Terapia 2020 Promo Kaz

Карманный справочник

HAOCHOBE 43a итальянского издания

я и п а р е Т САНДРО БАРТОЧЧОНИ ЗАИРА МАРДЖАККИ ФИЛИППО БАРТОЧЧОНИ НА ОСНОВАНИИ МЕЖДУНАРОДНОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

COM Publishing

«ТЕРАПИЯ. КАРМАННЫЙ СПРАВОЧНИК 2020», НА ОСНОВЕ 43-ГО ЕВРОПЕЙСКОГО ИЗДАНИЯ

«Терапия 2020» наконец-то появилась на русском языке! Вскоре справочник будет завершен: он содержит 93 главы, ссылки и QRкоды, при сканировании которых читатель будет автоматически перенаправлен к соответствующему контенту. В издание также включен обновленный лекарственный формуляр. Мы ждем вас на странице www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni где, помимо публикаций важнейших новостей из мира доказательной медицины, можно найти и возможность взаимодействия в среде 2.0 с полноценной работой, участием в выпуске новостей и акциях. Читатели смогут участвовать в выборе редакции, вносить предложения и сообщать об ошибках, получая скидки и акционные предложения. Мы просим вас:

помочь нам в защите этой работы, избегая проблем с компьютерным пиратством, риск которого уже материализовался в прошлом. Помогите нам ограничить использование неавторизованных порталов, своевременно сообщая об их возможном появлении. Ваше содействие поможет нам улучшать справочник и ежегодно пополнять его актуальной информацией, регулировать стоимость в сторону более доступной, но, прежде всего, позволит «Терапии» иметь будущее!

НЕ СПОНСИРУЕТСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ КОМПАНИЯМИ

ISBN 978-88-98870-66-0

€ 49,99

С. БАРТОЧЧОНИ З. МАРДЖАЧЧИ Ф. БАРТОЧЧОНИ ПОНА СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ

карманный справочник

ТЕРАПИЯ ИЗДАНИЕ ИЗДАНИЯ 2019 г.

издательство COM

СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЯ 1 Анальгетики................................................................................

2 Антипиретики..............................................................................

3 Противовоспалительные Средства..........................................

4 Противовпарасимпатомиметики Парасимпатолитические Средства.....................................................................................

5 Антагонисты Кальция................................................................

6 Симпатомиметики.......................................................................

7 Симпатолитики............................................................................

8 Препараты Дигиталиса..............................................................

9 Диуретики......................................................................................

10 Антитромботические Препараты...........................................

11 Антигеморрагические Средства.............................................

12 Антиаритмические Препараты...............................................

13 Иммуносупрессивные Средства..............................................

14 Антигистаминные Препараты................................................

15 Психотропные Препараты.......................................................

16 Противокашлевые Средства...................................................

17 Антинеопластические Иммуносупрессивные Препараты И Обзор Основных Неоплазий..............................................

18 Иммунизация..............................................................................

19 Химиотерапевтические Антибиотики...................................

20 Простагландины........................................................................

21 Физиопатология Новорожденных...........................................

22 Электролитические Нарушения.............................................

23 Изменения Кислотно-Щелочного Равновесия.....................

24 Парентеральное Питание.........................................................

25 Стенокардия................................................................................

26 Инфаркт Миокарда...................................................................

27 Острый Отек Лёгких.................................................................

28 Шок..............................................................................................

29 Бактериальный Эндокардит...................................................

30 Аритмии......................................................................................

31 Различные Сердечно-Сосудистые Заболевания...................

32 Артериальная Гипертензия.....................................................

33 Заболевания Сосудов................................................................

34 Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (Хобл)........

35 Бронхиальная Астма................................................................

36 Дыхательная Недостаточность И Респираторная Поддержка ................................................................................

37 Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен........................

38 Муковисцидоз Или Кистозный Фиброз.................................

39 Различные Заболевания Дыхательной Системы................

40 Запор И Диарея..........................................................................

41 Язвенная Болезнь.......................................................................

42 Язвенный Колит........................................................................

43 Болезнь Крона...........................................................................

44 Вирусные Гепатиты..................................................................

45 Цирроз Печени...........................................................................

46 Панкреатит.................................................................................

» » »

1 25 29

» » » » » » » » » » » » »

35 39 45 52 60 66 72 73 77 96 109 113 137

» » » » » » » » » » » » » » » » » » »

140 155 167 203 206 227 242 245 255 267 285 286 287 288 289 290 291 292 293

» » » » » » » » » » »

294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304

x 47 Различные Заболевания Пищеварительной Системы.......

48 Анемия........................................................................................

49 Заболевания Крови...................................................................

50 Неопластические Миелолимфопатии....................................

51 Диссеминированное Внутрисосудистое Свертывание И Гиперфибринолиз.....................................................................

52 Гломерулопатии.........................................................................

53 Острая Почечная Недостаточность........................................

54 Хроническая Почечная Недостаточность.............................

55 Мочекаменная Болезнь............................................................

56 Различные Урологические Заболевания...............................

57 Заболевания Простаты............................................................

58 Риккетсиозы И Хламидиозы...................................................

59 Бактериальные Инфекции.......................................................

60 Микозы.......................................................................................

61 Протозойные Инфекции..........................................................

62 Гельминтозы .............................................................................

63 Заболевания Передающиеся Половым Путем.....................

64 Вирусные Инфекции.................................................................

65 Заболевания Щитовидной Железы.........................................

66 Диабет..........................................................................................

67 Заболевгипогликемия И Гипогликемическая Кома............

68 Эндокринологические Заболевания.......................................

69 Гиперлипидемия.......................................................................

70 Ожирение.....................................................................................

71 Подагра.......................................................................................

72 Болезни Обмена Веществ........................................................

73 Различные Заболевания Костей..............................................

74 Заболевания Соединительной Ткани.....................................

75 Ревматические Болезни............................................................

76 Эпилепсия...................................................................................

77 Кома.............................................................................................

78 Отек Мозга.................................................................................

79 Церебро-Васкулярные Заболевания.......................................

80 Менингит....................................................................................

81 Цефалгии....................................................................................

82 Миастения..................................................................................

83 Болезнь Паркинсона.................................................................

84 Рассеянный Склероз................................................................

85 Различные Неврологические Заболевания...........................

86 Различные Нразличные Акушерско-Гинекологические Заболевания...............................................................................

87 Авитаминозы И Недостататочность Питания.....................

88 Отравления................................................................................

89 Авитаминозы И Различные Дерматологические Заболевания...............................................................................

90 Различные Неотложные Состояния.......................................

91 Основные Правила Оказания Первой Помощи..................

92 Травы..........................................................................................

93 Всемирный Список Допинговых Субстанций.....................

Содержание » » » »

305 306 307 308

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350

» » »

351 352 353

» » » » »

354 355 356 357 358

АНАЛЬГЕТИКИ

1

Боль является самым распространённым симптомом, на который жалуются пациенты, а также основной причиной потери работоспособности, имеет определяющее влияние на качество жизни (Palmer, Current Therapy 2010). Часто, даже в индустриально развитых странах, послеоперационные и онкологические боли не лечатся надлежащим образом (30% случаев), в то время как это возможно в более, чем 90% случаев (Douglass, Current Therapy 2007). После устранения очага боли, лечение, по мере возможности, подлежит индивидуализации, начиная с менее токсичного лекарственного средства (ЛС), вводимого самым лёгким путём в наименьших дозах, дозируемых на основе результатов лечения; поэтому весьма важно периодически оценивать интенсивность болей через короткие промежутки времени (Milks, Current Therapy 2012). Следует помнить, что все лекарственные средства, включая и те, которые принадлежат к одной и той же категории, могут оказывать разные эффекты. Ноцицептивная боль лучше снимается парацетамолом, НПВП и слабыми наркотическими средствами, в то время, как нейропатическая боль снимается ненаркотическими средствами, такими, как антидепрессанты и противосудорожными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Комбинация разных типов анальгетиков может произвести аддитивный болеутоляющий эффект, не увеличивая возможных побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) (Milks, Current Therapy 2012). Фармакологическая терапия является лечением первого выбора, но, в свою очередь, может дополняться нефармакологическими видами лечения, такими, как биологическая обратная связь при мигрени, физиотерапия при хронических костно-суставных болях, психотерапия, аутогипноз, техники расслабления и т.д. (см. параграф. 11). Многие виды обезболивающей терапии являются этиологически специфическими для каждой патологии и будут подробно представлены в соответствующих главах.

1. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ К анальгетическим эффектам данных препаратов толерантность не развивается (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Ацетилсалициловая кислота

Аспирин таб 0,5 г, супп 1 г; для детей таб 0,1 г, супп 0,3 г, таб. шип. 0,4 г, Аспирин 03 таб 325 мг, Аспиринетта таб 100 мг, Кардиоаспирин таб 100 мг; Аскриптин таб 300 мг; Аспро таб 500 мг, таб. шип.500 мг. Ацетилсалицилат лизина (1,8 г, соответствуют 1 г основного лекарственного средства): Флектадол амп в/м в/в 0,5-1 г; пак 0,9-1,8 г. Кардирен пак 75-160-300 мг. Является наиболее используемым анальгетическим ЛС. Обладает жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным свойствами, ряд исследований свидетельствуют об его антиканцерогенном действии, особенно при раке кишечника (Elwood, Lancet 373, 1301; 2009). Комбинации: Неоцибалгин таб (200 мг ацетилсалициловой кислоты + 150 мг Парацетамола + кофеин 50 мг). Другие препараты с аналогичным составом: Неоневрал таб, Неонисидин таб.

2

1. Анальгетики

Особые указания Недавно было показано, что аспирин лучше применять для вторичной профилактики у пациентов с сердечно-сосудистых патологией, но не для первичной, учитывая его риски (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010), поэтому назначать следует с особой осторожностью (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Не рекомендуется одновременное частое применение ибупрофена у пациентов, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, так как он может препятствовать антитромбоцитарному эффекту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

XX Ульцерогенное действие. Может вызвать геморрагический гастрит и язвенные кровотечения желудочно-кишечного тракта. Риск кишечных кровотечений более высокий у тех пациентов, кто страдает от кишечных язв и у заядлых потребителей алкоголя.

XX Данный побочный эффект может быть ослаблен, но не устранён, посредством в/в введения гемостатических препаратов или приема внутрь не растворимых в желудке ЛС.

XX Антиагрегантное воздействие на тромбоциты и влияние, усиливающее действие дикумариновых препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, проходящих антикоагулянтную терапию или больных геморрагическим диатезом. Достаточно всего одной терапевтической дозы, чтобы вызвать необратимую ферментативную блокировку тромбоцитов; в результате чего необходимо более длительное время для образования новых тромбоцитов (8-10 дней) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Поэтому в случае хирургических вмешательств, лучше приостановить лечение, по крайней мере, на 8-10 дней (см. гл. 10).

XX Идиосинкразия, например, агранулоцитоз (редко).

XX У лиц с предрасположенностью, могут развиваться аллергические реакции в 0,01% случаев и астматические приступы (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

XX Длительное лечение может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Может привести к интерстициальному нефриту и папиллярному некрозу; тем не менее, риск почечной недостаточности остаётся более низким, по сравнению с риском при длительном лечении парацетамолом или противовоспалительными препаратами.

XX Фармакологическая несовместимость: уменьшает всасывание в кишечнике и усиливает ульцерогенный эффект индометацина; замедляет урикозурическое действие пробенецида; усиливает эффект производных сульфонилмочевины, сульфамидов, пенициллина, антиэпилептических, антитиреоидных, трициклических препаратов, барбитуратов, метотрексата и токсичность дигиталиса. В комбинации с варфарином могут повысить Международный нормализованный коэффициент (МНК) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

XX Терапевтические дозы являются более низкими в случае выраженной гипоальбуминемии; антиациды уменьшают их всасывание при п/о введении. Противопоказания Язвы кишечника, терапия дикумариновыми препаратами, нарушение коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина и другие лимфомы, сепсис грамотрицательными бактериями, беременность. Также

3

1. Анальгетики

противопоказано назначать детям и подросткам, больным гриппом или другими вирусными заболеваниями (ветряная оспа, вирус Коксаки, ECHO-вирусы и т.д.), из-за возможного наличия причинной обусловленности применения аспирина и Синдрома Рейе (см. гл. 85 пар. 9) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка Варьирует в зависимости от показаний: очень низкая доза назначается в качестве антиагреганта, средняя – в качестве анальгетика и высокая – в качестве противовоспалительного.

XX В качестве анальгетика: п/о: 0,5-1 г 1-4 раза в день; ректальным путём: супп 0,3 г/4-6ч; в/в: 0,5 г/4-8ч XX В качестве противовоспалительного: 4-5г/сут у взрослых и 100 мг/кг/сут у детей (см. гл. 3) XX В качестве антиагреганта: 75-100 мг/сут (см. гл. 10) Для ознакомления с их антипростагландиновым действием и соответствующим применением см. гл. 20. Оптимальный уровень ацетилсалицилатовой кислоты: до 10 мг/100 мл для анальгетического эффекта, от 10 до 30 мг/100 мл при ревматоидном артрите, от 25 до 45 мг/100 мл при ревматической лихорадке. Побочные эффекты Как правило, проходят после отмены лекарственного средства или при снижении дозировки. Обусловлены концентрацией ЛС в крови: XX до 10 мг/100 мл: идиосинкразия, желудочная интолерантность, гипоакузия, астения, снижение остроты зрения, эритематозный люпус, гастроинтестинальные кровотечения; XX от 10 до 20 мг/100 мл: повторное обострение пептической язвы, цефалгия, головокружение, нарушение ЦНС, тошнота и рвота; XX от 20 до 30 мг/100 мл: обратимая гепатотоксичность, спутанность сознания, раздражительность и психоз; XX выше 40 мг/100 мл: интоксикация (на уровне 40 мг/ 100 мл: интоксикация, 50 мг/100 мл: респираторный алкалоз и изредка тетания, 60 мг/100 мл: метаболический ацидоз, 70 мг/100 мл: анемия, гипопротромбинемия, жар, кома;<0}80 мг/100 мл: кардиоваскулярный коллапс, 90 мг/100 мл: почечная недостаточность).

2. Производные парааминофенола

Для углублённого изучения Ferner, XX Ацетаминофен или Парацетамол

BMJ 342, 2218; 2011

Панадол таб 0,5 г. Такипирин сироп 125 мг/дозировочная мензурка; таб 0,5 г; супп 125-250-500-1000 мг; кап 2,5 мг/кап; пак. пор. шип. 0,5 г. Эффералган пак В 150 мг; пак L 80 мг; супп 80-150-300 мг; сир 150 мг/5 мл; таб. шип. 0,5-1 г Перфалган амп в/м в/в 1 г. Механизм действия пока не известен. Дозировка: дети возрастом > 3 месяцев 10-15 мг/кг/4-6ч до максимум 75 мг/кг/сут; взрослые 325-650 мг/46ч до максимум 4 г/сут (Milks, Current Therapy 2012). Принятое в терапевтических дозах, практически лишено побочных эффектов, это способствует его выбору в качестве лекарственного средства первого выбора при большинстве патологий (Milks, Current Therapy 2012).Группа В при беременности, если вводится в/в – группа С (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозы > 650 мг/4ч не оказывают более сильного действия, но имеют больше побочных эффектов, такие как кожная сыпь, гипертензия, нефротоксичность, гемолитическая анемия (если

4

1. Анальгетики

наблюдается дефицит эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), метгемоглобинемия и гепатотоксичность, если пациент недостаточно питается, принимает алкогольные напитки, Фенобарбитал, Изониазид или Зидовудин. Действие начинается через 30 мин, длится 3-6ч и может заменить действие Фенацетина, являясь его главным метаболитом. Анальгетическая и жаропонижающая эффективность сопоставима с действием Аспирина. Являясь слабым ингибитором циклооксигеназы в периферических тканях (5% по сравнению с Аспирином), обладает минимальным противовоспалительным свойством, но хорошей кишечной толерантностью (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сильным же является его угнетающее действие на ЦНС. Однократная токсичная доза у здоровых взрослых составляет 7,510 г (у детей > 150 мг/кг). Передозировка Риск передозировки сопряжён с его наличием в составе многих комбинированных безрецептурных лекарственных препаратов (Milks, Current Therapy 2012). Были описаны случаи фатального печёночного некроза в результате применения доз > 10-15 г у лиц, недостаточно питающихся или принимающих спиртные напитки или ЛС, повышающие печёночные ферменты (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); они подлежат своевременному лечению (не позже 8-10ч) Ацетилцистеином, Флуимуцил пак. 600 мг, повышающие выработку Глутатиона в печени, разведённом в дозе 150 мг/кг в 250 мл раствора глюкозы 5%, в течение 25 мин, последовательно 50 мг/кг в 500 мл в течение 4ч и 100 мг/кг в 1000 мл в течение 16 ч. Режим дозирования устанавливается в зависимости от веса и у страдающих ожирением максимальный вес 110 кг (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Не исключена действенность даже при приёме через 24ч, но максимальная эффективность наблюдается при принятии в течение первых 8 ч после отравления. Чем больше проходит времени, тем больше возрастают риски, поэтому если не известна доза или было обнаружено злоупотребление препаратом, рекомендуется немедленно начать терапию (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Терапия в/в является более быстрой и выгодной в случае рвоты, но эффективность её сопоставима с эффективностью при п/о терапии (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011), дозировка которой составляет 140 мг/кг во фруктовом соке, за которыми принимаются 70 мг/кг/4ч в течение 72 ч (Mofenson, Current Therapy 2008). Ацетилцистеин может вызвать рвоту при п/о приёме, тогда как при в/в введении может провоцировать тошноту и анафилактоидную реакцию, в зависимости от принятой дозы, и если концентрация Парацетамола в крови является низкой (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). В случае острой печёночной недостаточности может возникнуть необходимость в пересадке см. гл. 45 пар. 3. Суточная доза 1,4 г/сут повышает в 5 раз риск хронической почечной недостаточности.

