратами, но вызывают в меньшей степени гиперпролактинемию, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и запоздалые дискинезии, лучше переносятся и являются более эффективными, однако имеют большую вероятность вызвать увеличение веса и развитие других метаболических аномалий (The Med. Letter 5; 2017). Проявляют эффективность, хоть и не превосходят препараты первого поколения, в лечении таких симптомов, как гиперреактивность, враждебность, агрессивность, делирии, галлюцинации, раздражительность и нарушения сна (The Med. Letter 5; 2017). У некоторых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, могут обусловить усугубление клинической картины. В некоторых случаях способствуют развитию гипогликемии, которая может быть принята за симптомы шизофрении. Добавление антипсихотика второго поколения является возможным терапевтическим методом лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством. Лекарственными средствами, одобренными FDA для такого Табл. 15.1.2 1 Поколение Лекарственное средство Галоперидол Хлорпромазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Тиотиксен Трифлуоперазин

Антипсихотические препараты (The Med. Letter 5; 2017) Стандартная поддерживающая дозировка 5 мг/сут 200 мг/12ч 10 мг/сут 24 мг/сут 150 мг/12ч 10 мг/12ч 10 мг/12ч

2 Поколение Лекарственное Стандартная средство поддерживающая дозировка Арипипразол 10-30 мг/сут Азенапин 10 мг/12ч Клозапин 100-200 мг/8ч Илоперидон 6-12/12ч Оланзапин 10-20 мг/сут Палиперидон 6-12 мг/сут Кветиапин 150-750 мг/12ч Рисперидон 4-6 мг/сут Зипрасидон 40-80 мг/12ч

15. Психотропные препараты

141

показания, являются арипипразол, комбинация оланзапин/флуоксетин и кветиапин длительного высвобождения (The Med. Letter 1373; 2011). Напомним, что данное добавление в краткосрочных исследованиях показало скромную эффективность и побочные эффекты, такие как акатизия и увеличение веса (The Med. Letter 1373; 2011). XX Клозапин Лепонекс таб 25-100 мг. Обладает множественным действием на дофамин, ацетилхолин и гистамин. Является самым эффективным, но из-за токсичности (агранулоцитоз) остается в резерве для рефрактерных случаев (The Med. Letter 5; 2017). Проявляет эффективность в противодействии негативизму и желанию суицида. Дозировка: 100-200 мг/8ч. Эффективен в 30% случаев устойчивых к другим ЛС. Побочные эффекты: агранулоцитоз (1%), судороги, седация, гиперсаливация, запор, ночной энурез, сонливость, антихолинергические эффекты, диабет, спутанность сознания, гипотензия и увеличение веса. Противопоказан в случае сердечной недостаточности из-за риска развития миокардита. XX Рисперидон Риспердал таб 1-2-3-4 мг/капли. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим D2 и серотонинергическим 2 рецепторам. Вместе с оланзапином является одним из самых эффективных препаратов после клозапина (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен при когнитивных нарушениях и расстройствах настроения. Побочные эффекты: гипотензия, бессонница, запор, депрессия, гиперпролактинемия, половые расстройства, гинекомастия, экстрапирамидные нарушения, головокружение, дислипидемия, удлинение интервала QT и увеличение веса. Похоже, что у пациентов пожилого возраста с его приемом связано увеличение частоты цереброваскулярных осложнений. По сравнению с другими препаратами второго поколения, такими как оланзапин, вызывает более выраженную гиперпролактинемию, аменорею, галакторею и экстрапирамидные эффекты, но в меньшей степени увеличение веса, седацию, нарушения функции сердца и диабетогенный эффект. Дозировка: 2 мг/12 ч или 4 мг/24 ч. Доступен также для в/в приема каждые 2 недели (The Med. Letter 5; 2017). XX Илоперидон Фанапт таб. Дозировка 6-12 мг/12 ч, начинать с 1 мг/сут, повышая дозу на 1 мг/сут (The Med. Letter 5; 2017). Структурально коррелирует с рисперидоном, одобренным FDA для лечения шизофрении (The Med. Letter 5; 2017). Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия и удлинение интервала QT, метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4. XX Оланзапин Зипрекса таб 2,5-5-10 мг, амп в/в 10 мг. Одобрен FDA для лечения шизофрении и биполярных расстройств у взрослых, в некоторых случаях используется при нервной анорексии (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Фармакологический профиль подобен профилю клозапина. Эффективен в профилактике рецидивов. Побочные эффекты: сонливость, ажитация, цефалгия, диабет, бессонница, экстрапирамидные расстройства и расстройства сердечной деятельности встречаются редко, а увеличение веса наблюдается часто (The Med. Letter 5; 2017). Противопоказан лицам пожилого возраста. Не вызывает агранулоцитоз и судороги. Дозировка: 10-20 мг/12 ч. В США доступен в комбинации с флуоксетином Симбиакс для лечения депрессий, связанных с биполярными расстройствами.

142

15. Психотропные препараты

XX Кветиапин Сероквел таб 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP 400 мг. Оказывает более сильное действие на серотонинергические и α-адренергические рецепторы, чем на дофаминергические. Дозировка: 200-300 мг/12 ч. Как правило, переносится хорошо. Побочные эффекты: сонливость, катаракта, головокружения, запор, гипотензия, диабет, меньшее увеличение веса, чем у клозапина и оланзапина, удлинение интервала QT, а также более слабые экстрапирамидные эффекты, чем у рисперидона и оланзапина. Седативный эффект полезен в случае ажитации. XX Зипразидон Зипразидон Сандоз 40-80 мг/12ч. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим и серотонинергическим рецепторам. Побочные эффекты: сонливость или возбуждение, удлинение интервала QT, удлинение интервала QT, но постмаркетинговое исследование, проведенное с участием более 18 000 пациентов, не выявило увеличения сердечной смертности при приеме зипрасидона по сравнению с оланзапином кожная сыпь (The Med. Letter 5; 2017). Редко обуславливает увеличение веса, развитие экстрапирамидных симптомов и гиперпролактинемии (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен для больных абулией и депрессией. XX Арипипразол Абилифай таб 5-10-15 мг, раствор п/о 1 мг/мл, раствор в/м 7,5 мг/мл. Абилифай Мейнтена 400 мг пор.д/сусп., в/м RP/ Дозировка: 10-30 мг/24 ч. Частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, блокатор серотониновых 2A-рецепторов и стимулятор 5-HT1a-рецепторов (The Med. Letter 1415; 2013). Одобрен FDA для лечения шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и для назначения детям с раздражительностью, связанной с расстройством аутистического спектра (The Med. Letter 1415; 2013). Доступен в растворе для в/м инъекции в лечении ажитации (The Med. Letter 1415; 2013). Побочные эффекты: астения, цефалгия, тошнота, рвота, запор, тревога и бессонница. Вызывает в меньшей степени гиперлипемию, экстрапирамидные нарушения, седацию, гиперпролактинемию, удлинение интервала QT и увеличение веса (The Med. Letter 5; 2019). Относится к категории С при беременности (The Med. Letter 1415; 2013). Не показан пациентам, страдающим деменцией, поскольку может повысить смертность (The Med. Letter 1415; 2013). FDA одобрила также парентеральную лекарственную форму длительного действия для лечения шизофрении (The Med. Letter 1415; 2013) и в составе Lauroxil Aripiprazole Aristada, вводимом один раз каждые 4–6 недель (The Med. Letter 2; 2016). Побочные действия: акатизия, бессонница и головная боль. XX Зуклопентиксол Клопиксол таб 25-40 мг, капли 2%, амп в/м 50 мг амп депо 200 мг. Показан при острых диссоциативных расстройствах, включая маниакальный психоз и обострение хронического психоза. Побочные экстрапирамидные эффекты (дистония, ригидность, тремор), ортостатическое головокружение, гиперпролактинемия и сухость во рту. Дозировка: начинать с 1-3 амп в/м, повторно через 2-3 дня, а затем продолжать введение п/о в дозировке 20-60 мг/сут. Лекарственная форма депо применяется каждые 2-4 недели. Противопоказания: беременность, лактация, тяжелые гепато- и нефропатия, острая интоксикация алкоголем, эпилепсия. Избегать сочетания с другими антипсихотиками из-за риска развития злокачественного нейролептического синдрома (см. гл. 2). Для этого синдрома характерны гиперпирексия, мышечная ригидность, акинезия, вегетативные расстройства (тахикардии, аритмии, нарушения давления, потоотделение), нарушения состояния сознания вплоть до ступора или комы. Лечение заключается в отмене

15. Психотропные препараты

143

антипсихотических препаратов и в проведении тщательной симптоматической терапии, в частности гиперпирексии и дегидратации. XX Палиперидон Инвега таб 3, 6, 9 мг. Доза 3-6 мг/сут. Является лекарственной формой замедленного высвобождения главного метаболита рисперидона. Полезен при шизофрении, но противопоказан лицам пожилого возраста с сенильной деменцией и психозом, или тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Одобрена также лекарственная форма для ежемесячного в/в введения палиперидона пальмитат Инвега Тринза с введением каждые 3 месяца (The Med. Letter 2; 2016). Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, увеличение массы тела, акатизия и паркинсонизм. XX Амисульприд Солиан таб 200-400 мг. Замещенный бензамид, обладающий селективной активностью по отношению к дофаминергическим D2 и D3 рецепторам. При низких дозах воздействует на негативные симптомы шизофрении, при высоких дозах – на позитивные симптомы. Обладает аналогичной рисперидону и оланзапину эффективностью. Побочные эффекты: гиперпролактинемия, бессонница и экстрапирамидные расстройства. XX Азенапин Сикрест таб сублингвально 5-10 мг. Дозировка 5-10 мг/12 ч была одобрена FDA для лечения острых стадий шизофрении, маниакальных эпизодов или смешанных биполярных расстройств (The Med. Letter 1331; 2010). Антагонист D2 и 5Ht2A рецепторов, проявляющий аффинитет к α-адренергическим и H1 рецепторам. Противопоказан при печеночной недостаточности. Побочные эффекты: акатизия, сонливость, увеличение веса, удлинение интервала QTc и повышение уровня пролактина, метаболизирующегося CY1A2, и прямая глюкуронизация (The Med. Letter 1331; 2010). XX Луразидон Латуда таб 18,5-37-74 мг. Дозировка 40-80 мг/сут для приема во время еды. Хорошо переносится, метаболические эффекты незначительные (The Med. Letter 5; 2017). XX Брекспипразол Rxulti таб 1-2-3-4 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 21; 2015). XX Карипразин Reagila капс 1,5-3-4,5-6 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для острого лечения Tабл. 15.1.3 Некоторые побочные эффекты антипсихотиков второго поколения (The Med. Letter 1332; 2010) Лекарственное Диабет Экстрапи­­­­ Повышение Удлинение Седация Гипоте­ Увели­ средство рамидные уровня интервала нзия чение симптомы пролактина QTc Веса Арипипразол Азенапин Клозапин Илоперидон Ларазидон Оланзапин Палиперидон Кветиапин Рисперидон Зипрасидон

+/+ ++++ ++ +/++++ ++ ++ ++ +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

0/+

+++

+++

+

++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

15. Психотропные препараты

144

маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа.

2. СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Делятся на собственно снотворные (барбитураты и не только), вызывающие сон, воздействуя непосредственно на головной мозг (особенно на кору) и регулирующие сон (анксиолитики, низкодозированные нейролептики), которые способствуют сну, угнетая лимбическую систему (для полного описания см. гл. 85 пар. 10).

3. АНКСИОЛИТИКИ Используются из-за анксиолитического, миорелаксантного, противосудорожного и снотворного действия. Побочные эффекты: астения, сонливость, головокружение, лекарственная зависимость, агранулоцитоз и тромбоцитопения (мепробамат), снижение умственной работоспособности (память, концентрация), гипотензия, брадикардия. Вызывают физическую зависимость и, следовательно, абстинентный синдром. Противопоказания: миастения гравис, беременность, лактация и закрытоугольная глаукома. XX Бензодиазепины Эффективны в качестве снотворных, противосудорожных и миорелаксантных средств, являются анксиолитиками первого выбора. Воздействуют на рецепторы ГАМК и другие специфические рецепторы, которые делятся на два типа, первый отвечает за миорелаксантный эффект, второй – за анксиолитический эффект. Хорошо всасываются при п/о приеме. При в/м введении вызывают боль и всасываются неравномерно, что обуславливает более низкий уровень содержания в плазме крови, по сравнению с п/о или в/в применением. Побочные эффекты: на следующее утро после приема могут затруднять выполнение различной деятельности, как, например, вождения, или способствуют впадению в состояние сомнамбулизма, агрессивному поведению и антеградной амнезии (The Med. Letter 3; 2019). У пациентов пожилого возраста могут повысить риск падений (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Следует избегать сочетания с веществами, угнетающими ЦНС, таких как алкоголь (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Количество анксиолитиков в продаже, как оригинальных субстанций, так и торговых названий, все больше возрастает, несмотря на то, что часто между ними нет существенной разницы (см. гл. 85 пар. 10). Все они внесены в список проверенных ЛС и относятся к IV категории, их применение может вызвать зависимость, толерантность, злоупотребление и рикошетную бессонницу (The Med. Letter 3; 2019). Алпразолам Ксанакс см. ниже Бромазепам Лексотан капс 1,5-3-6 мг, капли 2,5 мг/мл Бротизолам Лендормин таб 0,25 мг Клобазам Фризиум капс 10 мг Клоназепам Ривотрил капс 0,5-2 мг, капли 0,25% Клоразепат Трансен капс 5-10-15 мг Хлордиазепоксид Либриум капс 10 мг Диазепам Валиум капс 2-5 мг, амп в/м в/в 10 мг, капли 0,5% Эстазолам Эсилган таб 1-2 мг Флунитразепам Роипнол капс 1 мг

Флуразепам Далмадорм, Фелисон, Флунокс, капс 15-30 мг Кетазолам Ансерен таб 15-30-45 мг Лоразепам Тавор капс 1-2, 5 мг капли 0,2%, амп в/м в/в 4 мг Нитразепам Могадон капс 5 мг Нордазепам Мадар др 10 мг Оксазепам Серпакс таб 15-30 мг Пиназепам Домар капс 2,5-5-10 мг капли 0,5% Празепам Празен cpr 10-20 мг/капли Темазепам Нормисон таб 20 мг Триазолам Хальцион таб 0,25-0,125 мг

15. Психотропные препараты

145

XX Антидепрессанты (см. ниже). Многие авторы считают их первым выбором, особенно те препараты, которые оказывают существенный седативный и анксиолитический эффект (Dattilo, Current Therapy 2019). Если у пациента выявлено наличие тревоги и депрессии, следует сперва проводить лечение депрессии. Их применение целесообразно при приступах паники, фобии и обсессивно-компульсивных расстройствах. Среди наиболее предпочитаемых: пароксетин 10-50 мг/сут, флуоксетин 10-80 мг/сут, сертралин 25-200 мг/сут, циталопрам 20-40 мг/сут, венлафаксин 75-375 мг/сут.

Особые случаи

XX Хроническая терапия: буспирон Буспар таб 10 мг. Небензодиазепиновый анксиолитик, обладающий миорелаксантным и противосудорожным действием, агонист 5-HT1A рецепторов (The Med. Letter 1368; 2011). XX Пожилые: предпочитаются бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как оксазепам Серпакс.

4. АНТИДЕПРЕССАНТЫ «Всем, кто из интеллектуальной гордости утверждает, что человек способен добиться всего лишь силой собственной воли, и что он – хозяин своего тела... отвечаем, что одной из характеристик депрессии является подавление какой-либо воли, любой способности на реакцию...» Widlocher Подробнее Reid, BMJ 340,1468;2010 Kupfer, Lancet 379,1045;2012

1) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Из-за лучшей переносимости побочных эффектов и их относительной безопасности в случае передозировки, при одинаковой эффективности, они широко заменили ТЦА и ИМАО и стали препаратами первого выбора при депрессии легкой и средней степени тяжести. Они не обладают антихолинергическим, антигистаминным или α блокирующим действием, следовательно, вызывают в меньшей степени гипотензию, тахикардию, нарушения проводимости миокарда, эпилепсию, увеличение веса и сухость во Таб. 15.4.1 Химические медиаторы, рту. Может потребоваться до участвующие в развитии депрессии 6 недель для достижения максимального эффекта (The Med. НОРАДРЕНАЛИН СЕРОТОНИН Letter 18; 2016). В средне-тяТревога Раздраж-ть Суицидальные идеи желых случаях ТЦА и ИМАО Импульсивность Концентрация Настр-е, остаются достойной альтерВнимание Когнит. нативой. Эффективны при функции, Эмоц-ть панических атаках, булимии и Аппетит, Энергия и секс, сон, мотивация при расстройствах обсессивагрессивность но-компульсивного типа. Между Эйфория и различными препаратами не психомоторная активность наблюдается значительных ДОПАМИН А А отличий, хотя у одного и того же пациента могут иметь разные

146

15. Психотропные препараты

эффекты (The Med. Letter 18; 2016).После первого эпизода терапия должна длиться 12 месяцев (The Med. Letter 18; 2016). Побочные эффекты: цефалгия, нервозность, диарея, тошнота, сухость во рту, легкая седация, бессонница и возбуждение, особенно на первой стадии лечения, и могут быть минимизированы, начиная терапию с низких дозировок, маниакальные состояния, аноргазмия у женщин, нарушения эрекции и эякуляции у мужчин, возможен остеопороз (The Med. Letter 1274; 2008); наблюдались, хоть и нечасто, неадекватная секреция АДГ, кожная сыпь и экстрапирамидные эффекты на начальной стадии лечения (Conway, Current Therapy 2008). Похоже, что существуют определенные риски врождённых мальформаций, если употреблять их во время беременности, особенно при приеме пароксетина (The Med. Letter 18;2016). Если вызывают седацию, назначаются вечером, если негативно действуют на сон, назначаются утром. У пациентов младше 25 лет отмечается более высокий риск самоубийства. В отличие от ТЦА, являются стимуляторами ЦНС, не способствуют увеличению веса, а наоборот, в начале терапии у некоторых пациентов могут обусловить его снижение, но не до такой степени, чтобы оправдать употребление препарата в целях похудения. Противопоказания: эпилепсия. Избегать сочетания с ИМАО (необходимо подождать 1 или 2 недели, и до 5 недель в случае флуоксетина), оно опасно прежде всего из-за риска развития «серотонинергического синдрома» (см. гл. 2). Отмечается лекарственное взаимодействие с препаратами группы дикумарина и теофилина, с β-блокаторами, фенитоином, к тому же некоторые из них, особенно флуоксетин и пароксетин, ингибируют CYP450 (The Med. Letter 18; 2016). Могут взаимодействовать с трамадолом, оксикодоном и продырявленным зверобоем, способствуя развитию серотонинового синдрома (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). У сертралина, циталопрама и эсциталопрама наблюдается меньше лекарственных взаимодействий (The Med. Letter 18; 2016). Симптомы синдрома отмены часто могут быть приняты за рецидивы: головокружение, тошнота, парестезия, тремор, цефалгия, бессонница, раздражительность, возможное импульсивное и агрессивное поведение, тревога и пальпитации, их можно значительно ослабить путем постепенного сокращения дозировок в течение 4 недель. Данные симптомы являются менее выраженными при применении флуоксетина, обладающего более длинным периодом полувыведения. XX Флуоксетин Прозак капс 20 мг, сироп 20 мг/5 мл., таб. 90 мг для приема 1 раз/нед. Дозировка 5-60 мг/сут, но как правило 10-20 мг утром. Период полураспада очень длинный, 1-3 дня, а у его активного метаболита, норфлуоксетина – 7 дней. Противопоказан пожилым людям и в случаях биполярного расстройства, так как длинный период полувыведения может усугубить маниакальное состояние. Требуется 2-6 недель для достижения терапевтического эффекта при депрессии, 4-8 недель при панических атаках и 6-12 недель при расстройствах обсессивно-компульсивного типа XX Сертралин Золофт капс 50-100 мг, сироп 20 мг/мл. Период полувыведения длительностью около 26ч позволяет назначать его в однократной суточной дозе от 50 до 200 мг/ сут. Эффективен так же, как и другие описанные СИОЗС, и при обсессивно-компульсивном расстройстве, следует учитывать, что данная патология может требовать более высокие дозы и имеет

15. Психотропные препараты

147

более длительные периоды ответа; применяется также в детском возрасте (6-12 лет). Показан при панических атаках при наличии агорафобии или при ее отсутствии. По сравнению с флуоксетином и пароксетином, имеет меньший риск нежеланных взаимодействий с другими ЛС. Может вызвать диарею. Флувоксамин Думирокс таб 50-100 мг, таб ретард 100-150 мг. Доза: 50-250 мг/сут. Аналогичен предыдущим препаратам, его применение целесообразно при обсессивно-компульсивном расстройстве, а лекарственная форма ретард полезна при социальном тревожном расстройстве. Следует проверять лекарственные взаимодействия (см. гл. 91 пар. 12). Клинические результаты ниже, чем у кломипрамина (The Med. Letter 1289; 2008). Усиливает эффекты кофеина и теофиллина. XX Пароксетина хлоридрат Эутимил таб 20 мг, фл п/о 2 мг/мл или мезилат Дапарокс таб 20. Аналогичен предыдущим. Порой вызывает легкие антихолинергические эффекты. Период полувыведения составляет 24 ч, не имеет активных метаболитов. Дозировка 20-50 мг/сут. Обуславливает увеличение веса, половые расстройства и вызывает абстинентный синдром. Противопоказан при беременности (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). XX Циталопрам Элопрам таб 20-40 мг, капли 4%, амп в/в 40 мг/мл. Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином. Может привести к удлинению интервала QT и к сердечным аритмиям, таким как пируэтная тахикардия (The Med. Letter 1421; 2013). . Tабл. 15.4.2 Лекарств­­ енное средство

Сравнение различных СИОЗС (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Бессонни- Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Половые нзия ергические кише­ расстр­ веса ца ажитаэффекты чника ойства ция

Флуоксетин Пароксетин

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Сертралин Флувоксамин

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Циталопрам Эсциталопрам

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

XX Эсциталопрам Ципралекс представляет собой активный (S)-энантиомер предыдущего препарата. Прием пищи не изменяет уровень абсорбции. Дозировка 10-20 мг/сут (The Med. Letter 1421; 2013). Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином.

2) Трициклические антидепрессанты

Гомогенное семейство как с клинической, так и с фармакотерапевтической точки зрения. Они были препаратами первого выбора на протяжении более трех десятилетий, но на сегодняшний день являются вторым выбором из-за побочных эффектов. Некоторые из них, например, имипрамин и дезипрамин, остаются достойной альтернативой СИОЗС у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией (The Med. Letter 18; 2016). Ингибируют обратный пресинаптический захват биогенных аминов, преимущественно норадреналина, а также серотонина и дофамина. Другие авторы считают, что они

15. Психотропные препараты

148

вызывают гиперсенсибилизацию постсинаптических моноаминергических рецепторов. Повышают настроение и оказывают косвенный анксиолитический и стимулирующий эффект. В настоящее время являются главной причиной смертей от передозировки в США. Различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности. Требуется 10-20 дней для достижения максимального эффекта. Следует начинать с низких дозировок и постепенно их повышать. После того, как утсановлена необходимая дозировка путем нескольких ежедневных приемов, следует назначить однократный прием перед сном, обеспечивающий такую же ​​ эффективность.. Побочные эффекты: атропиноподобные (запор вплоть до кишечной непроходимости, снижение саливации, мидриаз, расстройства аккомодации, потоотделение, задержка мочеиспускания вплоть до непроходимости мочевыводящих путей, судорожные, гормональные (см. фенотиазины), ортостатическая гипотензия, вызванная блокадой α1-адренергических рецепторов, поэтому рекомендуется посидеть некоторое время, прежде чем вставать с постели, тремор, фотосенсибилизация, угнетение функции костного мозга, застойная желтуха, экстрапирамидные проявления, седация, увеличение веса, связанное с блокадой гистаминовых рецепторов, летальный исход при передозировке (Conway, Current Therapy 2008). Наблюдается более высокая вероятность фатального исхода по сравнению с антидепрессантами второго поколения (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Противопоказания: гипертрофия простаты, глаукома, эпилепсия, тяжелые кардиопатии, кишечная непроходимость, тиреотоксикоз, гепатопатии, нефропатии. Проявлять особую осторожность: беременность, пожилой возраст, подозреваемая эпилепсия, гипертиреоидизм. Избегать употребления алкоголя (повышение подавления ЦНС) и приема симпатомиметических аминов (гипертензивные кризы), ИМАО (следует подождать 15 дней после их отмены) и СИОЗС (повышают их уровень в плазме крови). Сочетание с барбитуратами и контрацептивами снижает их действие. Внезапная отмена может обусловить развитие холинергической рикошетной реакции с тошнотой, болями в животе и цефалгией.

Среди наиболее используемых:

XX при депрессиях, когда превалирует тревожное состояние с расстройством сна: Амитриптилин Лароксил, доксепин (особенно эффективен у пожилых), тримипрамин Сурмонтил, мапротилин Tабл. 15.4.3

Сравнение некоторых ТЦА

Лекарств­­ Бессонни- Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Поло вые веса нзия ергические кише­ енное средство ца ажитачника расстр­ эффекты ция ойства Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Имипрамин Нортриптилин Мапротилин Тримипрамин

0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

15. Психотропные препараты

149

Лудиомил. Доксепин обладает более сильным седативным эффектом, чем амитриптилин, а у имипрамина, нортриптилина и дезипрамина он слабее; XX при депрессиях, когда превалируют астения и ингибиция: кломипрамин Анафранил, имипрамин Тофранил, нортриптилин Норитрен и дезипрамин Нортимил.

3) Ингибиторы моноаминоксидазы (АнтиМАО или ИМАО)

Необратимо ингибируют ферменты, разрушающие норадреналин, серотонин и дофамин. Не имеют никаких преимуществ перед ТЦА, обладают выраженным токсическим Tабл. 15.4.4  Некоторые продукты питания, эффектом (на печень и богатые тирамином миелин), опасными, порой (The Med. Letter 1235; 2006) летальными, фармакологи– красное вино ческими взаимодействиями – сыр – тофу (гипертензивные кризы у –– пиво соевый соус – бобы пациентов, принимающих – квашеная капуста – маринов. сельдь тирамин во время еды), – вяленое мясо (колбасные изделия) есть риск развития «серотонинового синдрома» при сочетании с ТЦА, СИОЗС и наркотическими средствами (меперидин) (см. гл. 2). Побочные эффекты: нарушения сна (транилципомин), сухость во рту, гипотензия, увеличение веса, седация, головокружение, половые расстройства. Имеют очень узкое применение, ограниченное случаями рефрактерности к ТЦА и антисеротониновым препаратам. Фенелзин Маргил таб 15 мг. Недавно был одобрен трансдермальный селегилин (см. гл. 83 пар. 3) для лечения больших депрессивных расстройств, при низкой концентрации селективно ингибирующий МАО-Б. Не существует предела в применении тирамина в виде пластырей (6 мг/сут), но во всяком случае рекомендуется избегать чрезмерного принятия пищи, содержащей его в большом количестве (Conway, Current Therapy 2008). Моклобемид, обратимый ингибитор МАО-А, не требует ограничений в диете, обладает меньшими побочными эффектами и полезен при социальных тревожных расстройствах. Tабл. 15.4.5

Сравнение некоторых ИМАО (Mann, NEJM 353, 1819; 2005)

Лекарств­­енное Бессонни- Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Поло нзия ергические кише­ вые средство ца ажитавеса эффекты чника расстр­ ция ойства Фенелзин Транилципромин Изокарбазид Селегилин Моклобемид

++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

+ + + + +

4) Различные антидепрессанты

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

Их применение целесообразно при менее тяжелых, особенно реактивных и невротических формах депрессии и в случаях, когда ТЦА противопоказаны. Если депрессия сопровождается тревожным

150

15. Психотропные препараты

состоянием, предпочтительнее назначение миансерина и тразодона, при ингибиции предпочитаются аминептин и вилоксазин. Тразодон и минаприн могут повысить либидо, воздействуя на дофаминергические, серотонинергические и холинергические рецепторы. Важно также физическая активность. XX Алпразолам Ксанакс. Обладает таким же антидепрессивным действием, как и ТЦА. (См. выше) XX Бупропион Элонтрил таб. 150-300 мг, Зибан таб 150 мг. Ингибирует резорбцию дофамина и обладает антисеротониновым действием. Вызывает тошноту, цефалгию, раздражительность, тремор, запор, снижение аппетита и веса, сухость во рту, бессонницу, дерматит, более склонен к стимуляции возбуждения, чем к седации. В связи с воздействием на CYP450 может иметь фармакологическую несовместимость с другими препаратами (см. гл. 91 пар. 12). Не вызывает половых расстройств или увеличения веса, наоборот, полезен для стимуляции либидо и возбуждения в случаях, связанных с половыми расстройствами (The Med. Letter 18; 2016). При высоких дозах существует риск возникновения эпилептических приступов (> 450 мг/сут). Противопоказания: эпилепсия, психоз, нарушение пищевого поведения, прием ИМАО в течение последних 15 дней. Используется также в терапии отвыкания от курения (см. гл. 25). Дозировка 75 мг/12 ч до 150 мг/8 ч, однако следует избегать вечернего приема. XX Тразодон Триттик таб 50-75-100-150 мг, капли, амп в/м в/в 50 мг. Обладает умеренным антидепрессивным эффектом вместе с преимуществом отсутствия антихолинергических эффектов. Не рекомендуется при тяжелых депрессиях. Не исключена эффективность при эссенциальном треморе. Побочные эффекты: значительный седативный и снотворный эффекты, астения, тошнота, сухость во рту, сексуальные расстройства и приапизм (The Med. Letter 18; 2016). Приносит пользу пациентам с расстройством сна, проходящим терапию СИОЗС.

5) Норадренергические и селективные серотонинергические антидепрессанты (НаССа)

XX Миртазапин Ремерон таб 30 мг, капли 15 мг/мл. Аналогичен миансерину. Селективно блокирует пресинаптические α1-адренергические рецепторы и повышает трансмиссию норадреналина и серотонина (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: седация, повышение аппетита и веса, головокружения, сухость во рту и запор. Незначительное лекарственное взаимодействие, не обуславливает нарушений сна или половых расстройств. Полезен при тяжелых депрессиях и после родов у пациентов с бессонницей и плохим аппетитом (The Med. Letter 18; 2016). Дозировка 15-45 мг/сут вечером. XX Миансерин Лантанон таб 30 мг, капли 60 мг/мл. Обладает более слабым антихолинергическим эффектом, чем ТЦА. В первые дни лечения наблюдается выраженная седация. Полезен пациентам, которым противопоказаны ТЦА.

6) Ингибиторы повторного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)

XX Венлафаксин Эфексор таб 37,5-50-75 мг/ капс ретард 75-150 мг. При низких дозах ингибирует обратный пресинаптический захват серотонина и при дозах выше 150 мг/сут - норадреналина,

15. Психотропные препараты

151

так же эффективен, как антисеротониновые средства с подобными побочными эффектами: тошнота, эпигастральное жжение, сонливость, бессонница, головокружение, раздражительность, половые расстройства, потоотделение, запор и анорексия, гипертензия (The Med. Letter 18; 2016). Его максимальная эффективность не была продемонстрирована исследованиями, не спонсируемыми производителем. Стандартная дозировка 75-225 мг/сут, форма не замедленного высвобождения требует двукратного суточного назначения. Показан в качестве препарата второго выбора в случаях, не отвечающих на ингибиторы серотонина, при хронических болях и вызванных диабетической нейропатией. Отмечаются незначительные лекарственные взаимодействия, может быть полезным в рефрактерных случаях, чтобы перейти на лечение ИМАО необходимо подождать 2 недели. Учитывая короткий период полувыведения симптомы абстиненции проявляются чаще, чем при приеме флуоксетина. XX Десвенлафаксин Пристик таб 50-100 мг. Дозировка 50 мг/ сут. Является главным активным метаболитом венлафаксина, с подобными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями, период полувыведения составляет 11 часов. FDA одобрила также лекарственные формы продленного высвобождения, такие как Ranbaxyl и Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014) XX Нефазодон Ресерил таб 100 мг. Блокирует «реаптейк» серотонина и норадреналина. Лекарственное средство коррелирует с тразодоном, но не вызывает приапизма. Обуславливает седацию в большей степени, чем антисеротониновые препараты. Требует двукратного суточного приема. Не должен сочетаться с ЛС, метаболизирующимися CYP450, такими как антигистаминные препараты (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: гипотензия, вызванная блокадой α-рецепторов, седация, сухость во рту, тошнота, цефалгия, запор, головокружение, гепатотоксичность. Не обуславливает половые расстройства, нарушения сна или увеличение веса. Полезен в случаях, осложненных бессонницей. XX Вилоксазин Вицилан Аминептин Манеон. Побочные холинергические эффекты и гиперседация развиваются редко, однако часто наблюдается гиперактивация. XX Левомилнаципран Фетзима таб 20, 40, 80, 120 мг. Доза: 40-120 мг/сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 1432; 2014). Больше ингибирует обратный захват норадреналина, чем серотонина. Побочные эффекты: тошнота, запор, гипергидроз, гипертензия, увеличение ЧСС, пальпитации, рвота, тестикулярные боли, замедленное мочеиспускание и дозозависимое эректильное расстройство (The Med. Letter 1432; 2014). При беременности относится к группе С. Отмена должна проводиться постепенно во избежание развития синдрома отмены (The Med. Letter 1432; 2014). XX Дулоксетин Симбалта таб 30-60 мг

Как и предыдущий, ингибирует пресинаптический обратный захват серотонина и норадреналина. Одобрен FDA для лечения больших депрессий и общего тревожного расстройства, а также предлагается в лечении хронических болей при периферической диабетической нейропатии, скелетно-мышечных болях, фибромиалгии (Kodner, Current Therapy, 2019) и стрессовом недержании мочи (The Med. Letter 1363; 2011). Дозировка: 30-60 мг в один или два приема. Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту,

15. Психотропные препараты

152

повышение уровня трансаминаз, запор, бессонница, головокружение, утомление, бессонница и повышение потоотделения (Kodner, Current Therapy, 2019). Может вызвать мидриаз и противопоказан при узкоугольной глаукоме, беременности и лактации (Kodner, Current Therapy, 2019). Метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6 (см. гл. 91 пар. 12), следовательно, его уровень в крови может быть повышен ингибиторами изофермента 1A2, такими как флувоксамин и ципрофлоксацин, а также ингибиторами 2D6, например, пароксетином, флуоксетином и хинидином. Ингибирует 2D6, следовательно, может повышать уровень ТЦА, антиаритмических средств класса 1C и фенотиазинов. Не сочетать с ИМАО (подождать 2 недели после отмены) или с тиоридазином, из-за риска аритмии, иногда смертельной. На данный момент остается определить, имеет ли какие-нибудь преимущества перед венлафаксином.

7) Ингибиторы обратного захвата норадреналина (СОЗН)

XX Ребоксетин Davedax таб 4 мг. Мощный и селективный блокатор повторного захвата норадреналина. Не блокирует серотонин, дофамин и гистамин, не вызывает седации, увеличения веса, половых расстройств. Побочные эффекты: сухость во рту, задержка мочи, запор, бессонница и тахикардия. Tабл. 15.4.6 Лекарств­­ енное средство

Сравнение антидепрессантов Бессонница Седация Гипоте­ Антихолин­ Расстр. Половые ажитация нзия ергические кише­ расстр­ веса эффекты чника ойства

Миртазапин Миансерин

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ ++

Нефазодон Тразодон

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

0 0

++ ++

0/+ +

0/+ +

Бупропион Дулоксетин Венлафаксин

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и частичные агонисты рецепторов 5-HT1A

XX Вилазодон Виибрид таб 10-20-40 мг, метаболизируется CYP3A4.

Доза: 10-40 мг/сут, постепенно начинать с низких дозировок, и так же постепенно отменять. Побочные эффекты: диарея, тошнота, цефалгия, сухость глаз и снижение либидо. При беременности относится к группе С (The Med. Letter 1368; 2011). XX Вортиоксетин Бринтелликс таб 5, 10 и 20 мг. Доза: 5-20 мг/ сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства. Метаболизируется в основном CYP2D6. Побочные эффекты: тошнота, рвота, запор (The Med. Letter 1427; 2014). При беременности причисляется к группе С. Не влияет на массу тела (The Med. Letter 1427; 2014).

9) Разное

XX Стимуляция блуждающего нерва: одобрена в 1997 году для лечения рефрактерной эпилепсии (см. гл. 76), в последнее время

15. Психотропные препараты

153

также при тяжелой, длительной и устойчивой депрессии (The Med. Letter 1211; 2005). Имплантируется устройство наподобие кардиостимулятора, и подсоединяется к блуждающему нерву на уровне шеи. Каждые 5 минут оно производит биполярную стимуляцию длительностью 30 сек. XX Повторная транскраниальная магнитная стимуляция Neurostar TMS System - это устройство, одобренное FDA для лечения депрессии, устойчивой к лекарственным средствам, которое генерирует пульсирующие магнитные поля, индуктирующие электрические импульсы к мозгу. В отличие от электроконвульсивной терапии, не требует анестезии, ни индукции конвульсий. Похоже, что оно не оказывает когнитивных побочных эффектов. Побочные эффекты: боль в области стимуляции, глазные и зубные боли, мышечные спазмы. Недавно эскетамин Справато, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), был одобрен FDA для интраназального лечения (в сочетании с пероральным антидепрессантом) взрослых с резистентной депрессией (The Med. Letter 10; 2019). Его следует вводить под непосредственным наблюдением специалиста. Наиболее частыми побочными эффектами эскетамина в клинических исследованиях (возникающими у ≥ 5% пациентов и как минимум в два раза чаще, чем у плацебо) были диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, головокружение, гипестезия, тревога, вялость, высокое кровяное давление, рвота и ощущение опьянения. Эффективен в рефрактерных случаях (The Med. Letter 10; 2019).

Выбор антидепрессанта (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012)

В легких или среднетяжелых случаях флуоксетин Прозак, сертралин Золофт и бупропион Зибан обладают аналогичной ТЦА эффективностью, однако лучше переносятся. Сертралин и бупропион обладают меньшими нежеланными взаимодействиями с другими лекарственными препаратами, в отличие от флуоксетина и пароксетина Сероксат. Продолжительность терапии должна составлять 1 год, поэтому при выборе важно учитывать стоимость и побочные эффекты, такие как увеличение веса и усугубление половых расстройств, которые являются двумя самыми частыми причинами прекращения терапии. Для выбора между антидепрессантами с седативным или стимулирующим действием важно проводить оценку бессонницы и анергии. В некоторых случаях полезен зверобой продырявленный, в состав которого входит множество веществ, среди них Hypericum perforatum (см. гл. 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Напомним, что в лечении депрессии, в сочетании с психотропными препаратами или как альтернатива им в более легких случаях, можно прибегать к проведению психотерапии, которая путем диалога может помочь человеку познать себя лучше, лучше выражать свои мысли и определить собственные привычки, манеру взаимодействия с окружающими людьми и средой, а также признать свои трудности (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). Светотерапия, то есть большее воздействие солнечного света, полезно прежде всего при сезонных депрессиях в северных и полярных странах (DTB, BMJ 340, 2135; 2010). Исследуется глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation), то есть введение игл и электродов в головной мозг, однако она не была одобрена FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), транскраниальная магнитная

15. Психотропные препараты

154

стимуляция, напротив, была одобрена FDA для более тяжелых, рефрактерных к терапии случаев (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Как заменить или отменить антидепрессант

Переход с СИОЗС на ТЦА должен осуществляться путем прогрессивного уменьшения доз СИОЗС и повышения низких доз ТЦА, при взаимодействии с CYP450 могут обусловить токсические уровни ТЦА (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Исключение составляет флуоксетин, который из-за длительного периода полувыведения должен быть отменен за 4-7 дней до начала терапии ТЦА. В противном случае, следует снизить дозу ТЦА вдвое и вводить СИОЗС прежде чем далее продолжать снижение дозировки (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). ИМАО должны быть отменены за 2 недели до начала новой терапии. Очевидностей зависимости от антидепрессантов не наблюдается, хотя у 1/3 пациентов развиваются соответствующие симптомы, особенно в случае пароксетина, венлафаксина и амитриптилина (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Более частыми являются неврологические и симптомы со стороны ЖКТ, проявляющиеся в течение первых 5 дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Предпочтительнее постепенное снижение дозировки в течение 4 недель, при наличии симптомов ее можно повысить, а затем снова постепенно снижать. В любом случае, симптомы проходят в течение нескольких дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Лекарственные средства, способствующие возникновению депрессии

XX Лекарственные средства, действующие на ЦНС: спирт, нейро-

лептики, анксиолитики

XX Противогипертонические

препараты: резерпин, гуанетидин, клонидин, α-метилдопа, гидралазин, β-блокаторы, диуретики XX Противопаркинсонические средства: леводопа, амантадин XX Гормоны: эстрогены, прогестины, кортикостероиды XX Противотуберкулезные средства: циклозерин XX Антинеопластические средства Описание возможных взаимодействий с метаболизмом цитохромов - см. гл. 91 пар.12.

5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ В качестве психотропных средств почти не используются (см. гл. 85 пар. 16). Амфетамины относятся к наркотическим средствам или изымаются из продажи. Пациентам в более тяжелом состоянии и тем, кому полезен седативный эффект, целесообразно назначение ТЦА. Когда их принятие невозможно или эффективность не развивается, может быть полезным ингибитор МАО.

6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Шизофрения

Подробнее Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335, 91; 2007 Распространенное психическое заболевание, страдает 1% населения (Miller, Current Therapy 2019) с 6,5% риском развития у близких родственников пациента. Он характеризуется не раздвоением личности, а расщеплением или отключением психических функций с

15. Психотропные препараты

155

галлюцинациями, отсутствием понимания того, что симптомы нереальны, бредом, расстройствами мышления и негативными симптомами (например, уходом от социальной деятельности).. Употребление конопли, особенно с раннего возраста, значительно повышает риск развития шизофрении в будущем, в связи с изменениями в метаболизме дофамина. В случае если шизофрения сопровождается ВИЧ или ВГС, следует помнить, что антивирусное лечение может усугубить психоз, Клинические ­аспекты 15.6.1 так же, как интерферон и рибавирин усугубляют депрессию. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 Приступить как можно скорее к терапевтическим лечебным мероприятиям, которые непременно должны быть мультидисциплинарными. Больные шизофренией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний от курения сигарет (см. гл. 34), ожирения (см. гл. 70), диабета (см. гл. 66), а антипсихотики в свою очередь повышают гипертриглицеридемию. Медикаментозная терапия основывается на применении антипсихотических средств (см. выше), не воздействующих, однако, на когнитивные нарушения и негативизм. В 50% случаев пациент не склонен строго придерживаться терапии или совсем её прекращает, в таких случаях полезны препараты ретард для приема каждые 2-4 недели (The Med. Letter 1421; 2013). Такие симптомы, как галлюцинации и ложное самовосприятие, возможно, коррелируют с дофаминергической гиперактивностью в подкорковых отделах головного мозга. Антипсихотики второго поколения являются первым выбором не столько из-за эффективности, за исключением клозапина, как из-за широкого спектра их действия, меньших экстрапирамидных эффектов, лучшего сотрудничества со стороны пациента, более редких рецидивов и случаев госпитализации (The Med. Letter 1421; 2013). Похоже, что оланзапин обладает меньшими эффектами отмены. Не имеется достаточно доказательств эффективности L-метилфолата в лечении шизофренической депрессии (The Med. Letter 1336; 2010). FDA одобрило люматеперона тозилат Caplyta, атипичный антипсихотик, показанный для лечения шизофрении у взрослых (Drugs@FDA 2019).

Делирии

Уменьшить триггеры, такие как: дезориентация, дегидратация, запор, гипоксия, неподвижность, инфекции, многократные повязки, боль, недостаточное питание и нарушения сна(Clouse, Current Therapy, 2019). Галоперидол является наиболее используемым ЛС, однако недавно были предложены другие альтернативы: рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол в дополнение к лоразепаму (Clouse, Current Therapy, 2019). Обращать особое внимание на применение антипсихотиков у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или слабоумием (Young, BMJ 341, 3704; 2010). FDA одобрило атипичный антипсихотик пимавансерин нуплазид 17 мг для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона (The Med. Letter 16; 2016). Обратный агонист и антагонист серотониновых 5-НТ2Арецепторов, участвующих в развитии галлюцинаций и бреда у больных болезнью Паркинсона. Доза 34 мг/сут. Метаболизируется

156

15. Психотропные препараты

CYP3A4, при одновременном приеме с ингибиторами CYP 3A4 дозу следует уменьшить вдвое. Побочные эффекты: периферические отеки, спутанность сознания, удлинение интервала QT; противопоказан при печеночной недостаточности или тяжелой почечной недостаточности (The Med. Letter 16; 2016)

Ажитация

Целесообразно применение антипсихотиков второго поколения, таких как рисперидон и оланзапин, однако они повышают частоту развития инсульта и смертности.

Депрессия у пожилых людей

Подробнее NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Может сопровождаться тревожным состоянием, когнитивной и функциональной недостаточностью, повышенным риском деменции, смертью, инвалидностью и суицидами. На основе соотношения стоимость/эффективность рекомендуется не назначать антидепрессанты в случае подпороговых или легких симптомов, за исключением наличия умеренной или тяжелой депрессии в анамнезе. СИОЗС являются первым выбором (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Рекомендуемая длительность терапии: 6 месяцев, в случае одного эпизода, и как минимум 2 года, если считается, что есть риск рецидива. Обычно первые результаты наблюдаются через 2-6 недели. Если не отмечается никаких улучшений в течение первых недель, следует оценить замену терапии. Похоже, что с приемом СИОЗС и СИОЗСиН связан больший риск развития гастроинтестинального кровотечения в связи с антиагрегантным эффектом (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты, страдающих язвенными или печеночными патологиями. В некоторых случаях полезно сочетание с ингибиторами протонной помпы (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Деменция

Подробнее Warren, BMJ 347, f4827; 2013 50% случаев вызвано болезнью Альцгеймера, 25% − сосудистой деменцией, другие 15% − их одновременным развитием, 15% − деменцией с тельцами Леви и 5% имеет другие причины. Потеря памяти обычно наблюдается Клинические в течение нескольких дней, если связана с сосу­аспекты 15.6.2 дистыми заболеваниями, в течении нескольких недель, если вызвана депрессией, и нескольких месяцев − при деменции. В настоящее время не существует методов лечения, способных изменить развитие заболеваний, ведущих к деменции; поэтому лечение направлено на конJAMA http://com4pub.com/ троль симптомов и помощь пациентам и лицам, qr/?id=262 осуществляющим уход за ними, в преодолении последствий болезни (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Безмедикаментозный подход является первым выбором. Специализированная психотерапия, безусловно, полезна: психологическая и семейная поддержка имеет такой же успех, как и медикаментозная терапия (Sloane, Current Therapy, 2019). В случае терапии NICE рекомендует самую низкую эффективную дозу, поскольку терапия психотропными препаратами не всегда полезна, а во многих случаях даже вредна, как при деменции Леви.

15. Психотропные препараты

157

Антипсихотические препараты связаны с повышенной смертностью и когнитивной дисфункцией Использование нейролептиков потенциально связано с риском развития экстрапирамидных симптомов и когнитивных нарушений (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Имеющиеся данные не продемонстрировали значительных преимуществ при использовании ингибиторов холинэстеразы, донезепила, галантамина и ривастигмина или антагонистов рецепторов N-метиласпарагиновой кислоты, таких как мемантин (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), хотя они показаны для симптоматического лечения. болезни Альцгеймера (Robinson, BMJ 350, х3029; 2015). При поведенческих проблемах можно использовать следующее: традозон 50-300 мг, особенно при бессоннице, бензодиазапины, СИОЗС, такие как сертралин (хотя не все согласны с риском клинического ухудшения) и циталопрам (особенно при наличии депрессивных симптомов). , Ривастигмин 1,5-6 мг. Вальпроат натрия, карбамазепин и β-блокаторы полезны при деменции с тельцами Леви (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Клинический опыт показывает, что использование СИОЗС может быть полезным для модуляции компульсивного отношения у некоторых пациентов. В более тяжелых случаях или при полезных психозах: кветиапин 25-200 мг, рисперидон 0,5-2 мг, оланзапин 2,5-10 мг, арипипразол 5-15 мг. Галоперидол 0,5-4 мг только в отдельных случаях (например, при агрессии и галлюцинациях) и в ограниченное время.

Антидепрессанты у детей и подростков

Подробнее Hopkins, BMJ 350, h824; 2015 Заболеваемость депрессией быстро возрастает после полового созревания: 2,8% в возрасте до 13 лет, до 5,6% в конце подросткового возраста (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Факторами риска являются семейная история депрессии и психосоциальный стресс. Социальные аспекты необходимо оценивать дома, в школе и со сверстниками. Первым выбором является оценка родителей, психологическая поддержка и возможные изменения образа жизни, такие как: диета, физическая активность, сон и управление тревогой (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Психологический подход с персоналом, специализирующимся на проблемах молодежи, полезен, особенно в случаях легкой и умеренной депрессии (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Фармакологическое лечение (см. главу 85, п. 16) широко обсуждается и не одобряется многими, приберегая его только для тяжелых и избранных случаев, по крайней мере, после 3 месяцев психотерапии (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Помните, что риски могут перевешивать преимущества. Флувоксамин и сертралин были одобрены FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В качестве начального лечения полезна комбинированная терапия с психотерапией и флуоксетином, но она показана только после безрезультатного психологического подхода (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015)..

Биполярная депрессия

Подробнее Frye, NEJM 364, 51; 2011 Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 Хроническая рецидивирующая и ремиттирующая патология, для которой характерно чередование маниакальных состояний с депрессивными. Больше половины всех эпизодов имеет маниакальный характер, приблизительно у 60% пациентов превалируют проявления маниакального типа и во всех остальных случаях

158

15. Психотропные препараты

– депрессивного характера Характеризуется повышенной частотой осложнений и смертностью, с частотой суицидов 10-15%, которая может быть сокращена с помощью терапии в 5 раз. Многие пациенты имеют зависимость от наркотиков или употребляют их, что значительно ухудшает проКлинические ­аспекты 15.6.3 гноз и возможность лечения поведенческих расстройств. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 Важна медицинская и семейная JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 психологическая поддержка. Антидепрессанты следует применять с осторожностью, из-за риска возникновения маниакальных приступов. Препараты выбора при биполярной депрессии: кветиапин, лузаридон, ламотригин, литий в монотерапии или такие комбинации как: оланзапин + СИОЗС или литий, или вальпроат + СИОЗС или бупропион или Флуоксетин + оланзапин или кветиапин(Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). Антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или бупропион, могут быть эффективны при лечении биполярной депрессии, но они могут спровоцировать манию и, как правило, должны использоваться только в дополнение к препаратам, стабилизирующим настроение, таким как литий (The Med. Letter 21; 2016). При острых маниакальных эпизодах препаратом выбора является литий (600-800 мг/сут), одно из немногих средств, обладающих проверенной эффективностью в предотвращении суицида, который у данных пациентов наблюдается в 30 раз чаще (The Med. Letter 21; 2016); важно контролировать уровень лития в крови, чтобы оптимизировать лечение и рассмотреть возможность комбинации с другими препаратами (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Целесообразно применение вальпроата Депакин, так как переносится лучше лития и является более эффективным, особенно у молодых пациентов. Вальпроат не рекомендуется женщинам детородного возраста (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014).. Другие применяемые лекарства: карбамазепин продлённого высвобождения, 200-800 мг два раза/сут, оланзапин 5-20 мг/сут, хотя при некомбинированном приеме обладает недостаточным эффектом, предпочтительнее его сочетание с флуоксетином и кветиапином, арипипразолом, галоперидолом, зипрасидоном или рисперидоном. Габапентин, ламотригин, топирамат, при острой мании неэффективны, однако могут приносить пользу в лечении тревожных и депрессивных состояний, болей и увеличения веса (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014), а также в качестве поддерживающей терапии (Frye, NEJM 364, 51; 2011). ТЦА и венлафаксин, по сравнению с другими ЛС, лучше действуют как на депрессию, так и на маниакальное состояние. Прием антидепрессантов необходимо всегда сочетать с терапией мании, после завершения депрессивной стадии его следует отменять, продолжая лечения мании.

Депрессия после родов и во время беременности

Послеродовая депрессия (baby-blues) описан у 30% женщин, характеризуется подавленным настроением, которое может появиться через 2-3 дня после родов и разрешается в течение 2 недель. В случае большей продолжительности рассмотрите большой депрессивный эпизод (Neil, Current Therapy 2019). FDA

15. Психотропные препараты

159

одобрило брексанолон Зулрессо, нейроактивный стероидный гамма-аминомасляный стероид (GABAa), положительный модулятор рецепторов, предназначенный для лечения послеродовой депрессии (Drugs @ FDA 2019). Послеродовой психоз возникает 1 раз на 1000 родов (13% всех родов), развивается в течение первых 4 недель, а иногда даже спустя 6 месяцев. Возможное наличие аналогичных проявлений в семейном анамнезе, перенесенных психических расстройств, отсутствие социально-общественной поддержки, депрессия во время беременности, повышают риски её развития. Методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия и межличностная психотерапия; лишь в случае неуспеха, отвержения или тяжелой депрессии следует переходить к приему антидепрессантов; СИОЗС, особенно сертралин и пароксетин, предпочтительнее, чем трициклические антидепрессанты, поскольку меньше передаются с материнским молоком. Депрессия во время беременности: NICE классифицирует амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, флуоксетин как лекарства самого низкого риска и отмечает, что уровень имипрамина, нортриптилина и сертралина в материнском молоке может быть низким (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), СИОЗС в первом триместре имеют низкий риск развития врожденных аномалий, тем не менее применение пароксетина противопоказано при беременности, в связи с риском развития сердечных мальформаций (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) . Их прием в 3ем триместре может вызвать абстинентный синдром и персистирующую легочную гипертензию у новорожденных. Психотическая депрессия: часто сопровождается делирием и галлюцинациями. Лечить её очень тяжело. Используется комбинация антипсихотиков и антидепрессантов.

Фобии

Антидепрессанты или, как альтернатива, габапентин, антиконвульсант с анксиолитическими свойствами, в дозах 900-3600 мг/сут.

Тревога, сопровождающаяся паническими атаками

Клинические ­аспекты 15.6.4

JAMA

http://com4pub.com/ Подробнее Kendall, BMJ 342, 7460; 2011 qr/?id=265 Психотерапия или поведенческая терапия являются методами выбора (Pilling, BMJ, 346, f2541;2013). Весьма важно согласие и участие пациента в выборе терапии. Медикаментозная терапия рекомендуется, когда симптомы оказывают существенное негативное влияние на социальную жизнь. Целесообразно применение антидепрессантов, таких как СИОЗС (сертралин), которые считаются первым выбором, начиная с низких доз, чтобы избежать усугубления тревожного состояния (Wehler, Current Therapy 2019). Требуется 4-8 недель для развития эффекта. В случае неуспеха, перейти на другой СИОЗС или СИОЗСиН и, в случае их неэффективности, назначать прегабалин (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Новые антидепрессанты, такие как нефазодон и миртазапин (см. гл. 4) полезны с случае отсутствия ответа или при проявлении чрезмерных побочных эффектов при приеме не менее 2 СИОЗС. Антипсихотики не должны применяться в первичной терапии, из-за побочных эффектов и слабой эффективности (Kendall,

160

15. Психотропные препараты

BMJ 342, 7460; 2011), несмотря на то, что последние исследования показали достижение хороших результатов при приеме антипсихотиков второго поколения, например, кветиапина (150 мг/сут) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Бензодиазепины не рекомендуются, если только не на короткий срок во время приступов (Wehler, Current Therapy 2019. Применение буспирона, хоть и менее эффективного, чем бензодиазепины, имеет преимущество меньшей седации и привыкания (hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Требуется 2-4 недели, чтобы получить ответ. Следует проводить повторное обследование пациента каждые 2-4 недели в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β-блокаторы полезны для профилактики периферических симптомов, таких как тремор и страх сцены.

Аутизм у детей

Прежде всего, следует исключить или подтвердить одновременно протекающие патологии, такие как средний отит, зубная боль, запор и гастроинтестинальный рефлюкс. Связь с введением вакцин была исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Весьма важно проведение воспитательных программ, которое является первым выбором, а также поведенческая и психологическая поддержка (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Учитывая тот факт, что часто дело касается детей младше 3 лет, медикаментозная терапия должна считаться вторым выбором. Принимать во внимание антипсихотические средства следует тогда, когда тяжесть поведенческих расстройств не позволяет психосоциального подхода, или когда его просто недостаточно (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Среди используемых лекарств: рисперидон и арипипразол (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). В некоторых случаях мелатонин может быть эффективным для лечения нарушений сна.

Синдром зависимости от азартных игр

Подробнее 2011 Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Под азартной игрой подразумевается подвергание чего-либо риску, обычно денег, в надежде получить более высокую прибыль. Поражает 0,2-5,3% взрослых всего мира (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Сопровождается злоупотреблением алкоголем или наркотиками, как правило после начала игры, и психическими расстройствами после (23,5%) или перед игрой (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Индивидуальными симптомами являются стресс, депрессия, тревога, употребление алкоголя, наркотиков или лекарственных препаратов; семейные же или общественные проблемы представляют собой проблемы взаимодействия с другими, невнимательность к детям, неявка на работу, совершение преступлений и т.д. Первый выбор – психологическая поддержка, в т.ч., групповая, в сочетании с поведенческой терапией (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Существуют анонимные сообщества, подобные сообществам анонимных алкоголиков. Фармакологическая терапия мало используется, и одобренных лекарств с очевидными результатами не существует (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Для купирования симптомов применяются СИОЗС, стабилизаторы настроения и налтрексон (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

Гликоли

Мепробамат Кванил таб 400 мг. Значительное миорелаксантное действие. Часто вызывает лекарственную зависимость. Спирт

15. Психотропные препараты

161

является наиболее часто употребляемым веществом, но его использование не поощряется (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005).

Хикикомори

Это тяжелая форма синдрома социальной абстиненции, но она также соответствует критериям «синдрома, связанного с культурой» или болезни популярности (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). В основном поражает подростков или молодых людей. Патофизиология еще не выяснена, и еще предстоит установить оптимальный клинический подход и эффективное лечение (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Расстройство имеет общие черты с продромальным психозом, негативными симптомами шизофрении и интернет-зависимостью, хотя в некоторых случаях не сопровождается психическим расстройством (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). Психотерапия является методом выбора, хотя многие пациенты отказываются (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), другие предлагаемые методы лечения включают физическую активность, такую как бег трусцой, но обычно пациенты предпочитают психотерапию лекарственной терапии. специалистов здравоохранения по сравнению с поставщиками первичной медико-санитарной помощи (Teo, Int J Soc Psychiatry 2015 61 (1): 64-72). Перспективной является социальная поддержка со стороны конкретных объединений с целью создания среды, способствующей социализации.

Дисморфофобия или дисморфическое расстройство тела

Это чрезмерная забота о воображаемом дефекте или незначительном дефекте внешности. Это серьезная, непризнанная проблема. Пациенты чаще всего сосредотачиваются на волосах, коже и носу, но они могут фокусироваться и на других частях тела. Эти пациенты обычно обращаются за помощью к дерматологу или пластической хирургии. Правильная диагностика и лечение важны, потому что дерматология или хирургия обычно неэффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Пациенты часто недовольны результатами, что может привести к судебным разбирательствам и суицидальным мыслям. Даже когда пациенты довольны результатами операции, они сосредотачивают свое внимание на других частях своего тела. Существует высокий уровень депрессии, и более 50% пациентов испытывают тяжелую форму синдрома социальной абстиненции (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Следует исключить другие психические заболевания или причины, а также злоупотребление психоактивными веществами. Доказано, что когнитивно-поведенческая психотерапия и высокие дозы СИОЗС эффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Кломипрамин Анафранил более эффективен, чем нортимил дезипрамин (Mostaghimi, Current Therapy 2020). В тяжелых случаях эффективна аугментация нейролептиком, таким как зипрасидон зипрасидон (Mostaghimi, Current Therapy 2020).

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

16

Подробнее Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012 Кашель представляет собой защитный механизм освобождения дыхательных путей от секрета, поэтому противокашлевые препараты должны использоваться лишь когда он персистирующий, мучительный, непродуктивный, проявляется яркими приступами или связан с пневмотораксом или эпистаксисом. Целесообразно увлажнение воздуха, избегание пыли и дыма, а также употребление теплых напитков или народные методы лечения, такие как потребление чая, молока или травяных отваров с медом. Применение трансдермальных лекарственных форм, типа Vicks Vaporub широко распространено, но не было подтверждено надежными исследованиями. Приему противокашлевых средств должно всегда предшествовать диагностическое исследование. Не смотря на то, что дым подавляет кашлевой рефлекс, кашель у курильщиков наблюдается чаще (Hill, Current Therapy 2012) и прекращается, как правило, в течение года после прекращения курения (см. гл. 69). Специфическая терапия У взрослых самой частой причиной острого кашля являются вирусные инфекции (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать и/или проводить лечение таких причин, как синуситы, риниты, пищеводный рефлюкс и астма, отвечающих за 90% случаев хронического кашля (>8 недель) (Hill, Current Therapy 2012); другими причинами являются сердечная недостаточность, бронхоэктазы, аллергии, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, в том числе, в виде глазных капель (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать применения успокаивающих средств центрального действия у маленьких детей, из-за риска развития тяжелых побочных эффектов.

Непродуктивный кашель

Препаратами первого выбора являются ненаркотические средства, подавляющие кашлевой рефлекс. XX Клофеданол 1 таб 3 раза в день. Средство, успокаивающее кашель, обладающее центральным или периферическим механизмом действия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, нарушение зрения и крапивница. Противопоказания: идиосинкразия, психопатия. XX Клоперастин Клоэль сусп. 708 мг/100 мл, Секи таб. 10 мг, капли 35,4 мг/мл, сироп 3,54 мг/мл. XX Декстрометорфан Бисолвон таб 10,5 мг. Bronchenol сироп, в сочетании с сульфагуаяколом Bronchenolo sedativ. Является самым эффективным из ненаркотических средств, аналог кодеина по эффективности, однако, не оказывает наркотического или подавляющего дыхание действия, в меньшей степени вызывает сухость слизистой оболочки. В высоких дозах может также иметь некоторый болеутоляющий эффект. Является одним из предпочтительных лекарственных средств. В высоких дозах может вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность, головокружение и сонливость. Избегать сочетания с ИМАО. Применяется в дозах 10-30 мг/6-8 ч в течение недели (Manlove, Current Therapy 2019).

164

16. Противокашлевые средства

XX Оксоламин Tussibron таб 100 мг, сироп для детей 1%. Детям: 1-2

мерн.л./4ч. Взрослым 1 ложка /4-6ч. Механизм действия является преимущественно периферическим. Побочные эффекты: тошнота, расстройства желудка. XX Бутамират Sinecod др 5 мг, капли 0,2%, сироп 0,0345%. Противокашлевое средство центрального действия. Противопоказания: психологические депрессии. Побочные эффекты: расстройства кишечника. Дозы для взрослых: 1 др/6ч; детям младше 2 лет: 10 капель или 1/4 миз/8ч; от 2 до 6 лет: 15 капель или 1/2 мерн.л./8ч; старше 6 лет: 20 капель или 1 мерн.л./8ч. XX Антигистаминные препараты. Порой используется дифенгидрамин. Могут обусловить загустение выделений. Лидокаин Ксилокаин в/в может уменьшить кашель во время офтальмологической операции, бронхоскопии и интубации. Наркотические противокашлевые средства Используются если есть необходимость в седации пациента и при отсутствии противопоказаний. XX Кодеин сироп. Дозировка: 15-30 мг/4-6 ч. Снижает кашлевой рефлекс, но обусловливает сухость секрета и слизистой оболочки, у пациентов с заболеваниями бронхов может вызвать приступ респираторной недостаточности. Является первым выбором среди наркотических противокашлевых средств. XX Дигидрокодеин Паракодин капли 1%, сироп 20 капель 3 раза в день после приема пищи. Побочные эффекты: психологическая депрессия, тошнота. Противопоказания: психопатии.

Продуктивный кашель

Требует лечения лишь в случаях вязкой и трудно отделяемой мокроты. Сочетание экспекторантов с противокашлевыми средствами является нелогичным. XX Гидратация пациента и увлажнение воздуха являются самыми эффективными мероприятиями. XX Экспекторанты: повышают объем бронхиального секрета, муколитики разжижают их, однако не была продемонстрирована реальная эффективность ни одного из них, за исключением человеческой рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I дорназы альфа Пульмозим (см. гл. 38) (Zanni, Current Therapy 2007). XX Сульфогуаякол обладает мягким разжижающим действием, доступен в основном в комбинации, например, с бромгексином Tauglicol сироп, супп для взрослых и детей, амп в/м. XX Бромгексин Бисолвон сир. 4 мг/5 мл, таб 8 мг, амп в/м или в/в 4 мг, 0,2% раствор. Средство с мягким успокаивающим кашель и сильным секретолитическим действием. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ. Противопоказания: язва желудка, гепатопатии. Взрослым: 2-4 таб или 1-2 амп/сут. Детям: 15-20 капель/8 ч. Грудным детям: 10 капель/8 ч. XX Амброксол Мукосольван таб 30 мг, таб шип 60 мг, капс ретард 75 мг, сироп 0,3%, супп A (60 мг), B (30 мг) L (15 мг), пак 60 мг, амп в/м или в/в 15 мг. Уменьшает вязкость секрета, повышает выработку сурфактанта и мукоцилиарный клиренс. Один из наиболее используемых

16. Противокашлевые средства

165

лекарственных препаратов. Дозировка: 1 таб/8 ч, 1-2 амп/сут. Противопоказания: пептическая язва, гепатопатии, нефропатии. XX Собрерол Собрепин пак 300 мг, сироп 0,8%, Собрефлюид 50 мг раствор для ингаляций, супп A (60 мг), B (10 мг), амп в/м 30-60 мг, аэр,, капли 8,7%. Дозировка: 2-3 капс или 2 супп или 1 амп/сут; сироп: до 2 лет 1 мерн.л./ 12ч, старше 2 лет 2 мерн.л./12ч. XX Ацетилцистеин Флуимуцил таб шип 600 мг, пак. 200мг, амп в/м или аэр 300 мг. Предпочитаемый метод введения: аэрозоль. Побочные эффекты: ринит, стоматит, тошнота и рвота. Снижает защитные свойства слизистой оболочки желудка, введение в виде аэрозоля должно проводиться осторожно, так как может вызвать бронхоспазм (полезно сочетание с β-адреностимуляторами) . Оказался не более эффективным, чем адекватное увлажнение. Учитывая слабую эффективность и побочные эффекты, многие авторы не рекомендуют его использование. Данный препарат инактивирует многочисленные антибиотики, следовательно, не следует сочетать их в аэрозоле. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) рекомендует его применение лишь в качестве терапии при отравлении парацетамолом (см. гл. 1). XX Гвайфенезин или муцинекс Vicks это сироп, разжижающий мокроту. Повышает объем секрета и мокроты (The Med. Letter1202; 2005). XX Карбоцистеин Лизомуцил, аналог предыдущего. Итальянское агентство по лекарственным средствам AIFA выпустило примечание, в котором их использование не рекомендуется, поскольку они могут усугубить бронхиальную обструкцию у детей в возрасте до двух лет (AIFA, Важная информация о муколитиках для перорального и ректального применения (30/11/ 2010).

АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ­ПРЕПАРАТЫ И ОБЗОР ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

17

Для лечения неопластических заболеваний считаем уместным обращаться к конкретным трактатам, поэтому ограничимся лишь упоминанием наиболее используемых лекарственных средств и терапевтических схем. Во второй половине главы будут описаны некоторые неопластические заболевания.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Легенда: О.Т. острая токсичность; З.Т. замедленная (отсроченная; «замедленная» выбрано, чтобы избежать путаницы в аббревиатурах - прим. перев.) токсичность; Х.Т. хроническая токсичность

1) Алкилирующие средства

zz Бусульфан Милеран таб 2 мг. Дозировка: 2-8 мг/сут п/о; 150-

250 мг/цикл. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: угнетение функции костного мозга, легочный фиброз, кожная гиперпигментация, алопеция, гинекомастия, импотенция, бесплодие. zz Карбоплатин Карбоплатин Тева амп в/в 50-150-450 мг. Дозировка: 360 мг/м2/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: угнетение функции костного мозга, гипоакузия, кортикальная слепота и невропатии zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1.000 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут п/о в течение 14 дней или 1 г/м2 в/в в однократной дозе/3-4 нед. О.Т.: легкая тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, геморрагический цистит, см. гл. 13 пар. 2 zz Цисплатин Цисплатин Сандоз амп 10 мг, р-р 10-25-50 мг. Дозировка: 50-100 мг/м2/3 нед в/в или 20 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг/сут п/о или 0,4 мг/кг 4 нед см. гл. 13 пар. 2 zz Эстрамустин Эстрацит капс 140 мг. Дозировка: 14 мг/кг в 3-4 дозах. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: тромбоз, тромбоцитопения, гипертензия, гинекомастия, интолерантность к сахару, отеки zz Ломустин или ССНУ Белустин капс 40 мг. Дозировка: 100-130 мг п/о/6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: лейкопения, тромбоцитопения, редко легочный фиброз и повреждение почек или печени zz Мехлорэтамин. Дозировка: 6-10 мг/м2 /нед. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: см. хлорамбуцил zz Мелфалан Алкеран таб 2 мг, амп в/в 50 мг. Дозировка: 0,25 мг/ кг/сут п/о в течение 4 дней/6 нед. О.Т.: легкая тошнота, гиперчувствительность. З.Т.: угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, лейкопения, несахарный диабет zz Оксалиплатин Элоксатин амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 85 мг/ м2 в 250 мл в течение 2ч. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение костного мозга, гемолитическая

168

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Полимелфалан Peptichemio амп 40мг. Дозировка: 20-25 мг/м2 /3 нед. О.Т.: флебит, тошнота. З.Т.: миелодепрессия, алопеция zz Прокарбазин Натулан капс 50 мг. Дозировка: 100 мг/м2 в течение 14 дней/4 нед. О.Т.: анорексия, тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, повреждение печени и почек, фоточувствительность, крапивница

2) Нитрозомочевина

zz Стрептозотоцин амп 1 г Занозар. Дозировка: 0,5-1 г/м2 /нед

в/в медленно каждые 5-6 нед или 0,5 г/м2 с 1 по 6 день каждые 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, флебит. З.Т.: миелодепрессия, почечная токсичность, диарея, гликемические нарушения, несахарный диабет.

3) Антиметаболиты

zz Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о,

поддерживающая дозировка 1/2 дозы; при сочетании с аллопуринолом дозы следует снизить на 1/3-1/4. См. гл. 13 пар. 2 zz Капецитабин Кселода таб 60-120 мг. Дозировка: 2500 мг/м2 /2 раза в день в течение 1-14 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, сыпь. З.Т.: ладонно-подошвенная эритродизестезия, угнетение функции костного мозга, гипербилирубинемия, конъюнктивит, депозиты в роговице. zz Цитарабин Aracytin амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 100 мг/м2 / сут в течение 5-10 дней путем инфузии или в/в или п/к каждые 8ч. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости, повреждение печени, конъюнктивит, лихорадка. zz Фторурацил Фторурацил фл в/в 50 мг/мл. Дозировка: 15 мг/кг/ сут внутривенно в течение 3-5 дней или 15 мг/кг/нед в течение не менее 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, может вызвать стенокардию. З.Т.: тошнота, ульцерации кишечника, угнетение костного мозга, неврологический дефицит, гиперпигментация, алопеция. EMA рекомендует проверить недостаточность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) перед началом лечения из-за риска смерти (EMA.europa.eu 2020). Аналог пиримидинуридинтриацетата Вистогард недавно был одобрен FDA для экстренного лечения передозировки (The Med. Letter 18; 2016). zz Меркаптопурин Пуринетол таб 50 мг. Дозировка: 2,5 мг/кг/сут п/о. О.Т.: очень редко тошнота, рвота, диарея. З.Т.: обычно хорошо переносится, редко наблюдается угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости и кишечника, панкреатит zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 50-100-500-1000 мг. Дозировка: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4-кратной дозе; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. См. гл. 13 пар. 2 zz Пеметрексед Алимта фл 500 мг. Дозировка: 500 мг/м2 /3 нед. О.Т.: кожная сыпь, цитопения, тошнота, рвота, диарея, мукозиты, гиперчувствительность. З.Т.: цитопения, сыпь, невропатии zz Темозоломид. Дозировка: 150 мг/м2 в течение 5 дней/4 недель. О.Т.: цефалгия, тошнота, рвота, панцитопения. З.Т.: не сообщалось. zz Тиогуанин Тиогуанин таб 40 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о. О.Т.: диарея, иногда тошнота и рвота. З.Т.: миелодепрессия, гепатотоксичность

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

169

4) Гормоны

Андрогены zz Флюоксиместерон Халотестин таб 5 мг. Дозировка: 10-20 мг/ сут п/о. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: менструальные расстройства, гинекомастия, андрогенные эффекты, гепатотоксичность zz Тестостерона пропионат Testovis амп в/м 100 мг. Дозировка: 100 мг в/м 3 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка, маскулинизация, гиперкальциемия Эстрогены

zz Диэтилстилбестрол Дистилбен таб 1-2-25 мг. Дозировка: 1-5

мг 3 раза/сут п/о. О.Т.: изредка тошнота и рвота. З.Т.: задержка воды, феминизация, маточные кровотечения, при беременности вагинальный рак у потомков zz Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол Ибса таб 0,05-0,01-1 мг. Дозировка: 3 мг/сут п/о. О.Т. и З.Т.: как у предыдущего Чистые антагонисты эстрогенных рецепторов

zz Фулвестрант Фазлодекс амп в/в 250 мг. Дозировка: 250 мг/

месяц в/м. О.Т.: локальная. З.Т.: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, цефалгия, приливы жара, люмбалгия Модуляторы эстрогенных рецепторов

zz Тамоксифен Нолвадекс таб 10-20 мг. Дозировка: 20 мг/сут п/о.

О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, повышение уровня трансаминазы, цефалгия, тромбоэмболии, ановуляция, карцинома эндометрия, акне zz Торемифен Фарестон таб 60 мг. Дозировка: 60 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, цефалгия, васкулиты, катаракта, тромбоэмболии, ановуляция, эндометриальная карцинома, акне Антиандрогены

zz Бикалутамид. Дозировка: 150 мг/сут п/о; 50 мг/сут при сочета-

нии с аналогом Gn-RH. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Ципротерон Андрокур таб 50-100 мг, амп в/м депо 30 мг. Дозировка: 70 мг/м2 /сут. О.Т.: тошнота, рвота, сонливость. З.Т.: гинекомастия, головокружение, гепатотоксичность zz Флутамид Flutamide EG таб 250 мг. Дозировка: 250 мг/8ч. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Нилутамид. Дозировка: 300 мг/сут п/о в течение 30 дней, затем 150 мг/сут. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность Прогестины

капроат Прнтогест амп 100 мг. Дозировка: 1 г в/м 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Медроксипрогестерон Фарлутал Депо таб 10-20-30 мг, Депо провера амп. в/м 159 мг/мл. Дозировка: 100-200 мг/сут п/о; 200-600 мг 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Гидроксипрогестерона

170

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

zz Мегестрола ацетат Мегейс таб 160 мг. Дозировка: 40 мг 4 раза/сут п/о. О.Т.: приливы жара. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко)

Кортикостероиды zz Дексаметазон Солдесам капли 0,2%, амп в/м 4-8 мг. Дозировка: 5-10 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 zz Преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Дозировка: 20-100 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 Ингибиторы ароматазы

zz Анастрозол Аримидекс таб 1 мг. Дозировка: 1 мг/сут п/о. О.Т.:

приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Экземестан Аромазин таб 25 мг. Дозировка: 25 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Летрозол Фемара таб 2,5 мг. Дозировка: 2,5 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь Аналоги LH-RH

zz Гозерелин Золадекс амп 3,6-10,8 мг. Дозировка: 3,6 мг/месяц

или 10,8 мг/3 месяца. О.Т.: приливы жара, временное усиление костных болей и увеличение опухолевой массы. З.Т.: импотенция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, расстройства кишечника, аллергические реакции zz Бусерелин Супрефакт амп п/к 1-6,3-9,45 мг и назальный спрей. Дозировка: 0,5 мг/сут. О.Т.: см.выше. З.Т.: см. выше zz Лейпролид Энантон Депо амп п/к в/м 3,75-5 мг. Eligard амп. 7,5-45-22,5 мг. Дозировка: 7,5 мг в/м/месяц или 22,5 мг/3 месяца. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. zz Трипторелин Декапептил а0,1-3,75-11.25-22,5. Дозировка: 3,75 мг в/м / месяц. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. Ингибиторы пептидных гормонов Сандостатин амп в/м 0,05-0,1-0,5-1 мг Сандостатин Лар 10-20-30 мг. Дозировка: 100-600 мкг/сут в двукратной дозе. О.Т.: тошнота, рвота, локальное раздражение. З.Т.: диарея, абдоминальная боль, гипогликемия

zz Октреотид

5) Алкалоиды

zz Винбластин Велбе амп в/в 10 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг в/в /

нед. О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: алопеция, потеря рефлексов, угнетение функции костного мозга zz Винкристин Винкристин амп в/в 1-2 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 в/в (максимум 2 мг/нед). О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: арефлексия, мышечная слабость, невриты, паралитическая кишечная непроходимость, алопеция, угнетение костного мозга zz Виндезин Элдизин амп в/в 5 мг. Дозировка: 3-4 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, кожные вспышки. З.Т.: миелодепрессия, нейротоксичность, стоматиты zz Винорелбин Навельбин капс 20-30 мг, амп в/в 10-50 мг. Дозировка: 30 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, астения, кожные высыпания. З.Т.: миелодепрессия, невропатии, стоматиты, запор, алопеция

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

171

6) Антибиотики

D или дактиномицин Cosmegen амп 0,5 мг. Дозировка: 0,04 мг/кг/нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, местные реакции. З.Т.: стоматиты, ульцерации ротовой полости, алопеция, угнетение функции костного мозга zz Блеомицин Блеомицин амп 15 мг. Дозировка: до 15 мг/м2 2 раза/ нед. О.Т.: аллергические реакции, лихорадка, гипотензия, тошнота и рвота. З.Т.: лихорадка, дерматиты, легочный фиброз, гиперпигментация, алопеция zz Даунорубицин Даунобластин амп 20 мг. Дозировка: 30-60 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, жар, моча красного цвета (не гематурия), местные поражения. З.Т.: кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Липосомальный даунорубицин Даунокзом амп 50 мг. Дозировка: 40 мг/м2 /2 нед в/в. О.Т.: меньшая тошнота, рвота, жар, моча не красного цвета, местные поражения. З.Т.: меньшая кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Доксорубицин Адрибластин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар и моча красного цвета (не гематурия), тканевое повреждение в случае излияния крови. З.Т.: кардиотоксичность, алопеция, угнетение функции костного мозга, стоматиты, пигментация zz Липосомальный доксорубицин Caelyx амп в/в 20-50 мг. Дозировка: 20 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар. З.Т.: алопеция, редко угнетение функции костного мозга и стоматиты zz Эпирубицин Фарморубицин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 внутривенно в течение 3-5 мин каждые 21 день Аналогичен предыдущему, но лучше переносится zz Этопозид Вепезид капс 100 мг, амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут или 5 дней/нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергия, гипотензия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция, повреждение печени zz Идарубицин Заведос амп в/в 5-10 мг. Дозировка: 12 мг/м2 /сут в течение 3 дней. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, повреждение тканей в случае излияния крови. З.Т.: миелодепрессия, алопеция, гепато-нефро- и кардиотоксичность, диарея zz Митрамицин Митрацин амп 2,5 мг. Дозировка: 25-50 мкг/кг в/в /2 дня в 8 дозах. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: тромбоцитопения, диарея, стоматиты, нефротоксичность, гепатотоксичность zz Митомицин Митомицин амп в/в 10-40 мг. Дозировка: 10-20 мг/ м2 /6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота, жар, местные реакции. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, легочный фиброз zz Актиномицин

7) Модификаторы биологического ответа

zz Алдеслейкин (интерлейкин-2) Пролейкин амп в/в 18 млн МЕ.

Дозировка: 600.000 ЕД в течение 15 мин/ 8ч в 14 дозах, повторно через 9 дней. О.Т.: жар, анорексия, гипотензия, тошнота, диарея, рвота, зуд, токсичность почек и ЦНС. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, инфекции, повышение уровня трансаминазы, нарушения коагуляция, анемия, аритмии и васкулиты zz Белатацепт Nulojix фл 250 мг. Дозировка: 10 мг/кг. О.Т.: инфекции мочевого тракта, жар, диарея, повышение уровня креатининемии, рвота. З.Т.: лейкопения, анемия zz Интерферон альфа-2a Роферон-A амп 3-9-18 млн. Дозировка: 3-5 млн п/к /сут или 3 раза/нед. О.Т.: жар, анорексия, озноб,

172

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

миалгии, астении, цефалгия, гипотензия. З.Т.: утомляемость, потеря веса, спутанность сознания, угнетение функции костного мозга, нефротоксичность

8) Моноклональные антитела

zz Алемтузумаб Лемтрада в/в 12 мг. Дозировка: 30 мг п/к 3 раза/

нед в течение 12 недель. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: инфекции, угнетение функции костного мозга, аутоиммунная гемолитическая анемия zz Бевацизумаб Авастин амп в/в 100 мг/ 4 мл. Дозировка: 5 мг/ кг в/в каждые 14 дней. О.Т.: тошнота, рвота, запор, тромбоз, астения, кровотечения. З.Т.: гипертензия (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), ухудшение состояния почек, тромбоэмболии (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), перфорации в кишечнике zz Бортезомиб Велкейд амп 3,5 мг. Дозировка: 1,3 мг/м2 в/в 2 раза/ нед в течение 2 недель, за которыми последуют 10 дней отдыха. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, кожная сыпь. З.Т.: невропатия, тромбоцитопения и отеки. zz Цетуксимаб Эрбитукс амп в/в 100 мг. Дозировка: 400 мг, затем 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, абдоминальная боль, кожная сыпь. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Гемтузумаб Милотарг. Дозировка: 9 мг/м2 в 2 дозах с интервалом в 14 дней. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: сильное угнетение функции костного мозга, повышение уровня трансаминаз zz Ибритумомаб Тиуксетан Зевалин амп в/в 3,2 мг. Дозировка: 0,3-0,4 мКи. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: тошнота, рвота, абдоминальная боль, артралгии, аплазия zz Ниволумаб Опдиво конц.д/инф. 10 мг. Доза: 3 мг/кг в/в в теч.1ч/2 нед.. О.Т.: кожная сыпь, зуд, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, отеки. З.Т.: полиорганные иммуноопосредованные реакции zz Панитумумаб Вектибикс. Дозировка: 6 мг/кг в течение 90 мин каждые 2 недели. О.Т.: токсичное воздействие на кожу, глаза, кишечные симптомы. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Ритуксимаб Мабтера амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 375 мг/ м2/нед внутривенно в 4-8 дозах. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, лихорадка, синдром лизиса опухоли, аритмии, реактивация ВГБ с молниеносным гепатитом у пациентов с гематологическими патологиями (Shulman, Current Therapy 2006). З.Т.: цитопения, аплазия, слизисто-кожные синдромы zz Тозитумомаб Бексар. Дозировка: 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, синдром лизиса опухоли, тахикардия, приливы жара. З.Т.: абдоминальные расстройства, артралгии, цитопения, аплазия zz Трастузумаб Герцептин амп в/в 150 мг. Дозировка: 4 мг/кг в/в + 2 мг/кг/нед. О.Т.: тошнота, рвота, гипотензия, астения, кожная сыпь, жар. З.Т.: кардиотоксичность в сочетании с антрациклическими препаратами

9) Моноклональные антитела, стимулирующие иммунную систему

zz Ипилимумаб Ервой. Дозировка: 3 мг/кг/3 нед в/в в течение 90 мин. О.Т.: диарея, тошнота, утомление, зуд, кожная сыпь и колит.

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

173

З.Т.: невропатии, токсический эпидермальный некролиз, эндокринопатии и гепатит zz Пембролизумаб Кейтруда Доза: 200 мг/нед или 400 мг/6 нед Т.А.: утомляемость, тошнота и диарея

8) Различные препараты

zz Аспарагиназа Краснитин амп 10.000 ЕД. Дозировка: 200 МЕ/

кг/сут. О.Т.: тошнота, рвота, жар, гиперчувствительность, анафилаксия, абдоминальная боль, нарушения коагуляции, повреждение почек и/или печени, цефалгия. З.Т.: депрессия или нервная гипервозбудимость, панкреатиты, гепатотоксичность zz Авапритиниб Айвакит таб. 100-200-300 мг. Доза: 300 мг/сут. Т.А.: отеки, тошнота, повышенная утомляемость/астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, повышенное слезотечение, боль в животе, запор, сыпь и головокружение zz Азацитидин Видаза амп п/к 100. Дозировка: 75 мг/м2 /сут в течение 7 дней каждые 4 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, запор, жар, повреждения в области введения zz Бексаротен Таргретин. Дозировка: 300 мг/м2 / сут п/о. О.Т.: тошнота. З.Т.: гиперлипидемия, сухость во рту, запор, лейкопения, отеки zz Кабазитаксел Жевтана амп в/в. Дозировка: 25 мг/м2 / 3 нед в/в zz Карбозатиниб Cometriq кап. 20 - 80 мг. Дозировка: 140 мг/сут zz Церитиниб Zykadia 150 мг. Дозировка: 750 мг/сут zz Кладрибин Лейстатин амп в/в. Дозировка: 0.09 мг/кг/сут в/в непрерывно в течение 7 дней. О.Т.: тошнота, рвота, сыпь, слабость. З.Т.: угнетение функции костного мозга, жар, иммуносупрессия zz Кризотиниб Xalkori 200-250 мг. Дозировка: 250 мг/12 ч zz Денилейкин дифтитокс Онтакс. Дозировка: 9-10 мкг/мг/сут в/в в течение 5 дней каждые 21 дн. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: кожная сыпь, диарея, повышенный риск развития инфекций, гипоальбуминемия, “синдром капиллярной утечки” zz Доцетаксел Таксотер амп в/в 20-80 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 /3 нед. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды, стеноз слезного канала, повреждение ногтей zz Эрибулина мезилат Халавен амп в/в 1 мг. Дозировка: 1,23 мг/ м2 в/в на 1ой и 8ой день из 21. О.Т.: астения, тошнота, запор. Х.Т.: анемия, нейтропения, алопеция, периферическая невропатия zz Эрлотиниб Тарцева таб 25-10-150 мг. Дозировка: 150 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия, интерстициальные пневмопатии (The Med. Letter 1205; 2005) zz Эверолимус Афинитор таб 2,5-5-10 мг. Дозировка: 10 мг/сут п/о. О.Т.: астения, стоматиты, диарея и кожная сыпь. Х.Т.: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инфекции zz Энтректиниб Розлитрек можно использовать для лечения пациентов старше 12 лет с солидными опухолями, у которых имеется генетическая аномалия, называемая слиянием генов NTRK (EMA.europa.eu 2021). Его следует использовать у пациентов с метастатическими опухолями, когда хирургическое удаление опухоли может привести к серьезным повреждениям, и только в том случае, если пациент ранее не получал лечение препаратом с таким же механизмом действия и другие методы лечения не подходят. Его также можно использовать для лечения взрослых с

174

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

запущенным немелкоклеточным раком легкого, проявляющимся слиянием генов ROS1. Его следует использовать только в том случае, если пациент ранее не лечился лекарством, блокирующим ROS1 (EMA.europa.eu 2021). zz Флударабин Флудара амп в/в 50 мг, таб 10 мг. Дозировка: 25 мг/ м2 /сут в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: диарея, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга zz Гефитиниб Иресса таб 250 мг. Дозировка: 250 мг п/о /сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия zz Гемцитабин Гемзарамп в/в 0,2-1 г. Дозировка: 1.000 мг/м2 нед в течение 7 недель, затем 3 нед/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, астения, задержка воды, сыпь, парестезии zz Гидроксиумочевина Онко-Карбид капс 500 мг. Дозировка: 5001500 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, аллергические реакции. З.Т.: угнетение функции костного мозга, стоматиты, гиперпигментация, алопеция, нарушения функции ЦНС zz Иматиниб Гливек капс 100 мг. Дозировка: 400-600 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота. З.Т.: миалгии, отеки, угнетение функции костного мозга, нарушения функций печени zz Иринотекан Кампто в/в 40-100 мг. Дозировка: 125 мг/м2 / нед в течение 4 недель. Существует анализ (invader UGT1A1 molecular assay) для выявления мутаций гена UGT1A1 и, следовательно, для определения группы пациентов с большей токсичностью, индуцируемой лекарственным средством (The Med. Letter 1234; 2006). О.Т.: приливы жара, саливация, лакримация, брадикардия, абдоминальные спазмы. З.Т.: угнетение функции костного мозга, диарея zz Ленватиниб Ленвима капс 4-10 мг. Доза: 24 мг/24ч. О.Т.: артериальная гипертензия, протеинурия, дегидратация, нарушение функции печени. З.Т.: геморрагические осложнения, почечная недостаточность, сердечная недостаточность, язва желудочно-кишечного тракта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии zz Митотан Лизодрен таб 500 мг. Дозировка: 6-12 г/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: дерматит, диарея, депрессия, нарушения зрения, геморрагический цистит, мышечный тремор zz Митоксантрон Новантрон амп в/в 10-20 мг. Дозировка: 8-12 мг/м2 /сут/ 3 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, мукозиты, угнетение функции костного мозга zz Паклитаксел Таксол амп в/в 30-100 мг. Дозировка: 135 мг/м2 /3 нед путем инфузии в течение 24ч. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды zz Пазопаниб Вотриент таб 200-400 мг. Дозировка: 800 мг/сут п/о. О.Т.: дисхромия, дисхромия волос и лейкопения. Х.Т.: гипертензия, повышение уровня трансаминазы, удлинение интервала QT и гепатотоксичность zz Полатузумаб ведотин Поливи амп.в/в 140 мг. Доза: 1,8 мг/ кг/3 недели в течение 6 циклов в комбинации с бендамустином и ритуксимабом. З.Т.: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая невропатия, утомляемость, диарея, лихорадка, снижение аппетита и пневмония. zz Сорафениб Нексавар капс 200 мг. Дозировка: 200 мг/12ч. О.Т.: гастроинтестинальные и кожные симптомы. З.Т.: геморрагические осложнения, гипертензия, нейтропения

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

175

zz Сунитиниб Сутент капс 12,5-25-50 мг. Дозировка: 50 мг/сут.

О.Т.: гастроинтестинальные симптомы, геморрагические события. З.Т.: нейтропения zz Топотекан Гикамтинамп в/в 4 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 сут в течение 5 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция zz Третиноин Весаноид капс 10 мг. Дозировка: 45 мг/м2 / сут п/о в течение 90 дней или до ремиссии. О.Т.: жар, диспноэ, плевральный выпот или перикардит. З.Т.: цефалгия, сухость кожи, приливы жара zz Вандетаниб Капрелса таб 100-300 мг. Дозировка: 300 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, гипертензивные кризы, цефалгия, астения, рвота, удлинение интервала QT, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, внезапная смерть (The Med. Letter 1381; 2012). З.Т.: интерстициальная бронхопневмопатия, задняя обратимая лейкоэнцефалопатия, субкортикальный вазогенный отек (The Med. Letter 1381; 2012) zz Вемурафениб Зелбораф таб 240мг Дозировка: 960 мг/12ч. О.Т.: артралгии, сыпь, зуд, тошнота, алопеция и кожные папилломы, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона. З.Т.: риск плоскоклеточного рака кожи и новых меланом

11) Поддерживающая терапия

zz Аллопуринол Зилорик таб 100-300 мг. Дозировка 300-800 мг/сут.

О.Т.: отсутствует. З.Т.: как правило отсутствует, увеличивает в три раза активность азатиоприна и меркаптопурина при их сочетании zz БЦЖ Дозировка: 6 × 108 микроорганизмов путём скарификации каждые 2-4 недели. О.Т.: лихорадка, тошнота, рвота, запор. З.Т.: локальное воспаление и изредка системное заболевание zz Кальция фолинат Калфолекс амп в/м или в/в 50 мг / таб 15 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /6ч. О.Т.: отсутствует. З.Т.: отсутствует zz Дарбэпоэтин альфа Неспо амп в/в 10-20-30-40-50-60-80-150 мкг. Дозировка: 200 мкг / 2 нед п/к. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, тромбоз, цефалгия, диарея, судороги zz Дексразоксан Кардиоксан амп в/в 500 мг. Протектор миокарда от повреждения, индуцируемого антинеопластическими препаратами; одобрен также для случаев экстравазации антрациклинов при в/в введении, таких как Доксорубицин, для профилактики некроза тканей, 1000 мг/м2 в/в/1-2ч и повторно через 24 и 48ч. (The Med. Letter 1275; 2008). О.Т.: боль в области введения инъекции. З.Т.: усиливает угнетение функции костного мозга zz Эпоэтин альфа Глобурен амп в/в 1000-2000-3000-4000-10.000 МЕ. Дозировка: 100-300 ЕД/кг в/в или п/к 3 раза/нед. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, цефалгия, судороги zz Филграстим Гранулокин амп в/в 300 мкг. Дозировка: 5 мкг/кг/ сут в/в или п/к. О.Т.: костные боли, гипотензия, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Интерлейкин 11 или Неймега. Дозировка: 50 мкг/кг/сут п/к. Был одобрен для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией. Слабая эффективность и токсичность (задержка воды, аритмии, цефалгия, артралгии) обусловили ограничение его использования zz Лейковорин или кальция левофолинат Ледерфолин амп в/в 25-100-175 мг, пак 2,5 мг, таб 7,5 мг. Дозировка: 10 мг в/в /м2 /6ч или пока уровень метотрексата будет в пределах нормы. О.Т.: отсутствует. З.Т.: усиливает токсические эффекты фторурацила

176

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

zz Месна Уромитексан амп в/в 400 мг. Дозировка: 20% дозировки

изофосфамида. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. З.Т.: отсутствует zz Памидронат Texpami амп в/в 15-30-60-90 мг. Дозировка: 90 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz Пэгфилграстим Неуласта амп п/к 6 мг Дозировка: 6 мг /2-3 нед п/к. О.Т.: костные боли, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Плериксафор Мозобил. Дозировка: 0,24 мг/кг до максимум 40 мг/сут в течение 4 дней. Ингибиторы CXCR4 для сочетанного применения с g-CSF с целью мобилизации стволовых клеток в периферической крови у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой zz Квинакрин Атабрин таб 100 мг. Дозировка: 100-200 мг/сут в течение 6 дней внутриполостно. О.Т.: местная боль и жар. З.Т.: отсутствует zz Самариум Quadramet амп. Дозировка: 1 мКи/кг внутривенно в однократной дозе. О.Т.: отсутствует. З.Т.: угнетение функции костного мозга zz Сарграмостим Mielogen амп в/в 150-300 мкг. Дозировка: 250 мкг/кг/сут в течение 2ч. О.Т.: задержка воды, диспноэ, тахикардия, костные боли, локальные расстройства. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Золедронат Зомета амп в/в 4 мг. Дозировка: 4 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность

2. ТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ Все больше возрастает количество работ в научной литературе, которые подтверждают важность психологической готовности к борьбе с хроническими заболеваниями и опухолями, как по отношению к частоте осложнений, так и смертности. Крайне важны осведомленность, настроение, бурное переживание эмоций, что может быть очень полезным, если они будут пережиты, переработаны и выражены корректно, а непризнанные и/или плохо выраженные (алекситимия, репрессия, подавление или чрезмерный контроль), или неправильно переработанные эмоции могут оказывать негативное влияние (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Врачи и специалисты играют важную роль в побуждении пациента к конструктивному подходу к болезни и к жизни в общем, чтобы он смог установить себе стандарты и приоритеты, нашел стимулирующую и приятную ему деятельность, а также, чтобы лучше мог осознавать собственные эмоции, имел представление о том, что придает смысл жизни, например, удовольствие, которое можно получить от маленьких вещей, с целью достижения качественного образа жизни и большей уверенности в себе (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Лечение неопластической боли и запора, индуцированного опиоидами у пациентов на терминальной стадии - см. гл. 1 пар. 7 и костные метастазы - см. гл. 73 пар. 12. Крайне важно проводить оценку вероятности сохранения фертильности (см. гл. 86 пар. 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008) XX Опухоли с неизвестным первичным очагом Представляют 3-5% всех видов злокачественных эпителиальных опухолей (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Как правило они

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

177

агрессивные и характеризуются ранней диссеминацией (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Делятся на два типа: с благоприятным прогнозом (20%) и неблагоприятным (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае опухолей с благоприятным прогнозом проводятся локорегионарные лечебные мероприятия или системная химиотерапия на основе платины (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае неблагоприятных опухолей, проводится эмпирическая химиотерапия на основе комбинации платины с таксанами (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). XX Базалиома (см. гл. 89 пар. 19) XX Карциноид (см. гл. 68 пар. 14) XX Рак анального канала Химиолучевая терапия является методом первого выбора чаще, чем многие виды хирургических операций (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). Хирургическое вмешательство остается первым выбором при небольших легко иссекаемых поражениях, рецидивах или в случае неуспеха химиолучевой терапии (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). XX Базально-клеточная карцинома При поверхностных поражениях показана местная терапия, такая как 5-фторурацил, имихимод или фотодинамическая терапия. Формы, которые не могут быть эффективно вылечены хирургическим вмешательством или лучевой терапией из-за их размера или вовлечения других органов, встречаются нечасто. Висмодегиб имеет умеренную эффективность при лечении местно-распространенной или метастатической базально-клеточной карциномы. Ингибитор сигнального пути Hedgehog Sonidegib Odomzo недавно был одобрен FDA (The Med. Letter 9; 2016). XX Почечно-клеточный светлоклеточный рак Частичная или радикальная нефрэктомия; в последнее время увеличилось применение радиочастотной абляции в связи с меньшей инвазивностью и послеоперационным течением, хотя рандомизированных исследований сравнения с классическими методами недостаточно (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Адъювантная и неоадъювантная терапия, по-видимому, не дает значительных преимуществ, как и использование иммунотерапии цитокинами (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Для лечения метастазов, циторедуктивной нефрэктомии с последующей комбинацией препаратов, включая цитокины (интерлейкин 2, INF α), взаимодействующие с эндотелиальным фактором роста (VEFG) препараты (тивозаниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и акситиниб), моноклональные антитела (бевацизумаб и ниволумаб) ингибиторы mTOR (темсиролимус, эверолимус). Новые методы лечения основаны на моноклональных антителах против CTLA-4 (ипилимумаб) и PD-1; несмотря на многообещающие результаты, они тем не менее обременены высокой токсичностью (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Использование Ниволумаба Опдиво одобрено EMA (EMA.europa.eu 2016). Тивозаниб Фотивда одобрен FDA (Наркотики @ FDA 2021) XX Карцинома шейки матки Цисплатин ± топотекан или митомицин + блеомицин, винкристин, метотрексат и доксорубицин XX Рак ободочной кишки Фторурацил ± лейковорин, оксалиплатин, цетуксимаб, панитумумаб. В качестве альтернативы можно использовать кабецитабин, препрепарат фторурацила (Brenner, Lancet 383, 1490; 2014). При метастатических формах применяют Бевацизумаб, Афлиберцепт или моноклональные

178

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

антитела, нацеленные на эндотелиальные факторы роста, такие как Цетуксимаб и Панитумумаб, или ингибиторы регорафенибкиназы (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) и предустановленную комбинацию Трифлуридин/Типирацил, Лонсурф. XX Карцинома эндометрия Хирургическая операция на стадиях > III + рекомендуется адъювантная терапия. Доксорубицин + циклофосфамид и цисплатин ± лучевая терапия при 1 и 2 стадиях, но не все авторы согласны с этой тактикой (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Следует проводить оценку возможного применения эстрогенных рецепторов для гормональной терапии. Достарлимаб Джемперли, блокирующий рецептор запланированной смерти-1 (PD-1), одобрен FDA (Drugs@ FDA 2021). XX Карцинома молочной железы (см. гл. 86 пар. 5) XX Карцинома яичника (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Скрининг на выявление мутаций в генах BRCA (см. гл. 86 пар. 5); в случае положительного результата рекомендуется раннее проведение строгого мониторинга у пациентов в возрасте ≈ 30 лет путем исследования CA-125 и трансвагинальной эхографии и/или двусторонней сальпинго-оофорэктомии, если они больше не намерены иметь детей, хотя риск развития первичной перитонеальной карциномы сохраняется (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Хирургическая операция, а затем: в стадии 1А/В 1ой степени наблюдение, в стадии 1А/В 2 степени наблюдение или 3-6 курсов химиотерапии (карбоплатин + таксан), в стадии 1A/B 3 степени и 1C химиотерапия (3-6 курсов), в стадии >2 шесть курсов химиотерапии. Интраперитонеальная химиотерапия может быть полезна после уменьшения объема опухоли стадии 3 < 1 см. Наиболее используемые химиотерапевтические лекарственные средства: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил или доксорубицин, циклофосфамид, за которыми последует паклитаксел (Lewis, Current Therapy 2015). Гормональная терапия: тамоксифен. Применение ингибиторов ароматазы целесообразно лишь в постменопаузе или после овариальной абляции. Химиотерапия должна предшествовать лучевой терапии (Lewis, Current Therapy 2015). FDA одобрило три пероральных ингибитора поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) для лечения рецидивирующего и распространенного рака яичников: олапариб Lynparza, нирапариб Zejula и рукапариб, которые полезны в поддерживающей терапии (The Med.Letter, 3 ;2018). Follow-up: объективный осмотр каждые 6 месяцев и маммография каждые 12 месяцев XX Карцинома поджелудочной железы. Первым выбором являются гемцитабин + (оксалиплатин или цисплатин или капецитабин или эрлотиниб). Вторым выбором являются комбинации, содержащие фторурацил, лейковорин и иринотекан или оксалиплатин, или же капецитабин + (оксалиплатин или эрлотиниб) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011) XX Карцинома легкого (см. гл. 39 пар. 14) XX Карцинома предстательной железы (см. гл. 57) XX Карцинома мочевого пузыря Хирургическая операция ± внутрипузырная химиотерапия ± системная химиотерапия ± лучевая терапия Follow up путем цистоскопии и цитологии мочи каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

179

течение следующих 2 лет, а затем 1 раз в год на протяжении всей жизни, визуализация мочевых путей должна проводится каждые 12-24 месяцев (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009) XX Карцинома желудка (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) фторурацил с фолиевой кислотой, второй выбор доксорубицин, митомицин и цисплатин. Этопозид, кармустин, гемцитабин, цетуксимаб XX Карцинома пищевода (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) хирургическое вмешательство в сочетании с неоадъювантной терапией при помощи цисплатина + фторурацил, иногда в комбинации с винбластином и курсами лучевой терапии XX Медуллярная карцинома щитовидной железы Полная тиреоидэктомия является методом выбора. При неоперабельной опухоли могут быть испробованы различные химиотерапевтические схемы, среди которых применение доксорубицина, дакарбазина, 5-фторурацила, вандетаниба и кабозантиниба (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017). XX Чешуйчато-клеточная карцинома Хирургическая операция, лучевая терапия, цисплатин + фторурацил ± доцетаксел или паклитаксел, цетуксимаб, цемиплимаб XX Карцинома надпочечника (см. гл. 68 пар. 8) XX Карцинома яичка (Howard, BMJ 342, 2005; 2011) XX Карцинома щитовидной железы (см. гл. 65 пар. 6) XX Хорионкарцинома Метотрексат отдельно или в сочетании с дактиномицином XX Гепатокарцинома Операция или трансплантация печени (одна опухоль < 5 см или не более 3 опухолей < 3 см), радиочастотная абляция, химиоэмболизация, спиртовая абляция, кибер-нож, лучевая терапия. На продвинутых стадиях возможно применение сорафениба (Forner, Lancet 379, 1245; 2012) XX Инсулинома Стрептозоцин или интерферон XX Саркома Капоши Доксорубицин, винкристин, чередующийся с винбластином. XX Острая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 1) XX Хроническая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 4) XX Острая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 2) XX Хроническая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 3) XX Т-клеточная лимфома ассоциированная с целиакией Инфликсимаб ± антитела CD52, кладрибин ± кортикостероиды; аутотрансплантация гемопоэтических клеток; есть сомнения в безопасности иммуносупрессивной терапии (Green, NEJM 357, 1731; 2007). XX Лимфома из мантийных клеток Одобрено EMA Tecartus Аутологичные Т-клетки периферической крови CD4 и CD8, отобранные и активированные CD3 и CD28, трансдуцированные ретровирусным вектором, экспрессирующим химерный рецептор CD19 CD28/CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020) XX Крупноклеточная В-клеточная лимфома EMA одобрила Tisagenlecleucel Kymriah и Axicabtagene ciloleucel Yescarta, которые содержат Т-клетки пациента, генетически модифицированные в лаборатории для производства белка, называемого химерным антигенным рецептором (CAR), который может связываться с другим белком на поверхности опухолевых клеток под названием CD19 (EMA.europa.eu 2018). Одобренный FDA лонкастуксимаб тезирин Zynlonta амп. 10 мг представляет собой

180

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

антитело, направленное против CD19 (Drugs @ FDA 2021), и тафаситамаб Monjuvi, цитолитическое антитело, направленное против CD19, для использования в комбинации с леналидомидом (Drugs @ FDA 2021) XX Лимфома Беркитта 4 главные группы (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): -- дети с локализованной патологией, удаленной хирургическим путем: 2 курса химиотерапии типа циклофосфамида, винкристина, преднизона и доксорубицина -- дети с резидуальной патологией или на III стадии: химиотерапия подобная предыдущей, но ≥4 курсов + метотрексат и цитарабин + интратекальное лечение -- дети с поражением нервной системы или костного мозга: терапия подобная предыдущей, но вплоть до 8 курсов. Для взрослых не существует лечебной терапии, основанной на рандомизированных исследованиях им посвященных. Исследуется ритуксимаб. Для развивающихся стран следует изучить подробнее Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012. XX Неходжкинские лимфомы (см. гл. 50 пар. 8) XX Меланома Дакарбазин, темозоломид, интерферон альфа-2b. Бевацизумаб и ипилимумаб являются многообещающими. Одобрены FDA вемурафениб, дабрафениб и траметиниб в лечении неоперабельных или метастазирующих опухолей (The Med. Letter 1455; 2015). В частности, ниволумаб предназначен для пациентов, ранее получавших ипилимумаб, и пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 после лечения ипилимумабом и ингибитором BRAF. Интерлейкин 2 малоэффективен (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Полмалидон, Имновид в комбинации с Дексаметазоном могут быть использованы для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые прошли как минимум две предыдущие терапии, включая как леналидомид, так и бортезомиб, и с продемонстрированным прогрессированием заболевания во время последней терапии (ГУ). № 180 от 05.08.2015). Хирургическое лечение: край иссечения на уровне 0,5 см при стадии 0, 1 см при стадии I, 2 см при стадии II, удаление лимфатических узлов при стадии III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). При неоперабельной или метастатической меланоме можно использовать Cobimetinib Cotellic cpr 20 мг, ингибитор митоген-активируемых киназ, регулируемых внеклеточным сигналом (The Med. Letter 11; 2016), Binimetinib Mektovi (Drugs @ FDA 2018), Encorafenib Braftovi (Drugs @ FDA). 2018) и Talimogene Laherparepvec Imlygic, генетически модифицированный вирус простого герпеса, для внутриочагового лечения нерезектабельных поражений кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов у пациентов с рецидивом меланомы после операции (EMA.europa.eu 2020). Полезно проверить уровень витамина D для возможного назначения добавок при необходимости (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). XX Пузырный занос Вакуум-аспирация матки ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-отрицательная ± простаноиды (см. гл. 20) в случае гонадотропина хорионического > 20.000 МЕ/л. Через месяц проводить химиотерапию в двух режимах, чередующихся каждую неделю (1 Режим: 1 день этопозид + дактиномицин + метотрексат; 2 день этопозид + дактиномицин

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

181

+ фолиевая кислота. 2 Режим: винкристин + циклофосфамид в течение 6 недель до достижения концентрации < 5 МЕ/л. Еженедельный мониторинг до достижения уровня hCG < 5 мМЕ/мл в течение 3 недель, а затем ежемесячный в течение 6 месяцев ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-негативная. После окончания мониторинга будет возможна новая беременность. Рекомендуется применение пероральных и барьерных контрацептивов, но не внутриматочных устройств из-за риска разрыва (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009) XX Болезнь Ходжкина (см. гл. 50 пар. 7) XX Нейробластома (Подробнее Maris, NEJM 362, 2202; 2010). XX Неврофиброматоз (НФ) Не существует терапии. В зависимости от типа НФ1 или НФ2, лечебная терапия может варьировать от нулевой до паллиативной, до хирургического вмешательства или химиотерапия (изучается цис-ретиноевая кислота и ИНФ α2 или карбоплатин и винкристин). XX Остеосаркома Доксорубицин, Дакарбазин и метотрексат. XX Плазмоцитома (см. гл. 50 пар. 9). XX Истинная полицитемия (см. гл. 50 пар. 10). XX Ретинобластома хирургическая терапия ± химиотерапия (карбоплатин + этопозид + винкристин) ± лазерная или криотерапия ± лучевая терапия. XX Саркомы Направление к специалисту: хирургическое вмешательство ± лучевая терапия+ адъювантная химиотерапия. (Подробнее Sinha, BMJ 341, 7170; 2010). XX Туберозный склероз, характеризующийся гамартомами, распространяющимися на многие органы. Крайне важно установление раннего диагноза не позже первых трех лет жизни. Терапия является лишь симптоматической, при эпилептических припадках полезны антиэпилептические препараты (см. гл. 76) и многоэтапные нейрохирургические мероприятия для устранения эпилептогенных очагов. Многообещающие: интерферон γ, интерферон альфа и сиролимус (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008). XX Спиналиома (см. гл. 89 пар. 18). XX Волосатоклеточный лейкоз (см. гл. 50 пар. 5). XX Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин (затер последует хирургическая и лучевая терапия).

3. СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ Подробнее Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Проявляется в случае высокой концентрации бластов (GB > 100,000 мкг/л) или очень быстрого обновления клеток (например, лейкемия Беркитта). Обычно чаще встречается при острых лейкемиях или неходжкинских лимфомах, а также может наблюдаться в случае ответа на главные химиотерапевтические средства (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Ему характерны гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), гиперурикемия и гиперфосфатемия (см. гл. 22 пар. 10) со вторичной гипокальциемией и высвобождением цитокинов (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Клинические проявления, связанные с данными аномалиями, могут варьировать от аритмии, тетании и судорог до почечной недостаточности, связанной не только с внутрипочечными кристаллами мочевой кислоты с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, а также с механизмами вазоконстрикции, нарушениями саморегуляции, оксидацией

182

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

и воспалениями, связанными с выделением цитокинов, которые могут привести к полиорганной недостаточности (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Во избежание образования кристаллов мочевой кислоты, поскольку возможны пики концентрации >20 мг/дл, следует начинать с приема аллопуринола 300-900 мг/сут в течение по меньшей мере 3 дней, прежде чем приступить к химиотерапии, с целью блокады ксантиноксидазы и, следовательно, продукции мочевой кислоты (Weisbord, Current Therapy 2008). У пациентов, проходящих терапию аллопуринолом, может отмечаться накопление низкорастворимых ксантинов с последующим риском развития нефропатии, вызванной ксантинами или уролитиазом (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Очень важно проведение гидратации 2400-3000 мл/м2/сут для поддержания объёма мочи >100 мл/м2/ч, более сомнительной является польза ощелачивания мочи, pH 6,57,5, в связи с риском отложений фосфата кальция у пациентов с гиперфосфатемией, предпочтительнее применение расбуриказы (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Внутривенная инфузия кальция при гипокальциемии способствует эктопической кальцификации, опасной для сердечной проводимости, из-за преципитатов фосфата кальция (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Для пациентов высокого риска полезна и является первым выбором (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) Расбуриказа Фастуртек 0,15-0,2 мг/кг/сут, рекомбинантная уриказа, быстро превращающая мочевую кислоту в аллантоин и не требующая ощелачивания мочи, особенно эффективна у детей, но противопоказана пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Если при достижении хорошей гидратации мочеиспускание остается низким, возможен сочетанный прием диуретиков, таких как фуросемид, с целью достижения уровня мочеиспускания ≥2мл/кг/ч (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В случае развития острой почечной недостаточности целесообразно проведение гемодиализа (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Следует избегать приема НПВП и всех нефротоксических лекарственных средств (Tiedemann, Current Therapy 2010). В зависимости от типа и тяжести состояния пациента, целесообразно проведение лабораторного мониторинга каждые 12 ч, для пациентов среднего риска каждые 8-6 ч и дополнительный мониторинг сердечной деятельности у пациентов высокого риска (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В качестве профилактики, особенно у пациентов высокого риска, возможно назначение начальной низкоинтенсивной терапии (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. ПАЛЛИАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ И УХОД В КОНЦЕ ЖИЗНИ Для удовлетворения потребностей всех форм страданий (физических, эмоциональных, психологических, духовных, экзистенциальных) необходим междисциплинарный подход с врачами, медсестрами, консультантами, социальными работниками и другими (House, Current Therapy 2018). Для всех пациентов, поступающих на паллиативную помощь, особенно в хоспис, все принимаемые ими лекарства должны оцениваться на основе риска и пользы, а затем оцениваться в каждом конкретном случае, сокращая использование препаратов со среднесрочными эффектами, которые могут иметь больше побочных эффектов, чем

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

183

преимуществ (House, Current Therapy 2018). Врачи могут отказаться от лечения или прекратить его, но они никогда не должны переводить «лечение» с «делать все возможное для лечения пациента» на «делать все возможное для поддержания комфорта и Tабл. 17.4.1

Рекомендации для скрининга опухолей (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

ШЕЙКА МАТКИ Пап-тест Определение ДНК ВПЧ ТОЛСТАЯ И ПРЯМАЯ КИШКА Колоноскопия Скрытая кровь в кале4 Сигмоидоскопия Компьютерная колонография и томография Ирригоскопия ЯИЧНИК CA-125 и трансвагинальная эхография

Рекомендуемый метод скрининга Да

Возраст (года) 21-29 30-65

Каждые 3 года

Да, в сочетании с Пап-тестом Да

30-65

Каждые 3 года1

≥502

Каждые 5 лет

См. примечание 5 См. примечание 5 См. примечание 5

≥502 ≥502 ≥502

Каждые 10 лет3 Ежегодно Каждые 5 лет

Нет Женщины с BRCA1 Начинать с 30-356,7 или BRCA2 до проведения ПДСО

См. примечание 8 ЛЕГКОЕ Низкодозовая компьютерная томография Рентгенография грудной клетки Нет Цитология мокроты Нет ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕДа ЛЕЗА Цифровое ректальное исследование ПСА-тест Да10 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Маммография12

Да

Частота

Каждые 5 лет Каждые 6-12 месяцев

55-74

Не известна9

≥40

Ежегодно

≥5011

Ежегодно или каждые 2 года Ежегодно

≥4013

ПДСО = профилактическая двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Если применяется без ВПЧ-теста. Вместе с ВПЧ-тестом, рекомендуемый интервал 5 лет. 2. Для пациентов среднего риска. Положительный семейный анамнез: ≥40 лет, или за 10 лет до достижения возраста, в котором самый младший пораженный член семьи получил диагноз. Афро-американцы: ≥40-45 лет. 3. Пациенты с наличием в анамнезе колоректального рака у близкого родственника, которому был поставлен диагноз до достижения 60летнего возраста, должны проходить скрининг каждые 5 лет. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника могут иметь необходимость проходить скрининг ежегодно. 4. Иммунохимический анализ кала предпочтительнее, чем гваяковый тест. 5. Когда колоноскопия не доступна или пациент отказывается от данной процедуры, как альтернатива рекомендуется гибкая сигмоидоскопия и анализ кала на скрытую кровь. Некоторые руководящие указания рекомендуют возможное проведение компьютерной колонографии и томографии. Колоноскопия должна применяться при отслеживании состояния в случае позитивных результатов, не смотря на используемый неколоноскопический скрининг. 6. Или же за 5-10 лет до достижения самого раннего возраста первого диагноза в семье. 7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует начинать в возрасте 30 лет. 8. Рекомендуется лишь бывшим курильщикам (бросившим курить в последние 15 лет) или заядлым курильщикам (≥30 пачек сигарет в год). 9. Пациенты в исследовании NLST проходили скрининг ежегодно в течении 3 лет. Не известна самая эффективная частота или продолжительность. 10. Preventive Service Task Force США (USPSTF) не рекомендует скрининг ПСА. 11. American Urological Association рекомендует начинать в возрасте 40 лет у всех пациентов. American Cancer Society рекомендует начинать в возрасте 40 лет у афро-американцев и у пациентов с опухолью предстательной железы в семейном анамнезе. 12. Можно также рекомендовать МРТ и/или эхографию женщинам высокого риска или с плотной тканью молочных желез. 13. USPSTF рекомендует скрининг у женщин в возрасте 50-74 лет.

184

17. Антинеопластические иммуносупрессивные ­препараты

качества жизни» (House, Current Therapy 2018). Вопросами, требующими наибольшего внимания, являются: боль, см. главу 1, п. 7, опиоидные запоры у умирающих пациентов, см. главу 1, п. 7, любые метастазы в кости, см. главу 73, п. 12, тошнота и рвота, см. главу 47, п. 2, одышка, тревога, делирий, рыдание. см. главу 47, п. 4.

5. СКРИНИНГ ОПУХОЛЕЙ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 3; 2013

ИММУНИЗАЦИЯ

18

1. ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Иммуноглобулины имеют человеческое происхождение, а сыворотки - животное, следовательно, являются более антигенными и чаще вызывают сывороточную болезнь. После введения иммуноглобулинов следует подождать от 3 до 10 месяцев, прежде чем назначить вакцину (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Специфические иммуноглобулины: XX Столбняк: Tetabulin амп 2 мл = 250-500 МЕ см. гл. 59 пар. 10 XX Коклюш: см. гл. 59 пар. 4; XX Корь: см. гл. 64 пар. 3; XX Краснуха: см. гл. 64 пар. 4; XX Паротит: см. гл. 64 пар. 7; XX Резус-сенсибилизация: Иммуноро амп 300 мкг. Дозировка 1 амп в течение 72ч после родов или аборта, см. гл. 21 пар. 9; XX Вирусный гепатит В: Igantibe амп 3-5 мл, см. гл. 44; XX Цитомегаловирус: Megalotect, см. гл. 64 пар. 13; XX Вирус Варицелла-Зостер: Varitect амп в/в, см. гл. 64 пар. 2. Для описания различных специфических иммуноглобулинов смотреть соответствующие главы во второй половине данного справочника. В тех случаях, когда человеческие иммуноглобулины не доступны, используются лошадиные: сыворотка против сибирской язвы, газовой гангрены, противозмеиная сыворотка, антирабическая и т.д. b) Поликлональные неспецифические иммуноглобулины: Pentaglobin амп в/в 50 мг/мл Показаны и одобрены FDA при первичных и вторичных иммунодефицитах, лимфатическом хроническом лейкозе, при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, детской ВИЧ-инфекции, а также аллогенной трансплантации костного мозга. Обычно назначаются, хотя не одобрены FDA, при миастении гравис, синдроме Гийена-Барре, мультифокальной двигательной невропатии, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и для профилактики РТПХ (The Med. Letter 1250; 2007). Побочные эффекты, особенно при токсическом шоке: острый тубулярный некроз, синдром асептического менингита, обструкция центральной вены сетчатки, инфаркт миокарда, тромбоэмболия и тяжелый риск анафилактической реакции в случае дефицита IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Содержат главным образом IgG со следами IgM и IgA. Период полувыведения составляет 21 день. Самые новые препараты лишены риска трансмиссии вирусных заболеваний. Были одобрены FDA также для подкожного применения Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ВАКЦИНАЦИЯ Подробнее www.cdc.gov/vaccines/ Очень важно перед вакцинацией проведение оценки анамнеза на наличие аллергий, в особенности на компоненты яйца и другие компоненты, типа желатина и неомицина (см. табл. 18.2.2).

18. Иммунизация

186

Если вакцины с живым вирусом не вводятся в тот же день, впоследствии будет необходимо подождать 30 дней (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кроме того, вакцинацию следует проводить за 2 недели до или 3 месяца после введения какого-либо иммуноглобулина (Chary, Current Therapy 2010). Пациентам, страдающим от иммуносупрессии, или беременным вакцинация противопоказана, особенно прививки, содержащие живой вирус, хотя их назначение можно принимать во внимание в экстремальных ситуациях (см. гл. 86 пар. 23) (Chary, Current Therapy 2010). У детей следует всегда учитывать минимальный возрастной порог перед введением, поскольку он может варьировать от вакцины к вакцине (Chary, Current Therapy 2010). Tабл. 18.2.1   Проведение вакцинации у детей: минимальный возраст (Jacobson, Current Therapy 2011) Холера Дифтерия, коклюш, столбняк Японский энцефалит Гепатит А Гепатит В Желтая лихорадка Тифоидная лихорадка Гемофильная инфекция Грипп (аттенуированная вакцина) Грипп (тривалентная инактивированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (конъюгированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (полисахаридная вакцина) Корь, краснуха, паротит (ККП) Папилломавирус Полиомиелит Пневмококковая инфекция (конъюгированная вакцина) Пневмококковая инфекция (полисахаридная вакцина) Бешенство Ротавирус Ветряная оспа

Tабл. 18.2.2

1 год 4-6 недель 3 года 12 месяцев Момент рождения 9 месяцев 3 года 6 недель 5 лет 6 месяцев 11 лет 2 года 12 месяцев 9 лет 4-6 недель 6-8 недель 2 года 12 месяцев 6 недель 12 месяцев

Противопоказания

Абсолютные временные Абсолютные постоянные u первичные и тяжелые иммунодефициты u острые лихорадочные заболевания u  ослабляющие заболевания (болезнь u инфекционные заболевания Ходжкина, лейкемии и т.д.) u стадия выздоровления u аутоиммунные заболевания u  кортикостероидная или иммуносуu декомпенсированные кардиопатии прессивная терапия u декомпенсированный диабет Связанные с вакциной

u  аллергия на яичный белок является

противопоказанием для вакцин:     паротитная     грипповая     коревая     вакцина против желтой лихорадки u аллергия на неомицин – для вакцин:     коревой     полиомиелитная

u  беременность является противопо-

казанием для вакцин:     краснушная     все вакцины с живым вирусом u  судороги являются противопоказанием для коклюшной вакцины u экземы, дерматиты – для вакцин:     туберкулезная     оспенная u  диарея является противопоказанием для полиомиелитной вакцины

18. Иммунизация

187

Пациенты, которые не должны рассматриваться как страдающие иммуносупрессией и которым позволено введение живой вакцины (Dardick, Current Therapy 2006): XX пациенты на терапии преднизоном < 20 мг/сут XX пациенты, принимающие стероиды на протяжении < 2 недель XX пациенты, получающие внутрисуставную инъекционную терапию стероидами XX бессимптомные пациенты с ВИЧ и CD4 < 200. Доступны комбинации вакцин, позволяющие сократить кратность приемов, хотя и несколько чаще обусловливают случаи возникновения жара (The Med. Letter 1156; 2003), Инфанрикс Гекса, пентавалентная вакцина Инфанрикс Пента: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит B. Тривалентная вакцина Инфанрикс. АКДС: дифтерия, столбняк и коклюш (бесклеточный). Четырехвалентная вакцина Инфанрикс Hepb: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит В. FDA одобрила две трехвалентные вакцины (столбняк, дифтерия и коклюш бесклеточный) для использования у подростков и взрослых Адасель и Бустрикс. Tабл. 18.2.3

Рекомендации OMS

Возраст

Вакцинация

> 6 дней

против гепатита В

Обязательно или рекомендуется

рожденные от HBsAg+ матери 1 месяц 3 месяца

против гепатита В полиомиелитная дифтерийно-столбнячная коклюшная 4-5 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная Коклюшная 6 месяцев против гепатита В дифтерийная-столбнячная коклюшная 10-12 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная 13-15 месяцев против ветряной оспы 15 месяцев коревая краснушная 18 месяцев 3 года 6 лет 10 лет < 21 года > 2 лет

см. выше обязательная обязательная необязательная обязательная обязательная необязательная рожденные от HBsAg+ матери только если программа включает коклюшную вакцину обязательная обязательные необязательная высоко рекомендуемая рекомендуется, особенно женскому полу паротитная рассматривать благосклонно дифтерийная-столбнячнаятолько если программа коклюшная включает коклюшную вакцину полиомиелитная обязательная дифтерийная-столбнячная обязательные краснушная девочки, даже если уже были привиты на 15 месяце противотуберкулезная (БЦЖ) обязательная для субъектов риска пневмококковая рекомендуется субъектам риска (спленэктомия; неспецифический иммунодефицит).

18. Иммунизация

188 Табл. 18.2.4

Календарь вакцинаций (www.salute.gov.it от 6/2014)

Возраст

Вакцина

Момент рождения (Только детям, рожденным от матерей, больных гепатитом В) 3 месяца

Гепатит В

5-6 месяцев

11-13 месяцев

13-15 месяцев 5-6 лет 11-18 лет

Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Корь-Паротит-Краснуха Менингококковая инфекция типа С Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Корь - Паротит – Краснуха Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Корь - Паротит - Краснуха Менингококковая инфекция типа С ВПЧ инфекция Ветряная оспа

* обязательные вакцинации

Что предоставляет национальная система здравоохранения

Подробнее www.salute.gov.it Для улучшения комплаентности к вакцинации было установлено, что за один сеанс не должно вводиться инъекционным путем более двух вакцин одновременно, в разных местах введения, хотя данное правило не связано с проблемами иммуногенности и/или безопасности, и его можно придерживаться по мере необходимости или уместности. Национальной службой здравоохранения предусмотрено бесплатное обеспечение населения следующими типами вакцинации: zz обязательная по закону вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против дифтерии, полиомиелита, столбняка и вирусного гепатита В zz рекомендуемая вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против коклюша, инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b (Хиб), кори, паротита и краснухи. Эти виды вакцинации настолько же «полезны и важны», как и обязательные, но в свою очередь не предписаны законом в обязательном порядке, так как были введены в эпоху, когда понятие обязанности рассматривалось как анахроническое, учитывая новый и более реалистический подход к вакцинациям, как

18. Иммунизация

189

потребность и право каждого ребенка на защиту от заболеваний, предотвращаемых посредством вакцинации. zz вакцинация против ВПЧ у девочек в течение 12-го года жизни zz вакцинация против пневмококковой и менингококковой инфекции типа С у всех новорожденных zz вакцинация противогриппозная у лиц старше 65 лет zz вакцинация против ветряной оспы у всех новорожденных в 2015 году. Все виды вакцинации, предусмотренные вакцинационным календарем являются бесплатными, даже если формы предоставления данной услуги могут варьировать от области к области. Почти во всех случаях, вакцинация детей проводится в территориальном предприятии национальной системы здравоохранения (Asl) или любым педиатром. Кроме того, доступна бесплатная программа, разработанная министерством, для Android, iOS и Windows Phone

Вакцинация путешественников

Для более подробного описания необходимых вакцин в разных странах можно посетить веб-сайт CDC wwwnc.cdc.gov/travel или сайт OMS www. who.int или сайт министерства здравоохранения. Отдел морской, воздушной и пограничной службы здравоохранения (USMAF и соответствующие территориальные единицы) министерства здравоохранения назначает путешественникам, выезжающим за рубеж, вакцинацию против желтой лихорадки (амариллез) и другие виды вакцинации, в зависимости от места назначения и характера путешествия. В случае временных или постоянных противопоказаний к проведению вакцинации против желтой лихорадки, обязательной для въезда в определенные страны и/или территории, USAMF выдает путешественниками, отправляющимся на эти территории, свидетельство об освобождении от вакцинации. Персональные данные просителя проверяются по удостоверению личности и регистрируются, по согласию просителя на обработку, хранение и использование персональных данных в программной системе NSIS-USMAF. В случае несовершеннолетних, заявление должно быть подано родителями или обладателями родительских прав. О выполненной вакцинации выдается свидетельство, составленное по международному образцу и подписанное врачом, служащим в порту/аэропорту.

Полиомиелит

ВОЗ объявил, что с июня 2002 года данная болезнь больше не распространена в Европейской зоне. Тем не менее, факт того, что Еврозона является свободной от вспышек полиомиелита был поставлен под вопрос в 2010 году, когда около 500 случаев заражения полиомиелитом, вызванного диким полиовирусом 1 типа, было зарегистрировано в четырех странах Европейского региона ВОЗ (Казахстан, Россия, Таджикистан и Туркменистан). Полиомиелитная вакцина являКлинические ­аспекты 18.2.1 ется обязательной для всех детей старше 6 недель и повторно в JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 возрасте 1-2 и 6-18 месяцев. С августа 2002 года используются только убитые вирусы в/м и вакцина Салка полностью заменила вакцину Сабина. Дозировка: см. табл. 18.2.5. Может вызвать

ВГБ3

Момент рождения

ПКВ

ПКВ

6-ой месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

5-ый месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

3-ий месяц

ПКВ

КПК

15-ый месяц

Мен С5

13-ый месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

11-ый месяц

КПК

АаКДС1 ИПВ

5-6 лет

Национальный календарь профилактических прививок в Италии 2012-2014 год (www.salute.gov.it)

Var7 (2 дозы)

Мен С5 ВПЧ6 (3 дозы)

КПК4

АКДС

11-18 лет

Грипп

>65 лет

АДС2

каждые 10 лет

Легенда: АаКДС: ацеллюлярная адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина АКДС: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина для взрослых и детей АДС-М: вакцина для профилактики дифтерии и столбняка у подростков и взрослых ИПВ: инактивированная полиомиелитная вакцина ВГБ: вакцина против гепатита В Хиб: вакцина против инвазивных инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b

КПК: вакцина для профилактики кори-паротита-краснухи ПКВ: пневмококковая конъюгированная вакцина Meн С: конъюгированная вакцина менингококковой инфекции типа С ВПЧ: вакцина против вируса папилломы человека Var: вакцина против ветряной оспы

Интерпретация предусмотренных календарем показаний Общее население: календарь относится к вакцинационным программам, направленным на целое население; данной схемой не учитываются группы или категории риска, описываемые в следующих параграфах. Под 3-им месяцем подразумевается период с 61-го дня жизни, под 5-6 годами (возраст) подразумевается период с 5-го дня рождения (5 лет и 1 день) до 6 лет и 364 дней (7-ой день рождения), под 12 годами подразумевается период с 11-го года и 1 дня (11-ый день рождения) до 11 лет и 364 дней, под 11-18 годами подразумевается период с 11 лет и 1 дня (11-ый день рождения) до 17 лет и 364 дней (18-ый день рождения).

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб КПК ПКВ Мен С ВПЧ Грипп Ветряная оспа

Вакцина

Табл 18.2.5

190 18. Иммунизация

7) У пациентов с отрицательным анамнезом и ранее не привитых предусмотрено назначение двух доз с интервалом 1 месяц одна от другой.

6) Для женского пола, в течение 12-го года жизни, следуя трехдозовой схеме. Двухвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 16 e 18): 0,1 и 6 месяцев; четырехвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18): 0,2 и 6 месяцев.

5) Однократная доза. Вакцинация в возрасте 11-18 лет принимается во внимание у лиц, не привитых в детстве.

4) Что касается существующего эпидемического очага, считается уместным, помимо восстановления здоровья восприимчивых субъектов данной возрастной группы (catch up), активный поиск и иммунизация непривитых контактных лиц/сожителей (mop up).

3) Детям, рожденным от матерей с положительным HBsAg: в течение первых 12-24 часов жизни назначать первую дозу вакцины от ВГБ одновременно со специфическими иммуноглобулинами против гепатита В; курс вакцинации будет считаться завершенным после введения второй дозы через 4 недели после первой, третьей дозы по истечению 8-ой недели и четвертой дозы в период с 11 по 12 месяц жизни, даже при одновременном проведении других вакцинаций.

2) Взрослые с неопределенным анамнезом для проведения первичного курса вакцинации АДС-м должны начать или завершить первичную вакцинацию. Первичный курс вакцинации взрослых состоит из 2 вакцинных доз, содержащих столбнячный и дифтерийный вирусы (АДС-М) и третьей дозы АаДКС вакцины. Первые 2 дозы должны назначаться с интервалом не менее 4 недель одна от другой, а третья доза – 6-12 месяцев после второй. Последующие ревакцинации должны проводиться каждые 10 лет (с момента завершения первичного курса), и по крайней мере одна из бустерных доз АДС-м вакцины должна быть заменена одной дозой АКДС вакцины.

Примечание: 1) После исполнения 7 лет необходимо использовать лекарственную форму бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины для подростков и взрослых (АаКДС).

18. Иммунизация 191

192

18. Иммунизация

побочные реакции в случае аллергии на стрептозоцин, полимиксин В или неомицин (Chary, Current Therapy 2010).

Пневмококковая инфекция

Подробнее The Med. Letter 1402; 2013 Пневмококк каждый год в США является причиной 3 тысяч случаев менингита, 50 тысяч случаев сепсиса, 500 тысяч случаев пневмонии и 7 млн случаев среднего отита (60%). В продаже имеются два вида Клинические ­аспекты 18.2.2 вакцины: 1) Конъюгированная, недавно JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 выпущенная. 13-валентный тип заменяет предыдущий 7-валентный. Превенар13 показан всем детям от 2 месяцев до 6 лет и взрослым старше 50 лет (The Med. Letter 1402; 2013). Очень эффективен для профилактики менингита и сепсиса, но в меньшей степени для профилактики отита. Дозировка: 1 доза в возрасте 2, 4, 6 месяцев и повторно в возрасте 12-15 месяцев (The Med. Letter 1345; 2010). Все дети младше 5 лет, завершившие курс иммунизации 7-валентной вакциной, должны получить ревакцинационную дозу новой вакцины (The Med. Letter 1345; 2010). Рекомендуется лицам старше 19 лет, страдающим иммуносупрессией и получившим 23-валентную вакцину (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Полисахаридная: Пневмовакс Показания: всем старше 65 лет (не все с этим согласны) и младше 2 лет (в сочетании с предыдущей вакциной), в случае повышенного риска заражения пневмококковой инфекцией (аспления, серповидноклеточная анемия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, целиакия, иммунодепрессия, кардиопатии или пневмопатии или хронические гепатопатии, сахарный диабет) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (см. гл. 39 пар. 7). Может проводиться одновременно с противогриппозной вакцинацией. Побочные эффекты: жар, местная реакция, редко вызывает анафилактические реакции. Противопоказания: беременность, нефротический синдром. Проводится повторно только у пациентов риска через 5 лет (3 года если младше 10 лет). Защищает от 60-70% инвазивных форм заболевания (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Доза 0,5 мл в/м, ревакцинация каждые 5-6 лет (3 года если младше 10 лет).

Менингококковая инфекция

Менингококк обусловливает ежегодно 120 тысяч случаев (в США 2 тысячи) с коэффициентом смертности, составляющим 10% при менингите и достигающим 40% при менингококцемии с постоянной инвалидностью у 20%, в виде слепоты, неврологических расстройств и ампутации конечностей (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Насчитывается 5 серогрупп, отвечающих за большинство инфекций: A, B, C, Y, W-135. Серогруппа А является самой частой причиной инфекционных заболеваний в Африке к югу от Сахары, а в США встречается редко. Серогруппа B, C и Y представляют собой главную причину инфицирований в США. Показания к вакцинации: Новые рекомендации не рекомендуют плановую вакцинацию детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет, за

18. Иммунизация

193

исключением случаев повышенного или постоянного риска инвазивной менингококковой инфекции (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Дети с дефицитом комплемента, функциональной или анатомической аспленией, проживающие или путешествующие в эндемичных районах или в сообществах, подвергшихся эпидемии менингококковой инфекции, считаются подверженными высокому риску. Доступны три типа вакцины: 1) Вакцина, конъюгированная с дифтерийным токсином Менвео, против серогрупп A, C, Y, W-135. Применяется у пациентов от 9 месяцев (Менвео) или от 2 (Менактра) до 55 лет (Overturf, Current Therapy 2015). Предпочтительнее, за исключением конкретных противопоказаний, из-за лучшего клеточно-опосредованного ответа (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Однократное введение в дозе 0,5 мл (Chary, Current Therapy 2010). Подростки должны быть привиты с 11-12 лет, ревакцинированы в 16 лет; если первая доза вводится в возрасте от 13 до 15 лет, ревакцинация должна быть проведена между 16 и 18 годами, а если первая доза вводится после 16 лет, ревакцинация не требуется. Для иммунизированных детей в возрасте от 2 месяцев до 6 лет ревакцинацию следует проводить через 3 года и повторять каждые 5 лет (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). 2) Неконъюгированная полисахаридная вакцина, содержащая капсулярные полисахариды группы A, C, Y, W-135: Менцевакс ACWY Обусловливает образование защитного уровня антител в 90% случаев в течение 7-10 дней. Длительность действия составляет 3-5 лет. Применяется у пациентов старше 2 лет (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Неконъюгированная полисахаридная вакцина группы C. Эффективность развивается у пациентов всех возрастных категорий и длится 10 лет. Комбинированная с дифтерийным анатоксином Менюгейт (Menjugate): применяется у пациентов в возрасте старше 2 месяцев. В трех дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе пациентам старше 12 месяцев. В сочетании со столбнячным анатоксином Neisvac: назначается пациентам старше 2 месяцев. В двух дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе всем, кто старше 12 месяцев. Вакцина, нацеленная на подгруппу B, Bexsero и Trumenba, была доступна в течение нескольких лет и показана подросткам и молодым людям в возрасте 10–25 лет с повышенным риском заражения менингококковой инфекцией (The Med. Letter 3; 2016). Лицам, подверженным риску заражения, пока не будут доступны вакцины более высокого качества, следует назначать такие антибиотики, как рифампицин, ципрофлоксацин или цефтриаксон или азитромицин (The Med. Letter 1283, 2008).

Гемофильная инфекция

Подробнее Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Вакцина против данного заболевания, доступная с 1987, сократила частоту заболевания на 95%, которая в США была снижена от более 20 тысяч случаев в год до всего лишь 33 в 1999 году (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). В США доступны три эквивалентные вакцины: Hibtiter (сочетание, путем ковалентной связи, с дифтерийным токсином образует

194

18. Иммунизация

более эффективный полисахарид), Pedvaxhib (комбинация с белками внешней мембраны менингококка) и Acthib (сочетание со столбнячным токсином). Может сочетаться с максимум 5 вакцинами: столбнячная, дифтерийная, Клинические ­аспекты 18.2.3 коклюшная и полиомиелитная. Pentavac. Доступна в сочетании CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 с вакциной против гепатита В: Procomvax. Показана новорожденным, хотя не рекомендуется детям младше 6 недель (Yawn, Current Therapy 2006), и детям высокого риска младше 13 месяцев, после исполнения 7 месяцев использование полной дозы не требуется, после 13 месяца жизни риск более низкий, а в случае, если пациент не был ранее привит, достаточно однократной дозы. Применение в возрасте старше 5 лет не показано, в связи с низким риском развития болезни. Существует три типа (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) эквивалентных и взаимозаменяемых вакцин, состоящих их капсулярных полисахаридов или их олигомеров. Делится на дозы, вводимые в возрасте 2-4 и 6 месяцев. Эффективность в 93-100% случаев. Побочные эффекты: цефалгия, жар, недомогание, раздражительность, приступы плача, потеря аппетита, рвота, диарея, сыпь.

Папилломавирусная инфекция

Большинство инфекций являются безвредными и краткосрочными, но некоторые их них могут персистировать и обусловливать развитие цервикальной интраэпителиальной карциномы (CIN) и инвазивного цервикального рака. Рак шейки матки, следовательно, является нечастым осложнением персистирующих ВПЧ инфекций, и требуется около 10 лет или более для его развития (Kitchener BMJ 347,f4781:2013) Учитывая тот факт, что 40% женщин заражается в течение первых 16 месяцев с начала половой жизни и никакая вакцина, если введена после заражения, не способна предотвратить появления опухолей, рутинное проведение вакцинации рекомендуется у детей в возрасте 11-12 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Во всяком случае, назначение прививки рекомендуется также после контакта с вирусом ВПЧ для предотвращения возможных сопутствующих инфекций других типов (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Гардасил, четырехвалентная рекомбинантная вакцина, одобренная FDA, у лиц обоих полов в возрасте 9-26 лет или, в любом случае, до 1-го полового акта, который, как правило, имеет наибольший риск (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 дозы в 0, 2 и 6 месяцы. Оказывает действие по отношению к вирусам 6, 11, 16, 18 типа и при таких заболеваниях, как генитальные бородавки, предраковые повреждения шейки матки, влагалища и вульвы, карцинома шейки матки и анального канала, интраэпителиальные неоплазии 2 и 3 степени, а также вульварные, вагинальные и анальные неоплазии (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Противопоказана при беременности (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Подлежит оценке длительность действия при отсутствии ревакцинации. FDA одобрила Церварикс (Cervarix), рекомбинантная вакцина исключительно против ВПЧ типа 16 и 18 для женщин в возрасте от 9 до 25 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 дозы в возрасте 0,1 и 6 месяцев.

18. Иммунизация

195

Японский энцефалит

Это редкое вирусное заболевание (Флавивирус), передаваемое комарами. Наблюдается преимущественно в Азии и в зоне Западного Тихого океана (Chary, Current Therapy 2010). Поскольку риск заболевания Клинические ­аспекты 18.2.4 низкий, состояние 1% инфицированных пациентов (The Med. CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 Letter 1321; 2009) и побочные JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 эффекты вакцины могут быть серьезными, рекомендуется оставлять вакцинацию в резерве для путешественников, проживающих по меньшей мере в течение месяца на территории Индии и Юго-востока Азии, занимающихся активной деятельностью на природе или в сельской местности (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) в период с мая по сентябрь. Риск возрастает с приближением к плантациям риса. За рубежом доступна вакцина, изготовленная из мозга крысы Je-Vax. Противопоказана при беременности и в первый год жизни (Chary, Current Therapy 2010). Недавно была одобрена FDA новая инактивированная вакцина Иксиаро (Ixiaro) намного лучше переносимая и безопасная, она вскоре может заменить предыдущую (The Med. Letter 1321; 2009), которая останется доступной для детей старше 3 лет (Chary, Current Therapy 2010). Применяется у пациентов старше 17 лет в двукратной дозе с интервалом 28 дней (The Med. Letter 1321; 2009).

Ротавирус

Вакцина Rotaschield, изготовленная из ротавирусного штамма обезьян резус, содержащая аттенуированный живой вирус, была изъята из продажи в США в 1999 году, поскольку вызывала инвагинацию (1/10.000) (см. гл. 47 пар. 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ротатек - пероральная живая вакцина, реассортантная человеческо-бычья, применяемая в 3 дозах с интервалом 4-10 недель. При начале вакцинации в первые 90 дней с момента рождения, эффективна в профилактике тяжелого гастроэнтерита, без повышения риска инвагинации (Oughton, Current Therapy 2014). Ротарикс, пероральная живая аттенуированКлинические ­аспекты 18.2.5 ная вакцина, требует на одну дозу CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 меньше через минимум 4 недели, WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 но содержит меньше вирусных серотипов (The Med. Letter 1293; 2008). Изучаются новые вакцины, и, похоже, являются многообещающими (Glass, NEJM 354, 75; 2006).

Клещевой энцефалит

Подробнее Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008 Вызван флавивирусом, схожим с теми, которые передаются комарами (например, желтая лихорадка, японский энцефалит, лихорадка западного Нила и Денге), распространен в Европе. Инкубационный период составляет 4-28 дней с момента укуса, который у 30% пациентов остается незамеченным (Lindquist,

18. Иммунизация

196

Lancet 371, 1861; 2008). Не существует специфической терапии, но доступна вакцина Тиковак ампулы для детей 1-16 лет и ампулы для взрослых старше 16 лет, состоящая из вирусов TBE, культивированных на клетках куриных эмбрионов и инактивированных формальдегидом (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); вторая доза вводится через 1-3 месяца и третья в течение 5-12 месяцев после второй, ревакцинации проводятся в течение 3 лет, а затем каждые 3-5 лет, может вызвать легкую лихорадочную реакцию (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Применение иммуноглобулинов после иммунизации не рекомендуется (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Табл. 18.2.6

Основные рекомендуемые путешественникам вакцины (Chary, Current Therapy 2010)

- Гепатит А - Менингококкоковая инфекция - Тиф - Бешенство - Гепатит В - Желтая лихорадка - Полиомиелит - Японский энцефалит zz Сибирская язва см. гл. 59 пар. 23 zz Холера см. гл. 59 пар. 8 zz Дифтерия см. гл. 59 пар. 16 zz Вирусный гепатит А см. гл. 44 zz Вирусный гепатит В см. гл. 44 zz Желтая лихорадка см. гл. 64 пар. 11 zz Грипп см. гл. 64 пар. 6 zz Лептоспироз см. гл. 59 пар. 17 zz Корь см. гл. 64 пар. 3 zz Паротит см. гл. 64 пар. 7 zz Коклюш см. гл. 59 пар. 4 zz Чума см. гл. 59 пар. 15 zz Бешенство см. гл. 64 пар. 9 zz Краснуха см. гл. 64 пар. 4 zz Столбняк см. гл. 59 пар. 10 zz Тиф см. гл. 59 пар. 5 zz Туберкулез см. гл. 59 пар. 13 zz Оспа см. гл. 90 пар. 6 zz Ветряная оспа см. гл. 64 пар. 2

АНТИБИОТИКИ

19

Основные принципы антибиотикотерапии

zz установить точный клинический диагноз

zz выполнить, по мере возможности, антибиотикограмму zz если

антибиотикограмма не была выполнена, использовать антибиотик, который теоретически считается более эффективным при данном типе инфекции zz назначать антибиотик в полной дозировке на протяжении не менее 5 дней, прежде чем посчитать его неэффективным zz установить такой режим дозирования, который позволит обеспечить поддержание постоянного терапевтического уровня в крови zz узнать о возможных прецедентах аллергических реакций zz использовать лишь в случаях наличия особых показаний zz продолжать терапию даже после исчезновения клинических симптомов zz сочетание с витаминными препаратами показано пожилым, детям и ослабленным пациентам, это те состояния когда недоедание связано с инфекционной патологией zz при беременности назначаются лишь в случае реальной необходимости, и обычно целесообразнее использовать пенициллин, цефалоспорины или эритромицин. Сочетание антибиотиков Оправдано только если: zz был продемонстрирован синергизм действия in vivo, например, при эндокардите, вызванном энтерококками (ампициллин + гентамицин), при бруцеллезе (стрептомицин + тетрациклин), сепсисе, вызванном синегнойной палочкой (гентамицин + карбенициллин), после гинекологических или хирургических операций на ободочной кишке с риском развития смешанных инфекций (ампициллин+ клиндамицин + гентамицин). zz необходимо расширение спектра действия против микробного агента, не определенного изначально при лечении тяжелых форм; например, сепсис (ампициллин + гентамцин). zz инфекции являются смешанными и вызваны патогенными микроорганизмами, чувствительными к различным химиотерапевтическим препаратам. zz наблюдается уменьшение токсичности одного вещества вследствие дополнительного введения второго, которое в свою очередь не обуславливает снижения терапевтической эффективности. Особые указания: никогда не сочетать бактериостатический антибиотик с бактерицидным, первый может препятствовать действию второго.

Антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах Подробнее The Med. Letter-TG 11, 1; 2013

Neisseria gonorrhoeae (гонококк) Neisseria meningitidis (meningococcus)

Грамотрицательные кокки Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Стрептококк группы viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Анаэробный стрептококк (peptostreptococcus) Streptococcus pneumoniae (pneumococcus)

Streptococcus pyogenes (группы A, B, C и G)

метициллин-резистентные (MRSA)

макролид, цефалоспорин, котримоксазол, кларитромицин, клиндамицин, тетрациклин, ванкомицин, азитромицин, некоторые фторхинолоны цефуроксим, цефотаксим, цефуроксим аксетил, цефтриаксон, макролид, тетрациклин, кларитромицин, амоксициллин + кисл. клавулановая, азитромицин, ципрофлоксацин, офлоксацин цефотаксим, ампициллин, цефтриаксон

котримоксазол, фторхинолон

цефподоксим проксетил, цефтриаксон

пенициллин G или V

макролид, цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, азитромицин, кларитромицин цефалоспорин, ванкомицин цефалоспорин, ванкомицин ванкомицин ± гентамицин линезолид, хинупристин-дальфопристин, даптомицин клиндамицин, цефалоспорин, ванкомицин

цефалоспорин, клиндамицин, цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, имипенем, пиперациллин + тазобактам, ко-тримоксазол котримоксазол, доксициклин, миноциклин, фторхинолон, линезолид ± клиндамицин, даптомицин, хинупристин + дальфопристин, тигециклин, тейкопланин, цефтаролин

Альтернативные лекарственные средства

пенициллин G или V

пенициллин G или V ± гентамицин пенициллин G или V ампициллин ± гентамицин ванкомицин ± гентамицин пенициллин G или V

пенициллин G или V

ванкомицин ± гентамицин

Грамположительные кокки Стафилококк золотистый или эпидермальный (Staphylococcus aureus или epidermidis) пенициллин G или V один пенициллин устойчивый к пенициллиназе

Препараты первого выбора

Выбор антибактериальных препаратов (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Инфицирующие микроорганизмы

Таб. 19.0.1

198 19. Антибиотики

19. Антибиотики Табл. 19.0.2

199

Антимикробная профилактика в хирургии (The Med. Letter 11, 1; 2013) Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартная дозировка у взрослых1

Золотистый стафилококк (S. aureus) Эпидермальный стафилококк (S. epidermidis)

Цефазолин или цефуроксим или ванкомицин4

1-2 г в/в2,3 1,5 г в/в3 1 г в/в

На ротоглотке, гастродуоденальная

Грамотрицательные энтеробациллы и грамположительные кокки

только в случае высокого риска5: цефазолин6

1-2 г в/в2

На желчных путях

Грамотрицательные только в случае высокого энтеробациллы и энтеро- риска7: цефазолин6,8 кокки, клостридии

1-2 г в/в 2

Колоректальная

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

См. примечание 9

Вид операции На сердце

На ЖКТ

Пероральным путем: Неомицин + базовый эритромицин9 или метронидазол9 Парентеральным путем: цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол или ампициллин/сульбактам6,10

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в2 3 г в/в

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в

Только цистоскопия

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

Только в случае высокого риска12: ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Цистоскопия с манипуляцией или использованием инструментов в верхних мочевых путях13

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Открытая или лапароскопическая операция14

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

цефазолин6

1-2 г в/в2

Аппендэктомия без перфорации11 Урогенитальные

Гинекологическая и акушерская Влагалищная, абдоминаль- Грамотрицательные энная гистерэктомия или теробациллы, анаэробы, лапароскопия стрептококки группы В, энтерококки

1-2 г в/в2 цефазолин6, цефокситин6 или цефотетан6 3 г в/в 6,10 или ампициллин/сульбактам 1-2 г в/в 2

Кесарево сечение

Как при гистерэктомии

цефазолин6

Хирургический аборт

Как при гистерэктомии

доксициклин

300 мг п/о15

Операция на голове и шее Рассечение слизистой оболочки ротовой полости и глотки

Анаэробы, грамотрица- клиндамицин тельные энтеробациллы, или цефазолин S. aureus + метронидазол или ампициллин/сульбактам

600-900 мг в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в 3 г в/в

Тип хирургической операции

Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартные дозы у взрослых1

Нейрохирургия

S. aureus, S. Epidermidis

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Офтальмохирургия

S. epidermidis, S. aureus, стрептококки, грамотрицательные энтеробациллы, Pseudomonas spp.

гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин или неомицин-грамицидин-полимиксин В или цефазолин

Многократное локальное нанесение капель в течение 2-24 часов

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Ортопедия

S. aureus, S. epidermidis

100 мг субконъюнктивально

19. Антибиотики

200 Вид операции

Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартная дозировка у взрослых1

На грудной клетке (не на сердце)

1-2 г в/в2 S. aureus, S. epidermidis цефазолин стрептококки, грамотри- или ампициллин/ сульбактам10 3 г в/в или ванкомицин4 1 г в/в цательные энтеробациллы

Сосудистая Операция на артериях, S. aureus, S. epidermidis предусматривающая шун- грамотрицательные тирование, необходимость энтеробациллы разреза в паху или затрагивающая брюшную аорту

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Ампутация нижней S. aureus, S. epidermidis цефазолин конечности, обусловленная грамотрицательные энте- или ванкомицин4 ишемией робациллы, клостридии

1-2 г в/в2 1 г в/в

Парентеральные антимикробные препараты, используемые в целях профилактики, могут вводиться в однократной дозе внутривенно в течение 60 минут перед хирургическим вмешательством. В случаях продолжительных операций (> 3 часов), при существенной потере крови или у пациентов с распространенным ожогом, у пациентов с нормальной функциональностью почек необходимо интраоперационное введение, в течение всей процедуры, добавочных доз с интервалами продолжительностью в 1-2 раза превышающей период полувыведения лекарственного средства (ампициллин/сульбактам q2h, цефазолин q4h, цефуроксим q4h, цефокситин q2h, клиндамицин q6h, ванкомицин q12h). В случае использования ванкомицина или фторхинолона, инфузию следует начинать за 60-120 минут до выполнения первого разреза для того, чтобы в момент выполнения разреза уровень содержания препарата в тканях был адекватным, а также для минимизации вероятности появления реакций на инфузиюк моменту начала анестезии. 2 Рекомендуемая доза цефазолина составляет 1 г для пациентов весом менее 80 кг и 2 г для пациентов с массой тела более 80 кг. Пациенты, страдающие патологическим ожирением, могут нуждаться в более высоких дозах. 3 Некоторые специалисты рекомендуют одну добавочную дозу при отключении аппарата искусственного кровообращения во время открытой операции на сердце. 4 Ванкомицин может использоваться в стационарных условиях, когда метициллин-резистентные золотистые и эпидермальные стафилококки часто являются причиной развития послеоперационных инфекций операционной раны у пациентов, ранее колонизированных МРЗС или имеющих аллергию на пенициллин или цефалоспорин. Быстрое в/в введение может вызвать гипотензию, которая особо опасна во время проведения анестезии. Гипотензия может возникнуть также, когда ЛС вводится на протяжении 60 мин; может проявлять эффективность лечение дифенгидрамином и дальнейшее снижение скорости инфузии. Некоторые специалисты рекомендуют введение 15 мг/кг ванкомицина пациентам весом более 75 кг до максимум 1,5 г путем инфузии, проводимой с более низкой скоростью (90 мин для 1,5 г). При операциях, в которых грамотрицательные энтеробациллы являются общими патогенами, многие специалисты рекомендуют добавление другого лекарственного препарата, например, аминогликозида (гентамицин, тобрамицин или амилацин), азтреонама или фторхинолона. 5 Патологическое ожирение, обструкция ЖКТ, пониженная кислотность желудочного сока или пониженная перистальтика ЖКТ, желудочное кровотечение, опухоли и перфорации желудка, или иммуносупрессия. 6 У пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины рациональной альтернативой является клиндамицин или ванкомицин, сочетанный с любым из следующих препаратов: гентамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или азтреонам. Фторхинолоны не следует использовать для профилактики при распиле костей. 7 Пациенты старше 70 лет, острый холецистит, нефункционирующий желчный пузырь, обструктивная желтуха или конкременты в общем желчном протоке. 8 Рациональной альтернативой являются цефотетан, цефокситин и ампициллин/сульбактам. 9 В качестве дополнительной меры при механической предоперационной подготовке кишечника, 1 г неомицина плюс 1 г эритромицина в 13:00, 14:00 и 23:00, или 2 г неомицина плюс 2 г метронидазола в 19:00 и в 23:00 в день операции, запланированной на 8:00. 10 В связи с повышением устойчивости E. coli к фторхинолонам и ампициллину/сульбактаму, следует проводить оценку профилей локальной чувствительности перед применением. 11 В случае перфорации одной кишки терапия, как правило, продолжается приблизительно в течение 5 дней. 12 Посев мочи положительный или невыполненный, катетер в предоперационный период, трансректальная биопсия простаты или введение протезных материалов. 13 Ударно-волновая литотрипсия, уретроскопия. 14 Включая хирургические вмешательства на почках чрескожным путем или через мочевые пути, а также операции, предусматривающие установку протеза. В случае манипуляции на кишечнике, профилактика должна проводиться в соответствии с инструкциями по проведению профилактики в колоректальной хирургии. 15 Разделить на две дозы: 100 мг до операции и 200 мг после операции. 16 Если во время операции необходимо использование гемостатического жгута, полная доза антибиотика должна быть введена путем инфузии до вздутия области. 1

Предоперационный скрининг и деколонизация

Идентификация пациентов-носителей назальной формы золотистого метициллин-резистентного (МРЗС) или метициллин-чувствительного (МЧЗС), стафилококка и его деколонизация при помощи интраназального введения мупироцина обусловила уменьшение развития инфекций в оперируемой области. Тем не менее, его рутинное назначение может вызвать устойчивость в стационарных условиях (The Med. Letter11; 2016). Первая доза антибиотика должны быть введена в течение 60 минут до выполнения рассечения, в случае ванкомицина или фторхинолона: 60-120 минут (The Med. Letter 11; 2016). Профилактика должна

19. Антибиотики

201

длиться менее 24 ч, на самом деле не существует сведений, подтверждающих гипотезу необходимости в задержке закрытия операционной раны или удаления дренажей (The Med. Letter-11; 2016). Профилактика не показана в случае сердечной катетеризации, операции по удалению варикозных вен, большинства пластических операций, пункции артериальных сосудов, торакоцентеза и парацентеза, наложения швов на простые разрывы, амбулаторного лечения ожогов, удаления зубов и лечения корневых каналов зубов (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Рутинное проведение профилактических мероприятий не показано при анестезии, рентгенографии зубов, при подгонке ортодонтических, зубных протезов или съемных ортодонтических устройств.

1. ПЕНИЦИЛЛИН G ИЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ФЛ 500.000-1.000.000 МЕ (Следует помнить, что 1.000.000 МЕ = 700 мг) Сохранил свою важность до сегодняшнего дня, хоть и обладает ограниченным спектром действия, не абсорбируется при пероральном введении и имеет короткий период полувыведения. Спектр его действия включает грамположительные и грамотрицательные кокки и некоторые грамположительные бациллы. Существует в виде двух солей: натриевая (1,7 мэкв/млн) и калиевая (1,7 мэкв/ млн калия и 0,33 мэкв/млн натрия). Механизм действия: ингибирует инкорпорацию нуклеотидов мукопептидами клеточной стенки бактерий. Основные недостатки – это риск аллергии и быстрая почечная элиминация. Дозировка: 2 млн/сут при легких инфекциях; 10 млн/сут при тяжелых; до 50 млн при очень тяжелых формах. При легких формах инфекций введение шестикратное, при тяжелых и очень тяжелых формах проводится постоянная перфузия. При почечной недостаточности будет необходима лишь небольшая коррекция дозировки. Табл. 19.1.1 Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах (The Med. Letter 1399; 2012) Дозировка у взрослых Дозировка у детей (30-60 мин до начала (30-60 мин до начала операции) операции) ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРИЕМ Амоксициллин 2г Аллергия на пенициллин Цефалексин 2г или Клиндамицин 600 мг или Азитромицин или кларитромицин 500 мг

50 мг/кг 50 мг/кг 20 мг/кг 15 мг/кг

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ (у пациентов, которые не в состоянии принимать лекарства пероральным путем) Ампициллин 2 г в/м и в/в 50 мг/кг в/м и в/в или Цефазолин 1 г в/м или в/в 50 мг/кг в/м или в/в Аллергия на пенициллин Цефазолин или цефтриаксон или Клиндамицин

1 г в/м или в/в

50 мг/кг в/м или в/в

600 г в/м и в/в

20 мг/кг в/в

202

19. Антибиотики

Пенициллин не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Перед назначением необходимо удостовериться в отсутствии аллергических реакций в анамнезе. Реакции гиперчувствительности (макулопапулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и анафилаксия) наблюдаются у 10% пациентов. Побочные эффекты: кожные реакции, тошнота, рвота, эпигастралгии и диарея. Побочные эффекты развиваются лишь при высоких дозах: неврологические расстройства (галлюцинации, судороги и бред) при дозах, превышающих 60 млн/сут, электролитные нарушения, гематологические нарушения (положительный результат пробы Кумбса и гемолитическая анемия) при дозах, превышающих 20 млн/сут. Если введение повышенных доз продолжается долго, может наблюдаться развитие тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуры и агранулоцитоза, обратимого после отмены лекарственного препарата. Не воздействует на бактерии, продуцирующие β-лактамазы. Его эффективность уменьшается при сочетании с бактериостатическими антибиотиками типа хлорамфеникола, тетрациклина и эритромицина в низких дозах. В случае аллергии можно назначать эритромицин или ко-тримоксазол в качестве второго выбора.

2. ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Бензатина бензилпенициллин Sigmacillin амп 1.200.000 МЕ. Дозировка: 1 ампула, повторно каждые 15-30 дней, учитывая период полувыведения длительностью в несколько недель.

3. КИСЛОТОУСТОЙЧИВЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Обладают такими же характеристиками, как и пенициллин G, но проявляют активность также при пероральном введении. Применяются при легких формах, в поддерживающей терапии и профилактике инфекций, вызванных пенициллин-чувствительными бактериями. Данные пенициллины не диализируются ни посредством перитонеального диализа, ни гемодиализа. Пенициллин V или феноксиметилпенициллин Fenospen таб 100.000. Дозировка: 2-4 капс/сут.

4. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ Спектр действия расширенный и включает также грамотрицательные бациллы. Проявляют активность при п/о введении, обладают хорошей абсорбцией в кишечнике, а также почечной и печеночной экскрецией. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Ампициллин Биофарма амп 0,5-1 г в/м в/в. Дети: 50-100 мг/кг/сут. Взрослые: 2-3 г/сут в 4 приема. Коэффициент эффективности составляет 50% от спектра пенициллина G, а также проявляет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, энтерококков, бактерий рода Proteus Mirabilis, Listeria, Haemophilus, но не Klebsiella, Pseudomonas, Serratia и Enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

zz Ампициллин

19. Антибиотики

203

Абсорбция в кишечнике: 30-40%. В случае необходимости системного эффекта, используется парентеральный путь введения или назначаются лекарства с аналогичным спектром действия, но с лучшей абсорбцией в кишечнике, такие как амоксицилин или пролекарства ампициллина (см. ниже). При п/о введении 35% выводится почками в активном виде, при в/в введении почечная экскреция активной формы составляет 70%. Диализируется при помощи гемодиализа, но не перитонеального диализа. При в/в введении не следует превышать дозировок 100 мг/мин, в связи с риском проявления судорог. Капельное вливание проводится в течение 1 часа после приготовления раствора во избежание потери эффективности, по той же причине не следует сочетать с гентамицином в одном растворе. Может вызывать ложноположительные результаты в анализе мочи на содержание глюкозы. Взаимодействует с пероральными контрацептивами. Если назначается пациенту, страдающему мононуклеозом, в 80-90% случаев возникает кожная сыпь. zz Пролекарства ампициллина

Абсорбируются больше и быстрее в кишечнике, а затем трансформируются в ампициллин. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Пивампициллин Пондоциллин. Дозировка: 0,5 г/4-6ч. Бакампициллин Бакампициллнн EG таб 1.200 мг/ Особых преимуществ перед амоксициллином не было продемонстрировано. Дозировка: 1 капс по 1.200 мг каждые 12 часов. zz Амоксициллин Velamox капс 500 мг, таб 1 г, сироп 5%, амп в/м или в/в 0,5-1 г. Аналогичен ампициллину, но больше (60%) и быстрее абсорбируется в кишечнике, менее эффективен по отношению к шигеллам. Дозировка: для взрослых и детей весом более 20 кг 0,5-1 г/8-12 ч. Для детей весом менее 20 кг: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема. Может назначаться после еды, что уменьшает кишечные расстройства, меньше вызывает диарею, чем ампициллин/ Диализируется посредством гемодиализа, но не перитонеального диализа. zz Ингибиторы β-лактамаз

Это вещества, обладающие слабыми антибактериальными свойствами, но способные необратимо ингибировать различные бета-лактамазы, произведенные грамположительными и грамотрицательными бактериями, следовательно, их применение возможно в комбинации с антибиотиками, к которым данные бактерии чувствительны, как, например, пиперациллин, мезлоциллин, цефалоспорины и т.д. XX Клавулановая кислота: доступна в сочетании с амоксициллином: Аугментин, таб 1 г (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты), сироп, пак 457-875 мг + 125 мг, амп в/в 1,2-2,2 г. Клавулин амоксициллин + клавулановая кислота таб 1 г (875 мг + 125 мг), пак 1 г (875 мг + 125 мг), пакетики для детей 457 мг (400 мг + 57 мг), сироп для детей 457 мг/5мл (400 мг + 57), доступна также в форме спрея и как жидкий пластырь. Дозировка для детей 57 мг/кг. Для взрослых 1 г/12 ч. Больше вызывают диарею, чем сам амоксицилин (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Аугментин XR таб (1г амоксициллина + 62,5 мг клавулановой кислоты) – комбинированный препарат замедленного высвобождения для приема каждые 12 ч.

204

19. Антибиотики

XX Сульбактам Combactam амп в/м или в/в 1 г доступный в соче-

тании с ампициллином Уназин амп в/м или в/в для детей 250 мг сульбактама + 500 мг ампициллина, для взрослых 500 мг + 1.000 мг. Доступен в форме сультамициллина Уназин таб 750 мг и для детей 50 мг/мл. XX Тазобактам доступен в сочетании с пиперациллином Тазобактам Ауробиндо амп в/м и в/в (см. Пиперациллин параграф 6)

5. ПЕНИЦИЛЛИНЫ УСТОЙЧИВЫЕ К БЕТА-ЛАКТАМАЗАМ Эффективность в 250 раз выше, чем у пенициллина G по отношению к продуцирующим пенициллиназу штаммам, но эффективность воздействия на все микроорганизмы, входящие в спектр действия пенициллина G, составляет 1/10. Данный тип пенициллинов является более нейротоксичным, чем другие. Показания: только обнаруженные или подозреваемые стафилококковые инфекции. Предпочтительнее: диклоксациллин для п/о применения, оксациллин для парентерального. Стандартные дозы данного типа пенициллинов: для взрослых 500 мг/4 ч, для детей 50-100 мг/кг/сут в 4 приема. В тяжелых случаях можно достигать 10 г/сут (у взрослых). Пероральный прием должен осуществляться задолго до или после приема пищи. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. При почечной недостаточности существенных изменений в дозировочном режиме не требуется. На сегодняшний день наблюдается более выраженная резистентность. zz Метициллин амп 1 г. Дозировка: 1 г/4ч в/м или путем перфузии. У больных с нефропатией: избегать применения. Не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Может вызвать агранулоцитоз и нефрит. Большинство бактерий, особенно в стационарных условиях, являются к нему устойчивыми, и его применение ограничено. zz Оксациллин Бристопен амп в/м в/в 1 г. zz Клоксациллин: галеновый. zz Диклоксациллин: аналогичен предыдущему, но больше абсорбируется в кишечнике, поэтому предпочтительнее. zz Нафциллин Unipen амп 0,5-1-2 г. При п/о введении абсорбция непостоянная, поэтому предпочтительнее парентеральный путь введения. Используется у больных с почечными заболеваниями, или при необходимости в синергизме с аминогликозидами, иначе не имеет преимуществ. Дозировка для взрослых: 2-4 г/сут, для детей 50-100 мг/кг/сут. В продаже данные пенициллины доступны в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия. Рекомендуется взять себе за правило не использовать данные фиксированные комбинации: XX ампициллин + клоксациллин в пропорции 2/1 Амплиум. XX ампициллин + диклоксациллин в пропорции 1/1: Диамплицил, Ампиплюс. Предпочтительно прибегать только к одному антибиотику за раз, и только в случаях доказанной необходимости будут использоваться несколько антибиотиков, которые будут вводиться в полных дозах и в соответствующие сроки.

19. Антибиотики

205

6. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Аминогликозиды

Группа антибиотиков, оказывающих действие на грамположительные и еще больше на грамотрицательные микроорганизмы и микобактерии. Проявляют маловыраженную активность при п/о введении и плохо проникают в клетки ЦНС, достигают хорошей концентрации в желчи, синовиальной жидкости, плевре и перикарде. В случае инфекции мочевыводящих путей, ощелачивание мочи способствует повышению их эффективности. Проявляют нефротоксичность (особенно у пожилых, обезвоженных и у пациентов с почечными заболеваниями, в случае лечения на протяжении более 10 дней и при одновременном приеме диуретиков), а также вестибулярную (обратимую) и слуховой токсичность (необратимую). Поэтому следует избегать сочетаний с другими ото- и/или нефротоксичными препаратами. Из-за токсичности их применение за последние годы сократилось. Могут способствовать, хоть и редко, повышению уровня трансаминаз и билирубина, а также вызывать гепатомегалию, транзиторный агранулоцитоз, лейкопению, тромбоцитопению, расстройства ЦНС (спутанность сознания, депрессию, амблиопию, цефалгию), жар, тошноту, рвоту, артралгию, кожную сыпь, электролитические нарушения. Подразделяются на четыре группы: 1 группа неомицина, которая включает также паромомицин и рибостамицин, описываемые в параграфе 10. 2 группа стрептомицина

zz Стрептомицин Стрептомицин амп 1 г.

Бактерицидный антибиотик, эффективный при лечении туберкулеза (см. гл. 59 пар. 13). Воздействует на грамотрицательные бактерии и некоторые штаммы грамположительных микроорганизмов. С большой вероятностью приводит к развитию антибиотикорезистентности. Не абсорбируется при п/о приеме, данный путь введения используется лишь при кишечных инфекциях. Его следует вводить внутримышечно, экскретируется почками, а действие продолжается 8-12 ч. Механизм действия: воздействуя на бактериальные мРНК, способствует нарушению клеточного дыхания. При лечении продолжительностью более 45 дней и при дозах выше 2 г/сут, могут вызвать серьезные нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов. Нарушения функции вестибулярной ветви проявляются в виде головокружений, нарушения походки, нистагма и шума в ушах, а нарушения функции улитковой ветви проявляются в виде гипоакузии, нарастающей вплоть до глухоты. В основном, вестибулярные расстройства являются обратимыми, а кохлеарные – необратимы. Из всех ЛС данной группы, данный препарат является наименее эффективным по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, используется при лечении ТБ, бруцеллеза, подострого бактериального эндокардита, вызванного стрептококком рода Viridans, а также чумы, туляремии, паховой гранулемы и канкроида. Как правило, не назначается в одиночку, в связи с быстро развивающейся устойчивостью (48 ч). Противопоказания: беременность и

206

19. Антибиотики

почечная недостаточность. Дозировка: в/м 15 мг/кг/сут в течение 5 дней/нед, п/о 2-4 г/сут, интратекально 25-50 мг, для внутрисуставного или внутриплеврального введения 0,5 г. 3 группа гентамицина

zz Гентамицин Гентамицин В.Braun амп в/м 1мг/мл, Гентамицин

Италфармако амп. в/м в/в 80 мг, Генталин крем 0,1%, Гентикол мазь 0,1%. При в/в применении должны вводиться в течение не менее 45 минут из-за риска нервно-мышечной блокады. Проявляет активность в отношении большей части грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. Показания к селективному применению: инфекции, вызванные бактериями рода Proteus, синегнойной палочкой, устойчивыми стафилококками. При п/о введении препарат не активен. В зависимости от дозировки, может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Экскретируется почками, следует проявлять осторожность в назначении данного ЛС при нефропатиях, т.к. является нефротоксичным. Режим дозирования: 1-2 мг/кг/8 ч. При инфекциях мочевыводящих путей дозы могут быть сокращены вдвое. Кроме того, при расчете дозы следует учитывать «идеальный вес», поскольку жировая ткань быстро насыщается быстро. Поддерживающая доза у больных с нефропатиями: 1 мг/креатининемия/кг/8 ч. Например, при креатининемии 4 (мг/100 мл): 0,25 мг/кг/8 ч. Лекарственный препарат диализируется посредством гемодиализа, но в меньшей степени посредством перитонеального диализа. Неэффективен против анаэробов. zz Нетилмицин Зетамицин амп в/м или в/в 15-50-100-150-200-300 мг. Это производная сизомицина, оказывающая действие на грамотрицательные гентамицин-резистентные бактерии (амикацин остается аминогликозидом первого выбора для борьбы с бактериями, устойчивыми к гентамицину и тобрамицину). Дозировка: для взрослых 150-200 мг/12 ч; для детей 2-3 мг/кг/12 ч. 4 группа канамицина

zz Канамицин амп

Спектр действия сходен с таковым у гентамицина, но проявляет более выраженную почечную и кохлеарную токсичность. Псевдомонады и бактероиды, как правило, к нему устойчивы. Экскреция осуществляется почками. Дозировка при п/о приеме (исключительно локальное действие): взрослым 2 г/сут, детям 15-30 мг/кг/сут. При парентеральном введении: взрослым 0,5 г/8-12 ч, детям 15 мг/кг/сут. Усиливает действие препаратов дикумарина. zz Тобрамицин Небицин амп в/м или в/в 20-40-100-150 мг, Брамитом раств., Митабрин капли. Антибактериальная активность направлена на стафилококки и грамотрицательные бактерии [рода Pseudomonas (более выраженная, чем у гентамицина), Coli, Proteus, Serratia (менее выраженная, чем у гентамицина) и т.д]. 90% препарата экскретируется почками в течение 8 часов. Показания: гентамицин-резистентные бактерии. Похоже, что почечная токсичность менее выражена, чем у гентамицина. Дозировка: для взрослых 1 мг/кг/8 ч, детям или в тяжелых случаях назначаются 2-3 мг/кг/8 ч для в/м или в/в введения, однако в таком случае его следует разводить в физиологическом растворе (100-250 мл).

19. Антибиотики

207

Поддерживающая доза у больных с почечными заболеваниями: 1 мг/креатининемия/кг/6ч. Выводится только посредством гемодиализа, а не перитонеального диализа. zz Амикацин Ликацин амп в/м 250-500-1000 мг, гель 5%. Спектр действия аналогичен гентамицину, по сравнению с которым менее эффективен (за исключением бактерий рода Serratia), но порой проявляет активность по отношению к гентамицин-резистентным штаммам. При в/в применении его следует разводить в 200 мл 5% раствора глюкозы и вводить в течение 30-60 мин. Рекомендуется оставлять его применение в резерве для инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к канамицину, гентамицину и тобрамицину. Не имеет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Экскретируется почками в активной форме. Дозировка: 15 мг/кг/сут в 2-3 приема для курсов лечения продолжительностью в 7-10 дней; в случае почечных заболеваний: 7 мг/ кг, затем 15 мг/креатининемия/кг/сут. -Плазомицин Земдри — новый аминогликозид, одобренный FDA для внутривенного лечения взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП). Он активен в отношении полирезистентных энтеробактерий, включая штаммы, устойчивые к другим аминогликозидам (The Med.Letter 22; 2018). Следует помнить о риске нефротоксичности, ототоксичности, нервно-мышечной блокады и повреждающего действия на плод (Drugs@FDA 2018).

b) Производные пенициллина

zz Карбенициллин - это полусинтетический пенициллин, облада-

ющий таким же спектром действия, как и ампициллин, а также проявляет селективную активность по отношению к бактериям рода Proteus и Pseudomonas. Он во многом потерял ценность после выхода на рынок более эффективных и лучше переносимых ЛС: мезлоциллина, азлоциллина, пиперациллина, тикарциллина. zz Карфециллин Производная карбенициллина, эффективный при п/о введении и используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей; похоже, что не имеет преимуществ перед инданил карбенициллином. Дозировка: для взрослых 0,5-1 г/8ч; для детей 30-60 мг/кг/сут. zz Тикарциллин. Доступен в комбинации с клавулановой кислотой Clavucar амп в/в 3,2 г и в/м 1,2 г. Полусинтетический пенициллин для парентерального введения, подобный карбенициллину (однако обладает более выраженной стабильностью к действию бета-лактамазы, а также эффективностью по отношению к синегнойной палочке и бактериям рода Serratia, хотя, по сравнению с пиперациллином, она является менее выраженной). Малоэффективен по отношению к энтерококкам и клебсиеллам. Дозировка: в/в 100-300 мг/кг/сут в 4-6 приемов. Может вызвать гипокалиемию. Предпочтителен для назначения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем карбенициллин, так как содержит меньше натрия (6 мэкв/г). Обладая антиагрегантными свойствами, продлевает продолжительность кровотечений. Выводится посредством гемодиализа. zz Уреидопенициллины характеризуются более оптимальным соотношением между дозировкой и эффективностью, расширенным спектром действия, по сравнению с предыдущими препаратами. Чувствительны к бета-лактамазам.

19. Антибиотики

208

XX Азлоциллин. Оказывает на синегнойную палочку более сильное действие, чем тикарциллин и карбенициллин, однако спектр активности ограничен. Дозировка: 2-5 г/8 ч, детям 50-100 мг/кг/8 ч. Побочные эффекты такие же, как у пенициллинов широкого спектра действия. Посредством гемодиализа выводится 30-45% лекарственного средства. XX Мезлоциллин Байпен амп в/м в/в 1 г. Аналогичен предыдущему, однако обладает чуть более широким спектром действия и меньшей эффективностью по отношению к синегнойной палочке. Предпочтительнее его назначение в сочетании с аминогликозидами, во избежание возникновения устойчивости у бактерий. XX Пиперациллин Piperital амп в/м или в/в 1-2-4 г. Аналогичен карбенициллину, спектр действия сходен с таковым у мезлоциллина, включая стрептококки рода Viridans, пневмококки и энтерококки, а по отношению к псевдомонадам является более эффективным. При п/о введении не абсорбируется. Период полувыведения составляет 30-60 минут. Побочные эффекты (незначительные): флебит, аллергические реакции, рвота, холестатический гепатит, ненормальная агрегация тромбоцитов, нейтропения, тромбоцитопения и гипокалиемия. Содержит 2 мэкв/г натрия. Дозировка в/в: 200 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 30 минут; в/м: 2 г/12ч (у взрослых). 70% экскретируется почками в активной форме и 30% - с желчью. Посредством гемодиализа выводится 30% лекарственного препарата. Не считается первым выбором против грамотрицательных микроорганизмов, когда предпочтительнее применение аминогликозида + пенициллин. Его лучше использовать в комбинации с аминогликозидами для профилактики устойчивости. Хоть и оказывает антиагрегантное действие, меньше продлевает продолжительность кровотечения, по сравнению с карбенициллином и тикарциллином. Доступен в комбинированной форме с тазобактамом, ингибитором β-лактамаз Пипероциллин+Тазобактам Ауробинд амп в/м и в/в (2-4 г пиперациллина, сочетанного соответственно с 125 мг и 250 мг тазобактама), спектр действия расширяется на стафилококки, многие анаэробы, грамотрицательные бактерии и другие устойчивые бактерии, но такая фиксированная комбинация противопоказана при тяжелых инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas. Доза 3 г/375 мг/6ч.

c) Монобактамы

Азтреонам Примбактам раств. 75 мг. Более активен по отношению к грамотрицательным аэробам, чем гентамицин. Является рациональной альтернативой аминогликозидам и цефалоспорину при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей, а также мягких тканей. Неактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов. Особо эффективен по отношению к бактериям рода Pseudomonas Aeruginosa. Его применение ограничено доступностью цефалоспоринов третьего поколения, обладающих аналогичным спектром действия при менее выраженных побочных эффектах. Дозировка: см. параграф 9 таблица 19.9.1. Побочные эффекты (как правило хорошо переносится): кожная сыпь, зуд, потоотделение, повышение уровня трансаминазы, протеинурия, тромбоцитопения,

19. Антибиотики

209

расстройства кишечника, цефалгия, артралгии, удлинение протромбинового времени. Экскретируется почками. Выводится из организма посредством гемодиализа и перитонеального диализа. Перекрестных реакций с пенициллином не дает.

d) Цефалоспорины третьего поколения (см. параграф 9). e) Хинолоны третьего поколения (см. параграф 13).

7. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Макролиды

К данной группе относятся вещества, обладающие сходными физико-химическими, фармакологическими и антибактериальными свойствами. В зависимости от типа бактерии и концентрации могут оказывать бактериостатический или бактерицидный эффект. Спектр активности включает все грамположительные бактерии, включая продуцирующие пенициллиназу стафилококки и некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Ингибируют синтез белка бактерий посредством взаимодействия с рибосомами микроорганизмов. Может наблюдаться перекрестная устойчивость. При п/о введении хорошо абсорбируются, диффундируют в ткани, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются и экскретируются печенью, следовательно, в случае почечной недостаточности, изменений в дозировке не требуется. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит (эстолат), ототоксичность (при высоких дозах), удлинение интервала QT и пируэтная тахикардия (при в/в введении и особенно у женщин). Взаимодействуют с CYP450: увеличивают эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 91 пар. 12). XX Эритромицин. Существуют различные соли эритромицина: этилсукцинат Эритроцин таб 500 мг, сироп 4-10%, пак 0,5-1 г, стеарат Lauromicina таб 500 мг, эритромицин базовый Эритромицин Иби крем, гель, раствор 3%, Эритромицин Лактобионат амп 0,5-1 г для в/м в/в введения в течение 30-60 мин каждые 6 часов. Этилсукцинат меньше разлагается под воздействием желудочного сока, по сравнению с базовым эритромицином и стеаратом, и всасывание в кишечнике зависит меньше от приема пищи. Наивысшая концентрация в крови и тканях достигается при использовании эстолата, однако на сегодняшний день его назначение не рекомендуется, так как в некоторых случаях вызывал у взрослых колостатический гепатит, кроме того, противопоказан при беременности. Были зарегистрированы случаи гипертрофического пилорического стеноза у новорожденных. При пероральном введении абсорбируется хорошо, на 60-80%, даже после приема пищи. Режим дозирования для п/о приема: взрослым 250-500 мг/6-8 ч, детям 30-50 мг/кг/сут. Для парентерального введения дозы равны 1/2 пероральных доз.

19. Антибиотики

210

Эффективен по отношению к коккам, грамположительным бациллам и грамотрицательным коккам. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Это один из наименее токсичных и наиболее простых в обращении антибиотиков даже при беременности. При в/в введении с большой вероятностью вызывает флебит. При высоких дозах и приеме на протяжении более 2 недель может привести к расстройствам функции печени, за которой следует наблюдать, прекращая прием лекарства в случае аномальных реакций. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, и назначается как альтернатива последнему в случае аллергии, так как не вызывает с ним перекрестных аллергических реакций. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Длительность действия составляет 6 часов. Проявляет активность в отношенииMycoplasma pneumoniae, при болезни легионеров и эозинофильного заболевания, вызванного коклюшной палочкой, хламидиями или палочкой Дюкрея. XX Джозамицин Iosalide таб 500-1000 мг По сравнению с эритромицином, лучше переносится и быстрее диффундирует в тканях; обладает таким же спектром действия, однако воздействует и на анаэробы, устойчивые к эритромицину. Дозировка для взрослых: 1-2 г/сут в 2-3 приема, для детей 50 мг/ кг/сут. XX Мидекамицин Midecin таб 400 мг. Метаболизируется в два активных элемента; хорошо диффундирует в тканях, достигая более высоких концентраций, чем у эритромицина. Дозировка для взрослых: 1200-1600 мг/сут, для детей 20-50 мг/кг/ сут. XX Миокамицин Miocamen таб 600 мг, сироп 5%, пак 900 мг. Выраженная антибактериальная активность и хорошая переносимость со стороны желудка, не взаимодействует с теофилиновыми препаратами. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут, для детей 50 мг/ кг/сут.

b) Азалиды

Группа коррелирующих с макролидами антибиотиков. В отличие от эритромицина, более дорогостоящие, но обладают лучшей переносимостью со стороны желудка и более длинным периодом полувыведения. XX Азитромицин Zitromax таб 500 мг, сусп 4%, амп в/в 500 мг. Более активен, чем эритромицин и кларитромицин по отношению к гемофильной палочке, стрептококкам, легионелле, хламидии, к микоплазме и анаэробным бациллам или факультативным грамотрицательным микроорганизмам. Назначается в однократной суточной дозе за 1ч до принятия пищи или через 2 ч после него. Данный препарат склонен концентрироваться в клетках, в частности в макрофагах и полиморфонуклеарных лейкоцитах, с более высоким уровнем содержания в тканях, чем у эритромицина). Благодаря длительному периоду полувыведения, короткие курсы терапии продемонстрировали одинаковую эффективность с пролонгированным лечением. Действенен в единовременной дозе 1 г при генитальных инфекциях, вызванных бактериями семейства Хламидии, при шанкроиде и негонококковом уретрите (см. гл. 63) . Экскреция лекарственного средства на 20% осуществляется почками и на 35% – печенью, не выводится посредством гемодиализа. Лучше переносится со стороны кишечника, чем

19. Антибиотики

211

эритромицин. Может вызвать аритмии сердца и удлинение интервала QT. Его применение, как и в случае кларитромицина, при болезни Лайма и некоторых трудноизлечимых инфекциях, связанных со СПИДом, в особенности вызванных микобактериями и токсоплазмой, является особенно многообещающим. Доступен за рубежом в форме суспензии 2 г замедленного высвобождения Zmax, показан в монодозе в случае негоспитальной пневмонии легкой и средней формы, а также острых бактериальных синуситах. Zitromax Avium таб 600 мг показан для профилактики инфекций, вызванных микобактериями рода Avium в дозах 2 таб/1 раз в неделю. Дозировка: 500 мг (детям 10 мг/кг/сут) в течение 3 дней. Не сочетать с производными эрготамина, из-за риска развития эрготизма. В отличие от других макролидов, меньше взаимодействует с другими ЛС. XX Кларитромицин Klacid таб 250-500 мг, RM 500 мг, пак 250 мг, сироп 1,25-2,5%, амп в/в 500 мг. В 2-4 раза более активен, по сравнению с эритромицином, в отношении стрептококков и стафилококков, однако неэффективен против устойчивых к эритромицину. Прием пищи на абсорбцию не влияет. Способствует нарушению вкусовых ощущений и появлению диареи. Взаимодействует с CYP450: увеличивает эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Оказывает меньший эффект на грамотрицательные микроорганизмы, чем азитромицин. Не рекомендуется при беременности. Дозировка 250 мг/12 ч. Его применение в комбинации с ИПП в лечении пептической язвы является довольно успешным (см. гл.41).

c) Кетолиды

Новый класс, тесно коррелирующий с макролидами, однако, обладающий более широким спектром действия, в особенности показан при негоспитальной пневмонии легкой или средней формы, фарингите и тонзиллите. XX Телитромицин Ketek таб 400 мг. Спектр действия подобен азитромицину и кларитромицину. Дозировка: 800 мг/сут в единственной дозе, в случае почечной или печеночной недостаточности коррекции дозировок не требуется. Побочные эффекты: кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея, флебит, снижение слуха, ощущение холода, нефротоксичность, может увеличить симптомы миастении, нарушение аккомодации глаз, удлинение интервала QT, гепатотоксичность. Лекарственное взаимодействие: повышает концентрацию в крови симвастатина, ловастатина, аторвастатина, мидазолама, алкалоидов спорыньи, ритонавира, сиролимуса, такролимуса и метопролола. Уровень его концентрации в крови повышается при приеме итраконазола, кетоконазола, рифампицина и снижается при приеме карбамазепина и фенитоина. Перекрестных реакций с пенициллином не дает. Телитромицин следует применять при обострении хронического бронхита и острого синусита и фаринготонзиллита при лечении инфекций, вызванных штаммами с известной или предполагаемой резистентностью к бета-лактамам и/или макролидам (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).