3. Пиразолоны

XX

Метамизол или Норамидопирин: Новалгин - анальгетик, обладающий жаропонижающим свойством. Среди побочных эффектов − гипотензия. Раньше был доступен в сочетании с другими анальгетиками или антиспастическими препаратами, но из-за риска агранулоцитоза или анафилактического шока,

5

1. Анальгетики

порой смертельного, при в/в введении, во многих странах был снят с продажи. Аминофеназон и его производные. Являются очень эффективными анальгетиками-антипиретиками-противовоспалительными, но из-за часто вызываемого ими агранулоцитоза, во многих странах были сняты с продажи. Аминофеназон, при п/о применении высвобождает вещества потенциально канцерогенные, особенно у курящих.

4. Другие препараты

Мефенаминовая кислота Лизалго капс 250 мг (нет в продаже в Италии). Доза 250 мг/6ч (Palmer, Current Therapy 2010). Рекомендуется не принимать беспрерывно более 1 недели, так как имеет выраженные побочные эффекты (желудочно-кишечные ульцерации, кишечные кровотечения, ухудшение состояния при бронхиальной астме, почечная и гемопоэтическая токсичность) при слабо выраженном анальгетическим действии, следовательно, не обладает преимуществами по сравнению с другими анальгетиками.

XX

5. Противосудорожные препараты

См. гл. 76. Их анальгетические свойства уже давно известны, особенно при нейропатии. Карбамазепин, Фенитоин и Вальпроевая кислота применяются в случае тригеминальной невралгии (см. гл.

85 пар. 2) и Вальпроевая кислота - в профилактике мигрени. Самые последние, такие как Ламотригин Ламиктал, Прегабалин Лирика, Окскарбазепин Толеп, Топирамат Топамакс и Габапентин Нейронтин, являются особенно эффективными для снятия резких и пронизывающих болей, сопровождающих хронические нейропатии, такие как диабетическая, тригеминальная невралгия и постгерпетическая, которые, как правило, хуже купируются при применении НПВП и стандартных доз опиоидов (The Med. Letter 1180; 2004) (см. гл. 76). Желательно сочетать их с опиоидами (Raja, NEJM 352, 1373; 2005).

6. НПВП

Большая часть Нестероидных Противовоспалительных препаратов (НПВП) обладает сильным болеутоляющим действием (см. гл. 3). Такие методы введения, как местное, эпидуральное, интратекальное и ректальное, способствуют уменьшению побочных эффектов (Palmer, Current Therapy 2010). Одновременное принятие ингибитора протонной помпы, антагониста H2 рецепторов или аналога простагландина, например, Мизопростола, может снизить частоту возникновения гастроинтестинальной токсичности, вызванной НПВП, поэтому в продаже имеются различные комбинированные препараты (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Никакой другой лекарственный препарат не оказался более эффективным, чем НПВП (Milks, Current Therapy 2012). Обратимо ингибируют действие тромбоцитов, которое восстанавливается после отмены лекарственного средства (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Все НПВП, включая Целекоксиб, ингибируют почечные простагландины, снижают почечный кровоток, приводят к задержке воды и могут способствовать артериальной гипертензии и почечной недостаточности (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Прием некоторых НПВП ассоциируется с более высоким риском развития тяжёлых сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда или инсульт, поэтому в

6

1. Анальгетики

первую очередь пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями подлежат лечению иными анальгетиками (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Могут индуцировать приступы астмы и анафилактоидные реакции у пациентов чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Способствуют также лёгкому повышению уровня трансаминазы в печени (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Могут вызвать сонливость, чувство волнения, депрессию, цефалгию и асептический менингит (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).С их применением был также сопряжено появление эксфолиативного дерматита и токсического некроза эпидермиса (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Другими побочными эффектами некоторых НПВП являются: патологические изменения крови, апластическая анемия и повышенный риск развития опухолей в почках. (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Во время беременности или незадолго до родов, их применение сопряжено с повышенным риском самопроизвольного аборта (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). В течение 3-го триместра возможна индукция преждевременного закрытия артериального протока и продолжительной гипертензии лёгких у плода (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Среди наиболее используемых: XX Диклофенак Вольтарен таб 50 мг, таб 75 мг, супп 100 мг, амп в/м 75 мг. Вольтарен Ретард таб 100 мг. Вольтарен растворимый таб 50 мг. Доступен также в виде геля, спрея и глазных капель. ВОЗ одобрил в США лекарственную форму низких доз, 18 и 35 мг, с субмикронными частицами, которые способствуют более быстрому всасыванию, рекомендуется принимать в дозах 18-35 мг/сут (The Med. Letter 1437; 2014). Высокая анальгетическая, жаропонижающая, противовоспалительная эффективность и умеренная общая переносимость, хотя побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте отмечаются довольно часто. Учитывая его гепатотоксичность, по истечении четырёх недель терапии следует выполнить печёночную пробу. Дозировка: 50 мг/8-12ч в острой фазе, 100 мг/сут в качестве поддерживающей дозы. Имеет незначительное влияние на антикоагулянты и антидиабетические пероральные препараты. Полезно его применение парентеральным путём в случае почечных и печёночных колик (см. соответствующие главы). Табл. 1.1.1

Примеры НПВП (Milks, Current Therapy 2012)

Короткое действие - Аспирин - Ибупрофен - Индометацин - Диклофенак - Мефенаминовая кислота

Максимальная суточная доза 4г 2,4-3,2 г 200 мг 150-200 мг 1,25 мг

Среднее действие - Напроксен - Сулиндак - Целекоксиб

1-1,5 г 400 мг 800 мг

Длительное действие - Пироксикам - Оксапрозин - Мелоксикам

20 мг 1800 мг 15 мг

1. Анальгетики

7

Кеторолак Торадол таб 10 мг/кап 2% / амп в/м в/в 10-30 мг/ спрей назальный. Имеет болеутоляющий эффект, который превалирует над противовоспалительным, не вызывает угнетения дыхания или других нарушений, свойственных опиатам. Начало действия подобно действию опиатов, но более медленное и продолжительное. Его действие более длительное также по сравнению с Аспирином, и побочные действия на кишечник, почки и тромбоциты менее выражены. Применять только в течение коротких периодов (< 5 дней) из-за ульцерогенного риска (The Med. Letter 1382; 2012). Дозировка: 30-60 мг в/м, затем пол дозы каждые 6ч. Перорально: 10 мг (максимум 40 мг)/4-6ч (Rabow, Current Med. Diag. Treat.

2005). Снизить дозу, если пациент весит <50 кг или возрастом >65 лет (Falik, Current Therapy 2008). Наличие Этанола в лекарственных формах, вводимых инъекционным путём, обуславливает противопоказания для интратекального и эпидурального применения. Форма спрея (нет в продаже в Италии) высвобождает 15,75 мг. Доза 31,5 мг (2 опрыскивания)/6-8ч, не принимать более 4 доз/сут (The Med. Letter 1382; 2012). После открытия флакона лекарственное средство должно быть использовано в течение 24 ч (The Med. Letter 1382; 2012). Побочные эффекты: нарушение деятельности кишечника, цефалгия, головокружение, бессонница, сонливость, миалгия, крапивница, пурпура, сухость глотки, полиурия. С особой осторожностью назначать пожилым, больным с нефропатией, язвой и т.д. В отличие от внутримышечного введения, при пероральном - нефротоксический эффект выражен слабее. Противопоказания: возраст до 16 лет, беременность, геморрагический диатез (влияет на тромбоциты), нефропатии и возраст старше 65 лет (Joel, Current Therapy 2005).

XX Нимесулид Аулин и другие таб 100 мг, пак 100 мг, супп 200 мг. Умеренная толерантность и выраженная эффективность. Снят с продажи в Финляндии 18 марта 2002 года и чуть позже в Испании по причине обнаружения 66 тяжёлых случаев гепатотоксичности вплоть до необходимости трансплантации печени. В Италии только в 2001 году было продано более 25 миллионов упаковок и до сегодняшнего дня было сообщено всего о 27 случаях подозрения на гепатотоксичность, он остаётся в продаже благодаря положительному соотношению риск/польза (Traversa, BMJ 327, 18; 2003).

XX Ибупрофен Бруфен др 400-600 мг, пак 600 мг, контролируемое высвобождение 10%; Момент др 200 мг, пак 200 мг, кап (см. гл. 2); Нурефлекс сироп 100 мг/ 5 мл; Педеа амп в/в 5 мг/мл (ВОЗ одобрил его использование для лечения боли, в Италии назначается только при открытом артериальном протоке у недоношенных новорожденных) (The Med. Letter 1329; 2010). Была одобрена ВОЗом комбинация с Фамотидином (The Med. Letter 1376; 2012). Доступен за рубежом в сочетании с Оксикодоном (см. ниже). Доза 400-800 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010). Многие побочные эффекты аналогичны таковым при приеме Аспирина, кроме синдрома Рейе (Walson, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость (The Med. Letter 1223; 2006), низкий противовоспалительный и ульцерогенный эффект, у больных гиповолемией или нефропатией может вызвать острую почечную недостаточность (Walson, Current Therapy 2006).

XX

8

1. Анальгетики

Влияет на агглютинацию тромбоцитов. Принятый в третьем триместре беременности может оказать терратогенное действие на плод: закрытие Боталлова протока, задержку родов, уменьшенное выделение мочи плода, олигогидрамнион, кровотечения и т.д. (Walson, Current Therapy 2006). У пациентов с аллергией на Аспирин может вызвать приступы астмы. Если Аспирин используется как кардиопротектор, то должен быть принят на 2 ч раньше, чтобы защитный эффект не был потерян (Palmer, Current Therapy 2010). Доза из 400 мг имеет анальгетический эффект более сильный, чем 1 г Парацетамола (The Med. Letter 1223; 2006). Не принимать больше 7 дней (The Med. Letter 1223; 2006). Ингибиторы ЦОГ-2: XX Целекоксиб (см. гл. 3) XX Другие (см. гл. 3) Напроксен и Этодолак.

2. БЛОКАТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНЫХ КАНАЛОВ Для углублённого изучения Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010

Зиконотид Приалт амп интратекальные 25-100 г/мл. Одобрен ВОЗом для лечения хронических сильных рефрактерных болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Синтетический нейрональный блокатор кальциевых каналов N-типа (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Так же, как и Морфин, Баклофен, Кетамин, Мидазолам, Клонидин, Лидокаин и Бупивакаин вводится интратекально или эпидурально. Доза 0,1-0,9 мкг/ч. Побочные психические эффекты (галлюцинации, параноидальный синдром, спутанность сознания, психоз) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не рекомендуется психически больным (Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010).

3. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Для углублённого изучения Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Являются самыми сильными анальгетиками. Остаются в резерве для случаев, когда отсутствует реакция на другие ЛС (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Могут использоваться, не только для снятия боли, но и в особых случаях кашля или диареи. Обладая механизмом действия, отличающимся от механизма действия НПВП, могут комбинироваться с ними. Данная группа анальгетиков взаимодействует со специфическими рецепторными участками через эндогенные пептиды, такие как энкефалины и эндорфины, и их фармакологическая активность обусловлена аффинитетом пептидов с этими рецепторами. Существует три подгруппы опиоидных рецепторов: XX μ отвечают за спинальную анальгезию, угнетение респираторного центра, миози физическую зависимость; XX κ отвечают за спинальную анальгезию, миоз и седацию; XX σ отвечают за галлюцинационные, дисфорические эффекты, стимуляцию респираторной и вазомоторной функций. Отличие в аффинитете разных составов к этим рецепторам объясняет разницу между их фармакологическими эффектами. По возможности предпочтителен пероральный приём; для быстрого эффекта можно принимать в/в, но при обеспечении

1. Анальгетики

9

мониторинга состояния пациента и наличии налоксона под рукой; в/м применения следует избегать (Falik, Current Therapy 2008). В отличие от НПВП не имеют максимальной дозы. Она зависит от побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Возможно применение в комбинации со стимуляторами, такими как Метилфенидат Риталин (см. гл. 85 пар. 16) в дозах 5-30 мг, которые оказывают дополнительное анальгетическое действие (Mauskop, Current Therapy 2004). Побочные эффекты Ослабевают, в основном, через 2-3 дня, за исключением запора.

XX Недостаточность кровообращения вплоть до сердечной декомпенсации.

XX Угнетение дыхательного центра, снижение частоты дыхания, дыхательного объёма, способности реагировать на гиперкапнию, но не гипоксию, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении кислорода.

XX Пониженная чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что обуславливает ортостатическую гипотензию, вазодилатацию и брадикадию (купируются при помощи атропина) XX Тошнота и рвота (частые, но обычно мимолётные), жёлчные колики (вследствие сокращений сфинктера Одди), атония кишечника и запор, последний является очень частым и трудно излечимым. Полезны слабительные смягчающие и стимулирующие средства до и во время терапии (Milks, Current Therapy 2012).

XX Задержка мочеиспускания, пониженное либидо и/или импотенция.

XX Нарушения ЦНС, седация, эйфория, сонливость, головокружение, апатия и спутанность сознания, обострение болезни Паркинсона.

XX Физическая зависимость и синдром отмены, даже в случае терапии продолжительностью всего в две недели.

XX Миоз, повышение уровня пролактина, уменьшение половых гормонов, и, следовательно, снижение половой активности и либидо, бесплодие, нарушение настроения и уменьшение костной массы (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

XX Аллергические реакции и зуд купируются при помощи Налоксона или Дроперидола. Зуд не должен быть единственным симптомом, по которому возможно у пациента диагностируется аллергия на наркотические анальгетики, так как он является всего лишь побочным эффектом, связанным с высвобождением гистамина (Milks, Current Therapy 2012).

XX Чаще Кодеин, Морфин и Меперидин являются причиной данной псевдоаллергии (Milks, Current Therapy 2012).Гиперальгезия, вызванная опиоидами. Парадоксальная ситуация, когда у пациентов, лечащихся высокими дозами опиоидов, наблюдается усиленное ощущение боли, которое не может быть ослаблено путём повышения дозы лекарственного средства, а только посредством уменьшения дозы, его полной отмены или перехода на другой опиоид (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Нет никаких доказательств, чтобы подтвердить общепринятые представления о том, что при долгосрочной терапии положительные эффекты превышают риски (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013), и это особо важно у пациентов, не страдающих опухолями (Dhalla,

10

1. Анальгетики

BMJ 343, 5142; 2011). В Северной Америке насчитывается больше смертей от назначения опиоидов, чем от Героина и Кокаина вместе взятых (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011), поэтому ведутся кампании по сенсибилизации, чтобы уменьшить их назначение (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Нет большой разницы между различными препаратами, когда дозы одинаковые, тем не менее, пациент может переносить один препарат лучше другого. Умеренная начальная доза для пациента весом 70 кг соответствует 10 мг Морфина (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Табл. 1.3.1 Сравнение основных наркотических анальгетиков при одинаковой анальгезии Парентеральная Доза п/о Начало действия доза (мг) (мг) мин Морфин Фентанил Фентанил Патч Гидрокодон Меперидин Кодеин Гидроморфон Метадон Пентазоцин Оксикодон

Табл. 1.3.2

10 0,1 0,25/ч

60 — —

— 75 60 1,5 10 30 —

30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

Длительность действия ч 4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

Не должны приниматься

u

если другие анальгетики эффективны более 24-48ч (если только у пациента не наблюдается неопластической кахексии) u если этиологический диагноз боли ещё не был установлен u у пациентов, проходящих лечение фенотиазинами (усиливают их действие) u у пациентов с почечной или респираторной недостаточностью u у пациентов с камнями желчных протоков, молниеносным язвенным колитом, гипертрофией простаты или с синдромом «острого живота». u

Требуется крайняя осторожность в случае болезни Аддисона, гипотиреоидита, анемии, гиповолемии, астмы, недостаточного питания, внутричерепной гипертензии и травм черепа (могут повысить давление ликвора), гепатопатий и у новорожденных. Избегать применения вместе со спиртными напитками и ЛС, угнетающими дыхание. Их разделяют на Агонисты (представляющие большинство), Частичные агонисты (Бупренорфин) и Агонисты-Антагонисты (см. ниже).

A) Агонисты

1) Морфин Морфин амп 10 мг галеновый. Кардиостенол амп 10 мг Морфина + 0,5 мг Атропина (Атропин комбинируют для уменьшения парасимпатических побочных эффектов Морфина, но на практике данное сочетание не всегда приносит пользу, например, инфаркт миокарда, сопровождаемый тахикардией). Дозы для взрослых: 10-15 мг/3-4ч в/м или 1-4 мг в/в (в течение 5 мин). Дозы детям: 0,1-0,2 мг/кг/сут в/м. Подвержен чрезмерному

1. Анальгетики

11

пресистемному метаболизму и его биодоступность составляет только 35% (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Является главнейшим алкалоидом опия, и содержит его в пропорции 8-20%. Доза, равная 10 мг в/м, обуславливает надлежащую анальгезию на протяжении 4-8ч. Если венозное центральное давление ниже 10 см H2O столба, рекомендуется сначала принимать коллоиды, из-за риска гипотензии. Наиболее используемый из всех опиоидов, недорогой и доступен в различных формах. Хорошей анальгезии можно достичь при пероральном приёме, Ms-Контин таб 10-30-60-100 мг обычно принимается в дозе 30-100 мг/12 ч у пациентов, страдающих онкологическим заболеванием в терминальной стадии (см. конец гл.) Возможно и введение ректальным путём Роксанола (нет в продаже в Италии). ВОЗ одобрил лекарственную форму Марфин + Налтрексон Emdeba (нет в продаже в Италии), чтобы избежать злоупотребления (The Med. Letter 1334; 2010).

2) Кодеин (или метилморфин) Кодеин таб 60 мг (галеновый). Болеутоляющее действие равно ¼ действия Морфина, но является менее токсическим. Используется также в качестве средства, успокаивающего кашель (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). У≈10% кавказских популяций, по причине полиморфизма гена CYP2D6, метаболизирующего Кодеин и Морфин, может наблюдаться слабая метаболизация и, следовательно, неадекватная анальгезия. В то время, как ультра-метаболизаторы индуцируют повышение токсичности (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). В Италии доступен также в сочетании с Парацетамолом Tachidol таб. и пак (30 мг + 500 мг). Побочные эффекты: цефалгия, запор, угнетение дыхательного центра и спазмы. Зависимость от данного препарата является умеренной, не обладает ульцерогенным действием, и анальгетическое свойство синергично с Аспирином. Обезболивающая доза составляет 30-60 мг/4 ч., противокашлевая 10-20 мг/4-6ч. По сравнению с морфином вызывает, в меньшей степени, эйфорию, тошноту, рвоту, запоры и респираторную депрессию. Не рекомендуется детям, которым проводили тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

3) Оксикодон Оксиконтин таб 10-20-40-80 мг. Полусинтетический опиоид по структуре сходен с Морфином и Кодеином (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). В 1,5 раза сильнее Гидрокодона и в 7,0-9,5 раз сильнее Кодеина (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Таблетки медленного высвобождения назначаются каждые 12ч и эффективны для купирования неопластических хронических болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 30 мг/4-6 ч. В Италии доступен в комбинации с Парацетамолом Депалгос (5-10-20 мг + 500 мг) или с Налоксоном Таргин (2,5 мг + 5 мг или 5 мг + 10 мг или 5 мг + 10 мг или 20 мг + 40 мг). За рубежом доступен в комбинации с Ибупрофеном (5 мг + 400 мг) Комбунокс таб. ВОЗом также была одобрена лекарственная форма немедленного высвобождения Оксекта таб 5-7,5 мг, основным преимуществом которой является уменьшение риска злоупотребления, так как её нельзя ни вводить путём инъекции, ни растворять, ни нюхать, а только принимать перорально (The Med. Letter 1385; 2012). Доза 5-15мг/4-6ч (The Med. Letter 1385; 2012) 4) Гидроморфон Журниста таб 4, 8, 16, 32, 64 мг пролонгированного действия, одобрен для лечения интенсивной хронической боли (The Med. Letter 1370; 2011). Полусинтетический аналог

12

1. Анальгетики

Морфина и активный метаболит Гидрокодона (The Med. Letter 1204; 2005). Данная лекарственная форма высвобождает лекарственное вещество с постоянной скоростью в течение 24 ч и достигает равновесной концентрации в течение 3-4 дней (The Med. Letter 1370; 2011). В отличие от Морфина, имеет меньшую длительность действия и способствует меньшей седации, тошноте и рвоте, предпочителен у пациентов с почечной недостаточностью (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Так же, как и другие опиоиды, может вызвать угнетение дыхания и смерть (The Med. Letter 1370; 2011). Имеется риск злоупотребления, как у Оксикодона (The Med. Letter 1370; 2011). Если таблетки измелчить, то может быть высвобождена летальная доза ЛС (The Med. Letter 1370; 2011). При одинаковых дозах, является в 4 раза сильнее морфина (The Med. Letter 1204; 2005). Противопоказана комбинация с другими препаратами, угнетающими нервную систему и с ИМАО (The Med. Letter 1370; 2011).

5) Оксиморфон Опана таб 5-10-20-40 мг (нет в продаже в Италии). От послеоперационных болей рекомендуется лекарственная форма медленного высвобождения 5-20 мг/46ч, в то время как форма пролонгированного высвобождения 5 мг/12ч − от болей при артрозе, поясничных и неопластических болях (The Med. Letter 1251; 2007). Доступен также в суппозиториях и ампулах в/в Нуморфан. Побочные эффекты: типичные, как и для всех опиоидных агонистах; помните, что таблетка продлённого высвобождения должна быть проглочена целиком, потому что измельченная таблетка может высвободить летальную дозу (The Med. Letter 1251; 2007). Противопоказан, если есть риск злоупотребления, при заболеваниях печени, где, главным образом, он и метаболизируется, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, по причине повышения его концентрации в крови вплоть до 260% (The Med. Letter 1251; 2007). Сила действия в 3 раза больше, чем у Морфина, и одна 10 мг таблетка, измельченная и введённая инъекционным путём, может оказаться летальной (The Med. Letter 1251; 2007).

6) Меперидин или Петидин амп 100 мг (галеновый). Вызывает более быструю, но короткую анальгезию, по сравнению с Морфином. В меньшей степени, чем Морфин вызывает спазмы желчного пузыря, задержку мочи и запор, но способствуют более серьёзному угнетению дыхательной и сердечной функций. Всасывается также в кишечнике. Дозировка: п/о 300 мг/3-4ч, в/м 100 мг/3-4 ч, п/к вызывает раздражение. Длительность действия дозы равной 50-100 мг составляет 2-4 ч. В высоких дозах может привести к астении, гипотензии, дискоординации движений, тремору и даже к бреду и конвульсиям (избегать у пациентов с эпилепсии в анамнезе) (Johnston, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Если вводится п/к, вызывает раздражение, при в/м введении может способствовать мышечному фиброзу (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Противопоказан у пациентов, принимающих ИМАО или с хронической почечной недостаточностью, так как может вызвать кумуляцию, с риском энцефалопатии, гиперпирексии и смерти (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Комбинация с Гидроксизином уменьшает тошноту и усиливает анальгетический эффект. Не рекомендуется пролонгированное лечение, превышающее 48ч, из-за раздражающего действия на ткани, но прежде всего потому, что его метаболит, Нормеперидин, с длинным периодом полураспада (40ч), является психостимулятором, способным вызвать конвульсии (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

1. Анальгетики

13

7) Декстропропоксифен. ЕМА сняла его с продажи в 2009 (The Med. Letter 1346; 2010).

8) Трамадол Контрамал таб 50-100-150-200 мг, кап 10%, амп в/м в/в 50-100 мг, супп 100 мг. Контрамал SR таб 100-150-200 мг. Действует при п/о приёме, сдерживает повторный захват серотонина и норадреналина (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Обладает опиоидным (слабое) и неопиоидным действием. Связывается с µ рецепторами и лишь частично дезактивируется Налоксоном. Эффективен при слабой и умеренной болях, в меньшей степени при сильной и хронической, действенен в облегчении родовых болей, так как возникновение угнетения дыхания у плода при его назначении менее вероятно. Эффективен для снятия невропатической боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Доза 50-100 мг/6ч, в случае почечной недостаточности доза должна титроваться. Побочные эффекты (в основном хорошо переносим): тошнота, тахикардия, чувство тревоги, головокружения, седация, цефалгия, кома, гипертензия, физическая и психологическая зависимость (The Med. Letter 1338; 2010). Контролируемое вещество, относится к 4-ой категории (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Может усилить седативный эффект алкоголя, но в рекомендуемых дозах приводит к меньшему угнетению дыхания, не влияет на действие пероральных антидиабетических и дикумариновых средств, не вызывает запора (Mauskop, Current Therapy 2004). Может способствовать появлению конвульсивных припадков у эпилептиков, в случае комбинации с трициклическими антидепрессантами, опиоидами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) у таких пациентов возможно также усугубление серотонинового синдрома (см. гл. 2 пар. 2) (Palmer, Current Therapy 2010), (The Med. Letter 1338; 2010). Не принимать вместе с ИМАО. С 2006 года больше не подпадает под законодательные нормы, регулирующие оборот и назначение наркотических веществ (The Med. Letter 1338; 2010). Обладает болеутоляющим действием, сопоставимым с действием 650 мг аспирина + 60 мг кодеина (The Med. Letter 1338; 2010).Учитывая относительно слабое анальгетическое действие и риск конвульсий, нет веской причины для его использования (The Med. Letter 1338; 2010).

9) Тапентадол Палексия таб 50, 75, 100 мг, доза 50-100 мг/4-6ч. Является агонистом опиоидных рецепторов и ингибитором повторного захвата Норадреналина (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Имеется высокая вероятность его злоупотребления, и его резкая отмена может привести к абстинентному синдрому (The Med. Letter 1318; 2009). Не принимать наряду с лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, с ингибиторами МАО (вплоть до 14 дней после отмены), но прежде всего с СИОЗС, ингибиторами обратного захвата норадреналина (ИОЗН) , трициклическими антидепрессантами и триптанами, из-за риска потенциально фатального серотонинового синдрома (The Med. Letter 1318; 2009) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не рекомендуется в случае печёночной или почечной недостаточности (The Med. Letter 1318; 2009). Сила действия подобна силе действия оксикодона (The Med. Letter 1318; 2009).

10) Метадон Эптадон амп в/м 100 мг; фл п/о 5-10-20 мг. Рекомендован для лечения хронической боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, седация, спазмы гладкой мускулатуры, рвота и зависимость являются

14

1. Анальгетики

более слабыми, чем у морфина. Имеет выраженную анальгетическую активность, при этом недорогостоящий. Может применяться в случае почечной недостаточности (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Другие побочные эффекты: апатия, отёки, гемодилюция, снижение либидо, анорексия, тошнота, сухость глотки, гипотермия, брадикардия, дезориентация, доза-зависимое удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия и смерть (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Рифампицин снижает его концентрацию в крови и может привести к абстинентному синдрому. Противопоказания: у пациентов пожилого возраста, при спутанности сознания, умственно отсталых пациентов или страдающих дыхательной, печёночной или почечной недостаточностью. Начало действия через 10 мин, продолжительность 2-8ч, период полураспада длится 8-59ч (Falik, Current Therapy 2008). Период полураспада является вариабельным и может достигнуть 5 дней, что повышает риск кумуляции в случае повторных доз, на фоне угнетающего действия на ЦНС (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 2,5-10 мг/3-4ч п/к, 10 мг/6-8ч в/м, 20 мг/6-8ч п/о (при использовании данного пути введения действие ЛС снижается в два раза). Не вызывает кросс-толерантности с другими опиоидными антагонистами (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Замена другого агониста на метадон должна осуществляться осторожно (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). В период отвыкания наркозависимым пациентам следует начинать принимать 40 мг/сут п/о, уменьшая постепенно дозу до полной отмены по истечении 3 недель.

11) Леворфанол отсутствует в продаже в Италии (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 2 мг/6-8ч (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Длительное применение может привести к кумуляции (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

12) Гидрокодон – это синтетический опиоид, при пероральном приёме метаболизируются в гидроморфон (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). В США доступен только в комбинации с Парацетамолом или Ибупрофеном (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), а также с Хлорфенамином (The Med. Letter 1427; 2014). Доза: 5-10 мг/4-6ч (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

13) Фентанил Фентанест ампулы для в/м или в/в введения 50/мл, Эффентора таб, Пекфент назальный спрей и Фенталгон пластырь. Анальгетик, анестетик, в 75-100 раз сильнее Морфина (The Med. Letter 1270; 2008), 1 Табл. 1.3.3 Эквивалентность Фентанила пластыря и Морфина мл соответствует 4 мг Фентанил пластырь 25 мкг = Морфина сульфат 90 мг/сут М о р ф и н а , Фентанил пластырь 50 мкг = Морфина сульфат 180 мг/сут начало дей- Фентанил пластырь 75 мкг = Морфина сульфат 270 мг/сут ствия более Фентанил пластырь 100 мкг = Морфина сульфат 360 мг/сут быстрое, хотя и более быстро проходящее (30 мин-2ч), чем у Морфина. Метаболизируется геном CYP3A4, поэтому сочетание с его ингибиторами может оказаться опасным (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Побочные эффекты: угнетение дыхания, брадикардия, тошнота, головокружение и мышечные расстройства. Способствует появлению побочных кожных реакций. Применяется преимущественно в анестезии.

1. Анальгетики

15

В отличие от морфина в меньшей степени способствует высвобождению гистамина, а также в меньшей степени вызывает вазодилатацию и гипотензию (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Может применяться у пациентов с почечной недостаточностью (Douglass, Current Therapy 2007). Доступен в трансдермальной форме, Дуроджезик пластырь 25-50-75-100 мкг, и трансбуккальной Актик, Онсолиси Фентора. Терапевтическое действие начинается через 12-18ч и продолжается в течение 3 дней. Применяется в дозах 25-50-75-100 мкг/ч, для многих пациентов более предпочтителен в сравнении с морфином. Считается, что он в меньшей степени вызывает запоры, по сравнению с пероральными опиоидами. Чрезмерное повышение температуры тела, как, например, после физической нагрузки, при лихорадке или от внешних источников, может увеличить дозу высвобождения, вызывая передозировку (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Одобрена также лекарственная форма спрея ПекФент в случае временного резкого усиления болей (The Med. Letter 1379; 2012). Побочные эффекты выражены слабее, но даже одна доза может стать фатальной для ребёнка, поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность (The Med. Letter 1379; 2012); может вызывать угнетение дыхания (The Med. Letter 1379; 2012). Дозы варьируют от 100 мкг до 800 мкг, с интервалом между двумя дозами не менее 2 ч, максимальное количество доз: 4 /24ч (The Med. Letter 1379; 2012). Принадлежит к категории ЛС, контролируемых из-за риска злоупотребления, кроме того, в США необходимо получить особую лицензию, чтобы иметь право его назначать (The Med. Letter 1379; 2012). Подлежит проверке, даже в высоких дозах (100 мкг), прежде чем перейти на парентеральное применение (Mauskop, Current Therapy 2004).