19. Антибиотики

212

d) Гликопептиды

XX Ванкомицин Левованокс таб 250 мг, Ванкотекс амп в/в 500-1000

мг для стационарного применения. Дозировка в/в: 500 мг/6 ч или 15 мг/кг/12 ч или 1 г/12 ч (детям 10 мг/кг/6 ч) для инфузии в течение 60 минут, чтобы избежать вазомоторных реакций, таких как синдром «красного человека» (“red man syndrome”), уровень содержания в крови следует контролировать каждые 8-12 часов и соответственно титровать дозу. Минимальный рекомендуемый уровень в сыворотке 10-20 мг/л. Измерение пиковой концентрации в сыворотке не рекомендуется. При п/о введении действие преимущественно локальное и дозировка составляет 500 мг/6 ч. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Оказывает бактерицидное действие на грамположительные микроорганизмы и в особенности на стафилококки и стрептококки, а также бактериостатическое действие в отношении многочисленных энтерококков. Особенно показан против грамположительных микроорганизмов, золотистых стафилококков у пациентов с аллергией на пенициллин и в случае антибиотик-индуцированного колита, (см. гл. 40 пар. 5). В сочетании с аминогликозидами проявляет эффективность при энтерококковом эндокардите. Период полувыведения длительностью в 6 часов продлевается в случае хронической почечной недостаточности. Выводится посредством высокопоточного гемодиализа, и требует введения пост-диализной дозы. Побочные эффекты: тромбофлебит, нефротоксичность и ототоксичность, если сочетается с аминогликозидами. Уровень концентрации, при котором необходима коррекция дозировок для профилактики нефротоксичности, не был определен. В случае минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на патогенные агенты ≥ 2 мг/л, уместно выбрать другой антибиотик, например, линезолид. XX Тейкопланин Таргозид амп в/м в/в 200-400 мг. Химическое строение и спектр действия сходны с таковыми у ванкомицина. Полезен в случаях интолерантности к ванкомицину. Более выраженное действие по отношению к энтерококкам. Стандартная доза составляет 400 мг в первый день, затем 200 мг/сут, можно и в единственной дозе. В более тяжелых случаях возможно повышение дозировок вдвое. Плохо выводится посредством гемодиализа. XX Телаванцин Вибатив дозировка 10 мг/кг/24 ч в/в для инфузии в течение 60 минут, одобрен FDA для лечения грамположительных осложненных инфекций кожи и мягких тканей (The Med. Letter 1329; 2010). Это липогликопротеиновая производная ванкомицина. Побочные эффекты: обратимая дисфункция почек, удлинение интервала QT, аритмии.

e) Оксазолидиноны

XX Линезолид Зивокс (Zyvoxid) таб 600 мг, амп в/в 600 мг в 300 мл

Проявляет эффективность в 85% случаев инфекций, вызванных грамположительными аэробами, золотистыми стафилококками и метициллин-резистентными пневмококками, одобрен FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками фекалис и фециум. Ингибирует синтез белков рибосомами бактерий. Обладает преимущественно бактериостатической активностью. Не воздействует на грамотрицательные микроорганизмы. Доза 600 мг/12 ч. При п/о введении достигает такой же концентрации

19. Антибиотики

213

в крови, как и при в/в введении. Следует избегать приема пищи, содержащей тирозин, поскольку он оказывает слабое ингибирующее действие на MAO. Побочные эффекты: диарея, рвота, тошнота, изменение окраски языка, тромбоцитопения и редко лейкопения и анемия. Пероральная суспензия содержит фенилаланин, поэтому ее следует избегать в случае фенилкетонурии.

f) Стрептограмины

По структуре сходны с макролидами, но не разделяют с ними перекрестной устойчивости. Пероральный стрептограмин доступен во Франции для лечения грамположительных инфекций. XX Хинупристин 150 мг + далфопристин 350 мг Synercid амп в/в. Производный пристинамицина, является самым первым препаратом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. В 70% случаев активен по отношению к бактериям M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococci, Legionella и Clamidia, а также к грамотрицательным микроорганизмам, Enterococcus faecium, но не faecalis. Дозировка 7,5 мг/кг/8 ч в течение часа. Побочные эффекты довольно выраженные: флебит и локальные раздражения, порой требующие введения через центральную вену, а также артралгии и миалгии. Не вводить через периферические вены, из-за риска развития тромбофлебита. Воздействуя на CYP450, фермент 3A4 взаимодействует с такими ЛС, как мидазолам, нифедипин и циклоспорин (см. гл. 91 пар. 12).

g) Различные препараты

XX Даптомицин Кубицин амп в/в 350-500 мг. Это бактерицидный

липопептид со спектром действия сходным с таковым у линезолида или хинупристин-далфопристина. Длительный период полувыведения позволяет назначать его однократно при ежедневном приеме в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин. Побочные эффекты: тошнота, запор, цефалгия и миопатия (для лечения длительностью более 7 дней). Одобрен FDA благодаря его действию в отношении грамположительных микроорганизмов, на данный момент используется в основном при инфекциях кожи и мягких тканей. Может назначаться лицам старше 18 лет. Возможно взаимодействие с аминогликозидами. Представляет собой оптимальный выбор при инфекциях, вызванных МРЗС (The Med. Letter 1311; 2009), в особенности в случае правого эндокардита, только если у пациента не наблюдается одновременно протекающей пневмонии, поскольку инактивируется легочным сурфактантом (The Med. Letter 1311; 2009). XX Спирамицин Ровамицин таб 3 млн МЕ. Спектр действия аналогичен эритромицину, с которым разделяет перекрестную устойчивость, а также активен протиав токсоплазмы (см. гл. 61 пар. 4). Дозировка для взрослых: 1 капс/4-6ч; для детей 150.000225.000 ЕД/кг/сут. XX Линкомицин Линкоцин капс 500 мг, амп в/м или в/в 300-600 мг. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, но кроме того, проявляет активность против производящих пенициллиназу микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Были подозрения на селективную концентрацию в костных тканях, которые, однако, не подтвердились. Вместе с линкомицином относится к группе линкозамидов. Как последствие его использования были

214

19. Антибиотики

зарегистрированы случаи тяжелой диареи и потенциально фатальных колитов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия: 8-12 часов. Режим дозирования: 0,5 г/8 ч. Дозировка у детей: 30-60 мг/кг/сут. У пациентов с почечными аболеваниями дозы будут титроваться вплоть до половины стандартной дозировки. Не диализируется. Назначать задолго до или после приема пищи. - Далбаванцин Ксидалба фл в/в 500 мг. Липогликопептид, обладающий бактерицидной активностью в отношении Streptococcus pyogenes и S. aureus, включая штаммы MRSA. После внутривенного введения однократной дозы 1000 мг концентрации далбаванцина в сыворотке остаются выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) MRSA в течение примерно 8 дней. FDA одобрен для лечения взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и придатков.

8. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНАЭРОБАМ XX Клиндамицин Далацин Ц капс 150 мг, гель, расвтор, эмульсия,

амп в/м в/в 600 мг (для стационарного применения), Клеоцин ке. ваг.2%, 100 мг. Кроме эффективности против анаэробных бактерий, спектр действия и структура аналогичны таковым у линкомицина, однако абсорбция в кишечнике и почечная элиминация протекают быстрее, а эффективность в отношении стафилококков выше в 5 раз. Дозировка: 20-30 мг/кг/сут в 3 приема. Такие дозировки остаются неизменными и для пациентов с почечными заболеваниями. Для в/в введения препарат необходимо разводить: концентрация не должна превышать 6 мг/мл, а скорость инфузии – 30 мг/мин. Может вызвать тяжелые формы псевдомембранозного колита (1/50.000) и при частом стуле, более 5 раз в сутки, следует прекратить лечение и назначать ванкомицин (см. гл. 40 пар. 5). Препарат не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Не проходит через гематоликворный барьер, поэтому не показан при менингите. Наблюдается взаимный антагонизм с макролидами. Следует проявлять осторожность при его применении в сочетании с блокаторами нервно-мышечного проведения, поскольку он усиливает их эффект. XX Метронидазол Флагил таб 250 мг, Вагилен вагинальные свечи 500 мг; Метронидазол фл в/в 500 мг в 100 мл. Антипротозойное ЛС, активное также по отношению к грамотрицательным анаэробам, в частности к бактероидам фрагилис. Дозировка п/о: 500 мг/8 ч; в/в: 15 мг/кг в течение 1 часа, затем 7,5 мг/ кг/6 ч. Хорошо проникает в ликвор. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея или запор, головокружение, астения, парестезии, обратимые после отмены лекарства (особо частые при длительном лечении), цефалгия, металлический вкус во рту, сухость в глотке и влагалище, крапивница, темная моча и реже нейротоксичность с невритами, нейтропения, судороги, головокружение, раздражительность, атаксия, сонливость или бессонница. У животных было отмечено канцерогенное и мутагенное действие данного препарата, которое следует учитывать, даже если у людей оно не было подтверждено, поэтому данное ЛС противопоказано детям

19. Антибиотики

215

и во время беременности, особенно в 1-ом триместре. Выводится посредством гемодиализа. Метаболизируется в печени CYP3A4, изоферментом CYP450, следовательно, может усилить эффекты препаратов дикумарина, фенитоина, лития, гиперицина, фторурацила, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Во время лечения следует избегать потребления алкоголя во избежание развития дисульфирамоподобных реакций в виде абдоминальных спазмов и рвоты. XX Тинидазол Тримоназ таб 500 мг - это производная метронидазола с аналогичной эффективностью, а также побочными эффектами (металлический вкус во рту, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, анорексия, слабость), хотя они менее интенсивные, особенно со стороны кишечника. Назначается в дозе 50 мг/кг/сут или 1 г/сут в течение 7 дней или 2 г в единовременной дозе после приема пищи во избежание побочных эффектов со стороны кишечника. Период полувыведения более длинный, чем у метронидазола (12ч vs 8ч) (Haque, Current Therapy 2012). Одобрен FDA для лечения трихомониаза у взрослых, а также лямблиоза и амебиаза у лиц старше 3 лет. Действенен в отношении вагинальной трихомонады, лямблии, энтамебы, бактероидов фрагилис и хеликобактера пилори. Противопоказан в 1-ом триместре беременности. Метаболизация и лекарственное взаимодействие аналогичны таковым у метронидазола, метаболизируется CYP3A4 . XX Другие применяемые антибиотики: хлорамфеникол, ципрофлоксацин, пенициллин, тикарциллин, цефокситин, цефотетан, имипенем (см. соответствующие параграфы данной главы).

9. АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Цефалоспорины

Отличные антибиотики, обладающие бактерицидной активностью, в частности по отношению к грамположительным бактериям и при более высокой концентрации к многочисленным типам грамотрицательных микроорганизмов. Вообще лучше избегать дозировок, превышающих 4 г/сут у взрослых. Относятся к β-лактамам, представляющим собой наиболее многочисленную группу антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре фундаментальной характерной черты: β-лактамного кольца. Подразделяются на: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы типа азтреонама, карбапенемы типа имипенема и меропенема, тиенамицин, сульбактам и клавулановую кислоту. Они менее чувствительны к β-лактамазе, чем пенициллины, хотя старые лекарственные препараты гидролизуются большинством β-лактамаз, произведенных грамотрицательными бактериями. Механизм действия: так же, как и пенициллин, блокируют синтез клеточной стенки бактерий. Хоть и обладают широким спектром действия, могут, однако, оказаться неэффективными против фекального стрептококка, золотистого стафилококка, протея и псевдомонады. 95% препарата экскретируется почками. Побочные эффекты: обратимый почечный тубулонекроз (особенно в случае цефалоридина), положительный результат пробы Кумбса, боли и локальная реакция в месте введения (цефапирин и цефалоридин являются наименее раздражающими), диарея

216

19. Антибиотики

и эозинофилия (в особенности после перорального введения), нейтропения, лихорадка, кожная сыпь, крапивница, антабусный синдром (цефамандол и цефоперазон), нарушение коагуляции (моксалактам, цефоперазон). При большинстве инфекций пенициллин и ампициллин являются наиболее эффективными и значительно менее дорогостоящими. Считаются антибиотиками первого выбора при инфекциях, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками и бактериями рода Klebsiella. Быстро диффундируют во все ткани, кроме ликвора, в котором уровень их концентрации недостаточен; следовательно, не должны назначаться при менингите или инфекциях ЦНС, цефалоспорины третьего поколения составляют исключение. Цефалоспорины вызывают, хоть и редко, перекрестные аллергические перекрестные реакции к пенициллину. Цефалоспорины первого поколения Действенны в отношении большинства грамположительных кокков, включая кокки, продуцирующие β-лактамазу (кроме метициллин-резистентных энтерококков или золотистых стафилококков), а также в отношении кишечной палочки и бактерий рода Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis. Гидролизуются β-лактамазами, произведенными грамположительными бактериями. При беременности не токсичны, так же, как и цефалоспорины второго поколения. Не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер и поэтому не назначаются при менингите. Цефалотин: Цефалотин амп в/м в/в 1 г. Проявляет активность по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. Цефалоридин Стесса Обладает аналогичным цефалотину действием, высокие дозировки противопоказаны у пожилых лиц и у пациентов с пониженной функцией почек, поскольку он является самым нефротоксичным препаратом данной группы. Цефазолин Цефамезин амп в/м 250 мг-1г. Выраженная активность и низкая нефротоксичность. Является наиболее используемым, благодаря длительному периоду полувыведения. Достигает эффективной концентрации в желчи. Может вызывать кумуляцию в случае почечной недостаточности. Не диализируется. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. В/м путь введения менее болезненный, по сравнению с другими и приводит к более высокой концентрации в крови. Цефалексин Kефорал таб 0,5-1 г, сироп 5-10%. Диализируется как при помощи гемодиализа, так и перитонеального диализа. Цефалоспорины второго поколения Обладают широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий, но более узким по отношению к грамположительным микроорганизмам. Цефамандол и цефаклор особо эффективны против гемофильной палочки и грамотрицательных бацилл, цефокситин более действенен против бактероидов фрагилис, гонококков и некоторых аэробных грамотрицательных бацилл. Им характерна устойчивость к β-лактамазам, производимым некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.

19. Антибиотики

217

Стафилококки и псевдомонады, как правило, к ним устойчивы. Не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому не показаны в случае менингита. Добавление метоксильной группы характеризует цефамицины (например, Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor), а добавление метоксигруппы характеризует метоксимины (например, Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Могут проявлять активность против штаммов (энтеробактер, гемофильная палочка, кишечная палочка, индол-положительные протеи и бактерии рода Serratia), приобретшим устойчивость к классическим цефалоспоринам. Цефамандол Цефамандол К24 амп 1 г. Особо эффективен по отношению к гемофильной палочке, энтеробактериям и 80% штаммов бактероида фрагилис. Дозировки: см. таблицу 19.9.1. Это цефалоспорин, вызывающий аналогичные другим цефалоспоринам побочные эффекты и обладающий более широким спектром действия, воздействует также на грамотрицательные бактерии (но в меньшей степени, чем гентамицин и тобрамицин) и анаэробы (но в меньшей степени, чем хлорамфеникол и клиндамицин). Эффективность по отношению к бактериям рода Serratia, Klebsiella и Providencia является слабой. Его применение целесообразно оставлять в резерве для лечения грамотрицательных и анаэробных инфекций, когда ЛС первого выбора противопоказаны. Выводится посредством гемодиализа. Может вызвать дефицит протромбина и способствовать появлению кровотечения. Цефоницин Моноцид амп в/м 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но в отличие от него проявляет менее выраженную активность по отношению к грамположительным коккам, более эффективен против гонококков (но меньше, чем цефалоспорины третьего поколения) и так же эффективен против грамотрицательных бацилл. По сравнению с цефокситином, меньше воздействует на анаэробы. Дозировка: однократный прием в дозе 1-2 г/сут. Экскреция осуществляется почками, не диффундирует в ликвор. При послеоперационной профилактике не имеет преимуществ перед другими ему аналогичными, но более старыми и менее дорогостоящими ЛС. Цефокситин Мефоксим амп в/м 1 г в/в 1-2 г. Широкий спектр действия, менее действенен против грамположительных микроорганизмов и более эффективен в отношении грамотрицательных, а также анаэробных бактерий, включая род Bacteroides fragilis. Малоэффективен против энтеробактеров и псевдомонад. Каждый грамм содержит 2,2 мэкв натрия. В/м введение болезненно. К нему относится все ранее сказанное о цефамандоле, за исключением более выраженной активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Многие считают его препаратом первого выбора при воспалениях тазовых органов или органов брюшной полости, таких как аппендицит и сальпингит. Полезен для профилактики при родах путем кесарева сечения. Цефаклор Panacef капс 750 RM-500 мг, сироп 2,5-5%, капли 5%. Это цефалоспорин второго поколения, более дорогостоящий, по сравнению с остальными, однако в определенных случаях

218

19. Антибиотики

является более эффективным, например, по отношению к гемофильной палочке. Дозировка: взрослым 250-1000 мг/8ч, детям 20-40 мг/кг/сут (в случае отита даже 60 мг/кг/сут). Может вызвать многоформную эритему. Цефуроксима аксетил Ораксим таб 250-500 мг, сироп ,5-5%, пак 250 мг. Это лекарственная форма цефуроксима эффективная при п/о введении. Абсорбируется на 30% при приеме натощак и на 50% во время еды. Проявляет эффективность при отите, но при инфекциях кожи и мочевыводящих путей не имеет преимуществ перед другими менее дорогостоящими ЛС (см. следующий параграф). Доза 250 мг/12ч. Цефпрозил Пролизип таб 500 мг, сироп 5% Цефалоспорин второго поколения, аналогичный двум предыдущим. Принятие пищи на абсорбцию не влияет. Выводится посредством гемодиализа. Дозировка: 250-500 мг/12 ч и 15 мг/ кг/12 ч для детей. Цефуроксим Curoxim амп в/м 0,25-0,5-1 г, амп в/в 1-2 г. Стабильный к действию не только многочисленных β-лактамаз, произведенных грамотрицательными микроорганизмами, но и стафилококковой пенициллиназы. Спектр действия сходен с таковым у цефамандола: грамположительные (Stafilo, Strepto) и грамотрицательные микроорганизмы (Coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Neisseria, Haemofilus, Serratia, Enterobacter). Неэффективен против псевдомонад и туберкулезных микобактерий. Противопоказания: аллергия на пенициллин или другие цефалоспорины. Лекарственная форма аксетила, эффективная при п/о введении, была проиллюстрирована в предыдущем параграфе. Цефметазол Metafar амп в/м 1 г. Спектр действия аналогичен цефокситину. Цефотиам Является одним из самых последних, и по сравнению с другими оказывает более сильное воздействие на грамотрицательные микроорганизмы. Следовательно, спектр активности охватывает грамположительные (включая продуцирующий β-лактамазу золотистый стафилококк) и грамотрицательные бактерии (кроме бактерий рода Pseudomonas, фекального стрептококка и ацинетобактера). Экскреция осуществляется преимущественно почками. Доза 1-2 г/12ч. Детям 25-50 мг/кг/сут. Цефалоспорины третьего поколения По сравнению с «более старыми» цефалоспоринами, они менее эффективны против грамположительных кокков, но проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных энтеробацилл. Действенны в умеренной степени в отношении синегнойной палочки, проявляют выраженную эффективность против гемофилюса и гонококка, достаточно эффективны против анаэробов, но как правило меньше, чем метронидазол, хлорамфеникол, клиндамицин и цефокситин. Их применение следует оставлять в резерве для отдельных случаев, например, при менингите, вызванном грамотрицательными «кишечными» бациллами, при инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas или

19. Антибиотики

219

Klebsiella pneumoniae, смешанных полимикробных инфекциях, тяжелых инфекциях или не поддающихся лечению другими ЛС, а также при инфекциях у пациентов с иммунодепрессией. Похоже, что при беременности они так же безопасны, как другие цефалоспорины. Многие из них проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, в отличие от цефалоспоринов. Цефотаксим Zariviz, амп в/м или в/в 250-500-1.000-2000 мг. Широкий спектр действия: грамположительные и прежде всего грамотрицательные (псевдомонады малочувствительные) аэробы и анаэробы. In vitro проявляет по отношению к грамположительным бактериям более выраженную эффективность, чем моксалактам и цефоперазон. Метаболизируется печенью и экскретируется почками. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Моксалактам или Латамоксеф По сравнению с другими цефалоспоринами, менее эффективен против грамположительных микроорганизмов, но проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов. Его применение может оказаться эффективным при инфекциях мочевыводящих путей, как альтернатива аминогликозидам, учитывая 70% почечную экскрецию. Данный препарат, как и предыдущий, проходит через гематоликворный барьер. Побочные эффекты: удлинение протромбинового времени с вероятностью появления кровотечений, флебит, диарея, гиперчувствительность, нейтропения, тромбоцитопения и повышение уровня трансаминазы. Следует избегать одновременного потребления алкоголя. Табл. 19.9.1 Антибиотик

Торговое название

Взрослым Детям *Клиренс Интервал Дозировка Дозировка креатинина (часы) (граммы) (мг/кг) мл/мин

Амоксициллин Velamox 2-4 Амплитал Ампициллин 2-12 Секуропен 6-20 Азлоциллин Примбактам 1-8 Азтреонам Карбенициллин Геопен 4-30 Цефалотин 4-8 Цефалотин Цефамандол 1,5-12 Цефамандол Acef Цефазолин 1-4 Моноцид Цефоницид 1-2 Цефобид Цефоперазон 2-8 Мефоксин Цефокситин 3-12 Zariviz Цефотаксим 2-8 Lisacef Цефрадин 2-4 Glazidim Цефтазидим 1-6 Alomen Цефезол 2-4 Цефтизоксим Eposerin 1-6 Роцефин Цефтриаксон 1-4 Куроксим Цефуроксим 1,5-6 Тиенам Имипенем 2-4 Мезлоциллин Байпен 2-24 Moxam Моксалактам 2-12 Penstapho Оксациллин 2-4 Пенициллин G Пенициллин 2-20 Пиперациллин Avocin 4-24

50-100 100-400 100-200 120 50-250 50-100 50-150 25-100 — 50-150 80-200 50-200 50-100 50-100 50-80 30-300 20-80 30-100 — 75-225 100-200 50-100 100-500 100-300

6-8 6 8-12 6-8 4-6 4-6 4-8 8-12 24 8-12 6-8 6-12 6-8 8-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 8-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 30 10 50 50 70 79 Отсутствует 30 30 20 50 70 60 10 25 30 10 50 Отсутствует 50 40

*Уровень клиренса креатинина, при снижении которого требуется коррекция режима дозирования.

220

19. Антибиотики

Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-1000 мг, в/в 1-2 г. Активность сравнима с активностью цефотаксина, но имеет длительный период полувыведения, позволяющий однократное введение в сутки. Элиминация происходит в желчи на 40%, поэтому он не накапливается при почечной недостаточности и полезен при хирургии желчевыводящих путей. Это один из антибиотиков выбора при детском менингите, так как он преодолевает гематоэнцефалический барьер. Сообщалось о редких случаях гемолитической анемии. Цефтизоксим Eposerin амп в/м 500-1.000 мг в/в 1-2 г. Действенен против грамположительных микроорганизмов, является вторым выбором лишь после цефокситина по отношению к бактероидам и другим анаэробам. В отношении синегнойной палочки эффективность изменчивая. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Аналогичен цефотаксиму, однако назначается каждые 8 часов. Не способствует тромбоцитарным нарушениям или развитию антабусных реакций. Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-500-1.000 мг в/в 1-2 г. Активность сопоставима с таковой у цефотаксима, но обладает длительным периодом полувыведения, который позволяет назначать его в однократной суточной дозе. 40% экскретируется билиарным путем, следовательно, не вызывает кумуляции в случае почечной недостаточности, его применение целесообразно при хирургических операциях на желчных протоках. Является одним из препаратов первого выбора при менингите у детей, поскольку проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Были описаны редкие случаи гемолитической анемии (The Med. Letter 1144; 2003). Цефсулодин Монаспор амп в/м 1 г, в/в 1-2 г (нет в продаже в Италии). Особо действенен по отношению к стафилококкам и синегнойной палочке, но малоэффективен против других бактерий. Экскреция осуществляется почками. Дозировка: 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема. Целесообразно сочетать его с аминогликозидом. Цефтазидим Glazidim амп в/м 250-500-1.000 мг, в/в 1-2 г. Наиболее эффективный из всех препаратов данной группы по отношению к синегнойной палочке (наблюдается синергизм с аминогликозидами), однако малоэффективен против грамположительных бактерий и анаэробов. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Не способствует кровотечению. Элиминация осуществляется почками. Может выводиться как посредством перитонеального диализа, так и гемодиализа. Цефодизим Модивид амп в/м 1 г, амп в/в 1-2 г. Активен при однократном суточном приеме против грамотрицательных микроорганизмов. Цефменоксим Tacef амп 0,5-1-2 г (нет в продаже в Италии). Аналогичен цефтизоксиму, назначается в дозах 2-4 г/сут (детям 40-80 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Цефиксим Супракс таб 400 мг, сироп 2%. Активность в отношении грамположительных организмов аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения, за

19. Антибиотики

221

исключением низкой эффективности против стафилококков; по отношению к грамотрицательным бактериям развивают более высокую эффективность, чем цефалоспорины второго поколения. Дозировка 400 мг/сут. Цефтибутен Cedax таб 400 мг, сироп 14% Сходен с цефиксимом по воздействию на грамотрицательные микроорганизмы, но по отношению к пневмококкам, анаэробам и псевдомонадам проявляет минимальную активность. Принятие пищи затрудняет абсорбцию. Дозировка 400 мг/ 24 ч. Цефподоксима проксетил Otreon укапс. 100-200 мг, сироп 8% Подобен цефиксиму, но проявляет более выраженную активность в отношении метициллин-чувствительных стафилококков и пневмококков. Абсорбция увеличивается при принятии пищи. Назначается в дозах 200 мг/12 ч и обладает эффективностью, подобной таковой у цефтриаксона при лечении гонореи (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдинир Omnicef капс 300 мг. Подобен цефпродоксиму. Принятие пищи не влияет на абсорбцию. Дозировка: 300 мг/12ч (детям 7 мг/кг/12ч). Цефалоспорин третьего поколения, эффективен при лечении синусита и неосложненных кожных инфекций (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдиторен пивоксил Giasion капс 200 мг. Дозировка 400 мг / 12 ч. Антибактериальная активность аналогична таковой у цефдинира и цефподоксима, перед которыми данный препарат не имеет преимуществ в воздействии на стафилококки и стрептококки, гемофилюс, моракселлу и гонококки. Недейственен по отношению к псевдомонадам, энтерококкам и многочисленным анаэробам. Противопоказан в случае гиперчувствительности к молоку, поскольку оно содержит казеинат натрия. Цефалоспорины четвертого поколения Использование этих более новых молекул должно быть зарезервировано, по показаниям антибиотикограммы, для случаев инфекций с мультирезистентными микробами или, в ожидании антибиотикограммы, в наиболее серьезных случаях. Они не показаны при грамположительных инфекциях, в отношении которых активность цефалоспоринов 1-го и 2-го поколений выше. Цефепим Максипим амп в/м 0,5-1 г, амп в/в 1-2 г Это цефалоспорин, действенный против пневмококков, бактерий рода Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, грамположительных кокков, за исключением золотистого стафилококка и энтерококка, а также против грамотрицательных микроорганизмов и бактерий рода Haemophilus или Neisseria. Проявляет такую же активность, как цефтазидим, в отношении псевдомонад, а по отношению к энтерококкам так же эффективен, как цефотаксим. Дозировка 1-2 г в/в /12-24 ч. Эффективность при пневмококковом и менингококковом менингите такая же, как у цефотаксима и цефтриаксона. Цефтаролин Фосамил Зинфоро амп 600 мг. Дозировка 600 мг/12 ч для в/в инфузии в течение 1 часа. Является первым β-лактамом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных МРЗС. Цефидерокол Fetcroja амп. 1000 мг показанв пациентам старше 17 лет с ограниченными или отсутствующими альтернативными вариантами лечения для лечения осложненных инфекций

19. Антибиотики

222

мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный чувствительными грамотрицательными микроорганизмами. Утверждение этого показания основано на ограниченных данных о клинической безопасности и эффективности (Drugs@FDA 2019).

Тетрациклины

Спектр действия охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Между различными типами тетрациклинов нет значительных отличий. Общим противопоказанием к их назначению являются ситуации, в которых необходима бактерицидная, а не бактериостатическая активность. Их назначение противопоказано также при беременности и детям младше 9 лет. В настоящее время используются меньше, так как доступны более эффективные и лучше переносимые лекарственные средства. Детям младше 9 лет показаны лишь в случае пятнистой лихорадки скалистых гор. Пациентам старше 9 лет препарат назначается также при повторном обострении хронического бронхита или в особых случаях, например, при пситтакозе, риккетсиозе, бруцеллезе, туляремии и акне. Механизм действия: ингибируют синтез белков бактерий, связываясь с мРНК и тРНК. Как правило, не проявляют эффективности в отношении протея и синегнойной палочки. Почечная экскреция составляет 50% у тетрациклина и окситетрациклина, и 15% у хлортетрациклина, который именно по этой причине достигает более высокой концентрации в желчи. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кандидозный вагинит, необратимое повреждение зубной эмали при пролонгированном лечении (у детей младше 8 лет), фотосенсибилизация и гепатотоксичность (при повышенных дозировках). Могут взаимодействовать с пероральными контрацептивами. Алкоголь и барбитураты способствуют уменьшению его действия. После приема пищи абсорбция в кишечнике снижается, но уменьшаются и побочные эффекты. Назначаются натощак за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него, следует избегать совместного потребления молока и антиацидов. Дозировка для взрослых: 1 г/сут; для детей: 15-20 мг/кг/сут. Не диализируется ни посредством гемодиализа, ни при помощи перитонеального диализа. Тетрациклин Амбрамицин, Хлортетрациклин Ауреомицин. Низкодозовый тетрациклин: XX Миноциклин Minocin капс 50-100 мг. Дозировка: 200 мг, затем 100 мг/12 ч. Проявляет вестибулярную токсичность, может вызвать люпус, гепатит и острую дыхательную недостаточность, поэтому редко рекомендуется (Harper, Current Therapy 2005). XX Доксициклин Bassado таб 100 мг. Более низкий почечный клиренс, по сравнению с другими тетрациклинами, является результатом более высокой тубулярной абсорбции. Лучше переносится со стороны кишечника. Хорошо абсорбируется, даже при полном желудке, однако не должен комбинироваться с антиацидами. Дозировка п/о: 200 мг в 1-ый день, а затем 100 мг/сут. При в/в введении 100 мг/12 ч, в 1-ый день, медленно (в течение 2 минут) или путем перфузии, затем 100 мг/сут. У пациентов с почечными заболеваниями следует применять такие же дозы, поскольку экскреция в большей части внепочечная. Омадациклин Nuzyra fl 100 мг cpr 150 мг одобрен FDA для лечения внебольничной бактериальной пневмонии и острых бактериальных

19. Антибиотики

223

инфекций кожи и кожных структур (Drugs @ FDA 2018). FDA одобрило Эравациклин Ксерава в порошке 50 мг внутривенно для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций у пациентов ≥18 лет (Drugs @ FDA 2018).

Глицилциклины

XX Тигециклин Tygacil амп в/в 50 мг

Производный миноциклина. Первый препарат нового класса глицилциклинов. Одобрен FDA для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и кожных придатков (The Med. Letter 1217; 2005). Проявляет активность в отношении грамположительных бактерий типа золотистого стрептококка, пенициллин-резистентного пневмококка, ванкомицин-резистентного энтерококка и грамотрицательных бактерий типа ацинетобактера, бактерий рода Enterobacteriacee, Clostridium perfrigens и difficile, но неэффективен по отношению к синегнойной палочке и протею (The Med. Letter 1217; 2005). Дозировка: 100 мг в/в, затем 50 мг/12ч в течение 30-60 мин. Не взаимодействует с CYP450. Побочные эффекты: тошнота, рвота, фотосенсибилизация, повышение уровня амилазы, гипербилирубинемия и гиперазотемия. Противопоказан во время беременности и детям младше 8 лет. - Сарециклин Сейсара, новый пероральный тетрациклин, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для однократного ежедневного лечения умеренных и тяжелых воспалительных поражений неузелкового акне у пациентов в возрасте ≥ 9 лет.

Рифампицин

Рифамицин Rifocin амп в/м 250 мг, рифампицин Rifadin др 450600 мг, капс 300 мг, амп в/в 600 мг, сироп 2%. Доступен в комбинации с изониазидом (см. гл. 59 пар. 13) Антибиотик широкого спектра действия (грамположительные, грамотрицательные бактерии, туберкулезные микобактерии), обладающий селективной билиарной экскрецией. Ингибирует ДНК-зависимые РНК-полимеразы. Достигает в ликворе концентрации равной 50% от сывороточной концентрации. Рекомендуется ограничивать его применение при туберкулезе, лейшманиозе, менингококцемии, бруцеллезе и лепре. Побочные эффекты: расстройства кишечника, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гриппоподобные синдромы, гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения и гемолитическая анемия), дисменорея, реакции гиперчувствительности, конъюнктивиты и неврологические расстройства при продленном лечении, нефротоксичность при высоких дозах. Выделенная почками доля препарата придает красноватую окраску моче. Следует избегать использования мягких контактных линз и интраокулярных протезов, которые могут окраситься. Взаимодействует, понижая концентрацию в крови и, следовательно, эффективность, с пероральными контрацептивами, антикоагулянтами, пероральными антидиабетическими препаратами, кортикостероидами, дигиталисом, β-блокаторами, хинидином, теофиллином, ко-тримоксазолом, верапамилом, кетоконазолом и т.п. Взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому больным ВИЧ-инфекцией

19. Антибиотики

224

назначается рифабутин. Пища и антиациды способствуют уменьшению абсорбции, поэтому для достижения максимального эффекта его следует назначать минимум за 30 минут до приема пищи. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут в 1 прием. Дозировка для детей: 10-20 мг/кг/сут. Такие дозировки могут оставаться неизменными и в случае почечной недостаточности. Безопасен при беременности. XX Рифаксимин Normix капс 200 мг, сироп 2%. Производная рифампицина, невсасывающаяся, применяемый для лечения диареи путешественников в возрасте старше 12 лет в дозах 400-600 мг/сут в течение 3 дней (и при портосистемной энцефалопатии.

Производные группы ансамицинов

Микобутин капс 150 мг, полезен при инфекциях, вызванных микобактериями Avium complex при СПИДе. Дозировка при ТБ составляет 300 мг (10-20 мг/кг) /сут или два раза/нед. Побочные эффекты аналогичны таковым у рифампицина. Является более дорогостоящим, но меньше взаимодействует с другими ЛС, особенно в случае антиретровирусной терапии СПИДа, по сравнению с рифампицином, меньше взаимодействует с ингибиторами протеазы. Может вызвать увеит, гиперпигментацию кожи и люпоидные синдромы. Период полураспада более длинный. XX Рифапентин Прифтин таб 150 мг. Аналогичен рифампицину с длительным действием, в отличие от которого, не взаимодействует с ингибиторами протеазы, и поэтому действенен при лечении СПИДа. После приема пищи абсорбция повышается на 40%. Дозировка 600 мг (10 мг/кг) 2 раза/ нед в течение 2 месяцев, затем 1 раз/нед, если результат микроскопии мокроты отрицательный и не наблюдается кавернозного заболевания. XX Рифабутин

Фосфомицин

Монурил пак 2-3 г Антибиотик широкого спектра действия: грамположительные (стафилококки и стрептококки) и грамотрицательные микроорганизмы (Proteus, Pseudomonas, Coli, Serratia, Salmonella, Shigella), но практическая эффективность маловыраженная, назначается при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, не показан при системных инфекциях. Механизм действия аналогичен пенициллину: ингибирует синтез клеточной стенки бактерий. Возможно развитие ранней устойчивости, даже во время проведения терапии. Слабая токсичность: тошнота, рвота, стоматит. Дозировка: 100-150 мг/кг/сут в 3-4 приема. EMA рекомендует использовать инфузионные препараты в вену только для лечения тяжелых инфекций, когда другие методы лечения антибиотиками не подходят (EMA. europa.eu 2020). Перорально его можно по-прежнему использовать для лечения неосложненных инфекций мочевого пузыря у женщин и девочек-подростков, а также для профилактики инфекции у мужчин, которым проводится биопсия предстательной железы (EMA. europa.eu 2020). Лекарства, вводимые внутрь детям младше 12 лет, и внутримышечные формы больше не следует использовать, поскольку для подтверждения их пользы недостаточно данных (EMA.europa.eu 2020).

19. Антибиотики

225

Карбапенемы

Это антибиотики широкого спектра, которые не следует назначать рутинно в качестве препарата первого выбора, за исключением случаев патогенных мультирезистентных бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывают перекрестные аллергии на пенициллин. XX Имипенем Тиенам, Имипен амп в/в 500 мг, амп в/м 500 мг. Данный препарат сочетается с Циластатином, ингибирующим его тубулярный метаболизм в почках. Бета-лактамный антибиотик, является относительно устойчивым к β-лактамазе и так же, как пенициллин, затрудняет синтез клеточной стенки бактерий. Широкий спектр действия: грамположительные кокки (за исключением метициллин-резистентных стафилококков), грамотрицательные кокки, псевдомонады, анаэробы (включая B. fragilis), гонококки, гемофилюс. Дозировка: 0,5-1 г/6 ч, сокращается вдвое при почечном клиренсе < 30 мл/мин. При клиренсе < 10 мл/мин, доза будет составлять 0,5 г/12 ч. Эффективность в отношении псевдомонады такая же, как у цефтазидима, действенен против гентамицин-резистентных бактерий, а активность в отношении анаэробов такая же, как у метронидазола и более выраженная, чем у клиндамицина. Редкие побочные эффекты: тошнота и рвота (при быстрой инфузии), диарея, жар, эпилептические приступы и аллергические реакции. Выводится посредством гемодиализа. Также был одобрен FDA имипенем/циластатин/релебактам Recarbrio 500 мг + 500 мг + 250 мг, где последний является ингибитором бета-лактамазы. Эта тройная комбинация показана пациентам в возрасте ≥ 18 лет для лечения инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами в больнице, таких как вентилятор-ассоциированная бактериальная пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и осложненные интраабдоминальные инфекции. XX Меропенем Merrem амп в/в 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но с одним отличием, что является стабильным к действию человеческой почечной дегидропептидазы и поэтому может назначаться без циластина. Достигает оптимальной концентрации в цереброспинальной жидкости. Гемодиализируется. Спектр действия сходен с таковым у имипенема, но проявляет более выраженную эффективность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и менее выраженную к грамположительным. Недейственен в отношении метициллин-резистентных стафилококков. Дозировка: 1-2 г/8 ч (детям 20 мг/кг/8 ч). По сравнению с предыдущим, является менее эпилептогенным и в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту. XX Эртапенем Инванз амп в/м в/в 1 г. Проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу. Широкий спектр действия, малоэффективен против пневмококков и менее активен в отношении грамположительных кокков, псевдомонад и ацинетобактера. Спектр активности более узкий, чем у имипенема и меропенема. Назначается внутривенно при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, тазовых и брюшных органов, а также негоспитальных легочных и кожных инфекциях. Более длительный период полувыведения, по сравнению с предыдущими препаратами, позволяет назначать его однократно для

19. Антибиотики

226

ежедневного приема. Дозировка: 1 г/сут в/м или в/в в монодозе в течение 7-14 дней.

10. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Антибиотики, действующие на уровне кишечника

zz Паромомицин или аминосидин Humatin капс 250 мг, сироп 2,5%.

Проявляет активность в отношении гистолитической, кишечной амебы, сальмонеллы и лямблии. Противопоказания: язва кишечника и почечная недостаточность78. Хорошо переносится, поскольку не абсорбируется, вызывает расстройства кишечника в виде тошноты, рвоты и диареи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: взрослым 1-1,5 г/сут, детям 10 мг/кг/8 ч в течение 7 дней. zz Неомицинтаб 250 мг. Спектр действия: грамположительные кокки и бациллы (за исключением псевдомонад и анаэробных клостридий) е грамотрицательные бациллы (за исключением псевдомонад и протея), микобактерии и энтамеба. Дозировка 1-2 г при бактериальной диарее и 4-10 г при печеночной коме. 1% абсорбируется и может вызвать нефротоксичность. zz Бацитрацин + неомицин Bimixin таб, сироп. Лишь минимальная доля обоих препаратов абсорбируется, действуют на уровне кишечника. Дозировка: для взрослых 1-2 капс/6 ч, для детей 1-2 менз/6 ч. zz Рифаксимин Normix таб, сироп. (см. параграф 9) zz Другие антибиотики:

Хлорамфеникол (ХАФ)

Хлорамфеникол Chemicetin амп в/м 1 г, вагинальные свечи 250500 мг. Проявляет активность в отношении многочисленных грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме бактерий рода Proteus и Pseudomonas. Его применение ограничено токсичностью. Показаниями к селективному применению данного ЛС являются менингококковые и пневмококковые инфекции ЦНС, а также инфекции, вызванные анаэробами и риккетсиями. Абсорбция в кишечнике достигает 80%, экскретируется на 80% почками и на 20% – билиарным путем. Достигает высокой концентрации в ликворе. Назначать препарат детям следует с особой осторожностью. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, патологические изменения кожи, головокружение, судороги, психические расстройства, мышечная астения, нарушение аккомодации глаз, риск развития апластической анемии (1/25.000) и агранулоцитоз (дозонезависимый) и токсичность со стороны костного мозга (дозозависимая). Неврологические расстройства (цефалгия, спутанность сознания и невриты) при пролонгированном лечении. Антабусный эффект наблюдается при совместном потреблении алкоголя. Воздействуя на лизосомные ферменты печени, усиливает эффект антикоагулянтов, пероральных антидиабетических и гидантоиновых препаратов, а также барбитуратов, ТЦА и циклофосфамидов.

19. Антибиотики

227

Противопоказан новорожденным и недоношенным детям (риск возникновения серого синдрома), во время беременности и при заболеваниях крови. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Назначается лишь при наличии особых показаний и контролируя каждые две недели клеточный состава крови. Проникает сквозь гематоэнцефалический и фетоплацентарный барьеры. Дозировка: взрослым 2-3 г/сут, детям 30-50 мг/кг/сут.

Тиамфеникол

Тиамфеникол Glitisol амп 500 мг. Спектр действия сходен с таковым у ХАФ, однако менее токсичен. В отличие от ХАФ абсорбция в кишечнике более медленная, а его концентрация в желчи и в моче, соответственно в 2-3 раза и в 4-5 раз выше. Во время лечения следует избегать потребления алкоголя. Дозировка: взрослым 1,5-3 г/сут в 3-4 приема, детям 25-30 мг/кг/сут. Фармакологическая несовместимость аналогична таковой у хлорамфеникола. zz Лефамулин Ксенлета СРР 600 мг. Применяется при внебольничной пневмонии. Лефамулин является антибактериальным средством класса плевромутилина. Ингибирует синтез бактериального белка, взаимодействуя с А- и Р-сайтами пептидилтрансферазного (ПТЦ) центра в центральной части V-домена 23S рРНК 50S рибосомной субъединицы, препятствуя правильному расположению тРНК (EMA.europa .eu 2021). Показан, когда использование других препаратов первого выбора считается нецелесообразным при внебольничной пневмонии. Мощные ингибиторы CYP3A и P-gp могут изменять абсорбцию лефамулина и, следовательно, повышать его концентрацию в плазме (EMA. europa.eu 2021). Противопоказан одновременный прием таких лекарственных средств или грейпфрутового сока с лефамулином.

Антибиотики наружного применения

Bactroban мазь назальная 2%, крем 2%, мазь 2%, действенен при местном лечении кожных инфекций, вызванных золотистыми и пиогенными стрептококками. При заблаговременном нанесении в ноздри может уменьшить легочную послеоперационную инфекцию. zz Ретапамулин Altargo, прародитель плевромутилинов, действует, ингибируя синтез белков рибосомами. Проявляет выраженную эффективность в случае устойчивости к метициллину. Лишь минимальное количество попадает в кровоток. zz Озеноксацин Dubine CR 1% Это местная форма нефторированного хинолона; Он показал активность против S. pyogenes и S. aureus, устойчивых к метициллину (MRSA) и чувствительных к метициллину. Озеноксацин также активен в отношении Cutibacterium acnes (ранее известной как Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019). zz Мупироцин

11. СУЛЬФАМИДЫ Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные бациллы (малоэффективны против бактерий рода Proteus и Pseudomonas) и грамположительные бациллы. Являются бактериостатическими и воздействуют

19. Антибиотики

228

только на размножающиеся бактерии. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, неврологические расстройства вплоть до судорог, патологические изменения крови, жар, кожная сыпь, гипербилирубинемия, лейкопения, апластическая и гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кристаллические скопления в мочевыводящих путях, требующие адекватной гидратации. Структура сходна с таковой у парааминобензойной кислоты, с которой они конкурируют, блокируя синтез фолатов, эссенциальных для метаболизма нуклеиновых кислот и белков бактерий. Показания к их применению становятся все более редкими, в связи с доступностью других соединений более эффективных и меньше вызывающих побочные эффекты. Различаются между собой больше по фармакокинетическим параметрам, чем по спектру или механизму действия.

12. КО-ТРИМОКСАЗОЛ Комбинация триметоприма и сульфамида сульфаметоксазола. Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки и грамотрицательные бациллы (Coli, Proteus, Salminella, за исключением синегнойной палочки). Быстрая абсорбция в кишечнике. Противопоказания: печеночная или почечная недостаточность, тромбоцитопения и тромбопатии. Противопоказано назначение беременным, поскольку препарат является тератогенным, и новорожденным. Не рекомендуется детям младше 12 лет, пациентам с бронхиальной астмой, с тяжелой формой аллергии или дефицитом фолиевой кислоты и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы при возможном развитии гемолиза. Рекомендуется обильное потребление жидкости во время проведения терапии с целью профилактики образования кристаллов. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, редко угнетение гемопоэза, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура (особенно при сочетании с тиазидными диуретиками), нарушение коагуляции (особенно при сочетании с препаратами группы дикумарина), дефицит фолиевой кислоты, взаимодействует с пероральными гипогликемизирующими препаратами и метотрексатом. Благодаря синергизму действия с сульфамидами ко-тримоксазол (состоящий на 5/6 из сульфаметоксазола и на 1/6 из триметоприма) имеет распространенное применение: Бактрим таб 960 мг ко-тримоксазола, сироп 480 мг/ мензурка, амп в/в 480 мг. Абсорбция в кишечнике оптимальная, терапевтический уровень удерживается в течение 12 часов. Побочные эффекты более низкие, чем у триметоприма, из-за низких дозировок. Дозировка для взрослых: 960 мг/12ч; для детей: 30 мг/кг/12ч. Показан особенно при инфекциях мочевыводящих путей, бронхите, вызванном бактериями рода Pneumocystis carinii, Shigellosi, хроническом бронхите у взрослых и больных с простатой. Выводится посредством гемодиализа. Детям и пациентам с заболеваниями печени или почек, бронхиальной астмой и фавизмом его следует назначать лишь в случае реальной необходимости.

13. ХИНОЛОНЫ Входят в состав группы синтетических химиотерапевтических препаратов, приобретших в последние годы значительную важность,

19. Антибиотики

229

благодаря относительной легкости, с которой можно заменить базовую субстанцию. Механизм действия: ингибируют синтез ДНК бактерий, действуя на разных уровнях, особенно на специфический гиразный фермент бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их абсорбция уменьшается при сочетании с антигистаминными препаратами, сукральфатом или молоком. Назначаются за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь и аллергия. Реже наблюдаются цефалгия, головокружение, нарушение зрения и риск фотосенсибилизации (избегать солнца, особенно во время лечения спарфлоксацином и ломефлоксацином), повышение уровня трансаминазы и билирубинемии (особенно в случае тровафлоксацина), азотемии и креатининемии, сонливость или бессонница, цефалгия, депрессия, галлюцинации, лейкопения, удлинение интервала QT (особенно в случае спарфлоксацина и моксифлоксацина), васкулит, судороги, периферическая невропатия, артриты, тендиниты и разрывы сухожилий, особенно при принятии пефлоксацина (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сочетание с железом или кальцием может способствовать уменьшению абсорбции (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проявлять осторожность в применении при печеночной недостаточности; противопоказаны в случае почечной недостаточности, при беременности, лактации, эпилепсии, а также новорожденным (риск внутричерепной гипертензии), детям и пациентам младше 18 лет (необратимо накапливается в суставных хрящах). Усиливают, особенно ципрофлоксацин, действие теофиллина, пероральных антидиабетических препаратов, препаратов дикумарина и дифенилгидантоина. Уменьшают действие циклофосфамида. Были описаны, особенно при принятии гатифлоксациллина, случаи тяжелой гипогликемии у пациентов пожилого возраста, проходящих лечение гипогликемизирующими препаратами, и гипергликемии у больных диабетом (The Med. Letter 1162, 2003). Различают 3 поколения.

1 Поколение

Не оказывают системного действия, обладают тяжелыми побочными эффектами, такими как нарушение зрения, внутричерепная гипертензия и судороги, поэтому их терапевтическая ценность на сегодняшний день ограничена.

2 Поколение

Более широкий спектр действия на уровне мочевыделительной системы, по сравнению с предыдущими. XX Пипемидовая кислота Уротрактин капс 200-400 мг. Спектр действия более широкий и включает некоторые псевдомонады и грамположительные микроорганизмы (стафилококки и другие). Дозировка: 400 мг/12ч.

3 Поколение или фторхинолоны

Обладают расширенным спектром активности и системным действием, лучше переносятся и проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий рода: Neiserrie, Haemophilus, Salmonella, Shigella и Coli,

230

19. Антибиотики

включая Pseudomonas, менее эффективны против грамположительных микроорганизмов, типа золотистого стафилококка и стрептококка. Активны по отношению к пневмонийной легионелле, хламидиям, микоплазме и туберкулезной микобактерии. Ингибируют ГАМК и могут вызвать судороги. Редкий риск расслоения аорты и регургитации/митральной регургитации (EMA.europa.eu 2020). В случае почечного клиренса < 30 мл, следует снизить дозировки. XX Норфлоксацин Noroxin таб 400 мг, глазные капли 0,3%. Особо эффективен в отношении бактерий рода Serratia и Pseudomonas (с коэффициентом устойчивости >10%, по сравнению с коэффициентом >30% у гентамицина и амикацина). Слабая эффективность против анаэробов. Абсорбция при п/о приеме: 30%. Препарат достигает относительно низкой концентрации в тканях, поэтому показан при почечных инфекциях. Дозировка: 400 мг/8-12 ч задолго до или после еды. Эффективность такая же или более выраженная, чем у ко-тримоксазола. XX Ципрофлоксацин Ciproxin капс 250-500-750 мг, флакон для стационарного применения 200-400 мг, сироп 5%. Один из наиболее активных препаратов данной группы по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и особенно к псевдомонадам. Хорошо абсорбируется при п/о введении, спектр действия включает золотистый стафилококк, энтеробактер, клебсиеллу, серратию, ацинетобактер, хламидии, микоплазму и т.д. Достигает хорошей концентрации в тканях (включая предстательную железу), за исключением тканей ЦНС. Побочные эффекты редкие и аналогичны таковым у других препаратов (см. выше). Дозировка 250-500 мг/8-12 ч п/о или 100 мг/8ч в/в. В лечении кистозного фиброза показал более выраженную эффективность и толерантность, чем комбинация: гентамицин-азлоциллин. Детям его следует назначать лишь в случае ингаляционной сибирской язвы после подвергания или в случае кистозного фиброза после повторного обострения, вызванного псевдомонадой. XX Пефлоксацин Peflacin таб 400 мг, амп в/в 400 мг. Менее эффективен, чем предыдущий, в отношении энтерококков, но достигает хорошей концентрации, даже в мозговой оболочке. Дозировка: 400 мг/12ч п/о или в/в XX Офлоксацин Exocin глазные капли 3 мг/мл, глазная мазь 0,3%. Проявляет эффективность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Похоже, что особо действенен против хламидий, однако в отношении псевдомонад менее эффективен, по сравнению с ципрофлоксацином. XX Руфлоксацин Qari таб 200 мг. Фторхинолоны с длительным периодом полувыведения (35ч), позволяющим назначать его в монодозе для ежедневного приема. Дозировка 2 таб в первый день, а затем 1 таб/сут. XX Респираторные фторхинолоны (так названные из-за действия на легкие). Левофлоксацин Levoxacin таб 250-500 мг, амп в/в 500 мг и моксифлоксацин Avalox таб 400 мг. Офтальмический раствор 5% Вигамокс, гатифлоксацин Tequin (нет в продаже в Италии). Гатифлоксацин доступен также для офтальмического применения 0,3% раствор Zymar (нет в продаже в Италии) (Chan, Current Therapy 2005). Дозировка для моксифлоксацина 400 мг/сут, для

19. Антибиотики

231

гатифлоксацина 400 мг/сут и для левофлоксацина 250-500 мг/сут (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сходны между собой по активности, особо эффективны против грамположительных анаэробов (стрептококков, стафилококков и энтерококков), но менее действенны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (в особенности против бактерий рода Pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Проявляют более выраженную активность по отношению к пневмококкам, некоторым золотистым стафилококкам и энтерококкам, но, как правило, не воздействуют на ванкомицин-резистентные энтерококки или метициллин-резистентные стафилококки (The Med. Letter 1072; 2000). Эффективны в отношении бактерий рода Legionella, Haemphilus, Nesseria, микоплазмы и грамотрицательных микроорганизмов типа псевдомонады, но в меньшей степени, чем ципрофлоксацин. Проявляют активность по отношению к анаэробам, однако менее выраженную, чем у тровафлоксацина. Обладают преимуществом возможности назначения одной единственной дозы в сутки и проявляют особую эффективность при лечении приобретенных в обществе легочных инфекций. Их следует оставлять в резерве для случаев рефрактерной инфекции у пациентов высокого риска (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: бессонница, судорожные припадки, гипергликемия, гипогликемия, удлинение интервала QT, разрыв сухожилий, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (The Med. Letter 1368; 2011). XX Тровафлоксацин Trovan Активность аналогичная предыдущему препарату включает грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая бактероиды фрагилис. По сравнению с другими хинолонами, проявляет более выраженную активность в отношении анаэробов и псевдомонад. Гепатотоксичность развивается редко, но в тяжелой форме. Дозировка 200 мг п/о или 300 мг в/в однократно/сут. Другие:

zz Циноксацин Cinobac таб 500 мг, гемифлоксацин Factive таб 320

мг (нет в продаже в Италии). Дозировка: 320 мг/сут (Chan, Current Therapy 2005) и ломефлоксацин Maxaquin таб 400 мг. Меньше взаимодействуют с другими ЛС. zz Некоторые производные были отозваны с рыка: темафлоксацин из-за частого развития гемолиза и нарушения почечной функции, а также грепафлоксацин – из-за риска развития тяжелых аритмий. zz Прулифлоксацин Unidrox таб 600 мг

14. ПРЕПАРАТЫ, ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ Группа лекарственных средств, селективно экскретируемых почками в активной форме, обладающих минимальной или полностью отсутствующей системной активностью, поэтому они как правило неэффективны при пиелонефрите, из-за слабой способности диффундировать в паренхиму почек. zz Хинолоны 1-го и 2-го поколения (см. предыдущий параграф). zz Нитрофурантоин Neofuradantin таб 50-100 мг. Дозировка: 100 мг 2 раза/сут во время еды (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

232

19. Антибиотики

Эффективен даже при низких дозировках (50 мг/сут), но токсичен при длительном профилактическом лечении (см. гл. 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (за исключением синегнойной палочки). Достигает максимальной активности при кислой pH мочи. При п/о введении быстро абсорбируется и экскретируется с мочой. Не оказывает системного действия. Противопоказан, если скорость клубочковой фильтрации составляет < 40 мл/мин. Может вызвать расстройства ЖКТ в виде тошноты, рвоты, анорексии и метеоризма (уменьшаются, если принимать лекарство во время еды), а также головокружение, цефалгию, нефротоксичность и гепатотоксичность, кожную сыпь, фотосенсибилизацию, окрашивание зубов (у грудных детей), интерстициальный фиброз легких, невропатии, гиперчувствительность и гематологические расстройства. По этим причинам его использование на сегодняшний день сокращено. Гемодиализируется. Может способствовать окрашиванию мочи в коричневый цвет. Следует избегать его назначения пациентам с почечными заболеваниями, беременным и детям в первые месяцы жизни. В/в введение не имеет преимуществ.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

20

Это производные жирных кислот, обладающие широким спектром активности, варьирующим в зависимости от типа рассматриваемого простагландина. Обзор по биосинтезу простагландинов см. в главе 3. Известно несколько типов простагландинов (A, B, E, F), но самыми важными на данный момент являются: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α. zz Простагландин Е-1 или алпростадил. Alprostar амп. 20 мкг, Caverject амп. 20 мкг, Prostin VR амп. 500 мкг. Свойства: XX мощное прямое вазодилатирующее действие XX противовоспалительное XX антиагрегантное XX повышает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и экскрецию воды, натрия и калия XX повышает силу сердечных сокращений XX расслабляет гладкую мускулатуру бронхов XX уменьшает заложенность носа XX снижает желудочную секрецию XX предотвращает закрытие Боталлова протока XX при местном применении корригирует эректильную дисфункцию (проблемы в достижении или поддержании удовлетворительной эрекции) (см. гл. 56) XX продемонстрирована эффективность препарата в лечении болезни Бюргера и тяжелых периферических васкулопатий при назначении в дозировке 40 мкг, разведенных в 250 мл физиологического раствора и вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов на протяжении 4 недель XX применяется при дуктус-зависимых пороках сердца. Побочные эффекты: покраснение, цефалгия, расстройства кишечника, парестезии, гипотензия, тахикардия, повышение уровня трансаминазы, лейкопения, спутанность сознания, судороги, гипертермия и ангинозные приступы. zz Простагландин E-2 (Динопростон) Простин-E2 амп. 0,75 мг. В виду его интенсивного окситоциноподобного действия назначается при индукции родов, для поддержки проходимости Боталлова протока у новорожденных с дуктус-зависимыми пороками сердца, при терапевтическом аборте, при внутриматочной смерти плода и пузырном заносе. Некоторые авторы не рекомендуют его назначение нерожавшим женщинам из-за риска легочной эмболии (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Усиливает действие окситоцина и, в отличие от него, проявляет активность во всех стадиях беременности. Другие эффекты: снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов. При введении вагинальных свечей Препидил гель 0,5-1-2 мг, в дозировке 10-20 мг/3-5 ч, помещаемых в верхней части влагалища, в 90% случаев происходит аборт в течение 4-48ч. Полный аборт наблюдается в 65% случаев. Противопоказания: гиперчувствительность к простагландинам, перенесенные хирургические операции на матке, астма, глаукома. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы, приливы жара, тремор, головная боль, головокружение, бронхоспазм. zz Гемепрост Цервидил вагинальные свечи 1 мг. Аналог простагландина Е. Действие аналогично таковому предыдущего

20. Простагландины

234

препарата. Применяется в сочетании с мифепристоном для индукции медикаментозного аборта (см. гл. 86 пар. 15). zz Простагландин А-1. В дозировках 0,1-2,1 мкг/кг/мин вызывает повышение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, экскреции воды, натрия и калия, не оказывая влияния на давление, которое снижается при более высоких дозировках. Является потенциально идеальным гипотензивным средством и в настоящее время исследуются производные с аналогичной активностью, но проявляющие эффективность также при п/о приеме. zz Простагландин А-2. Повышает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и экскреции воды, натрия и калия; снижает артериальное давление. zz Простагландин F-2α (Динопрост) Простин-F2 Альфа амп. 5 мг/мл. Имеет аналогичные простагландину Е-2 показания, противопоказания и побочные эффекты, но в отличие от него способствует повышению давления и вызывает бронхоконстрикцию. zz Простациклин или Эпопростенол Flolan амп. в/в 0,5-1,5 мг Известен также как ПГ-I2. Субстанция очень нестабильная, период полувыведения составляет 4 мин, что требует постоянной внутривенной инфузии. Дозировка: 0,02 мкг/кг/мин. Многообещающим является перфузионное введение при лечении первичной гипертензии легких (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Побочные эффекты аналогичны другим субстанциям. zz Лейкотриены Бронхоконстрикторное и вазоконстрикторное действие в легких, системное вазодилатирующее, а также активирующее миграцию и диапедез лейкоцитов действие. zz Илопрост Эндопрост амп в/в 50-100 мкг Эффективен при периферических васкулопатиях см. гл. 33 пар. 2. Производное простациклина. Стабилен при физиологической pH. Действие подобно алпростадилу.

НАСТОЯЩЕЕ И/ИЛИ ВОЗМОЖНОЕ ­ПРИМЕНЕНИЕ XX Индукция родовой деятельности: в частности, E-2 и F-2 α

(см. выше).

XX Прерывание беременности: в частности, Е-2 и F-2 α (см. выше). XX Пептическая язва: Мизопростол Цитотек 200 мкг 4 раза/сут

(см. гл. 41).

XX Гипертензия: в частности, E-1 и A-1 (вызывают прямую вазоди-

латацию сосудов системного и легочного кровотока в отличие от F-2 α, вызывающего системную вазодилатацию, а также артериальную и венозную вазоконстрикцию в легких). XX Почечная недостаточность: в частности, А-1 (см. выше). XX Врожденные дуктус-зависимые цианотические пороки сердца, при которых ПГ поддерживают проходимость Боталлова протока: в частности, ПГЕ1 в дозировке 0,1 мкг/кг/мин, затем 0,03 мкг/кг/мин. Такая терапия может проводиться лишь в течение нескольких часов или дней. Препарат следует хранить в холодильнике. XX Астма: в частности, E-2 в дозировке 55 мкг в виде аэрозоля показал намного более выраженную эффективность, чем

20. Простагландины

235

изопротеренол, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку бронхов и трахеи. XX Заложенность носа: в частности, Е-1 для локального применения, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку. XX Шок: в частности, A-1 и E-1 в случае, если требуется также вазодилатация легочных сосудов и F-2 α при необходимости достижения системной вазодилатации в сочетании с артериальной и венозной вазоконстрикцией легких. XX Гепаторенальный синдром: в частности, А-1, обычно в сочетании с допамином. XX Периферические васкулопатии: Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин в/в или Алпростадил 0,1-0,4 мкг/кг/мин в/в или Илопрост 0,5-2 нг/ кг/мин в/в, все в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней.

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ Среди наиболее известных ингибиторов синтеза простагландинов - ацетилсалициловая кислота, индометацин и нестероидные противовоспалительные препараты в целом (см. гл. 3), дипиридамол и кортикостероиды (см. гл. 13). Оказалось успешным применение аспирина для фармакологического закрытия открытого Боталлова протока у недоношенных новорожденных с тяжелыми симптомами лево-правого шунта. Наилучших результатов (90% положительных результатов) можно добиться, если проводить лечение в течение первых двух недель жизни: индометацин 0,1-0,2 мг/кг в/в каждые 12-24 ч в 3 повторных дозах. Побочные эффекты: олигурия и, при пролонгированном лечении, некротизирующий энтероколит. Противопоказания: гиперкалиемия, креатининемия > 2 мг/дл и тромбоциты < 50.000 /мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ибупрофен способствует закрытию протока, возможно, уменьшению внутримозговых кровоизлияний, однако вызывает почечные и легочные осложнения, не повышает выживаемость.

ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

21

1. ПЕРВИЧНЫЙ УХОД ЗА НОВОРОЖДЕННЫМ Табл. 21.1.1

Цели неонатальной медицинской помощи (Wheeler, Current Therapy 2008)

u поддержать или восстановить эффективную вентиляцию и оксигенацию u поддержать или восстановить нормальную температуру тела

u поддержать или восстановить адекватную сердечную деятельность и тканевую

перфузию

u избегать гипогликемии (

см. пар. 8)

zz Поместить новорожденного ниже уровня плаценты и зажать

пупочный канатик после первого вдоха или через 30 секунд после родоразрешения. zz Восстановить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей: аспирировать сначала содержимое ротоглотки, а затем носовых ходов (избегать назальной аспирации катетером из-за риска рефлекторной брадикардии и/или ларингоспазма). Лёгкое запрокидывание головы младенца может благоприятствовать дыханию, а чрезмерное будет способствовать перекрытию дыхательных путей (Wheeler, Current Therapy 2008). zz Насухо вытереть новорожденного тёплым полотенцем и держать его в тёплом помещении под источником лучистого тепла (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Поддержание нормальной температуры тела сокращает смертность; у доношенных новорожденных температура Клинические аспекты 21.1.1 должна быть 32-33,5°C, у недоношенных весом >1,5 кг 34-35°C, <1,5 кг - 36,7-37,3°C (McLenan, Current Therapy 2008). Избегать внутривенных инфузий подогретых растворов (Wheeler, Current Therapy 2010). zz Если новорожденный дышит и частота сердечных сокращений в норме (100-170 уд/ ВОЗ http://com4pub.com/ мин), никаких вмешательств не требутеся. В qr/?id=276 случае дыхательной недостаточности следует Табл. 21.1.2 Шкала АПГАР (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Баллы 0 Дыхательная отсутствует деятельность Сердцебиение отсутствует Мышечный тонус конечности вялые Рефлексы (на отсутствует назальное стимулирование) Окраска кожи синюшная, бледная

1 медленная и нерегулярная < 100 уд/мин некоторое сгибание конечностей гримаса

2 эффективная > 100 уд/мин нормальное сгибание конечностей кашель или чихание

розовая окраска кожи розовая тела, конечности синюшной окраски

АПГАР:  7-10 (80%): не требует реанимации 4-6 (18%): кислород и аспирация 0-3 (2%): немедленная реанимация (смертность 18-35% в течение первого года)

21. Физиопатология новорожденных

238

использовать дыхательную маску, наложив её на рот и нос и начать нагнетать кислород; сначала напор должен быть более сильным (30-40 см H2O), чтобы преодолеть сопротивление лёгких, затем его следует ослабить (15-20 см H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота дыхательных движений должна быть 40-60/ мин. При отсутствии адекватной ответной реакции проверить наличие возможного избыточного секрета, вытянуть голову младенца и снова наложить маску на лицо; если в течение 30 минут нет никакой реакции необходимо прибегнуть к интубации (см. пар. 4). Если вес ребёнка <1 кг, приступить к интубации немедленно (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Спустя 1 и 5 мин после рождения проводится оценка по шкале Апгар; появляется необходимость лечебных мероприятий если оценка ниже 3-х баллов после первой минуты и не имеет тенденции к росту или ниже 7 баллов после 5 минут. zz В течение первого часа после рождения обычно проводится профилактика гонококковой офтальмопатии с помощью капель эритромицина (предпочтительно), 1% тетрациклина или 1% нитрата серебра (вызывает коньюнктивит) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В течение 4-х часов новорожденному назначается витамин K 1 мг в/м. zz Если мать HBsAg-позитивна (HBs-Ag+), после 6-ого дня (а не на 3-ем месяце) ребёнку назначается иммуноглобулин и проводится вакцинация против гепатита В (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

2. ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ На первой неделе жизни наблюдается физиологическая потеря веса на 5-8%, за которой обычно следует его прирост на 200 г в неделю в течение первых 2-3 месяцев. Признаки готовности новорожденного к кормлению, указанные в таблице, обычно наблюдаются в течение первых 6-ти часов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). ВОЗ С каждым кормлением следует постепенно http://com4pub.com/ qr/?id=277 увеличивать его объем до 45-60 мл на одно кормление и к 3-му дню до Таб. 21.2.1 Показания для начала кормления 100 мл/кг/сутки (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Thilo, Current Pediatric Diag. 1) Новорожденный бодр и активен & Treat. 2005). 2) Нет вздутия живота Грудное молоко 3) Нормальные звуки кишечника (см. п. 3) счи4) Нормальный плач от голода тается лучшей пищей для новорожденных, в том числе недоношенных (Seery, Current Therapy 2020); в его состав входят жиры 55%, сахара (лактоза) 38% и белки 7%, соотношение сывортка/казеин равно 60/40, что облегчает пищеварение (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), 30 мл содержат в среднем 20 кал (Begany, Current Therapy 2012). Оно содержит также гормоны, имунные факторы, факторы роста, энзимы, живые клетки, именно поэтому рекомендовано по крайней мере в первые 6 месяцев. Материнское молоко снабжает ребёнка всем необходимым Клинические аспекты 21.2.1

21. Физиопатология новорожденных

239

в течение первых 6 месяцев, кроме витамина K (1 мг вводится при рождении), витамина D (при недостатке адекватного облучения солнечным светом), фтора (при недостаточном количестве в воде), витамина B12 (если мать вегетарианка) и железа. Противопоказания: заболевания матери, такие как туберкулёз или СПИД, герпетические инфекции носовых пазух, употребление запрещенных веществ и/или лекарств, и заболевания ребёнка, такие, как галактоземия (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно кормление происходит каждые 2-3 ч днём и каждые 4-5 ч ночью (Seery, Current Therapy 2020). Дозировка «ad libitum» (по требованию). Длительность кормления составляет 5 мин в первый день, 10 мин во второй и в дальнейшем 15 мин (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В том случае, если мать должна вернуться на работу или ребёнок, будучи, например, недоношенным, не в состоянии принимать молоко, следует использовать электрические молокоотсосы (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Интервалы > 5 ч не рекомендуются (Begany, Current Therapy 2012). Молозиво предшествует молоку в течение первых 4-х дней и содержит больше белка, кальция, минералов и имунных факторов, чем само молоко (Huang, Current Therapy 2006). Потребность в электролитах минимальна в первые 3 дня: натрий 3 мЭкв/кг/сут, калий 2 мЭкв/кг/сут, хлор 2-3 мЭкв/кг/сут и бикарбонат 2-3 мЭкв/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Потребность в жидкости составляет 80-100 мл/кг/сут, возможно введение в форме 10%-ного раствора глюкозы. Энергетическая потребность недоношенного ребёнка составляет 120 кал/кг/сут, в возрасте 0-6 месяцев 108 кал/кг/сут и в 7-12 месяцев 98 кал/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в белках в возрасте 0-6 месяцев составляет 2,3 г/кг/ сут, в 6-12 месяцев 1,6 г/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в углеводах в возрасте 0-6 месяцев составляет 60 г/ сут, в 7-12 месяцев 95 г/сут. Потребность в полиненасыщенных жирных кислотах (важны для ЦНС и сетчатки) ω-6: 4,4-4,6 г/сут, составляющие 6-8% общего калоража, и ω-3: 0,5 г/сут, составляющие 1% общего калоража, линоленовая кислота должна составлять 2,7% всех калорий (Huang, Current Therapy 2006) при калорийном распределении: жиры 40-50% , белки 7-11% и углеводы 40-55% (Begany, Current Therapy 2012). Количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общего калоража. Увеличивать глюкозу на 2,5% в сутки, пока уровень гликемии остаётся в норме. В случае временной непереносимости лактозы (гастроэнтерит) использовать соевое молоко в течение 2-4 недель; коровье молоко без лактозы является альтернативным вариантом (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Коровье молоко лучше не вводить в питание до конца первых 12 месяцев из-за низкого содержания железа, витамина C, витамина Е, эссенциальных жирных кислот, высокой нагрузки растворённых веществ на почки, возможного риска кишечного кровотечения и аллергии на белок молока (Begany, Current Therapy 2012). В случае аллергии на искусственное молоко см. гл. 47 пар. 5. В случае парентерального питания новорожденному назначаются аминокислоты в дозировке 3-3,5 г/кг/сут, глюкоза 4,5-6 мг/кг/сут

21. Физиопатология новорожденных

240

с увеличением до 11 мг/кг/сут, липиды 5 мл/кг/сут с возможным увеличением на 20% до 20 мл/кг/сут под контролем уровня триглицеридов (The Med. Letter 1211; 2005). Таб. 21.2.2     Потребности новорожденного в жидкости (Fernades, Current Therapy 2005) Вес в г 1ый день 2ой день 3ий день 5ый день Таб. 21.2.3

< 1000 120-100 130-120 140-130 150

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Правила питания (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

1) количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общей суммы 2) повышать глюкозу на 2,5%/сут пока уровень гликемии остаётся в норме 3) повышать жиры до 1г/кг/сут пока уровень триглицеридов остается в ­норме 4) общее количество жидкости 100-150 мл/кг/сут Таб. 21.2.4    Состав различных видов молока (100 Ккал) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Белки (г) Жиры (г) Сахара (г) Линолевая кислота (мг) Витамин A (МЕ) Витамин D (МЕ) Витамин K (МЕ) Витамин C (мг) Осмолярность (милиосмоль)

материнское 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

промышленное 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

коровье 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Частое срыгивание является обычным симптомом у новорожденных и обостряется на 3-4-м месяце, рефлюкс как правило имеет нейтральный уровень ph благодаря буферным свойствам молока до 2 часов после кормления (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

3. ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ Подробнее Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008 Amir, BMJ 348, g2954; 2014 ВОЗ рекомендует грудное Клинические аспекты 21.3.1 вскармливание, без воды, твёрдых веществ или других CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 ВОЗ http://com4pub.com/qr/?id=279 жидкостей, как минимум в течение первых 6-ти месяцев, а возможно даже до 2-ух лет или старше. В развивающихся странах с низким уровнем иммунизации, загрязненной водой

21. Физиопатология новорожденных

241

и недоеданием, важность грудного вскармливания неимоверно растёт, приобретая решающее значение. Грудное вскармливание в первые 6 месяцев и частично до 12 месяцев способно предотвратить 1,3 млн (13%) смертей у детей < 5 лет по сравнению с 4% при вакцинации против гемофильной палочки типа В и 1% при вакцинации от кори. Помимо снижения риска инфекций, заболеваемости астмой, экземой и некротическим колитом, оно улучшает развитие нервной системы и способствует укреплению связи малыша с матерью (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), снижает риск карциномы яичников и молочной железы у матери. В будущем способно снизить у ребёнка риск развития гипертензии, гиперхолестеринемии и ожирения. Мать должна быть проинформирована и иметь поддержку специалиста по грудному вскармливанию; также она должна соблюдать диету, содержащую ежедневно как минимум 2,09 МДж и более, с добавлением витамина D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Если мать ВИЧ-инфицирована, ВОЗ советует оценивать каждую ситуацию, принимая во внимание как контекст, местоположение, так и самого индивидуума, рекомендуя грудное вскармливание только в том случае, если отсутствуют надлежащий уровень культуры, общие возможности и экономическая доступность адекватных питательных заменителей, а также если нет гарантии их безопасности (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Банки молока являются вторым выбором и когда материнское молоко отсутствует, несмотря на то,что был поднят вопрос о риске передачи ВИЧ, ЦМВИ и болезни Крейтцфельдта-Якоба (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Неизвестно, сохраняет ли материнское молоко свои биологические свойства при пастеризации. Проблемы грудного вскармливания в основном связаны с позицией и частотой кормления. Боль или тяжесть в груди, возникающие обычно на 2-7-ой день, вызваны застоем молока; полезно учащение грудного вскармливания, обезболивающие средства, совместимые с грудным вскармливанием, массажи груди или компрессы холодной марлей. Мастит, вызван обычно грам+ бактериями, позволяет продолжать грудное вскармливание, так как для новорожденного нет риска инфекции, а также оно полезно для уменьшения риска абсцессов (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); любая антибактериальная терапия только через 24 часа после применения препаратов первой линии или при поражении сосков использование антибиотиков, не концентрирующихся в молоке (см.гл.19), например, флуклоксациллин 500 мг/6 ч в течение 5 дней, цефалексин или клиндамицин (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). В качестве первого подхода необходимо способствовать дренированию протока, увеличивая частоту грудного вскармливания и располагая ребенка у груди подбородком, направленным к уплотнению, чтобы язык совершал волнообразные движения по нижней части груди. . Часто воздействие тепла перед кормлением грудью с использованием душа, теплой ткани или теплового компресса вызывает расслабление матери и улучшает выделение молока. При травмах сосков рекомендуется ежедневное мытье. Некоторые исследования также показали, что применение очищенного ланолина или местного антибиотика мупироцина после грудного вскармливания, по-видимому, способствует заживлению поражений (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

21. Физиопатология новорожденных

242

В случае мастита, вызванного Herpes simplex, грудное вскармливание не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут поражения. При наличии дерматита, псориаза и экземы можно применять умеренно сильнодействующие препараты кортизона, такие как мометазон, по 1 аппликации в день и в умеренных количествах после грудного вскармливания, в течение примерно 10 дней. Если ответа нет, хирургическое обследование полезно для оценки подозрения на болезнь Педжета. При грибковых инфекциях, характеризующихся жгучей болью в области соска и болями во время и после грудного вскармливания, полезны противогрибковые препараты местного действия на основе флуконазола для соска и рта новорожденного. Также можно наблюдать спазм сосудов соска, обусловленный феноменом Рейно, с изменением окраски ареолы с багровой на синюю; в этом случае следует избегать воздействия низких температур и надевать теплую одежду сразу после кормления грудью. В случае необходимости полезно прибегнуть к нифедипину пролонгированного действия, в низких дозах, по 20 мг, с постепенным повышением на 10 мг/нед. Адекватное производство молока требует достаточного количества железистой ткани, нормального уровня гормонов и регулярного удаления молока. Небольшой процент женщин имеет гипопластическую ткань молочной железы. В случае восстановительной маммопластики в прошлом, запас грудного молока может быть уменьшенным, а в случае имплантированного протеза ещё не известно насколько может быть безопасен контакт с биоматериалами. Недостаточное производство молока является основной причиной неудач грудного вскармливания для многих женщин. Однако часто женщины могут иметь измененное восприятие или неуверенность в своих силах. Несколько исследований подчеркнули важность раннего прямого контакта между матерью и новорожденным для производства молока и, в частности, для производства молозива, которое вырабатывается в течение первых 2-3 дней. Кроме того, для улучшения выработки молока полезно улучшить эффективное прикладывание младенца к груди, чередуя соски, прекращая кормление засыпающих детей или увеличивая частоту грудного вскармливания. Если этих мер недостаточно, можно рассмотреть назначение лактостимулирующих препаратов, таких как домперидон, хотя в некоторых странах нет достаточных доказательств их эффективности (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

4. АНОКСИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ zz Срочная активация вентиляции лёгких и кровообращения, сти-

мулировать подошвы стоп.

zz Поддерживать гомеотермию, так как гипотермия снижает легоч-

ную вентиляцию и вызывает гипоксию и ацидоз.

zz Аспирация ротовой полости и глотки. zz Если показатель по шкале Апгар не выше 3-х спустя 1 мин или

меньше 7-ми после 5 мин и не наблюдается никакой реакции на стимуляцию стоп, необходимо подать ребёнку кислород при помощи маски или мешка, при их отсутствии выполнить искусственное дыхание изо рта в рот пока цианоз не пройдёт и не повысится жизненный тонус (стараться поддерживать pO2 артериальной крови около 70-80 mmHg). Если в течение 3-х мин дыхание не было восстановлено, рекомендуется повторная аспирация полости рта и глотки, возможная

21. Физиопатология новорожденных

243

Таб. 21.4.1

Лекарственные средства для неотложной педиатрической помощи (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008)

Атропин Показания: брадикардия, вагусные рефлексы и отравление антихолинэстеразными ЛС. Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Бикарбонат Показания: метаболический ацидоз, гиперкалиемия Дозировка: 1 мЭкв/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Кальция хлорид 10% Показания: гипокальциемия, отравление антагонистами кальция, гиперкалиемия, гипермагниемия Дозировка: 10-30 мг/кг в/в Адреналин Показания: брадикардия гипоксического типа, гипотензия, асистолия, рефрактерная фибрилляция желудочков, сердечная деятельность без пульса, анафилаксия Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, при необходимости спустя 3-5 мин 0,1-0,2 мг/кг в/в или 0,3-1 мл/кг в эндотрахеальную трубку Глюкоза Показания: гипогликемия, психическое расстройство, гиперкалиемия Дозировка: 10% 2 мл/кг в/в, возможно повторное введение Налоксон Показания: отравление опиоидами, психическое расстройство Дозировка: 0,1 мг/кг в/в или эндотрахеально, возможно повторное введение

интубация и искусственная вентиляция с давлением инсуфляции 25 см вод.ст. и с частотой 30-40/мин. Адекватная вентиляция является решающим лечебным мероприятием и должна всегда предшествовать фармакологическому лечению и массажу сердца (Merril, Current Therapy 2005). Нужно избегать гиперэкстензии шеи у новорожденных (см. гл. 91 пар. 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае, если концентрация кислорода в нагнетаемом воздухе превысит 40%, рекомендуется прикрыть новорожденному глаза (похоже, что у новорожденных, вдохнувших высокие концентрации кислорода, освещение повышает риск ретролентикулярной фиброплазии). У недоношенных детей длительная гипокапния повышает частоту перивентрикулярной лейкомаляции (Merril, Current Therapy 2005). Если респираторная депрессия вызвана наркотиками, как случается у рождённых от матерей, страдающих наркоманией, применять Наркан Неонаталь (Narcan Neonatal) амп. в/в 0,04 мг (см. гл. 1) в дозировке 0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. zz При брадикардии с частотой до 40 уд/мин дольше чем 20-30 сек, выполнить наружный массаж сердца (надавливать каждые полсекунды на тело и кончик грудины большими пальцами обеих рук см. гл. 91). Если брадикардия персистирует, ввести атропин 0,03 мг/кг в/в (в пупочную вену) и если организм не отвечает применить адреналин 1/10 000 в/в в дозировке 0,1-0,3 мл/кг (0,01-0,03 мг/кг) или эндотрахеально в дозировке увеличенной в 10 раз, повторяя каждые 3-5 мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. гл. 30). У новорожденных редко появляется необходимость в лекарственных средствах (Merril, Current Therapy 2005). Противопоказано

244

21. Физиопатология новорожденных

применение слишком высоких дозировок в случаях рефрактерного состояния у взрослых и у детей старшего возраста (Merril, Current Therapy 2005). zz Ацидоз: в прошлом в рутинной практике использовался бикарбонат, но его польза представлялась спорной, так как он несёт риск гиперосмолярности и выработку CO2, что может повлиять негативно на сердечную и церебральную деятельность (Merril, Current Therapy 2005). Применять только после адекватной вентиляции (Merril, Current Therapy 2005). Использовать полумолярный раствор бикарбоната (4,2%), где 2 мл равны 1 мЭкв. Обычно применяются 1-2 мЭкв/кг медленно (3 мин) из-за риска гиперосмотической концетрации и внутримозгового кровоизлияния, особенно у недоношенных детей (см. ацидоз у новорожденных) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Если сердечный выброс недостаточен, необходимо использовать 10% кальция хлорид 1 мл/кг и 25%-ный раствор глюкозы 2-4 мл/кг в/в. zz При гиповолемии необходимо восстановить объём плазмы крови при помощи переливания крови (10-15 мл/кг) или 5%-го альбумина (20 мл/кг), или лактата Рингера (10 мл/кг), или плазмы (10мл/кг). У детей, страдающих асфиксией, повышение ОЦК может оказаться более эффективным средством, чем бикарбонат или адреналин. zz Диагноз и возможное лечение врождённых мальформаций дыхательных путей и кровеносных сосудов. zz При апноэ у недоношенных могут быть полезны метилксантины, такие, как кофеин в нагрузочной дозировке 20 мг/кг с последующим назначением 5-10 мг/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Синдром внезапной детской смерти (СВДС) Он поражает детей в возрасте от одного месяца до одного года и определяется исключением всех других известных причин, объясняющих смерть новорожденного во сне. Конкретная медицинская причина, способная объяснить СВДС, еще не определена с уверенностью, хотя были обнаружены нарушения в областях мозга, ответственных за контроль дыхания (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Существует ряд форм поведения и факторов риска, которые могут быть представлены определенными условиями и поведением со стороны родителей и опекунов. К факторам риска относятся: укладывание ребенка спать в положении лежа на животе, воздействие дыма, преждевременные роды или низкий вес при рождении, использование наушников и/или матрасов, мягких и обволакивающих подушек и одеял, наличие респираторных инфекций. Поскольку выявить детей с повышенным риском СВДС невозможно, профилактические кампании направлены на все население. В частности, родителям рекомендуется: кормить ребенка грудью в первые шесть месяцев жизни, позволять детям спать на спине, в положении лежа на спине, не курить во время беременности и после рождения ребенка, укрывать ребенка одеялами, которые будут оставаться подвернутыми и не двигаться во время сна, закрывая лицо и голову ребенка, не использовать мягкие подушки или другие материалы, которые могут задушить ребенка во время сна, позволять ребенку спать в среде с подходящей температурой, не чрезмерно жарком или слишком холодном и при достаточном кислородном обмене.

21. Физиопатология новорожденных Таб. 21.4.2

245

Схема реанимации новорожденного

Роды $

Держать под контролем Частота сердцебиения > 100 Дыхание адекватное

$

$ $

Экстубировать и проверить

$

– Тёплое и сухое полотенце – Лучистое тепло – Убедиться в проходимости дыхательных путей – Проверка дыхания и частоты сердцебиения – Стимулировать новорожденного и обеспечить подачу кислорода

Пониженное или отсутствующее дыхание Частота сердцебиения > или < 100

Улучшенное дыхание Частота сердцебиения > 100

Вентиляционный мешок и маска

$ Дыхание понижено или отсутствует и частота сердцебиения < 100

$ Интубация и вентиляция

$

Отсутствие спотнанного дыхания и частота сердцебиения < 100

$

Массаж сердца и медикаментозная терапия (см. пар. Аноксия новорожденных)

5. АЦИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ Для начала, напомним нормальные показатели кислотно-основного равновесия: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 мЭкв/л. Сначала смотреть гл. 23. Перед тем, как приступать к какой-либо терапии, провести этиологическую диагностику и лечение, если возможно, причин заболевания. В случае респираторного ацидоза нужно обеспечить проходимость дыхательных путей, использовать кислородную маску и при необходимости прибегнуть к интубации и искусственной вентиляции. В случае метаболического ацидоза, полумолярный раствор бикарбоната натрия 4,2% (2мл = 1мЭкв) является препаратом выбора. Необходимое количество мЭкв бикарбоната для введения вычисляется путем умножения дефицита бикарбоната на кг веса тела и деления на 3. При умеренном ацидозе (pH = 7,2-7,3) вводить медленно половину расчетной дозы, при тяжелом ацидозе (pH = ниже 7,2) медленно вводится полная доза. Через 15 мин после введения бикарбоната следует перепроверить кислотно-основное равновесие. Если у новорожденного анурия или олигурия, применение ощелачивающих растворов может вызвать перенагрузку и декомпенсацию, при таких обстоятельствах следует прибегать к щедрым дозировкам сильнодействующих диуретиков, таких как лазикс или буринекс. Если организм не отвечает на диуретики, проводится перитонеальный диализ, который у новорожденных необходимо произвести после интубации и искусственной вентиляции. В случае смешанного ацидоза не вводить бикарбонат, прежде, чем обеспечена эффективная вентиляция, так как 1 мЭкв бикарбоната дает 1 ммоль CO2, способный к накоплению. Поэтому в случае смешанного ацидоза с pCO2 ≥ 35 mmHg:

246

21. Физиопатология новорожденных

XX если pH > 7,25: контролировать состояние пациента без фарма-

кологического вмешательства

XX если pH между 7,25 и 7: выполнить интубацию, механическую

вентиляцию и контролировать состояние

XX если pH < 7: интубация, вентиляционная поддержка и бикар-

бонат в дозировке: необходимое мЭкв = дефицит бикарбоната, умноженный на кг веса тела и разделённый на 6. В случае ацидоза у детей с гипернатриемической дегидратацией использовать расстворы бикарбоната менее гиперосмотические, например 1,4%, где 6 мл = 1 мЭкв.

6. БОЛЕЗНЬ ГИАЛИНОВЫХ МЕМБРАН Незрелость лёгочной ткани, связанная с дефицитом сурфактанта, снижающего поверхностное натяжение альвеол во время дыхательного процесса. Заболеваемость колеблется от 5% у рождённых на 35-36-ой неделях до 50% рожденных на 26-28-ой неделях (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При родах до 30-ой недели беременности наблюдается в 70% случаев. Важно помнить, что определённые дородовые количественные анализы позволяют определить степень зрелости сурфактанта. Например, отношение лецитин/сфингомиелин, которое должно быть > 2, дипалмитоил-лецитин > 45%, наличие фосфатидилинозитола и фосфатидиглицерола. Профилактика: применение между 24-ой и 34-ой неделями беременности кортикостероидов типа бетаметазона, 12 мг с повторным приемом через 24 ч, увеличивает выработку сурфактанта. Является спорным применение в более ранний период, раньше 24-ой недели, так как пневмоциты II типа, вырабатывающие сурфактант, ещё не сформированы (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Некоторые авторы выступают против их применения, потому что, хотя они и сокращают риск повреждения лёгких, могут вызвать перфорацию кишечника и замедляют рост. Другие рекомендуют применение амброксола или кортизонных препаратов начиная с 26-28-ой недели, но не позднее 32-ой недели и при отсутсвии признаков разрыва плодных оболочек более 48 ч. Натуральные животные сурфактанты, такие как порактант, являются более дорогостоящими, чем искусственные, такие как Кольфосцерил, принимать желательно до 28-ой недели. Этиологическая терапия: не существует. Симптоматическая и поддерживающая терапия в период ожидания созревания лёгких, необходимого для выработки сурфактанта. XX Оксигенация: необходимо поддерживать pO2 между 50 и 70 mmHg, постоянное растяжение альвеол и прибегать к искусственной вентиляции с постоянным положительным давлением. Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе регулируется на основе pO2, в некоторых случаях зможно даже достигать более высоких концентраций при минимальных рисках ретролентальной фиброплазии, но с риском повреждения легочного эпителия. Идеальное процентное содержание кислорода является самым низким, связанным с нормальным уровнем pO2. Если pH < 7,2, PaO2 < 50 mmHg и PaCO2 > 60 mmHg, требуется поддержка с

21. Физиопатология новорожденных

247

помощью автоматического респиратора (с синхронной прерывистой вентиляцией) и бетаметазона 12 мг или дексаметазона 16 мг в два приема с интервалом 12-24 ч (Shubert, Current Therapy 2004). Применение не предусмотрено стандартной программой лечения из-за отдаленных побочных эффектов на нейромоторный аппарат и конъюнктиву (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). Использование оксида азота бесполезно (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005). XX Сурфактанты: снижают поверхностное натяжение альвеол. Полезно их раннее использование (The Med. Letter 1211; 2005), некоторые авторы сообщали о положительных результатах у 80% новорожденных, которым проводилась эндотрахеальная инстилляция в течение 30 мин. Побочные эффекты: брадикардия и гипотензия. Полезно поддерживать постоянное положительное давление (см. гл. 36). В США доступны 4 типа сурфактанта: Кольфосцерил пальмитат Экзосурф 67,5 мг/кг эндотрахеально и повторно спустя 12 ч, Берактант Сурванта в дозе 4 мл (100мг)/ кг эндотрахеально в течение первых 8 ч, повторять прием 4 раза каждые 6 ч, сурфактант из лёгких телёнка Инфасурф и Порактант Куросурф амп 80 мг/мл, 10 мг/кг эндотрахеально и повторно через 12 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Поддерживать гомеотермию XX Адекватное питание и гидратация XX Лечение возможного ацидоза (см. выше) и возможного шока (см. выше) XX Антибиотики: многие авторы применяют пеницилин в дозировке 250 000 МЕ с последующим введением 100 000 МЕ/кг/12 ч перфузионно Бронхолёгочная дисплазия Патология лёгких обнаруживается через месяц после рождения у 20 новорожденных, которым проводилась вентиляция по причине болезни гиалиновых мембран и у 30% рожденных с весом < 1 кг (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота и смертность в настоящий момент являются низкими, но в первые 2 года жизни подверженность частым инфекционным заболеваниям остаётся значительной. Раннее применение сурфактантов снижает частоту и тяжесть заболевания (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Лечение в острой фазе основывается на кортикостероидных препаратах (дексаметазон 0,3-0,5 мг/кг/сут), хотя в последние годы, учитывая неблагоприятное воздействие на нейрогормональное созревание, их применение сокращено до минимума (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кортизонные препараты в форме аэрозоля являются многообещающими. Особые дыхательные расстройства у новорожденных 1. Гемоглобин у грудного ребёнка обладает более высоким сродством к кислороду, чем у взрослых, поэтому передача кислорода тканям является более затруднённой и появление цианоза (при снижении Hb на 5 г или более в 100 мл крови) происходит позже и является симптомом тяжести заболевания. pO2 артериальной крови в этих случаях является более достоверным признаком, чем оксигемоглобин. 2. При отсутствии кислорода, pO2 артериальной крови у грудного ребёнка резко снижается и повышается очень медленно, поэтому важно поддерживать стабильное снабжение новорожденного кислородом.

21. Физиопатология новорожденных

248

3. Кислород очень важен, но необходимо поддерживать его процентное содержание в нагнетаемом воздухе на самом низком уровне, соответствующем нормальному pO2. Избыточная концентрация может оказаться вредной, высокий уровень pO2 может вызвать у новорожденного необратимое повреждение глаз - ретролентикулярную фиброплазию (см. пар. 14). Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе, превышающее 60%, на протяжении долгого времени пожет привести к повреждению бронхов и лёгких; во избежание слишком высоких концентраций предпочтительно использовать технику непрерывного растяжения альвеол.

7. ДЕГИДРАТАЦИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ zz Изучение и терапия причин, которые в 75% случаев представ-

лены гастроэнтеритом и диетическими ошибками (см. гл. 40).

zz Регидратация - состоит из 3-ёх фаз:

1-ая фаза (первые 3 часа) XX макромолекулярные растворы (плазма, эмагель и т.д.) 20-50 мл/ кг в/в XX возможная интубация и искусственная вентиляция XX лечение гиповолемического шока (см. гл. 28 пар. 1) XX не корригировать ацидоз (только если pH не < 7) из-за угрозы гипернатриемии; с другой стороны ацидоз обычно проходит после выведения из шокового состояния. 2-ая фаза (3 - 24 ч) XX применять 10% раствор глюкозы с 34 мЭкв/л натрия, 8 мЭкв/л хлора, 26 мЭкв/л калия, 20 мЭкв/л кальция в дозах 100-150 мл. 3-я фаза (2-4-е сутки) XX корригированная дегидратация: 100 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы + 3 мЭкв/кг/сут натрия + 2,5 мЭкв/кг/сут калия + 5 мЭкв/кг/сут хлора XX некорригированная дегидратация: 150 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы плюс электролиты в соответствии с нормальными потребностями и электролитическим состоянием пациента (см. гл. 22) На 4-ый день возобновляется питание.

8. ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Речь идёт о гипогликемии, когда уровень гликемии ниже 25 мг/100 мл у недоношенных и новорожденных, родившихся с низким весом, а у родившихся в срок ниже 35 в первые 72 ч жизни и ниже 40-45 в дальнейшем (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У новорожденных группы риска анализ на уровень гликемии целесообразен в течение первого часа после родов, затем каждые 2 ч в течение первых 6-ти часов и каждые 4-6 ч в последующие 24 ч. Терапия:

zz 20% раствор глюкозы (вводимый через периферическую или

пупочную вену) 2 мл/кг немедленно, а затем 10% раствор глюкозы в дозировке 6-8 мг/кг/мин до нормализации (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Продолжать пероральное введение 10% раствора глюкозы в дозировке 30-40 мл/кг в течение первых 16 ч, если невозможно п/о: 60-100 мл в/в в течение 24 ч.

21. Физиопатология новорожденных

249

zz Коррекция ацидоза (см. выше). zz Проверить уровень кальциемии и при необходимости назначить

глюконат кальция 2-3 мл каждые 3 ч сначала в/в, а затем п/о.

zz Глюкагон 300 мкг/кг в/м или п/к до максимальной дозы 1 мг

при наличии симптомов (конвульсии, респираторные расстройства и т.д) Если уровень гликемии остаётся ниже 30, несмотря на адекватную терапию глюкозой, следует применять гидрокортизон (см. гл. 13) 5 мг/кг/сут в 3 введения в/м или в/в. Когда уровень гликемии превышает 30 мг/100 мл, введение кортизона можно сократить в течение 48 ч и прекратить спустя 3 суток. В этот период необходимо проверять уровень гликемии каждые 2-6 ч и исключить такие заболевания, как углеводные тезаурисмозы, галактоземия и т.д.

9. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Rennie, BMJ 340, 2409; 2010 У 65% рождённых в срок и у 80% недоношенных детей появляется желтуха с билирубинемией > 5 мг/дл, достигая 10-12 мг/дл у рождённых в срок и 12-15 мг/дл у Табл. 21.9.1 Физиологическая гипербилирубинемия недоношенных (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010). 1) желтуха появляется спустя 24 ч Раннее при2) общая билирубинемия растёт менее чем на 5 мг/дл/ м е н е н и е сут фототерапии при 3) пик наблюдается на 3-5-ый день 4) уровень не превышает 15 мг/дл билирубинемии 5) у рождённых в срок разрешается в течение одной или выше физиолодвух недель гического уровня сократило использование заменного переливания крови. Желтуха может зависеть от дефектов в системе конъюгирования билирубина или от его чрезмерной продукции, обусловленной гемолитическим состоянием. При распаде одного грамма гемоглобина образуется 34 мг билирубина, который впоследствии конъюгируется в печени и экскретируется (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Уровень билирубинемии > 12 мг/дл встречается в два раза чаще в местностях, находящихся на высоте > 3.100 м над уровнем моря и у представителей азиатской расы. По статистике, недоношенные и находящиеся на грудном вскармливании новорожденные имеют более высокий уровень билирубинемии (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эндогенные и экзогенные причины заболевания могут быть различными и должны быть установлены: изоиммунизация у матери, врождённые гемолитические заболевания, лекарственные препараты и ядовитые вещества, инфекции, ДВС-синдром, галактоземия, микроангиопатия и т.д. Одной из самых частых причин является фетальный эритробластоз, вызваный сенсибилизацией, в основном во время родов, Rh-негативной матери по отношению к Rh-положительному ребёнку. 15% представителей белой расы, 8% чёрной и 2% азиатской являются Rh-негативными (Baschat, Current Therapy 2004).

250

21. Физиопатология новорожденных

Rh-антиген является комплексным и состоит из группы 6-ти антигенов (C, c, D, d, E, e), хотя в 90% случаев задействованный антиген относится к типу D (Kendig, Current Therapy 2008). В 70% случаев у Rh-положительных родителей рождаются Rh-положительные дети. Риск изоиммунизации во время первой беременности составляет 8%, 16% во время 2-ой и растёт в дальнейшем, превышая 50%. Риск может достигнуть 90% при наличии брата или сестры уже от неё страдавших. Предупреждение фетального эритробластоза: 300 мкг Иммуноро амп в/м 200-300 мкг (антиRh антитела), вводить Rh-негативным матерям в/м на 28 неделе и в течение 72 ч после рождения Rh-положительного ребёнка или фетоплацентарного кровотечения (Posencheg, Current Therapy 2017). За рубежом доступно также в форме для в/в введения (возможно, лучше переносится). Данные антитела разрушают Rh-позитивные клетки плода, находящиеся в кровообращении матери, предотвращая единственной дозой сенсибилизацию в 90% случаев (Cohen, Current Therapy 2005). Это является примером пассивной иммунизации, предотвращающей активную. Период полувыведения составляет 12 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Доза 300 мкг является эффективной для воздействия на 30 мл Rh+ крови или 15 мл фетальных эритроцитов; для более крупных объёмов требуются более высокие дозы (Kendig, Current Therapy 2008). Если вы забыли провести профилактику во время беременности, применять не позднее 4 недель. Мать уже сенсибилизированная не сможет получить пользу от данного лечения (Kendig, Current Therapy 2008). Табл. 21.9.2

Показания к применению внти Rh-антител

1) индукция аборта 7) роды 2) самопроизвольный аборт 8) пузырный занос 3)  вагинальные кровотечения во время 9) кордоцентез беременности 4) эктопическая беременность 10) ошибочные переливания Rh+ 5) травма живота во время беременности 11) угроза прерывания беременности 6) биопсия ворсин хориона 12) амниоцентез

А) Дородовое лечение Лечебные мероприятия должны быть индивидуализированы на основе срока гестации и данных анализов амниотической жидкости, в особенности соотношения уровней лецитин/сфингомиелин zz При лёгких формах роды стимулируются после 38-ой недели zz При средней форме, роды побуждаются между 35-ой и 38-ой неделями zz При тяжёлой форме, проявившейся после 34-ой недели соотношеним Л/С > 1,5, следует немедленно приступить к индукции родов с кесаревым сечением, раньше 34-ой недели практикуется внутриматочное переливание крови плоду. Применение 400 мг/кг в/в гамма-глобулина в течение 5 дней/3 нед, начиная с 10-ой недели, способно отсрочить необходимость в переливании крови плоду (Cohen, Current Therapy 2005). Цель данного метода лечения, предложенного в 1963 году Альбертом Лилей - позволить некоторым плодам, обречённым на внутриматочную смерть от водянки, достигнуть гестационного возраста наиболее подходящего для того, чтобы можно было спровоцировать досрочные роды с неплохими шансами на выживание. Внутриматочное переливание крови плоду состоит во вливании Rh- красных клеток в брюшную полость плода; может быть

21. Физиопатология новорожденных

251

выполнено начиная с 23-ой недели, красные клетки, поглощённые на 50% лимфатической системой, поступают в кровоток; объём переливаемой крови соответствует гестационному возрасту (от 20 до 120 мл) и проводится повторно каждые 2-4 недели вплоть до 35-ой недели. Формула рассчета количества переливаемой крови мл на переливание = (недели гестации – 20) × 10.

Показано, если уровень гематокрита (Ht) < 30 и возраст плода < 35 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Обычно переливается 50 мл/кг с целью повышения уровня Ht > 50, сокращения количества переливаний и замедления эритропоэза у плода (Baschat, Current Therapy 2004). С 1981 года отдаётся предпочтение переливанию крови прямо в сердечно-сосудистую систему плода через пупочную вену. Данный путь введения выбран из-за своей эффективности, при отсутствии возможности его применения перитонеальное переливание является резервным методом. Переливания можно проводить начиная с 18-ой недели (Cohen, Current Therapy 2005). Обычно вследствие первого переливания уровень Ht снижается из-за гемолиза Rh+ клеток или из-за ограниченного гематопоэза у плода. Второе переливание красных клеток, при уровне гематокрита равном 75%, проводится обычно спустя 10 дней и следующие спустя 2-4 недели, когда Ht, снижающийся Клинические аспекты 21.9.1 на 1%/сут, достигает уровня < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Последнее переливание проводится на 34-35 неделе и роды происходят на 37-38 неделе. Опытный специалист может добиться положительных результатов выживаемости: > 90% у плода, не страдающего водянкой и > 80% при наличии водянки (Cohen, Current Therapy 2005). К индукции родовой деятельности можно приступать уже с 28-ой недели, но предпочтительнее после 32-34-ой. B) Лечение во время рождения в ситуациях более рискованных, при анемии (гематокрит < 30), респираторной недостаточности, гематоспленомегалии, отёках, асците, венозной пупочной гипертензии, проводить респираторную поддержку, торацентез, парацентез, заменное переливание крови 200-250 мл, пока Hb не превысит уровень 10 г/100 мл. Уровень билирубинемии > 20 мг/дл у таких пациентов повышает риск ядерной желтухи, в то время как риск церебрального повреждения очень низкий, это справедливо также при уровне 25 мг/дл у доношенных детей, не страдающих от гемолиза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря современным технологиям смертность сократилась с 13% в 60-ые годы до 3%. C) Лечение после рождения 50% новорожденных страдает от гемолитической болезни, но в лёгких формах, не требующих терапии, уровень Hb составляет > 12-13 г/дл и билирубин < 16-20 мг/дл. В 25% случаев наблюдаются формы средней тяжести, несущие риск желтухи и в 25% случаев у новорожденного обнаруживается водянка (с анасаркой и асцитом), являющаяся последствием печёночной дисфункции, вызванной

21. Физиопатология новорожденных

252

более активной гемопоэтической деятельностью и ограниченной выработкой гемоглобина. Смертность в таких случаях снижается от 33% при переливании крови до 13% при заменном переливании (Osterholt, Current Therapy 2002). 1. Фототерапия Является безопасной и расщепляет билирубин в коже на легче элиминируемые элементы. Уменьшает или устраняет необходимость в заменном переливании крови. Интенсивность от 200-400 до 600 Свечей. Показания в первые 2-4 ч: билирубинемия между 5 и 15 мг (при более высоком уровне прибегать к обменному переливанию крови) или > 18 мг в случае сопутствующего гемолиза или повышения на > 5 мг/сут (Posencheg, Current Therapy 2017). По истечении 24-ого часа к ней можно прибегать при уровне билирубинемии, превышающем 10 мг. Показана в случае гипербилирубинемии без гемолиза, если билирубинемии > 15 мг/мл в течение первых 24 ч или > 18 мг/мл в течение 72 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Проверять ректальную температуру каждые 2 ч и уровень билирубинемии каждые 12 ч (цвет кожи не является достоверным признаком), возмещать увеличенные потери жидкости, защищать глаза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказания: обструктивная желтуха и гепатопатия. Обычно проводятся 3 цикла по 6 ч, с интервалом в 2 ч, проводимые повторно на протяжении 5-6 дней. Побочные эффекты: лихорадка (50%), диарея, сыпь, раздражительность и дегидратация. Некоторые авторы считают, что у рождённых в срок фототерапия сокращает длительность желтухи и уменьшает необходимость заменного переливания крови, но о долгосрочности её благотворного воздействия на организм пока неизвестно наверняка (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 21.9.3 Показания для проведения фототерапии после переливания крови (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) u Перинатальная асфиксия

u Низкая протеинемия (5 мг/100 мл или меньше)

u Метаболический ацидоз (pH 7,25 или ниже)

u Затруднённое дыхание

u Масса тела при рождении ниже 1 500 г

u Признаки истощения ЦНС

u Гипотермия (температура 35°)

2. Заменное переливание крови Целью терапии является уменьшение уровня билирубинемии для предупреждения ядерной желтухи. Табл. 21.9.4

Показания для заменного переливания крови на основе уровня билирубинемии (Aucott, Current Therapy 2002)

1) Доношенный новорожденный u > 20 мг/дл при ассоциированном гемолизе u > 25 мг/дл без ассоциированного гемолиза 2) Недоношенный новорожден- u 12-15 мг/дл на 0,5-1 кг массы тела ный u 15-18 мг/дл на 1-1,5 кг массы тела u >18 мг/дл на     > 1,5 кг массы тела

Если гемолиз развивается по причине Rh или ABO- несовместимости или сфероцитоза, снижает уровень билирубинемии на 50% и устраняет 80% сенсибилизированных или поврежденных эритроцитов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

21. Физиопатология новорожденных

253

Если плод уже был подвержен по крайней мере двум внутриматочным переливаниям крови, в нём редко есть необходимость (Baschat, Current Therapy 2004). Гипербилирубинемия проявляется только после рождения, так как, проходя через плаценту, метаболизируется печенью матери (Kendig, Current Therapy 2008). В случае гемолиза, показания к его проведению более ранние, если уровень билирубинемии > 10 мг/дл в первые 24 ч (например фетальный эритробластоз), > 15 мг/дл на 2-ой день и > 20 мг/дл впоследствии. Поддерживать гомеотермию и мониторировать параметры новорожденного. Табл. 21.9.5

Лечение новорожденных гестационного возраста > 38 недель (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Возраст (часы)

Уровень билирубина (ммоль/л)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Повторять Рассмотреть при- Начало фототе- Обменное переливведение менение фототерарапии вание крови после каждые 6-12 ч пиии + введение с контроля уровня интервалом 6 ч билирубинемии

Осложнения (12% случаев): эмболия, аритмия, гиперволемия, гиповолемия, некротический энтероколит, электролитические нарушения, гипокальциемия, инфекции, тромбоцитопения, гипогликемия (особенно если кровь гепаринизированная) и т.д. Смертность: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно проводится через пупочную вену. Сначала испускают 20-30 мл крови, после чего замещают каждые 10 мл кровью с уровнем гематокрита 50 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Для того, чтобы обеспечить 85%-ый обмен крови, необходимо введение двойного количества циркулирующей крови, например: у новорожденного весом 3 кг количество циркулирующей крови равно 300 мл (соотношение крови и массы тела приблизительно 1/10), поэтому будет необходимо заменить 600 мл крови. Обычно уровень билирубина уменьшается на 60%. У детей весом меньше 1,5 кг испускание и введение крови должно проводиться одновременно (изоволюметрическое переливание).

254

21. Физиопатология новорожденных

Кровь должна быть свежая (со сроком давности менее 24 ч) и температурой 37º. Если вводится цитрированная кровь, ввести 2 мл Глюконата кальция на каждые 100 мл замещённой крови, если же кровь гепаринизированная (предпочтительно) ввести Протамин в соотношении 1:1 с гепарином (см. гл. 10).

3. Альбумин Связывает непрямой билирубин и вводится за 60-90 мин до обменного переливания крови в дозировке 1 г/кг массы тела и уменьшает потребность в нём. 4. Растворы глюкозы Применяются с целью как гидратации, разбавляя массу крови и снижая гематокрит, так и снабжения глюкозой, исполняющей впоследствии роль субстрата в процессе конъюгирования с глюкуроновой кислотой, являясь предшественницей уридиндифосфоглюкуроновой кислоты. 5. Барбитураты Это индукторы ферментных систем, способствующие процессу конъюгирования с глюкуроновой кислотой, но их латентный период длится несколько дней. Не назначаются при гемолитической болезни. Являются препаратами резерва для более легких случаев. Фенобарбитал 5 мг/кг/сут. При назначении матери непосредственно перед родами уменьшают потребность в переливании крови (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Иммуноглобулины В дозировке 500-750 мг сразу после родов могут уменьшить необходимость в заменном переливании крови если значение билирубина имеет тенденцию к повышению, несмотря на фототерапию; лечение можно повторить через 12 часов (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Лекарственные средства Некоторые, такие как цефтриаксон, вытесняют билирубин из соединения с альбумином и повышают риск энцефалопатии. 8. Протопорфирины (олово или цинк) являются ингибиторами гемоксигеназы, однократно применяемые при рождении, позволяют сократить выработку билирубина. Являются экспериментальными (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Последующее наблюдение В течение 6-8 месяцев после рождения необходимо контролировать состояние каждые 1-2 недели из-за риска развития в дальнейшем тяжелой анемии (Kendig, Current Therapy 2008).

10. ПАТОЛОГИЯ МЕКОНИЯ Профилактика

XX предупредить гипоксию плода; XX при наличии мекония, провести аспирацию из носовой и рото-

вой полостей новорожденного. Смертность достигает 28%, но является редкой по сравнению с частотой пассажа мекония (10-15%). Аспирация мекония может произойти также в матке (Hinderliter Current Therapy 2017).

Терапия

XX Ещё совсем недавно рекомендовалось проводить аспирацию

дыхательных путей, интубируя пациента, а в настоящее время предпочтительно прибегать к интубации лишь у пациентов с респираторной депрессией, брадикардией и гипотонией (Hinderliter, Current Therapy 2017). В случае реактивности

21. Физиопатология новорожденных

255

младенцев и с ЧСС <100 ударов в минуту можно выполнить легкую назальную или оральную аспирацию с помощью шприца или аспирационного катетера (Hinderliter, Current Therapy 2017); XX назначить кислород и корректировать возможный ацидоз; XX антибиотики (см. гл. 19) широкого спектра на основе бактериологического посева, если по радиологическим данным выявляются инфильтраты в лёгких; XX кортикостероидные препараты в высоких дозах, так как оказывают противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, раздражённую меконием, например, гидрокортизон 100-200 мг в течение первых 3-ёх часов, но не все согласны с их пользой, считая, что кортикостероидные препараты могут повысить смертность; XX в случаях более тяжёлых (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) следует прибегать к респираторной поддержке (см. предыдущие параграфы), вызывающей в 10-20% случаев пневмоторакс. В самых тяжёлых случаях можно прибегать к ингаляции оксида азота и на последней стадии к ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации) (McLenan, Current Therapy 2010); XX неэффективно введение в амниотическую полость физиологического раствора при наличии мекония для снижения возможных осложнений и смертности (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).

Мекониальная непроходимость кишечника

zz В любом случае подозревать муковисцидоз и проводить соот-

ветствующие лечебные мероприятия (см. гл. 38), пока данный диагноз не будет исключен. zz Клизма с гиперосмолярными водорастворимыми контрастными веществами типа Гастрографина может быть полезной как для диагностики, так и для разрешения обструкции, вызывая осмотическую диаррею (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005). zz Клизма с ацетилцистеином (Флуимуцил) 4% (более высокие концентрации раздражают слизистую оболочку). zz Контроль водно-электролитического баланса (см. гл. 22). zz В случае рефрактерной инвагинации кишечника может быть полезным (90% случаев) назначение пневматической и гидростатической репозиции (самый высокий безопаный уровень давления интралюминарного воздуха 80 mmHg у маленьких детей и 120 mmHg у детей более старшего возраста (см.гл. 47. пар. 11). Возможно хирургическое лечение при осложнениях или при отсутствии ответной реакции на медикаментозную терапию.

11. СУДОРОГИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Начинать с каузальной терапии, применяя в/в гипертонический раствор глюкозы 10% сначала 2 мл/кг, затем 6 мг/кг/мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если конвульсивный приступ не купируется, перейти к постепенному в/в введению глюконата кальция 10%, достигая 2 мл/кг при постоянном мониторинге сердечной деятельности. Может появиться необходимость в применении 2-3% раствора сульфата магния в дозе 2-6 мл. Если конвульсивный приступ продолжается, спустя несколько минут ввести пиридоксин в/в в дозировке 25-50 мг (если конвульсия пиридоксин-зависимая, то она пройдёт через несколько минут). Антиконвульсанты должны применяться лишь в том случае, если конвульсия не отвечает на каузальную терапию. На практике,

21. Физиопатология новорожденных

256

однако, в самых тяжёлых случаях к ним прибегают с самого первого момента. Наиболее употребляемыми являются фенобарбитал и диазепам (см. гл. 76). Назначение первого препарата, недоступного в Италии для внутривенного применения, превалирует в случаях конвульсий, склонных к рецидивированию, но его запоздалое действие достигает предположительно терапевтических уровней лишь 24-48 ч спустя после ударной дозы в 20 мг/кг в/в. Ударная доза, за которой при необходимости парентерально вводится следующая в 5 мг/кг, спустя первые 24 ч, в последующие дни заменяется на поддерживающую дозу. Прекращать применение препарата нужно постепенно, но достаточно рано (1-3 мес), если ЭЭГ нормализируется быстро, и немного позже, если ЭЭГ остаётся патологической и конвульсии у новорожденного достоверно не были обусловлены метаболическими нарушениями. В случае недоношенного новорожденного, следует проявлять особую осторожность из-за риска глубокой седации, вплоть до респираторной депрессии и комы. В таких случаях не рекомендуется превышать ударную дозу фенобарбитала, равную 12 мг/кг. Диазепам является наиболее широко применяемым лекарственным средством в случаях необходимости быстрого купирования судорожных припадков, неподдающихся каузальной терапии. Применяется внутривенно в дозировке 0,2-1 мг/кг, при необходимости повторить. Респираторная депрессия - это явление, происходящее прежде всего при совместном применении с фенобарбиталом. Табл. 21.11.1

1. Терапия каузальная

2. Терапия симптома­ тическая

Терапия конвульсий у новорожденных Лекарственное Доза средство Раствор глюкозы 10% 3-4 мл/кг Сульфат магния 2% 2-6 мл Глюконат кальция 10% Пиридоксин Фенобарбитал

Диазепам

1-2 мл/кг 25-50 мг Ударная доза 15-20 мг/кг при необходимости 10 мг/кг Поддерживающая доза 5-8 мг/кг 0,2-1 мг/кг повторно через 1-2 ч (до 4 мг/кг/24 ч)

Путь введения внутрисосудисто внутрисосудисто (постепенно) в/в (постепенно) в/в в/м в/м спустя 24 ч п/о в 1 приём в/в

12. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ При асимптоматических формах применять глюконат кальция 300500 мг/кг/сут (9% элементарного кальция) п/о в дозировке 75 мг/ кг/сут элементарного кальция в 6 приёмов или в/в 25-35 мг/кг/сут. При симптоматических формах у новорожденных применять 100 мг/кг струйно (см. гл. 22 пар. 5)

21. Физиопатология новорожденных

257

13. АНЕМИЯ И ПОЛИЦИТЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Анемия Переливание крови рекомендовано только в симптоматичских случаях (гематокрит < 20). У пациентов, находящихся под более высоким риском (рождённых раньше 28-ой недели или весом < 1,2 кг), для снижения рисков переливания крови применяется эпоэтин альфа 250 ед/кг п/к 3 раза/нед (см. гл. 54) или добавляется к декстрану железа в парентеральное питание (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полицитемия Встречается достаточно часто у переношенных детей или у детей с синдромом задержки внутриутробного развития. Является обычно асимптоматической и требует лечения только при наличии симптомов или если гематокрит > 70, в таких случаях проводится кровопускание 5-10-ти мл, замещаемых свежей плазмой крови до тех пор, пока уровень гематокрита не снизится до < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).

14. РЕТРОЛЕНТАЛЬНАЯ ФИБРОПЛАЗИЯ Наблюдается у недоношенных новорожденных с массой тела меньше 1,5 кг (частота 66%) и особенно меньше 1 кг. Факторы риска развития заболевания: малый гестационный возраст, гипоксия, шок, воздействие солнечного света, внутрижелудочковое кровотечение, апноэ, сепсис, открытый боталлов проток, заменное переливание крови, голодание или парентеральное питание, дефицит витамина E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия Витамин E: мощный антиоксидант, нейтрализующий свободные радикалы на клеточной мембране. Дозы: в течение первых 12 ч: 15 мг/кг/сут в/м до 100 мг/кг/сут в течение первой недели, а затем 2 раза/нед. Дозы для профилактики: 100 мг/кг/сут п/о. Хирургическая терапия: лазерная фотокоагуляция.

15. НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ ЭНТЕРОКОЛИТ Подробнее Neu, NEJM 364, 255; 2011 Самое распространенное гастроинтестинальное приобретённое неотложное состояние у новорожденных, как правило недоношенных, имеющее частоту развития в 8-10% при массе тела < 1,5 кг (The Med. Letter 1211; 2005). У младенцев, рождённых в срок, часто ассоциируется с полицитемией, врождённой кардиопатией и асфиксией. Проводится декомпрессия кишечника с помощью назогастрального зонда, оптимальная оксигенация (при необходимости прибегать к механической респираторной поддержке), контроль водно-электролитического баланса, внутривенная гипералиментация, антибиотики (цефалоспорины III поколения) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Хирургическое лечение (< 25% случаев) в случае перфорации, выпрямления и фиксации кишечных петель, целлюлита брюшной стенки и отсутствия адекватной реакции на медикаментозную терапию (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Отдаётся предпочтение лапароскопии, нежели перитонеальному дренажу без лапаротомии (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

258

21. Физиопатология новорожденных

16. ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОЕ ­ КРОВОИЗЛИЯНИЕ Проявляется в основном у недоношенных новорожденных, с частотой до 20-30% при возрасте < 31-ой неделе или при массе тела < 1,5 кг (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Максимальная частота при сроке < 26 недель. Свыше 50 % проявляется в течение первых 24 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Факторы риска: гипотензия, недоношенность и необходимость в респираторной поддержке (The Med. Letter 1211; 2005). Лечение см. гл. 79. При возможной гидроцефалии лечение проводится вначале посредством субгалеального шунтирования, которое впоследствии заменяется вентрикуло-перитонеальным. Остаётся необходимость изучения дополнительных стратегий для достижения сокращения частоты развития, например, применение кортикостероидных препаратов до рождения в случае родов раньше 28-ой недели, или фенобарбитала у матерей, не получавших стероиды или кесарево сечение (с этим не все согласны).

17. АСФИКСИЧЕСКИЕ ПРИСТУПЫ ПРИ БОЛЕЗНИ ФАЛЛО Подробнее Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 Применение простагландинов (Простагландин Е1) (см. гл. 20) для поддержания проходимости канала при острых поток-зависимых формах стало терапией выбора в сочетании с паллиативной или радикальной хирургической операцией.

18. МИАСТЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Самостоятельно проходит в течение нескольких недель. Наблюдается в 10% случаев у рожденных от матерей с аутоимунной миастенией гравис и обусловлена наличием антител, проникнувших через плаценту. В случаях особой тяжести полезен пиридостигмин 1-2 мг/кг каждые 2 ч (Robinson, Current Therapy 2010).

19. ЧРЕЗМЕРНЫЙ ПЛАЧ НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 В среднем новорожденный возрастом < 6 недель плачет 110-120 мин/сут и постепенно продолжительность плача снижается до 72 мин/сут на 10-12-ой неделях (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Это явление как правило доброкачественное и самопроходящее, поэтому никаких обследований не требуется, если ребёнок не лихорадит и отсутствует какая-либо симптоматика (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Следует принимать во внимание возможную послеродовую депрессию матери и если плач создаёт проблемы для питания ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Частый плач не ассоциируется с гастроинтестинальным рефлюксом и назначение ингибиторов протонной помпы не рекомендуется, прежде всего из-за риска инфекций и возможных пищевых аллергий (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Необходимо учитывать среди причин перегрузку лактозой, пищевые аллергии, из которых самая частая - на коровье молоко, инфекции (Douglas, BMJ 343, 7772;

21. Физиопатология новорожденных

259

2011). Проводить консультации по методике грудного вскармливания, а также мониторировать психическое здоровье матери (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Среди самых действенных методов: правильное питание и тугое пеленание ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

20. ПРОГЕРИЯ Также известное как синдром Хатчинсона-Гилфорда, это крайне редкое прогрессирующее генетическое заболевание, вызывающее быстрое старение детей, начиная с первых двух лет жизни. Младенцы кажутся нормальными при рождении, но в течение первого года начинают проявляться признаки и симптомы, такие как медленный рост и выпадение волос, проблемы с сердцем или инсульт, которые затем становятся возможной причиной смерти. Средняя продолжительность жизни составляет около 13 лет. FDA одобрило Лонафарниб Зокинви, ингибитор фарнезилтрансферазы, показанный ≥12 месяцев с площадью поверхности тела 0,39 м2 и выше, для снижения риска смертности и для лечения дефицита процессинга прогероидных ламинопатий с гетерозиготной мутацией LMNA с накоплением белков, сходных с прогерином и гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации ZMPSTE24 (Drugs @ FDA 2021).

ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ НАРУШЕНИЯ

22

Напоминаем информацию об эквивалентности мг/мэкв, нормальной концентрации электролитов в плазме крови и потребности в основных электролитах. Натрий 1 мэкв = 23 мг Нормальная концентрация в плазме крови 140 мэкв/л Потребность: 2-5 мэкв/кг/сут или 50 мэкв/м2/сут Калий 1 мэкв = 1 ммоль = 39,1 мг Нормальная концентрация в плазме крови 3,2-6 мэкв/л Потребность: 1-2 мэкв/кг/сут или 40 мэкв/м2 /сут Хлор 1 мэкв = 35,5 мг Нормальная концентрация в плазме крови составляет 99-105 мэкв/л Потребность: 2 мэкв/кг/сут

Кальций 1 мэкв = 20 мг= 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 5 мэкв/л Потребность 0,5-1 мэкв/кг/сут Магний 1 мэкв = 12 мг = 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 1-2 мэкв/л Потребность 0,12-0,25 мэкв/ кг/сут Фосфор 31 мг = 1 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 0,81,9 ммоль/л Потребность 1 мэкв/кг/сут

1. ГИПОКАЛИЕМИЯ Причины

XX гастроинтестинальные потери (например, рвота, диарея, назо-

гастральный зонд)

XX почечные потери (диуретическая терапия) XX неадекватное питание (голодание, алкоголизм) XX гиперальдостеронизм, гипергидратация XX в/в введение бикарбоната или глюкозо-инсулиновых растворов,

способствующих проникновению калия во внутриклеточное пространство.

Клинические признаки гипокалиемии проявляются редко при концентрации, превышающей 2,5 мэкв/л. Важно проведение профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих дигиталис. Дефицит 1 мэкв/л отображает общий дефицит, составляющий 350 мэкв, а если калиемия ниже 2, общий дефицит превышает 1000 мэкв. Наличие гипомагниемии может затруднить лечение гипокалиемии, поэтому их коррекцию следует проводить одновременно. zz Диета:

Пероральная терапия

бананы, помидоры, апельсины, шоколад, молоко, лимоны, миндальные орехи, сухофрукты, шпинат, картофель, грибы, брокколи, морковь, виноград, клубника и арбуз богаты калием. Два банана + стакан апельсинового сока содержат приблизительно 40 мэкв калия.

22. Электролитные нарушения

262 zz KCl:

когда одной диеты недостаточно, препаратом первого выбора является KCl в ампулах, для разведения во фруктовом соке и для принятия сразу после еды, во избежание раздражения желудка. zz При легких формах: интеграторы на основе аспартата калия, как правило, в пакетиках или в форме таблеток для приема после еды. Лекарственные формы ретард могут вызывать, хоть и редко, язву кишечника (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Калий-сберегающие диуретики (см. гл. 9). Обычно делают бесполезным потребление продуктов на основе калия и представляют собой самый эффективный метод лечения (NEJM 339, 451; 1998). zz Ингибиторы АПФ (см. гл. 32).

Парентеральная терапия

Назначать KCl амп 10 мл = 10-20 мэкв. Как правило, вводится в периферическую вену со скоростью не более 20 мэкв/ч в дозах не выше 40 мэкв/л (NEJM 339, 451; 1998). В случае крайней необходимости возможно введение дозировок, составляющих 40 мэкв/ч с концентрацией выше 60 мэкв/л. Назначаемая доза в мэкв = (4,5 – фактическая калиемия) × (масса тела в кг) × (0,2) в течение 15 мин с повторной оценкой концентрации калия через 15 мин.

При экстравазации растворов, содержащих калий, в окружающие ткани возможен их тяжелый некроз, поэтому рекомендуется всегда проводить инфузию в центральные вены.

2. ГИПЕРКАЛИЕМИЯ Причины

XX Пониженная почечная экскреция, фильтрация < 10 мл/мин; XX быстрый выход калия из клеток при ацидозе или разрушении

клеток, например, при гемолизе; поступление калия в организм или ятрогенные нарушения вследствие его введения; XX болезнь Аддисона. XX избыточное

Табл. 22.2.1

Среднее содержание электролитов в слюне и кишечном соке. Протокол возмещения их потерь Концентрация электролитов (мэкв)

Слюна и кишечный сок

Na +

K+

H+

Cl –

Приблизительное возмещение на каждый потерянный литр

HCO–3 Физиолог­ 5% KCl NaHCO3 ический раствор (мэкв) (мэкв) раствор глюкозы (мл) (мл)

Слюна (1-1,5 л/сут) 30-50 5 45-55 Желудочный сок (1-9 л/сут) 40-65 10 90 100-140 Панкреатический сок (0,5-1 л/сут) 135-155 5 55-75 70-90 Желчь (0,3-1 л/сут) 135-155 5 80-110 35-50 Илеостомия (1-3 л/сут) 120-130 10 50-60 50-70 300 Диарея (0,5-17 л/сут) 25-50 35-60 20-40 30-45 Цекостомия (1-3 л/сут) 40-135 8 45 30

300 300

700 700

5 20

250 750 700 1.000 1.000

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

22. Электролитные нарушения

263

Терапия

Лечение зависит от наличия изменений на ЭКГ или нервно-мышечных аномалий. При отсутствии признаков или симптомов лечение будет консервативным, в то время как при наличии отклонений цель состоит в стабилизации клеточных мембран. 1) Меры противодействия токсическому эффекту гиперкалиемии на сердце: Глюконат кальция (ампулы по 10 мл 10% раствора = 1г) 10-30 мл в/в (Tang, Current Therapy 2017). Если пациент получает дигиталис, кальций назначать не рекомендуется. Следует вводить одну ампулу в/в медленно (5-10 мин), повторять введение через 5 мин, если аномалии ЭКГ не проходят. Начинает действовать не позже, чем через 1-2 мин, достигает пика в течение 15-20 минут и действует на протяжении 1 часа. Не следует сочетать с бикарбонатом, так как он преципитируется. Уменьшает не повышенную концентрацию калия, а риск аритмии с ней связанный. Показания: калиемия > 8 мэкв/л или > 6,5 мэкв/л при наличии сопутствующей аритмии. 2) Лекарственные средства, способствующие проникновению калия во внутриклеточное пространство (действуют быстрее и предпочтительны при неотложных ситуациях): XX Бикарбонат натрия: 40-50 мэкв в/в в течение 5-10 мин, повторно через 5 мин и еще раз, если аномалии ЭКГ не проходят, и концентрация калия остается высокой. Начало действия наблюдается через 15 мин, длительность составляет 1-2 часа. Протекающая одновременно сердечная недостаточность может быть противопоказанием к назначению большого количества бикарбоната. XX Раствор глюкозы с инсулином: назначение 20% раствора глюкозы с инсулином в пропорции 1 МЕ/3 г глюкозы. Данный раствор называется реполяризирующим. При наличии сердечной недостаточности, которая является противопоказанием к избыточному введению жидкости в организм, следует применять растворы глюкозы с более высокой концентрацией, 33-50%, которые, однако, должны вводиться очень медленно. Данный метод эффективнее предыдущего. Начало действия через 15-30 минут, длительность 4-6 ч. XX β2-адреностимуляторы: Албутерол аэрозоль может снизить калиемию за 30 мин на 0,5-1 мэкв. Дозировка: 10-20 мг разводить в 4 мл и вводить ингаляционным путем в течение 10 мин. Эффект развивается через 10-30 мин, обычно составляет 0,5-1,5 мэкв/л и длится 2-4 ч. Обладает аналогичной инсулину эффективностью (Tang, Current Therapy 2017). 3) Лекарственные средства, выводящие калий из организма: XX Диуретики: типа фуросемида и буметанида (см. гл. 9). Длительность действия 1-2 ч. XX Катионообменные смолы: при их применении требуется больше времени для снижения уровня концентрации калия, однако, они могут быть эффективными в случае почечной недостаточности. В среднем 1 г/кг смолы выводит 1 мэкв/кг калия и повышает на 3 мэкв уровень натрия. Назначение слишком высоких доз может способствовать развитию гипокалиемии. Введение ректальным путем: Кайексалат (полистирена сульфонат) 50 г разводить в 200 мл 10% раствора декстрозы. В форме клизмы менее действенен (Lewis, Current Therapy 2004), и для достижения эффекта ее необходимо оставлять в организме на

264

22. Электролитные нарушения

4 ч или по крайней мере на 30-60 мин, с этой целью, если пациент не может сотрудничать, рекомендуется введение в прямую кишку мочевого катетера с надувным баллоном. Одна клизма снижает уровень концентрации калия в среднем на 0,5 мэкв/л, и возможно введение нескольких клизм в день. − Для перорального приема: Кайексалат является крепящим средством, следовательно, назначается в дозах 20-50 г, разведенных в 20% водном растворе сорбитола (100-200 мл), который противодействует крепящему эффекту. Возможно повторное назначение 4-6 раз/сут. Для амбулаторных пациентов рекомендуются дозы, равные 15 г с повторным введением до 4 раз/сут. Патиромер, пероральный препарат, связывающий калий, недавно был одобрен FDA для лечения гиперкалиемии. Не показан для экстренной коррекции опасной для жизни гиперкалиемии (The Med. Letter 8; 2016). Побочные эффекты: запор, гипомагниемия, диарея, дискомфорт в животе и метеоризм. Может проявляться лекарственное взаимодействие, связывание некоторых препаратов в желудочно-кишечном тракте, поэтому рекомендуется не принимать препарат в течение шести часов после приема другой терапии (The Med. Letter 8; 2016). XX Диализ: когда гиперкалиемия вызвана почечной недостаточностью, и другие терапевтические меры оказались безуспешными. В некоторых случаях (например, при гипоренинемическом гипоальдостеронизме) минералокортикоиды могут оказаться эффективными (см. гл. 13). 4) Препараты снижающие абсорбцию калия: Циклосиликат натрия и циркония Локельма пор. п/о 5-10гр представляет собой неорганический неполимерный порошок, не абсорбирующийся, с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывающий калий в обмен на катионы водорода и натрия. Захватывает калий во всем желудочно-кишечном тракте и снижает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, тем самым снижая уровень калия в сыворотке и увеличивая экскрецию калия с калом для устранения гиперкалиемии (EMA.europa.eu 2021). 5) Отменить препараты способные вызвать гиперкалиемию: ингибиторы АПФ, НПВП, антагонисты бета-адренорецепторов, диуретики и натрий-сберегающие препараты. Примеры лечебных мероприятий A) Калиемия > 7 мэкв/л с аритмией: XX 0,5 мл/кг глюконата кальция в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX бикарбонат натрия 1 мл/кг в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX 50% раствор глюкозы 1 мл/кг + инсулин 1 ЕД/3 г сахара. В случае отсутствия нарушений, связанных с водной перегрузкой, возможно применение растворов глюкозы более низкой концентрации (33% или 20%), однако общий уровень инсулина и сахара должен оставаться неизменным. XX диуретики. B) Калиемия, колеблющаяся между 5,5 и 7 мэкв/л. Как правило, сопутствующих аритмий не наблюдается (в случае их развития, следует назначать глюконат кальция). Если калиемия острая: бикарбонат, растворы глюкозы с инсулином и диуретики. Если

22. Электролитные нарушения

265

хроническая: диуретики и, по мере необходимости, смолы или диализ.

3. ГИПОНАТРИЕМИЯ 1) Гипонатриемия, связанная с накоплением осмотически активных растворенных веществ. Чаще всего развивается в результате гипергликемии, способствующей снижению концентрации натрия на 1,6 мэкв/л при повышении гликемии на 100 мг/дл и при нормальной осмолярности до 2,8 мэкв/л. Терапия: коррекция гипергликемии. 2) Гипонатриемия при нормальной осмолярности плазмы крови или псевдогипонатриемия. Сопряжена с тяжелой гиперлипидемией или гиперпротеинемией (> 10 г/дл). Если даже общий уровень содержания натрия в плазме снижен, концентрация натрия и осмолярность жидкости плазмы остаются в норме. Лечение: не требуется. 3) Гипонатриемия, связанная со сниженной осмолярностью плазмы крови. Клинические признаки не появляются, пока концентрация натрия не снижается до уровня менее 120 мэкв/л или, в случае более высоких концентраций, проявляются при быстром падении уровня натрия. Персистирующая гипонатриемия может вызвать отек мозга. Таб. 22.3.1

Гипонатриемия

Осмолярность сыворотки

Нормальная (280-295 мосм/кг)

Низкаяa (<280 мосм/кг)

Высокая (>295 мосм/кг)

Изотоническая гипонатриемия 1. Гиперпротеинемия 2. Гиперлипидемия

Гипотоническая гипонатриемия

Гипертоническая гипонатриемия 1. Гипергликемия 2. Маннитол, сорбитол 3. Контрастное вещество

Волемия Гиповолемическая UNa+ < 10 meq/L Экстрарен. потери соли 1. Дегидратация 2. Диарея 3. Рвота

UNa+ > 20 meq/L Ренальные потери соли 1.Диуретики 2. ИАПФ 3. Нефропатии 4. Дефицит минералокорт. 5.Церебральный синдром потери соли

Эуволемическая 1. Неадекватная секреция АДГ 2. Постоперационная гипонатриемия 3. Гипотиреоидизм 4. Изолированная недостаточность глюкокортикоидов 5. Психогенная полидипсия 6. Избыт употр.пива 7.Идиосинкразические реакции на лекарства (тиазиды, диуретики, ингибиторы АПФ) 8. Продолжительные физические упражнения

Гиперволемическая Отеки 1. С ердечная недостаточность 2. Гепатопатии 3. Нефротический синдром 4. Почечная недостаточность

22. Электролитные нарушения

266

Терапия: должна проводиться с осторожностью, поскольку слишком быстрое лечение может вызвать миелинолиз и повреждение ЦНС, коррекция не должна превышать 2 мэкв/л/ч, а повышение концентрации в течение 24 ч не должно составлять более 12-20 мэкв/л. На основании количества натрия в моче можно выделить патогенетическую основу: если от почечной патологии - потери Na с мочой > 20 мэкв/л, если внепочечные потерь количество Na с мочой будет меньше (< 10 мг-экв/л) (табл. 22.3.1). Клинические проявления, основанные на внеклеточном объеме, следующие: a) Гипотоническая при повышенном объеме внеклеточной жидкости и уровне Na в моче, превышающем 20 мэкв/л. Обычно обнаруживается при заболеваниях почек с неадекватной экскрецией натрия и воды или при применении диуретиков.. Лечение причин и рациональное ограничение жидкости и натрия, как правило, при одновременном назначении диуретиков. Развитие выраженной гипонатриемии может наблюдаться через 1-2 дня после хирургического вмешательства или вследствие чрезмерного введения гипотонической жидкости в послеоперационный период при высоком уровне содержания АДГ, связанном с послеоперационными болями. По аналогичному механизму возможно также развитие гипонатриемии после колоноскопии. Злоупотребление «экстази» может также вызвать развитие гипонатриемии. Гипертонические солевые растворы опасны и способствуют увеличению чрезмерного объема внеклеточной жидкости. b) Гипотоническая со сниженным объемом внеклеточной жидкости. Возникает вследствие потери натрия, превышающей потерю воды (рвота, диарея, почечные, диуретические потери) или вызвана коррекцией гипонатриемии путем введения гипотонических растворов. c) Гипотоническая при нормальным объеме внеклеточной жидкости. Самой частой причиной является синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ). Табл. 22.3.2 u u u u u u

Характеристики СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

низкая осмолярность плазмы крови < 275 мосм/л > концентрация в моче > 100 мосм/кг нормальная волемия > мочевая экскреция натрия отсутствие других причин гипоосмолярности урикемия < 4 мг/дл

Табл. 22.3.3

Причины развития СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u

Лекарственные препараты (карбамазепин, омепразол, ингибиторы обратного захвата серотонина, винкристин, ингибиторы АПФ, фенотиазины, десмопрессин)

u

Инфекции легких и механическая респираторная поддержка

u

Патологии ЦНС: воспалительные, дегенеративные, демиелинизирующие, травматические, геморрагические, опухолевые

u

Опухоли легких, носоглотки, поджелудочной железы, болезнь Ходжкина, лейкозы

22. Электролитные нарушения

267

Терапия

Терапия зависит от степени тяжести гипонатриемии. Терапия острой гипонатриемии: при отсутствии дисфункции ЦНС достаточно одного ограничения жидкости; при наличии дисфункции ЦНС: 1-2 мл/кг 3% раствора NaCl в течение 60 мин. В случае выраженной гипонатриемии и уровне Na < 125 мэкв/л, при отсутствии дисфункции ЦНС: фуросемид 1 мг/кг/6-12 ч, последовательно 0,9% солевые растворы с добавлением натрия (если функция почек нормализована) пока Na > 120 mEq/L. Коррекция должна быть последовательной, поскольку слишком быстрая может вызвать перегрузку внеклеточной жидкости и развитие осмотической демиелинизации или центрального понтинного миелинолиза. Натриемия должна повышаться на 1-2, максимум 5 ммоль/л/ч, в течение 24 ч и не более, чем на 12 ммоль/л, максимум на 18 ммоль в течение 48ч. Солевые растворы показаны в случае снижения объема внеклеточной жидкости. Нормальные растворы вводятся, если первые признаки проявляются медленно, гипертонические растворы назначаются при их быстром проявлении, а при наличии отеков предпочтительнее ограничение жидкости. Напоминаем, что назначение фиксированной дозы для регидратации неуместно, следует проводить анализ мочи каждые 4-8 ч и не Табл. 22.3.4

Лечение гипонатриемии, связанной с СНС АДГ (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Острая гипонатриемия, Сывороточный натрий < 125 ммло/л

Выраженные симптомы (длительность < 48ч) или кома с судорогами

Острая гипонатриемия

Коррекцию следует начинать путем немедленной инфузии 3% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг в/в, со скоростью 1-2 мл/кг/ч, с целью достижения повышения сывороточного натрия на 2 ммоль/л/ч. Следует проводить контрольные анализы для оценки натриемии каждые 2ч. Прекратить инфузию, если наблюдаются улучшения клинических признаков. Диагностическая оценка

Умеренные симптомы и неизвестная длительность

Бессимптомная

Диагностическая оценка Диагностическая оценка (КТ или МРИ). Исключить потерю внеклеточной жидкости (использовать, если доступен, только 0,9% солевой раствор). Начинать коррекцию с введения 0,9% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг, с целью повышения на 0,5-2 ммоль/л/ч, необходимо остановить инфузию, когда концентрация натрия повышается до 8-10 ммоль/л в течение первых 24 часов. Следует учитывать возможность назначения кониваптана. Каждые 4ч уместно проведение контрольных анализов для оценки уровня содержания натрия и соответственно регулировать инфузию

Исключить или определить факторы, поддающиеся изменению

Хроническая гипонатриемия

Уменьшить потребление жидкости. Стимулировать добавление соли и белков в диету, если гипонатриемия не проходит. Демеклоциклин, 300-600 мг/12ч, или мочевина, 15-60 г/сут. Антагонисты рецепторов вазопрессина (если доступны)

Sodio Urinario+Potassio Urinario Желаемая     Потребление натриемия     жидкости >1 <500 мл/сут –1 500–700 мл/сут <1 <1 литр/сут

268

22. Электролитные нарушения

оставлять жажду пациента без внимания. Для расчета необходимой дозы натрия: Необходимая доза натрия = (желаемая натриемия - фактическая натриемия) x ООЖ

В отдельных случаях нормоволемической гипонатриемии возможно применение кониваптана Vaprisol (см. гл. 9 пар. 8), антагониста рецепторов аргинина/вазопрессина. Дозировка: начальный болюс 20 мг в течение 30 мин, затем 20-40 мг/24ч путем непрерывной инфузии. XX Длительная терапия: каузальная терапия и ограничение жидкости, если этого недостаточно, следует назначать демеклоциклин (см. гл. 68 пар. 5) 600-1200 мг/сут, блокирующий действие антидиуретического гормона на клетки почечных канальцев. Действие начинает развиваться через неделю. Противопоказания: гепатопатии. Побочные эффекты: фоточувствительность и тошнота. Весьма полезным может быть повышение натрия в диете вместе с приемом фуросемида или антагонистов рецепторов вазопрессина.

4. ГИПЕРНАТРИЕМИЯ Подробнее NEJM 342, 1493; 2000 Причины: избыточное поступление в организм (редко), диарея, потоотделение, гиперпноэ, полиурия, гиперкальциурия, интерстициальный нефрит, несахарный диабет, осмотические диуретики, сахарный диабет, недостаточное потребление воды.

Терапия

zz Устранение, по мере возможности, причин. zz Введение воды п/о путем, если концентрация

натрия ниже 160 мэкв/л, в противном случае следует назначать 5% растворы глюкозы для парентерального введения. Для расчета объема необходимой воды, следует использовать следующую формулу: Объем общей жидкости в организме (ООЖ) = 0,6 х масса тела в кг.    Нормальная концентрация натрия × ООЖ = фактический ООЖ                      Фактическая концентрация натрия

Не корригировать гиперосмолярность более, чем на 1 мосм/кг/ч и уровень содержания натрия – более, чем на 1 мэкв/л/ч (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Формула для расчета дефицита воды:                      [Na+] – 140      Дефицит воды = фактический ООЖ × 140

Гиперосмолярность, связанная с гипернатриемией, влияет на действие инсулина и паратгормона, вызывая гипергликемию и гипокальциемию. При острой дегидратации рационально руководствоваться показателем концентрации натрия для расчета объема дефицита воды: повышение уровня натрия на 3 мэкв указывает на нехватку приблизительно 1 литра воды. Регидратацию следует проводить

22. Электролитные нарушения

269

медленно в течение 24-48 часов. Половина рассчитанной дозы вводится в течение 24ч, остальная доля в течение следующих 48-72ч (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Слишком быстрая коррекция может вызвать отек мозга, сопровождаемый летаргией и судорогами. При концентрации натрия >180 мэкв/л может быть целесообразным проведение диализа. В случае дегидратации, без значительного изменения концентрации натрия (например, диуретическая терапия при помощи натрий-сберегающих ЛС), можно руководствоваться гематокритным числом для расчета объема потерянной жидкости, следует использовать формулу: фактический Ht – предыдущий Ht Снижение объема внеклеточной = жидкости, выраженное в % фактический Ht × (1 – предыдущий Ht)

Например, пациент весом 60 кг с фактическим гематокритом 60 и предыдущим Ht 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45, то есть потеря внеклеточной жидкости составляет 45%

Объем внеклеточной жидкости у взрослого человека составляет 1/5 массы тела, в данном случае 12 кг, 45% соответствует 5,6 кг, это и есть объем потерянной жидкости.

5. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Подробнее Cooper, BMJ 336, 1298; 2008 Кальций присутствует в 3 формах: ионизированная форма (45%), единственная физиологически активная и не поддающаяся влиянию альбумина; связанная с белками форма (40%); связанная с диффундирующими компонентами (15%) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Причины: гиповитаминоз D, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, синдром Кушинга, мальабсорбция, острый и хронический панкреатит, повторные и частые трансфузии, почечная недостаточность, лекарственные средства (кальцитонин, кортикостероиды, фуросемид, бикарбонат) и гипоальбуминемия.

Терапия

a) Острая гипокальциемия Если концентрация кальция составляет < 1,9 ммоль/л и наблюдается тетания, ларингоспазм и судороги, требуется неотложное лечение, 5 мл 20% раствора CaCl или 1 ампула (1 г в 10 мл) предпочтительнее 10% глюконата кальция для медленного в/в введения, проводимого повторно до достижения нормализации (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Поддерживающая терапия: 1-2 мг/кг/ч элементарного кальция. Необходимо проверять уровень содержания магния, коррекция его возможного дефицита способствует разрешению гипокальциемии (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует проявлять особую осторожность у пациентов, проходящих терапию дигоксином (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Быстрое введение кальция, особенно у новорожденных, может вызвать брадикардию и аритмии. У новорожденных нужно учитывать, что инфузия в систему воротной вены может вызвать некроз печени. Экстравазация ЛС в окружающие ткани может вызвать их некроз. Не следует сочетать с бикарбонатом, поскольку он преципитирует (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001).

270

22. Электролитные нарушения

Следует помнить, что 1 мл раствора глюконата кальция содержит 100 мг глюконата кальция, соответствующего 9 мг или 4,5 мэкв кальция. В случае гипокальциемии с сопутствующей аритмией, для расчета необходимой дозировки нужно использовать, особенно у новорожденных, следующую формулу: Дефицит внеклеточного кальция = [Нормальная кальциемия (в мэкв) – Фактическая кальциемия (в мэкв)] × Объем внеклеточной жидкости (в литрах).

Например, ребенок весом 4 кг с кальциемией 2,5 мэкв/л (напоминаю, что у детей объем внеклеточной жидкости составляет приблизительно 25% массы тела, в данном случае 1 литр). Дефицит в мэкв= (5 – 2,5) × 1 = 2,5 мэкв (соответствует 1/2 мл). b) Хроническая гипокальциемия XX Устранение причин, по мере возможности. XX Диета богатая кальцием, 1-2 г/сут. Предпочтительнее использование карбоната кальция, поскольку имеет меньшую стоимость и хорошо переносится (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Витамин D 400-1.000 ЕД/сут (1 мг витамина D2 = 40.000 ЕД) или кальцитриол Рокальтрол таб 0,25-0, 50 мкг (0,25 мкг/сут) стоит дороже, однако более прост в применении (см. гл. 87). Назначается в случае, если одного кальция недостаточно. При гипопаратиреозе лечение витамином D неэффективно, и назначается кальцитриол 0,5 мкг/сут или альфакальцитриол 1 мкг/сут (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Кальцитриол-индуцированная гиперкальциемия разрешается в течение недели, вызванная витамином D может продолжаться в течение нескольких месяцев. Последнюю следует лечить при помощи кортикостероидов. XX Уместно назначение антацидов на основе гидроксида алюминия для приема во время еды. Они эффективны, так как, связывая фосфаты в кишечнике, способствуют большей абсорбции кальция. XX Следует проводить контрольные анализы для оценки уровня содержания фосфора, и пока он не будет ниже 6,5 мг/дл, назначать витамин D не рекомендуется. XX При снижении уровня альбумина на 1 г/дл кальциемия снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль), однако, гипокальциемия, связанная с гипоальбуминемией не требует лечения.

6. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ Причины: самыми частыми являются первичный или вторичный гиперпаратиреоз и опухоли, а также избыточное поступление кальция в организм, гипервитаминоз D, прием тиазидных диуретических средств и иммобилизация, тиреотоксикоз, болезнь Аддисона, молочно-щелочной синдром, МЭН типа 1 и 2А (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Случаи, когда концентрация кальция превышает 12 мг/дл, должны рассматриваться как неотложные (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

Острая

a) В случае кальциемии > 3 ммоль/л терапией выбора будет гидратация пациента путем введения солевых растворов пока ЦВД не дойдет до уровня 12 см водного столба, например, 0,9%

22. Электролитные нарушения

271

физиологический раствор 3–4 л/сут в/в или 1–2 л болюсно с последующей инфузией 200–250 мл/ч (Минисола, BMJ 350, h2723; 2015). после достижения нормоволемии следует проводить форсированный диурез (не менее 300 мл/ч), назначая диуретики, которые повышают кальциурию (см. гл. 9): Фуросемид 10-20 мг/ 6-12ч (Mangrulkar, Essent. Diag. & Treat. 2002). Следует часто проверять уровень содержания электролитов и восполнять их потери с мочой путем введения солевых растворов; натрий, конкурируя с кальцием, ингибирует его тубулярную реабсорбцию (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). При помощи данной терапии возможно устранение вплоть до 2 г кальция за 24 часа. b) Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4) Относятся к наиболее важным и менее токсичным лекарственным средствам. Будучи мощными ингибиторами остеокластов, хоть и не действуют на почки, проявляют эффективность при лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Эффект развивается через 2 дня и достигает пика через 7 дней. Памидронат Texpami амп в/в 30-60-90 является наиболее эффективным, вводится в дозах 60-90 мг/сут в течение 2-4 ч на протяжении 3 дней и в 70-100% случаев нормализует клиническую картину в течении 24ч. Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, аллергические реакции (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможно также применение золедроната Зомета амп в/в 4 мг, обладающего более выраженной активностью, чем памидронат при неопластической гиперкальциемии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) для в/в введения в течение 10-35 минут. Для коррекции неопластической гиперкальциемии изучается Деносунаб, моноклональное антитело, которое связывает RANK-L (Минизола, БМЖ 350, h2723; 2015). c) Кальцитонин экстакт из лосося, применяемый в/в в дозах 4 ЕД/ кг/12ч, показал хорошие результаты в течение 24-48 ч. Кальцитонин Сандоз амп 50-100 МЕ Дозировка 4-8 МЕ/кг/сут в/м или в/в или назальный спрей или п/к(см. гл. 73 пар. 1). Однако лекарственная форма спрея, похоже, повышает риск развития опухолей, по этой причине FDA и EMA рассматривают возможность её отзыва с рынка (The Med. Letter 1414; 2013). Для снижения уровня кальция целесообразно применение скорректированного альбумина (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Его прием сочетается с предыдущими терапиями, когда последние оказались неуспешными, но не позже, чем через 24-48 ч, в связи с риском развития тахифилаксии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отличие от бифосфонатов, требующих 2-3 дня, развивается эффект почти сразу (6-10 ч), хотя и ограниченный. Если креатининемия превышает 5 мг/100 мл, он предпочтительнее, чем бифосфонаты. Для поддержки кальциемии в норме на короткий период действенен также цинакалцет Мимпара 30-50 м/12 ч, обладающий кальциймиметическим действием (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Нитрат галлия пока находится на стадии клинического изучения. В дозах 200 мг/м2 /сут, разведенных в 1 литре и вводимых путем перфузии в течение 5 дней снижает костную резорбцию. Является более эффективным, по сравнению с кальцитонином, как для снижения, так и для поддержания низкой концентрации кальция. Основные побочные эффекты: нефротоксичность и гипофосфатемия. e) Кортикостероиды (см. гл. 13) проявляют высокую эффективность в случае гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью,

272

22. Электролитные нарушения

саркоидозом или интоксикацией витамином D, в других случаях являются малоэффективными. Дозировка: 1 мг/кг/сут преднизолона. Ответ организма наблюдается лишь спустя несколько дней или недель. Целесообразно их сочетание с кальцитонином, так как продлевают его действие. Уменьшают абсорбцию в кишечнике, ремоделирование костной ткани и почечную реабсорбцию кальция, а также ингибируют высвобождение цитокинов, из-за эффекта на некоторые опухолевые клетки. f) Митрамицин или пликамицин Mithracine амп 2.500 мкг в дозах 25 мкг/кг вводится в/в в течение 3-6 ч, повторное введение проводится через 24-48 ч, если благотворный эффект не был достигнут. Ингибирует РНК синтетазы в остеокластах, и, следовательно, костную реабсорбцию, повышает фекальную экскрецию кальция, затрудняя его реабсорбцию. Эффект развивается через 12 ч и достигает пика через 48-72 ч, длится одну неделю (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это цитотоксичный антибиотик, способствующий повреждению почек и печени, развитию тромбоцитопении, появлению тошноты, рвоты и местных реакций вследствие случайного попадания препарата в окружающие ткани. Ответ организма на данный препарат является непредсказуемым, поэтому следует ограничивать его назначение, учитывая также побочные эффекты, для случаев опухолей, или когда другие виды терапии оказываются неуспешными (vedi cap 73 par 4). Действенен при остром гиперпаратиреозе, развивая эффект в течение 24-48 ч. g) Фосфаты натрия и калия, 0,5 г/6 ч п/о Neutra-Phos, в/в введение является опасным, поэтому противопоказано. Противопоказания: почечная недостаточность и гиперфосфатемия. Уменьшают концентрацию кальция, приводя к сниженной абсорбции кальция со стороны костных тканей и кишечника и способствуя образованию соединений кальция с фосфором, которые, однако, в мягких тканях, например, в тканях почек, сердца и легких, могут осаждаться. Вызывают тошноту и диарею. Данная терапия, включая пероральную, не лишена рисков и должна оставаться в резерве для отдельных случаев при концентрации фосфора < 3 мг/дл. h) Кетоконазол может оказаться эффективным в некоторых случаях, как, например, при саркоидозе (см. гл. 39 пар. 12). i) Следует избегать назначения дигиталиса, поскольку он может вызвать токсические проявления. l) Диализ путем введения диалитической жидкости с низким содержанием кальция. Быстро снижает кальциемию. Его проведение следует учитывать в рефрактерных случаях и у пациентов с уремией или сердечной недостаточностью. Краткое описание терапии Легкие случаи могут оставаться стабильными на протяжении многих лет и не требуют лечения. В случаях средней тяжести достаточно проведения гидратации и приема диуретиков, тем не менее, они также эффективны в случаях более серьезных, в сочетании с другими ЛС. В случаях средней тяжести действенен кальцитонин, поскольку обладает быстрым действием, и при отсутствии противопоказаний – пликамицин. Как альтернатива последнему препарату назначаются бифосфонаты. В случае чувствительности к кортикостероидам, следует применять гидрокортизон в дозах 200-300 мг. Показания к применению галлия пока не ясны, в любом случае,

22. Электролитные нарушения

273

похоже, что они аналогичны показаниям к назначению пликамицина и бифосфонатов.

Длительная терапия

Показания: выраженная гиперкальциемия, почечные камни или снижение клиренса, низкая плотность костной массы, возраст младше 50 лет, наличие коморбидности (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009) XX устранение причин: например, паратиреоидэктомия XX диета с низким содержанием кальция (400 мг/сут), порой богатая фосфором (1 г/сут) XX гидратация и мобилизация XX кортикостероиды, если вызвана злокачественной опухолью XX антипростагландины, типа аспирина или индометацина 50 мг/8ч в течение 3 дней, могут оказаться эффективными.

7. ГИПОМАГНИЕМИЯ Причины: мальабсорбция, алкоголизм, длительное парентеральное питание, паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе, диуретики, такие ЛС, как циклоспорин, амфотерицин, аминогликозиды и цисплатин.

Терапия

При нормокальциевой тетании или белой горячке (см. гл. 85 пар. 3), когда концентрация магния равна < 1 мэкв/л следует назначать сульфат магния, в более тяжелых случаях: 8-16 мэкв в течение 5 мин, последовательно 2 мэкв/кг/ч в/в, а в легких случаях: 0,5 мэкв/кг/сут п/о. Как альтернатива, использовать 5-10 мл хлорида или 5-10% глюконата магния. Её коррекция может способствовать нормализации гипокалиемии и гипокальциемии, в случае их одновременного протекания (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для п/о введения первым выбором является оксид магния таб 400 мг, содержащий 20 мэкв или 241 мг магния. Доступен также глюконат магния таб 500 мг, содержащий 2,3 мэкв или 27 мг магния (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 пидолат магния фл п/о 1,5 г; амп 1 г, пак 2,25 г.

8. ГИПЕРМАГНИЕМИЯ Легкие случаи (< 6 мэкв/л или < 2,5-3 ммоль/л), как правило, протекают бессимптомно. Тяжелые случаи (> 8 мэкв/л или > 4 ммоль/л) следует лечить при помощи хлорида или глюконата кальция для временного смягчения эффектов гипермагниемии, особенно на сердце, но терапия должна быть направлена на устранение или лечение причин: гипотермия, почечная или надпочечниковая недостаточность, прием антиацидов или слабительных на основе магния. Проводить диурез путем введения солевых растворов и фуросемида, повышающих почечную экскрецию магния, или посредством диализа у пациентов с почечной недостаточностью (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

9. ГИПОФОСФАТЕМИЯ Концентрация фосфора ниже 2,5 мг/100 мл или 0,8 ммоль/л. Причины: избыточное питание, лечение кетоацидотического состояния при сахарном диабете, мальабсорбция фосфора

274

22. Электролитные нарушения

(например, антациды), соединения с железом, злоупотребление или отмена алкоголя, тяжелые ожоги, респираторный алкалоз (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Учитывая высокие риски терапии, большое значение имеет профилактика. При парентеральном питании следует назначать 620 мг на каждую 1000 небелковых калорий (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует учитывать, что часто гипофосфатемия сопровождается дефицитом магния, коррекция которого должна проводиться одновременно с коррекцией гипофосфатемии.

Терапия

При легких формах следует назначать пероральный прием фосфора Флит Фосфо-сода фл п/о (815 мг фосфора и 33 мэкв натрия/ 5 мл), высокие дозы могут вызвать диарею, при более тяжелых формах (< 1 мэкв/л или < 0,32 ммоль/л) вводить внутривенно в дозах 2-5 мг/кг в течение 6-8 ч, затем титровать дозировку соответственно полученным результатам. Фосфат калия: 10 мл содержат 20 мэкв фосфора и 20 мэкв калия. Инфузия должна проводиться в дозах 0,08-0,16 ммоль/кг, разведенных в 500 мл 0,45% солевого раствора для введения в течение 6 часов, ее следует приостанавливать, как только концентрация фосфора достигает уровня > 2 мг/дл. Побочные эффекты: гипокальциемия, гипотензия. Следует избегать сочетания, в одном и том же растворе, кальция с фосфором. Противопоказания: гиперфосфатемия, гипопаратиреоз, почечная недостаточность, некроз тканей, гиперкальциемия (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обезжиренное молоко хорошо переносится и содержит 4 г неорганического фосфора на литр. Как правило, у пациента с гипофосфатемией наблюдается также одновременно протекающие гипокалиемия и гипомагниемия.

10. ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ Лечение причин: гипервитаминоз D, чрезмерное введение фосфора, например, со слабительными препаратами, рабдомиолиз, химиотерапия, ацидоз, хроническая почечная недостаточность, гипопаратиреоз, акромегалия и т.д. В данном случае концентрация фосфора превышает 6 мг/100 мл или 1,9 ммоль/л. Гиперфосфатемия, вызванная чрезмерным лечением гипофосфатемии, может способствовать внезапному появлению острого приступа тетании.

Терапия

Гидратировать пациента и форсировать диурез, назначая ацетазоламид 500 мг/6ч п/о или в/в (Fenandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Диализ в случае почечной недостаточности. Уменьшить количество фосфора в диете, < 800 мг /сут, это может способствовать нежеланному ограничению белков, поскольку один грамм белка содержит 16 мг фосфора (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует назначать блокаторы абсорбции фосфора в кишечнике для п/о введения, типа карбоната кальция в дозах 0,5-1,5г во время еды (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Севеламер Ренагель или Ренвела таб 800 мг, ионообменная смола, не вызывающая гиперкальциемии, является более эффективной, хоть и стоит дороже. Испытания для сравнения данного

22. Электролитные нарушения

275

препарата с лантаном еще не были проведены (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). В случае назначения диализным пациентам, носителям биологических протезов сердечного клапана, замедляет их кальцификацию (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). FDA одобрило фосфат-хелатирующий состав на основе сахароферрооксида Velphoro, 500 мг cpr в дозах 1500 мг/день (The Med. Letter 1449; 2014). EMA одобрено для детей ≥ 2 лет с хронической болезнью почек 4-5 стадии или на диализе (EMA.europa.eu 2020). Противопоказаны, хоть и являются эффективными, антациды, содержащие алюминий и/или магний, из-за их токсичности (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Исследуется гидроксикарбонат магния и железа, а также MCI-196, неметеллическая анионообменная смола (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. ДЕГИДРАТАЦИЯ Смотреть также главу 40. Напоминаем, что сухая слизистая оболочка полости рта чаще является признаком дыхания через рот, чем состояния дегидратации.

Гипотоническая

(Натриемия < 125 мэкв/л) Потеря соли превышает потерю воды, с последующим снижением внеклеточной осмолярности и попаданием жидкости во внутриклеточное пространство. XX наблюдение за массой тела XX при наличии шока и анурии, следует вводить рингер лактатный 30-50 мл/кг в течение 1-2ч и 5% альбумин, затем продолжать введение 10 мл/кг/ч Рингера лактата. В случае наличия клинических проявлений, связанных с гипонатриемией, следует назначать 3% гипертонический солевой раствор (513 мэкв/л натрия) или 1,5% (256 мэкв/л натрия) в дозах 5мэкв/кг/ч. Предложенная ниже формула может дать представление о необходимой дозе: Дефицит натрия = (Нормальная натриемия – Фактическая натриемия) × (кг массы тела) × (0,6)

Изотоническая

(Натриемия, колеблющаяся между 130 и 150 мэкв/л) Наиболее распространенная форма. Лактат Рингера или физиологический раствор 0,5 л в течение 1-2 часов, затем следует измерить артериальное давление и оценить клиническое состояние пациента (состояние кожи, слизистых оболочек, чувство жажды и т.д.), диурез и центральное венозное давление.

Гипертоническая

(Натриемия > 150 мэкв/л) Возмещение жидкости следует проводить медленно (в течение более 48 ч), в связи с риском развития отека мозга и судорог (Bissler, Current Therapy 2003). Назначать 0,45% раствор глюкозы и гипотонический физиологический раствор (77 мэкв/л натрия), в дозах 10-20 мл/кг в течение первого часа и 10 мл/кг в течение следующих 4 часов. Для уменьшения натриемии, а значит и гиперосмолярности, возможно сочетание диуретиков, способствующих экскреции натрия (например, канреонат калия). Целью является снижение

22. Электролитные нарушения

276

концентрации натрия на 10 мэкв/сут. Если натриемия превышает 180 мэкв/л, предпочтительнее проведение диализа. Табл. 22.11.1

Дегидратация (Frachek-Roa, Current Therapy 2004)

Степень тяжести

Новорожденные

Дети

5% 10% 15%

3% 6% 9%

Легкая Умеренная Тяжелая

ИЗМЕНЕНИЯ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО ­БАЛАНСА Табл. 23.0.1 Метаболический ацидоз Респираторный ацидоз Метаболический алкалоз Респираторный алкалоз

23

ИО

pCO2

pH

снижен N Ç N

N Ç N снижен

снижен снижен Ç Ç

N = нормальное или незначительное компенсационное изменение. Нормальные значения для артериальной крови: ИО (избыток оснований, base excess - прим.перев.) = 0; рСО2 = 35-45; рН = 7,38-7,43.

На рисунке схематично представлены основные варианты изменения кислотно-щелочного равновесия. Очевидно, что зачастую нарушения могут быть одновременно как респираторными, так и метаболическими. а) Бикарбонат натрия является препаратом выбора при метаболическом ацидозе. Дозировка рассчитывается исходя из массы тела и дефицита HCO3-, нормальное значение которого составляет 25 мг-экв / л. (1 мг-экв / л = 1 ммоль / л) мэкв бикарбоната для введения = вес (кг) × (0,4) × (желательный уровень[HCO3–] — фактический [НСО3–]).

В течение 3-4 часов вводится только 50% от расчетной дозы, после чего производится переоценка клинической картины. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Например, [HCO3–] = 10 мг-экв / л у пациента с массой тела 60 кг: мг-экв бикарбоната для введения = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 мг-экв. Необходимо ввести 180 мэкв и оценить картину. Коррекция должна проводиться медленно, поскольку бикарбонат вызывает проникновение К внутрь клеток с развитием вторичной гипокалиемии (часто связанной с калием) и гипернатриемии. Слишком быстрая коррекция гематического ацидоза может усугубить ликворный ацидоз из-за гематоэнцефалического барьера. Лечение должно быть приостановлено при значениях бикарбоната> 20 мг-экв / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Введение этого препарата в дозировке, превышающей 3 мг-экв / кг / ч, может вызвать гиперосмолярную кому. Препарат обычно разводят в 5% растворе глюкозы. В легких случаях pH> 7,2 и HCO3 <10-15 мэкв / л, электролитическая коррекция является достаточной. 1 флакон бикарбоната 8,4% = 10 мл = 10 мг-экв. б) Trometamol Thamesol: препарат используется редко. В отличие от бикарбоната, это внутриклеточный ощелачивающий агент. Пассивно проникает в клетки и удаляется очень медленно, привлекая в них воду. Его действие начинается не ранее, чем через 20 минут, и заканчивается через 6 часов. 3 мл Tham = 1 мг-экв. мл Tham для введения = (кг веса) × ([HCO3–] желательный уровень – [HCO3–] фактический уровень))

Чтобы получить уровень коррекции, сопоставимый с бикарбонатом, необходимо вводить в 3 раза больше жидкости. Побочные

278

23. Изменения кислотно-щелочного ­баланса

эффекты: при дозировке выше 0,5 г / кг могут наблюдаться гипогликемия, интенсивное потоотделение, нарушения дыхания, сонливость, тошнота, рвота, осмотический диурез и гиперкалиемия у пациентов с анурией или уремией. Опасность апноэ в возрасте до 6 лет. При экстравазации может дать подкожный некроз . c) лактат натрия: он может быть полезен при церебральном метаболическом ацидозе, потому что, в отличие от двух предыдущих, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Противопоказан при шоке, гипоксии, печеночной недостаточности, так как возможно нарушение его превращения в бикарбонат. Его использование очень ограничено. мл лактата для введения / 12H = 0,06 × (40 – рСО2) × (кг веса) * 1 флакон лактата = 10 мл = 20 мг-экв.

1. АЦИДОЗЫ Острый метаболический ацидоз

Лечение первичных состояний, таких, как шок, декомпенсированный диабет, почечная недостаточность и т.д. Пациентам с острым ацидозом показаны бикарбонаты, если рН <7,2 и концентрация бикарбоната <10 ммоль / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), при этом необходимо всегда оценивать риск гипернатриемии.

Хронический метаболический ацидоз

Обычно встречается при почечной недостаточности. Необходима ранняя коррекция несмотря на изначально легкую степень (pH: 7,35, бикарбонаты - 18-23 мг-экв / л), для предотвращения остеомаляции. Возможно назначение бикарбоната перорально в дозировке 2-4 г / день (24-48 мг-экв / день) с учетом риска перегрузки водой и гипокальциемии. У некоторых пациентов наблюдается гипофосфатемия и пероральное введение фосфата увеличивает экскрецию кислот с улучшением картины ацидоза.

Почечный канальцевый ацидоз

zz Тип I или дистальный: развивается из-за невозможности под-

держивать нормальный градиент на уровне дистального нефрона. Существует показание для ощелачивающей терапии (обычно 1-3 мг-экв / кг / день), которая, помимо коррекции ацидоза, будет противодействовать потере K и Ca. zz Тип II или проксимальный: из-за измененной реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах. Лечение проводится в наиболее серьезных случаев с использованием высоких доз ощелачивающих агентов (6-10 мг-экв / кг / день), связанных с калием (в этом случае ощелачивающая терапия увеличивает потери). zz Тип III или гиперкальциемический ацидоз: обычно с коррекцией гиперкальциемии сохраняется состояние легкого ацидоза, которое не требует терапии. Лактоацидоз: см. Главу 66.

Респираторный ацидоз

Основное лечение должно заключаться в улучшении вентиляции. Поскольку снижение рН приводит к увеличению сопротивления легких, может быть полезным использование бикарбоната, однако

23. Изменения кислотно-щелочного ­баланса

279

следует соблюдать осторожность, поскольку введенный бикарбонат трансформируется в CO2. Следует помнить, что при наличии гиперкапнии коррекция гипоксии кислородом может лишить пациента единственного стимула, все еще присутствующего для дыхательного центра, и вызвать еще более серьезную гиповентиляцию с последующим СО2 наркозом и смертью. У наркоманов может быть полезен налоксон (см. Главу 90 «Передозировка лекарств») (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. АЛКАЛОЗ Метаболический алкалоз

В большинстве случаев лечение заключается в прекращении выведения (ЖКТ или почечного) кислот, гидратации и введения калия (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если метаболический алкалоз развивается из-за потери HCl (желудочная рвота), необходимо провести коррекцию растворами хлора, которые уменьшают концентрацию HCO3 в плазме. Алкалоз из-за потери калия должен быть скорректирован с помощью растворов калия (фактически при калиопеническом алкалозе почка устраняет ионы водорода, чтобы сохранить ионы калия), это типичная ситуация, в которой коррекция нарушения электролита корректирует также кислотно-щелочное равновесие. Фармакотерапия на основе HCl (быстрее) или хлорида лизина или ацетазоламида 200-500 мг / 4-6 ч эв (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) предназначена для наиболее серьезных случаев: pH> 7,6 и бикарбонаты> 4045 мг-экв / л или NH4Cl, преобразующийся печенью в мочевину. мэкв HCl для введения = вес в кг × 0,3 × ИО (мэкв / л)

для введения в центральную вену. В рефрактерных формах используется диализ.

Респираторный алкалоз

Терапия будет по существу этиологической (энцефалит, менингит, анемия, метаболический ацидоз, интоксикация салицилатом, тревожность, невроз, механическая гипервентиляция и т. д.).

24

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

Подробнее Wanten, BMJ 342, 1447; 2011 У пациентов, получающих с пищей недостаточное количество белка и испытывающих тяжелый стресс, наблюдается повышенная частота осложнений и смертность (Callahan, Current Therapy 2005). Голодание может стать первой причиной развития сепсиса или ПОН (полиорганной недостаточности). Парентеральное питание показано только тогда, когда пероральное питание на протяжении более 5-7 дней является неадекватным или противопоказано, например, при кровотечении или обструкции кишечника, кишечной непроходимости, перитоните, кишечных свищах, синдромах мальабсорбции, энтерите, тяжелых катаболических состояниях, ожогах > 30-50%, панкреатите и т.д. Энтеральное питание поддерживает в норме микробную флору, целостность слизистой оболочки кишечника (крайне важно для трофики кишечных ворсинок), секрецию энтерогормонов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снижает смертность, является более простым, более дешевым, более физиологичным и лучше переносится (Callahan, Current Therapy 2005). “Если кишечник работает, пользуйся им!” (Salloum, Current Therapy 2003). Табл. 24.0.1 Протокол парентерального питания (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Можно ли эффективно и безопасно использовать кишечный тракт? Д

Н

Требуется поддержка > 6 недель?

Nutrizione parenterale Требуется > 2-3 недель?

Д

Н

Энтеростома

Назоэнт..трубка

Д

Н адекв.периф. доступ и толер. жидкости?

высокий риск аспирации? Д Назодуод. трубка

Н

Н Назогастр. трубка

Центр. вена

Д Периф.венa

Для оценки нутриционного статуса пациента целесообразно определение соотношения между мочевой экскрецией креатинина в течение 24 ч и нормальными значениями. Если оно составляет > 80%, недостаточность питания легкая, если колеблется между 60 и 80% – недостаточность умеренная, если < 60% – тяжелая (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Целесообразна также оценка концентрации

24. Парентеральное питание

282

альбумина (обладающего периодом полувыведения 20 дней), трансферрина (период полувыведения 10 дней) или преальбумина, обладающего периодом полувыведения 2-3 дня (см. ниже), ретинол-связывающего белка (Mogensen, Current Therapy 2017): Табл. 24.0.2          Недостаточность питания

Альбумин г/дл Преальбумин мг/дл Трансферрин мг/дл Лимфоциты /мм3

Легкая

Умеренная

Тяжелая

2,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

В продаже существуют препараты для назогастрального питания, способные удовлетворить все потребности организма в питательных веществах, а также препараты, состоящие из элементарных компонентов, требующих минимального усилия со стороны пищеварительной системы и вырабатывающих меньше отходов и фекальных масс. Последние растворы являются особо эффективными у пациентов, у которых кроме нарушения функциональности кишечника наблюдается наличие кишечных свищей, например, при болезни Крона. Они дорогостоящи, и часто, из-за их осмолярности, пациенту для привыкания к этим препаратам требуется определенный период; в первые дни могут вызывать диарею, поэтому их следует разводить на 50%. Как правило, калорийная ценность составляет 1 Ккал/мл. Энтеральное питание эффективно даже при его частичном применении. Табл. 24.0.3

Сахар g %

Белки g %

Жиры g %

Осмолярность мосм/л

Калории Ккал/мл

Пренутризонд Нутриз

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

В большинстве случаев возможно и предпочтительнее потребление свежих гомогенизированных продуктов. Следует всегда учитывать риск возникновения рефлюкс-эзофагита, декубитальных язв (предпочтительны тонкие зонды из синтетической резины) и аспирации желудочного сока с последующим синдромом Мендельсона (особенно у пациентов в коме). Такой риск снижается при: а) аспирации воздуха перед введением пищи; b) уменьшении количества последней (например, 300 мл); c) повышении кратности введения (например, каждые 3ч). Энтеральное питание может проводиться через гастральный зонд, но обычно на протяжении не более 6 недель (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вводится легко, позволяет болюсное введение и назначение гипертонических продуктов, однако больше способствует срыгиванию. Еюнальный зонд (вводится труднее, требует постоянного введения, предпочтительнее негипертонические продукты, но срыгивание отмечается реже). Еюнальное питание показано, когда гастральное не переносится, у пациентов с риском срыгивания и аспирации, когда требуется раннее энтеральное питание (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Следует удостовериться с помощью

24. Парентеральное питание

283

рентгенографии в правильном положении зонда, прежде чем начинать энтеральное питание, поскольку различные другие методы (аускультация, аспирация соков и измерение pH, подтверждение пациента) не надежны (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Для энтерального питания > 6 недель, следует использовать гастростомические зонды или еюностомические, вводимые при помощи эндоскопии или хирургическим путем (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Парентеральное питание

Не нужно путать термины: XX Тотальное парентеральное питание: кормление проводится исключительно парентеральным путем. XX Полное парентеральное питание: проводится парентеральным путем и способно удовлетворить все потребности пациента в питательных веществах. zz Вводить трансвенозный трехходовой катетер до правого предсердия или по крайней мере до полой вены, предпочтительнее канюляция левой подключичной, вводится легче и лучше переносится со стороны пациента, для снижения риска развития химического флебита, поскольку большая часть используемых растворов имеет кислую pH (Hiyama, Current Therapy 2004). Использование периферических вен возможно лишь на короткие сроки (10-14 дней), так как они не выдерживают осмолярности, превышающей 900 мосм/л, с учетом с 1.800 мосм/л обычно используемых растворов. Табл. 24.0.4

Калории (Ккал) Белки (г) Объем (мг) Длительность Сахар Белки Жиры Осмолярность (мосм/л)

Парентеральное питание Центральное

Периферическое

2000-3000 Разное количество 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Перед началом парентерального питания важно оценить и скорректировать любые электролитные дисбалансы. (Mogensen, Current Therapy 2017). В прошлом применялись сложные алгоритмы инициации терапии, на сегодняшний день отдается предпочтение стандартным составам для более медленного введения (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Следует взвешивать пациента ежедневно, изменение массы тела является очень полезными показателем для оценки питания и состояния гидратации. Чрезмерное питание с избыточной калорийной ценностью может быть опасным, поскольку повышает липогенез и способствует возникновению жировых отложений в печени. Предпочтительнее проведение процедуры ночью, что обеспечивает свободное передвижение днем (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Парентеральное питание длительностью более 1 месяца повышает риск развития колостаза (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

24. Парентеральное питание

284

zz Калорийная потребность пациента в состоянии покоя равна

приблизительно 25-30 кал/кг/сут, а у критического интубированного 20-25 ккал/кг (Mogensen, Current Therapy 2017), а калорийность различных растворов составляет: белки 4 кал/г, сахар 4 кал/г, жиры 9 кал/г, алкоголь 7 кал/г (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). У детей потребность составляет: в возрасте 3 лет: 1.100 кал/сут; в возрасте 5 лет: 1.400 кал/сут; в возрасте 7 лет: 1.600 кал/сут; в возрасте 9 лет: 1.800 кал/сут; в возрасте 11 и старше: 2.000 кал/сут. Эта потребность возрастает на 30% в случае травм, на 60% при сепсисе и на 100% при ожогах; хотя последние исследовательские работы указывают на увеличение, не превышающее 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Энергетическая потребность в случае в/в питания на 10-15% ниже, в связи с меньшим расходом энергии, обусловленным отсутствием пищеварительной деятельности, абсорбции и дефекации (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно пропорции составляют: 50% сахара, 30% жиров, 20% белков, но при парентеральном питании они часто изменены и составляют 45-60% сахара, 25-40% жиров и 8-15% белков (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Соотношение калории (поступающие в организм с сахаром и жирами)/натрий, как правило, должно составлять приблизительно 150 (180-100). Каждые 6,25 г белков соответствует 1 г натрия (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Потребность в жидкости Средняя суточная потребность составляет 1.200 мл/м2 /сут или 50 мл/м2 /ч. Неощутимое испарение составляет 500-800 мл/м2/сут в нормальном состоянии. В случае жара, следует повышать количество жидкости на 100-150 мл в соответствии с каждым градусом выше 37º/сут. У детей варьирует в зависимости:

1) от возраста:

2) от веса

Новорожденные 60 мл/кг < 10 кг 100 мл/кг/сут (первые 24 ч) 10-20 кг 1.000 мл + 50 мл/кг Первая неделя 60-120 мл/кг/сут на каждый кг выше 10 0-6 месяцев 120 мл/кг/сут > 20 кг 1.500 мл + 20 мл/кг 1/2-5 лет 100 мл/кг/сут на каждый кг выше 5-10 лет 70 мл/кг/сут 20 старше 10 лет 50 мл/кг/сут Табл. 24.0.5

Состав основных применяемых растворов (величины, относящиеся к 1.000 мл) г сахара

5% раствор глюкозы 20 % раствор глюкозы 0,9% солевой раствор Изолит М Изолит Е Изолит G Рингер Рингер лактатный Дарроу Лактат натрия М/6 Normosol R/K

50 200

50

Na

Cl

K

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

98

30

Ca

HCO3

5 4,6 3

Mg

3 28 53 167 75

3

24. Парентеральное питание

285

Ампулы: KCl (7,5%) амп 10 мл = K 10 мэкв, Cl 10 мэкв KCl (14,9%) амп 10 мл = K 20 мэкв, Cl 20 мэкв K-Лактат амп 10 мл = K 20 мэкв, лактат 20 мэкв K-Фосфат амп 10 мл = K 20 мэкв, фосфат 20 мэкв NaCl амп 10 мл = Na 20 мэкв, Cl 20 мэкв,

Лактат натрия амп 10 мл = Na 20 мэкв, лактат 20 мэкв Бикарбонат амп 10 мл = Na 10 мэкв, бикарбонат 10 мэкв Кальций-Магний амп 10 мл = мг 6 мэкв, Ca 4, Cl 10 мэкв Хлорид лизина амп 10 мл = Cl 10 мэкв, лизин 10 мэкв

Данные значения являются действенными, главное, чтобы не наблюдалось аномальных потерь, уже существующих дефицитов или неадекватной функциональности почек. zz Потребность в белках

Белки имеют существенное значение для синтеза ферментов, структурных белков и антител. Общее содержание белков у субъекта весом 70 кг составляет приблизительно 10 кг со средним суточным обновлением, составляющим 3%. 6,25 г белков соответствуют 1 г азота (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Нормальная потребность: у взрослых: 1-1,5 г /кг/сут белков или 90 мг аминокислот или 9 г N/сут; у детей: 0,2 г/кг/24 ч азота или 2-3 г белков или 330 мг аминокислот/кг/сут. Поступающие белки должны обязательно содержать незаменимые аминокислоты, то есть те, которые организм не способен синтезировать (фенилаланин, лейцин, изолейцин, гистидин, лизин, валин, метионин, триптофан или треонин). Потребность возрастает в условиях стресса (сепсис, ожоги, травмы и т.д.) 1,5-2,5 г/кг/сут (Callahan, Current Therapy 2005). Их использование является безусловным требованием при парентеральном питании длительностью более 1 недели во избежание метаболизации структурных белков (аутоканнибализм). Существуют различные препараты, содержание аминокислот в которых выражено в процентах (г/100 мл содержащихся аминокислот), например, фреамины 8,5%, аминокислоты составляют 8,5 г/100 мл. Препараты отличаются друг от друга по содержанию различных аминокислот и, следовательно, по показаниям к применению: растворы, содержащие только или преимущественно незаменимые аминокислоты, показаны в случае почечной недостаточности, растворы с аминокислотами с разветвленной цепью или неароматическими аминокислотами (лейцин, изолейцин или валин) проявляют эффективность в случае портосистемной энцефалопатии (см. гл. 45 пар. 2). Имеют особую важность глютамин, глицин и аргинин, уменьшающие инфекции и ПОН (полиорганную недостаточность). Такие растворы дифференцированного состава обычно являются дорогостоящими и не продемонстрировали существенных преимуществ (Callahan, Current Therapy 2005). В любом случае, количество незаменимых аминокислот должно составлять не менее 20% у взрослых и 35% у детей. Например, Фреамин III 8,5% фл. 500 мл содержит 85 г аминокислот на литр, обладает осмолярностью 860 мосм/л и калорийностью 340 Ккал/л. Фреамин E − раствор незаменимых аминокислот. Аминокислоты с разветвленной цепью − раствор, содержащий большое количество аминокислот с разветвленной цепью и малое

24. Парентеральное питание

286

количество ароматических аминокислот (триптофан, тирозин и фенилаланин). Не вводить со скоростью > 300 мл/ч. Разветвленные аминокислоты метаболизируются в скелетных мышцах, способствуют синтезу белков и снижают катаболизм, являются источником прямой энергии для мышц, что очень важно в случаях, когда потребление глюкозы клетками нарушено, например, при травмах или сепсисе, а вот при нормальных состояниях они, похоже, не имеют преимуществ. Аминокислоты типа лейцина и валина стимулируют дыхание. zz Потребность в глюкозе

Потребность составляет 80 г/м2 /сут или 2-5 г/кг/сут. Следует начинать с введения 2 мг/кг/мин со скоростью не выше 5 мг/кг/мин, иначе возникает гликозурия и стимулируется липогенез, вместо гликоксидации, а также возможно содействие развитию стеатоза печени. Растворы глюкозы высокой концентрации следует вводить исключительно в «центральные» вены. Необходимо начинать с низких концентраций, например, 5%, повышая их по истечению нескольких дней до 50%. Отмена питания также должна осуществляться медленно, из-за риска развития гипогликемии. Калорийный вклад каждого введенного грамма углевода составляет 4 Ккал, при парентеральном введении 3,4 Ккал (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Стандартная доза инсулина в соотношении с глюкозой составляет 1 ЕД/4г, может быть достаточно и более низких доз, уместно начинать с введения 0,2-0,3 ЕД/4 г сахара (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Сорбитол - это сахарный спирт, который метаболизируется независимо от инсулина раньше фруктозы и после глюкозы. Ксилитол, сахарный спирт, не рекомендуется из-за его побочных эффектов: лактоацидоза и гиперурикемии. Табл. 24.0.6

Осмолярность различных глицидных растворов, выраженная в мосм/л

Раствор глюкозы » » » » zz Потребность в липидах

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

Липиды обладают высокой энергетической ценностью, но их в/в введение часто вызывает расстройства (тахикардия, гипотензия, покраснение), поэтому рекомендуется очень медленное введение (не менее 3 ч) и в дозах не выше 100 мг/кг/ч, как правило, 0,03-0,05 г/кг/мин (Callahan, Current Therapy 2005). Интралипид 10% раствор 1.000 кал/л; 20% раствор 2.000 кал/л. Потребность <1 г/кг/сут, иначе затрудняет функцию ретикулоэндотелиальной системы. Приблизительно 3000 Ккал/нед (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Благодаря низкой осмолярности особенно эффективны в случае гиперосмолярности плазмы крови. Как правило, в виде липидов, восполняется 20-40% небелковой потребности два раза/нед. Эта доля не должна превышать 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). 500 мл 10% раствора интралипида 2-3 раза/нед достаточно для взрослого человека в нормальных условиях. В первый день, у взрослых, следует вводить 20 г (200 мл 10% раствора) и

440

490

615

635

640

560

Choice DM

Pulmocare

Suplena

Nepro

Deliver

Trauma Cal

1,5

2,0

2,0

2,0

1,5

1,06

1,0

1,06

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

375

Glucerna

1,06

470

300

Ensure

Osmolite HN

1,0

270

Isocal

1,06

310

1,06

300

Кал (кал/мл)

Ultracal

Осмолярность (мосм/кг воды)

Jevity

Наименова-ние препарата

Табл. 24.0.7

34

47

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

40

32

29,1

35,9

Углеводы*

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Белки*

16,2

24

22,7

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

280

190

197

186

310

202

220

220

200

125

219

220

Жиры* Na §

330

400

251

265

410

428

370

370

370

310

373

370

K§

Показан для пациентов с высокой метаболической потребностью

Показан для уменьшения объема вводимой жидкости, обладает высокой калорийностью

Показан при проведении диализа, обладает низким содержанием электролитов

Показан перед проведением диализа, обладает низким содержанием электролитов

Снижает продукцию углекислого газа, обладает высокой калорийностью

Показан для больных СД, содержит клетчатку

Показан для больных СД, содержит клетчатку

Изотонический, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ и высоким содержанием азота

Обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку и триглицериды средней цепи, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи

Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи

Комментарии

Сравнение между различными препаратам для парентерального питания

24. Парентеральное питание 287

24. Парентеральное питание

288

при хорошей переносимости (через 24 ч восстанавливается нормальный уровень липидов) возможно повышение дозировки до восполнения потребности. Крайне важны незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) с длинной цепью, которые не синтезируется человеческим организмом (поэтому называются незаменимыми) и существенны для целостности клеточных мембран: линоленовая кислота, предшественник ϖ-6 и линоленовая кислота, предшественник ϖ-3 (см. гл. 69). Потребность: 3% всех липидных калорий (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Применение липидов у пациентов способствует повышению концентрации свободных жирных кислот, которое может вызвать аритмию. Табл. 24.0.8 u u u u u u

Преимущества применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

низкая осмолярность 280 мосм/кг HO2 высокая энергетическая ценность при небольшом объеме предотвращает дефицит полиненасыщенных жирных кислот сниженный риск развития жирового гепатоза, поскольку липогенез глюкозы в печени снижен продукция CО2 снижается на 40% при введении одной единицы энергии затраты на сохранение полученной энергии незначительны

Табл. 24.0.9

Недостатки применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u  негативное влияние на функцию нейтрофилов, макрофагов и ретикулоэн-

дотелиальной системы

u  нарушение коагуляции, тромбоцитопения, повышение протромбинового

времени и частичного тромбопластинового времени

u  сниженная диффузионная способность легких для кислорода

u  конкурирование между жирными кислотами, билирубином и лекар-

ственными препаратами за связь с альбумином. У новорожденных могут отделять непрямой билирубин от альбумина и повысить риск развития ядерной желтухи. u  повышение уровня липопротеинов низкой плотности

Обычно эти недостатки избегаются путем введения сниженных доз и под наблюдением за концентрацией триглицеридов. Не повышать дозировку, если уровень их содержания составляет > 250 мг/ дл и не назначать вообще при уровне > 400 мг/дл, из-за риска развития панкреатита (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Учитывая побочные эффекты и тот факт, что недостаток липидов не проявляется раньше нескольких недель, их применение в качестве главного источника энергии обычно ограничено случаями новорожденных (организм которых утилизирует глюкозу менее эффективно, чем организм взрослых) и больных страдающих гиперкапнией, вызванной дыхательной недостаточностью (у которых возможен риск повышения CO2 в результате метаболизма углеводов). Во всяком случае, их назначение ограничено длительной терапией. Они особо эффективны при интолерантности к сахару, сепсисе, панкреатите, сахарном диабете, длительном питании более 2-3 недель и при риске перегрузки (например, сердечная недостаточность). Противопоказания: тяжелые нарушения метаболизма липидов, как, например, в случае тяжелого повреждения печени и шока.

24. Парентеральное питание

289

zz Этиловый спирт

Его калорийность составляет 7 кал/г, и возможно назначение дозы вплоть до 1 г/кг, главное, чтобы отсутствовали какие-либо повреждения печени или шок. Уместно сочетание спирта с растворами глюкозы, например, Normosol 900 кал/л. Не назначать этиловый спирт в дозах, превышающих 0,1 г/кг/ч.

zz Электролиты

Na: суточная потребность 50-80 мэкв/м2 /сут. K: суточная потребность 50 мэкв/м2 /сут плюс 4-5 мэкв/г введенного азота. Cl: 50-100 мэкв/м2 /сут. Добавление кальция, фосфора и витаминов необходимо через неделю проведения парентеральной терапии. Mg: 10-15 мэкв/м2 /сут. Ca: обычно не требуется, но, при необходимости, его следует назначать отдельно. Смотреть таблицу гл. 22 пар. 1. P: обычно 15 ммоль/800 Ккал глюкозы.

zz Поливитамины и минералы

Их назначение существенно для парентерального питания, длящегося более 1 недели. Витамин A: 2.000 ЕД грудным детям, 5.000 ЕД остальным возрастным группам. Витамин D: 400 ЕД (в случае интоксикации, следует приостановить введение, назначить диуретики и кортикостероиды, проводить симптоматическую терапию). Витамин E: 10 ЕД. Витамин K: 1 мг. Витамин B1: 0,5 мг (новорожденные), 1,5 мг (взрослые). Витамин B6: 0,4 мг (новорожденные), 1,6 (взрослые). Витамин PP: 8 мг (новорожденные), 20 мг (взрослые). Фолиевая кислота: 0,05 мг (новорожденные), 0,4 мг (взрослые). Витамин B 12: 5 мкг. Витамин C 30 мг (новорожденные), 100 мг (взрослые). Минералы: цинк 2,5-5 мг, медь 0,5-1,5 мг, марганец 0,15-0,8 мг, хром 0,010-0,015 мг, железо 3 мг, селен 20-40 мкг, молибден 20-120 мкг. zz Следует избегать инфекций, принимая все меры предосторож-

ности.

zz Осложнения: гипогликемия, гиперосмолярная кома, гипомагни-

емия, метаболический ацидоз, гипохлоремия, гипераммониемия, гипофосфатемия, остеопороз, инфекции. Токсичность, вызванная марганцем и отложениями марганца и меди, усугубляется при наличии патологий печени (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

Пример парентерального питания взрослого мужчины весом 70 кг

Раствор глюкозы 50% (1.000 мл) + аминокислоты 10% (1.000 мл) + интралипид 20% (250 мл) + витамины, электролиты, минералы. Соответствуют 16,8 г азота, 2.600 Ккал, пропорция N/кал =1/154; Ккал/мл =1,15; мосм/л =1900. Возможно их смешивание в одном пакете и последующее введение, 24ч/24ч. Инфузию следует начинать с 25 мл/ч, повышая дозировку на 25 мл/8ч, следя за тем, чтобы гликемия не превышала 200 мг/дл (Hiyama, Current Therapy 2004) до 120 мл/ч (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Другой

24. Парентеральное питание

290

пример: раствор глюкозы 30% (750 мл) + аминокислоты 5% (750 мл) + интралипид 20% (500 мл). Белковой вклад составляет 75 г, небелковые калории: 2.080 Ккал. В продаже доступны препараты, содержащие различные элементы: Кабивен 1000 мл содержат: липиды (соевое масло) 39 г, глюкоза 97 г, аминокислоты 33 г с калорийностью 910 Ккал, осмолярностью 1060 мосм/л. Табл. 24.0.10

Суточная потребность

Суточная потребность

Взрослые (на кг массы тела)

Новорожденные и дети (на кг массы тела)

30-35 мл 35-40 90 мг 1г 2г 2г 1 мэкв 1 мэкв 0,5 мэкв 0,12 мэкв 2 мэкв 1 мэкв

100 мл 9-120 330 мг 2-3 г 12-18 г 4г 2-4 мэкв 2-3 мэкв 1 мэкв 0,25 мэкв 2-4 мэкв 2 мэкв

Вода Калории Аминокислоты Белки Сахар Жиры Натрий Калий Кальций Магний Хлор Фосфор

Примечание: Назначать сахар и/или жиры в такой пропорции с белками, чтобы утилизировать экзогенные, а не эндогенные. Кроме того, добавление 1 единицы инсулина на каждые 4 г сахара способствует не только его утилизации, но также аминокислот. В растворы для парентерального питания возможно добавление таких ЛС, как альбумин, антигистаминные препараты, гепарин, железо, декстран, инсулин, метоклопрамид. В случае развития отсроченной гипергликемии через несколько дней после стабилизации, следует подозревать наличие инфекции (Hiyama, Current Therapy 2004). Приведенная ниже схема может служить в качестве руководства для определения необходимости проведения биохимических анализов крови и анализов мочи при парентеральном питании. Табл. 24.0.11   Анализы

Начало

Продолжение

Сывороточные электролиты

3-4/нед

2-3 нед

Азотемия Гликемия

3/нед в зависимости от потребности 3-4/нед 2/нед 1/нед

2/нед так же

2/нед суточная согласно показаниям согласно показаниям согласно показаниям

2/нед Двухсуточная так же так же так же

Кислотно-основной баланс Аммониемия Общий анализ на содержание белков, электрофорез Гемоглобин Гликозурия Белые кровяные тельца Посев Другие анализы

2-3/нед 1/нед 1/нед

СТЕНОКАРДИЯ

25

Стенокардическая боль является самым ярким выражением несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью сосудов коронарного русла к его доставке. Теперь уже известно, что не существует коронародилататоров, а существуют вазодилататоры, способные разрешить приступ стенокардии не только потому, что повышают кровоснабжение миокарда, а также потому, что уменьшают его потребность в кислороде; действительно, вазодилатация приводит к уменьшению венозного возврата с последовательным уменьшенным наполнением желудочков, что способствует меньшей работе сердца, кроме того, отмечается снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, затрудняющее кровоснабжение миокарда. Снижение артериального давления в результате уменьшения венозного возврата способствует еще большему уменьшению работы сердца (Moran, Current Therapy 2009).

1. ЛЕЧЕНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ Подробнее Cooper, BMJ 340, 1118; 2010 Рекомендуется сидячее положение. Ортостатическое положение тела способствует синкопальному состоянию, а клиностатическое – повышает венозный возврат и, следовательно, работу сердца. Следует рассматривать назначение однократной дозы 300 мг аспирина и применение опиоидов в/в (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Подавать кислород только в случаях крайней необходимости (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Нитроглицерин Тринитрин др 0,3 мг. Драже следует раскалывать зубами. Назначается для сублингвального приема и остается лучшим ЛС. Следует начинать с низких доз, поскольку вызывает цефалгию и ортостатическую гипотензию. Данные эффекты со временем становятся все реже, что позволяет при необходимости повышать дозировки. Тринитрин следует назначать сразу, как только появляется стенокардическая боль, его действие развивается через 2-5 мин и продолжается 15-30 мин (The Med. Letter 1360; 2011). В случае отсутствия положительного результата, возможно назначение второй дозы через 5 мин. Обычно боль проходит через 45 сек - 2 мин. Если после приема 3 драже или по истечению 20 мин приступ не разрешается, возможен инфаркт (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Нитраты следует использовать с осторожностью у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (Tobin, Current Therapy 2020). Тринитрин рекомендуется применять также в целях профилактики за 5-10 мин до выполнения пациентом какого-либо усилия, которое обычно вызывает приступ стенокардии (подъем по ступенькам, половые отношения, чрезмерное принятие пищи) (The Med. Letter 1360; 2011). Не вызывает привыкания (за исключением случаев постоянной концентрации в крови 24ч/24ч). Может потерять эффективность через некоторое время, поэтому целесообразно менять драже каждые 3 месяца. Уместно, чтобы пациент носил с собой необходимое количество лекарственного препарата на целый день. В случае отсутствия эффекта следует думать о том, что: диагноз неправильный, степень

292

25. Стенокардия

тяжести стенокардии увеличилась, у пациента инфаркт, стенокардия является нитрат-резистентной, пациент страдает гипоксемией или анемией, или даже препарат “испортился”. Нитраты также могут облегчить нестенокардические боли, например, при спазмах пищевода, желчных коликах и т.д. Целесообразно применение в форме спрея Natispray (0,4 мг/ подача) под язык, действует быстрее, но длительность действия и эффективность такие же, как у драже (The Med. Letter 1360; 2011); кроме того: XX можно использовать даже одной рукой XX эффективность не зависит от состояния гидратации ротовой полости XX срок хранения упаковок составляет 3 года. Дозировка 1-2 впрыска, возможно повторное введение через 5 мин максимальной дозы из 3 впрысков в течение 15 мин (The Med. Letter 1360; 2011). Внутривенный путь введения, Нитроглицерин амп 5 мг/1,5 мл, следует оставлять в резерве для случаев лечения в стационарных условиях осложненного инфаркта, нестабильной стенокардии, спазма коронарных сосудов, острого отека легких и гипертонических кризов. 2) Изосорбида динитрат Карвазин сублингвальный таб 5 мг характеризуется более медленным началом действия, которое, однако, длится дольше (45-60 мин). Является первым выбором у пациентов с адентией или в случаях, когда тринитрин неэффективен (см. следующий параграф).

2. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Прежде всего следует держать под наблюдением факторы риска и преципитирующие факторы, такие как анемия, гипертиреоз, тахикардия, сосудистые патологии и т.д. (Tobin, Current Therapy 2014): XX Гиперлипидемия (см. гл. 69). Лечение ассоциированной гиперлипидемии полезно как при первичной, так и при вторичной профилактике. Уровень ЛПНП у больных коронаропатией не должен превышать 70 мг/дл (Tobin, Current Therapy 2014). Коэффициент заболеваемости инфарктом уменьшается пропорционально снижению холестеринемии. XX Гипертензия (см. гл. 32). Частота инфарктов уменьшается пропорционально снижению диастолического давления, ингибиторы АПФ сокращают частоту инфарктов и смертей у пациентов как с низкой, так и с нормальной фракцией выброса сердца. Целевое давление ≤ 115/75 мм. рт. ст. (Tobin, Current Therapy 2020). XX Ожирение и метаболический синдром (см. гл. 70). Коэффициент заболеваемости инфарктом на 35-55% меньше у пациентов с нормальной массой тела. XX Диабет (см. гл. 66). Является наиважнейшим фактором. XX Гипергомоцистеинемия (см. гл. 72). XX Изменения образа жизни, предпринятые своевременно, могут заметно снизить коронарный риск, предотвращая развитие атеросклероза (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011). XX Избегать тревожных состояний (см. гл. 15). XX Отмена курения (см. гл. 34), которое является самым важным из факторов риска, поддающихся изменению, должна быть целью у всех больных с коронаропатией (Tobin, Current Therapy 2014)

25. Стенокардия

293

Табл. 25.2.1 Сравнение между β-блокаторами, нитратами и антагонистами кальция Эффект Дилатация коронарных сосудов Дилатация периферических сосудов Сократимость миокарда Частота сердцебиения Атриовентрикулярная проводимость

Нитраты β блокаторы НифедиминВерапамил Дилтиазем Бепридил

0

0/

0/

0/

0/

0/

0/

0

0

и в 79% случаев способствует увеличению веса из-за повышения аппетита и изменения энергетического метаболизма, но лишь в 10-14% случаев оно является значительным. XX Должна сопровождаться проведением программы физической активности на открытом воздухе (ходьба, плавание и т.д.), для содействия потере веса и снижению уровня липидов в плазме крови. Кроме того, выполнение физических упражнений, даже в течение всего лишь 30-60 мин 2-5 раз в неделю, оказывает благотворный эффект на эндотелий. XX Избегать стрессовых и всех тех ситуаций, которые могут способствовать развитию приступа стенокардии (низкая температура, злоупотребление алкоголем и т.д.). Напоминаем, что путешествия на самолете могут вызывать гипоксию со снижением насыщенности гемоглобина кислородом вплоть 3-4%; рекомендуется принятие профилактических мер в случае полетов на больших высотах > 2438 м, длящихся более 3-9 ч и у пациентов с выраженной коморбидностью (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). XX Необходимо соблюдать адекватную диету, с умеренным содержанием натрия (см. гл. 32), алкоголя (см. гл. 69 пар. 1) и кофе (> 5/сут повышает риск развития коронаропатии). XX Уменьшить уровень загрязнения окружающей среды. Большая часть загрязняющих веществ, таких как угарный, бурый и сернистый газы с РМ ≤10 и ≤2,5, повышают риск развития инфаркта миокарда (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012). XX Противогриппозная вакцинация (см. гл. 64 пар. 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007). XX Лечение возможных усугубляющих условий, таких как тахикардия (см. гл. 30), гипертиреоз (см. гл. 65), анемия (см. гл. 48), сердечная недостаточность (см. гл. 31 пар. 1), сопутствующие пороки клапанов сердца; следует отменить ЛС или наркотики, представляющие собой возможные способствующие факторы, например, кокаин, проводить лечение патологий, повышающих вязкость крови, таких как лейкоз, полицитемия и гипергаммаглобулинемия. В продаже имеются многочисленные лекарственные средства, полезные для профилактики или по крайней мере для облегчения приступов стенокардии. Комбинация 2 или 3 классов лекарственных препаратов обычно более эффективна.

25. Стенокардия

294

Терапия 1) Препараты нитроглицерина

Вместе с β-блокаторами являются препаратами первого выбора (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Механизм действия был описан в начале главы. Дозировки титруются от случая к случаю. Независимо от лекарственной формы, приводят к толерантности организма при длительной терапии. Поддержание постоянной концентрации в крови 24ч/24ч со свободным ночным интервалом 8-12ч может способствовать регрессии толерантности (Tobin, Current Therapy 2014). Если отмена невозможна, необходимо повысить дозы. Побочные эффекты: метгемоглобинемия (лишь при высоких дозах), расстройство желудка, гипотензия, цефалгия (уменьшается только по истечению первой недели), кожные проявления, гиперчувствительность и внутричерепная гипертензия. Противопоказания: ишемия головного мозга, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, митральный стеноз, констриктивный перикардит. Рекомендуется также проявлять осторожность при глаукоме. Следует избегать резкой отмены из-за риска «рикошетной реакции», и одновременного потребления алкоголя, повышающего риск развития гипотензии. Избегайте комбинации с силденафилом (виагрой), который усилива действие в течение тех же 24 часов. (Wrigth, Current Therapy 2005). В случае, если одних препаратов нитроглицерина недостаточно для предотвращения или уменьшения частоты приступов стенокардии, возможно сочетанное назначение β-блокаторов и/или антагонистов кальция, в зависимости от ситуации. a) Нитроглицерин: доступный в разной форме: XX Мазь 2% назначается в дозах 1,5-7,5 см (7,5-25 мг) каждые 4-6 ч. Длительность действия 3-8 ч. XX Пластырь медленного высвобождения для трансдермального применения. Начало действия быстрое (30 мин) и его длительность составляет 24 ч. Дозировка 5 мг/24 ч, повышаемая до максимум до 30 мг/24 ч. Нитродерм ТТС 5-10 и 15, Венитрин 5-10-15, Нитродур 5-7,5-10-15 (числа указывают на количество мг высвобождаемого вещества в течение 24 ч). Быстро развивается толерантность, поэтому их следует применять только в течение 10-12 ч/сут, например, наносить вечером и удалять утром, назначая в течение дня пероральные препараты, или наоборот (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Являются препаратом выбора в случае заболеваний кишечника или при хронической печеночной недостаточности. XX Спрей Natispray и таб 0,4 мг сублингвальные Тринитрин b) Изосорбида динитрат Карвазин капс 5, 10 мг (начало действия через 30 мин и длительность действия 2-6 ч), капс 40 мг (для приема каждые 8-12 ч) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Изосорбида мононитрат Monoket, Monocinque таб 20-40 мг. Активный метаболит предыдущего препарата. Начало действия через 30 мин, однако, длительность более продолжительная (7-12 ч), он является полностью биодоступным, поскольку отсутствует эффект «первого прохождения» через печень (Moran, Current Therapy 2009). Доступны таблетки медленного высвобождения,

25. Стенокардия

295

позволяющие назначать препарат для однократного ежедневного приема: Monoket Retard капс 50-60 мг, Ismo таб 40 мг, Monocinque R таб 50-80 мг, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Похоже, что они не развивают толерантности.

2) Бета-блокаторы

Вместе с нитратами это, несомненно, самые эффективные ЛС, представляющие собой первый выбор при отсутствии противопоказаний (Tobin, Current Therapy 2020) (см. главу 7 для полного описания). Уменьшая частоту и силу сердечных сокращений, снижают потребность миокарда в кислороде, смертность и вероятность повторного инфаркта (Tobin, Current Therapy 2020). В качестве побочных эффектов они могут маскировать тахикардию, вторичную по отношению к гипогликемии, или вызывать бронхоспазм, ортостатическую гипотензию или периферическую вазоконстрикцию, что ограничивает применение этих препаратов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Предпочтительнее селективные β-блокаторы длительного действия, такие как атенолол Тенормин, Seles Beta или метопролол Лопресор, Селокен и другие в дозах 25-250 мг/12 ч, в меньшей степени затрудняющие бронходилатацию и периферическую вазодилатацию (Tobin, Current Therapy 2020). Препараты с внутренней симпатомиметической активностью, такие как пиндолол, могут усугублять течение стенокардии, блокируя расширение рецепторов β2, что приводит к сужению коронарных артерий и усилению спазма; поэтому они не рекомендуются при нестабильной стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017). С осторожностью применять при беременности, при систолическом значении <100 мм рт.ст., феномене Рейно, сахарном диабете или хронической обструктивной болезни легких (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Дозировку препарата следует титровать в соответствии с клинической реакцией: обычно удовлетворительный терапевтический эффект достигается, когда частота сердечных сокращений в покое снижается до 50–60 уд/мин (Tobin, Current Therapy 2020) и когда во время нагрузки она достигает частоты ниже того значения, при котором появляются симптомы (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Любая отмена терапии должна быть постепенной (2 недели) из-за риска обострения стенокардии, аритмии или сердечного приступа (Tobin, Current Therapy 2020). В настоящее время наблюдается тенденция не приостанавливать терапию перед операцией. Сочетание с нитропроизводными и/или антагонистами кальция позволяет снизить относительные дозы. Особенно полезна комбинация с нитратами или блокаторами кальциевых каналов, такими как нифедипин и амлодипин, поскольку они обладают мягким тахикардическим действием, которое уравновешивает эффект брадикардии бета-блокаторов..

3) Антагонисты кальция

Блокируют ионы кальция и расширяют сосуды, уменьшая работу сердца и потребление кислорода (Moran, Current Therapy 2009) (см. главу 5 для полного описания). Очень эффективны для лечения любой формы стенокардии, но главным образом вариантной, когда бета-блокаторы или нитраты противопоказаны (Moran, Current Therapy 2009). Их возможная отмена должна проводиться постепенно. Рекомендуются лишь антагонисты кальция длительного действия; препаратов, обладающих коротким действием следует избегать (Moran, Current

25. Стенокардия

296

Therapy 2009). В случае сочетания, прием антагонистов кальция следует начинать после β-блокаторов, для уменьшения осложнений (Moran, Current Therapy 2009). Не существует оптимального антагониста кальция, от случая к случаю следует выбирать наиболее подходящий, так как иногда они обладают даже противоположными характеристиками, так, нифедипин обладает положительным хронотропным эффектом, а верапамил и дилтиазем – отрицательным (Нифедипин вызывает тахикардию, а Верапамил и Дилтиазем — брадикардию). XX Нифедипин Адалат Хроно(см. гл. 5) Дозировка 30-60 мг/4-8 ч каждые 24 ч. Его положительный тахикардитический эффект может усугубить стенокардию (эффект бумеранга) и способствовать повышению смертности, поэтому полезны препараты медленного высвобождения с более длинным периодом полувыведения и в сочетании с β-блокаторами. XX Верапамил Изоптин (см. гл. 5) Это препарат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, показан особенно в случае стенокардии с сопутствующей аритмией. Дозировка: 80-120 мг/8ч, RL 120-480 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2020 ). XX Дилтиазем Дилзен (см. гл. 5) Обладает брадикардическим эффектом, но менее выраженным, чем у верапамила, а также в меньшей степени, по сравнению с последним, уменьшает сократимость миокарда; для достижения данных эффектов, целесообразно сочетание с препаратами нитроглицерина. Дозировка: 360 мг в 3-4 приема (Moran, Current Therapy 2009). XX Амлодипин Норваск (см. гл. 5) Действие аналогичное нифедипину, однако период полувыведения более длинный, концентрация в крови более постоянная, положительный хронотропный эффект менее выражен. Не оказывая действия, подавляющего функцию миокарда, может оказаться эффективным в случаях, когда другие антагонисты кальция противопоказаны. Дозировка 2,5-5-10 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2017 ) XX Никардипин Никардал (см. гл. 5). В дозах 30 мг/8 ч проявляет такую же эффективность, как нифедипин. XX Фелодипин (см. главу 5). Дозировка 2,5-10 мг/сут. Не одобрен FDA для хронического лечения стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017).

4) Антиагреганты

XX Аспирин в дозах 50-100 мг/сут снижает частоту инфарктов и

внезапных смертей на 34%, а частоту сосудистых патологий на 32% (Tobin, Current Therapy 2017 ) (см. гл. 10 пар. 4 для полного описания). Его назначение целесообразно для вторичной профилактики, если только отсутствуют противопоказания, во всех случаях, даже при безболевой ишемии (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); у здоровых лиц и у пациентов младше 45 лет применение данного препарата неоправданно, в связи с вызываемыми им кровотечениями. Аналогичной эффективностью

25. Стенокардия

297

обладает клопидогрел Плавикс в дозах 75 мг/сут, назначаемый тогда, когда аспирин противопоказан или в сочетании с ним в течение года после проведения ангиопластики (Tobin, Current Therapy 2017). Сочетание аспирина и клопидогрела улучшает результаты, особенно у пациентов с поливаскулопатией (см. гл. 10 пар. 4) или с нестабильной стенокардией (Tobin, Current Therapy 2017), комбинация с дипиридамолом усугубляет индуцируемую ишемию, а сочетание с тиклопидином не продемонстрировало эффективности (Ramachandruni, Current Therapy 2005).

5) Статины

(См. гл. 69 пар. 4) Ингибиторы ГМГ-COA редуктазы или статины эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики стенокардии, даже у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией; могут оказывать действие на атеросклеротические бляшки, блокируя их продвижение или способствуя их регрессии (см. гл. 69 пар. 4) с повышением выживаемости у больных коронаропатией. Показаны во всех случаях, но главным образом когда уровень ЛПНП > 130 мг/дл. Целью является снижение общего уровня холестерина <200 мг/дл и ЛПНП < 100 мг/ дл или < 70 мг/дл у пациентов группы риска, с сопутствующими патологиями типа сахарного диабета, диффузного сосудистого заболевания или при других факторах риска со стороны сосудов. В случае недостигнутой цели, возможно повышение дозировки или сочетание других ЛС, например, ниацина, холестипола, холестирамина, колесевелама, эзетимиба.

6) Ингибиторы АПФ

Особо эффективны при низкой фракции выброса, с сопутствующей гипертензией, сахарным диабетом или хроническим заболеванием почек (см. гл. 32). При наличии сердечной недостаточности возможно сочетание с БРА и, в отдельных случаях, с антагонистами альдостерона (см. гл. 9 пар. 5). В случае непереносимости или противопоказаний может быть целесообразным назначение БРА (см. гл. 32).

7) Эстрогены

Уже несколько лет, как они назначаются для первичной и вторичной профилактики при менопаузе с целью снижения частоты развития инфаркта, инсульта и смертности, но в последнее время данный благотворный эффект был поставлен под вопрос (см. гл. 86 пар. 7). Показания к их применению при стенокардии отсутствуют, если не наблюдается других сопутствующих патологий, типа остеопороза.

8) Различные препараты

XX Ранолазин Ranexa таб 375 мг. Доза 500-1000 мг/12ч. Ослабляет нарушения реполяризации и сократимости желудочков, связанные с ишемией. Вероятно, он ингибирует поздний входной ток натрия, метаболизируется CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Допустимый терапевтический вариант при хронической стенокардии, особенно полезный у пациентов с брадикардией <70 ударов в минуту или гипотензией из-за плохих гемодинамических эффектов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Его следует применять не отдельно, а в сочетании с нитратами, β-адреноблокаторами, амлодипином; его нельзя ассоциировать с Дилтиаземом и Верапамилом.

298

25. Стенокардия

Противопоказан при печеночной недостаточности и удлинении интервала QT (Tobin, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: запор, тошнота, спутанность сознания и удлинение интервала QT. XX Ивабрадин Корлентор 5-7,5 мг. брадикардизирующий препарат, ингибитор IF-тока; хотя он так же эффективен, как пропанолол, его использование частично ограничено побочными эффектами симптоматической брадикардии, фибрилляции предсердий и нарушений зрения (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Показан пациентам со стенокардией и сердечной недостаточностью в дозах, не превышающих 7,5 мг/12 ч (The Med. Letter 1468-9; 2015). XX Никорандил Корандил проявляет антиангинальные свойства, действуя как коронарный вазодилататор (Husted, Lancet 386, 691; 2015). В стадии оценки, с многообещающими результатами. Наблюдаются как головная боль побочные эффекты. XX Многообещающие: триметазин, пергексилин и молсидомин (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Ассоциация Ак. Ацетилсалициловая кислота + Аторвастатин + Рамиприл Триномия показана в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем при одновременном применении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах. XX Аллопуринол Ингибитор ксантиноксидазы; точный механизм на миокардиальном уровне неизвестен, снижение потребления кислорода миокардом или улучшение эндотелиальной функции. Клинические испытания в сочетании с другими препаратами дали долгосрочные положительные результаты. Следовательно, можно рассмотреть возможность использования аллопуринола у пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на предшествующую комбинированную лекарственную терапию (Husted, Lancet 386, 691; 2015).

9) Транслюминальная ангиопластика (ЧТКА или ЧКВ)

Ангиопластика заключается в дилатации стеноза коронарных артерий при помощи катетера, снабженного баллоном, который после введения через периферическую артерию, как при обычной коронарографии, достигает суженного участка коронарной артерии, чтобы расширить его и обеспечить возможное введение и установку стента. Перед установкой стента рекомендуется назначение одной дозы аспирина 352 мг, а также одной дозы 600 мг клопидогрела. Эффективность данной технологии высока, благодаря ей значительно сократилась (<10%) частота развития рестеноза, так же, как и осложнений, требующих неотложной операции коронарного шунтирования (<1%). Лучшие результаты были достигнуты с тех пор, как начали использоваться стенты с лекарственным покрытием, высвобождающие вещества типа сиролимуса, паклитаксела и, в случае стентов нового поколения, эверолимуса и зотаролимуса (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Лекарственные стенты способствуют подавлению пролиферации эндотелиальных клеток, однако могут оставить стент без покрытия, в результате чего иногда возможно развитие поздних тромбозов стента, во избежание данного осложнения рекомендуется назначение клопидогрела в течение не менее 12 месяцев в сочетании с аспирином на неопределенный срок. С применением самых последних антиагрегантов прасугрела и тикагрелора (см. гл. 10, пар. 4), хоть они и продемонстрировали более высокую эффективность у пациентов с острым коронарным

25. Стенокардия

299

синдромом, ассоциируется более высокий риск возникновения кровотечений (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). В отличие от непокрытых стентов, стенты с лекарственным покрытием оказались более эффективными для снижения частоты повторных реваскуляризаций. По этой причине ACC-AHA (2011) рекомендует применение последних препаратов у пациентов, которые должны подвергнуться ангиопластике и у которых не наблюдается противопоказаний к проведению двойной антиагрегантной терапии (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Данная процедура, когда возможно ее выполнение, предпочтительнее, чем хирургическое вмешательство.

10) Хирургическое лечение

Следует принимать во внимание не профилактику коронарного атеросклероза, а средство лечения инвалидизирующей и нечувствительной к терапии стенокардии, являющейся предиктором тяжелого инфаркта и неизлечимой путем ангиопластики. Было отмечено увеличение средней продолжительности жизни или снижение частоты инфарктов у пациентов, подвергнувшихся операции, особенно у лиц со значительным стенозом основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или с трехсосудистым поражением коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая артерии) с сопутствующим снижением функциональности миокарда. Операция заключается в наложении анастомоза в виде фрагмента подкожной вены между коронарной артерией ниже уровня сужения и проксимального участка восходящей аорты. С использованием артериальных протоков, например, внутренних грудных вен, ассоциируется более высокий коэффициент сохранения проходимости шунта в долгосрочной перспективе. Роль интраоперационного лазерного облучения еще не была определена, в связи с отсутствием достаточного количества доказательных данных (Tobin, Current Therapy 2017). На данный момент тяжело определить длительность эффективности коронарного шунтирования, учитывая высокую вероятность закрытия шунтов и прогрессирование коронарного заболевания. Многие авторы считают достаточно вероятным период 10-15 лет. 50% венозных шунтов закрывается через 10 лет. Учитывая именно этот факт, была разработана ангиопластика, с намерением отсрочить необходимость хирургического вмешательства, которое может даже проводиться повторно, но с более высоким риском осложнений. Табл. 25.2.2 Показания к хирургическому лечению (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)  Стенокардия, не поддающаяся лечению  Значительный стеноз основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или аналогичные поражения.  Трехсосудистое поражение коронарного русла.  Риск поражения большого участка миокарда, у пациентов с нарушением функции миокарда после перенесенного инфаркта.  Пациенты с тяжелой обратимой дисфункцией левого желудочка.  Осложнения после ангиопластики (в настоящее время редки, благодаря применению стентов).  Постинфарктные осложнения: разрыв сердца, разрыв межжелудочковой перегородки, разрыв папиллярной мышцы митрального клапана.

300

25. Стенокардия

Преимущества хирургического лечения Коронарное шунтирование способствует улучшению: zz стенокардии в более, чем 90% случаев; zz толерантности к физической нагрузке в более, чем 80% случаев; zz сократимости миокарда в 35% случаев; zz качества жизни в 90% случаев; zz продлевает жизнь и в значительной степени предотвращает

развитие инфаркта при трехсосудистом поражении коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая коронарная артерии), при выраженном проксимальном стенозе левой коронарной артерии и передней нисходящей ветви, если связан с низкой функциональностью миокарда; zz имеет смертельный исход в 2-3% случаев, частота которых повышается у пожилых лиц, при наличии сопутствующих патологий, в случае повторных операций и т.д. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3. ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ СТЕНОКАРДИИ 1. Стабильная стенокардия

Избегать и/или проводить лечение факторов риска. Назначать препараты нитроглицерина и/или бета-блокаторы и/или антагонисты кальция. В случае отсутствия ответа на медикаментозную терапию, следует проводить коронарографию и, при необходимости, ангиопластику или, если показана, хирургическую операцию (см. гл. 2).

2. Нестабильная стенокардия

Под данным термином, как правило, подразумевается: XX интенсивный приступ стенокардии в состоянии покоя с временным нарушением реполяризации XX прогрессирующая стенокардия с повышением частоты и интенсивности уже имеющейся стенокардии напряжения XX недавно возникшая быстро прогрессирующая стенокардия XX рецидивирующая стенокардия в течение 30 дней после инфаркта. Отсутствие повышенных биохимических маркеров и признаков некроза миокарда (Moran, Current Therapy 2009). Факторы риска: курение, кокаин, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Лечение: XX Госпитализация, полный покой, седативные препараты и кислород. XX Назначение препаратов нитроглицерина, являющихся первым выбором. В случаях более легкой степени п/о или сублингвально и в рефрактерных случаях в/в, начиная с 10 мкг/мин, повышая дозировку до 1 мкг/кг/мин в течение 30-60 мин, при условии, что артериальное давление будет оставаться на уровне > 100 мм. рт. ст. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Антиагреганты (см. гл. 10): аспирин блокирует в течение 15-30 мин тромбоксан A2 (Lambert, Current Therapy 2007) и в дозах 160 мг, за которыми последует введение 80-325 мг/сут,

25. Стенокардия

301

приводит с существенному снижению смертности. У пациентов, которым противопоказан аспирин, целесообразно применение клопидогрела (ударная доза 300 мг, последовательно 75 мг/сут) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Возможно сочетание данных двух ЛС. В случаях более серьезных, рационально применение в сочетании с гепарином и аспирином ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa (см. гл. 10 пар. 4), типа тирофибана и эптифибатида, у больных с высоким риском, у пациентов, подвергшихся ангиопластике или при повышении тропонинов без подъема сегмента ST. Другие используемые ЛС: аргатробан и лепирудин (см. гл. 10 пар. 2). XX Гепарин, (см. гл. 10 пар. 1) 80 ЕД/кг, затем 18 ЕД/кг/ч, если антиагреганты противопоказаны, или в сочетании с ними, хотя это больше способствует развитию побочных эффектов. Низкомолекулярные гепарины проявляют одинаковую эффективность. Как альтернатива, возможно назначение Фондапаринукса, если нет риска кровотечений или не была запланирована коронарография (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX Бивалирудин применяется в качестве альтернативы гликопротеинам IIb/IIIa, если было запланировано проведение ЧКВ в ближайшие 24 ч (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX β-блокаторы в случаях, когда они не противопоказаны, и в дозировках, повышаемых, пока ЧСС не снизится до 50-60 ударов/мин. XX Антагонисты кальция являются третьим выбором и назначаются в случае, если предыдущие препараты оказались неуспешными или противопоказаны. Предпочтительнее применение дилтиазема и верапамила, поскольку не вызывают тахикардии. В 80% случаев при проведении интенсивной терапии наблюдается положительный ответ в течение 48ч. В рефрактерных случаях возможно применение контрпульсатора (см. гл. 28 пар. 2), проведение коронарографии с ангиопластикой, по мере необходимости, или неотложной хирургической операции. XX Тромботическая терапия в этих случаях, в отличие от инфаркта миокарда, не приносит пользы (Moran, Current Therapy 2009). Табл. 25.3.1 Показания к реваскуляризации миокарда (по результатам CASS) Пораженные сосуды 1 сосуд

Фракция выброса

Клинические аспекты

ФБ < 0,40

При любой клинической картине

ПМЖВ ­ прокси­ мальная

2 сосуда из них ПМЖВ прокси­ мальная

3 сосуда

Основной ствол

Бессимптомная или Стабильная стенокардия или Положительный результат нагрузочной пробы ФБ > 0,40

Нестабильная стенокардия чувствительная к медикаментозной терапии Нестабильная стенокардия нечувствительная к медикаментозной терапии

Воздержаться шунтирование   Коронарное шунтирование ПМЖВ = Передняя межжелудочковая ветвь Ангиопластика или         CASS = Coronary Artery Surgery Study

25. Стенокардия

302

3. Вариантная стенокардия (Принцметала)

Это ишемический синдром, развивающийся в состоянии покоя с элевацией сегмента ST у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями. Медикаментозная терапия заключается в назначении антагонистов кальция и нитратов (Tobin, Current Therapy 2017); бета-блокаторы противопоказаны, поскольку могут усугубить клиническую картину (Tobin, Current Therapy 2020). В отдельных случаях (обычно при поражении правой коронарной артерии) может быть целесообразным проведение ангиопластики с установкой стента (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Может быть связана с потреблением кокаина (см. гл. 90 пар. 28).

4. Синдром X

Наблюдается у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями, проявляется в виде приступов боли, которые могут длиться более 30 мин, отвечают на нитраты и вызваны стрессовыми ситуациями (Tobin, Current Therapy 2020). Часто встречается у женщин в период постменопаузы (Tobin, Current Therapy 2020). Обладает хорошим прогнозом (Tobin, Current Therapy 2020). Терапия: нитраты при острых болях и длительная терапия при стенокардии, уменьшение факторов риска, таких как гипертензия, курение, диабет, гиперлипидемия и стресс .

5. Стенокардия при сердечной недостаточности или стенокардия покоя

Лечится при помощи диуретиков и ингибиторов АПФ. Дигиталис показан в случае сопутствующей кардиомегалии и/ или суправентрикулярной тахикардии. Его применение, в любом случае, не усугубляет рисков. В данных случаях разрешение клинических проявлений стенокардии совпадает с улучшением декомпенсации, а коронарография выявляет лишь незначительные стенозы. 10º положение Тренделенбурга, снижая венозный возврат, и, следовательно, работу сердца, может быть эффективным при ночной стенокардии. Стенокардия, вызванная пороками аортального клапана, регрессирует при замене клапана, а стенокардия, вызванная гипертрофическим субклапанным стенозом регрессирует при введении β-блокаторов или при проведении хирургического лечения (см. гл. 31 пар. 3).

26

ИНФАРКТ МИОКАРДА

В последние годы благодаря применению новых методов лечения смертность от инфаркта миокарда значительно снизилась - с 30-40% до периода отделений интенсивной кардиологии до 15-20% в отделениях интенсивной коронарной терапии и до 7-10% с технологиями реперфузионной терапии. Ранняя реперфузия, благодаря фибринолизу или ангиопластике, может снизить смертность до 1%. Табл. 26.0.1 Препараты, используемые при инфаркте миокарда Препараты Аспирин Тромболитики Бета-блокаторы Гепарин Дикумариновые ИАПФ Нитраты Ксилокаин

Время

Показания

Немедленно Немедленно Немедленно Сразу после тромболиза. После 1-й недели С первой недели Переменная Немедленно

Все Все, если не противопоказано Все, если не противопоказано Некоторые Передний ИМ Желудочковая дисфункция Стенокардия и/или декомпенсация Тахикардия / желудочковая фибрилляция Обычно не показан Обычно не показан

Магний Антагонисты Ca

Табл. 26.0.2    Подозреваемый острый коронарный синдром (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Анамгез + ЭКГ u  Внутривенный доступ

u  O2 2 литра в минуту

u  Контроль ЭКГ

u  Лабораторные исследования

u  АСК 325 мг

u  Нитроглицерин 0,4 мг на сублингвальном

(10 минут)

Нет.

Синдром подтвержден или все еще подозревается? Да Бета-блокаторы в/в Гепарин Морфин в/в (4 мг), при необходимости повторить.

без подъема ST Острый коронарный синдром бпST

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

повышение тропонинов T и I? ДА Нет ИМБПST

Нестабильная стенокардия

STEMI

Немедленный прием 325 мг аспирина сублингвально или в форме жевательной резинки, которая абсорбируется слизистой оболочкой щеки и обеспечивает быстрое всасывание, снижает смертность на

304

26. Инфаркт миокарда

23% в течения месяца. Прием аспирина продолжается постоянно; если аспирин противопоказан, можно использовать клопидогрель Плавикс. Поскольку 50-60% всех смертей происходят в течение первого часа из-за фибрилляции желудочков, в некоторых случаях также может оказаться полезным использование фибринолиза и дефибриллятора бригадами скорой помощи. Выбор лечения будет зависеть от времени, прошедшего с начала развития симптоматики, состояния сердечно-сосудистой системы, возраста пациента и т.д. Если причиной является употребление кокаина, см. гл. 90 п. 28.

1. ИНФАРКТ С И БЕЗ ПОДЪЕМА ST Подробнее O’Gara, Circulation 127: 529; 2013 Инфаркты миокарда могут сопровождаться с повышением ST, по меньшей мере, на 1 мВ при периферических отведениях и / или, по меньшей мере, на 2 мВ у мужчин и 1,5 мВ у женщин в прекордиальных V2 или V3 отведениях, так называемые “STEMI” (инфаркт миокарда с подъемом ST) или без подъема, так называемый «не STEMI» (ИМбпST) (White, Lancet 372, 570; 2008). Эта терминология заменила терминологию инфаркта Q или не-Q и имеет фундаментальное значение, поскольку она обусловливает терапию. При инфарктах с подъемом сегмента ST в 90% случаев наблюдается полная окклюзия артерии, в связи с чем требуется реперфузия либо с помощью так называемой первичной ангиопластики (предпочтительная и превосходящая эффективность) (Chyu, Current Therapy 2020) либо с помощью фибринолитиков. Поскольку последние не способны адекватно противодействовать активации тромбоцитов, они должны сочетаться с антиагрегантами. В этих случаях сочетание клопидогрела с аспирином снижает смертность и улучшает “проходимость” сосудов. У пациентов, перенесших тромболизис, особенно при использовании высоких доз, был полезен агрессивный подход с катетеризацией и возможной ангиопластикой в течение 24 часов, но не все специалисты с этим согласны. Если симптомы развились в течение 12 часов до поступления, выполните коронарную ангиографию с возможной ЧКВ, если возможно в течение 120 минут, с фибринолизом (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Пациенты, которые не могут пройти реперфузионную терапию или у которых не выявлено окклюзий при коронарной ангиографии, должны получать медикаментозную терапию для вторичной профилактики инфаркта (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Инфаркты без подъема сегмента ST обычно имеют в своей основе неполную окклюзию и не должны лечиться реперфузией (фибринолитики или ангиопластика), но должны быть стабилизированы медикаментозной терапией (в течение 24-48 часов): антиагреганты, такие как аспирин, клопидогрел, но также у пациентов с наибольшим риском ингибиторы гликопротеинов IIb / IIIa, в частности тирофибан и эптифибатид предпочтительнее абциксимаба (Boateng, Current Therapy 2017), а также антитромботические средства, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины вплоть до прямых ингибиторов тромбина и фондапаринукса, нитраты, β-адреноблокаторы, статины и другие препараты для контроля боли и стабильности гемодинамики, вплоть до таких мер защиты, как контрпульсация.

26. Инфаркт миокарда

305

При отсутствии ответа на терапию, показана коронарография и возможно ангиопластика. В этом случае сочетание с фибринолитиками увеличивает смертность (Wright, Current Therapy 2005). Все пациенты должны быть стратифицированы по степени риска (см. таблицу 26.1.4 “Оценка риска по шкале TIMI”). В случаях умеренно серьезного риска в течение 4-48 часов должна быть проведена коронарографии, остальные же пациенты могут быть обследованы с помощью функциональных тестов. Инфаркт правого желудочка (40% нижних инфарктов) обычно не вызывает гемодинамической дисфункции, но чаще встречаются брадикардии или AV-блокады, которые могут потребовать временной стимуляции предсердий и/или желудочков с поддержкой Таб. 26.1.1

Ведение пациента с ОИМспST (STEMI) (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI или впервые возникшая БЛНПГ

Нет

> 12h

≤ 12h

Да

Первичное ЧКВ дверь-баллон ≤ 90 min?

Симптомы? Да

Нет Длительность симптомов < 3ч Противопоказания к фибринолизу? (см.гл. 10 п. 5) Нет

> 3ч

Нет

Трансфер с ЧКВ в течение 60-90 мин?

Да

Да

Фибринолиз Sì Рассмотреть КАГ ± ЧКВ

Неудачно? Да No Нет

ЧКВ

Аспирин, статины ± β-блокаторы ± ИАПФ

Если несмотря на фибринолиз: -рецидивирующая ишемия -сердечная недостаточность -аритмии - ФВ < 40%

Да

Нет Реперфузионная терапия ранняя и эффективна?

Нет

± стресс-тест (визуализация) позитивный КАГ ± ЧКВ ± АКШ

Да Стресс-тест и кардиореабилитация

Таб. 26.1.2

Рекомендации ESC для пациентов с ОКС NSTEMI

Гепарин, аспирин, клопидогрель*, β-блокаторы, нитраты Нет Высокий риск**? Да Ингибиторы глиеопротеина IIb/IIIa Коронароангиография

Второе измерение тропонина

Положительно Да

Дважды негативно

Функциональный тест положительный,?

Нет

Медикаментозная терапия

* Не назначать клопидогрел, если пациенту предстоит шунтирование в ближайшие 5 дней. ** См. таб. 26.1.3 ниже.

26. Инфаркт миокарда

306 Таб. 26.1.3

Классификация инфарктов по тяжести

Категория 1) Нормальный 2) Гипердинамический 3) Гиповолемический 4)Левожелудочковая недостаточность 5) Тяжелая недостаточность 6) Шок

Сердечный индекс л/ мин/м2

ДЗЛА mmHg

Смертность

> 2,2 >3

< 15 < 15

< 5% < 5%

< 2,5 < 2,2

< 10 > 15

4-8% 10-20%

<2

> 18

20-40%

< 1,8

> 20

> 60%

Прим.: ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

Таб. 26.1.4 Таблица 26.1.4 оценка рисков TIMI (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ NSTEMI

Баллы

u Возраст > 65 лет u Наличие не менее 3 факторов риска развития

ишемической болезни сердца u Стеноз коронарных артерий > 50%. u Отклонение ST на момент приема > 0,5 мм. u По меньшей мере два приступа стенокардии за ­последние 24 часа u Повышение уровня “сердечных” маркеров u Применение аспирина за предшествующие 7 дней

Сумма Смертность

1 1

1 2

4,7 8,3

1 1 1

3 4 5

13,2 19,9 26,2

1 1

7 6

40,9

Смертность колеблется от 4,7%, если оценка < 1, до 40%, если оценка равна 7. ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ STEMI

Баллы

Возраст > 75 лет Возраст 65-74 года Диабет или гипертония Систолическое давление < 100 мм рт.ст. Пульс > 100/мин. Класс Киллип II-IV Лечение через 4 часа Передний ОИМ или БЛНПГ Вес < 67 кг

3 2 1 3 2 2 1 1 1

Оценка Смертность 0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

жидкостями и инотропами. Обычно улучшение наступает через 48-72 часа.

1) Общий уход

XX Абсолютный постельный режим с приподнятой на 45° грудной

клеткой; мониторинг и канюляция центральной вены.

XX Седативные средства бензодиазепинового ряда (см. главу 15). XX Кислородная терапия: подача 2-4 л/мин может быть полез-

ным и может привести к уменьшению диаметра инфаркта. Пациентам с шоком или отеком легких необходима интубация и вентиляционная поддержка (см. главу 36, п. 2). XX Анальгетики (см. гл. 1). Обезболивание имеет большое значение. Морфин: (галеновый) препарат первого выбора. Дозировка: 2-4 мг в/в в течение 5 мин, с повтором через каждые 5-10 мин до разрешения боли. Предпочтительно избегать применения препарата, так как он может привести к повышению КФК и, таким

26. Инфаркт миокарда

307

образом, повлиять на интерпретацию значений ферментов, если определение специфичных маркеров недоступно. В дополнение к обезболивающему действию, он оказывает гемодинамическое воздействие снижая пред- и постнагрузку, поэтому необходимо проявлять осторожность при инфаркте правого желудочка. Если после введения морфина происходит падение артериального давления, подъем нижних конечностей пациента и введение жидкостей способствуют быстрому разрешению гипотензии. Назначать с осторожностью, поскольку может взаимодействовать с ингибиторами P2Y12, такими как тикагрелор, задерживая начало их действия (Chyu, Current Therapy 2020). Нальбуфин 3-5 мг через каждые 3-5 минут до 50 мг. Меперидин и пентазоцин не рекомендуются из-за высокой распространенности побочных эффектов на гемодинамику. Нитроглицерин 0,4 мг сублингвальный или спрей, повторно каждые 5 минут максимум 3 приема, чтобы облегчить боль в груди. Противопоказания: одновременная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы и окислительно-азотной синтазы, гипотензия <90 мм рт.ст., тяжелая брадикардия FC <50 уд. в мин или инфаркт в области кровоснабжения правой коронарной артерии (Boateng, Current Therapy 2017). Если боль сохраняется более 24 часов, это указывает либо на расширение зоны инфаркта, либо на перикардит или легочный инфаркт.

2) Антиагреганты

Аспирин (см. гл. 10, п. 4) обладает той же эффективностью, что и фибринолитики, снижает смертность на 22%, поэтому его всегда следует применять на ранней стадии, как только выставлен диагноз. Желательно жевать (полезно в жевательной форме) вместо глотания таблеток для более скорого достижения эффективных уровней в крови. Аспирин следует назначать в дозировке 162-325 мг, а затем 75-162 мг / день при хронической терапии (Boateng, Current Therapy 2017). Это снижает смертность, а также основные сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и повторный инфаркт. В острой фазе может сочетаться как с фибринолитической терапией, так и с ангиопластикой. При наличии противопоказаний, клопидогрель плавикс является жизнеспособной альтернативой (Reeder, Current Therapy 2012). Дозировка: нагрузочная 300-600 мг, затем 75 мг / день (Boateng, Current Therapy 2020). Не рекомендуется при планировании операции шунтирования, поскольку придется сделать паузу в 5-7 дней. Оптимальная дозировка аспирина в сочетании с клопидогрелем составляет 80 мг / день. Сочетание двух препаратов демонстрирует лучшие результаты, чем один аспирин при NSTEMI, где они сейчас являются первым выбором. Комбинированное лечение должно продолжаться не менее 12 месяцев, после чего прием аспирина будет продолжаться неопределенно долго в сочетании с β-блокаторами, статинами и ингибиторами АПФ. Ингибиторы протонной помпы могут в некоторых случаях влиять на клопидогрел (см. Главу 10 пар4) . Празугрел Эффиент (см. гл.10, п. 4), одобренный по тем же показаниям, что и клопидогрел, не взаимодействует с ингибиторами протонной помпы, нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая доза 10 мг / день (Boateng, Current Therapy 2017). Тикагрелор из класса циклопентилтриазолопиримидинов имеет аналогичные показания, с нагрузочной дозой 180 мг и последующей дозировкой 90 мг / 12 ч

308

26. Инфаркт миокарда

(Boateng, Current Therapy 2017). Кангрелор Кенгрексал может действовать в течение двух минут при внутривенном введении (Chyu, Current Therapy 2020). Гликопротеиновые ингибиторы IIb/IIIa полезны в случаях рефрактерной стенокардии и недоступности ангиопластики или у пациентов после ангиопластики, особенно при диабете, при подъеме ST в состоянии покоя или повышении тропонина и ФВ <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Тирофибан в дозах 0,4 мкг/кг/ мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин или 180 мкг/кг эптифибатида болюсом, затем перфузионно 1 мкг/кг в сочетании с гепарином увеличивают процент реперфузии (Wright, Current Therapy 2005) (полное лечение см. главу 10).

3) Гепарины, прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Х.

(см. главу 10). Гепарин эффективен 48-72 ч, если используются фибринолитики с коротким периодом полувыведения, такие как ретеплаза, альтеплаза или тенектеплаза или в сочетании с ангиопластикой. Дозировка: 60-100 ед/кг болюсно, затем 7-12 ед/кг/ч в течение 48 часов путем поддержания АПТТ между 50”-70” и контролем каждые 6-8 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Его применение особенно эффективно и длится дольше в случаях трансмурального переднего инфаркта, фракции выброса < 30%, что связано с внутриполостными тромбами в 30% случаев, или при мерцательной аритмии или предшествовавшей эмболии. В этих случаях многие авторы рекомендуют хроническое лечение дикумариновым рядом с МНО 2-3 в течение 3 месяцев (Reeder, Current Therapy 2012). Его не следует сочетать со стрептокиназой или APSAC (комплекс ацилированного плазминогена и стрептокиназы), поскольку он повышает риск кровотечения без улучшения результатов ( Wright, Current Therapy 2005). Tab. 26.1.5

Случаи эффективности гепарин

1) декомпенсация

5) передний распространенный инфаркт миокарда 2) неQИМ или резидуальная стено- 6) венозный тромбоз кардия 3) кардиогенный шок 7) внутриаортальный баллон для контрпульсации 4) пациенты, подвергшиеся тром8) фибрилляция предсердий, особенно болизису с помощью rTPA или если она связана со сниженной фракцией ретеплазой выброса

Гепарины с низким молекулярным весом превосходят пациентов с нестабильной стенокардией повышенного риска, а при NSTEMI некоторые интервенционисты предпочитают их перед ПЦР, но не рекомендуются в сочетании с тромболитикой, почечной недостаточностью и патологическим ожирением. По мнению некоторых авторов, преимущество эноксапарина в дозе 30 мг в/в болюсно, а затем в дозе 1 мг / кг / 12 ч п/к или в/в при NSTEMI настолько скромно, что из-за плохой управляемости в случае ЧКВ они предпочитают нефракционированный гепарин. Бивалирудин, применяемый в дозах 0,75 мг/кг внутривенно в качестве ориентировочной дозы, с последующим введением 1,75 мг/кг/ч в течение до 4 часов, показывает снижение частоты больших кровотечений на 47% по сравнению с нефракционированным гепарином или

26. Инфаркт миокарда

309

ассоциированным эноксапарином. Ингибиторы IIIa при синдромах ИМбST умеренного или высокого риска и предпочтительны в случаях ЧКВ (Boateng, Current Therapy 2017). Фондапаринукс снижает смертность до 30 дней или инфаркт миокарда у пациентов, подвергающихся фибринолизу или нет, в то время как в случае ЧКВ пользы нет. Таб. 26.1.6

ИМСПST Фибринолиз

Антитромботическая терапия (White, Lancet 372, 570; 2008) Нефракцион­ ированный гепарин

Эноксапарин Фондапаринукс Бивалирудин

Можно использовать

Крайне желательно

Без фибринолиза Первичное ЧКВ ИМБПST Раннее инвазивное лечение (<12 ч) Раннее инвазивное лечение (<12-48 ч) Консервативное лечение Повышенный риск кровотечения Почечная дисфункция* Тромбоцитопения

Крайне желательно Крайне желательно

Можно использовать

Крайне желательно

Можно использовать Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно

Можно использовать Желательно

Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно

* Фондапаринукс и бивалирудин могут применяться без коррекции дозы, если клиренс креатинина> 30 мл / мин. Эноксапарин следует скорректировать до 1 мг / кг / день подкожно, если клиренс креатинина <60 мл / мин, и не следует использовать, если <30 мл / мин.

4) Фибринолитики

Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют фибринолиз при отсутствии противопоказаний у пациентов с ИМспST в больницах, не оборудованных для проведения ангиопластики, если время, необходимое для транспортировки в лечебные учреждения, оборудованные для ЧКВ, превышает 120 минут; в этом случае фибринолиз должен проводиться в течение 30 минут после прибытия в больницу (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). Фибринолитики показаны в качестве альтернативы ангиопластике при инфарктах с «подъемом ST» у пациентов в возрасте <65 лет в течение 3–6 часов от начала приступа, если нет противопоказаний. По истечении шестого часа тромболитическая терапия может быть полезна в случае «оглушенного» миокарда, еще не некротического и, следовательно, подлежащего восстановлению. Они бесполезны после 12 часов, хотя в некоторых случаях их польза была продемонстрирована при использовании вплоть до 12 часов при снижении Табл. 26.1.7 Показания к фибринолизу смертности на 10%, осо- u Боль в груди, ишемия менее 12 часов. бенно если повышение ST u Подъем ST (> 1 мВ) в двух соседних отведениях продолжается. u Впервые выявленная БЛНПГ При инфарктах без подъ- u Подъем ST > 2 мВ только в V1 и V2 ема ST риск перевешивает u  Задний инфаркт миокарда с нарушением подвижности задней стенки левогожелудочка преимущества, если это u Низкий риск кровотечения не истинный задний

26. Инфаркт миокарда

310

инфаркт (Mauri, Current Therapy 2004). Обычно сочетаются с аспирином и гепарином для снижения риска повторной окклюзии. Своевременная тромболитическая терапия возможна по логистическим причинам только в 30% случаев, даже если из оставшихся 70% только 20% имеют противопоказания. Пациенты, уже перенесшие операцию, обычно не получают фибринолитического лечения. Для фибринолиза могут использоваться различные фибринолитики (см. ниже; полное лечение и противопоказания - см. главу 10). Учитывая, что эффективность пропорциональна раннему началу лечения, было предложено начинать терапию до прибытия в клинику. Они снизили смертность в течение 6 часов на 25%, а при введении в течение первого часа - на 50%. Различия в эффективности больше связаны со временем введения, чем с типом фибринолитика, хотя некоторые работы показали лучшие результаты с использованием активатора плазминогена, связанные, однако, с значительным увеличением кровоизлияния в мозг, особенно у пациентов > 75 лет. Это лечение дороже, и его использование зарезервировано для отдельных случаев. Табл. 26.1.8

Противопоказания к фибринолитикам Абсолютные

Относительные

- Активное кровотечение - Предшествовавшее внутричерепное кровотечение <1 год или опухоли мозга - Недавние большие операции (менее 6 недель) или травма (менее 2 недель) - Недавняя сосудистая пункция в месте, где компрессия сосуда невозможна (<2 недель) - Подозрения на диссекцию аорты

- Активная язва желудка или кишечное кровотечение (<4 недель) - Тяжелая неконтролируемая гипертензия (>180/110 мм рт.ст.) - Предшествующий негеморрагический инсульт - Массаж сердца > 10 мин - Беременность - Геморрагический диатез или МНО >2

Табл. 26.1.9

Сравнение основных фибринолитиков (Reeder, Current Therapy 2012) Селективность к фибрину

Системный литический эффект

Дозировка

Стрептокиназа

0

++++

1500000/ч

23

Экономичен антигенный

Урокиназа

0

+++

4400 Ед/кг+ 4400 Ед/кг/ч

16

Дорогостоящий неантигенный

Альтеплаза (tPA)

+++

+

15 мг+0,75 мг/кг + 0,50 мг/кг

4-6

Дорогостоящий неантигенный

APSAC (ацилстрепт­ окиназный комплекс)

+

++++

30 Ед болюсно

90

Инфузия необязательна

Ретеплаза (rPA)

++

+

10 мг+10 мг

18

Дорогостоящий неантигенный

++++

+

0,5 мг/кг

20

Дорогостоящий неантигенный

Тенектеплаза (TNKаза)

Выведе- Примечания ние (мин)

26. Инфаркт миокарда

311

Положительные результаты получены в 80% случаев, из которых 10-20% требуют срочного или экстренного вмешательства. После фибринолиза при сохранении симптоматики следует выполнить коронарную ангиографию для решения вопроса возможной ангиопластики или хирургического вмешательства. Ретеплаза получает больший процент реканализации, но не изменяет смертность до 30 дней. Тенектеплаза имеет эффективность, сопоставимую с альтеплазой, но более низкая частота мозговых кровотечений и более простой метод введения делают ее применение предпочтительным. Значительные кровотечения возникают у 0,5-5% пациентов, среди которых наиболее серьезными являются церебральные с такими факторами риска, как возраст > 65 лет, гипертонический статус при поступлении, пониженная (< 70 кг) масса тела и использование фибрин-специфических фибринолитиков, таких как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза, которые обычно действуют быстрее и эффективнее..

5) Ангиопластика (КАП, ЧКВ)

Яляется первым выбором и должна применяться у всех соответствующих критериям пациентов с ИМспST с симптомами <12 ч (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Он может давать лучшие результаты, чем фибринолиз, при условии, что он выполняется опытным персоналом и не приводит к потере времени. Теримн “door-to-balloon” англо-саксонских авторов должна быть < 90 мин. Преимущество PCI перед фибринолизом зависит от эффективной и действенной клинико-организационной системы, которая может позволить реперфузию в достаточно короткие сроки (White, Lancet 372, 570; 2008). Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют транспортировку в больницу, оборудованную для проведения первичной ангиопластики у пациентов с ИМспST не позднее чем через 90 минут(O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Переезд в больницу, оборудованную для проведения ангиопластики, из первоначального не оборудованного помещения рекомендуется, если время “door-to-balloon” не превышает 120 минут (Chyu, Current Therapy 2020). Теоретически он не имеет противопоказаний, кроме аллергии на гепарин, и безопаснее и эффективнее фибринолиза. Коронарная ангиография и, возможно, ЧКВ также рекомендуются при NSTEMI у пациентов с высоким риском. Это особенно полезно при передних инфарктах и/или гемодинамических нарушениях. В случае повторного инфаркта после фибринолиза ЧКВ Табл. 26.1.10

Показания к проведению ангиопластики

A) Первичная u противопоказания к фибринолитикам u ОИМ во время катетеризации u ОИМ с шоком u в течение 1-го часа, при наличии опытного персонала. u  Пациент в группе риска (>75 лет, передний ОИМ, предшествовавший ОИМ, сниженная фракция выброса, тахикардия и рецидивы) TIMI Риск ≥ 5 или класс Killip III и IV u  молодые пациенты B) После фибринолиза u  при неэффективности (спасительное ЧКВ) u  рецидив u  резидуальный стеноз (спорно)

26. Инфаркт миокарда

312

предпочтительнее нового фибринолиза. ЧКВ после фибринолиза без признаков неудачной реперфузии или облегченное ЧКВ не показали положительного эффекта. Медикаментозное лечение рекомендуется при сердечных приступах с окклюзией без симптомов через 24 часа после появления симптомов. Если требуется внесердечная операция, было бы целесообразно отложить ее на 4-6 недель в случае немедикаментозного стента и на 6-12 месяцев в случае медикаментозного стента.

6) Бета-блокаторы

При отсутствии противопоказаний их рекомендуют всем пациентам, поскольку их преимущество заключается в снижении смертности и диаметра зоны инфаркта, а также в снижении риска возникновения предсердных и желудочковых аритмий и механических осложнений, таких как разрыв сердца. Метопролол или Атенолол 5 мг в/в / 3-5 минут, доводя частоту СС до <70 ударов в минуту и поддерживая адекватное давление (Boateng, Current Therapy 2017). После этого следует продолжить прием метопролола в дозе 50 мг / 6 часов в течение 24 часов, а на следующий день 100 мг / 12 часов (Boeteng, Current Therapy 2017). Некоторые предпочитают метопролол из-за его короткого периода полувыведения. Внутривенный путь введения должен оставаться в резерве для отдельных случаев, на самом деле, при наджелудочковых аритмиях рутинное использование β-блокаторов в/в дало худшие результаты. Их следует назначать всем, если нет противопоказаний, и продолжать прием после выписки на неопределенный срок. В 50% случаев они противопоказаны при брадикардии, декомпенсации, нарушениях проводимости, бронхоспазме и т.д. (см. главу 7). Иногда также полезны при низкой фракции выброса, особенно препараты длительного действия, такие как карведилол, бисопролол и метопролол сукцинат (White, Lancet 372, 570; 2008) (см. гл. 31 п.1).

7) Нитраты

В дофибринолитическую эру использование нитратов в/в перганита 5-10 мкг / мин в течение 48-72 ч уменьшало смертность и распространенность инфаркта. Сегодня они показаны в течение 24-48 ч только при наличии персистирующей стенокардии, гипертензии или дисфункции левого желудочка, в остальном малоэффективны (Boateng, Current Therapy 2017). Требуется контроль артериального давления, фактически может вызвать гипотензию в случае правого инфаркта, особенно в дозировке > 10 мкг / мин. Не следует назначать пациентам, которые принимали виагру или другие ингибиторы фосфодиэстеразы в течение предыдущих 24 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Польза хронической терапии не доказана, если только не связана со стенокардией или декомпенсацией.

8) Ингибиторы АПФ и АРБ

Полезным является их раннее применение в течение 24 часов после появления симптомов, особенно при передних инфарктах при сниженной фракции выброса или сопутствующем диабете (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 32). Рекомендуется назначать их всегда и, проанализировав функцию сердца, при необходимости отменять. Противопоказания: непереносимость, гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт.ст.), шок, двусторонний стеноз

26. Инфаркт миокарда

313

почечных артерий, почечная дисфункция, связанная с ингибиторами АПФ. В случае непереносимости, АРБ (Chyu, Current Therapy 2020).

9) Антагонисты кальция

Обычно они не показаны, потому что их применение в острой фазе инфаркта не дало ожидаемого улучшения (Boateng, Current Therapy 2017). Полезны при непереносимости бета-блокаторов (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Реполяризующие растворы

Классический раствор Соди-Паллареса (30% глюкозата + KCl 80 мЭкв/л + инсулин 30 Ед/л); многие авторы выступают против его введения из-за риска гипергликемии и перегрузки объемом. Также предлагается сульфат магния, который будет оказывать сосудорасширяющее, антиагрегационное и антиаритмическое действие, в дозах 8 ммоль в течение 5 минут, а затем 65 ммоль в течение 24 часов. Это позволило бы снизить смертность в группах риска, которые не получают фибринолиз, но с этим методом согласны не все авторы.

11) Антиаритмические препараты

Обычно аритмия со смертельным исходом возникает в первые 48 часов. Мониторинг сердечной деятельности и лечение фибрилляции желудочков остаются наиболее эффективными вмешательствами для продления жизни. Профилактическое использование 300 мг лидокаина в/м в дельтовидную мышцу больше не рекомендуется. Лидокаин используется только в случае желудочковых тахикардий или после реанимации по поводу фибрилляции желудочков. Амиодарон безопасен и может применяться при симптоматической желудочковой аритмии.

12) H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы

Для профилактики стрессовых язв (см. главу 41).

13) HMG коэнзим А редуктаза или статины

Полезны для вторичной профилактики, в том числе у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 69, пункт 4). Они снижают рецидив ишемии и инфаркта даже в острой фазе (в течение 96 часов) коронарного синдрома. Полезен аторвастатин в высоких дозах (80 мг/сутки) для снижения ЛПНП до значений < 85 мг/дл и предпочтительно поддержания на уровне около 60 мг/дл.

14) Хирургическое лечение

Показано в случае

XX осложнений, таких, как разрыв сердца, разрыв папиллярных

мышц, разрыв межжелудочковой перегородки.

XX Гемодинамически значимая резидуальная ишемия XX Развивающийся острый ИМ (спорный вопрос)

2. ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Лихорадка: жаропонижающие средства (см. главу 2) во избежание тахикардии и увеличения объема работы миокарда.

314

26. Инфаркт миокарда

2. Гипертония: во многих случаях она проходит в течение нескольких часов без терапии, за счет седативных средств, постельного режима и обезболивания. В случаях с очень высокими значениями АД или в отсутствие спонтанной нормализации, следует использовать нитраты или блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы и/или фуросемид и/или нитропруссид. 3. Устойчивость боли: в тех случаях, когда боль сохраняется несмотря на повторное введение морфина и подачу кислорода, применение аминофиллина, используются нитраты, антагонисты кальция или β-блокаторы; последние используются при условии непрерывного мониторинга сердечного выброса, легочного капиллярного давления с помощью катетера Свана-Ганца (см. гл. 91, пар. 3) и отсутствии дисфункции левого желудочка. Бета-блокаторы, в дополнение к уменьшению боли, снижают частоту желудочковых аритмий, расширение зоны инфаркта и полезны в случаях тахикардии, гипертонии и высокого диапазона (см. Выше). Если ответа на терапию нет, показана коронарная ангиография для возможной ангиопластики или шунтирования. 4. Аритмии: (см. гл. 30) Сосудосуживающие средства, проба Вальсальвы и гидрофоний противопоказаны, поскольку они могут вызвать гипотензию, усиление работы сердца и потребление кислорода. XX Синусовая брадикардия. Обычно доброкачественная, развивается в 25% случаев (чаще при задне-нижних инфарктах). Требует лечения только в случае гипотензии, декомпенсации и желудочковой аритмии. Атропин 0,5 мг в/в, можно повторить через 10 минут. Стимуляция эндо-полостным электродом требуется редко. XX Синусовая тахикардия (присутствует в 30% случаев). Обычно не требует лечения (см. главу 30). Контроль электролитов и при необходимости назначение бета-блокаторов. XX Пароксизмальная предсердная тахикардия. Массаж каротидного синуса и, если нет ответа, кардиоверсия. Аденозин препарат выбора. Также эффективны верапамил и бета-блокаторы, в качестве альтернативы при декомпенсации - дигиталис. XX Предсердные экстрасистолы, трепетание и мерцательная аритмия (15% случаев) (см. гл. 30). Гепарин, электрическая кардиоверсия при ишемии или гемодинамических нарушениях, бета-блокаторы и дигоксин для контроля ЧСС у бессимптомных пациентов. Соталол или амиодарон при рецидивах. XX Желудочковая экстрасистолия. Бета-блокаторы, коррекция электролитов; антиаритмические препараты не показаны. XX Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. АЛС в случае шока, в противном случае лидокаин или амиодарон. Лечение любой ишемии и/или сердечной недостаточности. Корректировать электролиты, рассмотреть реваскуляризацию. Если прошло 24 часа после инфаркта, рассмотреть возможность электрофизиологического исследования и имплантации дефибриллятора. XX Пируэтная тахикардия. АЛС в случае шока, коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, рассмотреть возможность временной стимуляции при брадикардии или фенитоин в/в. XX АВ-блокада. Нижний инфаркт: встречается в 30% случаев, обычно является обратимой и не требует постоянного кардиостимулятора. Похоже, больше связана с изменениями в метаболизме аденозина, чем с инфарктом в области АВ-узла.

26. Инфаркт миокарда

315

Полезны аминофиллин, а также осторожное использование атропина. Передний инфаркт: редко, причина кроется в некрозе проксимального участка пучка Гиса. Не является полностью обратимой и даже при разрешении АВ-блокады может проявляться как бифасцикулярная блокада или блокада левой ножки, с развитием идиовентрикулярного ритма (<35 уд./мин). При первых изменениях проводимости на кардиостимуляторе появляется сообщение, по крайней мере временное, до того, как разовьется АВ-блокада. Препараты с положительным хронотропным действием не эффективны. При нестабильных инфарктах допамин, изопротеренол и адреналин могут вызвать опасные тахикардии, а антиаритмические средства для подавления потенциальных желудочковых аритмий, такие как лидокаин и амиодарон, , могут усугубить AV-блокаду и должны применяться только после имплантации хотя бы временного трансвенозного кардиостимулятора. XX Блокада второй степени типа Мобитц 1. Наблюдение; обратить внимание на препараты, блокирующие AV-узел. XX Блокада второй степени типа Мобитц 2. Наблюдение при отсутствии симптоматики; временная стимуляция при симптомном течении после нижнего инфаркта. zz Блокада третьей степени. Временная ± постоянная кардиостимуляция при переднем инфаркте. Таб. 26.2.1 Терапевтический протокол после первичного инфаркта ПЕРВИЧНЫЙ ИНФАРКТ СИМПТОМНЫЙ

БЕССИМПТ. немедл.

через 1мес.

НЕСТАБ.

НЕИНВАЗ.ТЕСТЫI Циклоэргометрия, сцинтиграфия, ЭхоКГ холтер НИЗКИЙ РИСК

ВЫСОКИЙ РИСК КОРОНАРОГРАФИЯ Медик. терапия ЧКВ Шунтирование

Медик.терапия Аспирин βАБ

ежегодно или при появл. симптомов

Табл. 26.2.2

Диагностическое и терапевтическое вмешательство после инфаркта

Клинический статус

Смертность в течение 1 года

Исследования

Терапия

Нормальный стресс-тест (55% выживших)

2%

Велоэргометрия

Ничего или медикментозная терапии.

Нестабильная стенокардия или выраженная ишемия или стресс-тест (25% выживших)

6%

Сцинтиграфия и коро- Бета-блокаторы ЧКВ Хирургинарография ческое лечение

Декомпенсация или фракция выброса < 30% (20% выживших)

25%

Амбулаторный контроль

Дигиталис-диуретики- сосудорасширяющие- антиаритмические Хирургия в отдельных случаях

26. Инфаркт миокарда

316

5. Кардиогенный шок: (см. п. 2 гл. 28) развивается в 7% случаев, смертность более 80%, может быть снижена до 50% благодаря первичной ангиопластике, которая вместе с аортальной контрпульсацией представляет собой процедуру выбора. 6. Острый отек легких: (см. главу 27). 7. Синдром Дреслера: сегодня, благодаря методам реперфузии, встречается значительно реже. Противовоспалительные препараты типа аспирина, а в наиболее сложных случаях - кортизон (см. гл. 31 пар. 2). Избегайте антикоагулянтов. 8. Синдром плечо-рука: (в настоящее время возникает редко из-за ранней мобилизации) аспирин, кортизоновые препараты и физиотерапия. 9. Разрыв межжелудочковой перегородки (0,5-2%), разрыв сердца, разрыв папиллярной мышцы, разрыв сухожильных хорд (1-2%): хирургическая коррекция в сочетании с контрпульсацией является терапией выбора. При наличии шока смертность при медикаментозной терапии составляет 70% в течение 24 часов и 90% в течение 2 недель. При постинфарктных внутрижелудочковых дефектах применение контрпульсации (см. гл. 28) в сочетании с хирургическим вмешательством позволило снизить смертность с 85% до 50%. 10. Аневризма левого желудочка: лечение декомпенсации (см. п. 1 гл. 31) и дихумаринов. Хирургическое лечение при эмболии, жизнеугрожающей желудочковой аритмии, рефрактерной декомпенсации и стенокардией. 11. Периферические эмболии: (см. гл. 33 п. 3). 12. Легочная эмболия: (см. главу 37). 13. Постинфарктная стенокардия: медикаментозная терапия или реваскуляризация 14. Расширение зоны инфаркта: срочная коронарография и реваскуляризация. 15. Митральная недостаточность: лечение ишемии, ингибиторы АПФ, реваскуляризация ± пластика митрального клапана.

3. РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСЛЕ ИНФАРКТА Питание

1-24-й час: ничего перорально, только внутривенные растворы. 24-72 часа: если пациент стабилен, нет боли, декомпенсации, шока или аритмии, пациент начинает с жидкой, а затем полужидкой пищи, с низким содержанием солей, жиров и сахаров, легко усваиваемой и “низкоотходной”, чтобы уменьшить количество дефекаций, которые представляют собой чрезмерную нагрузку для этих пациентов (полезным может быть использование слабительных средств см. главу 40). Избегайте слишком горячих или слишком холодных продуктов. Предпочтительным источником белка являются птица и рыба, избегайте ненасыщенных жиров и холестерина (цельного молока, мороженого, сыра, масла, яиц, красного мяса). 1 200-1 500 Ккал, разделенные на небольшие порции, для снижения увеличения сердечного выброса и постпрандиального потребления кислорода.

Реабилитация моторики

Если инфаркт не является осложненным, пациент может сидеть в кресле после 24-48 часов и начинать ходить в течение 24-72 часов.

26. Инфаркт миокарда

317

Когда пациент способен выполнять все действия на определенном уровне (см. табл. 26.3.1), не страдая от таких состояний, как тахикардия (увеличение ЧСС > 20 уд/мин) и изменения артериального давления (увеличение > 20-30 мм рт.ст.), он может перейти на следующий уровень. Табл. 26.3.1         Протокол Ньютона Уровень 1: постельный режим; может есть сам; может сидеть в удобной позе; каждые 2 часа (в течение дня) глубокие дыхательные упражнения; личная гигиена: может мыть руки и лицо самостоятельно; чистить зубы; расчесываться, бриться, наносить макияж; пассивные движения рук и ног. Уровень 2: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 2 раза в день и 2 раза в день делать активные движения руками и ногами. Уровень 3: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 3 раза в день, есть сидя на стуле. Уровень 4: вышеперечисленное, плюс ходить l00 метров за 3 мин 2 раза в день, упражнения: поворачивать туловище и наклоняться в стороны 3 раза. Уровень 5: вышеперечисленное, плюс одеваться самостоятельно, сидеть на стуле 30-60 мин 2-3 раза в день, движения туловища 5 раз в день, ходить 200 метров за 6 мин 2 раза в день, ходить, когда хочется. Уровень 6: вышеперечисленное, плюс движения туловища l0 раз и ходить 400 метров за 10 минут. Уровень 7: вышеперечисленное, плюс движения туловища 15 раз и ходить 400 метров за 10 мин 2 раза в день, подниматься и спускаться по лестнице.

Когда пациент находится на уровне 6, полезно провести низкоуровневое стресс-тестирование, например, пройти 3 минуты на скорости 2,5 км/ч, затем 3 минуты на скорости 2,5 км/ч с подъемом на 10°, затем 3 минуты на скорости 5 км/ч с подъемом на 10°. Тест заканчивается через 9 минут или когда появляются признаки или симптомы ишемии или ЧСС более 120 уд/мин. В течение первых 3 месяцев рекомендуется выполнять упражнения постепенно, контролируя частоту сердечных сокращений. После этого физическая активность может быть более значительной: не менее 20 мин. 3 раза в неделю, достигая 85% от теоретической ЧСС. Стресс-тестирование рекомендуется проводить ежегодно, а лучше раз в 6 месяцев, в случае положительного результата - коронарография. Обычно пациент с неосложненным инфарктом может водить машину через 1-2 недели и вернуться к работе через 3-4 недели.

Фармакологическое лечение

1) С помощью обычного стресс-теста Годовая смертность составляет 2%. Важно изменить такие факторы риска (см. главу 25), как: курение, отказ от которого снижает риск смерти и реинфаркта на 20-30% и задерживает повторное появление стенокардии; после 3 лет отказа от курения риск снижается до уровня некурящих; гипертония (см. гл. 32); дислипидемия (см. гл. 69); эндокринопатия (см. гл. 68); ожирение (см. гл. 70). 2) У пациентов, подверженных наибольшему риску (резидуальная стенокардия, положительный стресс-тест, гипертония и злокачественные аритмии), назначается коронарографическое обследование и терапевтическое вмешательство. zz Антиаритмические средства Не показаны бессимптомным или малосимптомным пациентам.

318

26. Инфаркт миокарда

Применение энкаинида, морицизина и флекаинида у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией связано с повышенной смертностью. Возможно, полезны амиодарон и в некоторых случаях имплантируемый дефибриллятор. Их применение требуется у 20% пациентов. Хотя однозначного согласия нет, можно сказать, что рекомендуется профилактическая антиаритмическая терапия: XX всегда, у пациентов с устойчивой фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией; XX всегда в течение 12 месяцев, у пациентов с желудочковыми эктопическими комплексами (ЖЭК) и повторяющимися ЖЭК (10-20% случаев); XX всегда в течение 6 месяцев, с ЖЭК 4-9/ ч, фракцией выброса (ФВ) < 40%, при сопутствующем удлинении QT или поздними желудочковыми потенциалами; XX всегда в течение 12 месяцев, если ЖЭК < 10/ч, ФВ < 40% или удлиненном QT длиной или с парами > 10/ч или с ранними парами (R-R < 450 мс) или эпизодами желудочковой тахикардии с более чем 5 ударами. Были предложены различные методы лечения, но результаты, опубликованные до сих пор, не являются достаточно убедительными для того, чтобы можно было рекомендовать определенный метод лечения. zz Антиагреганты Аспирин 100 мг/сутки снижает частоту реинфаркта и смертность на 25%, предпочтительно применение до конца жизни в сочетании с клопидогрелем в течение 3-12 месяцев. В случае имплантации лекарственно-покрытых коронарных стентов прием клопидогреля следует продолжать в течение по крайней мере 12 месяцев из-за риска острого тромбоза стента, тогда как для непокрытых стентов по меньшей мере 1 месяц, а в идеале в течение 12 месяцев. zz Дикумарины Эффективность аналогична эффективности антиагрегантов, но с большими осложнениями. Полезны в течение 3 месяцев при распространенных переднебоковых инфарктах в сочетании с аспирином. Хроническое лечение дикумаринами рекомендуется в случае фибрилляции предсердий и/или аневризмы левого желудочка, декомпенсации и при непереносимости аспирина и клопидогреля с МНО от 2 до 3. zz Бета-блокаторы Для эквивалентных дозировок были предложены различные схемы, без существенных различий между различными типами. По мнению некоторых авторов, они показаны только пациентам с высоким риском или с осложнениями, другие рекомендуют их при условии отсутствия противопоказаний (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают частоту повторного инфаркта и смертность в первый год жизни на 20-30% (Prasad, Current Therapy 2003). zz Дигиталисные препараты Их использование должно ограничиваться случаями с конкретными показаниями; при приеме некоторых из них сообщается о более высокой смертности среди пациентов, получающих лечение. zz Антагонисты кальция Верапамил, нифедипин и дилтиазем не показали эффективности. В отдельных случаях с хорошей сократимостью миокарда могут быть полезны препараты, не вызывающие тахикардию, такие как дилтиазем и верапамил или амлодипин (Bartolet, Current Therapy 2001). zz Ингибиторы АПФ Полезны для снижения смертности на 20-25% и повторного инфаркта, особенно в случаях с симптомной

26. Инфаркт миокарда

319

или бессимптомной дисфункцией левого желудочка, но с фракцией выброса < 40% (см. кап 32 п.3). Более свежие данные показывают их полезность и для пациентов с нормальной фракцией выброса, менее полезны для пациентов с низким риском. При их непереносимости могут быть полезны БРА (Chyu, Current Therapy 2020). При отсутствии почечной дисфункции или гиперкалиемии пациентам после инфаркта с ФВ<40% или при сердечной недостаточности следует применять антагонисты альдостерона. zz Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см. выше). zz Жиры ω-3, такие как докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты, снижают риск рецидивов и смерти (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Рекомендуемая дозировка 800-1000 мг/день(Lavie, JACC 54, 585; 2009) (см. главу 69). zz Хирургическое лечение (см. главу 25). 3) При декомпенсации или фракции выброса ниже 30% (годовая смертность более 25%): медикаментозная терапия с помощью дигиталиса, мочегонных и сосудорасширяющих средств, возможно, в сочетании с противоаритмическими средствами (см. главу 31, п. 1). Имплантация профилактического дефибриллятора может быть рассмотрена, если желудочковые тахикардии и фибрилляции ассоциированы, индуцированы или нет в случае электрофизиологического исследования или в случае высокого риска индуцируемых ишемий (Reeder, Current Therapy 2012). Если фракция выброса составляет от 30 до 40%, то следует использовать холтер в течение 48 часов для контроля возможной неустойчивой желудочковой тахикардии. Хирургическая терапия остается в резерве для лечения отдельных случаев, таких как аневризма левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, постишемическая митральная недостаточность.

ОСТРЫЙ ОТЕК ЛЁГКИХ

27

1. ОСТРЫЙ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается, когда левый желудочек не в состоянии изгнать объем крови, поступающей из легких, что приводит к застою крови в легких, повышению гидростатического давления и транссудации в альвеолах; все это диктует соответствующий терапевтический подход.

1. Поиск причин и их лечение

Гипертензия (см. гл. 32), аритмии (см. гл. 30), инфаркт (см. гл. 26), легочная эмболия (см. гл. 37), шок (см. гл. 28 п. 2), бактериальный эндокардит (см. гл. 29), миокардит или перикардит (см. гл. 31 п. 2), гипертиреоидизм (см. главу 65), лихорадка (см. главу 2), анемия (см. главу 48), инфекции (см. главу 19), чрезмерное введение соли (см. главу 22), прерывание кардиокинетической и мочегонной терапии (см. главу 8). Сидячее положение, когда ноги свисают с кровати, улучшает функцию легких и снижает венозный возврат (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. Оксигенация

Поток кислорода 5 л/мин через носовой катетер полезен во всех случаях, но в наиболее серьезных (Pa O2 < 50 мм рт.ст., PaCO2 > 50 мм рт.ст.) этого недостаточно и необходима интубация пациента (см. гл. 91) и респираторная поддержка. Особенно эффективен GДКВ (положительное давление конца выдоха, англ. PEEР - Positive End Espiratory Pression), поскольку положительное внутриальвеолярное давление, даже при выдохе, противодействует экссудации жидкости на этом уровне, уменьшает венозный возврат в левые отделы сердца и препятствует притоку крови к легким. Необходимо проявлять осторожность, поскольку может вызвать гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией (см. гл. 36 п. 2).

3. Уменьшение количества крови (кровопускание)

Можно проводить различными способами: XX Истинное кровопускание: удаление определенного количества крови (обычно 500 мл) сегодня используется редко. XX Механическое кровопускание: при использовании трех жгутов, располагаемых попеременно у оснований четырех конечностей и меняющихся каждые 20 минут, затрудняется венозный возврат, но не артериальный ток крови (Rogers, The Wash. Manual of Med. Ther 2001), сохраняя на периферии до 700 мл. Сейчас использование этого метода сократилось и, по мнению некоторых авторов, нежелательно. XX Белое кровопускание: снижение ОЦК путем форсирования диуреза с помощью сильнодействующих мочегонных средств, таких как фуросемид (Лазикс, ампула 20 мг) 40-80 мг в/вмедленно (20-30 с) во избежание аритмии. Фуросемид также оказывает определенное сосудорасширяющее действие и этот его терапевтический эффект начинается до мочегонного эффекта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Лекарственное кровопускание: применение венодилататоров, повышающих венозную емкость, снижает венозный возврат (преднагрузку) в сердце.

322

27. Острый отек лёгких

XX Нитраты п/о или сублингвально (Карвазин) или в/в (Венитрин) (см. гл. 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Их действие усиливается в положении анти-Тренделенбурга (10°) или, при при выраженном диспноэ, сидячим положением пациента. XX Морфин: представляет собой один из наиболее важных препаратов в острой фазе: 10-15 мг п/к в легких случаях или 2-4 мг в/в (1 мг/мин), с повторным введением через 15 мин, снижают тахипноэ и оказывают седативное действие на пациента (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Вызывает вазодилатацию с уменьшением венозного возврата. Его следует использовать с осторожностью у пациентов с гипотензией или гиповолемией, а также у пациентов с пневмопатией (вызывает дыхательную недостаточность) (см. гл. 1). XX Аминофиллин Аминомал, тефамин (см. гл. 35) в дозе 5 мг/ кг в/в медленно, а затем 0,45-0,9 мг/кг/ч в качестве поддерживающей дозировки. Препарат обладает множественным действием, помимо венодилятирующего эффекта, действует на бронхоспазм, увеличивает сердечный выброс и оказывает определенный мочегонный эффект, но способствует тахикардии и повышает частоту наджелудочковых аритмий (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его эффективность ниже, чем у морфина, но его чаще предпочитают врачи, которые не уверены в диагнозе или опасаются рисков применения морфина при тяжелом приступе бронхиальной астмы.

4. Увеличение силы сокращения левого желудочка

zz Дигиталис: Применяются при отсутствии ответа на вышеупомя-

нутые препараты и после определения уровня калия в дозировках, указанных в главе 8. Даже быстрая дигитализация занимает несколько часов до достижения максимального эффекта, поэтому ей должна предшествовать триада: морфин-диуретики-вазодилататоры. zz Катехоламины и ингибиторы фосфодиэстеразы (см. главу 28). Их следует применять в случаях кардиогенного отека легких, связанного с тяжелой формой гипотензии или шока. Наиболее широко используются допамин и добутамин. zz Кальций (см. гл. 28). Увеличивает инотропизм, но имеет крайне ограниченную продолжительность действия. Опасен для дигитализированных пациентов.

5. Снижение периферического сопротивления (постнагрузка)

Снижение постнагрузки приводит к снижению сердечной деятельности и достигается с помощью артериальных вазодилататоров перорально (ингибиторы АПФ) или внутривенно (ингибиторы фосфодиэстеразы или нитропруссид) (см. главу 28).

2. ОСТРЫЙ НЕ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается по причинам, не связанным с сердечной деятельностью (вдыхание дыма, сепсис, передозировка наркотиками типа героина или кокаина, аспирация желудочным соком, высокогорные болезни, неврологические заболевания и т.д.), которые вызывают изменения в альвеоло-капиллярной проницаемости без повышения гидростатического давления. Катетер Swan-Ganz может быть полезен для дифференциальной диагностики (см. гл. 91 п. 3).

27. Острый отек лёгких

323 Терапия

zz Мочегонные средства (см. главу 9) только в небольших дози-

ровках, чтобы вызвать умеренное обезвоживание.

zz Ограничение употребления жидкости zz Кортизоновые препараты (см. главу 13) могут быть полезны в

некоторых случаях (например, при аспирации желудочного сока) Solu Medrol 30 мг/кг zz Интубация и PEEP часто требуются на ранних стадиях (см. гл. 36 п. 2).

28

ШОК

Характеризуется недостаточной перфузией тканей с последующей дисфункцией органов и возможным необратимым повреждением клеток. Существуют различные типы шока и терапия должна быть к ним адаптирована. В любом случае, уложите пациента в горизонтальное положение и при отсутствии одышки приподнимите нижние конечности на 30°; освободите дыхательные пути, снимите обструкцию и удаляйте излишний секрет (при тяжелой одышке потребуется интубация); используйте одну или несколько центральных вен; контролировать ЭКГ, центральное венозное давление и, по возможности, артериальное давление, давление в легких (см. п. 3 гл. 91), температуру периферической кожи, сердечный выброс и почасовой диурез (катетеризировать пациента, если диурез ниже 0,5 мл/кг/ч, стимулировать при помощи лазикса и, если давление в легких низкое, маннитола). План лечения пациента в состоянии шока, с учетом давления в правом предсердии (ППс), левом предсердии (ЛПс), артериального давления (АД) и сердечного выброса (СВ). При шоке сфигмоманометр обычно не дает точные показания, поэтому рекомендуется ввод артериальной линии (Larkin, Current Therapy 2015). Табл. 28.0.1

ППс ЛПс АД

СВ Лечение

Жидкости

Устраните все причины (например, засорение), назначение положительных инотропов и венозных вазодилататоров

N

Положительные инотропы и, возможно, артериальные вазодилататоры

Положительные инотропы, мочегонные средства, вазодилататоры

Легенда: снижение, повышение, N нормально.

1. ГИПОВОЛЕМИЧЕСКИЙ ШОК Это первое, о чем нужно думать при шоке. У пациента развивается:

zz гипотензия zz низкое центральное венозное давление zz компенсаторное увеличение периферического сопротивления zz сниженный сердечный выброс, вторичный по отношению к

уменьшенному венозному возврату

zz тахикардия zz насыщение кислородом правого предсердия < 60%.

Терапия

A) Изучение причин и принятие надлежащих мер по их устранению. Не вводите морфин или аналогичный ему препарат гиповолемическому пациенту (из-за риска гипотензии вследствие вазодилатации). Причины:

28. Шок

326

XX Внешние потери: кровотечение, со стороны ЖКТ (рвота, диа-

рея), почечные (диабет, диуретики), со стороны кожи (ожоги, экссудативные поражения, обильное потоотделение). XX Внутренние повреждения: переломы, асцит (перитонит, панкреатит, цирроз), окклюзии кишечника, внутренние кровотечения (гемоторакс, гемоперитонеум, забрюшинное кровотечение). Б) Ввести как можно скорее:

Кристаллоиды

Растворы электролитов для коррекции нарушений и транспортные молекулы для лекарственных препаратов, которые мы собираемся вводить. Имеют больший объем распределения, чем коллоиды. При септическом шоке может потребоваться в три раза больше жидкости для достижения того же результата, с риском увеличения отеков (Patrozou, Current Therapy 2008). Однако сердечно-сосудистая перегрузка возникает редко, при концентрация ЦВД ниже 8-12 мм рт.ст. Не используйте бессолевые растворы (например, глюкозат) в начале терапии из-за риска гипоосмолярности (см. главу 24). Гипертонические солевые растворы Быстрая мобилизация экстраваскулярных жидкостей. Их осмолярность в 8 раз выше, чем у плазмы. Предложены для снижения внутричерепного давления и объема при тяжелых травмах головы. Могут оказывать положительное инотропное и сосудорасширяющее действие на системном и легочном уровне. Гипертонические кристаллоиды обеспечивают лишь краткое восполнение плазмы, поэтому их смешивают с коллоидами типа ГЭС или декстрана, чтобы увеличить продолжительность их действия. Дозировка: 4 мл/кг при тяжелой гиповолемии, например, травме или ожогах.

Коллоиды

Свежая плазма используется для восполнения потерянного объема жидкости. Несет в себе риск развития сывороточного гепатита, однако некоторые считают, что первый выбор в тех случаях, когда дефицит объема вызван потерей плазмы крови (ожоги). Преимуществом этого препарата является более длительный период полувыведения во внутрисосудистом секторе по сравнению с альтернативными веществами. Плазмозаменители Макромолекулы, которые осмотическим механизмом напоминают жидкости внутри сосудов с последующим повышением уровня ЦВД и, следовательно, артериального давления. По сравнению с кристаллоидами они определяют большее расширение объема, поэтому они показаны, если кристаллоидов недостаточно (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), но если капиллярная мембрана изменена, могут проходить в интерстиций и оказывать противоположный эффект. Особенно полезны в чрезвычайных ситуациях, в ожидании крови для переливания. Они различаются по периоду полувыведения, напрямую связанному с молекулярной массой (ММ) и онкогенностью, непосредственно связанной с количеством молекул. Они могут оказывать негативное влияние на коагуляцию, особенно декстран и высокомолекулярные крахмалы. Плазмозаменители не должны использоваться для поддержания циркулирующего объема при потере белков плазмы, воды и электролитов в течение многих дней или недель, например, при ожогах или перитоните. В этих

28. Шок

327

случаях необходимо использовать плазму или ее фракции, которые содержат большое количество альбумина. В случае гиповолемического шока из-за истощения воды и натрия лучше использовать инфузии воды и натрия. Белковые коллоиды Альбумины. Использование альбумина по сравнению с другими солевыми растворами не показало снижения смертности. XX Альбумин 25 г альбумина осмотически эквивалентны 500 мл плазмы и каждый грамм восполняет около 20 мл жидкости, если пациент не обезвожен. XX Раствор человеческого альбумина содержит 96% альбумина. Инфузия 100 мл 25% раствора увеличивает объем на 450 мл, если пациент не обезвожен. XX Раствор белков плазмы фл. 50-100-250 мл. Содержит 83% альбумина, 17% других термостабильных белков α и β, в общей сложности 5 г/100 мл. Может вызвать гипотензию. Его следует вводить в течение 4 часов для предотвращения риска бактериального заражения. Желатины Это полипептиды, вырабатываемые при гидролизе бычьего коллагена, модифицированные для получения желатина, связанного с мочевиной (Emagel), сукцинилированного желатина (Gelofusine) и оксиполижелатина. Они быстро удаляются благодаря клубочковой фильтрации и катаболизируются ретикулоэндотелиальной системой, в связи с чем имеют короткий период полувыведения (1-3 часа). Они могут препятствовать коагуляции, изменяя активность тромбоцитов, но не вызывают дисфункции почек. XX Желатин PM 35.000 Emagel фл. 250-500 мл. Содержит большое количество кальция (12,5 мЭкв/л), поэтому его никогда не следует вводить в том же инфузоре, что и кровь. Его можно вводить быстро и в больших количествах - от 500-1000 до 1 500 мл. Период полувыведения 4 часа, полная элиминация 48 часов. Является первым выбором, если кровь и альбумин недоступны или противопоказаны. Небелковые синтетические коллоиды (этерифицированные крахмалы) ГЭК (гидроксиэтилированный крахмал) - крахмал, содержащий более 90% амилопектина, в котором гидроксильные группы заменены гидроксиэтильными группами для стабилизации и продления периода полувыведения. Доступны в концентрации 3,6 и 10%. ГЭК снижает капиллярные потери при воспалительных состояниях и восстанавливает функцию макрофагов после сильного кровотечения. Крахмалы также имеют тенденцию улучшать оксигенацию микроциркуляторного русла. Крахмалы с высоким молярным замещением, то есть с высоким соотношением между замещенными гидроксиэтильными группами и единицами глюкозы, имеют тенденцию больше изменять коагуляцию, снижая факторы VIII и фон Виллебранда, и имеют тенденцию блокировать рецептор гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов; крахмалы с низким молярным замещением изменяют коагуляцию незначительным образом. ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения может влиять на почки, вызывая тубулярную блокаду и повышая вязкость мочи. и Суточная дозировка ограничена 1,52,5 л / сут. Побочные эффекты: зуд и увеличение сывороточных

28. Шок

328

амилаз. Чтобы снизить риски, связанные с использованием, EMA предлагает обучение, контролируемый доступ и предупреждения на упаковке (EMA.europa.eu 2018). XX Гетакрахмал Гестерил 500 мл Заменитель, состоящий из разветвленного полимера глюкозы в 6% растворе. Через 24 часа 40% выводится с мочой. Эффективен и хорошо переносится. Эффективность сравнима с таковой для альбумина и плазмы, она не увеличивает риск кровотечения после операции даже в дозах 1500 мл / день. Он долго сохраняется в ретикулоэндотелиальной системе, отдаленные последствия не известны. Недавно FDA одобрило Hextend, который содержит 6% гектакрахмала, сбалансированного с электролитами и лактатом; представляется, что он имеет лучший профиль коагуляции, меньше антигенности и антиоксидантных свойств. Декстраны Полисахариды, продуцируемые leuconostoc mesenteroides, с молекулярной массой 40 и 70 кДа, которые связывают соответственно 30 мл и 20-25 мл воды / грамм. В основном элиминируются почками, на уровне микроциркуляции; оказывает такое же действие, что и ГЭК, и имеет подобные побочные эффекты на коагуляцию, что ограничивает его использование до 1,5 г / кг / день. Также может способствовать фибринолизу и почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек или гиповолемией. XX Декстран PM 70,000 Plander 6% фл. 500 мл; Декстран PM 40,000 Plander R под 10% фл. 500 мл. Декстран - синтетический полимер глюкозы. Пландер элиминируется почками на 30% через 6 часов и 40% через 24 часа. Пландер R элиминируется почками на 60% через 6 часов и 70% через 24 часа. Элиминация завершается через 6 дней. Может привести к повреждению канальцев почек при экскреции в недостаточном количестве мочи. Обусловливает гиперосмолярность мочи. Маленькие молекулы (Plander R) также обладают противоосадочным (анти-сладж) эффектом, что улучшает микроциркуляцию, но усиливает любое кровотечение. 500 мл Декстрана способны увеличить волемию от 500 до 1,200-1,800 мл. Не применять более 1 л/день. Декстраны могут влиять на тесты на совместимость групп крови и некоторые биохимические тесты. Использование декстранов в последние годы значительно сократилось, поскольку они могут влиять на свертываемость крови, типирование крови и вызывать анафилактические реакции. Декстран 70 в основном используется для увеличения объема, Декстран 40 - для улучшения периферической перфузии при ишемии нижних конечностей.

Кровь

(см. гл. 91, пар. 13)Х Желательно, чтобы гематокрит не опускался ниже 30, а гемоглобин - ниже 10 г/100 мл. Обычно при каждом переливании крови объемом 250 мл гематокрит увеличивается на 3 единицы. Если вы не ожидаете или не получаете ответа после введения 1,000-1,500 мл заменителей, вам следует использовать кровь. Если у пациента ранее была анемия, хроническая респираторная недостаточность или преклонный возраст, введение крови должно быть произведено раньше. Помните, что кровь вводится в виде цитрата, затем вводится глюконат кальция (обычно 1 ампула на каждые 2-3 флакона),

Протеин Протеин Протеин

u Альбумин 4,5%

Производное амилопектина

Полисахарид Полисахарид

u  6% Тетрастарч (130/0.4)

u 6% Декстран 70 (ПЛАНДЕР)

60 39

70

39 –

–

200

70 40

130

60

60

70

69 23.2 24.5

ММn (kDa)

–

–

6-8 5

–

10

10

>24

>24 1-3 1-3

1

1

5 3-4

2-3

3-4

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Полувыведение (h) Эффект на Внутрисосудистое объем (ч)

4мл кг/Kg Разовая дозировка 4 мл/кг Разовая дозировка

1,5 г/кг 1,5 г/кг

20 мл/кг (Макс. 1.5 л) (6%) 33 мл/кг (Макс. 2.5 л) (10%) 20 мл/кг (макс. 1.5 л) 50 мл/кг

– – –

Суточная доза максимальная

MWn, среднечисловая молекулярная масса; MWw среднемассовая молекулярная масса; PM (ММ) - молекулярная масса; SM молярное замещение

u Rescue Flow

u ГиперХАЕС

Смешанные растворы

u 10% Декстран 40 (ПЛАНДЕР R)

Декстраны

7.2% NaCI + 6% как HES 200 7.5% NaCI + 6% как декстран 70

Производное амилопектина

u  10% Пентастарч (200/0.5)

(Амидолит/Волювен)

200

Производное амилопектина 200

450

Производное амилопектина

(Гестерил) u  6% Пентастарч (200/0.5)

u  6% Гетастарч (450/0.7)

69 30 35

ММW (kDa)

Свойства и рекомендуемые дозы некоторых плазмозаменителей

Синтетические небелковые коллоиды (неэтерифицированные крахмалы)

u 3.5% Эмагель (полигелин)

u 4% Гелофузин (сукцинилжелатин)

Состав

Плазморасширитель (PM/SM) Белковые коллоиды

Таб. 28.1.1

28. Шок 329

28. Шок

330

особенно если переливание происходит быстро (более 1,5 л менее чем за 30 минут). (см. главу 11). Не злоупотреблять переливанием крови из-за риска ispissatio sanguinis (сгущение крови вследствие потери жидкой части плазмы), повышения вязкости и ацидоза. C) Вазодилататоры особенно полезны, в данном случае артериальные (см. раздел выше). Показаны, если артериальное давление не ниже 90 мм рт.ст. и после реинфузии потерянного объема крови. Среди наиболее используемых: Ниприд (см. главу 32). D) Сосудосуживающие препараты противопоказаны, даже если они повышают давление, поскольку усиливают уже имеющуюся вазоконстрикцию и ухудшают кровоснабжение тканей. E) Корректировка кислотно-щелочного равновесия(см. главу 23). Коррекция бикарбонатами полезна только при очень низких значениях pH, так как может усугубить внутриклеточный ацидоз. F) Если нет ответа, используйте положительные инотропные препараты (см. следующий раздел). G) Дигиталис: обычно не показаны, за исключением пожилых людей или пациентов с кардиопатиями, проявляющимися тахикардией даже после коррекции гиповолемии или развитием сердечной недостаточности. Меры предосторожности и противопоказания к применению см. главу 8.

2. КАРДИОГЕННЫЙ ШОК Подробнее Krum, Lancet 373, 941; 2009 XX Снижение сердечного выброса XX Тахикардия (иногда брадикардия) шение периферического XX Сатурация O2 в правом предсопротивления сердии < 60%

XX У пациента развиваются: XX Гипотония XX Высокое ЦВД XX Компенсаторное повы-

Терапия

Благодаря новым методам смертность снизилась с 90% до 50%, хотя она может колебаться от 10% до 80% в зависимости от демографических, гемодинамических и клинических факторов. A) Поиск и возможное соответствующее лечение причин. Лечение будет несколько различаться в зависимости от природы шока (инфаркт миокарда, миокардит, тампонада), так, при тампонаде любая попытка, за пределами перикардиоцентеза, будет безуспешной. B) Поддерживающая терапия. Полезно использовать катетер Swan Ganz (см. гл. 91 п. 3). Поддержание кислотно-щелочного и гидроэлектролитического баланса (см. главу 22). Фактически, ацидоз, практически постоянно присутствующий в организме, инактивирует катехоламины. Инсулинотерапия при гипергликемии. Терапия гипоксемии. C) Снижение потребления кислорода. Оценить возможность интубации; искусственная вентиляция может снизить потребление кислорода, связанное с вентиляцией, которое может увеличиться с 5% до 30% при наличии дисфункции левого желудочка. Улучшение оксигенации и положительного конечного давления выдоха снижают преднагрузку. Седация пациента диазепамом (см. главу 15) в малых дозах, 2-5 мг, при необходимости повторите процедуру. D) Лечение возможных нарушений ритма (см. главу 30).

28. Шок

331

E) Избегайте отрицательных инотропных препаратов и тщательно оцените предыдущее использование таких препаратов, как β-блокаторы, ингибиторы АПФ, морфин и диуретики, которые могут вызвать или ускорить развитие инфаркта миокарда при ятрогенном кардиогенном шоке. F) Аспирин и гепарин, как при инфаркте миокарда (см. главу 26) и клопидогрель, если операция на сердце исключена. G) Использование положительных инотропных препаратов в больших дозах, без превышения установленных доз, связано с меньшей выживаемостью. XX Катехоламины (прежде чем продолжить чтение, см. главу 6). Полезно сравнить наиболее используемые: Таблица. 28.2.1 Повышенное давление 1º Адреналин 2º Норадреналин 3º Допамин 4º Добутамин 5º Изопротеренол

Увеличение силы сердеч- Повышенная частота ного сокращения 1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Добутамин 4º Допамин 5º Норадреналин

1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Норадреналин 4º Допамин 5º Добутамин

Одним из наиболее широко используемых препаратов является допамин, отдельно или в сочетании с добутамином; сочетание препаратов позволяет снижать дозировки. Похоже, что норадреналин приносит лучшие результаты (TheMed. Letter 1377; 2012). Дозировки и сочетания определяются в каждом конкретном случае в зависимости от артериального давления, ЧСС и наличия или отсутствия аритмии. Добутамин особенно полезен при наличии тяжелого ацидоза и интенсивной периферической вазоконстрикции. При отсутствии ответа можно использовать адреналин, 1-2 амп. в 100-250 мл 5% глюкозы, корректируя концентрацию раствора в каждом конкретном случае, дозировка 0,05-1 мкг/кг/мин. XX Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Inocor амп. в/в 20 мл (5 мг/мл). Увеличивает сердечный выброс без увеличения частоты, увеличивает почечный кровоток и снижает периферическую резистентность. Побочные эффекты: тромбоцитопения (2%), кишечные расстройства (1,7%), аритмия (3%), гипотензия (1,3%), особенно при хронической пероральной терапии. Дозировка: 0,75-1,5 мг/кг с повтором через 3-5 мин, затем 5-10 мкг/кг/мин. Эноксимон Perfan амп. 100 мг/20 мл (5 мг/мл). Ингибитор фосфодистеразы отличный от предыдущего, блокирует фосфодистеразу III, локализующуюся в основном в сердце и сосудах, с последующим замедлением деградации циклической АМФ. Увеличивает сердечный выброс, повышает сократимость миокарда и снижает периферическое сопротивление, снижая при этом артериальное давление. Использовать с осторожностью у пациентов с гиповолемией или с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт.ст. Может сочетаться с катехоламинами. Его действие аналогично действию, которое оказывает комбинация”Добутамин-Нитропруссид”. Побочные эффекты: тромбоцитопения и аритмия. Дозировка 0,5-1 мг/кг в течение 10-30 минут с повторным введением до максимум 3 мг/кг в течение следующих 2 часов и еще 3 мг в течение

332

28. Шок

последующих 3-6 часов. Поддерживающая доза 5-10 мкг/кг/мин. Не превышать 12,5 мг/мин и 24 мг/кг/сутки. XX Дигиталис (см. главу 8). Показания к применению имеются только в том случае, если ранее была декомпенсация, или она только начинается, или при развитии аритмий, реагирующих на препараты наперстянки. Перед выполнением быстрой дигитализации убедитесь, что нет гипокалиемии. XX Кальций. Его не следует комбинировать с дигиталисными препаратами из-за опасности серьезной аритмии. Глюконат кальция амп. 1 г в/в, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20%, 5 мл в/в. Возможно повторное введение (более быстрое действие). Его следует вводить медленно (5 мин) и останавливать введение при появлении брадикардии. Улучшает сократительную способность миокарда, но имеет короткий период действия. H) Вазодилататоры. Повышают ОЦК, увеличивая систолический объем, с небольшими колебаниями частоты и давления. Их применение почти всегда является обязательным при использовании катехоламинов. По мнению некоторых авторов, их использование должно быть ограничено (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Они делятся на XX Артериальные. Увеличивают сердечный выброс, но не изменяют давление наполнения. Вызывая артериальную вазодилатацию, снижают “постнагрузку”. Показаны при наличии гипоперфузии тканей. Наиболее часто используемые: фентоламин, нитропруссид и хлорпромазин. XX Венозные. Меньше увеличивают сердечный выброс, но нормализуют давление наполнения. Вызывая венозную вазодилатацию, они снижают “преднагрузку”. Показаны при венозном застое. Противопоказания: низкое давление наполнения. Среди наиболее используемых: Нитропруссид Нитропруссид (см. гл. 32). Оказывает венодилатирующий эффект. Наиболее часто используемый. Дозировка: 0,2-3 мкг/кг/мин: 1 амп в 500 мл: 0,3-3 мл/мин слегка изменяет ЧСС. Нитроглицерин Венитрин, Перганит (см. гл. 25). Обычная доза: 0,01-0,10 мг/мин 1 амп. в 100 мл: 0,2-2 мл/мин. Имейте в виду, что в обычных инфузорах значительная часть препарата инактивируется. Снижает потребление кислорода. Период полувыведения 1-2 мин. I) Кортикостероиды (см. главу 13). Используются препараты короткого действия, такие, как Солу-Медрол 30 мг/кг, можно вводить повторно. Они могут быть полезны для борьбы с сокращением до- и посткапиллярных сфинктеров. Помимо снижения периферического сопротивления, они обладают мембраностабилизирующим действием, повышают поглощение кислорода клетками и преобразование молочной кислоты в гликоген. Их полезность не доказана. L) Удаление излишков воды и натрия XX Ограничение введения солевых растворов XX Мочегонные средства типа лазикса (см. главу 9). При почечной недостаточности используется ультрафильтрация и/или диализ. М) Контрпульсация. Это один из краеугольных камней терапии шока. Увеличивает периферическую и коронарную перфузию

28. Шок

333

и функцию левого желудочка за счет снижения постнагрузки. Его следует использовать как можно раньше, еще до начала гемодинамических процедур. Факторы риска: женский пол, астеническое телосложение и периферическая васкулопатия (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) В случае острого инфаркта (см. главу 26) оцените возможность коронарной реперфузии с помощью ЧКВ, шунтирования или фибринолиза (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) В исключительных случаях ЭКMO (Экстракорпоральная мембранная оксигенация) или экстракорпоральная поддержка левого желудочка в качестве моста к восстановлению,, когда ожидается выздоровление, как в случае острого миокардита и послеродовой кардиомиопатии (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

3. НЕВРОГЕННЫЙ ШОК У пациента развивается: zz Гипотония zz Снижение сердечного выброса zz Низкое ЦВД zz Снижение периферического сопротивления.

Терапия

zz Вазоконстрикторы (см. главу 6), такие как фенилэфрин. Они

противодействуют снижению периферического сопротивления (The Med. Letter 1377; 2012). Катехоламины: норадреналин и допамин Выбор одного или комбинации этих препаратов будет производиться в каждом конкретном случае в зависимости от давления, частоты СС и т.д. с учетом вышеизложенного. zz Кортизоны короткого действия (см. главу 13), например, метилпреднизолон Солу-Мeдрол 30 мг/кг, с повторным введением при необходимости. zz Плазмозаменители: см. раздел 1.

4. СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК Для подробного изучения Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Диагностика и лечение сепсиса и бактериемии см. в главе 59 п. 1. Диагноcтика и лечение должны проводиться как можно раньше. Несмотря на адекватную терапию, смертность составляет 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Характеризуется повышением или снижением ЦВД, СВ, периферического сопротивления и сатурацией О2 в правом предсердии < 50%. Как правило, граммотрицательные возбудители вызывают снижение периферического сопротивления, падение ЦВД и увеличение СВ, артериальное давление может быть нормальным. Во второй фазе развивается сердечная недостаточность, низкий СВ, повышение периферического сопротивления, повышение ЦВД.

Терапия

См. также начало главы. Поиск и устранение очагов инфекции, инфицированных катетеров или протезов (Larkin, Current Therapy 2015). Исключение составляет только инфекционный панкреатический некроз, при котором операцию следует отложить (Larkin, Current Therapy 2015). Важно адекватное питание: 30-35 Ккал/кг/ сутки, 1,3-2 г/кг/сут белка, 30-70% углеводов и 15-30% липидов

334

28. Шок

(Annane, Lancet 365, 63; 2005), 1г/кг/сут омега-6 жирных кислот(Balk, Current Therapy 2007). zz Антибиотики. Схемы эмпирической антибиотикотерапии см. в главе 59 п. 1. 1. Антибиотикотерапию следует начинать в течение 1 часа после постановки диагноза тяжелого сепсиса или шока (Larkin, Current Therapy 2015), поскольку смертность линейно возрастает по отношению к времени ожидания (Suffredini, JAMA 306, 2; 2011) (Larkin, Current Therapy 2015). Перед началом терапии необходимо провести последовательные культуральные исследования крови и собрать все возможные находки (моча, мокрота, раны и т.д.) (Larkin, Current Therapy 2015). Как можно скорее начните целенаправленную терапию. В случае MRSA с локальной частотой > 10% следует рассмотреть ванкомицин, линезолид или даптомицин. У пациентов с гематологическими заболеваниями и риском грибкового сепсиса: эхинокандины, азолы широкого спектра действия, такие как Вориконазол, Посаконазол или амфотерицин (Larkin, Current Therapy 2015). zz Контроль кислотно-щелочного баланса (см. главу 23), гликемии (< 150 мг/дл) и электролитических нарушений, в особенности вероятной гипокальциемии (см. главу 22) zz Контроль ОЦК, поддержание ЦВД на уровне 8-12 мм рт.ст. или 12-15 мм рт.ст. в случае механической вентиляции и лёгочно-капиллярного давления (см. главу 91 п. 3) на уровне 12 мм рт.ст. (Larkin, Current Therapy 2015). Никаких различий в использовании альбумина по сравнению с кристаллоидами или синтетическими коллоидами (см. п. 1) (Annane, Lancet 365, 63; 2005) и между коллоидами и кристаллоидами не выявлено (Larkin, Current Therapy 2015). Старайтесь поддерживать сатурацию венозной крови > 70% и диурез > 0,5 мл/кг/ч (Larkin, Current Therapy 2020). Свежая плазма полезна только при коагулопатии (Deresiewicz, Current Therapy 2007); предпочтительнее поддерживать гемоглобин около 7-9 г/дл, чем около 10-12 г/дл с помощью трансфузий (Larkin, Current Therapy 2015). zz Терапия возможных изменений периферического сопротивления (см. главу 6): Допамин 2-20 мкг/кг/мин или адреналин 0,1-0,5 мкг/кг/мин или норадреналин 0,03-1,5 мкг/г/мин или вазопрессин в дозах 0,04 Ед/мин, если введения только жидкости недостаточно (Larkin, Current Therapy 2015); попытайтесь восстановить среднее артериальное давление > 60 мм рт.ст. или систолическое >90 мм рт.ст. (см. главу 6), хотя не все согласны с последней рекомендацией (Parrillo, NEJM358, 954; 2008), напротив, поскольку это может привести к снижению сердечного выброса и гепатоспленального кровотока, не рекомендуется при наличии нарушений сердечной деятельности с сердечным индексом < 2,5 л/м2/мин. Некоторые центры используют фелинефрин 0,5-8 г/кг/мин (Patrozou, Current Therapy 2008). В некоторых случаях из-за TNF a, IL1 и NO, высвобождающихся во время сепсиса, может развиться бивентрикулярная миокардиальная депрессия, в этом случае может быть полезным добутамин или адреналин (Patrozou, Current Therapy 2008). Допамин в низких дозировках в качестве защиты почек не эффективен (Larkin, Current Therapy 2015). Метиленовый синий является ингибитором оксида азота, одного из медиаторов вазоплегии, и в некоторых случаях оказывается полезным в дозировке

28. Шок

335

1,5 мг/кг (Levin, Ann. Thorac. Surg. 77, 496; 2004). Ангиотензин II Джапреза одобрен для лечения рефрактерной гипотензии у взрослых с септическим шоком или другим дистрибутивным шоком, у которых сохраняется гипотензия, несмотря на адекватное восполнение объема и применение катехоламинов и других доступных вазопрессорных препаратов (EMA.europa.eu 2019). zz Остерегайтесь возможного развития дыхательной недостаточности (> 35% случаев) или шокового легкого (см. главу 36, п. 1). Постарайтесь восстановить сатурацию артериальной крови >90%, даже при возможном обращении к контролируемой или вспомогательной респираторной поддержке с целью поддержания PaO2 от 55 до 70 мм рт.ст. и концентрации вдыхаемого кислорода FiO2 <60%. Трансфузии для лечения анемии только при Hb < 7 г/дл. Эритропоэтин зарезервирован для отдельных случаев (Patrozou, Current Therapy 2008). Антитромбин III и ингибитор тканевого фактора I обычно не эффективны (Balk, Current Therapy 2007). zz Профилактика стрессовых язв (с помощью ингибиторов протонной помпы (см. главу 41) и тромбоэмболии легких (см. главу 37). zz Кортикостероиды (см. главу 13). По мнению некоторых авторов, они не принесут пользы, поскольку не снижают смертность и повышают активность инфекции (Deresiewicz, Current Therapy 2007), если нет специфических показаний, например, острая надпочечниковая недостаточность без увеличения кортизола > 9 мкг/дл после стимуляции АКТГ или только в случае сохранения гипотензии несмотря на терапию (Larkin, Current Therapy 2020). В этих случаях мы рекомендуем применять гидрокортизон 50 мг/6ч ± флудрокортизон 50 мкг/ день в течение 7 дней, приостановить прием вазопрессоров, когда в них больше нет необходимости (Larkin, Current Therapy 2020). Дексаметазон Декадрон только при отсутствии гидрокортизона (Larkin, Current Therapy 2020). zz Дротрекогин альфа (активированный) Ксигрис амп. в/в 5-20 мг. Аналог гликопротеина белка С. Одобрен FDA для тяжелых сепсисов с нарушениями коагуляции, однако последние исследования не подтверждают их полезность (Patrozou, Current Therapy 2008). Выведен с американского рынка в связи с высокой частотой кровотечений (The Med. Letter 1380; 2012). В Италии доступен Кепротин амп. 500-1,000 U.I. zz Разное. Эффективность моноклональных антител против токсинов грамотрицательных возбудителей, как и ингибиторов синтеза оксида азота или факторов некроза опухоли, не доказана, и последние будут не только бесполезны, но и вредны (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Бикарбонаты неэффективны для коррекции ацидоза или улучшения гемодинамики (Larkin, Current Therapy 2020). Гемофильтрация продолжается в больших объемах, артериовенозная или веновенозная, как представляется, дает преимущества в гемодинамическом плане и положительные результаты в случае некорригируемой недостаточности кровообращения, однако, имеет высокую стоимость, ставится под вопрос экспертами, вызывает метаболические и коагуляционные нарушения. Ее применение должно ограничиваться пациентами с показаниями к гемофильтрации со стороны почек (Patrozou, Current Therapy 2008).

28. Шок

336

5. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК Если возможно, ограничьте с помощью жгута зону инокуляции антигена, лекарственного средства (например, пенициллина) или диагностической среды (например, бромсульфалеина или йодсодержащего контраста) или укуса насекомого (см. главу 90). zz Поддержание адекватной вентиляции, введение кислорода, при необходимости интубация или трахеотомия. Нередко наблюдается отек гортани. zz Увеличьте ОЦК при помощи жидкостей, альбумина, расширителя плазмы (плазмозаменителя), удерживая ЦВД около 13. Полезно, для увеличения венозного возврата, уложить пациента в положение Тренделенбурга. zz Адреналин (см. Главу 6) является препаратом первого выбора в дозах 0,3-0,5 мл (у детей 0,01 мл / кг) в дозе 1/1000 п/к или в/м при необходимости повторяется через 15 минут; поддерживающая дозировка 0,1-1 г / кг / мин. Также полезен самоконтролируемый адреналин Fastjekt амп. 0,33 мг и junior амп. 0,165 мг (если <30 кг). Введение эпинефрина в разведении 1: 1000, 0,2-0,5 мл (0,01 мг / кг у детей) / 5 мин в/м в случае необходимости для контроля артериального давления (Kemp, Current Therapy 2017). В случае бронхоспазма, резистентного к адреналину, также полезен небулайзер альбутерол (Kemp, Current Therapy 2017). Если пациент получает терапию β-блокаторами, он может не реагировать; в этих случаях глюкагон может быть полезен в дозах 1-5 мг в/в в течение 5 минут с последующими 5-15 мг / мин, 20-30 мкг / кг до максимального значения 1 мг у детей (Kemp, Current Therapy 2017). zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) Хлорфенамин Триметон 10 мг в/м или в/в через 5-10 минут, повторять каждые 4-6 часов, если не было реакции на адреналин или в сочетании с ним, не рекомендуется применять в монотерапии (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Обычно они не очень эффективны для регрессии острой реакции, но сокращают ее продолжительность и рецидив. Более эффективным представляется сочетание анти-H1 и анти-H2 препаратов, таких как ранитидин (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). zz Кортикостероиды (см. гл.13) Гидрокортизон флебокортид 0,5-2 г внутривенно (дети 10 мг/кг) или метилпреднизолон Солу Медрол 1-2 мг/кг/сутки с повторным введением, если предыдущие меры оказались неэффективными или у пациентов с астмой (Kemp, Current Therapy 2017). Не “спасают жизнь”, потому что их эффект не является немедленным (4-6 часов) (Kemp, Current Therapy 2008). zz Аминофиллин Аминомал 250-500 мг в/в, возможно повторное введение (см. кап. 35), дети 4 мг/кг в течение 30 мин; в случае гипотензии необходимо соблюдать осторожность. zz Кальций: Глюконат кальция 1 ампула = 1 г, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20% 5 мл с повторным введением. zz Если сосудистый коллапс сохраняется, используйте вазопрессоры, такие как норадреналин (см. главу 6) или допамин, 400 мг в 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе 500 мл в/в со скоростью 2-20 мкг/кг/мин (Kemp, Current Therapy 2017). zz Держите пациента под контролем по меньшей мере 24 часа, чтобы избежать риска рецидивов через 6-8 часов, особенно в случае пищевой аллергии (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

28. Шок

337

Профилактика: пациента шприцами с адреналином, такие как Fastjekt (см. выше), для любых будущих эпизодов реакции. zz Заменить любую терапию β-блокаторами, ингибиторами АПФ, трициклическими антидепрессантами, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017). zz При необходимости может быть предпринята попытка десенсибилизации (Kemp, Current Therapy 2017). zz Обеспечить

6. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА Характеризуется гиперпирексией, эритродермическим приливом и полиорганной дисфункцией. Вызывается высвобождением бактериальных токсинов, которые действуют как суперантигены и запускают выраженную воспалительную реакцию, связанную с Т-лимфоцитами, с выделением цитокинов, таких как TNF α, IL1, IL2, INFγ. Возбудителями являются пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк и его токсин TSST1, вовлеченные в 90% случаев, когда они связаны с использованием тампонов во время менструации, и в 50% других случаев (Larioza, Current Therapy 2015). Смертность от стрептококка составляет 30-80%, для золотистого стафилококка - 1,8% в случаях, связанных с менструацией, 6% в других, таких как инфицированные раны, чешуйчато-эритематозные синдромы, ожоги, остеомиелит, септический артрит, постгриппозные суперинфекции и метициллин-резистентные стрептококки (Teltscher, Current Therapy 2009) или инородные тела, такие как внутриматочные спирали, тампоны, назальные компрессы. Удаление источника (например, инородных тел или тампонов) или очистка любой раны, полезны местные средства, такие как муропицин и бетадин. Хирургическое лечение (хирургическая обработка и удаление инородных тел). Его необходимость следует оценивать на индивидуальной основе. Поддерживающая терапия Реинтеграция жидкостей с кристаллоидами, вазопрессорами и инотропами для поддержания адекватного артериального давления; коррекция коагуляции и анемии плазмой, криопреципитатами и переливаниями. Антибиотикотерапия Макролиды для лечения резистентности не рекомендованы (Teltscher, Current Therapy 2009). Первый выбор: Ванкомицин 15 мг/кг/12ч и Тигециклин 100 мг x1 затем 50 мг/12ч или Даптомицин 6 мг/кг/сутки ± Клиндамицин 900 мг/8ч. Дозировки ванкомицина и даптомицина следует корректировать в соответствии с функцией почек (Larioza, Current Therapy 2015). Иммуномодулирующая терапия ИГполиклональный Эндобулин Дозировка: 1 г в первый день, 0,5 г на второй и третий. Представляются более эффективными при стрептококкоковой инфекции. В резерве для отдельных случаев из-за риска возникновения побочных эффектов (см.гл.18п.1). Также были предложены пентоксифиллин, в качестве ингибитора TNF, и кортикостероиды (Teltscher, Current Therapy 2009).

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЭНДОКАРДИТ

29

Подробнее Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Таблица 29.0.1 Категории риска развития острого бактериального эндокардита (Chambers, Current. Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1)  пациенты с врожденными пороками сердца или приобретенными клапанными дефектами (за исключением неоперированного дефекта межпредсердной перегородки или оперированного без использования патча более 6 месяцев, боталлова протока, оперированного более 6 месяцев, коронарного шунтирования) 2) носители искусственных механических или биологических протезов (клапаны, патчи и т.д.) и системно-легочных шунтирующих протезов 3)  наркозависимые 4)  пациенты с ревматическими заболеваниями клапанов 5)  митральный пролапс при недостаточности и/или утолщении створок клапана 6)  гипертрофическая кардиомиопатия 7)  склеротическая аортальная вальвулопатия 8)  гипертрофический субаортальный стеноз

Пациенты с митральным пролапсом, сопровождающимся клапанной недостаточностью, имеют риск 50/100 000/год (Levison, Current Therapy 2005). Этот показатель достигает 300-740 случаев/100 000 в год у пациентов с протезами клапанов сердца или перенесших эндокардит в прошлом, или у пациентов с системно-легочными хирургическими шунтами. Напоминаем, что ретардные формы пенициллина, используемые для профилактики ревматических заболеваний, не препятствует развитию бактериального эндокардита. Антибиотикопрофилактика при выполнении хирургических процедур рассмотрена в главе 19.

Терапия

1) Строгий постельный режим. 2) Исследование культуры крови с помощью антибиотикограммы необходимо повторить 6 раз в течение 2 часов (острый эндокардит) или 6 раз в течение 3 дней (подострый эндокардит) перед началом антибиотикотерапии. 3) Хирургическое лечение: снижение смертности с 60-70% до 9-15%. Основные показания включают сердечную недостаточность, наличие внутрисердечного абсцесса или стойкой бактериемии и профилактику эмболических явлений (Hoen, NEJM362, 1425; 2013) (Wang, Current Therapy 2017). Это первый выбор, особенно у пациентов высокого риска (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Прогноз лучше, если операция проводится как можно раньше, независимо от продолжительности антибиотикотерапии, особенно до развития тяжелой сердечной недостаточности или до ухудшения общего состояния (Thuny, Lancet379, 965; 2012). Стафилококковый, грамотрицательный, грибковый эндокардит на нативных или протезированных клапанах обычно рефрактерны к медикаментозной терапии, поэтому, несмотря на желательность 10 дней терапии, зачастую необходимо в первую очередь произвести вмешательство, особенно в случае ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы. Риск рецидива эндокардита после

29. Бактериальный эндокардит

340

Вкладка 29.0.2 Частота, с которой микроорганизмы вызывают эндокардит Бактерии

Нативный клапан

Протезирование < 2 месяцев

Протезирование > 2 месяцев

Streptococcus viridans или др. Staphylococcus aureus Энтерококк Коагулазонегативный стафилококк Граммотрицательные Кандида Другие

60

10

30

25 10 <1

20 5 30

15 10 20

5 <1 <1

15 10 10

10 5 10

операции составляет 10%. Адекватная обработка инфицированных и некротических тканей имеет более важное значение, чем тип используемого протеза, даже если аортальный гомографт считается “золотым стандартом”. В случае поражения митрального или трехстворчатого клапана необходимо приложить все усилия для восстановления клапана и избежать имплантации протеза. Для оптимизации лечения всегда рекомендуется проведение мультидисциплинарной оценки (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). У пациентов, не проходящих хирургическое лечение, прогноз хуже (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Тщательное наблюдение за пациентом, профилактика рецидивов, оптимальная гигиена полости рта с частыми ревизиями зубов и непрерывная профилактика антибиотиками являются обязательными (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). 4) Антибиотикотерапия должна начинаться как можно скорее, чтобы снизить частоту появления побочных эффектов (Wang, Current Therapy 2020). При наличии осложнений или признаков тяжести рекомендуется начинать эмпирическую терапию для St. Aureus ванкомицином или гентамицином, лучше в сочетании, до тех пор, пока не будет выявлен возбудитель и подобран антибиотик. (Wang, Current Therapy 2020). Продолжительность антибиотикотерапии для нативных клапанов составляет 4 недели (Wang, Current Therapy 2017). В случае клапанных протезов или энтерококкового эндокардита длительность лечения составляет 6 недель (Wang, Current Therapy 2017). В случае эндокардита на протезах необходимf дифференциация лечения: в течение 2 месяцев после имплантации чаще всего встречается метициллин-устойчивый St. epidermidis, лечение ванкомицином 0,5 г/6ч в сочетании с аминогликозидом и Таблица 29.0.3

Протокол Валенти

Эндокардит

Возбудитель

Острый нативного клапана Подострый нативного клапана Протез Наркозависимые

Лечение

Энтеро-, стафило-и Ванкомицин + аминогликозид стрептокок Энтеро- и стрептоАмпициллин + аминогликозид коккк Энтеробактерии Ванкомицин + аминогликозид + ­Стафилококкк цефалоспорины 3-го поколения Энтеробактерии Ста- Цефалоспорины 3-го поколения + филококкк аминогликозид

29. Бактериальный эндокардит

341

рифампицином; после второго месяца имплантации, возбудители будут те же, что и при эндокардите на нативных клапанах. 5) Целенаправленная антибиотикотерапия (Wang, Current Therapy 2020), бактерицидная, а не бактериостатическая, как только антибиограмма будет доступна, в течение 4-6 недель и подобранная для конкретного пациента. Для стрептококковых инфекций на нативных клапанах сочетание пенициллина, 12-18 МЕ внутривенно / день и цефтриаксона 2 г в/в или в/м день или ванкомицина 30 мг / кг / день в/в, разделенное на два приема в день на протяжении 4 недель (Wang, Current Therapy 2017). Если инфекция вызвана энтерококком, показано сочетание ампициллина 12 г/день в/в или пенициллина 18-30 млн Ед/день в/в и гентамицина 3 мг/кг/день в/в или в/м, или цефтриаксона 2 г/день в/в или в/м в течение 6 недель. При выявлении стафилококкового эндокардита эффективно сочетание оксациллинов, как нафциллин или оксациллин 12 г/сут в/в и гентамицин 3 мг/кг/сут или цефазолин 6 г/сут в течение 6 недель (Wang, Current Therapy 2017) является эффективной. В случае протезов клапанов более эффективно сочетание оксациллином 12 г/сут и гентамицина 3 мг/кг/сут + рифампицин 900 мг/ сут (Wang, Current Therapy 2017) или сочетание бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013), на протяжении 6 недель. В случае аллергии на пенициллин или резистентности (MRSA) использовать ванкомицин (Amin, Current Therapy 2010. Новые препараты, такие как тейкопланин и линезолид, не дали лучших результатов, в то время как даптомицин 6 мг / кг / день оказался эффективным при левостороннем эндокардите, его рекомендуют в качестве альтернативы ванкомицину при MRSA, он также был одобрен для бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, правостороннего эндокардита (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). В случае анаэробов также полезен метронидазол (см. п. 8 гл. 19), а при микозе - амфотирицин 0,75-1 мг/кг/ сут, максимальная дозировка 1,5-3 г + флуцитозин 150 мг/кг/сут + операция в течение 10 дней лечения. 6) В случае декомпенсации: гипонатриевая диета, дигиталис, диуретики, вазодилататоры (см. гл. 31 п. 1). 7) Кортизоновые препараты (см. гл. 13) - терапия резерва для отдельных случаев, например, коллапс, нефротический синдром или сердечная недостаточность. 8) Не доказано, что антикоагулянтная терапия эндокардита нативного клапана является полезной, кроме того, она может вызывать или усугублять церебральные кровотечения (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005). При необходимости могут применяться антиагреганты, даже если по мнению некоторых авторов они не показаны (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). 9) Антибиотикопрофилактика: при стоматологических процедурах при наличии заболеваний клапанов, антибиотикопрофилактика проводится за 30-60 мин до начала процедуры с помощью амоксициллина 2 г (50 мг/кг у детей) или, при аллергии на пенициллины, цефалексина 2 г (50 мг/кг у детей) или клиндамицина 600 мг/д (20 мг/кг у детей) или азитромицина 500 мг (15 ме/кг у детей) (Wang, Current Therapy 2017).

30

АРИТМИИ

Прежде всего следует провести исследование для выяснения причин и, по мере возможности, устранить их (ацидоз, гиперпирексия, гипоксия, электролитные нарушения, дистензия живота и т.д.). Ниже перечислены основные типы аритмии и их лечение, описание различных ЛС – см. гл. 12. Табл. 30.0.1 Алгоритм дифференциальной диагностики тахикардии (Sandesara, Current Therapy 2008). Тахикардия (>100 уд/мин)

Удлин.QRS > 120 мс

Нерегулярная

3 или более отчетливо различимых P-волн

{

полиморфная мономорфная Да Типичная блокада ПН или ЛН ПГ Нет

Регулярная

Flutter atriale Узкий QRS < 120 мс

Фибрилляция предсердий (ФП) Многоочаговая предсердная тахикардия - QT удлин. торсадная - QT норм.

RP>PR Пароксизмальная наджелудочковая

RP<PR

{

{

- Наджелудочковая + ­аберрации - WPW (∆-волна)

- Желудочковая - Реципрокная - БЛНПГ выносящий тракт ПЖ + нижняя ось - ЛЖ тахикардия БПНПГ Гиса + верхняя ось

{ {

- Предсердная - АВ реципрокная - Реципрокная АВ-узловая - АВ реципрокная

1. СИНУСОВАЯ БРАДИКАРДИЯ Причины

XX Повышение вагусного тонуса вследствие выполнения маневра

Вальсальвы, рвота, повышенное внутричерепное давление, стимуляция каротидного синуса, компрессия глазного яблока, боли, эмоциональное возбуждение, резкое повышение PaCO2 (особенно если связано с гипоксией). XX Заболевания синусового узла: воспалительные (ревматическая лихорадка, миокардит), дегенеративные (склероз, кардиомиопатии), ишемические. XX Инфаркт миокарда (в особенности нижний).

30. Аритмии

344 XX Лекарственные

средства, угнетающие функцию синусового узла (препараты дигиталиса, морфин, резерпин, бета-блокаторы, хинидин, метилдопа и т.д.) XX Гипотермия, гипотиреоз, гиперкалиемия.

Терапия

Во-первых, следует выяснить причины и приступить к их лечению. В неотложных случаях: Атропин (см. гл. 4) 0,5-1 мг в/м или в/в /3-4 ч (более низкие дозы не рекомендуются в связи с парадоксальным центральным ваготоническим эффектом). В том случае, если он противопоказан, неэффективен или назначался более 3 раз в течение 6-10 часов, следует применять изопротеренол (см. гл. Табл. 30.1.1 Показания к фармаколо6) (1-2 ампулы разводить в гическому лечению 100 мл 5% раствора глюкозы Если вызывает залповые экстрасистолы и вводить путем инфузии, При наличии сердечной недостаточности регулируя скорость в завиПри наличии гипотензии симости от потребности) При наличии симптомов или проводить предсердную электростимуляцию. При лечении хронических состояний: кардиостимуляция при помощи электрокардиостимулятора (ЭКС) (см. гл. 12).

2. АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ БЛОКАДА Наиболее частыми причинами являются ишемия (см. гл. 26 пар. 2), употребление некоторых ЛС, а также автономные, дегенеративные, за которыми следуют врожденные, ятрогенные, инфильтративные, инфекционные, воспалительные,метаболические Табл. 30.2.1    Методы поддержки ЧСС и нейромиопатические - немедленная: катехоламины в/в+ чрескожное заболевания. После шунтирование выяснения причины и - краткосрочная: временная трансвенозная стиеё устранения, по мере муляция возможности, следует - долгосрочная: постоянный кардиостимулятор определить обратимая ли это блокада, необратимая либо обратимая только отчасти. XX Если вызвана лекарственной интоксикацией: титровать дозы или отменить лечение. XX Атропин 0,5 мг каждые 3-5 мин в/в, особенно в случае гипертонуса вагуса (Anderson, Current Therapy 2020). При нижнеузловой АВ-блокаде его применения следует избегать, поскольку может способствовать возникновению продолжительных асистолий (Anderson, Current Therapy 2020). Учащенное сердцебиение может продолжаться часами. XX Эпинефрин 1 мг в/в болюсно в случае остановки сердца, 0,5-5 мкг/мин в/в или 0,2-1 мг п/к (Anderson, Current Therapy 2020). В случае выраженной системной резистентности может быть вредным, особенно при недостаточности функции левого желудочка (Anderson, Current Therapy 2020). XX Аминофиллин 2,5-6,3 мкг/кг в/в при резистентности к атропину или эпинефрину (Anderson, Current Therapy 2020). XX Добутамин 2-20 мкг/кг/мин увеличивает сердечный выброс и уменьшает преднагрузку на сердце, не оказывая влияния на АД (Anderson, Current Therapy 2020). В более высоких дозировках

30. Аритмии

345

10-20 мкг / кг / мин вызывает вазоконстрикцию (Anderson, Current Therapy 2020). XX Изопротеренол 0,02-0,06 мг в/в болюсно или 0,5-10 мкг/мин путем внутривенной инфузии (Anderson, Current Therapy 2020) (см. гл. 6). Его эффект исчерпывается через 2 минуты после остановки инфузии. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) особо эффективны в лечении острых блокад, например, после кардиохирургических вмешательств в области пучка Гиса. Действенны лишь в случае блокады сердца, обусловленной отеком вокруг волокон проводящей системы сердца. XX Кардиостимулятор (см. гл. 12 пар. 3). Показания, независимые от симптомов: дистальная блокада, АВ-блокада III степени и продвинутая АВ-блокада II степени, при наличии пауз синусового ритма >3 сек или брадикардии при ФП с паузами >5 сек, независимо от локализации и во время бодрствования, а также при постоянной ЧСС < 40 уд/мин (Epstein, Circulation 127: e283; 2013). Адекватная регуляция программно-аппаратного комплекса и правильное расположение электродов может заметно улучшить благотворные эффекты кардиостимуляции. При межузловой блокаде может усугубить степень её тяжести, ускоряя синусовый ритм. Табл. 30.2.2 Показания к применению ЭКС при приобретенной АВ-блокаде (Del Negro, Current Therapy 2008) Этиология

Локализация

ЭКС

Идиопатический фиброз (возраст)

Дистальная

Всегда

Саркоидоз

Проксимальная

Иногда

Гемохроматоз

Проксимальная/дистальная

Всегда

Болезнь Лайма

Проксимальная

Всегда, если блокада необратимая

Бета-блокаторы/ Антагонисты кальция

Проксимальная

Никогда, если блокада обратимая

Блокаторы натриевых каналов

Дистальная

Никогда, если блокада обратимая

Кальцинированный аортальный стеноз

Дистальная

Всегда

Передний ИМ

Дистальная

Всегда

Нижний ИМ

Проксимальная

Почти никогда

Нервно-мышечные расстройства

Если не ясно, проксимальная

Всегда

3. СИНУСОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Поиск и устранение причин (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Физиологические причины: боль, физическая активность, тревога, возбуждение и т.д. XX Патологические причины: лихорадка, гипотензия, инфаркт миокарда, гипоксия, инфекции, анемия, легочная эмболия, гипертиреоз, сердечная недостаточность (СН), гиповолемия и т.д. (Selzman, Current Therapy 2004). XX Лекарственные препараты: катехоламины, аминофиллин, атропин, гормоны щитовидной железы, алкоголь, кофе, никотин и т.д.

30. Аритмии

346

Терапия

XX Вагусные маневры: обширные дыхательные экскурсии, маневр

Вальсальвы (принудительное выдыхание через закрытую голосовую щель), маневр Мюллера-Бюргера (принудительное вдыхание через закрытую голосовую щель), погрузить руки в лед на 5-10 с, компрессия глазного яблока (для достижения эффективности она должна быть болезненной, а у пожилых лиц может вызвать отслоение сетчатки), массаж каротидного синуса в течение 10-20 с, однако его никогда не следует проводить с двух сторон одновременно или при наличии каротидного шума, так же, как и в случае перенесенного инсульта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Маленьким детям можно приложить ледовую сумку к основанию носа, а дети постарше могут окунуть лицо в ледяную воду (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса (см. гл. 8). Являются первым выбором при наличии сердечной недостаточности (СН), в остальных случаях малоэффективны. XX Бета-блокаторы (см. гл. 7). XX Антагонисты кальция (см. гл. 5) Верапамил (Изоптин) или дилтиазем (Дилзен). XX Амиодарон (Кордарон). XX Транскатетерная абляция в случае плохо переносимой аритмии синусового узла по механизму re-entry. Описание лекарственных средств − см. гл. 12.

4. ПРЕДСЕРДНЫЕ ЭКСТРАСИСТОЛИИ Если протекают бессимптомно показаний к лечению нет, однако следует успокоить пациента и заверить его, что она не требуется (Deedwania, Current Therapy 2017). Прежде всего следует отменить курение, употребление кофе, алкоголя и лекарств, таких как теофиллин; проводить коррекцию электролитных нарушений, нарушений кислотно-основного баланса или функции щитовидной железы и дыхания, а также тревожных расстройств (Deedwania, Current Therapy 2017). В некоторых случаях следует подключать легкие анксиолитические препараты (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Прежде чем назначать антиаритмические средства, следует оценить степень их благотворного действия, учитывая риск развития проаритмических эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017). XX Бета-блокаторы. XX Верапамил (Изоптин) достаточно эффективен при мультифокальной предсердной тахикардии. XX Дилтиазем (Дилзен) XX Дигиталисные препараты: особенно, если экстрасистолии являются признаком наличия СН. XX Амиодарон (Кордарон), особенно в случае низкой фракции выброса. XX Пропафенон (Ритмонорм) или флекаинид могут быть полезны пациентам с повышенным риском рецидивирующей фибрилляции предсердий. Однако оба препарата следует применять только при наличии фибрилляции / трепетания предсердий в анамнезе (Deedwania, Current Therapy 2017). Кроме того, использование пропафенона показано только при хорошей фракции выброса. Описание различных лекарственных средств − см. гл. 12.

30. Аритмии

347

5. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ЭКСТРАСИСТОЛИЯ Острая фаза

Приступать к лечению следует, если их количество превышает 6/мин, если они многоочаговые, залповые или локализуются в «опасном» отрезке сегмента ST. Прежде всего следует устранить возможные причины (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Если обусловлены дигиталисной интоксикацией: отменить препараты дигиталиса и назначить калий и дифенилгидантоин (см. гл. 8). XX Если обусловлены сердечной недостаточностью: провести быстрый курс дигит а лиза- Табл. 30.5.1 Классификация желудочковых аритмий ции (диагноз (B. Lown) должен быть Класс 0 : отсутствие ЖЭ т о ч н ы м , Класс 1A: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) <1/мин д и г и т а л и с Класс 1B: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) >1/мин способствует Класс 2 : частые, изолированные ЖЭ (>30/час) п о в ы ш е н и ю Класс 3 : полиморфные ЖЭ потребления Класс 4A: повторяющиеся ЖЭ (спаренные) кислорода и Grado 4B: повторяющиеся ЖЭ(залповые из3 и более уд.) возбудимости Grado 5 : ранние ЖЭ(R/T) миокарда), назначить диуретики и вазодилататоры. XX Если обусловлены гипокалиемией: реполяризирующие растворы (500 мл 10% раствора глюкозы с 20 ЕД инсулина и 40 мэкв калия), могут назначаться с более высокой концентрацией глюкозы в случае риска возникновения перегрузки объемом, эффективны также при дигиталисной интоксикации. XX Если вызваны гиперкалиемией: глюконат кальция (см. гл. 22 пар. 2). XX Если обусловлены гипомагниемией: сульфат магния. XX Если связаны с гипоксией: устранить причины и улучшить вентиляцию легких, проводя, по мере необходимости, интубацию и респираторную поддержку. Препаратом первого выбора при желудочковых экстрасистолах (ЖЭ) в острой фазе является лидокаин Ксилокаин в/в, который, однако, не следует использовать в профилактических целях из-за побочных эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017); альтернативные ЛС: амиодарон, мексилетин, пропафенон и в рефрактерных случаях бретилиум тозилат.

Длительное лечение

Устранение усугубляющих факторов: алкоголь, курение, кофе (Amsterdan, Current Therapy 2005). Препаратами первого выбора являются бета-блокаторы, особенно при хорошей фракции выброса, однако в случае ЖЭ при слабых или отсутствующих клинических проявлениях у пациентов со злокачественной желудочковой аритмией, назначение антиаритмических препаратов не показано, поскольку прогноз хороший и имеется риск развития проаритмических эффектов, за исключением применения амиодарона (Deedwania, Current Therapy 2017). При cниженной фракции выброса антиаритмическая терапия может способствовать повышению смертности, за исключением амиодарона, который, наоборот, её снижает (Deedwania, Current Therapy

30. Аритмии

348

2014). Описание вышеприведенных и других лекарственных препаратов − см. гл. 12.

6. СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ТАХИКАРДИЯ (СВТ) Все тахикардии с узким комплексом QRS <120 мс являются суправентрикулярными, а обладающие комплексом QRS длительностью >120 мс могут быть как желудочковыми, так и суправентрикулярными (Deedwania, Current Therapy 2017). Даже когда они хорошо переносятся, тахикардии с широким комплексом QRS должны считаться желудочковыми до тех пор, пока не будет доказано обратное (Sandesara, Current Therapy 2008). Следует проводить исследование для выяснения и, по мере необходимости, устранить причины и возбуждающие факторы. Наблюдается как у здоровых на сердце лиц, так и при ССЗ (ревматическая лихорадка, WPWсиндром, инфаркт и т.д.). Провоцирующие факторы: стресс, физическая нагрузка, гипервентиляция, кофе, алкоголь, катехоламины и т.д. Непродолжительные эпизоды, не приводящие к нарушению гемодинамики, обычно разрешаются благодаря отдыху и седации.

Терапия острой фазы

XX Седативные препараты XX Вагусные маневры, такие как массаж каротидного синуса и

маневр Вальсальвы, повышающие вагусный тонус (см. синусовая тахикардия), могут быть полезными в менее чем 20% случаев (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Фибрилляцию предсердий, обусловленную предвозбуждением, рекомендуется лечить путем электрической кардиоверсии при клинической нестабильности или отсутствия ответа на аденозин (Link, NEJM 367, 1438; 2012), а в случае тахикардии, хорошо переносимой с точки зрения гемодинамики, следует назначать флекаинид в виде инфузии (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX При наличии астмы в анамнезе, препаратом первого выбора является аденозин Кренозин 6-12 мг в/в. Его эффективность составляет >91-93% (см. гл. 12). Предпочтителен по сравнению с вагусными маневрами. В 20% случаев вызывает приливы жара, но как правило хорошо переносится. XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в течение 2 мин для повторного приема через 15 минут. Поддерживающая доза 5-15 мг/ч. Следует избегать его назначения в случае СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Верапамил Изоптин (эффективен в 91% случаев). Действенен при отсутствии нарушений функции миокарда; 2,5 мг для повторного приема через 1-3 мин (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Следует избегать его назначения при СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Бета-блокаторы, например, Эсмолол: эффективен в уменьшении ЧСС, восстанавливает синусовый ритм в 6% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012), особенно при WPW-синдроме, назначать в дозе 500 мкг/кг в течение 1 мин, затем 25-200 мкг/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса в случае кардиомегалии или признаков сердечной недостаточности. Менее эффективны по сравнению с предыдущими, кроме того, для развития эффекта требуется 2-3ч, однако могут применяться в случае нарушения функции

30. Аритмии

349

миокарда. При назначении высоких доз суправентрикулярная тахикардия может перейти в АВ-блокаду XX Парасимпатомиметики (см. гл. 4), например, Эдрофоний 10 мг для медленного в/в введения (30- 60 сек), повторить, при необходимости, через 2 мин. В настоящее время остается в резерве для рефрактерных случаев. XX Амиодарон, прокаинамид, ибутилид, лидокаин и флекаинид эффективны в лечении тахикардии с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). Назначение флекаинида в острой фазе оказалось особо эффективным для восстановления синусового ритма в 72-83% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX Кардиоверсия показана лишь в критических ситуациях (синкопальное состояние, стенокардия, гипотензия, отек легких и т.д.). В случае трепетания/фибрилляции предсердий, перед кардиоверсией следует проводить профилактику тромбоэмболических осложнений (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Описание лекарственных средств − см. гл. 12.

Длительное лечение

XX Транскатетерная абляция эффективна в 95-98% случаев, при

этом риск развития рецидива составляет 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Одна треть всех тахикардий обусловлена функционированием дополнительных путей проведения импульса (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если проведение абляции невозможно или неэффективно, при наличии симптомов или развитии рецидива следует назначать бета-блокаторы, антагонисты кальция и дигоксин в виде монотерапии или в комбинации. В случае отсутствия ответной реакции организма, как альтернатива, целесообразно назначение флекаинида и соталола (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Предсердная тахикардия

В 65% случаев обусловлена дигиталисной интоксикацией, поэтому следует отменять дигиталис и назначать калий, дифенилгидантоин и, при необходимости, бета-блокаторы. В остальных 35% случаев возможно восстановление синусового ритма при помощи аденозина, бета-блокаторов или антагонистов кальция, которые контролируют также ЧСС, назначаются внутривенно в острых случаях и перорально − в хронических (Iwai, Current Therapy 2010). Описание лекарственных средств − см. гл. 12. В случае пароксизмальной ФП, FDA одобрила проведение катетерной абляции, которая считается методом выбора по сравнению с медикаментозной терапией. По некоторым данным, она эффективна в 85-98% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). В случае многоочаговой предсердной тахикардии, обусловленной метаболическими и электролитными нарушениями, абляция не показана, и терапия должна основываться на амиодароне и антагонистах кальция (Sandesara, Current Therapy 2008).

7. СИНДРОМ ВОЛЬФА-ПАРКИНСОНАУАЙТА (ВПВ) Подробнее Pappone, NEJM 351, 1197; 2004 Бессимптомным пациентам терапия не показана. Абляция является методом выбора и в 95% случаев имеет успешный исход, а в случае неуспеха или высокого риска развития

350

30. Аритмии

блокады сердца, следует проводить антиаритмическую терапию (John, Current Therapy 2017) такими препаратами, как флекаинид (первый выбор), пропафенон или амиодарон, применяемый изредка в случае аритмии, например, при ФП (John, Current Therapy 2017). В настоящее время у бессимптомных пациентов сочетание медикаментозной терапии с абляцией не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, например, пилотам (John, Current Therapy 2017). ЛС, блокирующие АВ-узел, противопоказаны, поскольку не снижают проводимость дополнительного пучка и иногда могут увеличивать частоту ответа желудочков на фибрилляцию предсердий (Hongo, Current Therapy 2007). В случае ФП, применение дигоксина в/в, бета-блокаторов и антагонистов кальция не рекомендуются (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Кардиоверсия, желудочковая или суправентрикулярная кардиостимуляция могут применяться при рефрактерных тахиаритмиях.

8. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Характеризуется тремя или более последовательными преждевременными желудочковыми комплексами, и называется устойчивой, если длится более 30 секунд (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В случае неустойчивой ЖТ (< 30 сек), не ассоциирующейся с сердечным заболеванием, прогноз хороший и нет необходимости в терапии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При наличии шока, её купирование может способствовать разрешению клинической картины. Иногда оказывается эффективным прекардиальный удар. Действенны также вагусные маневры. В случае бессимптомной мономорфной тахикардии, лечение может не требоваться. XX Кардиоверсия (см. гл. 12 пар. 2). Это наиболее эффективный метод. Показана при наличии гипотензии, отека легких, стенокардии, или в случае других критических состояний (Stoenescu, Current Therapy 2005). Если задаваемый ритм плохо переносится или наблюдается устойчивая полиморфная ЖТ, требуется срочная асинхронная дефибрилляция по 200, 300, 360 Дж. При необходимости, следует применять адреналин или вазопрессин, а затем повторить дефибрилляционный удар, при недостигнутой конверсии назначить 300 мг амиодарона и повторить удар (Sandesara, Current Therapy 2008). При устойчивой полиморфной ЖТ рекомендуется рассматривать также возможность применения лидокаина, и следует помнить, что амиодарон может усугубить пируэтную тахикардию (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Следует проводить медикаментозную терапию, если она хорошо переносится. Описание лекарственных средств − см. гл. 12. XX Амиодарон (Кордарон) − препарат первого выбора. XX Прокаинамид (Прокаинамид) − препарат второго выбора. XX Другие ЛС: лидокаин (Ксилокаин), мексилетин (Мекситил), пропафенон (Ритмонорм); если обусловлена дигиталисной интоксикацией или приемом ТЦА − дифенилгидантоин (Дилантин); в рефрактерных случаях − бретилиум (Бретилат). Альтернативная или дополнительная терапия: XX Если терапия не дает желаемого эффекта, возможно проведение синхронной кардиоверсии по 200, 300 и 360 Дж (Sandesara, Current Therapy 2008).

30. Аритмии

351

XX Дигиталисная

интоксикация является противопоказанием к проведению кардиоверсии (за исключением безнадежных ситуаций), в таких случаях предпочтительнее назначение ксилокаина или дифенилгидантоина и калия. XX Если вышеописанная терапия неэффективна, особенно когда она хорошо переносится пациентом, следует учитывать вероятность установления ошибочного диагноза (суправентрикулярная тахикардия), признаком чего может быть снижение ЧСС без конверсии после приема препаратов дигиталиса или бета-блокаторов.

Терапия хроническая

В случае устойчивой рефрактерной или рецидивирующей ЖТ, возможно проведение транскатетерной радиочастотной абляции, хирургической операции или имплантация дефибриллятора, снижающего частоту внезапных смертей (Sandesara, Current Therapy 2008). Данная терапия показана особенно в случае низкой фракции выброса (< 30%) или индуцируемой тахикардии. Не показана в случае идиопатической ЖТ (Sandesara, Current Therapy 2008). При наличии сопутствующих сердечных заболеваниий риск смерти повышен и медикаментозное лечение малоэффективно, в некоторых случаях оно даже повышает риски, назначение амиодарона и бета-блокаторов на короткий срок, скорей всего, будет целесообразней, но лишь в постинфарктный период. По мнению некоторых авторов, терапия не снижает смертность, а лишь количество случаев смертельного исхода при аритмии (Iwai, Current Therapy 2010). Антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны, а в случае тахикардии по механизму re-entry, возможно проведение транскатетерной абляции (Iwai, Current Therapy 2010). Фармакотерапия основана на бета-блокаторах и антагонистах кальция (Iwai, Current Therapy 2010).

9. АРИТМОГЕННЫЕ СТРУКТУРНЫЕ ПАТОЛОГИИ Наблюдаются редко, поэтому рандомизированные исследования часто отсутствуют (The Med. Letter 1304; 2009). Среди данных патологий наиболее значительной является аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, самой эффективной профилактической терапией в таком случае обычно является имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009), не лишенная, однако, осложнений. Крайне важно воздержание от занятия соревновательными видами спорта, повышающими в 5 раз риск внезапной смерти, и важно также проведение перед занятием спортом скрининговой ЭКГ в 12 отведениях, которая оказалась эффективной в снижении частоты развития патологий. Эффективны антиаритмические средства, такие как бета-блокаторы и амиодарон (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Строгий мониторинг в случае беременности, особенно в 3 триместре и после родов (Basso, Lancet 373, 1289; 2009).

10. СИНДРОМ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА Может быть вызван антигипертензивными ЛС (клонидин, α-метилдопа, β-блокаторы, гуанетидин), и иногда разрешается после их отмены. Кардиостимулятор, часто двухкамерный, для снижения

30. Аритмии

352

частоты развития сопутствующей ФП (и дигиталисные препараты, однако они могут усугубить брадикардию. Теофиллин может применяться в случае, когда брадикардия является серьезной проблемой.

11. УДЛИНЕННЫЙ ИНТЕРВАЛ QT И ПИРУЭТНАЯ ТАХИКАРДИЯ Подробнее Abrams, Circulation129: 1524; 2014. Синдром удлиненного интервала QT (>440 мс у мужчин, >460 мс у женщин) может быть врожденным или приобретенным и предрасполагает к развитию пируэтной тахикардии, представляющей собой полиморфную ЖТ (John, Current Therapy 2017) ). Пируэтная тахикардия

zz Контроль электролитного состава крови, в частности гипока-

лиемии и гипомагниемии, а также назначение реполяризирующих растворов. zz Сульфат магния (1-2 г в/в) очень эффективен и является первым выбором, особенно при устойчивых формах. zz Следует избегать брадикардии, атропин 1 мг в/в или изопротеренол 1-5 мкг/мин пока не будет доступен ЭКС (не все авторы с этим согласны). zz Электростимуляция предсердий >120 уд/мин или желудочков является методом выбора (Selzman, Current Therapy 2004). zz Назначение лидокаина в виде инфузии может оказаться полезым (Hongo, Current Therapy 2007). Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИ QT) Терапия первой линии основывается на бета-блокаторах, прежде всего на Надололе и Пропранололе (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); эффективна установка кардиостимулятора (John, Current Therapy 2017) или дефибриллятора в отдельных случаях, обычно при аномалии калиевых каналов СУИ QT2 и СУИ QT3 (John, Current Therapy 2017). Показания к имплантации ИКД (см. гл. 12 пар. 4) Симпатэктомия левых отделов сердца может быть полезной для купирования симптомной аритмии при подаче частых разрядов ИКД, в качестве альтернативной терапии, когда бета-блокаторы противопоказаны или у детей высокого риска при тяжелом СУИQT (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Всем пациентам с СУИQT1 и СУИQT2 рекомендуется воздерживаться от занятия конкурентными видами спорта (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). При СУИQT2 следует избегать эмоционального стресса и слуховых раздражителей, а пациентам с СУИQT3 рекомендуется отдых и сон (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Приобретенный синдром удлиненного интервала QT ЛС, способствующие удлинению интервала QT: прениламин, антиаритмические препараты класса IIIa и класса Ia, диуретики, терфенадин, теродилин, астемизол, антиретровирусные средства (например, ампренавир), противогрибковые (флуконадол), антибиотики (эритромицин) или хинолоны (ципрофлоксацин), литий, антидепрессанты (флуоксетин), тамоксифен, соталол и другие (John, Current Therapy 2017). zz Электрическая кардиостимуляция эффективна не только для остановки, но и для профилактики аритмии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Отменить

30. Аритмии

353

zz В отдельных случаях, целесообразно применение дефибрил-

лятора.

12. ТРЕПЕТАНИЕ ПРЕДСЕРДИЙ (ТП) Развивается при хронических заболеваниях сердца и провоцирующие факторы могут быть следующими: стресс, травмы, инфекции, легочная эмболия, гипоксия, гипертиреоз, перикардит, коронаропатии, СН, кардиохирургические операции, лекарственные средства (хинидин, прокаинамид и т.д.), резкая отмена алкоголя, кетоацидоз и, изредка, дигиталисная интоксикация.

Терапия

Исследование и устранение провоцирующих факторов. β-блокаторы: например, Метопролол 5 мг в/в каждые 5 минут, до максимум 15 мг. Антагонисты кальция: например, Дилтиазем 10-20 мг в/в, затем 5-10 мг/ч, максимальная доза 20 мг/ч. Дигоксин можно сочетать с β-блокаторами и антагонистами кальция у пациентов с низкой ФВ, когда необходимо избегать отрицательного инотропного эффекта, 0,5 мг в/в в течение 30 мин, затем 0,25 мг в/в /2ч, достигая ЧСС 80-90 уд/мин, никогда не превышая 1 мг/24ч (Sandesara, Current Therapy 2008). Особо эффективен Ибутилид (см. гл. 12), в дозах 1 мг в/в в течение 10 мин с повторным приемом, кардиоверсия достигается в 50-70% случаев в течение 60-90 мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), однако, в связи с увеличением риска развития пируэтной тахикардии, рекомендуется болюсное введение 1-2 г сульфата магния (Sandesara, Current Therapy 2008). При обычных формах (отрицательные волны F в отведениях D2-D3 и aVF) или в случае неэффективности лекарственных препаратов, методом выбора является искусственное ускорение сердечного ритма с целью подавления эктопических очагов автоматизма путем транспищеводной электростимуляция, так как это одна из наиболее чувствительных аритмий к электрической кардиоверсии (см. гл. 12 пар. 2); если трепетание предсердий не устраняется, то оно превращается в фибрилляцию. Обычно требуется подача менее 25-50 Вт/с (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При отсутствии противопоказаний, приводит к положительному результату в более 90% случаев (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Когда восстановление синусового ритма не возможно, удар мощностью 5-10 Вт/сек может перевести трепетание в фибрилляцию; аналогичного результата можно достигнуть путем применения препаратов дигиталиса, а иногда и бета-блокаторов.

Терапия хроническая

В случае кардиоверсии ТП продолжительностью >48ч, следует придерживаться таких же мер предосторожности, как и в случае ФП (см. параграф 13). После восстановления синусового ритма терапия бета-блокаторами или антагонистами кальция и дигоксином может снизить риск возникновения рецидивов (Sandesara, Current Therapy 2008). При хронических формах ТП предпочтительнее назначение амиодарона (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае хронической или рецидивирующей формы, в определенных ситуациях, транскатетерная абляция эффективна в 95% случаев против 60% успешных результатов при фибрилляции.

30. Аритмии

354

13. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ Подробнее Lip, Lancet 379, 648; 2012 Фибрилляция предсердий является самой распространенной формой устойчивой аритмии, 0,4 - 3% у взрослых, частота развития повышается до 8% у лиц старше 80 лет (Wadke, Current Therapy 2017). Вероятность её развития у лиц старше 40 лет составляет 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Способствует повышению риска возникновения инсульта в 5 раз, если не связана с ревматическим заболеванием сердца, и в 17 раз − если связана (The Med. Letter 1313; 2009). Ежегодно регистрируется 4,6-6,3% случаев эмболии (70% – эмболия сосудов головного мозга). Пароксизмальная форма ФП сопряжена с самоограничивающимися эпизодами, которые обычно длятся менее 7 дней (Lip, Lancet 379, 648; 2012), в случае персистирующей формы (>7 дней) требуется химическая кардиоверсия или электрическая для завершения приступа, а постоянная форма устойчива к кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Исследование и, по мере необходимости, лечение причин и преципитирующих факторов. Причины: пороки митрального клапана (самая частая причина), гипертензия, врожденные пороки сердца, коронарные заболевания сердца, хроническая пневмопатия, гипертиреоз, лекарственная интоксикация, первичная дилатационная кардиомиопатия, нарушения проводимости, перикардиальные заболевания, злоупотребление алкоголем или тяжелые формы синдрома его отмены (Rho, Current Therapy 2012). Изредка развивается в здоровом сердце. Преципитирующие факторы: тошнота, рвота, алкоголь, кофеин, некоторые травы, гипогликемия, стресс, кардиохирургические операции, геморрагия, инфаркт миокарда, гипокалиемия, лекарственные средства и т.д. (Chung, Current Therapy 2004). Табл. 30.13.1

4 вопроса для выбора терапии (Rho, Current Therapy 2012)

- Требуется кардиоверсия? - Есть риск развития инсульта? Гепарин, варфарин или аспирин, с чего начинать? - ЧСС под контролем? - Более адекватной является терапия, направленная на контроль сердечного ритма или ЧСС?

Лечение острых эпизодов

В случае редких, непродолжительных и бессимптомных пароксизмальных ФП, достаточно отменить курение, потребление алкоголя и кофе, рекомендуя пациенту соблюдать спокойствие. Приоритетными являются контроль ЧСС и проведение адекватной антитромботической терапии во избежание развития эмболии (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). В 50% случаев при первом приступе наблюдается спонтанная кардиоверсия в течение 24ч (Lip, Lancet 370, 604; 2007), если длится <7дней, назначаются антиаритмические препараты класса IC (флекаинид и пропафенон) или III (амиодарон, ибутилид и дофетилид), либо селективные предсердные агенты, такие как Вернакалант, способствующие восстановлению синусового ритма в течение 24ч в 95% случаях (Lip, Lancet 379, 648; 2012). При эпизодах, длящихся более 7 дней,

30. Аритмии

355

медикаментозная кардиоверсия менее эффективна, и чаще требуется электрическая (Lip, Lancet 379, 648; 2012). В случае частых длительных приступов, не связанных с WPW-синдромом, рекомендуется применение препаратов дигиталиса, являющихся первым выбором у не госпитализированных пациентов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае предвозбуждения, например, при WPW-синдроме (см. параграф 7), противопоказана внутривенная инфузия дигоксина, назначение бета-блокаторов и антагонистов кальция, предпочтительны амиодарон или электрошок (Lip, Lancet 370, 604; 2007). У пациентов без ФП, но с СН или гипертрофией левого желудочка, ингибиторы АПФ и особенно БАР (см. гл. 32 пар. 2) уменьшают частоту развития ФП (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). По всей видимости, статины также предотвращают развитие ФП у пациентов с ишемической болезнью сердца или дисфункцией желудочка (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если при отсутствии противопоказаний пациенту с острой ФП, не принимающему антикоагулянты, планируется проведение электрической или лекарственной кардиоверсии, следует начинать с приема гепарина (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если ФП длится менее 48ч, антикоагулянтная терапия не является необходимой (Rho, Current Therapy 2012). XX Контроль частоты сокращения желудочков В случаях частоты сокращения желудочков >140 уд/мин, особенно если она ассоциируется с гипотензией, отеком легких, критическим аортальным стенозом или стенокардией, не реагирующей на кислород, нитраты или антагонисты кальция, следует проводить электрическую кардиоверсию (см. гл. 12 пар. 2) и антикоагулянтную терапию путем в/в введения гепарина (Falik, Current Therapy 2008). Если частота сокращения желудочков <140 уд/мин или хорошо переносима, следует применять: a) в случае нормальной фракции выброса (описание различных ЛС − см. гл. 12) XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин, при необходимости, повторить 0,35 мг/кг в течение 15 мин, поддерживающая доза 5-15 мг/ч (см. гл. 5 пар. 2) (Wadke, Current Therapy 2017). Обладает определенным отрицательным инотропным действием. Является препаратом выбора. XX Верапамил 5-10 мг в/в в течение 2 мин, повторить через 30 мин (Wadke, Current Therapy 2017). Эффект развивается быстро, но редко приводит к кардиоверсии, чаще просто вызывает брадикардию. Оказывает выраженный отрицательный инотропный эффект, поэтому противопоказан при неоптимальном состоянии сердца. Поддерживающая дозировка для п/о приема80-360 мг/сут в несколько приемов в день после еды (Wadke, Current Therapy 2017). Сочетание с бета-блокаторами не рекомендуется, в связи с риском развития желудочковой асистолии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Бета-блокаторы: эффективны в 50% случаев. Эсмолол 50-200 мг/кг в/в (Wadke, Current Therapy 2017) или пропранолол 1-3 мг в/в в течение 10 мин, п/о поддерживающая дозировка 10-40 мг/8 ч (Wadke, Current Therapy 2017), метопролол 2,5-5 мг в/в в течение 2 мин, повторять каждые 5 мин до максимум 15 мг (Falik, Current Therapy 2008). Дозировки для п/о введения: метопролол 100-200 мг/12ч, пропранолол 80-240 мг/сут в несколько

30. Аритмии

356 Таб. 30.13.2

Лечение нового эпизода мерцательной аритмии (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Новый эпизод мерцательной аритмии Начальная оценка

Гемодинамически ­нестабильная Срочная кардиоверсия и прикрытие гепарином

Спонтанная конверсия Гемодинамически стабильная Контроль жел. ритма с помощью дилтиазема, верапамила, β-блокаторов или дигоксина Рассмотреть назначение гепарина и определить причины

Спонтанная конверсия Дальнейшая оценка или выписка

Состояние ФП

ФП менее 48 ч и отсутствие клапанной патологииi

ФП≥ 48 часов или с повышенным риском тромбоэмболии при заболеваниях сердца

Антиаритмическое лечение или электрическая кардиоверсия (или и то, и другое) после прикрытия гепарином

Кардиоверсия с ЧПЭС под прикрытием гепарином или п/о антикоаг.терапия в теч. 3 нед. с последующей кардиоверсией

NB после эффективной кардиоверсии необходимо 4 недели антикоагулянтной терапии в связи с высокой вероятностью рецидивов, особенно в первую неделю (Rho, Current Therapy 2012).

приемов, карведилол 3,125-25 мг/12 ч, бисопролол 2,5-10 мг/д, атенолол (25-100 мг/д) (Wadke, Current Therapy 2017). Особенно эффективны при тиреотоксикозе и в случае повышения адренергического тонуса, например, в послеоперационный период; следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с гипотензией или сердечной недостаточностью (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Пропафенон: 2 мг/кг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин или 400-800 мг п/о в однократной дозе. Эффект в течение 1 часа в 80-90% случаев. Поддерживающая дозировка 150-300 мг/12ч. Эффективен при отсутствии сопутствующих заболеваний сердца. Рекомендуется немедленный самостоятельный прием 300 мг и повторно через 2-3ч. XX Действенен также ибутилид (см. гл. 12) 1 мг в/в в течение 10 мин, повторно через 10 мин. В 50% случаев проявляет эффективность уже в первые 30 мин, однако может способствовать в 8% случаев развитию пируэтной тахикардии, особенно если сочетается с ЛС, удлиняющими интервал QT. Должно быть доступно оборудование для проведения реанимации, при необходимости. b) При низкой ФВ XX Амиодарон: ударная доза 5 мг/кг в/в, затем 50 мг/ч в/в. Поддерживающая доза 100–200 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Внутривенную инфузию следует проводить через центральную венозную магистраль, чтобы избежать

30. Аритмии

357

тромбофлебита, и следует обращать внимание на побочные эффекты, такие как артериальная гипотензия и брадикардия. По эффективности аналогичен Соталолу. Особенно полезен в случаях со сниженной сократимостью миокарда и гипотензией (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Усиливает действие дикумаролов. XX Дигоксин: малоэффективен при пароксизмальных формах и гиперадренергических состояниях, как, например, во время выполнения физических упражнений или при лечении в интенсивной терапии, когда вагусный тонус низкий (например, в послеоперационном периоде, а также в случаях острого сепсиса, ишемии миокарда и заболеваниях легких (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Дозировка: 0,25 мг/2ч в/в до максимум 1-1,5 мг/24ч, п/о 0,125-0,5 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Уменьшает частоту сокращения желудочков, однако при назначении в виде монотерапии малоэффективен в восстановлении или поддержке синусового ритма. Эффект развивается лишь через несколько часов и достигает пика через 24-48ч. Может быть полезным в случае низкой фракции выброса или гипотензии. XX У пациентов с острой СН и ФП уменьшение застоя в малом круге кровообращения при помощи диуретиков и вазодилататоров может способствовать снижению ЧСС (Lip, Lancet 370, 604; 2007).

Кратко- и долгосрочная терапия Табл. 30.13.3

Терапевтический выбор (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Контроль сердечного ритма

Контроль ЧСС

– возраст младше 65 лет – наличие симптомов

– возраст старше 65 лет – отсутствие сердечной недостаточности – недавно возникшая ФП – противопоказание к применению – отсутствие гипертензии – или неуспех антиаритмических ЛС – сердечная недостаточность, вызванная ФП – гипертензия – по выбору пациента – по выбору пациента – отсутствие терапевтических неудач – коронарные заболевания сердца – ФП, вызванная преципитирующими фак- – кардиоверсия не возможна торами XX Контроль сердечного ритма Синусовый ритм ассоциируется с лучшим качеством жизни и физической работоспособности, но все же следует учитывать, что у некоторых пациентов простой контроль ЧСС предпочтительнее, нежели контроль синусового ритма (Wadke, Current Therapy 2017). Контроль сердечного ритма направлен на восстановление синусового ритма, после чего следует проводить терапию для его поддержки (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Электрическая кардиоверсия (гл. 12 пар. 2) является методом выбора с 90% успешным исходом, особенно при продолжительных аритмиях. Аналогичного результата, тем не менее, можно достигнуть и путем лекарственной кардиоверсии. При лекарственной кардиоверсии не требуется проведения анестезии, однако она менее эффективна и имеет риск развития проаритмогенного эффекта (Rho, Current Therapy 2012). Наибольшую пользу получают физически активные лица младше 65 лет, а также больные с ФП, не ассоциирующейся со структурными заболеваниями сердца («изолированная ФП»), когда трудно проводить контроль частоты сокращения желудочков; спорное

30. Аритмии

358

показание у пациентов, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии (Kowey, Current Therapy 2006). Применение ибутилида, флекаинида и пропафенона не рекомендуется в случае структурных пороков сердца или коронаропатии (Wadke, Current Therapy 2017). Если фибрилляция длится более 48ч, перед какой-либо попыткой кардиоверсии целесообразно проведение антикоагулянтной терапии в течение 4 недель, поскольку она позволяет снизить частоту развития эмболии от 6-7% до <1% (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если длительность фибрилляции не превышает 48ч, данный риск составляет лишь 0,8%, и согласно руководящим указаниям American College of Chest Physicians, кардиоверсия возможна без проведения ТПЭ и терапии препаратами дикумарина (Rho, Current Therapy 2012). Транспищеводная эхокардиография является убедительной альтернативой терапии Таб. 30.13.4

Препараты для контроля ритма (ESCGuidelines, 2020)

Стратегия контроля ритма для уменьшения симптомов, связанных с ФП, и улучшения качества жизни Подтверждение: профилактика инсульта; контроль частоты; Снижение сердечно-сосудистого риска (сердечно-сосудистая профилактика, включая образ жизни и лечение апноэ во сне)

Оценить наличие симптомов

Симптомов нет

Исключить непроизвольную адаптацию к нарушенным физическим возможностям

Вернуть синусовый ритм с помощью кардиоверсии

Симптомы связаны с ФП

Симптомов нет

Связаны с ФП

Не связаны с ФП

Рассмотреть контроль частоты

Неясно связаныли с ФП

•  Восстановить синусовый ритм с помощью кардиоверсии для оценки симптомов •  Холтеровское мониторирование при пароксизмальной ФП для оценки связи с эпизодом ФП Симптомы связаны с ФП

Оцените факторы, способствующие контролю ритма: •  Юный возраст •  Первый эпизод или недавняя история FA •  Кардиомиопатия, связанная с тахикардией •  Норма — умеренное увеличение объема левого предсердия/задержка предсердной проводимости (умеренное ремоделирование предсердий) •  Мало или нет сопутствующих заболеваний/проблем с сердцем •  труднодостижимый контроль частоты •  ФП, вызванная временным событием (болезнью) •  предпочтения пациента Преобладают неблагоприятные факторы

Превалируют благоприятные факторы

•  Оценить, поддаются ли изменению факторы риска •  Рассмотреть возможность лектрофизиологической консультации

Управление ритмом: Антиаритмические препараты Изоляция помонарных вен У отдельных пациентов: Хирургическая или торакоскопическая абляция

Переоцените факторы риска

30. Аритмии

359

дикумариновыми препаратами и способствует ранней кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Одной трансторакальной эхокардиографии не достаточно (Curtis, Current Therapy 2010). Многие не проводят антикоагулянтной терапии, если результат эхокардиографии отрицательный, в случае высокого риска возникновения кровотечения, при трудностях в проведении терапии дикумариновыми препаратами, а также при симптоматической ФП (диспноэ, учащенное сердцебиение, неустойчивая компенсация сердечно-сосудистой системы и т.д.) и высоком риске развития эмболии (вальвулопатия, дисфункция левого желудочка, перенесенная эмболия или возникновение атриального тромбоза, длительность фибрилляции < 3 недели). Спонтанное эхоконтрастирование в любом случае является фактором риска. Терапия более эффективна в случаях недавнего возникновения патологии. Терапию дикумариновыми препаратами следует продлевать до 4-6 недель после кардиоверсии из-за риска развития рецидива и «станнинга» предсердий (Rho, Current Therapy 2012). Некоторые авторы рекомендуют пожизненную антикоагулянтную терапию пациентам с высоким риском развития тромбоэмболии и в случае рецидивирующих ФП при неэффективной кардиоверсии или фибрилляций, длящихся более12 месяцев (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Разница в прогнозе у пациентов, у которых просто контролируется ЧСС и у тех, которым проводится кардиоверсия, является менее значительной, чем ожидалось (Brodsky, Current Therapy 2005). Лечение будет варьировать от случая к случаю в зависимости от возраста, ответа желудочков, гемодинамического состояния, Табл. 30.13.5 Случаи, когда кардиоверсия как правило не проводится  

 

 

возраст старше 65-70 лет наличие ФП на протяжении более 2 лет, если только пациенту в этот период не была проведена кардиохирургическая операция (в таком случае можно сделать одну попытку даже при давней фибрилляции, по истечению сообразного количества времени после операции и при оптимальной компенсации порока сердца) кардиомегалия и особенно атриомегалия >50 мм развитие рецидивирующей ФП у пациентов, которым уже была проведена кардиоверсия, не смотря на адекватную поддерживающую терапию (дигиталис, хинидин, амиодарон, дизопирамид и верапамил, применяемые для длительной терапии, снижают риск развития рецидивов) ЧСС <80 без медикаментозной терапии при заболевании синусового узла, если ЭКС еще не был имлантирован

Табл. 30.13.6

Выбор антиаритмического препарата (Rho, Current Therapy 2012) 1-й выбор

Здоровое сердце

Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол

Сердечная недостаточность

Амиодарон, дофетилид

Коронарные заболева- Дронедарон, дофетилид, соталол ния сердца

2-й выбор Амиодарон

Амиодарон

Гипертензия с гипер- Амиодарон трофией желудочков Гипертензия

Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол

Амиодарон, дофетилид

360

30. Аритмии

сопутствующих патологий и т.д. «Следует лечить пациента, а не ЭКГ». XX Поддержка синусового ритма Конверсия фибрилляции с низким вольтажом в отведении V1 (менее 1 мм) особенно сложна, так же, как и поддержание синусового ритма. При восстановлении синусового ритма, в 60% случаев он поддерживается в течение более 1 года; его поддержка зависит также от диаметра левого предсердия: если он превышает 45 мм, через 6 месяцев синусовый ритм остается лишь в 25% случаев, данный коэффициент уменьшается до 10% при диаметре ниже 50 мм. Амиодарон, 200 мг/сут, является наиболее эффективным препаратом в снижении частоты развития рецидивов, при его применении отмечается 60% случаев поддержания синусового ритма в первые два года, по сравнению с 50% в случае использования других ЛС, однако амиодарон обременен существенными побочными эффектами (гл. 12 пар. 1) рекомендуется при СН и гипертензии с выраженной гипертрофией ЛЖ >1,4 см (The Med. Letter 1322; 2009). По всей видимости, он более эффективен при сочетании с ингибиторами АПФ и БАР. У молодых пациентов или при здоровом сердце является вторым выбором после пропафенона или бета-блокаторов, препараты выбора в случае низкой ФВ (Brodsky, Current Therapy 2005). Хинидин и дизопирамид увеличивают смертность, поэтому вместе с прокаинамидом применяются редко и не рекомендуются (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Было показано, что дронедарон, новый антиаритмический препарат класса III, нейодированное производное амиодарона, менее эффективен, чем амиодарон, и связан с серьезными побочными эффектами, включая повышенную смертность у пациентов с персистирующей мерцательной аритмией (The Med. Letter, 20; 2019). В послеоперационный период, особенно после хирургической операции на сердце, риск может повышаться до 30-50% в первые 3 дня после операции (Rho, Current Therapy 2012). Для профилактики целесообразно назначение соталола или амиодарона, для лечения обычно применяется амиодарон. Лечение скрытой формы СН (см. гл. 31 пар. 1) способствует уменьшению риска развития рецидивов. В случае, если проведение кардиоверсии для восстановления синусового ритма невозможно или противопоказано, терапия показана лишь для лечения тахикардии. Если поддержка синусового ритма Табл. 30.13.7 Лекарственные препараты, используемые для контроля ЧСС (Kowey, Current Therapy 2006) β-блокаторы:

Антагонисты кальция:

Рекомендуются для длительной терапии у пациентов с коронаропатиями и/или сердечной недостаточностью - Метопролол 25-200 мг/12-6ч п/о - Атенолол 25-100 мг/12ч п/о - Пропранолол 10-30 мг/8-6ч п/о - Надолол 60-160 мг/6ч п/о Могут резко и надолго снизить частоту сокращения желудочков - Дилтиазем 120-480 мг/6ч - Верапамил 120-480 мг/6ч -  Дигоксин 0,0625-0,5 мг/6ч рекомендуется лицам старше 65 лет, физически не активным пациентам с пониженной ФВ; менее эффективен, чем другие ЛС, с которыми может сочетаться; сложно применять при почечной недостаточности. -  Амиодарон 200-400 мг/6 ч рекомендуется в более тяжелых случаях для приема в комбинации или в виде монотерапии, когда другие ЛС противопоказаны.

30. Аритмии

361

лекарственным путем не дает ожидаемых результатов, можно принимать во внимание проведение чрескожной транскатетерной абляции (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). По всей видимости, эффективны ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). XX Контроль ЧСС Его целью является контроль ответа желудочков при фибрилляции, неконвертируемой в синусовый ритм, у бессимптомных пациентов или у пациентов с незначительными клиническими проявлениями СН (Dobrev, 375, 1212; 2010). В настоящее время контроль частоты желудочков широко используется в качестве альтернативы контролю ритма для лечения первой линии хронической фибрилляции предсердий (The Med. Letter, 20; 2019). Контроль проводимости АВ-узла может проводиться при помощи лекарственных средств или посредством абляции; целью терапии является поддержка частоты сокращения желудочков в состоянии Таблица 30.13.8

Выбор препарата для контроля ЧСС (ESCGuidelines 2020) Выбор препарата

Оценить сопутствующие заболевания Нет, или гипертония, или Серд.недост.ФВсохр.

Серд.недост. ФВ сниж.

Тяжелая ХОБЛ Или астма

Фибрилляция или трепетание с преждевременным возбуждением

Лечение первой линии: Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND

Лечение первой линии: Бета-блокаторы

Лечение первой линии: Антагонисты Ca ND

Аблация

Клиническая переоценка

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

Продолжить лечение Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND

Продолжить лечение Бета-блокаторы

Рассмотреть препараты второй линии: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND

Продолжить лечение Антагонисты кальция

Рассмотреть препараты второй линии: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон

Рассмотреть препараты второй линии: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

Продолжить: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND

Продолжить: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон

Продолжить: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

362

30. Аритмии

покоя приблизительно на уровне 60 уд/мин и 90-110 уд/мин в случае умеренной физической активности . Нежесткий контроль ЧСС (частота сердечных сокращений в покое <110 ударов в минуту), особенно у пациентов со структурно нормальным сердцем и без сердечной недостаточности, легче достижим и, по-видимому, так же эффективен, как и строгий контроль ЧСС (The Med. Letter, 20; 2019). Для оценки используется тест 6-минутной ходьбы. Терапия с контролем ЧСС и антикоагулянтная терапия предпочтительнее у бессимптомных пожилых пациентов. Пациенты с симптомами, несмотря на терапию, могут получить пользу от антиаритмической терапии и кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Порой целесообразно использовать «ablate and pace», то есть имплантация электрокардиостимулятора, приводящей к АВ-блокаде путем абляции АВ-соединения (Lip, Lancet 379, 648; 2012), однако не устраняющей необходимости терапии для профилактики инсульта. Предсердные дефибрилляторы и биатриальные кардиостимуляторы являются многообещающими в снижении частоты развития ФП (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Чрескожная абляция с помощью радиочастотного катетера или криоэнергии очень полезна и показала свою эффективность в нескольких исследованиях. Показан симптоматическим пациентам, в случае неэффективности или непереносимости антиаритмических препаратов, идеальными кандидатами являются пациенты молодого возраста, с пароксизмальной фибрилляцией и минимальными структурными патологиями сердца. Следует избегать при наличии противопоказаний к антикоагулянтной терапии, наличии тромба в левом предсердии, тяжелом заболевании митрального клапана или механического протеза, а также при наличии тяжелой легочной гипертензии (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Эти чрескожные и торакоскопические методы, которые представляют собой не только аблацию, но и, прежде всего, электрическую изоляцию легочных вен вдоль эндокардиальной или эпикардиальной линии, получают все большее признание, а также кажутся многообещающими в сочетании или замене хирургических или абляционных методов на сердце. Терапия 2012). В некоторых случаях, например, при операции на митральном клапане, ушную раковину можно исключить с помощью лигирования или наложения швов, чтобы снизить риск инсульта (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Учитывая возможность рецидива мерцательной аритмии, недостаточно данных, подтверждающих, что абляция может быть полностью излечивающей (Tung, Circulation 126, 223; 2012). После процедуры выполните ЭКГ в 12 отведениях и наблюдайте в течение более 24 часов. Рекомендуется продолжать антикоагулянтную терапию в соответствии с рисками CHA2DS2-VASC, имевшимися до процедуры, в течение не менее 2 месяцев (Tung, Circulation 126, 223; 2012). XX Профилактика инсульта Основой является гипотензивная терапия, контроль ритма, ЧСС и назначение антитромботической терапии. - важна гипотензивная терапия: среднее систолическое давление выше 140 мм. рт. ст. ассоциируется с повышением частоты развития инсульта и системной эмболии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - фундаментально важным является контроль сердечного ритма и ЧСС.

30. Аритмии

363

Таблица 30.13.9

Применение антикоагулянтов при мерцательной аритмии

Пациент с мерцательной аритмией; Подходит для пероральных антикоагулянтов

Пациент с механическим клапаном сердца или умеренным или тяжелым митральным стенозом?

Шаг 1. Выявление пациентов с низким риском

АВК (МНО зависит от типа клапана или поражения)

Низкий риск инсульта? (оценка CHA2DS2-VASc: 0 у мужчин 1 у женщин

Отсутствие антитромботического лечения

Шаг 2 Рассмотрите профилактику инсульта (например, ПОА) У всех пациентов с фибрилляцией CHA2DSrVASc 21 (аску) или 22 (женщины) Изучите модифицируемые факторы риска Рассчитать показатель HAS-BLED Если HAS-BLED 23, изучите модифицируемые факторы риска и регулярно наблюдайте за пациентом. Высокий риск кровотечения не должен быть причиной для отказа от ПОА.

CHA2DS2-VASc = 1 (мужчины) или = 2 (женщины)

Рассмотреть ПОА

= 2 (мужчины) или = 3 (женщины)

ПОА рекомендованы

Шаг 3 Начать НОАК (ИЛИ АВК в терапевтическом диапазоне) НОАК обычно рекомендуется в качестве АО терапии

- Проведение антикоагулянтной терапии рекомендуется при отсутствии противопоказаний у всех пациентов с ФП для предотвращения риска развития тромбоэмболических явлений (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Длительный прием перорального антикоагулянта снижает риск инсульта или системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Однако использование этих препаратов может быть затруднено, поскольку они значительно увеличивают риск кровотечения, которое может привести к летальному исходу (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Таким образом, выбор типа антикоагулянтной / антиагрегантной терапии основан на показателях риска инсульта, рассчитанных с использованием показателя CHADS2 или самого последнего показателя CHA2DS2VASc, и риска кровотечения с использованием показателя HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (см. Таблицу 30.13.10). Независимые от витамина К пероральные антикоагулянты (пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К) НОАК, такие как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, также известные как прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), в настоящее время рекомендуются пациентам вместо антагониста витамина К (АВК) варфарина. с неклапанной мерцательной аритмией. Пациентам с умеренным или тяжелым митральным стенозом или механическим клапаном следует принимать варфарин (The Med. Letter, 20; 2019). Варфарин требует тщательного мониторинга и корректировки дозы для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) между 2 и

30. Аритмии

364

3; как правило, МНО необходимо измерять еженедельно в начале лечения и ежемесячно, как только оно стабилизируется. Алгоритмы дозирования в зависимости от веса и возраста доступны на сайте: www.warfarindosing.org. Прямой ингибитор тромбина дабигатран Прадакса и прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан Ксарелто, апиксабан Эликвис и эдоксабан Ликсиана одобрены FDA США и Италии для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В клинических испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий все четыре препарата были не менее эффективны, чем варфарин, в предотвращении инсульта или системной эмболии (первичная конечная точка) и были связаны с более низкой частотой геморрагических или внутричерепных кровоизлияний (The Med. Letter, 20;2019). НОАК не требуют регулярного контроля МНО или особых диетических ограничений. Перед началом лечения НОАК и в дальнейшем не реже одного раза в год необходимо оценивать функцию почек и печени. Данные о применении НОАК у пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 35 или масса тела > 120 кг) Tab. 30.13.10

Шкала CHA2DS2-VASc Гайдлайн AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Факторы риска тромбоэмболии C

Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ (ФВ<40%) H Гипертензия A2 Возраст ≥ 75 лет D Сахарный диабет S2 Инсульт/ТИА/тромбоэмболия V Сосудистое заболевание (коронаропатия, ИМ в анамнезе, периферическая артериопатия, атеросклеротические бляшки в аорте) A Возраст 65-74 года Sc Женский пол Таб. 30.13.11

Баллы

Комплексн. оценка CHA2DS2VASc

Годовой риск инсульта в зависимости от общего балла

1

2

2.2%

1 2 1 2

3 4 5 6

3.2% 4.0% 6.7% 9.8%

1

7

9.6%

1 1

8 9

6.7% 15.2%

Риск кровотечения (шкала HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012)

Факторы риска

Балл

Артериальная гипертензия >180 Hg Нарушение функции печени и почек Инсульт Предрасположенность к кровотечению Лабильное МНО (при лечении варфарином) Возраст> 65 лет (пожилые) Лекарства и алкоголь (1балл на каждый) Максимальный балл : 9

1 1 или 2 1 1 1 1 1 или 2

Классификация риска

Баллы

Низкий Средний Высокий

0-3 4-5 5-9

30. Аритмии

365

ограничены. Однако следует помнить, что апиксабан, дабигатран и ривароксабан имеют по сравнению с варфарином: более короткая продолжительность действия, подвергающая пациента большему риску тромбоза в случае отказа от приема, а некоторые из них необходимо принимать два раза в день, у них нет специфических антидотов. , рекомендуется мониторинг почечной функции и более высокая стоимость (The Med. Letter 1426; 2013)

14. ОСТАНОВКА СЕРДЦА Методы реанимации

(см. гл. 91 пар. 1) Массаж сердца и респираторная поддержка, их проведение существенно важно до тех пор, пока не будет доступен дефибриллятор. Массаж сердца, хоть и выполненный надлежащим образом, как правило обеспечивает всего 30% сердечного выброса (Rho, Current Therapy 2009). Следует помнить, что обеспечение проходимости дыхательных путей посредством аспирации и вентиляции при помощи хорошо прилегающей к лицу маски предпочтительнее, чем повторные и безуспешные попытки интубации. Прекардиальный удар в некоторых случаях может устранить аритмию у пациентов с нестабильной ЖТ, при наличии мониторинга, в присутствии очевидцев (включая ЖТ без пульса), если дефибриллятор сразу не доступен, что, однако, не должно задерживать проведения СЛР или дефибрилляции (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).

Медикаментозное лечение

Любая форма медикаментозного лечения должна следовать за реанимационными мероприятиями, такими как массаж сердца, дефибрилляция и респираторная поддержка. В случае, если венозный путь введения не доступен, некоторые ЛС могут вводиться эндотрахеальным путем: налоксон, атропин, вазопрессин, адреналин и лидокаин, сокращенно НАВАЛ (Rho, Current Therapy 2009). Абсорбция снижена, поэтому дозировка должна быть в 2-3 раза выше (Rho, Current Therapy 2009). В любом случае, предпочтительнее внутривенное или внутрикостное введение. Похоже, что у отдельных пациентов без сознания, охлаждение при температуре 32°-34°C оказывается эффективным (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). К нему нужно приступать как можно скорее и продолжать 12-24ч (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). XX Адреналин (0,5 мг в/в для повторного приема каждые 3-5 мин; у детей 0,01 мг/кг) в случае остановки сердца (Schiebel, Current Therapy 2005) (не назначать вместе с бикарбонатом, поскольку он преципитирует). Пациентам, не отвечающим на повторные дозы по 0,5-1 мг, следует попробовать вводить высокие дозы, равные 0,1 мг/кг (около 6-7 амп у взрослых, для повторного приема через 3-5 мин), даже если они, по всей видимости, не улучшают выживаемости. Если нет доступа к центральной вене и пациент не интубирован, в оротрахеальную трубку можно вводить одну дозу, вдвое превышающую внутривенную (Schiebel, Current Therapy 2005), затем проводить ритмичную ручную вентиляцию. Интракардиальная инъекция противопоказана большинством авторов, поскольку требуется приостановка массажа, и есть риск повреждения коронарных артерий, развития тампонады сердца,

366

30. Аритмии

пневмоторакса и интрамиокардиального отложения адреналина, способствующего развитию рефрактерной ЖТ. XX Аргинин-вазопрессин (см. гл. 68 пар. 5), вазоконстриктор, применяемый в однократной дозе для болюсного введения 40 ЕД в/в, в некоторых случаях является эффективней адреналина, с которым может сочетаться (Rho, Current Therapy 2009). Не продемонстрировал повышения выживаемости (Schiebel, Current Therapy 2005). XX Лидокаин Ксилокаин: 1,5 мг/кг в/в (см. гл. 12), препарат первого выбора для повторного приема через 3-5 мин, вводится как адреналин через эндотрахеальную трубку в дозах, в 2,5 раза превышающих стандартные (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Амиодарон: по мнению некоторых авторов, является первым выбором, вводится в дозах 300 мг болюсно, затем 150 мг в течение 10 мин, а затем 360 мг/6 ч и 540 мг в течение 18 ч. Общая дозировка не должна превышать 1,2 г в течение 48 ч, поскольку может способствовать повышению смертности. Некоторые авторы считают, что он не снижает смертность, а уменьшает лишь количество смертей от аритмии. XX Аденозин (см. гл. 12) угнетает проводимость через АВ-узел; может быть эффективным при атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Рекомендуется при диагнозе и для начального лечения регулярной недифференцированной стабильной мономорфной ЖТ (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Не должен применяться при нерегулярной ЖТ с широкими комплексами, поскольку может вызвать дегенерацию сердечного ритма при фибрилляции желудочков. Доза 6 мг в/в в течение 1-3 мин для повторного приема. XX После разрешения клинической картины при помощи рентгенографии грудной клетки следует проверить положение эндотрахеальной трубки, центрального венозного катетера и исключить пневмоторакс. Проводить мониторинг ЭКГ в 12 отведениях, температуры тела, вентиляции, оксигенации и перфузии. Напоминаем, что гипокалиемия, как правило, является следствием, а не причиной патологического состояния, а гипокинез левого желудочка обычно является временным, и через 24-48 ч следует проводить его повторную оценку (John, Current Therapy 2017). N.B. XX Атропин не показан для рутинного применения в случае асистолии или электрической активности без пульса (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). XX Применение бикарбоната является спорным выбором. Для коррекции ацидоза наиболее эффективным методом будет адекватная вентиляция. Назначение не рекомендуется с 1986 года, за исключением случаев уже существующего ацидоза, гиперкалиемии, отравления трициклическими антидепрессантами или при продолжительной остановке сердца (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). Бикарбонат не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому, за счет блокады буферных систем организма, способствует развитию парадоксального ацидоза ликвора и смещает кривую диссоциации гемоглобина влево, подавляя высвобождение кислорода. Рутинное применение кальция больше не рекомендуется, кроме случаев гипокальциемии, гиперкалиемии и интоксикации антагонистами кальция. Дозировка: 1 мэкв/кг для повторного приема пол дозы через 10 мин.

30. Аритмии

367

XX В случае ФВ <40%, энкаинид, флекаинид, морацизин повышают смертность, а антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны даже при нормальной ФВ (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В итоге, наиболее важными ЛС являются адреналин и ксилокаин, а кальций, бикарбонат и изопротеренол обладают ограниченной эффективностью и во многих случаях вредны. При отсутствии противопоказаний, имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) является стандартным методом для вторичной профилактики (John, Current Therapy 2017). Табл. 30.14.1  Лекарственные препараты, уменьшающие вероятность смертельного исхода при остановке сердца (John, Current Therapy 2017). - β-блокаторы Метопролол, карведилол - Ингибиторы АПФ - БАР - Антагонисты альдостерона

- Антиагреганты - Гиполипидемические препараты - Рыбий жир (омега3)

Электрическая активность без пульса

Обычно прогноз является фатальным. Следует сразу выяснить причину и проводить адекватную лечебную терапию. Некоторые примеры: гиповолемия (см. гл. 28 пар. 1), геморрагия (см. гл. 28 пар. 1), напряженный пневмоторакс (см. гл. 91 пар. 2), острый отек легких (см. гл. 37), тампонада сердца (см. гл. 91 пар. 2), гипотермия (см. гл. 90 пар. 4), гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), метаболический ацидоз (уже протекающий) (см. гл. 23 пар. 1).

РАЗЛИЧНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ­ЗАБОЛЕВАНИЯ

31

1. ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Подробнее Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014 Вернуться к главам 8-9-22. Терапия имеет две цели: облегчить симптомы за счет улучшения качества жизни и повысить выживаемость. Табл. 31.1.1

Обострение ХСН (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Наиболее используемые средства: - диуретики (у 90% пациентов отмечается излишек жидкости в организме) - вазодилататоры (нитроглицерин, нитропруссид, а в некоторых медицинских центрах используется синтетический человеческий мозговой натрийуретический пептид (BNP) или неcиритид) - положительные инотропные препараты (добутамин, допамин, милринон и в некоторых стационарах рекомендуется эноксимон и левосимендан) - поддерживающая терапия (морфин, кислород ± неинвазивная вентиляция ­легких)

1) Поиск и возможное устранение причин и коморбидных состояний. Существенно важна, при необходимости, хирургическая коррекция пороков сердца (пороки клапанов сердца, желудочковые аневризмы и т.д.) и медикаментозная терапия возможной анемии, тиреотоксикоза, микседемы, расстройств питания, ожирения, артериовенозных свищей, гипертензии, полицитемии, болезни Педжета, расстройств сна, курения и т.д. Настолько же важно исследование и лечение возбуждающих факторов, таких как инфекции, инфаркт легких, утомление, применение запрещенных ЛС, антагонистов кальция 1-го поколения, ингибиторов циклооксигеназы-2, антиаритмиков, НПВП, отмена фармакотерапии, аритмия и т.д. (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Покой в домашних условиях и, в более тяжелых случаях, постельный режим (в данных случаях следует проводить профилактику легочной эмболии, см. гл. 37). Рекомендуется плановая и регулярная физическая активность пациентам, которые в состоянии ею заниматься, для улучшения функционального состояния сердца. Кардиореабилитацию могут проходить пациенты со стабильными клиническими показателями с целью улучшения качества жизни (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) и для снижения сердечно-сосудистых рисков и количества рецидивов (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). Реабилитацию следует проводить у больных с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом, хронической стабильной Клинические аспекты 31.1.1 стенокардией или сердечной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 недостаточностью и у больных, NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 перенесших аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, у больных, перенесших протезирование клапана и трансплантацию сердца.

370

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

3) Диета: Нормальная диета содержит 6-15 г соли, можно снизить до 3-4 г, если недосаливать пищу во время её приготовления. Рационально соблюдать гипонатриевую диету, содержащую 2 г натрия или 5 г соли (Winkel, Current Therapy 2017). В продаже имеется соль с низким содержанием натрия, например, Davasal, Novosal. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, оказывающие выраженное противовоспалительное действие, снизили в незначительной степени смертность и частоту госпитализаций при СН 3-4 функционального класса (ФК) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Фармакотерапия: при хронической систолической сердечной недостаточности (СН) всем новым пациентам следует назначать диуретики для достижения нормоволемии, бета-блокаторы при непереносимости ингибиторов АПФ или БАР (Winkel, Current Therapy 2017). Прием бета-блокаторов, который должен осуществляться самым безопасным образом, следует начинать как можно скорее для максимизации результатов. Если у пациента на стационарном лечении симптомы персистируют, возможно введение антагонистов минералокортикоидных рецепторов, БАР, гидралазина, нитратов и дигоксина. Было показано, что добавление комбинации гидралазина и изособита динитрата к стандартной терапии эффективно снижает симптомы и смертность у чернокожих пациентов с декомпенсацией NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). Использование дигоксина может уменьшить симптомы и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, но не снижает смертность (The Med. Letter 1460; 2015). Нет доказательств того, что фармакологическое лечение сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией (ФВ > 40%) улучшает клинические исходы (The Med. Letter 1460; 2015). . Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы Полное описание - см. гл. 32 пар. 2. Дозировку следует повышать медленно до максимально переносимой дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Эти препараты улучшают симптоматику обычно в течение 4-12 недель (Med. Letter 1460; 2015). В отличие от дигиталиса и диуретиков, они не только уменьшают симптомы, но и замедляют Таб. 31.1.2 Лечение сердечной недостаточности (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) В ожидании подтверждения диагноза ингибиторы АПФ и β-блокаторы; предложить реабилитацию, обучение; лечение симптомов застоя и задержки мочи с помощью диуретиков ФВЛЖ сохр.?

Нет Не

▼

▼

Да

▼

Эффект недостаточен

▼

▼

Меры по сопутст.забям (гипертония, диабет и т.д.)

ИАПФ + βАБ ± ICD

▼

При непереносимости ИАПФ - БРА, при неперенос-ти их также гидралазин + нитраты

▼

Консультация специалиста+добавить 1 из: – Антагонист альдостерона при СН в тяжелых случаях или при недавно перенесенном инфаркте миокарда – БРА (классы II и III) – Гидралазин+нитратыi ▼

При персистировании симптомов:– рассмотреть ресинхронизацию ± ICD – рассмотреть назначение дигоксина

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

371

Табл. 31.1.3 Лекарственные средства для лечения СН (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Лекарственное средство1

Начальная суточная дозировка

Максимальная суточная дозировка

ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА КОНВЕРСИИ АНГИОТЕНЗИНА (ИНГИБИТОРЫ АПФ) Каптоприл 6,25 мг 8 ч 50 мг 8ч Эналаприл 2,5 мг/12 ч 10-20 мг/12 ч Фозиноприл 5-10 мг/сут 40-80 мг/сут Лизиноприл 2,5-5 мг/сут 20-40 мг/сут Квинаприл 5 мг/12 ч 20 мг/12 ч Периндоприл 2 мг мг/сут 8-26 мг/сут Рамиприл 12,5-2,5 мг/сут 10 мг/сут Трандолаприл 1 мг/сут 4 мг/сут БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (БАР) Кандесартан цилексетил 4-8 мг/сут 32 мг/сут Лозартан2 25-50 мг/сут 150 мг/сут Валсартан 20-40 мг/12 ч 160 мг/12 ч БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ Бисопролол2 Карведилол Карведилол контролируемого высвобождения Метопролол продленного высвобождения3

1,25 мг/сут 3,125 мг/12 ч 10 мг/сут 12,5-25 мг/сут

10 мг/сут 50 мг/сут 80 мг/сут 200 мг/сут

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА Эплеренон Спиронолактон

25 мг/сут 12,5-25 мг/сут

50 мг/сут 25 мг/сут или 12 ч

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ Изосорбида динитрат/гидралазин2,3 Спиронолактон (Альдактон-Санофи Авентис)

20 мг/37,5 мг 8 ч 12,5-25 мг/сут

40 мг/75 сут 25 мг/сут или 12 ч

ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ Буметанид

0,5-1 мг/сут или 12 ч

1-10 мг/сут или в несколько приемов 40-600 мг/сут или в несколько приемов1 10-200 мг/сут или в несколько приемов5

Фуросемид

20-40 мг/сут или 12 ч

Торасемид

10-20 мг/сут

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Дигоксин

0,125 мг/сут

0,125-0,250 мг/сут

Могут быть доступны другие ЛС, содержащие такие же действующие вещества. 2 Не одобрен FDA для лечения сердечной недостаточности 3 В Италии не показан для лечения сердечной недостаточности 4 Нет в продаже в Италии 5 Дозировка 40 мг доступна лишь для в/м или в/в инъекций. Минимальная дозировка таблеток составляет 25 мг. 1

прогрессирование декомпенсации за счет увеличения выживаемости (Silver, Current Therapy 2009) Ингибиторы АПФ: являются первым выбором, уменьшают заболеваемость и смертность (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Помимо ингибирующего влияния на процесс образования ангиотензина II, они повышают концентрацию брадикининов в плазме крови, оксида азота и сосудорасширяющих простагландинов, а также снижают активацию адренергических нервных волокон. Их использование эффективно более чем в 70% случаев, и по сравнению с другими сосудорасширяющими средствами они имеют преимущество в более стандартизированной дозировке, меньшем развитии толерантности, меньшем количестве доз и более высоких показателях успеха. Было показано, что они полезны при симптоматическом или бессимптомном постинфарктном периоде, с желудочковой дисфункцией или без нее, а также на ранних стадиях противоопухолевой терапии для снижения ее рисков. Научные данные подтверждают его эффективность даже в случае почечной недостаточности третьей стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Ввиду потенциального благоприятного воздействия на сердечную недостаточность на фоне ухудшения функции почек в руководствах считается приемлемым повышение уровня креатинина до 50% от исходного значения (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно лучше начинать с малых доз, например каптоприла 6,5 мг/8 ч, до желаемой или максимальной дозы для конкретного препарата (The Med.

372

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

Letter-TG 10, 12; 2012). Для достижения максимального эффекта обычно требуется 4-12 недель. Эффективность различных продуктов одинакова, дозировка и стоимость варьируют. Каптоприл чаще всего используется в начале терапии из-за его короткого периода полувыведения. Каптоприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл снижают смертность при постинфарктной желудочковой дисфункции. Эналаприл способен снижать смертность при сердечной недостаточности (Winkel, Current Therapy 2017). Рамиприл предотвращает инфаркт миокарда, инсульт и смерть у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Беназеприл, каптоприл и рамиприл уменьшают прогрессирование почечной недостаточности. С осторожностью применять у пациентов с систолическим АД <80 мм рт.ст., при уровне креатинина в сыворотке > 3 мг/дл и калия в сыворотке > 5 мЭкв/л или при двустороннем стенозе почечных артерий (The Med. Letter 1460; 2015). Основные побочные эффекты: они связаны с ингибированием деградации эндогенных кининов и поэтому характеризуются кашлем и редко ангионевротическим отеком (The Med. Letter 1460; 2015), подавлением ангиотензина II (гипотензия, почечная недостаточность) и снижением альдостерона (гиперкалиемия, при которой целесообразно связывать петлевые диуретики). Сыпь, дисгевзия и нейтропения возможны, хотя и редко, при применении каптоприла (The Med. Letter 1460; 2015). Противопоказан при беременности. Чтобы добавить ингибитор АПФ пациенту, получающему диуретики, необходимо сначала снизить дозировку диуретика. Антагонисты ангиотензина II. Не повышают концентрацию хининов так, как ингибиторы АПФ, но, по-видимому, обладают аналогичной эффективностью и способствуют снижению частоты развития ФП у пациентов с СН (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Показаны при наличии противопоказаний к ингибиторам АПФ (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Терапию следует начинать с низких доз, постепенно повышая их до достижения максимальной суточной дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Рутинное одновременное введение ингибитора АПФ и антагониста ангиотензина II не рекомендуется (The Med. Letter 1460; 2015). Во время лечения следует контролировать артериальное давление, функцию почек и концентрацию калия в сыворотке (The Med. Letter 1460; 2015). Возможно возникновение ангионевротического отека у пациентов, у которых он уже возник во время лечения ингибиторами АПФ. Противопоказан при беременности. Проведенные к настоящему времени многоцентровые исследования еще не позволяют сделать выводы, позволяющие рекомендовать эти препараты, а не классические ингибиторы АПФ. Валсартан и кандесартан — это те препараты, которые доказали свою безопасность и одобрены FDA (Winkel, Current Therapy 2017), а лозартан широко используется в практике (The Med. Letter 1460; 2015). Недавно представлена готовая комбинация валсартана с сакубитрилом, ингибитором неприлизина, Энтресто, таб. 24 мг/26 мг - 49 мг/51 мг - 97 мг/103 мг, эта комбинация оказалась более эффективной, чем один лишь ингибитор АПФ в снижении смертности от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Диуретики и антагонисты минералокортикоидных ­рецепторов Являются классом лекарственных средств, наиболее эффективных для профилактики СН, обусловленной гипертензией, за ними

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

373

следуют ингибиторы АПФ и бета-блокаторы (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Эффективны в качестве симптоматического лечения задержки жидкости при сердечной недостаточности; влияние на выживаемость неизвестно (The Med. Letter 1460; 2015). Полное описание – см. гл. 9. Тиазиды эффективны в легких случаях, неэффективны в более тяжелых случаях или при клубочковой фильтрации <30 мл/мин, когда следует применять петлевые диуретики, такие как фуросемид, назначаемый при рефрактерности к высоким дозам >80-160 мг/сут. Некоторые авторы в отдельных случаях рекомендуют комбинацию обоих лекарственных препаратов (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Если ответ организма неудовлетворителен, следует назначать металазон Зароксолин таб 5-10 мг в дозах 1,25-10 мг/сут, даже в случае скорости клубочковой фильтрации <10 мл/ мин. Для профилактики гипокалиемии целесообразно сочетание натрий-сберегающих диуретиков, таких как спиронолактон и ингибиторов АПФ (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). От них нет пользы, если отсутствуют признаки застоя. Уменьшают симптомы, но не замедляют развития заболевания, их эффект на выживаемость не известен (Silver, Current Therapy 2009). Особенно эффективны антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон Альдактон, благодаря не столько их легкому диуретическому эффекту, сколько их гормональному действию, препятствующему неадекватной нейрогормональной активации при СН (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Данный препарат особенно эффективен при постинфарктной дисфункции желудочков (Winkel, Current Therapy 2012), у пациентов с СН II-IV ФК по NYHA с ФВЛЖ<35%(The Med. Letter 1460; 2015). Эплеренон (см. гл. 9) рекомендован пациентам с систолической, в т.ч., постинфарктной СН II ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Руководства рекомендуют добавлять к терапии агонист альдостерона после острого инфаркта миокарда у пациентов с симптомами сердечной недостаточности и с LVEF <40% (Med. Letter 1460; 2015). Следует избегать приема этих препаратов пациентам с калием> 5 мг-экв / л, а также пациентам со сниженной функцией почек. Во время лечения следует контролировать функцию почек, массу тела и уровень электролитов (Med. Letter 1460; 2015). Применение антагонистов альдостерона связано с повышенным риском гиперкалиемии, особенно в сочетании с антагонистами ангиотензина II. Кроме того, спиронолактон обладает антиандрогенной активностью, которая может вызывать эректильную дисфункцию и болезненную гинекомастию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин (Med. Letter 1460; 2015). Частота этих эффектов ниже при использовании эплеренона. Бета-блокаторы Назначение одного из трех бета-блокаторов (бисопролол, карведилол, метопролол) рекомендуется при отсутствии противопоказаний к их применению (Med. Letter 1460; 2015), таких как брадикардия <50 ударов в минуту, атриовентрикулярная блокада 2 или 3 степени или шок (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Полное описание – см. гл. 7 пар. 2. Снижают смертность на 35%, замедляют развитие заболевания, улучшают фракцию выброса и функциональный класс сердечной недостаточности (The Med. Letter 1460; 2015), даже при наличии

374

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

почечной недостаточности 3-й стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Предотвращают высокую хроническую концентрацию катехоламинов, следовательно, и симпатическую активность, которая может усугубить СН. Перед их применением проводится компенсирующая традиционная терапия (Winkel, Current Therapy 2017). Может потребоваться 3-6 месяцев или даже более, прежде чем появятся первые клинические признаки благотворного действия (The Med. Letter 1460; 2015). Дозировка: начинать с низких доз, а затем постепенно увеличивать каждые 2 недели. Противопоказаны пациентам с астмой или тяжелой брадикардией (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). В течение первых 2-4 недель лечения могут наблюдаться усталость, артериальная гипотензия, брадикардия, бессимптомная задержка жидкости и ухудшение сердечной недостаточности (Med. Letter 1460; 2015). Не существует данных, подтверждающих эффективность бета-блокаторов, отличных от бисопролола, карведилола, метопролола сукцината продленного высвобождения и небиволола в лечении СН (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Целесообразно назначение бета-блокаторов с сосудорасширяющим действием, блокирующим α1-адренорецепторы, таких как карведилол Carvipress таб 25 мг, обладающего также неселективным β1-β2 адреноблокирующим действием. Назначаются также бисопролол Конкор и метопролол продленного высвобождения Лопресор, селективный β1-адреноблокатор небиволол Небилокс (Winkel, Current Therapy 2017). Антагонисты кальция При назначении верапамила, нифедипина, дилтиазема и никардипина у пациентов с ХСН были зарегистрированы ухудшения гемодинамики и клинического состояния, как на короткий, так и на длительный срок (Silver, Current Therapy 2009). Они не показаны для лечения сердечной недостаточности (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 7. Механизм действия, по-видимому, заключается в нейрогормональной активации (симпатическая нервная система, ренин-ангиотензиновая система и т.д.); однако антагонисты кальция, такие как амлодипин Norvasc, вместо того, чтобы повышать, уменьшают концентрацию норадреналина в плазме крови, повышают физическую работоспособность и купируют симптомы; следовательно; они особо эффективны в комбинации с вышеописанными препаратами, в случае наличия сопутствующей стенокардии или гипертензии (Silver, Current Therapy 2009), поскольку они не только не повышают смертность и заболеваемость, но и уменьшают кардиоваскулярные осложнения у пациентов с неишемической кардиомиопатией. Препараты дигиталиса Имеют меньшее значение, чем вышеупомянутые ЛС (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 8. Они сокращают число госпитализаций, улучшают симптомы, повышают толерантность к физическим нагрузкам, но не выживаемость (The Med. Letter 1460; 2015). Очень эффективны при фибрилляции предсердий (Krum, Lancet 713, 378; 2011) или при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Могут применяться в случае почечной недостаточности, но при строгом контроле уровня содержания используемого препарата и электролитов в крови (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно рекомендуется начинать с низких доз дигоксина (1,125 мг / день) с последующей корректировкой дозы в зависимости от

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

375

функции почек и сопутствующей терапии. Рекомендуется поддерживать уровень дигоксина в крови в диапазоне 0,5-0,9 нг / мл (Med. Letter 1460; 2015) Вазодилататоры Показаны лишь в некоторых случаях и в сочетании с вышеописанной терапией. Особенно эффективны у пациентов, которые не могут получать ингибиторы АПФ и БАР в связи с лекарственной непереносимостью, гипотензией или почечной недостаточностью (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Венозные: это в основном нитраты, действие которых заключается преимущественно в снижении давления наполнения желудочков, оказывая небольшое влияние на сердечный выброс; они показаны при сердечном приступе, тяжелой гипертензии, застойных явлениях, таких как, например, трикуспидализация митрального порока или гипергидратация. Приносят пользу, главным образом, при непродолжительном лечении. Среди наиболее эффективных – изосорбида динитрат (Карвазин) в высоких дозах (40-80 мг/ 6ч) (см. гл. 25). Осложнения, связанные с их применением, проявляются в виде головной боли, которая уменьшается по ходу лечения, и толерантности, развивающейся достаточно часто, особенно при поддержании постоянной концентрации лекарственного средства в крови (см. гл. 25). В случае повторного обострения ХСН, целесообразно назначение доз 0,3-0,5 мкг/кг/мин, пока систолическое давление не снизится до ≤ 95 мм. рт. ст. (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Пластыри нитроглицерина малоэффективны, поскольку требуется назначение высоких доз. Комбинация с гидралазином повышает переносимость физической нагрузки и выживаемость, однако часто развиваются побочные эффекты (30%) (Winkel, Current Therapy 2017), её следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев или для пациентов афроамериканской расы с СН 3-4 ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Применение нитропруссида следует начинать при повторном обострении СН в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Артериальные: не нормализируют давление наполнения, однако, за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшают работу сердца и повышают сердечный выброс; показаны в случае периферической гипоперфузии. Альфаадреноблокаторы, такие как доксазозин, неэффективны. Это гетерогенная группа лекарственных средств. См. табл. 31.1.4. Табл. 31.1.4

Сравнение некоторых вазодилататоров

Лекарственное Действие средство на вены Нитраты Гидралазин Празозин Каптоприл Миноксидил Нифедипин

++++ + +++ ++ + ++

Действие на артерии

Начальная доза

Поддерживающая доза

+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

25 1 25 2,5 10

50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30

Легочные: при систолической недостаточности левого желудочка (ЛЖ) многообещающи ингибиторы фосфодиэстеразы 5А, такие как силденафил (см. гл. 56 пар. 9) (Krum, Lancet 713, 378; 2011).

376

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

Ивабрадин Ивабрадин Корлентор является селективным ингибитором If-токов, который замедляет частоту сердечных сокращений и не влияет на реполяризацию желудочков или сократительную способность миокарда (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). при добавлении к стандартной терапии в классах NYHA 2-3, он продемонстрировал снижение смертности и госпитализаций (Med. Letter 1468-9; 2015). Применение показано пациентам с хронической стабильной стенокардией с фракцией выброса ≤ 35%, при отсутствии реакции или при непереносимости бета-блокаторов, только при наличии частоты сердечных сокращений в покое ≥70 ударов в минуту, так как низкая частота сердечных сокращений снижает эффективность (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Начальная дозировка: не более 5 мг х 2 / сут во время еды; через 3-4 недели, если симптомы сохраняются, ее можно увеличить до 7,5 мг х 2 / день, если хорошо переносится и если ЧСС> 60 ударов в минуту. Регулярный мониторинг сердечного ритма рекомендуется в течение 24 часов до и после лечения, в связи с высоким риском развития мерцательной аритмии. В случае брадикардии дозу следует уменьшить, учитывая также самую низкую дозировку 2,5 мг × 2 / день, или прекратить прием, если частота сердечных сокращений сохраняется <50 ударов в минуту, несмотря на снижение дозы. Лечение ивабрадином следует прекратить, если нет клинического улучшения в течение 3 месяцев. Противопоказан при сопутствующей терапии верапамилом или дилтиаземом. Побочные эффекты: брадикардия, гипертония, мерцательная аритмия и нарушения зрения (The Med. Letter 1468-9; 2015). Метаболизируется цитохромом CYP3A4. Предсердные натрийуретические пептиды Несиритид Натрекор амп в/в 1,5 мг, рекомбинантный человеческий натрийуретический пептид типа В. Может быть эффективным на короткие сроки. Приводит к расширению артерий и вен, способствует также расширению почечных артерий и повышает клубочковую фильтрацию, снижает реабсорбцию натрия, подавляет ренин-ангиотензиновую систему, снижает секрецию альдостерона и ингибирует симпатическую систему. Обладает аналогичным нитроглицерину действием, однако более длительным. Побочные эффекты: гипотензия, порой длительная, тошнота, рвота, спутанность сознания. В настоящее время рекомендуется оставлять его в резерве для рефрактерных случаев, не поддающихся лечению другими ЛС (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 2 мкг/кг болюсно, затем 0,015 - 0,030 мкг/кг/мин. Некоторые авторы категорически против его применения из-за побочных эффектов, представленных в основном в виде почечной недостаточности, повышенной смертности, а стоимость его в 50 раз превышают стоимость терапии альтернативными ЛС (Topol, NEJM 353, 113; 2005). Левосимендан Левосимендан Симдакс амп в/в 12,5 мг/5мл (не выпускается в США). Дозировка: 12-24 мкг/кг болюсно в течение 10 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин. Эффект следует оценивать через 30-60 мин. Двойной механизм действия: сенсибилизирует к кальцию сократительные белки, отвечающие за инотропное действие, и открывает калиевые каналы гладких мышц сосудов, ответственных за вазодилатацию.

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

377

Действие длится до 24 ч после отмены, хотя порой эффекты наблюдаются даже через 9 дней. Улучшает гемодинамику и симптоматику, однако повышает частоту развития аритмий (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Может сочетаться с бета-блокаторами. Противопоказания: возраст младше 18 лет, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, гипотензия (<85 мм. рт. ст.) и тяжелые аритмии. Различные препараты с положительным инотропным ­эффектом Бипиридины, такие как амринон (см. гл. 28 пар. 2) и милринон, не рекомендованы для длительной терапии (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), последний следует назначать в рефрактерных случаях, для достижения временного улучшения симптомов или в ожидании трансплантации (The Med. Letter 1377; 2012). Не рекомендуются: Веснаринон, Flosequinam, Ибопамин (см. гл. 6), Убидекаренон, Ксамотерол, Эноксимон (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Изучаются: негликозидные агенты, стимуляторы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) и активаторы сердечного миозина (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Антиаритмические препараты Аритмии являются основной причиной смерти при сердечной недостаточности, однако антиаритмические препараты обычно не рекомендуются, поскольку обладают отрицательным инотропным действием и могут сами стать причиной усугубления декомпенсации, например, бета-блокаторы, дизопирамид, верапамил и т.д. (см. табл. 31.1.5) (Silver, Current Therapy 2009). Их применение должно быть очень осторожным, а бессимптомные предсердные аритмии ими лучше не лечить (Silver, Current Therapy 2009). Полное описание – см. гл. 12. Табл. 31.1.5 Лекарственное Эффектив- Усугубление Несовместимость Проаритмические средство ность ХСН с терапией ХСН свойства Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Токаинид Бета-блокаторы Флекаинид Амиодарон

± ± ± ± ? ± +

++ ++ ++++ + +++ ++++ +

++ 0 0 0 ? + +

+ + + + ? ++ +

У пациентов, получающих длительную терапию препаратами первого класса, наблюдается более высокая смертность. Применение Амиодарона 300 мг/сут способствует снижению частоты внезапных смертей при неишемической кардиомиопатии, но результаты варьируют (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В незначительной степени усугубляет сердечную недостаточность, однако обладает выраженными побочными эффектами. Дикумариновые препараты (при значении МНО, равном 2) рекомендованы в случае постоянной/персистирующей/ пароксизмальной ФП и пациентам с повышенным риском кардиоэмболических осложнений (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). В остальных случаях целесообразно назначение аспирина.

378

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

Рефрактерные случаи и инвазивные методы лечения Перед пациентом с СН, не отвечающей на вышеописанные терапевтические средства, следует задаться некоторыми вопросами: XX Правильный ли диагноз? XX Соблюдался ли адекватный постельный режим? XX Соблюдал ли пациент гипонатриевую диету (< 2 г/сут натрия) с ограничением жидкости до 1 л/сут? XX Получил ли пациент терапию? (проверить состояние дигитализации) XX Является ли функция почек адекватной для применения тиазидных диуретиков или лучше назначать более мощные диуретики? (см. гл. 9) XX Наблюдаются ли электролитные нарушения? (см. гл. 22) XX Отмечается ли гипоксическое состояние, требующее лечения (сатурация кислорода < 90% и PaO2 < 70 мм. рт. ст.)? XX Наблюдаются ли сопутствующие недиагностированные патологии (рецидивирующие легочные эмболии, анемия, гипертиреоз, витаминный дефицит, эндокардит, безболевой инфаркт миокарда, аритмии, неполадки искусственного клапана сердца, аневризмы ЛЖ, артериовенозные свищи, гипертензия, терапии кортизонными препаратами и т.д.) требующие специфического лечения? Инвазивное лечение, персонализируется на основе физиопатологического состояния: наличие или отсутствие желудочковой десинхронизации, наличии и отсутствие аритмии, наличие или отсутствие митральной недостаточности и т.д. Возможно сочетание других лечебных методов. XX Ресинхронизация при помощи бивентрикулярного электрокардиостимулятора (ЭКС) Заключается в применении 3 электродов (один в предсердие и два остальных соответственно в правый и левый желудочки). Он ресинхронизирует активность двух желудочков, нарушенную вследствие аномальной внутрижелудочковой проводимости. Улучшает симптомы и толерантность к физической нагрузке (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Как правило, отмечается улучшение клинической картины, по крайней мере, на один функциональный класс (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Ресинхронизация показана пациентам при Табл. 31.1.6 Показания к сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (Рекомендации Европейского общества кардиологов) Класс IA III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≤35% II ФК СН по NYHA, QRS≥150 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≥35% Класс IB III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, ФВЛЖ ≤35%, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIA III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с абляцией АВ-узла III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с низкой частотой сокращения желудочков III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS <120 мс, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIB III ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, длительность QRS <120 мс, показание к имплантации ЭКС I класса

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

379

ФВ ≤35%, вне зависимости от симптоматики (Winkel, Current Therapy 2017). У пациентов с длительностью QRS < 120 мс или с сохраненной фракцией выброса нет очевидных показаний к проведению ресинхронизации, так же и у пациентов, нуждающихся в длительной кардиостимуляции правого желудочка, особенно при сохраненной функции ЛЖ (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011). XX Имплантируемый дефибриллятор Показан для пациентов с дилатационной ишемической кардиомиопатией (через 40 дней после ОИМ) или неишемической с ФВ < 35% и СН II ФК по NYHA, а также III и IV ФК если ожидаемая продолжительность жизни превышает 1 год (Winkel, Current Therapy 2017) см. гл. 12 пар. 4. XX Хирургическое лечение. Агрессивный подход к сопутствующей митральной недостаточности показал большую эффективность (Silver, Current Therapy 2009). В отдельных случаях может оказаться полезной реваскуляризация Табл. 31.1.7 Критерии включения миокарда. Хирургическое (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) ремоделирование желудочка 1)  Развитие СН в последний месяц приводит к положительным беременности или в течение 5 месяцев результатам в определенных после родов; случаях. Главную проблему 2) Неясная этиология; для трансплантации сердца 3) Отсутствие ССЗ в анамнезе представляет малое количество донаций, операционная смертность составляет 10% и выживаемость в первые 1 и 5 лет – соответственно 80% и 70% . Механическая поддержка ЛЖ может служить мостом к трансплантации или представлять собой целевую терапию, когда трансплантация не рассматривается как вариант лечения (Winkel, Current Therapy 2017). XX После госпитализации: FDA одобрило растворимый стимулятор гуанилатциклазы (рГЦ) Vericiguat Verquvo, показанный для снижения риска госпитализации в связи с сердечно-сосудистой смертью и сердечной недостаточностью после госпитализации по поводу сердечной недостаточности или необходимости амбулаторного внутривенного введения диуретиков, у взрослых с декомпенсацией симптомов сердечной недостаточности и ФВ< 45% (Drugs @ FDA 2021)/

Особые формы

Перипfртальная кардиомиопатия Кесарево сечение во многих медицинских центрах является методом выбора. Грудное вскармливание не противопоказано. Может осложняться тяжелой СН, кардиогенным шоком, остановкой сердца, тромбоэмболическими явлениями и приводить к летальному исходу. (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Фармакотерапия основывается на ЛС, используемых для лечения СН (см. выше), в случае беременности или кормления грудью, следует обращать внимание на возможные противопоказания и меры предосторожности. Безусловно, целесообразно собрать мультидисциплинарную команду для проведения оценки различных вариантов лечения (Brook, JACC 58, 4; 2011). В отдельных случаях возможно использование ИКД, а при быстро прогрессирующих патологиях – контрпульсатора, ЭКМО и других устройств. В некоторых тщательно выбранных случаях возможно также проведение трансплантации (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011).

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

380

Амилоидоз сердца Не существует медикаментозной терапии для устранения отложений амилоида (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). AL-амилоидоз легких цепей: симптоматическая терапия, диуретики ± мелфалан ± бортезомиб ± леналидомид ± кортикостероиды (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Не рекомендованы бета-блокаторы и антагонисты кальция. Транстиретиновый: исключительно симптоматическая терапия, направленная на остановку или замедление прогрессирования отложений амилоида с помощью трансплантации печени или посредством введения препаратов, способных ингибировать высвобождение мономеров транстиретина и усиливать их тетрамеры, такие как дифлунизал и тафамидис. Оценивается использование других лекарств, таких как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ресвератрол и доксициклин (Ruberg, Circulation 126, 1286; 2012). В случае блокады сердца, целесообразно проведение имплантации ЭКС (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). FDA одобрило стабилизаторы транстиретина тафамидис Vyndamaxtm и тафамидис меглумин Vyndaqel для лечения кардиомиопатии дикого типа или наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза у взрослых с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым заболеваниям (Drugs @ FDA 2019). Patisiran Onpattro был одобрен FDA и содержит небольшую интерферирующую РНК, управляемую транстиретином, для лечения наследственной транстиретин-опосредованной полинейропатии амилоидоза у взрослых (Drugs @ FDA 2018). Острая недостаточность правых отделов сердца Данное состояние подлежит лечению в интенсивной терапии, требуется также специфическая поддерживающая терапия. Следует проводить лечение возможных сопутствующих патологий и профилактику возможных осложнений: легочная гипертензия, легочная эмболия, инфаркт правого желудочка, дисфункция левого желудочка, порок сердца, запор и инфекции. Следует оптимизировать ОЦК, избегая перегрузки и гиповолемии. Целесообразно назначение ЛС, механическая вентиляция легких и применение мер для стабилизации сердечного ритма. Во многих случаях оказывается эффективной поддержка гемодинамики с помощью ЛС, таких как вазопрессоры или инотропы. Рекомендуется добутамин, милринон, левосимендан, норепинефрин и возможные комбинации с оксидом азота и простациклинами (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Не рекомендуются: допамин и фенилэфрин.

2. ПЕРИКАРДИТ Клинические ­аспекты 31.2.1

Симптоматическая терапия

1) Противовоспалительные средства. Являются основным лечением (см. гл. 3). Ибупрофен (400-800 мг/6ч) в течение 7-10 дней. Эффективны также индометацин 50 мг/8ч п/о и кеторолак 30-90 мг/4ч в/в или в/м 7-10 дней (Leal, Current Therapy 2017). В определенных NHS случаях можно продолжить лечение на более http://com4pub.com/ qr/?id=284 длительный срок. Возможно сочетание НПВП с колхицином 1-2 мг в первый день, а затем 0,5-1 мг/сут в течение 3 месяцев (Leal, Current Therapy 2008). Целесообразно проведение гастропротекторной профилактики

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

381

ингибиторами протонной помпы. Кортикостероиды, например, преднизон 40-60 мг/д с постепенным увеличением дозировки в течение 14 дней, следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев, через 2-3 дня, при воспалительных заболеваниях соединительной ткани с аутореактивным или уремическим перикардитом, либо при терапии дикумариновыми препаратами. Есть риск развития рикошетных реакций, если они применяются при наличии вирусной или бактериальной инфекций. 2) Диуретики (см. гл. 9) могут приносить пользу в разрешении плеврального выпота. 3) В 20% случаев отмечается наличие аритмий, обычно отвечающих на НПВП. Как правило, такие аритмии нетяжелые, если не сопровождаются пороком клапанов сердца или кардиомиопатией. 4) Перикардиоцентез (см. гл. 91 пар. 2). Имеет 2 показания: XX Тампонада сердца. XX Взятие жидкости в диагностических целях. 5) Перикардэктомия в случае наличия клинических проявлений и рефрактерности к терапии (Leal, Current Therapy 2017). Действенен в случае констриктивного перикардита после проведения консервативной медикаментозной терапии в течение по крайней мере 2-3 месяцев.

Специфическая терапия

1) Постперикардиотомический синдром XX Постельный режим до тех пор, пока боль и/или лихорадка не пройдут XX Аспирин или, в более рефрактерных случаях, вольтарен или фелден (см. гл. 3) XX Кортикостероиды, если ответ на НПВП отсутствует в течение 48ч, преднизон 10-15 мг/6ч, через три недели следует начинать постепенное снижение дозировок (см. гл. 13) XX Иммуносупрессивные препараты (см. гл. 13), исключительно в устойчивых или тщательно отобранных случаях. 2) Постинфарктный синдром Лечение требуется редко. При наличии симптомов эффективен аспирин (Leal, Current Therapy 2017). Кортикостероиды не рекомендованы, поскольку могут негативно влиять на восстановление миокарда. 3) Туберкулез (5%) см. гл. 59 пар. 13. Часто требуется проведение субтотальной перикардэктомии. 4) Системная красная волчанка см. гл. 74 пар. 6. 5) Пиогенный перикардит (4%) Специфическая антибиотикотерапия, местные фибринолитики и, при необходимости, дренаж. 6) Травматический Кортикостероиды и, при необходимости, хирургическое лечение повреждений. 7) Неопластический (7%) Лечение причины. При необходимости, дренирование. В определенных случаях может быть полезно капельное введение в перикард тетрациклинов в дозах 500-1000 мл, разведенных в 20 мл физиологического раствора, хотя оно не улучшает прогноза и может быть болезненным (Hoit, Current Therapy 2008). 8) Гистоплазмоз см. гл. 60 пар. 1. 9) Уремический Интенсификация диализа. Возможный дренаж. В отдельных случаях, кортикостероиды для введения в перикард, триамцинолон 50 мг/6ч в течение 2-3 дней (Hoit, Current Therapy 2008). 10) Ревматическая лихорадка см. гл. 75

382

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

11) Вирусный/Идиопатический Аспирин или НПВП ± колхицин 12) Рецидивирующий Аспирин или НПВП ± колхицин ± преднизон (Leal, Current Therapy 2017) 13) Ятрогенный Вследствие приема таких ЛС, как прокаинамид, гидралазин, гидразид изоникотиновой кислоты, дифенилгидантоин, препараты дикумарина и т.д. Отмена лекарственного средства и, при необходимости, назначение кортикостероидной терапии.

3. ОБСТРУКТИВНАЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Известна также как ИГСС (Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). Вероятность внезапной смерти составляет 1% в год при отсутствии факторов риска, в противном случае, 4-6% в год. ИГСС является самой частой причиной внезапной смерти у больных младше 30 лет, у 50-70% пациентов она вызвана тахикардией или фибрилляцией желудочков. Возможные отличия и сходные характеристики с “синдромом спортивного сердца” могут быть исследованы у молодых атлетов в так называемой “серой зоне Марона” ЭКГ (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Табл. 31.3.1 Элементы для дифференциальной диагностики гипертрофической кардиомиопатии и синдрома спортивного сердца (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Гипертрофическая кардиомиопатия Левый желудочек <45 мм Семейный анамнез + Необычная гипертрофия ЛЖ + Увеличенное левое предсердие + Аномалии ЭКГ + Аномальное наполнение желудочка + Женский пол + Истончение стенки желудочка при снижении – физической активности

1) Медикаментозная терапия

Сердце атлета >55 мм – – – – – – +

Профилактическая терапия с целью уменьшения риска внезапной смерти не продемонстрировала эффективности при отсутствии ассоциируемых симптомов. Никакое лечение не снижает смертности и не отсрочивает Клинические ­аспекты 31.3.1 возникновения симптомов. Применение дефибриллятора может быть эффективным у пациентов риска, даже у бессимптомных (см. гл. 12 пар. 4). Следует избегать занятия тяжелыми видами спорта и снижения ОЦК, а также следует проводить профилактику бактеNHS риального эндокардита (см. гл. 29). http://com4pub.com/ Целью терапии является купирование симптоqr/?id=285 мов, профилактика инсульта при ФП, снижение риска внезапной смерти, профилактика инфекционного эндокардита, семейный скрининг и генетическое консультирование семьи больного). Лечение показано только в случае высокого внутрижелудочкового градиента давления для снижения обструкции выносящего тракта ЛЖ. В качестве первого выбора следует назначать бета-блокаторы

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания Табл. 31.3.2

383

Факторы риска смертности (John, Current Therapy 2015)

Большие: u Перенесенная остановка сердца u Неустойчивые или устойчивые желудочковые тахикардии u Толщина стенки ЛЖ > 30 мм u Аномальный прессорный ответ у пациентов младше 40 лет u Синкопе неясной этиологии, не ассоциируемое с обструкцией выносящего тракта ЛЖ u Внезапная смерть и синкопе в семейном анамнезе Возможные: u Молодой возраст (младше 20 лет) u  Ишемия миокарда, особенно у молодых, сопровождаемая синкопальным состоянием, связанным со стрессом u Внутрижелудочковый градиент давления в покое >30 мм. рт. ст. u Атриомегалия левого предсердия или ФП u Обструкция выносящего тракта ЛЖ u Некоторые генетические аномалии

(см. гл. 7), особенно селективные, такие как метопролол (Sangodkar, Current Therapy 2017). Как альтернатива, возможно назначение в комбинированной форме верапамила Изоптина, являющегося первым выбором в случае болей в груди, однако следует проявлять осторожность, учитывая его сосудорасширяющий эффект, при необструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В определенных рефрактерных случаях возможно применение или сочетание дизопирамида Ритмодан, во избежание развития тахикардии вследствие ускорения АВ проводимости. Амиодарон Кордарон показан в случае приступов ФП или при ассоциированных желудочковых аритмиях. Могут быть эффективными низкие дозы диуретиков. В случае трепетания, хронической или пароксизмальной ФП целесообразно, если не противопоказано, проведение пероральной антикоагулянтной терапии. В случае СН, не связанной с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, следует назначать ингибиторы АПФ и/или проводить трансплантацию (см. параграф 1).

2) Инвазивная терапия

Проводится в меньшинстве случаев, и среди экспертов нет согласованности мнения о превосходстве одного метода над другим. Не применяется у бессимптомных пациентов (Sangodkar Current Therapy 2017. XX Является многообещающим введение спирта путем инъекции во время выполнения коронарографии в первую перегородочную ветвь передней нисходящей артерии, индуцируя таким образом инфаркт и уменьшение внутрижелудочкового градиента давления (Sangodkar Current Therapy 2017). Некоторые авторы утверждают, что это может повысить риск развития аритмии или СН в случае ремоделирования миокарда (6 месяцев). Риски и смертность при данном методе такие же, как и при хирургическом вмешательстве (0-4%), кроме того, может быть необходима имплантация ЭКС в 15-20% случаев (Marian, Current Therapy 2010). XX В отдельных случаях целесообразно проведение имплантации дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Nishimura, JAMA 298, 452; 2007). XX Хирургическая операция подклапанной аортальной миэктомии/межжелудочковой перегородки со стороны ЛЖ, хоть и эффективна в 90% случаев, не меняет естественного течения

384

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

болезни (Sangodkar Current Therapy 2017). Показана в случае обструкции в покое при значении градиента ≥ 30 мм. рт. ст. или во время физической нагрузки при градиенте ≥ 50 мм. рт. ст. или при наличии симптомов, рефрактерных к медикаментозному лечению (Sangodkar Current Therapy 2017). XX Двухкамерный ЭКС, по мнению некоторых авторов, обладает лишь эффектом плацебо, другие считают, что он может быть эффективен (в 30% случаев) в замедлении прогрессирования гипертрофии и обструкции. Стимуляция правого желудочка и верхушки сердца приводит к парадоксальному движению мембраны, способствующему её отдалению от митрального клапана, уменьшая обструкцию выносящего тракта ЛЖ.

4. ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Подробнее Lynn, Lancet 375, 752; 2010

XX В одной трети случаев смерть обусловлена СН, вторая треть

причин представлена аритмиями, а последняя – инсультом. По мере возможности, этиологическое лечение, например, эндокринопатии, алкоголизма. Избегать употребления алкоголя. XX Лечение СН: см. параграф 1. XX Кортикостероиды в высоких дозах дают временные положительные результаты и многочисленные побочные эффекты, поэтому, как правило, от них нет пользы. То же касается и иммуносупрессивных препаратов. XX Антиаритмическая терапия неэффективна для профилактики фибрилляции желудочков (Al Ghandi, Current Therapy 2006). XX Бета-блокаторы, если не противопоказаны, назначаются для уменьшения неустойчивой ЖТ или парных желудочковых экстрасистол, которые отмечаются у более 50% пациентов. У 2/3 всех пациентов ресинхронизация приносит результаты. XX Имплантация дефибриллятора (см. параграф 1) показана в случае: 1) внезапной смерти от ССЗ в семейном анамнезе; 2) устойчивой ЖТ; 3) ишемических заболеваний сердца (при ФВ < 35%); 4) неустойчивой или индуцируемой ЖТ; 5) неишемических заболеваний сердца (ФВ < 35%) при индуцируемой ЖТ. XX Хирургическое лечение. Пластика митрального клапана с использованием малоразмерного кольца, имплантация бивентрикулярного кардиостимулятора (см. параграф 1) или трансплантация сердца, в наиболее тяжелых случаях, при прогнозируемом смертельном исходе в первые месяцы (< 12). Кардиомиопластика и частичная левая вентрикулэктомия больше не используются.

5. МИОКАРДИТ Подробнее Sagar, Lancet 379, 738; 2012 Устранить причины, по мере возможности: ЛС (доксорубицин, фенотиазины, литий и эметин, хлорохин, фенотиазин, дизопирамид), облучение и наркотики, такие как кокаин (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). В случае вирусной этиологии, действует «правило третей», то есть одна треть пациентов выздоравливает, у второй отмечаются устойчивые дисфункции ЛЖ, а у третьей наблюдается быстрое и прогрессирующее ухудшение (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). В этих случаях терапия направлена на лечение СН (см. параграф 1), аритмии и нарушений проводимости, по мере необходимости,

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

385

посредством имплантации ЭКС, (см. гл. 12 пар. 3) в случае брадикардии или блокады проводимости (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), кроме того, её целью является профилактика тромбоза глубоких вен. Кортикостероиды противопоказаны в острой фазе вирусного миокардита. По мере возможности, следует проводить этиотропную терапию. В любом случае, рекомендуется постельный режим в течение 10-15 дней и сниженная физическая активность в течение 3 месяцев. При вирусном миокардите эффективнее интерферон β, чем антивирусные препараты, исследуются иммуноглобулины, которые на данный момент оставлены в резерве для отдельных случаев при заболевании детей (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). И снова в отдельных случаях целесообразно проведение механической поддержки, например, поддержка желудочков и применение экстракорпоральных оксигенаторов (ЭКМО) как мост к выздоровлению или трансплантации (Cooper, NEJM 360, 1526; 2009).

6. ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА Встречается у 2-3% населения, представляя собой наиболее распространенный врожденный порок сердца (Jacobson, Current Therapy 2015). В большинстве случаев протекает бессимптомно без осложнений, кроме того, нет необходимости в лечении. Часто наблюдается определенная гиперчувствительность к снижению объема плазмы и к повышению адренергической активности. Риск Низкий \нет митральной регургитации женщины младше 45 лет Средний легкая регургитация   расширение клапана и утолщение его стенки Высокий   умеренная или тяжелая регургитация

Терапия Следует успокоить пациента, у которого в 60% случаев наблюдается депрессия. Повторная оценка через 5 лет Антибиотикопрофилактика при необходимости Лечение противогипертоническими ЛС, если необходимо. Повторная оценка каждые 2-3 года Как сказано выше. Повторная оценка каждый год Следует рассмотреть возможность разрешения ситуации путем хирургической пластики

XX Уместно разработать программу физических упражнений, обра-

щая внимание на предотвращение дегидратации до, во время и после их выполнения. XX Профилактика эндокардита больше не рекомендуется, за исключением случаев хирургии клапанов сердца, имплантации клапанного кольца или эндокардита в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015) (см. гл. 29). XX Лечение аритмии. Избегать курения, употребления кофе и алкоголя. Целесообразно назначение бета-блокаторов, из-за их седативного и антиаритмического эффекта (Jacobson, Current Therapy 2015). Верапамил и амиодарон являются препаратами второго выбора. Показания к медикаментозной терапии такие же, как и для других пациентов (см. гл. 30). XX В случае диспноэ, утомляемости и боли в груди: бета-блокаторы, верапамил или дилтиазем, всегда начиная с низких доз. XX В случае автономных дисфункций: диета, богатая солью, флудрокортизона ацетат 0,05-0,1 мг/сут, клонидин 0,1-0,2 мг/сут.

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

386 XX В

случае нейрокардиогенного синкопального состояния: Атенолол 25 мг/сут XX В случае митральной недостаточности: терапия дигиталисными и диуретическими препаратами, а также ингибиторами АПФ, уменьшающими выраженность явлений митральной недостаточности и сохраняющими функцию желудочков (Devereaux, Current Therapy 2006). В более серьезных случаях, особенно с низкой ФВ, стрессовым диспноэ, эффективным отверстием регургитации (ЭОР) >40 мм2 или «молотящей» створкой митрального клапана, показано кардиохирургическое вмешательство, в большинстве случаев консервативная пластика, менее обремененная отдаленными осложнениями (Jacobson, Current Therapy 2015). XX Терапия аспирином или варфарином проводится лишь в тяжелых случаях коморбидности или при наличии неврологических заболеваний в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015).

7. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ВАЛЬВУЛОПАТИЙ Митральный стеноз: при наличии ФП и/или площади поверхности клапана меньше 1 см2 и/или атриального тромбоза и/или выраженных симптомов. Митральная недостаточность: прогрессирующее увеличение ЛЖ и/или прогрессирующее уменьшение ФВ, также у бессимптомных пациентов. В случае ФВ <30% не очень эффективно (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Показания могут быть более широкие, если осуществима вальвулопластика (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Табл. 31.7.1 Эхокардиографические критерии оценки степени митральной недостаточности (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Легкая -  Объем регургитации (мл/удар) -  Фракция регургитации - ЭОР (СМ2) -  Особенные признаки

-  Дополнительные признаки

Нормальная

Тяжелая

< 30

30-59

≥ 60

< 30%

30-49%

≥ 50%

< 0,20 0,20-0,39 Ширина цен- степень тральной струи тяжести регургитации умеренная <4см2 0 <10% предсердия, ширина струи регургитации в самом узком месте <0,3 см Систолические волны в потоке крови из легочных вен, доминирующая волна А; нормальный желудочек

≥ 0,40 Ширина струи регургитации >40% предсердия или направление струи на стенки; ширина струи регургитации в самом узком месте ≥ 0,7 см, конвергенция потока; инверсия систолического потока в легочные вены; широкий пролапс или разрыв папиллярных мышц Дополнительная волна Е (>1,2 м/с) дилатация желудочка и предсердия

Аортальный стеноз или аортальная недостаточность: при симптомном течении, показания к хирургическому лечению являются абсолютными. Оно показано также в случае персистирующих симптомов, если градиент давления в покое превышает 50 мм. рт. ст. и ЭОР <0,8 см2 при аортальном стенозе и конечном систолическом диаметре ЛЖ >55 мм или ФВ <50% при аортальной

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

387

недостаточности. При аортальном стенозе 3/4 пациентов умирают в течение 3 лет после проявления симптомов с риском 2%/месяц (Carabello, Lancet, 373, 956; 2009).

8. ИСКУССТВЕННЫЕ КЛАПАНЫ СЕРДЦА И ТРОМБОЗ Подробнее Sun, Lancet 374, 565; 2009 После имплантации протезов рекомендуются низкомолекулярные гепарины, прием которых следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет 2-3 в течение 2 дней подряд и после 4 дней перекрытие дикумаринами, поскольку удлинение ПВ в первые 4 дня не обязательно указывает на достижение тромболитической активности. Диапазон МНО равен 2-3 в случае протезирования аортального клапана и 2,5-3,5 в случае митрального клапана. В случае имплантации биологического клапана, следует проводить оценку через 3 месяца, если возможно, скорректировать терапию, назначая только аспирин в дозах 75-100 мг/сут (). В случае механического клапана аспирином 75-100 мг/сут может быть назначен или не назначаться (Sun, Lancet 374, 565; 2009). При тромбозе протеза, при наличии обструкции или если размер тромба >5 мм, показан тромболиз; когда он противопоказан или отсутствуют какие-либо результаты, следует прибегать к хирургии, при отсутствии обструкции и если размер тромба ≤ 5 мм, проводить антикоагулянтную терапию в сочетании с гепарином ± аспирином (Sun, Lancet 374, 565; 2009).

9. СПОРТ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Подробнее Baggish, Circulation 123, 2723; 2011 Сердце атлета см. параграф 3. Спортсмены становятся пациентами, когда при отсутствии симптомов необходимо определить наличие аномальных значений структурных или функциональных параметров, или при развитии симптомов сердечно-сосудистого заболевания во время тренировок или соревнований. Одной из самых частых причин медицинского осмотра среди атлетов является учащенное сердцебиение, важно в этих случая исключить структурные заболевания сердца или клапанов и оценить влияние физической нагрузки на частоту преждевременных ударов. Следует принимать во внимание возможный прием ЛС или допинговых препаратов (см. гл. 92). Они могут варьировать от кофеина до лекарственных средств, таких как метилфенидат. Вещества, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему – анаболические андрогены, которые могут вызвать дислипидемию, гипертензию при нагрузке и дисфункцию миокарда. Другие могут быть нестероидными стимуляторами роста, например, инсулин, гормон роста и креатинин. Применение эритропоэтиновых стимуляторов у атлетов способствует повышенному риску развития микроваскулярных инфарктов. Внезапная смерть вследствие нарушения функции сердца, хоть и редкая, является наиболее драматическим исходом гипертрофической кардиомиопатии. Предлагаются различные скрининговые программы, варьирующие в зависимости от страны, соответствующей частоты заболевания и экономических ресурсов (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

388

31. Различные сердечно-сосудистые з­ аболевания

Проведение скринингов рекомендуется при участии спортсмена в соревнованиях, особенно в тех видах спорта, которые предполагают интенсивную физическую активность нагрузку (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Основные пункты скринингов – это анамнез и объективный осмотр, к которым Европейское общество кардиологов добавило ЭКГ в 12 отведениях, в США же последнюю относят к исследованиям второго уровня (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

32

Для подробного изучения Krause, BMJ343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012 Гипертензией страдают 10-15% белого населения и 20-30% чернокожего населения; более 50% населения старше 65 лет, а для людей старше 80 лет этот процент возрастает до 90% (Krause, BMJ 343, Клинические ­аспекты 32.0.1 4891; 2011). CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 Лишь 30% получают адекWHO http://com4pub.com/qr/?id=287 ватное лечение и только 23% находятся под хорошим контролем (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). “Измерение давления является одной из самых важных процедур и проводится наиболее отвлеченным образом” (Каплан). Самая частая ошибка - используется рукав неадекватного размера, измерение давления без предоставления 5 минут отдыха или стабилизации (Graham, Current Therapy 2018), слишком быстрое выпускание воздуха из манжеты и отсутствие ожидания по крайней мере 30 минут после того, как пациент курил или пил кофе (Adrogué, Current Therapy 2017). Значения кровяного давления могут варьироваться от удара к удару, в зависимости от времени суток, времени года, сна или бодрствования, положения в пространстве (сидя или стоя). Поэтому рекомендуется измерять давление как в положении пациента стоя, так и в положении лежа. Очень полезно измерение давления на дому, которое составляет около 80% от давления измеренного в амбулаторных условиях. Гипертензия “белого халата” может увеличить систолическое давление на 20 мм рт.ст. и диастолическое на 10 мм рт.ст. (Adrogué, Current Therapy 2017) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), не является истинной гипертензией, но ее необходимо контролировать, поскольку со временем она может перерасти в реальное заболевание. Скрининг на предмет гипертензии рекомендуется проводить лицам старше 18 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Мониторинг давления в течение 24 часов перед началом фармакологического лечения. Целью терапии является максимально возможное снижение общего риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости путем снижения кровяного давления до оптимальных значений. После начала антигипертензивной терапии измерение артериального давления в течение всей жизни. Медикаментозную терапию в некоторых легких случаях можно сократить через 6 месяцев лечения вплоть до приостановления (“step down”), но самопроизвольная отмена лечения крайне опасна. Прежде чем приступать к любой форме антигипертензивного лечения, необходимо выяснить причины гипертензии. Фактически, хотя в 90-95% форм невозможно определить этиологию, в остальных 5-10% случаев их можно идентифицировать, что позволяет целенаправленно проводить лечение самих причин, иногда даже хирургическое (например, эндокринная гипертензия, коарктация аорты, нефроваскулярная гипертензия) (Prisant, Current Therapy 2009). Гипертония, вызванная хроническим употреблением алкоголя или ятрогенная вызванная приемом препаратов

32. Артериальная гипертензия

390

или растительных продуктов, должна быть исключена. Многие пациенты с вторичной гипертензией также страдают первичной гипертензией. В тех случаях, когда не удалось выявить или устранить причины, необходимо прибегать в основном к неспецифическому антигипертензивному лечению для снижения частоты инфарктов, инсультов и сердечной недостаточности (Mulrow, Current Therapy 2006). Таблица. 32.0.1

ВОЗ/ISH: классификация значений артериального давления (мм рт.ст.) (Wing, NEJM 348,610; 2003)

Когда значения систолического и диастолического артериального давления относятся к различным категориям, артериальное давление пациента классифицируется по большему значению. Категория

Систолическое Диастолическое

Оптимальное Нормальное Повышенное нормальное Гипертензия 1-й степени (легкая) Подгруппа: Пограничная Гипертензия 2-й степени (умеренная) Гипертензия третьей степени (тяжелая) Изолированная систолическая гипертензия Подгруппа: Пограничная

< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149

< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90

Таблица. 32.0.2

Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mulrow, Current Therapy 2006)

1) 2) 3) 4) 5) 6)

Ожирение (> 30 кг/м2) Дислипидемия Курение Сахарный диабет Семейный анамнез преждевре менной сердечно-сосудистой смерти Возраст (> 55 лет у мужчин и > 65 лет у женщин)

7) 8) 9) 10) 11) 12)

Микроальбуминурия Снижение функции почек Гипертрофия левого желудочка Контрацептивы:  общего холестерина и триглицеридов Мочегонные средства:  общего холестерина и триглицеридов Бета-блокаторы:  общего холестерина и ↓ХС ЛПВП

Таблица. 32.0.3 Цели терапии (Murashima, Current Therapy 2010) 1) Поддерживайте значения систолического давления < 140 мм рт.ст. и диастолического < 80 мм рт.ст. 2) У больных диабетом следует поддерживать их на уровне < 130 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст., соответственно 3) В случае нефропатии со значимой протеинурией, ишемической сердечной недостаточностью рекомендуемые значения снижаются до < 120 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст.

Сотрудничество пациента или его родственников имеет важное значение, и они должны быть обучены и осведомлены о проблеме; желательно, чтобы они были оснащены инструментами для определения артериального давления, которые должны периодически указываться в соответствующих таблицах (дневниках),

32. Артериальная гипертензия

391

предоставляемых лечащему врачу. Пациент сможет принять различные ограничения и ежедневное потребление таблеток, если врач проиллюстрирует острые риски гипертонии (инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, сетчатку и т.д.) и хронические (сосудистые, почечные, глазные, сердечные поражения и т.д.). Медикаментозная терапия, по сути, может снизить на 30% цереброваскулярные события, на 26% смертность от сердечных заболеваний и на 20% от коронарных заболеваний. В течение многих лет упор делался на диастолическое давление, но в последнее время было пересмотренj значение систолического давления как основного прогностического фактора и основной причины сердечно-сосудистых событий (Murashima, Current Therapy 2010). Снижение систолического давления на 10-12 мм рт.ст. и диастолического давления на 5-6 мм рт.ст. снижает частоту инсультов на 40%, коронарного риска на 16% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию у пациентов в возрасте >60 лет, если систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. или при наличии обоих значений (James, JAMA 311, 507; 2014). Некоторые эксперты предлагают начать лечение пациентов <60 лет при диастолическом давлении >90 мм рт.ст., а у пациентов >18 лет и при хронических заболеваниях почек или диабете при систолическом давлении >140 мм рт.ст. или диастолическом давлении >90 мм рт.ст. (James, JAMA 311, 507; 2014). Таблица. 32.0.4

Терапевтический подход (August, NEJM 348, 610; 2003)

Давление в мм рт.ст.

A Нет ФР Нет ПОМ

B >1 ФР Нет ПОМ

C ПОМ и/или диабет +/- ФР

130-139/ 85-89

Образ жизни

Образ жизни

Фармакотерапия + образ жизни

140-159 90-99(1 степень)

Изменение образа жизни в течение 12 месяцев

Изменение образа жизни в течение 6 месяцев

Фармакотерапия + образ жизни

>160/>100 (2 степень)

Фармакотерапия

Фармакотерапия

Фармакотерапия + образ жизни

>180/>110 (3 степень)

Фармакотерапия

Фармакотерапия

Фармакотерапия + образ жизни

Легенда: Факторы риска: курение, дислипидемия, сахарный диабет, возраст > 60 лет, мужской пол или женский пол в постменопаузальном периоде, ожирение (ИМТ > 30), микроальбуминурия, почечная фильтрация < 60 мл/мин, кардиоваскулярные заболевания, женщины > 65 лет и мужчины > 55 лет (август, NEJM 348, 610; 2003). Поражение органов-мишеней: сопутствующая кардиопатия (гипертрофия левого желудочка, ранее перенесенный инфаркт или операция по реваскуляризации миокарда, декомпенсация), перенесенный инсульт или ТИА, нефропатия, периферическая васкулопатия, ретинопатия. Образ жизни (ОЖ): изменение образа жизни.

32. Артериальная гипертензия

392 Таб. 32.0.5

Алгоритм лечения (Murashima, Current Therapy 2010) Модификация ОЖ Давление > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg при диабете/> 120/80 mmHg при ХПН значительная протеинурия, СН, ишемическая кардиопатия) Четкие показания? да

нет Сист. (140-159) или диаст. (90-99) Стадия 1: диуретика типа тиазидных, рассмотреть ИАПФ, БРА, βАБ, антагонисты кальция или комбинации

Сист.³ (160) или диаст.³ (100) Стадия 2: комбинация 2 препаратов обычно диуретик типа тиазидных+ ИАПФ или БРА или β АБ или антагонист кальция calcioantagonista

Специфические препараты по показаниям ± другие препараты, такие как диуретики, ИАПФ, БРА, βАБ,антагонисты кальция

при неудаче оптимиз. дозировку и/ или добавить препарат

Диастолическое давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст.

Необходимо соблюдать следующие меры гигиены и проверять значения артериального давления в течение 4-6 месяцев. XX Лечение сопутствующих заболеваний: диабет, гиперлипидемия, апноэ в ночное время, паренхиматозные заболевания почек, первичный альдостеронизм, стеноз почечных артерий, феохромоцитома, синдром Кушинга, гипертиреоз, коарктация аорты и др. XX Избегайте лекарственных препаратов, которые могут усугубить гипертензию (см. ниже). XX Предотвращение стресса является основополагающим принципом, могут быть полезны методы биологической обратной связи (Messerli, Current Therapy 2003). XX Курение (для лечения см. главу 34) должно быть абсолютно запрещено, как по причине его острых, так и хронических последствий. Могут помочь никотиновые жвачки или пластыри и/или бупропион Зибан. Артериальное давление увеличивается примерно на 10 мм рт.ст. через 15 минут после выкуривания 2-х сигарет. Курение повышает риск развития инсульта у пациентов с гипертонической болезнью в 2-10 раз. Отсутствие табачного дыма снижает риск возникновения инфаркта. XX Не употребляйте более 2-х порций кофе в день с промежутком в 10 часов (кофе может увеличить артериальное давление на 10 мм рт.ст. в течение 2 часов). XX Алкоголь. Допускается умеренное потребление вина, хотя желательно от него воздержаться, оказывает как благоприятное воздействие, так и может иметь нежелательные фармакологические взаимодействия. Рекомендуется не превышать 30 мл этанола, что

32. Артериальная гипертензия

393

соответствует 300 мл вина, 60 мл виски, 720 мл пива. Воздержание от употребления алкоголя снижает артериальное давление в среднем на 2-4 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Потребление более 30 г алкоголя в день не только повышает артериальное давление, но и повышает риск инсульта (Prisant, Current Therapy 2009). У женщин абсорбция алкоголя происходит интенсивнее, поэтому рекомендуется снизить дозы наполовину. Крепкие алкогольные напитки не рекомендуются. XX Изотоническая физическая активность (ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде) 3-4 раза в неделю в течение 30- 45 минут при усилии, равном 70% от теоретического максимума, снижает значения артериального давления в среднем на 4-9 мм рт.ст., может оказать большую помощь и повысить эффективность медикаментозной терапии (Graham, Current Therapy 2018). Противопоказана изометрическая активность (тяжелая атлетика, боди-билдинг). Полезны также методы релаксации. XX Снижение веса, улучшение липидного соотношения и лечение ожирения является наиболее эффективной нефармакологической мерой. Диастолическое давление обычно снижается на 5-20 мм рт.ст. на каждые 10 кг потерянного веса (Graham, Current Therapy 2018). В некоторых случаях снижение веса на 5-10% может привести к прекращению применения гипертонических препаратов. Целевой ИМТ 18,5-24,9 кг/м2. XX Гипосолевая диета (<6 г/сутки NaCl или <2,3 г/сутки натрия или <100 ммоль/сутки), соответствующая нормальному питанию без добавления соли, может быть особенно полезной у пациентов, не получающих диуретики. В группах риска <1,5 г/день (The Med. Letter 1384; 2012). Снижает артериальное давление в среднем на 2-8 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2018). Гипосолевой рацион питания снижает экскрецию калия и предотвращает его истощение, усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и АРБ (блокаторы рецепторов ангиотензина). Некоторые авторы предлагают умеренно гипонатриевую диету с добавлением хлорида калия 100 мкв/день (гипонатриевая и гиперкалиевая), но реальная эффективность калия в снижении давления еще не подтверждена. То же самое относится и к рациону питания, богатому кальцием и магнием, которые не снижают артериальное давление, но оказывают негативное влияние в случае дефицита (Elliot, Current Therapy 2004). XX Диета. Может снизить систолическое давление на 8-14 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Гиполипидный рацион питания, богатый рыбой, фруктами, овощами и клетчаткой, благотворно влияет не только на гиперхолестеринемию, но и на снижение веса и кровяного давления (см. главу 69). Свежие продукты предпочтительнее консервированных, так как они содержат меньше натрия и больше калия. 100 г консервированного гороха содержат 236 мг натрия и 9,6 мг калия, а 100 г свежего гороха - 2 мг натрия и 316 мг калия. Имеются в продаже заменители поваренной соли с меньшим содержанием натрия и большим количеством калия (Saldue, Novosal).

Диастолическое артериальное давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст. несмотря на применение вышеуказанных гигиенических стандартов.

Следует проводить различие между пациентами с низким уровнем риска, когда лечение не требуется, а требуется только продолжение

394

32. Артериальная гипертензия

соблюдения правил гигиены, и пациентами с высоким уровнем риска, такими как диабетики, с гиперлипидемией, курильщики, больные ожирением, лица в возрасте > 60 лет или с предшествующим инсультом или инфарктом миокарда или с вовлечением различных органов по гипертоническому состоянию, при котором также требуется медикаментозная терапия, или с сердечно-сосудистым риском в течение 10 лет > 20% (Krause, BMJ343, 4891; 2011).

Постоянные значения диастолического артериального давления > 90 мм рт.ст. или систолическое > 180 мм рт.ст.

В этих случаях, когда вышеуказанные гигиенические меры недостаточны, даже если они должны быть предписаны, необходимо назначить специфическую медикаментозную терапию (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Фармакологическое лечение артериального давления до 90 мм рт. ст. снижает церебро-васкулярные осложнения, систолическую застойную сердечную недостаточность и чуть менее ишемическую болезнь коронарных артерий и стенокардию. Обычно терапия начинается с одного препарата (хотя обычно требуется более одного препарата), диуретика или бета-блокатора (August, NEJM348, 610; 2003). Ингибиторы АПФ предпочтительны в случае декомпенсации, диабета и нефропатии, в качестве альтернативы могут использоваться блокаторы кальциевых каналов, в то время как α1-блокаторы это третий выбор и полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (NEJM 348, 610; 2003). Блокаторы кальциевых каналов и диуретики, как представляется, предотвращают инсульт больше, чем другие препараты, и поэтому они предпочтительнее для пациентов, подверженных риску развития заболеваний сосудов (Messerli, Current Therapy 2003). Диуретики предпочтительнее для пожилых людей, при сердечной недостаточности, бронхиальной астме и нестабильном диабете. Бета-блокаторы предпочитаются у молодых, тревожных, ангинальных, подагрических пациентов с тахикардией или мигренью. Имейте в виду, что ответ зависит от многих факторов, например, молодые белые лучше реагируют на бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, а черные и пожилые лучше реагируют на мочегонные и кальциевые блокаторы (NEJM 348, 610; 2003). Некоторые авторы используют блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы АПФ в качестве первого выбора, особенно в тех случаях, когда противопоказаны как диуретики, так и бета-блокаторы. В этой связи новые рекомендации предполагают, что при выборе препарата следует принимать во внимание другие сопутствующие заболевания и другие факторы риска, такие как сахарный диабет или ишемическая болезнь сердца. К резистентной гипертензии относятся случаи артериального давления >140/90 мм рт.ст., при которых не достигается нормализация показателей, несмотря на хорошо проведенную трехкомпонентную терапию, включая диуретик. (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Первый шаг заключается в исключении причин, которые в противном случае могли бы быть устранены, а также ошибок измерения или несоблюдения терапии. Всегда рекомендуется скрининг на первичный гиперальдостеронизм (30% тяжелой гипертонии и 7-10% случаев резистентной гипертонии) (Murashima, Current Therapy 2010) (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Прежде

32. Артериальная гипертензия Tab. 32.0.6

395

Рекомендации по лечению гипертензии (James, JAMA 311, s07; 2014) Взрослые ≥ 18 лет с артериальной гипертензией

Проводить вмешательства в образ жизни (продолжать на протяжении всей терапии) Определить желаемое АД и начать медикаментозную терапию для сниженияАД с учетом возраста, наличия сахарного диабета и хронической почечной недостаточности (ХПН) Без СД или ХПН

С диабетом или ХПН

Возраст >60 лет

Возраст <60 лет

Возраст любой Диабет есть ХПН нет

Возраст любой ХПН с или без СД

Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg

Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg

Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg

Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg

др.этн.гр.

все расы

цв.этн.гр.

Начать прием тиаз. диуретиков или иАПФ, или БРА, или БКК отдельно или в комбинацииa

Тиазидные диуретики или БКК отдельно или в комбинацииa

Назначьте иАПФ или БРА отдельно или в комбинации с другими классами репаратов..a

Выбрать стратегию титрования препарата А. Достичь максимальной дозы первого препарата перед добавлением второго препарата B. Добавить второй препарат до достижения максимальной дозы первого препарата C. Начать с 2 классов препаратов по отдельности или в предварительно комбинированных дозах.. Контроль АД?

+

Усильте лечение и изменение образа жизни. Для стратегий A и B добавьте и откорректируйте тиаз.диуретик или ИАПФ/БРА/ БКК(ранее не виспольз. классы ЛП и избегайте комбинация иАПФ и БРА). Для стратегии C отрегулируйте начальные дозы препарата до максимальной дозировки. Контроль АД?

+

Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавьте и откорректируйте тиаз. диуретик, иАПФ/БРА/БКК (используйте ранее не использовавшиеся классы препаратов и избегайте комбинации иАПФ и БРА). КонтрольАД?

+

Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавить доп. классы препаратов (например, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона или др.) и/или направить к врачу с опытом лечения АГ. -

Контроль АД?

САД: систолическое артериальное давление; ДАД: диастолическое артериальное давление; ИАПФ, ингибиторы ангиотензинпревр. фермента; БРА, блокаторы рецепторов ангиотензина.

+

Продолжить лечение и мониторинг

a ИАПФ и БРА не следует использовать в комбинации. b В случае невозможности достижения контроля АД пересмотреть алгоритм выбора терапии..

всего, рекомендуется оптимизировать дозировку тиазидных диуретиков, таких как хлорталидон, который в два раза мощнее гидрохлоротиазида (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014) с возможным добавлением спиронолактона при содержании калия =< 4,5 ммоль/л или амилорида или эплренона при наличии побочных эффектов, таких как гинекомастия (Myat, BMJ345; e7473; 2012).

32. Артериальная гипертензия

396

Впоследствии полезно объединение ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов, которые также оказывают синергетическое воздействие на профилактику сердечно-сосудистых явлений (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Добавить четвертый препарат и/или обратиться к опытному специалисту (Myat, BMJ345; e7473; 2012). Важно подчеркнуть важность изменения образа жизни для снижения артериального давления (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). В некоторых случаях целесообразно использовать радиочастотную абляцию почечного нерва, а также криоаблацию, микроволнами, высокочастотный ультразвук или местную инфузию нефротоксических веществ (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014) или стимуляцию сонных нервных окончаний (Vongpatanasin JAMA; 2211, 2014) Особенно полезно при повышенной адренергической активности, такой как хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, адренергические аритмии, обструктивные апноэ сна и поликистоз яичников (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Критериями для абляции почечного нерва являются наличие резистентной гипертензии с систолическим АД > 160 мм рт.ст. (или >150 мм рт.ст. при диабете или установленных сердечно-сосудистых заболеваниях) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Этот метод связан с редкими постпроцедурными осложнениями, которые не являются Tab. 32.0.7

Причины резистентной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010)

 Перегрузка водой (избыток натрия илинеадекватная диуретическая терапия)  Неадекватные дозы используемых ЛП  Неподходящие комбинации  НПВП  Наркотические средства (кокаин, амфетамины и др.)  Симпатомиметики (деконгестанты, бронходилататоры, аноректики)  Оральные контрацептивы  Надпочечниковые стероиды (избыточное производство или введение, например, анаболические)

 Циклоспорин и Такролимус  Эритропоэтин  Солодка  Лекарственные травы  Избыток алкоголя (> 30 г/сутки)  Вторичная артериальная ­гипертензия  Другие препараты, например, дисульфирам, ИМАО, связанные с продуктами, содержащими ­тирамин.  Другие вещества: кофеин, табак  Отмена алкоголя, бета-блокаторов или клонидина

Таблица 32.0.8 Факторы, способствующие развитию резистентной гипертензии (Myat, BMJ 345; e7473; 2012) -  Образ жизни: ожирение; чрезмерное потребление алкоголя; чрезмерное потребление натрия в рационе питания; употребление кокаина и амфетаминов. -  Фармакологические причины: НПВС; пероральные контрацептивы; анренренергические гормоны; симпатомиметические средства; эритропоэтин, циклоспорин, такролимус; лакрица; лекарственные растения. -  Объемная перегрузка: прогрессирующая почечная недостаточность; чрезмерное потребление соли; недостаточное лечение диуретиками . -  Вторичные причины резистентной АГ: первичный гиперальдостеронизм; стеноз почечных артерий; паренхиматозные заболевания почек; обструктивное апноэ сна; феохромоцитома; болезнь щитовидной железы; синдром Кушинга; коарктация аорты; опухоли эндокринных органов.

32. Артериальная гипертензия

397

тяжелыми, такими как: гематомы, псевдоаневризмы, небольшие кровотечения, вазоспазм почечной артерии. Однако она все еще нуждается в оценке с точки зрения долгосрочных результатов (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014).

1. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ zz Гипертония у пожилых людей (>55 лет): лекарственная тера-

пия доказала свою эффективность при диастолическом давлении > 90 мм рт.ст. и систолическом > 160 мм рт.ст., причем последнее, что более важно, чем диастолическое, следует поддерживать < 140 мм рт.ст., если <80 лет и < 150 мм рт.ст. если > 80 лет (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Основополагающее значение имеет нефармакологическая терапия (см. выше) и, в частности, диета. Снижение артериального давления более важно, чем тип используемого препарата, однако обычно предпочтительнее диуретик (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Это часто гипертонии с низким уровнем ренинемии (поэтому они более чувствительны к мочегонной терапии) и во многих случаях связаны с легкой сердечно-сосудистой недостаточностью (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Довольно безопасные лекарства - это блокаторы кальциевых каналов. Бета-блокаторы часто не рекомендуются. Не забывайте о сопутствующих заболеваниях (Krause, BMJ343, 4891; 2011). zz Гипертония, связанная с диабетом: оптимальные значения ниже обычных: < 130 мм рт.ст. для систолического и < 80 мм рт.ст. для диастолического. Весьма безопасными препаратами являются блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и АРБ, оказывающие защитное действие на почки (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Также полезны диуретики и бета-блокаторы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы и мочегонные средства не рекомендуются, если пациенту назначают пероральные антидиабетические препараты. Возможно применение α-блокаторов. zz Гипертония, связанная с сердечной недостаточностью: полезны диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, амлодипин и вазодилататоры; противопоказаны бета-блокаторы, верапамил и центральные α-блокаторы. zz Гипертония, связанная со стенокардией: бета-блокаторы (стенокардия при нагрузке), блокаторы кальциевых каналов (спонтанная стенокардия), мочегонные средства и ингибиторы АПФ (при декомпенсации), не рекомендуются гидралазин и Миноксидил. zz Гипертония с почечной недостаточностью: полезны ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Этот вопрос подробно рассматривается в главе 54. zz Хроническая гипертензия во время беременности: снижение физической активности, постельный режим является одной из важнейших мер. Не курить, не употреблять алкоголь и НПВП. По возможности снижайте вес до наступления беременности (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соответствующее количество соли в рационе питания (не более 2-5 г/день). Избыток натрия может усугубить гипертонию, но недостаток натрия может привести к снижению плацентарной перфузии. Многие пациенты с гипертонической болезнью от легкой до средней степени тяжести не нуждаются в медикаментозном лечении. Однако в тех случаях, когда это необходимо, метилдопа является наиболее предпочтительным препаратом (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), хотя в последних руководствах

398

32. Артериальная гипертензия

рекомендуется его замена, поскольку он может вызывать седацию, постуральную гипотензию и депрессию (Bramham, BMJ346, f894; 2013). Лабеталолол часто рекомендуется в качестве первого выбора (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), в то время как из блокаторов кальциевых каналов наиболее широко используется нифедипин длительного действия (The Medical Letter, 10; 2017)) Не рекомендуется применять диуретики, если нет отека легких или сердечной недостаточности, поскольку они резко снижают плацентарный кровоток и представляют риск олигогидрамниона. Ингибиторы АПФ и АРБ противопоказаны для снижения риска пороков развития или смерти новорожденных(The Medical Letter, 10; 2017) В случае медикаментозного лечения до беременности может возникнуть необходимость в снижении дозировки антигипертензивного препарата или приостановлении приема препарата, если АД <130/80 мм рт.ст. (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) Значения систолического АД > 160 мм рт.ст. или диастолического АД > 110 мм рт.ст. требуют внутривенной терапии, такой как лабеталолол или гидралазин, на основе опыта лечения тяжелой преэклампсии (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) В случае эклампсии см. главу 86 п. 12. zz Гипертония

во время грудного вскармливания: грудное вскармливание следует всегда поощрять, даже если в молоке можно обнаружить некоторые препараты, хотя и в меньшей концентрации, чем в материнской плазме (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соблюдайте осторожность при применении атенолола, учитывая сообщения о случаях летаргии и брадикардии у младенцев (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Среди рекомендованных препаратов - лабеталол, метилдопа, каптоприл, эналаприл и нифедипин длительного действия (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Применение мочегонных средств не рекомендуется в связи с возможным сокращением образования грудного молока (см. табл. 32.1.1.1; 1254: 2014). Артериальная гипертензия у молодых людей до 55 лет. Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и БРА, за которым следуют диуретики и антагонисты кальция (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). zz Гипертония у детей: препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, последние противопоказаны при сопутствующих двусторонних нефроваскулярных заболеваниях (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с периферическими васкулопатиями: диуретики, блокаторы кальциевых каналов (первый выбор), ингибиторы АПФ; не рекомендуются бета-блокаторы. zz Нефроваскулярная гипертензия: ангиопластика почечной артерии полезна, хотя и не всегда является разрешающей (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с гепатопатией: Лабеталол, Резерпин и Метилдопа не рекомендуются. Антагонисты кальция эффективны. zz Гипертония, связанная с хронической бронхопневмопатией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, диуретики (могут увеличить плотность секреций). Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с подагрой: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. Не рекомендуется применять мочегонные средства и бета-блокаторы.

32. Артериальная гипертензия

399

zz Гипертония, связанная с язвой желудка: избегать резерпина,

гаанетида, гуанабенза и спиронолактона. Полезны блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с иммунопатией: избегать применения α-метилдопы, гидралазина и ингибиторов АПФ. zz Гипертония, связанная с мигренью: показы бета-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности и блокаторы кальциевых каналов. Вазодилататоры, нифедипин и доксазозин не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с болезнью Рейно: полезны блокаторы кальциевых каналов, диуретики и вазодилататоры. Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с тахикардией: полезны бета-блокаторы, Дилтиазем, Верапамил. Противопоказан нифедипин. zz Гипертония, связанная с гипертиреозом: Бета-блокаторы полезны. Таблица 32.1.1 Противогипертензивная терапия во время грудного вскармливания: препараты и дозировка (рекомендации NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Препараты*

Доза

Комментарий

а/п Блокаторы: - Лабеталол

100-600 мг/8ч

- Атенололол

25-100 мг/сутки

- В небольших количествах обнаруживается в грудном молоке. - Терапия второго выбора для женщин, нуждающихся в однократном ежедневном применении

Блокаторы кальциевых каналов: - Нифедипин SR 10-20 мг/12ч

- Амлодипин - Нифедипин MR

- Очень низкий уровень в грудном молоке для оказания неблагоприятного влияния; несмотря на противопоказания производителя, широко используется без побочных эффектов у новорожденных. 5-10 мг/сутки - терапия второго выбора для пациентов, которым требуется однократный ежедневный прием. 30-60 мг ежедневно очень низкое содержание в грудном молоке; противопоказано производителем, но все же используется в клинической практике без токсического воздействия.

Ингибиторы АПФ - Эналаприл 5-20 мг х 2/сутки

Противопоказаны Другие ингиби- Не рекомендуются торы АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина Диуретики Не рекомендуются

- Их можно применять пациентам, которые уже принимали ингибиторы АПФ, когда препарат первого выбора не может быть использован, или когда необходима защита почек или сердца. Экскреция с грудным молоком в малых концентрациях, очень низких для токсичности. Мало доступных данных по применению во время грудного вскармливания Противопоказаны производителем Вызывают чрезмерную жажду у кормящих женщин; массивные дозы могут ингибировать лактацию

*Ни один из этих препаратов не признан пригодным для использования во время беременности.

400

32. Артериальная гипертензия

zz Гипертония, связанная с беспокойством: Бета-блокаторы α-а-

дреностимуляторы центрального действия.

zz Гипертония, связанная с бессонницей: клонидин и метил-

допа. Бета-блокаторы не рекомендуются.

zz Гипертония, связанная с депрессией: избегайте резерпина,

центральных α-блокаторов типа Доксазозина и бета-блокаторов. Полезны ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с дислипидемией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и α-блокаторы могут быть полезны. Не рекомендуется применять бета-блокаторы, тиазидные мочегонные средства и центральные α-стимуляторы. Исследуется (ASCOT) сочетание блокаторов кальциевых каналов и статинов. zz Гипертония, связанная с импотенцией: ингибиторы АПФ и БРА, блокаторы кальциевых каналов и Minoxidil являются полезными. Клонидин, мочегонные средства и бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония у представителей черной расы: более эффективны блокаторы кальциевых каналов или диуретики (Graham, Current Therapy 2018). Ингибиторы АПФ и АРБ менее эффективны у этих пациентов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительны значения ниже обычных и < 130 мм рт.ст. для систолического давления. zz Гипертония, связанная с гипертрофией простаты: α-блокаторы типа Доксазозина и Тамсулозина. zz Гипертония, связанная с менопаузальными вазомоторными расстройствами: клонидин и центральные α-агонисты. Сосудорасширяющие средства не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с глаукомой: бета-блокаторы и диуретики. zz Гипертония, связанная с синуситом и ринитом: центральные α-агонисты. zz Гипертония, связанная с тремором: Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с остеопорозом: тиазидные диуретики. zz Гипертония, связанная с циклоспорином: дигидропидиновые блокаторы кальциевых каналов.

2. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ Помимо препаратов с гипотензивным действием, необходимо помнить об использовании других препаратов при сопутствующих заболеваниях, таких как гиперлипидемии, диабет, васкулопатии, нефропатии и др. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы также эффективны для пациентов с негиперхолестериновой гипертензией (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). При выборе препарата будут учитываться, в дополнение к стоимости, любые сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на показания и противопоказания (см. выше) (August, NEJM348, 610; 2003). Рекомендуется начинать только с одного препарата в малых дозах. В 35-50% случаев достаточно монотерапии (August, NEJM348, 610; 2003). Дозировки соответствующих лекарственных средств будут индивидуализироваться в каждом конкретном случае. Пациенты, которые не реагируют удовлетворительно или не переносят данное лекарство, могут положительно отреагировать на другое лекарство. В

32. Артериальная гипертензия

401

течение многих лет фиксированные комбинации криминализировались, но с недавних пор их значение было пересмотрено, потому что они дешевле и более удобны для пациента (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительно начинать терапию в соответствии с правилом ABCD. A=ACE-ингибиторы и ARB, B=бета-блокаторы, C=блокаторы кальциевых каналов, D=диуретики. Хотя в зависимости от типа пациента эта схема может различаться, например, С и D предпочтительнее для пациентов с низким уровнем ренина, таких как африканцы или пожилые люди (> 55 лет) (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Если начата монотерапия C или D или A, то может быть назначен другой класс и если им необходимо 3 рекомендованных препарата A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). B должны быть зарезервированы для случаев с показаниями, отличными от гипертонии или ассоциированных с ней (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не используйте ингибиторы АПФ и БРА вместе для лечения гипертонической болезни, поскольку это не является рациональной комбинацией (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

ДИУРЕТИКИ

Применяются на протяжении более 40 лет (см. главу 9). Предпочтительны тиазиды, обладающие более слабым мочегонным действием, такие как гидрохлоротиазид короткого действия (12,5-25 мг/сутки) и хлорталидон длительного действия (50 мг/ сутки) (The Med. Letter - TG 10,5; 2012). Недавно AIFA опубликовала предупреждение о повышенном риске немеланомного рака кожи (TCNM) (базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома) при воздействии возрастающих кумулятивных доз гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (http://www.agenziafarmaco.gov.it// sites/default/files/NII_Idroclorotiazide_17.10.2018.pdf). Применение сильнодействующих диуретиков, таких как фуросемид, не имеет преимуществ по сравнению с вышеупомянутыми мочегонными средствами, поэтому их следует применять только тем пациентам, которые не получали пользу от их применения или имеют пониженную клубочковую фильтрацию (Mulrow, Current Therapy 2006). Торасемид имеет более длительный период полувыведения и большую биодоступность, чем фуросемид (Murashima, Current Therapy 2010). Уменьшают ОЦК, а при хронической терапии - периферическую резистентность и остеопороз (Prisant, Current Therapy 2009). Полезно при систолической гипертензии. Было доказано, что они снижают заболеваемость, инсульты, сердечную недостаточность и сердечно-сосудистую смертность (Murashima, Current Therapy 2010). Фактически они являются наиболее эффективным классом препаратов для профилактики сердечной недостаточности от гипертонии (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Предпочтительны для начала или модификации терапии диуретики тиазидного типа, такие как хлорталидон 12,5-25 мг/сутки или индапамид 2,5 мг/сутки, по сравнению с обычным тиазидом (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Спиронолактон (менее мощный) предназначен для форм с гиперальдостеронизмом или для тех случаев, когда требуется сбережение калия. Обычно он используется не в одиночку, а в сочетании с другими более мощными мочегонными средствами. Как и другие калийсберегающие препараты, он не должен сочетаться с ингибиторами АПФ. Только мочегонные средства эффективны у 50% пациентов с легкой гипертензией, но в

402

32. Артериальная гипертензия

связи с побочными эффектами их применение обычно сочетается с другими препаратами и поэтому в более низких дозах (Murashima, Current Therapy 2010). У пациентов с гипертонической болезнью и диабетом, при отсутствии других сопутствующих заболеваний, следует избегать использования диуретиков и бета-блокаторов (см. гл. 66 п. 5) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Особенно эффективен у пожилых, страдающих ожирением, больных сахарным диабетом, больных с избытком натрия в рационе питания, у чернокожих, у курильщиков, при хронической почечной недостаточности. Они могут вызывать гипонатриемию, гипокальциемию и гиперурикемию. Лечение гипокалиемии, индуцированной мочегонными средствами, повышает его эффективность.

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Используются в терапии гипертензии более 30 лет. Существуют различные гипотезы, объясняющие механизм их действия при гипертонии: а) они делают барорецепторы более чувствительными; б) блокируют высвобождение ренина; в) оказывают центральное действие; г) вызывают снижение сердечного выброса e) вызывают угнетени сократительной способности миокарда. Многие предпочитают их, поскольку они вызывают меньше метаболических изменений и являются более эффективными, за исключением пожилых людей, курильщиков и чернокожих, где они комбинируются с диуретиками (Prisant, Current Therapy 2009). При легких гипертониях эффективны только в 50% случаев и в сочетании с мочегонными средствами в 75% случаев. Не должны быть начальной терапией при неосложненной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010). Особенно показаны при (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005): XX сочетании со стенокардией XX хронической диализной или предшествовавшим ИМ терапии XX тахикардии XX при безуспешности других XX нефроваскулярной видов терапии гипертензии XX у молодых XX злокачественной гипертензии XX при мигрени, тревожности, подагре, глаукоме и треморе Противопоказания и лечение бета-блокаторами см. в главе 7. Существенных различий между различными типами бета-блокаторов не было продемонстрировано, даже если блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, как представляется, не мешают метаболизму жиров (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tenormin Athenololol, среди наиболее широко используемых, в связи с длительностью действия и избирательностью, дозировка 1/2-1 капс / день. В сочетании с мочегонными средствами, они могут снизить смертность при гипертензии у пожилых, они полезны при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности (Prisant, Current Therapy 2009), но не очень полезны при систолической гипертензии, поскольку брадикардия имеет тенденцию к повышению систолического кровяного давления. На рынке представлено много препаратов, содержащих комбинацию бета-блокатора и диуретика. Преимущества использования этих комбинаций заключаются в сокращении количества таблеток, которые пациент должен принимать, а недостаток заключается в том, что эти два препарата находятся в фиксированном соотношении. Также могут использоваться α/β блокирующие препараты с соотношением действия α/β = 1/3: Лабеталол Трандат таб. 100-200 мг,

32. Артериальная гипертензия

403

ампула внутривенно 100 мг (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется как при хронической терапии (1-2 кпс/8ч), так и при гипертоническом кризе (особенно при отмене клонидина), 200 мг растворяется в 200 мл 5% глюкозы для инфузии в зависимости от полученной реакции. Карведилол Carvipress таб 25 мг, препарат, аналогичный предыдущему, но с коэффициентом действия α/β = 1/9 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Похоже, побочных эффектов у них меньше (Murashima, Current Therapy 2010). Бета-блокаторы могут также быть полезны для молодых тревожных пациентов с гиперкинетическим синдромом сердца (Graham, Current Therapy 2019); неизбирательные блокаторы, такие как пропранолол, могут быть полезны при эссенциальном треморе и мигрени, потому что блокируют β2 рецепторы (Prisant, Current Therapy 2009); селективные β1 являются предпочтительными при легочных бронхоспастических заболеваниях, периферических заболеваниях сосудов, диабете. Помните, что в высоких дозировках ни один бета-блокатор не остается селективным (Prisant, Current Therapy 2009). Неселективные бета-блокаторы не рекомендуются для диабетиков на инсулиновой терапии, поскольку они могут маскировать гипогликемические симптомы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы не оказывают синергетического эффекта с ингибиторами АПФ, БРА и α2-стимуляторами (Prisant, Current Therapy 2009). Комбинация α2-стимуляторов и бета-блокаторов повышает давление, а быстрая отмена одного из них вызывает значительное повышение давления из-за α-индуцированной несбалансированной вазоконстрикции. Сочетание с верапамилом или дилтиаземом может вызвать сердечную недостаточность, критическую брадикардию и блокады (Prisant, Current Therapy 2009). Большое внимание необходимо уделять снижению (14 дней) бета-блокаторов у больных с коронаропатиями (Prisant, Current Therapy 2009).

АНТАГОНИСТЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Для подробного изучения Ritter, BMJ342,1673; 2011; TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012 После начала терапии следует проверить уровни ренина и альдостерона для возможной дифференциальной диагностики (в случае высоких уровней последнего см. раздел в главе о сердечной недостаточности) (см. гл. 31 п.1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Различают: а) ингибиторы фермента преобразования ангиотензина I в II (ингибиторы АПФ). Применяются более 20 лет; редотвращают преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, но последний также может быть синтезирован с помощью других ферментов, которые не блокируются ингибиторами АПФ. Снижают секрецию альдостерона и удержание натрия и воды. Обладают центральным и периферическим действием на брадикинины, ингибируют их расщепление и, по мнению некоторых авторов, при блокировании конвертирующего фермента повышается доступность простациклинов. Обычно они не более эффективны, чем диуретики и β-адреноблокаторы, но полезны в случаях, когда они противопоказаны (диабетики, беременность, гиперурикемия, дислипидемия и астматики) или в сочетании с ними. Они особенно полезны у пациентов с низкой

32. Артериальная гипертензия

404

фракцией сердечного выброса или хронической или постинфарктной почечной недостаточностью.они снижают частоту сердечных приступов и смертей (The Med. Letter 10; 2017). У больных с сопутствующей стенокардией они снижают частоту инфарктов и летальных исходов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). У чернокожих, пожилых людей и пациентов с изолированной систолической гипертензией, в отличие от мочегонных средств, наблюдается более низкая реакция (TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012). Они эффективны в 50% случаев. Эффективность различных препаратов схожа (Mulrow, Current Therapy 2006), изменяется только продолжительность действия и не зависит от величины показателей ренинемии. Обычно (Лизиноприл, Каптоприл, Еналаприл) удаляются с помощью гемодиализа. Таблица 32.2.1

Пролекарство

Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Пентаприл Рамиприл Аласеприл Хинаприл

НЕТ ДА НЕТ ДА ДА ДА ДА

Начало действия

Пиковая активность (h) 15-30 минут 1-2 1-2ч 4-8 1ч 2-4 ½ч 2-3 ½-1ч 3-8 ½ч 2-3 1ч 2-4

Продолжи- Доза средтельность няя (мг) действия (h) 6-10 100 18-30 20 18-30 10 10-18 750 24-36 20 6-10 50 18-30 20

Побочные эффекты (уменьшаются со снижением дозировки): лихорадка, сыпь на коже (10%), изменения в аппетите и вкусе (7%), реже с эналаприлом и лизиноприлом, так как они не содержат сульфгидрильных групп по сравнению с каптоприлом, увеличение креатининемии, постуральной гипотензии, особенно при первом применении, которая может быть особенно выражена в течение 2 часов после первой дозы, агранулоцитоз (0,3%), нефротический синдром (1,2%), мембранозный гломерулонефрит, кожные высыпания, снижение секреции альдостерона с гиперкалиемией (не сочетать с калием, вместо калийсберегающих использовать петлевые диуретики), головокружение, головная боль, депрессия, астения, тошнота, диарея, судороги мышц, увеличение уровня печеночных ферментов, желтуха, панкреатит, ангионевротический отек (чаще у представителей черной расы и реже при приеме конкурентных агонистов ангиотензина II) (Prisant, Current Therapy 2009) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), сухой кашель от 15% (вне зависимости от дозы) до 30% чаще наблюдался у некурящих женщин и членов их семей китайского происхождения. Кашель может длиться до 4 недель после отмены (Hill, Current Therapy 2012). Не рекомендуется при нефроваскулярной гипертензии вследствие двустороннего стеноза почечных артерий или одностороннего при единственной почке или диффузной васкулопатии почек, компрессии почечной артерии в поликистозной почке, из-за риска развития острой почечной недостаточности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Также противопоказаны при беременности, в связи с риском пороков развития плода, гипоплазии черепа, внутриутробной задержки развития, гидрамниона, незаращения боталлова протока и повышенной фетальной смертности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). У пожилых людей, обезвоженных или принимающих НПВП пациентов могут привести к острой почечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treatment.

32. Артериальная гипертензия Таблица 32.2.2

Медицина* Беназеприл Сибацен Каптоприл 1

Капотин Еналаприл Энапрен Фозиноприл Элитен Лизиноприл Зестрил Моэксиприл Фемипрес Периндоприл Коверсил Хинаприл Аккуприн Рамиприл Униприл Трандолаприл Гоптен

Некоторые Ежедневная поддерживаю- Категория в перипероральные щая дозировка од беременности дозировки

25 мг 5-20 мг 5-20 мг 20 мг 10-20 мг 5-20 мг 5-20 мг 15 мг

1

1

1

1

1

1

1

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) (The Med. Letter 10,5; 2012)

5-10 мг 5-10 мг 25-50 мг

1

1

405

4-5-8-10 мг 5-10 мг 5-20 мг 5-20 мг 2,5-5-10 мг 2,5-5-10 мг 2 мг 0,5-2 мг

10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 12,5-150 мг в 2-3 приема (50-150 мг в 2-3 дозах). (50-100 мг в 1 или 2 приема) 2,5-40 мг в 1 или 2 приема. (10-40 мг на 1 прием) 10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг на 1прием) 5-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1прием) 7,5-30 мг в 1 или 2 приема (7,5-15 мг на 1 прием) 4-8 мг в 1 или 2 прием. (5-10 мг на 1 прием) 5-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 1,25-20 мг в 1 или 2 приема (2,5-10 мг на 1 прием) 1-8 мг в 1 или 2 приема. (2-4 мг в 1 прием)

D C/D C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D

Эквивалент

2005), НПВП могут также снизить их гипотензивный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуется пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Интенсивность побочных эффектов, таких как кашель, не связана с дозировкой, поэтому увеличивайте дозы, прежде чем считать их неэффективными. Они не вызывают импотенции, усталости или изменений в метаболизме сахаров и жиров (The Med. Letter 1186; 2004). Первый выбор у больных сахарным диабетом (см. гл.. 66 п. 5), поскольку они снижают инсулинорезистентность и замедляют повреждение почек (независимо от гипотензивного действия), при нефропатиях, сердечно-сосудистых заболеваниях со сниженной фракцией выброса (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) и при склеродермическом почечном кризе (Prisant, Current Therapy 2009). Они снижают протеинурию и прогрессирование хронической почечной недостаточности (Graham, Current Therapy 2019). Перед началом их применения рекомендуется сократить или приостановить любую другую антигипертензивную терапию; прием диуретиков может быть эффективным, если реакция недостаточна, поскольку они повышают эффективность их применения. Комбинация с блокаторами кальциевых каналов, даже в фиксированных дозах, может быть полезной, в то время как комбинация с бета-блокаторами менее полезна (Elliot, Current Therapy 2004). Ингибиторы АПФ имеют больший эффект при применении с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов, чем при применении с бета-блокаторами и БРА (Prisant, Current Therapy 2009).

32. Артериальная гипертензия

406

b) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРБ) Блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, предотвращая связывание ангиотензина II с рецептором ангиотензина II (Graham, Current Therapy 2018). В отличие от ингибиторов АПФ, которые одинаково действуют на рецепторы ATI и AT2, АРБ полностью подавляют действие ATI и стимулируют AT2 (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Таблица 32.2.3   Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (The Med. Letter 10,5; 2012) Лекартсва

Некоторые дозировки для п/о приема

Ежедневная поддерживающая дозировка

Азилсартан (Эдаэби) Кандесартан (Ратаканд) Эпросартан (Теветенз) Ирбесартан (Апровел) Лозартан (аналог) (Лортан) Ольмесартан (Ольметек) Тельмисартан (Микардис) валяльсартанец (Тарег)

20-40 мг

80 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 8-32 мг в 1 прием (8-16 мг в 1 прием) 400-800 мг в 1 или 2 приема (600 мг в 1 прием) 150-300 мг в 1прием (150 мг на 1 прием) 25-100 мг в 1 или 2 приема (50-100 мг в 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 80-320 мг в 1 прием

8-16-32 мг 600 мг 75-150-300 мг 12,5-50-100 мг. 12,5-50-100 мг. 10-20-40 мг 2-40-80 мг 80-160 мг 40-320 мг с покрытием

Категория использования во время беременности C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D

Уровни брадикинина, отвечающие за определенные побочные эффекты ингибиторов АПФ, не повышаются (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают развитие новых случаев сахарного диабета и прогрессирование диабетической нефропатии (Murashima, Current Therapy 2010). Обладают синергетическим действием с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов. Хотя Лозартан (первый в группе) является самым слабым среди ингибиторов АПФ, новые кажутся эквивалентными (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). По сравнению с ингибиторами АПФ имеют то преимущество, что не вызывают кашля и кожных реакций, а несмотря на недостаток в дороговизне, они будут иметь тот же кардиопротекторный и нефропротекторный эффект, независимо от гипотензивного воздействия((The Med. Letter 10;2017). Как представляется, они не столь эффективны при диабетической нефропатии (см. главу 66 п. 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). В настоящее время они зарезервированы для случаев непереносимости ингибиторов АПФ, которые имеют больше доказательных данных и более низкую стоимость (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Они имеют более длительную продолжительность действия и более широкий диапазон доз-ответов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они были бы более эффективны, чем бета-блокаторы у пациентов с гипертрофией левого желудочка и в снижении самой гипертрофии (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Представляются эффективными для профилактики мерцательной аритмии у пациентов с

32. Артериальная гипертензия

407

сердечной недостаточностью как при монотерапии, так и в сочетании с амиодароном (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Менее эффективны у представителей черной расы (Graham, Current Therapy 2019). Противопоказаны при беременности (Murashima, Current Therapy 2010). Креатининемия (допустимое увеличение до 30%) и калиемия (Murashima, Current Therapy 2010) могут увеличиться. Их также можно обнаружить в фиксированной комбинации с амлодипином и диуретиками (см. главу 5, п. 1). Недавно FDA одобрило создание комбинации валсартана с бета-блокатором небивололом (The Med. Letter 22; 2016). c) Прямые ингибиторы ренина Непептидные ингибиторы ренина, в отличие от ингибиторов АПФ и БРА, по-видимому, не повышают активность ренина плазмы и уровень брадикинина, вызывающих ангионевротический отек и кашель (The Med. Letter 1258; 2007). XX Алискирен Расилез таб. 150-300 мг. 150-300 мг в одной дозе в сочетании с тиазидным диуретиком, типа гидрохлоротиазида Расилез HTC, или блокатором кальциевых каналов, типа амлодипина Tekamlo (The Med. Letter 1353; 2011). Он действует путем связывания с каталитическим участком ренина путем ингибирования (Murashima, Current Therapy 2010). Клинические исходы не улучшает (TheMed. Письмо 1361; 2011). Противопоказан во время беременности (The Med. Letter 1353; 2011). Побочные эффекты: кожная сыпь, гиперурикемия, подагра и камни в почках (The Med. Letter 1258; 2007). Сочетание с ингибиторами АПФ и БРА не рекомендуется, напротив, противопоказаны пациентам с диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) и, если они уже принимаются пациентом, рекомендуется повторное обследование (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Используются более 25 лет в лечении гипертонии (см. главу 5). Полезны при диабете, гиперлипидемии, астме, подагре, сексуальных нарушениях (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяются при наличии противопоказаний к диуретикам и бета-блокаторам или при декомпенсации (амлодипин), стенокардии (амлодипин, нифедипин и дилтиазем), тахикардии (верапамил), у пожилых людей и чернокожих (амлодипин и нифедипин) (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны комбинации, такие как амлодипин-бета-блокатор, верапамил-диуретик и амлодипин-периндоприл. Самостоятельно они эффективны в 60% случаев. Они синергичны с большинством препаратов, например, амлодипин-доксазозин, а также друг с другом - дигидропиридиновые с недигидропиридиновыми. Они противопоказаны при систолической сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Могут вызвать тяжелую брадикардию, если сочетаются с бета-блокаторами (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011) (Murashima, Current Therapy 2010). Могут вызывать периферические отеки (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не рекомендуются препараты с короткими периодами полувыведения, подозреваемые в увеличении частоты инфарктов и смертности; более предпочтительны длительного действия, такие как амлодипин (The Med. Letter 1186; 2004) Медленновысвобождающиеся препараты дилтазема и верапамила полезны при вечернем приеме,

408

32. Артериальная гипертензия

поскольку действуют на следующее утро, когда сердечно-сосудистые явления происходят чаще всего (Prisant, Current Therapy 2009). При стабильной стенокардии полезны амлодипин, дилтиазем, никардипин, нифедипин и верапамил (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны при вазоспазмах, например, вызванных кокаином, и при циклоспориновой гипертензии (Prisant, Current Therapy 2009).

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АЛЬФА- БЛОКАТОРЫ

Учитывая побочные эффекты (частая непереносимость, седация, усталость, сухость во рту, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, тошнота, сердцебиение, головокружение, головная боль, астения, антихолинергические эффекты, стрессовое недержание мочи у женщин, головокружение, отек и редко пурпура, лейкопения, приапизм и импотенция), являются препаратами третьего выбора (Murashima, Current Therapy 2010). Лечение этими препаратами может привести к увеличению частоты случаев декомпенсации по сравнению с лечением диуретиками (The Med. Letter 1186; 2004). Полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (см. главу 57). Они синергичны с большинством антигипертензивных препаратов, за исключением α2-стимуляторов (Prisant, Current Therapy 2009). Снижают уровень ЛПНП и триглицеридов, увеличивают ЛПВП, чувствительность к инсулину, но не вызывают эректильную дисфункцию (Prisant, Current Therapy 2009). XX Доксазосин Кардура таб. 2-4 мг. Мощный и специфический (постсинаптический) α1-блокатор с артериальным и венозным расширяющим действием и 36-часовой продолжительностью действия. Отсутствие α2 антагонизма может объяснить отсутствие рефлекторной тахикардии (в отличие от гидралазина) и высвобождение ренина. Он не влияет на метаболизм сахаров и жиров, возможно, снижает содержание жиров и повышает уровень ЛПВП (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используйте с осторожностью в случае мигрени. Экскреция с желчью более 90%. Его фармакокинетика делает гипотензивный эффект “первой дозы” более редким и позволяет принимать препарат один раз в день (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективность аналогична эффективности бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ без их противопоказаний, но с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий (Hypertension 42, 239; 2003). Первоначальная доза 1 мг/ сутки, поддерживающая 2-4 мг/сутки (максимум 16 мг/сутки). Может вызвать тахифилаксию. При умеренной гипертензии его можно применять по отдельности или в комбинации. XX Теразозин Итрин таб. 2-5 мг. Аналогичен предыдущему с меньшим периодом полувыведения (18 ч). Преимущественно пост-ганглионарного (периферического) действия XX Резерпин Сегодня редко используется из-за побочных эффектов ((The Med. Letter- TG 10, 5; 2012): риск невротической депрессии, периферической вазодилатации, гидросолевой ретенции, заложенности носа, повышенной секреции желудка (поэтому не показан при язвах), сухости во рту, тошноты, диареи, брадикардии, психической депрессии (иногда возникает необходимость приостановить прием препарата), астения, паркинсоноподобные синдромы, повышенный аппетит, кошмары, галакторея, гинекомастия (при

32. Артериальная гипертензия

409

истощении допамина на уровне ядер гипоталамуса) и гиперпролактинемия (отрицается его действие в пользу рака груди). XX Гуанетидин таб. 10 мг. Его использование больше не рекомендуется многими авторами. Согласно другим авторам очень эффективен в отдельных случаях.

СЕЛЕКТИВНЫЕ АГОНИСТЫ α2 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

Стимулируют адренергические рецепторы в ЦНС, но при таких побочных эффектах, как ортостатическая гипотензия, диарея или запор, брадикардия, седация, эректильная дисфункция, сухость во рту, кариес зубов и заболевания пародонта, в настоящее время используются редко (Prisant, Current Therapy 2009). Первоначально они могут кратковременно увеличивать давление. При отмене в течение 24-36 часов могут наблюдаться парадоксальная гипертензия, тахикардия, тревога и тремор, особенно если сочетались с бета-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). Они синергичны с мочегонными средствами, рекомендованными при задержке воды и натрия, но не с α1 и β-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). XX α-метилдопа Алдомет таб. 250-500 мг. Обладает центральным и периферическим действием, блокирует допадэкарбоксилазу и образует метаболит α-метилнорадреналина, который вытесняет норадреналин и оказывает лишь незначительное давление. Дозировка: 500-2000 мг/сутки, разделенные на три приема. Используется при почечной недостаточности, где не влияет на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, а при беременности - из-за своей нетоксичности. Дополнительные побочные эффекты: летаргия, психическая депрессия (но меньше чем у резерпина), положительный тест Кумбса (в 20%), редко вызывает гемолитическую анемию (в 1% случаев) и требует приостановления приема препарата, галакторея, снижение либидо, лихорадочные приступы, гепатотоксичность. Продолжительность действия препарата составляет 8 часов, но хорошие результаты достигаются даже при однократном приеме/день (вечером) после того, как значения артериального давления нормализуются при приеме препарата каждые 8 часов. Он имеет тенденцию удерживать натрий, поэтому полезно подключать диуретики. XX Клонидин Катапресан таб. 0,150-0,300 мг, амп., в/м или в/ 0,150 мг. Обычная доза: 0,1-1 мг/12ч. Он действует на центральном уровне, вызывая снижение периферического сопротивления и частоты сердечных сокращений, и оказывает стимулирующее действие на рецепторы α1 (постсинаптические) и α2 (пресинаптические). Определенный процент пациентов не очень хорошо реагируют на это лекарство, которое, однако, полезно при почечной гипертензии и у пациентов с мигренью (см. главу 81) и при менопаузальных вазомоторных расстройствах. Он тератогенный, поэтому противопоказан во время беременности. Полезен, в том числе в виде патчей медленного высвобождения, Катапресан ТТС 2,5-5 мг, который действует одну неделю (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Латентность действия составляет 2-3 дня, и начинать следует с низких доз. Побочные эффекты: эритема, зуд, местная гиперпигментация(20% пациентов должны прекратить лечение). Постуральная гипотензия встречается очень редко. Эта форма показана только в том случае, если имеются какие-либо сомнения относительно абсорбции при пероральном приеме. Отмена

410

32. Артериальная гипертензия

должна происходить как минимум неделю, внезапная отмена может вызвать серьезный гипертонический криз (в этом случае назначается лабеталол), что, в сочетании с коротким периодом полувыведения, значительно ограничивает применение у пациентов, на сотрудничество с которыми вы не можете рассчитывать. Внутривенно гипотензивное действие практически мгновенно (1-2 мин); ему может предшествовать кратковременное повышение артериального давления за счет стимуляции рецепторов, но приводит к снижению сердечного выброса. Внутримышечно эффект достигается в течение 30 минут и является более безопасным. XX Гуанабенз Симпатолитик, действующий на уровне α1-рецепторов. Эффективность сопоставима с эффективностью клонидина. Тератогенное действие было продемонстрировано на мышах, поэтому препарат не должен использоваться во время беременности или кормления грудью. Дозировка: 4 мг/12ч может быть увеличена максимум до 32 мг/ сутки.

ДРУГИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

В сочетании с другими методами лечения у пациентов, которые не реагируют по крайней мере на два других препарата (Murashima, Current Therapy 2010). XX Гидралазин (гидразинофталазин); дигидралазин (дигидразинольфталазин). Дозировка 50-150 мг/сутки. Это прямой сосудорасширяющий препарат, поэтому гипотензия может быть связана с тахикардией, что делает ее нежелательной у больных ишемической болезнью сердца и у пациентов с ослабленным резервом миокарда. Не снижая почечный кровоток, эффективен при нефропатиях и во время беременности (Prisant, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: расстройства кишечника, тахикардия, учащенное сердцебиение, приливы, головные боли, рвота, стенокардия, задержка воды, ухудшение сердечной недостаточности, волчаночные синдромы (в дозировке 100 мг в день частота этого синдрома составляет 0 у мужчин и 8% у женщин) (Murashima, Current Therapy 2010). XX Миноксидил Лонитен 5 мг. Дозировка 5-20 мг/сутки. Продолжительность действия 12 часов. Это один из самых мощных вазодилататоров, который можно использовать перорально (Prisant, Current Therapy 2009). Для применения в сочетании с диуретиками и бета-блокаторами (Murashima, Current Therapy 2010). Показан при тяжелой гипертензии, устойчивой к другим гипотензивным препаратам, и у пациентов с почечной недостаточностью (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Как и гидралазин, вызывает рефлекторную тахикардию и увеличение сердечного выброса (желательно сочетать с бета-блокаторами), может вызывать задержку воды вплоть до тампонады сердца (сочетать с диуретиками), гирсутизм (в 80% случаев он используется для лечения облысения, см. главу 89), тошноту и головную боль. Не вызывает импотенции.

ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ

Обладают двойным действием, одно аналогично ингибиторам АПФ, а второе - в высоких дозах - ингибирует эндопептидазы, фермент, расщепляющий предсердный натрийуретический пептид и другие вазоактивные вещества. Omapatrilat является первым

32. Артериальная гипертензия

411

препаратом в этом новом классе и очень перспективен с действием и побочными эффектами, аналогичными ингибиторам АПФ.

3. ЧРЕЗВЫЧАЙНЫЕ СИТУАЦИИ Возникают при систолическом давлении > 180 мм рт.ст. или диастолическом > 120 мм рт.ст. (Murashima, Current Therapy 2010). Значения не должны снижаться более чем на 25% в течение 1-2 часов, достижение уровня 160/100 мм рт.ст. в течение 2-6 часов или <100 мм рт.ст. при диссекции аорты (Murashima, Current Therapy 2010). 1. Гипертоническая энцефалопатия XX Нитропруссид XX Диазоксид XX Лабеталолол XX Фуросемид Не рекомендуются: Резерпин, Метилдопа (позднее начало действия и сонливость). 2. Тяжелая гипертензия, связанная с острым или хроническим гломерулонефритом. XX Фенолдопам XX Нитропруссид XX Гидралазин Не рекомендуется: триметафан и пентолиний. 3. Эклампсия XX Гидралазин XX Нифедипин XX Лабеталолол XX Фуросемид (при отсутствии XX Сульфат магния обезвоживания) Не рекомендуется: триметафан, пентолиний (вызывают мекониальный илеум), диазоксид (из-за непредсказуемости реакции), нитропруссид, резерпин. 4. Недостаточность левого желудочка, связанная с гипертонической кардиопатией XX Фуросемид XX Нитропруссид XX Нифедипин XX Нитроглицерин Не рекомендуется: гидралазин (вызывает тахикардию и ишемию миокарда), бета-блокаторы, верапамил, диазоксид. 5. Внутримозговое или субарахноидальное кровотечение XX Нимодипипин / Нифедипин XX Лабеталолол XX Ингибиторы АПФ Не рекомендуется: нитропруссид, гидралазин, верапамил, резерпин, метилдопа. 6. Злокачественная гипертензия XX Диазоксид XX Нитропруссид 7. Феохромоцитома и выделение катехоламинов из лекарств или продуктов питания у пациентов, получающих лечение ИМАО XX Фентоламин XX Нитропруссид Не рекомендуется: диазоксид, триметафан, резерпин, метилдопа, пентолиний, гидралазин, бета-блокаторы. 8. Острая расслаивающая аневризма аорты XX Нитропруссид XX Фуросемид XX Бета-блокаторы (например, Эсмололол)

32. Артериальная гипертензия

412

Не рекомендуется: гидралазин и диазоксид (увеличение частоты сердечных сокращений и нагрузки на стенку аорты). Таблица 32.3.1  Некоторые парентеральные препараты для лечения гипертонического криза (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Препараты

Дозировка

Начало Продолжит­­ действия ельность действия

Нитропруссид натрия Никардипин

0,25-10 г/кг/кг/мин в/в

Секунды 3 минуты

5 мг/ч, увеличивается на 2,5 мг/ч каж- 5-10 15-30ч дые 5-15 мин до 15 мг/ч. минут Клевидипин 1-2 мг/ч, удвоение дозы через 90 с, а 2-4 мин 5-15 минут затем увеличение с меньшими интервалами времени (5-10 мин) до обычной дозы 4-6 мг/ч или 16 мг/ч (максимум). Фенолдопам Инфузия 0,1-0,3 мкг/кг/мин. 4-5 минут 30 минут Лабеталолол Инфузия в/в, начальная доза: 20 мг, 5-10 3-6ч затем 20-80 мг каждые 10 мин или 2 мг/ минут мин (макс. 300 мг). Нитроглицерин Инфузия 5-100 мкг/кг/мин. 2-5 минут 5-10 минут Эсмололол Инфузия в/в < 5 минут 10-20 минут 250-500 мкг/кг/мин в течение 1 минуты, затем 50-300 мкг/кг/мин в течение 4 минут. Эналаприлат 1,25-5 мг/ВВ/6ч 15-30 6-12ч минут Фентоламин 5-15 мг ВВ 1-2 мин 3-10 минут Гидралазин 5-10 мг через каждые 20-30 мин. 10-30 2-4ч минут

Примечание Иногда лечение может вызвать чрезмерную гипотензию, в этом случае достаточно остановить инфузию гипотензивных препаратов короткого действии (нитропруссид, триметафан, фентоламин), Левофед (4 мг в 500 мл 5% глюкозы) является препаратом выбора. Описаны случаи слепоты из-за резких перепадов давления. Диазоксид натрия, нитропруссид натрия, триметафан и метилдопа вводятся только в/в, остальные в/в и в/м. Как правило, гипотензивные препараты вызывают снижение гломерулярной фильтрации, за исключением гидралазина, диазоксида и метилдопы. 9. Резкая отмена терапии клонидином XX Фуросемид XX Лабеталолол. 10. Гипертонический криз во внегоспитальных условиях Нифедипин больше не рекомендуется (Murashima, Current Therapy 2010). Эффеткивен Captopril (Captopril EG), 25-50 мг сублингвально, реакция переменная, иногда развивается выраженная гипотензия. Используется также клонидин-катапресан 0,2 мг п/о, затем 0,1 мг/ч до 0,8 мг (см. п. 1) и лабеталолол (Murashima, Current Therapy 2010).

Используемые препараты

zz Нитропруссид натрия ампула 5cc = 100 мг.

Вызывает прямую вазодилатацию без увеличения частоты сердечных сокращений и скорости потока. Слишком быстрые или

32. Артериальная гипертензия

413

продолжительные инфузии могут вызвать отравление тиоцианатом или цианидом с поражением почек (The Med. Letter 1295; 2008). Дозировка < 2 г/кг/мин снижает риск токсичности (Prisant, Current Therapy 2009). Следует избегать при нарушении функции почек (Murashima, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: спутанность сознания и психоз (при уровне тиоцианата выше 12 мг/100 мл), тошнота, рвота, мышечные сокращения и потливость. Длительное применение препарата может нарушить работу щитовидной железы и почек. Действие начинается немедленно, эффект очень мимолетный и заканчивается через 2 минуты после остановки перфузии (Prisant, Current Therapy 2009). Период полувыведения, однако, составляет семь дней. Препарат доступен в виде порошка для растворения в стерильном растворе глюкозы, теряет эффективность через 4-8 часов после приготовления. Избегайте воздействия света, а также используйте экранированные инфузионные наборы. Для усиления эффекта поднимите изголовье кровати на 30°. В сочетании с катехоламинами активно используется в лечении шока (см. главу 28). В случае интоксикации (высокие дозы более 48 часов) применять гидроксикобаламин 5 мг в/в (некоторыми авторами применяется профилактически) или перитонеальный диализ или гемодиализ. zz Нитроглицерин Венитрин в/в 5 мг/1,5 мл в дозах 0,25-5 г/кг/ мин (см. кап. 25) . Менее мощный, чем нитропруссид, он используется при ишемическом синдроме или после шунтирования. zz Фентоламин Регитин. Эффективен при гипертонических кризах, связанных с повышенным содержанием циркулирующих катехоламинов, например при феохромоцитоме, кокаиновом опьянении или взаимодействии с тирамином/IMAO (The Med. Letter 1295; 2008). В остальных случаях это не первый выбор. zz Криптенамин Унитензен таб. 2 мг, амп. 2 мг/мл. Сосудорасширяющий препарат, вызывает брадикардию, возможно, за счет стимуляции вагуса и торможения вазомоторного центра, поэтому является препаратом центрального действия без периферической адренергической или ганглионарной блокады. Побочные эффекты: чувство жжения за грудиной и в эпигастрии, рвота, головокружение. Дозировка внутривенно: 1 мг растворяют в 20 мл глюкозы и вводят 1 мл/мин, следуя показателям артериального давления, п/о: 4-8 мг/сутки. Противопоказания: стенокардия, астма и язва желудка. zz Никардипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Клевидипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Гидралазин амп. 25 мг/2 мл. Информацию об этом препарате см. выше. Начало действия через 5 минут при в/в введении, и 30 минут при в/м введении. Продолжительность действия: 1-6 часов. Дозировка: 10-50 мг им или 10-20 мг в/в или 50 мг растворенного в 250 мл глюкозы для перфузии. Начните с болюса и продолжайте давать перфузию. Часто используется при эклампсии, хотя может снижать маточно-плацентарный кровоток. Может спровоцировать стенокардию или инфаркт. Не используется при диссекции аорты (The Med. Letter 1295; 2008). zz Лабеталолол Трандат амп. в/в 100 мг (см. выше).

414

32. Артериальная гипертензия

Не показан для пациентов с бронхоспазмом, АВ-блокадой > 1 степени, кардиогенным шоком или тяжелой брадикардией. zz Эсмолол Бревиблок (см. главу 7). Менее мощный, чем лабеталол, используется при опасениях касательно побочных эффектов β-блокаторов. Используется при диссекции аорты или послеоперационной гипертензии. zz Fenoldopam Corlopam амп. в/в в/м 20-50 мг. Недавно синтезированный агонист допамина, применяемый при гипертоническом кризе, обладает гипотензивным и мочегонным действием в дозах 0,1-1,6 г/кг/мин. По сравнению с нитропруссидом он обладает той же эффективностью, но не вызывает отравления тиоцианатом и не нарушает функции почек. Противоречивые суждения о его использовании при острой почечной недостаточности. Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия в высоких дозировках и повышенное внутриглазное давление (The Med. Letter 1295; 2008) zz Метилдопа Алдомет (см. предыдущий параграф). Обычно применяется в дозах 250-500 мг, разбавленных в 100 мл глюкозы и вводится в течение 30-60 мин. zz Эналаприлат Активная деэстерифицированная форма эналаприла. Применяется при злокачественной гипертензии, особенно при острой левожелудочковой недостаточности (Murashima, Current Therapy 2010). Начало действия 15 мин, продолжительность действия 6 ч. Побочные эффекты: падение артериального давления при повышении уровня ренина (Murashima, Current Therapy 2010). zz Триметафан см. главу 7.

4. ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ И ОБМОРОК Для подробного изучения Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Вазо-вагальный синдром Самая распространенная форма. Обычно разрешается без медикаментозной терапии при опускании головы на уровень пола (обычно это происходит спонКлинические танно в обмороке). Некоторые маневры, такие ­аспекты 32.4.1 как приседание или скрещивание ног, могут помочь увеличить артериальное давление. Синкопе от кашля: Устраните причины кашля. Синдром каротидного синуса: В легких случаях достаточно инструктировать пациента JAMA http://com4pub.com/ об ограничении стимуляции, в более тяжелых qr/?id=288 случаях - денервация или рентгенотерапия каротидного синуса. Хроническая гипотония: Показания к лечению появляются только в том случае, если является симптомной. zz Этиотропное лечение

Лечение вегетативной периферической невропатии (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). Избегайте воздействия тепла, алкоголя, повышенного потребления жидкостей и соли, ходите пешком и выполняйте упражнения на мышечные сокращения, особенно на нижних конечностях. Отменить любую медикаментозную терапию, которая может привести к гипотензии, например, нитраты и антидепрессанты. Эластичная повязка для нижних конечностей.

32. Артериальная гипертензия zz Симптоматическая терапия

415

Мидодрин Гутрон таб. 2.5 мг, капли 0.25%, амп. в/в или в/м 5 мг. α1-стимулятор используется с положительными результатами в дозах 2.5-10 мг/8ч п/о. Побочные эффекты: тошнота, пилоэрекция, парестезии, зуд, задержка мочи (Grubis, NEJM 352, 1004; 2005). Эффективен 9 α-фторогидрокортизона ацетат, который увеличивает объем плазмы и чувствительность рецепторов, начиная с 0,1 мг/сутки и увеличивая на 0,1 мг/неделю до максимум 2 мг/сутки. Комбинируйте с натрием до 150 мЭкв/сутки. Droxidopa Northera кпс. 100-200-300 мг. Пролекарство норадреналина, одобрен FDA для перорального лечения взрослых с ортостатической нейрогенной гипотензией (NOH), вызванной первичной вегетативной недостаточностью (болезнь Паркинсона, множественная системная атрофия или истинная вегетативная недостаточность), дефицитом дофамин бета-гидроксилазы или вегетативной недиабетической нейропатией (The Med. Letter 17; 2015). Предложено использование антидепрессантов, таких как пароксетин 20 мг/сутки (см. главу 15).

СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

33

1. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АРТЕРИИ Информацию о заболеваниях сонных артерий см. в главе 79, часть 3. У пациентов с хромотой в 2,5 раза выше риск сердечного приступа, 30% страдают от тяжелой коронарной болезни трех сосудов и 75% пациентов с периферической васкулопатией умирают от сердечного приступа или инсульта (29% в течение 5 лет). У 25% пациентов с хромотой развивается боль в покое или изъязвления, а 1-3% требуется ампутация; у 30-50% мужчин может приводить к импотенции (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 1) Основополагающее значение имеет лечение любых сопутствующих заболеваний, таких как гиперлипидемия, что снижает до 40% обострение хромоты (см. главу 69), диабет, который является основным фактором риска (Peach, BMJ345, e5208); 2012) (частота васкулопатии у этих пациентов удваивается или увеличивается в четыре раза) (см. кап. 66), гипертония (частота удваиваетсся, может вызывать или усугублять гомоцистеинемию) (см. гл. 32), гипергомоцистеинемия (двойная частота), хроническая почечная недостаточность и повышение уровня гематокрита (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 2) Полный отказ от курения (см. гл. 34), которое, помимо действия на сосуды, снижает выработку простациклина, являющегося мощным сосудорасширяющим и антиагрегантным средством. Курение увеличивает риск развития перемежающейся хромоты в 4 раза, а у больных с заболеванием периферических артерий риск ампутации увеличивается в 10 раз. У пациентов, продолжающих курить, смертность в течение 5 лет составляет 40–50 %. (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Лечить пациента, который продолжает курить, бесполезно. 3) Избегайте препаратов, которые могут ухудшить картину: бета-блокаторы и производные эрготамина. 4) Физическая активность. Ходьба как минимум 30-50 минут в день 3-5 раз в неделю, вкупе с отказом от курения, является лучшей терапией (Kullo, Current Therapy 2018). Пациент должен проходить все более длительные отрезки, с этой целью он должен быть проинформирован о том, что боль, которую он испытывает, не является опасной, напротив, улучшается кровообращение конечностей; ему должно быть предложено ходить дважды в день на 10-15 метров больше расстояния, вызывающего приступ боли (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). Обычно через 3 месяца время настпуления хромоты увеличивается вдвое или втрое, и в 80% случаев наблюдается улучшение (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Упражнения позволяют уменьшить хромоту в большей степени за счет увеличения анаэробного мышечного метаболизма, а не увеличения коллатерального кровообращения (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) Антиагреганты. Имеют принципиально важное значение (см. главу 10). Аспирин 100-300 мг/сутки или, если он противопоказан, клопидогрель 75 мг/сутки, который, по мнению некоторых авторов, имеет преимущественное значение не для снижения хромоты, а для снижения риска серьезных сосудистых явлений,

418

33. Сосудистые заболевания

возникающих в 30-50% случаев в течение 7 лет после постановки диагноза (Feldman, Current Therapy 2013) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Комбинация антиагрегантов не рекомендуется, но может быть полезна для пациентов, пернесших шунтирование (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Антикоагулянты используются только в отдельных случаях (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Статины. Полезны независимо от уровня холестерина (см. главу 69 п. 4) (Byrne, Current Therapy 2008) и ингибиторов ACE (см. главу 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Вазодилататоры. Их действие, как и симпатиэктомия, в основном направлено на кожное кровообращение, а не на мышечное, поэтому при хромоте они неэффективны. Во время физической активности сосуды расширяются до максимума метаболитами ишемичной мышцы еще до появления хромоты. Ни один из сосудорасширяющих препаратов не способен увеличить кровоток в ишемизированной конечности во время физической нагрузки.. Побочные эффекты: приливы жара, зуд, гипотензия, обострение пептических язв. Эти препараты не только неэффективны, но и вредны. 8) Разное: многие препараты с различными механизмами действия предлагаются в качестве альтернативы “вазодилататорам”, но даже они, похоже, не обладают большей эффективностью. XX Цилостазол Плетал таб. 100 мг Фрипасс таб. 50 мг и 100 мг Ингибитор фосфодистеразы III (см. главу 28 п. 2) и антиагрегант. Одобренный FDA, он считается наиболее эффективным препаратом (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Дозировка: 100 мг за 30 минут до завтрака и ужина (жирные продукты снижают всасывание) (Kullo, Current Therapy 2018). Достигается улучшение в 40-80% случаев с 50% увеличением расстояния начала хромоты за 3-6 месяцев (White, NEJM 356, 1241; 2007). Его концентрацию в крови повышают Эритромицин, Омепразол, Кларитромицин, Флуоксетин, Дилтиазем, Кетоконазол и Итраконазол (Kullo, Current Therapy 2018). Значительные побочные эффекты у 20% пациентов: головная боль, учащенное сердцебиение, диарея, головокружение, тахикардия, сердечно-сосудистая токсичность. Противопоказания: сердечная недостаточность (Андерсон, JACC 61, 1555; 2013). XX Пентоксифиллин Трентал кап. 400-600 мг, фл. в/в 100 мг. Приводит к повышению циклического АМФ эритроцитов, повышению гибкости эритроцитной мембраны, снижению вязкости и агрегации тромбоцитов. Используется в сочетании с физическими упражнениями и отказом от курения у нехирургических пациентов. Эффективность в 15% случаев со скромным увеличением (на 10%) расстояния начала хромоты (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Рассматривается как альтернатива цилостазолу (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Редкие побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, возбуждение, нарушения сна и головная боль. Циметидин и ципрофлоксацин могут снижать обмен веществ (The Med. Letter 1176; 2004). Дозировка: 200-400 мг три раза в день в первый месяц и 400 мг три раза в день после этого (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). XX Нафтигидрофурил Праксилен таб. 200 мг, 100 мг. Применяется в дозах 100-200 мг три раза в день, в случае перемежающей хромоты (Layden, BMJ345: e4947;2012). Относительная эффективность. Побочные эффекты: тошнота, эпигастральные боли, сыпь, поражение печени. Показано в качестве первого

33. Сосудистые заболевания

419

выбора в соответствии с рекомендациями NICE, с повторной оценкой через 3-6 месяцев (Peach, BMJ345, e5208; 2012). XX Другими препаратами, которые могут быть использованы, являются Гинкго Билоба 120-160 мг/сутки (см. главу 92), Аргинин 3 г/8ч, Левокарнитин 1-2 г/12ч. 9) Хирургическое лечение Сегодня ангиопластика (см. главу 25) является, когда это возможно, первым выбором, и операция предназначена только для пациентов, которые не поддаются другим видам лечения (Kullo, Current Therapy 2018), в случае признаков потери тканей, внезапного начала или ухудшения симптомов (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Хорошие результаты в случаях с проксимальными ограниченными поражениями и с хорошим оттоком (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1

Показания к хирургическому лечению (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005)

 трофические нарушения

 периферические эмболии

 боли в покое

 прогрессирующие симптомы

 инвалидизирующая хромота

 гангрена

Аорто-бифеморальное шунт имеет 10-летнюю проходимость в 90% случаев, тогда как бедренно-подколенный шунт имеет проходимость только в 85% через 5 лет(Peach, BMJ 345, e5208; 2012). При аксиально-бифеморальном патологией 5-летняя проходимость составляет 60-80%, поэтому является операцией резерва для пациентов с высоким риском с более низкой ожидаемой продолжительностью жизни (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Эндартерэктомия в отдельных случаях (Kullo, Current Therapy 2018). Симпатэктомия, стимуляция спинного мозга и использование простаноидов малоэффективны и предназначены для случаев, когда трофические нарушения не поддаются лечению.

2. БОЛЕЗНЬ БЮРГЕРА zz Абсолютное прекращение курения, 90% пациентов, которые

бросили курить, избегают ампутации конечностей в будущем. Избегайте травм, воздействия холода, местных инфекций, бета-блокаторов и производных эрготамина. zz Медикаментозная терапия: см. предыдущий параграф. 40% пациентов имеют феномен Рейно (см. предыдущий параграф 4). zz Противовоспалительные средства, как кортикостероиды (см. главу 13), так и нестероидные типа аспирина, индометацина (см. главу 3). zz Простагландины, такие как Илопрост Эндопрост или Алпростадил Алпростар (см. главу 20). Они были бы полезны для устранения вазоспастических проявлений в пользу коллатерального кровообращения. Симптомы уменьшаются, но уменьшение количества ампутаций точно не установлено. zz Исследуется фактор роста эндотелия сосудов. zz Симпатэктомия для уменьшения сопутствующих вазоспастических проявлений, улучшения коллатерального кровообращения и уменьшения боли.

420

33. Сосудистые заболевания

3. ЭМБОЛИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ zz Хирургическое лечение, представляющее собой эмболэктомию

с использованием катетера Fogarty, является предпочтительным методом лечения и не имеет противопоказаний, так как может проводиться под местной анестезией. Полученные результаты намного превосходят результаты, полученные при консервативной медикаментозной терапии. Большое значение имеет своевременное начало этого лечения, ведь после 6-8 часов полной ишемии вероятность успеха значительно снижается, и как только произойдет некроз тканей, возникает риск реперфузионно-реоксигенационного синдрома с возможной вторичной острой почечной недостаточностью. zz Лечение основных заболеваний (например, эмболизирующий митральный стеноз). Мерцательная аритмия присутствует в 90% случаев. zz В каждом конкретном случае терапевт будет рассматривать возможность проведения антикоагулянтной, фибринолитической или антиагрегантной терапии. Фибринолитическая терапия (см. главу 10) эффективна в 50-80% случаев, если она начинается в течение 48 часов после начала. Рекомендована только в том случае, если операция противопоказана и нет противопоказаний к ее применению (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). В случае тромбоза немедленно вводится гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Поскольку хирургия дает плохие результаты и пациент имеет коллатерали, фибринолиз является первым выбором (с эффективностью в 50-80% случаев), а в случае эмболии - вторым выбором по сравнению с хирургией. Эндоваскуляризация с помощью фибринолиза показала свою эффективность. Выполняется в течение 12 часов после начала ишемии или в течение 2 недель после появления симптомов (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Следует избегать при наличии нежизнеспособных конечностей, при наличии инфекций или противопоказаний к тромболизу (Creager, NEJM366, 2198; 2012). О медикаментозном лечении см. главу 10. Полезна, в некоторых случаях, перкутанная аспирационная тромбоэмболэктомия с тщательным послеоперационным наблюдением в связи с возможностью неполной реперфузии конечности (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). После процедуры использовать гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). При вазоспазме используются сосудорасширяющие препараты, такие как нитраты или папаверин (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). В случае поздней реваскуляризации (> 6ч), связанной с некрозом, существует риск возникновения синдрома реваскуляризации, связанного с компартмент-синдромом, рабдомиолизом, приводящим к миоглобинурии и острой почечной недостаточности с гиперкалиемией. В таких случаях рекомендуется аспирировать и промыть первые 500 мл жидкости из реваскуляризированной конечности, форсировать диурез и ввести бикарбонат. В наиболее тяжелых случаях показана хирургическая фасциотомия для предотвращения неврологического повреждения или повреждения мягких тканей.

4. ФЕНОМЕН И БОЛЕЗНЬ РЕЙНО. Для подробного изучения Goundry, BMJ 344, 289; 2012.

zz Убедите пациента в функциональной природе расстройства.

33. Сосудистые заболевания

421

zz Исследование

и возможное устранение причин (в случае феномена Рейно), например, шейное ребро, использование пневматического молотка и т.д. zz Избегать воздействия холода (это, несомненно, самая эффективная терапевтическая мера), курения, бета-блокаторов, пероральных контрацептивов, производных эрготамина и агонистов серотониновых рецепторов. Предлагаемые маневры заключаются в том, чтобы положить руки под подмышки, потому что они обычно теплее, или поднять руки чуть выше плеч и вращать ими, облегчая диффузию крови на периферию за счет центробежной силы (Goundry, BMJ344, 289; 2012). Не носите пакеты с покупками за ручки, так как они уменьшают кровоснабжение пальцев. (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).

Фармакотерапия

XX Блокаторы кальциевых каналов - наиболее часто использу-

ются (см. главу 5): Нифедипин 10-20 мг/8ч, амлодипин 5-20 мг/ сутки. XX Нитроглицерин 1% мазь, местно каждые 8 ​​часов в сочетании с симпатолитической терапией, особенно при язвах (см. главу 25). XX Ингибиторы фосфодиэстеразы 5: Силденафил, Тадалафил и Варденафил представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Антиоксиданты: N-ацетилцистеин представляется эффективным (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX α-блокаторы типа Доксазозина (см. главу 32). XX Представляются полезными АРБ, но не ингибиторы АПФ (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Эрадикация Helicobacter pylori, похоже, уменьшает количество приступов, но нуждается в подтверждении. XX Антагонисты эндотелинных рецепторов, такие как бозентан, рекомендуются в случаях, не поддающихся лечению блокаторами кальциевых каналов и простагландинами (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Простагландины в/в при наиболее тяжелых случаях изъязвления. Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин или альпростадил 0,1-0,4 μг/мин или илопрост 0,5-2 нг/кг/мин в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней. XX Гинкго билоба (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) кажется полезной. XX Ботулинический токсин и ISRS изучаются (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Статины представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). zz Периферическую, но не шейную симпатэктомию следует зарезервировать для случаев с тяжелыми трофическими нарушениями, которые не реагируют на указанные выше мероприятия, поскольку отягощены высоким процентом рецидивов (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).

5. АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011 Скрининг рекомендуется мужчинам > 65лет, у которых она присутствует в 5-7%, особенно у курильщиков или бывших курильщиков, преимущества у женщин менее очевидны (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. 2011), и у пациентов старше 60 лет, с семейным

422

33. Сосудистые заболевания

анамнезом аневризм (Neschis, Current Therapy 2018). Прогноз и, следовательно, показания к хирургическому вмешательству зависят от поперечного диаметра (в норме ≈ 2 см, > 3 см — при аневризме) и от скорости роста (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Годовой разрыв составляет 1% при аневризмах диаметром < 5 см, 5-6 см - 6%, 6-7 см - 20%, 7-8 см - 30%, 8 см - > 40% (Neschis, Current Therapy 2018). В течение 5 лет происходит разрыв 25% аневризм диаметром < 6 см, 35% аневризм Клинические диаметром < 7 см и 75% аневризм диаметром ­аспекты 33.5.1 > 7 см. Единственным фактором риска, поскольку он увеличивает темпы роста, является курение (Neschis, Current Therapy 2017), связанное с ухудшением упругих свойств аорты (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Следует контроJAMA http://com4pub.com/ лироовать значения артериального давления. qr/?id=291 Похоже, что бета-блокаторы не оказывают особо защитного действия на аневризматическое расширение и, в силу побочных эффектов, обладают низким уровнем комплайенса, а потому рекомендованы только в отдельных случаях (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Статины и аспирин, по-видимому, полезны (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011).Показано хирургическое лечение грудных или грудно-брюшных аневризм, если диаметр > 6 см, и инфраренальных аневризм брюшной аорты, если> 5,5 см или> 5,2 см с высоким риском разрыва, как у женщин (Neschis, Current Therapy 2017). В случаях диаметром от 4,0 до 5,4 см рекомендуется проводить контроль не реже одного раза в 6-12 месяцев (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). При подвздошной аневризме показанием к хирургическому лечению является диаметр > 3 см. При плановых оперативных вмешательствах операционная летальность составляет 2-5% для абдоминального тракта и возрастает до 5-10% для торако-абдоминального тракта, с риском развития параплегии в 5-15%. Пациент с любым заболеванием коронарных артерий или сонных артерий, встречающимися более чем в 80 % случаев, подлежит обследованию и лечению до проведения аневризмэктомии. Любая обструктивная патология почек или брыжейки, сопутствующая в 20% случаев, будет лечиться одновременно. При экстренных вмешательствах, учитывая, что только 48% доставляются живыми в стационар, хирургическая летальность составляет >80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Перкутанное эндопротезирование под эпидуральной анестезией целесообрано, поскольку краткосрочная и среднесрочная смертность снижается по сравнению с традиционной хирургией, но предпочтительно в центрах интенсивного лечения (> 50 пациентов в год) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). 6% случаев в год требуют повторного вмешательства из-за миграции, несовершенного функционирования (эндолик, скопление крови между протезом и аневризмой), окклюзий (например, поджелудочной артерии с ишемией таза в случае контралатерального коллатерального кровообращения), перегиба или тромбоза. Некоторые эндолики могут спонтанно самоустраняться в течение первых 6 месяцев (Bush, Current Therapy 2006). Для правильного позиционирования проксимальная часть должна иметь диаметр 18-28 мм, длину > 15 мм и угол аорты к аневризме < 45°. В 5% случаев может произойти “эндотензия”, т.е. рост аневризмы даже при отсутствии эндолика.

33. Сосудистые заболевания Таблица 33.5.1.

Эндолики

423 Прогноз

Тип I

Связан с проксимальными или дис- > 80% закрываются в течение 6 месяцев тальными точками крепления

Тип II

Вызван ретроградным потоком (например, поясничная артерия, нижняя брыжеечная добавочная почечная, поджелудочная). Связаны с целостностью устройства или разделением модульных систем, недостаточным перекрытием 2 стентов или отсутствием адгезии из-за роста аневризмы.

Тип III

Тип IV

если стойкие → лечение 20-30% рассасываются спонтанно, вмешательство только при росте аневризмы. Немедленное вмешательство

Связано с пористостью или шовны- Если они продолжаются более 48 часов, то рассматриваются как тип III. ми отверстиями в дакроне.

6. РАССЛАИВАЮЩАЯ АНЕВРИЗМА АОРТЫ Для подробного изучения Golledge, Lancet 372, 55; 2008 Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011 Аневризмы восходящей аорты могут разрываться или расслаиваться. Риск расслоения в год составляет 5%, если > 5,5 см, и 8%, если > 6 см (Neschis, Current Therapy 2018). Показанием для профилактического вмешательства является диаметр > 5,5 см, > 5 см при других заболеваниях сердца или двустворчатом клапане аорты и > 4,5 см при синдроме Марфана (Mahapatra, Current Therapy 2010). Показанием к операции на нисходящей грудной аорте является диаметр > 6 см (Mahapatra, Current Therapy 2010). Сегодня используется классификация Стэнфордского университета, которая, независимо от места начала диссекции, предусматривает два типа - А и В; в зависимости от типа диссекции терапевтический подход меняется. Терапия гипертонии (см. главу 32), направленная на поддержание среднего давления в 60-75 мм рт.ст., остается необходимой для обоих типов. Тип А (с вовлечением восходящей аорты): смертность только при медикаментозной терапии очень высока (50% в первые 48 часов, 75% в первые 2 недели и 90% в течение первого месяца), поэтому обычно используется неотложное вмешательство (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). β -блокаторы в/в в течение короткого периода времени могут отсрочить любой разрыв, в качестве альтернативы можно использовать антагонисты кальция или нитропруссид натрия. Обычно операция состоит из восстановления любой аортальной недостаточности и замены только восходящей аорты с целью устранения только 3 наиболее частых причин смерти: острой аортальной недостаточности, коронарной окклюзии и внутриперикардиального разрыва. В 85% случаев вовлекается не только восходящая аорта, поэтому при замещении только восходящей аорты выполняется паллиативное вмешательство, трансформирующее расслоение типа А в расслоение типа В с лучшим прогнозом. Тип B (без вовлечнеия восходящей аорты): в этом случае предпочтительна гипотензивная медикаментозная терапия, в частности бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов в качестве второго выбора, направленного на поддержание систолического давления < 100 мм рт.ст. с результатами, аналогичными

424

33. Сосудистые заболевания

хирургическому лечению (смертность 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Предпочтительны эндопротезы с перкутанной установкой, которые становятся предпочтительным методом лечения (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). В 50% случаев больной интубируется и находится на искусственном дыхании в течение 5-7 дней. Хирургическое вмешательство, которое проводят в 15% случаев, проводят при осложнениях: ишемии висцерального сосуда, сохраняющейся боли, несмотря на проводимую терапию, рефрактерной гипертензии из-за псевдокоартакции, разрыва и др. При ишемии нижней конечности предпочтительнее простое экстраанатомическое бедренно-бедренное шунтирование без вмешательства в само расслоение. При хроническом типе В, при котором размеры аневризмы имеют тенденцию к увеличению, можно предположить открытое хирургическое или, возможно, лучше эндопротезирование.(Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Тем не менее, антигипертензивная терапия с целевым значением <80/120 мм рт. ст. и последующее МРТ рекомендуется во всех случаях, особенно в первый год (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Травматический разрыв аорты: 80% не доезжают до медучреждения, из оставшихся 50% умирают в течение 24 часов и 25% через 2 недели, необходимо хирургическое лечение или эндопротезирование, сопровождаемое гипотензивной терапией.

7. ВАРИКОЗ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011 XX Избегайте всех лекарственных средств, которые могут способствовать возникновению заболевания (например, противозачаточные средства). XX Рекомендуется снижение веса и умеренная физическая активность. Избегать JAMA длительного стояния. Поднимать конечности http://com4pub.com/ на 3-4 раза в день выше уровня сердца в течеqr/?id=292 ние 30 мин. XX Эластичная поддержка: эластичные чулки (15-60 мм рт.ст.) до колен или эластичные ботинки представляют собой лучшее нехирургическое лечение, даже если комплайен колеблется от 35 до 70% (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Давление < 30 мм рт.ст. полезно при отеках, > 30 мм рт.ст. также при язвах, а при заживлении язвы следует носить чулки всю жизнь (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX При отеках: гипонатриевая диета и диуретики. XX В случае трофической язвы: полный покой в постели. 50% требуют более агрессивных вмешательств, таких как трансплантация кожи или хирургическое лечение венозной недостаточности. Местные препараты и антибиотики не рекомендуется применять в течение длительного времени (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX Флебопротекторы: широко применяются, даже если их действие на варикозные вены практически равно нулю. XX Склерозирование: не все авторы согласны с их использованием, однако, когда они используются, они должны представлять собой завершение операции, а не альтернативный акт, даже если сегодня чаще используются минимально инвазивные методы, Клинические аспекты 33.7.1

33. Сосудистые заболевания

425

такие как склеротерапия Fig. 33.7.1    Pressione intravenosa a riposo e durante deambulazione пеной под ультразвуковым контролем. Недавно FDA одо- (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) брило инъекционную пенную формулу склерозирующего средства Polidocanol Varithena для лечения несостоятельных вен и видимых варикозно расширенных вен системы большой подкожной вены (The Med. Letter 20; 2015). Риски, связанные с использованием полидоканола, связаны с тромбозом, гематомой, болью в месте инъекции; в случае экстравазации могут наблюдаться ишемия, некроз или гангрена. Запрещено использование при беременности (The Med. Letter 20; 2015). XX Хирургическое лечение: сегодня оно индивидуализировано и диверсифицировано в каждом конкретном случае. Первым выбором является внутривенная радиочастотная или лазерная абляция подкожной вены лазера (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013) (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Также доступна процедура, в которой используется катетер под ультразвуковым контролем для введения цианоакрилатного клея в вену с целью ее герметизации (The Med. Letter 20; 2015). Эти методы обычно связаны с быстрым выздоровлением и меньшим количеством осложнений, чем обычная хирургия, которая включает перевязку и удаление вены (The Med. Letter 20; 2015). Показаниями к применению являются: инвалидизирующая боль, рецидивирующий поверхностный тромбофлебит и кожные изменения. Стент подвздошной вены находится в стадии изучения (Raju, NEJM 360, 2319; 2009).

8. ТРОМБОФЛЕБИТ И ФЛЕБОТРОМБОЗ Для подробного изучения Cayley, BMJ 335, Клинические аспек147; 2007 ты 33.8.1 При поверхностном флебите терапевтические стратегии должны включать облегчение симптоматики, ограничение степени тромбоза и, что очень важно, снижение риска легочной эмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поощряется ходьба, будут полезны НПВП и JAMA эластичные бандажи с градуированной комhttp://com4pub.com/ прессией, в то время как антикоагулянты qr/?id=293 не нужны. Обычно разрешение наступает через 7-10 дней. Профилактическое использование Фондапаринукса в течение 45 дней, похоже, является действенным терапевтическим вариантом, однако, нет достаточных доказательств для определения его использования в качестве руководства (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Однако, если тромб распространяется до подкожно-подколенного соустья, может быть показано профилактическое использование низкомолекулярного гепарина (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поскольку 30% нелеченых поверхностных тромбофлебитов нижних конечностей связаны с

426

33. Сосудистые заболевания

глубоким тромбозом и 2-4% с тромбоэмболией легочной артерии в случаях, длящихся более 2 недель или рецидивирующих, может быть целесообразным лигирование или удаление пораженноцй вены под местной анестезией. Хирургическое вмешательство может быть выбором, если антикоагулянты противопоказаны или не переносятся, но оно может усугубить риск венозной тромбоэмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). XX При глубоком флебите ходьба может быть разрешена не ранее чем через 3-5 дней или через 10-14 дней, если тазовые, когда уже прикрепился тромб, отчетливо улучшились или исчезли местные симптомы, исчезли отеки и начата антикоагулянтная терапия. Некоторые авторы мобилизуют значительно раньше, после наложения компрессионных повязок. XX Отдых рекомендуется всегда, за исключением поверхностных форм. Пациент может ходить, однако ему следует избегать положения стоя или сидя с наклонной конечностью. При отеках ноги должны быть приподняты, колени согнуты на 20º, чтобы избежать закупорки подколенной вены (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Горячие влажные компрессы. XX Противовоспалительные средства (см. главу 3). Они особенно эффективны в поверхностных формах, где дикумарины не показаны. Применяемые в основном в симптоматических целях, они снижают распространенность поверхностного тромбофлебита и его рецидивы, но не влияют на частоту венозных тромбоэмболий (Nash, BMJ350, h2039; 2015) Например: Вольтарен 2-3 капс. или супп. или Фелдена 20 мг/сутки. XX Диуретики (см. главу 9). Использовать только в случае отека. XX Антикоагулянты (см. главу 10). Они снижают риск легочной эмболии, тромбообразования и рецидивов на 80% (Aburahma, Current Therapy 2006). Низкомолекулярные епарины (см. главу 10 п. 1) являются препаратами выбора, поскольку они одинаково эффективны, вызывают меньше тромбоцитопении и просты в обращении Используется гепарин в дозе 80 Ед\кг, затем 18 Ед/кг/ч в течение 7-10 дней с поддержанием ПТВ на уровне, равным двукратной норме, с назначением через 2-5 дней дикумаринов; продолжать в течение 6 месяцев, если это первый эпизод, 12 месяцев, если это второй эпизод, и пожизненно, если это третий эпизод. Целевой показатель МНО составляет 2-3; значения 1,5-2 также представляются эффективными, хотя не все авторы согласны с этим. Они не лизируют тромбы, но останавливают их распространение (Wakefield, Current Therapy 2018). В случае тромбофилических состояний (см.гл. 49, п. 5) пожизненная терапия, вероятно, предпочтительнее. Фондапаринукс эффективен в уменьшении симптомов поверхностного тромбофлебита, а также в снижении риска распространения поверхностного тромбофлебита. (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Нет прямых сравнений по превосходству Фондапаринукса с низкомолекулярным гепарином, поэтому нет четких рекомендаций относительно продолжительности и долгосрочной эффективности антикоагулянтной терапии у пациентов с изолированным поверхностным тромбофлебитом (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Фибринолитики способствуют развитию тромболиза и показаны в 10% случаев с положительным ответом в 50% случаев. Они показаны в самых тяжелых случаях, таких как синяя флегмазия (flegmasia cerulea dolens) и подмышечный тромбоз вследствие физической нагрузки, при условии, что применяются у пациентов моложе 60

33. Сосудистые заболевания

427

лет, с низким риском кровотечения, с симптомами менее недели, поскольку нет уверенности в том, что растворение тромба улучшает отдаленные результаты (Бейтс, NEJM351, 268; 2004). Es rTPA 5–10 мг, затем 0,05 мг/кг/ч при первом эпизоде ​​глубокого тромбоза и в течение 7 дней от начала. Учитывая многочисленные противопоказания, их полезность является относительной, поскольку нет доказательств того, что они эффективнее дикумаринов в профилактике легочных эмболий и снижении постфлебитических синдромов, не все согласны, полагая, что они вызывают только уменьшение последствий (Pak, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В случае илео-феморального тромбоза представляется целесообразным введение непосредственно на уровне тромба. Прекратить введение при отсутствии результатов через 24 часа. XX Тромбэктомия. Она проводится при илео-феморальном тромбозе, если фибринолитики противопоказаны. Дает неутешительные результаты (положительные результаты только в 50% случаев) даже при проведении в течение 2 дней, лучше в течение 24 часов от появления симптомов и при условии проведения грамотной антикоагулянтной терапии. Комбинируя создание артериальной фистулы с тромбэктомией для увеличения потока, возможно, вы получите лучшие результаты. Показания: только самые тяжелые случаи, такие как флегмазия caerulea dolens и alba dolens с опасностью гангрены. XX Кавальный фильтр (см. гл. 37). Может быть полезен, когда антикоагулянты противопоказаны или при рецидивах. Краткосрочные результаты положительны, но в течение 2 лет не дает никаких преимуществ (Bates, NEJM 351, 268; 2004). Полезные временные фильтры (< 14 дней) в ситуациях с обратимым риском. XX При выраженном субфасциальном отеке с трофическими нарушениями показана фасциотомия. XX Когда больной после глубокого тромбофлебита нижних конечностей начинает вставать, он должен вооружиться эластичными бандажами с постепенным сжатием (для ношения в течение 6-24 месяцев), а в наиболее тяжелых случаях - цинковыми сапогами (для ношения в течение 20 дней), что снижает частоту постфлебитического синдрома. XX Вторичная профилактика. Если за острым эпизодом следует постфлебитический синдром, пациент должен уделять особое внимание гигиене кожи, избегать травм, избегать стояния, насколько это возможно, использовать эластичные опоры до колена, возможно, диуретики и дикумаролики в течение 6 месяцев и при рецидивах на 12 мес или пожизненно. Поддержание МНО между 2 и 3 предпочтительнее, чем 1,5-1,9. 25% бедренно-подколенных тромбозов вызывают бессимптомные легочные эмболии. Любая перевязка бедренной вены под местом отхождения глубокой вены обычно хорошо переносится благодаря коллатеральному кровообращению. Результаты хирургического лечения часто неутешительны. Трофические варикозные язвы, которые составляют 80% язв нижних конечностей (Phillips, Current Therapy 2008), лечатся вышеупомянутыми средствами, местной гигиеной, возвышением конечностей ночью и эластичными опорами (см. п. 7), но также был предложен рекомбинантный фактор роста тромбоцитов Becaplermin в 0,01% геле Регранекс, гель Метронидазол, местный мупироцин и пентоксифиллин Трентал 800 мг/8ч. Многокомпонентные компрессионные системы наиболее эффективны при использовании в течение 24 часов в сутки

428

33. Сосудистые заболевания

(Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Ни один из типов раневых повязок не демонстрирует особых преимуществ (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). В тяжелых случаях можно использовать аллогенные кожные пластыри человека из кератиноцитов и фибробластов. При поверхностной венозной недостаточности в 40% случаев рекомендуется сафенэктомия или склеротерапия. После заживления рекомендуется компрессионная терапия во избежание рецидивов.

9. ТРОМБОЗ ВЕН ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Для подробного изучения Silverman, Lancet 373, 2067; 2008 Помните, что симптоматика обычно начинается не во время поездки, а через 3 дня и вплоть до 2 недель после (Giangrande, Current Therapy 2010). Заболеваемость составляет 0,4 случая/миллион пассажиров при путешествии на расстояние более 5000 км и 5 случаев/миллион пассажиров при путешествии более 10 000 км или 4-8 часов без остановки (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008) (Chary, Current Therapy 2010). Неподвижность способствует застою в глубоких венах ног, поэтому рекомендуется физическая нагрузка на нижние конечности и, при первой возможности, ходьба, по крайней мере, каждые 30-60 минут (Snider, Current Therapy 2009). Носите удобную обувь и избегайте сдавливания ног. Полезны градуированные носки ниже колена (Chary, Current Therapy 2010). Не скрещивайте ноги. Пейте обильно, ограничьте прием алкоголя и седативных средств (Chary, Current Therapy 2010). При наличии факторов риска (возраст > 50 лет, ожирение с ИМТ > 30, беременность, карциномы, тромбофилия, полицитемия, недавняя операция и т.д.) рекомендуются колготки (20-30 мм рт.ст.) (Snider, Current Therapy 2009). В случае гормональной терапии, недавних сердечных приступов рекомендуется прием аспирина, хотя не все считают его достаточным. В случае предшествующих эпизодов рекомендуются низкомолекулярные гепарины (см. главу 10). Эпизоды тромбоза могут быть противопоказаниями к противозачаточным средствам или заместительной гормональной терапии в будущем (Giangrande, Current Therapy 2010).

10. ТРОМБОЗ ПОДКЛЮЧИЧНОЙ ВЕНЫ Представляет 1-2% всех венозных тромбозов. Может быть связан с нагрузкой, травмой, гиперкоагуляцией, введением катетера или кардиостимулятора, инфекцией, сердечным застоем или нефротическим синдромом (Aburahma, Current Therapy 2006). Начальная терапия: низкомолекулярные гепарины и Фондапаринукс в течение 5 дней и до МНО >2 в течение 2 последовательных дней. Результаты могут быть улучшены с помощью комбинации дикумаринов в первые 5-7 дней (Aburahma, Current Therapy 2006). В некоторых случаях необходимо удаление первого ребра, сдавливающего вену.

11. ЛИМФЕДЕМА XX Компрессионная терапия эластичными чулками (20-30 мм рт.ст.) в течение дня (редко бывает полезной), подъем ног на 20° ночью, физиотерапия с ручным лимфодренажем (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).

33. Сосудистые заболевания

429

XX Медикаментозная терапия: диуретики (см. главу 9), неэффективны из-за высокой концентрации белков в интерстициальных жидкостях. Бензопирон может быть эффективен при филяриозе, возможно, потому, что он вызывает повышение макрофаговой активности и экстралимфатическую резорбцию интерстициальных белков. Хирургическое лечение путем создания лимфатико-венозного анастомоза с применением микрохирургической техники заменило другие методы, но имеет только функциональное, а не эстетическое назначение и предназначено для наиболее серьезных случаев.

12. СИНДРОМ КАВАСАКИ Для подробного изучения Harden, BMJ 349, g5336; 2014 Острый воспалительный васкулит артерий среднего калибра, поражает в основном детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, но может возникнуть в любом возрасте Характеризуется высокой температурой и сыпью кожи, конъюнктивиКлинические аспекты 33.12.1 тами, поражением слизистой оболочки рта и конечностей, лимNHS http://com4pub.com/qr/?id=289 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290 фаденопатией, со спонтанным заживлением в течение 6 дней в 80-90% случаев, в остальных 10-20% приводит к поражениям коронарных артерий, из них 50% регрессирует через 5-18 месяцев, в остальных 50% развивается дилатация коронарных артерий, которая может перерасти в аневризмы в 25% случаев. Это может привести к острым тромбозам или заживлению, что приведет к стенозу и ишемической болезни сердца спустя месяцы или годы и возможным осложнениям, таким как ерикардиальный выпот, клапанная недостаточность или сердечная недостаточность. Раннее начало терапии (менее 10 дней) может существенно изменить прогноз (Chary, Current Therapy 2010) (Harden, BMJ 349, g5336; 2014). В острых фазах может быть полезен аспирин (80 мг/кг/сутки в острой фазе, затем 3-5 мг/кг до нормальной эхокардиограммы или 6 недель) (Chary, Current Therapy 2010), даже если он не снижает коронарные осложнения. Лечение иммуноглобулинами является терапией выбора: при высоких дозах (2 г/кг в одной инфузии) в течение 10 дней после начала, похоже, снижает частоту заболевания коронарных артерий. Дополнительно 2 г/кг иммуноглобулина детям, у которых сохраняется лихорадка в течение 36 ч после первого введения. При неэффективности можно прибегнуть к плазмаферезу или кортизону в наиболее тяжелых или осложненных случаях, хотя данные об их пользе противоречивы. Антиагрегантная терапия на основе аспирина или дикумароликов рекомендуется при аневризмах диаметром > 6,5 мм. Иногда полезна ангиопластика или коронарное шунтирование аневризмах диаметром > 6,5 мм.

13. ДЕТСКАЯ ГЕМАНГИОМА Пропранолол, похоже, блокирует рост и вызывает быструю регрессию опасных для жизни детских гемангиом (The Med. Letter 1376; 2012). Механизм действия не ясен(The Med. Letter 1376; 2012).

430

33. Сосудистые заболевания

Одобрено FDA и в Европе под названием Hemangiol ампула перорально 3,7 мг/мл (The Med. Letter 1447; 2014). Дозировка: у детей от 5 недель до 5 месяцев 0,6 мг/кг/12ч с интервалом не менее 9 часов между приемами; дозировка может быть увеличена через неделю до 1,1 мг/кг/12ч. После 2 недель лечения дозировку следует увеличить до поддерживающей дозы 1,7 мг/кг/12ч, которую следует продолжать в течение 6 месяцев (The Med. Letter 1447; 2014). Низкие побочные эффекты, гипогликемия является наиболее серьезным побочным эффектом; она может вызвать бронхоспазм и поэтому противопоказана детям, страдающим астмой (TheMed. Letter 1447; 2014) (TheMed. Letter 1376; 2012). Осложненные детские гемангиомы лечатся системными кортикостероидами. Альфа-Андерферон и Винкристин являются альтернативами (The Med. Letter 1447; 2014).

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)

34

Для подробного изучения Decramer, Lancet 379, 1341; 2012; Drug and Therapeutics Bulletin, BMJ 342, c7207; 2011; Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010 Является четвертой причиной смертности после сердечно-сосудистых, онкологических и цереброваскулярных заболеваний (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Считается, что это нечто большее, чем заболевание легких, Клинические аспекты 34.0.1 влияющее на сердечно-сосудистую систему, повышающее риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 развития рака легких, метаболиCDC http://com4pub.com/qr/?id=296 ческого синдрома, остеопороза, кахексии и депрессии (Rabe, NEJM 356, 851; 2007). Это заболевание можно предотвратить (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Основной причиной является курение сигарет (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Обычно оно представляет собой терминальную стадию 3 различных заболеваний: zz Бронхиальная астма (см. гл. 35) zz Эмфизема zz Хронический бронхит (см. гл. 39 п. 6).

Терапия

Терапия направлена на уменьшение симптомов, повышение устойчивости организма к нагрузкам, улучшение качества жизни, снижение прогрессирования заболевания, профилактику и лечение осложнений и обострений. Последние могут быть определены как умеренные, если требуется только фармакологическое лечение глюкокортикоидами или антибиотиками, и тяжелые, если они требуют госпитализации, которая может сопровождаться 10% смертностью (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 1. Отказ от курения. 20% курильщиков склонны к развитию этого заболевания. Более 90% пациентов курят или курили (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. Клинические аспекты 34.0.2 2009), и абсолютное воздержание от курения имеет первостепенное JAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 значение, являясь единственной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298 мерой, эффективной в изменении течения заболевания и наиболее эффективной в повышении выживаемости ((The Med.Letter 21;2020). В действительности, ежегодное ухудшение показателей среди курильщиков происходит в 3 раза быстрее. Поэтому прекращение курения является наиболее важной мерой первичной, вторичной и третичной профилактики (Rennard, Lancet 385, 178; 2015). Курение сигарет является важным модифицируемым фактором риска для многих заболеваний: удваивает риск сердечного приступа, повышает риск развития рака легких в 10 раз, увеличивает

432

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

риск развития рака горла, ротовой полости, пищевода, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря и шейки матки в 7 раз, увеличивает риск развития инсульта и язвы желудка в 3 раза, увеличивает риск остеопороза и в 2-4 раза риск переломов, увеличивает риск пневмококковых инфекций в 4 раза, вдвое увеличивает риск развития катаракты, повышает риск развития болезни Альцгеймера, сокращает среднюю продолжительность жизни на 5-8 лет. После 35 лет за каждый год курения вы теряете 3 месяца жизни (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Отказ от курения вдвое сокращает число сердечных приступов за 5 лет по сравнению с курильщиками. Отказ от курения увеличивает ожидаемую продолжительность жизни, даже если вы бросите курить после 65 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Прекратить курение непросто. Примерно 40% курильщиков пытаются бросить курить не реже одного раза в год, из них 3-5% не курят после 6-12 месяцев без посторонней помощи. Таб. 34.0.1 Лечение ХОБЛ1,2 Иногда одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Ингаляции ипратропия по мере необходимости или Бета2-агонисты короткого действия при ингаляции по мере необходимости или ДДАХ или ДДБА Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Начальная или Тяжелые или персистирующие симптомы

ДДАХ ДДБА ДДАХ + ДДБА

Периодическая одышка или другие симптомы. ≥ 1 обострения4 Начальная Дальнейшие обострения или

ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС+ДДБА5

Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. 1 обострение4 Начальная или или Ulteriori riacutizzazioni или или

ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС + ДДБА5 ИКС + ДДБА + ДДАХ ИКС + ДДБА + ДДАХ + рофлумиласт6 ИКС + ДДБА + ДДАХ + азитромицин7

ИКС = ингаляционные кортикостероиды; ДДБА = ингаляционные бета2-агонисты длительного действия; ДДАХ = ингаляционные холинолитики длительного действия. 1. Адаптировано из Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 2020. Доступно на: http://goldcopd.org. Последнее обращение: 27 августа 2020 г. Симптом одышки следует оценивать с использованием модифицированных опросников Британского совета медицинских исследований (mMRC) и теста оценки ХОБЛ (CAT) соответственно. 2. Антихолинергические препараты и бета2-агонисты короткого действия могут быть добавлены к любой схеме для купирования острых симптомов. 3. Обострение, не приведшее к госпитализации. 4. Не менее одного обострения в связи с госпитализацией или не менее двух обострений. 5. Комбинация ИКС/ДДБА может рассматриваться в качестве первого выбора для пациентов с сочетанной астмой/ХОБЛ, уровнем эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл или уровнем эозинофилов в крови ≥ 100 клеток/мкл и ≥ 2 обострений средней степени тяжести 0 ≥ 1 госпитализаций по поводу обострений . 6. У больных с ОФВ1 <50% прогнозируется и хронический бронхит. 7. Или другой макролид. Рассмотрите возможность использования у пациентов, которые не курят во время лечения.

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл) Таблица 34.0.2

433

Терапия для каждой стадии ХОБЛ

Хронические симптомы Хронические воздействия факторов риска Нормальная спирометрия

Легкая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1 80% С/ без симптомов

Умеренная ОФВ1/ ФЖЕЛ<70 50% <ОФВ1 <80% С/без симптомов.

Тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% 30% ОФВ1<50% С/без симптомов

Крайне тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1<30% или ОФВ1<50 прогнозирует хроническую респираторную недостаточность

Да

Да

Да

Да

Да

Устранить риски, вакцинация против гриппа

Да

Да

Да

Да

Бронхолитические препараты короткого действия при необходимости

Да

Да

Да

Непрерывное лечение 1 или более бронхолитическими препаратами длительного действия + реабилитация

Да

Да

Вдыхание глюкококортикоидов при обострении

Да

Долгосрочная кислородная терапия при наличии дыхательной недостаточности и возможность хирургического лечения

Таблица 34.0.3       Ингаляционная терапия (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011) β агонисты короткого действия

Одышка и ограничение физической нагрузки Обострения или персистирование симптомов

антихолинергические препараты короткого действия (SAMA)

ОФВ1 > 50%

антихолинергические средства длительного действия (ДДАХ) вместо САМА SAMA

постоянные обострения и одышка

o

ОФВ1 < 50%

ДДАХ в β-агонисты дли- ДДБА + ингаляционтельного действия ный кортизон (ICS) качестве замены SAMA или ДДАХ, если (ДДБА) BRCпротивопоказаны

ДДАХ + ДДБА+ИКС

Медицинская консультация увеличивает вероятность успеха на две трети, а интенсивное лечение удваивает вероятность отказа от курения (Zwar, BMJ348, f7535; 2014). Сокращение количества выкуриваемых сигарет на 50% часто компенсируется более

434

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

глубокими затяжками, что не снижает сердечно-сосудистый и легочный риск, но, возможно, снижает риск развития рака легких на 25% (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Поскольку никотин является веществом, вызывающим привыкание физически и психологически, его замена во время прекращения курения может уменьшить симптомы. Симптомы отмены начинаются через несколько часов, достигают максимума через 2-3 дня и могут продолжаться в течение 2-4 недель. XX Пластыри Nicorette 5-10-15 мг/16ч (первоначально 15 мг/сутки, затем 10 мг/сутки и, наконец, 5 мг/сутки) или жвачки (2-4 мг/ сутки для медленного жевания в течение 20-30 мин до максимума 60 мг/сутки) не во время или непосредственно перед едой (Corriveau, Current Therapy 2018), таб. и Nicorette-quick спрей (8-40 впрыскиваний/сутки). Побочные эффекты жвачек: икота, диспепсия и боли в челюстях (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). С осторожностью при наличии заболеваний сердца, язвы желудка, диабета, неконтролируемой гипертензии, лечении астмы или депрессии, беременности или лактации, гипертиреоза и феохромоцитомы (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Лечение с помощью пластыря > 8 недель не представляется более эффективным (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). XX Бупропион Зибан таб. 150 мг (см. гл. 15 п.4), ингибитор дофамина-норадреналина. Одобрен FDA в дозировке 150 мг/сутки в течение 6 дней, затем 150 мг/12ч в течение 7-12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Ослабляет как желание курить, так и симптомы никотиновой абстиненции. Снижает прирост веса, связанный с прекращением курения (The Med. Letter 1319; 2009). Противопоказан при эпилепсии, расстройствах питания и во время терапии ингибиторами моноаминоксидазы (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Эти два препарата можно комбинировать, но повышение эффективности сомнительно (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Употребление алкоголя повышает риск рецидивов (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Варениклин Champix таб. 0,5-1 мг. Частичный антагонист никотиновых рецепторов α4β2, центрального действия, уменьшает тягу и симптомы абстиненции, а также уменьшает вредное воздействие курения. Очень многообещающий препарат, как бупропион и никотин (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) или даже выше (The Med. Letter 1319; 2009). Дозировка 0,5 мг/сутки до 1 мг/12ч в течение 2 недель, отказ от курения и продолжение терапии в течение 12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: тошнота, уменьшающаяся при приеме препарата во время еды, повышенный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с заболеваниями сердца; эпизоды возбуждения, подавленного настроения, нейропсихиатрические симптомы, включая появление мыслей и реализацию суицидов, хотя последние исследования не показали прямой связи с варенициклином (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Не снижает прирост веса, не рекомендуется при беременности, кормлении грудью и при почечной недостаточности (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008) (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) (Hays, NEJM 359, 2018; 2008). XX Иногда используются трициклические антидепрессанты, такие как Нортриптилин, или препараты, такие как клонидин или цитизин, но не одобрены FDA и рассматриваются как второй выбор из-за побочных эффектов (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014).

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

435

XX Иглоукалывание и гипноз не оказались полезными (Aveyard,

BMJ 335, 37; 2007).

XX Полезно соблюдать правильное питание и программу физи-

ческой активности, особенно в течение первых 6 месяцев (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), чтобы предотвратить любое увеличение веса (80%), связанное с отказом от курения, а не только с увеличением потребления пищи. XX Электронные сигареты или е-сигареты: это устройства с питанием от батареи, выделяющие никотин в виде пара, связанного с пропиленгликолем или растительным глицерином (The Med. Letter 1428; 2014). Концентрации никотина могут варьироваться и могут иметь различные ароматы (The Med. Letter 1428; 2014). Каждый картридж рассчитан примерно на 250-400 затяжек, что эквивалентно 1-2 пачкам традиционных сигарет (The Med. Letter 1428; 2014). В апреле 2014 года FDA предложила ввести регулирование электронных сигарет в качестве табачного изделия (Федеральный реестр 79 № 80-ФЗ от 25 апреля 2014 года). FDA и некоторые исследования оценили бренды и обнаружили наличие различных примесей и некоторых канцерогенных веществ, хотя и в меньшем количестве, чем в традиционных сигаретах (The Med. Letter 1428; 2014). Побочные эффекты: раздражение полости рта и горла, кашель и риск липоидной пневмонии. Пассивное курение электронных сигарет может вызвать зависимость и увеличить риск ишемической болезни сосудов (The Med. Letter 1428; 2014). ВОЗ запрещает их продажу несовершеннолетним и использование в закрытых помещениях. Считается, что химические вещества, содержащиеся в табаке, могут влиять на цитохром P450 CYP1A2 и, следовательно, снижать концентрацию различных препаратов в сыворотке крови (см. табл. 34.0.3). Поэтому при прекращении курения концентрация этих препаратов в сыворотке крови может увеличиться, поэтому необходимо снизить дозировку. Лекарства с узким терапевтическим индексом, такие как Оланзапин, Клозапин и Варфарин, требуют быстрого снижения дозировки (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). 2. Физическая активность. Легочная реабилитация и дыхательная физиотерапия рекомендованы на всех этапах, поскольку они эффективны для снижения симптомов и госпитализации и улучшения качества жизни (BMJ 342, 7207; 2011). Раннее начало реабилитации в острой фазе не оказалось более полезным для снижения частоты рецидивов (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Таблица 34.0.4 Препараты, взаимодействующие с курением и концентрация которых в крови увеличивается после прекращения курения Класс Антипсихотики

Препараты

Оланзапин, клозапин, галоперидол, хлорпромазин, флуфеназин Антидепрессанты Дулоксетин, флювоксамин, антидепрессанты трициклические, миртазапин Анксиолитики Алпразолам, оксазепам, диазепам. Сердечно-сосудистые Варфарин, пропранолол, верапамил, флекаинид, клопидогрель (повышение эффективности у курильщиков) Диабет Инсулин, метформин Другие Наратриптан, эстрадиол, ондансетрон, теофиллин, дестропропосифен Другие Кофеин, алкоголь.

436

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

Физическая активность 20 мин. 3 раза в неделю также полезна для замедления развития заболевания. 3. Диета. Ее роль четко не определена, но недоедание усугубляет картину, а ожирение усиливает респираторные усилия. Если сердечно-сосудистое состояние позволяет, поддерживать хорошую гидратацию пациента. 4. Бронходилататоры и антихолинергические средства (см. главу 35). Это наиболее важные препараты для лечения симптомов (Симпсон, Current Therapy 2010). Особенно полезны β2-стимуляторы длительного действия (ДДБА) в качестве аэрозолей и антихолинергические антимускариновые средства (ДДАХ) длительного действия в сочетании в Duovent (см. главу 35). В отличие от пациентов с астмой, у пациентов с хроническим бронхитом и эмфиземой антихолинергические препараты более эффективны и лучше переносятся, чем β2-стимуляторы. Тиотроп Спирива позволяет применять препарат один раз в день с большей эффективностью, чем ипратропий (Corriveau, Current Therapy 2018). Хроническое применение Тиотропа снижает обострения на 22% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Одобренный аклидиния бромид Bretaris как антихолинергическое средство длительного действия, дозировка 400 мкг/12ч, эффективность которого равна таковой у тиотропа 128 мкг/сут (The Med. Letter 4; 2013), также доступен в сочетании с Formoterol, Brimica Genuair или Duaklir Genuair ингал. 340 мкг/12 мкг. Вдыхание 55 мкг Умеклидиния бромид Incruse ингаляционного антихолинергического препарата длительного действия, показанного в качестве поддерживающего бронходилататора для облегчения симптомов у взрослых пациентов с ХОБЛ. Одобрена EMA ингаляционная комбинация Умеклидиний + Вилантерол Anoro для ежедневного поддерживающего лечения ХОБЛ (The Med. Letter 1440; 2014). Относится к категории С во время беременности (The Med. Letter 1440; 2014). Другим препаратом, относящимся к антихолинергической категории, является Гликопиррония бромид Seebri (Aaron, BMJ349, g5237; 2014) и комбинации Гликопирроний / Индакатерол Ultibro (Med. Letter 11; 2016) и Гликопирроний / Формотерол + беклометазон Trimbow (Med. Letter 11; 2016). Комбинация индакатерол + гликопирроний + мометазон Enerzair Breezhaler была одобрена EMA и включает дополнительный электронный датчик, который собирает данные об использовании ингалятора пациентом (EMA.europa.eu 2020). Одобренный FDA ингаляционный антихолинергический препарат Ревефенацин Юпелри показан для поддерживающей терапии (Drugs@FDA 2018). Вдыхаемые LAMA имеют ограниченную системную абсорбцию и обычно вызывают сухость во рту (The Med. Letter, 12; 2020). Могут возникнуть раздражение глотки, задержка мочи и повышение внутриглазного давления. Антимускариновые ингаляторы следует использовать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой и у пациентов с доброкачественной гипертрофией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (The Med. Letter, 12;2020). Аэрозольные β2-стимуляторы с быстрым началом действия являются первым выбором в кризисных ситуациях (начало действия 2 мин и продолжительность действия 4-6 ч) и вторым выбором при хронической терапии после антихолинергических препаратов. β2 стимуляторы длительного действия являются предпочтительным

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

437

методом хронической терапии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010), но не должны использоваться для лечения острых симптомов (TheMed. Letter 1274; 2008), проблемы безопасности сердечно-сосудистой системы не представляются обоснованными (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Оба класса снижают риск обострения на 15-20% (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) β2-агонист длительного действия Indacaterol Hirobriz, ингаляционный препарат, предназначенный для однократного приема ежедневно (The Med. Letter 1389; 2012) Не одобрен для обострений ХОБЛ и астмы (The Med. Letter 1389; 2012). В наиболее сложных случаях можно рассматривать теофиллин, но с концентрацией в плазме не более 12 мг/мл, особенно у пожилых людей (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Полезны ингаляционные сочетания ДДБА и ДДАХ. Аминофиллин и теофиллин - третий выбор из-за меньшей эффективности и побочных эффектов (Simpson, Current Therapy 2010). Недавно одобрен Olodaterol Striverdi, новый β2-агонист длительного действия для ежедневной поддерживающей терапии с однократным приемом, который не показан для лечения обострения или терапии астмы (TheMed. Letter 1459; 2015). Побочные эффекты: ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, кашель, головокружение, кожные высыпания, диарея, боли в спине и артрит (The Med. Letter 1459; 2015). 5. Кортикостероиды, такие как флутиказон, будесонид и беклометазон, могут быть полезны в форме ингаляций. Руководящие принципы предполагают использование ингаляционного кортизона в дополнение к бронхолитическим препаратам длительного действия у симптомных пациентов с выраженными ограничениями дыхательных путей (определяется как ОФВ1<50%) или в случае двух или более обострений в год (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Одобрена FDA для поддерживающего лечения комбинация флутиказон флуроат-вилантерол трифената (ДДБА) Relvar для ежедневного лечения с однократным приемом (The Med. Letter 1468-9; 2015); есть также другие аналогичные комбинации кортикостероидов-ДДБА, но обычно требуют приема дважды в день (Corriveau, Current Therapy 2018). Они не замедляют снижение респираторной функции (Park, BMJ 345, e6843; 2012), но снижают обострения на 15-20% и, в сочетании с β2-стимуляторами, еще на 10% (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Согласно предварительным данным недавних испытаний, эозинофилия > 2% связана с более высоким числом рецидивов и эозинофильное число <2% может быть прогностическим маркером плохой реакции на лечение кортикостероидами; однако этот показатель требует дальнейшего подтверждения (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Возможными побочными эффектами при применении ингаляционных кортикостероидов являются охриплость и дисфония (2%), оральный кандидоз (9%) и рефлекторный кашель с бронхоспазмом (4%), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и бронхит локально; возможными системными побочными эффектами при длительной терапии являются головная боль, остеопороз и риск переломов (Med. Letter 12 2017). Применение внутривенно, не дольше 2 недель, следует применять у пациентов, госпитализированных по поводу обострений или с

438

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

астматическим компонентом, за исключением противопоказаний, так как они ускоряют заживление. При хронической терапии они могут быть полезны в качестве аэрозолей, поскольку, хотя и менее эффективны, но более переносимы и не рекомендуются для длительного перорального лечения (Simpson, Current Therapy 2010), не изменяют уровень смертности в течение 1 года и, по-видимому, связаны с повышенным риском пневмонии и переломов (BMJ 342, 7202; 2011). Комбинация ДДАХ / ДДБА была многообещающей по сравнению с ассоциацией ИКС / ДДБА, даже несмотря на то, что показатели смертности и другие побочные эффекты были одинаковыми для двух групп. . 6. Новые противовоспалительные средства. Roflumilast, Daxas Дозировка 500 мкг/сутки (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Одобрен FDA для снижения риска обострений у взрослых с тяжелой формой ХОБЛ, связанной с хроническим бронхитом и имеющимися в анамнезе обострениями (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Это не бронхолитический препарат (The Med. Letter 18, 1369; 2011), а селективный ингибитор PDE4, который увеличивает внутриклеточную АМП и уменьшает воспаление (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Противопоказано при печеночной недостаточности (Письмо Мед. 18, 1369; 2011). Побочные эффекты: диарея, потеря веса, бессонница, депрессия, тревога, суицидальное мышление и самоубийство (The Med. Letter 18, 1369; 2011). При беременности относится к категории С (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Метаболизм по CYP3A4 и 1A2. Полезно для пациентов, которые не реагируют на другие виды терапии, улучшает функцию легких и уменьшает количество обострений (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). Применение анти-TNFa Etanercept, 50 мг в сутки в нулевой момент и через 7 дней, в сочетании с бронхолитическим препаратом, оказалось одинаково эффективным по сравнению с лечением кортизоном, у пациентов, которые не имели эозинофилии >2% (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). В настоящее время проводится оценка применения ингибитора антилейкотриена Zileuton, 600 мг x4 р/сутки (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 7. Антибиотикотерапия (см. главу 19). Рекомендуется при обострении с ухудшением функции дыхания и при изменении количества, консистенции или цвета мокроты (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Больше не рекомендуется применять профилактически короткими циклами, поскольку они неэффективны и вызывают резистентность к антибиотикам (BMJ 342, 7202; 2011). Нет необходимости в каких-либо культуральных исследованиях. Эффективны цефалоспорины, такие как цефуроксим в дозах 750 мг/8ч в/в во время обострений. В частности, в наиболее тяжелых формах, требующих вспомогательной вентиляции, офлоксацин оказался полезным для снижения смертности (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Другие предлагаемые антибиотики: тетрациклин, амоксициллин, доксициллин, триметоприм-сульфам-токсазол, котримоксазол, макролиды, фторхинолоны: ни один из них не показал себя значительно лучше другого. Макролидные антибиотики обладают противовоспалительным действием. Было показано, что прием азитромицина один раз в день или три раза в неделю вне зарегистрированных показаний снижает риск обострений в течение одного года и улучшает качество жизни у пациентов с продолжающейся ХОБЛ с обострениями, не курящих во время лечения (The Med. Letter, 12; 2020).

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

439

8. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа сокращает число обострений (Corriveau, Current Therapy 2018). Вакцинация от пневмококка не приводит к значительным изменениям в заболеваемости и смертности (The Med.Letter, 12; 2020). 9. Противокашлевые и муколитические средства (см. главу 16). Полезны в отдельных случаях, помня, что кашель является защитным фактором (BMJ 342, 7202; 2011). Противоречивые данные о полезности N-ацетилцистеина в профилактике рецидивов (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 10. Устройства. Устройства, создающие положительное давление выдоха для улучшения удаления слизи, не доказали своей эффективности в улучшении симптомов или сокращении числа обострений или необходимости госпитализации (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 11. Кислородная терапия, особенно при обострениях с неинвазивной вентиляцией с положительным давлением (Decramer, Lancet379, 1341; 2012). При хронической терапии у пациентов с гипоксемией Pa02 ≤55 мм рт.ст. или SaО2 ≤88% в течение более 15 ч / день увеличивает выживаемость и также полезна при наличии легочной гипертензии, периферических отеках при сердечной недостаточности и полицитемии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (The Med. Letter, 12;2020). При обострениях это может вызвать задержку СО2 и ацидоз, что может потребовать искусственной вентиляции легких (Simpson, Current Therapy 2010). 12. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением при обострении имеет коэффициент успешности 80-85%, снижая pH, PaCo2, продолжительность госпитализации, процент интубации и смертности (Simpson, Current Therapy 2010) (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Рекомендуется руководством GOLD в случае тяжелой одышки, дыхательной усталости, ацидоза (см. главу 36, п. 2). 13. Лечение хронического легочного сердца (см. ниже). 14. Наркотики и седативные средства следует применять с особой осторожностью, поскольку они могут угнетать дыхательный центр и делать секрет более плотным и вязким. Избегайте β-блокаторов, которые могут вызвать астматический криз. 15. 1-2% эмфиземы связано с недостатком фермента α1-антитрипсина (Corriveau, Current Therapy 2018). Используется ингибитор α1-протеиназы, в США доступны три типа: Проластин амп. 1 г (пастеризованный), Земайра (пастеризованный), Араласт (в растворителе). Приготовленный из пула человеческой плазмы, для внутривенного введения 60 мг / кг в течение 15 минут, для поддержания концентрации в крови 80 мг / дл. Показаны у молодых некурящих пациентов (> 18 и <50 лет) , когда концентрации в крови ниже 11 мкмоль / л (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Эффективен даже при приеме каждые 2-4 недели. Стоимость этой терапии высока, долгосрочная эффективность неизвестна и не влияет на часто сопутствующие заболевания печени (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). Поскольку это производная крови, вакцинацию против гепатита В следует проводить в первую очередь. Эти пациенты часто являются хорошими кандидатами на трансплантацию (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). 16. Антагонисты лейкотриенов не показаны, если нет сопутствующей астмы (Simpson, Current Therapy 2010). 17. Хирургия: Трансплантация легких, обычно одного (с выживаемостью 75% в течение 2 лет и 40% в течение 5 лет) или комплекса

440

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

сердце-легкие. Хирургическое сокращение объема легких не является полезным. Иногда полезна эндоскопическая буллэктомия.

1. ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ XX Первостепенное значение имеют физиотерапия, прекращение

курения, лечение основных заболеваний и дыхательной недостаточности. Антибиотики от возможных инфекций (см. главу 19), успокаивающие средства от кашля и муколитики (см. главу 16), бронхолитические препараты (см. главу 35), электролитный контроль (см. главу 22) и кислотно-щелочной баланс (см. главу 23). Пересмотрите предыдущий пункт. XX Питание. Особенно важно для пациентов, вес которых меньше 10% от идеального веса, потому что они имеют более высокую смертность. XX Диуретики (см. главу 9). Используются с большой осторожностью в связи с риском электролитических изменений, сгущения секрета и повышения вязкости крови. XX Препараты дигиталиса (см. главу 8). Могут быть полезными, но следует применять с большой осторожностью из-за высокого риска возникновения аритмии. При правожелудочковой недостаточности могут быть эффективными, но за счет сопутствующего увеличения систолического легочного давления и, возможно, легочного сосудистого сопротивления. Их применение рекомендуется только в случае левожелудочковой недостаточности и наджелудочковой аритмии. XX Применение вазодилататоров и с недавнего времени антагонистов кальция дало неоднозначные результаты и пока не рекомендуется. XX Солевые растворы, если гематокрит > 55, несмотря на кислородную терапию, для поддержания гематокрита < 47. XX Оксигенотерапия. терапия резерва для наиболее тяжелых случаев, назальные канюли 1-3 л/мин в течение не менее 15 часов до 24 часов в день (обычно 19 часов в день). Более короткие периоды неэффективны. Эта терапия повышает переносимость физических нагрузок, снижает полицитемию и легочную гипертензию, улучшает нервно-психические функции и повышает выживаемость. Многие пациенты все еще живы через 5-10 лет после начала кислородной терапии. Выживаемость в 3 года составляет 65% при непрерывном поступлении кислорода по сравнению с 45% при поступлении кислорода только ночью. Это наиболее эффективное средство для снижения легочной гипертензии. Показания к кислородной терапии (Sutherland, NEJM350, 2689: 2004): 1) Тяжелая гипоксия с PaO2 < 55 мм рт.ст. и сатурацией кислорода < 88%, стабильна не менее 3 месяцев, с ухудшением гипоксемии в ночное время или во время нагрузок, и если кислород эффективен в увеличении значений не менее чем до 60 мм рт.ст. с сатурацией кислорода > 90%. 2) PaO2 в диапазоне 55-60 мм рт.ст. плюс один из следующих пунктов: правосердечная недостаточность, P pulmonale на ЭКГ, полицитемия (гематокрит > 55), легочная гипертензия, легочное сердце. Противопоказания: право-левые шунты выше 15-20% и прогрессивное увеличение РА CO2 ночью свыше 80 мм рт.ст. Следите

34. Хроническая обструктивная болезнь легких (хобл)

441

за тем, чтобы кислородная терапия не приводила к усугублению альвеолярной гиповентиляции с прогрессирующей гиперкапнией из-за снижения гипоксического раздражения в дыхательном центре. Если она начата, ее следует продолжать. XX Трансплантация легких. Ее можно принять во внимание, если пациент моложе 65 лет, имеет ожидаемую продолжительность жизни менее 18 месяцев, не курит и не страдает другими сопутствующими патологиями. Трансплантация легких является предпочтительной процедурой с выживаемостью 50 % в течение 5 лет.

Средства доставки кислорода для хронической терапии.

zz Традиционные цилиндры: легкодоступны, но не пригодны

для длительной терапии, потому что для обеспечения 2000 литров в сутки потребуется заполнение 2 раза в день, при стоимости около 5000 евро в год. zz Концентратор кислорода: работает от электрического тока; всасываемый воздух проходит через крошечные отверстия силиката алюминия, который удерживает азот, но не кислород. Стоимость аренды составляет около 1000 евро в год, но недостатком является то, что он не предотвращает гипертензию вследствие мышечной нагрузки. Вес составляет около 15-20 кг, поэтому относительно транспортабелен. Жидкий кислород: состоит из двух баллонов, один большой (20 кг), который хранится в спальне у кровати, и другой меньший (3 кг пустой и 4,2 кг заполненный), предназначенный для использования как дома, так и во время движения. Самый маленький контейнер, называемый Walker, имеет автономность в течение 6-8 часов при расходе 2-2,5 л/мин. Стоимость двух баллонов составляет около 2500 евро, к которым следует добавить стоимость еженедельного снабжения кислородом. Стоимость составляет около 3 000 евро в год.

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

35

Для подробного изучения The Med. Letter,20, 2017) Olin, BMJ 349, g5517; 2014 Астма - гетерогенное заболевание, характеризующееся различными уровнями бронхоконстрикции, гиперреактивности дыхательных путей, секреции слизи и хронических воспалений. Она поражает более 300 миллионов человек во всем мире и является причиной очень высоких расходов на здравоохранение. 1) Ликвидация провоцирующих факторов Устранение аллергенов (пыли, домашних животных), определенных пищевых продуктов или лекарств и определенных раздражителей (включая пассивное курение) является краеугольным камнем любого лечения (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Таблица 35.0.1

u

u

u

u

Мероприятия по профилактике аллергии на пылевых клещей Матрасы и подушки должны быть завернуты в специальные наматрасники (в том числе латексные) и наволочки, непроницаемые для корпускулярных материалов, таких как фекалии клещей, но пропускающие пот. Стирайте простыни каждую неделю, наволочки и наматрасники каждые 2-3 месяца при температуре> 55 °. Материалы, которые могут накапливать пыль. Держите их закрытыми в ящиках или шкафах, их можно дезинфицировать, держа в течение 24 часов в морозильной камере, а затем мыть/стирать. Ковры и коврики. Насколько это возможно, их следует удалять из посещаемых пациентом помещений не реже одного раза в неделю, чистить аспираторами, оснащенными фильтрами высокой выходной мощности. Акарициды. Для несъемных ковров. Предпочтительны препараты на основе бензил-бензоата, которые практически нетоксичны (даже если иногда раздражают слизистые оболочки) и действуют не менее 3 месяцев.