14) Аналоги Фентанила XX Алфентанил Фенталим амп 0,5 мг/мл. По структуре сходен с Фентанилом, но обладает более быстрым и коротким действием (30-60 мин). Сильнее способствует развитию гипотензии. Дозировка: индукционная доза 150 мкг/кг, поддерживающая 25-150 мкг/ч.

XX Ремифентанил Ультива фл 1-2-5 мг. Доза: индукционная 0,5-1 мкг/кг/мин, поддерживающая 0,5-2 мкг/кг/мин.

15) Бупренорфин Темгезик таб подъязычные 0,2 мг; амп в/м или в/в 0,3 мг/мл. 0,4 мг соответствуют 10 мг Морфина и 30 мг Пентазоцина. Доступен также в форме пластыря: Транстек пластырь 20-30-40 мг. Дозы выше 20 мкг/ч не рекомендуются (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Является частичным агонистом µ рецепторов (The Med. Letter 1362; 2011) с действием вдвое более продолжительным и с меньшей зависимостью, чем у Морфина. С теоретической точки зрения, не имеет сходных психотических эффектов. Противопоказания: респираторная недостаточность, спазмы, заболевания печени. Избегать комбинаций с ИМАО. Эффективен у больных с онкозаболеваниями и при лечении колик. Побочные эффекты подобны эффектам остальных опиоидов: седация, тошнота, зуд, удлинение интервала QT, запор и абстинентный синдром. Похоже, что не имеет значительных преимуществ, по сравнению с Морфином, в связи с менее выраженным обезболивающим действием, а также возникновением побочных эффектов, которые не всегда нейтрализуются Налоксоном. Концентрация в крови может

16

1. Анальгетики

быть повышена Кетоконазолом, Эритромицином и ингибиторами протеазы. Успешно применяется в комбинации с Налоксоном, во время отвыкания от опиоидов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

B) Агонисты-антагонисты

К ним относятся наркотические анальгетики, которые совмещают свойства обычных опиоидов и их антагонистов, таких как Налоксон. Терапевтическая эффективность подобна предыдущим и имеет сходные побочные эффекты: седация, спутанность сознания, дисфория, эйфория, тошнота, рвота и гипотензия (особенно, если голова приподнята на 30о), но менее выраженная респираторная депрессия. Не имеют преимуществ, по сравнению с предыдущими. Активируют опиоидные k рецепторы и блокируют µ рецепторы.

XX Пентазоцин Талвин амп 30 мг. Лекарственное средство, обладающее сильным анальгетическим действием, сопоставимым с действием Морфина, но более быстрым и менее продолжительным. Дозировка п/о 50 мг/4ч, в/м 30 мг/3-4ч. Побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, галлюцинации и эйфория, к сожалению, проявляются довольно часто. В случае пролонгированной терапии, в области введения лекарственного средства образуются кожные язвы и фиброзная миопатия. Угнетение респираторного центра выражено умеренно. Уменьшает (хоть и несильно) анальгетическое действие Морфина и других наркотических анальгетиков. Аналогичного эффекта можно добиться, если принять две дозы Пентазоцина через короткий промежуток времени. Из вышесказанного следует, что данное ЛС не подлежит применению у пациентов, которые, предположительно, вскоре нуждаются в принятии других анальгетиков или недавно их приняли. Повышает активность левого желудочка и потребность сердечной мышцы в кислороде. По этой причине многие не одобряют его использования при инфаркте миокарда. В США его применение у детей в возрасте младше 12 лет не разрешено. Может стать причиной физической зависимости и толерантности, вызывает спазм сфинктера Одди, хоть и в меньшей степени, по сравнению с Морфином. В качестве антидота при отравлении применяется Налоксон.

XX Буторфанол Стадол (нет в продаже в Италии). Полное всасывание происходит через 90 мин при п/о приёме и через 30-60 мин при в/м. При п/о приёме, только 1/5 принятой дозы действует эффективно. Дозировка: п/о 8 мг/3-4ч, в/в 2 мг/3-4ч. Доступен также назальный спрей с быстрым началом действия. Может обусловить зависимость и злоупотребление. Не подлежит назначению при длительной терапии опиоидами, так как его антагонистические свойства могут вызвать синдром отмены (Douglass, Current Therapy 2007).

XX Налбуфин Нубаин амп 10 мг/мл (нет в продаже в Италии). Сопоставимая эффективность с морфином, но побочные эффекты, особенно при длительной терапии выражены слабее. По сравнению с Пентазоцином, вызывает более слабые сходные психотические эффекты. Дозировка:10 мг/3-6ч в/м, в/в или п/к.

XX Дезоцин, аналог предыдущих ЛС, применяется в дозе 10 мг/3-6ч. Примечание: в случае отвыкания от опиоидов см: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

1. Анальгетики

17

4. АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Так как все «главные» анальгетики способствуют, хоть и в разной степени, депрессии респираторного центра, уместно помнить некоторые из самых распространённых антагонистов наркотических средств (см. гл. 90) 1) Налоксон Наркан амп 0,4 мг/1 мл, Наркан Неонатал амп 0,04 мг/2мл. Является препаратом первого выбора и не обладает «агонистическими» свойствами, то есть морфиноподобными, как большинство антагонистов наркотиков. Не имеет выраженных побочных эффектов (может вызвать тошноту и рвоту) и его действие начинается через 2-3 мин после в/в, в/м или п/к введения и продолжается в течение 1-4ч. Сводит к нулю все эффекты опиоидов, обуславливая немедленное возвращение боли. Дозировка у взрослых: 0,4-2 мг, повторно через 3-5 мин, в/м или в/в или п/к. Дозировка у детей:0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. Некоторые авторы рекомендуют применять и у взрослых, и у детей, начальную дозу равную 2 мг. Имеет короткий период полураспада (1ч), что объясняет повторную наркотизацию, после начальной ответной реакции в случае опиоидов с длительным периодом полураспада (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).Если после 2-3 доз не была уменьшена респираторная депрессия, то возможно у неё другой очаг. У токсикоманов может вызвать абстинентные синдромы. Применение офф-лейбл у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю) и повторная через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014).

2) Доксапрам Один из самых мощных стимуляторов дыхания, но длительность его действия очень короткая 3-5 мин. Стандартная доза 3-5 мл в/в.

3) Налорфин Антагонист морфина с конкурентым маханизмом. Побочные эффекты: респираторная депрессия. Противопоказания: респираторная депрессия. Дозировка: 0,1 мг/кг в/м, повторять каждые 15 мин.

4) Налтрексон Анаксон таб 10-50 мг, фл п/о 50-100 мг, фл в/м 380 мг. Опиоидный антагонист, по структуре сходный с налоксоном, действует при п/о приёме, имеет пролонгированное действие. Применяется в терапии отвыкания у алкоголиков, героиноманов и токсикоманов в общем. Принимается 1 раз/сут или 3 раза/нед или каждые 4 недели, если вводится в/м (The Med. Letter 1240; 2006). Чтобы избежать абстинентных припадков, должен быть прописан по крайней мере 7-10 дней после последней дозы (Tinsley, Current Therapy 2008). Сдерживает эйфоризирующие эффекты, не вызывая зависимости, в отличие от Метадона, которой в свою очередь сводит к нулю настоятельное желание опиоидов. Чтобы избежать острых абстинентных синдромов, пациентам рекомендуется сначала вылечиться от наркомании, прежде чем начинать принимать лекарственное средство. Побочные эффекты: бессонница, чувство тревоги, абдоминальные спазмы, тошнота, усталость, суставные и мышечные боли, цефалгия (регрессируют через несколько недель) и гепатотоксичность.

18

1. Анальгетики

5) Налмефен Селинкро

В 16 раз сильнее Налоксона, с длительностью действия 8ч, когда как действие Налоксона длится 1 ч.

6) Метифенидат Риталин 5-25 мг, кроме противодействия седации, усиливает также анальгезию (Mauskop, Current Therapy 2004).

7) В том случае, если лечение боли приводит к определённой степени седации, некоторые авторы прибегают к стимуляторам, отсутствующих в продаже в Италии, таким как Декстроамфетамин (Декседрин) 5-15 мг или Декстроамфетамин + Амфетамин (Аддералл)5-30 мг.

5. АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ АДЪЮВАНТЫ Антидепрессанты и антиконвульсанты применяются, как базовые препараты для лечения многочисленных нейропатических болевых синдромов; следует уделять особое внимание лечению постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фибромиалгии, сложной региональной и фантомной боли, даже если их применение не всегда было одобрено ВОЗом (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Принятие антидепрессантов и антиконвульсантов может привести к синергичному усилению анальгетического эффекта при нейропатических болевых синдромах (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

1) Антидепрессанты (см. гл. 15). Посредством модуляции нейронов в нисходящих и восходящих проприоцептивных путях спинного и головного мозга, при более низких, по сравнению со стандартными, дозах могут оказывать анальгетический эффект. Болеутоляющее свойство независимое от антидепрессивного ещё не было продемонстрировано (Douglass, Current Therapy 2007). Могут использоваться как трициклические антидепрессанты, так и селективные ингибиторы повторного захвата серотонина. В сочетании с ингибиторами повторного захвата норадреналина, Табл. 1.5.1 Перечь некоторых адъювантных лекарственных средств для лечения боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) Лекарственное средство Лекарственные формы

Стандартная суточная доза

АНТИДЕПРЕССАНТЫ Амитриптилин (Адеприл)

таб 10, 25 мг

25-100 мг/сут

Имипрамин (Тофранил) (Норитрен)

таб 10, 25 мг таб 10, 25 мг

50-100 мг/сут 75 мг/сут

Венлафаксин аналог (Эффексор)

капс и капс. продлённого высвобождения 37,5 75, 150 мг

75-150 мг/8-24ч

Дулоксетин (Симбалта)

таб и капс 20, 30, 40, 60 мг

60 мг/сут

Милнаципран1

-

50 мг/12ч

АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Габапентин (Neurontin)

капс 100, 300, 400 мг

600-1200 мг/8ч

Прегабалин (Лирика)

капс 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 мг

75-300 мг/12ч

Карбамазепин аналог (Тегретол)

таб 50, 200, 400 мг таб 200, 400 мг (а также RM)

200-400 мг/12ч

Окскарбазепин (Толеп)

таб 300, 600 мг

300-600 мг/12ч

* Некоторые из перечисленных препаратов не были одобрены ни ВОЗом, ни в Италии для лечения болей.

1. В Италии отсутствует в продаже.

1. Анальгетики

19

например, Венлафаксин и Дулоксетин, могут быть эффективны при лечении нейропатической боли (Douglass, Current Therapy 2007), когда одни только СИПЗС не помогают (Douglass, Current Therapy 2007).

2) Глюкокортикоидные препараты (см. гл. 13), в случае синдрома компрессии нервных корешков, уменьшая отёк, ослабляют алгогенные стимуляции, как механические, так и гуморальные, способствуя улучшению чувствительности.

3) Бифосфонаты, особенно в случае неопластического

остеолиза (см. гл. 73 пар. 4).

4) Другие препараты: кофеин в дозах 65-200 мг; Гидроксизин в дозах 25-50 мг; ботулотоксин А, и даже, использование Марихуаны (дельта 9-тетрагидроканнабинол) для терапевтических целей является спорным, тем не менее, есть данные об ее положительном действии у пациентов с рассеянным склерозом с болью центрального генеза и спазмом, в то время же нет достаточных данных об её эффективности для лечения неопластических болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

6. ТОПИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ Для

углублённого изучения The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Кроме лекарственных форм выше описанных, в форме крема, мази и пластыря рекомендуется Капсаицин Зострикс кр 0,075% (нет в продаже в Италии), наносить 4-6 раз/сут, или Лидокаин 5% в форме пластырей Версатис, длительность действия 12 ч. Можно использовать до 3 пластырей одновременно. Действенны при постгерпетической невралгии (Milks, Current Therapy 2012). Лидокаин в растворе на 2% действенен при афтозных и герпетических поражениях слизистой оболочки, но доза никогда не должна превышать 60 мл или 1200 мг/сут (Milks, Current Therapy 2012). В продаже имеется трансдермальный пластырь на основе Капсаицина 8% для исключительного применения в стационарных условиях при лечении постгерпетической невралгии, доступен только по рецепту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Терминология, используемая для обозначения техник, которые в сочетании с фармакологической терапией, могут оказаться полезными и иметь иногда меньшие побочные эффекты (Milks, Current Therapy 2012); в этом параграфе приводится краткое изложение, чтобы далее более детально представить в главах о соответствующих патологиях. zz Электрическая стимуляция нервных окончаний (ЭСНО). Чрескожная (ЧЭСНО): эффективная для снятия болей скелетных мышц, связанных с остеоартритом, и послеоперационных болей, хотя и не имеет преимуществ, по сравнению с другими лечебными методами (Milks, Current Therapy 2012). Имплантация нейростимуляторов: действенна при хронических рефрактерных случаях, при неопластических патологиях, люмбалгии, висцеральных болях, пучковых головных болях и т.д., исключительно в отдельных случаях (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008).

20

1. Анальгетики

Аккупунктура и электроаккупунктура Используется при многих патологиях, кажется особо действенной в случае локализованного обезболивающего лечения нейромускулярных синдромов при стрессе и травмах (Milks, Current Therapy 2012). zz Иммобилизация и системы поддержки Действенны, прежде всего, в случае травм (Milks, Current Therapy 2012), но при неправильном проведении могут в свою очередь причинить боль. zz Хиропрактика Есть мнение, что она является самой эффективной из всех аллопатических терапий (Milks, Current Therapy 2012) и действенна для лечения люмбалгии. zz Гипноз Похоже, что он полезен при острых и хронических болях, даже если некоторые авторы считают его плацебо (Milks, Current Therapy 2012). Во всяком случае, несёт минимальные риски. zz Физическая терапия (компрессы, гидротерапия и т.д.) По последним данным, её польза оспаривается, подчёркивая риски и стоимость (Milks, Current Therapy 2012). Расходы обычно покрываются страховкой (Milks, Current Therapy 2012). zz Ионофорез и фотофорез Не существует исследований, которые бы чётко описали их благотворные эффекты (Milks, Current Therapy 2012). zz Массажи Уменьшают боль, отёк и контрактуры. Являются не менее эффективными, чем другие нефармакологические методы терапии, и часто оказываются менее дорогостоящими (Milks, Current Therapy 2012). Избегать в случае инфекций в активной фазе или при повышенном риске глубокого венозного тромбоза (Milks, Current Therapy 2012). zz Медитация Похоже, что является эффективной, но проводится редко (Milks, Current Therapy 2012). zz Йога Очевидные результаты противоречивы (Milks, Current Therapy 2012). zz Нутрицевтики Полезны в случае дефицита (Milks, Current Therapy 2012), иначе не только не приносят пользы (Milks, Current Therapy 2012), но и имеют потенциальный риск взаимодействия с ЛС и появления соответствующих побочных эффектов (Milks, Current Therapy 2012). zz

8. АНАЛЬГЕТИКИ У ДЕТЕЙ Для

углублённого изучения Berde, NEJM 347, 1094; 2002 Во многих случаях Парацетамол заменил Аспирин и используется в дозе 10-15 мг/кг для приёма каждые 4 ч, не превышая 75 мг/кг/ сут. Применение Аспирина было уменьшено из-за риска развития синдрома Рейе. Действенен, благодаря своей эффективности, переносимости и более длительному действию; Ибупрофен Нурефлекс сироп 100 мг/5 мл в дозе 6-10 мг/кг до максимум 40 мг/кг/сут.

9.ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛИ Для

углублённого изучения Wilkinson, BMJ 337, a2041 2008 Gilron, NEJM 352, 1324; 2005

1. Анальгетики

21

75% пациентов с новообразованиями страдают болям (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005), которые в 55% случаев оказываются острыми. В 75% случаев чувство боли вызвано распространением опухоли, в 20% − лечебным воздействием (хирургическими или лучевыми), связанными с опухолью, в 5% случаев − болями, появившимися ранее. Во многих случаях специфическое лечение ведущего заболевания (гормональная терапия и/или химиотерапия, радиотерапия и хирургическая терапия) позволяет устранить болезненные ощущения и его очаг. При симптоматической терапии применяются анальгетики, которые не будут приниматься «по мере необходимости», а через регулярные заранее установленные интервалы, на основе фармакокинетики и фармакодинамики каждого отдельного вещества, таким образом, чтобы было возможно контролировать болезненную симптоматику в течение целого дня, предотвращая повторное появление и накопление; назначение анальгетиков по необходимости является одной из самых распространённых ошибок. Не существует стандартной дозы, её определяют от случая к случаю. Как правило, начинают с Парацетамола (Wilkinson, BMJ 337, a2041 2008), за ним следуют НПВП (которые уместно комбинировать с гастропротекторами, такими как Антигистаминные препараты H2 блокаторами), например, Аспирин, Диклофенак, Пироксикам и т.д. (см. гл. 3), которые не приводят к толерантности и зависимости. Они очень действенны в сочетании с наркотическими анальгетиками, в терапии костных болей. Если данных препаратов будет недостаточно, следует добавить пластыри Бупренорфина, Кодеин, Морфин или Фентанил. После операции или у терминальных больных, бодрствующих и сотрудничающих с врачом, полезна анальгезия, контролируемая самим пациентом и заключающаяся во внутривенном введении маленьких доз при нажатии пациентом на кнопку инфузомата; применяются препараты с коротким периодом полураспада, и дозировка имеет ограничение во времени, чтобы избежать передозировки (Falik, Current Therapy 2008). ВОЗом был одобрен Фенталин подъязычные таблетки для купирования эпизодической интенсивной боли у онкологических пациентов с выработанной толерантностью к опиоидам (The Med. Letter 1364; 2011).Доза составляет 100 мкг для максимум 2 доз на каждый эпизод боли, для не более 4 эпизодов/сут (The Med. Letter 1364; 2011). Полезны Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4и пар. 12) и глюкокортикоиды, преимущество которых состоит в улучшении настроения, стимуляции аппетита и в их антиэметическом действии (Falik, Current Therapy 2008). Факторы центрального генеза препятствуют ощущению боли, поэтому могут оказаться полезными трициклические антидепрессанты и нейролептики (см. гл. 15). Похоже, что более полезными являются лекарственные препараты первого поколения, такие как Амитриптилин (наиболее используемый), Нортриптилин или Дезипрамин и в дозах более низких, чем стандартные: 25 мг вечером в качестве начальной дозы, 10-150 мг в качестве поддерживающей. Необходимо проведение более глубоких исследований селективных ингибиторов повторного захвата серотонина, таких как Флуоксетин или Сертралин (см.

22

1. Анальгетики

гл. 15). В случаях, когда отсутствует ответная реакция на вышеописанную терапию, можно прибегать к Морфину п/о, в дозе 20-35 мг/4ч, с ее повышением до 200 мг/4ч. Если нет возможности для перорального приёма, можно прибегать к в/м или в/в введению. Обезболивающая терапия будет сопровождаться симптоматической терапией ятрогенных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, сонливость, запор и т.д. Не стоит пренебрегать важностью нефармакологической терапии: активная и пассивная физиотерапия, электрическая стимуляция нервов, акупунктура, поведенческие техники (автогипноз, расслабление и т.д.). В рефрактерных случаях будут осуществлены специфические анестезиологические и нейрохирургические вмешательства, которые заключаются в замыкании нервных путей в области центральной и периферической нервной системы. Табл. 1.9.1

Правила проведения анальгетической терапии в случае неоплазии

1ая стадия: НПВП, такие как Ибупрофен + Амитриптилин 10-25 мг вечером; 2ая стадия: наряду с вышеупомянутой терапией принимаются слабые опиоиды, такие как Оксикодон; 3ая стадия: вышеупомянутая терапия сопровождается принятием сильных опиоидов, таких как Морфин п/ или Фентанил пластырь; 4ая стадия: вышеописанная терапия проводится интратекальным или перидуральным путями

При запоре, вызванном опиоидами, у пациентов с ХОБЛ или опухолью на терминальной стадии, полезен Метилналтрексон Релистор, который не оказывает влияния на анальгезию и не вызывает абстинентного синдрома (Wu, Lancet 377, 2215; 2011) (The Med. Letter 1292; 2008), дозировка 8-12 мг п/к через день в зависимости от веса, если ниже или выше 60 кг.

10. ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА БОЛИ Для

углублённого изучения Turk, Lancet 377, 2226; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013; Tan, BMJ 340, 1079; 2010 Боль может быть острой или хронической. Для лечения начальной острой боли от слабой до умеренной, предпочтительны неопиоидные средства, такие как Ацетилсалициловая Кислота, Парацетамол и НПВП (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). От острой умеренной боли большинство НПВП являются более эффективными, чем Парацетамол и Ацетилсалициловая Кислота, даже чем опиоид в/в или в комбинации с Парацетамолом (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Умеренная боль, которая не отвечает на неопиоидные анальгетики, может лечиться при помощи комбинации опиоидных и неопиоидных препаратов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Для лечения сильной боли препаратами выбора будут чистые агонисты опиоидов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), так как их анальгетический эффект, в отличие от НПВП, не лимитирован, кроме как обусловленными побочными эффектами (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Пациенты, которые не реагируют на один опиоидный препарат, могут иметь реакцию на другой (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Когда частый приём становится

23

1. Анальгетики

невозможным, можно принять во внимание преимущества опиоидов длительного действия (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Хроническая боль - это не симптом, а патология (Falik, Current Therapy 2008), её разделяют на 2 типа: ноцицептивная и невропатическая (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не длительность чувства боли характеризует её как «хроническую», а невозможность добиться безболезненного состояния. Часто связана со злоупотреблением лекарственных средств. Имеет огромную важность мультидисциплинарный подход, с физической и профессиональной деятельностью, психологической и социальной поддержкой (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Целью терапии являются: анальгезия, предупреждение побочных эффектов, изменение повседневной жизни и привычек, устранение привыкания к применению лекарственных средств. Ноцицептивная боль может лечиться посредством опиоидов и неопиоидных препаратов. Невропатическая боль имеет менее выраженную ответную реакцию на действие опиоидов, поэтому обычно лечится при помощи адъювантов, таких как антидепрессанты и антиконвульсанты (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Табл. 1.10.1 Болеутоляющие ЛС первого выбора при нейропатии (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zz Трициклические

и нейролептики zzОпиоиды zzТрамадол

антидепрессанты

zzЛидокаин

пластыри

zz Антиконвульсанты

(Габапентин, Прегабалин)

Препаратом первого выбора является Амитриптилин 10 мг/ сут (максимальная доза 75 мг/сут) или Прегабалин 150 мг/сут (максимальная доза 600 мг/сут); если их недостаточно, могут приниматься в комбинации (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Другими препаратами, используемыми для лечения диабетической нейропатии (см. гл. 66 пар. 9), являются Имипрамин или Нортриптилин (Tan, BMJ 340, 1079; 2010); Трамадол является третьим выбором, когда как опиоиды принимаются под контролем врача (Tan, BMJ 340, 1079; 2010).У отдельных пациентов с нарастанием острой боли препаратами выбора будут опиоиды (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).

11. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ БОЛЬ Обычно лечится при помощи сочетания лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, таких как Парацетамол, НПВП, опиоиды (см. гл. 3) и местные анестетики (The Med. Letter 1387; 2011). Для лечения послеоперационных ортопедических болей у пациентов пожилого возраста более предпочтителен Парацетамол, чем НПВП (NICE, CG 124; 2011). Местные анестетики, например, Бупивакаин, как правило, вводятся путём эпидуральной инъекции, посредством нервного периферического блока или местной инфильтрации/инстилляции в область, подверженную хирургическому вмешательству, но имеют короткое действие, с последовательным уменьшением действия в течение первых 8ч (The Med. Letter 1387; 2011). Инстилляция, даже в случае анестетиков короткого действия, может проводиться через катетер с постоянной инфузией в рану (The Med. Letter 1387; 2011). Бупивакаин Липосомальный Экспарель был одобрен

24

1. Анальгетики

ВОЗом, и доза для однократного введения составляет 106 и 266 мг, в зависимости от типа вмешательства (The Med. Letter 1387; 2011). Применяется для отсрочки назначения опиоидов, вплоть до 72ч (The Med. Letter 1387; 2011). Препарат может перейти в материнское молоко, и во время беременности его относят к группе С (The Med. Letter 1387; 2011)

АНТИПИРЕТИКИ

2

Симптоматическое лечение лихорадочного состояния имеет второстепенное значение, по сравнению с диагностикой его причин. Гипертермия стимулирует иммунитет организма, увеличивает выработку нейтрофилов костным мозгом и их оксидантное действие, повышает выработку антител, интерферона, интерлейкина 2 и 8 и факторов некроза опухоли, замедляет репликацию некоторых вирусов. Гипертермия (ректальная температура > 38° у детей в возрасте до 3 месяцев и > 38,3° в возрасте старше 3 месяцев) является причиной 30% случаев обращения за медицинской консультацией в детском возрасте. На сегодняшний день термометрия Табл.2.0.1 Соотношение может проводиться разными спотемпературной шкалы собами. Измерение температуры Цельсия и Фаренгейта в ушном канале стало довольно 96.....................35,6 распространённым, так как явля- 97.....................36,1 ется быстрым, удобным и не 98.....................36,7 требует особого сотрудничества 99.....................37,2 пациента, но следует помнить, что 100...................37,8 термометр необходимо располо- 101...................38,3 жить надлежащим образом и после 102...................38,9 удостоверения в отсутствии серы 103...................39,4 104...................40 во внешнем ушном канале; а также 105...................40,6 необходимо иметь ввиду, что дан- 9/5°C + 32 = градусы Фаренгейта ный метод является менее точным 5/9 (F-32) = градусы Цельсия у детей в возрасте до 3 месяцев (Brayden, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Фармакологическое лечение гипертермии порой может иметь нежелательные эффекты, как, например, в случае парацетамола, способствующего продлению периода кожных корок при ветряной оспе, и аспирина, который может продлить распространение риновирусов у взрослых (Paul, Current Therapy 2008). Следовательно, жаропонижающие препараты назначаются только для профилактики и облегчения отрицательных эффектов гипертермии, таких как гиперкатаболизм, дегидратация, электролитные нарушения, острые церебральные синдромы, например, конвульсии (особенно у детей), тахикардия (которая может спровоцировать или обострить декомпенсацию), или если лихорадка вызывает расстройство у пациента. Большинство лихорадочных состояний хорошо переносимы, поэтому обычно рекомендуется проводить симптоматическое лечение только при температуре выше 40°C (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005).

1) Регидратационная терапия. Имеет большую важность, особенно у детей, у которых может наблюдаться тяжелая дегидратации во время лихорадочного состояния (см. гл. 40).

2) Терапия при помощи физических методов. Применение термических матрацев требует осторожного подхода, из-за риска гипотермии, и должно оставаться в резерве для более тяжёлых и резистентных случаев, например, при злокачественной гипертермии и тепловом ударе. Принятие холодных ванн и применение ледовых сумок противопоказано, так как они вызывают чрезмерный озноб и способствуют выработке тепла, предпочтительнее обтирать пациента тёплой водой, которая снижает температуру за счет испарения (Aring,

26

2. Антипиретики

Current Therapy 2013). Не рекомендуются применение лаважа спиртом, ибо он может впитаться и обусловить дегидратацию и гипогликемию (Aring, Current Therapy 2013).

3) Фармакологическая терапия. Является методом выбора. Сочетание двух ЛС оказывается ни быстрее, ни эффективнее приема только одного лекарственного препарата при адекватной дозировке (Aring, Current Therapy 2013). Не рекомендуется приём кортикостероидов, если причина не была установлена (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010). Парацетамол После того, как в 1974 году была выявлена корреляция между аспирином и синдромом Рейе, со смертностью 40%, парацетамол стал препаратом первого выбора (Walson, Current Therapy 2006) (см. гл. 1 пар. 1), даже если он не уменьшает продолжительность лихорадки. Применяется в возрасте до 3 месяцев в дозах 15 мг/ кг/4-6 ч до максимум 75 мг/кг/сут (Aring, Current Therapy 2013), у взрослых и подростков дозировка может достигать 4000 мг/сут (Aring, Current Therapy 2013).

XX

Ибупрофен Нурефлекс сироп 100 мг/5 мл, Анталфебал сироп 100 мг/5 мл (для детального ознакомления( см. гл. 1 пар. 1). Вместе с парацетамолом является антипиретиком первого выбора для детей младше 6 месяцев (Aring, Current Therapy 2013). Дозировка для детей младше 6 месяцев: 5-10 мг/кг/ 6-8ч, для взрослых: 200-400 мг/ 4-6ч (Aring, Current Therapy 2013). Эффективность одинаковая с парацетамолом, но имеет более быстрое и более продолжительное действие (от 5-6 до 8ч) и является более безопасным в случае передозировки (Aring, Current Therapy 2013).

XX

Ацетилсалициловая кислота Несомненно, ранее была наиболее используемым антипиретиком (см. гл. 1 пар. 1), однако ряд противопоказаний привели к сокращению её применения, таких как кишечные язвы, терапия оральными антикоагулянтами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина или другие лимфомы, грам(-) сепсис, беременность и вирусные заболевания. Использование в качестве простого антипиретика не рекомендуется, учитывая доступность более безопасных лекарственных средств, настолько же эффективных и дешёвых (Walson, Current Therapy 2006). Детям противопоказана из-за риска развития синдрома Рейе (Aring, Current Therapy 2013) (см. гл. 85 пар. 9). Дозировка 325-650 мг/4-6 ч (Aring, Current Therapy 2013).

XX

Противовоспалительные средства (см. гл. 3) В качестве альтернативы напроксену Напросин или ингибиторам ЦОГ-2 можно использовать диклофенон Новапирин.

XX

Пиразолоны (см. гл. 1) Новалгин и т. д., избегать по причинам, описанным в первой главе.

XX

1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Аналогичная серотониновому или злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС) (см. ниже), имеет частоту 1/50 000 случаев при анестезии у взрослых и 1/15 000 у детей (Kelleher, The Wash. Manual of Surg.2005). Терморегуляция нарушается,

27

2. Антипиретики

и антипиретики оказываются бесполезными (Elbert, The Wash.

Manual of Surg.2005). Очень важно, особенно у пациентов с риском (данные в анамнезе, миопатии, мышечная биопсия с положительным тестом Kalo и снижением сокращений в ответ на кофеин, галотан и сукцинилхолин) проведение профилактики: избегать при премедикации применения фенотиазинов (см. гл. 15) и, по некоторым данным, атропина. Назначать более безопасные анестезирующие ЛС: тиопентон, барбитураты, бензодиазепин, опиаты, дроперидол и среди курареподобных средств павулон; подозрительными являются оксид азота, d-тубокурарин и кетамин.

Терапия

1) Отменить при первой возможности наркоз и вмешательство.

2) Обеспечить пациента гипервентиляцией O2 на 100% или, по мнению некоторых, на 50%, при 10 см водного столба и с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ, или PEEP — Positive End Expiratory Pressure) (см. гл. 27) и бензодиазепинами.

3) Охлаждение поверхности тела при помощи физических методов: обтирание спиртом, ледовые сумки, диализ брюшной полости холодными растворами, сердечно-лёгочный байпас и т.д.

4) Дантролен Дантриум (см. гл. 84) является препаратом первого выбора (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Дозировка: в/в 2,5 мг/кг в течение 10 мин, повторно каждые 10 мин до достижения максимальной дозы 10 мг/кг (Kelleher, The Wash. Manual of Surg.2005). Когда температура начинает снижаться, следует переходить на поддерживающую дозу 1-2 мг/кг/4-6ч в течение 24-48ч, затем 1-2 мг/кг/6ч п/о в течение 24 ч (Mofenson, Current Therapy 2004). Лекарство действует, ингибируя высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и нормализируя их внутриклеточную концентрацию (Kelleher, The Wash. Manual of Surg.2005). Его применение сократило смертность с 60-70% до 30%, оказавшись полезным также в профилактике пациентов из группы риска с дозировкой: 5 мг/кг/сут в 4 дозах в течение 1-3 дней (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Побочные эффекты: гепатотоксичность (из-за высоких доз), тромбофлебит (в таком случае вводить в центральную вену) (Mofelson, Current Therapy 2005).

5) Терапия осложнений: ацидоз (см. гл. 23), отёк мозга (см. гл.

78), ДВС-синдром (см. гл. 51), гиперкалиемия (см. гл. 22), аритмия (см. гл.30), шок (см. гл.28),учитывая, что катехоламины могут усугубить клиническую картину и увеличить смертность), острая почечная недостаточность (см. гл.53) (диурез должен поддерживаться выше 2 мл/кг/ч, по мере необходимости с использованием фуросемида). Адекватное лечение может практически свести смертность к нулю (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

2. СЕРОТОНИНОВЫЙ ИЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Подробнее

Berde, NEJM 352, 1112; 2005 Серотониновый или злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии, которая характеризуется гиперпирексией, тремором, тревожностью, нервно-мышечной ригидностью, гипо- или гипертензией, бредом, комой и смертью.