Симптомы усиливаются при простуде, физических нагрузках, вирусных инфекциях, пассивном курении, гастроэзофагеальном рефлюксе, резких запахах и ночью Клинические аспекты 35.0.1 между 3 и 4 часами. Дети куряCDC http://com4pub.com/qr/?id=299 щих матерей имеют двойной риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=300 развития астмы. Полезны системы очистки воздуха, особенно в спальнях. Избегайте влажности > 50%, полезны осушители воздуха и жилье на высоте более 1500 м над уровнем моря. Кондиционеры также полезны. В случае вспышек вирусных заболеваний избегайте контакта и делайте прививки от гриппа. Лечение аллергического синусита или ринита, часто сопутствующего, улучшает течение астмы. Избегайте препаратов, которые могут вызвать приступы, таких как аспирин и некоторые НПВП, вызывающие приступы у 10% астматиков, β-блокаторы и ингибиторы АПФ. Ожирение также может усугубить бронхиальную обструкцию. Бессимптомные пациенты нуждаются в терапии только при необходимости (Schatz, Current Therapy 2018), в то время как хроническая терапия улучшает результаты в случаях средней тяжести. 2) Покой. Пациент должен находиться в комфортной и спокойной обстановке. Удаление из семьи на время госпитализации зачастую приносит пользу. Седативные средства не рекомендуются.

35. Бронхиальная астма

444

3) Гидратация. Многие больные астмой обезвожены. В случае госпитализации целесообразно в первые 3-4 дня гидратировать больного внутривенно. Дома пить по 4-6 стаканов воды в день, чтобы мокрота была более жидкой. 4) Кислород. Его можно подавать с помощью канюли, помня, что при потоке 1-2 и 5 л/мин процент кислорода в вдыхаемом воздухе составляет 24-28 и 40% соответственно. Увеличенная подача кислорода не увеличивает процентное содержание кислорода, а сушит слизистые оболочки и вызывает дискомфорт. 5) Медикаментозная терапия зависит от степени тяжести астмы. Сегодня препараты для лечения астмы классифицируются по назначению: быстродействующие и длительно действующие. Таблица 35.0.2

Лечение персистирующей астмы

Тяжесть астмы

Рекомендуемый режим

Легкая Предпочтительно

Низкие дозы ИКС2

Альтернатива

Монтелукаст

Средняя Предпочтительно Альтернатива

Низкие дозы ИКС2+ ДДБА3 ○○

Средняя доза ИКС2 Низкие дозы ИКС2 + антилейкотриен4

Тяжелая Предпочтительно Альтернатива

○○

Средняя или высокая доза ИКС2

○○

Средняя или высокая доза ИКС2 + ДДБА и/или ДДАХ

○○

Высокая доза ИКС2 + антилейкотриен или теофиллин

ИКС = ингаляционный кортикостероид; ДДБА = бета2-агонист длительного действия, 1. Для пациентов 12 лет и старше. Лечение следует корректировать в зависимости от ответа. Все схемы предусматривают использование бета2-агонистов короткого действия (КДБА) в виде ингаляций по мере необходимости. 2. Оптимальная дозировка ИКС - это более низкая доза, которая позволяет поддерживать контроль над астмой. Низкие, средние и высокие дозы, рекомендованные для ИКС, скоро появятся в сети. 3. FDA рекомендует прекратить лечение ДДБА, как только симптомы будут под контролем, но эта рекомендация спорна (S Ahmad et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 19(6):CD011306). 4. Рассмотреть сублингвальную иммунотерапию для взрослых пациентов с аллергическим ринитом или аллергией на пылевых клещей. 5. Тиотропий (Spiriva-Boehringer Ingelheim и другие) является единственным препаратом, одобренным FDA для поддерживающей терапии астмы. 6. Для пациентов с тяжелой астмой, которая продолжает оставаться неконтролируемой, можно добавить омализумаб у пациентов с аллергической астмой и антиинтерлейкин-5 у пациентов с эозинофильной астмой. Альтернативой является добавление перорального кортикостероида в малых дозах. Когда другие методы лечения терпят неудачу, можно рассмотреть возможность проведения бронхиальной термопластики. zz Симпатомиметики (см. Главу 6). Представляют собой симпто-

матическую терапию, но могут применяться в виде аэрозолей в случаях легкой или средней тяжести и при астме напряжения (The Med. Letter 20 2017). Они эффективно заменили аминофиллин.

35. Бронхиальная астма

445

Существует множество препаратов, которые могут быть использованы, включая препараты с избирательным действием на уровне бронхиальных β2-рецепторов, которые имеют те же противопоказания и те же побочные эффекты, что и неизбирательные, но менее выраженные. Эффективность различных препаратов почти сопоставима, но начало и продолжительность действия различны. Аэрозоль является предпочтительной формой применения, при условии, что он используется правильно, поскольку эта форма более эффективна, имеет меньшую латентность действия, требует меньших дозировок, имеет меньше побочных эффектов. Побочные эффекты: тахикардия, удлинение QTс, тремор, тревога, гипергликемия, гипомагнемия и гипокалиемия (The Med. Letter 20 2017). Все ингалянты эффективны при правильном применении, поэтому проинструктируйте пациентов, в 25-50% случаев применяющих их неправильно. Пероральный путь, будучи менее эффективным и обремененным более сильными побочными эффектами, предназначен для случаев, когда использование аэрозоля невозможно. Ежедневное употребление может привести к резистентности (The Med. Letter 20 2017). Среди наиболее используемых: XX в острой фазе - селективные короткодействующие β2-агонисты

(=< 5 мин), которые имеют пиковый эффект в течение 30-60 мин и продолжительность действия 4-6 ч (The Med. Letter 20 2017). Их следует использовать по мере необходимости для уменьшения симптомов (The Med. Letter 20 2017). Нет необходимости вводить их перед ингаляционными кортикостероидами для облегчения их диффузии и нет необходимости ждать 10-15 с между многократными введениями. Они не противопоказаны пациентам, принимающим β-блокаторы. Пероральный прием не рекомендуется, за исключением самых маленьких детей, из-за более длительного времени начала действия, меньшей активности и больших побочных эффектов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Пример дозировки: Вентолин (Сальбутамол) или Бриканил Турбухалер (Тербуталин) спрей 3 дозы по 2,5 мг каждые 20 минут или подкожно (редко) в дозировке 1/2-1 амп., с повтором при необходимости (в этом случае пациенту нужно лежать на спине). В случаях, когда ингаляционный прием невозможен, используется пероральный путь введения: Вентолин 3–6 капс/день или Формотерол Атимос 12 мкг/12 ч (Kolski, Current Therapy 2012). У детей пероральная доза при хронической терапии составляет 0,07 мг/кг/8 ч Вентолина.

XX при хронической терапии и ночной астме аэрозоли: ДДБА

(длительно действующий b2 агонист) Серевент (сальметерол), имеет преимущество длительного периода полувыведения, 2-4 впрыск./12ч или формотерол 1-2 впрыск./12ч (Schatz, Current Therapy 2018). Формотерол является полным агонистом, его начало действия составляет 5 минут, а сальметерол является частичным агонистом и его действие начинается через 15-20 минут (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Период полувыведения превышает 12 часов, их нельзя использовать, кроме как в сочетании с противовоспалительной терапией (Fanta, NEJM360,1002; 2009), а также в комбинации с кортизонами флутиказон + салметерол, флутиказон + формотерол и будесонид + формотерол (The Med. Letter 1303; 2009). Некоторые авторы предпочитают использовать их только в том случае, если только

35. Бронхиальная астма

446

ингаляцитонные кортикостероиды не позволяют достичь оптимальных результатов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Применение ДДАБ связано с повышенным риском госпитализации, интубации и смерти от астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), поэтому FDA рекомендует прекратить его после достижения контроля над заболеванием (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). zz Кортикостероиды (см. главу 13). В лечении хронических заболеваний они являются наиболее эффективным средством и препаратами первого выбора. Они не являются прямыми бронхолитическими препаратами, а действуют путем уменьшения высвобождения медиаторов из мастоцитов и увеличения бронхолитического эффекта β2-стимуляторов путем повышения чувствительности β2-рецепторов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Благодаря их противовоспалительному, противоаллергическому и аденилциклазному действию они уменьшают отек слизистой бронхов, увеличивают мукоцилиарный клиренс и снижают риск обострений (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Для ингаляционного использования. ИКС предпочтительнее, потому что обладают той же эффективностью, что и пероральные кортикостероиды, но имеют меньше побочных эффектов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их следует рассматривать в качестве первого выбора при устойчивых формах, в умеренных и Таблица 35.0.3   Некоторые препараты для лечения астмы (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Возраст Быстрого действия - β2 селективные агонисты - Альбутерол/Сальбутамол - Левальбутерол - Метапротеренол - Пирбутерол Для долгосрочного контроля - ингаляционные β2 агонисты длительного действия - Арформотерол - Формотерол - Салметерол ИКС - Беклометазон - Будесонид - Циклосонид - Флунизолид - Флутиказон - Мометазон - Триамцинолон - Кортизоны + β-агонисты длительного действия - Будесонид + формотерол - Флутиказон + сальметерол - Ингибиторы лейкотриенов - Монтелукаст - Зафирлукаст - Зилеутон

Взрослые > 5/взрослые, если аэрозоль >4 ≥5 ≥ 6/1-8 неб. ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6

Класс при беременности

C C C C C C C C B C C C C C

≥ 12 ≥12/ ≥4 пор.. 1-2, если можно жевать; 2-5 4. мг; 6-14 5 мг; взрослые таб. 5-11 10 мг; ≥12 для 20 мг ≥ 12

C C B B C

35. Бронхиальная астма

447

серьезных случаях (The Med. Letter 20 2017). Оптимальная доза самая низкая, которая позволяет контролировать астму (The Med. Letter 20 2017). Эффекты проявляются через 1 неделю и достигают своего максимального эффекта через 4-8 недель непрерывной терапии. Они наиболее эффективны при ежедневном использовании; их эффективность не сохраняется, если прием приостанавливается (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Показания достаточно обширны, учитывая, что эти макромолекулы существенно не абсорбируются и не имеют системных побочных эффектов, хотя они могут вызывать охриплость, боль в горле, раздражение глотки, капиллярную дилатацию передней части носа с носовым кровотечением, кандидоз дыхательных путей и ротовой полости, снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 20 2017). Следует промывать рот после каждого применения. У детей оптимальная доза составляет 200 мг/сутки флутиказона или его эквивалента; эта доза не препятствует росту (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Если нет ответа на ИКС, в рекомендациях предлагается сочетать с ДДАБ, а не увеличивать дозу ИКС (Bush, BMJ 350, h996; 2015).. Сравнительные исследования между различными препаратами не доступны, но эффективность кажется одинаковой (The Med. Letter 20 2017). Беклометазон дипропионат Кленил спрей, 1-2 ингаляции в день, при необходимости больше. Препарат можно найти в комбинации с сальбутамолом Clenil Compositum 1 ингаляция/6ч. Флунизолид Низолид обладает теми же свойствами, но имеет большую длительность действия, чем предыдущий препарат. Дозировка 500 мкг/12ч (The Med. Letter 1233; 2005), в остальном Таблица 35.0.4.      Ингаляционная терапия (The Med. Letter 10. 6; 2012) Небулайзеры Представляют собой наиболее традиционный способ и могут быть двух типов: со сжатым воздухом (пневматические) и ультразвуковые. Поскольку на поверхности периферических дыхательных путей осаждаются только частицы размером от 0,5 до 5 мкм, более эффективны пневматические небулайзеры, выдающие аэрозоль примерно в 4 раза больше, чем ультразвуковые дозаторы, у которых, однако, большая скорость. Зачастую предлагаются с маской для лица или мундштуком. Обычно требуют больше времени, чем другие. Предварительно дозированные спреи Состоят из баллончиков под давлением, которые доставляют известное количество препарата при каждой активации. Типы MDI (дозированный ингалятор) требуют правильной техники ингаляции и идеальной синхронизации дыхательного акта с доставкой. Их использование затруднено у детей. Большая часть препарата не попадает в полезные зоны. Распылители с распоркой состоят из пластиковых трубок, которые с одной стороны соединены с баллончиком, а с другой - с полостью рта пациента, что позволяет преодолеть многие проблемы с баллончиком, особенно если они больше стандартных и оснащены клапанами. Типы VHC (Valved Holding Chamber) имеют однонаправленные клапаны, которые предотвращают выдох пациента в устройство, устраняя необходимость координации дыхания. Ингаляторы сухого порошка (DPI) Аппарат просто приближается к ротовой полости и препарат вдыхают простым аспирационным путем, требуют большого дыхательного потока, но самые последние, такие как Turbohaler, похоже, решили проблему.

448

35. Бронхиальная астма

имеет аналогичную эффективность (Stauffer, Current Med. Diag. Treat. 2002). Флутиказон фликсотид, флуспирал спрей, дозировка 100-200 мкг/12ч Эффективность аналогичная таковой у беклометазона. При малых дозах он не действует на гипоталамо-гипофизарную ось. Доступен в комбинации с сальметеролом Aliflus или с формотеролом Affera. Будесонид Пульмаксан 100-200-400 Эффективный и хорошо переносится. Мощный стероид местного действия с минимальной системной биодоступностью и сниженными побочными эффектами, это был первый ингалируемый кортизон, одобренный FDA для детей до 4 лет. Дозировка 400 мкг/12ч. Также одобрен для хронической терапии, при которой сокращается количество приступов. Похоже, это определяет большую доступность препарата и является предпочтительным для некоторых пациентов. Доступно в сочетании с формотеролом Ассиеме 1 ингал./12ч. Мометазон Rinelon, Nasonex и дженерики порошок и назальный спрей, которые являются жирорастворимыми, кажутся более мощными и менее системно биодоступными, могут применяться раз в день и, возможно, предпочтительнее. Циклонид Альвеско дозировка 80-320 мкг/12ч для поддерживающего лечения у пациентов ≥ 12 лет. Возможен незначительный кандидоз, потому что он активизируется после метаболизации в легких. b) Системные препараты. Показания и применение гораздо более ограничены: XX Астматический статус. В этом случае существуют определенные показания. Способ введения - в основном внутривенно и в высоких дозах, например, метилпреднизолон, Солу Медрол 120-180 мг / 6 ч в течение 2 дней, затем 60-80 мг / день, пока скорость потока при выдохе не достигнет 70% (Schatz, Current Therapy 2018), как можно скорее перейти к пероральному приему 30-40 мг / сут преднизона. По достижении улучшения (через 1-2 недели) обеспечить постепенное снижение дозировки (2,5-5 мг / неделя) до поддерживающей 0,1 мг / кг / сутки. У детей 0,25-2 мг / кг / день до максимум 80 мг или преднизон 2 мг / кг до максимум 80 мг (Kolski, Current Therapy 2012). Раствор для инъекций может содержать лактозу. Следует исключить аллергию на коровье молоко (EMA.europa.eu 2017). XX Хроническая тяжелая бронхиальная астма. При формах, которые неудовлетворительно реагируют на кромогликат натрия, симпатомиметические амины и аминофиллин. Дозировки те же, 1 мг/кг/сутки, что и при приступе, и 0,1 мг/кг/сутки при поддерживающей терапии преднизоном дельтакортен 30-40 мг/ сутки в 2-3 дозах в течение 7 дней, за которыми следует половина дозы в течение еще 7 дней. Хорошо переносятся короткие курсы продолжительностью 1-2 недели в высоких дозировках. zz Ингибиторы лейкотриенов

Лейкотриены усиливают эозинофильную миграцию, образование слизи, отек стенки дыхательных путей и вызывают бронхоконстрикцию. Эти препараты обладают как противовоспалительным, так и бронхолитическим действием. Чаще всего применяются как второй выбор в случае отсутствия адекватной реакции на ДДАБ или наличии противопоказаний к

35. Бронхиальная астма

449

кортикостероидам (The Med. Letter 20 2017) Учитывая скромную эффективность, в легких случаях их можно использовать самостоятельно, в более тяжелых случаях предпочтительно сочетать с другими препаратами, например, кортикостероидами в форме аэрозолей (The Med. Letter 20 2017). Как правило, они хорошо переносятся и выбираются пациентами, которые предпочитают таблетки аэрозолям, но в 30% случаев они неэффективны (Littner, Current Therapy 2005). Очень эффективны у пациентов, имеющих также имеется аллергический ринит, воздействуя на оба заболевания. Эффективны для предотвращения астмы, вызванной физическими нагрузками, без явления тахифилаксии, и при аспириновой астме (Peter-Golden, NEJM 357, 1841; 2007). Первые эффекты проявляются через несколько часов, но максимальный эффект достигается через несколько дней. Особенно подходят для людей с ожирением, курильщиков или с повышенной чувствительностью к аспирину. Показаны при хронической терапии, а не при острых приступах. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ сухость во рту, синдром ЧаргаШтрауса, особенно при приеме Монтелукаста и Зафирлукаста, бессонница, появление психиатрических и суицидальных симптомов, головнаябольиповышениеуровнятрансаминаз.Виюле2020годаAIFA выпустило циркуляр (www.aifa.gov.it/-/nota-informativaimportantemedicinali-a-base-di-montelukast), предупреждающий, что во время лечения монтелукастом могут возникать нейропсихиатрические явления, хотя и редко, но об этом следует четко информировать пациентов и/или родителей/опекунов. Пациенты и/или родители/ опекуны должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно информировать своего врача или другого ведущего их специалиста, в случае: изменений в поведении и настроении, включая измененную активность во сне, включая ночные кошмары, бессонницу, лунатизм, тревогу, возбуждение, в том числе агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (в том числе раздражительность, беспокойство, тремор), но также реже: нарушение внимания, ухудшение памяти, тики, галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (склонность к суициду), симптомы обсессивно-компульсивных состояний и дисфемию. При возникновении таких нарушений лечащий врач должен тщательно взвесить риски и преимущества продолжения лечения монтелукастом. Случаи должны оцениваться индивидуально, и лечащий врач несет ответственность за принятие решения о продолжении лечения. Зафирлукаст и, в частности, зилеутон могут вызвать потенциально смертельное повреждение печени (The Med. Letter 20 2017). Рекомендуется мониторинг состояния печени и немедленное прекращение терапии при летаргии, зуде, тошноте и желтухе. Фармакологические взаимодействия: повышение концентрации теофиллина, дикумаринов, β-блокаторов, терфенадина. Антагонисты Cyslt1 лейкотриеновых рецепторов Они блокируют действие лейкотриенов C4, D4 и E4 (Fanta, NEJM360, 1002; 2009). XX Зафирлукаст Акколейт таб. 20 мг. Используется с 5 лет, дозировка 10 мг в возрасте <11 лет и 20 мг 2 раза / сут > 12 лет (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Принимается между приемами пищи (за 1 час до или 2 часа после приема пищи) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Может усилить действие варфарина (Boulet, Current Therapy 2007).

450

35. Бронхиальная астма

XX Монтелукаст Монтеген таб. 5-10 мг, буст 4 мг. Используется с 1 года (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).Это предпочтительный препарат, поскольку он единственный, который может применяться один раз в день в дозе 4 мг < 5 лет, 5 мг между 6-14 годами и 10 мг > 15 лет, имеет меньше фармакологических вмешательств и может приниматься с пищей или без нее, предпочтительно вечером. XX Pranlukast доступен только в Японии.

Ингибиторы фермента 5-липоксигеназы XX Зилеутон Zyflo. Фермент 5-липоксигеназа катализирует конверсию арахидоновой кислоты в лейкотриен. 600 мг 4 раза в день. При длительном высвобождении можно сократить до 2 приемов в день. Его можно применять только в возрасте старше 12 лет под контролем печеночных ферментов каждые три месяца и иметь в виду риск развития гепатита (2-4% пациентов). zz Антихолинергические препараты. Соединения четвертичного

аммония, которые связываются с мускариновыми рецепторами клеток гладких мышц и слизистых желез в дыхательных путях, ингибируя бронхоконстрикторные и секреторные эффекты ацетилхолина (The Med. Letter 1183; 2004). Они эффективны не при острой астме, а при лечении хронической астмы. Являются препаратами второго выбора, полезными, если астма связана с хронической обструктивной болезнью легких (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Побочные эффекты: только изредка сухость во рту, металлический вкус, легкая тахикардия, острая глаукома и задержка мочи (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Они не влияют на муко-цилиарный клиренс, но изменяют объем и вязкость бронхиального секрета. Они блокируют вагус-опосредованный бронхоспазм, но не вызванный стрессом или аллергией. Они не вызывают изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений и хорошо переносятся. Являются препаратом выбора при бронхоспазме, вызванном бета-блокаторами. XX Ипратропия бромид Атем спрей 20 мкг/впрыск. Менее эффективны, чем бета-стимуляторы и имеют более длительное время начала действия (20-30 мин), но полезны при противопоказаниях к бета-стимуляторам или в сочетании с ними для продления эффекта, или в случаях, когда спазм связан с гиперсекрецией или астмой вызванной бета-блокаторами. Доступен в сочетании с фенотеролом Duovent и сальбутамолом Breva. 70% осаждается в рототвой полости, проглатывается и удаляется со стулом. Сам по себе он не очень эффективен; обычно более эффективен у пациентов с хронической или врожденной астмой. Дозировка: 2 дозы (40 мкг)/6ч. XX Окситропия бромид ингал. Оксивент аналогично предыдущему, но вводится 2 впрыскиваниями (200 мкг) каждые 12 часов (The Med. Letter 1183; 2004). XX Тиотропия бромид ингал. Спирива Начало действия через 30-60 минут с пиком через 3 часа, но более продолжительное действие, 24 часа. Эффект с первого дня и усиливается к восьмому дню. Дозировка: 2 впрыскивания (18 мкг) один раз в день. Также предлагается в комбинации с β2-агонистом длительного действия Голодатеролом, спиолто-респимат 2,5 мкг/ 2,5 мкг.

zz Производные Ксантина. Теофиллин, как в монотерапии, так

и в сочетании с кортикостероидами, в настоящее время редко используется при персистирующей астме (The Med. Letter-TG 10,

35. Бронхиальная астма

451

6; 2012). Третий или четвертый выбор по отношению к предыдущим, поскольку менее эффективны и имеют больше побочных эффектов. Обычно не рекомендуется при обострениях (Weder, Current Therapy 2006). Подготовка: Препараты теофиллина перорально с длительным высвобождением заменили препараты с малыми побочными эффектами: теофиллин тео-дур таб. 200-300 мг и аминофиллин аминомал сироп 0,67% и таб.600 мг, дозировка 600 мг/12ч. Дозировка внутривенно: Аминофиллин - соль теофиллина, состоящая из теофиллина и этилендиамина, в 20 раз более растворима, чем теофиллин и вводится в/в медленно (20 мин). Начните с 5-6 мг/кг в течение 15-30 мин (у детей 5-8 мг/кг), для лечения приступов больше не рекомендуется; поддерживающая доза 0,3-0,5 мг/кг/ч (у детей 1 мг/кг/ч), концентрация сыворотки крови, достижимая при этих дозах, является оптимальной: 8-12 мкг/л (Littner, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: при концентрациях выше 15 мг/л, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, головные боли, раздражительность, гипергликемия, гиперкалиемия, бессонница, снижение аппетита; при концентрации около 40 мг/л, тахикардия, предсердные мультифокальные и желудочковые аритмии, судорожные расстройства, остановка сердечной и дыхательной деятельности; при концентрации около 50 мг/л конвульсии. Ввод аминофиллина болюсом не рекомендуется пациентам, которые уже получают терапию теофиллином пеорально. zz Моноклональные антитела Омализумаб Xolair фл 202 мг. Моноклональные антитела против IgE (см. главу 13, п. 2). Снижает циркуляцию IgE на 95%, вводится каждые 2-4 недели и доза зависит от веса пациента. Одобрено у детей ≥ 12 лет (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) и для лечения пациентов с хронической аллергической астмой средней и тяжелой степени тяжести, не контролируемой надлежащим образом ингаляционным кортикостероидом; может быть эффективным у пациентов с аллергической астмой и повышенным содержанием эозинофилов в крови (The Med. Letter 17; 2016). Принимая во внимание стоимость, клиническую эффективность, влияние на циркуляцию IgE и риск анафилаксии, его применение должно быть зарезервировано для умеренных и тяжелых случаев, рефрактерных к традиционной терапии с положительным результатом скин-теста или реактивности in vitro на аэроаллергены с сывороточным IgE < 700 IU/mL (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Меполизумаб Нукала ампула 100 мг, Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 100 мг подкожно каждые 4 недели. Он доказал свою эффективность в снижении обострений и потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с тяжелой формой астмы и повышенным содержанием эозинофилов. Релизизумаб Цинкаэро фл 100 мг. Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 3 мг/кг в/в каждые 4 недели. Побочные эффекты: боль в костях, миалгия, повышение КФК.

452

35. Бронхиальная астма

zz Ингибиторы высвобождения гистамина

Снижают дегрануляцию мастоцитов и используются только в профилактических целях. XX Кромогликат натрия Ломудал аэрозоль, ингал. 20 мг, глазные капли, назальный спрей. Это один из самых безопасных препаратов для лечения хронической астмы. Эффективен для предотвращения астматических кризов, но не при острых приступах, при которых, будучи порошком, он может ухудшить картину, однако не должен отменяться, если уже принимается пациентом (The Med. Letter 1073; 2000). Его действие заключается в стабилизации мембраны тучных клеток, блокировке потока кальция и предотвращении выделения бронхостриктивных веществ. Следовательно, он не вмешивается в реакцию антиген-антитело, как первоначально предполагалось, а влияет только на ее последствия. У него нет прямого бронхолитического действия. Прежде чем оценить эффект, должно пройти не менее 2-6 недель терапии. Он менее эффективен, чем аэрозольные кортикостероиды, но хорошо переносится. Дозировка аэрозоля: 20 мг/6ч. Через несколько месяцев лечения дозировка может быть уменьшена вдвое до 20 мг/12ч. Ответ может зависеть от дозы, поэтому если он неэффективен, вы можете увеличить дозировку. Откровенно говоря, результаты положительны в 25-50% случаев экзогенной астмы и в меньшей степени в случае врожденной астмы, где также могут быть использованы двойные дозы 40 мг/6 ч. У детей, где это лечение особенно эффективно, процент положительных результатов выше, чем у взрослых, ответ в 35% случаев. Его следует применять отдельно или в сочетании с аэрозольным кортизоном в качестве профилактического препарата первого выбора у пациентов, не ответивших на бронходиляторы, и не следует применять у тяжелых пациентов, не ответивших на другие виды терапии (Littner, Current Therapy 2005). Особое внимание следует уделять правильной технике ингаляции, поскольку даже в лучших условиях в легкие попадает лишь 10% дозы. Побочные эффекты: исключительно бронхоконстрикция, кашель, раздражение бронхов, тератогенность у животных. Он также существует в сочетании с бронхолитическими препаратами, но предпочтительнее применять эти два препарата по отдельности. Сначала бронхолитик и через 10 мин. кромогликат или кортикостероид. XX Недокромил натрия спрей Тиладе - препарат, полезный для профилактики, так как сочетает в себе свойства топического кортикостероида и кромогликата. Дозировка 2 впрыскивания (4 мг)/12ч. У него нет бронхолитического действия. Неприятный вкус. Он более эффективен, чем кромогликат, особенно если принимать его до воздействия известного антигена.

zz Кетотифен Zaditen таб. 2 мг, сироп 1 мг/5 мл, капли 0,025%.

Препарат для пероральной профилактики бронхиальной астмы. Ингибирует высвобождение медиаторов (например, гистамина) из мастоцитов. Не обладает противовоспалительным или бронхоспазмолитическим действием. Схож с кромогликатом, но активен при пероральном приеме, также обладает H1-антигистаминным действием . Пациенты, получающие лечение кромогликатом, могут перейти на кетотифен для большей пользы и наоборот. Действует в 60% случаев.

35. Бронхиальная астма

453

Особенно эффективен у детей. Его действие начинается через несколько недель лечения. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, седативное действие (1,5% случаев) и головная боль, особенно в начале лечения. Следует избегать сочетания с пероральными противодиабетическими средствами для снижения риска тромбоцитопении (обратимой). Дозировка: 1 кпс/день в течение 5 дней, затем 1 кпс/д во время двух основных приемов пищи. Дети: 0,2 мг (1 мл)/8 кг/сутки. zz Иммунотерапия

Эффективность не доказана, как при рините или повышенной чувствительности к укусам ос и пчел. Ее не следует начинать, если пациент уже получает терапию бета-блокаторами из-за риска неадекватной реакции на адреналин в случае аллергии. Провоцирующий аллерген выявляется в ходе проведения аллергометрических тестов, все более и более специфичных, Если нельзя избежать воздействия определенного в ходе тестов аллергена внутрикожные прививки самого аллергена делаются путем увеличении дозировки до максимальной, которая не вызывает приступ астмы. Первоначальная доза составляет 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), после первых инъекций вы можете перейти на более концентрированные аллергические экстракты, 1000-10 000 PNU. Дозировка, которую следует использовать в качестве поддерживающей дозы, является максимально допустимой без нежелательных реакций и в любом случае не должна превышать 10 000 PNU. Вакцинация проводится подкожно (обычно плечо) в течение одного года. Если используются медленно абсорбирующиеся препараты (в настоящее время предпочтительнее водных препаратов), интервал между введением составит 3-4 недели. Гипосенсибилизация к непыльцевым аллергенам может быть проведена в любое время года, а к пыльце - в предсезонный период (примерно за 4 месяца до цветения). Улучшение происходит медленно и может занять 6-12 месяцев (Littner, Current Therapy 2005). Лечение следует продолжать в течение 5 лет или до 2 лет после получения ремиссии симптомов; если по истечении 2 лет не удается достичь положительных результатов, необходимо пересмотреть правильность диагностической ориентации и адекватность применяемых дозировок. Результаты: при аллергии на цветочную пыльцу положительные результаты (исчезновение или ослабление симптомов) достигаются у большего процента пациентов, чем при реакции на домашнюю пыль и, в частности, дерматофагоиды. Не лишена риска, показана пациентам с астмой из-за внешних факторов, не реагирующим на традиционную терапию, имеющих кожную реактивность на неустранимые аллергены, которые вызывают приступы астмы, и болеющим более 4 месяцев/год. Назначается редко и только в случаях IgE-опосредованной астмы. У детей эффективнее, чем у взрослых. Эффективность не доказана в случае плесени и кандидоза. Должна проводиться только специалистами и в специализированных центрах. Побочные эффекты: локальные и системные аллергические реакции, особенно в первые 30 минут после прививки. Анафилаксия возникает в 1% случаев. Противопоказания: отсутствие детерминирующего аллергена, плохо контролируемая астма, сердечно-сосудистые или системные заболевания. Беременность является противопоказанием к началу терапии, но если она уже начата, ее можно продолжить. С новыми методами иммунотерапии, такими как аллергоидная и

454

35. Бронхиальная астма

полимерная, ожидается уменьшение побочных эффектов и количества необходимых прививок (8-12), не снижая их эффективности. Многообещающими являются некоторые вакцины для перорального, назального или сублингвального приема. zz Разное zz Антибиотики или химиотерапия: при наличии признаков легочной инфекции или сопутствующего хронического синусита. Не показаны для применения в профилактических целях. Наиболее часто используются тетрациклины, котримоксазол, амоксициллин и цефаклор. zz Бикарбонат натрия: для борьбы с тяжелыми формами ацидоза. Нельзя использовать без знания гемогазометрических показателей из-за риска развития алкалоза и респираторной депрессии. XX Блокаторы кальциевых каналов (см. главу 5): блокируют поток ионов кальция внутрь гладкой бронхиальной мышечной клетки, предотвращая ее сокращение. Они менее эффективны, чем бета-стимуляторы и теофиллины. XX Низкие дозы метотрексата могут быть полезны в некоторых случаях в краткосрочной перспективе для кортизонзависимых пациентов и позволяют снизить дозировку. XX Антигистаминные препараты: в связи с их антихолинергическим действием они обычно не применяются, поскольку, сгущая секрет, могут провоцировать обструкции дыхательных путей. Они могут быть полезны при сопутствующем рините или синусите. XX Бронхотермопластика - метод, при котором во время бронхоскопии блокируется мускулатура примерно на 1 год (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Одобрено FDA для пациентов с тяжелой персистирующей астмой > 18 лет (The Med. Letter 10, 6; 2012). XX Исследуются PAF-антагонисты (фактор активации тромбоцитов), циклоспорин, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, цитокиновые ингибиторы (анти-IL 5, анти-IL 4). zz Отхаркивающие и муколитики (см. главу 16). Их эффективность не была продемонстрирована. противопоказаны при обострении (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

1. ОСТРЫЙ ПРИСТУП Для подробного изучения Lazarus, NEJM 363, 755; 2010 Раннее вмешательство снижает тяжесть и продолжительность приступа. XX Исключение других причин одышки, таких как пневмония, легочная эмболия, сердечная недостаточность и т.д. XX Оксигенотерапия 2-4 л/мин и гидратация, но не агрессивная. XX Начать с бета-стимуляторов, таких как спрей альбутерол в дозировке 0,1 мг/кг до 2,5 мг или непрерывно в дозировке 0,5 мг/кг/ч до максимума 20 мг/ч. 4-8 впрыскиваний/20 мин в течение 4 часов, а затем каждые 1-4 часа по необходимости. Пероральное или парентеральное введение не рекомендуется из-за серьезных побочных эффектов (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). При гипоксических легких, которые меньше реагируют на бета-стимуляторы, может быть полезен трометамин (Kolski, Current Therapy 2012). XX Кортикостероиды: препараты резерва, должны использоваться только для кризисных ситуаций, не реагирующих на бета-стимуляторы (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Их действие

35. Бронхиальная астма

455

начинается с первых часов, Урбазон 125 мг в/в снижает процент госпитализаций. Введение повторяется каждые 4 часа. Однако пероральный путь предпочтительнее парентерального (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Дозировки > 100 мг/сутки не представляются более эффективными (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Аэрозоль предпочтительнее применять при хронической терапии (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). XX Антихолинергические препараты: иногда полезны. Ипратропий 250-500 мкг/доза в сочетании с другими препаратами, но не в монотерапии. Таблица 35.1.1       Терапия острого приступа

1) Спирометрия + кислород + бета2-стимуляторы в аэрозоле +кортикостероиды внутривенно (Солю Медрол 40-120 мг) 2) Через 60-90 минут контроль пикового потока спирометром. > 70% или выше

30-70%

Повторить Солу Медрол. контроль/оценка КС 3-10 дней и бета-агони- бета2-агонисты в аэрозоле. Иметь в виду адреналин п/к. сты при необходимости

< 30% Интубация

При отсутствии ответа: XX Уточнить диагноз, исключить местные осложнения (пневмонию, пневмоторакс) и определите газовые параметры крови. XX Удалить секрет (аспирация, небулизация). XX Сульфат магния: иногда полезен, особенно у детей, в дозировке 25-50 мг/кг/кг/дозировка внутривенно. XX Симпатомиметики в/в: Тербуталин 10 пг/кг, затем 0,5-5 пг/кг/ мин или 0,01 мг/кг подкожно до максимума 0,25 мг (Kolski, Current Therapy 2012) XX При отсутствии ответа зачастую развивается некорригированный ацидоз. Скорректировать ацидоз, который всегда присутствует (см. главу 23); гидратация 5% раствором глюкозы. XX Избегайте седативных средств из-за опасности остановки дыхания. XX Интубация с вспомогательной вентиляцией, если pCO2 > 65 мм рт.ст., pO2 < 45 мм рт.ст., pH < 7,3 и если пациент истощен. XX В случае необходимости адреналин (1:1000) 0,01 мл/кг подкожно максимум до 0,3 мл, особенно если приступ вторичный, обусловленный аллергической или анафилаксической реакцией, а также для уверенности, что ингаляционные препараты достигли нижних дыхательных путей (Kolski, Current Therapy 2012). XX Изучаются пероральные нгибиторы лейкотриенов и Гелиокс (смесь гелия 79% и кислорода 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). XX Большая часть заболеваемости связана с лечением тяжелой астмы и с осложнениями респираторной поддержки, которые развиваются при тяжелой респираторной обструкции. XX Не рекомендуется применять метилксантины, муколитики и антибиотики, только при инфицировании (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

35. Бронхиальная астма

456

2. ХРОНИЧЕСКАЯ АСТМА Пациент нуждается в тихой и комфортной обстановке, вдали от триггеров, которые могут усугубить болезнь. Важны значимое снижение веса у больных с ожирением и вакцинация против гриппа (Schatz, Current Therapy 2018). Психотерапия в некоторых случаях оказалась очень полезной, как и йога; седативных средств следует избегать. Таблица 35.2.1

Классификация NHLBI и терапия в соответствии с тяжестью заболевания (Kolski, Current Therapy 2012)(Boulet, Current Therapy 2007)

Очень легкая Легкая

Тяжесть симптомов

Ночной приступ

спорадические эпизоды < 2 приступов / нед

спорадичебета2-агонисты при необходиские эпизоды мости < 2 /месяц Бета2-агонисты,при необходимости ± низкие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИКС) > 2 / месяц бессимптомное течение между приступами бета2-агонисты в малых/средних дозах + ICS + дополнительная терапия > 1 / неделя бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + ИКС + дополнительная терапия

Средняя > 2 приступов / нед < 1 приступа / день Умерен- ежедневные симная птомы > 2 обострений в неделю Тяжелая постоянные симптомы

часто

Терапия

Бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + поддерживающая доза ИКС / пероральная кортикостероидная терапия + дополнительная терапия

Пациент должен обильно пить для разжижения мокроты. Использование муколитиков, таких как ацетилцистеин, сомнительно, и, в силу раздражающего действия, может спровоцировать кризисы. Если приступы случаются редко, предпочтительнее лечение аэрозольными бета2-агонистами по потребности, постоянное использование увеличивает потребность и не дает никаких преимуществ; напротив, при постоянном применении длительно действующих β2-агонистов наблюдается тенденция к потере бронхопротективного действия спасательной терапии короткодействующими β2-агонистами (The Med. Letter 20, 2017). Если бета-стимуляторы противопоказаны, можно использовать антихолинергические средства в форме аэрозолей. Во время фазы покоя желательно планировать терапию ингаляционными кортикостероидами, в сочетании с бета-агонистами длительного действия, вторым выбором или в умеренных случаях являются ингибиторы лейкотриена, кромогликат или кетотифен. При отсутствии эффекта следует применять системные кортикостероиды. В случае кризисов, вызванных простудой, можно использовать профилактически β-стимуляторы быстрого действия в форме аэрозоля. У пациентов с астмой средней тяжести и высокими дозами кортизона необходима медицинская переоценка: психологических факторов, патологий верхних дыхательных путей, гастроэзофагеального рефлюкса, реакции на лекарства, аллергии, профессиональных факторов,

35. Бронхиальная астма

457

курения, ожирения и соблюдения режима лечения (Currie, BMJ 338, 494; 2009).

3. АСТМА У ДЕТЕЙ Для подробного изучения Townshend,BMJ335,253; 2007Rush,Lancet, 376,814; 2010 Клинические zz Острая: бета-стимуляторы в аэрозоле сна­аспекты 35.3.1 чала каждые 20 минут, а затем каждые 3-4 часа являются первым выбором, потому что они эффективны и менее опасны, чем парентеральное введение препаратов, которое следует зарезервировать для рефрактерных случаев (Тербуталин 0,01 мг/кг п/к, который при необJAMA ходимости следует повторять через 30 минут). http://com4pub.com/ qr/?id=301 Аминофиллин: в указанных выше дозировках. Таб. 35.3.1

Острый приступ (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Острый приступ 2-10 впрыск. сальбутамола100 µg до 4 ч

Слабый ответ/отсутствие

Только на высокие дозы

Хороший ответ

Госпитализация. Сальбутамол 1 нажатие 1/30”, Начать ИКС п/о

Начать ИКС п/о на 3-5 дней

Продолжить лечение и затем оценить ухудшение

Кортикостероиды (используются в случае слабого ответа на предшествующую терапию) требуют больше времени для достижения максимального эффекта. Агрессивное использование тербуталина в виде аэрозоля, аминофиллина в/в, гидрокортизона, кислорода, бикарбоната и гидратации будет эффективным практически во всех случаях. zz Хроническая: рекомендуются следующие препараты: аминофиллин перорально и бета-стимуляторы длительного действия в виде аэрозоля, хотя есть авторы, не рекомендующие монотерапию у детей (TheMed. Letter 1334; 2010). Tab. 35.3.2 Протокол хронической терапии астмы у дете Низкие дозы кортикостероидов, такие Частота Лечение как бекламетазон Тяжесть симптомов до 400 мкг / день нечасто β2 стимуляторы по необхоили флутиказон до Легкая > 2/нед димости 200 мкг / день, реко- Средняя Кромогликат, теофиллиг мендуются только Тяжелая ежеднвно или КСв аэрозоле в рефрактерных КС аэроз. или п/о + β-стим.i случаях и в рекомендуемых дозировках из-за риска кортикальной супрессии; не следует использовать для профилактики.

458

35. Бронхиальная астма

Кромогликат и кетотифен полезны в случае плохого ответа на предыдущие препараты. Пероральные кортикостероиды должны использоваться только в резистентных случаях и короткими циклами (менее 10 дней) и в среднем менее 5 дней / месяц. Дупилумаб Дупиксент одобрено ЕМА для применения в качестве поддерживающей терапии у пациентов старще 12 лет с опреденной формой тяжелой астмы (EMA.europa.eu 2019). Многообещающим является омализумаб Ксолер (см. Главу 13, п. 2) (Rush, Lancet, 376, 814; 2010). Следует избегать контакта с аллергенами (пищевые продукты редко являются причиной). Иммунотерапия малоэффективна и должна быть в резерве для случаев, когда медикаментозная терапия не принесла пользы, и в которых невозможно удалить аллерген. В 80% случаев астма самостоятельно проходит в возрасте от 10 до 15 лет.

4. АСТМА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ Для подробного изучения Schatz, NEJM 360, 1862; 2009 г. Развивается 8% беременностей. Безопаснее лечить астму, чем страдать от ее проявлений. Необходимо лечение сопутствующих патологий, таких, как риниты, синуситы, гастроэзофагеальный рефлюкс, ограничение воздействия аллергенов и прекращение курения. В первые 3 месяца следует избегать приема лекарств, за исключением случаев, когда они действительно необходимы, но женщины, которые уже получают лечение, должны продолжать его, учитывая возможность его снижения. Существенных различий по сравнению с обычным лечением астмы нет. Первый выбор представляют ингаляционные кортикостероиды. Пероральные кортикостероиды должны оставаться в резерве для наиболее серьезных случаев, потому что они увеличивают риск преэклампсии, снижают вес при рождении и, возможно, увеличивают риск расщелины губы и неба. Избегать применения Zileuton, вместо этого можно использовать Монтелукаст и ДДАБ (The Med. Letter 20, 2017). Начатая иммунотерапия может быть продолжена. При респираторных инфекциях рекомендуется применение амоксициллина или эритромицина. В случае обострения: ингаляционные β-агонисты, предпочтительным бета-агонистом короткого действия во время беременности является сальбутамол (The Med. Letter 20, 2017) и ингаляционные и системные кортикостероиды с целью поддержания сатурации > 95%; в случае снижения < 95% или FEV1 < 70% рекомендуется госпитализация. Во время родов в зависимости от степени тяжести могут применяться кортикостероиды в/в (гидрокортизон 100 мг/8ч) и простагландины Е1 или Е2 в течение последующих 24 часов, в то время как карбопроста и эргоновина следует избегать из-за риска бронхоспазма. В случае с токолизом предпочтительнее использовать сульфат магния и тербуталин, чем индометацин.

5. АСТМА ПРИ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗКАХ У большинства пациентов с астмой и аллергическим ринитом упражнения вызывают бронхоконстрикцию. Плавание самый переносимый вид спорта. Разминка приводит к бронхоспазму, за которым следует устойчивый период продолжительностью более 2 часов, что позволяет этим людям заниматься физической активностью, однако профилактическое вдыхание за 15 минут до

35. Бронхиальная астма

459

занятия бета-агониста короткого действия, например альбутерола, по-прежнему является лучшей формой терапии (The Med. Letter 20, 2017). Сальметерол, кромогликат и недокромил в комбинации. При лечении хронической формы эффективен, как уже упоминалось,, Монтелукаст.

6. АСТМА И ОЖИРЕНИЕ Ожирение может быть связано с сохранением и тяжестью астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Пациенты с избыточным весом или ожирением, страдающие астмой, могут иметь пониженную способность реагировать на ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Снижение массы тела может улучшить функцию легких и чувствительность к терапии (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Бариатрическая хирургия может улучшить контроль над астмой (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ­РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА

36

1. РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС СИНДРОМ Известен как РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых). Он включает в себя широкий спектр синдромов (шоковое легкое, травматическое влажное легкое, легкое при экстракорпоральном кровообращении, политрансфузии, вдыхание токсических веществ, ожоги и т.д.). Объединяет эти синдромы прогрессирующий интерстициальный отек легких и снижение Таблица 36.1.1 Характеристики РДСВ функциональной оста- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) точной емкости. Это связано с наруше-  н аличие травмы или заболевания, которые нием диффузии газов на могли ее вызвать двусторонняя инфильтрация в легких альвеолярном уровне и  отсутствие левожелудочковой недостаточности с наличием внутриле-  тяжелая гипоксия PaO2 /FiO2 < 200 гочных шунтов, которые  позволяют крови проходить через легкие, не участвуя в газообмене. В этом случае нет изменений несоответствия вентиляция-перфузия, что означает, что легкие адекватно вентилируются. Клинически он характеризуется несколькими фазами: первая фаза, в которой воздействие этиологического фактора может сопровождаться свободным периодом, а затем наступлением тонкой, часто трудно интерпретируемой картины дыхательной недостаточности. Эта фаза начинается с легкой гипервентиляции и гипокапнии без изменения содержания PaO2, продолжается постепенным снижением содержания PaO2, все меньшей чувствительностью к изменениям в составе альвеолярного воздуха, и заканчивается картиной тяжелой гипоксемии (несмотря на вентиляцию пациента чистым кислородом) и гиперкапнии. В 50% случаев возникает легочная гипертензия с повышенным дыхательным сопротивлением, но обычно давление заклинивания составляет <18 мм рт. К сожалению, нет специальной терапии для ускорения восстановления поврежденной альвеолярно-эпителиально-капиллярной мембраны. Очень ранняя диагностика и лечение основного заболевания имеют принципиальное значение, также следует избегать дальнейшего повреждения (гипотония, гипероксигенация, повреждение легких вследствие вентиляции, пневмония, недоедание, сепсис, легочная эмболия, кишечные кровотечения и т.д.). В экстренных ситуациях оротрахеальная интубация предпочтительнее назотрахеальной, поскольку она проще, быстрее и менее травматична. Вентиляция с неинвазивным положительным давлением обременена меньшим количеством инфекций и более низкой смертностью по сравнению с интубацией, которая проводится только в вышеуказанных случаях (Epstein, Current Therapy 2018). Обычно нормальные объемы вентиляции и 100% FiO2 (процент кислорода во вдыхаемом воздухе) ассоциируются со значениями PaO2 > 400 мм рт.ст., но в случае РДСВ эти значения составляют < 200 мм рт.ст. Смертность обычно составляет 30-40%, а при развитии сепсиса 90%. zz Профилактика. Очевидно, что это лучшая форма лечения. zz Этиотропная терапия. Когда невозможно предотвратить причины, необходимо постараться уменьшить продолжительность

462

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

и интенсивность следующих заболеваний: сепсис, шок, поражения ЦНС или грудной клетки, травмы, массивные переливания крови, гипергидратация, панкреатит, аспирация желудочного сока (синдром Мендельсона), чрезмерные концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, такие как, например, концентрации выше 60% в течение периодов, превышающих 3-4 дня. Таб. 36.1.2

Показания к интубации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)

� Изменение психического состояния �  Прогрессирующая усталость, связанная с тахипноэ, использованием �  Персистирование гипоксии несмотря вспомогательных дыхательных мышц, на увеличение вдыхаемого кислорода ухудшением психического статуса �  Обструкция верхних дыхательных � Апноэ путей � Респираторный ацидоз �  Невозможность удалить секрет из дыхательных путей zz Дыхательная физиотерапия. Стимулировать кашель (кашель

- самый простой и эффективный метод для предотвращения ателектаза) и глубокий вдох, поднимать голову и грудь (когда это возможно), часто менять положение пациента, чтобы избежать образования пролежней и улучшить оксигенацию. Положение лежа на животе неудобно, но вызывает повышенный интерес, потому что, чередуясь с положением на спине, оно может обеспечить значимое улучшение оксигенации, даже если это требует особой осторожности при движении. zz Повторные посевы мокроты, крови и мочи; менять мочевой катетер каждые 3 дня во избежание инфицирования. zz При вздутии живота: назогастральный зонд. zz Оптимизировать сердечный выброс. zz Сократить потребление кислорода путем применения жаропонижающих средств (см. главу 2) в случае повышения температуры и анальгетиков (см. главу 1) в случае боли. zz Торакоцентез, если присутствует плевральный выпот. zz Флюидотерапия: постепенное обезвоживание должно быть спровоцировано, например, при возмещении потерь жидкости с мочой и каловыми массами, но не perspiratio insensibilis. Этот маневр всегда полезен, особенно если необходима дифференциальная диагностика сердечного и несердечного отека легких. Избегайте гиповолемии (Witt, Current Therapy 2005). zz Парентеральное кормление (см. гл. 24), предпочтительно энтеральное. Используйте процентное содержание углеводов ниже нормального, поскольку при их метаболизме продуцируется CO2, который легкие не могут утилизировать. Гипокалиемия и гипофосфатемия могут привести к мышечной слабости. zz Коллоиды облегчают реабсорбцию жидкостей из интерстициальных тканей, если имеется нормальная проницаемость капилляров, но усугубляют интерстициальный отек в случае их изменений, поэтому кристаллоиды являются предпочтительными. zz Обычно альбумин используется, только если его уровень в плазме составляет менее 3 г / 100 мл. zz Значения гемоглобина > 8 г / 100 мл совместимы с хорошим сердечным выбросом и адекватным транспортом кислорода. zz Бронходилататоры (см. Главу 35) могут быть полезны при бронхоспазме или повышенном сопротивлении дыхательных

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

463

путей. Они могут увеличить секрецию сурфактанта и, возможно, также оказывают противовоспалительное действие. zz Дигиталис (см. главу 8), в случае сердечной недостаточности. zz Диуретики для поддержания состояния легкого обезвоживания с целью облегчения дренажа легких. zz Кортикостероиды, как правило, не используются на начальных этапах, но могут быть полезны позже. Терапия резерва для отдельных случаев, таких как эозинофильная пневмония и фиброзная фаза, даже в высоких дозировках. zz Информацию о метаболическом ацидозе см. в главе 23. Для устранения избытка PaCO2 необходимо, помимо устранения причин снижения вентиляции (пневмоторакс, плевральные выделения, селективная интубация одного легкого обычно справа), увеличить минутный объем или частоту дыхания при сохранении минутного объема постоянным. У пациентов с гиперкапнией высокие потоки O2 могут привести к ухудшению гиперкапнии и респираторного ацидоза (Epstein, Current Therapy 2018). Чтобы скорректировать низкие значения PaO2, можно увеличить FiO с нормальных 20% до 60%, если этого недостаточно, необходимо произвести другие маневры, такие как PEEP (положительное конечное дыхательное давление), которое поддерживает внутриальвеолярное давление в конце выдоха, облегчает обмен, уменьшает микроателектазы и уменьшает венозный возврат (полезно в случае отека легких, но может уменьшить сердечный выброс).Респираторная поддержка при помощи PEEP, если она начата на ранней стадии, представляет собой наиболее эффективную помощь. Обычные значения PEEP, связанные с дыхательным объемом 6 мл / мин, составляют 3-5 см H2O. Более высокие значения (13 против 8 см H2O) не уменьшают легочную абсорбцию и не улучшают результаты. Таблица 36.1.3

� Носовая канюля � Простая маска � Маска-резервуар

Системы оксигенотерапии и диапазон вводимых FiO2 (Epstein, Current Therapy 2015)

-с однонаправленным клапаном - без однонаправленного клапана � Маска Вентури

О2 (л/мин) 1-6 5-6

Диапазон FiO2 0,22-0,40 0,30-0,50

4-10 5-10 4-10

0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40

Некоторые считают, что при этом повышается уровень PaO2, но не изменяет течение болезни. Противопоказания: гипотензия, кардиогенный шок и гиповолемия. Применение PEEP (до 25 см H2O) и низких объемов тока (2-5 мл/кг), связанных с высокой частотой дыхания (60/мин), не показало своей полезности. zz Трахеостомия (см. главу 91 п. l) рассматривается через 7-10 дней и проводится, если разрешение ситуации не ожидается в течение 7 дней. zz Профилактика стрессовых язв (см. гл. 41) и тромбоза глубоких вен (см. гл. 33 п. 8). zz Антибиотики (см. Главу 19). Только если есть показания; на основе антибиотикограммы. Раннее начало использования при аспирации веществ. zz Разное. Ранее применялось множество препаратов, но их полезность не была доказана: ацетилцистеин, кетоконазол,

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

464

простагландины, пентоксифиллин, сурфактант, моноклональные антитела и оксид азота. Вдыхаемый оксид азота действует как селективный вазодилататор легочной артерии, снижая давление без изменения системного артериального давления; определяет умеренное увеличение оксигенации за счет уменьшения внутрилегочных шунтов, но не снижает смертность. Не продемонстрировал эффективность. В некоторых более тяжелых случаях оксигенация при экстракорпоральном кровообращении показана с помощью мембранных оксигенаторов с помощью CVC; данные об использовании этого метода ограничены и недостаточны (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011). Таблица 36.1.4

Показания и противопоказания к применению ЭКМО (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)

Показания: - тяжелая гипоксемия, несмотря на применение высоких значений PEEP; -  некомпенсированный гиперкапнический ацидоз (pH <7,15), несмотря на оптимальную терапию; -  высокие значения конечного давления, несмотря на оптимальную терапию; Относительные противопоказания: -  Вентиляция под высоким давлением более 7 дней; -  потребность в высоких потоках кислорода в течение более 7 дней; -  ограниченный доступ к сосудам -  любое состояние или дисфункция органа, которые могут ограничить пользу, получаемую от метода, такие как необратимое повреждение мозга или метастазирующее новообразование Абсолютные противопоказания: -  все условия, исключающие использование антикоагулянтов.

2. РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА Препараты для терапии пациента с автоматическим респиратором Глубокий седативный эффект предпочтительнее мышечного паралича, который можно получить только при помощи кураризации. zz Бензодиазепины (см. главу 15) для контроля тревоги, спаз-

мов и содействия механической вентиляции, избегая баротравмы. Следует проводить различие между беспокойством и болью и исключить причины агитации, такие как гипоксия, гипоперфузия головного мозга и низкий сердечный выброс. Они снижают Таблица 36.2.1  Параметры, указывающие на необходимость респираторной поддержки (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005)

�  PaO2 < 60 мм рт.ст. (V.N. 80-90), вдыхаемый воздух, содержащий 50% кислорода, �  PaCO2 > 50 мм рт.ст. (V.N. 30-40) с pH < 7,3, �  разница в содержании кислорода в окружающем воздухе и альвеолярной арте-

риальной крови > 55,

�  наличие шунтирования легких на уровне 40% и более, �  частота дыхания > 30-35/мин (В.Н. 12-16), �  жизненная емкость < 10 мл/кг (V.N. 50-60 мл/кг), �  текущий объем < 3,5 мл/кг (В.Н. 6-8 мл/кг), �  невозможность поддержания pH > 7,3, �  неспособность вызвать отрицательное давление 20 см вод.ст., �  неспособность к эффективному кашлю �  При использовании механической вентиляции будут использоваться объемы

тока от 7 до 10 мл/кг.

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная Таблица 36.2.2

465

Сравнение оротрахеальной и назотрахеальной интубации (Berlank, Criticai Care 1987) ПРЕИМУЩЕСТВА

�  ОРОТРАХЕАЛЬНАЯ

НЕДОСТАТКИ

�  может использоваться �  сдавление шеи для

трубка большего диаметра �  легче осуществлять туалет �  проще произвести бронхоскопию

�  НАЗОТРАХЕАЛЬНАЯ �  более комфортна �  меньшая частота

интубации

�  повышенный риск

повреждений зубов и языка

�  сложнее соблюдать гигиену

полости рта

�  повышенный риск травмы

гортани.

�  меньший диаметр трубки

�  менее эффективный туалет случайной экстубации �  синусит �  допускается большее �  носовые кровотечения латеральное смещение

Таблица 36.2.3.

Техники механической респираторной поддержки

NPPV: неинвазивная вентиляция избыточным давлением Носовая, ороназальная или наружная маска-шлем используется для устранения необходимости интубации. Противопоказан в случае остановки дыхания, избытка секрета, нестабильности пациента, отказа от сотрудничества или при возбуждении, или неспособности носить маску, или неспособности защитить дыхательные пути, или если он недавно перенес операцию на дыхательных путях или желудочно-кишечные операции. Эффективна при обострении ХОБЛ, у пациентов с иммунодефицитом и при гиперкапническом кардиогенном отеке легких. Не очень эффективна при РДСВ, пневмонии и астме. Может поддерживать положительное давление при вдохе и / или выдохе (аналогично PEEP) с контролируемым объемом или контролируемым давлением. Более полезно в сочетании с кислородной терапией. IPPV: периодическая вентиляция избыточным давлением Дыхательный аппарат обеспечивает заданный объем смеси для каждого дыхательного акта, который определяет определенное давление в дыхательных путях (инсуффляция или вдыхание). В конце ингаляции в дыхательных путях остается только давление физиологического выдоха. CPPV: непрерывная вентиляция избыточным давлением По аналогии с IPPV, но в конце дыхательной фазы респиратор поддерживает определенное давление в дыхательных путях (PEEP или положительное давление в конце выдоха). SIMV: синхронизированная прерывистая принудительная вентиляция с переменным расходом воздуха Частота дыхания <20 актов / мин. Может быть с или без PEEP. Респиратор обеспечивает определенное количество циклов / мин определенного объема, но пациенту могут потребоваться другие значения при неадекватной вентиляции. Полезно при отключении от респираторов. CPAP: постоянное положительное давление в дыхательных путях Пациент спонтанно дышит; в дыхательных путях поддерживается давление растяжения, что снижает коллабирование альвеол. Он похож на PEEP, но пациент дышит самостоятельно. ВЧВ: высокочастотная вентиляция Позволяет поддерживать более низкое давление в дыхательных путях, снижая риск осложнений от баротравмы. В зависимости от частоты, о которой мы говорим: HFPPV = вентиляция с положительным давлением высокой частоты (от 60 до 110 действий в минуту). HFJV = высокочастотная струйная вентиляция (от 110 до 400 актов/мин.) HFO = вентиляция для высокочастотных колебаний (от 400 до 2400 воздействий). минута) PEEP: положительное давление в конце выдоха см. предыдущий параграф

466

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

Таб 36.2.4 Параметры прекращения респираторной поддержки (Epstein, Current Therapy 2015) Снятие с респираторной поддержки - это скорее искусство, чем наука. �  пациент в сознании и способен сотрудничать, �  PaO2 > 60 мм рт.ст. при FiO2= < 40% SaO2 > =90%, PaO2/FiO2> =240, �  частота ДД < 35/мин, �  PEEP равен или меньше 5 см H2O, �  pH > 7,25, �  PaCO2 приемлемо, с pH в пределах нормы, �  жизненная емкость > 10-15 мл/кг, �  текущий объем > 4-5 мл/кг, частота дыхания/текущий объем в литрах < 105, �  вентиляция/мин <-10 л с частотой <-25 л/мин, �  максимальная добровольная вентиляция, в два раза превышающая нормальную минутную, �  гемодинамическая стабильность: отсутствие ишемии миокарды и гипотензии или высокой температуры, отсутствие зависимости от вазопрессоров, анемии, �  пиковое отрицательное давление при вдохе <- 20 см H2O, �  спонтанная вентиляция Т-образной трубкой в течение 2-6 часов с нормальным содержанием газов в крови, без увеличения частоты дыхания, частоты сердечных сокращений и изменений в общем состоянии.

потребление кислорода и ригидность, но не оказывают обезболивающего действия. В легких случаях их может быть достаточно вместе с анальгетиками, но некоторые авторы не рекомендуют их (см. главу 15). Ряд авторов предлагают магния сульфат, который снижает выделение катехоламинов. Мидазолам Ipnovel амп.в/в 5-15 мг, один из наиболее часто используемых препаратов, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-3 часа), хотя длительные инфузии могут привести к накоплению. Его можно вводить в дозах 0,5-2 мг / 15-20 мин. Его можно вводить при непрерывной внутривенной перфузии (0,1 нг / кг / ч после 0,1 мг / кг болюса) и вызвать превосходную ретроградную амнезию в течение 20-40 мин после однократного приема (0,1 нг / кг), это делает его особенно полезным для процедур, в которых пациенты седатированы, но бодрствуют, например, при эндоскопии (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Диазепам Валиум амп. в/в 10 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем мидазолам, и метаболитом Нордазепам, с очень длительным периодом полувыведения и последующим накоплением и длительным седативным действием. Лоразепам Тавор в/м, в/в 4 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем предыдущие, с седативным действием в течение 6-8 часов. Дозировка: 0,1 мг/кг. zz Опиоиды

для облегчения боли, вызванной сокращением мышц. Среди наиболее часто используемых - морфин, фентанил и производные, кодеин (полное лечение см. В главе 1). В высоких дозах они обеспечивают седативный эффект и стабильность сердечно-сосудистой системы (Hsu, Current Therapy 2010).

zz Пропофол Диприван ампула 10-20 мг/мл. Дозировка 0,25-1 мг/

кг болюсом и 50100 мкг /кг/мин или 0,3-4 мг/кг/час. Дорогой, но широко используемый препарат в реанимации для седативного лечения искусственно вентилируемых больных. Использование ограничено пациентами> 16 лет. Содержит липиды (1 мл = 100 мг жира), его применение должно быть особенно осторожным у пациентов с нарушенным жировым обменом (почечная недостаточность, диабет, печеночная недостаточность). При длительной

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

467

терапии риск дефицита цинка. Действие начинается через 15-60 секунд и длится 3-10 минут. Синдром инфузии пропофола: встречается редко и связан с высокими дозами и длительным применением (The Med. Letter 1365; 2011). Он проявляется метаболическим ацидозом, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью и сердечной дисфункцией (Med. Letter 1365; 2011). zz Дезмедетомидин Дексдор 100 мкг / мл внутривенно (Med. Letter

1365; 2011) селективный α2-адренергический агонист, полезен при кратковременной респираторной поддержке(<24 ч) (Med. Letter 1365; 2011), поскольку пациента легче разбудить, чем при применении пропофола или бензодиазепинов (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005). Начало действия на 15-30 мин больше, чем у мидазолама и пропофола. Может вызвать гипотонию. Таб. 36.2.5. Некоторые препараты для седации в интенсивной терапии (The Med. Letter 1365; 2011) Препарат

Обычная доза для взрослого

Некоторые побочные эффекты

Начальный Инфузия болюс внутривенно Десмедетомидин Началь0,2-0,7 мкг/ ный болюс кг/ч3 обычно не вводится; до 1 мкг/кг в течение 10 минут. 0,02-0,06 0,01-0,1 мг/ Лоразепам2 мг/кг кг/ч

Мидазолам

Пропофол

гипертония, гипотензия, брадикардия, сердечная аритмия

Содержит полиэтилен/пропилен, который может накапливаться во время непрерывной инфузии и увеличивать риск возникновения нефротоксичности и ацидоза с высоким анионным зазором. Инъекционная боль, тромбофлебит. Острая дозо-зависимая спутанность сознания, дыхательная недостаточность и сердечная недостаточность 0,02-0,08 mg/ 0,04-0,2 mg/ Может накапливаться после длиKg Kg/h тельной инфузии или ингибирования CYP3A4. Дозозависимая острая психическая спутанность сознания, угнетение дыхания и сердца Болюс обыч- 0,3-3 мг/кг/ч Гипертриглицеридемия, панкреано требуется тит, респираторный ацидоз. Боль в для седации периферической вене при введении. в ОРИТ Повышенный риск бактериального заражения, инфекций. Гипотония, брадикардия, аритмии. Инфузионный синдром пропофола

1. Одобренная FDA дозировка для 24-часового использования. 2. Одобрено FDA только для лечения эпилептических состояний и премедикации.

zz Миорелаксанты

Можно использовать, если предыдущих не достаточно. Диафрагма менее чувствительна, чем мышцы головы и шеи.

468

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

Имейте в виду, что длительное лечение миорелаксантами может привести к полинейропатии. Таб. 36.2.6.

Сравнение различных миорелаксантов (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)

Фармакологическое Коммерческое Начальная название название дозировка Сукцинилхолин Тубокурарин Атракурий Цисатракурий Мивакурий Панкуроний Доксакурий Векуроний Рокуроний

Мидарин Тубарин Тракрий Нимбекс Мивакрон Павулон Нуромакс Норкурон Эсмерон

Продолжит­­ Элиминация ельность почечная

1 мг/кг/кг 3-5 минут 0,5-0,6 мг/кг/кг 75-100 минут 0,2-0,4 мг/кг/кг 20-35 минут 0,1-0,2 мг/кг/кг 20-35 минут 0,15 мг/кг 8-10 минут 0,04-0,1 мг/кг 45-90 минут 0,05-0,08 мг/кг 90-180 минут 0,1-0,2 мг/кг/кг 25-40 минут 0,6-1,2 мг/кг/кг 30 минут

Да 40% 1-5% нет нет 80% Да 80% 80%

XX Сукцинилхолин Мидарин ампула 500 мг/10 мл (50 мг/мл).

Деполяризующий курарин, используемый, учитывая оперативность и быстротечность действия, прежде всего при интубации. Дозировка: 1 мг/кг. Побочные эффекты: гиперкалиемия, брадикардия. XX Тубокурарин Тубарин ампула 50 мг/5 мл. Натуральный курарин, состоящий из смеси 10 изомеров, с блокирующим механизмом на уровне нейромышечных соединений, конкурирует с ацетилхолином. Побочные эффекты: высвобождение гистаминов, дисбаланс электролитов, бронхоспазм, изменения давления (гипотензия). XX Atracurio Tracrium амп.в/в и в/м 25-50 мг. Недеполяризующий конкурентный механизм действия. Короткая продолжительность действия. Минимальные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Предпочтительнее, по сравнению с сукцинилхолином, потому что не вызывает гипокалиемию.. XX Цисатракурий Nimbex состоит из одного изомера. Не высвобождает гистамин, в связи с чем более стабилен, не выводится на уровне почек, поэтому может использоваться у пациентов с нефропатией. XX Мивакурий Мивакрон. Не элиминируется почками, поэтому может использоваться пациентами с нефропатией. Короткая продолжительность действия XX Панкуроний Павулон ампула 4 мг/2 мл. Не деполяризующий курарин, с небольшими побочными эффектами, в частности, он не оказывает ни ганглиоплегического, ни гистаминового действия. Быстрое начало действия, более длительная продолжительность действия, чем у сукцинилхолина (40-60 мин), минимальные побочные эффекты (легкая вазоконстрикция и учащенное сердцебиение) делают его препаратом выбора для поддержки. Доза: 4-8 мг (дети: 0,1 мг / кг) внутривенно, а затем 2 мг, повторяемые при необходимости. Почечная элиминация, поэтому Атракурий предпочтительнее при нефропатиях. XX Доксакурий Nuromax. Недеполяризующий курарин, с большой продолжительностью действия и без отрицательных сердечно-сосудистых эффектов. Почечная элиминация. XX Векуроний Норкурон кажется лучше переносимым (Hsu, Current Therapy 2010), он характеризуется промежуточной продолжительностью действия.

36. Дыхательная недостаточность и р­ еспираторная

469

XX Недеполяризующий курарин рокуроний, продолжительность действия 30 мин, дозировка 1 мг/кг. zz Эпидуральный бупивакаин, связанный или не связанный с опиоидами, снижает использование вентиляции и может быть полезен в рефрактерных случаях. zz В отдельных случаях можно применять дантролен, даже если он вызывает большие побочные эффекты, в дозах 1-2 мг/кг/4-6ч (см. главу 84) в течение менее 2 месяцев для снижения риска гепатотоксичности.Не рекомендуется некоторыми авторами Баклофен, который при интратекальном введении может привести к коме и угнетению дыхания, другие используют его в дозах 500-2000 мкг / день.

Респиратор: темп и давление вдоха/выдоха Лучшее альвеолярное расширение может быть достигнуто путем изменения нормального соотношения времени вдоха/выдоха до 4:1 вместо нормальных 1:2 и 1:5. Реализуется, когда даже с 60% FiO2 не удается достичь адекватного PaO2. Редко используется, потому что требует парализации пациента и связан с повышением внутриальвеолярного давления и большими осложнениями. Постарайтесь, по возможности, поддерживать FiO2 < 60%, поскольку значения > 60% в течение более 24 часов являются токсичным. Дыхательный объем 6 мл / кг представляется более предпочтительным, чем более высокие исторические объемы, 12 мл / кг, для уменьшения травмы легких.(Epstein, Current Therapy 2015). Текущий объем должен быть отрегулирован для поддержания максимального давления в дыхательных путях <30 см H2O (для уменьшения баротравмы) и >20 см H2O (для предотвращения ателектаза). Следует избегать значений PEEP > 15 см H2O и пиковых значений вдоха > 40 см H2O, поскольку они травматичны. Менее тяжелые случаи могут поддерживаться спонтанным дыханием в CPAP 5-10 см H2O. Одной из наиболее часто используемых систем отключения от респираторной поддержки является вентиляция с “поддержкой давления”: пациент начинает дыхательное движение, и если это не эффективно, респиратор обеспечивает вентиляцию пациента до достижения заданного значения давления 7-10 мл/кг/ мин. Преимущество “контролируемой давлением” респираторной поддержки заключается в том, что она позволяет избежать риска возникновения избыточного внутриальвеолярного давления, например, в результате обструкции бронха. Недостатком является риск гиповентиляции в случае затруднения потока. Преимущество “контролируемой объемом” респираторной поддержки прямо противоположно предыдущему: определенность в отношении объема доставляемого воздуха, но есть риск баротравмы из-за избыточного внутриальвеолярного давления. Первоначально необходимо поддерживать давление на уровне 20-22 см H2O, затем постепенно уменьшать его, пока пациент не сможет поддерживать хорошие и стабильные параметры дыхания, поддерживая давление на уровне около 8 см H2O.

ЛЕГОЧНАЯ ЭМБОЛИЯ И ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН

37

Подробнее Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013 Является третьей причиной Клинические аспекты 37.0.1 сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и NHS http://com4pub.com/qr/?id=302 CDC http://com4pub.com/qr/?id=303 инсульта (Kearon, Current Therapy 2015). Ежегодно в США регистрируются от 60 000 до 200 000 случаев смерти от легочной эмболии (Test, Current Therapy 2009). В 90% случаев источником эмбола являются сосуды нижних конечностей (Kearon, Current Therapy 2018). 10% умирают через 1 час после появления симптомов. Если поражено <50% легочного сосудистого русла, смертность составляет <5% (Stein, Current Therapy 2008). Без адекватного лечения рецидивы происходят в 30-50% случаев со смертностью 10-45%(Mayer, BMJ 340, 1421; 2010). Таблица 37.0.1

Стратификация риска эмболии лёгких (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012)

Баллы Индекс тяжести эмболии лёгких Возраст >80 лет Возраст в годах Мужской пол +10 Онкозаболевания в анамнезе +30 Низкий риск Сердечная недостаточность в анамнезе +10 Анамнез хронической легочной патологии +10 Класс 1 = < 65 ЧСС >=110 ударов в минуту +20 Класс 2 = 66-85 Высокий риск Систолическое давление <100 мм рт.ст. +30 Частота дыхания >=30 в минуту +20 Класс 3 = 86-105 Температура <36°C +20 Класс 4 = 106-125 Измененное психическое состояние +60 Класс 5 = > 125 +20 Сатурация O2 <90% Упрощенный индекс тяжести эмболии лёгких (RIETE) Возраст >80 лет +1 Онкозаболевания в анамнезе +1 Сердечная недостаточность в анамнезе +1 ЧСС>=110 ударов в минуту Систолическое давление <100 мм рт.ст. Сатурация O2 <90%

0 = низкий риск >= 1= высокий риск

+1 +1 +1

Профилактика

Подробнее Cayley, BMJ335,147; 2007 Goldhaber, JACC 56,1; 2010 Свести к минимуму пребывание в постели, поднять нижние конечности на 15–20° с легким сгибанием колен, побудите пациента к скорейшей мобилизации (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Используйте гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой, которые снижают заболеваемость на 60-70% у пациентов с высоким риском. Низкомолекулярный гепарин (см. Гл. 10, п. 1) и фондапаринукс более эффективны, чем малые дозы гепарина при проведении ортопедических вмешательств (Kearon, Current Therapy 2018).

472

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен Таблица 37.0.2 Факторы риска (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)

в обществе: - преклонный возраст - опухоли - анамнез венозного тромбоза - венозная недостаточность - беременность - травмы - неподвижность и хрупкость

при госпитализации: другие: - серьёзная операция - ожирение - опухоли - курение сигарет - сердечная - гипертония недостаточность - диабет - ХОБЛ - высокий уровень холестерина - нефротический ЛПНП синдром - стресс - хронические - фактор V Лейдена заболевания почек - мутации гена протромбина - антикардиолипиновые антитела

Представляется полезным также использование дезирудина (The Med. Letter 1350; 2011). Фондапаринукс ингибирует только фактор Xa, но не тромбин, и не влияет на тромбоциты, вызывает меньшую тромбоцитопению, но больше геморрагических осложнений (Kearon, Current Therapy 2018). Эноксапарин эффективен в течение длительного периода (4 недели) у пациентов с новообразованиями, нуждающихся в хирургическом вмешательстве или получающих химиотерапию, хотя руководящие принципы клинической практики, основанные на фактических данных, не разрешают использование профилактической антикоагуляции для первичной профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). В сочетании с гепарином могут применяться дикумариновые препараты, поддерживающие МНО в диапазоне от 2 до 3 (Kearon, Current Therapy 2018); они эффективны, но сложны в управлении и требуют более частого лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Альтернативно, если антикоагулянты противопоказаны, периодическая пневматическая компрессия может снизить риск эмболии (Kearon, Current Therapy 2018), хотя она редко используется, так как неприятна для пациентов. Полезны эластичные носки, оказывающие давление до 15 мм рт.ст., что в сочетании с антикоагулянтами улучшает результаты (Kearon, Current Therapy 2015). Изучаются системы компрессии плантарного венозного сплетения. Некоторые авторы используют антиагреганты, такие как аспирин, но результаты неудовлетворительны (Kearon, Current Therapy 2018). Также полезны ривароксабан (см. гл. 10 пар 1) и апиксабан (см. гл. 10 пар 1). FDA одобрен дабигатран (см. главу 10, п. 2) (The Med. Letter 1351; 2011). Профилактика должна продолжаться до 10 дней при ортопедических вмешательствах, но до 20-30 дней при переломах бедра или факторах риска; однако при операциях на бедре и коленях риск составляет 0,5-1% (Januel, JAMA 307, 3; 2012).

Неотложная терапия

1. Как можно скорее: XX установить катетер в центральную вену, XX подготовиться к возможной необходимости респираторной помощи, XX контролировать электрокардиограмму и артериальное давление, XX произвести катетеризацию мочевого пузыря и контролировать почасовой диурез.

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

473

Терапия основана на прогностическом риске (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) (см. табл. 37.0.1). Если риск высок, с краткосрочной смертностью 15%, лечение должно быть агрессивным при помощи тромболитиков и хирургической или транскатетерной эмболэктомии (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). При низком риске, с краткосрочной смертностью 1%, пациенты могут получить лечение на дому с ранней выпиской (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). Пациенты с промежуточным риском могут выиграть от тромболитического лечения (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). 2. Лечение шока (см. 28).Смертность при шоке увеличивается на 30%. Это связано с гипоксемией и остановкой сердца без пульса, но с электрической активностью. В/в жидкости следует использовать с осторожностью из-за риска чрезмерного расширения правого желудочка. Препаратами для поддержания артериального давления являются допамин, норэпинефрин, фенилэфрин. Инотропные препараты, такие как добутамин, могут увеличивать потребление кислорода миокардом и вызывать гипотензию (Test, Current Therapy 2009). Лечение нарушений кислотно-щелочного равновесия (см. Главу 23). (Test, Current Therapy 2009). Таб. 37.0.3

Контроль гепаринотерапии (Elliott, Current Therapy 2007)

АЧТВ(s) Изменения Дополнительные меры дозировки (Ед/ч) =<45 46-54 55-85 86-110

+240 +120 0 -120

>110

-240

Котроль АЧТВ

Новый болюс с 5000 Ед 4-6h Нет 4-6h Нет Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления

3. Морфин (см. главу 1) 1-4 мг в/в в течение 5 минут с повтором каждые 2-4 часа. Его применение противопоказано до тех пор, пока присутствует гипотензия. 4. Кислород. Поддерживайте рО2 выше 60-70 мм рт. ст. (при необходимости используйте респираторную поддержку). Оротрахеальная интубация является относительным противопоказанием к фибринолитикам из-за риска кровотечения. 5. Гепарин или низкомолекулярные гепарины (см. главу 10 п. 1). Лечение выбора, если нет проблем с гемодинамикой или почечной недостаточностью (Meyer, BMJ340, 1421; 2010). Хотя лишены фибринолитической активности, они предотвращают образование фибрина и способствуют растворению тромба внутренней фибринолитической системой (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подавляя адгезию тромбоцитов, предотвращают выброс серотонина и последующий бронхоспазм. Дозировка: гепарин 80 Ед / кг в/в, с последующей перфузией 18 Ед / кг / ч в течение не менее 5 дней, поддерживая соотношение ЧТВ между 1,5 и 2,5, и в течение первых 24 ч сочетая с дикумариновыми препаратами, которые снижают рецидивирование на 80-90% (Wakefield Current Therapy 2017). Низкомолекулярные гепарины одинаково эффективны, обременены меньшим риском кровотечений и тромбоцитопении, они не требуют контроля ЧТВ, но обладают анти-Ха-эффектом и вводятся

474

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

1-2 раза в день. (Kearon, Current Therapy 2018). Ингибиторы перорального фактора Ха также эффективны (см. главу 10 п. 1) (Kearon, Current Therapy 2018). В случае опухолей и беременности они считаются первым выбором, представляются более эффективными, чем дикумарины, но при наличии почечной недостаточности с клиренсом <30 мл/ч или массой тела <40 кг или >150 кг (Test, Current Therapy 2009) не являются предпочтительными. Следует также отметить, что низкомолекулярные гепарины не проникают через плацентарный барьер (Marik, NEJM359; 2005; 2008). Рекомендуемая доза эноксапарина составляет 40-100 мг/12ч (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) или 1 мг/кг/12ч или 1,5 мг/кг в день, а для Тинзапарина 175 Ед/кг/день (Kearon, Current Therapy 2015) (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008). Фондапаринукс одобрен FDA для тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но не для неотложного лечения, хотя некоторые авторы его рекомендуют. Дозировка: 5 мг/сутки при весе < 50 кг, 7,5 мг/сутки при весе 50-100 кг или 10 мг/сутки при весе > 100 кг (Kearon, Current Therapy 2015). В случае тромбоцитопении, вызванной гепарином, могут также рассматриваться прямые ингибиторы тромбина (см. главу 10 п. 2), аргатробан, данапароид и лепирудин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Гепарин или низкомолекулярные гепарины следует отменять лишь при МНО между 2 и 3 в течение 2 дней подряд и после 5 дней совмещения с производными дикумарина, в действительности, удлинение ТВ в первые 4 дня не всегда означает, что антитромбоэмболическая активность была достигнута (Kearon, Current Therapy 2015). Терапия низкомолекулярными гепаринами может продолжаться непрерывно, в качестве альтернативы терапии пероральными антикоагулянтами, в отдельных случаях, например, при новообразовании или при возникновении трудностей с контролем МНО (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013). 6. Пероральные антикоагулянты, обычно прием начинается в тот же день, что и прием гепарина. Нацелены на поддержание МНО 2-3 в течение не менее 3 месяцев и более при наличии факторов риска (Kearon, Current Therapy 2018) или более длительное в случае рецидива (Wakefield Current Therapy 2017). 7. Новые пероральные антикоагулянты (см. главу 10 п. 2). Ривароксабан (единственный одобренный для данного показания), дабигатран, эдоксабан и апиксабан показали такую же эффективность, как и традиционная антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии (The Med. Letter 1433; 2014). Они не требуют лабораторного мониторинга и связаны с более низким риском внутричерепных кровотечений, но имеют повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (Takach, Lapner, BMJ 346, f757;2013) и специфических антидотов для отмены их действия не существует, за исключением дабигатрана, для которого с 2016 года доступен идаруцизумаб праксибинд 2,5 мг/50 мл, раствор для внутривенного введенияя. 8. Фибринолитики (полное описание см. в главе 10). В отличие от гепарина, они обладают свойством растворять уже образовавшийся тромб при условии применения в течение нескольких часов до 7 дней. Их применение остается в резерве для наиболее серьезных случаев, массивной эмболии с гемодинамическими нарушениями, поскольку в легких случаях они не имеют преимуществ (Kearon, Current Therapy 2018), но приводят к увеличению церебральных кровотечений с 0,2% до 2,1% (Kearon, Current Therapy 2018).

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

475

Показания к применению: артериальное давление <90 мм рт.ст. и / или артериальное PaO2 <60 мм рт.ст. и / или диурез <0,5 мл / кг / ч или дыхательная недостаточность (PaO2/FiO2 <150) и / или это пациент с хронической легочной гипертензией и с ангиографическими признаками окклюзии правой или левой легочной артерии. Некоторые авторы используют их более широко для лучшей сохранности легочного артериального русла. Можно использовать различные фибринолитики, но, по-видимому, предпочтительнее для более раннего действия r-TPA или альтеплазу и актилизе (активатор тканевого плазминогена) (см. Главу 10) в дозировке 100 мг / ч в течение 2 часов (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013) или 0,6 мг / кг за 15 минут. Другое: стрептокиназа 250 000 Ед в течение 30 минут, затем 100 000 Ед/ч в течение 12-24 часов или 1,5 миллиона Ед в течение 2 часов; ретеплаза 2 болюса по 10 Ед за 30 минут; тенектеплаза 30-50 мг за 5-10 секунд в зависимости от веса. Они не должны сочетаться с гепарином и требуют соотношения ЧТВ < 1,5. Гепарин следует возобновить через 3-4 часа после окончания фибринолитической терапии и с адекватным тромбиновым временем. Обычно через 2 часа давление в легких падает на 30%, сердечный индекс увеличивается на 15%, через 72 часа давление в легких падает на 40%, а индекс возрастает на 80%. Tab. 37.0.4 Неотложная терапия легочной эмболии (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2015) Легочная эмболия Антикоагулянты противопоказаны

Антикоагулянты не противопоказаны

Кавальный фильтр

Антикоагулянты

Если возможно применить антикоагулянты рассмотреть удаление фильтра

Гемодинамическая нестабильность Да

Жидкости и вазопрессоры Тромболитическая терапия противопоказана Рассмотреть хирургическую эмболэктомию

Тромболитическая терапия не противопоказана Тромболитическая терапия

Нет Дисфункция правого Нет желудочка Да Рассмотреть тромболитическую терапию

9. Хирургическое лечение в нестабильных случаях, когда фибринолитики противопоказаны, или в случае отсутствия ответа в течение 1-2 часов. Некоторые авторы утверждают, что если пациент выживает настолько долго, чтобы пройти операцию, то, скорее всего, одни лишь тромболитики оказались достаточно эффективны. Хирургическое лечение применяется редко, так как смертность достигает 50%; по мнению некоторых авторов, оно показано пациентам с крупными центральными тромбоэмбоэмболиями, в состоянии шока не реагирующим на медикаментозную

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

476

терапию или с внутрисердечными тромбомами. Проведение механической тромбэктомии с фрагментацией и аспирацией тромба предлагается в качестве альтернативы хирургическому лечению, выбор также основан на локальной доступности, эффективность в 75% случаев.

Хроническая терапия

Риск рецидивирующего тромбоза глубоких вен в последующем году составляет 5-10% (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Хроническая терапия основывается на дикумариновых препаратах (сохранение МНО между 2-3), продолжается в течение 3 месяцев, если эпизод связан с транзиторным риском (например, операция), 6-24 месяцев, если был определен благоприятный для тромбоза фактор и в течение всей жизни при наличии постоянно присутствующих благоприятных факторов (Kearon, Current Therapy 2018). Новые антикоагулянты, включая прямые ингибиторы тромбина, такие как дабигатран, и ингибиторы фактора Xa, такие как ривароксабан, доказали свою эффективность при длительном лечении и не требуют лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Помните, что эстрогенотерапия является фактором риска и противопоказана в случае невозможности проведения антикоагулянтной терапии (Kearon, Current Therapy 2015). Таблица 37.0.5

Риск смерти и лечение

(Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)

Риск смерти в Шок или ПравожеПовреждение Терапия краткосрочной гипотензия лудочковая миокарда перспективе дисфункция Да

Не применимо Нефракциониро-

Промежуточный Нет

Да/Нет

Да/Нет

Низкий

Нет

Нет

Высокий

Да

Нет

ванный гепарин + тромболитики или эмболэктомия Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс, мониторинг состояния и функции правого желудочка Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс

При рецидивирующей эмболии легочной артерии, исходящей из сосудов нижних конечностей или подвздошных вен, можно использовать прерывание полой вены, которое заключается в хирургическом субренальном лигировании нижней полой вены или, что лучше, в ее «пликации» или применении фильтра нижней полой вены, который вводится под местной анестезией в шейную вену и устанавливается в субренальной области. Однако полученные результаты оказались не лучше, чем при адекватной антикоагулянтной терапии. В первые 6 лет после установки фильтра риск тромбоза полой вены составляет 30%, а в первые 2 года риск рецидива венозного тромбоза увеличивается вдвое(Kearon, Current Therapy 2015), впоследствии также могут развиваться хроническое легочное сердце (1% случаев) и/или легочная гипертензия (см. гл. 34 и гл. 39 п. 16). При хронической легочной гипертензии,

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

477

вызванной легочной эмболией, медикаментозная терапия неэффективна, операции по эндоартериэктомии проводятся опытными специалистами, а в редких случаях может оказаться полезной легочная ангиопластика. В устойчивых случаях медикаментозная терапия (см. параграф 16 гл. 39). Таблица 37.0.6 Показания к применению кавального фильтра Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) �  Противопоказания к антикоагулянтной терапии (это наиболее частая причина)

или осложнения, требующие ее прекращения, см. главу 10.

�  Рецидивирующие легочные эмболии, несмотря на гепариновую или дикумари-

новую терапию.

�  Легочная гипертензия вследствие микроэмболии, при антикоагулянтной тера-

пии, венозный илео-феморальный тромбоз.

�  Пациент уже перенес легочную эмболэктомию. �  Септическая эмболия. �  Пациент с окклюзией более 50% легочного русла, который не сможет выдер-

жать другие эмболии.

�  Тромб, который распространяется на подвздошно-бедренном уровне, несмотря

на дикумариновые препараты

�  Тромб илео-феморальный или свободно флюктуирующий кавальный. �  Пациент с недавним (< 6 месяцев) проксимальным венозным тромбозом, требу-

ющим срочной хирургической операции.

EMA и FDA одобрили Riociguat Adempas таб. 0.5-1.5-1.52-2.5 мг. Дозировка: 1-2,5 мг/8ч (TheMed. Letter 1437; 2014). Растворимый стимулятор гуанилат-циклазы для лечения легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэмбоэмболической легочной гипертензии у пациентов, перенесших операцию или не являющихся кандидатами на операцию (TheMed. Letter 1437; 2014). Метаболизируются CYP1A1, 3A, 2C8 и 2J2 и противопоказаны в сочетании с нитратами и донаторами оксида азота, как амилнитрит, ингибиторами PDE5, как сильденафил и неспецифическими ингибиторами PDE, как дипиридамол или теофиллин (The Med. Letter 1437; 2014). Сигаретный дым может снизить концентрацию в сыворотке крови на 50% (TheMed. Letter 1437; 2014). Категория X во время беременности (TheMed. Letter 1437; 2014). РАЗНОЕ В случае тромбоза путешественника см. главу 33 п. 9. Во время беременности, в случае острой эмболии с гемодинамическими нарушениями, показаны тромболитики или низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). При приближении родов (< 1 месяца) можно оценить установку супраренального кавального фильтра, предпочтительно того типа, который можно затем удалить (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); за 2-4 недели до родов гепарин в/в за 6 часов до родов и низкомолекулярные гепарины после родов не менее 6 недель (Bourjeily, Lancet 374, 2010); Leart. 500, 2010). Послеродовая профилактика включает в себя раннюю мобилизацию, эластичные чулки и при наличии факторов риска низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). В случае активного новообразования использование низкомолекулярного гепарина для длительной монотерапии предпочтительнее ограниченной во времени терапии, особенно если риск кровотечения невысок (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). Эффект новых пероральных антикоагулянтов все еще исследуется (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013).

478

37. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен

Посттромботический синдром является хроническим изнуряющим заболеванием, которое развивается в пределах 2 лет у 43% пациентов после эпизода тромбоза глубоких вен и вызывается венозной гипертензией (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Проявляется синдромом “тяжелых ног”, спазмами, парестезиями, зудом, варикозным расширением вен и гиперпигментацией кожи (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Антикоагулянтная терапия может снизить риск на 82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Также в руководстве ACCP рекомендуются эластичные чулки 30-40 мм рт.ст. (Kearon, Current Therapy 2015) как минимум на 2 года, что снижает риск на 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Ранняя мобилизация также очень полезна (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Исследуется прямой тромболиз через катетер и механический и химический тромболиз возможных илеофеморальных тромбов (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011).

1. ЖИРОВАЯ ЭМБОЛИЯ Профилактика: и ранняя иммобилизация переломов длинных костей. zz Декстран с низкой ММ (типа Reomacrodex, см. Главу 28) zz Правильная

Терапия:

zz Коррекция гиповолемии. zz Респираторная поддержка. zz Кортикостероиды (см. главу 13), Солу-медрол 30 мг/кг в/в,

затем 7,5 мг/кг/день в течение 3 дней снижает процент этого осложнения при переломах повышенного риска. zz Лечение шока (см. гл. 28) и посттравматического легкого (см. гл. 36 п. 1).

МУКОВИСЦИДОЗ ИЛИ КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ

38

Это аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее часто встречающееся среди представителей белой расы с частотой 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), в связи с чем важен скрининг всех членов семьи. Только в США насчитывается 30.000 пациентов, треть из них взрослые. Средняя выживаемость увеличилась с 14 лет в 1969 году до 41,6 в 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). Рекомендуется наблюдение за данными пациентами в центрах, специализированных на мультидисциплинарном подходе в лечении. FDA одобрило первый лекарственный препарат, который борется непосредственно с причиной заболевания, Ивакафтор Калидэко (Ivacaftor Kalydeco), таб. 150 мг, дозировка 150 мг/12 ч (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен для лечения пациентов в возрасте от 6 лет и старше с мутацией G551D, имеющейся приблизительно у 5% больных (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2013). Действует как энхансер анионного канала CFTR, поэтому он не активен в случае гомозиготности по мутации F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен Кафтрио, предварительно установленную комбинация Ивакафтор/Тезакафтор/ Элексакафтор, предназначенная для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте старше 11 лет, у которых есть хотя бы одна мутация F508del в гене CFTR (Drugs@FDA 2019). Если генотип пациента неизвестен, следует использовать утвержденный тест на мутацию, чтобы подтвердить наличие по крайней мере одной мутации F508del (Drugs@FDA 2019). Symdeko тезакафтор + ивакафтор, одобренный FDA для пациентов ≥6 лет, гомозиготных по мутации F508del или имеющих по крайней мере одну мутацию в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), который реагирует на основе на данных in vitro и/или клинических испытаниях (Drugs@FDA 2021). Если генотип пациента неизвестен, необходимо использовать одобренный FDA тест на мутацию CF для выявления наличия мутации CFTR с последующей проверкой с помощью двунаправленного секвенирования, когда это рекомендовано инструкциями по применению теста на мутацию (Drugs@FDA 2021). Симптоматическая терапия 1. Ранняя диагностика позволяет осуществить все профилактические меры, необходимые для предотвращения или уменьшения повреждения лёгких, а также для назначения адекватной нутриционной и ферментативной поддержки. В 98% случаев «потовый тест» (содержание Na и Cl превышает 60 мэкв/л) положителен. Диагноз выставляется 65% пациентов в течение первого года и 90% – к пятому году. 2. Дыхательная система (поражается в 95% случаев) XX Полезен морской климат. Поддерживать гидратацию пациента и влажность окружающей среды. XX Для маленьких пациентов часто требуется кислородный тент с увлажнителем для снижения вязкости и увеличения подвижности бронхиального секрета. Исследуется маннит в форме порошка для ингаляций (Giusti, Current Therapy 2018). XX Дыхательная физиотерапия с постуральными дренажами (2 раза в день) и дыхательные упражнения (после дренажей).

480

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

Результаты исследования эффективности ингаляции 7% гипертонического раствора являются противоречивыми (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). XX Отхаркивающие средства типа глицерогуаяколата (gliceroguaiacolato) и ультразвуковые ингаляторы. Их использование рекомендуется после приема бронхолитиков (Giusti, Current Therapy 2018). XX Муколитики Дезоксирибонуклеаза 1 рекомбинантная человеческая или дорназа альфа (рчДНаза), Пульмозим амп. 2500 ЕД, применяется ингаляционно в дозировке 2500 ЕД (2,5 мг) 1 раз/сут. Снижает вязкость секрета, улучшает дыхательную функцию, полезен перед процедурами по очищению дыхательных путей, хорошо переносится, может вызвать хрипоту и весьма умеренно эффективен в уменьшении симптомов и инфекций (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Применяется для лечения пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Стоимость лечения составляет приблизительно 12000 евро/год. Ацетилцистеин малоэффективен. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) только в отдельных случаях (Giusti, Current Therapy 2015). XX Антибиотики (см. гл. 19). Было предложено профилактическое применение, не продемонстрировавшее своей эффективности, поэтому к ним следует прибегать по чётким показаниям и на основе результатов бактериологического исследования (Froh, Current Therapy 2008). В большинстве случаев обнаруживаются такие бактерии, как St. aureus и Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Тобрамицин аэрозоль 300 мг/12ч применять на протяжении 4 недель, чередуя с 4 неделями перерыва (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2013). Одобрен также в форме порошка для ингаляций, но обычно вызывает более тяжелый кашель, дисфонию и дизгевзию (The Med. Letter 1419; 2013). Эффективны новые макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, а также фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин п/о. Если появляется необходимость во внутривенном введении, всегда только после антибиотикограммы, рекомендуется совместное применение бета-лактамного антибиотика с аминогликозидом. XX Высокие дозы противовоспалительных средств, таких как Ибупрофен в дозировке 20 мг/кг/12 ч, при мониторинге концентрации препарата в крови и функционального состояния почек, могут замедлить развитие заболевания, особенно у детей 3-15 лет. Они хорошо переносятся организмом, но в рутинной практике не назначаются (Giusti, Current Therapy 2015). XX Ингаляционные бронходилататоры, принимаются во внимание если их применение приводит к повышению ОФВ1 на >12% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Кроме обязательных прививок, рекомендуется также вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа (см. гл. 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007). XX Трансплантация легкого является единственным радикальным методом лечения заболевания, при этом 3-летняя выживаемость составляет 35 %. Показана при ОФВ1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Пищеварительная система (поражается в 93% случаев). XX Диета: высококалорийная, гиперпротеиновая, гиполипидная. Даже при оптимизации ферментными препаратами,

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

481

организмом усваивается не более 85% пищи. Детям самого раннего возраста рекомендуется до 200 кал/кг/сут. Диета должна содержать большое количество витаминов (вдвое больше нормального), особенно A, D, E и K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Энергетический расход у пациента с кистозным фиброзом может достигать 200 % по сравнению со здоровыми людьми. XX Ферментные препараты: Креон капс. (см. гл. 46) Каждое драже расщепляет 17 г жира, но теряет эффективность в кислой среде, поэтому уместно совместное применение с ингибиторами протонной помпы. При лечении детей раннего возраста следует добавлять панкреатические экстракты к продуктам детского питания, таким как Нутрамиген, сухая смесь, лишённая лактозы, содержащая на 14% в каждых 100 мл 2,6 г липидов, 2,6 белков, 8,6 г углеводов, вит. А, D и железо, насчитывая в целом 67 ккал/100 мл (перечитать гл. 46 пар. 2). Следует учитывать, что в 25% случаев у пациентов обнаруживается непереносимость лактозы и всасывание железа в этих случаях повышается, поэтому дополнительные дозы не требуются. Были описаны случаи стеноза кишечника, вызванного высокими дозами пищеварительных энзимов, поэтому применять в дозировках < 2500 ЕД/кг/доза. Микросферы в энтеросолюбильной оболочке (см. гл. 46) являются более эффективными. Иногда для повышения эффективности возможно совместное назначение с антацидными препаратами. 4. Гидроэлектролитическое равновесие. Потери хлора и натрия с потом обычно не требуют лечения, но в очень жаркие месяцы рекомендуется добавление соли в диету (Giusti, Current Therapy 2015) в следующем количестве: 1 г/сут в течение первого года, 2г/сут в течение второго и третьего годов и после четырёх лет 3-4 г. 5. Психотерапия и семейная поддержка. В Италии была создана ассоциация по борьбе с кистозным фиброзом www.fibrosicistica.it. 6. Генная терапия XX Несмотря на отличные результаты in vitro, её клиническое применение является затруднительным, а также нуждается в подходящем генетическом векторе (Giusti, Current Therapy 2018). Лечение осложнений и сопутствующих заболеваний XX Ателектаз лёгких: селективная бронхоаспирация и респираторная физиотерапия (Lau, Current Therapy 2013). XX Гемоптизис (см. гл. 39 пар. 19). XX Пневмоторакс (см. гл. 39 пар. 13). XX Правожелудочковая недостаточность (см. гл. 34). XX Метеоризм: полезен Диметикон Миликон кап. XX Мекониальная кишечная непроходимость (см. гл. 21 пар. 10). XX Ректальный пролапс: диета и ферменты. XX Диспротеинемия, авитаминоз: диета и ферменты. XX Очаговый билиарный цирроз (см. гл. 45 пар. 1). XX Диабет (15% случаев) (см. гл. 66). XX Гастроэзофагеальный рефлюкс (см. гл. 47 пар. 13). XX Болезнь Крона (см. гл. 43). XX Целиакия (см. гл. 47 пар. 6). XX Синусит (см. гл. 39 пар 2). XX Остеопороз (см. гл. 73 пар. 1).

482

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

XX Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз (см. гл. 60). XX Панкреатит (см. гл. 46). XX Артропатия и артрит (см. гл. 73 пар. 3). XX Калькулезный холецистит (см. гл. 47 пар. 12), проявляется в

30% случаев, хотя редко в качестве острого холецистита XX Мужская репродуктивная система: в случае двустороннего отсутствия семявыносящего протока полезна аспирация спермы XX Женская репродуктивная система: стрессовое недержание мочи и вагинальный кандидоз (см. гл. 86 пар. 2)

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

39

1. РИНИТ Аллергический ринит

Подробнее The Med. Letter-TG 11, 8; 2013

Нефармакологическая терапия Ринит в 32% случаев является аллергическим, в 22% случаев - неаллергическим и в 46% случаев носит смешанный характер. Следует исключить наличие таких видов неаллергического ринита, как инфекционный, профессиональный, гормональный, фармакологический, алиментарный, атрофический, а также ринит, связанный с гастроэзофагеальным рефлюксом или эозинофилией. Избегайте пыльцы, насколько это возможно, используя маски и выходя из дома в определенное время, например, когда высохла роса (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует спать при закрытых окнах во время сезона пыльцы. Поддерживайте чистоту и влажность помещения, будьте осторожны при контакте с домашними животными и некоторыми мягкими игрушками. Полезно использование электростатических фильтров. Распознавание аллергена и избавление от него (пыльца, животные, некоторые продукты питания, такие как пиво, вино, сыр, грибы, дыня и т. д.), вместе с успокоением пациента, является, безусловно, самой эффективной терапией (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует использовать спреи для носа с солевыми растворами для облегчения симптомов и удаления любых аллергенов (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Фармакотерапия a. Превентивная XX Кромогликат натрия Ломудал назальный (см. главу 35). Препарат доказал свою эффективность в профилактике, также доступен в сочетании с антигистаминным веществом в виде Ринофренала. Его следует использовать 4 раза/сут; эффективность ниже, чем у других препаратов, но он хорошо переносится и особенно эффективен у детей, 4% спрей можно использовать детям ≥ 2 лет. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Показан, когда антигистаминные и деконгестанты неэффективны. В случае предполагаемого контакта с аллергеном его следует использовать за две недели до этого контакта . XX Кетотифен Zaditen и Недокромил Tilade (см. главу 35).

b. Симптоматическая XX Антигистаминные препараты (см. главу 14). Первый выбор, особенно при легкой аллергии и вирусных формах ринита (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Предпочтительны препараты второго поколения (Greiner, Lancet378, 2112; 2011) т.к. благодаря меньшему антихолинергическому действию их применение реже вызывает аритмию и оказывает меньший седативный эффект, поскольку они не проникают через гематоэнцефалический барьер (Beard, Current Therapy 2020). Данные препараты эффективны для снижения симптомов назального зуда, конъюнктивита и крапивницы, но не при заложенности носа (Beard, Current Therapy 2020). Они оказывают более быстрое воздействие и имеют более длительный эффект, их также можно применять при лечении детей.

484

39. Различные заболевания дыхательной системы

Лоратадин Кларитин 5-10 мг/сутки также подходит для детей старше 2 лет, Фексофенадин Телфаст 120-180 мг/сутки детям старше 12 лет, Цетиризин Зиртек 2,5-10 мг/сутки детям старше 2 лет, Деслоратадин Ариус 1,25-5 мг/сутки детям старше 1 года, Левоцетиризин Ксизал 3-5 мг/сут пациентам старше 6 лет (Barr, BJM349, g4153; 2014). Цетиризин может оказывать большее седативное действие, чем другие препараты второго поколения, в то время как фексофенадин не оказывает седативного действия и не влияет на функции ЦНС даже при приеме в больших дозах, поэтому рекомендован к применению. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Полезна оценка реакции пациента на лечение в течение 2 недель; в случае положительного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение не менее одного месяца с последующей оценкой реакции пациента (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступны препараты местного действия с более быстрым эффектом по сравнению с топическими кортикостероидами (Beard, Current Therapy 2020). Для получения большего клинического эффекта следует принимать дважды в день, особенно при заложенности носа. Применение не вызывает чрезмерной сонливости, но побочные эффекты включают головную боль, носовое кровотечение, изменения вкусового восприятия и раздражение носа (Beard, Current Therapy 2020). Азеластин Allespray, спрей назальный, эффективен более чем в 80% случаев. Дозировка 1-2 раза в день. Побочные эффекты: сонливость, которая проходит через несколько дней, в 10% случаев, головная боль в 4-6% случаев, желудочно-кишечные расстройства, горечь во рту у 20% пациентов (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступен в комбинации с флутиказоном (Med. Letter 1402; 2013). Назальный спрей олопатадин одобрен для лечения сезонного аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020). Их эффективность равна или даже выше эффективности пероральных антигистаминных препаратов, за счет большей скорости действия (Barr BJM 349, g4153; 2014). Цетиризин 5 мг доступен в сочетании с псевдоэфедрином 120 мг с медленным высвобождением активного вещества, при возрасте старше 12 лет 1-2 раза в сутки в виде Реактина таб. XX Деконгестанты перорально: подобно фенилэфрину, нео-синефрин и псевдоэфедрин (часто заменяется первым из-за нелегальности его использования) действуют как вазоконстрикторы слизистой оболочки посредством α-адренергической стимуляции. (Bencheqroun, Current Therapy 2017) (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Обычно они сочетаются с антигистаминными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Тахифилаксия может появиться в результате их антиконгестантного действия (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Их следует рассматривать как последнее средство при лечении неаллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) Побочные эффекты: гипертония, сердцебиение, аритмия, головокружение, тошнота, задержка мочи и бессонница (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При местном применении: они обладают той же эффективностью, что и при лечении заложенности носа, но не вызывают зуд, чихание и ринорею (Beard, Current Therapy 2020). Оказывают моментальный эффект и имеют меньше побочных эффектов. (Welliver, Current Therapy 2015). Долгосрочное применение может вызвать ишемию, атрофию слизистой оболочки носа, воспаление и привести к лекарственному риниту в результате эффекта

39. Различные заболевания дыхательной системы

485

рикошета, может вызывать привыкание (Beard, Current Therapy 2020). Не использовать более 3-5 дней (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Совместное применение Оксиметазолина и Флутиказона один раз в день в течение 4 недель более эффективно, без развития лекарственного ринита (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В комбинации с антигистаминными препаратами, такими как Реактин (см. выше) и Actifed сироп, таблетки могут быть полезны детям, но вызывать галлюцинации (см. п. 2). Они противопоказаны пациентам, получающим ИМАО и трициклические антидепрессанты (Welliver, Current Therapy 2015). С осторожностью применяются у пациентов старше 65 лет или младше 3 лет, при заболеваниях щитовидной железы, гипертонии, стенокардии, аритмии или депрессии (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Актигрипп День и Ночь Парацетамол 500 мг + псевдоэфедрин 60 мг (день) или дифенгидрамин 25 мг (ночь). XX Кортикостероиды (КС) представляют собой наиболее эффективный класс препаратов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), но из-за побочных эффектов предназначены для случаев, когда деконгестанты и антигистаминные препараты оказались неэффективными или плохо переносимыми (см. главу 13), хотя рассматриваются в качестве первого выбора для случаев умеренного или тяжелого аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) и для тяжелых случаев поллиноза (Beard, Current Therapy 2020). Начинают действовать медленнее (1-3 дня), чем антигистаминные препараты, для достижения максимальной эффективности требуется не менее недели (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013); стандартная продолжительность терапии составляет 5-7 дней, или не более 3 недель (Beard, Current Therapy 2020). Лечение системными кортикостероидами не следует применять детям и беременным женщинам (Beard, Current Therapy 2020). Топические КС предпочтительнее, поскольку имеют меньше побочных эффектов (Barr BJM 349, g4153; 2014) и уменьшают как глазные, так и назальные симптомы (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Флунизолид Лунис, Флутиказон Фликсоназ и Мометазон Ринелон являются жирорастворимыми, обладают более мощным действием и меньшей системной биодоступностью, могут назначаться 1 разв день и поэтому предпочтительны (Barr BJM 349, g4153; 2014). Мометазон и флутиказон назначаются детям старше 6 лет, хотя их применение разрешено и детям старше 2 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014); Будесонид является единственным интраназальным кортизоном категории B в случае беременности (нет никаких доказательств риска у человека). Сравнительные исследования между различными молекулами отсутствуют, но эффективность их, по-видимому, сопоставима. Могут вызвать местное раздражение, расширение капилляров передней части носа, носовое кровотечение, редко кандидоз (Beard, Current Therapy 2020), головную боль, изменения в восприятии запаха и вкуса (Barr BJM 349, g4153; 2014), в некоторых случаях язву, атрофию слизистой оболочки носа и перфорацию перегородки (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Beard, Current Therapy 2020). Рекомендуется промывать рот после каждого применения, чтобы избежать осложнений. У детей они могут замедлять рост и должны применяться в минимально возможных дозах и в отдельных случаях (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). В аннотациях новых эндоназальных кортикостероидов, таких как циклесонид, флутиказона пропионат и мометазон, не описано никакого угнетающего

486

39. Различные заболевания дыхательной системы

эффекта на рост детей (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Как правило, они используются только в отдельных случаях, в течение нескольких дней и в половину дозы, например, 0,5 мг/кг/сутки преднизона. Таблица 39.1.1

Сравнение класса препаратов и типов ринита (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Антиги­ Деконгес- Кромо- Топические Антибакте­ стамин танты гликаты КС риальные

Аллергический ринит Неаллергический ринит с эозинофилией (20%) Полипоз носа Вазомоторный ринит (60%) Инфекционный ринит Лекарств. или нарк. ринит(н-р, кокаиновый)

Таблица 39.1.2

+ +-

+ +-

+ -

+ +

-

+-

+-

-

+ -

-

-

+-

-

-

+

-

+-

-

+

-

Эффекты различных противоаллергических препаратов (Saleh, BMJ 335,502; 2007) Чихание Ринорея Заложенность Зуд носа

H1 антигистаминные препараты: ++ ++ Пероральные ++ ++ Интраназальные 0 0 Интраокулярные +++ +++ Кортикостероиды Кромогликаты: + + Интраназальные 0 0 Интраокулярные 0 ++ Антихолинергические 0 + Антилейкотриены

Симптомы со стороны глаз

+ + 0 +++

+++ ++ 0 ++

++ 0 +++ ++

+ 0 0 ++

+ 0 0 0

0 ++ 0 ++

XX Антихолинергические препараты (см. главу 35) эффективны при хронической водянистой ринорее, которая не реагирует на вышеуказанные препараты (Beard, Current Therapy 2020). Ипатропий не влияет на заложенность носа. XX Ингибиторы лейкотриена (см. гл. 35). Менее эффективны, чем

антигистамины или местные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), однако могут оказаться полезны, особенно в сочетании,

при осложненном рините (Weber, Current Therapy 2008) и у пациентов с аллергией на аспирин. Montelukast Montegen таб. 5-10 мг одобрен FDA для лечения аллергического ринита, также у детей >6 лет, дозировка 10 мг в день (Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017), Zafirlukast Accoleit или Zileuton Zyflo (Weber, Current Therapy 2008). Монтелукаст в целом был признан безопасным, но получены сообщения о психиатрических симптомах, включая склонность к суициду и нарушения сна, хотя фактическая причинно-следственная связь не была доказана (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

39. Различные заболевания дыхательной системы

487

Таблица 39.1.3.Некоторые назальные спреи при аллергическом рините (The Med. Letter-TG 11.8; 2013) Препарат

Концентрация

АНТИГИСТАМИННЫЕ. Азеластин 140 мкг/впрыск (72 ­(Аллергодил.) впрыска)

Олопатадин

12

н.д.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ Беклометазона 50 мкг/распыление диплопионат (200 доз) (Бекотид)

Дозировка взрослая

Дозировка детская

1-2 впрыска в нос/день или каждые 12 ч.

5-11 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/12ч; >= 12 лет: 1-2 впрыска/день или каждые 12 часов.

н.д.

н.д.

1-2 впрыска/12ч

6-11 лет: 1-2 впрыска в каждую ноздрю/12 часов; > 12 лет: 2 впрыска в нос/ день.

Будесонид (Aircort)

50 мкг/распыление (200 доз)

1-4 впрыска в каждую ноздрю/день3

6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

Циклосонид6

н.д.

н.д.

н.д.

Флунизолид (Лунис)

25 мкг/распыление (200 доз)

2 впрыска/12-8 ч.

6-14 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/8ч или 2 впрыска в ноздрю/12ч

Флутиказон фуроат (Авамис)

27,5 мкг/распыление (120 доз)

2 впрыска в обе ноздри/ день.

2-11 лет: 1-2 впрыска/день.

Флутиказон пропионат (Flixonase)

50 мкг/распыление (120 доз)

1-2 впрыска в ноздри/день или 1 впрыск/12ч.

> 4 года: 1-2 впрыска/день.

(Назофан)

50 мкг/распыление (120 доз)

Мометазон пропионат (Nasonex)

50 мкг/распыление (140 доз)

2 впрыска в нос/день.

2-11 лет: 1 впрыск в ноздри

(Nasonex)

50 мкг/распыление (140 доз)

Триамцинолон ацетонид (Назакорт)

55 мкг/распыление (120 доз)

> 12 лет: 2 впрыска в нос/день. 2 впрыска/день.

От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

1-2 впрыска в ноздрю один раз в день.

От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

СТАБИЛИЗАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК Натрия 4% кромогликат (Ломудал)

1 впрыск в каждую ноздрю 8х4ч.

> 2 лет: 1 впрыск в ноздри 8х4ч.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ипратропия бромид 20 мкг/распыление (Риновагос) (200 доз)

2 впрыска в нос 12х4ч.

> 5 лет: 2 впрыска в нос 12х4ч.

АНТИГИСТАМИН^/КОРТИКОСТЕРОИД Азеластин/ 137 мкг/50 мкг/распылефлутиказон ние (120 доз) пропионат (Димиста)

XX Омализумаб Ксолаир. Перспективные моноклональные анти-IgE-антитела (см. главу 13 п. 2) (Welliver, Current Therapy 2015). Анафилактические реакции наблюдались у 0,1% больных астмой, проходящих терапию, и пациенты, использующие его, должны всегда иметь под рукой шприц с самоинъекционным адреналином. Из-за своей стоимости, состава, предназначенного только для инъекций, и побочных эффектов, он играет ограниченную роль при аллергическом рините (Beard, Currenth Therapy 2020). XX Ипратропия бромид (см. гл. 35) полезен при назальной гиперсекреции, но, по сути, не уменьшает чихание, зуд и заложенность

488

39. Различные заболевания дыхательной системы

носа (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При непреднамеренном попадании в глаз может повысить внутриглазное давление (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). XX Фитотерапевтическое лечение можно использовать, даже если эффективность представляется скромной (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В период беременности рекомендуются солевые растворы, антигистаминные препараты, такие как цетиризин и лоратадин, стабилизаторы мембран тучных клеток и эндоназальные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Иммунотерапия или гипосенсибилизация Может быть эффективна, если предыдущая терапия не эффективна или не переносится и пациент страдает от заболевания более 4 месяцев в году (см. главу 35) (Saleh, BMJ335, 502; 2007). Крайне важна правильная идентификация аллергена. Доступна в форме водного раствора или с формальдегидом, для подкожного или сублингвального применения (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), последний лучше переносится у детей (Barr BJM 349, g4153; 2014). Увеличенные дозы аллергена вводятся до достижения поддерживающей дозы в течение 2-3 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014). Иногда эффект возникает через 12-18 месяцев, если он не достигается через 24 месяца, введение можно приостановить. Эффективна в 85%, как при конъюнктивите (при астме - 50%). Противопоказана в сочетании с бета-блокаторами в связи с возможными осложнениями в лечении анафилаксии (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Хирургическое лечение. При гипертрофическом обструктивном полипозе, дегенерации носовых раковин, искривлении перегородки или гипертрофии аденоидов (Beard, Currenth Therapy 2020).

Медикаментозный ринит

Связан с использованием эндоназальных деконгестантов, предотвращается употреблением этих препаратов в течение не более 3-5 дней и при более длительном лечении путем прекращения использования этих местных препаратов и замены их эндоназальными кортикостероидами или пероральными кортикостероидами с коротким циклом приема для контроля симптомов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

Неаллергический ринит

В основном вызван послевирусным воспалением, менее 2% вызвано бактериальной инфекцией. В последнем случае имеется клиника, характеризующаяся выделением слизистого секрета, односторонней болью, повышенной температурой и ростом показателей воспаления. Следует оценить, действительно ли необходима терапия, или же, как в случае с профессиональным или медикаментозным ринитом или пищевым ринитом, достаточно устранить причину или изменить образ жизни. Первым выбором являются кортикостероиды, такие как будесонид и флутиказон, одобрены FDA (Bencheqroun, Current Therapy 2017) и местные антигистаминные (см. выше), являющиеся симптоматическими. Неэффективны пероральные антигистаминные препараты и ингибиторы лейкотриена. Перспективны нетрадиционные методы лечения, такие как интраназальный капсаицин, ботулинический

39. Различные заболевания дыхательной системы

489

токсин и нитраты серебра. В отдельных случаях может оказаться полезной операция на нижних гиперплазированных носовых раковинах. Антибиотикотерапию следует рассматривать при наличии гнойных выделений, односторонних беловатых выделений или симптомов, указывающих на бактериальные инфекции (Fokkens, BMJ349, g5703; 2014).

2. СИНУСИТ Острый синусит

Спонтанное разрешение в 70% Клинические аспекты 39.2.1 случаев, при использовании антиNHS http://com4pub.com/qr/?id=312 биотиков в 85%. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=313 XX Предрасполагающие факторы: аллергический ринит (60% случаев), гастроэзофагеальный рефлюкс, состояния иммунодепрессии. XX Постельный режим XX Анальгетики (см. главу 1). XX Увлажнение помещения, гидратация пациента, горячие ингаляции. XX Антигистаминных препаратов при отсутствии основного аллергического компонента следует избегать. XX Кортикостероиды. Их польза очевидна. XX Деконгестанты (не рекомендуется применять детям младше12 лет). Фенилефрин NTR (капли и небулайзер для взрослых), оксиметазолин Актифед Назаль, капли, спрей назальный Vicks Sinex, псевдоэфедрин в сочетании с антигистаминным трипролидином Актифед или трипролидин и парацетамол Актигрип таб./сироп. Не должны использоваться более 3-5 дней из-за риска развития медикаментозного ринита (см. п. 1). XX Антибиотики широкого спектра действия 10-14 дней или до исчезновения симптомов плюс еще 7 дней (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Наиболее важный компонент лечения, хотя их роль несколько противоречива. Более короткие циклы способствуют хронизации, даже если улучшение наступает через 2-3 дня. Это лечение должно быть в резерве для умеренно тяжелых случаев и для пациентов с иммунодефицитом, так как частота серьезных осложнений низкая и не зависит от использования антибиотиков. Местное применение неэффективно. Если по истечении 5 дней не было улучшения, выполните тесты на чувствительность и замените антибиотик. В более чем 40% случаев возбудителем является S. pneumoniae, далее следуют Haemophilus influenze и Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM367,1128; 2012). Moraxella catarrhalis является возбудителем в 20% случаев у детей. Амоксициллин с клавулановой кислотой эффективен в 93% случаев и является первым выбором в дозировке 90 мг/кг/день (Aring, Current Therapy XX 2020). Фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин) эффективны в 95% случаев и являются действенной альтернативой (см. главу 19) (DeMuri, NEJM367, 1128; 2012). Цефуроксима аксетил, цефподоксим или цефдинир могут быть эффективны, несмотря на отсутствие всесторонних исследований (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Азитромицин и кларитромицин больше не рекомендуются из-за высокой устойчивости

490

39. Различные заболевания дыхательной системы

Haemophilus influenze и S. pneumoniae (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Противовирусные препараты бесполезны. Мупироцин Bactroban интраназальный крем 2% наносится на ноздри 2 раза в день в течение 5 дней подряд, в большинстве случаев способен элиминировать стафилококк и снижать легочные инфекции после операции. XX Орошение только после окончания острой фазы и только в рефрактерных случаях. XX В наиболее сложных случаях, при болях, не поддающихся медикаментозной терапии, показан дренаж.

Хронический синусит

Определяется как воспаление носовой полости и околоносовых пазух, характеризующееся одним или несколькими симптомами, такими как непроходимость носовых ходов, заложенность носа, ринорея (передняя или задняя часть), боли или напряжение в лице, уменьшение или потеря обоняния >12 недель (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Таблица 39.2.1.Антибиотикотерапия при острых синуситах у детей (DeMuri NEJM367,1128;2012) Препарат

Дозировка

Побочные эффекты

Амоксициллин

40-90 мг/кг/сутки дважды в сутки

Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже.

Амоксициллин-клаву- 40-90 мг (амоксициллина/кг/сутки лановая кислота дважды) Цефдинир

14 мг/кг/сутки в 1 или 2 раза в сутки Цефиксим 8 мг/кг/сутки Цефподоксим 10 мг/кг/сутки дважды в сутки Цефуроксим аксетил 30 мг/кг/сутки, дважды в сутки Клиндамицин 30-40 мг/кг/сутки 3 раза в день (с цефиксимом) Левофлоксацин

Линезолид (с цефиксимом)

Комментарии

Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея Непривлекателен для детей из-за неприятного вкуса 16 мг/кг/сутки 2 раза с интервалом Мышечно-скелетная Может легко развиться в 12 часов болезненность резистентность; не одобрен FDA для лечения острого синусита у детей. 20-30 мг/кг/сутки, 2-3 раза в день. Серотонинергический Возможные взаимодейсиндром, миелосупрес- ствия с селективными сия, сыпь, лактатаци- ингибиторами серотонина доз, невропатия. и продуктами питания с высоким содержанием тирамина; не одобрен FDA для острого синусита у детей.

Избегайте воздействия дыма XX Орошение солевыми растворами и назальными деконгестантами (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX Местное применение влажного тепла для уменьшения боли. XX Циклы горячих ингаляций (полезны сернистые воды). XX Избегайте антигистаминных препаратов. XX Эффективны назальные кортикостероиды (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012) и перспективны ингибиторы лейкотриена, особенно при наличии назальных полипов (Hill, Current Therapy 2012). Не существует доказательных данных, указывающих на оптимальную продолжительность местного лечения кортикостероилами. В целом, рекомендуется провести повторную оценку через 4 недели

39. Различные заболевания дыхательной системы

491

для определения возможных преимуществ (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Лечение должно продолжаться в течение 3 месяцев, прежде чем будут рассмотрены другие методы лечения, такие как долгосрочное применение антибиотиков или операция (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX В случае лихорадки или боли целевая антибиотикотерапия в течение 21 дня (см. главу 19). Самыми распространенными возбудителями являются следующие: коагулазо-отрицательный стафилококк (36%), S. aureus (25%), St. viridans (8%) и коринебактерия (5%) (Senior, Current Therapy 2003). Наиболее часто используемые антибиотики: Амоксициллин + клавулановая кислота, фторхинолоны и цефдинир. Применение макролидов в качестве долгосрочного лечения (12 недель) у пациентов с хроническим синуситом, связанным с полипозом носа, оказалось эффективным в рандомизированном контролируемом исследовании (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Оцените эффективность лечения возможно сопутствующего гастроэзофагеального рефлюкса. XX Гипосенсибилизация (см. главу 35) при аллергической форме. XX В устойчивых или рецидивирующих случаях полезно эндоскопическое обследование, проводимое опытным оператором. XX Хирургическое лечение возможных благоприятствующих факторов (полипы, стенозирующая перегородка, опухоли носовой полости, слизистой оболочки и т.д.) и, возможно, дренаж, который может быть одним из наиболее эффективных вмешательств. Эндоскопическая хирургия пазух, разработанная в последние годы, приносит положительные результаты у более чем 90% пациентов (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).

3. ТОНЗИЛЛИТ И ФАРИНГИТ Подробнее Wessels, NEJM 364, 648; 2011 Фарингит в основном носит вирусный характер, тогда как наиболее частым этиологическим агентом при тонзиллите является гемолитический стрептококк группы А (до 30% у детей и до 15% у взрослых) (Weber, Current Therapy 2020).

Острый фарингит и тонзиллит

Клинические ­аспекты 39.3.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=316

Постельный режим, легкая диета с обильным питьем, при необходимости болеутоляющие и/ или жаропонижающие средства (см. главу 1). В большинстве случаев происходит спонтанное выздоровление (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Основное лечение - покой, обильное питье и жаропонижающие средства (Weber, Current Therapy 2020). При вирусном фарингите цель лечения заключается в контроле симптомов, особенно боли. Для достижения этой цели НПВП более эффективны, чем парацетамол. (Weber, Current Therapy 2020). Нет доказательств эффективности фитопрепаратов. Кортикостероиды используются в определенной мере, но их применение ограничено побочными эффектами (Weber, Current Therapy 2020). Антибиотики. Современные диагностические тесты выполняются быстрее, поэтому, в то время как некоторые авторы предлагают лечить всех пациентов с симптомами, указывающими на стрептококковый фарингит, другие предлагают тестировать всех

492

39. Различные заболевания дыхательной системы

пациентов с фарингитом. (Wessels, NEJM 364, 648; 2011),также на основании доказательств того, что симптомы фарингита проходят через 3-4 дня и что задержка начала терапии до 9 дней после появления симптомов не увеличивает риск развития острой ревматической лихорадки (Weber, Current Therapy 2018). Однако необходимо проанализировать местный контекст; США и Европа, безусловно, отличаются от Индии, где распространенность острой ревматической лихорадки высока (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Не рекомендуется проводить антибиотикотерапию в ожидании теста на культуру (Weber, Current Therapy 2018), в то время как некоторые авторы рекомендуют в ожидании результатов использовать аммоксициллин и, в качестве альтернативы, эритромицин, который, вызывая кишечные расстройства, используется меньше; раннее лечение будет иметь 4 преимущества: более быстрое восстановление, профилактика местного нагноения, снижение контагиозности и предупреждение ревматических заболеваний, но не постстрептококкового гломерулонефрита (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Однако, если культура мазка из зева отрицательная, лечение антибиотиками необходимо прекратить. (Weber, Current Therapy 2018). Пенициллин V 40 мг/кг/сутки делится на 2-3 приема, в течение 10 дней является терапией выбора (Weber, Current Therapy 2020), несмотря на то, что эффект наступает через 24-48 часов и явное улучшение через 3-5 дней (см. гл. 19). ). Неполный курс лечения, например, всего 5 дней, снижает эффективность со 100% до 50%, увеличивая риск развития резистентности, лечение менее 3 дней крайне не рекомендуется (Brusch, Current Therapy 2009). Также эффективен Бензатин пенициллин 600000 мЕ, если вес менее 27 кг, или 1,2 мЕ при весе более7 кг или 2500 мЕ/кг у годовалых детей, особенно для тех, кто не может принимать хроническую терапию в течение 10 дней или в случае ревматизма в личном или семейном анамнезе (Weber, Current Therapy 2020). Пенициллин обычно рекомендуется из-за его более узкого спектра действия, даже если амоксициллин, 50 мг / кг / день в 2 приема, обладает аналогичной эффективностью. Среди альтернативных методов лечения при аллергии на пенициллины эффективен прием цефалоспоринов первого поколения, таких как цефалексин 25-50 мг/ кг/день в 2 приема в течение 10 дней, новые макролиды типа эритромицин 20-40 мг / кг в 3-4 приема, в течение 10 дней (Weber, Current Therapy 2020) или азитромицин, особенно в устойчивых случаях, 10-12 мг/кг/сутки в течение 5 дней (Weber, Current Therapy 2020). Это более дорогостоящее лечение, но с меньшим процентом рецидивов. Котримоксазол, хинолоны и тетрациклины не используются при стрептококковом тонзиллите (Weber, Current Therapy 2020). Посев не рекомендуется в случае разрешения, а только при рецидивах, которые возникают в 10-15% случаев (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). В 10% случаев мазки остаются положительными, но это не имеет клинического или эпидемиологического значения. Пероральные цефалоспорины, клиндамицин или амоксициллин + рифампицин являются разумной альтернативой при повышении температуры (15-20%) (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Для лечения бессимптомных носителей стрептококка используют рифампицин или клиндамицин 300 мг/сутки в течение 10 дней, с учетом риска развития колита, вызываемого Clostridium difficile.

39. Различные заболевания дыхательной системы

493

Хронический фарингит и тонзиллит

zz Таргетная антибактериальная терапия, на основании посева,

в течение адекватных периодов и в соответствующих дозах (см. гл.19). Здоровые носители нуждаются в терапии только в том случае, если они подвержены риску (например,с вальвулопатией).

zz Тонзилэктомия: Ниже указана схема показаний, стоит помнить что,

несмотря на частоту, с которой она выполняется, мнения различных авторов противоречат друг другу (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005): Таблица 39.3.1.

Абсолютные показания:

Относительные показания:

Относительные Абсолютные противопоказания: противопоказания:

Острые инфекции a) когда миндалиa) когда миндалины a) расщелина неба ны - единственная могут быть отягчаю- (возможно усугублепричина или основа щим обстоятельством ние нарушения речи) болезни. b) системные заболеболезни. b) ротовое дыхание вания (кардиопатии, b) постоянные диабет, туберкулез, острые или рециди- c) аллергический геморрагический вирующие инфекции, ринит и астма, несмотря на такие заболевания как диатез) адекватную терапию нефрит, ревматиче- c) интеркуррентные ская болезнь сердца, инфекции антибиотиками ревматизм c) рецидивирующие инфекционные d) частые инфекции заболевания уха верхних дыхательных d) перитонзиллярные путей абсцессы

4. ЛАРИНГИТ Подробнее Wood, BMJ349, g5827; 2014.

Острый ларингит

См. гл. 10. Обычно самостоятельное выздоровление наступает через 2 недели, но терапия может ускорить выздоровление. XX Избегайте любых форм раздражения, воздержитесь от курения. XX Гидратация, увлажнение воздуха, следует избегать применения мочегонных средств и кофеина, которые вызывают обезвоживание и гастроэзофагеальный рефлюкс (Wood, BMJ349, g5827; 2014). XX Покой для голосовых связок (шепот это не покой!). XX Лечение возможных инфекционных заболеваний горла, носа и органов грудной клетки XX Противовоспалительное средства, так как кашель может раздражать гортань (см. главу 16). XX 85% инфекционного ларингита имеют вирусное происхождение, в остальных 25% наиболее распространенными возбудителями являются: Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenze. Антибиотики предназначены для лечения бактериальных инфекций, при наличии гнойных выделений, стойкой температуры >48ч, ринореи, аденопатии (см. главу 19). Антибиотиком выбора является амоксициллин-клавулановая кислота или цефуроксим, амоксициллин, эритромицин, азитромицин(Akst, Current Therapy 2018). Антигистаминные препараты используются при аллергии. XX Кортикостероиды в резерве для отека легких, в некоторых случаях используются в виде аэрозолей. При продолжительном

494

39. Различные заболевания дыхательной системы

воспалении используйте Преднизон в дозировке 40 мг/4ч и местное сосудосуживающее средство длительного действия, например, Оксиметазолин (см. п. 2). XX Если через 2 недели улучшения не наступает, это может означать наличие других органических причин, таких как паралич голосовой связки, новообразование или хронический ларингит, для которых показана диагностическая ларингоскопия (Akst, Current Therapy 2018).

Хронический ларингит

Лечение основных причин: рецидивирующие обострения, постоянное вдыхание раздражающих компонентов при курении, хронические инфекции горла и пазух, чрезмерные нагрузки на голосовые связки (например, у певцов), избыток алкоголя, кофе, гастроэзофагеальный рефлюкс (Akst, Current Therapy 2020); в зависимости от ситуации применяются антиаллергические средства, ингибиторы протонной помпы и др. В любом случае, следует отказаться от курения, больше отдыхать и увлажнять помещение. В некоторых случаях, таких как доброкачественные узелки голосовых связок, следует обратиться к логопеду. В случаях, связанных с неврологическими заболеваниями, например, при спазматической дисфонии, для улучшения симптомов можно использовать ботулинический токсин (Akst, Current Therapy 2018) Плоскоклеточный рак гортани следует исключать у пациентов, которые курят или употребляют алкоголь (Akst, Current Therapy 2018). Прием антибиотиков бесполезен, за исключением присоединения инфекций. Показаны отдых, сон, обильное питье (6 стаканов воды в день), не полоскать горло, а пить газированную или холодную воду .

5. ОТИТЫ Острый наружный отит

Обычно достаточно избегать определяющих или благоприятствующих причин и назначить местное лечение. Проконсультируйте пациента, чтобы он как можно меньше подвергался воздействию воды (Williams, Current Therapy 2020). Перед установкой какого-либо вещества во внешний слуховой канал убедитесь, что барабанная перепонка не повреждена. Попробуйте закислить слуховой канал (нормальный рН 6.1) (см. ниже). Наиболее распространенными возбудителями являются Pseudomonas aeruginosa, Stafilococcus epidermidis et aureus (Williams, Current Therapy 2020). В случае наружного отита, вторичного по поводу трубного дренажа или перфорации барабанной перепонки, местное лечение используется только при отсутствии системных симптомов. Эффективно местное применение фторхинолонов 2-3 раза в день или аминогликозидов. Спорно использование кортикостероидов, даже если они могут уменьшить воспаление, предпочтительнее местное и комбинированное применение. (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ципрофлоксацин 0,3% + дексаметазон 0,1% Цилодекс капли. Используется в возрасте старше 6 месяцев. Дозировка 3 капли 2-3 раза в день в течение 7 дней. Неомицин редко используется, хотя и эффективен, для снижения риска контактного дерматита и может быть ототоксичным. В тяжелых случаях ципрофлоксацин применяют перорально в течение 7-10 дней, даже если концентрация, достигаемая местно, до 1000 раз выше, чем системно, или

39. Различные заболевания дыхательной системы

495

флуклоксациллин, эритромицин или кларитромицин при аллергии на пенициллины (Walton, BMJ344, e3623; 2012). Использование ватных тампонов не помогает и может продлить срок инфицирования.

Хронический наружный отит

Часто безболезненный, присутствует только зуд, в 50% случаев двусторонний и при отсутствии лечения может привести к стенозу канала и снижению слуха. Фторхинолоны в течение 6 недель излечивают 90% случаев.

Гигиена слухового прохода

Рекомендовано удаление ушной серы при наличии симптомов, чтобы улучшить слух (до 10 дБ, если обструкция >80%) и уменьшить боль, гудение и головокружение, особенно у пациентов из группы риска, таких как люди со слуховыми аппаратами. Если сера не уплотнена или симптомов нет, рекомендуется наблюдение. Используются церуменолитические средства, орошение теплой водой и ручное удаление. Вода и церуминолитики взаимозаменяемы, использование нескольких капель воды или церуминолитиков за 5-10 минут до ирригации кажется лучшим решением; без орошения церуминолитическое действие минимально. Следует избегать применения церуминолитиков у больных наружным отитом. Промывание бесполезно, если слуховой проход полностью закрыт (Wright, BMJ 351, h3601; 2015). Использование ирригаторов для гигиены полости рта или введение предметов в слуховой проход не рекомендуется из-за риска уплотнения ушной серы и внутренних повреждений. Ни аспирационные наборы, ни термоушные свечи, остаточным материалом которых в конце процедуры является не ушная сера, а материал горения, не доказали свою эффективность; само FDA опровергло какие-либо научные доказательства его эффективности перед лицом рисков, связанных с осложнениями. Осложнениями ирригации могут быть боль, кровотечение, наружный отит, головокружение и перфорация, особенно в случаях с атрофической или неинтактной барабанной перепонкой или пороками развития слухового прохода, когда ручное удаление предпочтительнее. Избегать спиртовых растворов при попадании в среднее ухо из-за ототоксичности. У больных сахарным диабетом и с ослабленным иммунитетом полезно повторное закисление канала после промывания перекисью водорода или растворами с 50% белым уксусом

Острый средний отит

Это почти универсальный компонент раннего Клинические детства, и заболеваемость постепенно сни­аспекты 39.5.1 жается в возрасте от 3 до 8 лет. Основным этиологическим фактором является дисфункция и непроходимость евстахиевой трубы. Обычно развивается вслед за вирусной инфекцией носоглотки, которая нарушает функцию евстахиевой трубы. 65-75% выздоравливают JAMA http://com4pub.com/ спонтанно через 2-3 дня без терапии, но у qr/?id=318 25-35% отит сохраняется и требует лечения антибиотиками. На него приходится 25% педиатрических госпитализаций, а риск осложнений у детей в возрасте до 2 лет выше.

39. Различные заболевания дыхательной системы

496 zz Анальгетики

(см. главу 1). Используются парацетамол или ибупрофен (McMurray, Current Therapy 2010). Использование глицерина или растительного масла температуры тела в ушном канале может облегчить боль, будет иметь такую ​​же эффективность, как местные анальгетики (Otalgan капли). Противопоказаны в случае разрыва барабанной перепонки из-за риска гранулематозного ответа при проникновении в среднее ухо. zz Антибиотики (см. главу 19). Учитывая частую невозможность клинической дифференциации между бактериальным отитом (чаще) и вирусным отитом, не все согласны с их рутинным использованием. Антибиотики используются в течение 10-14 дней при наличии отека барабанной перепонки, у детей с ослабленным иммунитетом или в возрасте <2 лет или если после 48-72 часов не было спонтанного улучшения. Обычно улучшение происходит всего за 2-3 дня, если этого не происходит, повторно оцените клиническую картину (McMurray, Current Therapy 2010).Они уменьшают продолжительность боли и частоту возникновения контралатерального среднего отита. Наиболее распространенными возбудителями, за исключением 20% стерильных, являются пневмококкк (20-50%) и гемофильная палочка (15-30%), за которыми следует моракселла катарралис (4-14%), стрептококки и стафилококки, обычно чувствительные к антибиотикам. Амоксициллин (80-90 мг/кг/сутки в течение 10 дней) являются первым выбором с точки зрения безопасности, эффективности и низкой стоимости (Irwin, Current Therapy 2020). Эффективность макролидов ограничена (Irwin, Current Therapy 2020). В случаях аллергии на пенициллин используются цефуроксим аксетил 30 мг/кг/12 ч в течение 7 дней или цефподоксим 10 мг/кг/день или цефтриаксон 50 мг/кг/день в/м в течение 3 дней или клиндамицин или амоксициллин с клавулановой кислотой в резистентных случаях (Irwin, Current Therapy 2020). Выпот сохраняется в 90% случаев не менее 3 недель, но для реабсорбции может потребоваться более 6 недель. Осложнения тонзиллита являются аргументами в пользу антибактериальной терапии: мастоидит, паралич лицевого нерва, хроническая перфорация барабанной перепонки, лабиринтит, менингит, тромбоз сигмовидного синуса, внутримозговой абсцесс. - Назальные деконгестанты (см. гл. 39 п. 2). Они противопоказаны детям до 12 лет. Не должны использоваться более 10 дней и не рекомендуются, за исключением случаев аллергии -Антигистаминные препараты неэффективны, а кортикостероиды обычно не рекомендуются. . -Перфорация барабанной перепонки может привести к возникновению наружного отита, что позволит проводить культуральные исследования (бакпосев) и инстилляции, предназначенные для наиболее тяжелых и рефрактерных случаев.

Хронический средний отит

Наиболее частая причина – нарушение функции евстахиевой трубы. (White, Current Therapy 2005). В случаях длительностью> 3 месяцев антибиотикотерапия повышает процент выздоровления только на 15%, показана тимпаностомия для удаления выпота, с успехом в 66% случаев. При повторном возникновении полезно совместить с аденоидэктомией.

39. Различные заболевания дыхательной системы Таблица 39.5.1

497

Показания к тимпаностомии с шунтированием. (Pensak, Current Therapy 2003)

� выпот более 3 месяцев

- выпот, вызывающий потерю слуха > 30 дБ

� выраженная хроническая ретракция барабанной перепонки � неизбежные внутричерепные осложнения, связанные с отитом. � рецидивы > 3 в течение 6 месяцев или > 4 в год

Профилактика

zz Химиопрофилактика.

Ограничивается 3-4 месяцами, зимой, для детей, у которых 3 или более эпизодов острого среднего отита в 6 месяцев или 4 в год или 2 эпизода в первые 6 месяцев жизни, после ЛОР-обследования. По мнению некоторых авторов, снижение средней частоты до одного эпизода/год не оправдано. Антибиотиками выбора являются амоксициллин, котримоксазол и цефлакор в дозах, равных половине тех, которые применяются в острой фазе. Прием следует продолжать в течение 6 месяцев в зимний период.. zz Конъюгированная гептавалентная вакцина против пневмококка (см. главу 18) может снизить частоту тимпаностомии и установки дренажей на 20–40%. Также полезна вакцинация против гемофильной палочки. zz Тимпаностомия показана в рефрактерных или рецидивирующих случаях (> 3-4 эпизода в течение 6 месяцев), особенно при наличии факторов риска. Небольшие тимпаностомические трубки (шунты) помещаются локально для нормализации внутриушного давления и, возможно, для введения антибиотиков для достижения высоких местных концентраций. Недавно одобрены FDA суспензии для интрааурикулярного применения на основе 6% ципрофлоксацина и интрааурикулярная суспензия, содержащая ципрофлоксацин и флуоцинолона ацетонид Cexidal (Med Letter 15; 2016). Эффективен ципрофлоксацин в комбинации с дексаметазоном, а неомицин может давать ототоксичность. У этой процедуры есть ограничения, и в 30% случаев требуется репозиционирование с риском развития тимпаноклероза. Обычно они остаются на месте в течение года, улучшают слух и облегчают изучение языка. Одна только миринготомия или тонзиллэктомия не эффективны. Лазерная тимпаностомия производится без общей анестезии. У детей младшего возраста и в рефрактерных случаях аденоидэктомия может быть полезной, даже если объем не увеличен, что снижает необходимость использования тимпаностомии, но есть авторы, не рекомендующие ее при отсутствии заложенности носа. Таблица 39.5.2

Показания к тимпаностомии

� неясный диагноз или когда важно идентифицировать патоген � неконтролируемая медикаментозной терапией боль � очень болезненные дети � выступающая барабанная перепонка с болью. � дебют на фоне антибиотикотерапии � отсутствие ответа после 48 часов антибиотикотерапии � пациенты с пониженной резистентностью (новорожденные, пациенты с осла-

бленным иммунитетом, лейкемией, после трансплантации)

� тяжелые сопутствующие инфекции (менингит, мастоидит, абсцессы мозга) � рецидив в течение недели � тяжелая потеря слуха, несмотря на антибиотикотерапию � выпот, который сохраняется > 4-6 месяцев

498

39. Различные заболевания дыхательной системы

6. БРОНХИТ Клинические аспекты 39.6.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=319 CDC http://com4pub.com/qr/?id=320

Острый бронхит

Длится от 10 дней до 4 недель. � Постельный режим в комфортных условиях. � Запретить курение пациентам и посетителям. � Жидкости в количествах, предотвращающих обезвоживание; горячее питье также способствует отхаркиванию.

XX Испарители и увлажнители. XX Анальгетики и жаропонижающие по необходимости. XX Противокашлевые средства и муколитики (см. главу 16), осо-

бенно на ночь, показаны при кашле > 2-3 недель (Davids, Current Therapy 2015). XX Если симптомы длятся <48 часов, рассмотрите лечение гриппа (см. главу 64, п. 6). XX Антибиотики обычно не показаны, поскольку более 90% имеют вирусное происхождение (Linder, Current Therapy 2006). Наиболее распространенными возбудителями являются Mycoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae и Bordetella pertussis (Linder, Current Therapy 2006). Они будут назначаться только в отдельных случаях, например, при продолжительности более 2 недель или гнойной мокроте, даже если нет лихорадки, или профилактически при сердечной или дыхательной недостаточности у детей с выраженными симптомами или у ослабленных детей . Эритромицин или тетрациклин или амоксициллин или котримоксазол в течение 10-14 дней или азитромицин 500 мг / день в течение 3 дней. XX Бронходилататоры типа β-стимуляторов могут использоваться в отдельных случаях.

Хронический бронхит

XX См. главу 34. XX Устраните хронические

раздражители: аллергические вещества, раздражающие пары, дым и т.д.; если этого не сделать, любая терапевтическая попытка обречена на провал. XX Противокашлевые и разжижающие средства (см. главу 16). XX Антибиотики (см. главу 19). Поскольку наиболее распространенными возбудителями заболевания являются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла, в течение 10-14 дней используются амоксициллин, эритромицин, котримоксазол, доксициклин или цефуроксим. Эффективные, но более дорогие альтернативы: азитромицин в течение 3 дней или кларитромицин или хинолон третьего поколения. Показаны при выделении гнойной мокроты и при обострениях. Профилактическое использование в течение нескольких дней в неделю в зимний период бесполезно и приводит к формированию устойчивых к антибиотикам штаммов. XX В случае бронхоспазма, см. главу 35. XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34. XX Пневмококковая вакцина не предотвращает рецидивы, но снижает риск пневмококковой пневмонии, ее используют некоторые авторы, но эффективность не ясна (см. следующий параграф). Прививка от гриппа полезна.

39. Различные заболевания дыхательной системы

499

7. ПНЕВМОНИЯ И БАКТЕРИАЛЬНАЯ БРОНХОПНЕВМОНИЯ Для подробного изучения Клинические аспекты 39.7.1 Eccles, BMJ 349, g6722; 2014 CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 Профилактика WHO http://com4pub.com/qr/?id=322 zz Вакцина против гриппа (см. главу 64 п. 6) и поливалентная пневмококковая вакцина Pneumovax (см. главу 18 п. 2) показаны пациентам повышенного риска (Huffstetler, Current Therapy 2020), а гептавалентная вакцина Prevenar 13 также эффективна у младенцев и детей < 2 лет. При внутрибольничных инфекциях основополагающими являются правила гигиены, такие как мытье рук, использование дезинфицирующих средств на спиртовой основе, изоляция при MRSA и ACB, а также у пациентов на вентиляции: положение при 30-45°, частые аспирации субглоттальных выделений, селективная деконтаминация кишечника. Поддержание уровня глюкозы в крови <180 мг/дл (Septimus, Current Therapy 2015). Назальный мупироцин ± рифампицин ± доксициклин эффективен для эрадикации MRSA у назальных носителей (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009). Частой ошибкой в ​​терапии госпитализированных больных является убеждение, что грамотрицательные микробы, выделенные из выделений интубированных больных, ответственны за легочные осложнения, в то время как колонизация выделений микробами, такими как цитобактерии, флавобактерии, не вызывает пневмонию. Терапия zz Повторные бактериологические исследования выделений. zz Отхаркивающие. Лучше всего иметь достаточную гидратацию. zz Противокашлевые средства (см. Главу 16). Не нужны, пока не появится постоянный кашель, который утомляет пациента и мешает спать. zz Болеутоляющие (см. главу 1) и жаропонижающие средства (см. главу 2). Таблица 39.7.1 Показания к госпитализации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2015) 1)  Имеются серьезные изменения показателей жизнедеятельности 2)  Изменение психического состояния 3)  Осложнения, такие как менингит, эндокардит, эмфизема. 4)  Гипоксия, частота дыхания > 30/мин. 5)  Сопутствующий алкоголизм или хроническая обструктивная болезнь легких или диабет 6)  Сердечная, печеночная или почечная недостаточность 7)  Спленэктомия 8)  Серьезные изменения в лабораторных данных 9)  Один или несколько из следующих пунктов: возраст > 65 лет, температура > 38,3°, иммунодепрессия, инфекции высокого риска, такие как стафилококк, грамотрицательные возбудители, аспирационная или постобструктивная. Обычно CURB 65 (спутанность сознания, уремия, частота дыхания, артериальное давление и возраст > 65 лет) или индекс тяжести пневмонии (PSI) устанавливаются на основе вышеуказанных параметров, которые, помимо прогностических показаний, могут быть полезны для непосредственной оценки госпитализации в реанимацию (Septimus, Current Therapy 2015).

500

39. Различные заболевания дыхательной системы

zz Кислород. Назначается пациентам с цианозом и/или диспноэ. zz Кортикостероиды. Назначение внутривенного гидрокор-

тизона пациентам с тяжелой внебольничной пневмонией, по-видимому, вызывает повышенную смертность, однако, хотя оно все еще является спорным, кортикостероиды остаются препаратами резерва для отдельных случаев (Septimus, Current Therapy 2015). zz Торакоцентез показан при наличии выпота,перед началом курса антибиотиков или при отсутствии ответа через 3-4 дня антибактериальной терапии. (гл. 91, п. 2). Таблица 39.7.2

Факторы риска (Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Стрептококковые пневмонии устойчиГрамотрицательные кишечные вые к антибиотикам микроорганизмы -  Возраст > 65 лет. -  Антибиотики широкого спектра дей-  Алкоголизм ствия > 7 дней за последние 30 дней -  Бета-лактамы в последние 3 месяца -  Сердечно-легочные заболевания -  Ухаживает за детьми -  Кортикостероиды -  Иммуносупрессия (включая кортико- -  Недоедание стероиды) -  Инфицирование псевдомонадой -  Различные сопутствующие заболева- -  Структурные заболевания легких ния (например, бронхэктазия) -  Уход на дому Мультирезистентные микроорганизмы -  Антибиотики в последние 3 месяца -  Хронический диализ -  Госпитализация на срок более 5 дней -  Члены семьи с мультирезистентными патогенами -  Высокая частота развития резистентности к антибиотикам в местном сообществе и больницах - Инфузионная терапия или уход за ранами на дому -  Госпитализация >2 дней за последние 3 месяца -  Терапия или иммуносупрессивные заболевания -  Уход на дому zz Антибиотики (см. главу 19)

являются краеугольным камнем терапии пневмонии. Полезно измерять значение С-реактивного белка в внебольничных формах, еще не диагностированных клинически, для оценки начала антибактериальной терапии: если <20 мг/л, ее не следует начинать, если Таб. 39.7.3 Распространенность различных воз- между 20 и 100 мг/л, будителей оценить течение, (Auwaerter, Current Therapy 2004) если > 100 мг/л, надо Общество Больницв начинать (Eccles, BMJ 349, g6722;2014). Pneumococcus 15-35% < 3% Продолжительность Staf. aureus 5% 8% антибактериальной Haemophilus inf. 2-10% 5-8% терапии обсуждается: Enterobacteriacee 5-10% 30-50% Pseudomonas aeruginosa < 2% 15-20% 5 дней при нетяжелой Legionella Pneumophila 1-5% < 4% внебольничной пневMycoplasma pneumoniae 30% raro монии, 10 дней при Chlamidia 2-10% raro среднетяжелых форАнаэробы 5-15% 2-20% мах.(Eccles, BMJ 349, g6722; 2014), Virus influenzali A e B

10%

< 1%

39. Различные заболевания дыхательной системы

501

7-14 дней при пневмококковой пневмонии, 10-21 день при атипичной пневмонии или лечение больного до 72 часов после отсутствия лихорадки. При внутрибольничной пневмонии раннее эмпирическое лечение может сократить количество дней с 14 до 8. При легких внебольничных формах предпочтительнее монотерапия амоксициллином; у пациентов с аллергией на пенициллины рассмотрите возможность назначения макролидов или тетрациклинов. При среднетяжелых формах полезна комбинация амоксициллина и макролида, при тяжелых формах — b-лактам (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). При нозокомиальной пневмонии с поздним началом наиболее вовлечены возбудители P. aeruginosa, K. Pneumoniae и MRSA, комплекс Acinetobacter Baumanii calcoaceticus (ACB), эрадикация которых затруднена из-за полирезистентности, обычно присутствующей у пациентов с пребыванием в стационаре > 26 дней. Только при наличии Pseudomonas aeruginosa и ACB возникают частые рецидивы в течение коротких циклов. Против ЦБА можно использовать Имипенем + Циластатин, Колистин, Ампициллин + Сульбактам, Амикацин, Рифампицин, тетрациклины, Тигециклин в различных комбинациях. В случае биологических атак возможны пневмония от Антрацеи (см. гл. 59 пар 23), от чумы (см. гл. 59 пар 15), туляремии (см. гл. 59 пар 9) и мелиоидоза. В случае Мелиоидоза начальная терапия должна быть с Цефтазидимом 50 мг / кг / 6-8 часов, Таб. 39.7.4 Антибиотики и дозировки для лечения пневмонии

(Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Аминогликозиды Амикацин Гентамицин Тобрамицин Антипневмококковые фторхинолоны Левофлоксацин Моксифлоксацин Антипсевдомонадные фторхинолоныs Ципрофлоксацин Левофлоксацин Антипсевдомонадные цефалоспорины Цефепим Цефтазидим β-лактамы Цефотаксим Цефтриаксон β-лактамы пероральные Амоксициллин Амоксициллин+кисл.клавулановая Цефуроксим Цефподоксим β-лактамы + ингибиторы β-лактамазы Пиперациллин + Тазобактам Карбапенемы в/в Эртапенем Имипенем Меропенем Новые макролиды Азитромицин ос Кларитромицин Доксициклина Другие Линезолид Ванкомицин

20 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 750 мг/сут в/в / п/о 400 мг/сут в/в / п/о 400 мг/день в/в 750 мг/день в/в 1-2 г/8-12 ч 2 г/8 ч 1-2 г/8-12ч 1-2 г/24ч 875 мг/12 ч 875 мг/12 часов 500 мг/12ч 400 мг/12 ч 4,5 г/6ч 1 г/24 ч 500-1000 мг/8 ч 1 г/8 ч 500 мг 1й день и 250 мг 2-5 дни 500 мг/12 часов каждые 24 часа в/в 100 мг/12 ч, однократно 600 мг/12ч 15 мг/кг/12ч

502

39. Различные заболевания дыхательной системы

Таб. 39.7.5 Выбор антибиотика при внебольничной и госпитальной бактериальной пневмонии (Huffstetler Current Therapy 2020) Внебольничная бактериальная пневмония новые макролиды или доксициклин β-лактамы для перорального применения � Пац.не госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания повышен- + новые макролиды или доксициклин или фторхинолоны (левофлоксацин или ного риска моксифлоксацин) � Пациент госпитализирован в стаци- азитромицин в/в или доксициклин + β-лактамы или фторохинолоны онар β-лактамы в/в + макролид или докси� Пациент госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания с высоким циллин риском � Пациент госпитализирован в реани- β-лактамы в/в+ макролид или фторхимацию, не подвержен риску псевдомо- нолон надной инфекции β-лактам + хинолон внутривенно � Пациент с риском инфицирования (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или псевдомонадой аминогликозид и макролид � Пациент не госпитализирован с

Нозокомиальная бактериальная пневмония HAP, если развивается через 48 часов после госпитализации и не интубировался во время госпитализации. VAP Если болезнь развивается через 48-72 часа после интубации. HCAP у пациентов, проживающих в учреждениях длительного пребывания или часто обращающихся в больницы или клиники гемодиализа или госпитализированных на срок более 2 дней за предыдущие 90 дней. β-лактамы или фторохинолоны или ам� раннее начало пициллин+ сульбактам или эртапенем. � позднее начало или под угрозой муль- Цефалоспорины с риском развития противосинегнойной множественной лекартирезистенстности ственной устойчивости или карбапенемы или β-лактамы с ингибитором β-лактамазы + фторхинолон или аминогликозид + линезолид или ванкомицин

или Меропенемом 25 мг 1 г / 8 часов, или Имипенемом 25 мг-1 г / кг / 6 часов в течение 10-14 дней, с последующей оральной эрадикационной терапией Котримоксазолом. в дозировке по отношению к массе тела в течение 3-6 месяцев (Wiersinga, NEJM367, 1035; 2012)

8. ДРУГИЕ ПНЕВМОНИИ Пневмония Pneumocystis jiroveci

Для подробного изучения Thomas, NEJM350, 2487; 2004 г. Вид Jiroveci - это вид, который поражает людей и, в частности, маленьких детей с иммунодефицитом, детей с лейкемией от 1 до 4 лет и больных СПИДом, и представляет собой одну из основных причин смерти (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это наиболее частая форма пневмонии при СПИДе (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) (см. Гл. 64, п. 13). Ранняя медикаментозная терапия снижает младенческую смертность с 20-50% до 3%, а у больных с иммунодефицитов - со 100% до 25% (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Кислород. zz Избегайте излишней стимуляции (вес, ванна и т.д.); кормление с помощью зонда.

39. Различные заболевания дыхательной системы

503

zz Кортикостеро эффективны в самых сложных случаях: если

PaO2 составляет < 70 мм рт.ст. или альвеолярно-артериальный градиент > 35 (Westergaard, Current Therapy 2012). zz Антибиотики: zz Котримоксазол Бактрим (см. гл. 19 п. 12) 15-20 мг + 75-100 мг/ кг/сутки в течение 21 дня является первым выбором (Westergaard, Current Therapy 2012), его можно начинать вводить в/в медленно в течение 60-90 мин, приводит к быстрому (4-8 дней) улучшению, эффективен в 90% случаев и токсичен в 60-80%. Котримоксазол может использоваться в профилактических целях у больных СПИДом в течение 3 месяцев после повышения концентрации CD4 > 200/мм3 (Westergaard, Current Therapy 2020) zz Пентамидин Пентакаринат амп. для использования в больницах, в/м, в/в, аэроз. 300 мг. Он вызывает сильную местную боль и стерильные абсцессы, поэтому часто предпочтительнее вводить его медленно (1 ч). Для В форме аэрозоля не очень эффективен и используется только в профилактических целях. Дозировка в/в 4 мг/кг/сутки в течение 14-21 дня, аэрозоля 600 мг/сутки в течение 21 дня, эффективна в 63% случаев и токсична в 20-60% случаев (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Побочные эффекты: сыпь, нейтропения, изменения печени, фолиевая недостаточность, гипокальциемия, гипокалиемия, панкреатит, гипогликемия или гипергликемия, тромбоцитопения и при в/в введении тяжелая гипотензия (Hamill, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Его следует применять в сочетании с котримоксазолом или вместо него, если он не показал свою эффективность после 5 дней лечения. Добавить фолиевую кислоту из-за миелосупрессии. XX Клиндамицин Далацин С 600-900 мг/8ч действенная альтернатива, при применении с Примахином 15-30 мг/сутки. XX В легких или умеренных случаях, если предыдущая терапия плохо переносится, можно использовать Atovaquone Wellvone (сироп 750 мг/5 мл), который менее эффективен, но более переносим, в дозах 750 мг/12ч в течение 21 дня, принимать с жирной пищей (Sharma, Current Therapy 2009). Незначительные побочные эффекты (сыпь и изжога), но в 15-30% лечение неудачно. XX У больных СПИДом в качестве альтернативы или в рефрактерных случаях с успехом в 20% случаев может применяться триметрексат нейтрексин , мощный ингибитор дигидрофолат-редуктазы (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Дозировка 45 мг/м2/сутки в течение 21 дня, с фолинатом кальция, п/о или в/в (в 15-20 мин) в дозировке 20 мг/м2/сутки (Salama, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: гематологические изменения, рвота, диарея, язвы слизистой оболочки кишечника, повышение температуры, изменения ферментов печени и конвульсии. Другие альтернативы: Дапсон 50 мг/12ч, Фансидар. Профилактика Если CD4+ < 200/мл или или имеется орофарингеальный кандидоз и для профилактики рецидивов: Котримоксазол Бактрим 960 мг/12ч в течение 3 дней подряд в неделю является предпочтительным вариантом, поскольку эффективность выше, чем у пентамидина и он дешевле (Westergaard, Current Therapy 2012) или пентамидин Пентакаринат аэрозоль 300 мг/сутки в месяц. В качестве альтернативы, Dapsone 100 мг (2 мг/кг)/сутки (Westergaard, Current Therapy 2012) zz Ингаляции бальзамическим уксусом (см. главу 16).

504

39. Различные заболевания дыхательной системы

Гиперчувствительный пневмонит, аллергический альвеолит

Выявление и устранение этиологического фактора является самым важным и часто единственным необходимым методом лечения (Bernstein, Current Therapy 2015). Может быть связано с заболеваниями, вызванными птицами или автоматическими респираторами, кондиционированным воздухом, болезнями производителей сахарного тростника, древесины или лекарственными препаратами, например, амиодарон (Bernstein, Current Therapy 2015). В 80-95% случаев это некурящие пациенты. Острые формы самоограничиваются и проходят через 1-3 дня. Кортикостероиды. 40-80 мг/сут преднизолона, если симптомы выражены и при прогрессирующих формах (Bernstein, Current Therapy 2015). Кратковременная поддерживающая доза 20 мг/сут, отмена будет постепенной. Для аэрозолей до сих пор нет определенных данных. Долгосрочный эффект в предотвращении прогрессирования еще не установлен. Пятилетняя смертность может достигать 30% и в основном связана с легочным фиброзом. В отдельных случаях с обструктивными расстройствами может быть полезна терапия астмы (Zacharisen, Current Therapy 2008).

Первичная атипичная пневмония

Ежегодно в США регистрируется более 100 000 случаев заболевания. Они подразделяются на зоонозы (например, пситтакоз, туляремия, лихорадка Ку) и незоонозы (например, легионелла) (Cunha, Current Therapy 2015). zz Легкие случаи не требуют специфической терапии, даже если лечение сокращает продолжительность болезни. zz В более тяжелых случаях антибиотикотерапия тетрациклином или эритромицином или респираторными фторхинолонами, такими как левофлоксацин (500 мг/сутки), моксифлоксацин (400 мг/сутки) и гатифлоксацин (400 мг/сутки) на 7-14 дней (Cunha, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы полезны такие макролиды, как азитромицин (500 мг и 250 мг/сутки в течение 5-10 дней) или кларитромицин (250 мг/12ч в течение 10-21 дня) (см. главу 19), гемифлоксацин 320 мг/24ч и телитромицин 800 мг/24ч (Cunha, Current Therapy 2015). zz Вакцины нет.

Вирусная пневмония

Для подробного изучения Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011 zz Симптоматическая терапия zz Противовирусная терапия в отдельных случаях (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011). Вирусы гриппа А у взрослых и вируса В у детей являются наиболее распространенной причиной (см. главу 64 п. 6) (Cunha, Current Therapy 2015). При легком гриппе А и В Занамивир можно применять в дозировке 10 мг/12ч/5 дней; при тяжелом гриппе А Оселтамивир 75 мг/12ч/5дней + Амантадин 200 мг/24ч (если > 65 лет 100 мг/24ч) или Римантадин 100 мг/12ч (если пожилые или гепатопатический 100 мг/24ч) (Cunha, Current Therapy 2015). Ацикловир может быть показан в случае сопутствующей ветрянки или других герпетических инфекций, особенно у пациентов с иммунодепрессией, Ганцикловир - в случае цитомегаловируса (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (см. также след. пар. Bronchiolite).

39. Различные заболевания дыхательной системы

505

Они часто могут перерасти в бактериальную суперинфекцию или вторичную стрептококковую пневмонию или пневмонию, вызванную золотистым стафилококком. По этой причине некоторые авторы предлагают прикрытие антибиотиками при менее тяжелых случаях. Другие всегда рекомендуют их применение, поскольку бактериальную инфекцию исключить невозможно (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) (Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS))

В случае Covid19 (см. 64 п. 17). Вызывается коронавирусом. Смертность 10%, возрастает до 50% > 50 лет. Активной или пассивной профилактики или специфического лечения пока не существует. Рибавирин (2 г/сут), препараты кортизона и моноклональные антитела находятся в стадии изучения.

Аспирационная пневмония(синдром Мендельсона)

Раннее применение антибиотиков после аспирации желудочного сока не оправдано, так как оно не предотвращает легочные инфекции, а отбирает резистентные микроорганизмы (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 2-3 дня инфекция возникает в 25% случаев (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). При массивной аспирации и последующей пневмонии смертность составляет 50% (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Часто вовлекаются другие микробы, чаще всего Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus, Pseudomonas, Staphylococcus aureus и аэробы, такие как Coli и Klebsiella. Эффективны внутривенное введение клиндамицина (900 мг/8 ч) или внутривенного введения метронидазола (500 мг/8 ч), возможно, в сочетании с цефалоспорином 3-го поколения или респираторным фторхинолоном. Профилактическое использование кортикостероидов не доказало своей эффективности (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Контроль функции дыхания (см. гл. 36) и гипотензии (см. гл. 28 п.1) часто развивающейся из-за повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны с истощением внутрисосудистого объема (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Радиационная пневмония

Обычно развивается через 6-12 недель после лучевой терапии. В легких случаях используются жаропонижающие, противокашлевые и другие средства. Нет никакой специфической терапии. В наиболее сложных случаях необходимо использовать кортикостероиды (см. главу 13).

Легочный абсцесс

Смертность составляет 1,5%, а заболеваемость - 10%. 1) Антибиотики (см. главу 19) Являются лечением выбора. Клиндамицин 600 мг/8ч а затем 150-300 мг/6ч п/о; при улучшении действенными альтернативами являются β-лактамы + ингибитор β-лактамазы, пиперациллин и карбапенемы. Один только метронидазол неэффективен в 50% случаев. Эффективная терапия обычно

506

39. Различные заболевания дыхательной системы

снижает лихорадку за 1 неделю, но ее следует продолжать от 1 до 3 месяцев, особенно если вовлечены анаэробные микробы, чтобы избежать рецидивов (Morrow, Current Therapy 2010). 2) Чрескожный дренаж показан в рефрактерных случаях с эффективностью 90% (Morrow, Current Therapy 2010): XX абсцесс под напряжением из-за смещения средостения, XX признаки поражения контралатерального легкого, XX устойчивые признаки сепсиса > 72 часов соответствующей антибиотикотерапии, XX диаметр > 4 см или растущий, XX повышение уровня жидкости, XX сохранение зависимости от респираторной помощи. Использование внутриплевральных фибринолитиков для разрушения спаек и улучшения дренажа сомнительно, но в отдельных случаях полезно, чтобы избежать хирургических вмешательств. (Chung, Current Therapy 2010). Противопоказания: аллергия на лекарства, фистулы, травмы или операции < 48ч-2 недели, геморрагические инсульты или коагуляционные дефекты (Chung, Current Therapy 2010). 3) Бронхоскопический дренаж при подозрении на инородные тела или сопутствующие злокачественные опухоли. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать внезапного, массивного и фатального опорожнения еще не задействованных дыхательных путей (Levison, Current Therapy 2006). 4) Хирургическая или интервенционная терапия, если имеется массивное кровохарканье> 600 мл / сутки или эмпиема или бронхиальная обструкция или продолжительность> 6 недель (Morrow, Current Therapy 2010).

Болезнь легионеров

Определенные гигиенические меры, такие как дезинфекция воды, полезны для профилактики. ТПередача может быть связана с загрязнением смесителей и душевых или кондиционеров. Антибиотикопрофилактика должна быть зарезервирована для лиц с ослабленным иммунитетом. Вакцины нет. zz Симптоматическая терапия, гидратация, контроль функции печени и почек. zz Антибиотикотерапия. Возбудителем является Legionella, которая является внутриклеточным патогеном, поэтому первостепенное и принципиальное значение имеет Клинические своевременность лечения антибиотиками с ­аспекты 39.8.1 хорошим внутриклеточным проникновением (Ramirez, Current Therapy 2020). Эритромицин был заменен в качестве препарата первого выбора на азитромицин (500 мг/сут перорально или в/в) или кларитромицин 500 мг/12 ч в течение 7-10 дней у иммунокомпетентных CDC пациентов и 21 день у пациентов с иммуноhttp://com4pub.com/ супрессией. (Ramirez, Current Therapy 2013). qr/?id=323 У особо занятых пациентов можно назначить рифампицин 10 мг/кг/12 ч. Комбинация азитромицин + респираторный фторхинолон (Рамирез, Current Therapy 2020) полезна для пациентов с иммунодефицитом. Левофлоксацин (500 мг/сут перорально или в/в) вдвое эффективнее ципрофлоксацина. Хинолоны, в отличие от макролидов, не влияют на иммуносупрессивную

39. Различные заболевания дыхательной системы

507

терапию, такую ​​как циклоспорин и такролимус, используемые при трансплантации почек (Sabria, Current Therapy 2006).

9. БРОНХИОЛИТ Это инфекция мелких дыхательных путей, которая обычно поражает детей в возрасте до 2 лет, особенно на втором году жизни. Это тяжелое заболевание, обычно вызываемое респираторно-синцитиальным вирусом (40-70% случаев), реже аденовирусом, Миксовирусом и вирусом парагриппа. Редко встречается у взрослых. Клинически характеризуется лихорадочным началом и ринитом, за которым следует усиление кашля, тахипноэ и западение межреберных промежутков. В 90% случаев разрешается спонтанно в течение 3 недель и без последствий. Однако в некоторых случаях может возникнуть необходимость госпитализации, особенно в возрасте до шести месяцев, при наличии апноэ, центрального цианоза, проблем с питанием (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). zz Оксигенация (40% и более) с увлажнителем в 60-80% случаев, когда сатурация постоянно <92% (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Это, возможно, самая необходимая помощь в таких случаях. Респираторная поддержка требуется в 10-20% случаев. zz Гидратация ребенка без перегрузки, коррекция ацидоза (см. главу 23), лечение гипертермии (см. главу 2). Антибиотики не показаны (см. Главу 19), если нет подозрения на бактериальную суперинфекцию или не присутствует сопутствующий средний отит, а также кортикостероиды и бронходилататоры, адреналин, сальбутамол, монтелукаст, рибавирин и азитромицин Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Перспективны Мотавизумаб, Мотавизумаб, Моноклональные антитела против слитых белков респираторно-синцитиального вируса, доза 15 мг/кг с ноября по март у недоношенных больных с гемодинамически значимыми хроническими респираторными или врожденными пороками сердца (Welliver, Current Therapy 2015).

Пневмония от респираторно-синцитиального вируса

Обычно поражает пациентов в зимние месяцы со значительной заболеваемостью и смертностью. Клинические аспекты 39.9.1 Многие детьми заражаются этой болезнью, особенно в раннем CDC http://com4pub.com/qr/?id=324 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325 детстве, но болезнь становится серьезной в 20% случаев и в 2% требует госпитализации. Представляет собой наиболее частую причину смертности от вирусов в возрасте <5 лет, но особенно у детей <1 года. Смертность также выше в возрасте старше 65 лет. Составляет 33% случаев приема пациентов с респираторными заболеваниями у детей и 9% у взрослых. XX Рибавирин (см. главу 64) аэрозоль 12-18 ч/сутки в течение 3-5 дней. В связи с побочными эффектами, как правило, не рекомендуется, хотя может снизить заболеваемость среди госпитализированных детей (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

508

39. Различные заболевания дыхательной системы

XX Дигиталисные препараты (см. главу 8). Могут использоваться для ослабления тахикардии или для лечения застойной сердечной недостаточности. XX Бронхолитические препараты. Повышают состояние возбуждения и имеют незначительную эффективность, поскольку в этом случае бронхоспастический компонент не является преобладающим (Rhew, Current Therapy 2005). XX Бензодиазепины (см. главу 15). Небольшие дозы диазепама можно применять только при возбуждении. XX Кортикостероиды. Большинство авторов против их использования, потому что они малоэффективны и имеют значительные побочные эффекты, такие как проинфекционное действие. Могут быть полезны у взрослых с идиопатическим облитерирующим бронхиолитом, ведь через 6 месяцев у 2/3 пациентов, получавших лечение, наблюдается положительный ответ (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Назотрахеальная интубация в наиболее тяжёлых случаях.

Профилактика

XX Palivizumab Synagis амп. в/м 50-100 мг, FDA одобрило моно-

клональные антитела для профилактики у новорожденнных и детей в группе риска. Показания к применению: дети в возрасте до 2 лет с хроническими заболеваниями легких, нуждающиеся в лечении, или дети, родившиеся в возрасте от 33 до 35 недель, но с факторами риска. Дозировка составляет 15 мг/кг в/м один раз в месяц в течение 5 месяцев с ноября по апрель (Welliver, Current Therapy 2015). Хорошо переносится, но может вызвать лихорадку, местные реакции, нервозность, диарею и повышение уровня трансаминаз. XX Омализумаб Ксолаир. Моноклональные антитела против IgE (см. параграф 2 главы 13) могут снизить число госпитализаций. XX Ежемесячные внутривенные инъекции гипериммунных глобулинов Respigam 750 мг / кг снизили бы количество госпитализаций у новорожденных или детей из группы риска.

10. КРУП И ЛОЖНЫЙ КРУП Для подробного изучения Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 См. п. 4. Он поражает главным образом детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, возникает в ночное время, часто связан с вирусной инфекцией. Благодаря вакцинации дифтерический ларингит (круп) в настоящее время встречается редко. Не трясите ребенка и успокаивайте его, чтобы не ухудшить его дыхание. Полезен кислород через небольшую открытую канюлю рядом с носом и ртом ребенка. Увлажненный воздух бесполезен, может помочь использование кислорода и гелия. Дозировка кортикостероида обычно однократная, поскольку длительность действия составляет 2-4 дня, и обычно болезнь разрешается максимум через 72 часа. Адреналин в аэрозолях иногда улучшает картину уже через 10-30 минут без повышения АД и частоты. Целесообразно применение анальгетиков и жаропонижающих средств. Применение антибиотиков, поскольку причина чаще всего вирусная, а частота суперинфекций редка, необходимо тщательно оценить. Противокашлевые и деконгестанты не рекомендуются, β2-стимуляторы бесполезны, так как это патология верхних дыхательных путей.

39. Различные заболевания дыхательной системы

509

Таб. 39.10.1 Алгоритм лечения негоспитализированных больных Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Легкая степень (без стридора)

Средняя степень (стридор)

Тяжелая степень (стридор, ажитация, летаргия)

Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Обучение родителей

Обеспечить комфорт ребенку

Обеспечить комфорт ребенку Больше кислорода

Эпинефрин небул. • Эпинефрин рацем. 2-25% (0-5 мл в 2-5 мл физ.раствора) / L-эпинефрин 1:1000 (5 мл) Наблюдениеe Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг); можно повторить 1раз при О т с . и л и м и н . рвоте,рассм.введ.будесонида (2 мг) через небулайзер с адреулучш. в теч. 4ч Рассм.госпитализ. налином

Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Выписка из стационара

При улучшенииo: • Обучение родителей

Слабый ответ

Хороший ответ Наблюдение 2 ч Легкие персист.симпт. Обучение родителей

Тяж.рецидивир.РДС Повторите эпинефрин небул. Если ответ хороший, продолжайте наблюдение

Повт.эпинефрин небул. Обратитесь в отделение детской реанимации

Рассм.возм.госпитализации, если КС вводились в течение ≥ 4 ч. и сохраняется умеренная дыхательная недостаточность без возбуждения. В случае вялости обратиться в детскую реанимацию

11. БРОНХОЭКТАЗИЯ Часто связана с врожденными заболеваниями, такими как муковисцидоз (см. гл. 38), который является причиной более 50% случаев, синдрома Картагенера, синдрома дефицита α1-трипсина, гипогаммаглобулинемии и т.д. Физиотерапия и медикаментозная терапия приводят к исчезновению симптомов в 80% случаев с локализованным заболеванием и в 36% случаев с диффузным заболеванием. zz Постуральный дренаж в течение 10 минут, сначала 3 раза в день, затем утром и вечером. zz Дыхательная физиотерапия. zz Теплый и сухой климат может быть полезным. zz Избегайте раздражающих паров или пыли, воздержание от курения. zz Гидратация.

Медикаментозная терапия

Муколитики (см. главу 16): их использование, особенно в форме аэрозолей, может быть полезным. Обязательны антибиотики при острых инфекциях и обострении, в зависимости от антибиограммы. Большинство авторов не рекомендует профилактическое использование. Наиболее распространенными возбудителями являются гемофильная палочка, стафилококк и псевдомонада. Фторхинолоны, такие

510

39. Различные заболевания дыхательной системы

как левофлоксацин и ципрофлоксацин, полезны в течение 7-10 дней при пероральном применении против Pseudomonas. ТТакже можно использовать тобрамицин в аэрозоле 300 мг/12 ч в течение 4 недель. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа и пневмококка.

Хирургическое лечение

Заключается в удалении пораженных путей; лечение для случаев, на которые не влияют вышеупомянутые терапевтические средства и которые представляют собой локализованное заболевание, полностью удаляемое с сохранением адекватного легочного резерва. При гемоптоэ может быть проведена эмболизация бронхиальной артерии.

12. САРКОИДОЗ Пострадать могут все органы: легкие (95%), кожа (30%), глаза (25%), печень (>50%), ЦНС (10%), сердце (5%), лимфатические узлы (35%), околоушные железы (6%), костно-мышечная система (80%) и т.д. a) Вовлечение легких происходит в 90% случаев; на основании рентгенологической картины различают 4 стадии. XX Стадия I: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией без симптомов и без внелегочного поражения. Никакой терапии не требуется, только рентгенографический контроль каждые 6 месяцев, если нет эндобронхиального вовлечения с обструкцией. Полное выздоровление в 90% случаев. XX Стадия II: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, инфильтратами и симптомами (кашель, одышка, боль в груди, астения). Показана терапия НПВП Клинические (см. главу 3), проверка функции дыхания, ­аспекты 39.12.1 рентгенография органов грудной клетки и анализы на активность заболевания. Пациенты на II стадии, но без симптомов: требуется исследование активности заболевания, Ga67, БАЛ (бронхо-альвеолярный лаваж) и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент); при низкой JAMA активности терапия не требуется, а требуется http://com4pub.com/ только контроль каждые 6 месяцев; при высоqr/?id=305 кой активности кортикостероидная терапия, даже если не все согласны в использовании ее в бессимптомных случаях. XX Стадия III: пациентам с диффузной легочной инфильтрацией без внутригрудной лимфаденопатии терапия кортикостероидами показана только в активной фазе (см. выше). XX Стадия IV: пациентам с легочным фиброзом терапия кортикостероидами только в активной фазе (см. выше). Ответы часто бывают неблагоприятными, и используются иммунодепрессанты или трансплантация. b) При внелегочном поражении показания к применению кортикостероидной терапии не вызывают разногласий. XX поражение глаз: атропин и топические кортикостероиды, если нет улучшения через 2 недели - системные. XX гиперкальциемия и гиперкальциурия: кортикостероиды и, если реакции нет, фосфаты (см. главу 22 п. 6) и, возможно, хлорохин. XX поражение сердца: кортикостероиды (аритмии и блокады).

39. Различные заболевания дыхательной системы

511

XX поражение ЦНС (несахарный диабет, эпилепсия и др.): кортикостероиды XX поражение кожи: кортикостероиды, предпочтительно топические XX поражение носоглотки, селезенки, печени, кожи, желез, суставов, почек: кортикостероидв, хотя и не всегда эффективны. Преднизолон 0,5 мг/кг/день в течение одного месяца, если не получено положительного эффекта, прекратите прием, в противном случае постепенно уменьшите дозу на 50% в течение одного месяца после разрешения или стабилизации симптомов. XX бессимптомная гепатопатия: только наблюдение. Биопсию рекомендуется проводить до начала терапии, хотя гистологическое обследование не требуется при синдроме Лофгрена, при типичной двусторонней лимфаденопатии, бессимптомной или с увеитом, или при более тяжелых случаях саркоидоза (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Острые формы проходят спонтанно в 70% случаев в течение 1-2 лет на первой стадии, в 50% на второй, менее чем в 20% на 3-й и ни разу на 4-й стадии. Бессимптомные случаи, 30-60%, не подлежат лечению. 1) Специфической терапии не существует. Лечение направлено на гранулематозный процесс и его последствия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Отсутствует согласие в отношении того, какие пациенты должны проходить лечение, какие лекарства следует принимать, какой путь введения использовать, когда начать и когда прекратить лечение. Обычно терапия начинается в случае риска серьезной дисфункции или необратимого повреждения жизненно Tab. 39.12.1

Лечение внутригрудного саркоидоза Аномальн.Rx груд.кл.

Прикорн.двустор. лимфаденопатия с узловой эритемой

Прикорневая лимфаденопатия и лег.инфильтр.

без узловой эритемы

Лечение полиартрита индометацин

Маркеры активности

Легочная инфильтрация

Лечение преднизолоном 20 мг/сут 3 мес. Ремиссия

Улучшение

Нет ответа

Наблюдение повторить Rxгр.кл. через 3 мес.

Продолжить лечение еще 3 мес

Удвоить дозировкуi преднизона

Позитивные

Негативные

Без изменений

Лечение ГКС

Наблюдение

Стероиды ± Метотрексат Азатиоприн в/в болюс Хлорохин

512

39. Различные заболевания дыхательной системы

важных органов, риска смерти или наличия системных симптомов. Основными показаниями для лечения являются кардиальные, неврологические, почечные поражения, саркоидоз глаз, не отвечающий на местную терапию, симптоматическая гиперкальциемия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 2) Кортикостероиды (см. главу 13). Некоторые считают, что они не изменяют естественное течение болезни, но облегчают клинические симптомы и улучшают рентгенографическую картину; другие считают, что они могут предотвратить фиброз при условии, что назначаются на ранней стадии и принимаются в течение 3-12 месяцев. Показаниями могут быть: не лечить стадию I, лечить стадию II и III только после 6-12 месяцев наблюдения, лечить стадию IV. Обычная дозировка: преднизолон 20-40 мг/сут в течение 6-12 недель и 5-10 мг/сут/12 месяцев в качестве поддерживающей терапии. (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Если через 3 месяца нет резултьтатов, то, вероятнее всего, их не будет и при более высоких дозах или более длительном лечении. При большей степени тяжести начальная доза составляет 1 мг/кг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). В легких случаях, могут использоваться также аэрозоли. При хроническом саркоидозе может потребоваться поддерживающая доза в течение нескольких лет (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Есть положительные отзывы в 40-85% случаев, но частота рецидивов высока - 15-73% случаев. Наблюдайте в течение как минимум 2 лет после прекращения приема кортикостероидов. 3) Иммунодепрессанты (см. главу 13) следует зарезервировать для отдельных случаев, которые не чувствительны к описанной терапии, в случае избыточных дозировок, необходимости снижения уровня кортизона или при наличии противопоказаний к стероидной терапии (Valeyre, Lancet 383,1155; 2014). Получение результатов обычно занимает 3-9 месяцев (Culver, Current Therapy 2010). В частности, при резистентности к кортизону применяют метотрексат 10-20 мг/нед per os или в/м, с добавками фолиевой кислоты (Judson Current Therapy 2020). В качестве альтернативы азатиоприн 50–200 мг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 4) Гидроксихлорохин (см. главу 74, п. 1) используется только в отдельных случаях с поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, суставов или нервной системы, рефрактерным или резистентным к препаратам кортизона или с умеренной гиперкальциемией (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Дозировка 200 мг/12 часов в течение 6 месяцев, затем, в случае успеха, по 200 мг/день (Culver, Current Therapy 2010). Эффективно при инсулиннезависимом диабете, поскольку делает его более легко поддающимся лечению. 4) Кетоконазол угнетает синтез вит. D, применяется в дозах 600-800 мг/сут per os и полезен при гиперкальциемии даже при отсроченном на 2 дня действии, в неотложных случаях применяют кортикостероиды. 6) Нестероидные НПВС. Действие в основном симптоматическое. Следует использовать в случаях острого экссудативного саркоидоза, острого увеита, филиттенулезного конъюнктивита, полиартрита и узловатой эритемы у пациентов, которым противопоказаны кортикостероиды. 7) Вакцинация против гриппа и пневмококка. 3000 мг/сутки, инфликсимаб 3-5 мг/кг на неделе 0-2-6 и поэтому каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при

39. Различные заболевания дыхательной системы

513

внелегочной локализации, Адалимулаб, особенно эффективен при лефлуномиде 10-20 мг/сутки увеита и тетрациклинах (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 8) Вакцинация. Беременность не противопоказана, наоборот часто совпадает с клиническим улучшением в 65%. Следует избегать рентгеновских лучей, следить за активностью заболевания и использовать кортикостероиды в более низких дозах. 9) Разное. Другими препаратами, применяемыми в отдельных случаях, являются: Циклофосфамид 50-150 мг/сут внутрь или 5001200 мг каждые 3-4 недели в/в болюсно, Талидомид 50-200 мг/сут, Пентоксифиллин 400-2000 мг/сут, Микофенолат 500- 3000 мг/сут, Инфликсимаб 3-5 мг/кг на 0-2-6 неделе и далее каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при внелегочных локализациях, Адалимумаб, особенно эффективен при увеитах Лефлуномид 10 20 мг/сут и тетрациклины (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 10) Трансплантация почек, сердца или легких в отдельных случаях с выживаемостью до 70% в течение 2 лет. У 50% может произойти рецидив в пересаженном легком; в резерве для терминальных стадий.

13. СПОНТАННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС Для подробного изучения Bintcliffe, BMJ348,

g2928; 2014.

Клинические а­ спекты 39.12.1

Срочность и вид лечения будут зависеть от степени коллапса легких, состояния оксигенации, внутриплеврального давления и наличия или отсутствия последствий для сердечно-сосудистой системы. При наличии вторичного пневмоторакса лечение будет более активным JAMA http://com4pub.com/ из-за коморбидности и повышенной сердечqr/?id=305 но-сосудистой активности и симптомов. zz Коллапс легкого <15% (или <2 см от края легкого на уровне ворот), протекает бессимптомно. Тщательно обследуйте пациента, не назначая специфическую терапию. Резорбция составляет 2,2% / день (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Поскольку при оксигенотерапии скорость реабсорбции увеличивается в 4 раза, рекомендуется введение кислорода высокими потоками (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014) zz Коллапс легкого> 15-20%. Выполняют декомпрессию, вводя игольчатую канюлю во второе межреберье по среднеключичной линии пораженной стороны. После декомпрессии дренаж можно позиционировать сифонным аспиратором, применяя отрицательное давление -10/-20 см H2O. (Bintcliffe, BMJ348, g2928; 2014). В соответствии с рекомендациями British Toracic Society, использование аспирации полезно только при недостаточном расширении легких (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Дренаж не следует удалять до 48 часов, и удалению должно предшествовать, за несколько часов, его закрытие и, непосредственно перед этим, рентгенография грудной клетки, чтобы исключить повторение пневмоторакса. После удаления дренажа повторные контрольные рентгенограммы. В экстренных случаях, когда катетеры для дренирования грудной клетки недоступны, можно использовать большую трехходовую иглу, соединенную со шприцем на 50 мл. Вспомогательная вентиляция легких противопоказана до дренирования.

514

39. Различные заболевания дыхательной системы

Плевродез путем инстилляцияй тетрациклинов или талька в плевральную полость, болезненный и требует адекватного обезболивания и местной анестезии, а также госпитализации не менее чем на 2 дня (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В связи с сомнительной эффективностью и возможностью рецидива это не лечение первого выбора; его следует рассматривать у пациентов с постоянным поступлением воздуха в пневмоторакс и противопоказаниями к хирургическому вмешательству (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В настоящее время проводится оценка перевязки кровью, выполняемой путем внутриплевральной инъекции 1–2 мл/кг аутологичной крови, в качестве альтернативы плевродезу (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Рецидивы возникают в 30% случаев и у 50% курильщиков. Следует избегать курения, подводной рыбалки и полетов в негерметичных кабинах летательных аппаратов.(Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Хирургическое лечение с подмышечной миниторакотомией или видеоассистированием.

14. КАРЦИНОМА ЛЕГКОГО �  Для подробного изучения Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 NHS http://com4pub.com/qr/?id=306 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 CDC http://com4pub.com/qr/?id=307 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011; 2011 80-85% вызываются курением сигарет, только 20% - генетическими факторами или токсинами окружающей среды: прекращение курения снижает, но не устраняет риск, который остается значительно выше, чем у некурящих (Kratzke, Current Therapy 2015). До сих пор нет определенной процедуры скрининга (George, Current Therapy 2008). zz Микроцитома (SCLC). 15% злокачественных новообразований легких и встречается исключительно у курильщиков (George, Current Therapy 2008).Чувствительна к химиотерапии, но не к хирургическому лечению, которое, однако, может иметь хорошие результаты в отдельных случаях: небольшая опухоль <3 см, одиночная, периферическая.Через 2 года только 20-40% пациентов с нераспространенным раком и 5% пациентов с диффузным раком остаются в живых (George, Current Therapy 2008). Существуют различные схемы химиотерапии: среди наиболее часто применяемых - цисплатин + этопозид, иринотекан + карбоплатин или + цисплатин (Kratzke, Current Therapy 2015); в случае неудачи топотекан (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Химиотерапия (см. главу 17) дает результаты у 70-80% пациентов и у10-30% - полный ответ. Радиотерапия улучшает результаты только химиотерапии. Профилактическое облучение черепа должно быть рекомендовано всем пациентам без прогрессии после первой химиотерапии (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Исследуются антикоагулянты и статины (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Риск развития рака легких, рака шеи и головы у оставшихся в живых пациентов составляет 2-3% в год, поэтому рекомендуется длительное наблюдение и, безусловно, прекращение курения сигарет. zz Немикроцитома (NSCLC) включает аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Это Клинические аспекты 39.14.1

39. Различные заболевания дыхательной системы

515

различие имеет важное значение для реакции на химиотерапию и доступность биологических препаратов для некоторых форм аденокарциномы (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). Хирургический экзерез ​​является методом выбора при локализованных формах с хорошей емкостью легких (Neal, BMJ 349, g6560; 2014): 1 стадия (3-летняя выживаемость 70%) и 2º (3-летняя выживаемость 30-45%). ) и применим только к 25% случаев. Лобэктомия имеет такую ​​же эффективность, как пневмоэктомия. Адъювантная химиотерапия должна быть предложена, за исключением опухолей <4 см без поражения лимфатических узлов (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), в то время как неоадъювантная химиотерапия не должна предлагаться. (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Начиная со стадии 3b и далее, в зависимости от подтипа используется только химиотерапия с радиотерапией или без нее (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011), хотя стереотаксическая абляционная лучевая терапия становится методом лечения периферических форм с ограниченной остаточной емкостью (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). В качестве химиотерапевтических средств Цисплатин/Пеметрексед первого ряда предпочтительнее Цисплатина/Гемцитабина (GoldstrawLancet 378, 1727; 2011). Добавление агентов с молекулярными мишенями, связанными с цисплатином, не кажется столь эффективным в отношении побочных эффектов (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Из общего ряда выделяется бевацизумаб, в частности, в комбинации с паклитакселом/карбоплатином при неплоскоклеточной гистологии (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Цетуксимаб показал умеренную пользу (Kratzke, Current Therapy 2015). Гефитиниб был одобрен после молекулярного тестирования. (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Кризотиниб Ксалкори в дозе 250 мг/12 ч перорально и Церитиниб Зиксадия в дозе 750 мг/сут являются одобренными FDA пероральными ингибиторами тирозинкиназы (The Med. Letter 1447; 2014) при местно-распространенном или метастатическом NSCLC у пациентов с транслокацией ALK, для которых имеется диагностический комплект (The Med. Letter 1383; 2012). Транслокация обычно присутствует у некурящих с аденокарциномой (The Med. Letter 1383; 2012). Побочные эффекты: нарушения зрения и желудочно-кишечного тракта, риск тяжелой пневмонии в первые 2 месяца и удлинение интервала QT (The Med. Letter 1383; 2012). Ингибитор CYP3A4 и P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012) (The Med. Letter 1383; 2012). Все руководящие принципы рекомендуют <6 циклов химиотерапии первого ряда из-за высокотоксичного воздействия (Goldstraw, Lancet 3 78 1727; 2011). Поддерживающая терапия все еще обсуждается. Эрлотиниб одобрен для технического обслуживания в США и для тех, кто не отвечает на запросы в Европе. Вторая линия, Доцетаксел, Пеметрексед, Эрлотиниб и Гефитиниб (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Одобрен FDA препарат Capmatinib Tabrecta в случаях с мутацией, которая приводит к пропуску экзона 14 мезенхимально-эпителиального (MET) (Drugs @ FDA 2020), и Entrectinib Rozlytrek, ингибитор киназы, показанный для лечения ROS1-положительных взрослых пациентов (Drugs @FDA 2019). Эрлотиниб был одобрен для поддерживающей терапии в США и для пациентов, не ответивших на лечение, в Европе. EMA одобрило Дакомитиниб Визимпро в качестве монотерапии для лечения первой линии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями, активирующими рецептор фактора EGFR (EMA.europa.eu

516

39. Различные заболевания дыхательной системы

2019). Selpercatinib Retsemvo cps 40–80 мг ингибитора аномальных белков, продуцируемых мутацией гена RET, одобренный EMA для прогрессирующего НМРЛ с положительным результатом слияния RET, требующего системного вмешательства после предшествующего лечения иммунотерапией и/или химиотерапией на основе препаратов платины (EMA.europa.eu 2021). Монотерапия энтректинибом показана для лечения взрослых пациентов с ROS1положительным распространенным НМРЛ, ранее не получавших ингибиторы ROS1 (EMA.europa.eu 2021). Тепотиниб Тепметко был одобрен FDA в качестве ингибитора киназы, показанного для лечения метастатического НМРЛ с скачкообразными изменениями переходного экзона 14 MET (Drugs @ FDA 2021). Одобренный FDA Pralsetinib Gavreto, ингибитор киназы, предназначенный для трансфекционно-реаранжированного метастатического положительного НМРЛ (RET), обнаруженного с помощью теста, одобренного FDA (Drugs @ FDA 2021). FDA одобрило Lurbinectin Zepzelca (Drugs @ FDA 2021). Информация о препаратах см. главу 17. Стереотаксическая лучевая терапия в основном используется в паллиативных целях или в случаях, когда вмешательство противопоказано (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Комбинированное лечение увеличивает выживаемость (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Трилацицилиб козела одобрен FDA для смягчения вызванной химиотерапией миелосупрессии у взрослых пациентов с НМРЛ (Drugs @ FDA 2021).