28

2. Антипиретики

Подобный синдром может быть вызван применением антидепрессивных лекарственных средств, например, трициклические ЛС, ИМАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или такими препаратами, как изониазиды, линезолид, декстрометорфан, трамадол и зверобой продырявленный. Прежде всего, следует устранить причину (в таком случае синдром, как правило, купируется в течение 24ч). Антисеротониновые препараты, например, ципрогептадин Периактин в дозах 12 мг, а затем 2 мг/2ч вплоть до 32 мг/сут. Было предложено также применение оланзапина Зипрекса10 мг подъязычно (см. выше) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Контролировать гипертермию и нестабильность вегетативной нервной системы. Антипиретики не эффективны, поскольку жар вызван мышечными сокращениями, а не нарушением гипоталамической регуляции, следовательно, при температуре > 41° проводить седацию бензодиазепинами и в тяжёлых случаях – кураризацию векуронием Норкурон и интубацию (избегать приёма сукцинилхолина из-за риска рабдомиолиза) (см. гл. 36 пар. 2) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Не рекомендуются бета-блокаторы, бромокриптин и дантролен (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Смотреть главу 13.

3

СТЕРОИДНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ

Все лекарственные средства этой группы обладают, в большей или меньшей степени, противовоспалительным действием, которое в некоторых случаях может сопровождаться анальгетическим и жаропонижающим действием. Будут рассмотрены только основные противовоспалительные средства, учитывая, что не всегда существует параллелизм между противовоспалительным действием, протестированным в лаборатории, и клинической эффективностью, и что препараты, обладающие высокой противовоспалительной активностью на экспериментальном уровне, оказались впоследствии совсем неэффективными в клинической практике. Главным механизмом противовоспалительного действия данных ЛС является ингибирование биосинтеза простагландинов путем блокады циклооксигеназы (ЦОГ), имеющей две изоформы: ЦОГ1, крайне необходимая для поддержки физиологических функций (почечный кровоток, целостность слизистой оболочки желудка, антитромбогенный гомеостаз, агрегатное свойство тромбоцитов) и ЦОГ-2, отвечающая за боль и воспалительную реакцию. Уменьшает синтез тромбоксанана на уровне эндотелия (который имеет тромботический эффект на тромбоциты) и простациклина, обладающего антитромботическим эффектом. Концентрация в крови данных ЛС снижается рифампицином и повышается зафирлукастом, флуконазолом и флувастатином. Они снижают эффект ингибиторов АПФ и повышают концентрацию метотрексата, бета-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и препаратов группы дикумарина в крови. Противопоказания: аллергии на сульфамиды. Важно помнить эффективные дозы соответствующих ЛС для достижения противовоспалительного эффекта (как правило, анальгетическое действие достигается путём доз ниже тех, которые необходимы для достижения противовоспалительного действия). При определенных ревматологических заболеваниях, с маловыраженной воспалительной составляющей, нет необходимости прибегать к высоким дозам. В практической терапии, самые последние противовоспалительные лекарства не всегда эффективнее аспирина, тем не менее, могут лучше переноситься, особенно на уровне желудка, и/или требовать меньшее количество приёмов в день. Каждый год промышленностью предлагаются новые субстанции, но порой с неприятными сюрпризами, и тогда ЛС, выходящие на рынок с широким резонансом, быстро изымаются из продажи из-за тяжелых побочных эффектов, например, изоксикам, супрофен, пирпрофен, зомепирак, рофекоксиб и многих других. Не существует противовоспалительного средства первого выбора. Если одно лекарственное средство не действует, это не значит, что другие не будут действовать (Walson, Current Therapy 2006). От случая к случаю будет оцениваться ответная реакция пациента (очень индивидуальная), будут учитываться побочные эффекты,

30

3. Противовоспалительные средства

противопоказания, цена и период полураспада препарата, обуславливающий количество приёмов: например, один прием/сут для напроксена и пироксикама, два для мелоксикама и дифлунисала, каждые 4ч для кетопрофена и каждые 6ч для аспирина и ибупрофена (Walson, Current Therapy 2006). Табл. 3.0.1

Цикл метаболизма арахидоновой кислоты

Свободные радикалы – (O2 , H2O2 и т.д.)

Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза

Место действия стероидов

Арахидоновая кислота Циклооксигеназа

Место действия НПВП

Кислыегидроксиды (ГПЭТЕ → ГЭТЕ)*

Циклическиеэндопероксиды (PgG2 → PgH2) Тромбоксаны

Тромбоксаны

Липооксигеназа

Простагландины (PgE2, D2, F2α)

Лейкотриены

*ГПЭТE = 12–гидроксипероксиарахидоновая кислота; ГЭТЕ = 12–гидроксиарахидоновая кислота

Побочные эффекты Ульцерогенное действие: выраженное у всех препаратов, хотя и в различной степени. Перфорации и кровотечения из пептической язвы появляются у 1-2% пациентов, получающих лечение в течение 3 месяцев и у 2-4%, принимающих их в течение года (Paulus, Current Therapy 2003). У пациентов с риском (возраст старше 65 лет, перенесенная кишечная геморрагия, пептическая язва в анамнезе, одновременное применение кортикостероидов, пациенты с ССЗ, заядлые курильщики или алкоголики) уместна фармакологическая защита ингибиторами протонной помпы или антигистаминными препаратами. Препараты простагландинов, такие как Мизопростол в дозах 200 г/8ч оказываются эффективными, но хуже переносимыми (см. гл. 41) (Walson, Current Therapy 2006). Как альтернатива, рекомендуется назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые уменьшают риск тяжелых кишечных осложнений на 50% (Walson, Current Therapy 2006).

XX Усиление эффекта пероральных антидиабетических средств, препаратов дикумарина, антиагрегантов и препаратов лития; уменьшение эффекта диуретиков; избегать употребления алкоголя.

XX Нефротоксичность: уменьшение объема клубочковой фильтрации, почечный тубулярный ацидоз, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз и острая почечная недостаточность. Двумя механизмами, отвечающими за почечную недостаточность, являются: воздействие на почечные простагландины приводит к вазодилятации сосудов и нарушение нормальной защитной вазодилатации в паренхиме, которая наблюдается в условиях стресса. Все НПВП, даже селективные ингибиторы ЦОГ-2, уменьшают почечный кровоток. Повреждение почек встречается чаще у лиц пожилого возраста, больных кардиопатией и при сочетании с диуретиками (Walson, Current Therapy 2006).

XX Усугубление сердечной декомпенсации вследствие ухудшения функции почек.

XX

3. Противовоспалительные средства

31

Ответные реакции гиперчувствительности, возникают, прежде всего, у пациентов с астмой или чувствительных к аспирину.

XX Обратимое снижение агрегации тромбоцитов, в отличие от агрегации, вызванной аспирином, проходит, как только приём лекарства прекращается. Набуметон имеет незначительный эффект, тогда как целекоксиб не оказывает влияния (Walson, Current Therapy 2006).

XX Нарушения нормального состава крови (в особенности в случае фенилбутазона). Некоторые НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 могут повысить риск инфаркта миокарда или сосудистых побочных явлений в случае продолжительной терапии, и их желательно не принимать до и после кардиохирургических вмешательств, в особенности аорто-коронароного шунтирования (АКШ) (Palmer, Current Therapy 2010). Возмжна гепатотоксичность в результате длительной терапии (контролировать через 4 недели анализы крови, в особенности в случае терапии диклофенаком).

XX У пациентов, принимающих аспирин, наблюдается повышение трансаминазы на 5,4%, а у тех, кто лечится другими лекарствами − на 2,9% (Paulus, Current Therapy 2003). Это отмечается чаще в случае приема ацетаминофена, диклофенака, сулиндака, но может быть вызвано также селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Walson, Current Therapy 2006).

XX Кожная сыпь, усугубление псориаза (Walson, Current Therapy 2006).

XX Неврологические нарушения: цефалгия, нарушения зрения, судороги, головокружения, сонливость, спутанность сознания, асептический менингит, психоз (особенно в случае приема индометацина и его производных).

XX Профилактика овуляции посредством обратимой стерильности. В/в применение предпочтительно для ацетилсалицилата лизина. Требуется осторожность в случае наличия сердечных заболеваний или инсульта (Walson, Current Therapy 2006) Противопоказания XX Пептическая язва XX Заболевания печени и нефXX Гиперчувствительность к ЛС ропатии (при хронической XX В случае лечения перотерапии) ральными антибиотиками XX Заболевания крови и препаратами дикумаXX Беременность рина требуется предельная осторожность XX

}0{>

Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Подробнее

Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004 Как правило, противовоспалительные препараты оказывают не селективное действие, но в последние годы были предложены ЛС, которые, действуя на ЦОГ-2, являются менее губительными для почек но, прежде всего, для кишечника, но, не действуя на ЦОГ1, способствующих агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и васкулярной пролиферации, могут иметь протромботический эффект (The Med. Letter 1188, 2004). В отличие от обычных НПВП, они действуют только на снижение продукции простациклина (оказывающего антитромботический эффект), а не тромбоксана (который оказывает протромботический эффект). Следовательно, они не рекомендуются для больных с васкулопатией, особенно в случае перенесенного инсульта или инфаркта миокарда.

32

3. Противовоспалительные средства

При сочетании с аспирином, для профилактики тромботических явлений, их преимущества теряются (Quicento, Current Therapy 2005).

XX Целекоксиб Целебрекс таб 100-200 мг с периодом полураспада 11ч. Дозировка 100-400 мг/сут (Palmer, Current Therapy 2010). Оказывает слабый тромботический эффект, вероятно потому, что является менее селективным (Okie, NEJM 352, 1283; 2005). Менее токсичен для желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными НПВП (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Может быть предпочтительнее у пациентов в возрасте старше 65 лет, в случае пептической язвы в анамнезе или терапии пероральными антикоагулянтами или стероидами (Palmer, Current Therapy 2010). При остеоартрите и ревматоидном артрите также эффективны, как и неселективные НПВП, однако при острой боли после хирургических или дентальных вмешательств оказываются менее эффективными (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

XX Лумиракоксиб Прексиж (не продается в Италии) обуславливает уменьшение на 75% интестинальных осложнений, не увеличивая кардиоваскулярных явлений (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Дозировка: 100-200 мг/сут.

XX Различные препараты: Эторикоксиб Аркоксиа таб 60-90-120 мг, парекоксиб Династат амп в/м в/в 40 мг.

1. Салицилаты

Дозы, необходимые для противовоспалительного действия, намного выше доз, используемых для достижения анальгетического и жаропонижающего эффектов, и еще выше тех, которые применяются для уменьшения агрегации тромбоцитов (см. гл. 1). Самым главным салицилатом является ацетилсалициловая кислота (АСК) Аспирин (см. гл. 1). Другие: Дифлунисал, дифторфенильная производная салициловой кислоты, 250-500 мг/8-12ч; не влияет на агрегацию тромбоцитов и хорошо переносится пациентами с астмой (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Холина трисалицилат 500100 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010).

2. Фенилбутазон и его производные

Являются одними из самых эффективных нестероидных противовоспалительных, но со значительными побочными эффектами, особенно на уровне паренхимы, поэтому они в настоящее время не рекомендуются.

3. Производные индола

Индометацин Indoxen капс 25, 50 мг, супп 50-100 мг, Liometacen амп в/м 50 мг. Является самым сильным противовоспалительным средством. Снижает всасывание ацетилсалициловой кислоты в желудке, в случае комбинации АСК вводят п/о, а индометацин ректальным путем. Обладает сильным противовоспалительным действием (сильнее анальгетического), но и частыми побочными эффектами: цефалгия, головокружение, спутанность сознания, расстройства ЖКТ, кожные реакция и реже желтуха, нарушения нормального состава крови, временная тугоухость, реверсивные роговичные отложения (периодически проводить офтальмологический контроль), задержка воды в организме. Может вызвать ухудшения состояния при наличии в анамнезе психических расстройств, эпилепсии и болезни Паркинсона. Не влияет на препараты группы дикумарина.

XX

3. Противовоспалительные средства

33

Противопоказания: возраст меньше 14 лет (может уменьшить устойчивость к инфекциям), беременность, пептическая язва, дивертикулит и язвенный колит. Натрий задерживающий эффект требует осторожности у пациентов с гипертензией и кардиопатиями. Дозы в острой фазе: 150 мг/сут и 50-75 мг/сут в качестве поддержки.

XX Сулиндак Клинорил таб 200 мг (в Италии не продается). Подобен индометацину, но обладает лучшей переносимостью, хоть и не одинаковой эффективностью (обладает, в основном, анальгетическим действием). Лучшая переносимость со стороны желудка объясняется тем, что, впитываясь в неактивном состоянии и, метаболизируясь печенью в активной состоянии, он в меньшей степени изменяет уровень простагландинов в желудке. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ и ЦНС (головокружение, цефалгия, сонливость), нарушения функции печени, аллергические реакции, сердечная недостаточность, нарушения зрения, анемия и лейкопения. Не влияет на препараты группы дикумарина. Противопоказан детям, при беременности, лактации, пациентам с гастроинтестинальными патологиями или тем, у которых наблюдалось острое проявление астмы после принятия аспирина или других противовоспалительных нестероидных ЛС. Период полураспада продолжительностью в 18ч позволяет назначать его в 2 приёма в день. Рекомендуется принимать лекарство после приема пищи. Дозировка: 150-200 мг/12ч в острой фазе, 100200 мг/сут в качестве поддержки.

XX Амтолметин Артромед таб 600 мг, пак 600 мг. Подобен индометацину, является менее токсичным для ЖКТ, но в то же время и менее мощным. Обладает коротким периодом полураспада. Не влияет на препараты группы дикумарина. Побочные эффекты более частые, чем у других соединениях: расстройство пищеварения, головная боль, кожная сыпь, зуд, гранулоцитопения и анафилактические реакции. Дозировка в острой фазе 400 мг/8-12ч, во время поддержки 400-800 мг/сут. Детям 20 мг/кг/сут. Противопоказания: дуоденальная язва, почечная или печеночная недостаточность. Является одним из немногих, кроме аспирина, рекомендуемых также детям старше 2 лет.

XX Этодолак Лодиндр 300 мг. Обладает скорее всего меньшей кишечной токсичностью, благодаря более сильному действию на ЦОГ-2 (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005), но не устраняет риск кровотечений и перфораций. Дозировка: 200-300 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010).

4. Производные уксусной кислоты

XX XX

ДиклофенакВольтарен (см. гл. 1). Кеторолак Торадол (см. гл. 1).

5. Производные пропионовой кислоты

Обладают более сильным анальгетическим эффектом, чем противовоспалительным. В сочетании усиливают эффект препаратов дикумарина и гидантоиновых препаратов.

XX Ибупрофен Бруфен см. гл. 2.

XX Тиапрофеновая кислота Сургамил таб 300 мг, супп 300 мг, пак 300 мг, амп 200 мг. Имеет более выраженную эффективность, по сравнению с сулиндаком, и лучшую переносимость. Дозировка в острой фазе 600 мг/сут, для поддержки 400 мг/сут.

34

3. Противовоспалительные средства

Кетопрофен Орудис капс 50 мг, капс R 150 мг, супп 100 мг, амп в/м 100 мг, амп в/в 100 мг, крем 1-2,5%. Имеет действие аналогичное индометацину, хоть и меньшей степени, но лучшую переносимость. Дозировка: 150-200 мг/сут. Избегать воздействия прямого солнечного света в случае необходимости при применения для кожи.

XX Напроксен Напросин таб 250-500 мг, супп 250-500 мг, пак 500 мг, гель 10%. Напросин R таб 750 мг. Алев таб 220 мг. Лекарство, обладающее хорошим противовоспалительным и анальгетическим действием. Были описаны случаи гемолитической анемии. Дозировка 250-550 мг/12ч (Palmer, Current Therapy 2010).

XX Флурбипрофен Фробен таб 100 мг, капс R 200 мг, сир 0,5%. Хорошая эффективность и незначительные побочные эффекты, даже при хронической терапии: сыпь, цефалгия и расстройства кишечника более выраженные, чем у ибупрофена. Дозировка 50-100 мг/8-12ч.

XX Беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, фенопрофен и супрофен сняты с продажи их-за их токсичности.

XX

6. Оксикам

Пироксикам Фелден капс 20 мг, таб. раств. 20 мг, супп 20 мг, крем 1%, амп в/м 20 мг, Фелденфаст таб подъязычные 20 мг. Сублингвальная лекарственная форма имеет преимущество быстрого начала действия. Хорошо всасывается при п/о введении. Пища и антиациды замедляют, но не уменьшают его всасывание. Имеет такое же действие как у аспирина, ибупрофена, напроксена, индометацина и диклофенака. Обладает хорошей переносимостью, даже если в анамнезе были часты кишечные кровотечения и кожные расстройства (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2004). Благодаря длительному периоду полураспада, может приниматься в дозе 20 мг один раз в день (Douglass, Current Therapy 2007).

XX Цинноксикам Синартрол таб 20 мг, супп 30 мг, крем 1,5%. Теноксикам Тилкотил таб 20 мг, амп 20 мг, пак 20 мг. Дозировка 1 таб или супп/сут. Подобен предыдущему.

XX Мелоксикам Мобик таб 7,5-15 мг, супп 15 мг.

XX Ингибирует больше ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Эффективность одинаковая с эффективностью других НПВП и нет никаких доказательств меньшей кишечной токсичности. Дозировка 1 таб или супп/сут. Подобен предыдущим, рекомендуется для непродолжительного лечения.

XX

7.Различные препараты

Набуметон Набусер таб 1 г, пак 1 г. Дозировка:1 г в однократной дозе/сут (Douglass, Current Therapy 2007). Обладает такой же эффективностью, как и 3,6 г аспирина и 100-125 мг индометацина. Антиагрегантное и ульцерогенное действие более слабые, наряду с более сильным действием на ЦОГ-2 (Douglass, Current Therapy 2007).

XX Бензидамин Тантум Структурально схож с индометацином, обладает также жаропонижающим действием.

XX Диацереин Физиодар, Артродар таб 50 мг. В рекламе представляется как наилучшее переносимое ЛС, благодаря отсутствию влияния на простагландины.

XX Нимесулид Аулин (см. гл. 1).

XX

ПРОТИВОВПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ ПАРАСИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

4

1. ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ К данной группе относятся растительные и синтетические вещества, отчасти или полностью имитирующие эффекты, которые могут быть вызваны путем стимуляции парасимпатической нервной системы. Необходимо напомнить, что холинергические нервные волокна делятся на: XX Постганглионарные парасимпатические волокна XX Преганглионарные симпатические или парасимпатические волокна XX Соматические двигательные волокна XX Аксоновые соединения ЦНС Под мускариновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются посредством постганглионарной парасимпатической стимуляции; блокируются атропином или атропиноподобными средствами. Под никотиновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются путем стимуляции преганглионарных симпатических и двигательных волокон; блокируются ганглиоплегическими лекарственными средствами. Парасимпатомиметические ЛС делятся на: П прямые: действуют, сочетаясь с мускариновыми рецепторами ацетилхолина XX ацетилхолин XX бетанехол XX пилокарпин П непрямые или антихолинэстеразные: действуют, защищая ацетилхолин от ферментативного гидролиза XX Антихолинэстеразные ЛС XX Антихолинэстеразные ЛС обратимого действия: необратимого действия: Физостигмин Фосфорорганические Неостигмин соединения (ФОС) Амбенония хлорид Пиридостигмин Эдрофоний

Эффекты

XX XX XX XX XX

снижение частоты сердечных сокращений повышение перистальтики кишечника снижение артериального давления увеличение кишечной и бронхиальной секреции миоз

Показания

Паралитическая кишечная непроходимость: наиболее используемым лекарством в данном случае является неостигмин XX задержка мочи: бетанехол в дозах 10-30 мг/8ч п/о или 2,5 мг/8ч подкожно (не в/в или в/м); детям 0,6 мг/кг/сут подкожно XX глаукома: физостигмин и пилокарпин XX анестезия: для уменьшения действия пахикураре: простигмин.

XX приступ миастении (см. гл. 82): ностигмин 1 мг в/в повторно, но доза не должна превышать 2 мг/ч. Пиридостигмин 60 мг/4ч п/о, 1 мг/3ч в/м XX

36

4. Противовпарасимпатомиметики

интоксикации атропином и парасимпатиколитическими психотропными ЛС XX суправентрикулярная тахикардия: эдрофоний (см. гл. 30).

XX

Противопоказания

XX XX XX XX XX

гипертиреоз брадикардия бронхиальная астма недавний инфаркт механическая обструкция кишечника или мочевых протоков

XX XX XX XX

эпилепсия гипотензия болезнь Паркинсона пептическая язва

Побочные эффекты

интестинальные: тошнота, абдоминальные спазмы, диарея, гиперсаливация XX лакримация, ринорея, гипергидроз, гиперсекреция и бронхиальный спазм XX недержание мочи XX артериальная гипотензия, брадикардия XX беспокойство, чувство тревоги, тремор, парестезия и спутанность сознания. Очевидно, что, в случае интоксикации, антидотом является атропин, который следует вводить в дозах равных 2-4 мг/10 мин в/в. zz Ацетилхолин: оказывает слабое терапевтическое влияние из-за скорости, с которой он метаболизируется. zz Бетанехол Урехолин (не продается в Италии). Лишен никотиноподобного действия и обладает выраженным мускариновым действием, преимущественно действует на гладкую мускулатуру ЖКТ и мочевого пузыря. Противопоказан больным астмой, так как может вызвать приступы. Вводить подкожно (при в/в или в/м введении возникает слишком много побочных эффектов). Длительность действия 4-8ч. Не гидролизуется холинэстеразой.

XX

Табл. 4.1.1 Сравнение основных парасимпатомиметиков Эквивалентные дозы в мг

Начало действия мин

Длительность действия ч

Неостигмин п/о в/м в/в

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Пиридостигми н п/о в/м в/в

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Амбеноний п/о

5‑10

20‑30

3‑8

Эдрофоний в/м в/в

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

Физостигмин: его применение на сегодняшний день ограничено глаукомой (когда принимается в форме глазных капель zz

4. Противовпарасимпатомиметики

37

0,25-1%) и иногда в случае интоксикации. Физостигмина салицилат Физостигмина салицилат амп 1 мг. zz Пилокарпин Амин третичный холиномиметического действия. Благодаря его мускариновому действию, применяется местно в терапии глаукомы (см. гл. 90). zz Неостигмин Простигмин, амбенония хлорид, пиридостигмин Местинон, рассматривается в гл. 82. zz Эдрофоний Тенсилон амп 10 мг/мл (не в продаже, но доступен через Roche). Действие подобно действию неостигмина, но намного быстротечнее, поэтому применятся у больных миастенией (см. гл. 82), принимающих антихолинэстеразные средства, и у которых наблюдается приступ мышечной слабости, как возможное последствие недостаточной дозировки или передозировки неостигмина. В первом случае будет достигнуто разрешение приступа, во втором – усугубление клинической картины. zz Фосфорные эфиры Используются в качестве инсектицидов и часто являются причиной отравлений.

2. ПАРАСИМПАТИКОЛИТИЧЕСКИЕ (АНТИСПАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА Ингибируют мускариновые эффекты ацетилхолина на постганглионарном парасиматическом уровне (гладкая мускулатура, железы, сердце), но не на уровне нервно-мышечного и ганглионарного соединений. Наиболее используемыми являются синтетические сложные эфиры с третичной аминовой функцией, атропиноподобные, со слабой антисекреторной активностью и значительным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Соединения четвертичного амония обладают меньшей жирорастворимостью, чем атропин, следовательно, менее проницаемы для гематоэнцефалического барьера, и имеют соответственно меньшие центральные побочные эффекты.

Эффекты

XX XX XX

при надлежащих дозах тахикардия (либо легкая брадикардия). ингибирование внесосудистой гладкой мускулатуры резкое снижение секреции экзокринных желез дыхательной системы и ЖКТ, слюнных и потовых желез, за исключением апокринов.

Показания Противопоказания Побочные эффекты XX пептическая язва XX глаукома XX расстройства (редко) XX простатическая аккомодации XX почечные и гипертрофия XX импотенция ­билиарные колики XX головокружение XX синусовые XX утомляемость брадикардии XX сухость во рту XX пре- анестезия XX некоторые глазные заболевания XX кинетоз (укачивание)

38

4. Противовпарасимпатомиметики

Антиспастические средства часто сочетаются с болеутоляющими, примером того является Бускопанкомпозитум, содержащий скополамин и парацетамол (см. гл. 1).

XX Атропин амп 0,5-1 мг, используемый в вводной анестезии, при брадикардиях и в офтальмологии.

XX Метилбромидскополамина или гиосцина Бускопан др 10 мг, супп 10 мг, амп в/м или в/в 20 мг. Плохо всасывается при пероральном введении, обладает одинаковыми эффектами с атропином, но меньшей длительностью действия. Пластырь на основе скополамина Транскоп, прикладывается, с хорошим эффектом, за ухо в случае кинетоза. При его наложении за два часа до поездки, эффект длится 2-3 дня (Miser, Current Therapy 2006) (см. гл. 47 пар. 2). Похоже, что является эффективной также лекарственная форма назального спрея гиосцина (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

XX Метантелина бромид. Обладает меньшими побочными эффектами и бòльшей длительностью действия, по сравнению с атропином.

XX Анизотропинаметил бромид. Доступен в комбинации с диазепамом Валпинакс таб, кап. Применяется в особенности при желудочно-кишечных патологиях.

XX Флороглюцин. Спазмекс таб, супп, амп в/м в/в. Обладает умеренной эффективностью и слабыми побочными эффектами.

XX Хлоридрат Дицикловерина (нет в продаже в Италии). Часто применяется при желудочно-кишечных патологиях у детей (рвота, абдоминальные спазмы), в дозах 1 кап/кг.

XX Прифиния бромид Риабал др 30 мг, супп 60 мг, амп в/м в/в 15 мг. Более показан для поддерживающей терапии, нежели в острой фазе. Не рекомендуется при беременности.

XX Пирензепин Молекула, обладающая особой селективностью на уровне желудка, позволяет назначать более низкие дозировки и с меньшими побочными эффектами. К группе антиспастических средств относятся также папаверин и его производные: XX Тримебутин Дебридат капс 150 мг, сир, амп в/м в/в 50 мг. Доступен также в комбинации с бензодиазепинами: Дебрум капс. Антиспастическое средство, обладающее также анальгетическими и анестетическими свойствами и лишенное атропиновых эффектов.

XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг, таб R 2-4 мг и Оксибутинин Дитропан таб 5 мг. Используются при гиперреактивности мочевого пузыря, поскольку имеют лучшую переносимость (см. гл. 56). Противопоказаны в случае закрыто-угольной глаукомы (или узкоугольной) не лечимой (10%), но не при открыто-угольной глаукоме (более распространенной) или закрыто-угольной, но подвергнувшейся лазерной иридэктомии. За рубежом доступны также в лекарственной редард-форме.

5

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) или антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) - гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление и др. В зависимости от специфического механизма действия существуют вещества преимущественно сосудорасширяющие (например, нифедипин и амлодипин) или преимущественно антиаритмические (верапамил). Некоторые могут влиять на секрецию инсулина, и бывает необходимо корректировать дозы пероральных гипогликемизирующих ЛС. БКК делятся на две группы: Группа А: селективно ингибируют вхождение кальция в мышечную клетку, не оказывая значительного влияния на вхождение натрия и магния. Например, верапамил, нифедипин, дилтиазем, галлопамил, нимодипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин и никардипин. Они являются самыми эффективными. Группа Б: влияют на вхождение и кальция, и натрия с магнием. Например, прениламин, фендилин, теродилин, перексилин, циннаризин, флунаризин, бепридил. Табл. 5.0.1 Сравнение эффектов основных препаратов группы антогонистов кальция Артериальная Сократимость АтриовентрикЧастота Гипотензия и коронарная миокарда улярная сердцебиений дилатация проводимость

Нифедипин Верапамил Дилтиазем Амлодипин Фелодипин

+++ + ++ +++ +++

0 0

0

0 0

Показания

0

+++ ++ + +++ +++

Стенокардия (см. гл. 25): амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, галлопамил и никардипин XX Гипертензия (см. гл. 32): амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, никардипин, лацидипин и нитрендипин XX Суправентрикулярная тахикардия (см. гл. 30): верапамил, дилтиазем и галлопамил XX Гипертрофическая кардиомиопатия (см. гл. 31): верапамил XX Сердечная недостаточность (см. гл. 31): амлодипин XX Болезнь Рейно (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Периферические васкулопатии (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Инфаркт миокарда (см. гл. 26): дилтиазем и верапамил XX Субарахноидальное кровоизлияние (см. гл. 79): нимодипин XX Астма (см. гл. 35): нифедипин и верапамил XX

40

5. Антагонисты кальция

Расстройства двигательной функции пищевода (см. гл. 47 пар. 17): нифедипин XX Эпилепсия (см. гл. 76): флунаризин XX Кинетоз (морская болезнь): нифедипин XX Мигрень (см. гл. 81): верапамил, флунаризин и нимодипин XX

Табл. 5.0.2 Сравнение различных антагонистов кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Лекарственное средство Недигидропиридины Дилтиазем Верапамил Дигидропиридины Амлодипин Фелодипин Исрадипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин

Периферическая Атриовентрикулярная Сократимость вазодилатация проводимость миокарда ++ ++

+++ +++ +++ +++ +++ +++

0 0 /0 /0

/0

0 0

1. ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Побочные эффекты: гипотензия, отек лодыжки (из-за вазодилатации, гиперальдостеронизма, и как следствие посткапиллярной веноконстрикции), лечится ингибиторами АПФ и диуретиками; парестезии пальцев, тяжесть в голове, сердцебиения, цефалгия, тахикардия, приливы жара, головокружение, астения, расстройства кишечника, частые мочеиспускания, гиперплазия десен и гастроэзофагальный рефлюкс. zz Нифедипин Адалат капс 10 мг, таб ретард 20 мг, Нифедикор капс 10-20 мг, кап 2%, Адалат Кроно таб 20-30-60 мг. Дозировка:10-20 мг/4-8ч п/о или сублингвально. Всасывается на 90% из ЖКТ, начинает действовать через 1 мин при в/в введении, через 3 мин при сублингвальном приеме и в течение первых 20 мин при п/о введении. Максимальное действие наблюдается через 1-2 ч после п/о приема. Период полувыведения 4ч. Не имеет антиаритмических свойств, но обладает очень хорошим сосудорасширяющим эффектом, главным образом, действуя на артериальные сосуды, снижает АД, общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Из-за возможности угнетения сердечной сократимости, противопоказан при сердечной декомпенсации (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Метаболизируется в печени и выводятся с мочой через почки. Показания: смотреть выше. Не приводит к значительному повышению уровня дигоксина в крови (см. гл. 8). Его концентрация в крови, как и других дигидропиридинов, повышается соком грейпфрута (см. гл. 91 пар. 12). Противопоказания: беременность. zz Амлодипин Норваск 10 таб 10 мг, Норваск 5 таб 5 мг. Принадлежит к дигидропиридинам, но обладает своеобразными фармакологическими характеристиками, благодаря отсутствию отрицательного инотропного эффекта, медленному и

5. Антагонисты кальция

41

постепенному соединению с рецептором и длительному периоду полувыведения, при его приеме не развиваются внезапные гипотензивные эффекты и рефлекторная тахикардия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), следовательно, может применяться также в случаях, когда остальные антагонисты кальция противопоказаны (пациенты гипертоники с сердечной недостаточностью, пациенты гипертоники с каронарной патологией) (Brodsky, Current Therapy 2004). Именно стабильность терапевтических концентраций, и как следствие уменьшение колебаний АД, делает его особо предпочтительным при терапии хронической гипертензии и стенокардии, даже когда они сопровождаются сердечной недостаточностью. Отек лодыжки наблюдается в 5% случаев при дозе 5 мг/сут и в 20-25% случаев при дозе 10 мг/сут, если назначать в комбинации с ингибиторами АПФ, то частота возникновения не отличается от плацебо. В отличие от антагонистов кальция быстрого действия, амлодипин обуславливает постепенное снижение артериального давления и, со временем, при ГБ уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, вызывает минимальную стимуляцию симпатической нервной системы (Brodsky, Current Therapy 2004). Может назначаться больным с астмой, дислипидимией, диабетом и подагрой. Не влияет на обмен глюкозы и липидный профиль, и не приводит к нарушениям в сексуальной сфере (Brodsky, Current Therapy 2004). У пациентов пожилого возраста, гипертоников и диабетиков II типа снижает риск повреждения почек, как и ингибиторы АПФ. Его применение при стенокардии может сократить число госпитализаций, хирургических вмешательств и рестеноза после коронарной ангиопластики. Эффективен, в сочетании с диуретиками или без, при систолических гипертензиях у лиц пожилого возраста (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 5-10 мг/сут. Пик действия - спустя 6-12 ч, период полувыведения - 30-50ч (см. табл. 5.1.1). Всасывается из ЖКТ практически полностью (не зависимо от приема пищи). Экскретируется с мочой (60% в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде), с желчью (20–25% в виде метаболитов) и с грудным молоком. Период полураспада при нарушенной функции печени и у пожилых пациентов удлиняется, при нарушении функции почек — не изменяется. Побочные эффекты и противопоказания подобные нифедипину, от которого он, однако, отличается отсутствием эффектов, вызванных быстрой вазодилатацией, таких, как рефлекторная тахикардия, сердцебиение, головокружения, приливы жара, а также возможностью применения у пациентов с гипертензией или стенокардией, одновременно сопровождаемой дисфункцией левого желудочка (Brodsky, Current Therapy 2004). Вышесказанное, наряду с однократным приемом/сут, обуславливает толерантность и готовность к сотрудничеству со стороны пациента. Эффект длится 48ч, что особо важно для тех пациентов, которые не особо следуют рекомендациям и сотрудничеству с врачом, и могут забыть о приеме лекарства. Лекарственное средство доступно в комбинации с блокаторами агиотензиновых рецепторов II типа (БАР II), например, валсартан Ексфорж ± гидрохлоротиазид Ексфорж HCT, олмесартан Севикар и телмисартанТвинста (The Med. Letter 1329; 2010) или с препаратами, снижающими уровень холестерина, такими как аторвастатин Кадует (нет в продаже в Италии) (The Med. Letter 1186; 2004).