15. СИЛИКОЗ И ДРУГИЕ ПНЕВМОКОНИОЗЫ “Для подробного изучения Leung, Lancet 379, 2008; 2012 Для силикоза нет специфического лечения, а есть только профилактические меры и симптоматическая терапия Клинические хронической дыхательной недостаточности ­аспекты 39.15.1 после начала заболевания. (DeShazo, Current Therapy 2014) (см. 34). Избегайте дальнейшего воздействия пыли и табачного дыма (DeShazo, Current Therapy 2014). Тетрандрин исследуется, до сих пор использовался в традиционной китайской терапии (Leung, Lancet 379, 2008; CDC 2012). Туберкулез представляет собой частое и http://com4pub.com/ серьезное осложнение силикоза, хотя механизм qr/?id=308 предрасположенности неизвестен (Weissman, Current Therapy 2020). Профилактика изониазидом 300 мг/сутки в течение одного года или, в случае болезни, стандартная терапия в течение 6-12 месяцев, плюс пожизненная профилактика, которая также должна проводиться при положительном тесте кожи с отрицательным экскретом (см. пункт 13 раздела 59) (Weissman, Current Therapy 2020), оценивать в странах с высоким риском воздействия (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Рекомендуются прививки от пневмококка и гриппа (Weissman, Current Therapy 2020). Раннее лечение антибиотиками респираторных инфекций, бронходилататорами и средствами от кашля для острых случаев (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Кортикостероиды предназначены для особых случаев, таких как обострения или прогрессирующее ухудшение вследствие риска развития ТБ (см. п. 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Используются в отдельных случаях при трансплантации легких (DeShazo, Current Therapy 2014). Лаваж всего легкого может

39. Различные заболевания дыхательной системы

517

уменьшить симптомы, но, похоже, не дает долгосрочного улучшения (Leung, Lancet379, 2008; 2012). Сопутствующие заболевания включают: склеродермию (см. п. 9 главы 74), ревматоидный артрит (см. п. 1 главы 74) и ХОБЛ (см. главу 34). Для асбестоза так же не существует эффективной терапии (Weissman, Current Therapy 2020). Заболевание прогрессирует, даже если воздействие прерывается (Antao, Current Therapy 2008). Остерегайтесь мезотелиомы и повышенного риска рака легких, который в 5 раз выше у работников, работающих с асбестом, и увеличивается до 60 у курильщиков (DeShazo, Current Therapy 2014) с латентным периодом 30 лет (DeShazo, Current Therapy 2014) , Не существует безопасного уровня воздействия асбеста для предотвращения рака (Antao, Current Therapy 2008).

16. ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Для подробного изучения Kiely, BMJ 346: f2028; 2013 Выживаемость с момента постановки диагноза: в 1й год (68-77%), на 3 (40-56%), на 5 (22-38%) (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004) XX Не курить и находиться на большой высоте над уровнем моря. XX Беременность не рекомендуется, как и оральные контрацептивы. XX Кислородная терапия (см. гл. 34). XX Кровопускание при значениях гематокрита > 60. XX Прекратите прием нелегальных наркотиков и анорексигенных средств, которые подозреваются в их возникновении. XX Медикаментозная терапия. Стандартное лечение включает варфарин, особенно в условиях легочной гипертензии от хронической тромбоэмболии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), и мочегонные средства, такие как фуросемид, при наличии избытка воды от сердечной недостаточности (The Med. Letter 1324; 2010). Антагонисты кальция, такие как амлодипин, дилтиазем 480-720 мг / день или нифедипин 60-120 мг / день, могут быть полезны в отдельных вазореактивных случаях, в других они могут вызывать внезапную смерть из-за потенциального отрицательного инотропного эффекта (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Можно рассмотреть использование дигиталисной и долгосрочной кислородной терапии, но нет достаточных доказательств (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Рекомендуется вакцинация против гриппа (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX Дополнительные процедуры простагландины (см. главу 20), которые расслабляют гладкие сосудистые мышцы и оказывают мощное антиагрегантное действие. - Эпопростенол или простациклин флолан ампула 1,5 мг является наиболее эффективным, но из-за короткого периода полувыведения и нестабильности при комнатной температуре требует постоянного внутривенного введения в дозах 20-40 мкг / кг / мин (Med. Letter 1272 ; 2007). Одобрено FDA и используется в качестве моста для трансплантации. Требуется долгосрочная амбулаторная катетеризация центральных вен с высоким риском сепсиса (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - Илопрост Эндопрост ампула, внутривенно, стабильный аналог простациклина, применимый для аэрозолей в дозах 2,5-5 мкг каждые 2-3 часа, открывает новые терапевтические возможности (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Выживаемость на 1-3-5 год соответственно с 77-41-27% до 87-63-54% (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003). Трепростинил Ремодулин, аналог простациклина. По сравнению с эпопростенолом его легче вводить, потому что он имеет более

518

39. Различные заболевания дыхательной системы

длительный период полувыведения (2-4 ч против 3 мин) и термостабилен (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Он используется подкожно в дозах 40-160 мкг / кг / м2 (Med. Letter 1272; 2007). Одобрен FDA. - Берапрост перспективный аналог простациклина, но активен при пероральном приеме (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004). - Selexipag Uptravi (не доступен в Италии) - пероральный агонист простаноидных рецепторов IP. Побочные эффекты: головная боль, диарея, боль в нижней челюсти, тошнота, миалгия, рвота, боль в конечностях и покраснение. Метаболизм CYP2C8. Начальная доза: 200 мкг/12ч, увеличивается еженедельно на 200 мкг/12ч, в соответствии с толерантностью, до 1600 мкг/12ч. Хотя снижает риск прогрессирования заболевания и госпитализации пациентов с легочной артериальной гипертензией, не было доказано, что снижает смертность (The Med. Letter 8; 2016). Не сочетать с сильнодействующими ингибиторами печеночного фермента CYP2C8 (EMA.europa.eu 2017) XX Антагонисты эндотелиновых рецепторов Bosentan Tracleer таб. 62,5-125 мг. Непептидный и неселективный антагонист А- и В-рецепторов эндотелина, активен per os и обладает мощным сосудорасширяющим действием. Показан стабильным пациентам класса 3а или 4а. Дозировка 62,5-125 мг/12ч. Он очень эффективен, улучшает 2-летнюю выживаемость и может стать выбором на всех стадиях заболевания. Он гепатотоксичен в 5-10% случаев и требует ежемесячных проверок печени (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Он имеет фармакологические интерференции, индуцирует CYP2C9 и CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Он тератогенен и может снижать концентрацию гемоглобина в крови. Macitentan Opsumit одобрен EMA и FDA для перорального лечения. Доза: 10 мг / сут. Производное бозентана имеет побочные эффекты: головная боль, ринофарингит, бронхит и анемия. Заболеваемость пациентов, по-видимому, снижается, но снижение смертности еще не ясно. Противопоказан пациентам с тяжелой анемией и беременным категории X. Метаболизируется CYP3A4. Ambrisentan Letairis таб. 5-10 мг, доза 5-10 мг / день (Med. Letter 1272; 2007), селективный антагонист рецептора A эндотелина. Побочные эффекты: периферический отек, заложенность носа, синусит, сердцебиение, приливы и повышение уровня печеночных трансаминаз (Med. Letter 1272; 2007). Противопоказан при беременности, поскольку он тератогенный (The Med. Letter 1272; 2007). Внимание к взаимодействию с лекарственными средствами, которые взаимодействуют с CYP3A4 и CYP2C19 и гликопротеином P (Med. Letter 1272; 2007). Недавно одобрен в комбинации с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертонии (Med. Letter 1485; 2016). XX Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы Все препараты, относящиеся к категории ингибиторов 5-фосфодиэстеразы, имеют важные взаимодействия с нитратами, поэтому одновременное применение противопоказано (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Sildenafil Revatio (см. Гл. 56, п. 9). Обычная дозировка 20 мг / 8 ч (The Med. Letter 1272; 2007). Препарат, обычно используемый для лечения эректильной импотенции, полезен для его ингибирующего действия на фосфодиэстеразу 5, очень широко представленную на легочном уровне (The Med. Letter 1272; 2007). Улучшает давление в легочной артерии, сердечный

39. Различные заболевания дыхательной системы

519

индекс и сопротивление легочных сосудов (Med. Letter 1215; 2005). Тадалафил Adcirca таб. 20 мг доза 40 мг / сут. Он так же эффективен, как силденафил, но может быть более практичным, потому что его принимают один раз в день (Med. Letter 1324; 2010). Метаболизируется CYP3A4 (см. Гл. 91, п. 12). Недавно одобрен в комбинации с амбризентаном для лечения легочной артериальной гипертонии (The Med. Letter 1485; 2016). - Варденафил Левитра не кажется эффективным (The Med. Letter 1215; 2005). Побочные эффекты: диарея, боли в спине, артралгии, миалгии и носовое кровотечение (The Med. Letter 1215; 2005). Взаимодействует с индукторами CYP3A4 (см. главу 91 п. 12). - Растворимый стимулятор гуанилатциклазы Риосигуат Adempas одобрен EMA и FDA (см. главу 37) (The Med. Letter 1437; 2014) XX Трансплантация легких или сердца-легкого с 5-летней выживаемостью 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), но без рецидивов (Med. Letter 1272; 2007). Показан при тяжелых формах идиопатической легочной гипертензии или в случаях легочной гипертонии из-за хронической неоперабельной тромбоэмболии и резистентности к медикаментозной терапии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34.

17. ЛЕГОЧНАЯ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ Для подробного изучения, King, Клинические Lancet378,1949; 2011, Wallis, BMJ350, h2072; ­аспекты 39.17.1 2015 Это разнородная группа заболеваний, имеющих альвеолит или воспаление или фиброз межпозвоночной перегородки (Chesnutt, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Существует не менее 180 нозологий, характеризующихся этой патологией, а причины самые OMaR разнообразные: лекарственные препараты http://com4pub.com/ qr/?id=311 (амиодарон, противоопухолевые препараты, соли золота и др.), порошки (асбестовые, кремниевые), грибковые или вирусные инфекции, системные заболевания, такие как ОРДС, Амилоидоз, хроническая эозинофильная пневмония, саркоидоз и др. Персистирующий альвеолит приводит к облитерации альвеолярных капилляров и реорганизации паренхимы легкого с необратимым фиброзом. Идиопатический легочный фиброз является наиболее частой формой интерстициального заболевания легких с хроническим прогрессирующим течением. Средняя продолжительность жизни составляет 3 года после постановки диагноза и 5 лет от появления симптомов, обычно после 50 лет (Med. Letter 1457; 2015) XX Отказаться от курения и устранить раздражающую пыль, антибиотикотерапия инфекций, возможная кислородная терапия (см. главу 34). XX Кортикостероиды (см. главу 13). Преднизон, 1 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев, следовательно, постепенное снижение, дает положительные результаты в 60% случаев, но частые повторения суспензии (Eisnerr, Essent. Diag. 2; 2003). XX Иммунодепрессанты типа азатиоприна (см. главу 13), которые могут быть связаны с кортизоном в случае отсутствия реакции.

520

39. Различные заболевания дыхательной системы

XX Высокая доза (600 мг три раза в день) ацетилцистеина и в сочетании с кортикостероидами и азатиоприном улучшит результаты (King, Lancet 378, 1949; 2011). XX Pirfenidone Esbriet, капс. 267 мг, одобренный директивами NICE (Wallis, BMJ350, h2072; 2015), имеет нечеткий механизм действия, как считается, вызывает недостаточное регулирование факторов роста профиброза. Побочные эффекты: тошнота, повышенное содержание печеночных ферментов и высыпания на коже. XX FDA одобрило Nintanib Ofev капс 100-150 мг, ингибитор тирозинкиназы, который снижает активность фибробластов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста фибробластов (The Med. Letter 1457; 2015). Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Нинданиб относится к категории D для использования во время беременности. Может привести к увеличению уровня печеночных ферментов, поэтому может потребоваться корректировка дозировки (TheMed. Letter 1457; 2015) - Пеницилламин, этанерцепт, босентанец, иматиниб, колхицин, интерферон, интерферон, интерферон y 1b и релаксин имеют неутешительные результаты (King, Lancet 378, 2949; 2011). Перспективны стволовые клетки (King, Lancet 378, 2949; 2011). Трансплантация легких - это единственная терапия, которая продлевает жизнь на поздней стадии, но подходящее время еще не определено (King, Lancet 378, 2949; 2011) (Wallis, BMJ350, h2072; 2015); выживаемость через пять лет после трансплантации составляет около 44% (The Med. Letter 1457; 2015).

18. ОТРАВЛЕНИЕ УГАРНЫМ ГАЗОМ Уровни карбоксигемоглобина > 3% у некурящих и > 10% у курильщиков указывают на отравление угарным газом (СО) и требуют нормализации оксигенации. Сродство Hb к СО в 240 раз выше, чем к кислороду. При уровне СО > 20 % возникают головная боль, тошнота и рвота, > 30 % - спутанность сознания и сонливость с электрокардиографическими изменениями, от 40 до 60 % - кома. Пациенты со значениями карбоксигемоглобина > 25% или > 15% должны находиться под наблюдением, если они связаны с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, беременностью, комой, судорогами или сохранением симптомов, несмотря на оксигенотерапию в течение 4-6 часов. Период полураспада СО составляет 5-6 часов в окружающем воздухе при 20% кислорода, 90 мин при 100% кислороде, 30 мин при кислороде при 2-3 атмосферах. Необходимо будет вывести больного из-под воздействия, дать кислород в маске на 100% до тех пор, пока карбоксигемоглобин <2%. В случае беременных пациенток оксигенотерапию придется продолжать дольше (несколько часов после того, как уровень карбоксигемоглобина станет равным нулю), поскольку выведение СО из плода происходит медленнее. В тяжелых случаях предпочтительнее вспомогательное дыхание. Корректировать ацидоз можно только при рН <7,1 или <7,2 после оксигенотерапии, поскольку ацидоз сдвигает кривую диссоциации кислорода вправо, облегчая перенос кислорода к тканям. Гипербарическая камера, 3 процедуры в течение 24 часов, показана при карбоксигемоглобине > 40% или > 25% при сочетании с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, возрастом > 50 лет, детьми с карбоксигемоглобином > 15%, беременностью, комой, судорогами или персистенцией гемоглобина. симптомы,

39. Различные заболевания дыхательной системы

521

несмотря на 100% оксигенотерапию. Если нет потери сознания, гипербарическая терапия не улучшает течение. Лечение любых судорог, аритмий, отека головного мозга. . Tab. 39.18.1

Правила в случае пожара

1)  см. часто доступный план на случай непредвиденных обстоятельств, 2)  посмотреть, где находится огнетушитель и работает ли он, 3)  посмотреть, есть ли аварийная сигнализация, 4)  взять ключ от номера (выходы могут быть запрещены при необходимости) вернуться в комнату) 5)  пройти к ближайшему аварийному выходу, 6)  не пользоваться лифтом, 7)  если много дыма, ползите по полу там, где лучше видно, 8)  если нет возможности выйти из комнаты, выключите вентилятор и разложите полотенца вдоль дверей, чтобы дым не проникал внутрь, 9)  защитите голову мокрыми полотенцами, 10)  смотреть в окно и привлекать внимание.

19. КРОВОХАРКАНЬЕ Бронхиальные артерии составляют всего 1-2% от общего легочного кровотока, но, находясь под высоким давлением (системным), они часто являются источником кровохарканья. Бронхиальный поток может значительно увеличиться при хроническом воспалении или бронхоэктатической болезни. Обеспечьте достаточную вентиляцию. Держите больного в положении лежа на боку на пораженной стороне. В легких случаях избегайте причин или устраняйте их. С помощью бронхоскопии определите место и эмболизируйте начало пораженного сосуда. Эта процедура эффективна в 85% случаев, с 20% рецидивов в течение одного года. Помните, что в 5% случаев передняя спинномозговая артерия отходит от бронха и, если она случайно эмболизируется, может возникнуть параплегия..

20. ОБСТРУКТИВНОЕ НОЧНОЕ АПНОЭ(АПНОЭ СНА) XX Для подробного изучения Клинические ­аспекты 39.20.1 Greenstone BMJ 348, g3745; 2014. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 Связано с потерей нормального NHS http://com4pub.com/qr/?id=315 тонуса мышц глотки при пассивном коллапсе глотки во время вдоха. Это заболевание часто не диагностируют, но от него страдают 6% мужчин и 13% женщин (Fox Current Therapy 2020) и 0,71,8% детей (Ghamande, Current Therapy 2010) (Powell, 340, 1918; 2010); это было связано с увеличением смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, аритмии, гипертония и ишемическая болезнь сердца (Kasai, JACC 57, 2; 2011). Факторы риска представлены возрастом курения, мужским полом, высоким уровнем холестерина, ожирением, артериальной гипертензией и гипотиреозом (Fox Current Therapy 2020. Может усугубляться приемом алкоголя или седативных средств перед сном. Полисомнографическое обследование, заключающееся в регистрации, во время ночной, мозговой,

522

39. Различные заболевания дыхательной системы

дыхательной и сердечной деятельности (Fox Current Therapy 2020), а не только ночная пульсоксиметрия.Исходя из количества событий в час, тяжесть заболевания определяется как легкая (5-14 событий/ч) , умеренная (15-29/ч), тяжелая (>30/ч) (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014), хотя прямой корреляции между тяжестью заболевания и симптомами нет.

Терапия

Легкие случаи

XX Снижение веса при ожирении является важнейшим модифици-

руемым фактором риска. XX Избегайте недостатка сна или раздробленности сна. XX Боковое положение и с поднятой на 30° спинкой кровати. Теннисный мяч или носок, прикрепленные к пижаме в межпозвоночном положении, могут быть полезны, чтобы избежать положения лежа, хотя такие системы не всегда эффективны или могут быть неудобными для сна. XX Увлажнение воздуха и отказ от курения. XX Избегайте обильного приема пищи, алкоголя, болеутоляющих и успокаивающих средств, которые могут усугубить апноэ сна или вызвать чрезмерную сонливость. Хотя использование трициклического или серотонинергического препарата может вызвать расслабление мышц первого дыхательного пути, такое лечение часто неэффективно (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014). XX Увлажняйте окружающую среду. XX Аденотонзилэктомия у детей (Powell, 340, 1918; 2010). Умеренные случаи При наличии сопутствующих факторов риска, таких как гипертония, инсулинорезистентность и депрессия: XX Приведенные выше легкие случаи XX Лекарственная терапия не эффективна, за исключением лечения сопутствующего гипотиреоза и, возможно, депрессии. XX Терапия сопутствующего ринита. XX Положительное эндобронхиальное давление 5-15 см H2O (CPAP) через носовую канюлю (см. гл. 36 пар 2) часто полезно, особенно у пациентов с заболеваниями сердца (Ghamande, Current Terapy 2010). Уменьшает ночное апноэ, улучшает ночную оксигенацию, снижает артериальное давление, повышает фракцию выброса, снижает уровень норадреналина, но не изменяет выживаемость (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008), особенно показан в случаях дневной сонливости (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). Критическое давление, при котором происходит коллапс гортани, индивидуально и поэтому терапия должна быть индивидуально Она эффективна более чем в 70% случаев и в большинстве случаев является наиболее эффективной терапией, даже если она плохо переносится, эффект заметен уже через 3-7 дней (Boehlecke, Current Therapy 2006). XX Иногда бывает полезно модифицировать ретролингвальное пространство или устройство для сдвига нижней челюсти (MAD), которое определяет продвижение нижней челюсти. Успехи различны, менее эффективны, но более терпимы, чем успех CPAP, он используется только в случае неудачи CPAP (Ghamande, Current Terapy 2010). Необходимы адекватные зубы и хроническое применение может изменить окклюзию зубов (Rosenthal, Current Therapy 2009).

39. Различные заболевания дыхательной системы

523

XX Применение кардиостимулятора может быть полезным в отдельных случаях (Gottlieb, NEJM 353, 2604; 2005).

Серьезные случаи

XX Хирургическое лечение ограничивается самыми серьезными

случаями и в случае неудачи CPAP и MAD (Ghamande, Current Terapy 2010). XX К ним могут относиться: носовая септопластика или тонзиллэктомия или радиочастотная аблация основания языка или подвешивание подъязычной или увулопалатофарингеопластика, которая, которая за счет удаления язычка и резекции избытка мягких тканей глотки расширяет ротоглоточное пространство. Эффективность умеренная и только в 50% случаев. Более эффективно в снижении храпа, чем при эпизодах апноэ. Может выполняться с помощью лазера в амбулаторном отделении.. Полезными представляются также небные имплантаты, устанавливаемые хирургическим путем. В исключительных случаях челюстно-лицевая хирургия может использоваться для продвижения нижней челюсти. XX Трахеостомия используется в отдельных случаях. XX В случае нарколепсии и сонливости: Modafinil Provigil, см. главу 85, пар. 17.

40

ЗАПОР И ДИАРЕЯ

Это симптомы, а не болезни. Перед лечением необходимо выяснить причины и, по возможности, устранить их. Могут быть органические заболевания, но также и психологические проблемы, лежащие в основе кишечных расстройств. Схема хронического лечения: zz Исследование и возможное устранение причин, например, электролитических изменений, лекарственных препатов, эндокринопатий, кишечных патологий. zz Психотерапия: при некоторых формах она может разрешить ситуацию или помочь. zz Питание: следует избегать всех плохо переносимых видов пищи (например, молока). Отруби (пшеница) часто могут решить проблему самостоятельно, нормализуя cостояние кишечника, будь то запор или диарея. zz Гигиена: опорожнение кишечника в одно и то же время (например, после завтрака, используя гастроколический рефлекс) и физическая активность могут быть полезны при запоре (Covelli, Current Therapy 2006), последняя особенно помогает уменьшить симптомы при синдроме раздраженного кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Все нефармакологические методы лечения имеют ограниченные преимущества (Gaines, Current Therapy 2018). zz Поиск и возможное лечение патологий: гипотиреоз, сахарный диабет, гипокальциемия, хроническая почечная недостаточность, рассеянный склероз, инсульт, прогрессирующий системный склероз, мышечная дистрофия, амилоидоз, дерматомиозиты и т.д.

1. ЗАПОР Подробнее Auth, BMJ 345; e7309; 2012 Кроме вышеперечисленных терапевтических схем, стоит помнить: 1) Избегайте препаратов, способствующих запорам: морфина, антихолинергических препаратов, трициклических антидепрессантов, антипсихотиков, НПВС, аминогликозидов, серотониновых антагонистов, верапамила, амантадина, фуросемида, хлорпромазина, антигистаминов. 2) Образ жизни и физическая активность. Регулярные занятия 3-5 раз в неделю помогают регулировать работу кишечника и облегчают симптомы раздражения кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Стараться не откладывать дефекацию. 3) Диета Диета, богатая зерновыми и овощами, которые, благодаря богатому содержанию не всасываемой клетчатки, тимулируют перистальтику. Как правило, это первоочередная мера (Hendon, Current Therapy 2010). Повышенное потребление жидкости показано только при наличии признаков обезвоживания (Gaines, Current Таб. 40.1.1 Противопоказания Therapy 2018). к слабительным Клетчатка усиливает кишечную  Хронические запоры перистальтику и объем фекалий,  Боли в животе поэтому представляет собой наинеустановленной этиологии более физиологичное лечение  Непроходимость кишечника (Bishop, Current Therapy 2008).  Аллергии Обычная дозировка 20-25 г/сутки

526

40. Запор и диарея

в сочетании с 1,5-2 литрами жидкости в день (Heldon, Current Therapy 2010), Полезны отруби, 200 г содержат 26,7 г волокон, которые увеличивают на 150% вес стула, на 55% частоту испражнений и сокращают на 50% время кишечного транзита; 100 г волокон. 100 г моркови содержат 3,7 г клетчатки и сокращают время транзита на 17%; 100 г яблок содержат 1,42 г волокна и на 14% сокращают время транзита. 50 г отрубей имеют такое же содержание волокна, что и 700 г вареного мяса или 800 г капусты. Иногда могут быть полезны сливы (высокое содержание магния), яблоки (высокое содержание сорбита), инжир, оливковое масло (15 мл/сутки), финики, помидоры и их сок и обильное употребление жидкости (6-8 стаканов воды в день сверх нормы). Побочные эффекты: метеоризм и вздутие, снижающие комплайенс. Следует избегать использования клетчатки, если имеются признаки запора от замедленного транзита, лекарственно-индуцированные запоры (Gaines, Current Therapy 2018). Пробиотики не имеют доказательств (Gaines, Current Therapy 2018). 4) Слабительные средства Слабительные средства показаны в течение ограниченного времени пациентам с простым запором. Существуют различные типы, с различными механизмами действия. Их следует использовать только в особых условиях, требующих немедленного опорожнения, например, при подготовке к рентгенографическому, эндоскопическому или хирургическому обследованию, и не применять при лечении функциональных запоров; продолжительное использование может привести к гипотоническому колиту. В зависимости от механизма действия, они делятся на различные классы: XX Объемные Отруби (которые являются слабительным выбора в дозировке 15-40 г/сутки), агар или метицеллюлоза или подорожник (Psyllum). Подорожник используется при непереносимости отрубей: фибролакс должен сопровождаться адекватным приемом воды, чтобы избежать кишечной непроходимости. Гранулы Нормакол. Поликарбофильное синтетическое волокно Modula, устойчивое к бактериальной деградации (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). Макрогол без электролитов Onligol обладает массовобразующим действием, его можно использовать и детям. XX Эмоллиенты (размягчающие каловые массы) Эффективны клизмы, содержащие арахисовое масло. Докузонат и сорбитол Сорбиклис 100 мг/12ч. Последний также действует в качестве успокаивающего средства перорального применения Сорбит 70% 15-30 мг/12ч (Gaines, Current Therapy 2018). XX Осмотические При первом подходе предпочтительнее стимуляторов (Hendon, Current Therapy 2010). Они притягивают воду в просвет кишечника. От 30 минут до нескольких дней необходимо для начала их действия (Хендон, Current Therapy 2010). Избыточное использование может вызвать обезвоживание, а у пациентов с кардиопатией или нефропатией - чрезмерную абсорбцию натрия, магния и фосфатов, что может привести к нарушению баланса электролитов (Hendon, Currrent Therapy 2010). Лактулоза Лаэволак, дюфалак 15-30 мл/сутки 1-3 мл/кг/12ч. Дисахарид (галактоза + фруктоза) не абсорбируется, используется, если вы не получили результата от диеты и употребления

40. Запор и диарея

527

клетчатки, хотя он вызывает быстрое привыкание, имеет высокую стоимость, вызывает кишечные колики (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), но безопасен при хронической терапии (Covelli, Current Therapy 2005). Лактитол Portolac порошок в пакетиках аналогичен предыдущему. В качестве альтернативы можно использовать сорбит, который дешевле и равно эффективен (Wald, Current Therapy 2003). Макрогол с электролитами Изоколан порошок в пакетиках полезен для эндоскопической подготовки. Полиэтиленовый спирт ПЕГ-3350 Миралакс 17 г/сут. для хронического применения и 68 г/сут. для приема в острый период; 0,26-0,84 г/кг/сутки для острого и 1-1,5 г/кг/сутки для хронического применения (вызывает меньше метеоризма, поскольку спирт является инертным и не гидролизуется кишечной бактериальной флорой (Covelli, Current Therapy 2005). Может также применяться у детей в сочетании со стимулирующим слабительным средством (например, бисакодил) или самостоятельно (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), в дозировке 0,5-1,5 г/день (Bishop, Current Therapy 2008), где он является препаратом выбора (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Побочные эффекты включают боль в животе (в 39%), продолжительную (20%) или транзиторную диарею после коррекции дозировки (1015%), метеоризм и рвоту (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). XX Солевые слабительные: гидроксид магния Magnesia S.Pellegrino 15-20 г для взрослых, половина дозировки для детей старше 6 лет. XX Раздражители или стимуляторы Усиливают перистальтику и секрецию воды. Являются вторым выбором и только в течение короткого периода времени, после исключения органических причин (Gaines, Current Therapy 2018). Существует риск возникновения зависимости, электролитного дисбаланса и повреждения миоэнтерического сплетения (Hendon, Currrent Therapy 2010). Бисакодил: Дульколакс (таб.) 5-10 мг/3 раза в неделю, Вереколен (таб.), Конфетто Фальки (таб.). Антрахиноны, включая сену Фальквилакс (таб.), Тизана Келемата (порошки в пакетиках). Многие антрахиноны (на основе алоэ, сенны, кальция) могут провоцировать меланоз и атонию толстой кишки, которые, однако, обратимы через 12 месяцев и не вредны. Препараты алоэ являются одними из самых мощных и могут вызывать колики. Глицериновые суппозитории действуют как ректальные стимуляторы из-за умеренного раздражающего действия глицерина и перед употреблением должны быть увлажнены водой. Пикосульфат натрия Евхексин (кап., таб.), Гутталакс (кап., таб.); Фалькигут (кап.); XX Другое Pursennid (листья сенны в таб.), тамарин (листья сенны + кассия), сироп и мармеладки. Следует помнить, что при приеме препаратов, содержащих фенолфталеин, пациентам с поражениями кожи нельзя подвергаться воздействию солнца, поскольку, хотя и редко, могут развиться мультиформная эритема, гиперальдостеронизм и мальабсорбция вит. D. 5) Разное XX Грудничкам достаточно добавить в молоко немного сахара, в остальных случаях 3-5 мл масла повторно, способствуют разрешению.

40. Запор и диарея

528

XX Ботулинический токсин А Ботокс. Перспективно применение в лобково-ректальной мышце при спазме тазового дна (Lembo, NEJM 349,1360; 2003). XX Антагонисты рецепторов серотонина тегазерод Зельмак (см. гл. 47 пар 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). XX Агонист 5HT4: Прукалоприд Резолор 1 мг (The Medical letter, 14;2019). XX Агонист гуанилатциклазы С Линаклотид Констелла. Дозировка 145-290 мг/сутки; 30 минут до завтрака (Gaines, Current Therapy 2018). Одобрено для лечения хронических идиопатических запоров и синдрома раздраженного кишечника с запорами в возрасте >18 лет (The Med. Letter 1403; 2013). XX Ингибитор натрий-протонного обменника 3: Tenapanor IBSrela таб. 50 мг, одобрен FDA для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами у взрослых (Drugs@FDA 2019). XX Простагландины Некоторые авторы предлагают в отдельных серьезных случаях мизопростол цитотек (см. гл.. 41), 200 мкг/6-12 ч или Любипростон, Амитиза 8-24 мкг/12 ч также одобрен FDA для лечения запоров от опиоидов (Gaines, Current Therapy 2018), или простагландин Е1, который мало абсорбируется в кишечнике и активирует эпителиальные каналы CIC2, вызывая кишечную секрецию, которая остается изотонической (Hendon, Current Therapy 2010). 6) При хроническом запоре всегда желательно проконсультироваться с хирургом (чтобы исключить органические повреждения, такие как болезнь Хиршпрунга, недиагностированные анальные пороки развития или скрытые патологии спинного мозга) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) и психиатром (чтобы исключить наличие психологических конфликтов, лежащих в основе запора). Биофидбэк-терапия является первым выбором при дисфункции тазового дна (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Если запор сохраняется, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, необходимо мануальное опорожнение (под общей анестезией и с участием детского хирурга у детей) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Нет пользы от анальной дилатации или интрасфинтерной инъекции ботулина или миэктомии внутреннего сфинктера (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). В случае запоров от опиоидов, используемых при болях у больных с новообразованиями, эффективно использование метилналтрексона 8-12 мг/48 ч, см. главу 1 п. 9.

2. ДИАРЕЯ Может быть вызвана различными причинами: лекарствами (ингибиторы АПФ, ингибиторы протонной помпы, метформин, антациды на основе магния), кишечными заболеваниями, но наиболее частой причиной являются инфекционные заболевания (De Leon, Current Therapy 2020). Ежегодно уносит от 1 Таблица 40.2.1 Показания к госпитализации до 2 миллионов жизней по (Covelli, Current Therapy 2005) сравнению с 5 миллионами в прошлом десятилетии � выраженная дегидратация с шоком (Oughton, Current Therapy и � состояние интоксикации т.д.). В 90% случаев он раз� неврологические нарушения � подозреваемая патология хирургического решается самостоятельно в характера течение 5 дней с помощью � недоедание простой регидратации и

40. Запор и диарея

529

противодиарейной терапии. Важно выявить причины, от которых будет зависеть лечение.

ТЕРАПИЯ

1. Диетотерапия 2. Регидратирующая терапия 3. Антиинфекционная терапия. Отдых в постели в жарком помещении иногда значительно снижает симптоматику.

1. Диетотерапия

Представляет фундаментальную важность при пищевой непереносимости и диарее, вызванной погрешностями в питании. Будет отличаться в следующих ситуациях: ) до отнятия от грудного вскармливания, A B) после отнятия C) у детей старшего возраста и взрослых. A) До отнятия. В первый день прекратите грудное вскармливание и замените молоко противодиарейным препаратом или Диосмектитом. На второй день, если стул не нормализовался, назначается питание на основе белковых добавок и глюкозо-электролитных растворов. На третий день, если улучшение не наступило, продолжается диета второго дня, в противном случае молочная диета возобновится с кислой пахты (с низким содержанием лактозы и почти без жира) в низкой концентрации и с добавлением адсорбентов, загустителей, белковых добавок и электролитов (см. выше). Концентрация молока будет увеличиваться ежедневно. Если ребенок находился на грудном вскармливании, количество молока будет увеличиваться ежедневно, так как концентрация не изменялась. B) После отнятия. В первый день полностью прекратить кормление и давать чай сахарированный лиофилизатом моркови и дикодрал. На второй день один или два приема пищи будут основываться на рисовых сливках, морковном бульоне, а остальные - на чае. С 3-го дня, если наступило улучшение, снова вводится мясо. С 4-го дня печенье; с 5-го дня масло; с 6-го дня молоко. Таблица 40.2.2   Разрешенные продукты питания Разбавленный чай, негазированные напитки комнатной температуры Рис и рисовые сливки, манная крупа. Говядина и телятина Рыба Нежирная ветчина, брезаола. Неферментированный сыр (рикотта, моцарелла, пармезан) Жиры для заправки в небольших количествах Отварные овощи в небольших количествах. (салат, морковь, шпинат, картофель) Поджаренный хлеб, хлебные палочки.

Нерекомендованные продукты питания Кофе, спиртные напитки, какао. Свинина Сало, бекон, салями.

Бобовые, лук. Цельнозерновой или ржаной хлеб

40. Запор и диарея

530

C) Дети старшего возраста и взрослые. Для снижения тяжести диареи у детей, особенно в развивающихся странах, ВОЗ рекомендует дополнить рацион питания на 10-14 дней 20 мг сульфата цинка перорально, если > 6 месяцев и 10 мг для детей младше 6 месяцев (Chandran, Current Therapy 2006).

2. Регидратационная терапия

Пероральная регидратация Самый важный компонент лечения независимо от этиологического агента (De Leon, Current Therapy 2020). Это просто и удобно, когда возможно, при любом виде диареи, поскольку более физиологично, дешевле, безопаснее и способствует нормализации ферментов слизистой оболочки. При наличии рвоты растворы можно вводить в небольших дозах в небольшом временном интервале друг от друга (например, у детей по 1-2 чайные ложки каждые 10 минут) и при относительно низкой температуре, чтобы не стимулировать рвоту. Минимальные дозировки:< 6 месяцев 150 мл/кг/день между 3-12 месяцами 100 мл/кг/день старще 12 месяцев 80 мл/кг/день Половина дозировки вводится в течение первых 8 часов. Существуют различные растворы, один из которых предложен ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения): Таблица 40.2.3.

Глюкоза

Na

K

Cl

Bic

Осмоль

Регидракс Омс Дикодрал Milupa Ges 45

3,3% 2% 2% 2,9%

23 75 30 45

8,5 20 20 25

20,5 65 40 45

10 10 25

236 245 211 300

Концентрация электролитов выражена в мЭкв/л. Идеальная концентрация глюкозы составляет 2% (110 ммоль/л) и предпочтительнее более высоких концентраций, поскольку способствует реабсорбции натрия и воды и является более приятной для пациентов; чрезмерные концентрации (> 3%) могут привести к гипертонической дегидратации. Важным является соотношение в ммолях между глюкозой и натрием, которое должно быть равно 2. Концентрации растворов ВОЗ недавно изменились с уменьшением содержания натрия с 90 до 75, бикарбоната с 30 до 10 и осмолярности с 331 до 245 (Oughton, Current Therapy 2014). Тем не менее, он более богат натрием, поскольку предназначен для лечения гиперсекреторной диареи в развивающихся странах. В промышленно развитых странах диарея в основном осмотическая и требует меньше натрия, 30-50 мЭкв/л. Концентрация K должна составлять около 20 мЭкв/л. Если раствор готовится дома: добавьте 4 столовые ложки сахара на 1 литр воды + 1 чайную ложку поваренной соли без горки + сок 2 апельсинов или грейпфрутов или 2 банана + чайная ложка пищевой соды. Спортивные напитки часто содержат больше сахара и меньше электролитов (Oughton, Current Therapy 2014). Жажда и состояние пациента могут быть хорошим ориентиром для определения количества вводимой жидкости. Растворы с полимерами, такими как рис, предпочтительнее глюкозы, также полезны тосты, картофель, отварная рыба, йогурт, курица и бананы. 95% сахаров и 70% жиров усваиваются даже во время диареи, поэтому стоит продолжать есть перорально.

40. Запор и диарея

531

Внутривенная регидратация Ее применяют при неконтролируемой рвоте, кишечной непроходимости, мальабсорбции, потере сознания или электролитных нарушениях, а также у детей, которые отказываются от терапии. У детей при невозможности в / в введения, возможно использование внутрикостного введения (Oughton, Current Therapy 2014). Фаза 1: 0-3 часа Вводится 10% глюкоза с 25 мЭкв/л бикарбоната натрия и 50 мЭкв/л хлорида натрия в количестве 25 мл/кг/ч у младенцев, 12 мл/кг/ч у детей и 4-8 мл/кг/ч у взрослых. Фаза 2: 3-6-й час. После шока необходимо компенсировать потери с 3-го по 6-ой час. К обычным компонентам (см. главу 24) необходимо добавить раствор, состоящий из двух частей 10% глюкозы и одной трети лактата Рингера (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, лактат: 28 mEq/L). Объем вводимого раствора будет оцениваться в каждом конкретном случае; у детей младшего возраста на каждые 100 г потерянного веса обычно приходится около 60 мл/кг/день. Во время всего периода регидратации рекомендуется следить за значениями электролитов в плазме и корректировать любые нарушения (см. главу 22). Фаза 3: Поддерживающая 1700 мл/м2 /сутки 5% раствора глюкозы с 30 мЭкв/л Na и 36 мЭкв/л K. Во время регидратации питание следует приостановить и возобновить только через 24-48 часов. Будьте осторожны, чтобы избежать низкокалорийного питания или длительного голодания. Через 3-4 дня необходимо вернуться к нормальной калорийной диете. Нет причин исключать из рациона продукты, содержащие липиды или глютен. Лактозы следует избегать только в том случае, если диарея рецидивирует при повторном употреблении молока, если Clinitest кала положительный, а тест на лактозу - патологический. У детей младше 3-4 месяцев с тяжелой диареей существует риск поражения слизистой оболочки кишечника с повышенной проницаемостью для прохождения аллергенных макромолекул, чего следует избегать.

3. Антибактериальная терапия

Произвести поиск возбудителя (копрокультура, гематологические исследования) и провести целевую антибиотикотерапию. Лечение отдельных заболеваний (см. главы 59 и далее). Ниже приведены наиболее распространенные возбудители заболеваний и наиболее эффективные антибиотики. Многие острые гастроэнтериты являются самоограничивающимися, не требуют противомикробной терапии и не реагируют на нее. 75% в нашем климате не являются бактериальными. Копрокультуры требуют времени и в 50% случаев являются негативными. Ципрофлоксацин, 500 мг/12ч в течение 3-7 дней, является препаратом выбора для взрослых, поскольку он активен в отношении трех наиболее часто встречающихся микробов: сальмонелл, шигелл и кампилобактерий. Левофлоксацин следует принимать в дозировке 500 мг/6ч в течение 3-5 дней (De Leon, Current Therapy 2020). При устойчивости к хинолонам можно использовать котримоксазол или эритромицин или азитромицин. При персистирующей диарее > 14 дней, рассмотреть возможность применения метронидазола, чтобы избежать лямблиоза. Детям назначают азитромицин 5-12 мг/кг/6ч в течение 3-5 дней (de Leon, Current Therapy 2020).

532

40. Запор и диарея

Протокол антибиотикотерапии (Gianakopoulos, Current Therapy 2005) (Thielman, NEJM 350, 38; 2004)

XX Сальмонелла: см. гл. 59 п. 5 XX Дизентерийная амеба: XX Лямблия: см. гл. 61 п. 6 см. главу 61 пар 5. XX Шигелла: см. гл. 59 пар 6 XX Холера: см. гл. 59 пар 8 XX Escherichia coli: заболеваемость составляет 1,7 случая на 100

000 жителей в год, в США - 94 000 случаев в год. В большинстве случаев разрешается в течение 5-7 дней и терапия является симптоматической на основе адекватной гидратации; возможно, для уменьшения тяжести симптомов можно использовать антисекреторные средства, такие как висмут, или снижающие моторику кишечника, например, Лоперамид, хотя это может продлить продолжительность симптомов (De Leon, Current Therapy 2017). Ципрофлоксацин 500 мг/12ч в течение 5 дней или левофлоксацин 500 мг/6ч или котримоксазол 960 мг/12ч в течение 5 дней. При энтерогеморрагической E. coli противомикробная терапия не рекомендуется из-за риска массивного выброса токсинов с гемолитико-уремическим синдромом (De Leon, Current Therapy 2020). XX Campylobacter ioide: является наиболее распространенной бактериальной причиной пищевой диареи, около 2 миллионов в год в США (Crawford, Current Therapy 2012). Заражение связано с загрязненной водой или непастеризованным молоком (Bardhan, Current Therapy 2005). Без лечения обычно самоограничивается: выздоровление в течение 7 дней, но с 20% рецидивов. В случае простого гастроэнтерита терапия не нужна, в противном случае первым выбором является третье поколения хинолонов, азитромицин 500 мг/6ч в течение 3 дней (de Leon, Current Therapy 2017). 2-й выбор Эритромицин 30-50 мг/кг/сутки (взрослые 250 мг/6ч) в течение 5 дней per os. XX Кандида Нистатин 100-400 000 U.I. 4 раза в день. XX Иерсиниоз: из-за непастеризованного молока или сырой свинины. В США ежегодно регистрируется 87 000 случаев заболевания. Диарея сама по себе обычно не требует лечения. 1-й выбор: Ципрофлоксацин 500 мг/ 12ч в течение 5 дней, 2-й выбор: цефтриаксон 2г в/в/сутки в течение 5 дней. XX Cryptosporidium parvum: заболеваемость составляет 1,4 случая на 100 000 жителей в год. Самая распространенная причина паразитарной диареи у детей в развитых странах. Терапия, при иммунодепрессии и рецидивах, поддерживающая, в сочетании с азитромицином. XX Clostridium difficile и антибиотикассоциированный колит: см. п. 5. XX Enterobacter Sakazakii вызывает менингит и некротизирующий энтероколит у младенцев с уровнем смертности 40%-80%. У выживших часто развивается гидроцефалия, паралич и неврологический дефицит. Происхождение бактерии неизвестно. Эффективны пенициллины, такие как карбенициллин, пиперациллин и тикарциллин (см. главу 19, п. 6). XX Stafilococcus aureus, симптомы через 2-6 часов вызваны не непосредственно бактериями, а высвобождением предварительно сформировавшихся токсинов в испорченных или плохо сохранившихся продуктах питания. Самоограничение через 2 дня. Антибиотики бесполезны, потому что причиной являются предварительно сформировавшиеся токсины. Только вспомогательная терапия (Crawford, Current Therapy 2012).

40. Запор и диарея

4. Симптоматическая и сопутствующая терапия

533

Симптоматическая терапия может быть опасной, поскольку блокирует перистальтику кишечника, не устраняя причин, и поэтому может продлить продолжительность инфекции. Не рекомендуется для детей младше 5 лет. Следует использовать только при наличии конкретных показаний и прекращать прием, если по истечении 48 часов не аступило улучшения. 1) Снижающие моторику ЖКТ XX Loperamide Imodium капсулы 2 мг; таблетки 2 мг. Dissenten таблетки 2 мг. Только для пациентов без повышения температуры. Противопоказания: антибиотикассоциированный колит или наличие крови и/или слизи в стуле (Oughton, Current Therapy 2014). Синтетический противоантидиарейный препарат первого выбора (особенно у детей старше 4 лет или при психических заболеваниях или заболеваниях простаты) за счет его быстрого и продолжительного действия и отсутствия морфиноподобного эффекта на уровне ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Не требует сочетания с атропином как дифеноксилат. Также обладает антисекреторным действием и повышает тонус сфинктера. Дозировка: 4 мг, затем 2мг/6ч или при каждой дефекации максимум до 16 мг (de Leon, Current Therapy 2017); дозировка для детей старше 6 лет: 2 мг с возможным повторным приемом в зависимости от веса до максимума 16мг/ сут. Побочные эффекты (реже, чем у дефеноксилата): тошнота, боли в животе, сухость во рту, сонливость, сыпь и крапивница. Прекратить прием при отсутствии улучшения или при ухудшении в течение 48 часов (Chary, Current Therapy 2010). Также предлагается в сочетании с симетиконом Losipaco таблетки 2 мг + 125 мг, для симптоматического лечения острой диареи у взрослых. XX Рацекадотрил Тиорфикс, синтетический ингибитор энцефалиазы, предлагаемый для лечения детской диареи (Oughton, Current Therapy 2014). XX Дифеноксилат Reasec на основе опиума таблетки 2,5 мг + 0,025 мг атропина. Опасность спутанности сознания, галлюцинаций, тремора, эффектов атропина. Не рекомендуется детям младше 2 лет. Менее эффективен и хуже переносится, чем предыдущий препарат. Может вызвать токсический мегаколон (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан пациентам с гепатопатией и пациентам, получающим седативные средства, ИМАО и препараты для лечения простаты. 2) Антисекреторные. Безопасен субсалициловый (галеновый) висмут 2 таблетки или 1 чайная ложка / 6-8 часов,уменьшает секрецию и объем фекалий, но оказывает мягкое действие. Противопоказания: аллергия на аспирин, почечная недостаточность, подагра, лечение дикумаролами, пероральная гипогликемическая терапия или высокие дозы аспирина. 3) Streptomagna таблетки/сироп (смесь пектина и каолина) не уменьшает спазмов, болей в животе и количества выделений. Это лечение стула, а не лечение пациента, и оно неэффективно. 4) Применение пробиотиков (живых штаммов микроорганизмов), устойчивых к антибиотикам, Кодекса, Энтерожермина, Биофлорин. Они представляются эффективными для профилактики в процессе антибиотикотерапии (De Leon, Current Therapy 2017).

40. Запор и диарея

534

5) Такие кишечные дезинфектанты, как дийодгидроксихинолин и йодохлорогидроксихинолин (Мексикаформ, Энтеровиоформ, Реазек+), были изъяты из продажи из-за повреждающего действия на нервную систему и зрение, особенно при длительном лечении, превышающем одну неделю. Использование ограничено кишечным амебиазом. 6) Специфическая терапия. При диабетической диарее может быть полезен клонидин в патчах (см. гл. 85 п. 1) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). При хологенной диарее эффективен холестирамин (см. гл. 69). При диарее из-за випомы, рака или СПИДа полезно использовать октреотид 50- 250 мкг/8h (см. гл. 45 п. 2) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если диарея вызвана приемом лекарственных препаратов по возможности прекратить прием (Bardhan, Current Therapy 2005). Если диарея была вызвана противовирусными препаратами, FDA одобрило Crofelemer Fulyzaq, ингибитор каналов хлора, полученный из красного сока растения Croton Lechleri.(The Med. Letter 1421; 2013). Дозировка: 125 мг/12ч перорально (The Med. Letter 1421; 2013). Всасывание в кишечнике минимально (The Med. Letter 1421; 2013). У женщин с синдромом раздраженного кишечника может оказаться полезным Aлозетрон, антагонист серотонина, поскольку он замедляет толстокишечный транзит, снижает секрецию в тощей кишке и увеличивает растяжимость толстой кишки; его использование ограничивается такими серьезными побочными эффектами, как ишемический колит (The Med. Letter 1485; 2016). Дозировка: 1 мг 2 раза в день (см. главу 47 п. 9). Недавно одобрен FDA Eluxadoline Viberzi таб. - опиоидный агонист и антагонист опиоидных рецепторов дельта для перорального лечения взрослых с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающимся диареей (TheMed. Letter 1485; 2016). Дозировка: 100 мг/12ч, 75 мг/12ч при непереносимости, печеночной недостаточности или предыдущей холецистэктомии. Побочные эффекты: запор, тошнота, боли в животе, инфекция верхних дыхательных путей; противопоказан при обструкции желчного протока, протока поджелудочной железы или сфинктера Одди (The Med. Letter 1485; 2016).

Диарея у детей

Подробнее Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 Ротавирусы (группы А и С в 90-95%) являются наиболее частой причиной тяжелой диареи у детей в возрасте до 5 лет в зимний период, вызывая 2 миллиона госпитализаций в год и 180 000-450 000 смертей, в основном в развивающихся странах (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). С клинической точки зрения не имеет отличительных особенностей по сравнению с другими патогенами, характеризующимися водянистой диареей, вплоть до форм обильной диареи с рвотой и лихорадкой. Вакцинация (см. гл. 18 п. 2) обеспечивает наилучшую защиту от инфекции (Parashar, BMJ347, f7204; 2013). Гастроэнтерит проходит самостоятельно и обычно требует только регидратации и симптоматической терапии. В случае летаргии, недостаточной пероральной гидратации или признаков шока, регидратационные растворы в.в. Антибиотики, только если есть подозрение на бактериальную суперинфекцию, избегайте антидиарейных препаратов (Khanna, BMJ 338,1350; 2009). Полезны иммуноглобулины (Pietzak, Current Therapy 2003). Дети не должны возвращаться в школу до 48 часов после последнего эпизода и не должны ходить в бассейн в течение как минимум

40. Запор и диарея

535

2 недель (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Для младенцев грудное вскармливание не должно приостанавливаться (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Норовирус, также известный как вирус типа Клинические ­аспекты 40.2.1 Norwalk, является причиной 5% детской диареи в развитых странах. Обычно происходит самовыздоровление. Заражение может быть связано с недостаточной санитарной обработкой бассейнов, колодцев или небольших водных систем (Chandran, Current Therapy 2006). В 2002 году множество случаи было CDC http://com4pub.com/ описано на круизных судах (Chandran, Current qr/?id=326 Therapy 2006). Ежегодно около 23 000 000 случаев (Spooner, Current Therapy 2006). Пути передачи: воздушный, пищевой (например, моллюски), загрязненная вода или контакт с рвотными массами. Лечение: жидкости и поддерживающая терапия.

3. ДИАРЕЯ ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Подробнее Hill, BMJ 337, a1746; 2008. Совет: «Cook it, boil it, peel it or forget it (“Приготовьте, сварите, очистите или забудьте”) (Snider, Current Therapy 2009).

Профилактика

Напомним, что для диагностики диареи требуется более 3 испражнений в сутки, и мы говорим об умеренных и тяжелых формах диареи, когда она длится более 3 дней и/или при наличии лихорадки или кровянистого стула (Snider, Current Therapy 2009). Не пейте водопроводную воду и не используйте лед, при необходимости кипятите 3 минуты (The Med.letter, 22;2019). Обработка воды йодом и хлором не эффективна против Giardia и Cryptosporidium; микрофильтры толщиной 0,1-0,3 мкм удаляют бактерии и простейшие, но не вирусы. Профилактическое использование антибиотиков имеет больше недостатков, чем преимуществ. Тщательная гигиена и своевременная антибиотикотерапия предпочтительны; антибиотики демонстрируют эффективность обычно всего за 24 часа, а в 80% случаев достаточно даже одной дозы (Snider, Current Therapy 2009). Профилактика, которая проводится только в период воздействия и не более 3 недель, предназначена для отдельных пациентов (пациенты, страдающие диабетом, ССЗ, СПИДом, воспалительными заболеваниями кишечника, пациенты с гастрорезекцией или получающие противоязвенную терапию ля снижения кислотности желудочного сока, получающие диуретическую терапии с риском дегидратации, пациенты в иммуносупрессии и т. д. (Chary, Current Therapy 2010). Прием препаратов обычно начинается за день до отъезда и заканчивается через 2 дня после возвращения (Bardhan, Current Therapy 2005). Используются фторхинолоны: ципрофлоксацин 500 мг/сутки или норфлоксацин 400 мг/сутки или левофлоксацин 500 мг/сутки или Рифаксимин; эффективны в 80% случаев (Chary, Current Therapy 2010); или субсалицилат висмута 2 капсулы до 4 раз/сутки, но менее эффективен (The Med. Letter 1291; 2008) и может окрасить стул и язык в черный цвет, противопоказан детям < 3 лет, при антикоагулянтной терапии или приеме доксициклина или при почечной недостаточности (Chary, Current Therapy 2010). В зависимости от региона и типа бактерий могут

40. Запор и диарея

536

быть полезны пробиотики, хотя не все авторы согласны с этим, (The Med. Letter 1267; 2007). Побочные эффекты: вздутие живота и легкий метеоризм, но тяжелые инфекции при иммуносупрессии или в критических клинических состояниях (TheMed. Letter 1267; 2007). Полезны прививки от ротавируса (см. гл. 18 пар 2), Salmonella Typhi (см. гл. 59 пар 5) и гепатита А (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Полезна вакцина против холеры одна доза в неделю в течение 2 недель, хотя находится в резерве для пациентов в иммунодепрессии или с высоким риском, (см. параграф 8 главы 59) (Oughton, Current Therapy 2014).

Терапия

Более 90% - самоограничение и длится 3-7 дней (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В легких и умеренных случаях и у здоровых людей используется симптоматическая терапия (см. п. 2) (The Med.letter, 22;2019). В 50-75% случаев вызвана бактериями, главным образом, энтеротоксигенной кишечной палочкой Escherichia coli, а также Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, в 10% случаев паразитами типа Giardia, в 20% вирусами типа Norovirus и Rotavirus (The Med. letter, 22;2019). Причина диареи в 20-50% случаев остается неизвестной (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Первый выбор - ципрофлоксацин Ципроксин 500 мг/12ч в течение 3-5 дней или, в самых легких случаях, только 750 мг в один прием (если нет температуры или дизентерии с выделением крови) в сочетании с Лоперамидом 4 мг, затем 2 мг при каждом испражнении, максимум 16 мг в день (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Некоторые авторы предпочитают Левоксацин 500 мг/сутки в течение 3 дней, поскольку он требует только одного приема в день и дает меньше проблем в случае воздействия солнечных лучей. Также полезны новые макролиды, такие как Azithromycin Zitromax 1 g однократно или 500 мг/сутки в течение 3 дней, дети 10 мг/кг/сутки и кларитромицин Клацид, имеющие длительный период полувыведения. Азитромицин, особенно в регионах с фторхинолон-устойчивыми Campylobacter, таких как Таиланд, у беременных женщин, детей и пациентов, не ответивших в течение 48 часов на фторхинолоны (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Рифаксимин Нормикс также может использоваться у детей > 12 лет или в возрасте> 2 лет в Италии, в дозах 400-600 мг/ сутки (см. главу 19 п. 9) (The Med. Letter 1291, 2008) он не должен использоваться при беременности, при инфекциях с лихорадкой или кровью в фекалиях или вызванных Campylobacter jejuni (The Med. Letter 1291, 2008)Данных по пробиотикам еще недостаточно, чтобы рекомендовать их рутинно (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В некоторых случаях может быть полезным исследование стула по возвращении для исключения яиц гельминтов или паразитов (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Рифамицин Aemcolo одобрен для лечения диареи путешественников (Drugs @ FDA 2021).

4. ДИАРЕЯ, ВЫЗВАННАЯ УПОТРЕБЛЕНИЕМ РЫБЫ В ПИЩУ Информативный сайт: www.foodsafety.ufl.edu Представляет собой наиболее распространенное небактериальное пищевое отравление в США. Большинство из них являются самоограничивающимися и требуют только симптоматической терапии,

40. Запор и диарея

537

если нет сопутствующих патологий. В некоторых случаях могут вызывать проблемы с сердцем, легкими и неврологические проблемы, вплоть до смертельного исхода. См. также отравление рыбой (гл. 90 пар 19).

5. АНТИБИОТИКАССОЦИИРОВАННЫЙ КОЛИТ Подробнее The Med. Letter 1358; 2011 Многие антибиотики могут вызывать колит даже при парентеральном применении (клиндамицин, линкомицин, ампициллин, цефалоспорины, пенициллин, тетрациклин, стрептомицин, хлорамфеникол, эритромицин и котримоксазол). Тщательное назначение может предотвратить это.

Клинические ­аспекты 40.5.1

JAMA

http://com4pub.com/ Терапия: qr/?id=327 Приостановить антибиотикотерапию и, если диарея не прекращается, препаратом первого выбора является метронидазол Flagyl в дозировке 500 мг/8ч в течение 10-14 дней, поскольку дешевле и обладает меньшей устойчивостью к энтерококку, (De Leon, Current Therapy 2017). В более серьезных случаях может также применяться в/в в дозировке 500-750 мг/6ч. В качестве альтернативы, с одинаковой эффективностью (90-97% случаев), ванкомицин Levovanox таблетки 250 мг, 125 мг/8ч в течение 10 дней (внутривенное введение не эффективно) (de Leon, Current Therapy 2017). Препарат будет действовать на Clostridium difficile и perfringens, которые производят токсин, вызывающий колит. Лечение не имеет побочных эффектов, так как препарат при пероральном приеме абсорбируется лишь в незначительной степени. Это первый выбор во время беременности, у детей, у более тяжелых пациентов и в случаях устойчивости к метронидазолу или аллергии на него (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340,1296; 2010). Одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) Fidaxomicina Dificid, в дозировке 200 мг/12ч в возрасте> 18 лет, который минимально абсорбируется после перорального приема и столь же эффективен, как ванкомицин (The Med. Letter 11 2017). Полезен Рифаксимин Нормикс (см. гл. 19 п. 6) (The Med. Letter 1358; 2011). Лихорадка обычно проходит через 24-48 часов, диарея через 5-7 дней. В 20% случаев рецидивы возникают в течение 1-2 недель, которые нужно лечить в течение 4-6 недель. zz Использование пробиотиков обсуждается, но данных об их безопасности и эффективности недостаточно для того, чтобы рекомендовать их (The Med. Letter 1358; 2011). zz Другие варианты: внутривенные иммуноглобулины, вероятно, блокируют токсины Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011). zz У пациентов с тяжелой или фульминантной формой, резистентных к любому лечению, можно рассмотреть холэтомию (The Med. Letter 1358; 2011). zz FDA одобрило введение полностью человечеких моноклональных антител безлотоксумаб Зинплава вместе с антибактериальной терапией, чтобы уменьшить рецидивы инфекции Clostridium difficile у взрослых с CDI с высоким риском рецидива. Безлотоксумаб

40. Запор и диарея

538

связывается с токсином B Clostridium difficile и нейтрализует его активность, но не связывается с токсином A

6. КОЛИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее BMJ 347; f4102; 2013. Неизвестная этиология; предполагается, связана с нарушенной моторикой кишечника или неадекватной бактериальной флорой кишечника с преобладанием колиформных бактерий вместо лактобациллы (BMJ 347; f4102; 2013). Определяется как неконтролируемый внезапный плач у младенцев в возрасте < 3 лет при видимом хорошем здоровье, длительностью 3 часа в день более чем 3 дня в неделю и более 3 недель (BMJ 347; f4102; 2013). Учитывая отсутствие исследований и четкого определения этого заболевания, существует мало практических рекомендаций по лечению детской колики: zz изменения в поведении; zz изменение рациона питания при подозрении на аллергию на протеины коровьего молока, использование гипоаллергенных препаратов (с гидролизованными формулами), рецептур, богатых клетчаткой, смесей на основе сои; zz лактазная терапия, введение галактозидазы в молоко; zz Фармакотерапия: исследуются антихолинэргические средства, такие как гидрохлорид дицикломина и циметопия бромид (оба не одобрены для использования у детей). Симетикон не эффективен; zz дополнительная терапия: травяные продукты, такие как экстракт фенхеля, обычно в травяных чаях, пробиотики, массаж, хиропрактика, акупунктура. Повязки несут в себе высокий риск дисплазии тазобедренного сустава, гипертермии или внезапной неонатальной смерти.

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

41

ПодробнееMalfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009 Язва двенадцатиперстной кишки является результатом действия множества факторов риска, которые могут ослабить защиту слизистой оболочки: аспирин и другие противовоспалительные средства, дым, присутствие бактерии Helicobacter pylori в антральном отделе желудка и т.д. В частности, НПВП и геликобактерная инфекция увеличивают заболеваемость в 20 раз (Kethu, Current Therapy 2010). 90% случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 75% случаев язвы желудка, не вызванной лекарственными препаратами, являются следствием инфекции Helicobacter (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005), хотя только у 40% пациентов, инфицированных Helicobacter, появляются симптомы. Одним из параметров оценки эффективности терапии является исчезновение или ослабление боли, однако гастроскопия по-прежнему имеет основополагающее значение.

1. ГИГИЕНА Взаимозависимость между психическим стрессом и язвой желудка не вызывает сомнений. Поэтому необходима помощь семьи, окружения на работе, лечащего врача и, при необходимости, психиатра. По возможности воздерживаться от НПВП, включая низкодозированный аспирин, β-блокаторы, кортикостероиды и ксантины. Никакое конкретное питание не оказалось полезным, хотя оно должно быть полноценным, основанным на легких пищевых продуктах и легко усваиваемым. Молочная диета не помогает и может привести к гиперсекреции. Четыре основных, но не обильных приема пищи предпочтительнее фракционирования на небольшие и частые приемы пищи, которые вызывают продолжительную вредную пост-прандиальную кислотную гиперсекрецию. Полезной может быть диета, богатая пищевыми волокнами, так как она замедляет опорожнение желудка и приводит к лучшей нейтрализации кислотности. Всех продуктов питания, которые вызывают беспокойство, следует избегать, особенно вечером («каждая язвенник знает, что он должен и что не должен есть»). Курение, алкоголь, чай, некоторые безалкогольные напитки/газировки и кофе (также без кофеина) следует исключить. Курение удваивает частоту, а воздержание от курения значительно улучшает результаты, полученные с помощью медикаментозной терапии.

2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ a) Эрадикация Helicobacter pylori

Подробнее Ford BMJ 348, g3320; 2014 Эрадикация геликобактерии у симптомных пациентов имеет принципиальное значение. Рутинный скрининг у бессимптомных пациентов не рекомендуется (Vincent, Current Therapy 2020). Существуют различные схемы сочетаний, дозировки и продолжительности лечения. Сочетание антисекреторных препаратов и антибиотиков ускоряет заживление и снижает частоту рецидивов.

540

41. Язвенная болезнь

Стандартня терапия включает 3 препарата: ингибитор протонной помпы /12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Кларитромицин 500 мг/12ч или второй выбор Метронидазол 500 мг/12ч (Ford BMJ 348, g3320; 2014) (Vincent, Current Therapy 2020) или тинидазол вместо кларитромицина (McColl NEJM 15297, 2010). В случае устойчивости к кларитромицину используется лечение 4 препаратами: ингибитор протонной помпы/12ч + метронидазол 250 мг/6ч + тетрациклин 500 мг/6ч + висмута субцитрат 120 мг/6ч (Vincent, Current Therapy 2020). Обе программы рассчитаны на 10 или 14 дней. По некоторым данным, даже недельное лечение тремя препаратами способствует эрадикации геликобактерии. в 70-85% случаев. Более длительное лечение необходимо только в случае кровотечения или перфорции язвы. Третий вариант - схема с ингибитором протонной помпы/12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Левофлоксацин 500 мг/12ч в течение 10 дней или Рифабутин 150 мг/12ч (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Различные ингибиторы протонной помпы эквивалентны при использовании в тройной терапии, но двойная доза эффективнее, чем разовая доза. Тестирование на восприимчивость к противомикробным препаратам играет ограниченную роль в клинической практике. Эрадикация H. pylori не только увеличивает частоту выздоровления, но и снижает частоту рецидивов на 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Если вы прекратите антисекреторную терапию, не устранив H. pylori, частота рецидивов через 6 месяцев составит 35%, а через год - 80%. В США у 50% развилась устойчивость к метронидазолу, у 7% к кларитромицину и не было зарегистрировано устойчивости к амоксициллину. Эрадикация должна быть подтверждена с помощью уреазного дыхательного теста по меньшей мере через 4 недели после окончания лечения или тестом на фекальные антигены (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Степень реинфицирования низкая, поэтому нет необходимости в систематическом контроле, а членов семьи не следует рассматривать в качестве резервуара (Fuccio, BMJ 337, a1454; 2008).

b) Ингибиторы протонной помпы

Стали препаратами выбора (The Med. Letter 6; 2018). Ингибируют 90% желудочной секреции в течение 24 часов против 65% у антигистаминных препаратов. Механизм действия: перманентно блокируют водородную протонную помпу (Н+) париетальных клеток желудка. Восстановление желудочной секреции требует синтеза новых насосов, период полувыведения составляет 18 часов. Это противозвенные препараты, которые быстрее всего устраняют боль и имеют самый высокий процент излечения (90%) через 4 недели при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и через 8 недель при язвенной болезни желудка. Они также оказывают противомикробное действие на H. pylori. При прекращении приема они вызывают гиперсекреторный ребаунд только при резкой отмене препарата. Более эффективны, чем антигистаминные препараты и простагландины, даже при лекарственных язвах (Kethu, Current Therapy 2010). Показаны при продолжительной терапии с использованием НПВП или в сочетании с эрадикационной терапией для Helicobacter pylori (Vincent, Current Therapy 2020) Побочные эффекты (1-5% случаев): диарея, тошнота, гипомагнемия, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, запор и реже головная боль, сухость во рту, алопеция, повышенный риск

41. Язвенная болезнь

541

переломов, головокружение, бессонница, парестезии, повышение уровня печеночных ферментов и в исключительных случаях гинекомастия, лейкопения и тромбоцитопения Описаны реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, зуд), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, болезненные ночные эрекции, подострая миопатия, депрессия и нтерстициальный нефрит. Долгосрочные побочные эффекты неизвестны, несмотря на то, что лечение в течение более 15 лет не показало токсичности, за исключением снижения абсорбции витамина В12 и железа, неясной значимости, особенно при лечении более 5 лет. Курение снижает эффективность. Обычно назначаются один раз в день за 30-60 минут до завтрака в течение 4 недель (Kethu, Current Therapy 2010). В настоящее время высокодозная терапия не демонстрирует преимуществ перед стандартными дозировками (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Может взаимодействовать с клопидогрелем (см. главу 10 п. 4). У пациентов с высоким риском развития язвы, когда это возможно, среди НПВП лучше выбирать ингибиторы ЦОГ2, учитывая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.(Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). XX Омепразол Омепразен капсулы 20 мг. Дозировка 20 мг/12-24ч (Vincent, Current Therapy 2020). Нарушает метаболизм CYP450 и метаболизм фенитоина, дигиталиса, диазепама и варфарина (см. главу 91 п. 12). Для профилактики желудочно-кишечного кровотечения доступна порошковая формула Зегерид 20-40 мг. Удобно использовать пациентам с нарушениями глотания или назогастральным зондом. XX Лансопразол Лимпидекс 15-30 мг. Аналог предыдущего. Дозировка 30 мг/12ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Пантопразол Панторк таб. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Дозировка 20-40 мг/сутки. Возможно, в меньшей степени нарушает метаболизм ферментной системы цитохрома при такой же эффективности. Таблетки могут быть измельчены и введены с помощью зонда в двенадцатиперстную кишку. XX Рабепразол Париет таб. 10-20 мг. Не имеет никаких преимуществ, кроме меньшего фармакологического взаимодействия. Дозировка 20 мг/12-24 ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Эзомепразол Нексиум капс. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Это S-изомер Омепразола (The Med. Letter 1159; 2003). Обеспечивает более высокий контроль кислотности в течение 24 часов. Дозировка 40 мг/сутки (Vincent, Current Therapy 2020). XX Декслансопразол Гладекса капс. 30-60 мг. Дозировка 30-60 мг/ сутки препарата с длительным высвобождением R-энантиомера лансопразола с большей продолжительностью действия (The Med. Letter 1308; 2009).

c) Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Эффективные и хорошо переносимые препараты. Они связывают антигистаминные рецепторы желудочной стенки, снижая внутриклеточный цАМФ и желудочную секрецию. Эффективность различных препаратов примерно одинакова и ниже, чем эффективность ингибиторов протонной помпы. Лечение обычно длится 6 недель (Kethu, Current Therapy 2010). Они позволяют достичь выздоровления в 80% случаев через 4 недели и 85-90% через 8 недель. Как правило, предпочтительнее для профилактики язвенных заболеваний, связанных с НПВП (The Med. Letter 1376; 2012).

542

41. Язвенная болезнь

В неосложненных случаях однократное введение вечером имеет такую ​​же эффективность, как и многократное введение той же дозы. При приеме с пищей абсорбция замедляется, а эффект продлевается. Курение, особенно в вечернее время, снижает эффективность и увеличивает процент рецидивов во время хронического лечения. Внезапная остановка приема может привести к язвам двенадцатиперстной кишки, пищевода или желудка. В случае рецидивирующих язв или язв, вызванных НПВП, дозировка отдельных антигистаминных препаратов удваивается (Kethu, Current Therapy 2010). Для поддерживающего лечения используются дозировки, равные половине дозировок острой фазы. Продолжительное использование может привести к толерантности и потере эффективности (The Med. Letter 1376; 2012), чего не происходит с ингибиторами протонной помпы. Сегодня эта терапия была заменена схемами эрадикации геликобактерии и хроническая терапия предназначена только для случаев с частыми рецидивами. Показания � Краткосрочное и долгосрочное лече-

� Профилактика стрессовых язв от ние язвы двенадцатиперстной кишки. стресса, например, после кардиохи� Синдром Золлингера-Эллисорургического вмешательства, ожогов. на(см. конец главы) � Острый и хронический панкреатит � Язвенное кровотечение (см. гл. 46) (см. следующий пункт) � Лечение ГКС (см. главу 13) � Рефлюкс-эзофагит (см. гл. 47, пар. 13) � Анестезия: для профилактики синдромом Мендельсона.

XX Циметидин был первым, но сегодня из-за побочных эффектов и лекарственных взаимодействий редко используется. Средняя дозировка: 400 мг/12ч или 800 мг в один прием вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: диарея, запор, тошнота, сухость во рту, кожные высыпания, мышечные спазмы, зуд, гинекомастия, брадикардия, жар, головная боль, угнетение спинного мозга, сексуальные нарушения и импотенция из-за антиандрогенного действия, интерстициальный нефрит, повышение трансаминаз и креатининемии. В больших дозах (особенно после внутривенного введения и у больных с нефропатией или пожилых людей): спутанность сознаниия, галлюцинации и другие нарушения ЦНС. Препятствует метаболизму CYP450, повышает активность кумадина на 20% и других лекарственных препаратов таких как диазепам, фенитоин, нифедипин, аминофиллин, пропранолол, спирт, циклофосфамид, ксилокаин и хлордиазепоксид (см. пункт 12 главы 91). XX Ранитидин EMA рекомендовало приостановить продажу всех лекарственных препаратов на основе ранитидина в ЕС из-за небольшого уровня примеси, называемой N-нитрозодиметиламин (NDMA). NDMA классифицируется как вероятный канцероген. XX Фамотидин таб. 20-40 мг, ампулы в/в 20 мг, с длительным периодом полувыведения, применяется в дозировке 20 мг/12ч или 40 мг вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Эффективность, как уже упоминалось, сопоставима с эффективностью циметидина и ранитидина. Эндокринные или фармакологические ваимодействия незначительны. Побочные эффекты: (редко) диарея, головная боль, астения, запор, сухость во рту, тошнота и/или рвота, сыпь, кишечные расстройства, вздутие живота и анорексия.

41. Язвенная болезнь

543

Низакс таб. 150-300 мг, ампула в/в 100 мг. Аналогичен предыдущему. Дозировка: 150 мг/12ч или 300 мг/ сутки (Kethu, Current Therapy 2010); в/в100 мг в течение 15 мин 2-3 раза/сутки. Фармакологические взаимодействия незначительны. XX Роксатидин Neoh 2 таб. 75-150 мг, аналогичен предыдущему. Дозировка 150 мг/сутки. XX Низатидин

d) Антациды

Симптоматические препараты, устраняют боль, предназначены для поддержания pH между 3 и 5, в спокойные периоды совершенно бесполезны. Их принимают между приемами пищи, так как еда сама по себе снижает кислотность. Можно принимать 300 мл за 1 час до и 3 часа после еды и перед сном. Периодичность применения корректируется в каждом конкретном случае. Сегодня, в связи с наличием более эффективных и приемлемых для пациентов препаратов, они применяются реже, но во время беременности остаются препаратами выбора. Некоторые из этих препаратов способствуют развитию диареи (Mg гидроксид), другие вызывают запоры (Al гидроксид), поэтому хорошо их сочетать: как в случае с Maalox. Нет убедительных доказательств того, что они могут предотвратить язву желудка у пациентов, прнимающих НПВП или аспирин (The Med. Letter 1332; 2010). Антациды могут препятствовать всасыванию других препаратов, таких как тетрациклины, дигиталисные препараты, салицилаты, домперидон, и повышать активность антикоагулянтов. Бикарбонат натрия обладает высокой буферной способностью, но, в отличие от предыдущих, всасывается и может вызвать алкалоз, гипернатриемию и, при продолжительном лечении, даже камни в почках. Карбонат кальция (галеновый) также обладает высокой буферной способностью, но его использование не рекомендуется, поскольку кальций всасывается с негативным воздействием на секрецию желудка, либо непосредственно, либо стимулирует высвобождение гастрина с гиперсекреторным «ребаундом»; может также наблюдаться гиперпаратиреоз с нефрокальцинозом и повреждением почек.

e) Гастропротекторы

Сукральфат Антепсин таб. 1 г, порошки а пакетиках 2 г, сироп 20%. Полисахарид, состоящий из гидроксида алюминия и сахарозы. Подобен гепарину, но без антикоагулянтной активности, снижает активность пепсина на треть, но, прежде всего, образует защитный слой на слизистой оболочке. предотвращая пищеварительное действие пепсина и соляной кислоты. Полученные результаты сопоставимы с результатами, полученными при применении антигистаминных препаратов. Побочные эффекты (редко): запор, тошнота, сухость во рту, головная боль, понос, сыпь на коже и очень редко сонливость, головокружение. Дозировка: 1 г за 1 ч до 3-х основных приемов пищи и перед сном (Kethu, Current Therapy 2010), также прием 2 г/12 ч будет иметь ту же эффективность, что и 4 приема. Прием следует делать на пустой желудок и не сочетать с антацидами или антигистаминными препаратами, в противном случае эффективность будет снижена. Дикумарины, дигиталисные препараты и фенитоин следует принимать с перерывом не менее 2 часов. Это эффективное и безопасное

41. Язвенная болезнь

544

лекарство, полезное при хронической терапии и профилактике стрессовых язв (хотя и менее эффективное, чем H2 антигистаминные препараты и ингибиторы протонной помпы). Поскольку не всасывается, вместе с антацидами является препаратом выбора при беременности Тот факт, что препарат следует принимать 4 раза в день, вступает в лекарственные взаимодействия и вызывает запоры, особенно у пожилых людей, объясняет снижение популярности препарата.

f) Висмут

Бискаламмоний цитрат ДеНол таблетки 120 мг. Может вызывать механическую защиту путем наслоения прямо над местом повреждения, вероятного хелатирования пепсина и увеличения выработки простагландинов, а также за счет антибактериального действия против H. pylori, которая в 30% случаев уничтожается. Дозировка: 1 таб. за 30 мин до еды и через 2 ч после ужина. Используется в сочетании с антибиотикотерапией (см. выше). Доступно в комбинации с метронидазолом и тетрациклином Pylera таб 140 мг + 125 мг + 125 мг

g) Простагландины

Цитотек мизопростол таб. 200 мкг (аналог PGE-1) (см. гл. 20), синтетический простагландин, используемый в профилактических целях вместе с ингибиторами протонной помпы и в ходе хронической противовоспалительной терапии у пациентов в возрасте > 60 лет или при сопутствующей терапии кортикостероидами или дикумаринами или язвой в анамнезе (Malfertheiner,Lancet 374, 1449; 2009). Не является препаратом выбора из-за побочных эффектов: диарея, спазмы в животе, споттинг, дисменорея, и необходимости частого применения (The Med. Letter 1332; 2010). Дозировка: 200 мкг/6ч (Kethu, Current Therapy 2010). Половина дозировки лучше переносится и столь же эффективна. Противопоказан во время беременности, может привести к аборту. Эффективен только при лекарственных язвах с выздоровлением в течение 8 недель в 71% случаев.

3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Выполняются различные операции: резекция желудка (ограничивается случаями, когда другой вид вмешательства невозможен) и ваготомия в сочетании с пилоропластикой или антрэктомией. Лечение резерва в следующих случаях: a) Осложнения: � окклюзия     � кровотечение (см. ниже) �  перфорация     � рак (язва желудка) �  рецидив язвы желудка после хирургического лечения b) Если симптомы не устраняются с помощью хорошо подобранной медикаментозной терапии, а активность пациента в течение большей части года ограничена, необходимость вмешательства решает сам пациент; это происходит менее чем у 5% пациентов.

4. ОСЛОЖНЕНИЯ У 10-20% пациентов возникают осложнения без симптомов (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

41. Язвенная болезнь

545

1. Кровотечение

Встречается в 20% случаев двенадцатиперстной кишки и 10% язв желудка и 50% представляют собой кровотечения из верхнего отдела кишечника (см. гл. 47 par 19). Факторами риска являются коагулопатии, механическая вентиляция, стресс, противовоспалительные препараты (Kethu, Current Therapy 2010). Лечение то же. У 80% остановка происходит спонтанно, хотя рецидивы случаются в течение 2 дней в 25% случаев. Смертность составляет 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010). XX Покой и контроль артериального давления, венозного давления и количества мочи. XX Полезна, особенно в первые 24-48 часов, как для диагностических, так и для терапевтических целей, эндоскопия - уменьшает потребность в переливании наполовину и уменьшает рецидивы на 75%. Ее применение особенно полезно при наличии гипотензии, гематемезиса, в возрасте > 60 лет или с сопутствующими заболеваниями. Применение склерозантов и адреналина или коагуляции сосудов эффективно в 90% случаев, снижая потребность в хирургическом вмешательстве до менее 10% XX Лечение геморрагического щока (см. главу 28, п. 1). XX Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Лучше всего - свежая кровь или ее производные. Можно использовать антифибринолитики, такие как ε-аминокапроновая кислота, действующая в дозировке 4 г/сутки, и транексамовая кислота 1 г/4ч. Использование местных коагулянтов, таких как топостазин (тромбин), дает очень относительные преимущества. То же самое можно сказать и о промывании желудка физраствором, содержащим норадреналин, или разбавленной перекисью водорода с помощью назогастрального зонда. XX Ингибиторы протонной помпы не оказывают влияния на текущее кровотечение; они рекомендованы в больших дозах или в/в перед выполнением эндоскопии при кровотечениях; они снижают рецидивы (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008). XX В отличие от ингибиторов протонной помпы, антигистаминные препараты не останавливают кровотечения и не могут уменьшить рецидивы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Предлагается использование соматостатина или аналогичного ему Octreotide Sandostatin который заменил вазопрессин (см. главу 28, пункт 4, глава 45, пункт 2), 100 мкг болюсом и затем 50-100 мкг/ч. Возможно, эффективно, но не так, как при варикозном кровотечении из пищеводных вен. Используется, если эндоскопия недоступна или не оказала никакого эффекта. Селективная интраартериальная инфузия вазопрессина (см. гл. 45 п. 2) не нужна. XX Селективная эмболизация используется редко. XX Хирургическое лечение. Выполняется в случае неудачи или недоступности эндоскопии (10% случаев). Таблица 41.4.1

Показания к хирургическому лечению

�  Гиповолемический шок, несмотря на �  Рецидивирующее кровотечение переливание до 3 л крови �  Пациенты старше 60 лет с массивным �  Кровотечение выше 500 мл/8ч. кровотечением �  Медленное кровотечение, но продол- �  Неудачная эндоскопия жающееся 2-3 дня �  Сопутстующая перфорация �  Сосуд, видимый внутри кратера

41. Язвенная болезнь

546

2. Окклюзия

Встречается в 2% случаев (Kethu, Current Therapy 2010) и в основном при язвах двенадцатиперстной кишки: XX Назо-гастральный зонд не менее 48 часов. Полезным тестом является введение через зонд 750 мл физраствора, и если через 30 минут застой превышает 400 мл, держите зонд в течение 5-7 дней. XX Коррекция гидроэлектролитических изменений (см. главу 22). XX Коррекция кислотно-щелочных изменений (см. главу 23). XX Эндоскопическое обследование в течение 24-72 часов может быть полезным для постановки диагноза. XX Хирургическое лечение.

3. Перфорация и пенетрация

Они встречаются одинаково часто (5-7%) при язвах двенадцатиперстной кишки и желудка. Хирургическое лечение, предпочтительно эндоскопическое в сочетании с медикаментозной терапией.

4. Озлокачествление

Происходит при язвах желудка в 0,5-1% случаев. Хирургическое лечение и/или противоопухолевая терапия.

5. ЯЗВА ЖЕЛУДКА Лечение сложнее, чем при язве двенадцатиперстной кишки, оно требует более длительной терапии и более высоких дозировок. Избегайте препаратов, повреждающих желудок, таких как аспирин и НПВП. Ингибиторы протонной помпы и антибиотики. Н2-Антигистаминные препараты: полезны в краткосрочной перспективе (в течение 3 месяцев) и в дополнение к ежедневному применению; плохо подходят для хронической терапии. Сукральфат: противоречивые результаты. Хирургическое лечение: zz подозрение на злокачественное поражение; zz увеличение диаметра во время лечения; zz о тсутствие выздоровления через 8-12 месяцев (для язв диаметром < 2,5 см) или 12-15 месяцев (для язв диаметром > 2,5 см) при хорошо проведенной медикаментозной терапии; zz осложнения.

6. ДЕМПИНГ-СИНДРОМ XX Частое дробное питание; пища, богатая белками и жирами, с малым содержанием сахара и воды. Избегайте питья до 30-60 мин. XX Избегайте гипертонических растворов (как сладких, так и соленых) и слишком горячих или слишком холодных продуктов. XX Молоко часто плохо переносится. С другой стороны, пищевые волокна (например, отруби) полезны для замедления опорожнения желудка. XX Рекомендуется лежать в течение 15 минут после каждого приема пищи. XX Антихолинергические средства: они менее эффективны, чем перечисленные выше. XX Ципрогептадин периактин (см. гл. 14), 1 капсула за 1-2 часа до еды.

41. Язвенная болезнь

547

7. СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА Является причиной < 1% язв двенадцатиперстной кишки и обусловлен гиперзернистой гастриномой, из которых 2/3 являются злокачественными и 25% - частью I типа MEN (см. главу 68 п. 16) (Kethu, Current Therapy 2010). XX Гидроэлектролитическое восполнение, особенно в случае сопутствующей диареи в 60% случаев (см. главу 22). XX Антигистаминные Н2 препараты в высоких дозах (см. выше). XX Ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора, поскольку они более эффективны (см. выше). XX Хирургическое лечение, если отсутствуют метастазы или изолированные метастазы в печень или если медикаментозная терапия неэффективна. Это медленно растущие опухоли с выживаемостью 80% в течение 15 лет при отсутствии метастазов и 30% в течение 10 лет при метастазах в печени.

42

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Подробнее Ford, BMJ 346, f432; 2013; The Med. Letter-TG 10, 7; 2013 Лечение должно быть индивидуальным для каждого пациента в зависимости от степени, фазы заболевания и внекишечных проявлений, с целью улучшения качества жизни, поддержания заболевания в стадии ремиссии, минимизации осложнений заболевания или терапии, такой как кортикостероиды (Swaroop, Current Therapy 2017). На протяжении многих лет используются только два препарата: салазопирин (с активной частью месалазином или аминосалициловой кислотой) и кортикостероиды, но в последние годы было предложено много новых препаратов. Таблица 42.0.1

Легкий (70%) Умеренный (25%) Тяжелый (5%)

Язвенный колит 5 лет наблюдения Смертность

Резекция

Ремиссия

Рецидив

0% 3% 25%

0% 4% 30%

90% 85% 40%

65% 60% 50%

1) Отдых, как физический, так и Клинические аспекты 42.0.1 умственный, имеет немаловажJAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 ное значение. CDC http://com4pub.com/qr/?id=330 Пациента нужно госпитализировать: XX если диагноз еще не установлен, XX если сопровождается тяжелыми симптомами или осложнениями, XX сли это дети, пожилые или беременные женщины, XX если нет результатов от лечения на дому. 2) Диета (см. гл. 43). Ограничения в питании не имеют большого значения. Следует поощрять потребление 2,500-3,000 калорий в день со 130-150 граммов белка в день. Поливитамины. Избегайте продуктов питания, признанных вредными для пациента (молоко и его производные, кофе и алкоголь). Парентеральное питание (см. главу 24) необходимо только в самых тяжелых формах, при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, чтобы обеспечить кишечнику «отдых». 3) Психотерапия. Возможно, ни одно другое заболевание не является настолько психологически зависимым, поэтому следует рекомендовать психотерапию, медикаментозная терапия должна быть зарезервирована для случаев с конкретными показаниями. Транквилизаторы и/или антидепрессанты с антихолинергическим действием (см. главу 15) могут быть опасны на острой стадии заболевания. Ассоциации пациентов полезны для получения более полной информации. 4) Мониторинг и коррекция гидроэлектролитического дисбаланса (см. главу 22). 5) Антихолинергические препараты (см. главу 4). Они используются для уменьшения болей в кишечнике, но обычно неэффективны

42. Язвенный колит

550

и могут, в наиболее серьезных случаях, вызывать атонию кишечника вплоть до мегаколона, и потому противопоказаны. 6) Антидиарейные препараты (см. гл. 40), не рекомендованы в острой фазе, моут использоваться в умеренных хронических формах (Swaroop, Current Therapy 2017). Таблица 42.0.2 Лекарственные препараты при язвенном колите (The Med. Letter-TG 10,7; 2013) Тяжесть заболевания Рекомендуемые препараты ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ От легкой до умерен- Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО ной: Бальсалазид 2,25 г 8 ч ПО Индукция ремиссии Ольсалазин 0,75-1,5 г/12ч ПО Сульфасалазин 4 г/день Месалазин ректально: супп. рект.о 4 г/день в течение 3-6 недель супп. 500 мг 12 ч или 8 ч до 1000 мг/день Ректально гидрокортизон: пена 10% 1 аппликация в день 12 ч 2-3 недели

Альтернативные препараты Преднизон 40-60 мг/день ПО Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ день ПО Сульфасалазин 1 г/день ПO Инфликсимаб 5 мг/кг внуривенно (на неделе 0, 2 и 6)

Поддержание ремиссии

Месалазин 1,6.2,4 г 1 раз в день ПО Азатиоприн 2-3 мг/кг/сутки ПО Бальсалазид 3-6 г/сутки в разделен- Меркаптопурин 1,5 мг/кг ПО ных дозах Сульфасалазин 1 г/12 ч ПО Ольсалазин 500 мг/12 ч ПО Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед Ректальный месалазин: супп. 5001000 мг/сут. Сусп. ректально 2-4 г/день

Тяжелая форма: Индукция ремиссии

Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Гидрокортизон 300 мг ВВ Метилпреднизолон 60 мг/сутки ВВ Infliximab 5 мг/кг ВВ (на неделе 0,2 и 6)

Поддержание ремиссии

Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Сульфасалазин 1-2 г/12ч ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сутки ПO Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ 8 нед

Циклоспорин 2-4 мг/кг ВВ Такролимус 0,05-0,2 мг/кг/кг/сутки ПO в два приема (минимальный уровень целевой 5-15 нг/мл)1 Сульфасалазин 1 г ПO в день.

Резервуарный илеит Индукция ремиссии

Метронидазол 250 мг/8ч ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО

Поддержание ремиссии

Пробиотики: VSL#3 6-18 кпс/сутки Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ (в ПO будние дни 0, 2 и 6) Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед

1

Ректально месалазин: супп. 500 мг/8ч. супп. 1000 мг/сутки сусп. рект. 4 г/день в течение 3-6 недель

Для определения оптимальной дозировки и продолжительности лечения необходимы дополнительные данные.

7) Аминосалицилаты Салицилазосульфапиридин или сульфасалазин или салазопирин Салазопирин En таб 500 мг, 2-4 таб. 4 р/день, поддерживающая дозировка 2 таб. каждые 12 часов. Препарат выбора для легких и умеренных форм, как для ндукции ремиссии, так и для поддержания (Ford, BMJ 346, f432; 2013) (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). Является пролекарством. Месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 1 г содержит 600 мг сульфапиридина и 400 мг аминосалициловой кислоты или месалазина; первый, который действует только как вектор, отвечает за большинство побочных эффектов, но позволяет второму пересечь большую часть пищеварительного тракта в неизменном виде, пока он не начнет

42. Язвенный колит

551

оказывать свое терапевтическое действие. Месалазин оказывает противовоспалительное, бактерицидное, антипролиферативное и антиоксидантное действие путем ингибирования лейкотриенов и снижения экспрессии интерлейкина 1 (IL-1) и TNF-α (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Представляется, что он может защитить от развития рака толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Ремиссия достигается в 35-50% случаев в течение 2 недель (The Med. Letter-14, 7; 2018). Хроническая поддерживающая терапия показана при наличии более 3 рецидивов в год и поддерживает ремиссию в 55-75% (The Med. Letter-14; 2018). Некоторые авторы считают, что прерывистая терапия столь же эффективна, как и непрерывная терапия. Формы с поражением левых отделов толстой кишки более чувствительны к лечению. Чтобы лечение переносилось легче, следует начинать с малых доз и принимать на полный желудок: 1 капсула во время еды. Ответ на лечение обычно наступает в течение 4 недель, а в некоторых случаях даже 12. У пациентов с дистальным поражением кишечника или с непереносимостью при пероральном приеме могут применяться клизмы (3 г на 100 мл). Побочные эффекты (20%): головная боль, тошнота, анорексия, диарея, изжога, светочувствительность, повреждения кожи, рвота и редко гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз (особенно в первые несколько месяцев), головокружение, лихорадка, SLE, олигоспермия (обычно эти побочные эффекты устраняются путем снижения дозы). Противопоказан пациентам с дефицитом глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы или аллергией на сульфаниламиды. В течение первых 3 месяцев лечения анализы крови следует проводить каждые 2-4 недели, затем каждые 3 месяца. Предшествовавший эпизод агранулоцитоза, явного гемолиза или гепатита на фоне терапии салазопирином являются противопоказаниями к ее продолжению. При других побочных эффектах лечение можно приостановить на 5-7 дней и возобновить с более низкими дозировками (ниже 50%). Сочетание с пероральными гипогликемическими средствами, фенилбутазоном и пероральными антикоагулянтами может усилить их действие. Уменьшает абсорбцию дигоксина на 25%. Препятствует всасыванию фолиевой кислоты, поэтому необходим ее прием 1 мг/сутки. Не комбинируйте с другими антибиотиками, поскольку они разрушают кишечную флору и могут снизить эффективность. В составах с отсроченным высвобождением с рН-чувствительной пленкой избегайте сочетания с гастропротекторами, так как они могут преждевременно растворить пленку (The Med. Letter-14; 2018). Препарат представляется безопасным во время беременности и кормления грудью. Препараты на основе только месалазина или 5-аминосалициловой кислоты или медленного высвобождения доступны с меньшим количеством побочных эффектов (< 5%), но такой же эффективностью, хотя они более дорогие. Они должны быть зарезервированы для случаев непереносимости салазопирина или когда он неэффективен. 80% пациентов, не переносящих салазопирин, переносят месалазин. XX Месалазин Асаколь таб 400-800 мг, супп. 0,5-1 г, пена ректальная 2-4 г, клизма 2-4 г, покрытая эудрагитом S, выделяет препарат при pH > 7 на уровне терминального отдела подвздошной кишки (15-30%) и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Является первым выбором в качестве

552

42. Язвенный колит

поддерживающего средства при ремиссии (The Med. Letter-14; 2018) и у недавно диагностированных пациентов с легкой и средней формой (Swaroop, Current Therapy 2017). Форма с замедленным высвобождением Mesavancol таб. 1200 мг обеспечивает преимущество однократного применения в день. Дозировка: 1,5 г/ сут. Противопоказан при фенилкетонурии (The Med. Letter 1312; 2009). Pentasa таб. 0,5-1 г, клизма 2-4 г/сутки - это медленно высвобождающийся тип месалазина, покрытый эудрагитом L, который выделяет препарат при pH > 6 и поэтому на уровне тонкой кишки и не достигает толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Дозировка - 1 таб./6ч. Клизмы и суппозитории исользуются при формах, затрагивающих прямую кишку или сигму (Bitton, Current Therapy 2003). Они обладают той же эффективностью, что и клизмы на основе кортизона. Дозировка 1,5 г/сутки имеет ту же эффективность, что и 3 г/сутки салазопирина, но меньше побочных эффектов. XX Бальсалазид Бальзид 750 мг, является пролекарством, а месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-14; 2018). Поддерживающая доза: капс/8 ч. 8) Антибиотики Метронидазол, ципрофлоксацин или рефаксимин используются в отдельных случаях, но их применение не одобрено FDA (The Med. Letter-TG 10.7; 2013). Похоже, они эффективны в случаях резервуарного илеита.

9) Кортикостероиды (см. главу 13). Это препараты доказавшие свою эффективность, особенно в острой фазе, для получения ремиссии, с коэффициентом успешности от 13% до 80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Но хорошо оставить их использование для средние и тяжелые формы или случаи, которые не поддаются другой терапии (Swaroop, Current Therapy 2017). Непрерывная терапия не рекомендуется. Они не имеют значения для поддержания ремиссии (положительные результаты только в 30%) и не способны снизить частоту рецидивов. После 2 недель терапии 50% пациентов находятся в стадии ремиссии и 40% - в стадии улучшения, через 3-5 недель процентное соотношение увеличивается до 70% и 20% соответственно. У пациентов в ремиссии через 6 недель после начала терапии следует начинать постепенное снижение дозировки до отмены в течение 3-4 месяцев (The Med. Letter-14; 2018). Если во время поддерживающей терапии салазопирином происходит обострение заболевания, рекомендуется немедленно начать с высоких доз кортизона (1 мг/кг/сутки преднизона) в течение 2-6 недель или до достижения ремиссии, затем перейти к 0,5 мг/кг/ сутки в течение 3-4 недель и наконец к поддерживающим дозам в течение 2-3 месяцев. Если дозировка преднизона превышает 0,2 мг/кг/сутки в течение нескольких месяцев, предпочтительнее сделать холектомию. В формах, ограниченных прямой кишкой и сигмой, очень полезны клизмы с 100 мг гидрокортизона дважды в день, а лучше с новым кортиостероидом, с минимальным всасыванием в кишечнике и поэтому меньшим числом побочных эффектов, таким как будесонид Entocir капс. 3 мг (Swaroop, Current Therapy 2017), или Кортимент капс. 9 мг; высвобождается на уровне дистального отдела подвздошной кишки и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) препарат Uceris с длительным высвобождением также одобрен FDA (The Med. Letter-14, 7; 2018), также в форме пены из-за индукции ремиссии у пациентов с

42. Язвенный колит

553

активным дистальным язвенным колитом от легкой до умеренной степени с расширением до 40 см от анального края (The Med. Letter 2; 2016). При первом прохождении через печень элиминируется 90% препарата, имеющего сродство к рецепторам в 50-100 раз выше, чем у преднизона.Беклометазон также обладает высокой абсорбцией слизистую оболочку и минимальной системной биодоступночерез стью. Ректальные кортикостероиды, клизмы могут достичь селезеночного изгиба (The Med. Letter-14; 2018). 10) Иммунодепрессанты (см. главу 13). Для достижения эффективности может потребоваться до 6 месяцев, поэтому их можно использовать только при лечении хронических заболеваний (The Med. Letter-14; 2018). В резерве для пациентов, которые не реагируют на кортиостероиды (Ford, BMJ 346, f432; 2013) и для которых операция противопоказана или нежелательна (Lichtenstein, Current Therapy 2006): zz Азатиоприн 2,5 мг/кг/сутки или 6-Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки в течение не менее 3-6 месяцев (Swaroop, Current Therapy 2017). В течение 6 месяцев после их сочетания с кортикостероидами у 30% пациентов наблюдается ремиссия, у 30% улучшается состояние. Рецидивы могут наблюдаться у 15-80% пациентов с возможными побочными эффектами, такими как миелосупрессия и возникновение оппортунистических инфекций, реакции гиперчувствительности, нарушения функции печени и панкреатит zz (Ford, BMJ 346, f432; 2013). zz Циклоспорин (см. главу 13) Лечение начинается с инфузионного введения 2-4 мг/кг/сутки каждые 4 часа и, в случае положительного ответа, переводится на пероральный прием и увеличивается до 5-7 мг/кг/сутки (Swaroop, Current Therapy 2017). Хотя обнадеживающие результаты были получены в 85% случаев, он предназначен для наиболее серьезных и устойчивых к кортикостероидам (The Med. Letter-14; 2018), по сравнению с которыми он действует быстрее, но менее эффективно, поэтому используется только в качестве “моста” к другим методам лечения. zz Такролимусная Prograf амп. в/в 5 мг, таб. 0,5-1-5 мг. Используется в качестве альтернативы циклоспорину (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). zz Микофенолат мофетил Селлсепт 250 мг, 500 мг. Используется в сочетании с циклоспорином или такролимусом. zz Метотрексат 15-25 мг/нед в/м может использоваться для ндукции ремиссии у пациентов, не реагирующих на обычную терапию, хотя некоторые авторы считают его менее эффективным, чем при болезни Крона (The Med. Letter-14;2018). Как только ремиссия достигнута, поддерживающая доза составляет 15 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). Противопоказан при беременности (Swaroop, Current Therapy 2017). 11) Разное. Исследуются эйкозапентаеновая кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, зилейтон (см. гл. 35), γ-глобулины, моноклональные антитела, низкомолекулярные гепарины, никотиновые пластыри, алоэ вера (Peppercorn, Current Therapy 2009). Пробиотики кажутся полезными для поддержания ремиссии при резервуарном илеите после илеоанального анастомоза (The Med. Letter-14; 2018). XX Одобренные FDA Инфликсимаб Ремикейд (см. главу 43) амп. в/в 100 мг и Адалимумаб Хумира являются моноклональными антителами, ингибирующими фактор некроза тканей α и

554

42. Язвенный колит

эффективными при умеренных и тяжелых формах (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Рекомендуются, когда другие методы лечения не эффективны(Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Для стимулирования ремиссии препарат Infliximab в дозе 5 мг/кг с повторным приемом через 2 и 6 недель, для поддержания 5 мг/кг каждые 8 недель (Swaroop, Current Therapy 2017), а для Adalimumab 160 мг п/к, 80 мг на второй неделе, а затем 40 мг каждые 2 недели в качестве поддерживающей терапии 2018. Также одобрен FDA Golimumab Simponi для индукции и поддержания ремиссии у умеренно тяжелых пациентов, которые не ответили, не переносят или нуждаются в постоянном лечении кортикостероидами (The Med. Letter 1439; 2014). Дозировка: 200 мг/нед стартовая, затем 100 мг/ нед, поддерживающая 50 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). XX Анти-альфа4 Натализумаб Тисабри, амп. 300 мг, моноклональные антитела, направленные против субъединицы альфа-4 интегринов, блокирующие их взаимодействие и приводящие к снижению хемотаксиса. Эффективен для индукции и поддержания ремиссии заболевания в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели (Rezapour, Current Therapy 2020). Другим препаратом, относящимся к этой категории, является Ведолизумаб Энтивио амп. 300 мг, дозировка 300 мг в 0, 2 и 6 неделю для ремиссии и каждые 8 недель для поддержания (Rezapour, Current Therapy 2020) XX Тофацитиниб Xeljanz таб. 5 мг представляет собой ингибитор янус-киназы (JAK), показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдается неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционной терапии или биологического агента. В одном исследовании он вызывал ремиссию у 18% пациентов, которые ранее принимали ингибитор ФНО, у 34% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день, и 41% пациентов, получавших лечение 10 мг два раза в день находились в ремиссии 52 недели (The Med. Letter-14; 2018). Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня холестерина, сыпь, головная боль, лимфоцитопения, нейтропения, низкий уровень гемоглобина, диарея и опоясывающий герпес (The Med. Letter-14; 2018). Были серьезные, иногда со смертельным исходом, инфекции, случаи туберкулеза и других оппортунистических инфекций. Необходимо контролировать лимфоциты на исходном уровне, а затем каждые три месяца, а уровни нейтрофилов и гемоглобина на исходном уровне, после 4-8 недель лечения, а затем каждые три месяца. Он метаболизируется CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, могут повышать концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови. Лекарства, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами CYP2C19, такие как флуконазол, также повышают концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови (The Med. Letter-14; 2018). В случае одновременного приема следует уменьшить дозировку тофацитиниба. Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, снижают уровень тофацитиниба, поэтому следует избегать одновременного применения. Его нельзя использовать с другими биологическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн. В некоторых долгосрочных исследованиях злокачественные новообразования чаще встречались у пролеченных пациентов (The Med. Letter-14; 2018)

42. Язвенный колит

555

Клинические формы

a) Легкая (4-6 дефекаций в день без слизи и крови). zz Ограничивается прямой кишкой (30% случаев): месалазин 1 клизма в день и, при отсутствии ответа, добавить клизму Будесонида вечером, до достижения ремиссии (< 3 дефекаций в день), затем 1-2 клизмы в неделю в течение 2-3 недель. Поддерживающая терапия месалазином производится перорально или с помощью клизмы или свечей и является более эффективной, чем кортикостероиды. Годовое снижение рецидивов с 90% до 20%. zz Распространяется на всю толстую кишку: начать с одного месалазина перорально и добавить кортикостероиды в клизмах или системно, при отсутствии результатов через 3-4 недели. Поддерживающая терапия - всегда месалазин. b) Средняя (7-9 дефекаций в день со слизью и кровью, анорексия, тошнота, астения), только месалазин в течение 2-3 недель. Улучшения наблюдаются в 50-75% случаев через 3 недели - 3 месяца, если не получены результаты добавить кортикостероиды в клизмах в течение 2 недель и, если не эффективны, перорально или иммуносупрессивная терапия (азатиоприн или меркаптопурин). Подходящим терапевтическим вариантом является Infliximab 5 мг/кг, 5 мг на 0, 2 и 6 неделе. Сочетание с азатиоприном (2,5 мг/ кг) показала превосходство над сочетанием с кортикостероидами или монотерапией (The Med. letter, 14; 2018). c) Тяжелая (> 10 дефекаций в день): лечение начинается с кортикостероидов в/в и продолжается после улучшения состояния месалазином, обычно через 5-10 дней. Остерегайтесь гидроэлектролитических изменений. В рефрактерных случаях используются иммунодепрессанты и/или циклоспорин, что дает положительные результаты в 75% случаев в течение 7-10 дней. d) Молниеносный ректоколит (5-10% случаев) и токсический мегаколон (диаметр поперечной толстой кишки > 6 см) (1-2% случаев). zz Не питаться через рот, назогастральный зонд, парентеральное питание, профилактика обезвоживания и электролитических расстройств, особенно K. Полное парентеральное питание (см. главу 24). zz Антибиотики, обычно цефалоспорины 3-го поколения или метронидазол + аминогликозид. zz Кортикостероиды, дексаметазон 4 мг/6ч или гидрокортизон 300-400 мг/сутки в течение 10-20 дней. При формах, ограниченных прямой кишкой, 2-3 клизмы гидрокортизона в день. zz Циклоспорин препарат резерва для устойчивых случаев. zz Избегайте применения антихолинергических средств и опиоидов. zz Рассмотрите операцию, если нет эффекта через 7-10 дней после приема циклоспорина или 48-72 часа при фульминантной форме или токсическом мегаколоне. zz Положение лежа на животе в течение 15-20 минут каждые 2-3 часа для содействия декомпрессии кишечника. zz Месалазин может быть рассмотрен только после того, как острый приступ будет разрешен. В рефрактерных случаях можно использовать азатиоприн или меркаптопурин. e) Во время беременности (см. главу 43) У пациентов, проходящих лечение, меньше осложнений внутриутробного развития, чем у пациентов, не получающих лечение. Хотя

42. Язвенный колит

556

некоторые авторы показали тератогенность салазопирина у животных, у человека она не подтверждена. Недавний мета-анализ не выявил значимой связи между осложнениями беременности и приемом салазопирина, а недавнее исследование показало высокий риск неонатальных пороков развития у женщин, принимающих азатиоприн в первые месяцы беременности (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Поэтому терапия, даже во время беременности, остается неизменной. У 30% ухудшение, у 30% улучшение. Биологические препараты преодолевают плацентарный барьер в третьем триместре беременности, но, по мнению многих авторов, их можно использовать в самых низких эффективных дозах (Razapour, Current Therapy 2020). f) Профилактика новообразований (см. гл. 43) Контрольная биопсия проводится каждые 1-2 года, с 8-10 года после начала заболевания, для выявления повышенного риска рака толстой кишки (Razapour, Current Therapy 2020), хотя некоторые недавние исследования показывают, что риск рака толстой кишки сопоставим с риском для населения в целом (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Таблица 42.0.3 Осложнения:

острой фазы:

хронической фазы:

перфорация и массивное фистулизация кровотечение озлокачествление токсический мегаколон псевдополипоз (> 6 см) окклюзия

1. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ Хирургиеское лечение необходимо 25% пациентов (Swaroop, Current Therapy 2017): zz Фульминантный ректоколит (см. выше) zz Частые и тяжелые эпизоды обострения и непереносимость медикаментозной терапии или необходимость приема Преднизона > 15 мг/сутки при хронической терапии. zz Наличие осложнений, таких как колоректальная неоплазия zz Продолжительность болезни у лиц высокого риска более 10 лет (обширное поражение толстой кишки, начало заболевания в детстве). В этих случаях рекомендуется проводить проктосигмоидоскопию каждые 6 месяцев и колоноскопию каждые 12-18 месяцев. После 20 лет болезни риск заболевания раком составляет 10% каждые десять лет. Возможным осложнением может быть резервуарный илеит в 30% случаев. Обычно он характеризуется увеличенным количеством дефекаций, с острыми позывами или недержанием фекалий. Реагирует на лечение антибиотиками (метронидазолом и ципрофлоксацином) или на терапию пробиотиками. Может стать хроническим в 5% случаев, и в этих случаях единственным вариантом является постоянная илеостома (Ford, BMJ 346, f432; 2013).

БОЛЕЗНЬ КРОНА

43

Подробнее The Med. Letter 14 2018, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014 Не существует этиотропКлинические аспекты 43.0.1 ной терапии, поэтому лечение паллиативное и похоже JAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 на лечение язвенного колита, но CDC http://com4pub.com/qr/?id=332 эффективность различных препаратов отличается. Лечение должно быть как можно более консервативным в связи с высокой частотой рецидивов после хирургического лечения. Важным является междисциплинарный подход, включающий оценку питания и коррекцию образа жизни, например, отказ от курения, который может снизить риск рецидива на 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Выбор метода лечения зависит от нескольких факторов, таких как индукция, сохранение ремиссии заболевания, побочные эффекты и долгосрочные риски и индивидуальная ответная реакция (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Пациенты с тяжелым фенотипом заболевания должны быть кандидатами на раннюю комбинированную иммуносупрессивную терапию (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Лечение острой стадии заболевания Индукция ремиссии требует применения иммуносупрессантов, таких как кортикостероиды, с последующим масштабированием. В случае одновременной терапии двумя иммуномодуляторами или лечения анти-TNF, следует избегать применения кортикостероидов (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Острая фаза также требует симптоматического лечения из-за возможной различной локализации заболевания. 1) Постельный режим на протяжении всей острой фазы. 2) Диета. Хотя не было доказано, что эти факторы вызывают или усугубляют болезнь, диета полезна для уменьшения симптомов и воспаления. Рацион должен быть легким, высококалорийным (3000-3500 калорий в день), высокобелковым и гиполипидным (40-60 г/сутки) при стеаторее (полезны среднецепочечные триглицериды, которые легко всасываются без липазы), богатым углеводами и поливитаминами. Особенно важны жирорастворимые витамины, В12 и фолиевая кислота, в дополнение к железу, цинку, селену, кальцию (1,5 г/сутки) и электролитам. Непереносимость встречается в 4 раза чаще, чем у обычного населения. Следует избегать плохо переносимых продуктов питания: цветная капуста, брокколи, спаржа, капуста, жирные продукты, спелые фрукты, чай, кофе и газированные напитки, но исключать молоко у всех пациентов неразумно. В случае дефицита всасывания, вызванного значительной резекцией кишечника (> 100 см), полезно использовать легкоусвояемые и малоотходные продукты. Продукты с высоким содержанием клетчатки не рекомендуются при стенозе кишечника. Есть уже готовые диеты. При острой стадии заболевания, при обострении и подготовке к хирургическим операциям некоторые руководства рекомендуют парентеральное питание (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (см. главу 24).

558

43. Болезнь крона

При стеаторее увеличивается всасывание оксалатов и риск появления камней в почках от гипероксалурии (см. кап. 55). Полезны диетические добавки. 3) Симптоматическое лечение диареи (см. главу 40) с помощью лоперамида, но только временно. В случаях, когда причиной являются соли желчных кислот, которые не всасываются в терминальном отделе подвздошной кишки из-за ее поражения или удаления хирургическим путем, холестирамин Квестран 4 г / день может быть очень эффективным (см. Главу 69). При тяжелой стеаторее противопоказано, потому что если пораженная или хирургически удаленная часть больше 100 см, стеаторея может усугубиться. Могут быть полезны энтеропротекторы. 4) Антихолинергические препараты (см. главу 4) при схваткообразных болях. Не используются при тяжелых приступах, из-за риска токсической дилатации кишечника. 5) Аминосалицилаты лишь умеренно более эффективны, чем плацебо, в индукции ремиссии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Препараты, высвобождающиеся в толстой кишке, не эффективны при болезни Крона, локализующейся в подвздошной кишке. Препарат медленного высвобождения Pentasa (см. главу 42) используется в случае илеита в дозировке 4 г/сутки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Кортикостероиды (см. главу 13) (см. главу 42). Способны вызывать ремиссию острой фазы в 40% случаев (Razapour, Current Therapy 2020). Как только ситуация будет под контролем, в течение 6-8 недель их необходимо сначала сократить, а затем отменить (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективны в индукции ремиссии, но не в предотвращении рецидивов. Не используются для профилактики и хронической терапии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). В некоторых случаях для контроля симптомов необходима хроническая терапия, и следует рассмотреть вопрос о том, не является ли операция предпочтительной. Рекомендации NICE рекомендуют применение преднизолона 30-40 мг или будесонида энтоцира 3 мг/8ч (см. гл. 42) перорально, который высвобождается в терминальной подвздошной кишке и проксимальном отделе толстой кишки. (Razapour, Current Therapy 2020), или в клизмах. Благодаря низкой биодоступности (10-15%) и быстрой метаболизации в печени CYP450, имеет меньше побочных эффектов (Razapour, Current Therapy 2020). Острофазовая доза 9 мг/сутки утром и в качестве поддерживающей дозы 6 мг/сутки (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Рекомендуется, если вовлечена подвздошная кишка или правые отделы толстой кишки (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективность хронического применения, например, в течение одного года, еще не доказана (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). В качестве альтернативы можно использовать преднизон, начиная с 0,5 мг/кг/сутки, дексаметазон 4 мг/ч или АКТГ 40 U/8ч в течение 10-15 дней, а затем уменьшить дозировки (всегда помните о возможности фистулизации или кровотечения). АКТГ не имеет никаких преимуществ перед кортизоном. Рецидив возникает в 75% случаев в течение одного года после прекращения лечения. 30-50% пациентов, получающих лечение кортикостероидами, становятся стероидо-резистентными или стероидо-зависимыми.

43. Болезнь крона

559

Показания: XX системные проявления, такие XX диарея, которая не отвечает как лихорадка или потеря на терапию, мальабсорбция веса XX обострения. XX рецидивы после хирургичеXX субокклюзии ского вмешательства XX заболевание, ограниченное XX обширное поражение тонкой кишкой (формы реагирующие на салазопирин) Клизмы могут быть полезны при формах с вовлечением левой ободочной кишки. Средняя продолжительность лечения составляет 3 месяца, а улучшение наступает в 70% случаев через 3-7 недель. Их длительное использование, как и других препаратов, не снижает частоту рецидивов и обострений. 7) Иммунодепрессанты (см. главу 13) препараты резерва при неэффективности вышеописанной терапии и для поддерживающей терапии (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). XX Азатиоприн и Меркаптопурин позволяют снизить или приостановить использование кортикостероидов в 75% случаев при заживлении свищей в 30% случаев. Ответ достигается через 2-6 месяцев, иногда через 9 месяцев. Рецидивы в течение 3 лет сокращаются с 60% до 25%. Факторами риска рецидивов даже при лечении являются женский пол, молодой возраст и время, необходимое для ремиссии > 6 месяцев. Продолжается в течение 4 лет после достижения ремиссии. XX В некоторых случаях, рефрактерных предшествовавшему лечению, метотрексат может также быть эффективен для индукции и поддержания ремиссии в дозировке 25 мг/сут в качестве нагрузочной дозы и 15 мг в/м /сут в качестве поддерживающей дозы у стероидзависимых или устойчивых пациентов (The Med. Letter 14; 2018). Ответ достигается через 6-12 недель; прием должен быть прекращен, если ответ не получен по истечении 16 недель (Bitton, Current Therapy 2003). XX В рефрактерных случаях, таких как свищи или тяжелый колит, рефрактерный к кортикостероидам, может использоваться циклоспорин (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 мг/кг/день в/в и при получении ответа 6-8 мг/кг/день перорально. Ответ достигается быстрее, в течение недель, а не месяцев, с высоким процентом рецидивов при отмене. Не используется для хронической терапии. 8) Anti-TNF α (см. гл. 74 п. 1) XX Infliximab Remicade амп. в/в 100 мг ингибирует фактор некроза тканей α, одобрен FDA для лечения тяжелых и устойчивых форм и свищей для достижения быстрого улучшения в ожидании эффекта от других методов лечения (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Эффективен для индукции и поддержания ремиссии, улучшения в 80% случаев и ремиссии в 24% случаев, особенно при раннем применении (подход «сверху-вниз», top-down) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Дозировка: 5 мг/кг в/в за 2 часа, повторить 2 раза через 2 и 6 недель. Поддерживающая доза на уровне 5-10 мг/кг/8 нед даже для лечения продолжительностью более одного года (The Med. Letter, 1432; 2014). Обычно хорошо переносится, может вызывать головную боль (23%), тошноту, рвоту, боли в животе, жар, крапивницу и гипотензию. Противопоказано при беременности. Часто встречаются рецидивы в течение 3 месяцев. Должен использоваться только опытным персоналом. Реакция обычно быстрая (в течение

560

43. Болезнь крона

2-4 недель), но для хронического лечения существуют различные проблемы: видимо, со временем оно теряет эффективность, сывороточные заболевания описаны при прерывистом лечении, дорогостояще, может иметь побочные эффекты, включая, возможно, стимулирование ТБ (исключить активную или скрытую фазы ТБ), демиелинизацию, SLE и лимфомы (Baumgart, Lancet 369, 1641 2007). В течение одного года после отмены в 80% случаев рецидивы. Выработка антител к Infliximab (40%) повышает риск инфузии и снижает эффективность (Peppercorn, Current Therapy 2009). Связанная с этим иммуносупрессивная терапия снижает выработку антител. Частота на другие Таблица 43.0.1      Противопоказания к отклика применению анти-TNF анти-TNF α аналогично (Каммингс, BMJ 336, 1062; 2008) инфликсимабу, хотя их структура отличается. сепсис Туберкулез Однако оба доказали Демиелинизирующий неврит зрительного нерва свою эффективность в Инфузионные реакции случае рефрактерности Опухоли к инфликсимабу (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Certolizumab Cimzia амп. п/к 200 мг/мл. Дозировка 400 мг повторяется через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели 200-400 мг (The Med. Letter, 14; 2018). (см. гл. 74 п. 1). XX Adalimumab Humira амп. п/к 40 мг гуманизированных антител анти-TNF (см. гл. 74 п. 1), 80-160 мг плюс вторая доза 40-80 мг через 2 недели, а затем 40 мг каждые 2 недели после 4 недели (The Med. Letter, 14; 2018). 9) Моноклональные антитела XX Натализумаб Тисабри Антагонист рецепторов интегрина, в частности, гликопротеина α4 интегрина, который обнаружен на поверхности лимфоцитов и моноцитов и играет важную роль в возникновении заболевания (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Одобрен FDA как для начального, так и для последующего лечения умеренно тяжелых случаев (The Med. Letter 14; 2018). Дозировка 300 мг в/в 60 минут/месяц (The Med. Letter 1285; 2008). Скромная эффективность, оценка преимуществ и рисков, особенно лейкоэнцефалопатии (The Med. Letter 14; 2018). Также используется при лечении рассеянного склероза (см. главу 84). XX Ведолизумаб Энтивио фл. 300 мг. Антагонист рецепторов интегрина. Одобрен FDA для лечения умеренно тяжелых случаев у взрослых пациентов, которые не ответили, потеряли эффективность или имели непереносимость стандартного лечения (The Med. Letter14; 2018). Дозировка 300 мг внутривенно, на неделях 0, 2 и 6, затем каждые 8 недель. Побочные эффекты: инфекционный риск, повышенный уровень билирубина и трансаминаз. XX Устекинумаб Stelara амп. или сироп 45-90 мг/0,5-1 мл. Антагонист человеческих интерлейкинов (IL)-12 и -23. Одобрен для лечения умеренно или тяжело активной болезни Крона у взрослых с непереносимостью или не реагирующих на лечение иммуномодуляторами или кортикостероидами, или ингибитором фактора некроза опухоли (TNF). Ранее он был одобрен для лечения псориаза и псориатического артрита (The Med. Letter 4; 2017). Внутривенная индукционная доза: 260 мг у пациентов

43. Болезнь крона

561

весом <55 кг, 390 мг при весе от 55 до 85 кг и 520 мг при весе >85 кг. Поддерживающая доза: 90 мг каждые 8 недель п/к. Побочные эффекты: рвота, эритема в месте инъекции, зуд, ринофарингит, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей и вульвовагинальный кандидоз с поддерживающей терапией. Ustekinumab сопровождается тяжелыми инфекциями, включая туберкулез; перед началом лечения рекомендуется скрининг на туберкулез (The Med. Letter 14; 2018). XX Перспективно применение моноклональных антител к Интерлейкину 11, 12 и 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) 10) Антибиотики, как альтернатива Салазопирину, при легких формах, но с противоречивыми мнениями об их эффективности. Используется метронидазол Флагил (см. главу 19 п. 8), который также активен к анаэробным микроорганизмам. Эффекты видны в течение месяца. Дозировка: 250 мг/6-8ч в течение 4-6 месяцев. Полученные результаты были особенно удовлетворительными в легких или умеренных формах у пациентов, которые не реагируют или не переносят Салазопирин, при локализации в толстой кишке и перианальной области, но не в подвздошной кишке (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективен, особенно в случае свищей (фистулы) (The Med. Letter14; 2018). Ограниченная эффективность в профилактике и поддержании ремиссии (The Med. Letter 14; 2018). Зачастую позволяет уменьшить дозировку кортикостероидов. Другими используемыми антибиотиками являются ванкомицин, тобрамицин, рифамиксин и ципрофлоксацин, последние особенно эффективны в сочетании с метронидазолом (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Психотерапия не играет такой существенной роли, как при язвенном колите. Психологические расстройства будут вторичными по отношению к заболеванию. 12) Разное. Исследуется интерферон, такролимус, интерлейкин 12 и 23, аферез Т-лимфоцитов, антиоксиданты, капсаицин, пробиотики, алоэ вера, короткоцепочечные жирные кислоты, блокаторы Т-лимфоцитов, такие как висилизумаб, соматотропный гормон, сарграмостим, талидомид, этанерцепт из-за блокирующего действия на факторы тканевого некроза (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Хирургическое лечение. В отличие от язвенного колита, не является излечивающим и должно распространяться только на пораженные участки. Процент рецидивов высок, 20% в течение 1 года, 50% в течение 5 лет и 75% в течение 15 лет, и поэтому показан только в случае неудачной медикаментозной терапии или когда необходимы высокие дозы кортиостероидов (> 15 мг/ сутки Преднизона) или в случае осложнений, таких как окклюзии (50%), которые не устраняются с помощью назогастрального или кишечного зонда, перфорации, свищи, абсцессы, кровотечения и задержка роста у детей. Более 50% пациентов во время болезни нуждаются в одной резекции и 30% в двух. По мнению некоторых авторов, удаление предпочтительнее шунтирования, так как оно снижает риск рецидивов и рака. Обычно препарат быстрого действия назначается на короткий промежуток времени, например, кортикостероиды или анти-TNF-альфа, для получения быстрого контроля над болезнью с ослаблением симптомов. Впоследствии

43. Болезнь крона

562

для поддерживающей терапии назначают тиопурин или метотрексат (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Была продемонстрирована эффективность комбинации методов лечения, а не монотерапии. Показаниями к изменению терапевтической схемы являются: отсутствие ответа, потеря ответа, недостаточная эффективность, непереносимость побочных эффектов (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Перед внесением изменений в терапевтический протокол, изменением доз или интервалов введения, лечить любые осложнения заболевания или сопутствующие инфекции (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Нет данных о продолжительности лечения, которое необходимо продлить (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Лечение. Резюме

XX Легкие или умеренные формы. Салазопирин (более удовлетворительно реагируют при толстокишечной локализации). В качестве альтернативы можно использовать кортикостероиды. Если кортикостероиды комбинировать с салазопирином, то показатели успеха не увеличиваются. Можно также использовать антибиотики. XX Тяжелая форма (> 6 дефекаций в день, потеря веса, лихорадка, анорексия, боли в животе). Предпочтительнее госпитализация, покой для кишечника (парентеральное кормление) и введение кортикостероидов в полных дозах в/в (Преднизон 1 мг/кг/сутки). В качестве альтернативы могут использоваться моноклональные антитела или, в отдельных случаях, метотрексат. Как только ремиссия будет достигнута, терапия будет продолжаться с помощью иммуносупрессантов и моноклональных антител. Ингибиторы TNF также могут быть использованы для снижения стероидной зависимости и содействия заживлению слизистой оболочки кишечника, а также в профилактических целях после операции для предотвращения рецидивов (The Med. Letter, 14; 2018). Сочетание с иммуномодулирующим препаратом, таким как азатиоприн или 6-Меркаптопурин, может быть более эффективным, чем монотерапия (The Med. Letter, 14; 2018). Продолжительность в случае ремиссии не ясна; некоторые авторы предлагает отменить терапию после 2 лет клинической и эндоскопической ремиссии или 4 лет клинической ремиссии, но доказательных данных нет (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Терапия такая же даже во время беременности, за исключением метронидазола в первом триместре и метотрексата. Всегда следует хорошо подумать об использовании таких препаратов, как стероиды, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, Салазопурин, Циклоспорин, Инфликсимаб и Метронидазол после первого триместра (Peppercorn, Current Therapy 2009). Лекарства, которых следует избегать при кормлении грудью: олсалазин, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин и инфликсимаб. XX Илеит и проксимальные отделы толстой кишки. Кортикостероиды: будесонид 9 мг/сутки п/о. По достижении ремиссии хроническая терапия продолжается иммуносупрессорами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). XX Колит. Салазопирин или месалазин. В рефрактерных случаях используются кортикостероиды. Поддержание иммунодепрессантами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). При дистальных формах используются клизмы.

43. Болезнь крона

563

XX Профилактика неоплазий. Делать биопсию каждые 1-2 года в зависимости от времени постановки диагноза, > 8 лет с начала заболевания, несмотря на то, что новообразования в подвздошной кишке выявить сложнее (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Риск развития рака толстой кишки увеличивается только в случае вовлечения толстой кишки (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Таблица 43.0.2. Тяжесть заболевания

Препараты при болезни Крона (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Рекомендуемые препараты

Болезнь Крона От легкой до умеренной: Будесонид 9 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО в многократных дозах Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПO От умеренной до тяжелой: Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Метилпреднизолон 60 мг/сутки Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ (на неделе 0, 2 и 6)

Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПО Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ каждые 8 недель ПЕРИАНАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ СО СВИЩАМИ Метронидазол 500 мг/8ч ПО Индукция ремиссии ± Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Infliximab 5-10 мг/кг ВВ (в недели 0, 2 и 6) Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Поддержание ремиссии Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ сутки ПO Infliximab 5-10 мг/кг ВВ q8 нед

Альтернативные препараты

Метронидазол 10-20 мг/кг в нескольких дозах ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Рифаксимин 800 мг/12ч ПО Будесонид 6 мг/сутки ПО Метотрексат 15-25 мг один раз в неделю ВM

Адалимумаб 160 мг ПК в неделю 0, затем 80 мг ПК в неделю Certolizumab 400 мг ПК (на неделе 0, 2 и 4) Метотрексат 25 мг/сутки ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 неделя Адалимумаб 40 мг ПК каждую неделю или через неделю Certolizumab pegol 400 мг ПК q4 нед Метотрексат 15-25 мг один раз/ нед. ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 нед. Метотрексат 15-25 мг ВМ один раз в неделю

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

44

1. ПРОФИЛАКТИКА Гепатит А

1) Санитарно-гигиенические Клинические аспекты 44.1.1 мероприятия. Изолировать JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 пациента в течение 14 дней CDC http://com4pub.com/qr/?id=334 после появления желтухи. Использование одноразовых приборов и посуды. Передается с пищей, водой, рыбой и при орально-анальных половых практиках. Также может передаваться с кровью, но менее 1%. Вызывается Picornavirus с термолабильной РНК, обнаруженным в 70-х годах. Инфекция дает пожизненный иммунитет. Не является хроническим, но у 1/10 000 развивается фульминантная форма гепатита. 2) Гаммаглобулины (см. главу 18). Назначаются после инфицирования пациентам высокого риска: беременным женщинам и родственникам больного гепатитом, путешественникам, детям < 1 года (Chary, Current Therapy 2010). Применение препарата должно быть осуществлено как можно скорее, в течение 2 недель после контакта, и эффективно в 80-90% случаев. Однако и при назначении через 2 недели могут уменьшить симптомы. Противопоказано до 2 недель или 3 месяцев или перед вакцинацией, например, от кори, паротита, краснухи и ветрянки (Chary, Current Therapy 2010). Могут вводиться одновременно с вакциной против гепатита А, но в другом месте введения (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка для путешественников в эндемические районы: 0,02 мл/кг в/м, если воздействие составляет < 3 месяцев, если > 3 месяцев 0,06 мл/кг (Chary, Current Therapy 2010). 3) Имеются 2 вакцины с вирусом, выращенные в диплоидных человеческих клетках и инактивированные формальдегидом, Havrix и Vaqta. Защитное действие ожидается через 4 недели, в течение, по крайней мере, 6-8 лет, но, возможно, >20 лет в 96-100 % случаев (Snider, Current Therapy 2009). Используется в возрасте старше 1 года и вводится в дельтовидную мышцу двумя дозами с интервалом 6 и 18 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка 25 U от 2 до 18 лет и 50 U > 18 для Vaqta. Эффективность после заражения неизвестна. Показания: путешественники в эндемичных районах, лица, подвергающиеся профессиональному воздействию, больные гемофилией, наркоманы, гомосексуалисты, больные хроническими гепатитами В или С, хронические гепатопатии (Garber, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: минимальные. Имеется общая вакцина против гепатитов А и В: Twinrix. для повторного применения через 1 и 6 месяцев и в возрасте старше 18 лет (Chary, Current Therapy 2010).

Гепатит B

1) Санитарно-гигиенические правила. Избегать инфицированных бритв или зубных щёток, использовать презервативы и т.д. Изоляция не требуется. Передача инфекции при переливании крови

566 Клинические аспекты 44.1.2

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336

практически нет.

44. Вирусные гепатиты практически полностью исключена (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Риск заражения при переливании составляет > 1/60,000. Возбудитель термолабильный гепаднавирус. Имеет высокий риск развития молниеносного гепатита, у детей хронизируется, а у взрослых

2) Неспецифические гамма-глобулины. Менее эффективны, чем специфические, поэтому назначаются при отсутствии доступа к специфическим. 3) Специфические человеческие гамма-глобулины (см. главу 18). Применяют в дозах 0,06 мл/кг им в течение 24-48 часов, максимум 1 неделю, после инфицирования и повторяют через месяц. Показания к применению: помимо субъектов, контактирующих с кровью HBs Ag+, младенцы матерей, у которых развился гепатит В третьем триместре беременности, имеют 80% риск заражения (в 30% хронизация), который может быть снижен путем активной и пассивной иммунизации до 5-10% (O’ Leary, Current Therapy 2005). В этих случаях в течение первых 12 часов жизни вводится доза 0,5 мл, которая повторяется через 3 месяца. Эффективность: в первом случае 70%, во втором 80%, если комбинировать с вакциной, эффективность увеличивается на 10%. Если в связи с этим проводится и вакцинация, то производится она в другом месте введения. В случае заражения уже вакцинированных людей вводить только в том случае, если концентрация антител недостаточна (< 10 МЕ/ мл). Побочные эффекты: тошнота, жар, головная боль, аллергические реакции. Теоретически, они могут провоцировать у HBs Ag+ больных иммунокомплексные заболевания, но на практике такие случаи не наблюдались. 4) Вакцинация Противопоказана, в качестве меры предосторожности, при развивающемся гепатите, инсулинозависимом диабете, повышенной чувствительности к компонентам вакцины. С 1 января 1992 года вакцинация против гепатита В является обязательной для всех новорожденных (см. главу 18). Дополнительными показаниями к вакцинации являются: происхождение из эндемических регионов, наркоманы, гомосексуалисты, пациенты с иммуносупрессией, пациенты на гемодиализе, беременные, а также с высокими значениями трансаминаз (Garber, Current Therapy 2017).Уровни защитных антител (> 10 мМЕ/мл) встречаются у 70% после второй дозы и у 95% после третьей (Jain, Current Therapy 2009). Изготовленный с использованием рекомбинантной моноантигенной ДНК (S) Engerix B, безопасный и эффективный, вводится в дозировке 10 мкг (1 мл), половина дозировки в возрасте младше 10 лет, повторное введение через 1 и 6 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Адекватная защита достигается через 6 месяцев, продолжительность действия определенно составляет 10 лет, но, возможно, и всю жизнь (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Введение производится в дельтовидной зоне, а не в ягодицах из-за опасности жировых отложений (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

44. Вирусные гепатиты Таблица 44.1.1

567

Серологические параметрыHBV HBsAg AntiHBs HBeAg AntiHBe Anti HBC HBV dna

Острый гепатит Приобретенный иммунитет Хронический гепатит Вакцинация

± + -

+ +

+ ± -

+ ± -

IgM IgG IgG -

+ + -

Побочные эффекты: болезненность в месте прививки (15%), лихорадка (25%), реже головная боль, недомогание, астения, головокружение, артралгия и кишечные расстройства. Доступна вакцина в сочетании с гепатитом А (Twinrix). Новая рекомбинантная триантигенная вакцина (S, pre-S1 и pre-S-2) Hepacare представляется более эффективной, чем моноантигенная (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006).

Гепатит С

Подробнее Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008 Инкубационный период 2-12 недель. Вирус С является причиной более 80% посттрансфузионного гепатита. Передача преимущественно парентеральным путем, редко половым путем, другими путями передачи могут быть татуировки, особенно если это делается в местах заключения, и при использовании интраназального кокаина (Jain, Current Therapy 2009). Передача вируса при родах от инфицированной матери составляет 5%, но стратегии профилактики пока не разработаны. Высокая изменчивость вируса затрудняет производство вакцины. Возбудитель - термолабильный гепацивирус. Наличие антител к ВГС не является надежным для диагностики острой инфекции, обнаружение РНК ВГС с помощью обратной транскриптазы и ПЦР должно проводиться в случае подозрения на острую инфекцию (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Таблица 44.1.2.

острый гепатит хронический гепатит перенесенная инфекция

Серологические параметры HCV анти-HCV

РНК HCV

+ + +

+ + -

1) Самой важной мерой является соблюдение санитарно-гигиенических норм (см. раздел “Гепатит В”). Изоляция не требуется. 2) Эффективность γ-глобулина не доказана. Вакцина недоступна (Jain, Current Therapy 2009). В случае укола инфицированной иглой первая доза γ-глобулина может быть введена максимум в течение 2 недель, а вторая - через 1 месяц. 3) Более чем в 80% случаев развивается в хронический гепатит (в 60% хронический активный гепатит).

Гепатит D

До сих пор δ-агент был идентифицирован только при гепатите В с HBsAg, поскольку для его репликации необходим геном вируса гепатита В (Volmar, Current Therapy 2006). Передается парентеральным или половым путем (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Профилактика подобна таковой при гепатите В, с которым он тесно связан. (Garber, Current Therapy 2017)

44. Вирусные гепатиты

568 Таблица 44.1.3 ГЕПАТИТ

Сравнение различных форм вирусного гепатита (Jain, Current Therapy 2009) A

B

C

D

E

G

Вирусы РНК ДНК РНК РНК РНК РНК Инкубационный пери- 15-50 45-160 15-160 15-160 15-60 15-160 од, дни Передача: орально-фекальный +++ ? +++ чрескожный +++ +++ +++ ? +++ иной ++ ++ ++ ?? Хронизация Носитель Нет. 10% 50-60% Да Нет. Нет. хронический гепатит Нет. 5% 50-60% до 70% Нет. ? фульминантный 0,1% < 1% <5% вплоть до17% 10-20%* ? гепатит. вакцинация доступна да да нет нет экспер. нет * У беременных женщин

Гепатит Е

Подробнее Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012 Передается орально-фекальным путем через загрязненную воду. В развивающихся странах характеризуется эпидемиями, уровень смертности от которых достигает 4%. Наиболее часто встречаются штаммы HEV1 в Азии, HEV2 в Африке и Мексике и HEV4 в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012). По неизвестным причинам он вызывает смертность 25% во время беременности и 10% в возрасте <2 лет (Takyar, Current Therapy 2020). Инкубационный период 3-8 недель, короткая продромальная фаза и симптоматическая фаза с желтухой, которая длится от нескольких дней до нескольких недель (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Самоограничивается через 1-6 недель и хронизации или хронического носительства нет для типов 1 и 2, но может развиться для типа 3 после трансплантации или при серопозитивности ВИЧ (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Может вызвать различные виды осложнений, включая артрит, панкреатит, апластическую анемию, синдром ГийенаБарре и менингоэнцефалит (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Только поддерживающее лечение (Garber, Current Therapy 2017). В отдельных случаях Рибавирин 600-800 мг/сутки может применяться в течение 12 недель, с успехом в 2/3 случаев хронической инфекции. Однако использование рибавирина еще не одобрено для лечения гепатита Е (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Смертность обычно вызвана острой или подострой печеночной недостаточностью у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Наиболее частыми факторами риска являются употребление алкоголя и свинины, особенно в отношении HEV3. Возможна реинфекция, часто более легкая или бессимптомная (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Следует соблюдать гигиену, термически обрабатывать пищу и кипятить воду. Вакцина HEV239 одобрена в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012).

Гепатит G

Может быть самостоятельным заболеванием или ассоциироваться с A и B в 15% случаев. Похож на гепатит С. Самоограничивающаяся инфекция. Похоже, не приводит к хронизации. Встречается у 1,5% доноров, 50% потребителей наркотиков, 30% пациентов получающих гемодиализ, 20% пациентов с гемофилией и 15% пациентов

44. Вирусные гепатиты

569

с гепатитами В или С, но не вызывает серьезных заболеваний печени и не мешает противовирусной терапии при гепатите В или С (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Похоже, увеличивает выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

Гепатит ТТ и Sen-V

Их роль в качестве возбудителей заболеваний и прогнозов все еще изучается (Rogers, Current Therapy 2003).

2. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Госпитализации подлежат пациенты из групп риска. В сущности это относится ко всем формам заболевания. Практически все гепатиты А и Е, 90% В и 50-75% С имеют самоограничивающееся течение. Смертность составляет < 1%, за исключением D при котором летальность может достигать 5%, и Е во время беременности, при которой может достигать 10-20%. 85% госпитализированных и 95% не госпитализированных пациентов выздоравливают в течение 3 месяцев. Ни одна медикаментозная терапия не привела к сокращению продолжительности или тяжести острого гепатита и не предотвратила его осложнений. 1) Диета 3000 ккал в день с содержанием 100-125 граммов белка (более высокие дозы не дают никаких преимуществ). Ограничение содержания жиров до 50-60 граммов в день с повышением содержания сахаров (предпочтительнее для анорексичных пациентов) 4 г/кг/сутки. В итоге: гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиперглицидный, гиполипидный рацион. При наличии тошноты, рвоты или анорексии можно использовать метоклопрамид (плазил) (см. главу 47, п. 2). Поливитамины и особенно витамин К (10 мг/сутки в/м) при гипопротромбинемии. Абсолютное воздержание от употребления алкоголя в течение 3-4 месяцев или до полного клинико-биохимического разрешения. Важно обеспечить достаточный водный баланс, поэтому может возникнуть необходимость во в/в введении жидкостей (Garber, Current Therapy 2017). 2) Покой до тех пор, пока уровень билирубинемии не упадет ниже 2 мг/100 мл и трансаминаз ниже 100 U, хотя эффективность не ясна. Безусловно, он необходим при выраженной симптоматике, но не должен быть абсолютным и продолжительным. Выздоровление примерно в два раза дольше, чем период болезни. Избегать нагрузок. Перед возвращением на работу пациент должен быть бессимптомным и иметь нормальные значения билирубина и трансаминаз. При гепатите В воздерживаться от половой активности до исчезновения AgHbe. 3) Кортикостероиды (см. главу 13) противопоказаны при нетяжелых формах. Они повышают аппетит, улучшают самочувствие пациента, снижают уровень билирубинемии и трансаминаз, но повышают процент хронизации, поэтому обычно не исопльзуются (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Могут использоваться при холестатических формах. Преднизон 0,5 мг/кг/сутки первоначально, затем уменьшают дозировки вплоть до отмены менее чем через месяц. 4) Нет необходимости приостанавливать эстрогенную терапию (например, таблетки). Контролируйте пациента при лечении противоэпилептическими, гипогликемическими препаратами, антидепрессантами и антикоагулянтами.

44. Вирусные гепатиты

570

5) Противовирусная терапия гепатита А недоступна. У нас нет специфического лечения острой фазы гепатита В. Поскольку у 20% больных гепатитом С вирус элиминируется без терапии, лечение следует проводить пациентам с проявлениями персистирующей инфекции через 12 недель. Элиминация более вероятна у симптомных пациентов, 25-50%, чем у бессимптомных, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Продолжительность терапии острого гепатита пегилированным интерфероном α2b должна составлять 12 недель для респондентов и 24 недели в случае рецидива или отсутствия ответа или в случае инфекции генотипа 1, когда можно также рассмотреть комбинацию с рибавирином (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008).

3. ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ И ОСТРАЯ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Подробнее Bernal, Lancet 376, 190; 2010 Чаще встречается при гепатите В (75% случаев), С и δ, чем при гепатите А. Смертность без трансплантации составляет 60-80% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) и обусловлена энцефалопатией, кровотечением или почечной недостаточностью. zz Нет никакой специфической терапии. Важной является поддерживающая терапия в ожидании регенерации печени. Лечение осложнений: отек головного мозга (см. главу 78), гипогликемия (см. главу 67), кишечное кровотечение (см. главу 41), дыхательная недостаточность (см. главу 36), кардиогенный шок (см. главу 28), острая почечная недостаточность (см. главу 53), CID (см. главу 51), нарушения электролитного баланса (см. главу 22), портосистемная энцефалопатия (см. главу 45) Профилактическая антибиотикотерапия не показана, тогда как профилактика антигистаминными препаратами H2 полезна при кишечных кровотечениях. zz Кортикостероиды, даже в очень высоких дозах, бесполезны, поэтому не рекомендуются. zz Были предприняты героические попытки переливания крови, гипотермии, плазмафереза ​​с полиакрилонитрильными мембранами, интерферон, но с разочаровывающими результатами. С недавних пор используется тип диализа MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System, система рециркуляции молекулярных адсорбентов). zz Трансплантация печени (см. пункт 3 главы 45) с выживаемостью 80% в течение одного года (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

4. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Только гепатиты В, С и D могут вызвать хронический гепатит, представляющие собой хроническое (> 6 месяцев) некротизирующее воспаление. Таблица 44.4.1 Гепатит A B C

Прогноз различных форм вирусного гепатита Выздоровление

Смертность

Хронизация

99,9% 80-85% более 25%.

0,1% 1-5% 1-3%

Никогда 5-10 % 70-80%

44. Вирусные гепатиты

571

Персистирующий хронический гепатит XX Терапия не требуется. XX Периодический контроль функXX Диета, воздержание от алкоголя. XX Избегайте гепатотоксических

препаратов.

ций печени для предотвращения опасности перехода к активной форме.

Хронический гепатит В

Подробнее The Med. Letter-TG 11, 6; 2013 Вирус гепатита В является основной причиной острого и хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Вирус гепатита В в 100 раз заразнее ВИЧ и в 8-10 раз, чем ВГС (Jain, Current Therapy 2009). В мире насчитывается более 350 миллионов хронически больных людей, но благодаря вакцинации их число сокращается (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Терапия редко приводит к эрадикации вируса, но снижает его репликацию и переход к фиброзу (Lung Lai, Lancet 362, 2089; 2003). 90-95% новорожденных и лиц с ослабленным иммунитетом и 20-30% детей прогрессируют в развитии хронического гепатита против 6% иммунокомпетентных взрослых (Jain, Current Therapy 2009) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Риск цирроза в этих случаях составляет 40% через 10-30 лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Факторы риска хронизации: возраст и иммунный статус (O’ Leary, Current Therapy 2005). Таблица 44.4.2 Предикторы положительного ответа на терапию (Zimmerman, Current Therapy 2004) XX серонегативность при ВИЧ-инфекции XX анамнез симптоматического острого XX наличие признаков хронического гепатита активного гепатита при биопсии XX хроническая инфекция продолжиXX высокий уровень трансаминаз > 100 тельностью менее 2 месяцев U/L XX женский пол XX низкий уровень вирусной ДНК XX гетеросексуалы ((HBV-DNA) в сыворотке крови (< XX взрослые 200 пико/мл)

50% пациентов с гепатитом В и циррозом печени умирают в течение 5 лет после появления симптомов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Профилактика Профилактика передачи инфекции от больных людей путем проведения скрининга доноров крови и защиты от рискованного поведения. С 1981 года доступна вакцина против ВГВ (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Специфическая терапия Показания для начала терапии: пациенты старше 30 лет HBeAgположительные с HBV DNA > 20.000 копий/мл и ALT > в 2 раза выше нормальных значений, а у пациентов <30 лет с уровнем HBV DNA>2.000 МЕ/мл и повышением трансаминаз при наличии признаков некротического воспаления или фиброза в биоптате печени и у пациентов с циррозом в присутствии HBV DNA (Takyar, Current Therapy 2020). Терапевтические подходы к лечению ВГВ различаются (Garber, Current Therapy 2017): - терапия интерферонами: пегилированный интерферон α-2a и интерферон α-2 b

572

44. Вирусные гепатиты

- аналоги нуклеозидов: ламивудин, телбивудин, энтекавир. - аналоги нуклеотидов: адефовир и тенофовир. Препаратом первого выбора является пегинтерферон α2а в течение 48-52 недель (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Он может быть приостановлен на 24 неделе, если имеются доказательства снижения значений ДНК HBV более чем в 100 раз (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) . В случае компенсированного цирроза и ДНК ВГВ > 20 000 копий/мл можно использовать длительное лечение Адефовиром или Энтекавиром; в случае декомпенсации - Адефовир + Ламивудин или Энтекавир до трансплантации (Jain, Current Therapy 2009). Комбинированная терапия у еще не прошедшего лечение пациента не дает больших результатов, она полезна в случае резистентности или при коинфекции ВИЧ, поскольку некоторые из препаратов эффективны при обеих патологиях и во избежание развития резистентности (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Среди пероральных препаратов первым выбором являются Entecavir или Tenofovir (Dienstag, NEJM 359, 1486; 2008), особенно эффективные в случаях декомпенсации или риска возникновения декомпенсации. Резкое прекращение приема противовирусных препаратов может привести к повышению уровня ДНК HBV, а также к обострению болезни, которая может быть тяжелой, а иногда и фатальной (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). В случае коинфекции ВГВ/ Таблица 44.4.3 Препарат

Препараты для лечения хронического гепатита В (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) Обычная доза у взрослых1

Пероральные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов2 Тенофовира дезопроксила фумарат 300 мг/сутки (Виреад) 0,5 мг/сутки (для пациентов, никогда не Энтекавир (Бараклюд) получавших лечения нуклеозидами) 600 мг/сутки Тельбивудин (Себиво) 10 мг/сутки Адефовир (Гепсера) 100 мг/сутки Ламивудин (Epivir HBV) 200 мг/сутки, для перорального раствора Эмтрицитабин (Emtriva) 240 мг/сутки. Интерфероны Интерферон альфа-2b2. 5 миллионов Ед в день или 10 миллионов Ед 3 раза в неделю ПК или ВМ в течение 16 недель. 180 мг 1 раз в неделю ПК в течение 48 Интерферон альфа-2а1 - пегилированный3 (Пегасис) недель * Могут быть доступны и другие лекарственные средства, содержащие те же активные ингредиенты. 1 В случае почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозы. Оптимальная продолжительность терапии пероральными противовирусными препаратами не известна. Многие пациенты получают лечение до 5 лет, а другие - бессрочно. Эпивир ВГВ не может быть заменен эпивиром в схемах лечения ВИЧ.

ВГС рекомендовано сочетание пегилированных интерферонов и рибавирина (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Пегилированный интерферон α-2a Пегасис (см. гепатит С) в течение 48 недель в дозах 180 мкг/нед дает через 24 недели после отмены лучшие результаты, чем ламивудин отдельно или в комбинации. (Lau, NEJM 352, 2682; 2005). Благодаря еженедельной дозировке он заменил интерферон α-2b (The Med. Letter-TG 11, 6;

44. Вирусные гепатиты

573

2013). Предпочтительно у пациентов с хорошей функцией печени, у молодых людей или при низких значениях АЛТ, а также для снижения риска рака печени. Не рекомендуется при беременности. (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Генотипы A или B могут лучше реагировать на интерферон, чем другие генотипы (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Интерферон α-2b ИНТРОН А 5 млн/день или 10 млн/3 раза в неделю подкожно в течение 4-6 месяцев. Был препаратом выбора до появления пероральных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов (Jain, Current Therapy 2009). Побочные эффекты интерферона: психические расстройства, миелосупрессия, повышение чувствительности к бактериальным инфекциям, нейрокогнитивные нарушения, увеличение трансаминаз, алопеция, гипо- или гипертириодизм, шум в ушах, нарушение слуха и зрения, образование аутоантител, ретинопатия, пневмония, кардиотоксичность, индукция или обострение хронических аутоиммунных заболеваний (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов XX Ламивудин Эпивир таб 150-300 мг и сир. 10 мг/мл. Аналог нуклеозидов (см. Главу 64, п.13) в дозах 100 мг (3 мг / кг) / день перорально в течение 1-3 лет, использовался в качестве альтернативы интерферону с улучшением в 60% случаев и ремиссиями в 18% через год и в 25% через 2 года терапии. Больше не рекомендуется в качестве препарата первой линии из-за развития резистентности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Через год терапии возникает резистентность с повышенной репликацией вируса и трансаминазой; через 5 лет резистентность повышается до 70% (Jain, Current Therapy 2009). Его также можно безопасно использовать при циррозе, где он оказывает положительное влияние на прогрессирование. Слабый ответ у пациентов со СПИДом. Предназначен для профилактики перед трансплантацией и после нее во избежание реинфекции пересаженной печени (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Побочные эффекты: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, головокружение, миалгия и риск развития панкреатита в случаях ВГВ/ВИЧ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Энтекавир Бараклуд Аналог нуклеозидов. Дозировка: 0,5-1 мг/ сутки. Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Больше не рекомендуется для штаммов HBV, устойчивых к ламивудину (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, сыпь и жар (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория С во время беременности. Его не следует применять в монотерапии ВГВ у ВИЧ-инфицированных/ВГВ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Адефовира дипивоксил Гепсера таб. 10 мг. Пролекарство дифосфата адефовира (см. кап 64 п. 14 СПИД), применяется в дозировке 10 мг/сутки в течение 48 недель, эффективность схожа с эффективностью ламивудина (Volmar, Current Therapy 2006), но более редкое проявление устойчивости (30% через 5 лет). Может использоваться в качестве первого выбора или при ламивудинорезистентности (Volmar, Current Therapy 2006). Риск почечной токсичности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Определяет гистологическое, вирусологическое и биохимическое улучшение как

574

44. Вирусные гепатиты

у HbeAg-отрицательных, так и в HbeAg-положительных пациентов. Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Лечение можно прекратить через 4-6 месяцев после достижения сероконверсии, но возможны рецидивы. (Jain, Current Therapy 2009). XX Тенофовир Виреад (см. гл. 64 п. 13) 300 мг/сутки. Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Недавно FDA одобрило тенофовир алафенамид Вемлиди для лечения хронической инфекции ВГВ у взрослых с компенсированным заболеванием печени. Дозировка 25 мг/сутки. Побочные эффекты: головная боль, боли в животе, усталость, кашель, тошнота и боли в спине (The Med Letter 4; 2017). XX Перспективны Эмтрицитабин (см. кап. 64 п. 13) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) и Клевудин (Dienstag, 359, 1486; 2008). zz Ингибиторы полимеразы XX Тельбивудин Себиво 600 мг. Дозировка 600 мг/сутки. Эффективность сравнима с ламивудином, но большая вероятность развития резистентности, 30% через 1 год. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Не рекомендуется для пациентов, уже устойчивых к ламивудину. Может быть альтернативой во время беременности (Liaw, Lancet 373, 582; 2009). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Может снизить вероятность передачи вируса от матери ребенку при высоком уровне виремии у беременных женщин (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, кашель, тошнота, жар, периферическая невропатия, миопатия (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). Формы, устойчивые к ламивудину, обладают высокой степенью перекрестной устойчивости к телбивудину, в то время как штаммы, устойчивые к адефовиру, остаются чувствительными (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Хороший прогноз даже при наличии 10% случаев фульминантного гепатита или цирроза. Недостаточное соблюдение режима лечения, в дополнение к повышению риска развития резистентности, может также привести к смертельному исходу (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Для снижения риска передачи вируса от матери ребенку необходима ранняя вакцинация или Ig, в отдельных случаях противовирусные препараты в третьем триместре (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009).

Хронический гепатит С

Подробнее Feeney, BMJ 349; g3308; 2014 , The Med. Letter 1461; 2015. Во всем мире насчитывается 180 миллионов хронических пациентов (Kim, Current Therapy, 2019), из которых 50% игнорируют болезнь. После заражения только 20% имеют симптомы острого гепатита, в то время как примерно в 85% случаев развивается хронический гепатит, определяемый как персистирование вируса после 6 месяцев после заражения. Хроническая инфекция гепатита С связана с постоянным воспалением печени, с повышенным риском фиброза или цирроза печени у 20% в течение 20 лет, а также с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Смертность в течение 5 лет составляет 0-2%, если цирроз печени отсутствует, в противном случае составляет 14-20% (Kim, Current Therapy, 2019).

44. Вирусные гепатиты Таблица 44.4.4.

575

Факторы риска прогрессирования цирроза печени (O’ Leary, Current Therapy 2005)

XX мужской пол XX алкоголь XX возраст > 40 лет XX вирусная инфекция ВГС

XX повышение содержания железа в печени XX стеатоз XX курение XX ожирение

Вакцинация против гепатитов А и В рекомендуется во всех случаях. Существует 7 генотипов ВГС, разделенных на 67 подтипов; в клинической практике чаще всего наблюдаются генотипы 1-4, которые также имеют разное географическое распределение: генотип 1b наиболее распространен в США (The Med. Letter 18, 1369; 2011), в Европе более распространен генотип 1a, в странах Ближнего Востока - 3 и арабских странах - 4 генотип. Вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС в сыворотке крови через 24 недели после прекращения лечения (Liang, NEJM 368, 1907; 2013), в то время как быстрый вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС через 4 недели (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). Пациенты 1-го генотипа с уровнем < 400 000 МЕ/мм, имеющие быстрый вирусологический ответ (< 50 МЕ/ мм), могут прекратить лечение через 24 недели (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). В течение нескольких лет стандартной терапией был пегилированный интерферон α + рибавирин в течение 48 недель независимо от генотипа. (The Med. Letter 1401; 2012) (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). С 2012 года, года введения в практику ингибиторов протеаз, предложены варианты комбинированной терапии на основе пегилированного интерферона α/нед + Рибавирин/12ч + ингибитор протеазы HCV/8ч (Hadigan, JAMA 3, 306; 2011), но только при генотипе 1 (The Med. Letter 1401; 2012). Однако этот подход необходимо пересмотреть в связи с различиями в реакции на лечение различных генотипов и внедрение прямых противовирусных препаратов (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). С 2014 года, благодаря внедрению новых противовирусных препаратов, 95% пациентов, инфицированных ВГС, излечиваются в течение 8-12 недель (Kim, Current Therapy, 2020). Новые противовирусные агенты можно классифицировать на основе целевого вирусного белка: 1) нуклеотидные ингибиторы полимеразы NS5B: софосбувир; 2) ингибиторы полимеразы NS5A: даклатасвир, эльбасвир, ладипасвир, омбитасвир и пибрентасвир; 3) ненуклеозидные ингибиторы NS5A: дасабувир; 4) Ингибиторы протеазы NS3 / 4A: cимепревир, паритапревир, последний используется в комбинации с ритонавиром, глекапревиром и глазопревиром (Kim, Current Therapy; 2019). zz Софосбувир Совалди таб. 400 мг. Дозировка: 400 мг/сутки. Одобренный FDA аналог ингибитора нуклеотидных полимераз NS5B для использования с интерфероном или без него для лечения инфекции, вызванной различными генотипами (The Med. Letter 1433; 2014). Он активируется на печеночном уровне (The Med. Letter 1433; 2014). Продемонстрировал мощную активность против всех генотипов ВГС (The Med. Letter 1433; 2014). В сочетании с рибавирином в течение 12 или 24 недель он также эффективно применялся при лечении коинфекции ВГС/ВИЧ (The Med. Letter 1433; 2014). Также является эффективным средством профилактики редицива гепатита С после пересадки печени (The Med. Letter 1433; 2014). Имеет несколько лекарственных взаимодействий, в

4

3

2

1

Генотип

Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день

Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день

Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день

Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день

Комбинация

Таб. 44.4.5 Схемы противовирусной терапии генотипов 1-4

12 12

Рассмотреть в некоторых случаях

12

12-16

12-24

Рассмотреть в некоторых случаях

Рассмотрите возможность добавления рибавирина при циррозе или неэффективности софосбувира Рассмотреть при предшествующей неэффективности софосбувира Не опробовано

8-16

12

Рассмотреть в некоторых случаях

Не опробовано

8-12

12-24

8-24

8-16

12-16

Продолжительность (недели)

Не опробовано

Рассмотреть в некоторых случаях

Добавьте рибавирин, если пробовали интерферон при циррозе печени.

Добавить РБВ и продлить до 16 недель при наличии резистентности из-за мутации NS5A (только генотип 1а) Не опробовано

Использование рибавирина (РБВ)

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию; 8 недель только наивные пациенты с F0–2 и РНК HCV менее 6M МЕ / мл Антациды снижают абсорбцию

Безопасен при хронической почечной недостаточности; не рекомендуется при декомпенсированном циррозе

Примечания

576 44. Вирусные гепатиты

44. Вирусные гепатиты

577

том числе с амиодароном, что может привести к тяжелой брадикардии (Kim, Current Therapy; 2019); Рифампицин, карбамазепин и зверобой могут снижать его всасывание (Kim, Current Therapy; 2019). Исследуется комбинация Софосбувир+Симепревир (The Med. Letter 1433; 2014), а также ранее созданная комбинация Софосбувира и Ледипасвира Харвони для лечения ВГС генотипов 1, 4, 5 и 6 и у пациентов с сопутствующими ВГС и ВИЧ-инфекцией (The Med. Letter 148533; 2016), комбинация Софосбуфира и Велпатасвира (NS5A ингибитор) Epclusa ((The Med. Letter 9; 2016).) и комбинация Элбасвира (ингибитор NS5A) и Грацопревира (ингибитор протеазы NS3/4A) Zepatier для перорального лечения хронической инфекции вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 1 или 4 ((The Med. Letter 9; 2016).). zz Мавирет: пибрентасвир (ингибитор NS5A) + глекапревир (ингибитор протеазы NS3 / 4A) используется у пациентов, которые никогда не проходили лечение или после неудачной предыдущей терапии софосбувиром (The Med. Letter, 22; 2017). Общий устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (УВО12) составил 98% у пациентов со всеми генотипами от 1 до 6 (The Med. Letter, 22; 2017). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось в исследованиях: головная боль, утомляемость и тошнота. Возможный риск реактивации вируса гепатита В при их использовании (The Med. Letter, 22; 2017). zz Восеви содержит три активных ингредиента: ингибитор полимеразы NS5B софосбувир и ингибитор NS5A велпатасвир zz Эпклюза, одобренный FDA, представляет собой новый ингибитор протеазы воксилапревир NS3 / 4A HCV (The Med.Letter, 22; 2017). Частота вирусологического ответа составляла от 91 до 100% у пациентов с вирусными подтипами 1-6. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были головная боль, усталость, тошнота и диарея (The Med.Letter, 22;2017).

Хронический гепатит D

HDV - это вирус, который действует только в сочетании с инфекцией HBV, он может быть коинфекцией при одновременном заражении с HBV, или суперинфекцией у уже HBV-положительного пациента. Это, как правило, тяжелый гепатит, с тяжелым прогнозом, с риском развития фульминантных форм в 2-20% случаев и хронизации в 70-80% случаев. Заболеваемость раком печени в три раза выше нормы. В основе терапии лежит интерферон, как и при гепатите В, в больших дозах в течение 48 недель. Нуклеозидная терапия неэффективна (Jain, Current Therapy 2009). EMA одобрило Hepcludex Bulevirtide f sc 2 мг для лечения HDV-РНК-позитивных взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени. Блокирует проникновение путем связывания и деактивации NTCP, печеночного переносчика солей желчных кислот, который действует как важный входной рецептор для HBV/HDV. В сочетании с тенофовиром это дало нормализацию АЛТ от 40 до 50% (EMA. europa.eu 2021).

Разные хронические гепатиты

XX Гепатит G или GB вирус C. Обычно он вызывает не болезнь,

а снижение смертности ВИЧ-инфицированных, возможно,

44. Вирусные гепатиты

578

потому, что препятствует репликации (Evering, Current Therapy 2003). XX Хронический гепатит Е. У хронических пациентов нет специфической терапии.

Осложнения

Лечение возможных осложнений: энцефалопатия (см. раздел 45 п. 2), кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода (см. раздел 45 п. 2), асцит, цирроз, инфекции и почечная недостаточность. Все пациенты с гепатитами В и С должны пройти тестирование на ВИЧ, на риск коинфекции, учитывая общие пути передачи инфекции (Jain, Current Therapy 2009). 30% хронического гепатита С и 40% хронического гепатита В переходят в цирроз, из которых в 3-5% в год развивается гепатокарцинома (Jain, Current Therapy 2009). Последующее наблюдение рекомендуется пациентам с циррозом печени, с контролем α-фетопротеинов и ультразвуковым исследованием печени каждые 6 месяцев; более чувствительными, но и более дорогими являются КТ и МРТ (Jain, Current Therapy 2009)

45

ЦИРРОЗ Подробнее NEJM 350, 1646. Schuppan, Lancet

371, 838; 2008

Клинические ­аспекты 45.0.1

В США находится на двенадцатом месте среди причин смерти и вызывает 25 000 смертей в год (Kalia, Current Therapy 2017). 1) Этиотропная терапия. Устранение этиологических или отягчающих факторов. До сих JAMA http://com4pub. пор ни один препарат не показал эффективcom/qr/?id=338 ности в прекращении или обратном развитии цирротического процесса. Алкоголь является причиной в 29% случаев, гепатит - в 11% и оба эти фактора - в 46%. Другие этиологические факторы: билиарный цирроз, железо при гемохроматозе, медь при болезни Уилсона, препараты (амиодарон, НПВП, высокодозный эстроген, тамоксифен) в ятрогенных формах. Гепатиты вирусные В, С и аутоиммунный, первичный склерозирующий холангит, дефицит α1антитрипсина, синдром Бадда-Киари, безалкогольный и криптогенный стеатогепатит (см. пункт 1). Избегать курения, которое усугубляет остеодистрофию. Таблица 45.0.1

КЛАССИФИКАЦИЯ CHILD-PUGH-TURCOTTE (Carrion, Current Therapy 2020)

Сывороточный альбумин г/дл Сывороточный билирубин мкмоль/л МНО Асцит Энцефалопатия

1 балл

2 балла

3 балла

> 3,5 < 34

2,8-3,5 34-50

< 2, 8 > 50

< 1,7 нет нет

1,7 - 2,3 легкий I и II степени

> 2, 3 тяжелый III и IV степени

В зависимости от оценки: класс А - 5-6 баллов; класс В - 7-9 баллов; класс С - 10-15 баллов.

2) Диета. Важно изменить образ жизни, в частности, отказаться от употребления алкоголя и снизить вес, что важно для снижения инсулинорезистентности и, следовательно, воспалительного процесса в организме. Рекомендуется диета 1900 ккал (с 80 г белка) если пациент прикован к постели, 2500 ккал (со 100 г белка) при сидячем образе жизни, 3000 ккал (со 125 г белка) при обычном образе жизни. Содержание белка должно быть снижено только при наличии признаков портально-системной энцефалопатии (в данном случае не более 40 г белка). Большую часть калорий можно вводить в форме углеводов (до 300 г/сутки). Ограничение соли (< 4 г/сутки) показано, если наблюдается задержка воды с асцитом и отеками. Коррекция витаминодефицита, в частности, группы В при алкогольных формах и витамина К при гипопротромбинемии: 20 мг 3 р/д п/о или 20 мг 1-2 раза/сутки в/м. Ограничение употребления воды и контроль электролитов, в частности калия, магния и фосфора. Полезны антиоксидантные продукты питания, которые играют профилактическую роль в прогрессировании цирроза, в то время как потребление кофе, хотя и связано с ростом заболеваемости, по-видимому, снижает степень фиброза и риск развития гепатокарциномы (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014).

45. Цирроз

580

3) Покой. Показан при повышенной температуре, инфекции или ухудшении функции печени, в противном случае рекомендуется умеренная физическая активность, например, ходьба. 4) Полезна вакцинация против гепатитов А и В (хотя у пациента может не развиться ответ), пневмококка, гриппа и гемофильной палочки (Sokol,Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 5) Кортикостероиды: (см. главу 13) обычно не назначаются, но могут применяться в случае хронического агрессивного аутоиммунного гепатита (см. пункт 1) . В алкогольных формах могут быть эффективными в обычных дозировках. 6) При тревожности можно использовать Оксазепам (15-30 мг), не метаболизируется в печени. Многие виды седативных средств, особенно барбитураты, не рекомендуются. 7) Лечение осложнений XX связанные с портальной гипертензией: асцит, портосистемная энцефалопатия, бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром (см. ниже). XX не связанные с портальной гипертензией: гематологические (дефицит витамина К, секвестрация тромбоцитов в селезенке, железо- или фолиеводефицитная анемия), остеодистрофия (см. главу 73), изменение метаболизма препаратов. 8) Контроль каждые 4-6 месяцев с учетом риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно после гепатита (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). В этом случае ≈ 10% пациентов могут получить пользу от трансплантации (см. п. 3).

1. РАЗНОВИДНОСТИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Билиарный цирроз

Подробнее Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 Это аутоиммунное заболевание, которым в основном страдают женщины в течение пятого десятилетия жизни. Без трансплантации выживаемость от начала симптомов составляет 7-10 лет. XX Урсодезоксихолевая кислота, хорошо переносится, является единственным препаратом, одобренным FDA. Обладает мультифакторным действием: стабилизирует мембраны, снижает синтез цитокинов, вытесняет наиболее токсичные желчные кислоты и увеличивает отток желчи. При применении на ранней стадии замедляет прогрессирование заболевания, появление варикозного расширения вен пищевода и трансплантацию, приводит к улучшению гематохимических тестов, уменьшению зуда и повышает выживаемость (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ответ является полным только в 33% случаев (Kaplan, NEJM 353, 1261; 2005). Неэффективна у пациентов после трансплантации (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Дозировка: 13-15 мг/кг/сутки (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Не имеет серьезных побочных эффектов (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ежемесячно по причине стеатореи назначаются жирорастворимые витамины: вит. A:100,000U, вит. D:10,000U; вит. K 10 мг обычно не требуется (Kotlyar, Current Therapy 2006). XX Низколипидный рацион питания (менее 40 г/день) со среднецепочечными триглицеридами и добавками кальция и витаминов А, D и К. Дислипидмия не требует другого лечения, кроме урсодезоксихолевой кислоты, так как уровень ЛПВП очень высок.

45. Цирроз

581

XX Многие авторы считают кортикостероиды не только неэффективными, но и вредными (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Иммунодепрессанты и антифибротики отдельно или в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой не рекомендуются. XX Плазмаферез в рефрактерных случаях. XX Рекомендуется лечение остеопороза (см. главу 73 п. 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Трансплантация печени показана в наиболее рефрактерных случаях (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в возрасте < 55 лет; годичная выживаемость составляет 92%, пятилетняя - 85%, рецидив через 10 лет в 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Аналогичные результаты наблюдаются при холангиокарциноме, при которой рекомендуется контролировать Ca 19-9 и CEA каждые 6 месяцев. Классификация для выявления пациентов для трансплантации основана на MELD.. XX Симптоматическое лечение зуда zz Холестирамин является препаратом выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 12-16 г/сутки, начиная с 4 мг за 30 мин до завтрака и ужина (см. главу 69 п. 4). У детей 240 мг/кг/сутки разделены на 3 приема при максимальной дозе 6 г/сутки. zz Рифампицин, препарат второго выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 10 мг/кг/сутки в 2 дозах, максимум до 150 мг/12ч. Может быть гепатотоксичным. zz Антигистаминные препараты следует применять только в самых незначительных случаях и в вечернее время (см. главу 14). zz Опиоидные антагонисты (см. главу 1) являются резервными препаратами для рефрактерных случаев. Препарат выбора налтрексон в дозах 50 мг/сутки или налмафен и налоксон 0,002 мкг/кг/час до максимума 0,25 мкг/кг/час (Moses, Current Therapy 2012). zz Антагонисты серотонина, тип ондансетрона (см. гл. 47 п. 2) (Moses, Current Therapy 2012).

Цирроз вследствие склеротического холангита

Первичный склерозирующий холангит имеет частоту 10 случаев/ мил, в 90% связан с язвенным колитом, реже с болезнью Крона. Присутствует в 60% случаев гемохроматоза. Лечится кортикостероилами и иммуносупрессивными препаратами, но не влияет на естественное течение заболевания, на которое положительно влияют эндоскопическая или перкутанная дилатация билиарного стеноза (Yong, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Может вызывать цирроз и в 15% случаев холангиокарциному (Sterling, Current Therapy 2009). Использование урсодезоксихолевой кислоты не эффективно (Sterling, Current Therapy 2009). После трансплантации печени выживаемость составляет 70-80% через 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009).

Цирроз вследствие гемохроматоза

Развивается в 60% случаев гемохроматоза (см. пункт 8 главы 49), большинство из которых C282Y, в то время как те, у кого мутация только H63D, не имеют повышенного риска (Sterling, Current Therapy 2009). Общая схема + кровопускания + дефероксамин десферал (применяется при сопутствующей анемии типа талассемии) + антидиабетическая терапия при необходимости. Риск гепатокарциномы в 200 раз выше, поэтому рекомендуется

45. Цирроз

582

наблюдать за пациентом с помощью УЗИ печени и определять каждые 4-6 месяцев α-фетопротеин. До тех пор пока избыток железа не будет удален (обычно 2-3 года) при значениях насыщения трансферрина сыворотки < 50% и сывороточным ферритином < 50 γ/L, кровопускания проводятся еженедельно по 500 мл (250 мг железа), затем через каждые 2-4 недели и наконец каждые 2-4 месяца (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте употребления алкоголя и добавок витамина С, которые увеличивают всасывание железа в кишечнике (Sterling, Current Therapy 2009). Окончательной терапией является трансплантация печени (см. пункт 8 главы 49).

Алкогольный цирроз

Подробнее Lucey, NEJM 360, 2758; 2009 Оценочная токсическая доза алкоголя составляет 80 г/сутки в течение 20 лет. Абсолютное воздержание от алкоголя может увеличить выживаемость пациентов с умеренным циррозом, с пятилетней выживаемостью > 90% при отсутствии асцита, желтухи или кишечного кровотечения (Ocama, Current Therapy 2004). Женский пол и лишний вес являются предрасполагающими факторами алкогольного цирроза (Sterling, Current Therapy 2009). Нет корреляции с видом употребляемого алкоголя (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Функция печени может ухудшиться в первые 2-3 недели после прекращения употребления, поскольку алкоголь оказывает иммуносупрессивное действие (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Терапия: полное воздержание от алкоголя, диета (см. предыдущий параграф), пентоксифиллин (см. параграф 1 главы 33) кажется эффективным в дозировке 400 мг/8ч в течение 4 недель (Sterling, Current Therapy 2009). В случае острого гепатита может быть полезным питание с 1,5 г/кг белка + витамины, особенно витамины группы В (см. главу 85, часть 3). Кортикостероиды не представляются эффективными, по крайней мере у 40% пациентов, и их применение вызывает споры (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Трансплантация является лучшей терапией на поздних стадиях, но требуется минимальный период воздержания в 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009).

Цирроз Уилсона

Встречается редко (1 случай/миллион), следует подозревать в случае признаков хронического заболевания печени в возрасте < 25 лет, не поддающегося объяснению иным образом (Ala, Lancet 369, 397; 2007). Лечение (см. п. 2 главы 72) включает в себя общую схему, а также низкое содержание меди в рационе питания. Строгая диета не имеет смысла (Sterling, Current Therapy 2009). Диагностическими значениями являются концентрация меди > 250 мк/г сухой ткани печени (нормальные значения: 15-55 мг/г) или секреция с мочой > 50 мг/24ч (Ocama, Current Therapy 2004). Терапию, которая должна продолжаться на протяжении всей жизни, следует начинать заблаговременно, до того, как произойдет повреждение печени или мозга. Ранняя терапия имеет отличный прогноз, поздняя терапия неэффективна (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ответ разивается медленно и в 25% может быть начально ухудшение. Трансплантация печени может быть проведена на ранней стадии.

45. Цирроз

583

Цирроз из-за дефицита α1 антитрипсина

Дефицит передается генетически и может привести к заболеванию печени и эмфиземе. Один случай на 1600. У 20% заболевших младенцев наблюдается холестаз (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat.2005). Специфического лечения не существует. Используется урсодезоксихолевая кислота, которая может привести к снижению уровня трансаминаз, но ее влияние на прогноз неизвестно. Важно проводить скрининг на гепатокарциному. Трансплантация печени детям с холестазом в первые 5 лет жизни в 10-25%, а затем в 15-25% при декомпенсированном циррозе печени.

Хронический аутоиммунный гепатит

Подробнее Krawitt, NEJM 354, 54; 2006 При тяжелых формах 5-летняя смертность составляет 50%; она значительно снижается при лечении. 10-летняя смертность составляет <10%. (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). При бессимптомных и малосимптомных формах лечение не требуется (Hepatology 42, 53; 2005). Кандидатами на терапию являются пациенты с увеличением количества аминотрансфераз в 10 раз или в 5 раз, или если количество сывороточных глобулинов увеличено по крайней мере вдвое(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Помните о неоднородности случаев. Кортикостероиды доказали свою эффективность, с быстрым исчезновением симптомов в большинстве случаев и более медленным (несколько месяцев) улучшением биохимических параметров. Повышают выживаемость, но, похоже, не останавливают развитие цирроза. Показаны в симптомных случаях, при отрицательном HBs Ag или с тяжелыми гистологическими изменениями. Одной из наиболее часто применяемых схем является крмбинация Преднизона и Азатиоприна: Преднизон 30 мг/сутки, при снижении аминотрансфераз на 50% или через неделю дозировка снижается до 20 мг/кг/ сутки, затем до 5 мг/нед. до 15 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009).Если полная ремиссия будет достигнута через 6 месяцев, дозировка будет постепенно снижаться, пока не будет отменена через 2-3 месяца. Азатиоприн в дозах 50 мг/сутки следует начинать сразу же после постановки точного диагноза, поскольку он улучшает результаты и позволяет применять более низкие дозы кортикостероидов (Sterling, Current Therapy 2009). Дозировку кортикостероидов следует снижать, а затем прекратить прием через 6-12 месяцев, в то время как прием азатиоприна продолжается в течение 1-2 лет, если трансаминазы в норме; до прекращения лечения производится биопсия печени и если воспаление сохраняется, лечение продолжают (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Результаты: ремиссия в 90% случаев, рецидивы при прекращении лечения в 50-90% случаев и выздоровление в 15-20% (Sterling, Current Therapy 2009). Средняя выживаемость составляет 12 лет (по сравнению с 3 годами для не получавших лечение пациентов). В некоторых случаях необходима пожизненная терапия азатиоприном 2 мг/кг/сутки, но 10-30% пациентов остаются в состоянии ремиссии без медикаментов после как минимум 4-летней терапии кортизоном и азатиоприном 0,5 мг/кг/д (Okama, Current Therapy 2004). Хорошие результаты были получены при терапии циклоспорином, метотрексатом, такролимусом и микофенолатом у пациентов с остутствием

45. Цирроз

584

клинического ответа (нон-респондеров, non-responders) (см. главу 13) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Трансплантация печени рассматривается у пациентов с рефрактерностью или неперносимостью лечения, либо при запущенных формах, с пятилетней выживаемостью 80-90% (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). В 33% случаев встречаются рецидивы (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 20-50% детей нуждаются в трансплантации в течение жизни, 80% которых успешны (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Неалкогольный стеатогепатит

Подробнее Sattar, BMJ 349, g4596; 2014. Также известен как NASH или NAFLD (безалкогольная жировая дистрофия печени), хотя последнее определение должно быть ограничено лицами, употребляющими алкоголь <20г/сутки (2,5 единиц) у женщин и <30г/сутки (3,75 единиц) у мужчин. С клинической точки зрения, как ожирение, так и алкоголь способствуют прогрессированию заболевания. Это наиболее частая причина повышения уровня трансаминаз, распространенность среди населения в целом составляет 20%, а среди пациентов с диабетом I типа - до 70%. Первой стадией NAFLD является печеночный стеатоз, при котором содержание жира в печени превышает 5% ее объема. Простой стеатоз обычно доброкачественный, но из-за его высокой распространенности он может быть важной причиной цирроза. Безалкогольный стеатогепатит (NASH) развивается при возникновении воспалительного процесс с повышенным риском прогрессирования фиброза, цирроза и гепатокарциномы. В связи с инсулинорезистентностью и гипергликемией, тесно связанными с диабетом и ожирением второго типа, он может быть вызван такими препаратами, как кортизон, эстроген, тамоксифен, амиодарон, дилтиазем, антиретровирусная терапия или полным парентеральным питанием, быстрой потерей веса и голоданием. Помните, что у детей ферменты печени и ультразвуковое исследование печени не так специфичны при диагностике, как у взрослых, поэтому биопсия предпочтительнее (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011), однако биопсия не обязательна для постановки диганоза (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). Терапия: перед началом лечения необходимо произвести контроль уровня трансаминаз через 3-6 месяцев, устранить возможные причины, изменить образ жизни, чтобы снизить инсулинорезистентность и тем самым предотвратить сердечно-сосудистый риск. Очень полезны регулярная физическая активность, диета с низким содержанием жиров и алкоголя, снижение стресса и веса (Anstee, BMJ 343, 3897; 2011). Если уровень трансаминаз повышен в 3 раза (с AST<ALT), то через 2-3 месяца следует повторить контроль функции печени, соблюдая воздержание от алкоголя и снижение веса. Повышение уровня трансаминаз > 3-кратного предела указывает на отличную от NALD этиологию, поэтому полезно повторить осмотр у специалиста и оценку через несколько недель. Метформин и глитазоны, такие как пиоглитазон, улучшают гистологическую картину печени печени (Targher, BMJ 363, 1341; 2010), также эффективными представляются кофеин и витамин Е 800 Ед/д (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). XX Кардиальный

заболеваний.

Другое

цирроз: общая схема + лечение сердечных

45. Цирроз

585

XX Хронический

медикаментозный гепатит. Приостановить действие следующих препаратов: изониазид, α-метилдопа, дантролен, аспирин и др. XX Хронический криптогенный гепатит. Кортикостероиды являются препаратами резерва в отдельных случаях.

2. ОСЛОЖНЕНИЯ Асцитогенный цирроз печени

Цирроз является причиной 75% случаев асцита. В 30-50% компенсированного цирроза асцит развивается в течение 10 лет (Kotlyar, Current Therapy 2006). Выживаемость при асците составляет 50% в течение 2 лет, если пациент реагирует на диуретики, 50% в течение 6 месяцев и 35% в течение года, если ответа нет (Sterling, Current Therapy 2009). В случаях с уровнем альбумина <3 г / 100 мл, билирубина> 3 мг / мл, асцита, энцефалопатии, кахексии и кишечного кровотечения летальность через 6 месяцев составляет 50% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Причинами смерти являются: печеночная недостаточность (49%), карцинома печени (22%), кишечное кровотечение (13%), гепаторенальный синдром (8%), инфекции (3%), другие (5%). Сам по себе не является показанием к терапии, но лечение будет проводиться, если беспокоит пациента, препятствует дыханию, сопровождается объемной пупочной грыжей, рецидивирующим бактериальным перитонитом. 1) Постельный режим иногда помогает улучшить диурез (Ocama, Current Therapy 2004). Ежедневный контроль веса, количества мочи и электролитов. Оценить возможное наличие триггерных факторов: чрезмерное введение натрия или воды, прерывание мочегонной терапии, чрезмерные физические нагрузки, острое злоупотребление алкоголем, употребление гепатотоксических препаратов и сопутствующие заболевания. 2) Гипонатриевый рацион питания, 0,5-2 г (22-88 мЭкв) натрия/ день или менее, имеет первостепенное значение, может обеспечить полное разрешение в 10% случаев. Ограничение воды до 1 л/день, если натриемия составляет < 125 мкв/л. Рис, картофель и яйца содержат мало соли. 3) Мочегонные средства (см. главу 9), если не было реакции на гипонатриевую диету. Спиронолактон является первым выбором, начиная с 100 мг/сутки и увеличивая на 100 мг/3-5 дней до 400 мг/ сутки (Kalia, Current Therapy 2017). Если противопоказан, используйте амилорид или триамтерин (Sterling, Current Therapy 2009). Для достижения эффекта требуется 2-3 дня, эффективен в 25-50% случаев. При его неэффективности назначается другое мочегонное средство, например, гидрохлоротиазид или фуросемид 40 мг (Kalia, Current Therapy 2017). Обычно назначается 100 мг спиронолактона на каждые 40 мг фуросемида. Помните, что 500, максимум 900 мл/ сутки асцитической жидкости может проникать из перитонеальной полости во внутрисосудистое пространство, поэтому рекомендуется, чтобы пациент терял не более 0,5 кг/сутки, если нет отёков и не более 0,8-1 кг/сутки при наличии отечности (Sterling, Current Therapy 2009). Полезно сочетать с плазмозамещающими растворами для снижения процента рецидивов (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). Пример лечения: начните с постельного режима, гипонатриевого режима питания и ограничения потребления жидкости. Если

586

45. Цирроз

через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, добавьте 100-200 мг/ сутки спиронолактона и 25-50 мг/сутки фуросемида. Если через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, увеличьте дозу спиронолактона до 400 мг/сутки и фуросемида до 75-160 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009). Мочегонные средства следует уменьшать или прекращать давать при «flapping», гиперазотемии или потере веса свыше 0,5 кг/сутки. Внимательно следить за электролитическими изменениями, в частности, калия. При отсутствии реакции на мочегонные средства (5%) выживаемость в течение одного года составляет 50%. Избегайте использования НПВС, которые могут повлиять на работу почек. Контролируйте электролиты и, в частности, K (см. главу 22). 4) Человеческий альбумин: 25-100 г/сутки в течение 3-4 дней. Обоалает высокой эффективностью, несмотря на высокую стоимость, но, учитывая быстрый “оборот” («turnover»), имеет ограниченную эффективность во времени. В случае парацентеза потребуется повторное введение 8-10 г альбумина на литр, за вычетом объемов > 5 л, хотя не все авторы сэтим согласны. Альбумин не показан при альбуминемии > 2,5 г/л или протеинемии > 7 г/л или в качестве источника питательных веществ (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Альбумин, доступный в концентрации 5% (5 г/100 мл изотоническогораствора) и 25% (25 г/100 мл гипертонического раствора), не представляет риска передачи гепатита. Очень эффективное вещество и препарат выбора во многих случаях, однако, он неэффективен в условиях обезвоживания, особенно в концентрациях 25%. Дозировка: 0,5 мл/кг при 5% в течение 30 мин. 5) Кортикостероиды (см. главу 13) иногда могут быть полезны, особенно при посталкогольном циррозе, если вышеупомянутые терапевтические меры не дают результата. 6) Парацентез (см. п. 5 главы 91) следует использовать только в диагностических целях или в острой фазе при наличии серьезных заболеваний, вызванных повышенным брюшным давлением. В случаях, нечувствительных к терапии, может использоваться парацентез с реинфузией альбумина (8 г/л) или асцитической жидкости после ультрафильтрации, когда дренаж асцита составляет <5л (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Простой парацентез обладает кратковременной эффективностью (после 2000 мл парацентеза, 50% уозвращается через 24 часа и остальное через 3-4 дня) и вызывает дисперсию белка. В некоторых случаях один или два центра могут способствовать началу длительного диуреза. Ультрафильтрация позволяет удалить более 10 литров за 24 часа. Однако это непростая, дорогостоящая техника с различными противопоказаниями (заболевания сердца, нарушения свертываемости крови, подтвержденная печеночная недостаточность) и осложнениями (внутрибрюшное кровотечение, разрыв варикозно расширенных вен пищевода, повышение температуры, тахикардия и отек легких). 7) Трансъюгулярное чрескожное внутрипеченочное портосистемное шунтирование или TIPS. Положительные результаты были получены в 66% случаев (Sterling, Current Therapy 2009). Требуется хорошая сердечная функция (FE > 55%) (Kotlyar, Current Therapy 2006). Они предназначены для случаев кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцитов, которые не поддаются лечению или требуют

45. Цирроз

587

более 2 парацентезов/месяц и служат “мостом” к пересадке печени (Kotlyar, Current Therapy 2006) (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). В рефрактерных случаях мочегонные средства эффективны в 75% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) Брюшинно-яремное шунтирование или TIPSS, с однонаправленным катететером в силастике с клапаном Le Veen, когда внутрибрюшное давление превышает давление в полой вене на 5 см водного столба, клапан открывается, пропуская жидкость Проходимость обычно составляет всего несколько месяцев и не увеличивает выживаемость. Сегодня от них практически отказываются из-за противопоказаний и осложнений; предпочтение отдается TIPS (Gines, NEJM 350, 1646; 2004) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 9) Антагонисты вазопрессина (см. гл. 22 п. 3) изучаются на предмет лечения тяжелой гипонатриемии (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 10) Хирургическое лечение состоит в создании порто-кавального анастомоза и является предпочтительным в трудноизлечимых случаях и при кровотечениях из варикозно расширенных вен. В отдельных случаях может быть использована трансплантация печени.

Спонтанный бактериальный перитонит

Присутствует у 10-30% больных асцитом и 30% госпитализированных пациентов, смертность составляет 90%, обычно из-за почечной недостаточности, снижается до 20% при своевременной терапии (Sterling, Current Therapy 2009). Часто (70%) развивается из-за Грам-отрицательных микроорганизмов, таких как псевдомонады, пневмококки или E. Coli (Sterling, Current Therapy 2009). Ранняя диагностика может быть достигнута при парацентезе и >250 нейтрофилов/мл. Цефалоспорины третьего поколения типа цефотаксима применяются в дозе 2 г внутривенно/8ч в течение 5 дней (Carrion, Current Therapy 2020). Полезно назначение альбумина в дозировке 1,5 г/кг в течение 6 часов, которую необходимо повторить через 48 часов (Kotlyar, Current Therapy 2006). Мочегонные средства должны быть отменены во время инфекции (Sterling, Current Therapy 2009). Профилактика Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Рецидивы в течение года достигают 70%. Антибиотикопрофилактика может способствовать появлению устойчивых микроорганизмов и поэтому предназначена только для пациентов с кишечными кровотечениями или с уровнем белка в асцитической жидкости > 1 г/ дл или нейтрофилами > 250/мм3. Норфлоксацин можно применять в профилактических целях в доировке 400 мг/сутки. Офлоксацин 400 мг/сутки и ципрофлоксацин 750 мг/неделю снижают частоту рецидивов в течение одного года с 68% до 20% ((Kotlyar, Current Therapy 2006).). Можно также использовать котримоксазол или цефалоспорины третьего поколения, такие как цефотаксим (Carrion, Current Therapy 2020).

Гепато-ренальный синдром

У 20% пациентов с асцитом развивается в течение одного года и у 40% в течение 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009). Существуют два типа, один из которых характеризуется быстрой (менее 2

45. Цирроз

588

недель) и прогрессирующей почечной недостаточностью со смертностью 80% и средней продолжительностью жизни 2 недели (тип I), и более постепенным развитием с лучшим прогнозом (тип II) и смертностью 50% через 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009). Причиной являются истощение плазмы вследствие применения мочегонных средств; следует избегать гиповолемии, использования НПВС, кишечных кровотечений и сепсиса (Sterling, Current Therapy 2009). Диуретики следует отменить, пациенту необходима регидратация и реинфузия альбумина (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Лучшей формой лечения является трансплантация. Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В форме типа I допамин и простагландины не эффективны, в то время как сосудосуживающие, такие как норадреналин 0,5-3 мг/ч внутривенно или терлипрессин 0,5-2 мг/4-6 ч внутривенно в течение 15 дней в сочетании с плазмозамещающим средством, таким как альбумин 1 г/кг в первый день и 20-40 г/сут в течение 20 дней (Sterling, Current Therapy 2009). Также полезен в отдельных случаях мидодрин 7,5-15 мг/8ч в течение 20 дней в сочетании с октреотидом 100-300 мкг/8ч подкожно (Kalia, Current Therapy 2017). Перспективно использование MARS (молекулярно-адсорбентная рециркуляционная система), в частности, диализа, способного удалять вещества, связанные с альбумином (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). В некоторых случаях TIPS также показало свою эффективность (Kalia, Current Therapy 2017) .

Гепато-пульмональный синдром

Развивается при 15-20% цирроза, вызванного избытком оксида азота и чрезмерной экспрессией рецептора эндотелина В, что приводит к легочной артериальной вазодилатации, шунтированию и гипоксемии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Кроме кислородной терапии и трансплантации печени лечения нет (Kalia, Current Therapy 2017).

Легочная гипертензия

Обнаруживается у 2-12,5% пациентов с рефрактерным асцитом и вызывается легочными артериолярными вазоконстрикторами и такими факторами, как TGF β1. С переменным преимуществом используются несколько препаратов: простациклины, такие как эпопростенол или бозентан, антагонист эндотелинных рецепторов сильденафил, ингибитор фосфодиэстеразы или вазодилатор Илопрост (Kalia, Current Therapy 2017). Бета-блокаторы следует применять с осторожностью из-за их депрессорного воздействия на сердечную деятельность, а антигоакулянтную терапию следует рассматривать в связи с высоким риском легочного тромбоза в результате венозного застоя (Kalia, Current Therapy 2017); единственная терапия - трансплантация печени, если сердце в хорошем состоянии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008).

Портальносистемная энцефалопатия

Терапия является симптоматической, поэтому ее следует применять только в тех случаях, когда имеются клинические симптомы и в основном для снижения всасывания белка. XX Питание поддерживать потребление белка на уровне 1,2-1,5 г/кг/день, распределяя его в небольших и частых приемах пищи, с закуской на основе сложных углеводов поздно вечером (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Используйте молоко и растительные

45. Цирроз

589

белки, поскольку они производят меньше аммиака и обладают слабительным действием (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ежедневное потребление калорий должно быть адекватным: 2000 калорий в день. Со временем необходимо отслеживать потребление белка, чтобы избежать гипоальбуминемии, нарушения регенерации печени, повышенной восприимчивости к инфекции и снижения выживаемости (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезность продуктов, богатых разветвленными аминокислотами, не была подтверждена, в то время как эрадикация Helicobacter pylori может быть полезной (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Невсасывающиеся дисахариды лактулоза Дюфалак или Леволак являются наиболее важной терапией и являются первым выбором, поскольку обладают той же эффективностью, что и неомицин (90% случаев), но не являются нефротоксичным веществом. Обычная доза составляет 30-60 г/сутки и корректируется, чтобы вызвать до 3-4 опорожнений кишечника в день (Sterling, Current Therapy 2009). Не абсорбируется и не метаболизируется; закисление просвета кишечника тормозит развитие протеолитической флоры в пользу сахаролитической, снижая выработку аммиака; увеличивает скорость кишечного транзита, тем самым уменьшая абсорбцию, способствуя выведению аммиака. Избегайте чрезмерного использования, чтобы не вызывать повышение преренальной азотемии и электролитный дисбаланс, такой как гипернатриемия, из-за осмотической диареи (Carrion, Current Therapy 2020). Побочные эффекты: диарея и потеря калия. zz Кристаллическая лактоза, не содержащая глицидных примесей Epalfen (саше 3-6 г, сироп 60%), кристаллы Laevolac (саше 10 г, сироп 66%). Лактитол является многообещающим из-за его более предсказуемого катартического эффекта, более приятного вкуса и более быстрого действия (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Если пациент не может принять препарат перорально или при рефрактерных формах, можно использовать клизму, 300 мл лактулозы или лактитола + 700 мл воды через 30-60 мин 2-3 раза в день, ответ обычно прибывает через 4-6 часов. (Sterling, Current Therapy 2009). Если ответа нет, прибегают к другим препаратам (см. “Печеночная кома” ниже). XX Слабительные: Также полезен полиэтиленгликоль, кишечное слабительное; способен уменьшить присутствие бактерий, ответственных за производство аммиака (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). XX Пробиотики эффективны в снижении печеночной энцефалопатии. Применяется в йогуртовой или таблетированной форме. Предпочтительны ферменты на основе Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), хотя нет достаточных доказательств для подтверждения их регулярного использования. XX Кишечные дезинфектанты Неомицин (2-4 г/сутки) или рифамиксин в сочетании с лактулозой или вместо нее. Неомицин (см. п. 10 главы 19) абсорбируется на 3%, поэтому его ототоксичность и нефротоксичность, которые не представляют проблемы для краткосрочного лечения, могут проявляться при длительном лечении. Длительное применение препарата не рекомендуется и сомнительно даже при коротких курсах (Sterling, Current Therapy 2009). Рифамиксин рекомендуется применять в дозе 550 мг/12ч в

45. Цирроз

590

качестве вторичной профилактики и для профилактики печеночной энцефалопатии (Kalia, Current Therapy 2017) (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). В качестве альтернативы можно использовать: ванкомицин, метронидазол (Kalia, Current Therapy 2017). Избегать опиатов, добавок кальция и железа (Sterling, Current Therapy 2009).

Печеночная кома

1) Лучшей терапией является, по возможности, профилактика или иная этиотропная терапия (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). 2) Парентеральное питание часто требуется и должно быть богато сахарами и белками, с низким содержанием ароматических аминокислот, таких как триптофан, тирозин и фенилаланин, с высоким содержанием витаминов и калорий (см. главу 24). Для этой цели можно найти внутривенные или пероральные растворы, содержащие неароматические (разветвленные) аминокислоты (например, лейцин, валин, изолейцин), которые, не участвуя в синтезе ложных трансмиттеров, не влияют на церебральные симптомы и не усугубляют кому. Однако их полезность при печеночной энцефалопатии сомнительна (Black, Current Therapy 2003). Предлагается использование кетокислот (кетокислота получается путем удаления аминогруппы, например, α-кетоглютаровая кислота - это кетокислота, получаемая путем деамирования глутаминовой кислоты) в растворе для внутривенного введения. Как можно скорее следует возобновить энтеральное кормление, начиная с 20 г/сутки белка и увеличивая его на 10 г/сутки каждые 3-5 дней (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Растительные белки переносятся лучше. Таблица 45.2.1 Наиболее частые причины возникновения печеночной комы XX кишечные кровотечения XX запор XX неправильное применение мочегонных XX инфекции и/или успокаивающих средств XX хирургические вмешательства в XX гипокалиемия и алкалоз целом, TIPS и порто-кавальное XX чрезмерное введение белков шунтирование в частности XX обострение гепатопатии XX почечная недостаточность XX тромбоз портальной вены XX гепатоцеллюлярная карцинома

3) Уменьшение кишечного всасывания белка, особенно при кишечном кровотечении, за счет: XX Клизм, которые повторяются несколько раз в день; некоторые авторы получили хорошие результаты, вводя 5 литров раствора, содержащего маннитол (40 г / л), хлорид натрия (1 г / л) и хлорид калия (1 г / л), перорально или через назогастральный зонд в течение 3 часов ( 33 мл / мин). Повторять клизмы. Во время этой терапии контролируйте состояние пациента (давление, диурез, электролиты, кислотно-щелочной баланс, объем живота, количество кала). XX Лактулоза Дюфалак 70 г/100 мл, Леволак 50 г/100 мл (см. выше). XX Неомицин (см. главу 19 п. 10) для уничтожения кишечной флоры и, таким образом, снижения процессов дезаминирования кишечника и высвобождения ложных трансмиттеров. Он показан в случаях, когда пациент не отреагировал только на лактулозу (Kotlyar, Current Therapy 2006). Отек кишечника и портальная гипертензия могут способствовать всасыванию и нефротоксичности (Mezey, Current Therapy 2001). Дозировка: 2-6 г/сутки. В качестве альтернативы можно использовать метронидазол (250

45. Цирроз

591

мг/8-12ч) и ванкомицин (1 г/12ч) или рифаксимин, которые обладают аналогичной эффективностью. Они могут сочетаться с лактулозой, но хроническая терапия не рекомендуется. 4) Аминокислоты, такие как аргинин, цитруллин, орнитин, связывающие аммиак с образованием мочевины. Их применение, в теории, должно быть полезным, но, в действительности, гипераммонемия не является причиной комы печени, а лишь ее признаком (можно иметь печеночную кому с нормальным аммиаком и наоборот), поэтому их применение не только не приносит пользу, но и, действительно, повышает синтез таких ложных трансмиттеров, как Октопамин и Бетафенилетаноламин, которые действительно являются виновниками комы. То есть эти препараты будут не только бесполезными, но и вредными. То же самое можно сказать и о глутаминовой кислоте. 5) Корректировка гидроэлектролитических изменений и кислотно-щелочного баланса (см. главу 22). В частности, обратите внимание на гипокалиемию и гипогликемию. Контролируйте цинк, потому что многие ферменты зависят от цинка и, возможно, применяйте его в дозах 600 мг/сутки (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лечение гипоксии, шока, обезвоживания и инфекции. FDA одобрено для лечения острой или хронической гипераммонемии с дефицитом N-ацетилглютаматсинтазы, карбаглу 200 мг карглумовой кислоты, активатора карбамоилфосфатсинтазы1 (Chan, Current Therapy 2013). 6) Противопаркинсонические средства (см. гл. 83). Сходство симптоматики экстрапирамидных нарушений при печеночной коме с болезнью Паркинсона позволило предположить, что те же препараты, что используются в терапии Паркинсона, могут быть использованы в терапии неврологических расстройств печеночной комы. Эта терапия не показала явного эффекта. 7) Исследуются антагонисты бензодиазепиновых рецепторов типа Flumazenil Anexate ампула внутривенно 0,5 мг, являются дорогостоящими, требуют парентерального введения, имеют короткий эффект и эффективны только в 30% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) В формах, нечувствительных к вышеуказанной терапии, может применяться экстракорпоральная очистка диализаторами с полиакрилонитрильными мембранами или кровопускание плюс перитонеальный диализ. Были предприняты попытки перекрестной циркуляции крови с добровольцами, свиньями или их печенью, но результаты оказались неутешительными. 9) Кортикостероиды не только бесполезны, но и вредны.

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

Для подробного изучения Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010 Варикозное расширение вен пищевода развивается у 25-30% пациентов с циррозом и составляет 90% причин желудочного кровотечения у этих пациентов (Azar, Current Therapy 2017) и кровотечения у 30% (Chen, Current Therapy 2008). Смертность в настоящее время составляет 30% по сравнению с 50% 20 лет назад и составляет 20% кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта (см. гл. 47 пар 19) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). У 60% выживших без терапии

592

45. Цирроз

развивается рецидив в течение одного года с летальностью 15-20% (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 1) Госпитализировать всех пациентов, даже при подозрении. В 60-80% случаев кровотечение прекращается самопроизвольно, но невозможно предсказать, в каких случаях, и у 50% происходит рецидив в течение недели (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хотя кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода является наиболее частой причиной кровотечений у пациентов с циррозом, следует исключить другие причины кровотечения, в частности, язву (Azar, Current Therapy 2017). 2) Пациента всегда следует интубировать (особенно если он страдает энцефалопатией) для адекватной вентиляции, из-за риска аспирационной пневмонии, удушья и с целью облегчения эндоскопии (Chen, Current Therapy 2008) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 3) Терапия гиповолемического шока (см. гл. 28). Систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений > 100 уд/мин обычно указывают на потерю > 20% объема крови. ЦВД следует поддерживать на уровне около 5 см вод.ст. и гематокрит > 30 (Black, Current Therapy 2003). Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Свежая кровь или ее производные, такие как свежезамороженная плазма, и, возможно, антифибринолитики (капролизин, Угурол), а при удлинении протромбинового периода - Vit. K 10-25 мг внутривенно или в/м (часто ассоциируется с коагуляционным дефицитом). Коагулянты не рекомендуются (см. главу 11). 4) Установите назогастральный зонд для контроля кровотечения и произведите лаваж растворами комнатной температуры (холодные растворы изменяют коагуляцию). Этот первый подход прост, практически лишен осложнений и улучшает втзуализацию (McQuaid,Current Med. Diag. Treat. 2005). Его присутствие не вызывает кровотечения. Катетер мочевого пузыря позволяет контролировать почасовой диурез и, следовательно, состояние сердечно-сосудистой системы. 5) Эндоскопия Эндоскопия полезна для подтверждения диагноза, ведь у 50% пациентов, подозреваемых в наличии варикозного расширения, кровотечение происходит не из варикозно расширенных вен, а из желудка или двенадцатиперстной кишки. Эндоскопическая перевязка более безопасна и эффективна, при меньшем числе рецидивов по сравнению со склеротерапией (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Stiegmann, Current Therapy 2006). Используется сразу после разрешения шока и стабилизации состояния пациента. Столь же эффективна как портокавальный шунт. Не ухудшает работу печени и энцефалопатию. Считается первым выбором, но требует особо опытного персонала (Apple, Current Therapy 2004). Применение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Результаты положительны в 80-90% случаев и могут доходить до 100% при повторении (Azar, Current Therapy 2017). В случаях, когда видимость не достаточна для перевязки, будет использоваться склеротерапия варикозного расширения вен с такой же эффективностью, но с большими осложнениями (Stiegmann, Current Therapy 2006): изъязвления, стеноз, перфорации, плевральный выпот, респираторные расстройства и сепсис.

45. Цирроз

593

Некоторые предпочитают склеротерапию на первом этапе, а затем перевязку, которая обременена меньшим количеством осложнений, но требует второй интубации после диагностической (Apple, Current Therapy 2004). После остановки кровотечения эндоскопия повторяется через 7-10 дней, через месяц, а затем каждые 3 месяца, пока все варикозные вены не будут обработаны (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидивы сокращаются с 80% до 50%, а смертность снижается на 25%. 6) Медикаментозная терапия Эффективность ниже, чем у эндоскопии, но их сочетание может быть эффективным (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Применяется, когда эндоскопия оказалась неэффективной или недоступной, или в период ее ожидания или в сочетании с ней, и продолжается следующие 24 часа (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Целью является восстановление портального давления < 12 мм рт.ст. Используется прикрытие антибиотиками цефтриаксоном или норфлоксацином (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Вазоконстрикторы Терлипрессин Глипрессин амп. 500-1000 мкг, синтетический аналог Вазопрессина, с более длительным периодом полувыведения, более эффективный и лучше переносится (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это препарат первого выбора (Apple, Current Therapy 2004). Дозировка: болюсом по 2 мг/4ч в течение первых 24 ч и 1 мг/4 ч в течение следующих 24-48 ч (Azar, Current Therapy 2017). Начинается перед перевязкой и продолжается в течение 5 дней для уменьшения рецидивов (вводится в болюсах по 2 мг/4ч). Уменьшает портальное давление на 15-35%. Может сочетаться с нитратами. XX Октреотид Сандостатин амп. в/в п/п 0,1-0,5-1 мг Синтетический аналог соматостатина, но предпочтительнее, поскольку при аналогичной эффективности обладает меньшим количеством побочных эффектов. Дозировка: 50 мкг/ч в течение 2-5 дней после контроля кровотечения с целью снижения риска раннего рецидива (Azar, Current Therapy 2017) (см. гл. 41 п. 4). Полувыведение 2 часа. Действует в 80% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Приводит к увеличению агрегации тромбоцитов, уменьшению секреции желудка и снижению портального давления до физиологических значений (< 10 мм рт.ст.). Препарат оказывает немедленное воздействие на кровотечение, но не на артериальное давление. Применяется после нормализации сердечно-сосудистой гемодинамики. Эффективность выше, чем у соматостатина и вазопрессина, но ниже, чем у перевязки (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Соматостатин Соматостатин (см. главу 41). Аналогичен октреотиду, но имеет больше побочных эффектов. Дозировка: 250 мкг болюса + 250 мкг/ч в течение 2-5 дней (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). XX Вазопрессин Эмпрессин амп. 40 Ед/2 мл. Теперь заменен октреотидом из-за большей переносимости и эффективности (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Вапреотид, аналог соматостатина, в стадии исследования (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Дозировка: 50 мкг болюсно + 50 мкг/ч в/в (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

594

45. Цирроз

6b) Нитраты: полезны в сочетании с Венитрином в/в 40 мкг/ мин, могут быть увеличены до 400 мкг/мин (см. главу 25). Они повышают эффективность и уменьшают ишемические побочные эффекты на уровне миокарда аналогов вазопрессина (Sharara, NEJM 345, 669; 2001) (Stiegmann, Current Therapy 2006). 7) TIPS (внутрипеченочный портосистемный трансъюгулярный чрескожный шунт) (см. ниже). Представляет собой главное достижение экстренной терапии. Показан в случае неудачной предыдущей терапии (две процедуры эндоскопической перевязки и медикаментозное лечение) (10% случаев) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Эффективен в 90% случаев с осложнениями 1-2% (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) Введение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Это особенно полезно в случае варикозного расширения вен дна желудка. Он также более эффективен, чем перевязка, в предотвращении рецидивов, но не продемонстрировано никакого снижения смертности (Black, Current Therapy 2003) (см. также следующий параграф). В 30% случаев вызывает портосистемную энцефалопатию (Chen, Current Therapy 2008). По прошествии года наблюдалась тенденция к частым сбоям в работе из-за роста интимы и тромбоза, которые снижаются по мере появления более новых моделей, покрытых политетрафторэтиленом. (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 8) При отсутствии ответа на эндоскопию или медикаментозную терапию в течение 2 часов или если они противопоказаны и TIPS недоступен, будет использоваться зонд Sengstaken-Blakemore, редко используемый сегодня, поскольку даже при его эффективности он обременен высоким риском осложнений: эзофагит, аспирационная пневмония, изъязвления слизистой носа (Mela, Current Therapy 2004) (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Этот зонд оснащен двумя надувными баллонами, один из которых устанавливается на уровне желудка, а другой - на уровне пищевода. Сначала надувают желудочный баллон на 250-300 мл, затем пищеводный до давления 25-40 мм рт. ст. Декомпрессия пищеводного баллона начинается через 24 часа и должна быть постепенной (например, 15 мл/12ч), не должна продолжаться дольше 36 часов. Желудочный баллон сдувается через 6 часов после пищеводного и удаляется через 24 часа. Тампонаде должно предшествовать эндоскопическое или ангиографическое подтверждение кровоизлияния, и она не должна использоваться в качестве диагностического теста. Зонд можно вводить через нос (лучше переносится) или через рот. Особенно эффективно при кровотечениях из варикозных вен желудка. В случае повторного возникновения кровотечения: немедленно провести склеротерапию и надувание баллона, в противном случае через 24 часа после сброса давления удалите трубку. Перед удалением рекомендуется проглотить несколько столовых ложек масла. Эффективность в 60-90% случаев, но с рецидивами в 50% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), приводящими к летальному исходу в 60%. Через 12 часов после спуска баллона, дозировку терлипрессина следует снизить, а затем отменить в течение 24 часов. Некоторые авторы, для того чтобы уменьшить эти осложнения, используют зонды типа Линтона или Миннесоты, оснащенные только

45. Цирроз

595

баллоном желудка, но большей емкостью, 400-800 мл; баллон, сжимающий фундальные варикозные вены (притоки пищеводных вен), делает бесполезной компрессию варикозных вен пищевода, с меньшими осложнениями. Как только пациент стабилизируется, применяется TIPS или выполняется хирургическое лечение (Chen, Current Therapy 2008). 9) Лечение портосистемной энцефалопатии (см. выше) после того, как кровотечение было остановлено. 10) В отдельных случаях может использоваться эмболизация коронарно-желудочной артерии или использование коагуляционных спреев. Таблица 45.2.2 Показания

Таблица 45.2.3 Используемые методы

XX кровотечение продолжается, несмо- XX дистальный шунт типа спленотря на предпринятые меры ренальный (первый выбор) XX рецидив кровотечения после двух XX центральный шунт типа стабилизаций портокавальный или XX предшествовавшие эпизоды мезентерико-ренальный кровотечения XX рассечение пищевода XX чрескожный трансъюгулярный портокавальный шунт (см. выше).

11) Рекомендуется профилактическое применение антибиотиков, таких как фторохинолоны, норфлоксацин 400 мг/12ч в/в в течение 7-10 дней. 12) Полезно включать в терапию ингибиторы протонной помпы для снижения риска развития стрессовых язв (Chen, Current Therapy 2008). 13) Хирургическое лечение. Это наиболее эффективный метод, но смертность от неотложного шунтирования в 5 раз выше обычной 45-60%. Сижает рецидивы, но не увеличивает выживаемость и усугубляет энцефалопатию в 20-50% случаев (Black, Current Therapy 2003). В любом случае, имейте в виду, может ли пациент стать кандидатом на трансплантацию, поскольку операция может осложнить ситуацию. 14) Профилактика. Неселективные β-адреноблокаторы бесполезны для первичной профилактики у пациентов с циррозом без варикозного расширения вен, но эффективны при наличии варикозного расширения вен.(Azar, Current Therapy 2017). В случае противопоказаний или непереносимости b-блокаторов в качестве первичной профилактики показана эндоскопическая перевязка (Azar, Current Therapy 2017). У пациентов с варикозным расширением вен пищевода кровотечение наблюдается в 20% случаев через 1 год и 30% через 2 года. После кровотечения рецидивы в 70% случаев в течение 1 года, если не лечить, <20% при лечении, поэтому очень важно наблюдение для пациентов из группы риска, с периодическими осмотрами и вторичной профилактикой, которая в основном основана на β-блокаторах и процедурах эндоскопического лигирования (Carrion, Current Therapy 2020). Поддерживайте давление в воротной вене < 10 мм рт.ст. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Медикаментозная терапия, хотя и снижает количество рецидивов, как представляется, не увеличивает выживаемость. Для профилактики рецидивов могут использоваться:

596

45. Цирроз

XX неселективные β-блокаторы, такие как надолол и пропранолол, являются препаратами первого выбора для вторичной профилактики (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). Хроническая терапия пропранололом перорально в дозах 80 мг/сутки или в дозах, позволяющих снизить сердечный ритм на 25%, вызовет сужение сосудов внутренних органов с понижением портального давления и уменьшением процента кровотечений с 70% до 40% (Stiegmann, Current Therapy 2006). Надолол первоначально вводится в дозе 80 мг/сутки, максимум до 240 мг/сутки (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол также полезен в дозе 6,25 мг/сутки до максимума 12,5 мг/сутки при хорошей переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол, по-видимому, более эффективен в снижении портальной гипертензии, чем пропанол (Azar, Current Therapy 2017). Они более полезны у пациентов с лучшей функцией печени, в то время как у более тяжелых пациентов они могут усилить α-эффект, поскольку воротная вена имеет только α-рецепторы. Они более эффективны для первичной профилактики (у пациентов, никогда не имевших кровотечений), чем для вторичной. Комбинация с нитратами может быть полезной для повышения эффективности и переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Сами по себе нитраты неэффективны (Azar, Current Therapy 2017). Их использование также полезно в сочетании с эндоскопической перевязкой. Эффективность медикаментозной терапии такая же, как и у эндоскопической терапии, и она считается препаратом первого выбора в случаях отсутствия кровотечения или в тех случаях, когда эндоскопическое лечение не показано. (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Apple, Current Therapy 2004). 33% пациентов с циррозом печени не переносят b-блокаторы (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Симвастатин. Представляется полезным, воздействуя на дисфункциональный внутрипеченочный эндотелий (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010) XX Эндоскопическое лечение. Имеет ту же эффективность, что и медикаментозное лечение, но является более безопасным и дешевым, и поэтому его следует использовать для пациентов, у которых был хотя бы один эпизод кровотечения, и которым медикаментозное лечение не помогло или противопоказано.(Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003). Рецидивы случаются в 30% и могут быть снижены до 15% за счет назначения β-блокаторов. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Его плановое профилактическое использование в тех случаях, когда кровотечений не было, все еще исследуется (Stiegmann, Current Therapy 2006). Эндоскопическая лигация более эффективна и имеет меньше побочных эффектов и рецидивов, чем склеротерапия, поэтому она предпочтительнее (Bosch, Lancet 361, 9353, 952; 2003). Склеротерапия полезна в случаях, когда перевязка невозможна из-за слишком малых размеров варикозных узлов (Chen, Current Therapy 2008), возможно, повышает риск желудочного кровотечения, может повторяться несколько раз (обычно 3-4); в рефрактерных случаях показано хирургическое вмешательство. В первый год рекомендуется проводить эндоскопические осмотры каждые 3 месяца. Эндоскопическая перевязка, в сочетании с β-блокаторами и, возможно, нитратами, по-видимому, является наиболее эффективной терапией для предотвращения рецидивов. (Chen, Current Therapy 2008). В рефрактерных случаях будет использоваться TIPS.

45. Цирроз

597

XX Хирургическое лечение Использование перкутанного портокавального шунта TIPS будет первым выбором при отсутствии ответа на бета-блокаторы, рефрактерности при эндоскопии, при варикозном расширении вен желудка пили при наличии не менее 2 рецидивов (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Снижает рецидивы, усугубляет энцефалопатию на 30% и не изменяет выживаемость и качество жизни (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Асцит разрешается в 80-90% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Стент помещают в паренхиму печени по яремному пути для соединения портальной системы с системным венозным кровотоком, при этом в 90% случаев портальное давление снижается на 50%, естественно, в опытных руках. Смертность 2%. Эффективность в 95% в краткосрочной перспективе, но через 6 месяцев может возникнуть стеноз из-за пролиферации интимы, который можно устранить с помощью дилатации. Меньше окклюзий наблюдается в случае стентов с покрытием (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Через 2 года окклюзия 30%. Следует использовать в случае кровотечения или в качестве “моста” к трансплантации (Chen, Current Therapy 2008), даже если это может усложнить последующую трансплантацию (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). TIPS снизили роль традиционной хирургии, такой как портокавальный шунт, сплено-ренальный шунт, разъединение азигопортального шунта, отягощенных повышенной заболеваемостью и смертностью.

Тромбоз воротной вены

Он поражает 16% пациентов с циррозом печени на поздней стадии. Лечение может проводиться на основе антикоагулянтов, тромболиза или TIPS, подобранных в зависимости от конкретного случая (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

3 . ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ Для подробного изучения Hirschfield, BMJ Клинические 338, 1670; 2009 ­аспекты 45.3.1 Выживаемость составляет 83% через 1 год, 70% через 5 лет и 61% через 8 лет (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В наиболее серьезных случаях может быть единственным вариантом лечения. Предпочтительнее использовать класJAMA сификацию MELD (Model for End-stage Liver http://com4pub.com/ qr/?id=339 Disease) с учетом возможной трансплантации, нежели Child-Pugh, поскольку она имеет более точное прогнозируемое значение по краткосрочной смертности (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) и позволяет снизить смертность в списке ожидания без изменения результатов (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Таблица 45.3.1. 9.57 x log (креатинин мг/дл) + 11.2 x log (МНО) 3.78 x log (билирубин мг/дл + 6.43 x (причина цирроза печени) 0 = Цирроз 1 = Dирусный или другой) баллы MELD

MELD + =

Оценка 3-месячной смертности < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%

45. Цирроз

598 Таблица 45.3.2 Трансплантация печени (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Показания - Хроническая печеночная недостаточность на поздей стадии    Балл Child-P-T >7 Оценка MELD - Острая печеночная недостаточность (также могут быть использованы критерии King’s college).    вирусный фульминантный гепатит или медикаментозный гепатит - Одиночная опухоль < 5 см или множественные поражения диаметром < 3 см или при декомпенсированный цирроз - Общие отсутствие других форм лечения отсутствие противопоказаний к лечению    желание продолжить лечение и наблюдение

Противопоказания - Относительные    ВИЧ серопозитивность метадоновая зависимость гепатокарцинома стадии 3 - Абсолютные    внепеченочная неоплазия    СПИД холангиокарцинома    тяжелая системная инфекция полиорганная недостаточность запущенные сердечно-легочные заболевания актуальное злоупотребление психоактивными веществами

Таблица 45.3.3  Критерии отбора для трансплантации King’s College при острой печеночной недостаточности zz Не связанная с парацетамолом энцефалопатия и МНО ≥ 6,5 или 3 признака: МНО> 3,5, билирубин ≥ 300 мкмоль / л, возраст <10 лет или> 40 лет, нет благоприятствующей причины (фармакоиндуцированная, серо-негативная болезнь) zz Вызванная парацетамолом Артериальный PH<7,3 после инфузии жидкости или комбинация: энцефалопатия ≥ 3 ст., креатинин сыворотки ≥ 300 мкмоль / л и МНО ≥ 6,5

- Вакцинация против гриппа и пневмококка без аттенуированных вакцин. - Обычно применяемые препараты: правастатин, блокировщики кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. - Не стоит недооценивать: риск сепсиса, почечной недостаточности, обезвоживания и гепатотоксических препаратов, ингибиторов кальцинеурина, НПВС и гентамицина. - Оценить фармакологические взаимодействия с Аллопуринолом, Азатиоприном, Эритромицином и Такролимусом.

ПАНКРЕАТИТ

46

1. ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Johnson, BMJ Клинические 349, g4859; 2014 ­аспекты 46.1.1 Терапия больше обусловлена ​​степенью тяжести, чем этиологией. 70-80% связано с камнями в желчном пузыре и 10-20% - с алкоголем. (Van Buren, Current Therapy 2020). В остальных 10% случаев причиной является идиопатическая или другие причины, такие JAMA как: гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, http://com4pub.com/ qr/?id=340 гипертриглицеридемия, дефицит липопротеинлипазы, травма, вирусные инфекции, такие как свинка или вирус Коксаки В4, хирургические вмешательства, лекарства (азатиоприн, вальпроеовая кислота, тиазидные мочегонные средства, стероиды) и эндоскопическая холангиопанкреатография (2-8%) (Van Buren, Current Therapy 2020). Тяжесть заболевания можно оценить, используя шкалы Атланты, Рэнсона или Апаче. Легкие случаи, которые составляют большинство (80%), разрешаются через 7-10 дней при голодании и гидратации, в то время как в наиболее тяжелых случаях летальность составляет 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Оценка Ranson> 8 (см. yиже) или оценка Apache II> 13 или контрастный TAC с> 30% неперфузируемой поджелудочной железы являются плохими прогностическими признаками и должны лечиться в отделении интенсивной терапии. Таблица 46.1.1  Пересмотренные критерии Атлантской классификации степени тяжести (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Легкая

Отсутствие органной недостаточности Отсутствие локальных или системных осложнений

Средняя

Транзиторная органная недостаточность, разрешающаяся в течение 48 часов Местные или системные осложнения без признаков органной недостаточности

Тяжелая

Длительная органная недостаточность (>48 ч) одного или нескольких органов

Определение органной недостаточности - порог системной недостаточности – Дыхательная: соотношение PaO2/FiO2 <300 – Сердечно-сосудистая: АД <90 мм рт.ст. не реагирует на введение жидкости. – Почечная: концентрация креатинина в плазме крови > 170 мкмоль/л

1) Контроль гидроэлектролитического баланса (см. главу 22), в частности кальция (гипокальциемия в 30% случаев) и калия, наряду с гидратацией, является наиболее важным, предпочтительно с помощью лактата Рингера (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Оперативно скорректируйте потерю воды в течение первых 24 часов для поддержки кровообращения и функции почек: вводите от 2,5-4 до 12 литров в день, в зависимости от клинического ответа и с учетом того, что большое количество жидкости может быть секвестрировано в различных областях, таких как забрюшинное пространство, кишечник и др. Контролируйте артериальное давление и катетеризуйте пациента, чтобы убедиться, что диурез

600

46. Панкреатит

сохраняется на уровне 0,5-1 мл / кг / ч. Убедитесь, что гематокрит составляет около 35%. 2) Энтеральное питание через тощую кишку с помощью зонда, расположенного за пределами связки Трейтца, которое вызывает минимальную стимуляцию поджелудочной железы, оказалось полезным в случае легкого панкреатита для поддержания кишечного барьера и снижения абсорбции эндотоксинов.(Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) (см. главу 24). Было показано, что в более тяжелых случаях раннее энтеральное питание связано с более низкой смертностью (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Если это связано с гиперлипидемическими состояниями, рекомендуется диета с низким содержанием жиров и гиполипидемические препараты; в дальнейшем необходимо поддерживать уровень триглицеридов <200 мг / дл (Grumaste, Current Therapy 2006). 3) Контроль боли (см. главу 1). Боль является основным симптомом, который может ограничивать дыхательную функцию. Меперидин 100-150 мг/3-4ч в/м (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте морфина, который может усугубить спазм сфинктера Одди. В наиболее серьезных случаях может быть использована эпидуральная висцеральная блокада. 4) Терапия при осложнениях. У 20% пациентов наблюдается ателектазия или плевральный выпот, чаще слева, у 25% наблюдается гипоксия с PaO2 <66 мм рт.ст. (Stein, Current Therapy 2005). Наиболее частой причиной смерти после сепсиса является дыхательная недостаточность (ОРДС) (см. гл. 36 п. 1). шок (см. гл. 28), анемия, гипокальциемия (см. главу 22), острая почечная недостаточность (см. гл. 53), гипер- или гипогликемия (см. главы 66 и 67). Необходимо проводить профилактику тромбоза глубоких вен (см. гл.. 33 п. 8). Алкоголики подвержены риску абстинентного кризиса (см. гл. 85 п. 3) (Solorzano, Current Therapy 2009). 5) Антибиотики (см. главу 19). Рутинное применение неэффективно и не влияет на смертность и возникновение осложнений (Van Buren, Current Therapy 2017). Применение должно быть ограничено сопутствующими инфекциями и пациентами с высоким риском абсцессов поджелудочной железы или с лихорадкой, в наиболее тяжелых случаях, с большими объемами жидкости, стерильным панкреатонекрозом, но > 30%. После начала лечения его следует продолжать не менее 2 недель. Предпочтительным антибиотиком является имипенем, который снижает частоту осложнений и количество случаев хирургического вмешательства, или же метронидазол, клиндамицин, ципрофлоксацин и цефалоспорины второго и третьего поколения. Многие проводят противогрибковую терапию на основе флуконазола (см. главу 60). 6) Снижение секреции поджелудочной железы: XX Полное парентеральное гиперкалорийное питание (см. главу 24), которое будет продолжаться до разрешения острого эпизода; XX назо-гастральный аспирационный зонд в течение 24 часов после исчезновения болей. Он не уменьшает секрецию поджелудочной железы и показан только в случае рвоты, при вздутии желудка, кишечной непроходимости или гиперсекреции (Solorzano, Current Therapy 2009). XX H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы (см. гл.41). Они не оказывают влияния на панкреатит, но полезны для профилактики пептических стрессовых язв (Solorzano, Current Therapy 2009).

46. Панкреатит

601

XX Атропин Противопоказан, потому что не имеет значительных преимуществ и способствует развитию кишечной непроходимости, тахикардии, вздутия животаа и психоза (Chaudry, Current Therapy 2003). 7) Инсулин, при чрезмерной гипергликемии, но с учетом чрезвычайной чувствительности к препарату. 8) Разное. Группа препаратов, эффективность которых не доказана: XX Апротинин, антифермент, блокирующий лизосомальные протеазы: Тразилор (продажа временно приостановлена). Дозировка: 500 000-1 000 000 U в первый день, затем 1/2 дозы в течение 3 дней и, наконец, 100 000 U/сутки. XX Мезилат габексата: Foy амп. в/в 100 мг, похож на апротинин, но с гораздо меньшей молекулярной массой. XX Кальцитонин в дозах 60 мкг/д уменьшает симптоматику, но не влияет на смертность (см. главу 73, п. 1). XX Соматостатин Соматостатин и Октреотид Лонгастатин (см. главу 41) в дозировке 250 мкг /час. Таблица 46.1.2.

Прогностические признаки абсцесса поджелудочной железы по Рэнсону. (Solorzano, Current Therapy 2009) (Фридман, Current Med. Diag. Treatment. 2005) При поступлении: Возраст > 55 лет, Лейкоциты > 16 000 Гликемия > 200 мг/дл LDH > 350 МЕ/л SGOT > 250 Значительное повышение амилазы Количество признаков 0-2 3-4 5-6 7-8

В течение первых 48 часов: Гематокрит: падение > 10% Азотемия: увеличение более чем на 5 мг/дл Кальцемия < 8 мг/дл PaO2 < 60 мм рт.ст. Дефицит оснований > 4 мЭкв/1 Секвестрация жидкости > 6 литров. Частота абсцессов 1% 16% 40% 100%>

Смертность 1% 10% 40% 50%

XX Глюкагон в дозах от 1 мг/4-6ч внутримышечно (в качестве

антисекретивного средства) до 1 мг/ч в перфузии в качестве противошоковой терапии. XX Применение простагландинов: PGE2 (см. главу 20) в дозе 1 мг/ кг/сутки при перфузии в течение 3 дней. XX Лексипафант С-Лексин, антагонист фактора активации тромбоцитов, по-видимому, снижает частоту MOF, но последующие работы не подтвердили этого. 9) Нормотермический или гипотермический перитонеальный диализ (см. п. 5 главы 91) для уменьшения боли и осложнений, особенно почечных. В резерве для наиболее серьезных случаев (10%, которые не отвечают на предыдущую терапию в течение 1-2 дней); проводится с 1-2 л/ч раствора Рингера в течение 1-3 дней. Если он эффективен, то эффект можно увидеть в первые 8 часов; если улучшения не наблюдается, применяется лапаротомия. Нереалистично думать, что удаление катаболитов из брюшной полости улучшит некроз в другом перитонеальном компартменте. Некоторые авторы рекомендуют начинать его в течение первых 48 часов и проводить в течение 7 дней, но его эффективность сомнительна и не позволяет снизить смертность (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Aranha, Current Therapy 2004).

602

46. Панкреатит

10) Хирургическое лечение В случае панкреатита, вызванного литиазом желчного пузыря, рекомендуется проводить холецистэктомию после устранения острых симптомов (Van Buren, Current Therapy 2017). Все чаще используются трансгастральные или перкутанные эндоскопические вмешательства. Традиционная хирургия - для случаев, когда другие методы лечения противопоказаны или неэффективны (Grumaste, Current Therapy 2006). Показания к применению: XX в случаях, когда диагноз неясен, XX при осложнениях, таких как киста (> 5 см), абсцессы, асцит, XX инфекции, XX сопутствующая патология желчевыводящих путей, XX клиническое ухудшение, несмотря на терапию, XX в случае панкреатического сепсиса. Ранняя эндоскопическая папиллотомия (< 72ч) может быть полезна в случае удаления камней из желчных протоков. Операция на поджелудочной железе обычно проводится через 3-4 недели (Solorzano, Current Therapy 2009), при инфекции может потребоваться более раннее вмешательство. 11) Как только острый эпизод разрешен, можно возобновить пероральное питание. Диета должна быть обезжиренной; следует назначить Н2-антигистаминные препараты. (см. ниже). Эндоскопическая холецистэктомия обычно выполняется после билиарного панкреатита, потому что в противном случае существует 25% риск возникновения нового эпизода в течение 6 недель.

2. ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Braganza, Lancet 377, 1184; 2011 Причинами могут быть алкоголь (70-80% случаев), не менее 150 г/день в течение более 5 лет (Van Buren, Current Therapy 2020), гипертриглицеридемия, травма, наследственность, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, неопластические обструкции, ЛС, аутоиммунные заболевания и т.д. (Solorzano, Current Therapy 2009). На сегодняшний день лечение не особенно эффективно. Целью является уменьшение болей в животе и улучшение экзокринной функции поджелудочной железы (Solorzano, Current Therapy 2009). 1) Избегайте препаратов, которые могут вызвать обострения (эстрогены, тиазидные диуретики и азатиоприн). Воздержание от употребления алкоголя является самым важным, поскольку оно снижает количество приступов и замедляет развитие как экзокринной, так и эндокринной недостаточности. Прекратить курение сигарет (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Лечение гиперлипемии и гиперхолестеринемии. 2) Контроль боли Боль присутствует в 50-70% случаев, является основным показанием для лечения. Нет никакой связи между тяжестью случая и интенсивностью боли. Механизм боли не полностью прояснен, но большое значение имеет гипертензия в протоке (Nealon, Current Therapy 2005). XX Отказ от алкоголя, особенно у пациентов с резидуальной функцией поджелудочной железы. Полезно в 75% случаев на начальном этапе. XX Анальгетики (см. главу 1). Предпочтительны аспирин или ацетаминофен или другой, в любом случае, не наркотический, препарат

46. Панкреатит

603

(Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Используйте трамандол и габапентин (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003). XX Пищеварительные ферменты, по-видимому, снижают экзокринную секрецию поджелудочной железы через механизм отрицательной обратной связи (см. ниже). XX Кортикостероиды могут использоваться при аутоиммунных заболеваниях (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Преднизон 30-40 мг/сутки, уменьшать дозу в течение 3 месяцев (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). при поддерживающей дозе 5-7,5 мг/сутки, может уменьшить рецидивы (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). XX В некоторых случаях чрескожная блокада чревного сплетения, продолжающаяся несколько месяцев, может быть полезной в течение 3-6 месяцев. Ее можно повторить, но с меньшей эффективностью и с риском параплегии. (Grumaste, Current Therapy 2006). XX Хирургическая терапия: зарезервирована для рефрактерных случаев, но может быть очень полезной при сфинктерэктомии, стентировании или удалении камней. Возможны рецидивы (Van Buren, Current Therapy 2020). XX В настоящее время изучается октреотид Сандостатин Лар (см. главу 45 п. 2) один раз в месяц и, по-видимому, не эффективен при рефрактерной боли в животе (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Контроль мальабсорбции (присутствует в 90% случаев). Что касается терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы, то она по существу является заместительной и необходима при снижении ферментной активности более чем на 90% и при наличии стеатореи и потере веса (Solorzano, Current Therapy 2009). Липаза является самым важным ферментом и также полезна при стеаторее (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Коммерческие препараты содержат липазу, амилазу и протеазу, часто в низких концентрациях. Постпрандиальное высвобождение липазы составляет около 560 000 МЕ в течение 4 часов после приема пищи. Мальабсорбция не появляется, пока содержание липазы не снизится ниже 5%, т.е. 28 000 МЕ, в первые 4 часа, что является минимальной дозировкой для каждого приема пищи (Fedorak, Current Therapy 2003). XX Креон 10 000 (амилаза 8 000 МЕ, липаза 10 000 МЕ и протеаза 600 МЕ) 2-3 капс во время еды (Solorzano, Current Therapy 2009). Термолабилен и не должен сочетаться с очень горячими напитками. XX Диета с низким содержанием жиров, поскольку они стимулируют секрецию поджелудочной железы и усиливают боль (Solorzano, Current Therapy 2009) (менее 45 г/сутки); и богатая сахарами и белками (100-150 г/сутки), что в целом составляет 3000 -6000 калорий в день при небольших и частых приемах пищи. XX Терапия с микронутриентами, полезна как для снятия боли, так и для рецидивов, она обычно содержит метионин, вит С, селен и бета-каротин (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). В некоторых случаях можно использовать кальций и витамины А, D, K, группу В и фолиевую кислоту. XX Имеются коммерчески доступные масла, состоящие из абсорбируемых жирных кислот даже без желчи и липазы поджелудочной железы (среднецепочечные триглицериды MTC), которые можно использовать, даже если они не полностью заменяют длинноцепочечные триглицериды в трудно поддающихся лечению случаях.

46. Панкреатит

604

Существуют также порошки, которые содержат эти жиры, связанные с аминокислотами и сахарами. 4) Контроль диабета У 40% больных алкогольным панкреатитом диабет развивается через 8 лет, а у 30% пациентов, не употребляющих алкоголь, через 12 лет. Пероральные противодиабетические средства обычно не эффективны, и используется инсулин (Nealon, Current Therapy 2005). Обычно требуются более низкие дозы инсулина и чаще возникают гипогликемические кризы (см. главу 66). 5) Хирургическое лечение Псевдокисты <6 см и присутствующие в течение <6 недель имеют низкую частоту осложнений, но за этими пределами вероятность спонтанного разрешения низкая, а вероятность осложнений высока, поэтому, безусловно, показано для существующих> 12 недель (Solorzano, Current Therapy 2009). До вмешательства требуется не менее 6 недель, чтобы обеспечить надлежащее созревание стенки кисты (Solorzano, Current Therapy 2009). Показания XX Постоянная или усиливаюXX Кровотечение из-за разрыва щаяся боль варикозного расширения вен XX Частые болезненные кризы, пищевода. выводящие из строя подже(тромбоз и / или сдавление лудочную железу селезеночной вены) XX Кисты, симптоматические XX Стеноз сосочка псевдокисты или> 6 см (и их XX Внутренний свищ подосложнения) желудочной железы XX Механическая колостатиче(панкреатический асцит) ская желтуха XX Сопутствующий холелитиаз XX Стеноз двенадцатиперстной XX Потеря большого числа кишки с желудочным застоем трудодней XX Тромбоз селезеночной вены) Техники Резекция, декомпрессия или денервация: XX Панкреатикоеюностомия по Пуэстоу показана при достаточно большом протоке для анастомоза (6-8 мм). Положительные результаты достигаются в 70-80% случаев, поэтому это первый выбор (Solorzano, Current Therapy 2009). Рецидивы боли в течение 5 лет возникают в 30-50% случаев; XX Частичная или субтотальная панкреатэктомия, когда протоки не расширены или после неэффективности декомпрессионных вмешательств, эффективна в 85% случаев; XX эндоскопически можно подтвердить диагноз и назначить лечение, например: дилатация стеноза желчевыводящих путей со стентированием, или лечение псевдокист с положительными результатами в 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009); XX Торакоскопическая симпатэктомия очень эффективна при болях (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).

Прогноз

20-летняя смертность от хронического алкогольного панкреатита, с хирургическим лечением или без него, составляет 50%. При неалкогольной этиологии она на 20% ниже.

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ

47

1. СТОМАТИТ Медицинский стоматит

Фапмакологичнские патологии могут быть вызваны метотрексатом, который вызывает язвенный стоматит, солями золота, пеницилламином и сульфанилуреей, которые могут вызвать лихенидный стоматит, антихолинергическими средствами и антипарами, которые могут вызвать ксеростомию (Powell, Current Therapy 2005). Наиболее эффективной терапией является приостановление действия возбудителя болезни. Одобрено FDA для профилактики и лечения, Палифермин кепиванс, рекомбинантный фактор роста керотиноцитов человека (The Med. Letter 1207; 2005) Доза: 60 / день до и после миелотоксической терапии, но не за 24 часа до и после лечения (The Med. Letter 1207; 2005); (Spielberg, NEJM 351, 2590). Хорошо переносится. Также может оказаться полезным лазерное лечение (Avada, NEJM 352, 1264; 2005). То же самое относится и к никотиновому стоматиту.

Афтозный стоматит

Поражения тли обычно располагаются на подвижной слизистой оболочке, в отличие от герпетических повреждений, которые находятся на слизистой оболочке, прикрепленной к надкостнице. Не стоит забывать, что это не инфекционное заболевание. Если они встречаются часто, то могут быть проявлениями синдрома Бехчета или болезни Крона (Allen, Current Therapy 2009). Хорошая гигиена и полоскания полости рта на основе хлоргексидина 0,13% могут сократить продолжительность и интенсивность каждого приступа, но не оказывают влияния на предотвращение рецидивов. Местный кортизон полезен для сокращения продолжительности язвенных заболеваний и ускорения заживления без серьезных побочных эффектов, но с повышенной эффективностью в профилактике. Местные анальгетики: гидрохлорид бензидамина 0,15%, лидокаин 5% мазь или 10% аэрозоль (> 12 лет) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).

герпетический стоматит

Травмы обнаруживаются только на слизистой оболочке твердой небы и деснах (Allen, Current Therapy 2009).. Обычно он рассасывается через 7-10 дней, но вирус может оставаться латентным в тройничном ганглии и реактивироваться под воздействием солнца, травмы, иммуносупрессии (Allen, Current Therapy 2009). В легких случаях достаточно гидратации, анальгетиков и ополаскивателей полости рта на основе хлоргексидина. Местный лидокаин может облегчить боль. В наиболее тяжелых случаях и у пациентов с иммунодепрессией ацикловир 200 мг используется 5 раз в день в течение 7-14 дней, что сокращает продолжительность заболевания и уменьшает постгерпетическую невралгию (Jackler, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (см. главу 64, п. 2).

Орофарингеальный кандидоз

Это может быть связано с химиотерапией, лучевой терапией, диабетом, беременностью, антибиотиками, ВИЧ-инфекцией, иммунодефицитом младенцев или детей и носителей съемных

606

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

зубных протезов и т. д. По возможности прекратите лечение кортизоном или антибиотиками (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезна жидкость для полоскания рта на основе хлоргексидина. Противогрибковые препараты Нистатин Микостатин суспендируют по 1 мл местно 4 раза в день в более легких случаях, а флуконазол Дифлюкан 100 мг / день в течение 7-10 дней является первым выбором. В качестве альтернативы, итраконазол Споранокс 200 мг/сутки в течение 7-10 дней или амфотерицин фунгизон или каспофунгина канцидас или микамин микафунгин (см. главу 60 п. 2). В случае СПИДа требуется более длительное лечение (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. ТОШНОТА И РВОТА Если у пациента рвота, необходимо, как всегда, искать причины (дигоксиновая интоксикация, лекарства, окклюзия кишечника, панкреатит, отек головного мозга и т.д.) или возможные факторы риска (такие как абдоминальная хирургия, беременность, инфекции и т.д.) (Bailey, Current Therapy 2018). При невозможности устранения причин, как в случае рвоты при уремии, будут применяться антибластическая терапия, генерализованные новообразования, вирусный гастроэнтерит, симптоматические препараты. Схема лечения: zz Исследование и лечение причин. Антибластическая терапия, кишечные патологии (окклюзии, перфорация, опухоль), гастрит, панкреатит, гепатопатии, холецистопатии, эндокринные экспансивные процессы, лабиринтпатии, метаболические причины (кетокидоз, уремия, почечная недостаточность и др.), лекарства (анальгетики, дигидрологи и др.) zz Сразу же, пока рвота не уменьшится, начните с небольших доз легкой, сухой пищи, горячих напитков (чай, бульон) или прохладительных напитков. Пациент со рвотой должен занимать боковое положение, чтобы избежать попадания материала в дыхательные пути. Носо-желудочный зонд показан при наличии риска аспирации, например, после операции или в пожилом возрасте. zz Парентеральная коррекция гидроэлектролитических изменений до осмоса (см. главу 22) (Kraft, Current Therapy 2010). Полезные спортивные напитки, такие как Gatorade, который содержит 227 ммоль/л глюкозы, 22 ммоль/л натрия, 3 ммоль/л калия, 27 ммоль/л хлора и имеет осмолярность 333 мосм/л. Кислотные или подслащенные соки не рекомендуются (Miser, Current Therapy 2006). zz Бензамиды: XX Метоклопрамид Плазил. Его действие заключается в регуляции перистальтики желудка и кишечника. Противорвотный эффект обусловлен центральным и периферическим эффектом: антагонистом дофаминергических D2-рецепторов в продолговатом мозге и желудке. Поскольку его действие зависит от холинергического механизма, оно никогда не должно ассоциироваться с антихолинергическими средствами. Различные и неспецифические показания: симптоматические при инфекциях, новообразованиях и химиотерапии, уремии, мигрени, родов, в послеоперационной рвоте и в качестве адъюванта при интубации(Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Обычная доза 10 мг/6ч перорально, внутримышечно или внутривенно, за 30 мин до еды. Может способствовать тахифилаксии. Полезен при тошноте и рвоте пациентов при антибластической терапии: стандартные дозы неэффективны, поэтому при высоких

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

607

дозах (2 мг/кг/2ч на 2 дозы), начиная за 30 мин до начала антибластической терапии, вводится малоэффективно, так как количество таблеток (около 30) может представлять проблему. Побочные эффекты: беспокойство, диарея, гиперпролактинемия, гиперпролактинемия, депрессия, невролептический синдром, наджелудочковая тахикардия, сонливость (в больших дозах), у детей и пожилых могут вызвать тяжелый гипертонический кризис, экстрапирамидальные нарушения (см. главу 15), чаще всего у молодых людей и детей, хотя внепирамидальная ассоциация с антидефицитом может быть уменьшена. XX Домперидон мотилий, перидон (см. п. 3), также относящийся к категории бензамидов, имеет те же показатели, что и метоклопрамид, хотя и с некоторыми ограничениями. В отличие от метоклопрамида, он не проникает через барьер между кровью и мозгом, что дает меньше успокаивающих и дистонических реакций. Побочные эффекты: увеличение пролактина (галакторея и гинекомастия), снижение либидо, сыпь, дистонические реакции. Оценка неблагоприятных сердечных явлений (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). XX Триметобензамид является замещенным этаноламином, неизвестный механизм действия, период полураспада - 7-9 часов. Дозировка 250 мг/6 ч перорально (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антагонисты серотонина. Они представляют собой новейший и, возможно, самый эффективный класс. Полезно при химиотерапии, анестезии, радиотерапии, не при кинетозной рвоте и не очень эффективно при тошноте (Miser, Current Therapy 2006) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Они обладают центральным и периферийным действием, при эквивалентных дозах обладают одинаковой эффективностью и безопасностью. Одна из проблем с их использованием - это стоимость. Таблица 47.2.1. Рекомендуемые дозировки (Крафт, текущая терапия, 2010) (Хескет, NEJM 358, 2482; 2008) (Письмо медика 1301; 2009) Дозировка: XX Доласетрон Анземет (таб 200 мг, ампула внутривенно 12,5-100 мг) 1,8 мг/кг/24ч внутривенно или 200 мг/сутки перорально XX Гранисетрон Кирилл. (таб 1-2 мг, ампула внутривенно внутримышечно 3 мг) 10/Kg/24ч внутривенно или 2 мг/сутки для перорально Штукатурка 48 часов до и после XX Ондансетрон Зофран Зофран (таб 4-8 мг, ампула внутривенно внутримышечно 4-8-40 мг, допуск 16 мг, допуск 4 мг/5 мл) 8-32 мг в день o4-8 мг/8-12ч для перорально XX Палоносетрон Алокси (ампула внутривенно 0,25 мг) 0,25-0,5 мг внутривенно за 30 минут один раз в первый день цикла. XX Тропизетрон Навобань (капс 5 мг, ампула внутривенно 2-5 мг) 5 мг/24ч на 1 мг

После химиотерапии: 100 мг/сутки в течение 2 дней.

1 мг/12ч в течение 2 дней. 24 часов после.

8 мг/12ч в течение 2 дней.

5 мг/сутки в течение 2 дней.

608

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

Они полностью эффективны более чем в 70% случаев и являются лучшим выбором при химиотерапии рвоты (Miser, Current Therapy 2006). Обычно они хорошо переносятся. Побочные эффекты: диарея, запор, головная боль (15%) и реже сыпь, сухость во рту, бронхоспазм, седативность и увеличение трансаминаз (Bailey, Current Therapy 2018). Хотя экстрапирамидальные эффекты и анафилактические реакции (Furk, BMJ 349, g4714; 2014) редко приводят к возможному удлинению QT тракта. Связь с дексаметазоном повышает его эффективность. Гранисетрон Санкузо в пластыре можно носить до 7 дней и должен быть защищен от солнечного света, который ухудшает его (The Med. Letter 1301; 2009). zz Антагонисты рецепторов для вещества Р/нейрохина-1. Апрепитант Испаритель Фосапрепитант и Эменд Капс. Одобрено FDA для использования в сочетании со стандартным лечением (серотонин + дексаметазоновые антагонисты) для профилактики ранней и поздней тошноты и рвоты от химиотерапии сильно эметогенными препаратами (Chan, Current Therapy 2005). Препарат стоит дорого и имеет побочные эффекты (ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол), Нефазон, кларитромицин и ритонавир увеличивают его концентрацию, в то время как индукторы, такие как рифампицин, карбамазепин и фенитоин, могут снизить их (см. главу 91 п. 12). Хорошо переносится, может вызвать икоту и астению. Дозировка: 125 мг за сутки или 115 мг за час до химии на 1 день и 80 мг в течение следующих 2 дней. В данную категорию также входит Rolapitant и Netupitant; последний доступен в сочетании с серотониновыми антагонистами, такими как Палоносетрон + Netupitant Akynzeo таб 300 мг + 0,5 мг, который, как было показано, превосходит другие классы антидеметиков в борьбе с тошнотой и рвотой от химиотерапии или после анестезии (The Med. Letter 7; 2016) (House, Current Therapy 2017). zz Кортизоника (см. главу 13). Полезно при рвоте в химиотерапии или в комбинации с Апрепитантом или, в мягких случаях, отдельно. Дексаметазон в дозах 4-10 мг/6-12ч и 8 мг/сутки в течение 3 дней в сочетании или по отдельности 8-20 мг/сутки в течение 3 дней, или метилпреднизолон 40-100 мг/сутки (Bailey, Current Therapy 2018). Механизм действия неизвестен. zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) в основном используются при хронической терапии лабиринтпатий и кинетозов, таких как дименгидринат хамамин. Нет никаких доказательств того, что один антигистамин лучше другого, какие изменения связаны с продолжительностью действия и частотой возникновения побочных эффектов, выражающихся в основном в сонливости. Другие: меклизин, дифенгидрамин, гидроксизин, циклизин (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антиколинергические (см. главу 4). Очень полезный, особенно при хайнтозе, патч на основе Scopolamine Transcop , который устанавливается за ухом за 4 часа до начала поездки, имеет продолжительность действия 2-3 дня (Kraft, Current Therapy 2010) также полезен в случае химиотерапии и послеоперационной (Kraft, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: сонливость, нарушения памяти, галлюцинации, сухость во рту, нарушения аккомодации, цветное зрение, помутнение зрения и трудности с мочеиспусканием (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Вымойте руки после нанесения, чтобы избежать проблем при случайном

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

609

прикосновении к глазам (Miser, Current Therapy 2006) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда можно использовать половину или четверть. zz Цисаприд (см. п. 3) zz Очень эффективный фенотиазин (см. п. 1 главы 15), но также очень токсичный (колостатическая желтуха, экстрапирамидальные симптомы, седативность, дискрасия крови, гипотензия). Различные препараты обладают эквивалентной эффективностью, но различной распространенностью побочных эффектов: гипотензия, особенно хлорпромазин Largactil таб 25-100 мг, доза 10-25 мг/6 ч, которая может давать седацию, экстрапирамидальные нарушения; в частности, прохлоперазин, стеметил 5 мг, добавка 10 мг, доза 10 мг/6ч перорально, 25 мг/12ч ректально. В дополнение к этому, перфеназин и триэтильперазин могут вызывать дыхательную недостаточность (Bailey, Current Therapy 2018). Перфеназин трилафон, см. 2-4-8 мг, ампула внутримышечно 5 мг, эффективен, вызывает седацию, но не гипотензию. Прометазин Фарганес таб. 25, ампула внутримышечно 50 мг кр 2%, взрослые 1-4 таб/день. zz Бутирфеноны (см. главу 15 п. 1) Алоперидол сереназа, 0,5-5 мг/8ч перорально, им внутривенно или дроперидол синтодиан 0,625-1,25 мг/6 ч внутримышечно тлт внутривенно, могут быть полезны в некоторых огнеупорных случаях (Bailey, Current Therapy 2018). Эти ограничения аналогичны ограничениям фенотиазинов. Они блокируют допаминергические рецепторы. Избегайте сочетания с фенотиазинами и метоклопрамидом, так как они усиливают экстрапирамидальные побочные эффекты. Рекомендуемый ЭКГ для мониторинга дроперидола, удлинения QT и возможных сердечных осложнений (Kraft, Current Therapy 2010) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). zz Каннабиноиды. Марихуана широко используется в качестве стимулятора аппетита и антиэметика. Дронабинол Маринол в дозах 5-15 мг/2-4ч (Bailey, Current Therapy 2017) и Набилон (см. гл. 84 п. 3) Сезамет эффективен при лечении тошноты при химиотерапии, но страдает от побочных эффектов, таких как кошмары и галлюцинации (The Med. Letter 1330; 2010). Оромукозальный спрей Nabiximols Sativex для снятия невропатической боли при рассеянном склерозе (The Med. Letter 1330; 2010). Побочные эффекты: нарушение зрения, сонливость, вазодилатация, диарея, трехсмертная болезнь, дисфагия, депрессия, сухость во рту, тахикардия и миалгия (The Med. Letter 1250; 2007). Их эффективность повышается, когда они связаны с прохлоперазином (Braun, Current Therapy 2009). Дронабинол также одобрен FDA для лечения анорексии с потерей веса у больных СПИДом (The Med. Letter 1330; 2010). zz Антидепрессанты. В некоторых хронических или огнеупорных случаях небольшие дозы амитриптилина снижают тошноту и рвоту с неясным механизмом (Koch, Current Therapy 2002). zz Бензодиазепины. Полезно при упреждающей или психогенной рвоте (Kraft, Current Therapy 2010). zz Иглоукалывание и имбирь (см. гл. 92) эффективны.

1. Рвота от кинетоза

Для подробного изучения Murdin, BMJ 343, 7430; 2011 XX Соблюдая осторожность в питании, избегать употребления алкоголя, особенно в сочетании с перечисленными ниже наркотиками (Snider, Current Therapy 2009). XX Постельный режим (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

610

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

XX Они могут помочь вам выдержать трудности, связанные с контролируемым дыханием и прослушиванием музыки (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Наиболее эффективные методы лечения применяются до воздействия и предпочитаются неротовые препараты (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Антигистаминные препараты: у детей полезен дифенгидрамин, у взрослых - меклизин (Snider, Current Therapy 2009). Дименгидринат Ксаминат капс А 50 мг, В 25 мг, жевательная резинка 25 мг 1/2-1 час до путешествия (принимается после начала рвоты слабо эффективны). Циннаризин также кажется эффективным, но не все антигистаминные препараты (см. главу 14) эффективны (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Фенотиазины не очень эффективны и не рекомендуются(Snider, Current Therapy 2009). XX Транскопировать трансдермальный скополамин за 6-8 часов до (см. выше) совершения дальнего путешествия. Это наиболее эффективный препарат для взрослых в возрасте старше 12 лет в течение 72 часов (Snider, Current Therapy 2009). XX Противопоказано при глаукоме, задержке мочи и обструкции пилори (Snider, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: сухость во рту (60% случаев), галлюцинации (у пожилых людей), цветное зрение и брадикардия (Snider, Current Therapy 2009). Формула носового спрея в Иосцине также кажется эффективной (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Таблица 47.2.2

Рекомендации по снижению рвоты при автомобильной тошноте

1) сидя на переднем сиденье. 2) избегать сильных запахов, запахов и колоний. 3) избегать курения алкоголя 4) поддерживать достаточную вентиляцию 5) в воздухе, сидеть на крыльях, в лодке посередине (это наиболее стабильные участки). 6) по возможности избегайте пить или есть, но в любом случае будьте легче. 7) посмотри на горизонт

Плохие доказательства эффективности традиционных средств, таких как имбирь и напорные полосы в акупунктурных точках (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

2. Химиотерапия рвота

Для подробного изучения Hesketh NEJM 358, 2482; 2008 Рвота может возникнуть до (упреждающего) или сразу после 6-8 часов (острого) или на расстоянии 24-120 часов (позднего) (Miser, Current Therapy 2006); может также потребоваться терапия в течение 4-7 дней (Braun, Current Therapy 2009). Эметические свойства различаются в зависимости от препарата и могут быть высокими (цисплатин, карбоплатин, дакарбазин, доксорубицин, кармустины, горчица и др, азота, стрептозоцина и др.), умеренно высокого (семустин, ломустин, циклофосфамид, актиномицин D, митромицин и др.), умеренного (фторурацил, даунорубицин, l-аспарагиназа, Митомицин-С, Мелфалан, Митоксантрон и др.), основание se (бусульфан, Блеомицин, гидроксимочевина, Винкристин, Винбластин, Хлорамбуцил и др.). Полезная акупунктура (Kraft, Current Therapy 2010). Действующие препараты делятся на 2 группы по эффективности (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008). Среди наиболее полезных - антагонисты серотонина плюс

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

611

дексаметазон (Kraft, Current Therapy 2010). и Апрепитант (The Med. Letter 1301; 2009) (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008) Фенотиазины и бензодиазепины могут быть полезны при ранней рвоте или ассоциироваться с другими препаратами в случае их отказа (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008).

3. Беременный гиперемезис

Рассматривается в пункте 11 главы 86.

4. Послеоперационная рвота

XX Зонд для носа и желудка. XX Ондансетрон 4 мг, метоклопрамид, антигистаминные препараты

(менее эффективны, чем фенотиазины), бензиквамид (в отличие от двух других, не угнетает дыхательные центры и не вызывает гипотонии и экстрапирамидных заболеваний), фенотиазины (Стеметил, вероятно, наиболее часто используется и эффективен) и бутирфеноны. Дексаметазон, связанный с дроперидолом, также эффективен (Kraft, Current Therapy 2010).

5. Рвота от гастроэнтерита.

Пищевая терапия, только в самых легких случаях или в сочетании с Домперидоном, Метоклопрамидом, Антигистаминными препаратами, Фенотиазинами, в наиболее тяжких случаях.

6. Рвота от наркотических анальгетиков

Сократить дозы и ввести антигистаминные препараты, бензиквамид. Фенотиазины могут усиливать дыхательную недостаточность.

7. Рвота младенца

zz Сначала проверьте отверстие в доильном аппарате, чтобы избе-

жать попадания по воздуху.

zz Время кормления должно составлять не менее 10-15 минут. zz Держите ребенка в полусидячем положении в течение 20-30

минут после каждого приема пищи.

zz Если эти меры не дали положительного результата, сгустите

жидкие продукты питания, добавив, например, чайную ложку зерна (например, рисовые сливки) на 100-150 мл молока. zz В тех случаях, когда пациент не реагирует, некоторые используют спазмолитические средства (см. главу 4) перед едой.

8. Циклическая или ацетонемическая рвота

Кормление перорально сахаристыми жидкостями (например, соки, фруктовые соки), если это невозможно из-за рвоты, вводят через эвглюкозат 5-10% с любой добавкой калия и хлора и как можно скорее мы вернемся к режиму питания ос-ами. Некоторые авторы используют продукты, основанные на следующих принципах кокарбоксилаза, витамин В2, В6, цитрат натрия и калия, как биохетаза, флаконы им, доп, но эффективность этих продуктов сомнительна.

9. Рвота у новорожденных

Проверьте режим питания, если он слишком быстрый или слишком воздушный (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Проверьте состояние питания, исправьте любые дегидратации и нарушения электролита (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). При подозрении на гастроэнтерит подвешивайте молоко на 24 часа, увлажняйте его

612

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

осеменением и повторно вводите небольшое количество корма для болюсов, более чем разбавленное, чтобы избежать дисбаланса электролитов (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). После постановки диагноза начните специальную терапию в случае непереносимости коровьего молока начать с гидролизованного молока (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).

3. ДИСПЕПСИЯ И ВЗДУТИЕ ЖИВОТА Для подробного изучения Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013 zz 60% диспепсий функциональны и не связаны с язвами (Dickman, Current Therapy 2008), а у 25-40% взрослых диспепсия. Во вторичных формах, причины должны быть исследованы и устранены, такие как H. pylori (см. главу 41 п. 2) в язве желудка, ответственной за 15-25% случаев, гастроэзофагеальный рефлюкс, 5-15% случаев, холецистит, препараты типа FANS,, кортизон, соли железа, калий, дигоксин, антибиотики (Dickman 2008). Самое важное - диета, хотя, по мнению некоторых авторов, существует мало доказательств эффективности изменений в рационе питания (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). 50% улучшается с плацебо, показывая важность отношений врач-пациент (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). В случае аэрофагии отрыжка, вместо того чтобы приносить облегчение, часто ухудшает помехи; В этих случаях необходимо есть и пить медленно, хорошо жевать, избегать курения, чрезмерного количества жидкости и безалкогольных напитков, мороженого, жевательной резинки, брокколи, салата, орехов, дыни, слив, жиров (взбитых сливок, майонеза, масла), шоколада и мяты, которые снижают тон нижнего отдела пищевода; (Owings, Current Therapy 2011)(Cooke, BMJ 343, 6234;2011). Сырым овощам требуется больше времени, чтобы покинуть желудок. Избегайте Таблица 47.3.1

Диспепсия без показаний для эндоскопии (Загари, BMJ 337, a1400; 2008) Пациентка < 55 aa без тревожных характеристик Переоценить медикаменты и образ жизни. Отсутствие реакции или рецидивизм

Преобладающая боль и дискомфорт

Преобладающие ожоги и рвоты

Испытание и лечение геликобактерией Р. (см. главу 41 п. 2)

Ингибиторы насосов на 1-2 месяца Отсутствие ответа

Отсутствие реакции или рецидивизм Ингибиторы насосов 1-2 месяца

Рецидивизм

Двойная доза ингибиторов насоса в течение 1-2 месяцев

Рецидивизм

Отсутствие ответа

Низкие дозы ингибиторов насоса

Геликоэндоскопия

Рецидивизм P. Тестирование и обработка + низкие дозы ингибиторов насоса

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

613

неприятных пищевых продуктов (например, молока) и поспешных приемов пищи; придерживайтесь правильного соотношения крахмальных и мясистых продуктов. Хорошо переносимые бананы, яйца, виноград, мясо. Избегайте употребления алкоголя, чая и кофе, так как они увеличивают желудочную секрецию и замедляют опорожнение. Продукты, богатые олигосахаридами и полисахаридами, которые не перевариваются в небольших количествах, приводят к обильному выделению кишечного газа в толстой кишке: фасоль, горох, цветная капуста, чечевица, репа, лук, картофель, пшеница, белый хлеб, овсянка, кукуруза и т.д. Напоминаем, что метеоризм 25 раз в день является нормальным явлением (Owings, Current Therapy 2011). Для оценки Helicobacter Pylori, дыхательный тест мочевины и антигены в фекалиях полезны для предотвращения ложных срабатываний; ингибиторы насоса должны быть приостановлены за 2 недели, антибиотики - за 4 недели (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008). zz Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обеспечивают облегчение в 50% случаев и являются предпочтительными (Owings, Current Therapy 2011) (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Также полезны антациды, такие как антистемики H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). zz Симетикон Mylicon 20 gtt x 3 в аэрофагии; его эффективность никогда не была доказана с уверенностью (Owings, Current Therapy 2011). Часто рекомендуется использовать уголь за 30 минут до еды и висмут при метеоризме (Owings, Current Therapy 2011); также доступен в комбинации: Carboyoghurt cpr (Simeticone 50 мг + активный уголь 330 мг), No-gas. zz В случае мальабсорбции ускоренным транзитом можно рассмотреть возможность применения Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008). zz Замещающие ферменты, желчные соли и соляная кислота идеально подходят, если в них нет реального дефицита. Фермент - галактосидаза бобов, полученный из плесени, полезен в продуктах, богатых клетчаткой, таких как бобовые и фасоль. 3-8 капли во время еды снижает метеоризм (Owings, Current Therapy 2011). zz Прокинетика. Полезно в случаях, не связанных с язвой или эзофагитом (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Цисаприд выводится из употребления из-за побочных эффектов: конвульсий и аритмии. Метоклопрамид плазил (см. п. 2 выше), 10-20 мг 60 мин после еды и перед сном, является вторым вариантом (Kethu, Current Therapy 2010). Содействие опорожнению желудка может принести реальную пользу. Хроническое лечение не рекомендуется, поскольку оно связано с высокой частотой нервно-психических расстройств (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезно при диабетическом гастропарезе, но не в послеоперационном масле (Owings, Current Therapy 2011). Домперидон мотилий, перидон таб 10 мг, порошок в пакетиках 10 мг, скребок 0,1%, дозировка 30 мг. Он действует на уровне дофаминергических центров продолговатого мозга и, не пересекая гематоликоральный барьер, не вызывает побочных эффектов на уровне ЦНС. Увеличивает давление на уровне пищеводного сфинктера, нормализует антральную и двенадцатиперстную

614

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

пропульсию, приглушая пилорический тонус. Дозируйте по 1-2 цыплёнка за 30 минут до еды. Не влияет на желудочную секрецию. Побочные эффекты (редко): кишечные спазмы, галакторея, менструальные изменения, гинекомастия, экстрапирамидальные нарушения в высоких дозах. Избегайте одновременного введения антацидов, снижающих их всасывание. Эритромицин 25 мг/кг до еды, повышает подвижность желудка, полезен при подозрении на избыточный рост бактерий (Owings, Current Therapy 2011). При функциональной диспепсии могут рассматриваться трициклические антидепрессанты (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (см. главу 15 п. 4), а также гипнотики и психологическая поддержка (Owings, Current Therapy 2011). Пробиотические бациллы не имеют достаточных доказательств (Owings, Current Therapy 2011). Не рекомендуется: наркотики и антихолинергики (Owings, Current Therapy 2011).

Младенческая газовая колика

Он начинается примерно на третьей неделе и спонтанно завершается к девятой и двенадцатой неделям. Часто наблюдается непереносимость, например, к коровьему молоку. Используйте гипоаллергенное молоко (например, соевое или казеиновое гидролизатное) или грудное молоко (мать должна соблюдать гипоаллергенное питание, без молока и производных, яиц, шоколада, цитрусовых и граната). Часто мать - человек тревожного типа, и ее нужно успокоить. Прием спазмолитических препаратов (см. главу 4) имеет побочные эффекты, а Миликон, 10-20 капли, имеет сомнительную эффективность. Нужно помнить, что при авиаперелетах газы в полостях тела могут увеличиться на 30% и в некоторых случаях вызвать перфорацию кишечника или хирургическую дегисценцию (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008), поэтому мы рекомендуем ждать 14 дней, если были вмешательства и 7-10 дней в случае препятствий или дивертикулита (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

4. ИКОТА В 1932 году Чарльз Майо заявил: “Знания по этому вопросу обратно пропорциональны количеству предлагаемых методов лечения. Хроническая икота определяется как сохранение симптомов в течение 24 часов или частые или внезапные рецидивы [Moretti, Current Therapy 2010]. Первая цель должна заключаться в проведении исследований и устранении причин: алкоголь, дым, стресс, резкие перепады температуры, например, ледяные напитки или холодный душ, расслабление желудка, субфренические абсцессы и т.д; причины метаболизма - (уремия, диабет, подагра, гипервентиляция), фармакологические (высокие дозы кортизона, бензодиазепинов, аналептиков, метилдопа, хлордиазепоксид, антибиотики, такие как имипенем, цефтриаксон и т.д.) (Moretti, Current Therapy 2010), заболевания мозга (опухоли, травмы, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), желудочно-кишечный рефлюкс, ахалазия, расширение желудка, недавние грудные вмешательства, френические абсцессы, перитонит, экстракорпоральная циркуляция, пневмония и др. Могут применяться многие симптоматические

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

615

препараты, но с непоследовательными или даже противоположными результатами (такие как бензодиазепины или барбитураты) (Petroianu, Current Therapy 2018). Среди препаратов, применяемых с разным успехом, можно выделить спазмолитические средства, трициклические антидепрессанты, метоклопрамид, омепразол, алоперидол, антагонисты кальция и, в частности, нифедипин адалат, серотонин антагонисты, габапентин, прегабалин, хлопромазин, ларгактил 25 (единственные препараты, одобренные FDA). У детей полезно принимать метоклопрамид 1-2 мг/кг 3-4 раза в день в течение 7 дней (Vaidya, Current Therapy 2006). 75% хронических форм вызваны кишечными расстройствами. Препарат Baclofen Lioresal (см. гл. 84) 10 мг/8ч является предпочтительным (Pollack, Current Therapy 2008). Некоторые алгоритмы предлагают начинать с омепразола 20-40 мг/сутки в течение 7 дней, а в случае неэффективности добавлять баклофен постепенно до максимума 45 мг/сутки в течение не менее 6 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Если эта ассоциация не эффективна, можно использовать нейронтин габапентина, постепенно увеличивая дозировку до 400 мг/8ч в течение 3 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Нефармакококологический подход основан на маневрах, направленных на повышение блуждающей активности, как прямо, так и косвенно (Petroianu, Current Therapy 2018). Другие маневры, часто полезные: проглотить столовую ложку коричневого сахара или арахисового масла, выпить стакан холодной воды, залить в глотку уксусом, помассировать шею на С5, задержать дыхание, маневр Вальсальвы, компрессия из глазных яблок вытащите язык или 3 мл актуального лидокаина 4%, но пациент должен избегать напитков или еды в течение 30 ‘до и 2 ч после в случае риска аспирации в дыхательных путях. Частота икоты обратно пропорциональна pCO2, одно из средств - вдохнуть мешок или (Pollack, Current Therapy 2008) дышать воздухом с 10-15% CO2 в течение 3-5 минут. Одна чайная ложка лимонного сока часто полезна для младенцев. В некоторых случаях, иглоукалывание и гипноз, кажется, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008). CO2 в течение 3-5 минут. В младенческом возрасте чайная ложка лимонного сока часто бывает полезной. В некоторых случаях акупунктура и гипноз, похоже, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008).

5. ПИЩЕВАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ Для подробного изучения Lack, NEJM 359, 1252; 2008 Реакции могут быть локальными, респираторными, гастроэнтерологическими и даже анафилактическими (см. п. 5 главы 28), большинство из которых вызваны водорастворимыми гликопротеинами (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Терапия в основном диетическая, в острой фазе и регидратирующая. Что касается регидратационной терапии, пожалуйста, обратитесь к главе 40, в которой говорится о том, что удаление причинноследственного элемента (например, моносахаридов или дисахаридов, молока или глютена) часто полностью решает следующие вопросы рамки. Во вторичных формах (спру, целиакия и т.д.) полезна причинно-следственная терапия (см. ниже). Причинный агент часто меняется с возрастом. У детей наиболее часто используются следующие

616

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

продукты питания: коровье молоко, куриные яйца, арахис, лесные орехи, семена кунжута и киви. Аллергия на пшеницу и сою, часто гипотезируемая, вместо этого редко подтверждается. Для взрослых это: арахис, лесной орех, рыба и морепродукты (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Некоторые аллергии проходят с возрастом, они начинаются около 6 месяцев - 2 года и исчезают между 2-5-7 лет, например, с молоком, яйцами, арахисом, пшеницей и соей (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). zz Непереносимость лактозы наблюдается у 25% белых и 75% у небелых (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он может быть определен гастрохирургическим вмешательством или вирусным гастроэнтеритом (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В качестве альтернативы, лактазу 4-5 капли можно вводить в молоко в смеси с охлажденным молоком в течение 24 часов. Также полезны некоторые нестерилизованные и богатые лактазой йогурты. В случае аллергии на искусственно высасываемое молоко “Меллин-Соя” может использоваться у детей, страдающих аллергией. zz Нетерпимость к моносахаридам: применять препараты, приготовленные с фруктозой, но без глюкозы и галактозы. zz Нетерпимость к дисахаридам может быть врожденной (редко) или приобретенной (часто) в результате кишечных инфекций (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Это частое явление, и его следует подозревать во всех случаях хронической диареи (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), вызванной осмотическим действием сахаров в толстой кишке. Разумеется, пища будет использоваться, если она не предоставляется или не переваривается. В формах, вторичных антибиотикотерапии и изменению кишечной флоры, некоторые используют колимицин по 5-15 мг/кг/сутки в 3 приемах или канамицин по 50 мг/кг/сутки в 4-6 приемах. В некоторых случаях это может быть связано с кишечной гиперколонизацией, при которой бактериальные протеазы разделяют ферменты для дисахаридов на слизистой поверхности, полезные в этих случаях антибиотики (Chang, Current Therapy 2006). zz Жировая мальабсорбция. Основная форма съедобных жиров представлена триглицеридами и для их всасывания необходима липаза, вырабатываемая в основном поджелудочной железой, поэтому наиболее частой причиной мальабсорбции является недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите (King, Current Therapy 2005). Отсутствие всасывания жиров вызывает стеаторею и связано с дефицитом жирорастворимых витаминов типов А, D и К, диарея редка, так как липиды оказывают мало осмотического эффекта в толстой кишке. Используйте ферменты поджелудочной железы 30 000 U липазы/жира и, в случае кислотного рН в двенадцатиперстной кишке и нефти, инактивирующей липазы, ассоциированные ингибиторы протонной помпы (Chang, Current Therapy 2006). zz При пищевой аллергии первой защитой является диета, если она неэффективна, Гастрофренал вводится в дозе 1-2 порошок в пакетиках (250-500 мг для взрослых и 100 мг для детей) 4 раза в день в течение 3 недель, или кетотифен (см. главу 35) и, в устойчивых случаях, антигистамины, такие как оксатомидный тинсет 1 мг/ кг (см. главу 14).

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

617

6. ЦЕЛИАКИЯ Для подробного изучения Green, NEJM Клинические 357, 1731; 2007 Di Sabatino, Lancet 373,1480; ­аспекты 47.6.1 2009, Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Это связано с непереносимостью кишечника к глиадину, части клейковины, содержащейся в пшенице, ржи, ячмене, овсе и т.д., а также с тем, что она не является продуктом животного происхождения. Она встречается у 0,5-1% населения. Существует генетическая предрасположенJAMA http://com4pub.com/ ность к аллелям HLADQ2, присутствующая у qr/?id=345 90-95% пациентов или HLADQ8, у 5-10%. Хотя эти аллели необходимы для развития болезни, их недостаточно (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Может быть связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такие как болезнь Эддисона, тиреоидит Хашимото, нефропатия IgA, синдром Сьогрена, миастения, диабет 1 типа, склеродермия, волчанка и т.д. (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Осложнения включают Т-клеточную лимфому кишечника (см. главу 17 п. 2) в 10% случаев, со смертностью > 80% через 3 месяца (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2008), и аденокарциному тонкой кишки (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Наилучшим методом скрининга для людей, входящих в группу риска, является выявление антиHTTG или антиэндомиелиевых антител с последующей биопсией двенадцатиперстной кишки по крайней мере с 4 образцами (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Кризисная терапия XX Обезвоживание и, возможно, шоковая терапия (см. главу 40). XX Терапия электролитических изменений (см. главу 22). XX Прием вит. К внутривенно 5-10 мг для коррекции гипопротромбинемии, поливитаминов и минеральных солей. XX Кровотечения, совместные культуры, мочеиспускание, поиск инфекции в качестве возможной причины. XX Кортизоника (см. главу 13). Показан только в наиболее серьезных случаях, когда Т-клеточная лимфома отсутствует и не проявляется (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Гидрокортизон 10 мг/кг/сутки внутривенно и преднизон 1-2 мг/кг/сутки в качестве атакующей дозы, затем постепенно снижают дозу до 2-4 недель. В огнеупорных случаях могут применяться иммунодепрессанты. XX Ничего не принимайте внутрь в течение 24-48 часов и через назогастральный зонд в случае сильного метеоризма Начните с электролитических растворов для кислорода, обогащенные глюкозой и банановыми хлопьями; как можно скорее перейти на продукты, содержащие белок и калории (4 г/кг/сутки белка и 150 г/кг/сутки) при повышенной концентрации. Затем, по очереди, различные продукты питания, такие как мясо, сыры с низким содержанием жира, рисовая мука, фрукты и т.д., будут вновь вводиться. Обычно в течение 3-4 недель можно возобновить нормальное потребление молока. Хроническая терапия Крайне важным является безглютеновое питание (см. табл. 47.6.1). Он очень требователен и должен назначаться только тогда, когда это действительно необходимо:

618

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы Не указано

Указано

zz после биопсии zz уу братьев и сестер

пациентов, пострадавших от (в течение первых 9 месяцев жизни) zz герпетиформный дерматит

zz без оценки биопсии zz повторного после острой

диареикормлления

zz хронической диареей zz похудение.

Его не следует использовать для диагностики Ex juvantibus, поскольку интервал между мониторингом и результатами может достигать нескольких месяцев. Если по истечении 3-4 месяцев нет реакции, то дело либо в неправильном диагнозе, либо в несоблюдении диеты, либо в сопутствующем дефиците лактазы, либо в отсутствии гранулематозного язвенного илеита или спруи. В этих случаях показана быстрая биопсия (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Удельный высокий титр антител у пациентов, которые находятся на диете более одного года, указывает на неправильное соблюдение режима питания (Green, NEJM 357, 1731; 2007). У 5% пациентов, несмотря на строгую диету, может существовать устойчивая спруя, но при этом должна быть исследована возможность аберрантного расширения внутриэпителиальных Таблица 47.6.1.

целиакия Разрешенные к употреблению пищевые продукты

Хлеб и его заменители

Хлеб, сухари, кукурузная мука (полента)

Продукты, запрещенные к употреблению

Белый хлеб, ржаной хлеб, цельнозерновой хлеб, палочки, сухарики, крекеры, изготовленные из пшеничной муки Вид супа Протеиновая паста, проте- Картофель фри с панировочными иновая крупа, рис, рисовые сухарями, миланские котлеты, сливки, крахмал кукурузные хлопья, фрикадельки, крокетами и т. д. Холодная на- Все Коммерческие пакеты с мясом или резка, сосиски, рыбой, содержащие соусы, упакованяйца, сыры, ные с мукой, колбасы, упакованные сыры с мукой Овощи, фрук- Все фрукты и овощи долж- Овощи, суфле или запеканки с бешаты ны быть упакованы без мелем или панировочными сухарями использования муки. Конфеты и Крем и пудинг с крахмаПромышленные сладости из пшедесерты лом, сладости из муки без ничной муки (печенье, торты и т.д.), глютена. джемов, фруктовых желе, меда, шоколада. Напитки Чай, кофе, вино, фруктовые Овальтин, пиво, горячий шоколад и соки, различные напитки, сгущенный мукой. Приправы и Масло, маргарин, сахар, Пшеница (включая полбу, камут, другие жиры соль, оливки, ароматизато- манную крупу и тритикале) Ржаной, ры, специи, какао. пшеничный, ячмень, солод и все Зерновые пищевые продукты Рис, квиноа, гречиха, кукуруза, просо, сорго, тефф (Эфиопская каша), овёс, амарант Молоко и цельное молоко, обезжимолочные ренное молоко, йогурт, продукты сливки (если допускается)

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

619

лимфоцитов с высоким риском Т-клеточной лимфомы (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Однако безглютеновое питание должно быть высококалорийным, высокобелковым, гиполипидным, богатым витаминами и поддерживаться в течение многих лет или пожизненно. Для использования альтернативной муки могут потребоваться добавки витамина В (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Овес считался вредным, но в действительности небольшие дозы у взрослых не вызывают проблем, хотя следует исключить возможность загрязнения пшеницы и ячменя (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Удаление глютена улучшается через 2-3 дня, хотя для полного выполнения миссии требуются недели, месяцы и даже годы. Лактозу следует удалять в течение 6 недель, так как часто возникает вторичная непереносимость дегазаторов. Лечение любого связанного с этим недостатка железа, жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты и кальция (Hopper, BMJ 335, 558; 2007). Имейте в виду, что остеопороз часто встречается у этих пациентов (см. главу 73 п. 1). XX Кортизон, очень редко, в отдельных случаях и в течение коротких циклов. XX Во вторичных формах, таких как постинфекционные формы, антибиотикотерапия будет сочетаться с рационом питания, который будет поддерживаться только в течение нескольких месяцев. XX Исследуется: в устойчивых формах 2 типа: Алемтузумаб, Cla- dribina (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009), генетически модифицированная пшеница, десенсибилизирующая вакцина, ингибиторы гормонов зоналина (для снижения проницаемости кишечника); трансглутаминазы; пробиотики, пептидаза (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Все пищевые продукты, упакованные с различными зерновыми культурами, конечно, должны быть исключены, если только они не прошли специальную процедуру удаления клейковины (например, протеиновая мука). Таблица 47.6.2.

Крахмал без глютена для производства муки других сортов (Зеленый, NEJM 357, 1731; 2007)

Клубни: Arrowroot (маранта), Jicama, Taro, Potato, Tapioca (кассава, кассава, юкка) Бобовые: нут, чечевица, фасоль, арахис, соевые орехи: соевые орехи, грецкий орех, миндаль, каштан, орехи кешью Семена: подсолнечник, лен, тыква

7. ТРОПИЧЕСКАЯ СПРУ zz Правильные гидроэлектролитические изменения. zz Фолиевая кислота (см. гл. 48) 10-20 мг/сутки перорально или

им для некоторых грибов. Когда картинка разрешается 5 мг/сутки в течение нескольких месяцев. У 75% пациентов ответ в течение 2 недель. В малейшей форме этого достаточно. В некоторых случаях ассоциируйте их с B12 (Schiller, Current Therapy 2015). zz В наиболее требовательных формах используются тетрациклины (см. раздел 19 п. 9), по выбору в хронических формах, 250 мг/6ч в течение не менее 2-6 месяцев. Альтернативно ампициллин 500 мг/6ч или котримоксазол или сульфонамид. zz Гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиполипидный, поливитаминный рацион питания. Избегайте алкоголя. zz Кортизон (см. главу 13), только в отдельных случаях.

620

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

zz Антидиарея, тип Имодий (см. гл. 40), может применяться в

острой фазе. Отличный прогноз при лечении, иначе он может привести к летальному исходу (Schiller, Current Therapy 2015). Даже если улучшение достигается в течение первых 3 недель, терапия должна быть продолжена в течение 1 года, так как могут произойти рецидивы.

8. БОЛЕЗНЬ УИППЛА Для подробного изучения Fenollar, NEJM 356, 55; 2007 Если не лечить, то это смертельная болезнь (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Он характеризуется инфильтрацией кишечника и лимфы трофеидом Уипплэй. В 75% случаев встречаются кишечные расстройства, в 40% гиперпигментация, в 50% повышенная температура, кашель не редкость, в 80% мигрантская артралгия не деформирует, неврологические расстройства в 10% (слабоумие, летаргия, конвульсии, миоклон, гипоталамические признаки и кома) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Адекватный источник питания. Не установлено, что является идеальной терапией антибиотиками. Антибиотики, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер, обычно предпочтительнее для предотвращения необратимых осложнений. Он начинается с цефтриаксона или пенициллина, связанного со стрептомицином, в течение 2 недель, за которым следует Котримоксазол Бактрим в концентрации 960 мг/12ч в течение не менее 12 месяцев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Котримоксазол вызывает значительное улучшение через несколько недель (1-3 месяца) и снижает частоту рецидивов до трети случаев (Fedorak, Current Therapy 2004). Терапия, даже если для получения результатов требуются дни или недели, должна продолжаться в течение месяцев или лет из-за частых рецидивов (Schiller, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы котримоксазолу могут использоваться доксициклин и гидроксихлорохин, если не вовлечено ЦНС. (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Пациенты с участием ЦНС, резистентные к антибиотикам, недавно успешно прошли курс лечения с помощью интерферона (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Кортикостероиды должны быть зарезервированы для наиболее серьезных случаев (вовлечение ЦНС, недостаточность со стороны почки). Сочетание железа, фолиевой кислоты, кальция и магния, которые могут иметь пониженное поглощение.

9. СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА Для подробного изучения Mertz, NEJM 349, 2136; 2003 Классифицирован как функциональный соматический синдром (см. главу 85 п. 19). a) Объяснить пациенту, что это настоящее заболевание, даже если патофизиология не известна. Убедите пациента в доброкачественности заболевания. Хорошие отношения между врачом и пациентом являются основой любого успеха, чтобы избежать “покупок у врача” (Horwitz, NEJM 344, 1846; 2001). Психологическая поддержка часто бывает полезной. Помогите пациенту распознать триггеры, включая некоторые лекарства и

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

621

стресс. Акупунктура, алоэ вера и рефлексоКлинические логия не помогают (Dalrymple, BMJ 336, 556; ­аспекты 47.9.1 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). b) Диета и стиль жизни. Неправильное питание является одним из основных факторов заболевания. Несколько недавних ретроспективных и проспективных исследований показали, что диета с низким JAMA http://com4pub.com/ содержанием ферментируемых олигосахариqr/?id=346 дов, деакхаридов, моносахаридов и полиолов является полезной (Halland, BMJ 350, h1622; 2015): поэтому полезно избегать жареных продуктов, алкоголя, шоколада, кофе, чая, некоторых безалкогольных напитков/соков и табака. Во многих случаях рацион питания, свободный от лактозы, зерна или нерастворимых волокон, может почти полностью разрушить картину. Рекомендуется диета с клетчаткой (12 г/день), начиная с малых доз и медленно увеличивая, хотя ее эффективность еще полностью не доказана (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (Jones, Current Therapy 2008). Было доказано, что физическая активность снижает тяжесть раздражающих симптомов теста (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). c) Фармакологическая терапия Для тех 30%, которым диетическая терапия не помогает. Ни один препарат не доказал свою эффективность (Velasco, Current Therapy 2017). XX Лечение запоров или диареи (см. главу 40). XX Травяные продукты: имеют преимущество на симпатоматологии (Halland, BMJ 350, h1622; 2015) как препараты на основе Иберогаста, Падма Лакса и Мятного масла. XX Спазмолитические средства (см. главу 4), применяемые по мере необходимости при острых приступах боли в животе или перед едой у пациентов с симптомами после еды, такими как боль, газ, отеки или фекалии (The Med. Letter 23; 2016) (Velasco, Current Therapy 2017). Также могут использоваться такие продукты, как масло мяты и испагул (Jones, BMJ 337, a2213; 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (см. главу 92). Их эффективность сомнительна, хотя и полезна в тех формах, где преобладает боль. XX Симетикон и активированный уголь (см. п. 3), в случае выраженного метеоризма и болей в животе даже если эффективность не доказана. Принимать через 15 минут после еды. XX Антисеротонин: Кипрохептадин Периактин 2-3 капс/сутки. Это может быть полезно, если преобладает диарея. XX Трициклические антидепрессанты являются вторым выбором. Они могут уменьшить боль в животе и изменить время желудочно-кишечного транзита. Обычно они используются, когда симптомы (особенно боль в животе) носят умеренный или сильный характер ((The Med. Letter 23; 2016) Амитриптилин, 10-75 мг/сутки, полезен при диарее и сертралине при запоре (Velasco, Current Therapy 2017). XX антагонисты рецепторов серотонина Алозетрон, рецептор антагонист 3 желудочно-кишечного тракта в дозе 1 мг дважды в день, оказался полезным в случаях, когда преобладает диарея, но по непонятным причинам только у женщин (Velasco, Current Therapy 2017) (см. главу 40). Продажи в США были ограничены после сообщений о серьезных побочных

622

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

эффектах, таких как чрезмерный запор со смертельным ишемическим колитом и окклюзиями (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Его применение изучается в отдельных случаях в более низких дозах. Tegaserod таб 2-6 мг, антагонисты 4-рецепторов желудочно-кишечного тракта, одобренные FDA для лечения. у женщин с преобладающим запором. Дозировка 6 мг 2 раза в день перед едой. Действует в 60-70% случаев (Nandurkar, Current Therapy 2004). Препарат может вызвать диарею, но, как правило, хорошо переносится. Как представляется, он повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время приостановлен (The Med. Letter 1260; 2007). Прукалоприд - аналогичный препарат, полезный при хроническом идиопатическом запоре (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Ондансетрон Зофран, Сэтофильм, антагонист рецепторов 5-HT3, одобренный для профилактики тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией. Недавние исследования подтвердили, что использование Онданска-Трона позволило снизить частоту появления почти жидкого стула, уменьшить мочеиспускание и отечность, но не привело к значительному улучшению показателей боли (The Med. Letter 23; 2016). Наиболее распространенным побочным эффектом был запор, который наблюдался у 9% пациентов, принимавших препарат (The Med. Letter 23; 2016). XX Бензодиазепины (см. главу 15) сами по себе или в сочетании со спазмолитическими средствами редко бывают полезны. XX Исследуется опиатный агонист Федотозин k и лейпролид. XX Элуксадолин Труберзи - опиоидный агонист мк рецепторов и антагонист опиоидных рецепторов ∂, недавно одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (The Med. Letter 23; 2016). Стимуляция мк рецепторов опиоидов в желудочно-кишечном тракте приводит к снижению сократимости мышц, торможению секреции воды и электролитов и повышению тонуса ректальных сфинктеров. Антагонизм к опиоидным рецепторам в кишечном тракте может снизить риск возникновения ятрогенных запоров и болей в животе.Побочные эффекты: запор, тошнота и боли в животе; спазмы сфинктера Одди и панкреатита, поэтому противопоказаны пациентам с известной или предполагаемой обструкцией желчного протока, поджелудочной железы или желудочно-кишечного тракта, с болезнью или нарушением функции сфинктера Одди, с тяжелой формой заболевания печени (запор или структурная недостаточность печени у ребенка)(The Med. Letter 23; 2016). XX Антибиотики и пробиотики полезны для модулирования кишечной бактериальной флоры и изменения течения заболевания. Рифаксимин, не впитывающий антибиотик, значительно улучшает симптомы и отечность после 4 недель терапии. Этот эффект длится дольше, если лечение длится более 12 недель (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Неомицин и метронидазол также эффективны (Halland, BMJ 350, h1622; 2015). Пробиотики, живые или подходящие бактерии или их производные, обладают потенциальными благоприятными эффектами, такими как противовоспалительное действие, повышение висцеральной гиперчувствительности, с большей эффективностью бифидобактерий (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

623

XX Появляются новые методы лечения. Любипростон и лина-

клотид действуют соответственно на рецепторы хлорных и гуанилатных циклазных каналов желудочно-кишечного тракта (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Оба действуют, стимулируя секрецию и транзит кишечника. Полезно при хроническом идиопатическом запоре и при раздражении кишечника с преобладанием запоров. Дозировка: Любипростон 8 мкг / 12 ч, Линаклотид 290 мкг / день (Velasco, Current Therapy 2017). XX К секвестрантам желчных кислот, таким как холестирамин, ковезевелам, колестипол, ингибиторы переносчиков желчных кислот и добавки с панкреатическими ферментами, все еще находятся на стадии оценки. (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Секвестранты желчных кислот могут увеличить время прохождения через толстую кишку и улучшить симптомы, но данные ограничены (The Med.Letter 23; 2016). Они могут вызвать запор, изжогу, тошноту, извержение, метеоризм и отечность, а также изменить усвоение жирорастворимых витаминов. Колизевелам лучше переносится, чем холестирамин или Колестипол (The Med. Letter 23; 2016).

10. ГАСТРИТ Острый приступ

Терапия должна быть индивидуализирована в соответствии с причиной. Постельный режим и пост, пока не устранится тошнота и рвота, могут помочь. Они часто перерастают в даже бессимптомные язвы (Marshall, Current Therapy 2007). Приостановить любую желудочно-кишечную терапию, такую как НПВП и аспирин, противовоспалительные препараты, кортизон и т.д. (Kethu, Current Therapy 2010). На карту часто поставлены Helicobacter pylori (30-50% случаев), и антибиотикотерапия может оказаться полезной (см. главу 41). Медицинскую терапию можно проводить с помощью метоклопрамида или антигистаминных препаратов или ингибиторов Н2 протонная помпа или, только в случае противовоспалительной терапии, аналогов простагландина (см. гл. 41).

Хронический

За исключением случаев, связанных с пагубной анемией (см. параграф 2 главы 48) или железодефицитом, терапия дает лишь частичные преимущества. Все отягчающие обстоятельства, такие как курение, алкоголь, кофе и желудочно-кишечные препараты, должны быть устранены. Гипергастринемия, если она развивается в течение длительного времени, например, при афтрофическом гастрите, может быть связана с повышенным риском развития канцероидов и аденокарциномы желудка (Kethu, Current Therapy 2010), поэтому полезно провести последующее наблюдение. Наиболее частой причиной является инфекция Helicobacter pylori, которая требует соответствующего лечения (см. главу 41) (Marshall, Current Therapy 2007).

11. ЗАВОРОТ КИШОК Механический

zz Корректировка изменений в гидроэлектролитическом и кислот-

но-щелочном балансе (глава 22).

624

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

zz Декомпрессия с помощью назогастральной трубки или кишеч-

ной трубки как Кантор или Миллер-Аббат.

zz Исследования причин и терапия (в основном хирургическая).

Паралитик

zz По сути, терапия является причинно-следственной. Правильные

электролитические изменения, в частности, калия, лечение перитонита, устранение таких ответственных препаратов, как наркотики, антихолинергии и антагонистов кальция (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Как и выше + Простигмин ампула 0,5 мг, 1 f/4-8ч подкожный. Послеоперационный заворот кишок после резекции кишечника zz Alvimopan Entereg капс 12 мг. Анализ: 12 мг от 5 ч до 30 мин перед операцией и 12 мг/12ч/нед. Селективный антагонист опиоидных рецепторов в кишечнике, он не мешает центральным рецепторам, так как плохо впитывается в кишечник (The Med. Letter 1300; 2009). Не рекомендуется пациентам с непереносимостью опиоидов или с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (The Med. Letter 1300; 2009). zz Метилталтрексон Резистор (см. главу 1 п. 9).

Кишечная непроходимость

Ввод в тонкий кишечник телескопического тракта в соседнем тракте. Это наиболее частая причина кишечной окклюзии в первые 2 года жизни и в 85% случаев не может быть установлена, хотя полипы, дивертикул Мекеля, фиолетовый Шонлейн-Хенох, лимфома (наиболее частая Клинические причина > 6 лет), некоторые паразиты, посто­аспекты 47.11.1 ронние тела и вирусные инфекции могут быть предрасполагающими факторами (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat.2005). В 75% случаев непрозрачный клизм с бариевой или воздушной инсуффляцией имеет диагностическое и терапевтическое значение. JAMA http://com4pub.com/ Хирургия предназначена для огнеупорных qr/?id=341 случаев.

12. ЖЕЛЧНЫЕ КАМНИ Для подробного изучения Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014, Sanders, BMJ 335, 295;2007. Ежегодно у 2-4% людей с желчными камнями развиваются симптомы: желчная колика является наиболее распространенным симптомом и характеризуется постоянной болью в животе в правом верхнем квадранте, при отсутствии лихорадки. Лихорадка обычно указывает на острый холецистит или холангит. К другим распространенным симптомам, связанным с желчными камнями, относятся эпигастральная боль и непереносимость жареной или жирной пищи (такие симптомы, как тошнота, опухание живота, метеоризм, пена и вонючие стулы). При отсутствии симптомов и/или расширении желчевыводящих путей терапия не требуется (Wartting, BMJ 349, g6241; 2014). Классически существуют 4 вида расчетов, в зависимости от их состава: холестерин (37-86%), пигменты крови (2-27%), кальций (1-17%) или смешанные (4-16%). Обычно они представляют собой

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

625

другой аспект методов расследования, но их состав устанавливается после их удаления. Профилактика: Хотя ожирение, быстрая потеря веса, высококалорийный рацион питания или рацион питания, богатый рафинированными углеводами и недостаточная физическая активность являются причинами появления желчных камней, которые могут быть изменены в результате изменения образа жизни, в настоящее время нет доказательств того, что такие изменения могут снизить частоту появления желчных камней.

Печеночная колика

zz Спазмолитическое

средство (гл. 4), бускопан или другой, 1 флакон, затем 1-2 флакона инфузии. В самых легких формах Тринитрин 1-2 таб сублингвистический. zz Избегайте болеутоляющих средств морфинового типа, которые вызывают сокращение Одди сфинктера и билиарную гипертензию. При необходимости используйте меперидин (см. главу 1) для снижения его действия на уровне одди. Избегайте, особенно внутривенно, применения метамизола для снижения риска развития серьезных аллергических реакций, в том числе со смертельным исходом. Некоторые авторы сообщили об отличных результатах применения ингибиторов простагландина, таких как Voltaren viale (см. главу 3). НПВП предпочтительнее, потому что они снижают внутрипросветное давление желчного пузыря, с уменьшением процента перехода от желчной колики к острому холециститу (Caddy, Current Therapy 2012). zz Антибиотики (см. главу 19). Ограничиваться случаями повышения температуры и/или озноба и/или лейкоцитоза. Из литературной статистики следует, что предпочтение отдается цефалоспоринам, таким как цефоперазон, цефтриаксон и, возможно, гентамицин.

Острый холецистит

zz Происходит у 2% пациентов с симптоматическим исчислением

(Caddy, Current Therapy 2012). 80% больных Клинические туберкулезом (Doherty, Current Surg. Diag. & аспекты 47.12.1 Treatment. 2003). zz Зонд для зондирования носа и желудка при наличии тошноты, рвоты или подвздошной жидкости. zz Гидратация и гидроэлектролиз (см. главу 22) и контроль обезболивания. JAMA zz Соответствующая антибиотикотерапия http://com4pub.com/ qr/?id=342 (см. главу 19). Ампициллин 1 г/4ч или второй или третий цефалоспорин третье поколение, например, цефтриаксон или цефоперазон или цефтизоксима 1 г внутривенно/12ч в течение одной недели. В наиболее сложных случаях для анаэробной терапии следует использовать метронидазол. Полезна также монотерапия с помощью Импипенема. zz Как только диагноз поставлен (в течение 24-48 часов), в большинстве случаев показана ранняя холецистэктомия (Ruiz, Current Therapy 2007) потому что: XX не увеличивает риск хирургических осложнений, XX сокращает время болезни,

626

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

XX 25% “охлажденных” случаев требуют неотложной хирурги-

ческой помощи при осложнениях,

XX 10% повторения в течение одного месяца и 30% повторения

в течение одного года. Это можно сделать с помощью лапароскопии, особенно в первые 3 дня, когда воспалительной реакции меньше, хотя процент превращения в лапаротомию выше (5% против 1%) (Yang, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Критически важные пациенты, которые не реагируют на медицинскую терапию, но в которых операция представляет слишком высокий риск, могут быть подвергнуты перкутанной холецистомии (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Если вы не прооперируете немедленно, вы ожидаете 6-8 недель (Marshall, Current Therapy 2005).

Холангит

Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/6ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч или мезлоциллин внутривенно 3 г/ч 4ч. Рекомендуется применять Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч. Клиндамифарфор следует добавлять при подозрении на тяжелую инфекцию (300-600 мг/8ч). Полезны также цефтриаксон и метронидазол (см. главу 19). Такой подход обеспечивает выздорорвление в 90% случаев. Если нет улучшения после 24 часов антибиотикотерапии, рекомендуется двусторонняя декомпрессия для эндоскопического сфинктера, эффективная в 95% случаев, связанных с эндоскопической холецистэктомией (Marshall, Current Therapy 2005).

Хирургическое лечение

Симптомы и осложнения возникают у 1-2% пациентов в год, и поэтому нет показаний для лечения бессимптомных случаев, которые в 66% случаев останутся как таковые(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) ((Ruiz,Current Therapy 2007), особенно в возрасте старше 60 лет или при сопутствующих заболеваниях, которые повышают хирургический риск, хотя эта тема все еще обсуждается (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Исключения: дети, ожирение и пациенты с дреаноцитозом или другими гемолитическими заболеваниями, камни > 2,5 см, фарфоровые холецисты (риск неопластической дегенерации), прогноз резкого похудения или трансплантации. Показания для профилактической хирургии у больных сахарным диабетом больше не используются (Marshall, Current Therapy 2005). Консервативная терапия предпочтительна во время беременности (Caddy, Current Therapy 2012). Иногда холецистэктомия во время лапаротомии, “холецистэктомия у проходящего”, не показала своей полезности при выполнении у нестабильных пациентов или в сочетании с использованием абдоминальных сосудистых протезов, при необходимости расширения хирургического доступа или при возникновении технических трудностей (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Симптоматические осложнения возникают у 40-50% пациентов в течение 2-5 лет, поэтому при отсутствии противопоказаний или осложнений показана холецистэктомия (Caddy, Current Therapy 2012). Вероятность появления симптомов снижается с 2% до 0,1% в год через 10 лет. Риск серьезных осложнений составляет 0,2% в год, а для больных раком - 0,05% в год > 65 лет. Боль уменьшается или исчезает в 95% случаев и диспепсия в 75%, предупредить

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

627

пациента, что, возможно, не все расстройства пройдут (Rege, Current Therapy 2004). Эндоскопическая холецистэктомия, по возможности (95% случаев), является предпочтительной, поскольку требует более короткой госпитализации, вызывает меньше боли и осложнений только в 5% случаев и использования традиционной техники (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005); перевод в открытую хирургию может достигать 20-30%, но не должен рассматриваться как неудача. Противопоказания: генерализованный перитонит, холангит, желудочково-перитонеальный шунт. Это уменьшило интерес к литотрипсии и растворителям. Полезная, без различий в заболеваемости и смертности, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография (ERCP) с удалением камней(Caddy, Current Therapy 2012). Таблица 47.12.1

Протокол лечения камни желчного пузыря

бессимптомно: не лечить (57%)

симптоматически (33%)

камни рентгеновские и желчный пузырь - Неисправность: холецистэктомия (у пожилых людей оцениваются риски и польза вмешательства) (17%)

расчеты являются радиопрозрачными, а такжежелчный пузырь нормально функционирует (16%).

диаметр расчетов составляет < 5 мм: растворимость на гектар (2%).

Расчеты имеют диаметр > 5 мм, но < 30 мм: литотрипсия, связанная со смазкой на ось (10%).

Диаметр расчетов > 30 мм: хирургические или локальные растворители (4%).

Солюбилизаторы желчных камней

В последние годы, с появлением лапароскопической холецистэктомии, они утратили свое значение (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хено-деоксихолевая кислота и Дерсил капс 50-150-300 мг урсодеоксихолевой кислоты, желчных солей организма, могут привести к растворению холестерина в расчетах. Дозы “Чено”: 15 мг/ кг/сутки, “урсо”: 9 мг/кг/сутки. Их следует использовать только для расчетов с идеальными характеристиками растворения, которые имеются только у 15% пациентов (рентгенопрозрачные камни диаметром менее 10 мм, желчный пузырь помутнен при холецистографии перорально, пациенты со скромными симптомами, не страдающие ожирением). Полезен в профилактических целях при резком похудении (Marshall, Current Therapy 2005). Коэффициент успешности в этих случаях составляет 50-60%, но с рецидивами в течение 50-60% лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Эффективен в 90%, если диаметр < 5 мм и 50%, если диаметр от 5 до 10 мм и при расчете чистого холестерина, неэффективен в других типах. Они действуют, снижая концентрацию холестерина в желчи. На уровне крови они вызывают снижение уровня триглицеридов и, в гораздо меньшей степени, холестерина, увеличение

628

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

ЛДНП (хенодезоксихолической). Они имеют множество побочных эффектов: диарея в 30% случаев (особенно хенодезоксихоличная), абдоминальные спазмы, тошнота, повышенная трансаминаза (хенодоксихоличная), аномалии плода и печени (у обезьян) и гепатотоксичность нельзя исключить, особенно если лечение длится более 2 лет. При незначительных побочных эффектах, особенно при диарее, предпочтительнее использовать урсодезоксихолевую кислоту. Существует также множество противопоказаний: неправильное функционирование желчного пузыря, частичная или полная непроходимость холедоцита, холангита, острого или хронического гепатита, цирроза, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, беременности, недостаточности контрацептивов, камней диаметром более 1,5 см, мелких камней, занимающих более 50% желчного пузыря или камней не содержащих кальция. Показания к применению: Холестериновый туберкулез у пожилых людей или с противопоказаниями к операции, или которые отказываются от операции, или в связи с литотрипсией.

Местные растворители

XX МТБЭ (метил-терт-бутиловый эфир) для местного применения определяет раствор, который начинается в течение 15 часов. Он активен на холестериновых камнях и имеет тот же процент рецидивов, что и растворители. При введении в желчный пузырь он не вызывает серьезных проблем, но при введении в желчный пузырь может достигать двенадцатиперстной кишки и, будучи общим обезболивающим средством, может давать общую анестезию, гемолиз и дуоденит. XX Моктаноин Моктанин вводится в желчный тракт через кожный транссепатический катетер или катетер Керр или эндоскопический катетер. Растворяется в 26% случаев и уменьшается в 20%. Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, кишечное кровотечение, сепсис, панкреатит, смерть. Растворение начинается через 7-10 дней. Может использоваться у пациентов с симптомами с рентгенопрозрачными камнями> 30 мм и / или в количестве> 3, которые не поддаются лечению.

Литотрипсия

С появлением лапароскопической холецистэктомии он больше не используется (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ РЕФЛЮКС Для подробного изучения Shaheen, Lancet 373, 850; 2009, Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является наиболее частым пищеводным заболеванием и в основном связана с некомпетентностью нижнего пищеводного сфинктера, чаще всего вызванной ятальной грыжей. В 10% случаев встречается метаплазия, известная как эзофагит Баррета, у которой заболеваемость раком составляет 0,5% в год (в 50-100 раз выше нормы). В бессимптомных случаях требуется только антирефлюксная терапия; в симптоматических случаях часто требуется операция (Wani, Current Therapy 2008). Целью терапии является устранение

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

629

симптомов, содействие заживлению и предотвращение осложнений (Wani, Current Therapy 2008).

Поведенческая терапия

Постуральная терапия и образ жизни Поднимите голову кровати на 15-20 см (Roman, BMJ 349, g6154; 2014), подушки противопоказаны, декубит на левой стороне уменьшит рефлюкс (Marshall, Current Therapy 2007). Избегайте поясов и узкой одежды, наклонов, ранних физических нагрузок и курения (2 сигареты за 20 минут снижают тон нижнего пищеводного сфинктера на 50%), возможно, полезны жевательные резинки (Roberts, Current Therapy 2017). Диетическая терапия Делать небольшие и частые перекусы, минимизировать жир и жареную пищу (задерживает опорожнение желудка), увеличить потребление белка (обезжиренное молоко и производные, говядина, ветчина, рыба и т.д.), не употреблять продукты, которые имеют сильный или пониженный сфинктерный тон, поэтому кофе, чай, алкоголь, некоторые прохладительные напитки / сода, томаты, чеснок, лук, цитрусовые, шоколад (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не ложитесь в первые 3 часа после еды, нормализовать вес при избыточном весе (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).

Фармакологическая терапия

XX Циклы лечения будут более продолжительными, чем в случае

язвы желудка и не менее 12 недель. 80-90% пациентов с эрозионным эзофагитом за 6-12 месяцев вновь заболели без лечения (Wani, Current Therapy 2008). XX По возможности избегайте применения препаратов от рефлюкса, таких как спазмолитические средства, теофиллины, стимуляторы, нитродеривативы, антагонисты кальция, папаверин, бензодиазепины и некоторые пероральные последовательные контрацептивы, содержащие прогестины или токсины для пищевода, такие как противовоспалительные, калийные, алендронатные и зидовудиновые средства. XX Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обладают более интенсивным и быстрым действием антигистаминных препаратов, эффективны в 80-90% случаев, считаются наиболее предпочтительными. В умеренных случаях - интенсивное лечение в течение 4-8 недель (Wani, Current Therapy 2008). Первоначально, в наиболее распространенных случаях, или более устойчивых к терапии, могут использоваться двойные дозы (Wani, Current Therapy 2008). 80% случаев требуют хронического лечения, в то время как 20% могут приостановить лечение на один год без рецидивов. Обычно они назначаются один раз в день. В руководстве рекомендуется использовать наименьшие дозировки, которые могут контролировать симптомы (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). В случае симптоматических, но неосложненных пациентов можно также применить терапию по требованию (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX H2 антигистаминные препараты (см. гл. 41). Они эффективны только в 50% случаев, считаются вторичным выбором или могут быть использованы в незначительных случаях или у

630

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

детей, в данном случае полезен Ранитидин (BMJ 341, 4420; 2010) (см. главу 41). XX Хроническая терапия необходима, чтобы избежать рецидивов (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Метоклопрамид Plasil уменьшает пищеводный рефлюкс за счет увеличения давления нижнего пищеводного сфинктера. Дозируйте 10 мг 2-4 раза в день за 30 мин до еды или сна.Эффективность аналогична эффективности антигистаминных препаратов Н2, но она вызывает тахифилаксию и важные психоневрологические побочные эффекты, которые снижают ее полезность (Yuan, Current Therapy 2005). Рекомендации NICE не рекомендуют использовать при отсутствии неосложненных рефлюкс-форм (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Антациды. (см. гл. 41). Эффективная, но недолговечная (1 час), предпочтительнее альгинатно-антикислотное сочетание Gaviscon капс. Плавающий гель образуется внутри пробки и остается рядом с сердцем, что делает его одним из первых компонентов рефлюкса, вступающих в контакт со слизистой оболочкой пищевода (обратите внимание на высокое содержание натрия). Полезно при беременности и кормлении грудью (Yuan, Current Therapy 2005), “по требованию” для пациентов с пауцисимптомами или в сочетании с ингибиторами протонной помпы в случае сохранения симптомов (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Не оптимальные результаты получены при парасимпатикомиметике и Домперидоне. XX Баклофен (см. гл. 84 п. 3) кажется эффективным, но мало используется для побочных эффектов (Wani, Current Therapy 2008).

Хирургическая терапия

Показано после неудачной попытки медицинской терапии (5-10% случаев), при эрозионном эзофагите, устойчивом, экзофагеальном стенозе, эзофагите Баррета. Предпочтительной техникой является эндоскопическая фантопедия (Wani, Current Therapy 2008). Он эффективен в 90% случаев и показан молодым людям, если имеются сопутствующие проблемы с легкими или в случаях, устойчивых к медицинской терапии (Wani, Current Therapy 2008). Положительными прогностическими факторами для успешной хирургической терапии являются: аномальное рН-метрическое исследование пищевода и хорошая реакция на ингибиторы протонной помпы (Finks, Current Therapy 2007). Эндоскопические методы, такие как радиочастотные, механические сутураторы, устройства или инъекции биосовместимых полимеров, обычно не используются и предназначены для отдельных случаев (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009). Таблица 47.13.1.

Последующее наблюдение в случае пищевода Баррета.

степень вытеснения

после эндоскопического наблюдения

нет низкий Высокий Фокус мультифокальное неровностей слизистой оболочки

3 года 1 год 3 месяца вмешательство с резекцией и абляции эндоскопическая резекция слизистой оболочки

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

631

Пищеводный рефлюкс у детей

У детей важно отличать желудочно-кишечный рефлюкс от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; первый является физиологическим состоянием и не требует лечения. На самом деле, пищеводный рефлюкс является распространенным явлением у младенцев в возрасте 8 недель и становится менее частым с ростом. Наличие системных симптомов и признаков, таких как рвота, диарея и расширение брюшной полости, может означать наличие сопутствующих заболеваний, при которых необходимо провести хирургическое или специальное обследование (например, пищевая аллергия, стеноз пилора, субокклюзия кишечника) (Руководство NICE 2015). Кроме того, в соответствии с новыми рекомендациями NICE, у детей диагностические исследования и начало терапии должны проводиться в присутствии, по крайней мере, одного из следующих случаев: трудности с питанием, нарушения поведения, расстройство роста, хронический кашель, хрипота, однократная пневмония (Руководство NICE 2015). Поэтапный подход к уходу за молоком рекомендуется применять для детского вскармливания. Первоначально он снижает потребление искусственного молока, если оно является избыточным для массы тела, затем расщепляет его на более мелкие и частые порции, а затем переходит на более обогащенные рецептуры, содержащие рисовый крахмал, кукурузный крахмал и жвачку из рожковых бобов. Если этот подход не дает положительных результатов, рекомендуется проводить алгинатную терапию в течение испытательного периода продолжительностью 1-2 недели. В случае успеха его можно продолжать, пытаясь через регулярные промежутки времени прерывать его, чтобы убедиться, что ребенок выздоровел. Антацидные препараты, ингибиторы протонной помпы или антигистаминные препараты H2 не должны вводиться (Руководство NICE 2015). Использование Метоклопрамида, Домперидона или Эритромицин должен быть тщательно оценен с учетом побочных эффектов (Руководство NICE 2015).

14. ХИАТАЛЬНАЯ ГРЫЖА Для подробного изучения Roman, BMJ 349, g6154; 2014. Возраст и ожирение являются основными факторами риска развития грыжи у новорожденных, другими факторами риска являются предыдущие операции, травмы грудной клетки и брюшной полости, деформации скелета. Наличие грыжи у новорожденных может быть связано с дисфагией, икотой или срыгиванием, что способствует или усиливает симптомы желудочно-кишечного рефлюкса, к которым следует стремиться. Проводится различие между скользящими грыжами, связанными в основном с гастроэзофагеальным ретоксивом, и параэзофагеальными грыжами, которые связаны с широким спектром клинических проявлений, от бессимптомных форм до потенциальных кровотечений, обструкций, ишемии или вольвулизма. При отсутствии симптомов терапия показана редко, но ее следует рассматривать в присутствии параэзофагеальных грыж, чтобы предотвратить возможные осложнения. Медицинская терапия (см. п. 13) предназначена для снижения рефлюксных расстройств. Хирургическая терапия - единственный способ восстановить нормальную анатомию пищевода.

632

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

Согласно некоторым тематическим исследованиям, только 1,5% грыж со смертельным исходом нуждаются в хирургическом лечении. Показания к операции XX микроскопическое, но посточает на медикаментозную янное кровотечение, которое терапию (см. п. 13) вызывает анемизацию XX язва желудка XX стеноз XX Рефлюкс пищевода не отве-

15. ДИСФАГИЯ Определяется как трудности при глотании. Это не просто симптом, а болезненное состояние, которое необходимо исследовать с помощью эндоскопии или фиброскопии (Krishnan, Current Therapy 2017). Причин много: стеноз из-за радиотерапии, коррозионные вещества, препараты (бифосфонаты, хинидин и доксициклин, калий), опухоли, дивертиз, гипертиреоз, паркинсон, миастения, мембраны, инфекции, абстракционные компрессии, посторонние тела, ахалазия, спазмы и т.д. 80% - нейромышечного происхождения, и инсульт является наиболее частым ускоряющим явлением. При стенозе пантеон обычно становится симптоматическим, когда диаметр внутреннего просвета < 14 мм. Специфическая терапия возможна только в меньшинстве случаев, и в некоторых случаях можно использовать терапию ахалазии (см. п. 17) или при спазме пищевода (см. п. 16). В нейромышечных случаях может оказаться полезным двигательная реабилитация и речевая терапия (Krishnan, Current Therapy 2017) В отдельных случаях, таких как склеродермия, можно сочетать с инбгиторами протонного насоса (см. главу 41). При наличии отклонений опорно-двигательного аппарата гипофарингеальной Зенкерии (2% случаев) целесообразно проведение митомии сфинктера, хирургической или эндоскопической дивертикулэктомии (Clearfield, Current Therapy 2008).’

16. ПИЩЕВОДНЫЙ СПАЗМ zz Успокойте пациента. Избегайте раздражителей:напитки, кото-

рые слишком горячие или холодные, газированные, продукты, которые плохо разжевывают и т.д. Причинная терапия и/или пищеводный рефлюкс см. п. 13. zz Медицинская терапия может иметь некоторые преимущества: нитраты, антагонисты кальция, антихолинергии и транквилизаторы (см. главу 15) 100-150 мг/сутки (Devault, Current Therapy 2006) (см. предыдущий абзац) zz Пневматическое расширение требуется только в редких случаях. Это практикуется не так, как в случае с Акалазией. zz Ботулинический токсин обычно положителен в 70% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Эзофагомитомия пищевода, которая проводится в торакоскопии, предназначена для устойчивых случаев и эффективна в 80% случаев (см. п. 17).

17. ПИЩЕВОДНАЯ АХАЛАЗИЯ Для подробного изучения Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014. Хотя это редкое явление (1 случай на 100 000 человек), оно представляет собой наиболее распространенное нарушение

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

633

подвижности пищевода (Desay, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это связано с отсутствием высвобождения (по-гречески ахалазия) нижнего пищеводного сфинктера, что со временем приводит к прогрессирующей дилатации пищевода; выделяются 3 стадии: 1-я стадия гексагонального диаметра < 4 см и 3-я стадия > 7 см (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005). Поскольку в нижней трети пищевода невозможно восстановить нормальную подвижность, лечение будет направлено на снижение тонуса нижнего пищевода (Lever, Current Therapy 2003). Инструментальное расширение для разрыва мышечных волокон нижнего пищеводного сфинктера может дать положительные результаты в 73-90% случаев, с вероятностью рецидива 30% через 4-6 лет (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Разбавления можно проводить механическими, гидростатическими и пневматическими дилататорами; последние обычно являются предпочтительными (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Lever, Current Therapy 2003) и позволяют снизить процент кровотечений до 0,01%, а перфорацию до 0,5%. Это обычно небольшие перфорации, которые можно консервативно лечить антибиотиками и парентеральным питанием в течение нескольких дней до одной недели (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Они обладают той же эффективностью, что и хирургическая терапия, и изготавливаются с давлением 160-200 мм рт.ст. для 30-60 с рецидивами. Расширение осуществляется принудительно до диаметра > 3 см. Дальнейшее расширение для рецидивизма потребуется в 20-40% случаев (Lever, Current Therapy 2003). Противопоказаниями являются нарушения сердечно-легочной функции или наличие сопутствующих заболеваний, которые могут препятствовать хирургическому вмешательству в пищевод или способствовать перфорации пищевода (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Хирургическая терапия зарезервирована для случаев, когда 2-3 пневматических расширения или когда они неприменимы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Операция состоит из эзофагомиотомии, с которой многие ассоциируют фундопластику для уменьшения гастроэзофагеального рефлюкса; требуется в 20-25% случаев и эффективен в 85% случаев. Это может быть выполнено эндоскопически, и это увеличивает показания, так что это считается первым выбором в некоторых центрах(Devault, Current Therapy 2006). В случае неудачи дилатации и противопоказания к операции можно использовать фармакологическую терапию, основанную на применении нитратов и антагонистов кальция. Нифедипин “Адалат” в дозах 10-20 мг за 15-60 мин до еды является широко используемым препаратом, который может снизить давление нижнего пищевода на 30-60%; возможные побочные эффекты у около 30% пациентов: гипотензия, головная боль и головокружение (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Дильтиазем динилзона (см. главу 5) и изосорбид динитрат карвазина (см. главу 25) также используются в дозах 1-2 таб 20 мин до еды, но долгосрочные результаты не являются удовлетворительными (Devault, Current Therapy 2006). Наиболее распространенным фармакологическим методом лечения является ботулинический токсин типа А Ботокс ампула 100 МЕ для местной эндоскопической инфильтрации, с хорошей эффективностью в течение 1 месяца в 80% случаев, но с рецидивами более чем в 40% случаев в 1 году (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Лечение можно повторить, но при этом развивается резистентность.

634

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

18. ДИВЕРТИКУЛЕЗ Для подробного изучения Stollman, Lancet 363, 631; 2004 Он присутствует у 5% пациентов < 40 лет, 30% < 60 лет и 60% > 80 лет.

Хроническая терапия

Наиболее часто встречаются они на уровне левой колики (сигма), справа они встречаются реже и имеют большую склонность к кровотечениям (Poleski, Current Therapy 2005), в то время как в Азии 70% также встречаются на правой стороне (Kuldau, Current Therapy 2006). В 80% случаев заболевание протекает бессимптомно и не требует лечения, в 20% - симптоматического, в 16% - медикаментозного и в 4% - хирургического лечения (Poleski, Current Therapy 2005)(Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Полезно, в отличие от того, что считалось прошлом, увеличение количества растительных волокон в рационе питания (Stollman, Lancet 363, 631; 2004): отруби 10-25 г/сутки, цельнозерновой хлеб, фрукты (бананы, персики, груши, яблоки, апельсины, сливы), овощи (морковь, репа, салат). Они увеличивают фекальную массу и давление в сигме, уменьшают симптомы. Полезны также массовое слабительное и лактулоза (см. главу 40). Антихолинергики не эффективны в дивертикулах спастической толстой кишки, анальгетики типа Morfina противопоказаны, так как повышают внутрипросветное давление, полезны меперидину. Избегайте орехов, попкорна, помидоров, дынь, винограда, инжира, клубники, малины, малины, сырой сельдереи.

Острый приступ или дивертикулит

Он встречается в 20% случаев дивергенции (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). zz Вольно. zz Жидкое или полужидкое питание в самых легких случаях; прием пищи и госпитализация в наиболее тяжелых случаях. Не было доказано, что режим лечения не изменил естественную историю болезни. Зонд в носу при тошноте, рвоте или окклюзии кишечника (Chappuis, Current Therapy 2004). zz Болеутоляющие. В наиболее серьезных случаях можно использовать меперидин, но не морфин, что повышает колическое давление. zz Антибиотики. Наиболее распространенными возбудителями являются бактерии Des Bacteroi и Coli (Chappuis, Current Therapy 2004). В самых мягких случаях лечение можно проводить перорально в течение 10-14 дней: метронидазол 500 мг/8ч в сочетании с ципрофлоксацином 500 мг/12ч или амоксициллином+АС. Вулканический пункт 875 мг/12ч или моксифлоксацин 400 мг/сутки (Sinclair, Current Therapy 2017); в наиболее серьезных случаях используется аминогликозиды и/или цефалоспорины третьего поколения. Полезный пиперацилин-тазабактам 3 3754,5г/6ч внутривенно, или циркациллин+клавулановая кислота 3,1 г/4ч внутривенно Левофлоксацин+Метронидазол 500 мг/ сутки+500 мг/8ч внутривенно, или Цефтриаксон+Метронидазол 1 г/сутки+500 мг/8ч внутривенно в течение 10-14 дней (Sinclair, Current Therapy 2017) Хлоксацин+500 мг/8ч внутривенно. Реакция будет заметна через 3-4 дня.

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

635

zz Даже если 80% можно лечить с помощью медицинской тера-

пии, хирургические консультации полезны, особенно в случае неспособности в течение 72 часов реагировать на терапию осложнений: абсцесса, фистулы, перфорации, кровотечения, волвулита и дивертикулита. Рецидивы встречаются в 30% случаев после первого и 50% после второго приступа (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хирургия проводится по выбору пациента < 50 лет после первого эпизода и у пациентов старше 50 лет, если первый эпизод был тяжелым.

Кровотечение

Они встречаются довольно часто (5-15% случаев), особенно с правой стороны (70%). На их долю приходится 40% низкокишечных кровотечений (Stollman, Lancet 363, 631; 2004)(см. п. 19). 80% останавливаются сами по себе (Kuldau, Current Therapy 2006). После приступа рецидивы случаются в 25% случаев, а после двух в 50% (Albright, Current Therapy 2003), некоторые авторы связывают их с использованием аспирина или НПВП у некоторых пациентов (Kuldau, Current Therapy 2006). Ангиография позволяет локализовать кровотечение (если > 1 мл/мин), ввести вазопрессин 0,2 U/мин (см. гл. 45 п.2) с эффективностью 90%, но с рецидивами 50% (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Можно также использовать инъекции адреналина вокруг дивертикула (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Обычно кровотечение происходит из шейки дивертикула, где артерия покрыта только слизистой оболочкой. При отсутствии реакции или в качестве первого варианта используется эмболизация (эффективна в 80% случаев) с риском развития инфаркта кишечника (в 10% случаев) или хирургическое вмешательство сегментарной холектомии или эндоскопического адреналина или чистого спирта. Наиболее частая причина смерти связана с недостаточным количеством переливаний крови (Clearfield, Current Therapy 2008).

19. КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Высокий

Они вызваны язвой желудка (45% случаев), варикозным расширением вен пищевода (см. гл. 45) (20%), гастрит (20%), синдром Мэллори-Вейса (10%), опухоли (5%) (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Решение о чрезвычайном вмешательстве зависит больше от тяжесть картины и продолжительность кровотечения, чем от причины (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (см. главу 41, пункт 4). В 80% они останавливаются сами.

Низкий

Это кровотечения, которые происходят после трейца, но обычно в толстой кишке (см. п. 18) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). 90% идет спонтанное выздоровление. Ангиография брыжеечных сосудов может идентифицировать сайт, если> 1 мл / мин (в 14-70% случаев) и внутриротовую инфузию вазопрессина или, альтернативно, октреотида 100 γ в болюсе с последующим 50-100 γ / ч. Уменьшение оттока от внутренних органов, контроль кровотечений в сочетании с эмболизацией в 85-90% случаев (см. главу 45, п. 2) (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Рецидивы встречаются в 50% случаев. Эндоскопическое лечение возможно

636

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

в 40% случаев и хирургическое лечение показано, если кровотечение необходимо > 10 единиц переливания или > 4-6 U в сутки или продолжается несмотря на ангиографическое и эндоскопическое лечение (см. выше) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Колоноскопия может быть полезна для локализации кровотечения (70-85% случаев) и лечения (20% случаев) с помощью инъекций адреналина, металлических зажимов или электрокоагуляции (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда картина плохая и могут возникнуть осложнения (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005).

20. ГЕМОРРОЙ Для подробного изучения Acheson, BMJ 336, 380; 2008 Они делятся на внешние (дистальные к гребню и покрытые дермой) и внутренние (проксимальные гребню и покрытые слизистой оболочкой) (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). a) Местная гигиена. Повторное мытье теплой водой в течение 15 минут приносит облегчение и полезно для гигиены (Vrees, Current Therapy 2006). b) Избегайте, насколько это возможно, сидячего образа жизни, запоров (см. гл. 40) и те продукты питания, которые признаны вредными. Избегайте кофе или алкоголя. Полезен рацион, богатый клетчаткой, 25-30 г/сутки и обильное введение жидкостей (MeltonMaeux, Current Therapy 2017). c) Мазь или кортизон для местного применения только на короткое время (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Они предпочтительнее суппозиториев, которые идут в прямой кишке. Они могут принести некоторые преимущества в случае боли, даже если временные, как Doxiproct. d) Хирургическая терапия. Показано только при симптоматическом геморрое (Gregorcyk, Current Therapy 2003). Таблица 47.20.1 Дифференциальная диагностика (Hyman, Current Therapy 2009) Травма

болезненное

обескровливание

Парни, анализирующие Внутренний геморрой Внешний тромбированный геморрой Абсцесс перианалесис

с при дефекации обычно нет Да да

Да Да только при язве. да с гноем

XX Связывание с эластичными лентами является предпочтительным лечением, оно хорошо переносится, но оно применимо только для внутреннего геморроя (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Выполняется в геморроях 1-2 степени (в 90% случаев) и иногда 3 степени и заключается в связывании геморроидальных сосудов на 1-2 см выше гребня,на большом расстоянии от прямой кишки и сфинктера во избежание инфекций и боли (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). #Через 5-7 дней он душит ткань, каждую неделю завязывается циферблат (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидив через 5 лет составляет 40%, но процедура повторяема. Побочные эффекты: кровотечение, боль и задержка мочеиспускания. Противопоказания: анальная фистула и абсцесс. Для уменьшения осадка следует по возможности избегать использования антикоагулянтов и антиагрегантов (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

637

XX Склерозирующе. Они используются в меньшей степени, но могут быть полезны при дихумаролической терапии (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Повторяемость на 5 лет составляет 20%. XX Hemorrhoidopessi с помощью автоматических сшивальных машин, доступной с 1998 года, очень распространенной в Европе и недавно также в США. Показано при внутреннем геморрое, эффективность которого аналогична эффективности связок с эластичным, но с выздоровлением на короткий срок(Vrees, Current Therapy 2006), но, возможно, более частым (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Рекомендуется сделать круговой разрез восстанавливающей слизистой оболочки, примерно на 5 см выше зубчатой линии, и разделить сосуды вместо геморроя, которые не удаляются (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Традиционное хирургическое лечение остается предпочтительным при острых тромах и в самых современных (3 и 4 степени) внутренних и внешних формах, которые не поддаются лечению эластичными или сложными лигатурами (< 10%) (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Рецидивы в данном случае составляют 2-5%. В случае тромбофлебита наружного геморроя может оказаться полезным в первые 24-48 часов удалить под местной анестезией геморрой (Bernstein, Current Therapy 2005). Если пациент приходит через 3-4 дня, рекомендуется продолжить консервативную терапию, так как картина обычно разрешается спонтанно. Простой разрез и опорожнение не рекомендуется из-за высокого процента рецидивов и ухудшения симптомов. Несмотря на лучшие результаты, это связано с сильной болью. которая может длиться 2-3 недели (Vrees, Current Therapy 2006). Таблица 47.20.2.

Геморроидные симптомы (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)

диета не-молочного геморроя

пролактический геморрой с

высоким содержанием клетчатки 1-й или 2-й класс перевязка с помощью эластичной

хирургический 3-й класс

перевязки с помощью эластичной

4-й класс

традиционной хирургии

Автоматические швейные машины / перевязка геморроидальной артерии

Разное. Энтузиазм к криотерапии угас, потому что она не безболезненна, ведет к вонючей эвакуации для различных групп, имеет осложнения, таких как кровотечение, стеноз и т.д.. Ни криотерапия, ни лазер не превосходят эластичную терапию и не являются более дорогостоящими (Vrees, Current Therapy 2006). Перевязка управляемой доплеровской геморроидальной артерии снижает кровоток и, следовательно, объем геморроя, но все еще находится в стадии исследования (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).

638

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

21. АНАЛЬНЫЕ ТРЕЩИНЫ Обычно (90% случаев) расположены за центром задней части (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Большинство (90%) решается консервативной терапией, основанной на местной гигиене, горячих ваннах, рационе, богатом клетчаткой и, возможно, слабительными веществами (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Спозитории бесполезны, так как они повышаются в прямой кишке, а нитроглицериновая паста 0,2% или мазь 0,4% использовать дважды в день в течение 6-8 недель в анальном отверстии с кончиками пальцев приводит к снижению давления сфинктера и заживлению в 50-80% случаев (Melton-Maeux, Current Therapy 2017) (The Med. Letter 1386; 2012). Для уменьшения головной боли его можно использовать в комбинации с парацетамолом в профилактической форме (The Med. Letter 1386; 2012). В устойчивых случаях может быть полезно 2% дильтиаземных паст, даже если они не одобрены FDA (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Антролиновый крем Нифедипин 0,3% + лидокаин 1,5% снижает спазм и боль. Размер порции: 1 см 2 раза в день в помещении. В 1-м эпизоде 95% заживает за 6-8 недель, во 2-м - 70%. Существуют безрецептурные препараты для местного применения на основе кортикостероидов или местных анестетиков по отдельности или в сочетании с такими препаратами, как дрожжи Проктоседил и пивоваренные, такие как препарат Н (The Med. Letter 1386; 2012). Ботулинический токсин типа А Ботокс, который вызывает функциональную денервацию мышц, действует в 80% устойчивых случаев, но не одобрен FDA и сохраняется в течение 2-4 месяцев, но с 40% рецидивов может вызвать временное недержание (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Правый внутренний боковой сфинктер зарезервирован для устойчивых случаев и эффективен в 95% случаев, но может вызвать недержание в 9% случаев (MeltonMaeux, Current Therapy 2017).

22. АНАЛЬНЫЕ СВИЩИ Для подробного изучения Simpson, BMJ 345; e6705; 2012 Нарушение связи между аноректальным каналом и перианальной кожей, покрытой грануляционной тканью (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Клинические Возможная причина хронической инфекции аспекты 47.22.1 (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Обычно около 26-37% пяток образуются в результате перианального абсцесса (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Первоначальное проявление может быть вызвано абсцессом, который не заживает после проведения хирургического дренажа. JAMA Принципы лечения анальных свищей кратко http://com4pub.com/ изложены в акрониме SNAP, обозначающем qr/?id=343 сепсис, питание, анатомию и соответствующие процедуры (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Необходимо искоренить инфекции, обеспечить адекватное питание (раны обычно плохо заживают в случае недоедания), распознать анатомию рыбной среды для того, чтобы создать наиболее подходящую процедуру.

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

639

Терапия

XX Комплект, представляющий собой простой провод, размещен-

ный вдоль анальной фистулы, помогает осушить и предотвратить сепсис (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). XX Фистулотомия характеризуется разрезом поверхностных тканей, выходящих из свищевого прохода. Это самый эффективный метод для подслизистых свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Методы защиты сфинктера Это фибриновый клей: комбинация фиброгена, тромбина и кальция, вводимая в фистулу (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Spina fistola: биологическая производная слизистой оболочки тонкого свиного кишечника, помещается и фиксируется в оставшейся рыбной среде. открыт для дренажа. Не вызывает реакции инородного тела, но стимулирует клетки-хозяева к заселению и заполнению свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Лоток эндоретового продвижения - включает в себя рассечение лоскута слизистой ткани вблизи проема, которое продвигается до тех пор, пока он не покрывает предварительно очищенное внутреннее отверстие, а затем анастомизируется в дистальном месте проема рыбной среды (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Интерсфинтерическая перевязка свищей (LIFT), введенная в 2007 году, характеризуется кожным разрезом между внутренним и внешним анальным сфинктером при воздействии на рыбий тракт в интерсфинтерном пространстве (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Доля успешных проектов составила 94%, что не повлияло на их продолжение (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Использование стволовых клеток представляет собой новый вид лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о темпах восстановления в 71% случаев с возможностью рецидивизма в 17,6% в год (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Не всегда доступны. Дефункционирование: в редких случаях, когда перианальный сепсис трудно контролировать и существуют более свирепые пути, может потребоваться упаковка транзиторной колонстомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Отдельные случаи Заболеваемость анальными свищами в случае болезни Крона составляет 20-25%, и они часто являются множественными и сложными (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). В этих случаях эффективность Infliximab подтверждена документально и должна рассматриваться как терапия первого выбора (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Хирургическую терапию следует рассматривать в случае неудачи медицинской терапии, но из-за низкой частоты заживления ран при активной болезни Крона, наиболее распространенной стратегией является упаковка колостомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Туберкулез может вызывать анальные свищи с клиническими проявлениями, которые могут имитировать рак Крона. Скорее всего, у ВИЧ-инфицированных (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Должно быть подозрение у пациентов, которые не реагируют на терапию или имеют рецидивирующие свищи. В этом случае, после гистологического распознавания грануломатозного заболевания и идентификации бациллы, в первую очередь рассматриваются противотуберкулезные препараты (Melton-Maeux, Current Therapy 2017).

640

47. Различные заболевания желудочно-кишечной системы

23. ВНУТРИБРЮШНЫЕ ИНФЕКЦИИ Обычно они являются полимикробными и обычно поддерживаются грамотрицательными микроорганизмами, включая псевдомоны, энтерококки и анаэробные, в частности, бактерициды Fragilis (The Med. Letter 1217; 2005). Для лечения используется цефокситин, цефотетан, пиперациллин и тазабактам, тикарциллин и клавуланат, ампициллин и сульбактам, имипенем и циластин, меропенем, эртапенем или тигециклин (см. главу 19) (The Med. Letter 1217; 2005).

48

АНЕМИЯ

Для подробного изучения Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011 Следует учитывать, что это симптом, а не болезнь, поэтому первой целью терапии - должны будут стать обследования,для выявления причины анемии и ее лечение. Таблица 48.0. 1Пороговые уровни ВОЗ для Потеря крови является определения анемии у пациента. наиболее часто встре(Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) чающимся из них Концентрация Hb (г/л) 1 мл крови содержит 0,5 Ребенок <5 лет <110 мг железа, и поэтому <12 лет <115 ежедневная потеря 3-4 <15лет <120 беременность <110 мл крови приводит к Женщина >15лет <120 потере 1,5-2 мг железа >15лет <130 что приводит к отри- Мужчина цательному балансу. Наиболее частой локализацией потери крови является кишечник. Обычно при менструальном цикле женщина теряет 50 мл крови, если количество превышает 80 мл, это может привести к отрицательному балансу. В развивающихся странах нельзя забывать об анемиях, вызванных множественным дефицитом питательных веществ как из-за плохово питания, в этих случаях важно оценить дефицит железа, фолиевой кислоты, витаминов В12 и А,так и из-за дефектов всасывания,вызванных кишечными инфекциями, такими как гельминты или простейшие, нельзя забывать о малярии (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).

1. МИКРОЦИТАРНАЯ ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ От дефекта использования

zz Поиск и возможное устранение причин: отравление свинцом,

алкоголем, наркотиками (CAF, изониазид и др.), новообразования, хронические инфекции. zz Пиридоксин-Benadon по1 таб 300 мг/сутки в течение 3 месяцев. Применяется в примитивных или наследственных формах, но только небольшой процент извлекает из этого пользу.

От изменения синтеза

(Например, талассемия) см. следующие пункты.

От Дефицита железа (сидеропенический)

1) Обследование и возможное устранение причин, которыми являются XX уменьшение депозитов XX увеличение потребности XX уменьшение всасывания XX повышенные потери 2) Железо Суточная потребность: 1-2 мг,при беременности 4 мг. Всасывание железа происходит на уровне двенадцатиперстной кишки и в первой части тонкой кишки желудочная кислотность помогает сохранить железо в виде двухвалентного железа и, следовательно оно лучше усваивается. (Barton, Current Therapy 2010).

642

48. Анемия

Содержание железа у взрослого человека составляет 50 мг/кг у мужчин и 40 мг/кг у женщин (Umbreit, Current Therapy 2006). 70-95% содержится в эритроцитах. Таблица 48.1.1

Критерии диагностики железнодефицитной анемии

1) Гемоглобин < 10,5 г/дл у женщин и < 13,5 г/дл у мужчин 2) Объем клеток < 80 фл. 3) Сывороточный ферритин < 15 нг/dL 4) Сидеремия < 60 γ/L 5) Растворимый рецептор трансферрина > 28 nM 6)  Отсутствие отложений железа в макрофагах, полученных из аспирата костного мозга..

Нормальный рацион питания содержит около 12 мг железа,а абсорбция составляает 5-10%, при гипосидеремии она может достигать 20% при максимальной дозе 25 мг/сутки (Barton, Current Therapy 2010). Шарп продемонстрировал, что всасывание железа лучше происходит натощак, и составляет 27% при приеме отдельно, 17% при приеме вместе с молоком, 10% при приеме вместе со злаками, 5% при приеме вместе со стандартной едой и 1% при приеме в сочетании с фитиновой кислотой. Абсорбция максимальна,при разделении доз за 1-2 часа до еды и перед сном (Conrad, Current Therapy 2003). Чай и кофе уменьшают его всасывание (Barton, Current Therapy 2010). Коровье молоко более богато кальцием, чем грудное молоко, и может конкурировать с усвоением железа, поэтому желательно комбинировать железо до 12-го месяца у детей, которые принимают коровье молоко. Богатые железом продукты (рыба, мясо, некоторые вина, яичный желток, какао-порошок, горох, фасоль, крупы, орехи, абрикосы, сливы, персики, сушеный виноград) могут избавить от необходимости лечения Избегайте сочетания железа с витаминами и минералами, которые снижают его усвоение, например, витамин С увеличивает его абсорбцию, но также и побочные эффекты и на практике ето не имеет большого значения (Barton, Current Therapy 2010). Различные ассоциации и комбинации не более эффективны, чем простой сульфат железа, который лучше усваивается, дешевле и безопаснее (Barton, Current Therapy 2010). Соли железа. Предпочтительный способ приема - пероральный, за 1-2 часа до еды, даже если он часто вызывает боли в эпигастральной области,тошноту,спазмы и запоры. Побочные эффекты: запор, металлический привкус,боль в эпигастрии, тошнота и рвота. Для уменьшения желудочно-кишечных расстройств ,рекомендуется начинать с малых доз, употреблять с пищей, уменьшать дозу, использовать сиропы или прибегать к препаратам, которые не выделяют железо на уровне желудка. Для этой цели также были предложены комбинированные препараты с ферритином, которые высвобождают железо на уровне двенадцатиперстной кишки. Ферритин является формой депонирования, а не всасывания в кишечнике, поэтому перед всасыванием требуется предварительное отделение. Очевидно, что этот препарат стоит дороже, и нет никаких доказательств реальной пользы. Другие побочные эффекты запор и металлический привкус (Barton, Current Therapy 2010). Детская доза составляет 4-6 мг/кг/сутки элементарного железа,для взрослых 100-200 мг/сутки (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

48. Анемия

643

Таблица 48.1.2.

Патогенетическая классификация анемий тотипотентная клетка

Измененная пролиферация и дифференцировка

↓ ПРОИЗВОДСТВО ДНК Измененный синтез

A. апласти (шапка 48 п. 5)

- Аплазия чистой красной серии(гл. 48 пар 5) - A. От хронической почечной унипотентная недостаточности (шапка 54) клетка. - A. Вторичные по отношению к хроническим заболеваниям - дефицит витамина В 12 (гл. 48 пар 2) Гиперхромные макро- от недостатка фолиевой кислоты цитарные анемии (гл. 48 пар 2)

Острое кровотечение

Талассемия (гл. 48 пар 6) - сидеропенический (гл. 48 пар 1) - вторично по отношению к хроническим заболеваниям - A. Сидеробластная (гл. 48 пар 1) - врожденная дизеритропоэтическая (гл. 48 п. 4) (гл. 90 пар 11)

Хроническое кровотечение

A. Гипохромный дефицит ­железа (шапкаа 48 пар 1)

глобинов А. Микроцитарная гипохромия

гема

ПОТЕРЯ (КРОВОТЕЧЕНИЕ)

Врожденный дефект

↑ РАЗРУШЕНИЕ

Внешний дефект

{

{

(гл. 91 п. 13)

мембраны: – сфероцитоз (гл 48 пар 3) – эллипсоцитоз – акантоцитоз (гл 48 пар 3) – п ароксизмальная ночная гемоглобинурия (шапка 49 пар 5) ферментов: – дефицит глюкозо-6-П дегидрогеназы (шапка 48 пар 3) – Дефицит пируваткиназы (шапка 48 п. 3) – метагемоглобин (шапка 48 пар 3) структур и синтез гемолобина: – синдромы талассемии (гл. 48 пар 6) – гемоглобинопатии (гл. 48 пар 7) синтеза гема: – порфирии (гл.а 49 пар 8) А. Иммуногемолитикческие – тепловые аутоантитела (гл. 48 пар 3) – холодовые аутоантитела (гл. 48 пар 3) – изоантитела: после переливания крови (гл. 91 п. 14) – эритробластоза плода (гл. 21 п. 9) механические причины (глава 48, п. 3): – маршеваяая гемоглобинурия – в дополнение к сердечным заболеваниям – А. Микроангиопатические гемолитики микроорганизмами, химическими и физическими агентами: (например, малярия, змеиный яд и пауки, хлораты)

железа Ferro-grad 525 мг, что эквивалентно 100 мг железа,доза 1-2 капсулы (Barton, Current Therapy 2010). Кислотность желудка не влияет на его абсорбцию (Umbreit, Current Therapy 2006). zz Глюконат железа Cromatonferro-Хроматонферр табл. 80 мг, фл. п/о 300 мг лучше переносится.320 мг эквивалентно 36 мг железа. zz Сульфат

48. Анемия

644

zz Недавно предложенный препарат железа “Карбонил” Feosol

менее токсичный и имеет меньший риск отравления у детей (Barton, Current Therapy 2010). Первым выбором будут дозы 50 мг 3 раза в день натощак, 45-135 мг в день у подростков и у детей до 6 мг/кг в день (Barton, Current Therapy 2010). Терапию следует продолжать до тех пор,пока в течении 2-3 мес. значения гемоглобина не вернутся к норме или станут лучше,пока уровень ферритина в сыворотке не поднимется >50мкг/л у женщин детородного возраста и >100мкг/л у мужчин.Увеличение ретикулоцитов начинается через 3-5 дней и достигает максимума через 5-7 дней.Ответ считается хорошим,если уровень гемоглобина увеличивается на 1г/100 мл за неделю или 2 г/100 мл за 3 недели (Barton, Current Therapy 2010). Дефицит гематокрита корректируется наполовину через 3 недели и полностью через 8 недель (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сывороточный ферритин представляет запасы железа, значения < 50 нг/дл выражают дефицит, а также значения сывороточного железа < 30 мкг/дл и насыщение трансферрина < 15% (Barton, Current Therapy 2010) (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). 1 мкг/л соответствует 8-10 мг железа. Причины отсутствия ответа a) терапия проводилась неправильно(чаще) b) постоянные кровотечения c) инфекции или опухоли d) пациент не усваивает железо, возможно, из-за таких препаратов, как ингибиторы протонов или антигистаминные препараты или некоторые антибиотики e) не наблюдается дефицит железа. Пероральная терапия не влияет на анемию при ревматоидном артрите, так как внутримышечное всасывание неравномерно,а внутривенное введение может усилить синовит, этому можно противодействовать, сперва введением 60 мг метилпреднизолона. Внутримышечный путь введения болезненный и не рекомендуется, поскольку он может вызывать местные реакции (постоянное изменение цвета кожи, которое можно уменьшить, путем введения иглы «Z»), озноб, рвоту и реакции, подобные сывороточной болезни,саркомы у грызунов но не у людей (Conrad, Current Therapy 2003). В случаях, когда пероральная терапия противопоказана (язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, язвенный колит, мальабсорбция и т.д.), предпочтительно использовать внутривенный путь введения. Парентеральная терапия не быстрее, она опаснее (риск анафилаксии) и дороже (Barton, Current Therapy 2010). Таблица 48.1.3.

Показания для парентеральной терапии железом

XX ненадежный пациент XX мальабсорбция (редко) XX диализ XX неотложные ситуации

XX Пациент, который не переносит пероральную терапию XX кишечное кровотечение (травмы, антиагрегантная терапия и т.д.)

Используемые соли:высокомолекулярный декстран железа (в данный момент меньше использовается из-за его токсичности), низкомолекулярные типы комплекса декстрана железа, лучше переносятся (The Med. Letter 1334; 2010) (Barton, Current Therapy 2010). Перед введением всей дозы препарата необходимо сделать пробу, введя всего 0,5 мл и наблюдая в течение 30 минут, чтобы избежать опасности обморока и аллергии вплоть до анафилактического шока. Полезно для предварительной терапии 25 мг дифенгидрамина и дексаметазона 10 мг (Barton, Current Therapy 2010). Вливание всегда следует начинать медленно и проводить в течение 2-3 часов

48. Анемия

645

(Barton, Current Therapy 2010). Глюконат железа, Ferlixit фл. п/о и 62,5 мг/5мл в дозe 125 мг в 100 мл физ. раствора следует вводить в течение 1 часа для снижения риска анафилактического шока (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оксид железа и сахарозы Venofer и Ферумокситол Feraheme . У пациентов, находящихся на диализе или на терапии эритропоэтином, Venofer можно применять в дозах 200-300 мг в течении 2 часов во время диализа (Barton, Current Therapy 2010). Общая доза вводится в суточных дозах, не превышающих 1,5 мг/ кг в течение 30-60 мин. Побочные эффекты: анафилаксия, тошнота, рвота, возбуждение, головная боль, покраснение лица, гипотензия, лихорадка, лимфаденопатия, анафилактические реакции и артралгии. Многим пациентам с почечной недостаточностью, независимо от того,находятся ли они на диализе или нет, с хроническими воспалительными заболеваниями или опухолями может потребоваться эритропоэтин для оптимизации ответа на терапию (Barton, Current Therapy 2010). FDA одобрило введение карбоксималтозы Ferrico Injectafer, фл. 50 мг/мл в 2 дозах пациентам, которые не переносят или имели неудовлетворительный ответ на железо при пероральном введении а также пациентам с хронической болезнью почек, не зависящей от диализа (The Med. Letter 1431; 2014). Как и в случае со всеми препаратами, не содержащими декстран, пробная доза не требуется, но мониторинг гиперчувствительности всегда рекомендуется (The Med. Letter 1431; 2014). При применении железа парентеральными путями следует хорошо запомнить следующие формулы; мг Fe = (кг) × (желаемое увеличение в граммах Hb) × 2,5.

мг Fe = (кг) × (70 мл/кг) ×

(

0,45 –

Ht 100

)

К ним следует добавить еще 10 мг/кг для обеспечения запасов. Следующая формула полезна для детей:

Hbn – Hba            мг Fe =        × VE × 3,4 × 1,5 100

Легенда: Hbn Hba VE 3,4

= нормальное значение Hb1 = текущее значение Hb1 = объем крови (80 мл/кг) = индекс пересчета г Hb в мг железа

1,5

=

мг Fe = Кг =

оправочный индекс для п пополнения вкладов текущее значение Hb депозиты мг вводимого железа вес в кг пациента.

2. МАКРОЦИТАРНАЯМЕГАЛОБЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Причина - дефекты синтеза ДНК при эритропоэзе. Для подробного изучения Hudson, BMJ 340, 2305; 2010 От недостатка витамина В12 Нормальные значения в сыворотке крови: 200-900 пгр/мл,хотя есть состояния,такие как беременность или противозачаточные средства, которые могут снизить его уровень без истинного дефицита (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010).

48. Анемия

646 zz Причинно-следственная терапия: см. гл. 87 п. 2 zz Витамин B12: Цианокобаламин Dobetin капли

20 мкг/мл, ампула, внутримышечно 20-500-1.000-5 000 мкг, гидроксикобаламин Neo cytamen ампула 1000 мкг. Также доступны в виде спрейа для носа и назального геля Nascobal (The Med.Letter 1214; 2005). Нормальный рацион питания содержит 5-30 мкг витамина из которых 1-2мкг всасываются. Суточная потребность составляет 2,4 мкг (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Общий депозит у взрослого человека 5 мг, потери 2,5 мкг/сутки, поэтому дефицит B12 не проявляется даже если его не принимать в течение 3-6 лет. Гидроксикобаламин заменил цианокобаламин, так как он удерживается в организме дольше и может вводиться через более длительные промежутки времени (Her- bert, Current Therapy 2003). Внутримышечное введение предпочтительнее в случаях острого дефицита. Дозировка: 1000 мкг несколько раз в неделю в течение 1-2 недель, затем 1 раз в неделю до достижения улучшения состояния, а затем ежемесячно (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Лечение злокачественной анемии должно продолжаться непрерывно (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Пероральный курс лечения предусмотрен для пациентов с особыми показаниями, такими как снижение всасывания пищи (Frenkel, Current Therapy 2009). При внутримышечном введении дозировка 1 мг/месяц, при пероральном введении 1 мг/сутки (Frenkel, Current Therapy 2009). В первые 2-3 дня нужно контролировать любое увеличение мочевой кислоты и уровень калия, т.к. есть риск гипокалиемии вследствии быстрой пролиферации клеток (Frenkel, Current Therapy 2009). Ретикулоциты увеличиваются на 4-7 день, картина нормализуется через 2 месяца, гемоглобин начинает расти через неделю в течениi 6-8 недель и пациент начинает чувствовать себя лучше (Frenkel, Current Therapy 2009). В некоторых случаях может наблюдаться перепроизводство тромбоцитов, что повышает риск тромбообразования, если их обем превышает 1 миллион/мкл. Дозы, содержащиеся в различных лекарственных средствах,в значительной степени превышают потребность,поэтому большая часть быстро выводится. В случае неврологического поражения терапия должна продолжаться в течение 3 месяцев,и могут быть использованы более высокие дозы. Неврологические симптомы могут временно ухудшиться и затем исчезнуть через 1-2 месяца, если они присутствовали менее 6 месяцев (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В Швеции лечение проводится по 1000мкг/день перорально,даже в течении многих лет; Анемия может реагировать на терапию фолиевой кислотой, но это представляет опасность, поскольку прогрессирует неврологическое повреждение (Longo, Current Therapy 2007), поэтому не связывайте с ней железо или фолиевую кислоту. Переливание крови, особенно если оно проводится быстро, может быть опасным и требуется редко. Если реакция плохая или отсутствует, пересмотрите диагноз, поскольку это может быть результатом инфекций, заболеваний почек, щитовидной железы, опухолей ревматоидного артрита и железодефицита (1/3 случаев).

От недостатка фолиевой кислоты

Почти всегда из-за плохого питания, стандартный рацион питания обеспечивает 50-500 мкг фолиевой кислоты в организме (The Med. Letter 1379; 2012). Нормальные значения фолиевой кислоты

48. Анемия

647

в сыворотке крови: > 13,6 нмоль/л или 6 нг/мл (Tisman, Current Therapy 2005) (см. главу 87, п. 2). zz Причинно-следственная терапия (см. раздел 87 п. 2) столь же эффективна, как и медикаментозная терапия. zz Фолиевая кислота Folina капсулы 5 мг, ампула в/м 15 мг. Фолиновая кислота в форме фолината кальция Calfolex таблетки 15 мг, ампула в/м или в/в 50 мг предпочтительнее, но дороже, зарезервирована для отдельных случаев (заболевания печени и химиотерапия). Дозировка: 1-5 мг/сутки. Убедитесь в отсутствии одновременного дефицита витамина В12, поскольку гематологическая картина может улучшиться, а вот неврологические поражения от дефицита B12 могут стать необратимыми. (The Med. Letter 1379; 2012). В сомнительных случаях назначают 0,1 мг фолиевой кислоты, эта доза не коррегирует В12 дефицитную анемию. Обычно достаточно 4-6 недель (Tisman, Current Therapy 2005). Ретикулоциты увеличиваются на 5-7 день и нормализуются через 2 месяца (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Парентеральное введение показано в случае пониженного всасывания или применения препаратов,блокирующих фоликоредуктазу. Анемия в одной трети случаев связана с терапией препаратами железа. Побочные эффекты: практически отсутствуют.

3. НОРМОХРОМНО - НОРМОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯ a) Гемолитическая анемия новорожденного (лечение см. гл. 21 п. 9) b) Приобретенная гемолитическая анемия. zz Аутоиммунная гемолитическая (Packman, Current Therapy 2005) Различают 3 типа: от тепловых 48.3.1 Лабораторные покаантител, 80% случаев, от холо- Таблица затели,указывающи гемолиз довых антител, 18% случаев, (Parker, Current Therapy 2008) и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, 2% случаев. Ретикулоцитоз > 125 000/µL билирубинемия 1-5 мг/дл Каждый тип может быть иди- Непрямая Гаптоглобин < 50 мг/мл опатическим или вторичным Увеличение ЛДГ (Parker, Current Therapy 2008). Проводится терапия основного заболевания при формах, вторичных по отношению к опухолям (30%) или вирусным инфекциям, таким как цитомегаловирус, или коллагеновым заболеваниям (10%).При формах,обусловленных лекарственными препаратами (клонидин, хинин, хинидин, флударабин, ибупрофен, толметин, цефотетан, цефтриаксон, циклоспорт, тетрациклин, парацетамол, изониазид, α-метилдопа) их прием нужно приостановить (Parker, Current Therapy 2008). Аутоиммунная тромбоцитопения связана с синдромом Эванса (Shulman, Current Therapy 2006).

Неотложная терапия

XX Поддерживающая терапия и восполнение жидкости. В случае

холодовой аутоиммунной анемии согрейте пациента растворами (Parker, Current Therapy 2008). Это единственная терапия, необходимая при пароксизмальной гемоглобинурии,вызванной холодовыми

48. Анемия

648

агглютининами, в дополнение к постоянному согреванию пациента,поскольку антитела связываются при низких температурах и гемолизируются при нагревании (Parker, Current Therapy 2008). XX Кортизоны (см. главу 13). Они являются первым выбором в случае тепловых антител, относительно неэффективны в случаях холодовых антител (Parker, Current Therapy 2008), дают постоянный и полный ответ в 20%, частичный в 70% и отсутствие в 10% случаев, при дозах 1-1,5 мг/кг/сутки преднизолона (Parker, Current Therapy 2008), дальнейшее увеличение на 10% может быть достигнуто при более высоких дозах. Гораздо полезнее при острой терапии, чем при хронической, результаты которой варьируются (Parker, Current Therapy 2008). Примитивные и теплые формы реагируют лучше ,чем вторичные и холодные (Shulman, Current Therapy 2006). Ответы, которые начинаются через 7 дней, обычно проявляются через 4-6 недель. Ретикулоциты начинают падать между 5 и 14 днями, иногда уже на 2-й день. Дозы должны быть снижены при Hb > 10 г и приостановлены через 3-4 месяца. У взрослых полная ремиссия наступает только в 20% случаев, для чего часто требуется постоянная терапия. XX Плазмаферез имеет неопределенную и ограниченную эффективность с течением времени и полезна в экстренных ситуациях. Иммуноглобулины в дозах 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней или 1 г/кг в течение 2 дней могут быть полезны в экстренных и устойчивых случаях, но в меньшей степени, чем при других формах (Parker, Current Therapy 2008). XX Переливание крови. учитывая опасность,следует проводить в случаях, которые не поддаются лечению иным образом, например в экстренных случаях или в ожидании результатов от других методов лечения (Parker, Current Therapy 2008). Предпочтительны концентрированные эритроциты,бедные лейкоцитами и с меньшим риском (King, Current Therapy 2004). Используйте грелки при холодовых антителах или пароксизмальной гемоглобинурии (Parker, Current Therapy 2008).

Хроническая терапия

В связи с повышенной потребностью, связанной с увеличением эритропоэза, рекомендуется во всех случаях применять 1 мг фолиевой кислоты в день (Parker, Current Therapy 2008). XX Спленэктомия (см. п. 8) проводится в 1/3 случаев и показана в случае отсутствия реакции на кортизон, кортизонозависимости, когда требуются слишком высокие дозы кортизона или побочные эффекты кортизона чрезмерны (Parker, Current Therapy 2008). Полезно при наличии тепловых антител, редко при холодовых (Parker, Current Therapy 2008). Результаты положительные в 65 % случаев (Packman, Current Therapy 2005). Рецидивы могут возникать даже спустя месяцы или годы. Требуются прививки. Случаи, вызванные холодовымы агглютининами не очень хорошо реагируют на кортизон, не реагируют на спленэктомию, но могут реагировать на плазмаферез (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. главу 91 п. 6). XX Иммунодепрессанты (см. главу 13) показаны в случаях, когда спленэктомия представляет неприемлемый риск или когда спленэктомия и кортизон не дают ответа (Packman, Current Therapy 2005). Циклофосфамид 1,5-2 мг/кг/сутки в течение не менее 3-6 месяцев. В возрасте до 70 лет предпочтительнее принимать азатиоприн 2-2,5 мг/кг/сутки (Parker, Current Therapy 2008). Результаты

48. Анемия

649

положительные в 40% случаев. Если ответа нет в течение 4-6 месяцев, прием должен быть приостановлен из-за риска заболевания раком (King, Current Therapy 2004). Они часто используются в случаях криоaгглютинации. XX Даназол (см. гл. 86 п. 6) и циклоспорин являются препаратами второго выбора, поскольку они могут иногда снижать частоту рецидивов, увеличивать ремиссии и позволяют снизить дозировку кортизона и необходимость спленэктомии (King, Current Therapy 2004). XX Rituximab Mabthera ампула в/в 100-500 мг (см. главу 17 п. 2), моноклональные антитела против CD20 B-лимфоцитов в дозах 375 мг/м2/нед в/в в течение 4-8 недель (Packman, Current Therapy 2005) и Alemtuzumab против CD52 (см. главу 17 п. 1). zz Неаутоиммунные гемолитики (Chou, Current Therapy 2010) XX Терапия возможных причин: инфекции, отравления тяжелыми металлами, гипофосфатемия,змеиные яды, клапанопатии, болезни сердца, лекарства. XX Трансфузии (с низким содержанием лейкоцитов) только при наличии симптомов. XX Фолиевая кислота 1 мг/сутки, особенно во время беременности. XX Железо обычно не требуется (исключения: гемолиз вследствии нарушения функционирования протезов клапанов сердца и пароксизмальная ночная гемоглобинурия). XX Иммуносупрессия с помощью антилимфоцитарных или антитимоноцитарных глобулинов (см. гл. 5). XX Вит. B12 бесполезен. XX Спленэктомия эффективна при большинстве врожденных форм, но зарезервирована для рефрактерных случаев (см. п. 8). XX Профилактику пенициллином рекомендуется проводить в течение одного года после спленэктомии (Chou, Current Therapy 2010), а также вакцинацию (см. п. 8). XX Пересадка костного мозга, особенно в молодом возрасте,от подходящего донора. XX Частое ультразвуковое обследование желчного пузыря в связи с повышенным риском образования желчных камней (Chou, Current Therapy 2010). Внешняя гемолитическая анемия из-за протезов клапанов сердца. Причина - паравальвулярная утечка. Восполнение потерь железа при хронической гемоглобинурии. В умеренных и тяжелых случаях требуется починка или замена клапана (Wun, Current Therapy 2006). c) Врожденные гемолитические анемии (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Сфероцитоз. Обычно анемия легкая и не требует переливания крови, даже если в определенные периоды наблюдается снижение, часто временное, Hb (например, во время инфекций). Полезная фолиевая кислота 1 мг/сутки (Linker, Current Med. Diag.Treat. 2005). В наиболее тяжелых случаях (спленомегалия, анемия с Hb < 8 г, желтуха, замедление роста, желчные камни)спленэктомия также показана субтотальной (3/4), возможно, при лапароскопии, которая дает заживление в 100% случаев (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Его следует применять у пациентов, вакцинированных от пневмококка, менингокока и гемофила (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) и в возрасте 6-9 лет, не ранее 3 лет и до 10 лет из-за риска развития желчнокаменной болезни.

650

48. Анемия

Таблица 48.3.2. Наркотики, которых следует избежать в процессе выбора. (Информационные бюллетени по фармацевтике 2/2000 и 2/2004 и др. в литературе) Препараты, которых следует избегать абсолютно при всех формах дефицита •  Ак. Параминосалициловые / Месалазин •  Ниридазол •  Налидиксовая кислота •  Нитрофурантоин •  Бета-нафтол •  Нитрофуразона / Нитрофуразона / Нитро•  Метиленовый синий / хлорид метионина фуразона •  Ципрофлоксацин •  Норфлоксацин •  Дапсон (если принимать в больших дозах, •  Офлоксацин это может вызвать гемолиз даже у нормаль- •  Памачина / Памахина ных людей). •  Пефлоксацин •  Димеркапрол •  Примахина (при необходимости небольшие •  Эноксацин дозы могут быть использованы под наблюде•  Фуразолидон нием 30 мг/сек в течение 8 недель). •  Глюкосульфон натрия •  Руфлоксацин •  Левофлоксацин •  Стибофен •  Ломефлоксацин •  Сульфаттамид •  хлорид метилтионина •  сульфадиазин •  Нафталин / Нафталин •  сульфадимидин Другие представлены в литературе: •  ацетанилид •  Глибенкламид •  Ацетилфенилгидразин •  мепакрин •  Арсин •  изобутиловый нитрит •  Толуидин синий (хлорид тонония) •  Пентахин •  Доксорубицин •  Тиазольный сульфон •  феназопиридин •  Тринитротолуол •  фенилгидразин •  Оксидаза урана Вещества, подлежащие применению с осторожностью •  Ацетил-салициловая кислота (допускается в случае абсолютной необходимости в дозах 1 г с осторожностью) •  Хинидин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) •  Хинин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) •  Хлорамфеникол •  Хлорохин (может использоваться, при необходимости, но под наблюдением, при острой малярии) •  Фенацетин/ацетофенитидин (умеренные дозы кажутся безвредными) •  Менадион и его водорастворимые производные •  Пробенецид •  сульфизоксазол •  Сульфоксон (умеренные дозы кажутся безвредными) Другие присутствующие в литературе •  Аскорбиновая кислота (витамин С) •  Парааминобензойная кислота •  Тиапрофеновая кислота •  Аминопирин (аминопирин, аминофенонат) •  Антазолин •  Антипирин •  Бензексол •  Хлоргуанидин •  Колхицин •  Дифенгидрамин •  Феназон •  Фенилбутазона •  фенитоин •  Черная хна (Indigofera tinctoria) •  Египетская красная хна (Lawsome inermis)

Изониазид •  Леводопа •  Менаптон •  Парацетамол / Ацетаминофен (не рекомендуется в настоящем обновлении, рекомендуется вместо аспирина в тех случаях, когда это не является необходимым) •  Пириметамин •  Гидрохлорид прокейнамида •  Прогуанил •  Стрептомицин •  Сульфацитин •  Сульфагуанидин •  Сульфамеразин •  Сульфаметоксипиридазин •  Тризипенидил •  Трипеленамин

Дефицит глюкозы-6-П-Дегидрогеназы. Избегайте всего, что может спровоцировать кризы. Спленэктомия неэффективна (Wun, Current Therapy 2006). Поддерживающая терапия во время кризов (см. п. 3) и возможныеые переливания (Chou, Current Therapy 2010).

48. Анемия

651

Дефицит пируваткиназы. В кризах, поддерживающая терапия и возможные переливания. При хронической терапии в некоторых случаях полезно делать спленэктомию, а в некоторых случаях - продолжителные переливания крови (Chou, Current Therapy 2010). Акантоцитарная анемия. При кризах проводится поддерживающая терапия, но нет эффективной длительной терапии, кроме трансплантации печени (Wun, Current Therapy 2006). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия см. гл. 49 п.5. Талассемия см. п. 6. Дрепаноцитоз см. пар. 7.

4. ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ zz Причинная и заместительная терапия

5. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Когда-то они почти всегда были смертельными, сегодня лечатся в 80-90% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). В легких случаях достаточно только поддерживающей терапии,но в наиболее тяжелых случаях,только при поддерживающей терапии умирают 75% (50% в течении 6 месяцев) (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наиболее частыми причинами смерти являются инфекции и кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Таблица 48.5.1

Тяжелый Очень

Аплазия (Guinan, Current Therapy 2006) Нейтрофилы

Тромбоциты

Ретикулоциты

< 500 < 200

< 20.000 < 20.000

< 40.000 < 40.000

1/3 выздоравливают спонтанно, 1/3 переходят в тяжелую форму заболевания и 1/3 переходит в хроническую форму (Hord, Current Therapy 2003). Выживаемость составляет 40% в очень тяжелых формах и 60% в тяжелых формах, проходящих курс иммуносупрессивной терапии.

Устранение причин

Это возможно в 25% случаев (например, такие препараты, как аминопирин, соли золота, инфекции, коллагеновые заболевания, облучение, вирусы, противомалярийные, противоэпилептические, противоопухолевые,хлорпропамид, косметика). В случае повышения температуры используйте парацетамол и не аспирин для снижения риска кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Нужно использовать оральные контрацептивы для блокировки менструального цикла (Young, Current Therapy 2005). Соблюдать меры предосторожности для снижения риска заражения (маски, готовые блюда, антисептическое мыло). В 5-10% случаев случается спонтанное заживление.

Поддерживающая терапия

XX Гемотрансфузии, если

Hb ниже 7 г/100 мл или 9 г/100 мл, у пожилых пациентов или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями,если у пациента есть симптомы, поскольку это может

48. Анемия

652

снизить вероятность успешной трансплантации костного мозга за счет усиления реакции трансплантата к реципиенту, а также увеличить содержание железа и инфекционные заболевания (Haddad, Current Therapy 2008). Более предпочтительным является переливание крови от одного донора, предпочтительно не родственника, для снижения чувствительности к антигенам, желательно отмытые или криоконсервированные эритроциты с пониженным содержанием лейкоцитов и отрицательным CMV (Guinan, Current Therapy 2006). При отмывании эритроцитов 75% лейкоцитов удаляются, что может быть увеличено до 90% с помощью специальных фильтров. При криоконсервации эритроцитов происходит практически полное удаление лейкоцитов, но этот метод более дорогой. Хелатирующая терапия может быть необходима при гемосидерозе (см. п. 6) (Young, Current Therapy 2005). Применение препаратов уменьшающих количество лейкоцитов снижает риск цитомегаловирусных инфекций, трансфузионных реакций и аллоиммунизации (Young, Current Therapy 2005). Тромбоциты (облученные и обедненные лейкоцитами) будут назначаться, если < 5000/мм3 или <10000, при повышении температуры или кровотечении, или < 50 000, если требуется хирургическое вмешательство, ограничение определяется риском внутричерепного кровоизлияния (Guinan, Current Therapy 2006). Избегайте приема аспирина или других препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов. XX Использование эритропоэтина и человеческих факторов, полученных с помощью рекомбинантной ДНК,которые стимулируют гранулоциты-макрофаги (см. раздел 49 п. 6), бесполезно, за исключением отдельных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). Воздействие на эритроциты и тромбоциты незначительно или отсутствует (Young, Current Therapy 2005). Нужно исправлять любой недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина B12 (Nimer, Current Therapy 2004). Изучаются другие факторы, стимулирующие гемопоэз,такие как цитокины,факторы роста стволовых клеток (SCF) и тромбоэтин, который стимулирует тромбоциты. Факторы, стимулирующие гемопоэтические клетки, не увеличивают выживаемость, но уменьшают количество инфекций и продолжительность нейтропении (Guinan, Current Therapy 2006). Таблица 48.5.2.

Тяжелая апластическая анемия (Haddad, Current Therapy 2008) пожилой

молодой совместимый донор

нет

интенсивная иммуносупрессивная терапия

Да совместимый донор Да нет трансплантация от HLA совместимого кровного родственника

нет

ответ

Да

трансплантация от неродственного HLA донора

Антибиотикотерапия с агрессивным лечением инфекций,при этом важнее раннее начало лечения , чем тип комбинации (Young,

48. Анемия

653

Current Therapy 2005). Обычно оно начинается, когда абсолютное количество нейтрофилов < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). Профилактическое назначение не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, таких как Pneumocistis carinii (Guinan, Current Therapy 2006).

Специфическая терапия

Выбор между трансплантацией и иммуносупрессивной терапией зависит от тяжести заболевания, возраста обследуемого и наличия донора (Haddad, Current Therapy 2008). Пересадка костного мозга. Лечение выбора у пациентов в возрасте до 30 лет с идентичным донором HLA; от 30 до 40 лет решение зависит от тяжести и общего состояния пациента, а так же наличия и качества донора (Guinan, Current Therapy 2006). Ранее трансплантация сочеталась с терапией на основе метотрексата и циклоспорина для снижения риска реакции <<трансплантат против хозяина>> (РТПХ), частота которой составляет 20%, если < 20лет, 40%, если > 40 лет (Haddadad, Current Therapy 2008). Выживаемость в течении 5 лет составляет 85% у пациентов, прошедших лечение (при условии,что они лечатся на ранней стадии и им ранее не делали переливание крови), по сравнению с 10-20% у пациентов без трансплантации и 75% у пациентов с переливанием крови. Наилучшие результаты у пациентов < 30 лет с выздоровлением в 80% случаев и хуже у пациентов > 40 лет со смертностью 50% (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). Смертность составляет 5-10% из-за реакции отторжения организмом трансплантата, эта реакция снижается при использовании торакоабдоминального облучения, циклофосфамида, цитозина арабинозида, кортизона, моноклональных антител. У молодых пациентов без донора и не реагирующих на иммуносупрессивную терапию, было предложено прибегнуть к донору, который не совместим, выживаемость при этом равна 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) или с высокими дозами циклофосфамида 45 мг/кг в день в течение 4 дней подряд с ответами в 60-70% случаев (Hord, Current Therapy 2003). Прогноз у пациентов с моносомией 7 клонов не очень хороший, смертность составляет 50% через 4 года после развития клона (Guinan, Current Therapy 2006), рекомендуется ежегодное обследование,в связи с частотой развития в 10-20% в 15 лет. (Haddad, Current Therapy 2008). Рецидивы после трансплантации редки, но после иммуносупрессивной терапии они достигают 10-50% (Guinan, Current Therapy 2006). Качество жизни относительно хорошее, без необходимости переливания крови, но с побочными эффектами иммуносупрессивной терапии (Guinan, Current Therapy 2006).

Иммуносупрессивная терапия

С ее момощью достигается такая же долгосрочная выживаемость, как у пациентов после трансплантации, 60-90%, с 5-летней выживаемостью в 65% случаев. Эту терапию можно выбирать при отсутствии донора (80% случаев) или если возраст пациента более 50 лет, когда результаты трансплантации менее чем удовлетворительны, или если имелись серьезные рецидивирующие инфекции или было выполнено много переливаний, или другие ситуации, которые препятствуют трансплантации. Комбинированная терапия дает лучшие результаты, чем отдельные препараты (Guinan, Current Therapy 2006).

654 zz Лошадиные

48. Анемия

антитимоцитарные глобулины. Произведено из сыворотки лошади, иммунизированной человеческими тимоцитами. Они наиболее широко используются в качестве иммуносупрессивной терапии (Haddad, Current Therapy 2008). Зарезервировано для наиболее тяжёлых случаев с положительными результатами в 60-80% случаев, но с выздоровлением лишь в небольшом проценте случаев. Дозировка: 40 мг/кг/сутки в течение 4 дней для введения в течение 6 часов в/в в разбавленном виде в 500 мл (премедикация пациента парацетамолом, дифенгидрамином и кортизоном за 30 минут до этого). В качестве альтернативы, тимоглобулин можно применять в дозах 2 мг/кг/сутки внутривенно в течение 8 дней (Hord, Current Therapy 2003). Проверьте количество тромбоцитов и лейкоцитов, которое могут уменьшиться (Nimer, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: лихорадка, сыпь на коже, артралгия, анафилактические реакции и сывороточная болезнь, которые можно предотвратить с помощью терапии кортизоном (1 мг/кг метилпреднизолона) (Nimer, Current Therapy 2004). Глобулины кролика (Nimer, Current Therapy 2004) могут быть использованы у пациентов, которые уже прошли курс лечения или страдали аллергией. Рецидивы (20% в первые 4-12 месяцев) могут проходить второй цикл (Bacigalupo, Current Therapy 2001). Им требуется 4-12 недель для достижения эффекта, и некоторые реагируют только на второе введение, который проводится после нескольких месяцев (Nimer, Current Therapy 2004). Если по истечении 4 месяцев у пациента не будет ответа смените терапию. Они снижают потребность в трансфузиях и риск нейтропенических инфекций, но редко нормализуют ситуацию (Yawata, Current Therapy 2000). Можно сочетать с Кортизоном в течение нескольких дней для снижения риска развития сывороточной болезни ((Young, Current Therapy 2005) (Linker,Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезна комбинация с циклоспорином, который дает положительные результаты более чем в 70% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). zz Кортизоны полезны только для облегчения симптомов антитимоцитарных глобулинов; не предназначены для монотерапии (Haddad, Current Therapy 2008). zz Циклоспорин 5-10 мг/кг/сутки в течение 5 дней в/в, затем 6 мг/ кг/12ч перорально в течение 6 месяцев с приостановлением, если после 4 месяцев нет реакции или когда переливание крови больше не требуется (Lipton, Current Therapy 2002). Уменьшает рецидивы при более длительном применении и с более медленным уменьшением (Guinan, Current Therapy 2006). Положительный ответ достигается в 75% случаев (в 50% случаев рефрактерных к глобулинам) в течение 3-6 месяцев, но не увеличивает выживаемость (Haddad, Current Therapy 2008). Сочетание Ciclosporina + мкг Globuline способствует достижению лучших результатов по сравнению с монотерапией и ускоряет ответ (Haddad, Current Therapy 2008). Не следует назначать одновременно, в первую очередь следует ввести глобулины (Nimer, Current Therapy 2004). zz В отдельных случаях, например при рецидивах (25-30%), полезны высокие дозы циклофосфамида: 45 мг/кг/сутки в течение 4 дней с ремиссиями в > 70% случаев, но етот метод обладает неприемлемой ранней токсичностью, характеризующейся длительной нейтропенией, грибковыми инфекциями и летальным исходом(Young, Current Therapy 2005).

48. Анемия

655

в прошлом андрогены редко эффективны и должны быть зарезервированы экспериментально для рефрактерных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). zz Спленэктомия лишь изредка приводит к ремиссии, иногда она может снизить потребность в крови и тромбоцитах. zz Плазмаферез иногда приводит к временной ремиссии. zz Моноклональные антитела против C5a компонента комплемента,такие как Ecilizumab (Young, Current Therapy 2005)находятся в стадии изучения. zz Используемые

Красноклеточная Аплазия

Приобретенная эритроцитарная аплазия у взрослых с нормальными лейкоцитами и тромбоцитами встречается редко и, по видимому, обусловлена аутоиммунным механизмом опосредованным Т-лимфоцитами или антителами против предшественников эритроцитов (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Некоторые случаи связаны с заболеваниями (такими как красная волчанка или хронический лимфатический лейкоз, лимфома и т.д.), лекарствами (такими как фенитоин, хлорамфеникол) или вирусными инфекциями. Лечение заключается в возможном приостановлении приема соответствующих препаратов и применении иммуносупрессивных препаратов: Кортизон (Преднизон 1 мг/кг/сутки), действует в 45% случаев через 4 недели; при отсутствии реакции будут включатся цитостатики, увеличивая показатель эффективности до 65%. Если ответа не получено, можно использовать антилимфоцитарный глобулин , циклоспорин или такролимус или моноклональные антитела, такие как ритуксимаб (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005) или плазмаферез. 25% случаев являются устойчивыми и лечатся с помощью переливания крови.

6. ТАЛАССЕМИЯ Для подробного изучения Peters, BMJ 344, Клинические аспекты 48.6.1 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012. Пациенты с α-талассемией 1-го и 2-го типа (малая )не нуждаются в терапии, большая обычно заканчивается внутриутробной водянкой плода (Peters, BMJ 344, 228; 2012). В случае HbH терапия аналогична терапии β-талассмии, обычно не связана с тяжелыми анемиями и CDC http://com4pub.com/ инфекциями и часто не требует переливания qr/?id=347 крови (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Скрининг беременных и новорожденных может сократить число детей с тяжелыми осложнениями (www.sct.screening. nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012) (Higgs, Lancet 379), 373; 2012).

β Талассемия или болезнь Кули.

Большая талассемия появляется в первые 6 месяцев жизни, промежуточная (при концентрации гемоглобина >70 г/л) в течение 2 лет и лишь изредка требует переливаний крови, в сочетании с инфекциями или значениями Hb < 50 г/л (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Часто накопление железа может происходить в печени, но не в сердце (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Несовершеннолетним, т.е. носителям, терапия не требуется,терапии железом следует избегать (Peters, BMJ 344, 228; 2012).

48. Анемия

656

Достижения в терапии позволили увеличить продолжительность жизни с 10-15 лет до 40 лет, а недавние трансплантации стволовых клеток открывают новые горизонты в борьбе с болезнью. zz Трансфузия обедненных лейкоцитами эритроцитов с гематокритам 75, перелитых в течение 2 недель после сбора, представляют собой основную поддерживающую терапию (Perrine, Current Therapy 2008). Предназначены для коррекции анемии, подавления эритропоэза и ингибирования всасывания железа в кишечнике. Еще несколько лет назад переливание крови применялось только в том случае, если анемия была симптоматической. Сегодня наблюдается тенденция к сохранению значения претрансфузионного гемоглобина > 9-10,5 г/дл и посттрансфузионного > 13 г/дл (Holstein, Current Therapy 2015) с различными преимуществами, такими как предотвращение деформаций, улучшение роста и работоспособности пациента, снижение всасывания железа в кишечнике. Пациентам обычно требуется 1-3 единицы/3-5 недель (Holstein, Current Therapy 2015). 500 мл эритроцитов снабжают организм 370 мг железа (Singer, Current Therapy 2004). Может быть полезна концентрированная эритроцитарная масса с пониженным содержанием лейкоцитов (см. главу 91 п. 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Использование неоцитов (молодых эритроцитов), полученных с помощью определенных методов, могло бы уменьшить количество необходимых переливаний, но это еще предстоит доказать и процедура является более дорогостоящим (Adewoye, Current Therapy 2003). Предложено применение частичных обменных переливаний крови путем эритроцитофереза, при которых старые эритроциты заменяются более молодыми. Это значительно снижает накопление Таблица 48.6.1.

Железохелатирующие агенты (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) Дефероксамин Деферасерокс

Деферипрон

Дозировка Введение лекарства

25-50 мг/кг/день 20-40 мг/кг/день 75-100 мг/кг/день 8-10ч/день 1 раз/день 8ч/день 5-7 дней/неделя Период полураспада в плазме 20-30мин 8-16ч 2-3ч предпочтительный путь желчные и желчные мочевой элиминации мочевые Одобрено в Европе Да Да Да Таблица 48.6.2.

Факторы, влияющие на дозу облучения

1) накопления железа в сердце

отсутствует RMN-T2 ≥ 20 мсек. легкая/среднетяжелая RMN-T2 10-20 мсек тяжелая УРМН-Т2 < 10 мсек. 2) Нагрузка на организм легкая < 0,3 мг/кг среднетяжелая 0,3-0,5 мг/кг тяжелая > 0,5 мг/кг Частота переливаний Дозы должны быть выше при высоком накоплении железа, нагрузке на организм и частоте переливаний, но во избежание токсичности не должны превышать пороговые дозы, такие как 25-30 мг / кг, у детей для дефероксамина. (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), из-за рисков, связанных с ростом.

48. Анемия

657

железа, даже если подвергает пациента воздействию большего количества пакетов крови а сосудистые катетеры могут быть ограничивающими (Perrine, Current Therapy 2008). zz Рекомендуются прививки от гепатита А и В, пневмококка, мингококка и гемофильной палочки (см. главу 18); ежегодные проверки на ВИЧ (Perrine, Current Therapy 2008). zz Хелаторы железа Результаты пропорциональны бдительности, с которой начинается хелатотерапия, сдедует проводить до 20 переливаний, чтобы избежать более интенсивных режимов лечения (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); раннее начало примерно в возрасте 2-3 года (но даже раньше, если обнаруживается высокая концентрация железа в печени) вероятно предотвращает или уменьшает повреждения миокарда (Adewoye, Current Therapy 2003). До этой терапии большинство пациентов умирали в течение 20 лет от поражения,-от накопления железа в различных органах, сегодня 80% из них доживают до 40-летнего возраста (Adewoye, Current Therapy 2003). Несмотря на терапию, болезни сердца по-прежнему являются причиной 70% смертей (Savulescu, BMJ 328, 358; 2004). Таблица 48.6.3

Побочные эффекты хелатотерапии

zz местные расстройства (возможно, вызванные иглой). Они уменьшаются с увеличением опыта пациента и сочитанием с антигистаминными препаратами, кортизоном или анестезией за 1 час до процедуры, но не все согласны с этим. zz патологии скелета и задержка роста у пациентов < 5 лет zz редкие, но серьезные легочные заболевания zz аллергические реакции zz инфицирование Yersinia enterocolitica и другими грамотрицательными микроорганизмами или грибами. zz риск развития неврита зрительного и слухового нерва. Рекомендуется проводить ежегодную проверку зрения (риск развития катаракты) и проверку слуха. zz Изменения вида костной ткани у пациентов < 5 лет

Значения ферритина < 2 500 нг/л связаны с более длительной выживаемостью и более низкой кардиотоксичностью (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). Перед началом следует провести оценку питания, с коррекцией любого дефицита (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Эффективность терапии оценивается по отслеживанию сывороточного ферритина (каждые 3-6 месяцев), некоторые авторы считают, что ферритин не надежно отслеживает перегрузку железа, особенно на сердечном уровне (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Полезна биопсия печени каждые 1-2 года и магнитная-сусцептометрия,которая имеет хорошую корреляцию (оптимальные значения 3-7 мг железа на г сухой ткани печени) (Perrine, Current Therapy 2008). Звезда RMNT2 может быть полезна для отслеживания перегрузки железом. особенно на сердечном уровне (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Если терапия начинается после 10-летнего возраста, дисфункция миокарда прогрессирует. Соблюдение правил терапии является важным условием, так же полезны психологическая и практическая поддержка. (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Обычно он приостанавливается в течение первых двух триместров беременности и проводится с большой осторожностью в случае грудного вскармливания (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). XX Деферазирокс Exjade табл. 125, 250, 500 мг. Дозировка: 20-40 мг/кг/сутки за 30 минут до приема пищи,всегда в одно и то же время (Perrine, Current Therapy 2008). Не сочетайте

658

48. Анемия

антациды с алюминием. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, в том числе обильное кровотечение, кожные высыпания,снижение слуха, нарушения зрения, повышенние активности трансаминаз. Для снижения риска почечной и печеночной недостаточности и цитопении рекомендуется контролировать креатинин, ферритин и трансаминазы ежемесячно (Holstein, Current Therapy 2015). Противопоказано, если CrCl <40 мл/мин (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). XX Дефероксамин Desferal ампула в/в, в/м, подкожно 500 мг, ампула в/в, в/м 2 г:Внутримышечный путь не очень эффективен ,поэтому предпочтительнее использовать подкожное введение (живот или ноги, чередуя места уколов),который следует практиковать с помощью инфузора в течение 8-12 часов во время сна и/или одновременно с переливанием крови (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) с продолжительностью выброса около 20 минут (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Внутривенное введение более эффективно и требует меньшего количества процедур (Perrine, Current Therapy 2008). Для снижения местных реакций, полезно гидрокортизон 2 мг/мл или местный дифенгидрамин и/или местный анестезирующий крем за 30-60 минут до введения иглы (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Рекомендуемые методы контроля проверка зрения, аудиометрическое тестирование и мониторинг роста у детей (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Суточная доза позволяет выводить около 30 мг/ сутки железа (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Деферипрон Ferriprox 500мг изначально считался не очень эффективным и гепатотоксичным,но недавно был переоценен, поскольку доказал свою полезность и эффективность (Holstein, Current Therapy 2015). Хорошо всасывается в кишечнике, имеет период полураспада 1,5-2,5 часа, поэтому вводится 3 раза в сутки (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Более активен, чем дефероксамин в выведении железа из сердца (Peters, BMJ 344, 228; 2012), но характеризуется короткой активностью и у многих пациентов не может обеспечить адекватное выведение. Рекомендуется, когда дефероксамин противопоказан или неадекватен (The Med. Letter 1384; 2012). (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). При дозах 75 мг/ кг/сутки п/о в сочетании с дефероксамином 2 раза в неделю, он улучшает результаты, полученные при применении только дефероксамина (гипотеза Шаттла) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008),что связано с наиболее эффективными методами терапии для накопления сердечной деятельности (Perrine, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: артрит, тошнота, дефицит цинка, гепатотоксичность, агранулоцитоз (<1%), нейтропения и неврологические нарушения (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) При снижении или сохранении уровня ферритина в сыворотке крови ниже 500 мкг/л или при количестве нейтрофилов <1,5 × 109 /л, прием препарата следует прекратить (The Med. Letter 1384; 2012). Его следует принимать не менее чем через 4 часов после приема антацидов или препаратов, содержащих железо, алюминий или цинк (The Med. Letter 1384; 2012). Агенты для созревания эритроцитов ,такие как Луспатерцепт Reblozyl ( одобрен FDA) для взрослых пациентов,нуждающихся в регулярных переливаниях эритроцитов,в случае неэффективности стимуляторов эритропоеза и требующих 2 или более единиц числа эритроцитов в течении 8 недель,а также у взрослых пациентов с от очень низкого до среднего риска миелодиспластических синдромов с кольцевыми сидеробластами или миелодиспластического/

48. Анемия

659

миелопролиферативного новообразования с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом(Drugs@FDA2019)Он не показан для использования в качестве замены переливания эритроцитарной массы у пациентов,которым требуется немедленная коррекция анемии(Drugs@FDA2019) Последующee наблюдение:Золотым стандартом для измерения накопления железа в печени является биопсия с атомно-абсорбционной спектрометрией, хотя все чаще используется магнитно-резонансная томография (Holstein, Current Therapy 2015). zz Избыток железа снижает концентрацию витамина С, что увеличивает выделение железа, поэтому его можно вводить в течение нескольких часов (минимум 30 мин) после приема дефероксамина, но в дозах ниже 100 мг/сутки, чтобы избежать кардиотоксического эффекта от чрезмерного выделения железа (Perrine, Current Therapy 2008). Дозировка 50 мг/сутки у детей и 100 мг/сутки у взрослых (Perrine, Current Therapy 2008), однако, подлежит оценке. zz Избегайте пищевых добавок, мяса и продуктов с высоким содержанием железа. zz Две кружки чая в день могут уменьшить усвоение железа. zz При наличии дефицита фолиевой кислоты, возможно, из-за высокого оборота,нужно принимать его в дозах 1 мг/сутки (Perrine, Current Therapy 2008). zz Возможное лечение гиперкоагуляции (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). zz Спленэктомия (см. п. 8) снижает небходимость переливания крови на 30%, но предрасполагает к инфекциям и не рекомендуется в возрасте до 5 лет из-за риска сепсиса (Perrine, Current Therapy 2008). Как минимум за месяц до операции провести пневмококковую вакцинацию (Perrine, Current Therapy 2008). Детям до 16 лет рекомендуется профилактика антибиотиками пенициллином, амоксициллином или эритромицином (Holstein, Current Therapy 2015). Таблица 48.6.4.

Показания к спленэктомии (Perrine, Current Therapy 2008)

XX если требуется частое переливание (> 200 мл/кг/год крови). XX при ухудшении клинического состояния пациента с увеличением количества переливаний > 40%. XX при гиперспленизме, часто повторяющемся через 5 лет, но редко при поддержании значений гемоглобина > 9 г/дл. XX повторяющиеся эпизоды секвестрации селезенки XX спленомегалия создает большой обем в брюшной полости zz Учитывая уровень смертности (10-15%) и возможность новых терапевтических подходов в ближайшем будущем, аллогенная трансплантация костного мозга должна быть зарезервирована для отдельных случаев (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Было выполнено более 1500 трансплантатаций и получены наилучшие результаты при возрасте <16 лет, и у пациентов без гепатомегалии и фиброза ,в этих случаях заживление происходит в 90% случаев (Holstein, Current Therapy 2015). Этот процент снижается до 60% у пациентов старше 16 лет или при гепатомегалии. Только 30% из них имеют совместимого донора и подвержены низкому риску, а 8% - все еще имеют отторжение (Perrine, Current Therapy 2008). zz В последнее время заживление достигается путем трансплантации стволовых клеток, взятых из пуповины здоровых братьев

660

48. Анемия

и сестер, полученных методом генетической селекции (Higgs, Lance 379, 373; 2012). zz Генетически модифицированные аутологичные клетки CD34+,содержащие гемопоэтические стволовые клетки,трансдуцированные LVV,кодирующими βА-T87Q ген Zynteglo(не продается в Италии).Одобрен EMA для лечения пациентов 12 лет и выше с трансфузионно-зависимой бета-талассемией,у которых нет генотипа β0/ β0,для которых подходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток,но родственный HLA донор не совместим. zz Стимул синтеза фетального гемоглобина был получен с исполоьзованием гидроксимочевины, 5-Азацитидина (Holstein, Current Therapy 2015), которые по-видимому, увеличивают экспрессию γ-цепей (HbF), что позволяет нейтрализовать избыток α-цепей,таким образом испрвляя неэффективный эритропоез (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Изучаются антиоксиданты, аналоги пиримидина, эритропоэтин, производные короткоцепочечных жирных кислот, применяемые перорально, и небольшой пептид Гепсидин, который снижает всасывание железа в кишечнике (Perrine, Current Therapy 2008). Генетические манипуляции предпринимаются для того, чтобы заменить синтез фетального гемоглобина синтезом взрослого гемоглобина или заменить дисфункциональный ген β глобина нормальным геном. Эти подходы все еще являются экспериментальными и должны быть зарезервированы для пациентов, не поддающихся лечению(Higgs, Lance 379, 373; 2012). лечение сопутствующих заболеваний случае сердечной недостаточности, цирроза, остеопороза и т.д. будет проводиться соответствующее лечение (см. соответствующие главы). Накопление железа в миокардиоцитах,распознаваемое по МРТ Т2-взвешенных последовательностей, приводит к кардиомиопатии, которая обратима при хелатотерапии (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). zz В случае гепатита С, который развивается у 30-90% больных с переливаниями крови и развивается цирроз печени у 85% (Perrine, Current Therapy 2008), следует отметить, что увеличение запасов железа снижает эффективность противовирусной терапии, поэтому хелатотерапия может способствовать антивирусной терапии. При использовании рибавирина может повыситься необходимость на переливание крови для гемолиза. zz Гормональная заместительная терапия,которая применяется при гипотиреозе, диабете, гипопаратиреозе или задержке полового развития. zz В

7. ДРЕПАНОЦИТОЗ ИЛИ СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ Для подробного изучения Rees, Lancet 376, 2018; 2010, Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Существует несколько вариКлинические аспекты 48.7.1 антов разной степени тяжести (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 CDC http://com4pub.com/qr/?id=349 Обеспечивает некоторую защиту от малярии (Akinyanju, Current Therapy 2005). Измененные эритроциты более хрупкие и более склонны гемолизу. Он

48. Анемия

661

характеризуется внезапными острыми эпизодами дискомфорта, поражения органов и отсутствием эффективного лечения (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Наиболее распространенными последствиями являются анемия, ишемические вазокклюзии и последующие реперфузионные повреждения (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Цель терапии - улучшить самочувствие пациента и предотвратить осложнения. Средняя продолжительность жизни в настоящее время составляет 40-60 лет в странах с высоким уровнем дохода, но значительно ниже в районах с низким уровнем дохода (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Таблица 48.7.1.

Факторы ,провоцирующие кризы (Layton, Current Therapy 2008)

zz воздействие тепла и/или холода zz физические усилия zz поздние сроки беременности, послеродовый период и роды. zz инфекции: малярия, вирусы, микоплазма zz обезвоживание (потоотделение, похмелье, тепловой удар)

zz аллергические реакции zz эмоции и психическое напряжение zz физические нагрузки zz лишняя жидкость zz курение

1) Учитывая наличие хронического гемолиза, полезно связать адекватное питание с 1 мг/сутки фолиевой кислотой (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Необходимо отслеживать рост, развитие и питание детей (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) и проводить скрининг на возможный дефицита железа или отравление свинцом. Важное значение имеют адекватная психологическая поддержка и обучение пациентов и их семей. 2) Антибиотики и вакцинации. Полезна вакцинация против пневмококка, гепатита, гемофила и гриппа (см. главу 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) (Layton, Current Therapy 2008). Пенициллиновая профилактика,снижающая пневмококковую инфекцию на 85% (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014),полезен с 3-го месяца жизни до 5-летнего возраста, в ожидании вакцинации, так как у пациентов часто возникают ятрогенные аутоспленэктомии или многие инфаркты селезенки (Layton, Current Therapy 2008). 3) Анальгетическая терапия (см. главу 1). Данные о преобладании одной анальгетической терапии в пользу другой отсутствуют, за исключением случаев индивидуальной чувствительности к НПВП (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Хроническое употребление может привести к синдрому отмены, но наркотики также могут быть использованы (Bridges, Current Therapy 2007). Меперидин не рекомендуется из-за риска эпилептических припадков(Layton, Current Therapy 2008). 4) Переливания. В дополнение к коррекции анемии они направлены на снижение выработки гемоглобина для его поддержания на уровне менее 30% (Layton, Current Therapy 2008). Их следует Таблица 48.7.2 Показания к переливанию крови в чрезвычайных ситуациях (Layton, Current Therapy 2008) zz селезеночная секвестрация zz апластический криз zz брыжеечный синдром zz приапизм zz Начальный МОF

zz средний острый торакальный криз zz печёночная недостаточность zz инсульт zz сердечная недостаточность zz острая анемия

48. Анемия

662 Таблица 48.7.3.

Трансфузии и дрепаноцитоз (Akinyanju, Current Therapy 2005) Указанный

� симптоматическая острая анемия � о страя боль в груди с гипоксией � симптоматическая хроническая анемия � общая анестезия или глазная хирургия при хронической почечной недоста- � вторичная профилактика инсульта у

точности

детей

� секвестрация селезенки

Могут быть полезными при

� тяжелый синдром правого подреберья � первичная профилактика инсульта у

с гипербилирубинемией.

� устойчивые язвы на ногах � приапизм (на ранних стадиях)

детей

� длительные или устойчивые болевые

кризы Вероятно, не указано. � высокая концентрация гемоглобина � неосложненная беременность � неосложненные болевые кризы � оперативное вмешательство

избегать при отсутствии симптомов. Чрезмерное увеличение гематокрита может привести к увеличению вязкости, за которым следует патогенный порочный круг и усиление симптомов. Обычно его делают каждые 3-5 недель (Hassell, Current Therapy 2004). По возможности, их следует делать с помощью промытых эритроцитов, идентичных по фенотипу, чтобы снизить риск аллоиммунизации, лейкоцитарных и лихорадочынх реакций и передачи контаминирующих вирусов (Davies, Current Therapy 2003), по этим причинам и при гемосидерозе некоторые авторы предпочитают переливание крови (Hassell, Current Therapy 2004). 5) Частичное переливание крови (1-2 единицы), повторяющиеся при хронической профилактической терапии каждые 6 недель. Они полезны в чрезвычайных ситуациях и для снижения интенсивности и частоты возникновения неврологических осложнений и в более тяжелых случаях боли в груди. Выполняются при значениях Hb > 10 г/ 100 мл (Hassell, Current Therapy 2004). Цель - быстро снизить уровень HbS до <20%. Важно оценить совместимость крови и наличие аллоантител к минорным антигенам (Келл, C, E) ,они часто отличаются тем, что пациенты имеют африканское происхождение, а доноры неафриканского происхождения (Bridges, Current Therapy 2007). Реакция гиперчувствительности может быть отдаленной и прежде всего фатальной. Таблица 48.7.4.

Показания к обменному переливанию крови в чрезвычайных ситуациях. (Хасселл, Текущая терапия 2004)

� Инсульт � MOF(полиорганная недостаточность)

� рефрактерный приапизм. � о стрый торакальный криз для дренажа � экстренная хирургия

6) Хелатотерапия применять до возникновения поражения железом во избежание гемосидероза (см. выше). 7) Гидроксимочевина. Это первый выбор. Эффект начинается через 2-3 дня. Это наиболее назначиваемая терапия, потому что она безопасна и может быть назначена п/о, но в 40% случаев она не дает адекватных ответов (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Снижает смертность среди взрослого населения на 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Повышает уровень

48. Анемия Таблица 48.7.5.

663 Показания для трансплантации костного мозга (Layton, Current Therapy 2008)

< 16 лет >2 болезненных криза в груди HLA Совместимый донор Утомительные и периодически повторяющиеся Патологии центральной нервной болезненные приступы системы Будущие вопросы медицинского обслуживания

фетального гемоглобина, уменьшает гемолиз,госпитализацию потребность в переливании крови и болевые кризы (на 44%), острые боли в груди (на 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), снижает количество тромбоцитов и лейкоцитов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Показан с > 18 лет, и в случае более чем 3-х болезненных кризов/в год, требующих госпитализации. Доза 20 мг/кг/сутки до 35 мг/кг/сутки. Дологосрочные эффекты неизвестны, но по-видимому ето увеличивает выживаемость (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Более эффективна у детей, чем у взрослых (Bridges, Current Therapy 2007). Противопоказано при беременности, у детей до 5 лет и при тромбоцитопении и нейтропении. Нужно сочетать оральные контрацептивы, даже если нет доказательств тератогенности (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 8) Спленэктомия (см. п. 8) при задержке роста, судорогах, повторных секвестрациях селезенки и гиперспленизме. 9) Трансплантация костного мозга или стволовых клеток с выживаемостью 95% в течение 5 лет и 80% заживления - это единственная терапия, которая может помочь выздороветь (Layton, Current Therapy 2008). 10) Перспективная генная терапия (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11)Кризанлизумаб Adakveo в/в 100мг(не продается в Италии),селективный блокатор,одобренный FDA,для снижения частоты вазооклюзионных кризов у взрослых и детей старше 16 лет(Drugs@FDA2019) 12) Вокселотор Oxbryta табл. 500 мг (не продается в Италии). Доза 1500 мг/день.Одобренный FDA ингибитор полимеризации гемоглобина S для лечения серповидноклеточной анемии у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (Drugs@FDA2019) 13) Разное. Короткоцепочечные жирные кислоты, 5-азацитидин (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Перспектиные препараты: Децитабин, ингибиторы i-деацетилазы камней (Layton, Current Therapy 2008). 14) Скрининг новорожденных и просвещение родителей могут значительно снизить неонатальную смертность и заболеваемость (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Клинические картины

zz Приступы боли являются наиболее распространенным сим-

птомом, обычно возникают через 3-4 года и чаще проявляются в области рта и ног. обычно длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Hassell, Current Therapy 2004). Полезны постельный режим, горячие ванны и компрессы,нужно избегать холода, влажности и симптоматическая терапия гипоксии, ацидоза, любых инфекций, анальгетики (парацетамол, аспирин, НПВП и морфин в наиболее устойчивых случаях). В/в кортикостероиды в первые 2 дня улучшают картину, даже если они увеличивают частоту рецидивов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). В случае повторения можно

664

48. Анемия

использовать обменные переливания крови и гидроксимочевину. Переливания не помогают. zz Селезеночный секвестрационный криз (25% случаев). Это неотложная ситуация,поскольку существует риск быстрой секвестрации селезенки с последующим кардио-циркуляторным коллапсом и смертью менее чем через 30 минут,инструктирование родителей имеет важнейшее значение для быстрого распознавания клинической картины (Bridges, Current Therapy 2007). Это также может произойти в первые 2 месяца жизни, редко через 5 лет после аутоспленэктомии в результате повторных инфарктов селезенки. Обычно они длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Akinyanju, Current Therapy 2005). Они могут быть вызваны сепсисом и могут быть связаны с другими клиническими кпризнаками. Полезны регидратация и переливание крови (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) После 2-х или более присупов показана спленэктомия (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 или переливания крови, которые снижают риск возникновения приступа до тех пор, пока вы продолжаете терапию. После первого эпизода у выживших обычно в 50% случаев бывают рецидивы в первые 4 месяца (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Повторяющиеся приступы могут привести к хронической легочной недостаточности (Bridges, Current Therapy 2007). zz Апластические гемолитические кризы (30% случаев) часто вторичные по отношению к инфекциям (часто парвовирус B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Наблюдение и возможное лечение антибиотиками, переливания в случае тяжелой анемии или обменные трансфузии. Большинство выздоравливает через 10-14 дней. zz Печеночные кризы обычно идет спонтанное самовыздоровление в течение 2 недель и требуют только поддерживающей терапии и возможных переливаний. zz Сосудисто-окклюзионные кризы: Анальгетики, противовоспалительные препараты и гидроксимочевина при хронической терапии (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Полезна гидратация гипотоническими растворами, такими как 5% декстроза (Layton, Current Therapy 2008). zz Инсульт. Он поражает 11% пациентов в течение 20 лет (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Больше всего поражаются сонные артерии и артерии среднего калибра. (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Полезны гидратация и обменные переливания с последующими переливаниями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Трансфузии в профилактической терапии снижают рецидивы через 3 года с 50-70% до 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если произошло более двух инсультов, ,показаны переливания крови (без лейкоцитов), связанное с хелатотерапией, пожизненно или как минимум 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004), поскольку они снижают риск инсульта на 90%,и при прерывании,у 50% в течение нескольких месяцев возникает новый инсульт (Bridges, Current Therapy 2007). Перед прекращением трансфузионной терапии начать хроническое лечение гидроксимочевиной (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Цель заключается в поддержании уровня HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). В случае повторных эпизодов полезно применять антиагрегантную терапию (см. главу 10). Для детей и подростков с совместимым HLA донором инсульт является показанием для трансплантации (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).

48. Анемия

665

zz Острая боль в груди. Клиническая картина, характеризующа-

яся инфильтратами легких на рентгене и симптомами боли в груди, кашель,одышка или тахипноэ. Они появляются в 50% случаев и в 80% случаев имеют рецидивы ((Layton, Current Therapy 2008). Они являются основной причиной смерти > 10 лет. Они вызваны инфекциями (особенно у детей), инфарктами (особенно у взрослых), жировыми эмболиями или их комбинациями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (Layton, Current Therapy 2008). Обеспечьте гидратацию пациента, даже если избыток может привести к отеку легких и лечите любые гипоксемии. Антибиотики и переливания полезны. В наиболее серьезных случаях (мультилобарное вовлечение, ухудшение течения и гипоксемия)целесообразны обменные переливания (Layton, Current Therapy 2008). Кортикостероиды могут быть полезны, но повышают риск рецидива (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Следует избегать опиоидного наркоза (Layton, Current Therapy 2008). zz Острые лихорадочные эпизоды. Антибиотики.Заболеваемость составляет 4 % в цивилизованных странах,выше в развивающихся странах. При рецидивирующем тонзиллите полезна тонзилэктомия (Akinyanju, Current Therapy 2005). Полезна профилактика антибиотиками до 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004). zz Остеомиелит. (см. гл. 73 п. 6) В ожидании результатов культурального исследования, следует применять терапию против сальмонеллы (75% случаев) и стафилококка (Akinyanju, Current Therapy 2005). Продолжительность лечения составляет 6 недель для острых форм и 2-3 месяца для хронических форм (Layton, Current Therapy 2008). zz Гиперспленизм. Возможно самовыздоровление. Мониторинг в течение 4-6 месяцев перед спленэктомией с любыми переливаниями крови. zz Приапизм (30-40% случаев): обильное питье, анальгетики, оксигенация и, если нет реакции через 12-24 часа,обменные переливания (которые могут уменьшить серповидно-клеточную анемию на 50%), если после 6-12 часов нет улучшения (Akinyanju, Current Therapy 2005), но не все согласны (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). В некоторых случаях полезно использовать нифедипин и трансдермальные нитраты. В рефрактерных случаях можно использовать гидралазин 10 мг / 3 ч п/о в 3 приема или в наиболее серьезных случаях можно провести инфильтрацию фенилэфрином 0,5 мг. (Davies, Current Therapy 2003). Также полезны промывание физиологическим раствором и аспирация. В случае неэффективности различных методов терапии полезно шунтирование (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Хирургическое лечение под местной анестезией с губчато-кавернозным шунтированием в рефрактерных случаях, которые не улучшаются через 36-48 часов(Akinyanju, Current Therapy 2005). Через 2 недели нужно принимать Stilbestrol по 5 мг/сутки в течение 3 дней, затем 5 мг 2 раза в неделю, дозировка уменьшается вдвое каждые 2 недели. В некоторых случаях может оказаться полезным лейпролид, снижающий уровень тестостерона. В случае рецидива будут полезны переливания (Akinyanju, Current Therapy 2005). В не острых случаях могут быть полезны сосудорасширители, такие как этилэфрин и псевдоэфедрин (Layton, Current Therapy 2008). Повторные приступы или приступы с продолжительностью более 24 часов могут вызвать импотенцию (Hassell, Current Therapy 2004).

48. Анемия

666 zz Язвы

нижних конечностей. Заболеваемость составляет 4 % в цивилизованных странах,выше в развивающихся странах. Поражает пациентов старше 12 лет (Akinyanju, Current Therapy 2005). Имеется дело с варикозными язвами (см. главу 33 п. 8):Полезны отдых,поднятие конечности, гигиена и адекватное лечение язвы, а в крайних случаях даже пересадка кожи. Трансфузии зарезервированы для устойчивых случаев (Hassell, Current Therapy 2004). Полезным является лечение гидроксимочевиной, даже если это вызывает кожные язвы у некоторых пациентов (Layton, Current Therapy 2008). zz Дактилит обычно появляется у детей < 6 месяцев и может представлять собой первое проявление (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Поражает руки и ноги и лечится анальгетиками. zz Полиорганная дисфункция MOF (почки, печень и легкие) лечится с помощью обменных трансфузий, кислорода и гидратации (Bridges, Current Therapy 2007). zz Камни желчного пузыря и холецистит, связанные с гемолизом. В случае симптоматических камней в желчном пузыре показана хирургическое вмешателство (Layton, Current Therapy 2008). zz Осложнения, связанные с нарушением микроциркуляции (Hassell, Current Therapy 2004): ретинопатия (10-20%), который требует ежегодного мониторинга глазного дна, после десятого года,при подозрении на отслойку сетчатки, остеонекроз головки бедра и плечевой кости.Для лечения используются НПВП, отдых, хирургические и ортопедические вмешателства (Layton, Current Therapy 2008).Хроническое повреждение легких со вторичной легочной гипертензией,встречается у 30% больных и является краткосрочным показателем смерти (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008)(см. параграф 16 главы 39),также хроническая почечная недостаточность (см. главу 54), поражение костей (см. гл. 73 п. 6). zz Молодые женщины и беременность У женщин любой метод контрацепции безопаснее беременности,даже если эстроген-прогестагены (из-за риска сосудистых осложнений) или ВМС (из-за риска инфекции) не рекомендуются. Предпочтительны барьерные или прогестагенные контрацептивы (Akinyanju, Current Therapy 2005) (см. главу 86, п. 1), которые способствуют повышению Hb, выживаемости эритроцитов и уменьшению боли в груди. Возможная беременность будет находиться под угрозой и должна находиться под строгим контролем, особенно в третьем триместре, из-за наличия болезненных приступов, острых болей в груди, преждевременных родов и возможной смерти плода. Полезны переливания для поддержания концентрации гемоглобина > 90 г/л

8. СПЛЕНЭКТОМИЯ И ГИПОСПЛЕНИЗМ Для подробного изучения Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011. Гипоспленизм или селезеночная атрофия могут иметь различное происхождение, в том числе ятрогенное после спленэктомии. Наибольший риск связан с высокой вероятностью, в 50 раз выше чем я у обшего населения,с фульминантным сепсисом от менингита или пневмонии,так называемой подавляющей инфекцией после спленэктомии (OPSI) (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Наиболее частыми возбудителями являются Streptococcus pneumoniae (50-90%), за которыми следуют гемофильная палочка

48. Анемия

667

типа В и менингококковая инфекция (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Вакцинация против вышеперечисленного и вируса гриппа (см. главу 18), которая должна быть проведена за 1 месяц до спленэктомии, является необходимой (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). У таких пациентов ревакцинация может потребоваться более часто (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Антибиотики могут снизить, но не устранить риск (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), но нет соглашения о том, кому и как долго их принимать (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). В случае серповидноклеточной анемии рекомендуется применять бензилпенициллин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), < 5 лет, но нет соглашения о том, как и когда ее следует вводить и когда прекращать (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Взрослым рекомендуется принимать амоксициллин 250-500 мг/сутки или феноксиметилпициллин 500 мг/сутки (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).У детей с аллергией можно использовать котримоксазол или эритромицин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Есть также те, кто рекомендует только короткие курсы антибиотиков при лихорадке (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Обучение пациента или его родителей раннему распознаванию лихорадочных состояний и информирование о рисках в тропических странах для таких заболеваний, как малярия и бабезиоз, а также для раннего лечения после укусов животных или стоматологических процедур, имеет основное значение (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).

РАЗЛИЧНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ­ЗАБОЛЕВАНИЯ

49

1. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ Практически все формы приобретенные. Пациенты с тромбоцитами в количестве от 30 000-50 000,годами находятся под наблюдением без лечения. Обычно, при значениях тромбоцитов выше 50 000 проблем не возникает,они редки даже при значениях выше 10 000/мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Для маленких хирургических вмешателств требуются значения тромбоцитов > 50,000/мм3, для большых хирургических вмешателсв > 100,000/ мм3. Профилактические переливания показаны для значений < 10.000/мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Таблица 49.1.1

Взаимосвязь между количеством тромбоцитов и кровотечением

Количество тромбоцитов

Спонтанное

Посттравматическое

> 100,000 20,000-100,000 < 20,000

Нет Иногда Иногда

Нет часто Да

В любом случае, следует избегать травм, алкоголя и лекарств,таких как аспирин, которые подавляют функцию тромбоцитов.При дальнейшем снижении количества тромбоцитов,может возникнуть пурпура.

1. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

zz Острое самоограничение. Часто из-за вирусных инфекций.

У молодых людей спонтанное самовыздоровление происходит в течение 4 месяцев в 70% случаев, еще в 10% заживление происходит в течение 8 месяцев и в 20% переходит в хроническую форму. У взрослых спонтанное самовыздоровление встречается только в 20% случаев. Кортизоны имеют высокий показатель успеха,поэтому даже гамма-глобулины в дозе 400 мг/кг/сутки в/в в течение 4 дней оказывают преходящий,но положительный эффект в 90% случаев в течение 1-2 недель и зарезервированы для экстренных случаев, таких как хирургическое вмешателство. zz Хроническая рецидивирующая форма XX Переливание тромбоцитов.Период полувыведения составляет 5 дней, применение ограничено.Их используют при тяжелых кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией,при числе тромбоцитов < 10,000/мм3 или 50,000/мм3 перед операцией. Каждая перелитая единица увеличивает их количество примерно на 20 000/мм3. XX Препараты Кортизона (см. главу 13) начинающиеся применятся при значениях ниже 30 000 / мм3 дают хорошие результаты через 1-3 недели в 80% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), но, к сожалению, с высоким процентом рецидивов, особенно у взрослых. Преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 1-2 недель, затем 1 мг/кг/сутки в течение 10 дней, а затем 0,3 мг/кг/сутки, до нормализации числа тромбоцитов, затем поддерживающие дозы. До 4-6 недель не считайте их неэффективными. При отсутствии результатов через 6-12 месяцев показаны спленэктомия или иммунодепрессанты и новые факторы, стимулирующие тромбопоэз

670

49. Различные гематологические з­ аболевания

(Sood, Current Therapy 2013).Высокие дозы метилпреднизолона 1 г/сутки в течение 3 дней ± иммуноглобулины, показаны в экстренных случаях, <5000/мм3 или внутреннем кровотечении (Sood, Current Therapy 2013). XX Спленэктомия только при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге. Предпочтительно с помощью лапароскопии. Хорошие результаты в 75% острых форм у молодых людей и в 50% остальных случаях. В прогностических целях исследование с отмеченными тромбоцитами полезно для оценки процента захвата селезенкой и печенью; очевидно, наилучшие результаты получаются в случае поглощения исключительно селезенкой.Показана,если заболевание длится более 1 года и не отвечает на стероиды, или они противопоказаны, или были частые рецидивы после терапии (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказана в возрасте до 5 лет из-за риска сепсиса и ей должна предшествовать вакцинация против менингококка, пневмококка и гемофильной палочки (Bennet, Current Therapy 2004) (см. главу 18). XX Иммунодепрессанты (см. главу 17), если результаты не получены в течение 6 месяцев после операции. Они связаны с кортизоном. Циклофосфамид 50-200 мг/сутки, полезен в 25-40% случаев через 2-6 недель.Азатиоприн Аzafor 2-3 мг/кг/сутки в качестве начальной дозы и 1 мг/кг/сутки в качестве поддерживающей дозы в течение 6 месяцев,еженедельно нужно проверять тромбоциты, лейкоциты и формулу. Это иммунодепрессант, который лучше всего подходит для хронической терапии. В рефрактерных случаях, предлагается Винкристин 2 мг/ неделю в/в ,1 месяц или больше. Ритуксимаб (Sood, Current Therapy 2013) также полезен. XX Гамма-глобулины в дозах 400 мг/кг/сутки в течение 3-5 дней или 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней.Они дают ответ в 90% случаев, но являются дорогостоящими и эффект длится всего 1-2 недели, показаны в неотложных ситуациях и в случае операции (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005),когда их можно вводить одновременно с переливанием тромбоцитов (Sood, Current Therapy 2013). XX Анти-D-Иммуноглобулины Immunorho могут быть использованы вместо иммуноглобулинов у неспленэктомированных пациентов с РЗ+, даже если это может способствовать гемолизу (Sood, Current Therapy 2012). XX В некоторых случаях (50%) Даназол Danatrol (см. раздел 86 п. 6) оказался полезным в дозах 400-600 мг/сутки у пожилых женщин или в устойчивых случаях, ответ в 50% случаев,и в качестве альтернативы к спленэктомии или если она неэффективна. Побочные эффекты:гепатотоксичность и маскулинизация. Его следует продолжать принимать как минимум 4-6 месяцев,прежде чем считать его неэффективным. Тромбоэтин еще изучается.

2. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и гиперспленизм

Для подробного изучения Imbach, NEJM 365, 734; 2011 Обычно связаны с лекарственными препаратами или системными заболеваниями,такими как волчанка, хронический лимфолейкоз, лимфомы, вирусные инфекции, вызывающие иммунодефицит, СПИД и т.д.,кровотечения, связанные только с гиперспленизмом, редки фактически количество тромбоцитов никогда не падает <40,00/мм3(Sood, Current Therapy 2013).

49. Различные гематологические з­ аболевания

671

Терапия

zz Острая форма часто встречается у детей, часто после вирусных

инфекций. В 80-90% случаев идет спонтанное самовыздоровление через 1-6 месяцев. zz Кортизоны (см. выше и главу 13) 1-2 мг/кг/сутки преднизолона. Они увеличивают выработку тромбоцитов и выживаемость. Положительные ответы в 70% случаев, но с частыми рецидивами (60%) при приостановке (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) и только 20% излечений. Реакция начинается через 7 дней и максимальна через 2-4 недели, и нет единого мнения насчет их применения у детей, которые в большинстве случаев выздоравливают через несколько недель (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают риск кровоизлияний в мозг и полезны в случае их возникновения,с дозировкой метилпреднизолона 30 мг/кг/сутки в течение 3 дней. zz Гамма-глобулины,в дозе 400 мг/кг/сутки в/в в течение 3-5 дней или 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней, эффективны в 80% случаев в течение 2-3 недель и полезны для хирургического вмешательства или при неотложных состояниях, таких как кровоизлияния в мозг или в случаях неэффективности кортикостероидов, связанных с антиD Ab в Rh+ (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009). zz Спленэктомия продлевает жизнь тромбоцитов, но, учитывая высокую заболеваемость и смертность у этих пациентов, она предназначена для случаев с тромбоцитопениями, которые не поддаются терапии кортизоном и рецидивируют после первоначального ответа или требуют слишком высоких доз (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Ей должны предшествовать обычные прививки (см. предыдущий параграф).Она эффективна в 66% случаев (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) с 30% рецидивов в течение 18 месяцев. 2-й выбор

zz Иммунодепрессанты (см. главу 17) - второй вариант, который

следует применять в случае неэффективности предыдущей терапии (15-30% случаев). Положительные ответы в 80% случаев, но 35% рецедивировали в течение одного года. Даназол может быть полезен женщинам, но на это уходят месяцы. Плазмаферез в рефрактерных случаях. Интерферон α-2b 3 Миллиона на 12 исследуемых доз. zz Фостаматиниб Tavlesse (не продается в Италии)Доза;100150мг/12 часов.Он блокирует активность фермента тирозинкиназы селезенки и уменьшает разрушение тромбоцитов имунной системой(EMA.europa.eu2019) zz Активаторы рецепторов тромбопоэтина человека для тромбопоэза, полезные в случаях,невосприимчивых к кортикостероидам, иммуноглобулинам и/или спленэктомии (Imbach, NEJM 365, 734 2011). Противопоказан во время беременности (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). XX Ромиплостим Nplate ампула 250-500 мкг в дозе 1-10 мкг/кг/ нед. подкожно, одобренная FDA, является рекомбинантным синтетическим белком, имеет дозозависимый эффект,при прекращении приема может наблюдаться ухудшение(Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); побочныe эффекты; отложения ретикулина в костном мозге. XX Eltrombopag Revolade таблетки 25-50 мг. Доза 25-75 мг/день через 1-2 часа после еды (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Недавно

672

49. Различные гематологические з­ аболевания

одобрен также для лечения тромбоцитопении у детей >1 года, хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ITP) и в случае отсутствия реакции на предыдущее лечение или после спленэктомии (Pillole AIFA n. 833, 2015).Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, миалгии, парестезии,отложения ретикулина в костном мозге, которые могут привести к фиброзу, кровотечениям и тромбозам, возможно малигнизация гемопатий и риск гепатотоксичности (The Med. Letter 1305; 2009); у детей >1 года также наблюдались инфекции верхних дыхательных путей,сыпь (Pillole AIFA n. 833, 2015). В стадии исследования: NIP-004, AKR-501 (YM477), бутизамид, ингибиторы селезеночной тирозинкиназы (SYK), такие как R-406 и его пролекарства (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009). XX Аватромбопаг Doptelet табл. 20мг(не продается в Италии). Доза;40-60мг/сут в течение 5 дней ,начиная за 10 дней до процедуры.Одобрен EMA для лечения тяжелой тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени,которым запланирована инвазивная процедура(EMA.europa.eu 2019)

3. Посттрансфузионная пурпура

zz Это может произойти даже через 7-10 дней после переливания

крови (Sood, Current Therapy 2013),оно самокупируется через 1-2 недели (Sheppard, Current Therapy 2012). Терапия: переливание тромбоцитов и, в отдельных случаях,гамма-глобулины и плазмаферез (Sood, Current Therapy 2013).

4. Тромбоцитопения постэкстракорпорального кровообращения

Иногда после экстракорпорального кровообращения может возникать тромбоцитопения из-за гемодилюции, активации тромбоцитов в трубке, фрагментации тромбоцитов и также тромбоастения, особенно после гипотермии (Sood, Current Therapy 2013). Обычно идет самовыздоровление через несколько дней, но может потребоваться переливание тромбоцитов (Sood, Current Therapy 2013).

5. Тромбоцитопения новорожденного

Переливание тромбоцитов(10 мл/кг увеличивает значение до 70.000/мл) показано при кровотечениях или значениях < 10.000/ мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае недоношенных младенцев, подверженных риску кровоизлияния в мозг, показания < 40 000/мл. Кортикостероиды полезны, за исключением изоиммунных форм, где результаты не так хороши по сравнению с использованием иммуноглобулинов, в дозах 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней или пока количество тромбоцитов не увеличится вдвое или не станет > 50 000 /мл (Sood, Current Therapy 2013).

6. Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения

zz Это наиболее частая форма тромбоцитопении у взрослых. zz Приостановление приема всех второстепенных препара-

тов до выяснения ситуации: тиазидные мочегонные средства, сульфаниламиды, эстрогены, иммунодепрессанты, хинидин, противоэпилептические средства, такие как вальпроевая кислота, прокаинамид, гепарин (см. главу 10 п. 1), соли золота, антибиотики, α-метильдопа и другие. Обычно он проходит в течение 7-10 дней.

49. Различные гематологические з­ аболевания

673

zz Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (см. главу 10 пар. 1). zz Кортизоны, они, вероятно, не сокращают продолжительность

болезни. В некоторых случаях полезны гамма-глобулины.

zz Трансфузии, если необходимо. zz Рекомбинантный человеческий

интерлейкин II Proleukin ампула в/в 1 мг представляется полезным при химиотерапической тромбоцитопении, но опыт ограничен. Дозировка 50 мкг/кг/сутки (см. главу 17).

7. Тромбоцитопеническая тромботическая пурпура

Следует считать чрезвычайной ситуацией. Болезнь может начаться спонтанно или быть связанной с беременностью, раком, инфекциями, лекарствами, химиотерапией, коллагеновыми заболеваниями или трансплантатами, но в большинстве случаев идиопатический (George, Current Therapy 2008). Смертность без терапии составляет 90% в течение 3 месяцев после начала заболевания, но при терапии она снижается до 10-20% (George, Current Therapy 2008). Поскольку физиопатогенетический механизм неизвестен, используется плазмаферез, что значительно улучшает прогноз. 30-40% имеют рецидивы, обычно в первый год, но также и через 10 лет, и всегда лечатся плазмаферезом ± иммунодепрессантами. zz Терапия любых инфекционных и/или воспалительных процессов. zz Плазмаферез (гл. 52 пар 5) ежедневно со свежей плазмой. Он является лечением выбора, поскольку более эффективен (80-90% случаев), чем плазма (62%), даже если требуется больше времени: 80 мл/кг в течение не менее 5 дней или 3 дня после того,как тромбоциты > 150,000/мм3 или до нормализации ЛДГ, регресса неврологических симптомов, стабилизации показателей гематокрита и уменьшения микроангиопатии, уменьшения количества шистоцитов в периферической крови (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда пациент нуждается в лечении в течение нескольких дней, недель или месяцев, обычно ответ наблюдается в течение 2 недель. Случаи, вызванные неопластическими метастазами или трансплантацией костного мозга, часто являются утойчивыми к плазмаферезу (Cooling, Current Therapy 2006). zz Плазма. 30 мл/кг/день. Его можно использовать,если плазмаферез не доступен сразу, но он не должен заменять плазмаферез, т.к. менее эффективен и представляет риск перегрузки (Baker, Current Therapy 2005). Некоторые авторы используют смесь плазмы/альбумина для снижения сенсибилизации (Cooling, Current Therapy 2006).Раннее лечение имеет важнейшее значение. Нераспознанные инфекции могут быть причиной отсутствия ответа на плазмаферез, в этих случаях рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае хронических рецидивов используются иммуносупрессанты zz Caplacizumab Cablivi амп. в/в 11мг фрагмент антитела,направленного на фактор Фон Виллебранда(vWF),одобренный FDA,для лечения взрослых пациентов с приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпурой в сочетании с плазмаферезом и иммуносупрессивной терапией(Drugs@FDA2019) zz В устойчивых случаях могут применяться: кортизон, фолиевая кислота, иммунодепрессанты, спленэктомия, циклоспорин, гамма-глобулины или ритуксимаб Мабтера (см. главу 17) в

674

49. Различные гематологические з­ аболевания

дозах 375 мг/м2/неделю в/в,4 дозы (George, Current Therapy 2008). Переливания тромбоцитов, которые могут ухудшить картину, противопоказаны (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда полезно использовать эритроциты для поддержания Hb > 10 г/100 мл. zz Антитромбоцитарные средства (см. главу 10). Они имеют недоказанную эффективность (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. Гемолитико-уремический синдром

Характеризуется умеренной или тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и гипертонией. У детей ему часто предшествует вирусная инфекция, у взрослых: после эклампсии, отторжения почечного трансплантата, использования контрацептивов (Bick, Current Therapy 2003). Кортизоны, антиагреганты и гепарин обычно неэффективны у детей,переливание тромбоцитов также может быть вредным, поскольку проблема этих пациентов заключается не в кровотечении, а в тромбозе (Sood, Current Therapy 2013). Трансфузия эритроцитарной массы,которая поддерживает уровень гемоглобина > 10 г/дл, плазмаферез и диализ снижают смертность до 10%. Взрослые могут реагировать на гепарин и антиагреганты в сочетании с диализом, но смертность составляет 50%. Десмопрессин в дозе 0,3 мкг/кг в/в в течение 15-30 мин сокращает время кровотечения до 4 ч у 50-75% пациентов (Sood, Current Therapy 2013).

9. Тромбоцитопения из-за неаутоимунного снижения продукции костного мозга

Случаи замещения костного мозга метастазами, фиброзом, множественной миеломой или поражения лейкемией, апластической анемией в результате химиотерапии или лучевой терапии, алкогольной интоксикацией или вирусной инфекцией (ВИЧ, корь,ЦМВ и ветряная оспа). Профилактика является спорной (Bennett, Current Therapy 2006). Терапия основана на частых переливаниях; помните, что период полураспада тромбоцитов составляет 10 дней, пакета тромбоцитов - 5 дней и что существует риск сенсибилизации аллоантителами (Bennett, Current Therapy 2006).FDA одобрило Лусутромбопаг Mulpleta(не продается в Италии) для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени,которым должна проводится процедура(Drugs@ FDA2018)

2. ТРОМБОЦИТОЗ Они могут быть первичными или вторичными по отношению к миелопролиферативным заболеваниям, карциномам, воспалениям, дефициту железа,коллагеновым заболеваниям, постспленэктомии, кровоизлияниям и т. д.(Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Средняя выживаемость при примитивных формах > 15 лет. Через 20 лет 5% превращаются в лейкемию. При Вторичных формах нужно лечить причины, симптоматическая терапия будет основыватся на антигистаминных препаратах, кровопускании и аллопуриноле. Обычно они не нуждаются в специальной терапии, так как не подвержены повышенному риску. Поддерживайте значения тромбоцитов < 500 000/мм3 . Пациенты с более высокими показателями, но бессимптомные и без

•

49. Различные гематологические з­ аболевания

675

сердечно-сосудистых факторов риска, могут находиться под наблюдением. Показания к лечению: a) предыдущий тромботический или геморрагический эпизод, b) пациенты с повышенным риском по причине возраста > 60 лет или количеством тромбоцитов > 1 500 000/мм3 или ишемической болезнью сердца (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). zz Антиабластические средства (см. главу 17). Предпочтительно использовать гидроксимочевину в дозах 15 мг/кг/сутки или 0,5-2 г/сутки. Терапия должна быть прекращена, если количество тромбоцитов составляет < 400,000 или количество лейкоцитов < 5,000/мм3.Анагрелид Xagrid в дозах 1-2 мг/12ч с антиагрегационным и тромбоцитопеническим действием (см. гл. 50 п. 10) .Он вдвое уменьшает исходное значение более чем в 70% случаев. Побочные эффекты: сосудорасширение с периферическим отеком, головная боль, анемия, диарея и, в больших дозах, сердечная недостаточность. Сочетание Гидроксимочевины и Аспирина предпочтительнее сочетания Анагрелида и Аспирина (Harrison, NEJM 353, 33; 2005). zz Антиагреганты (см. главу 10), такие как аспирин (150 мг/сутки) и дипиридамол (400 мг/сутки), обладают сомнительной эффективностью, поскольку, как было замечено, усиливают кровотечение и не уменьшают тромбоз.Гепарин может быть использован, но с особой осторожностью. zz α-интерферон 2a или 2b (см. гл. 64 п. 1) перспективен в дозах 3 млн. 3 раза в неделю, имеет высокую стоимость и значительные побочные эффекты. Может применяться в тяжелых случаях и в детородном возрасте. zz Тромбоцитоферез действует быстро и предназначен для экстренных кровотечений с целью сокращения количества тромбоцитов < 1 млн/мм3. Избыток тромбоцитов,фактически поглощающих фактор фон Виллебранда, приводит к приобретению болезни фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy 2009).

3. ТРОМБОАСТЕНИЯ Количество тромбоцитов в норме, иногда даже повышено (п. 2), но их функция нарушена. При врожденных формах, поскольку исправление дефектов невозможно, переливание тромбоцитов будет применяться только по особым показаниям.При вторичных формах может проводиться причинно-следственная терапия, например отмена любых ответственных методов терапии. В случае уремии (см. главу 54) применение криопреципитата (см. главу 11), по-видимому,исправляет, с неясным механизмом, аномалию тромбоцитов.Десмопрессин (см. гл. 68 пар 5 и гл. 49 пар 4)в некоторых случаях может сократить время кровотечения. При тромбастении Гланцмана с антителами GP IIb и IIIa или HLA может оказаться полезным фактор VIIa (Key, Lancet 370, 439; 2007).

4. ГЕМОФИЛИЯ Для подробного изучения Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012

Гемофилия “А”.

(См. главу 11). Встречается в 4 раза чаще, чем тип B. Раннее лечение улучшает качество жизни и сокращает продолжительность

676

49. Различные гематологические з­ аболевания

терапии. Сегодня пациенты, которые страдают, имеют нормальную выживаемость. Незначительные кровотечения лечатся десмопрессином и антифибринолитиками, крупные кровотечения - VIII фактором, а в случае Клинические аспекты 49.4.1 хирургического вмешательства CDC http://com4pub.com/qr/?id=350 могут быть полезны фибриновые OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351 герметики (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). Дефицит фактора VIII может быть разным: легкий, если концентрация в крови> 5 ед / мл, средний между 1-5 ед / мл, тяжелый <1 ед / мл. 66% гемофилии А и 32% гемофилии В присутствуют в тяжелой форме (Lusher, Current Therapy 2006).Цель профилактики заключается в уменьшении количества самопроизвольных кровотечений (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), может применяться в краткосрочной или долгосрочной перспективе (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012),каждый раз он подбирается индивидуально для пациента, даже с использованием специального программного обеспечения (Berntorp, Lancet, 379, 1447 2012) (Carlsson, Eur J Haematol 51, 247; 1993). По-прежнему неясно, следует ли начинать лечение до или после суставных кровотечений (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). zz Избегайте аспирина, ибупрофена и агрегирующих препаратов (Wong, Current Therapy 2008). zz Свежая замороженная кровь или плазма или наилучший вариант фактор VIII. zz Фактор VIII. Очевидно, что терапия будет заместительной и будет направлена на достижение уровня фактора в диапазоне от 20 до 40% (> 40 U/mL). Применяется только по показаниям: кровотечения, травмы и профилактические меры в отдельных случаях. В настоящее время криопреципитат больше не используется (см. главу 11), а используют фактор VIII, полученный методом рекомбинации Recombinate (f 250-500-1000 (U.I.). Он стоит дороже, но не представляет риска передачи заболевания и является предпочтительным вариантом. Существуют различные типы, второе и третье поколение не используют человеческий альбумин в качестве стабилизатора. При переливании 1ЕД AHG/кг в среднем на 2% увеличивается содержание AHG в крови (Lusher, Current Therapy 2006). Обычно 20 U/Kg назначают в легких формах и 40 U/Kg в более тяжелом (Lusher, Current Therapy 2006).Ориентировочную дозу AHG, которую необходимо ввести, можно получить из следующей формулы: U для введения = желаемое увеличение анализа крови в × тело в процентах

половина веса килограммы

Пациент весом 30 кг, который хочет увеличить уровень AHG с 2% до 22%: (22-2) × (30 : 2)=300 ЕД, которую необходимо ввести в течение одного часа. Через 12 часов рекомендуется ввести дозу, равной половине первоначальной дозы. Дозы при профилактической терапии составляют 20-40 ЕД/кг 3 раза в неделю.Самостоятельный прием пациентом фактора VIII при первых симптомах улучшает результаты.

49. Различные гематологические з­ аболевания

677

Период полувыведения фактора VIII составляет 8-12 часов (уменьшается при повышенной температуре пациента) по сравнению с 12-24 часами для фактора IX, 60-80 часами для фактора XI и более месяца для фактора XIII (Wong, Current Therapy 2008). zz Десмопрессин Minirin(см. гл 68 п. 5 и болезнь фон Виллебранда ниже). zz Turoctocog alfa pegol Esperoct (не продается в Италии).Одобрен EMA для леченияи профилактики эпизодов кровотечения у пациентов в возрасте 12 лет и выше с врожденным дефицитом фактора VIII(EMA.europa.eu).Он заменяет отсутствующий фактор VIII,действуя на него,тем самым помогая свертыванию крови и временно контролируя нарушение свертываемости крови (EMA. europa.eu).Пегилирование помогает лекарству дольше оставаться в организме и тем самым продлевает его действие.Лечение должен начинать врач,имеющий опыт лечения гемофилии.Доза,частота и продолжительность лечения зависят от того,используется ли оно для лечения или предотвращения кровотечения,а также от тяжести гемофилии,степени и локализации кровотечения,состояния и веса пациента (EMA.europa.eu).Пациенты могут быть в состоянии самостоятельно принимать препараты после прохождения соответствующего обучения (EMA.europa.eu). zz Некоторой помощью при удалении зубов или небольших травмах могут быть антифибринолитики (см. главу 11) перорально, 3 г ε-аминокапроновой кислоты за час до, а затем по 4 г / 4 часа в течение 2-4 дней. В наиболее тяжелых случаях можно вводить 60 мг/кг/6ч ε-аминокапроновой кислоты или 15 мг/кг/8ч транексамовой кислоты в течение 5-7 дней (Wong, Current Therapy 2008). Их не следует применять при тяжелых заболеваниях печени, одновременном применении фактора IX, гематурии или кровотечениях в других местах, требующих немедленного лечения. zz В случае вмешательств или при поражениях,особенно на слизистых оболочках,могут быть полезны фибриновые клеи, местный тромбин и микрофибриллярный коллаген (Wong, Current Therapy 2008) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Оральные контрацептивы могут уменьшить меноррагию. zz В случае кровотечения из суставов полезен отдых,компрессия, приподнятие сустава и лед (Wong, Current Therapy 2008). zz Эстрогены.-могут определять повышение концентрации факторов VIII и IX при формах средней степени тяжести (не при самых тяжелых). Они рекомендуются перед удалением зубов или операцией, но результаты неоднозначны. Аналогичным действием обладает Даназол (см. Гл. 86, п. 6) в дозах 600 мг / день, но некоторые считают его не только бесполезным, но и вредным. zz Вакцинация (см. главу 18) от гепатита А и В. zz Генная терапия. Это реальная и перспективная возможность использования “переноса генов” факторов VIII и IX (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Синовэктомия с использованием артроскопической техники в случае повторного и моноартритного гемартроза, во избежание анкилоза. zz Приобретенная гемофилия. Вторичная по отношению к таким заболеваниям, как волчанка, ревматоидный артрит, новообразования, воспалительные заболевания кишечника. В 50% случаев причина не может быть установлена (Wong, Current Therapy 2008). Терапевтический подход аналогичен врожденной форме. Фактор

678

49. Различные гематологические з­ аболевания

VII эффективен в более чем 90% случаев и полезен при хирургическом вмешательстве. У пациентов с ингибиторами фактора VIII и IX (30% гемофилии А и 3-5% В) (Berntorp, Lancet 379, 1447; 2012) более высокие дозы рекомбинантных факторов или концентратов протромбинового комплекса с высоким уровнем факторов активации Feiba (ампула 500-1000 U.I.), безопасных для СПИДа и с очень низким риском возникновения гепатита. Дозировка: 50-75 U/Kg, рекомендуется назначать 5-10 ЕД гепарина на каждый мл инфузии (Wong, Current Therapy 2008). Одобрено применение фактора VIIa в/в в дозах 90 мкг/кг/2-4ч (см. главу 11), его не следует применять рядом с концентратами протромбинового комплекса и активированным протромбиновым комплексом,из-за риска тромбоза (Wong, Current Therapy 2008). Также может быть полезен свиной фактор VIII Vueffe ампула 0,5 мг, который может не блокироваться, но представляет риск аллергических реакций и агрегации тромбоцитов. Дозировка: 75-150 U/ кг. Эффективность варьируется в зависимости от пациента, было бы полезно дозировать антитела против свиного фактора (Wong, Current Therapy 2008). Со временем они могут терять свою эффективность. Метод индукции толерантности,состоящий только из низких суточных доз фактора VIII отдельно или связанного с цитостатиками или гамма-глобулинами,полезен в 85% случаев (Bolton-Maggs, Lancet 361, 1801; 2003).

Гемофилия “Б”.

См. главу 11. До недавнего времени использовались концентраты факторов II, IX, X: Protromplex ампула 500 U. Приготовленные из пула плазмы, они содержат К-зависимые факторы коагуляции. Они представляют, особенно при высоких дозах, риск гепатита и являются потенциально тромбогенными из-за присутствия активных протеаз вследствие очистки. В настоящее время используется либо фактор IX, полученный без активных протеаз и обработанный моноклональными антителами Mononine ампула 500-1000 IU, либо рекомбинантный фактор IX Benefix. Дозировка фактора IX U для введения= Вес в кг × желаемое увеличение × 1,2

Обычно 30-40 U/Kg используются в легких случаях и 60-80 U/ Kg в более серьезных случаях.Одна единица увеличивает концентрацию в крови в среднем на 1,5% . Дозы при профилактической терапии составляют 20-40 U/ Kg 2 раза в неделю, эти продукты менее антигенные. Не комбинируйте ε-аминокапроновую кислоту в течение 12 часов после применения фактора IX из-за риска острого тромбоза. В случае ингибиторов фактора IX см. соответствующий текст о гемофилии А. Свежая замороженная плазма. В каждом 200 мл обьемом пакете находится около 200 U, что теоретически увеличивает концентрацию в организме пациента на 5-10%. 3-4 пакета обычно достаточно даже в самых серьезных случаях. Десмопрессин и криреципитат неэффективны (Wong, Current Therapy 2008).

49. Различные гематологические з­ аболевания

679

Гемофилия “С” или дефицит XI

См. главу 11. Она составляет менее 5% всех случаев гемофилии и лечится свежей плазмой крови и десмопрессином

Болезнь фон Виллебранда

Для подробного изучения The Med. Letter 1340,2010 (См. главу 11) Это наиболее частое врожденное геморрагическое заболевание (0,2-2% населения), даже если оно проявляетцясимптомами только у 0,01% пациентов (The Med. Letter 1340; 2010). Фактор фон Виллебранда выполняет две функции: a) способствовать адгезии тромбоцитов в случае повреждения сосудов; b) стабилизировать фактор VIII в плазме крови (The Med. Letter 1340; 2010). Прогноз отличный. В легких случаях достаточно избегать Аспирина, в легких и умеренных случаях полезно (The Med. Letter 1340; 2010) Десмопрессин Минирин (см. выше), который: zz является предпочтительным при типе 1 (наиболее частая форма ,60-80% случаев, низкий уровень нормального фактора), высвобождает запасы фактора из эндотелиальных клеток, zz не эффективен при типе 2А,при котором отсутствуют эндотелиальные запасы (характеризуется нарушенной функцией тромбоцитзависимого фактора фон Виллебранда), zz вреден при типе 2B (характеризуется повышенной функцией тромбоцитзависимого фактора фон Виллебранда), где это может вызвать тромбоз (Lusher, Current Therapy 2006), zz не является полезным при типе 3 (1-5%) при полном отсутствии фактора. Он способствует высвобождению фактора VIII и фактора фон Виллебранда из эндотелиальных клеток, которые,по-видимому, являются местом их продукции. Побочные эффекты: приливы (50%), головная боль, тошнота, боли в животе. Противопоказания: возраст < 2 лет, эпилепсия,заболевания артерий и повышенная чувствительность к препарату. Его применение уменьшает послеоперационное кровотечение в кардиохирургии, но были описаны случаи инфаркта миокарда. После повторных доз может развиться тахифилаксия.Он кажется не очень эффективным, за исключением болезни фон Виллебранда и умеренной гемофилии А. Неэффективен в тяжелых случаях при полном отсутствии фактора VIII . Эффективность достигается при значениях > 5% фактора VIII.Дозировка в/в: 0,3 мкг/ кг в 50-100 мл физраствора для инфузии в течение 30 мин (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Ответ также хорош при распылении (дозировка: 1 спрей равен 150 мкг < 50 кг и 2,если > 50 кг). Фактор фон Виллебранда и фактор VIII увеличиваются в четыре раза за 30-45 минут (в/в) и 90 минут (аэрозоль) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Повторяется один или два раза в день, максимум 3 дня подряд. Дети в возрасте до 2 лет и взрослые старше 60 лет подвержены риску судорог из-за гипонатриемии, гипертонии и рекомендуется снижение потребления жидкости до и в течение 12-24 часов после введения.Полезной может быть комбинация с антифибринолитиками в дозах 25 мг/кг/6-8ч для траннексамовой кислоты и 75-100 мг/кг/6ч для ε-аминокапроновой кислоты. В наиболее тяжелых (15%) и рефрактерных случаях,используются свежая плазма (20 мл/кг) или концентраты, которые в настоящее время предпочтительнее криопреципитатов,даже если богаты факторами VIII и фон Виллебранда, но не подвержены вирусной

680

49. Различные гематологические з­ аболевания

инактивации. Alphanate ампула в/в 250-500-1000 U, дозировка: 40-50 UI /Kg/ 1-2 раза в легких случаях и каждые 8-12 часов в течение 5-10 дней (Wong, Current Therapy 2008). Обычно гемостаз является удовлетворительным, когда VWF:RCO (активность кофактора ристоцетин) >6 UI/мл (>60% от нормы) (Key, Lancet 370, 439; 2007). Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008) скоро будет доступен. Высокоочищенные или рекомбинантные концентраты факторов VIII и IX не должны использоваться при болезни фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008). Профилактическая терапия требуется реже, чем при гемофилии А или В (Mannucci, NEJM 351, 683; 2004). При других семейных заболеваниях, таких как факторы V+VIII, II+VII+IX+X, могут помочь высокие дозы витамина К

Другие дефициты Дефицит фактора VII (тяжелый < 1% фактора VII),летальный исход в неонатальном возрасте от внутричерепных кровоизлияний, полезен рекомбинантный фактор VII 20-30 мкг/кг/6-12ч Наследственный дефицит фактора X фактора свертывания крови человека X Coagadex (EMA.europa.eu2020).(Не продается в Италии) При других дефицитов может быть полезна свежая плазма (например дефицит фактора XIII) и/или криопреципитаты (например, аномалии фибриногена) (см. главу 11).

5. ТРОМБОФИЛИИ Они представлены гиперкоагулятивными состояниями, которые могут быть наследственными или вторичными по отношению к сопутствующим состояниям, таким как наличие новообразований, использование лекарств, таких как оральные контрацептивы, или физиологические состояния, такие как беременность или послеродовой период. Эти концепции важны, поскольку предрасположенность к тромбофилии не обязательно подразумевает первичную или вторичную профилактику. Терапия должна проводиться при наличии других факторов риска или в случае рецидивирующего тромбоза (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Острая фаза В случае первого эпизода венозной тромбоэмболии,назначают фракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, Фондапаринукс или Ривароксабан вводят в течение 6 недель/3 месяцев (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Вторичная профилактика Может быть рекомендована после острого лечения,в случае пациентов, с высоким риском тромбоэмболизма и приемлемым риском кровотечения. Продление профилактики на неопределенный срок нецелесообразно. Обычно не рекомендуется после первого тромбоэмболического состояния при наличии обратимой тромбофилии, но рекомендуется при наличии рецидивирующей или идиопатической венозной тромбоэмболии, опасных для жизни состояний или других факторов риска (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Лечение антикоагулянтами у бессимптомных родственников пациентов с наследственной тромбофилией не рекомендуется,

49. Различные гематологические з­ аболевания

681

в этих случаях полезно профилактика тромботических явлений (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).

1) Необратимые гиперкоагуляционные состояния

zz мутация фактора V Лейдена

zz гипергомоцистеинемия и (чаще всего) гомоцистинурии zz пароксизмальная ночная zz избыток факторов XI и VIII гемоглобинурия zz нефротический синдром zz мутации протромбина zz дисфибриногенемия zz дефицит антитромбина III zz хронические воспалительные zz синдром заболевания, язвенный колит ­антифосфолипидных антител zz карциномы zz дефицит белка C или S

2) Обратимые гиперкоагуляционные состояния

zz курение zz длительный постельный

режим zz гормональное лечение, такое как противозачаточные средства или беременность

zz иммуноопосредованная

тромбоцитопения индуцированная гепарином. zz операции zz истощение белка С дикумаролом

XX Дефицит антитромбина III. Это аутосомное заболевание, характеризующееся венозным, но также и артериальным тромбозом. Он включает в себя снижение ингибирования фактора Ха и тромбина с последующим увеличением активности и продукции самого тромбина. Существует два типа дефицита: тип I количественный или тип II качественный.Неотложная терапия при тромбозах: Антитромбин III (Kybernin ампула 500-1 000 U) и Гепарин. При флеботромбозе во время беременности профилактикаа гепарином полезна. После эпизода тромбоза рекомендуется пожизненная антикоагулянтная терапия дикумаролом. Пациенты без симптомов не нуждаются в терапии. XX Дефицит протеина С и протеина S. Белки С и S зависят от витамина К и действуют на факторы V и VIII и на фибринолиз (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Они лечатся дикумаролами. Также доступны концентраты белка С. XX Кожный некроз, вызванный дикумаролами, см. главу 10, п. 3. XX Мутация фактора V Лейдена в европейской популяции имеет распространенность 3-7%, поэтому мы говорим о полиморфизме. Эта мутация приводит к усилению функции, делая фактор V устойчивым к инактивации белком С. Эта мутация обнаруживается у 20% пациентов с первым эпизодом первичной тромбоэмболии. Абсолютный риск развития тромбоэмболии легочной артерии у пациентов > 65 лет гетерозиготных носителей мутации составляет 5%, а в случае гомозиготности риск в 10 раз выше. Этот риск может быть дополнительно увеличен дополнительными факторами риска, такими как пероральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия и беременность (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). XX Мутации протромбина, являются второй по распространенности причиной наследственной тромбофилии среди европейского населения. Мутация связана с повышением риска тромбоза глубоких вен в 2-4 раза.

682

49. Различные гематологические з­ аболевания

XX пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Помимо выраженных и пароксизмальных внутрисосудистых анемий, которые, в отличие от названия, не возникают в ночное время, при нем также имеются рассеянные тромбозы, обычно венозные и с необычным расположением. Тромбоз является основной причиной смерти. Полезны антикоагулянты, железо, поддерживающая терапии при кризах, переливания, фолиевая кислота, обезболивающие;стероиды полезны в первые 24-72 часа после криза. Eculizumab Soliris 600 мг/нед в/в, после 1 месяца 900 мг/14 дней неограничено, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с C5 комплемента, блокируя его каскад (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Побочные эффекты: способствует инфицированию инкапсулированными микроорганизмами, риск тяжелого гемолиза при приостановке приема лекарства (The Med.Letter 1270; 2007). Равулизумаб Ultomiris ,одобренный EMA для лечения взрослых пациентов с гемолизом и одним или несколькими клиническими симптомами,указывающими на высокую активность заболевания ,и у клинически стабильных пациентов после лечения экулизумабом в течение как минимум 6 месяцев,представляет собой моноклональное антитело,предназначенное для связывания с комплиментом,белок C5,блокируя эффект и тем самым уменьшая разрушение эритроцитов(EMA.europa.eu2019). Pegcetacoplan Aspaveli амп. подкожно 1080 мг ингибитор комплемента,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией,страдающих анемией после лечения ингибитором C5 в течение не менее 3 месяцев (EMA.europa.eu2022) .Доза;2 раза в неделю (Drugs@FDA2021) Рекомендуется вакцинация пациентов против инкапсулированных микроорганизмов,таких как Meningococcus,по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы(Drugs@FDA2021). Аллогенная трансплантация стволовых клеток может привести к излечению, но связана со значительной заболеваемостью и смертностью (The Med.Letter 1270; 2007). XX Гипергомоцистеинемия и гомоцистинурия (см. главу 72). (Нормальные значения натощак <10 мкмоль / л) Значения > 18,5 мкмоль/л являются сосудистым фактором риска (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Реагирует на терапию фолиевой кислотой (0,5-1 мг/сутки), которая снижает его концентрацию в крови на 25% и в сочетании с витамином В12 на 32% . Идеальное потребление Фолиевой кислоты составляет 400 мг/сутки и она содержиться во фруктах, зеленолистых овощах, бобовых и цельной пшенице. Также можно использовать Vit B6 или пиридоксин. XX Триметилглицин Somatyl является донором метила и участвует в превращении гомоцистеина в метионин (см. главу 72). В тех случаях, когда терапия не дает положительного результата, рекомендуется диета с низким содержанием метионина и цистеина. При тромбозах прибегают к дикумаролам. XX Синдром антифосфолипидных антител Для подробного изучения Cohen, BMJ 340, 2541; 2010 RuizIrastorza, Lancet 376, 1498; 2010 Это наиболее распространенная приобретенная аномалия белков крови, связанная с тромбофилией.Встречается у пациентов с волчанкой или коллагеновыми заболеваниями, инфекциями. Иногда происходит спонтанное выздоровление,иногда на фоне иммуносупрессивной терапии. Умеренное лечение дикумаролом (INR

49. Различные гематологические з­ аболевания

683

между 2 и 3) имеет эффективность, аналогичную более интенсивному лечению, и является первым выбором (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Аспирин (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Во время беременности нужно заменить варфарин низкомолекулярным гепарином ± аспирин (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010), хотя не все согласны (Branch NEJM 363, 1740; 2010). При акушерском антифосфолипидном синдроме или при бессимптомном носительстве антифосфолипидных антител,или при СКВ,или положительном резултате на антикардиолипин в отдельных случаях рекомендуется аспирин±гидроксихлорохин (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Иммуноглобулины, особенно у беременных женщин, не рекомендуются (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Во время грудного вскармливания варфарин и гепарины безопасны (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). В случае повторного сердечного тромбоза Аспирин + клопидогрель ± стент. В случае рецидивов во время терапии варфарином нужно увеличить диапазон INR до 3-4 (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) или добавить аспирин или использовать низкомолекулярные гепарины (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Иммунодепрессанты и, в частности, циклофосфамид увеличивают смертность (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). При легочной гипертензии перспективны Сильденафил и бозентан, а также аналоги простаклинов (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Исследуются новые антикоагулянты антифактора Xa и IIa, а также Rituxumab и статины (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).

6. АГРАНУЛОЦИТОЗ И НЕЙТРОПЕНИЯ Если число нейтрофилов < 1,500/мм3, то речь идет о нейтропении, если < 200 об агранулоцитозе (Freedman, Current Therapy 2008). Она может быть изолированной или сочетаться с другими миелопатиями. Терапия зависит от тяжести состояния, причины и сопутствующих инфекций. XX >1000/мм3 или легкая степень у практически здоровых взрослых с изолированной нейтропенией:приостановите прием любых токсичных веществ и наблюдайте. XX < 1000/мм3 и > 500/мм3 или умеренная с рецидивирующими инфекциями,может быть полезна профилактическая терапия котримоксазолом. XX < 500/мм3 или тяжелая цефалоспорины 3-го поколения, особенно при сопутствующей лихорадке. В случае аутоиммунной нейтропении в первые 3 года нет необходимости в терапии, за исключением случаев инфекции, поскольку обычно происходит самовыздоровдение, хотя это может занять месяцы или годы (Freedman, Current Therapy 2008). zz Этиотропная терапия. Приостановить прием любых ответственных препаратов (Пропилтиоурацил, фенилбутазон, норамидопирин, фенитоин, карбамазепин, хлорпрамазин, клопримид, противоопухолевые препараты т.д.), металлов, облучения, лечение инфекций, недоедания и т.д. . Изоляция пациента, даже если она имеет ограниченное значение, потому что часто микробы, вызывающие инфекции,исходят от самого пациента. Многие постинфекционные вирусные случаи разрешаются спонтанно в течение 4-8 недель, в случаях,которые не разрешаются ,требуется более тщательный скрининг.

49. Различные гематологические з­ аболевания

684 zz Заместительная

терапия. Применение гранулоцитов не показано в профилактических целях, оно вызывает споры у инфицированных людей (см. гл. 48 п. 5), и нет исследований, подтверждающих его эффективность.Это должно быть зарезервировано для устойчивых случаев. zz Антибиотикотерапия. Гигиена и гигиена полости рта важны для предотвращения инфекций.При язвах в полости рта может быть полезно промывания 2% растворами лидокаина и дифенгидрамина (Freedman, Current Therapy 2008). В случае нейтропении во время химиотерапии, у взрослых пациентов с числом нейтрофилов < 500 мм3, проводят профилактику фторохинолонами (Philips, BMJ 345, e5368; 2012).При Лихорадке > 38,5° и количестве > 500/ мм3 должна приниматься неотложная медицинская помощь, и эмпирическую антибиотикотерапию следует начинать сразу после взятия образцов крови и мочи. Пиперациллин 2-4 г/8ч в/в (детям 80 мг/кг/8ч) и Тобрамицин 150 мг /8ч (детям 2,5 мг/кг/8ч в/в) или ципрофлоксацин 400 мг/12ч (детям 10 мг/кг/12ч) и клиндамицин 600 мг/8ч (детям 10 мг/кг/8ч), гентамицин в/в 6-10 мг/кг/сут (детям 1-2 мг/кг/8ч) . При септическом шоке Тобрамицин 150 мг/8ч в/в + Меропенем 1 г/8ч в/в(детям 20 мг/кг/8ч) + Ванкомицин 1 г/6ч в/в (детям 15 мг/кг/6ч). Часто лихорадка проходит в течение 72 часов. Через семь дней после исчезновения лихорадки и лейкоцитов > 500/мм3 прием антибиотиков можно приостановить, если < 500мм3 можно приостановить через 48 часов. Если температура длится более 5-7 дней и микробы не выделяются, рекомендуется назначить амфотерицин или лучше каспофунгин или вориконазол (см. главу 60, п. 2). zz Стимулирующие факторы. Они представляют собой одно из главных достижений последних лет. Они зарезервированы для наиболее серьезных или повторяющихся случаев. Они не влияют на эритроциты и тромбоциты. Они дорогие, но сокращают количество инфекций, сокращают время заболевания, даже если это еще не было продемонстрировано ни при афебрильной нейтропении ,вызванной химиотерапией, ни в выживаемости. Эффект длится до тех пор, пока продолжается терапия. Побочные эффекты слабо выражены. Острая токсичность: гипотензия (редко), гипоксия, головная боль, диарея, боли в костях. Отсроченная токсичность: тромбоцитопения спленомегалия, плевральный и перикардиальный выпот из-за задержки воды, гепато- и нефротоксичность, алопеция, остеопороз, васкулит и риск развития опухолевой дегенерации из-за хронической терапии (5-7%). Таблица 49.6.1

Филграстим Пегфилграстим Ленограстим

Сравнение различных стимулирующих факторов Торговая марка

Дозировка

Продолжительность

Гранулокин Неуласта Mиелостим

5 мкг/кг/сутки 6 мг/цикл 150 мкг/кг/сутки

14 дней 28 дней

XX Филграстим или GCSF (Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) Granulokine амп. 300 мкг в больнице в/в или подкожно, человеческий фактор, вырабатываемый методом рекомбинантной ДНК, стимулирующий нейтрофилы. При в/в введении его следует разжести не менее чем на 5 мкг/мл и защитить

49. Различные гематологические з­ аболевания

685

от абсорбции пластиковыми инфузионными наборами, добавив в раствор альбумин. Дозировка: 5 мкг/кг/сутки подкожно (предпочтительно) или в/в в течение 30 минут в течение 14 дней или до тех пор, пока нейтрофилы превысят >1000-5000/мм3 (Freedman, Current Therapy 2008), а затем нужно уменьшить дозу в зависимости от ответа. Дозировка может быть увеличена в устойчивых случаях до 120 мкг/кг/сутки (Freedman, Current Therapy 2008). Первую дозу препарата следует принимать не ранее чем через 24 часа после окончания химиотерапии. Реакция наблюдается у >95% пациентов с врожденными, циклическими и идиопатическими формами, при которых считается первым выбором (Freedman, Current Therapy 2008). XX Рекомбинантный Пегфилграстим Neulasta амп. подкожно 6 мг.Пегилирование замедляет его почечный клиренс и продлевает период полувыведения с 3,5 до 15-80 часов. Однократная доза, 6 мг подкожно для каждого цикла химиотерапии, обычно каждые 3 недели (Rugo, Current Med. Diag. Treatment. 2005)через 24 часа после химиотерапии (Freedman, Current Therapy 2008). Эффективность, эквивалентная 11 дозам Филграстима, похоже, должна заменить его (The Med. Letter 1130; 2002). XX Леногратин Myelostim амп. 263 мкг аналогичен предыдущим. Дозировка: 150 мкг/кг/сутки в/в в течение 30 минут или подкожно ежедневно в течение 28 дней или до достижения цели. XX Сарграмостим или Молграмостим или GMCSF (Гранулоцитымакрофаги-CSF)вводимые подкожно или в/в. В дополнение к нейтрофилам, он также стимулирует эозинофилы и моноциты. Дозировка: 250 г /м2/сутки в/в в течение 2 часа. Учитывая непредсказуемость реакции, он является вторым вариантом и предназначен только для устойчивых случаев (Freedman, Current Therapy 2008). zz Другие факторы, стимулирующие гемопоэз, такие как интерлейкины, изучаются. Дозировка: 3-15 мкг /кг/сутки в течение 14 дней zz Кортизоны (см. главу 13). Только в отдельных случаях, таких как синдром Фелти, в дозах 1-2 мг/кг/сутки,приостанавливаются, если по истечении 3 недель не было ответа. Они могут быть скорее вредными, чем полезными (Newburger, Current Therapy 2006). zz Спленэктомия. Очень часто используется при синдроме Фелти с высоким титром антинейтрофильных антител. Редко используется в идиопатических случаях или вторичных по отношению к волчанке (которую предпочтительнее лечить кортизоном). Часто наблюдается лишь временное увеличение. zz Разное. Зарезервировано для отдельных случаев. Например, литий (600 мг 3 раза в день) вызывает, в некоторых случаях при лечении цитостатическими препаратами, небольшое увеличение количества нейтрофилов. Плазмаферез может иметь отличные, но кратковременные результаты. Иммуноглобулины в дозах 2 г/кг однократно или через 3-4 дня могут оказывать положительный, но преходящий эффект при аутоиммунных формах. Трансплантация костного мозга, тимэктомия, антитимоцитарные и антилимфоцитарные глобулины могут быть полезны при аплазии костного мозга(см. главу 48, п. 5). В случае синдрома Фелти, в дополнение к антиревматической терапии, могут быть полезны спленэктомия, иммуносупрессия, плазмаферез, иммуноглобулины внутривенно и цитокины (Freedman, Current Therapy 2008).

686

49. Различные гематологические з­ аболевания

7. ПОРФИРИЯ Для подробного изучения Puy, Lancet 375, 924; 2010 Группа нарушений обмена веществ,обусловленных нарушением функции одного из 7 ферментов,участвующих в биосинтезе гема (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Характеризуется 2 основными симптомами: фоточувствительность и нейровисцеральные расстройства (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая интермиттирующая форма составляет 2/3 случаев, а пестрая - 1/3, остальные формы очень редки (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Криз или острый приступ

Обычно длится несколько дней, восстановление полное, но может занять длительное время, до 1 года в тяжелых формах. Терапия одинаковав 4-х формах: острая интермиттирующая, от дефицита ALA-дегидратазы, пестрая и наследственная копропорфирия. Большинство острых печеночных порфирий требуют госпитализации (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая интермиттирующая форма и форма дефицита ALA-дегидратазы вызывают только приступы, врожденная эритропоэтическая форма, поздняя кожная форма и протопорфирия поражают только кожу,в то время как пестрая форма и наследственная копропорфирия могут вызывать оба, даже если в 60% случаев происходит только поражение кожи (Pierach, Current Therapy 2007). 1. Удаление триггеров; Такие как стресс, инфекции, эндокринные факторы, препараты (барбитураты, CAF, хлорохин, хлордиазепоксид, диазепам, α-метилдопа, пентазоцин, эстроген, но не в форме пластырей и т.д.), избыток алкоголя и голодание (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Симптоматическая терапия Контроль водно-электролитного баланса (см. главу 22), в частности, кальция, магния и натрия. У некоторых пациентов (40%) повышается уровень антидиуретического гормона при выраженной гипонатриемии. В умеренных случаях 2 л физиологического раствора с 5-10% декстрозой или глюкозой (> 200 г/сутки). Анальгетики при абдоминальной и мышечной боли (см. главу 1): Меперидин или морфин, а также парацетамол и аспирин в более легких случаях (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае рвоты применяются парентеральное питание, регидратация и противорвотные препараты (см. ниже) (см. главы 24 и 47 пар 2). Отдых в тишине. Полезен Хлорпромазин Largactyl(см. гл. 15) 25-50 мг/6ч в/м или п/о,в качестве транквилизатора,противорвотного и анальгетического средства (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Если у пациента тахикардия или гипертония полезны β-блокаторы, которые также оказывают слабое блокирующее действие на аминолевулиновую синтетазу (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Нарушения ЦНС наблюдаются в 20-30% случаев: тревога, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, боль и мышечная слабость, вплоть до потребности в респираторной помощи и интубации. Периферические невропатии, которые не реагируют на терапию гемом или сахаром, поэтому их необходимо предупреждать с помощью раннего лечения.

49. Различные гематологические з­ аболевания

687

Таблица 49.7.1 Классификация порфирий человека 1) Печеночные порфирии 2) Эритропоэтические порфирии (Нормальный свободный порфирин эритроцитов ) (увеличенный свободный эритроцитарный От недостатка порфобилиногенсинтазы*. порфирин) Острая перемежающаяся порфирия* Врожденный** Наследственная копропорфирия* Протопорфирии** Порфирия с дефицитом ALA-дегидразы*. Гепатоэритропоэтические порфирии** Разнообразная порфирия* Поздняя кожная порфирия ** * Острая порфирия /** Хроническая порфирия

В случае выраженной гипонатриемии или судорог противоэпилептическая терапия (см. главу 76). Фенобарбитал, Примидон, Фенитоин и Карбамазепин увеличивают утилизацию гема клетками и противопоказаны (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Габапентин и вигабатрин полезны, поскольку не повышают уровень порфирина и сульфата магния (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 3. Специфическая терапия XX углеводы, в 10% в/в растворе не менее 300 г/сутки (но не >600 г/сутки), которые блокируют аминолевулиновую синтетазу и, следовательно, синтез порфириногена и δ-аминолевулиновой кислоты, прерывая большинство приступов (Bonkovsky, Current Therapy 2010). XX Гем-аргинат Normosang фл. 25 мг.Способствует снижению содержания δ-аминолевулиновой кислоты. Он эффективнее углеводных растворов, действует во всех случаях и является препаратом первого выбора при острых приступах (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более стабилен, чем гемгидроксид Panhematin(не представлен в рынке Италии) и имеет меньше побочных эффектов, в частности, не вызывает нарушений коагуляции и флебита (Pimstone, Current Therapy 2005). Некоторыми он рекомендуется в начале в сочетании с гиперглицидной диетой, не дожидаясь 48 часов, но он должен использоваться только опытным персоналом. Побочные эффекты:лихорадка и тромбофлебит. Для снижения риска развития флебита рекомендуется менять вену ежедневно, использовать центральный катетер или сочетать его с эквимолекулярным количеством альбумина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Дозу 3-5 мг/кг/сутки нужно разбавить в 100 мл физиологическом растворе и вводить в течение 20 минут в течение 4-5 дней, возможно повторно (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Это может способствовать заметному улучшению вплоть до выздоровления, которое обычно происходит через 3-5 дней.

b) Хроническая терапия

Хроническое лечение заключается в предотвращении приступов. Избегайте употребления алкоголя и небезопасных лекарственных средств, особенно тех, которые индуцируют цитохром Р450 и увеличивают печеночный кровоток, а также растительных продуктов, диет с низким потреблением калорий, длительных периодов голодания (Puy, Lancet 375, 924; 2010). У некоторых пациенток они проявляются незадолго до цикла, в этих случаях рекомендуется начинать гиперглицидную диету за 7-14 дней до начала цикла или эстроген-гестагенные контрацептивы или аналоги Gn-RH (см. гл. 86 п. 6), но с риском развития остеопороза при лечении в течение 3-6 месяцев (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В некоторых

688

49. Различные гематологические з­ аболевания

случаях гем используется в течение 1-2 дней в середине менструального цикла, хроническое введение гема представляет риск гемосидероза (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Спленэктомия может быть использована для снижения степени гемолиза (не все согласны с тем, что она полезна). Беременность не противопоказана, наоборот,состояние многх пациенток улучшается до послеродовой фазы,когда может произойти ухудшение. Риск передачи заболевания составляет 50%, но только 10-20% из них являются симптоматическими. • Givosiran Givlaari амп. подкожно 189 мг/мл. Доза 2,5 мг/кг/мес. Это малая РНК-интерференция(РНКи),направленная на аминолевулинатсинтазу1(ALAS1),одобренная FDA и EMA ,для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и выше с острой печеночной порфирией(Drugs@FDA2019)(EMA.europa.EC 2020)

Кожные порфирии

Нужно защищать кожу от солнца и травм (Bonkovsky, Current Therapy 2010).Обычно типичные солнцезащитные средства являются неэффективными,лучше светоотражающие средства цинка и титана (Pierach, Current Therapy 2007). Нужно лечить любые инфекции.Избегать употребления алкоголя и токсичных веществ (см. выше).Для уменьшения симптомов полезны холестирамин и активированный угол(Bonkovsky, Current Therapy 2010). 1) Наиболее распространенной формой является поздняя кожная порфирия. Предрасполагающие факторы:алкоголь, гепатит, эстрогенная терапия, обогащенная железом витаминная терапия (Bonkovsky, Current Therapy 2010).Методом выбора, практически всегда эффективного, является снижение уровня железа путем кровопускания Salassi, даже при невысоком уровне ферритина (Puy, Lancet 375, 924; 2010) (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Hb следует поддерживать на уровне 11 г/100 мл, 250-500 мл еженедельно в течение 1-2 месяцев, а затем каждый месяц в течение 3-6 месяцев или до тех пор ,пока насыщение трансферрина не станет < 16% или до достижения уровня ферритина ниже нормы. Ремиссии могут длиться годами. Результаты положительны в 80% случаев и могут быть еще лучше, если комбинировать с Дефероксамином Desferal (см. гл. 48 п. 6). Если эта терапия не оказывает никакого эффекта или противопоказана (например, пожилым людям, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пневмопатиями или анемией), можно применять гидроксихлорохин Plaquenil125 мг 2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев (см. главу 74 п. 1), который,по-видимому, связывается с порфирином и выводится почками (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более высокие дозы могут вызывать нарушения вследствие чрезмерной мобилизации порфиринов из печени. Эффективность аналогична предыдущим методам терапии (Knauppinen, Lancet 365, 241;2005). Полезен для подщелачивания мочи. Эти пациенты имеют высокую заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой и должны дважды в год проходить ультразвуковой мониторинг и измерение α-фетопротеина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае терминальной почечной недостаточности эритропоэтин снижает содержание железа, вводя его в гемоглобин (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2) Врожденная эритропоэтическая порфирия или болезнь Гюнтера (на сегодняшний день в мире зарегистрировано около 100 случаев). Одни предлагают гипертрансфузии,которые уменьшают гемолиз, другие трансплантацию костного мозга и печени,

49. Различные гематологические з­ аболевания

689

которые, даже если не излечивают болезнь, могут спасти жизнь. Спленэктомия дает противоречивые результаты. Таблица 49.7.2.

Тип порфирия (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Дефицит фермента

Сукцинил CO-A + Глицин ↓ δ Аминолевулиновая ALA-Синтетаза кислота ↓ Порфобилиноген ALA-Дегидратаза ↓ Уропорфилобилоген I PGB-дезаминаза ↓ Уропорфилобилоген II UROIII синтетаза ↓ копропорфобилиноген ↓ протопорфириноген ↓

порфирия

симптомы

терапия

–

–

–

Плюмбопорфирия

Невролог.

Глюкоза + эметин Глюкоза + эметин Избегайте солнца

П. Острая интерНевролог. миттирующая П. Врожденная эри- Кожные тропроэтическая болезнь Гюнтера Уро-декарбоксилаза П.Поздняя кожная Кожные Копро-оксидаза

Наследственная копропорфирия

Протопорфирин IX + гем ПРОТОоксидаза ↓ Гем Железо-хелатаза

П Разнообразная

Кровопуск. Хлорохин Кожные и невро- Глюкоза + логические. эметин

Кожные и неврологические. Эритропоэтическая Кожные протопорфирия

Глюкоза + эметин Избегайте солнца + β-каротин

Можно использовать активированный уголь 30-60 г/6ч. Витамин А повышает устойчивость к солнечному свету. 3) Эритропоэтическая протопорфирия.Нужно использовать β-каротин, начиная с 30-60 мг, который может быть увеличен до 400 мг/ сутки, стремясь к уровниям в плазме 600-800 мкг/дл, что повышает устойчивость к солнечному свету. Эффект проявляется через 2-3 месяца и эффективен более чем в 80% случаев. В исключительных случаях ЕМА рекомендовала выдать регистрационное удостоверение (MA) лекарству на основе (AIC) имплантатата Afamelanotide Scenesse подкожно 16 мг,агониста рецептора меланокортина 1(MC1-R) для предотвращения фототоксичности у взрослых с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП), имеющих ограниченные терапевтические альтернативы.FDA одобрило его использование для безболезненного увеличения светового воздействия у взрослых пациентов с фототоксичными реакциями в анамнезе. Трансплантация костного мозга может быть полезной,по-видимому,излечивающей, но слишком опасной для неосложненных случаев. Спленэктомия бесполезна. Гематин, холестирамин или солюбилизаторы желчи оказались полезными только при трансплантации печени, но не при печеночном поражении (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

8. ГЕМОХРОМАТОЗ Для подробного изучения Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011 Профилактика:определение уровня насыщения трансферрина и ферритина у детей и братьев; поиск с помощью генетических тестов мутации H63D и C282Y гена HFE, ответственных, если они гомозиготны,за 90% случаев (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).

690

49. Различные гематологические з­ аболевания

У бессимптомных пациентов но с насыщенностью трансферрина > 45% необходима дальнейшая диагностика. Биопсия печени показана в сомнительных случаях или при значениях ферритина > 1000 нг/мл из-за риска цирроза.Увеличивает риск редких инфекций, таких как иерсиния. Информативен индекс железа в печени, который рассчитывается путем деления концентрации в мкмоле/г сухого веса на возраст в годах. Обычно значение при гемохроматозе > 1,9, а при накоплении по другой причине - < 1,9 (Tung, Current Therapy 2004). zz Причинно-следственная терапия возможна только во вторичных формах. zz Кровопускания. Они безопасны, эффективны и экономичны. Они являются методом выбора для выведения железа и профилактики поражения печени, миокарда и поджелудочной железы (за исключением случаев, когда анемия или гипопротеинемия противопоказана пациентам) у всех пациентов с повышенной насыщенностью трансферрина и концентрацией ферритина в сыворотке крови > 300 мг/мл у мужчин, и > 200 мг/мл у женщин (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).Нужно начинать с 500 мл 1 раз/нед до получения ограниченного по железу эритропоэза, при значениях Hb < 13 г/дл у мужчин и < 11 г/дл у женщин, низких значений насыщения трансферрина < 30% и ферритина < 50 мкг/ л(Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), кровопускание можно проводить до 1 раз в 3-4 месяца. Каждые 500 мл кровопускания содержат около 250 мг железа, поскольку 1 мл эритроцитов содержит 1 мг железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Обычно ферритин падает на 1мкг/л на каждые 3-4 мг отрицательного баланса железа. Значения насыщения трансферрина, во многих случаях, остаются высокими, даже если избыток железа был удален,в то время как ферритин нормализуется (Hershko, Current Therapy 2005). Когда Hb падает и стабилизируется на уровне 10 г/дл в течение месяца без кровопускания, избыток железа,вероятно корректируется. Иногда это может занять 2-3 года. Полезно начать кровопускание до того, как симптомы начнут проявляться, чтобы предотвратить необратимое повреждение,которое может быть остановлено только терапией. Если избыток железа полностью удаляется, продолжительность жизни будет нормальная. Многие пациенты с симптомами заболевания имеют более 20 г железа и нуждаются в повторных кровопусканиях (30-130 у мужчин и 10-50 у женщин). Полезно в сочетании 1 мг фолиевой кислоты в день. В некоторых центрах проводится эритроцитоферез, который состоит из забора эритроцитов и реинфузии плазмы, с незначительными побочными эффектами и уменьшением железа в два раза (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). zz Рацион питания не имеет большого значения,нужно избегать употребления алкоголя, продуктов с высоким содержанием железа и витамина С, который увеличивает усвоение железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). zz Хелатирующие агенты (см. главу 45 пар. 1, главу 48 пар. 6) играют ограниченную роль и показаны только когда кровопускание противопоказано,например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при наличии анемии или при наличии затрудненных доступов (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Дозировка 20-50 мг/кг (Adams,Current Therapy 2006). В подтвержденных случаях дефероксамин следует вводить в течение 10-12 часов 5 дней/

49. Различные гематологические з­ аболевания

691

неделю в течение 2-3 лет в развернутых случаях, а в бессимптомных случаях в течение 6-12 месяцев. Исследуется деферазирокс (см. гл. 48 п. 6). zz Лечение сердечной недостаточности, диабета, артрита, цирроза (см. соответствующие главы). Из нелеченых пациентов 1/3 умирают от сердечной недостаточности, 1/3 от комы или рака печени и 1/4 от пневмонии или гематемеза.Сердечная недостаточность и неспецифические симптомы, такие как усталость, дискомфорт, боль в правом подреберье, гепатомегалия, обычно улучшаются при кровопускании,а артриты и эндокринопатии (диабет, импотенция, аменорея и гипогонадизм) лишь в 20% случаев. Диабет присутствует у 70% пациентов с циррозом печени и только у 10% пациентов, не страдающих циррозом печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в этих случаях в 200 раз выше и не снижается при лечении. Могут быть показания к трансплантации печени. Трансплантация печени, как правило, не приводит к повторному накоплению железа, если у донора HFE является нормальным (Powell, Current Therapy 2008).

НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ МИEЛОЛИМФОПАТИИ

50

Я ограничусь описанием в основном используемых препаратов, и примером лечения,отнеся остальное к конкретным трактатам. Лечение антибластическими препаратами описано в главе 17. В случае острых миелолимфопатиях ранняя диагностика и лечение имеют большое значение и должны быть начаты как можно раньше после коррекции различных отклонений, особенно биохимических и гемостатических. Поддерживающая терапия: трансфузии продуктов крови отфильтрованных по лейкоцитам,для снижения аллогенной чувствительности, которое может привести к рефракторности к переливанию тромбоцитов и поставить под угрозу возможность трансплантации стволовых клеток. Облученные эритроциты (см. гл. 91 п.13) для предотвращения РТПХ и воздействия цитомегаловируса (O’Brien, Current Therapy 2008). Эритропоэтин и GCSF обычно не назначают из-за риска стимулирования злокачественных клонов (O’Brien, Current Therapy 2008). Гепарин, свежая плазма или криопреципитаты при коагулопатиях. Профилактика и раннее лечение инфекций при температуре > 38°. Полезны антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, следует избегать бактериостатических антибиотиков, поскольку они неэффективны у пациентов с гранулоцитопенией и могут противодействовать бактерицидным антибиотикам(Grunwald, Current Therapy 2007). Контроль кислотно-щелочного баланса, электролитного баланса и почечной функции. В случае гиперлейкоцитоза (>80 000 бласты/мл) показан экстренный лейкоферез и быстрое начало химиотерапии во избежание легочного и церебрального лейкоцитоза, который может быть смертельным, гидратация, циторедукция гидроксимочевиной и профилактикасиндрома лизиса опухоли (см. главу 17, пункт 3) (O’Brien, Current Therapy 2008)

1. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Pui, Lancet 371, 1030; 2008 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009; 2009 По классификации FAB (франко-американо-британская группа) выделяют: L1 30%, L2 60%, L3 10%. У детей наиболее распространенным является первый вариант, характеризующийся лучшим прогнозом. На долю лейкемии приходится 30-35% случаев опухолей у детей <15 лет (это самый распространенный вид рака в этой возрастной группе), 80% представлена лимфатической формой (O’Brien, Current Therapy 2008). За исключением пациентов со зрелой В-клеточной формой, проходящих курс интенсивной химиотерапии в течение коротких периодов времени (высокие дозы метотрексата, цитарабина и циклофосфамида), терапия основывается на индукции-ремиссии, консолидации и поддерживающей фазе (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Индукция (4-6 недель). Целью является ликвидация 99% лейкозных клеток и последующее восстановление нормального

694

50. Неопластические миeлолимфопатии

кроветворения (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Винкристин 1,5 мг/ м2/нед в/в + Преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 4 недель п/о(некоторые предпочитают дексаметазон, который дает лучшие результаты в ЦНС)+ L аспарагиназа 6000 U/м2 в/м в дни 3-5-710-12-14-17-19-21 + Метотрексат (6 мг < 1 года, 8 мг от 1 до 2 лет; 10 мг от 2 до 3 лет; 12 мг от 2 до 3 лет; 12 мг >3 лет. У взрослых и в менее благоприятных случаях первые 3 препарата могут сочетаться с Даунорубицином 45 мг/м2/сутки в течение 3 дней (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В наиболее подверженных риску случаях могут быть связаны циклофосфамид или другие препараты.Он вызывает ремиссию у 95% детей с низким уровнем риска и 80% пациентов с высоким уровнем риска. Некоторые начинают с 6 препаратов вместе плюс интратекальная терапия. Консолидация (6 месяцев). Цель заключается в уничтожении остаточных лекарственно-устойчивых клеток для снижения рецидивов. Преднизолон должен быть приостановлен через 14 дней + 6 меркаптопурин 75 мг/м2 п/о в 0 и 28 дни + метотрексат в указанных выше дозах,в 0-7-14 и 21 дни. Цитарабин, 6 тиогуанин, винкристин и аспарагиназа также могут быть использованы (O’Brien, Current Therapy 2008). Поддерйижающая терапия(2 года для женщин и 3 года для мужчин с худшим прогнозом) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Он рассчитан на 6 ежедневных меркаптопурина + еженедельный метотрексат + ежемесячный винкристин + дексаметазон в течение 5 дней (O’Brien, Current Therapy 2008). Постремиссионная терапия более проблематична у взрослых, чем у детей. При поздних рецидивах используются одни и те же препараты с ремиссиями в 50% случаев. При ранних рецидивах или в случае отсутствия ответа используются такие препараты, как цитарабин, митоксантрон, амсакрин с ответом в 30-40% случаев. Результаты Полная ремиссия достигается у 98% детей и 85% взрослых. Выживание без рецидивов в течение 5 лет с применением современных протоколов продлено до 10 лет: 50% взрослых и 80% детей (O’Brien, Current Therapy 2008). Прогноз лучше в случаях с “обычными клетками”,более неблагоприятен в случаях с исходным количеством лейкоцитов более 100 000/мм3 или с увеличением средостения или с лейкемической менингопатией,и в случаях Тили В-клеточного лейкоза или при определенных хромосомных транслокациях, таких как Т(4;11) и Т(9;22) (The Grunwald 2007). Таблица 50.1.1

Лучший прогноз

XX возраст от 2 до 10 лет XX отсутствие маркеров T или B XX при отсутствии иркулирующих XX отсутствие циркулирующей филаиммунных комплексов дельфийской хромосомы XX количество циркулирующих бластов XX незначительная или отсутствующая < 10,000e органомегалия ,не вовлечение ЦНС

Первым выбором у пациентов младше 40 лет является трансплантация стволовых клеток между кровными родственниками в фазе первой ремиссии (50% положительных результатов по сравнению с 20-30% при рецидивах), даже если это увеличивает риск ранней смертности.У взрослых выживаемость увеличивается с 30-40% до 45-75% (Hon-Pui, NEJM 354, 166; 2006). Полезен в устойчивых случаях и при наличии филадельфийской хромосомы (Pui, Lancet

50. Неопластические миeлолимфопатии

695

371, 1030; 2008) (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Многие пациенты с поражением ЦНС достигают полной ремиссии, но имеют рецидивы при продолжении лечения. Для уменьшения рецидивов на уровне ЦНС (которые возникают в 20-50% случаев), после достижения полной ремиссии назначают интратекальное введение метотрексата 5 мг/3 дня (см. также главу 17), пока ЦСЖ не станет “чистым”. В качестве альтернативы можно использовать метотрексат + цитарабин + гидрокортизон (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Лучевая терапия может вызывать опухоли,умственную отсталость и эндокринопатии и поэтому зарезервирована для особых случаев. Если после 3-4 лет терапии рецидивов лейкоза не произошло, некоторые авторы приостанавливают терапию. Терапия должна продолжаться в течение 2 лет у женщин и 3 лет у мужчин.Риск рецидивов считается очень низким, если пациент не проходил терапию в течение 4 лет и имел полную ремиссию в течение 7 лет.Перед прекращением терапии необходимо как можно более полно определить состояние ремиссии с костной тканью,аспирация костного мозга в 2-3 местах, провести биопсию кости и у мужчин двустороннюю открытую биопсию яичка. В последнее время при использовании ингибитора тирозинкиназы Imatinib Glivec 600-800 мг/сутки (см. п. 3) результаты выглядят лучше.Blinatumomab Blincyto одобрен EMA у детей старше 1 года с рецидивами или рефрактерными формами и у врослых с минимальной остаточной болезнью,а также у Ph-отрицательных,но также и Ph-положительных пациентов,если их опухоль не ответила на предыдущее лечение по меньшей мере двумя ингибиторами тирозинкиназы и не имеют альтернативных вариантов лечения(EMA.europa.eu 2015) .Одобренный EMA препарат Tisagenlecleucel Kymriah,который содержит собственные T-клетки пациента,которые были генетически модифицированы в лаборатории для производства белка,называемого химерным антигенным рецептором(CAR)который может связываться с другим белком на поверхности раковых клеток,называемым CD19 (EMA.europa. eu 2018).Calaspargase pegol Asparlas (не продается в Италии) был одобрен FDA для детей и молодых взрослых пациентов в возрасте от 1 месяца до 21 года(Drugs@FDA 2021).Аспарагиназа erwinia chrysantemi рекомбинантная Rylazetm амп. в/м 10 мг (не продается в Италии) аспарагин-специфический фермент длительного действия,одобренный FDA в качестве компонента мультиагентной схемы химиотерапии длительного действия для лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфобластной лимфомы у взрослых пациентов и детей 1 месяца и старше,у которых развилась гиперчуствительность к e. coli (Drugs@FDA 2021).Доза;25mg/м2/48ч. (Drugs@FDA 2021)

2. ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Составляет 80% острых лейкозов у взрослых и 20% у детей (O’Brien, Current Therapy 2008). Включает 7 вариантов в соответствии со схемой FAB (Франко-американо-британского сотрудничества): М1: Острый недифференцированный миелоидный лейкоз 11% М2: Высокодифференцированный лейкоз 30% М3: Острый промиелоцитарный лейкоз 10%

696

50. Неопластические миeлолимфопатии

М4: Острый миелоцитарный лейкоз 20%. М5: Острый моноцитарный лейкоз 10% М6: Острый эритролейкоз 5 %. М7: Острый мегакариобластный лейкоз 5%. Лечение по-существу такое же, за исключением М5, который хорошо реагирует на Etoposide Vepesid таб 50-100 мг, который сочетают с дозами 75 мг/м2/день в течение 7 дней (Larson, Current Therapy 2005). При типе М3 полезен третиноин Vesanoid 45 мг/ м2/сутки в два приема во время еды, который значительно улучшил результаты с ремиссиями у 80-90% пациентов с M3, однако он должен быть связан с Даунорубицином (Kolitz, Current Therapy 2009). Может вызывать синдром ретиноевой кислоты с одышкой, задержкой жидкости, сухостью кожи и слизистых оболочек, головной болью, псевдоопухолями головного мозга, гипертриглицеридемией и изменениями печени, увеличением веса, лихорадкой, плевральным и перикардиальным выпотом, иногда даже отеком легких и респираторным дистрессом .Нужно немедленное лечение кортизоном, потому что это может привести к летальному исходу (O’Brien, Current Therapy 2008). В случае рецидивов, может сочетаться триоксид мышьяка Trisenox 0,15 мг/кг/сутки в/в в течение 2 часа до достижения ремиссии (85% случаев) (Kolitz, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, сыпь, кардиотоксичность (пируэтная тахикардия и удлинение интервала QT), нейротоксичность и гепатотоксичность (Erba, Current Therapy 2003).Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Индукция: Дозы являются стандартными независимо от количества клеток, поскольку они направлены на создание аплазии костного мозга,но следует контролировать функцию печени (Grunwald, Current Therapy 2007). Смертность, связанная с терапией, составляет 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009). zz Даунорубицин 45-90 мг/м2 в/в от 0 до 2 суток или Идарубицин 12 мг/м2 в течение 3 сут. zz Этопозид 75 мг/м2 в/в в течение 7 дней, 6 Тиогуанин 100 мг/м2 п/о от 0 до7 дней., zz Цитарабин 100-200 мг/м2 в/в в течение 3-7 дней zz Интратекальный цитарабин в день 0, (20 мг < 1 года, 30 мг < 2 лет, 50 мг < 3 лет и 70 мг > 3 лет). Консолидация:Через 4-6 недель после достижения ремиссии (< 5% миелобластов): zz Цитарабин: 300 мг/м2 в/в/12ч ,12 доз. zz Даунорубицин 30 мг/м2 в/в на 6-й день . Хроническая поддерживающая терапия не требуется (Kolitz, Current Therapy 2009). Результаты Ремиссии, хотя и зависят от возраста, достигаются в 60-80% случаев, 70-90% < 60 лет и 40-60% > 60 лет (Larson, Current Therapy 2005). Хотя ремиссии достигают более 85% детей, менее 40% из них остаются без рецидивов в течение 12-18 месяцев. Без дальнейшего лечения рецидивы возникают в 85% случаев в течение 1 года при среднем безрецидивном периоде 4 мес. Негативными прогностическими факторами являются возраст > 40 лет, цитопения вследствие дисплазии спинного мозга и некоторые иммунофенотипические маркеры, такие как CD34 (Grunwald, Current Therapy 2007). Некоторые предлагали в устойчивых случаях высокие дозы

50. Неопластические миeлолимфопатии

697

цитарабина (2 г/м2 2 раза в день, 18 доз). В некоторых случаях (35%) отмечаются длительные ремиссии (более 3-5 лет), при приостановке терапии , без рецидивов. Трансплантация костного мозга стала методом выбора для лечения молодых людей в возрасте до 45 лет в первой ремиссии с миелодиспластическим синдромом (70% положительных результатов),предлейкемическими состояниями или вторичной лейкемией или во второй ремиссии и при наличии совместимого донора. Доступность аллогенного донора ограничена 30-35% (Kolitz, Current Therapy 2009). В возрасте от 45 до 60 лет и при отсутствии донора рассматривают возможность аутологичной трансплантации костного мозга. Рецидивы возникают у 40% реципиентов костного мозга и у 71% реципиентов без трансплантации,даже если 4-летняя выживаемость сопоставима со смертностью,связанной с самой трансплантацией. Ответ менее удовлетворителен в случае сильного лейкоцитоза или в возрасте > 50 лет или отмеченном кровотечении или инфекцией в начале заболевания. Перспективно использование моноклональных антител, таких как Gemtuzumab Mylotarg (не продается в Италии) 9 мг/м2 дважды с интервалом в 2 недели, что обычно дает короткую ремиссию, и комбинированных препаратов,таких как клофарабин и лестауртиниб, в случае рецидивов (O’Brien, Current Therapy 2008).FDA одобрило Ivosidenib Tibsovo в качестве ингибитора изоцитратдегидрогеназы-1,показанного для лечения взрослых пациентов при рецидивирующих или рефрактерных формах с чувствительной мутацией IDH1,обнаружены тестом,одобренным FDA (Drugs@FDA 2018).Gilteritinib Xospata одобрен EMA в качестве монотерапии для лечения врослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой с мутацией гена FLT3 (EMA. europa.eu 2019).Glasdegib Daurismo таб. 25-100 мг (не продается в Италии) представляет собой ингибитор пути передачи сигнала Hedgehog,показанный в комбинации с низкими дозами цитарибина для лечения пациентов с диагнозом de novo или вторичным остром миелоидным лейкозом у взрослых пациентов,которые не могут пройти стандартную индукционную химиотерапию (EMA. europa.eu 2021).Аллогенная трансплантация стволовых клеток рекомендуется при вариантах с высоким риском рецидива,но ее обычно избегают при вариантах с благоприятным прогнозом,например,при транслокациях T(8;21), T(16;16), Inv(16)

3. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007 г. На него приходится 7-15% случаев лейкоза у взрослых (Mughal, Current Therapy 2004). Клинические Выделяют три фазы: хроническая, ускорен­аспекты 50.3.1 ная и бластная, средняя продолжительность которых составляет 3 года, 6-18 мес. и 2-6 мес. соответственно. Ранняя диагностика и новые терапевтические протоколы оказывают благоприятное воздействие, особенно на первом этапе. Недавно терапия изменилась с испольJAMA http://com4pub.com/ зованием иматиниба или STI-571 ингибитора qr/?id=353 тирозинкиназы Glivec капс.100 мг, который стал препаратом выбора, поскольку имеет более высокий процент успеха (80-98%), чем предыдущие методы лечения (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Побочные эффекты

698

50. Неопластические миeлолимфопатии

(хорошо переносится): тошнота, рвота, отеки, мышечные судороги, сыпь, диарея, нейтропения, задержка жидкости,тромбоцитопения,повышение активности трансаминаз и билирубина. Дозировка: 400 мг/сутки внутрь во время обеда. Полный гематологический ответ достигается в 98% случаев против 56% и цитогенетический (исчезновение филадельфийской хромосомы) в 87% случаев против 15% (The Med. Letter 1283; 2008). У пациентов с ремиссией необходимо проводить последующее наблюдение каждые 3 месяца с помощью молекулярного анализа ПЦР.Возникает проблема развития резистентности,некоторые из которых можно преодолеть увеличением дозы до 600-800 мг/сутки (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). • Dasatinib Sprycel табл. 20-50-70 мг для приема внутрь целиком, мультикиназный ингибитор,одобрен FDA в качестве второго варианта или в случае устойчивости к Иматинибу. Не сочетайте ингибиторы помпы или лекарственные препараты, которые влияют на .CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Доза 70 мг/12ч (The Med. Letter 1265; 2008). Nilotinib Tasigna одобрен для пациентов с положительной филадельфийской хромосомы в хронической или ускоренной фазе а также у пациентов, устойчивых к Иматинибу (The Med. Letter 1265; 2008). Доза 400 мг/12ч. Противопоказан при удлинении интервала QT, гипокалиемии и гипомагниемии (The Med. Letter 1265; 2008). •Bosutinib Bosulif одобрен для второй линии лечения на всех стадиях лейкемии (The Med. Letter 1424; 2013). •Ponatinib Iclusig табл. 15-45 мг. Доза 45 мг/сутки. Он ингибирует белок BCR-ABL и является единственным эффективным средством против мутации T315l, присутствующей у 20% пациентов, устойчивых к лечению (The Med. Letter 1424; 2013). Временно приостановлено FDA из-за риска образования тромбов и серьезного сужения кровеносных сосудов, он был возвращен на рынок с более ограниченными показаниями (The Med. Letter 1434; 2014). •Asciminib Scemblix таб. 20-40 мг (не продается в Италии) ингибитор киназы,одобренный FDA для лечения взрослых пациентов с ph+ ХМЛ в хронической фазе,ранее получавших два или более ингибиторов тирозинкиназы (Drugs@FDA 2021).Доза; 80мг/сутки,воздерживаясь от еды как минимум за 2 часа до и 1 час после приема (Drugs@FDA 2021) Интерферон α-2a или 2b, который с 80 года был первым выбором, в настоящее время редко используется из-за своей токсичности (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применение лейкафереза не дало желаемых результатов и полезно только в отдельных случаях, например, при беременности,нарушении мозгового кровообращения или лейкоцитозе >100 000/мм3, приапизме, дыхательной недостаточности, затуманенном зрении и изменении психического состояния . Гидроксимочевина и бусульфан сегодня используются редко. Трансплантация костного мозга дает хорошие результаты, особенно если она проводится в хронической стадии у пациентов младше 20 лет при наличии донора и в течение второго года заболевания. 70% из них излечиваются от лейкемии через 3-5 лет (Tannir, Current Therapy 2003). Аллогенная трансплантация между HLA -идентичными братьями и сестрами наиболее эффективна при раннем проведении (в 40-70% случаев при проведении в хронической фазе,15-25% при проведениии в ускоренной фазе и 15% при проведении в бластной фазе (Enright, Current Therapy

50. Неопластические миeлолимфопатии

699

2008). Показан пациентам <60 лет с совместимым донором. В 60% случаев это может быть излечивающим, в возрасте <40 лет процент возрастает до 70-80% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сегодня трансплантация стволовых клеток рассматривается только в следующих случаях-после 6 месяцев неудачного лечения иматинибом,если пациент старше 30 лет,а если ему меньше 30 лет ,то это второй вариант(Enright, Current Therapy 2008). При сопутствующем тромбоцитозе используется анагрелид Xagrid (см. главу 49, п. 2).Прогрессирующий ХМЛ (ускоренная или взрывная фаза) лечится теми же препаратами, что и острый, но с плохими результатами (The Med. Letter 1106; 2001). Спленэктомия зарезервирована для отдельных случаев и имеет недоказанную эффективность. Показания: XX Симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия, не реагирующая на терапию. XX Тромбоцитопения,при которой противопоказана терапия. XX Устойчивая анемия. Результаты Средняя выживаемость 3-4 года возросла до 5-6 лет при применении интерферона и, как ожидается,превысит 10 лет при использовании иматиниба (Brentjens, Current Therapy 2005).

4. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Dighiero, Lancet Клинические 371, 1017; 2008 ­аспекты 50.4.1 Представляет собой наиболее распространенную форму лейкемии во взрослом возрасте, обычно поражает в пожилом возрасте, в среднем около 70 лет.Учитывая хронический и вялотекущий характер заболевания, терапия предназначена для симптоматических OMaR случаев (50%) (прогрессирующая устаhttp://com4pub.com/ qr/?id=354 лость, симптоматическая лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, анемия или тромбоцитопения) или для молодых людей с прогрессирующим заболеванием (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013t, 37) (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). На стадиях 0 и I: терапия не требуется, хотя некоторые считают, что она может увеличить выживаемость на 10-15 лет. На II стадии: терапия показана только молодым людям с симптомами, не страдающим другими тяжелыми заболеваниями. При III и IV стадиях;показана пролонгированная медикаментозная терапия.Выживаемость на 4 года,которая в противном случае составило бы 20 месяцев. Начальное лечение прогрессирующего или симптоматического хронического лимфатического лейкоза обычно включает Fludarabina Fludara, ритуксимаб и циклофосфамид (The Med. Letter 1455; 2015). Недавнее введение моноклональных антител в сочетании с алкилирующим агентом позволило достичь эффективности также у пожилых пациентов и в случаях непереносимости химиотерапии (The Med. Letter 1455; 2015). Средняя выживаемость составляет 6 лет, 25% - более 10 лет. С флударабаином 2 -летняя выживаемость составляет > 90%). В этом случае более важно решить, когда лечить, чем как лечить.

700 Таблица 50.4.1.

50. Неопластические миeлолимфопатии Показания к лечению (Brentjens, Current Therapy 2005)

1) анемия с Hb < 11 г/100 мл 2) симптомы 3) тромбоцитопения< 100.000/µL 4) болезненные лимфаденопатии 5)  удвоение количества лимфоцитов за < 3 мес. при лимфоцитозе > 100.000/µL zz Противоопухолевые препараты (см. главу 17): Fludarabin Fludara заменил хлорамбуцил, который в дозах 0,5-1 мг/кг/3 нелели в течение 6 месяцев был препаратом выбора.Он получает более высокий процент ответов и в течение более длительного периода времени. Положительные ответы получены в 80% случаев (по сравнению с 50%) с полной ремиссией в 35% (по сравнению с <5%). Дозировка: 25 мг/м2/сутки в/в в течение 5 дней/месяц в течение 4-6 месяцев. Флударабин противопоказан в случае аутоиммунной гемолитической анемии, так как может усугубить ситуацию. Часто сочетается с циклофосфамидом (250 мг/м2/м2/в течение 3 дней) и моноклональным антителом Ритуксимабом, поскольку он дает лучшие результаты (Enright, Current Therapy 2008). Иммунодепрессивный эффект является мощным и может длиться месяцами или годами, и переливание крови должно проводиться с помощью облученных продуктов и средств контроля CMV (Enright, Current Therapy 2008). Пентостатин, Nipent амп. в/в 10 мг, аналог пурина,менее миелотоксичен, чем флударабин и может быть достойной альтернативой с положительными ответами в 74% и полным в 19% . Дозировка: 4 мг/м2/15 дней. Бендамустин гидрохлорид Levact, новый алкилирующий агент, который действует, активируя реакции на повреждение ДНК и индукцию p53-зависимых генов, активирующих апоптоз.Одобрено FD. Доза при монотерапии анализ 100 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й день 28-дневного цикла в течение 6 циклов,в сочетании с Ритуксимабом 70 мг/м2 (The Med. Letter 1299; 2009). Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, лихорадка и усталость. Иногда сопровождается инфузионным синдромом с лихорадкой, гипотензией, ознобом, скованностью и миалгией (The Med. Letter 1299; 2009). Его не следует применять при умеренно тяжелых нарушениях функции печени и почек. zz Моноклональные антитела: (см. главу 17) перспективной является сочетание с Rituximab Mabthera амп. в/в или в/м 100-500 мг в дозах 375 мг/м2/3 раза/нед и Alemtuzumab Mabcampath амп. в/в 30-100-500 мг в дозах 30 мг подкожно 3 раза/нед (возможно более активный, но также более токсичный),которые вызывают лизис B лимфоцитов с реакцией в 33% случаев рефрактерных к флударабину.Антитела Ofatumумab Arzerra анти- CD20-антитело, одобренное FDA в случаях невосприимчивых к флударабину и алемтузумабу. Побочные эффекты: Опасные инфузионные реакции и лейкоэнцефалопатия (The Med. Letter 1341; 2011). Недавно одобренный FDA в сочетании с хлорамбуцилом, Obinutuzumab Gazyvaro, гуманизированным монокональным анти-CD20 антителом (The Med. Letter 1455; 2015).Acalabrutinib Calquence капс.100мг является селективным имгибитором тирозинкиназы Брутона(ВTK) ,которая представляет собой сигнальную молекулу путей рецептора антигена B-клеток(BCR) и рецептора цитокинов.В B-клетках передача сигналов ВТК приводит к выживанию и

50. Неопластические миeлолимфопатии

701

пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии,миграции и хемотаксиса.В качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфолейкозом.В качестве монотерапии показан для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом,получивших хотя бy одну предшествующую терапию. Побочные эффекты; инфекции верхних и нижних дыхательных путей,герпесные инфекции,нейтропения,анемия,индукция опухолей кожы,диарея и рвота(EMA.europa.eu 2021) zz Кортизоны (см. главу 13): инфекции увеличиваются и не улучшают результаты, полученные при применении хлорамбуцила, поэтому рекомендуется использовать их в больших дозах, таких как 1 мг/кг/сутки, в следующих случаях XX пациенты, получающие курс радиотерапии и противоопухолевые препараты с устойчивочтью. XX аутоиммунная гемолитическая анемия после спленэктомии. У 15-20% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, поддающиеся лечению кортизоном. XX тяжелая тромбоцитопения с глобальным замещением костного мозга. zz Ингибитор киназы: одобренный FDA препарат Ibrutinib Imbruvica для лечения второй линии (The Med. Letter 1440; 2014). До: 420 мг/сутки (The Med. Letter 1440; 2014). Также одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема и мантийно-клеточной лимфомы, редкой формы В-клеточной неходжкинской лимфомы (The Med. Letter 1440; 2014). Побочные эффекты: диарея, тошнота, сыпь, лихорадка, периферические отеки, инфекции, цитопения и астения (The Med. Letter 1440; 2014). Метаболизм по CYP3A. В результате монотерапии наблюдался высокий процент длительного ответа(The Med. Letter 1440; 2014). Иделалисиб был одобрен в сочетании с Ритуксимабом для лечения пациентов с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом (The Med. Letter 1455; 2015).Duvelisib Copiktra (не продается в Италии) был одобрен EMA для лечения рецидивов или рефрактерных случаев,а также малых лимфоцитарных лимфом и фолликулярных лимфом,рефрактерных как минимум к двум предыдущим системным терапиям(EMA.europa.eu 2022) zz Селективные ингибиторы Bcl-2. Bcl-2 - это сверхэкспрессируемый антиапоптотический белок во многих CLL клетках, который увеличивает выживаемость раковых клеток и связан с повышенной устойчивостью к химиотерапии. Недавно FDA одобрило препарат Venetoclax Venclexta табл. 10-50-100 мг (не продается в Италии) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с делецией 17p, получивших по крайней мере одну предыдущую терапию. Венетоклакс связывается непосредственно с Bcl-2 и индуцирует in vitro апоптоз в раковых клетках, которые сверхэкспрессируют белок (The Med. Letter 20; 2016). zz Перспективны: Леналидомид, Офатумумаб и Акадезин. zz Пересадка костного мозга. Использовались как аутологичные, так и аллогенные трансплантаты (предпочтительнее), но с высокой смертностью, высоким процентом рецидивов и лишь небольшой долей длительных ремиссий (Brentjens, Current Therapy 2005). Аллотрансплантация с большей вероятностью будет успешной до начала полихимиотерапии с инфекционными осложнениями (The Med. Letter 1341; 2011). Показания: пациенты младше 55 лет с

702

50. Неопластические миeлолимфопатии

совместимым донором и прогрессирующим и рефрактерным заболеванием. Это может быть исцелением zz Радиотерапия. Обычно применяется при локальном лечении крупных лимфатических узлов или выраженной спленомегалии с симптомами компрессии или кожными проявлениями заболевания. Она менее эффективна, чем при хроническом миелоидном лейкозе. zz Спленэктомия предназначена для случаев с устойчивым гиперспленизмом. zz Противоположные результаты при использовании лимфоцитофереза и интерферона. zz Осложнения терапии: анемия, кровотечения и инфекции являются одни из основных причин смерти и связаны с иммуносупрессией и дисфункцией Т-клеток и нейтрофилов (Brentjens, Current Therapy 2005). В случае нейтропенической лихорадки, определяемой как температура >38°C при количестве нейтрофилов <500 мм3, рекомендуется эмпирическое применение пиперациллина/тазобактама (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Рекомендуется вакцинация против гриппа,пневмококка и Haemophilus influenzae (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Переливание тромбоцитов показана,когда количество тромбоцитов <10 000 мм3 или в случае лихорадки, если <20 000 мм3 или если есть симптомы кровотечения при количестве тромбоцитов около 50 000 мм3. Следует избегать использования НПВП (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Профилактика с помощью факторов,стимулирующих созревание гранулоцитов, такими как Пегфилграстим или Филграстим (см. пункт 6 главы 49), снижает риск развития нейтропенической лихорадки у 50% пациентов (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).Фактически они используется у пациентов, проходящих химиотерапию с высокой частотой развития нейтропенической лихорадки или у пациентов >65 лет, при наличии сопутствующих заболеваний или клинического анамнеза, или при наличии нарушений костного мозга в результате химиотерапии или радиотерапии (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Дозировка: Фильтрастим 5 мкг/кг/день подкожно,до достижения нормального количества нейтрофилов, Пегфильграстим 6 мг/сутки в начале каждого цикла химиотерапии. Оба препарата следует вводить примерно через 24 часа после введения химиопрепаратов (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Другие возможные отдаленные осложнения могут включать периферическую невропатию, особенно после химиотерапии алкалоидами Винки, кардиомиопатию, особенно в случаях с антрациклинами, гипотиреозом, гипогонадизмом, повышенной резистентностью к инсулину и дислипидемией (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).

5. РАЗНОЕ XX Триколейкемия или ретикулоэндотелиоз (волосатоклеточ-

ный лейкоз). Не следует лечить бессимптомные случаи,а 10% никогда не требуют терапии. Выбор из 2-х хлордезоксиаденозин или Cladribina Leustatin 0,14 мг/кг/сутки в течение 7 дней с положительными ответами в 95% случаев и полной ремиссией в 80% случаев. Интерферон α

50. Неопластические миeлолимфопатии

703

2b теперь используется меньше. Азацитидин позволяет добиться стойких ремиссий более чем в 80% случаев). Средняя выживаемость раньше составляла 6 лет, и только треть пациентов выживали более 10 лет, в то время как сейчас более 90% выживают больше 10 лет. Lumoxiti moxetumomab pasudotox порошок для раствора в/в 1 мг предсавляет собой CD22 направленный иммунотоксин,предназначенный для направления цитотоксического действия укороченного экзотоксина Pseudomonas на клетки,экспрессирующие рецептор CD22.В качестве монотерапии он показан для лечения врослых пациентов с рецидивирующим или рефрaктерным волосатоклеточным лейкозом после получения не менее двух предшествующих системных терапий,включая лечение аналогом пуринового нуклеозида.Может вызвать гемолитико-уремический синдром,тошноту,отек,повышение активности трансаминаз (EMA. europa.eu 2021) Спленэктомия при наличии симптомов гиперспленизма или устойчивости к химиотерапии эффективна в 90% случаев с 50% рецидивом через 18 месяцев. Инфекции и кровотечения по-прежнему являются наиболее частыми причинами смерти. XX Пролимфоцитарный лейкоз Прогноз неблагоприятный. Применяются спленэктомия, лейкаферез, химиотерапия, но оптимальная терапия не известна. Средняя выживаемость составляет 3 года. XX Миелофиброз Если анемия умеренная и селезенка не болезненная, терапия не требуется. В случае более серьезной анемии могут быть использованы андрогены (см. главу 48, п. 5). Многим пациентам приходится делать повторные переливания крови. Средняя выживаемость с момента постановки диагноза составляет 5 лет, в некоторых случаях он может оставаться бездействующим в течение нескольких лет даже без переливаний.Смерть может наступить в результате кровотечения, инфекции или бластного криза. Трансплантация костного мозга может быть успешной в 50% случаев В случае болезненной спленомегалии можно применять бусульфан по 2 мг 1-3 раза в неделю или облучение. Спленэктомия показана в случаях частых болевых кризов,тяжелой тромбоцитопении или когда требуется слишком много переливаний крови.В случае гемолитической анемии с секвестрацией селезенки применяют преднизолон 1 мг/кг/день или спленэктомию.Pacritinib Vonjo капс. 100мг одобренный FDA ингибитор киназы для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом промежуточного или высокого риска с более низким числом тромбоцитов менее 50×109/л (Drugs@FDA 2022).Доза;200мг/12 часов. . zz Ruxolitinib Jakavi таб. 5-10-15-20-25 мг,доза 15-25мг/12ч в зависимости от количества тромбоцитов.Прием препарата следует приостановить ,если через 6 мес. не наблюдается уменьшения селезенки или улучшения симптомов(The Med. Letter 1387;2012).Это ингибитор хиаза JAK.Побочные эффекты;тромбоцитопения,астения,гематома,головная боль,синдром системной воспалительной реакции на суспензию (The Med. Letter 1387;2012).Рекомендуется постепенное прекращение приема кортизона (The Med. Letter 1387;2012).Метаболизируется CYP3A4 zz Fedratinib Inrebic капс. 100 мг (не продается в Италии),одобренный FDA ингибитор киназы для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом

50. Неопластические миeлолимфопатии

704

промежуточного типа 2 или высоким риском(пост-истинная полицитемия или пост-эссенциальная тромбоцитемия(Drugs@FDA 2019) zz Иногда полезен α-интерферон 2-5 млн.Эритропоэтин 3 раза в неделю,при бластных кризах меркаптопурин 2,5 мг/кг/сут.

6. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Это длительные заболевания крови без симптомов выраженной и инвазивной анаплазии. В США ежегодно регистрируется от 7 000 до 12 000 случаев.Классификация согласно FAB (Франко-американо-британская кооперативная группа): � Рефрактерная анемия (AR): средняя выживаемость 3-4 года; менее 28% переходит OMaR в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), в других http://com4pub.com/ qr/?id=355 случаях развивается аплазия костного мозга. Приобретенная идиопатическая сидеробластная анемия (ASIA): средняя выживаемость 10 лет; только 7-10% превращаются в ОМЛ; риск развития гемохроматоза после переливаний крови. XX Рефрактерная анемия с избытком бластов (AREB): средняя выживаемость 8-12 месяцев с высоким риском (20-60%) развития лейкемии. Причины смерти: инфекции, кровотечения, гемохроматоз, интеркуррентные заболевания. XX Рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации. XX Хронический миеломоноцитарный лейкоз (LMMC): средняя выживаемость составляет 12-24 месяца с 20-60% превращением ОМЛ. У пожилых пациентов с AR, ASIA,AREB или LMMC, не имеющих признаков улучшений, должна быть предпринята попытка исправить признаки недостаточной функции костного мозга с помощью переливаний для коррекции анемии и эритропоэтина 30 000 U./ нед или факторов роста костного мозга (в случае высокой потребности см.гемохроматоз).Недавно одобренный FDA Luspatercept Reblozyl (не продается в Италии) порошок для раствора в/в 25-75 мг,предназначенный для лечения взрослых пациентов с трансфузионной анемией из-за очень низкого промежуточного риска миелодиспластических синдромов с кольцевыми сидеробластами у которых был неудовлетворительный ответ или не подходят для терапии на эритропоэтином (EMA.europa.eu 2021) В случае ASIA можно попробовать вит. B6, который в дозах 300 мг/сутки в течение 2-3 месяцев может улучшить картину в 20% случаев.Lenalidomide Revlimid аналог талидомида полезен для уменьшения количества переливаний у пациентов с истощением 5q. Андрогены могут использоваться в течение не менее 6 месяцев, но с ограниченной пользой. Стероиды могут быть полезны в некоторых случаях нейтропении или тромбоцитопении. Антибластная терапия может быть рассмотрена у молодых пациентов , у пациентов с AREB в стадии трансформации и у пациентов со вторичными формами, но агрессивная полихимиотерапия, аналогичная таковой при остром миелоидном лейкозе, хотя и позволяет добится ремиссии в 30-40% случаев, не улучшает выживаемость из-за высокой заболеваемости и смертности. Клинические аспекты 50.6.1

50. Неопластические миeлолимфопатии

705

В редких случаях также может быть рассмотрена возможность трансплантации костного мозга с излечением в 30-50% случаев. Противомикробная терапия оппортунистических инфекций, на фоне иммунодефицита . Azacitidina Vidaza подкожно 100 мг (см. главу 17). Пиримидиновый аналог цитидина, 75 мг/м2/сутки в течение 7 дней, повторяется каждые 4 недели). Улучшает качество жизни и продлевает выживаемость на 6 месяцев.Ответ наблюдается 23% случаев со сниженной заболеваемость лейкемией. FDA одобрило Decitabina+ Cedazuridine Inqovi 50 мг (не продается в Италии)комбинированный ингибитор метаболизма нуклеозидов и ингибитор цитидиндезаминазы для ранее леченных и нелеченных,de-novo и вторичных случаев (Drugs@FDA 2021)

7. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА Для подробного изучения Armitage, NEJM 363, 653; 2010; Townsend, Lancet 380, 836, 2012

Терапия

Это одно из наиболее легко поддающихся лечению онкологических заболеваний, с выживаемостью 90% на ранних стадиях и 50% - на поздних стадиях. Сегодня широкие поля больше не используются, используется селективная трехмерная мини-лучевая терапия с меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний день цель состоит в том, чтобы свести к минимуму токсическое воздействие терапии при сохранении тех же результатов.

Протоколы химиотерапии

1)ABVD Адриамицин или доксорубицин, Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин. Повторяется каждые 28 дней. ,По выбору особенно, если важна фертильность.По отдельности или в сочетании с лучевой терапией является первым выбором (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Вызывает меньше побочных эффектов, но больше легочного фиброза. Перспективными представляются более интенсивные и короткие протоколы. 2)Stanford V: Доксорубицин, Винбластин, Азотистый иприт ,Винкристин, Блеомицин, Этопозид, Преднизолон.Вводить в течение 3 циклов в течение 12 недель, после чего проводить радиотерапию при аденопатиях > 5 см или при макроскопических селезеночных узлах. 3) MOPP: Мехлорэтамин, Винкристин (онковин), Прокарбазин, Преднизолон. 6 циклов по 2 недели. Цикл может быть изменен, если нет полного ответа. Между одним циклом и следующим четыре недели отдыха. Результаты менее благоприятны, чем при ABVD, поэтому они используются у пациентов с заболеваниями сердца или легких, которые не могут принимать Доксорубицин и Блеомицин. Полная ремиссия при MOPP наблюдается более чем в 92% ранее не леченных случаев IIA-IIB и IIIB стадий (и в 60% рецидивов) и 87% из них не имеют рецидивов. Для снижения токсичности были предложены различные протоколы, такие как MVPP, в которых винбластин заменяет винкристин. 4) Другие сочетания CHOP: Циклофосфамид + Доксорубицин + Винкристин + Преднизолон

706

50. Неопластические миeлолимфопатии

ACVBP: Циклофосфамид + Доксорубицин + Виндезин + Блеомицин + Преднизолон BEACOPP:Блеомицин,Этопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон. Таблица 50.7.1. Протокол поведения при лейкопении или тромбоцитопении во время лечения MOPP XX лейкоциты > 4,000 3,000-4,000 2,000-3,000 1,000-2,000 < 1.000 XX тромбоциты >100,000 50-100.000 < 50.000 Таблица 50.7.2

Дозировка лекарственных средств 100% всех 4-х лекарств 100% Винкристина, 50% остальных. 100% Винкристина, 25% остальных. 50% Винкристина, 25% остальных. приостановка лечения Дозировка лекарственных средств 100% всех 4-х лекарств. 100% Винкристина, 25% остальных. приостановить лечение Неблагоприятные прогностические факторы, прогрессирующей болезни Ходжкина (Canellos, Current Therapy 2005)

XX Альбумин: < 4 г/дл XX Возраст: > 45 лет XX Гемоглобин: < 10 г/дл XX лейкоциты: > 15.000/мм3 XX Мужской пол XX Лимфоциты: < 500/мм XX IV стадия XX Лимфоциты <8% лейкоцитов

Количество Без рецидифакторов вов 0-2 70-88% 3 60% 4 50-55% >5 45%

Терапевтические протоколы

Химиотерапия является основным методом терапии, и поскольку радиотерапия постоянно развивается, следует помнить о преимуществах и недостатках и того, и другого. При обнаружении во время беременности, у бессимптомных пациентов и на ранней стадии, можно дождаться родов, чтобы начать терапию, если необходимо вмешательство, рекомендуется ABVD или аналогичные схемы (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пожилые люди часто имеют более низкие результаты, потому что не могут выдержать агрессивность терапии (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пользуйтесь рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети.В случае бессимптомных, немассивных, ранних стадий пациентов,с оседанием эритроцитов <50 мм/ч, <4 областей лимфатических узлов, ≤ 1 экстранодального участка, рекомендуется только ABVD или ABVD или Stanford ± радиотерапия (Armitage NEJM 363, 653; 2010).Лучевая терапия должна быть связана в случае массивности (Armitage NEJM 363, 653; 2010). 4-6 циклов становятся ≥ 6, если риск неудачи терапии высок (Armitage NEJM 363, 653; 2010). ПЭТ, для просмотра ответа через 2 цикла или 12 недель, в зависимости от типа терапии. На стадиях III В и IV: шесть циклов ABVD и альтернативный вариант лечения Стэнфорд V с 50-60% выживаемостью в течение 5 лет .На поздних стадиях роль радиотерапии менее ясна.При рецидивах и рефрактерных патологиях: высокие дозы химиотерапии с радиотерапией или без нее с поддержкой трансплантации аутологичных стволовых клеток.Радиотерапия используется в

50. Неопластические миeлолимфопатии

707

основном при типах с преобладанием лимфоцитов (Straus, Current Therapy 2008). В отдельных случаях используется трансплантация костного мозга или моноклональные антитела.

8. НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА Для подробного изучения Lancet, 362, 9378, 139, 2003. Средняя выживаемость при вялотекущих формах составляет 7-10 лет.При леченных полноценных формах 50% имеют длительную выживаемость, остальные 50% - 1-2 года, при нелеченных-недели или месяцы.Традиционная терапия (R-CHOP) состоит из Ритуксимаба (375 мг/м2 в/в), Циклофосфамида (750 мг/м2 в/в), Доксирубицина (50 мг/м2 в/в), Винкристина (1,4 мг/м2 в/в) и Преднизолона (100 мг п/о). Циклы терапии, проводимые каждые 21 день, устанавливаются в соответствии с международным прогностическим индексом (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Недавно одобренный FDA бендамустин гидрохлорид Treanda (см. п. 4) (The Med. Letter 1299; 2009). При монотерапии доза 120 мг/м2 в 1 и 2 дни 21-дневного цикла на 8 циклов,при комбинации с Ритуксимабом 90 мг/м2 в 2 и 3 дни 28-дневного цикла (The Med. Letter 1299; 2009). Таблица 50.8.1

Протокол лечения неходжкинской лимфомы Стадия

1) Низкая оценка

Частота возраст Терапия

Ограниченный Расширенный 2) Промежуточная Ограниченный Расширенный

10% 90% 30% 70%

3) Высокий класс

100%

Все

Все Все Все < 70 > 70

Радиотерапия Химиотерапия Химио + Радио Полихимиотерапия Индивидуальная химиотерапия < 60 Химиотерапия + трансплантация костного мозга + лечение ЦНС > 60 Паллиативная химиотерапия

XX В случае злокачественного новообразования низкой степени

злокачественности лучевая терапия на стадиях I и II может привести к длительным полным ремиссиям.При локализованных агрессивных формах обычно проводится 3 цикла R-CHOP, за которыми следует радиотерапия, или в качестве альтернативы 6-8 циклов R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012).Учитывая вялотекущую природу заболевания,часто можно “наблюдать и ждать” при химиотерапии (Rice, Current Therapy 2009). XX В случае промежуточной степени злокачественности химиотерапия может вылечить заболевание,частота полного ответа составляет > 80%, продолжительностью в 80%. Пациенты на III и IV стадиях, старше 60 лет с поражением множественных экстранодальных очагов или с плохим общим состоянием имеют меньше шансов на выздоровление. XX При высокой степени злокачественности: полихимотерапия (R-CHOP) повторяется в течение 6-8 циклов (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); эта связь увеличивает количество случаев без прогрессирования с 30% до 54% (Rice, Current Therapy 2009). XX Однократное лечение на основе препарата Bexxar (не продается в Италии) целесообразно при рецидивирующих и устойчивых к

708

50. Неопластические миeлолимфопатии

Ритуксимабу фолликулярных формах,который состоит из комбинации двух моноклональных антител, Tositumomab и Tositumomab, маркированных радиоактивным изотопом J131.Он связывается с антигеном CD20, присутствующим на поверхности более чем 90% злокачественных В-клеток. Ответы получают в 60-70% случаев в течение 7-15 месяцев. Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, инфекции дыхательных путей (50%), аллергические реакции, гипотиреоз и лейкемия. Доза рассчитывается на основе гамма-излучения, испускаемого после первой дозы. Следует принимать меры предосторожности, так как пациент испускает гамма-излучение. Также полезен при запущенных фолликулярных формах в качестве начального лечения в однократной дозе.У 95% есть какой-то ответ,а у 75% - полный ответ (Kaminski, NEJM 352, 441; 2005). Еще одно антитело с радиоактивной меткой, связанное с Yttrium90 Ibritumomab Zevalin амп. в/в 3.2 мг, эффективность которой аналогична предыдущей, но требует меньших мер предосторожности, поскольку испускает β-излучение. У некоторых пациентов с высокой степенью агрессивности лимфомы,могут быть показания к аллогенной трансплантации с излечением в 50% случаев. Лимфома Буркитта (см. главу 17 п. 2).

9. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА ИЛИ ПЛАЗМОЦИТОМА Для подробного изучения Raab, Lancet 374, 324; 2009 Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Он является вторым по частоте новообразованием крови (10-15%) и ответственен за 15-20% смертей от гематологического рака и 2% смертей от рака. В основном Клинические аспекты 50.9.1 влияет на мужчин и африканскую расу. Обычно она поражает NHS http://com4pub.com/qr/?id=356 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357 пожилых людей, средний возраст которых на момент постановки диагноза составляет 70 лет, хотя диагноз следует рассматривать в любом возрасте, поскольку 15% случаев диагностируются в возрасте до 60 лет и 2% - до 40 лет (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Диагноз основывается на критериях Международной рабочей группы по миеломе (см. таблицу 50.9.1) Пациентов с MGUS (1% риск развития миеломы в течение одного года) или бессимптомной миеломой (10% риск развития в симптоматическую форму в течение одного года) не следует лечить,их нужно держать под наблюдением, поскольку в настоящее время нет методов лечения, которые могли бы задержать или предотвратить развитие MGUS в миелому (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Лечение симптоматической миеломы в последние годы изменилось с появлением новых препаратов, таких как Бортезомиб, Талидомид и Леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), тогда как до недавнего времени велась речь о паллиативном лечении (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Терапевтический подход зависит от возраста и сопутствующих заболеваний.Начальная химиотерапия направлена на получение наибольшего ответа с наименьшей токсичностью. У молодых пациентов (<65 лет)применяют высокие дозы химиотерапии с

50. Неопластические миeлолимфопатии

709

трансплантацией аутологичных стволовых клеток, в то время как у пожилых пациентов или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями используется только химиотерапия (Smith, BMJ 346, f3863; 2013).На ответ на лечение указывает снижение моноклонального компонента (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Большинство пациентов реагируют на начальное лечение а затем испытывают период клинической стабильности. Из-за отсутствия лечебной терапии рецидивы неизбежны (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). При этом около половины пациентов отвечают на химиотерапию вторично, применяя схожие или разные препараты. Поэтому последующие рецидивы становятся менее восприимчивыми к лечению, пока не достигают устойчивой терминальной стадии, с экстрамедуллярными проявлениями и цитопенией (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). У пациентов <60 лет 10-летняя выживаемость составляет 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Средняя выживаемость составляет 5 лет на первой стадии и 1 год на третьей стадии.3% имеют только одно поражение кости без вовлечения спинного мозга. Вакцинации против гриппа, гемофильной палочки и пневмококка рекомендуются даже в том случае, если они дают субоптимальный ответ. a)Нужно поддерживать обильный диурез (> 3 л/день), чтобы избежать осаждения белков. Плазмаферез не кажется очень полезным. b) Поощряйте активность, но избегайте травм. c) Тромбопрофилактика: некоторые комбинации препаратов могут вызывать определенные побочные эффекты, такие как талидомид или леналидомид + дексаметазон или химиотерапия, которые,по-видимому, имеют более высокую частоту венозных и артериалных тромбозов.и поэтому требуют тромбопрофилактики в течение первых 6 месяцев (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). В случае стандартного риска рекомендуется применять аспирин в малых дозах, в случае повышенного риска - низкомолекулярные гепарины. В случае тромбоэмболических осложнений терапия должна быть приостановлена, но возобновлена как можно скорее. d) Трансплантация HLA совместимого донорского костного мозга является предпочтительным вариантом, в редких случаях, когда она доступна. Аллогенная трансплантация не имеет большого значения, потому что она редко осуществима (только 5-8% пациентов являются кандидатами, поскольку донором является только 30% случаев, но 80% пациентов старше 50 лет и 20% - с почечной недостаточностью) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Аллогенная трансплантация осуществляется от донора, а аутологичная - от одного и того же пациента. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток практически заменила трансплантацию костного мозга и уменьшила контаминацию клетками миеломы. Он состоит из внутривенного вливания гемопоэтических клеток-предшественников, взятых либо из костного мозга,при аспирации из гребня подвздошной кости, либо из периферической крови, собранной с помощью афереза после фармакологической стимуляции. Образец отбирается перед тем, как пациент будет подвергнуть противоопухолевому лечению. Хотя это и не является лечебным средством, оно продлевает ответ на терапию, безрецидивный период и выживаемость (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Уровень смертности составляет 1% . Проблемы связаны с тем, что миелому не удается ликвидировать даже при высоких дозах

710

50. Неопластические миeлолимфопатии

химиотерапии а стволовые клетки загрязняются своими предшественниками. Предназначен для пациентов ≤ 65 лет с хорошим общим состоянием, для которых это основное лечение (Smith, BMJ 346, f3863; 2013).Индукционная химиотерапия обычно проводится с использованием талидомида и дексаметазона, чтобы не навредить предшественникам гемопоэза (Tiedemann, Current Therapy 2010). Поступают новые данные о схемах лечения на основе Бортезомиба, применяемых в сочетании с дексаметазоном и обычно третьим агентом, таким как талидомид, доксорубицин или циклофосфамид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Поскольку тромбоз глубоких вен является побочным эффектом талидомида,рекомендуется варфарин или низкомолекулярный гепарин или аспирин (Kyle, Current Therapy 2007). Для уменьшения рецидивов полезны комбинации преднизолон + леналидомид или бортезомиб или талидомид (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Антибластная терапия Второй выбор по сравнению с трансплантацией стволовых клеток (см. ниже) предназначен для пациентов старше 70 лет и для более молодых пациентов, у которых трансплантация невозможна из-за сопутствующей кардиопатии или почечной или дыхательной недостаточности. Лечение рецидивов зависит от предшествующего лечения, продолжительности ремиссии и сопутствующих заболеваний. Как правило, предыдущее лечение повторяется, если результат способен вызвать ремиссию в течение 12 месяцев или более. В случае первого рецидива используется бортезомиб, а при последующих рецидивах - леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Сочетание с кортикостероидами повышает его эффективность. Вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток может быть рассмотрена у молодых и достаточно здоровых пациентов, достигших длительной ремиссии (> 18 месяцев) после первой трансплантации (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). В случае рецидивов спустя более 6 месяцев лечение следует повторить, но хроническая терапия не рекомендуется. Более эффективна, чем радиотерапия, особенно при острой боли. Ниже перечислены наиболее часто используемые препараты в различных предлагаемых схемах: XX Мелфалан 4 мг/м2 в течение 7 дней + Преднизолон 40 мг/м2 в течение 7 дней. Талидомид 100 мг/сутки в течение 4 недель в течение 6 циклов с ответом 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Перед отказом от этой терапии должно быть выполнено не менее 3 циклов, так как реакция может занять более 12 месяцев. Из-за непостоянной кишечной абсорбции предпочтительнее принимать натощак (за 30 мин до завтрака). Обычно хорошо переносится. Реакция наступает медленно (несколько месяцев) и только у 50% пациентов, средняя выживаемость 3-4 года по сравнению с 10 месяцами у не ответивших на терапию. Если лейкоциты < 1,500 и тромбоциты < 100,000/мм3 , то следующий цикл откладывается. Хроническая терапия не влияет на выживаемость.Комбинация с Бортезомибом улучшает частоту ответа, время до прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни на 13 месяцев (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). Связывание кортизона не приносит никакой пользы для выживания. В высоких дозах (200 мг/м2) наиболее широко используется при подготовке к трансплантации стволовых клеток (Tiedemann, Current Therapy 2010). XX В качестве альтернативы мелфалану, в качестве первого подхода, более сложные протоколы, такие как VAD:

50. Неопластические миeлолимфопатии

711

Винкристин 0,4 мг/м2/сутки в/в в день 1 + Доксорубицин (Адриамицин) 9 мг/м2 /сутки в/в в течение 4 дней + Дексаметазон 40 мг/сутки в дни 1, 4, 9, 12, 17 и 20 каждого месяца в течение 3-4 месяцев с высоким уровнем успеха (70-80%) и полным ответом в в 8-28%. XX Циклофосфамид: 400 мг/нед в/в, может быть одинаково эффективным, но менее миелотоксичным, особенно для тромбоцитов (Tiedemann, Current Therapy 2010). α-Интерферон отдельно или в сочетании с Мелфаланом, оказывает лишь незначительное влияние на ответ, в 20% устойчивых случаев, может продлить ремиссии. XX Talidomide Thalidomide . Снижает ангиогенез и плотность костной ткани. Применяется при рецидивах и в рефрактерных случаях в дозах 200-400 мг/сутки с 1-го по 28-й день с повторением каждые 4 недели в течение 12 месяцев с положительными ответами в 30% случаев при монотерапии, и в 50% случаев при сочетании с десаметазоном и в 70% при применении с дексаметазоном и алкилирующими агентами (Tiedemann, Current Therapy 2010). Комбинация дексаметазона и талидомида так же эффективна, как и VCAP. Побочные эффекты: сыпь, астения, сонливость, запоры, реже нейропатии, тромбоэмболия (полезно связывать низкомолекулярный гепарин), отек, брадикардия, нейтропения, импотенция и гипотиреоз (Kyle, Current Therapy 2007) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Lenalidomide Revlimid, производное талидомида, не оказывает седативного или нейротоксического действия. Полезно при делеции Cr13. Побочные эффекты: редко связаны с невропатией (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), обратимая миелосупрессия при уменьшении дозы, риск тромбоза глубоких вен (Raab, Lancet 374, 324; 2009), особенно при сочетании с высокими дозами дексаметазона (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Bortezomib Velcade амп. в/в 3,5 мг. Первый одобренный FDA ингибитор протеасом, это единственный препарат, который сам по себе увеличивает выживаемость и ответ у пациентов с рецидивом .В сочетании с Доксорубицином, он дает лучшие результаты (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Предпочтителен у пациентов с риском развития периферической невропатии и венозного тромбоза.Побочные эффекты: тошнота, анорексия, запор, диарея, астения, нейтропения и тромбоцитопения, периферические невропатии (30%), дозозависимые, лихорадка (Tiedemann, Current Therapy 2008) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Доза: 1,3 мг/м2 в/в болюсно дважды в неделю в течение 2 недель с последующим перерывом в течение 10 дней. В среднем проводится до 8 циклов (Kyle, Current Therapy 2010). Рекомендуемая профилактика с помощью ацикловира (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Риск тромбоэмболии, по-видимому, не увеличивается (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Carfilzomib Kyprolis селективный и необратимый ингибитор протеасом. Полезен для в/в лечения рефрактерной множественной миеломы ((The Med. Letter 1408; 2013). Также полезен в сочетании с Леналидомидом и Дексаметазоном ((The Med. Letter 1408; 2013). Побочные эффекты: анемия, тошнота, периферическая невропатия, тромбоцитопения, лимфопения, одышка и лихорадка, риск развития пневмонии, почечной, сердечной и кровяной недостаточности ((The Med. Letter 1408; 2013). Дозировка: циклы по 28 дней 20 мг/м2. Инфузия в течение 2-10 минут 2 дня подряд каждую неделю ((The Med. Letter 1408; 2013). В течение 3 недель (т.е. в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующей 12-дневной приостановкой лечения (The Med. Letter 1408; 2013).

712

50. Неопластические миeлолимфопатии

XX Siltuximab Sylvant 100-400 мг моноклонального антитела блокирует белок, стимулирующий аномальный рост иммунных клеток. Предназначен для лечения болезни Кастлемана, не связанной с ВИЧ или HHV-8 инфекцией. Наиболее распространенными побочными эффектами являются зуд, увеличение веса,кожная сыпь, повышение уровня мочевой кислоты в крови и инфекции верхних дыхательных путей. XX Isatuximab Sarclisa амп. в/в 100-500 мг представляет собой указаноое CD38-направленное цитолитическое антитело,одобренное для лечения взрослых пациентов,которые ранее получали как минимум две терапии,включая леналидомид и ингибитор протеасом (Drugs@FDA 2020) XX Belantamab mafodotin Blenrep 100 мг порошок для раствора представляет собой коньюгат лекарство-антитело,содержащий гуманизированное моноклональное антитело IgG1k ,специфичное к антигену созревания B-клеток ,полученное с использованием технологии рекомбинантной ДНК.Одобрен в качестве монотерапии для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов,получивших не менее четырех предшествующх курсов лечения и чье заболевание рефрактерно к как минимум одному ингибитору протеасом. иммуномодулирующему агенту и моноклональному антителу против CD38 ,а также у которых наблюдается прогрессирование заболевания,до последней терапии (EMA.europa.eu 2021) (Drugs@FDA 2021) XX Selinexor Nexpovio 20 мг. Доза;80 мг в сочетании с дексаметазоном в 1 и 3 день недели (Drugs@FDA 2019).Одобренный EMA ингибитор нуклеарного экспорта в комбинации с дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов,получивших не менеее четырех предшествующих терапий и чье заболевание рефрактерно к как минимум двум ингибиторам протеасом,двум иммуномодулирующим агентам и моноклональному антителу против CD38,и у которых во время последней терапии наблюдалось прогрессирование заболевания (EMA.europa.eu 2022 XX Panobinostat Farydak таб. 10,15,20 мг.Одобрен в качестве ингибитора гистондеацетилазы,поддерживает <<активными>> гены ,подавляющие деление и рост раковых клеток (EMA.europa.eu 2020).Его назначают 21-дневными циклами лечения вместе с бортезомибом и дексаметазоном (EMA.europa.eu 2020) XX Melfalan flufenamide Pepaxto одобренный FDA алкилирующий препарат в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой,которые получали не менее четырех предшествующих линий терапии и чье заболевание устойчиво к как минимум одному ингибитору протеасом,одному иммуномодулирующему и одному моноклональному антителу против CD38 (Drugs@FDA 2021) XX Teclistamab Tecvayli амп. 30-153 мг биспецифический антиген созревания B-клеток ,направленный против cd3 ,включающего T-клетки,одобрен FDA для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой,которые ранее получали не менее четырех линий терапии,включая ингибитор протеасом,иммуномодулирующий агент и моноклональное антитело против CD38 XX Idecabtagene vicleucel Abecma одобрен EMA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной

50. Неопластические миeлолимфопатии

713

миеломой,которые уже получали не менее трех предшествующих терапий,включая ингибитор протеасом,иммуномодулирующий агент и моноклональное антитело против CD38, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время последней терапии (EMA.europa.eu 2022) Таблица 50.9.1.

Возраст-зависимое снижение дозировки (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)

Препарат Дексаметазон Мелфалан

<65лет 40 мг/нед 0,25мг/кг 1-й и 4-й дни/6 нед 25мг с 1-21 день 4 нед 200мг/день 1,3 мг/м2 на 1-4-8-11-день/3 нед 300 мг/м2 на 1-8-15--21-день/4 нед

Леналидомид Талидомид Бортезомиб Циклофосфамид

>75 лет 20 мг/нед 0,18мг/кг 1-й и 4-й дни/6 нед 10мг с 1-21 день /4 нед 50мг/сут. 1 мг/м2 на 1-4-8-11-день/3 нед. 50 мг/м2 1-21-я/4 нед.

f) Радиотерапия, показания к применению XX Для уменьшения боли 20-30 Gy в случаях, не поддающихся химиотерапии. XX Солитарная опухоль (45-50 Gy за 4-6 недель) с контролем в 90% случаев, но с рецидивами в 2/3 случаев (Davies, Current Therapy 2004). XX Патологические переломы и обширные остеолитические участки. XX Экстрадуральные процессы сдавливающие костный мозг. g) Оперативное лечение , в сочетании с радиотерапией при солитарных (3% случаев) и параплегических (ламинэктомия) формах. Кифопластика - это вправление переломов позвонков с помощью микроинвазивной техники, состоящей из инъекций цемента. h) Бисфосфонаты (см. главу 73 п. 4). Они рекомендуются во всех случаях. Они уменьшают количество остеокластов, но также оказывают антимиеломное действие, вызывая апоптоз неопластических клеток. Ежемесячное введение Золендроната Зомета 4 мг в/в в течение 15 минут или Памидроната Аредиа 90 мг перфузионно в течение 2 часов снижает частоту переломов и улучшает качество жизни (Kyle, Current Therapy 2007). i) Лечение осложнений XX Боль в костях

XX Анальгетики XX Бифосфонаты XX Иммобилизация XX радиотерапия XX Сдавление нерва XX Хирургическая декомпрессия (ламинэктомия) XX Антиопухолевая радиотерапия XX Кортизон XX Переломы длинных костей XX Хирургическая терапия XX Бифосфонаты XX Гиперкальциемия XX Гидратация + кортизон XX Форсированный диурез (фуросемид) XX Анемия XX Гемотрансфузия или эритропоэтин XX Гипервязкость XX Плазмаферез XX Бактериальные инфекции XX антибиотики XX Профилактическое введение γ-глобулинов не является эффективным (если только уровень моноклонального иммуноглобулина не низкий). XX Тяжелая почечная недоста- XX см. гл. 53) точность

50. Неопластические миeлолимфопатии

714 Таблица 50.9.2

Оценка эффективности химиотерапии

Классификация ответа на лечение или прогрессирование миеломы -  Полный ответ: не обнаруживаемый моноклональный компонент и исчезновение тканевых плазмоцитом и <5% плазмоцитомы в костном мозге. -  Оптимальный частичный ответ: уменьшение более чем на 90% моноклональной составляющей или до такой степени, что ее невозможно измерить. -  Частичный ответ: уменьшение более чем на 50% моноклональной составляющей -  Нет мутаций или стабильное заболевание: нет критериев ответа или прогрессии. -  Прогрессирование заболевания: увеличение примерно на 25% моноклонального компонента, развитие поражений костей, плазмоцитомы или гиперкальциемии.

Ответ Уменьшение неопластической массы на 75% и более от исходного значения zz На 75% снижение выработки M-компонента сыворотки крови zz На 90% снижение суточного выделения белка Bence Jones с мочой до уровня <0,2 г/24ч. Белковый ответ должен поддерживаться в течение не менее 4 недель при нормальном уровне кальция в сыворотке,уровне альбумина в сыворотке около 3 г/дл, без прогрессии скелетных поражений. Улучшение Уменьшение неопластической массы в диапазоне от 50 до 75% от исходного значения. Нет результата Снижение неопластической массы менее чем на 50% от исходного значения или ее расширение после не менее чем 3 циклов терапии У 30-50% пациентов нет ответа, а выживаемость составляет менее 6 месяцев. В случаях, когда достигается ремиссия, она длится 2-4 года. Второй рецидив обычно смертелен. После получения ответа результаты остаются неизменными независимо от того, продолжается или прекращается терапия. Нет показаний для лечения моноклональных гаммапатий с уровнем IgM < 3 г/л, плазматическими клетками костного мозга < 5%, без анемии, остеолитических поражений или гипоальбуминемии, без избытка IgM в моче и без видимой прогрессии. Некоторые авторы даже не лечат случаи с IgM > 3 г/л и плазматическими клетками в костном мозге > 10% при отсутствии анемии, почечной недостаточности и повреждений скелета. Эти пациенты проходят повторное обследование через 3-6 месяцев. За некоторыми пациентами наблюдали в течение 15 лет, прежде чем им потребовалась терапия. Солитарные поражения костей лечат с помощью радиотерапии,с 10-летней выживаемостью в 50% и отсутствием признаков заболевания в 25 %..

10. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Нелеченные случаи имеют среднюю продолжительность жизни менее 18 месяцев, но легко поддаются лечению с практически нормальной выживаемостью.Заболеваемость составляет 2-3 случая/100,00/год. Лечение требуется только в том случае, если симптомы тяжелые и требуется длительное наблюдение для

50. Неопластические миeлолимфопатии

715

управления терапией и отслеживания признаков перехода к миелофибротической фазе; это наблюдается в 6%-15% случаев в течение 15 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Наиболее частой причиной смерти является окклюзия артерий от тромбоза.Цели терапии: снижение риска тромбоза, облегчение симптомов, снижение риска прогрессирования миелоидной метаплазии с миелофиброзом и лейкемией. Таблица 50.10.1.

Протокол лечения (Kroll, Current Therapy, 2009)

●  Пациенты < 50 лет с легкой полицитемией и пациенты с чистым эритроцитозом: только кровопускание, связанное с аспирином. В случаях, когда требуются цитостатики, используется интерферон. ●  Пациенты в возрасте 50-70 лет или с предшествующим тромботическим заболеванием: гидроксимочевина миелосупрессия. ●  Пациенты > 70 лет миелосупрессия с 32 Р и бусульфаном. ●  Если есть симптоматическая спленомегалия: гидроксимочевина. ●  Пациент в возрасте 60-70 лет с тромбоцитозом более одного миллиона/мм3 или требующие частые кровопускания: 32 P у пожилых пациентов и гидроксимочевина у молодых пациентов. ●  Аспирин всем, если не противопоказано.

Симптоматическая терапия. Кровопускания, связанные с аспирином, являются краеугольным камнем терапии, потому что они эффективны, быстры и безопасны: 450 мл/5-7 дней до получения гематокрита 42-45 (50 у пациентов с пневмопатий), затем нужно сохранить его < 45% у мужчин и < 42% у женщин, поскольку это снижает риск тромбообразования. Нужно связать диету с низким содержанием железа. Осмотры проводятся каждые 4-6 недель. Начинается с двух кровопусканий в неделю. В первые 3-5 лет лечения может наблюдаться нарастание тромбоза, в то время как риск лейкемической трансформации составляет 1-2%. Количество тромбоцитов может увеличиваться и должно лечиться,поддерживая его в диапазоне у молодых людей от 400 000 до 1 000 000 / мм3,а у пациентов старше 50 лет и особенно > 70 лет < 400 000/мм3. В случае сильного желудочно-кишечного кровотечения, связанного с приемом аспирина и избытком тромбоцитов, целесообразно приостановить прием аспирина и использовать тромбоцитоферез, который действует быстро. Избыток тромбоцитов, поглощающих плазменный фактор фон Виллебранда, вызывает приобретенный синдром фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy, 2009). При зуде полезны пароксетин и антигистаминные препараты (см. гл. 14); Элективная терапия

XX Радиоактивный фосфор 32 P в дозах 2,3 мКи (милликюри) /м2

Доза может быть введена в/в и не может быть повторена до 3 месяцев. Редко используется у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5-10 лет из-за высокой частоты вызываемых лейкозов (Kroll, Current Therapy, 2009). XX Антибластические препараты (лечение см. главу 17). Бусульфан, редко используется из-за риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009);рекомендуется ограничить его использование пациентами старше 65 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Гидроксимочевина, обычная доза: 0,5-1 г/сутки, является терапией первой линии у пациентов старше 60 лет. В дозах 15 мг (в наиболее тяжелых случаях 30 мг/кг/сутки) он дает ответ через 2-3 недели и, похоже, имеет более низкий лейкемогенный

716

50. Неопластические миeлолимфопатии

эффект, хотя этот эффект считается спорным (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Также показано в случае противопоказаний к кровопусканию (Kroll, Current Therapy, 2009). Если его приостановить, через 7-10 дней возникнут рецидивы. Пипоброман, по эффективности похожий на гидроксимочевину. Миелосупрессивная терапия ограничивается пролиферативными проявлениями, отличными от эритроцитемии, и только тогда, когда они становятся симптоматическими. Таблица 50.10.2.

Показания к антибластической терапии (Leis, Current Therapy, 2005)

1)  Пациенты, которые не могут лечиться только кровопусканием. 2)  Повышенное количество требуемых кровопусканий (> 3-4/год) 3)  Прогрессирующая миелопролиферация (лейкоцитоз, тромбоцитоз, спленомегалия) 4)  Повышенный риск тромбообразования

Он более активен в отношении тромбоцитов (80% случаев) и лейкоцитов, чем в отношении эритроцитов, поэтому иногда требуется дополнительное кровопускание. Хроническая терапия необходима, возможно, сначала ежедневными введениями, а затем через день, в противном случае через 2 недели вы вернетесь к исходным значениям. Ксагрид анагрелид 0,5-1 мг/2-4 раза п/о в качестве альтернативы гидроксимочевине (Kroll, Current Therapy, 2009) при симптоматическом тромбоцитозе. Препарат не изменяет эритропоэз, но уменьшает количество тромбоцитов и в высоких дозах также обладает антиагрегантным действием,снижая тем самым риск тромбоза без риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009). Побочные эффекты: учащенное сердцебиение, задержка жидкости в организме, головная боль, слабость, уменьшающиеся при приеме в малых дозах. Противопоказания: пожилые люди и больные сердечно-сосудистыми заболеваниями. Достигает эффекта через 2-4 недели. Использование ингибиторов JAK-2 является новой терапией, роль которой еще предстоит определить (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). XX Аспирин предотвращает тромбообразование, но незначительно повышает риск кровотечения (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Предназначен для применения всем пациентам, за исключением противопоказаний (Kroll, Current Therapy, 2009). Очень полезен при болях при эритромелалгии. Дозировка 100 мг/сутки. XX Интерферон α2b (см. главу 64 абз. 1).Он стоит дорого,назначается по мере необходимости, имеет серьезные побочные эффекты, показан в случаях, когда не переносится гидроксимочевина, во время беременности или пациентам ,которые в слишком молодом возрасте для лечения радиоактивным фосфором. Дозировка: 3 мл. 3 раза в неделю, эффективен в 75% случаев, действует также на тромбоциты и лейкоциты, снижает риск глубокого тромбоза на 50% в первый год лечения. Полные ответы получают через 6-12 месяцев. Не было отмечено увеличения количества лейкемических трансформаций.Из-за побочных эффектов не переносится у 20% пациентов.Ropeginterferone alfa-2b Besremi п/к 500мкг/мл был одобрен FDA для лечения взрослых (Drugs@FDA 2021).Начальная доза ;100 мкг/15 дней,затем нужно увеличивать дозу на 50 мкг каждые 2 недели до максимальной дозы 500 мкг (Drugs@FDA 2021).

50. Неопластические миeлолимфопатии

717

Облучение селезенки может помочь в случаях массивной спленомегалии. Спленэктомия (показана, если полицитемия осложняется миелофиброзом или при гиперспленизме, противопоказана при тромбоцитемии) отягощена высокой заболеваемостью и смертностью. XX Трансплантация костного мозга или стволовых клеток в устойчивых случаях, например, у пациентов с постполицитемической миелоидной метаплазией и миелофиброзом.

11. МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА XX Плазмаферез при выраженной гипервязкости со ступором или комой. XX Химиотерапия хлорамбуцилом,циклофосфамидом,флударабином и кладрибином. Недавно FDA одобрило лечение ибрутинибом, 420 мг/сутки в сутки п/о, с доказательствами улучшения по сравнению с доступными методами терапии. Побочные эффекты: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, боли в опорно-двигательном аппарате, респираторные инфекции, тошнота, диарея, кожные высыпания.Zanubrutinib Brukinsa одобрен EMA для лечения взрослых пациентов,получивших по крайней мере одну предшествующую терапию или лечение первой линии для пациентов которым противопоказано химио-иммунотерапия (EMA.europa.eu 2022) XX Моноклональные антитела, такие как Ритуксимаб, многообещающие. XX Трансплантация аутологичных стволовых клеток может играть важную роль у молодых людей с агрессивным заболеванием (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Средняя выживаемость составляет 3-5 лет, но также и более 10 лет.

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ И ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ

51

Сравнение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) и первичного фибринолиза (клиническая картина): Таблица 51.0.1 CID Первичный гиперфибринолиз XX шок XX повреждение легких

Клиническая картина XX кровотечение

Лабораторные признаки XX выраженная тромбоцитопения XX нормальные тромбоциты XX фибриногенемия XX нормальный или сниженный фибриноген XX фибринолитическая активность XX повышенная фибринолитическая активность XX положительный тест на этанол XX отрицательный тест на этанол (Godal)

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Это не самостоятельное заболевание, оно всегда вторично по отношению к основной болезни (Levi, Current Therapy, 2008). Характеризуется системным тромбогеморрагическим расстройством, связанным с четко определенными клиническими ситуациями и лабораторными данными, такими как: 1) прокоагулянтная активация (увеличение протромбинового фрагмента 1+2, увеличение фибринопептида А, тромбин-антитромбинового комплекса и D-димера) 2) фибринолитическая активация (увеличение D-димера, фрагментов деградации фибриногена, плазмина, плазмин-антиплазминового комплекса и растворимого мономера фибрина) 3) потребление ингибиторов (снижение содержания антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепарина) Таблица 51.0.2.

Алгоритм диагностики ДВС (Levi, Current Therapy, 2008)

Количество тромбоцитов

>100x109/л = 0 <100x109/л = 1 <50x109/л = 2 Увеличение продуктов деградации фи- нормальный = 0 брина или D-Димера умеренное увеличение = 2 значительное увеличение = 3 Увеличение протромбинового времени < 3 с = 0 3-6 с = 1 6с=2 Уровень фибриногена > 1гр/л = 0 < 1 гр/л = 1 если >5 совместимо с ДВС,повторять каждые 24 часа, <5 повторять каждые 24-48 часов.

4) биохимические признаки повреждения или недостаточности органов-мишеней (повышение уровня ЛДГ, креатинина, снижение pH и PaO2). Во многих случаях у пациента наблюдаются изменения лабораторных показателей без клинических признаков микрососудистого тромбоза или кровотечения, лечение в этих случаях только поддерживает и отстраняет причины (Toh, Current Therapy 2004).

720

51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Терапия

Перед началом любого вида лечения убедитесь, что диагноз максимально точен (прогрессирующее снижение содержания фибриногена, тромбоцитов, факторов свертывания крови, в частности V и VIII и лейкоцитов, положительный тест на этанол). zz Причинная терапия имеет первостепенную важность. Таблица 51.0.3

Первичный гиперфибринолиз

●  Шок, гипоксия, ишемия и ацидоз ●  Травмы, ожоги, яды, некроз тканей ●  Посттрансфузионные реакции ●  Инфекции (грамотрицательный ●  Анафилаксия сепсис, менинго-коккимия, пятнистая ●  Акушерские осложнения лихорадка скалистых гор и т. Д.) ●  Аневризмы ●  Болезни новорожденных (например, ●  После хирургических вмешательств гемолитический уретальный синдром) (в частности после экстракорпораль- ●  Опухоли ных кровообращений, вмешательства ●  Массивные переливания на легких, матке, простате) zz Терапия шока(см. главу 28), ацидоза (см. главу 23), анемии,

аноксии являются краеугольными камнями лечения, поскольку до их устранения они же стимулируют сохранение внутрисосудистой коагуляции (Toh, Current Therapy 2004). zz Гепарин (см. главу 10) полезно профилактическое применение, например, в случае септического аборта, но его функция спорна в терапии (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), не зафиксировано никаких официальных исследований, доказывающих его полезность (Rock, Current Therapy 2005). В случае его употребления, его следует вводить в малых дозах 15-25 Ед/Kг/ч до введения факторов свертывания крови, поддерживая уровень 0,4-0,7 Ед/мл крови (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Можно также использовать низкомолекулярные гепарины. Клиническая эффективность не так очевидна, как в лаборатории, поэтому его использование должно приходиться только на случаи ухудшения, несмотря на другие методы лечения и не связаны с кровотечениями, такими как отслойка плаценты (Rock, Current Therapy 2005). По мнению некоторых специалистов, применение гепарина должно быть ограничено в случае массивного ДВС-синдрома или в случаях сердечной или тяжелой печеночной недостаточности, тромбоэмболии или некроза дермы. Если уровень антитромбина III снижается, гепарин не эффективен (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Свежая плазма может использоваться для повышения уровня антитромбина III (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Производные крови. Эритроциты, концентраты тромбоцитов и кристаллоидные растворы, не содержащие коагуляционных факторов, безопасны, а препараты с содержанием коагуляционных факторов или фибриногена, могут поспособствовать тромбозу или кровотечениям (Toh, Current Therapy 2004). Тромбоциты при кровотечениях и если их количество < 50x109/л, доза: 5-10 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). Свежая плазма 10-15 мл/кг повышает концентрацию коагуляционных факторов на 10-15% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае инвазивных процедур и если ПВ и/или АЧТВ удлиняется, доза: 4-6 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). zz Антитромбин III Кибернин амп в/в-500-1000 Ед, характеризующийся коротким периодом полураспада, препятствует коагуляции,

51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

721

блокируя тромбин и факторы IXa, Xa и XIa. Это торможение усиливается за счет производства эндотелием гепарансульфата или введения гепарина (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Используется при отсутствии реакции на предыдущую терапию или при уровнях < 20-30%. Его применение в дозах 7500 U/24ч многообещающе, но показания все еще нуждаются в уточнении, и пока не ясен способ получения пользы (Levi, Current Therapy, 2008). Дозировка = желаемое увеличение × 0,6 × кг массы тела zz Многообещающие: XX Белок С из человеческой плазмы Цепротин ампула 500-1000 Ед.

Дозировка: 60-80 Ед/кг для достижения 100% активности белка С, которая затем должна поддерживаться > 25%. Белок С ингибирует коагуляцию и увеличивает фибринолиз, in vitro ингибирует синтез фактора некроза опухоли (Rock, Current Therapy 2005). Очень полезно , если ДВС ассоциируется с сепсисом или он связан с другими причинами (Brown, Current Therapy 2006). XX Применение ингибиторов протезаы, таких как апротинин, габексат и нафамостат, требует дальнейшего изучения, поскольку улучшения, как показано, касаются не клинических, а лабораторных данных. После ДВС может последовать система коагулопатии потребления и/или гиперфибринолиза. На этом этапе врач чаще всего отмечает болезненное состояние. На этом этапе повторные дозировки фибриногена и других факторов свертывания крови больше не приведут к постепенному снижению их концентрации в крови. Гиперфибринолиз может быть и первичным (при заболеваниях печени,раке предстательной железы и др.)Свежая замороженная плазма 10-20 мл/кг, тромбоциты (1ед/10 кг) (если < 30 000/мм3) и коагулянты для пациентов с кровотечениями или с ПВ > 18 с (Brown, Current Therapy 2006). Гепарин для тех, у кого нет кровотечения с венозными тромбоэмболияами или без них (Brown, Current Therapy 2006). Тромбоциты должны увеличиваться на 5 000-10 000 на каждой переливаемую единицу и фибриноген на 6-8 мг/дл на каждой единицу криопреципитата, который содержит 250 мг фибриногена/ЕД и вводится в дозах 1 ед/10 кг, что особенно полезно при фибриногене <100 мг/100 мл (Brown, Current Therapy 2006). Если такого увеличения не происходит, необходимо прекратить приём и возобновить только после приема 500-800 ед/ч гепарина. Высказывание о том, что применение коагуляционных факторов оказывается “подбрасываним дров в костёр” (Tabatabai, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) (Brown, Current Therapy 2006) является недействительным, особенно для более поздних продуктов. Криопреципитат используется только в очень отдельных случаях с риском тромбоза и повреждением органов (Bick, Current Therapy 2003).Антифибринолитики противопоказаны в большинстве случаев, за исключением коагулопатии, связанной с острым промиелоцитарным лейкозом (Brown, Current Therapy 2006).

Тромботические микроангиопатии

К ним относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. главу 49 п. 1), гемолитико-уремический синдром (см. главу 49 п. 1), тяжелая злокачественная гипертензия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, вызванная химиотерапией и

722

51. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

HELLP-синдром (см. главу 86 п. 12). Терапия является как поддерживающей, так и основной, за исключением случаев, когда запланирована специфическая терапия (Levi, Current Therapy, 2008).

Коагулопатия потребления

zz Свежая кровь и ее производные: фибриноген (если < 0,5 г/л),

факторы свертывания крови,тромбоциты (если < 10.000/мм3 до их восстановления > 50.000/мм3), свежезамороженная плазма, начиная с 10-20 мл/кг и т.д. (см. главу 11), применяется только в случае кровотечения. 1 ЕД криопреципитата увеличивает содержание фибриногена на 6-8 мг/дл. Должно быть выявлено увеличение на 5000-10 000 тромбоцитов на каждую единицу переливаемой крови и увеличение количества фибриногена пропорционально введенному, в противном случае предпочтительнее приостановить прием и ввести гепарин. Концентраты протромбинового комплекса (см. главу 11) использовать не следует, поскольку они могут содержать активаторы и ухудшать картину.

Гиперфибринолиз

zz Гепарин обычно протовопоказан zz Антифибринолитики

Нужно убедиться, что ДВС-синдром устранён, поскольку при нём лечение противопоказано, так как это приводит к увеличению осаждения фибрина в микро- и макроциркуляторном русле с фатальным рассеянным тромбозом. XX ε-аминокапроновая кислота Caprolisin (см. главу 11) 1 г в/в медленно каждый час в течение 24 часов или пока кровотечение не будет приостановлено (Bick, Current Therapy 2003). XX Транексамовая кислота Ugurol (см. главу 11) 1 г в/в в течение 1 ч затем 10 мг/кг каждые 8ч.

52

ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Для подробного изучения Chadban, Lancet 365, 1787; 2005 Являются третьей причиной возникновения почечной недостаточности (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Их можно охарактеризовать в основном как нефритические (гематурия, протеинурия < 3 г/24ч, с дисморфией эритроцитов и перстневидных клеток и т.д.) или нефротические (протеинурия > 3 г/24ч, липидурия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, гематурия и т.д.) или как оба случая. Таблица 52.0.1  Склонность гломерулопатий проявлять нефритические или нефротические признаки (Kshirsagar, Current Therapy 2005) Гломерулопатия

Нефритический синдромНефротический синдром

Быстро прогрессирующая Из Ig-A Волчанка Диффузная постинфекционно-пролиферативная Мембранопролиферативный Мезангиопролиферативная Фокально-сегментарная Легкие цепи Мембранная Диабетическая Минимальные поражения

++++ ++++ ++++ ++++

+ + + +

++ ++ ++ + + + -

+++ +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++

Эта группа включает в себя широкий спектр клинических форм, которые отличаются этиологией, анатомо-патологической картиной, прогнозом и лечением, поэтому данные биопсии почек очень важны. Таблица 52.0.2

Показания для биопсии почек

1) �  Протеинурия более 3 г/сутки. �  Протеинурия 1-2 г/24ч у пациентов с профессиональной деятельностью в группе риска �  Протеинурия, связанная с гематурией, гипертензией и/или нарушением функции почек �  Протеинурия у пациентов с подозрением на системное заболевание. 2)  Острый нефрит со стойкими изменениями мочевыводящих путей. 3)  В случаях, когда желательна кортизоновая или иммуносупрессивная терапия (за исключением, возможно, детей с характерным гломерулонефритом с минимальными повреждениями). 4)  В случаях, когда имее заболевание почек с нетипичным течением. 5)  Изменение функции почек при наличии почек нормального объема.

Нефропротекторная терапия, связанная со специфической терапией различных гломерулопатий, имеет фундаментальное значение (см. главу 54).

52. Гломерулопатии

724

1. ПОСТОЯННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ СИМПТОМАМИ ИЛИ БЕЗ НИХ Для подробного изучения Kelly, BMJ 338, a3021; 2009.

XX Асимптоматическая гематурия: это наиболее частая причина

возникновения первичных гломерулопатий. Гематурия безболезненна и длится несколько дней. Считается, что это доброкачественная форма, но в 20-25% случаев она переходит в почечную недостаточность. Были предложены различные методы лечения (фенитоин, тетрациклины, дапсон, диета с низким содержанием глютена или рыбий жир и т.д.), но ничто из них не доказало своей эффективности. Кортизон может быть полезен при тяжелой протеинурии, но его долгосрочная эффектиность остается неопределенной. XX Бессимптомная протеинурия: обычно является доброкачественной формой, хотя по истечению 20 лет у 20-30% проявляется почечная недостаточность. Факторы риска: мужчины, возраст > 50 лет, гипертония, протеинурия > 1,5 г/сутки, гломерулосклероз. Результаты терапии неоднозначны.

2. ОСТРЫЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Наиболее характерным примером является острый постстрептококковый гломерулонефрит. Другие этиологии: эндокардит, вентрикуло-югулярный шунт (для гидроцефалии) и др. Что касается прогноза, то нужно отметить, что 95% детей и 50-70% взрослых выздоравливают без необратимых осложнений (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гематурия обычно исчезает через 6 месяцев, но в 15% случаев наблюдается легкая протеинурия в течении 3 лет и в 2% в течении 10 лет. Таблица 52.2.1

Показания к проведению биопсии почек при остром нефритическом синдроме

Атипичная презентация

Атипичная эволюция

Отсутствие “латентного периода” Сокращение диуреза более 2-х недель Нормальность С3 Функциональный дефект более 2-х Длительная олигоанурия (более 48 недель часов) Гипертония более 3-4 недель. Задержка роста в анамнезе Макрогематурия болеее 4-х недель. Наличие нефротического синдрома Аномальный уровень С3 более 6-8 Серьезные функциональные нарушения недель. Возраст менее 2 лет и старше 12 лет Постоянная протеинурия более 6 месяНефропатия в анамнезе,семейный анам- цев. нез нефропатии

Нет специальной терапии, и в неосложненных случаях можно ограничиться симптоматической терапией и антибиотиками если есть инфекция,профилактикой гипертонии и гипергидратации, если инфекция все еще присутствует (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Важен и часто недооценивается необходимость отдыха. Пациент должен оставаться в постели, в комфортной обстановке,

52. Гломерулопатии

725

на протяжении всей острой фазы заболевания, пока присутствует гипертония или застойные явления в седрдце, гиперазотемия или серьёзная гематурия или протеинурия. После острой фазы пациент может медленно вернуться к практически нормальной активности, даже если в организме наблюдается микрогематурия и/или легкайа протеинурия, которые иногда сохраняются в течение нескольких месяцев. Следует избегать чрезмерного напряжения, а также воздействия холода, по крайней мере, в течение первых 3-6 месяцев после острой фазы. zz Диета XX ограниченное потребление воды в связи с диурезом, жесткое ограничение содержания соли (1-2 г/сутки), особенно при острых фазах отека или при наступлении гипертонического состояния. Молоко абсолютно противопоказано. Показано 0,2-0,3 г/кг/сутки белка в течение 7-10 дней, затем 0,5 г/кг плюс потери с мочиой при отсутствии гиперазотемии. Сахара в таком количестве, чтобы обеспечить адекватное потребление калорий ,уменьшают белковый катаболизм. zz Антибиотики (см. главу 19) для устранения очагов β-гемолитических стрептококков: Пенициллин G 500 000 МЕ/3ч внутримышечно; при повышенной чувствительности - эритромицин 500 мг/8ч в течение 10 дней. Вероятно, это не поменяет течение болезни. Что касается профильтрационного использования, то в течение нескольких месяцев после острого эпизода его эффективность не была доказана. zz Мочегонные средства (см. главу 9) в случае отека. Тиазиды не рекомендуются, так как они уменьшают уровень клубочковой фильтрации; предпочтительны Фуроза или Метолазон, потому что они не уменьшают клубочковую фильтрацию zz Кортизон (см. главу 13) обычно неэффективен и оказывает задержку натрия, гиперкатаболическое и гипертоническое действие (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Он рекомедуется в отдельных случаях, таких как “Пульс-терапия” (см. п. 3). zz Иммунодепрессанты (см. главу 13) не признаны полезными и очень токсичны. zz Гепарин и антиагреганты бесполезны.

Осложнения

zz Сердечная недостаточность: в дополнение к отдыху и огра-

ничению натрия могут применяться диуретики и, возможно, сердечные гликозиды (но только при наличии показаний и в связи с функцией почек, см. главы 8-9-32). zz Анемия: необходимость лечения только при наличии симптомов. По возможности используйте промытые и концентрированные эритроциты. Гематокрит выше 30 не требует терапии. zz Гипертония: часто лечится постельным режимом и диетой с низким содержанием натрия. В случаях, которые не разрешаются, см. главу 54. Первичным выбором являются ингибиторы АПФ. Информацию о лечении гипотензивными препаратами и гипертонического приступа при гломерулонефрите см. в главе 32. zz Острая почечная недостаточность: об этом осложнении см. главу 53. zz Изменения электролитов: гиперкалиемия, гипокальциемия. (см. главу 22).

52. Гломерулопатии

726 zz Инфекции:

лечение антибиотиками должно проводиться с помощью таргетными антибиотиками по обследованиях посева (см. главу 19).

3. БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ На него приходится 2-4% всех случаев гломерулонефрита. Исследования и лечение причин, например, заболеваний иммунной системы, инфекций, многосистемных заболеваний, опухолей и т.д. В 90% случаев через 6 месяцев без терапии проявляется почечная недостаточность по сравнению с 30% через год с терапией. “Пульс терапия”: Метилпреднизолон -в/в 1 г/сутки (через 20-30 мин) в течение 3-5 дней, затем 2 мг/кг/2 дня п/о Преднизона в течение 1-2 месяцев, затем 1,75 мг/кг в течение 1 месяца, затем 1,5 мг/ кг в течение 3 месяцев и наконец 1,25 мг/кг в течение 6 месяцев. Результаты неоднозначны, но они лучше проявляются в неиммунных формах. Особенно полезен при наличии комплексов антитело-комплемент в базальных мембранах. Другие протоколы включают использование кортизона, в сочетании с иммунодепрессантами (см. главу 17), типа Циклофосфамида 0,75-1,25 г/м2/месяц (Kshirsagar, Current Therapy 2005) в течение 6-12 месяцев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Хлорамбуцилл перорально (0,15-0,20 мг/кг/сутки) и циклофосфамид являются более эффективными при первоначальном контроле, в то время как азатиоприн (1-2 мг/кг/сутки) является более пригодным для хронической терапии. Результаты будут лучше, если начать терапию при креатинине < 6-7 мг/дл (Watnick; Essent. Diag. & Treat. 2002). Микофенолатный мофетил может быть полезен в рефрактерных случаях в дозах 0,5-2 г/сутки (Kshirsagar, Current Therapy 2005), который может быть использован для стимуляции и поддержания ремиссии (Rovin, Current Therapy 2004). Как уже упоминалось, эффективность этих методов лечения очень низкая. Если в течение 8-10 недель не будет эффекта, то желательно приостановить применение. В некоторых случаях (например, Синдром Гудпасчера) при использовании Плазмафереза (2-4 л/день в течение 3-5 дней подряд, затем 3-4 раза/нед), в сочетании с цитостатиками можно получить значительное преимущество в течение 60 дней и кортизоном в течение 60 дней в полной дозировке, затем постепенно уменьшать её (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Пациентам, которые не поддаются лечению или подвержены высокому риску инфицирования либо не способны противостоять инфекции, рекомендуется пройти обычное консервативное лечение с помощью диализа.

4. НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Для подробного изучения Orth NEJM 338, 1202; 1998 Мы можем различить симптоматическую и патогенетическую терапию, но мы все еще далеки от оптимальной терапии. 1) Нефропротекторная терапия (см. главу 54). Гипотензивные препараты, такие как ингибиторы АПФ и БРА, отдельно или в сочетании друг с другом, которые также оказывают антипротеинурический эффект независимо от гипотензивной, могут замедлить прогрессирование (Cattran, Current Therapy 2007). Также полезны

52. Гломерулопатии

727

блокаторы кальциевых каналов, но они могут усугублять отеки. Избегайте Миноксидила и гидралазина, которые могут усилить отеки. 2) Симптоматическая терапия XX Постельный режим, особенно при отеке или инфекции. XX Гипербелковая диета, усиливает протеинурию и снижает синтез в печени при отрицательном балансе. Предпочтительно 0,8 г/кг белка + 1 г на каждый грамм, потерянный с мочой, если протеинурия > 10 г/сутки (Rovin, Current Therapy 2004).Белки с высокой биологической ценностью , предпочтительно животного происхождения, 25-50 ккал/кг/сутки. Ограничение натрия (хотя часто из-за богатой белками диеты жесткое ограничение содержания натрия невозможно) 2-2,5 г/день (Rovin, Current Therapy 2004). Калий не должен ограничиваться. Не превышайте допустимое количество углеводов, которые могут увеличить триглицеридемию. Что касается жиров, поддерживать высокое соотношение между ненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Ограничение холестерина ниже 300 мг/сутки. Избегайте злоупотребления алкоголем. XX Мочегонные средства (см. главу 9). До тех пор пока гломерулярная фильтрация не уменьшится вдвое, гидрохлоротиазид будет давать хорошие результаты, в случае дальнейшего снижения фильтрации используются фуросемид и метолазон, их эффективность, вероятно, снижается из-за связи с альбумином, который снижает их эффект на уровне петли Хенле. Не следует назначать Спиронолактон, если скорость почечный фильтрации ниже 25 мл/мин или если имеется гиперкалиемия либо креатининемия > 2 мг/100 мл. Их применение может быть опасным, при одновременном гипоальбуминемии, поскольку они могут еще больше снизить объём циркулируемой крови, уменьшить почечную перфузию, усилить склонность к тромбообразованию и мышечные спазмы (Cattran, Current Therapy 2007). XX Альбумин. При наличии сильного отека он может способствовать реабсорбции и диурезу, однако следует проявлять осторожность, чтобы не вызвать сердечную декомпенсацию. Действие ограничено по времени(24-48ч) .25 граммов альбумина, разведенного в 100 мл, имеют коллоидно-осмотическое давление, эквивалентное 500 мл плазмы. Его следует вводить постепенно из-за опасности острого отека легких. XX Противодислипидемические средства (см. главу 69). Прежде всего, лечить гипопротеинемию. Аторвастатин является лучшим вариантом, но если реакции не наблядается в течение 8-10 недель, необходимо приостановить его принятие. Эзетимиб полезен при резистентности или когда статины не переносятся (Cattran, Current Therapy 2007). Таблица 52.4.1 Нефротические синдромы Минимал­­ Мембра­ Мембранопро­­ Очаговый Другая ьная травма нный лиферативный Мужчины Гипертония И.Р. (Креатинин > 1,3) Микрогематурия Сокращение комплемента

50% 25% 25% 25% 0%

60% 30% 20% 30% 0%

50% 40% 70% 90% 50%

60% 40% 50% 40% 0%

60% 65% 50% 75% 0%

52. Гломерулопатии

728

XX Антикоагулянты. Пациент с Альбуминемией < 2 г/лд имеет гиперкоагулятивное состояние. Потеря антикоагулянтных факторов почками, таких как антитромбин III и белки S и C, также приводит к активации тромбоцитов и гиперкоагуляции с риском тромбоза почечных вен (особенно при мембранозном гломерулонефрите). XX НПВП. Они снижают протеинурию больше, чем ожидалось, снижая гломерулярную фильтрацию, но не показаны из-за побочных эффектов. Если пациент находится на лечении НПВП, следует прекратить терапию и подождать 2 недели. XX Нефрэктомия при резистентных случаях.

Вторичные нефротические синдромы

Большое значение имеет лечение возбудителей заболеваний, например инфекций, диабета, волчанки, токсичных агентов и т.д. (Pankewycz, Current Therapy 2003). Терапия вторичных форм волчанки зависит от гистологической картины (мембранная, фокальная и т.д. см. предыдущий абзац). Циклофосфамид полезен, увеличивает выживаемость, но является токсичным веществом. Микофенолат 1 г/день с увеличением до 3 г/день (см. главу 13) для индукционной терапии является более эффективным и переносимым чем циклофосфамид внутривенно 0,5 мг/м2 с увеличением до 1 г/м2 (Ginsler, NEJM 353, 2219; 2005). Кортизоны обладают непостоянной эффективностью в различных формах и, вероятно, противопоказаны в некоторых случаях, например, при диабете, тяжелой гипертензии, инфекции или опухолях. Для наиболее серьезных случаев синдрома Гудпасчера (см. п. 3) и при формах, устойчивых к терапии, предпочтительны гемодиализ и трансплантация почки, которые должны быть выполнены через несколько месяцев, в течение которых будет обеспечено снижение количества антител. Таблица 52.4.2 Вторичные нефротические синдромы ●  Диабетический ●  Амилоидозный ●  Васкулярный ●  Токсичный ●  Подагрический

●  Синдром Гудпасчера ●  Гиперкальциемический ●  Связанные с новообразованиями или цистиноз или склеродермия ●  При беременности

5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Нефротический синдром с минимальным гломерулярным поражением

Он отвечает за 90% форм у детей и 15% у взрослых (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). В большинстве случаев является идиопатическим, но может быть вторичным по отношению к гематологическим злокачественным новообразованиям, сифилису или противовоспалительным препаратам (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Это наиболее доброкачественная разновидность примитивов, особенно у детей, у которых 95% реакции на Кортизон проявляется за 4 недели. Обычно начинают с 60 мг/м2 /сутки в течение 4 недель, затем 40 мг/сутки в течение 4 недель, затем продолжаем постепенное снижение в случаях ремиссии (протеинурия < 500 мг/сутки).

52. Гломерулопатии

729

Терапия должна продолжаться не менее 3 месяцев. У взрослых, где скорость ответа ниже (75%), медленнее и частота рецидивов выше, Кортизон используется в течение более длительного периода времени (1 мг/кг в течение 16 недель) (Cattran, Current Therapy 2007). Если по истечении месяца не достигается результата, показана биопсия. Более высокие дозировки в течение более короткого периода времени менее эффективны. 33% выздоравливают, 33% имеют эпизодические рецидивы, остальные имеют частые рецидивы или кортизоновую зависимость. Через 2-3 года 50% возможность спонтанных ремиссий, но это не означает, что терапия не помогает предотвратить осложнения. В случае повторения необходимо повторить принятие Кортизона. При отсутствия результата после 3-4 месяцев кортизоновой терапии или при кортизоновой зависимости либо частых рецидивах (> 2/6 месяцев или > 4 / год) можно прибегнуть к принятию циклофосфамида (1-1,5 мг/кг/день) (см. главу 13) максимум 8-12 недель (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Положительный эффект наблюдается в 80% случаев, но после 30 месяцев лечения 65% людей с чувствительностью к кортизону и 30% людей с резистентностью к кортизону остаются в состоянии ремиссии. В тех случаях, когда у пациента не выявляются улучшения, предпочтительнее приостановить лечение и проводить только симптоматическую терапию. Если рецидивов нет в течение 3-4 лет, вероятность того, что рецидивы больше не проявятся, составляет 95%. Биопсия почек показана в любое время, когда заболевание становится рефрактерным для терапии или в течение года выявляется 3 рецидива (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случаях невосприимчивых к кортизону и алкилирующим агентам,может быть полезен Циклоспорин (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005) (см. главу 13) 1,5-2 мг/кг/12ч (поддержание уровня циклоспоринемии около 100-175 нг/мл) (Cattran, Current Therapy 2007), с полной ремиссии в 50% случаев пока продолжается лечение (см. главу 13). Если вы не получите ответ в течение 4 месяцев, можно приостановить терапию. Он нефротоксичен, поэтому его следует применять в отдельных случаях, когда нет реакции на Кортизон и другие иммунодепрессанты. Использование Такролимуса (см. главу 13) также было предложено в отдельных случаях (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Мембранный

Это вторая причина недиабетического нефротического синдрома (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Это редкая форма для детей 7%, но очень распространенная у взрослых, она составляет 30-35% идиопатических нефротических синдромов взрослых. Она может быть идиопатическим или вторичными (13%), например, препараты ( соли золота, НПВП, пеницилламин, каптоприл), инфекции, гепатит С и В, коллагеновые заболевания, опухоли, СКВ, эндокринопатии и т.д. (Cattran, Current Therapy 2007). У 10-15% пациентов старше 50 лет выявляются новообразования. Треть случаев остается без изменений, у одной трети наступает спонтанная ремиссия и у одной трети - почечная недостаточность через 10 лет. (Cattran, Current Therapy 2007) (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Без терапии через 5 и 10 лет выживаемость составляет 90% и 70% соответственно. Из-за переменного течения и высокого процента спонтанных ремиссий, трудно оценить эффективность кортизона и иммунодепрессантов, которые поэтому и предназначены для

описание

S. нефротический

S. нефротический

S. Нефротический (40-50%) S. Нефрический (10-30%), асимптоматическая протеинурия (20-40%).

S. Нефротический (40-50%) S. Нефритический (10-30%), асимптоматическая протеинурия (20-40%).

S. Нефротический ± гипертоническая активность и снижение функции почек