42

5. Антагонисты кальция

Никардипин Никардал др 20 мг, капс ретард 40 мг. Благодаря его сосудорасширяющему эффекту применяется при стенокардии, гипертензии и сердечной недостаточности, в дозах 20-40 мг/8ч. Фармакологически при внутривенном введении сходен с нифедипином, эффективен при неотложных гипертонических кризах без Табл. 5.1.1 Сравнение периодов полувыведения различных антагонистов кальция ишемии миокарда (Prisant, Current Лекарственное полувыведения Therapy 2009). средство Противопоказания: Нифедипин Адалат 2‑3 гиперчувствиНимодипин Нимотоп 1,1 т е л ь н о с т ь , Никардипин Никардал 0,5‑2 геморрагиче ский Нитрендипин Байпресс 3,7 инсульт, беременФелодипин Превекс 2,8 (14*) Амлодипин Норваск 30‑50 ность и лактация. Дилтиазем Дилзен 1‑4 Проявлятьосторожность Верапамил Изоптин 0,5‑1 в случае поражений печени и почек, глау- *Финальная фаза комы и артериальной гипотензии. zz Исрадипин Clivoten таб 5 мг. Схож с нифедипином и никардипином, но вызывает в меньшей степени рефлекторную тахикардию. Дозировка:2,5-5 мг/12ч. Еще должны быть доказаны преимущества его применения при гипертензии, в отличие от предыдущих ЛС. zz Нитрендипин Байпресс таб 20 мг. Подобен нифедипину, но назначается 1 раз/сут, в дозах 20-40 мг, в терапии гипертензии. zz Галлопамил Алгокор таб 50 мг, таб ретард 100 мг. Является производным папаверина, с антагонистическим действием на кальций, инотропным и отрицательным батмотропным эффектом, следовательно, аналогичен верапамилу. Дозировка 50-100 мг каждые 8ч. zz Фендилин Дифмекор (больше в Италии не продается). Дозировка: 50 мг/8ч. Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, расстройства проводимости, сердечная недостаточность и беременность. Избегать сочетания с бета-блокаторами. Побочные эффекты: тошнота, головные боли, аллергические реакции, беспокойство. Показания: стенокардия. zz Лидофлазин. Подобен нифедипину, принимается каждые 12ч, но требуется длительный прием в течение многих недель, прежде чем достигается максимальный терапевтический эффект. Побочные эффекты: аритмии и различные расстройства ЖКТ. Показания: стенокардия. zz Флунаризин Сибелиум капс 5 мг, таб 10 мг. Лекарственное средство, используемое при периферических васкулопатиях, в профилактике мигрени и эпилепсии в дозах 5-10 мг/8ч. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение внимания (не рекомендуется водителям и определенным категориям работников), астения, увеличение массы тела, экстрапирамидные расстройства, дискинезии черепно-лицевых мышц, симптомы депрессии с инерцией и апатией, прежде всего у пожилых, у которых данная симптоматика не манифестирует, а протекает в скрытой форме.

5. Антагонисты кальция

43

Нисолдипин Сискор таб 10 мг. Действие подобно действию нифедипина, но имеет бòльшую продолжительность. zz Нимодипин Нимотоп таб 30 мг, пак 30 мг, кап 4% амп 10 мг для стационарного применения (см. гл. 79). zz Лацидипин Лаципил таб 4-6 мг. Лекарство с высокими липофильными свойствами, продолжительное действие позволяет назначать его однократно при ежедневной терапии гипертензии. Поскольку не экскретируется почками, может применяться, без изменения дозировки, у больных нефропатией. Напротив, пациентам с заболеваниями печени необходимо назначать с осторожностью. Концентрация в крови повышается циметидином. zz Лерканидипин Кардиоваск таб 10 мг. Дигидропиридиновый препарат третьего поколения. Эффективен, обладает более сильным нефропротекторным эффектом и меньше вызывает отек лодыжек. zz Фелодипин Превекс таб 5-10 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 5-10 мг/сут. zz Барнидипин Осипине таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 10-20 мг/сут за один прием. Побочные эффекты могут усиливаться, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). zz Манидипин Гипертен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза:10-20 мг/сут за один прием. Может иметь помехи, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Является более сильным и с более продолжительным действием, по сравнению с никардипином и нифедипином. zz Клевидипин Клевипрекс (не в продаже в Италии). Эффективен в неотложном лечении тяжелой гипертензии, в интенсивной терапии, первой помощи и в операционной. zz

2. НЕДИГИДРОДИПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ Верапамил Изоптин др 40-80 мг, таб ретард 120-180-240 мг, амп в/в 5 мг/2 мл. Принадлежит к классу фенилалкиламинов. Обладает преимущественно антиаритмическим действием, будет более подробно описан в гл. 12. Показания: смотреть выше. Среди побочных эффектов запор, являющийся дозозависимым (Prisant, Current Therapy 2009). zz Дилтиазем Дилзене таб 60 мг, таб ретард 120 мг, амп в/в 50 мг, капс 300 мг. Принадлежит к классу бензодиазепинов. Может применяться в/в 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно в дозах 0,35 мг/ кг через 15 мин, а затем 5-15 мг/ч (Massie, Current Med. Diag. Treat.

2005) или п/о 30-90 мг/8ч с началом действия через 15 мин и максимальным действием через 30 мин. Всасывается в кишечнике 90%. Является одним из ЛС первого выбора при фибрилляции предсердий (см. гл. 30) в дозах 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно. Поддерживающая доза 10 мг/ч. Побочные эффекты: головная боль, запор, головокружения, расстройства атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, сердечная недостаточность, экзантема, отеки нижних конечностей, сонливость, астения, были описаны случаи повышения трансаминаз. Обладает меньшим гипотензивным эффектом по сравнению с нифедипином и верапамилом, и меньше снижает ЧСС, чем верапамил. Показания: смотреть выше.

zz

44

5. Антагонисты кальция

Противопоказания: артрио-вентрикулярная блокада, брадикардия, гипотензия, беременность. Хотя обладает слабым отрицательным инотропным эффектом, его применение в случае дисфункции левого желудочка повышает смертность. Повышает дигиталисный эффект (см. гл. 8), когда комбинируется с препаратами данной группы, поэтому следует уменьшить его дозу на 20%. zz Бепридил Кордиум (нет в продаже в Италии). Важно коронародилататорное действие и умеренное вазодилататорное периферическое действие, обладает умеренным отрицательным инотропным, хронотропным и отрицательный дромотропным эффектам. Действие подобно действию верапамила. Влияет также на Na и K каналы (хинидиноподобное действие). Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать однократно при ежедневном приеме в дозах 200-400 мг. Противопоказания: брадикардия, нарушения проводимости, удлиненный интервал QT и гипокалиемия (риск пируэтной тахикардии). Побочные эффекты: головокружения, тошнота, диспепсия, головная боль, тремор, астения, диарея, нервное напряжение. Данный препарат рекомендован для применения у больных со стенокардией, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами, поскольку может вызвать, хоть и редко, вентрикулярные аритмии, удлинение интервала QT и агранулоцитоз (Massie,Current Med. Diag. Treat. 2005).

6

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Подразделяются на α-адреностимуляторы, β1 и β2-адреностимуляторы и α−β-адреностимуляторы. a) α-адреностимуляторы повышают сопротивление периферических артериол и, следовательно, сердечную деятельность. Тканевая перфузия оказывается сниженной. Могут вызвать снижение объема циркулирующей крови и минутный объем дыхания. Не оказывают прямого действия на миокард. Подобным действием обладает ангиотензин II, который, однако, имеет другую структуру. К этой группе принадлежит норадреналин (Норадрек, Левофед), метоксамин и фенилэфрин (доступны только в виде назальных и глазных капель). b) β-адреностимуляторы: уменьшают тонус артериол. Артериальное давление может снизиться, если объем крови не увеличивается. Их действие на сердце вызывает повышение ЧСС, силу сокращения и возбудимости желудочков. Обуславливают бронходилатацию (β2-рецепторы). К этой группе относятся: Изопротеренол, добутамин (Добутрекс), преналтерол:β1 Орципреналин (Алупент): β1 eβ2 Салбутамол (Вентолин), фенотеренол (Досберотек), римитерол, формотерол Форадил: β2 c) α−β-адреностимуляторы: в малых дозах повышают минутный объем дыхания, когда как вазоконстрикция артериол минимальная, в высоких дозах превалирует альфа-миметический эффект. К этой группе принадлежит Адреналин, метараминол Левикор (нет в продаже в Италии) и мефентермин Виамин (нет в продаже в Италии). Табл. 6.0.1 «Органы-мишени» для основных адренорецепторов и механизмы их действия Адренорецептор

Орган\точка приложения

Действие

β1

миокард синусно-предсердный узел атриовентрикулярная проводимость

повышает сократимость синусовая тахикардия ускоряет проводимость

β2

артериолы бронхи

вазодилатация бронходилатация

α

артериолы

вазоконстрикция

1. КАТЕХОЛАМИНЫ

Показания XX бронхиальная астма XX шок XX атриовентрикулярная блокада XX маточная гипертония или гиперкинезия (см. гл. 86 пар. 12)

Противопоказания XX стенокардия XX гипотензия XX гипертиреоидизм

Прямые неселективные агонисты zz Норадреналина тартрат Норадреналин амп в/в 1 мг. Предпочтителен по сравнению с допамином при септическом и кардиогенном шоках (The Med. Letter 1377; 2012). Не вызывает, как считалось ранее, уменьшения перфузии почек и органов брюшной полости (Kellar, Current Therapy 2005).

46

6. Симпатомиметики

Приводит к меньшей тахикардии и гипертензии, чем адреналин. Вводится только путем внутривенных инфузии (п/о неэффективен) и возможные кровоизлияния, которые могут вызвать ишемические повреждения, лечатся путем введения фентоламина. Предпочтительнее введение через крупные вены или при помощи центральных канюль. Дозировка:0,02 - 0,1- 1,5 мкг/кг/мин. zz Адреналин или эпинефрин Адреналин амп в/м п/к в/в 0,5-1 мг. Является α, β1 и β2-адреностимулятором. Суживает кожные и сосуды внутренних органов, и расширяет сосуды скелетной мускулатуры, повышает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс; вводится в дозировке 0,5-2 мкг, разведенных в 100 мл 5% раствора глюкозы. Начальная дозировка 1 мкг/мин, а затем 1-10 мкг/мин (The Med. Letter 1377; 2012). Для реанимации 1 мг (соответствующий 10 мл раствора 1:10 000) каждые 3-5 мин (The Med. Letter 1377; 2012). Эффективен, если систолическое давления менее 70 мм. рт. ст., несмотря на введение допамина. Лекарственные формы в виде суспензии используются для замедления всасывания после подкожного введения, и никогда не должны вводиться внутривенным путем. Дозы лекарственных форм, вводимых инъекционным путем, равны 1мг/мл (1:1 000), 0,1 мл (1:10 000) и 0,5 мг/мл (1:2000). Ингаляционную 1% лекарственную форму (10 мг/мл; 1:200) не следует применять в/в, поскольку она может оказаться фатальной. Полезен также в качестве гемодинамической поддержки после операции шунтирования и после реанимации при остановке сердца (The Med. Letter 1377; 2012). Неселективные β-агонисты zz Изопротеренол Изупрел амп 0,2 мг (не в продаже в Италии), Алеудрин капс 10 мг и амп по 0,2 мг (нет в продаже в Италии). Стимулирует как β1-рецепторы (следовательно, увеличивает силу сокращения сердца, ЧСС и сердечный выброс), так и β2-рецепторы (вызывает вазодилатацию, которая может приводить к увеличению объема циркулирующей крови). Должен быть защищен от света и заменяться каждые 8 часов. Дозировка: 0,02-0,1 мкг/кг/мин. Как правило, разбавляется 1 ампула в 100 мл раствора глюкозы. Показания Брадикардия и расстройства проводимости: атриовентрикулярные и синоатриальные блокады (если ваголитики будут не эффективны) XX Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (на самом деле, они тоже являются расстройствами проводимости).

XX Кардиогенный шок при отсутствии высокой тахикардии и после восстановления эффективного ОЦК. Его применение особо полезно в случае интенсивной периферической вазоконстрикции и выраженного ацидоза.

XX На сегодняшний день его применение сокращено по причине наличия более безопасных ЛС.

XX

Противопоказания:(кроме вышеупомянутых) гипервозбудимость миокарда и/или высокая тахикардия XX шок, сопровождаемый некомпенсированной гиповолемией XX расстройства проводимости вследствие дигиталисной интоксикации.

XX

6. Симпатомиметики

47

β1 селективные zz Допамин Допамин амп 200-400 мг (стационарное применение). В большинстве случаев катехоламин первого выбора (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффект зависит от дозировок. Табл.6.1.1 Дозы Превалирующие эффекты (The Med. Letter 1377; 2012) дофаминергические эффекты, превалирует вазодилатация < 5 мкг/кг/мин сосудов почек и органов брюшной полости с повышением клубочкового фильтрата и экскреции натрия 5-10 мкг/кг/мин бета-адренергический эффект, усиление инотропного и хронотропного действия, повышение сердечного индекса и ударного объема сердца > 10 мкг/кг/мин альфа-адренергический эффект, повышение вазоконстрикции

При низких дозах превалирует вазоконстрикция сосудов почек и органов брюшной полости; при более высоких дозах превалирует периферическая вазоконстрикция. Увеличивает силу сердечного сокращения больше, чем норадреналин, но меньше, чем изопротеренол и адреналин. Повышает артериальное давление больше, чем изопротеренол, но меньше норадреналина. В меньшей мере вызывает тахикардию, по сравнению с адреналином и изопротеренолом. При шоке не было обнаружено разницы в коэффициенте смертности по сравнению с норадреналином, но нежелательные эффекты и смертность при кардиогенном шоке возникают более часто (The Med. Letter 1377; 2012). Не разводить в щелочных растворах, в противном случае теряет эффективность. Неэффективен при п/о введении. Его не следует вводить через периферические сосуды, поскольку возможное кровоизлияние может вызвать тяжелый тканевой некроз (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 5-20 мкг/кг/мин (200 мг, разведенные в 200 мл 5% раствора глюкозы). При дозах выше 30 мкг/кг/мин может наблюдаться уменьшение почечного кровотока. Длительность действия 1-5 мин, следовательно, скорость инфузионного введения может использоваться для контроля интенсивности эффектов. Несмотря на распространенное использование, клинические исследования не подтвердили благотворных эффектов на выживаемость и применения «почечной дозы» (0,5-2 мкг/кг/мин) при острой почечной недостаточности (Weisbord, Current Therapy 2007) (см. гл. 53). С возможной гипертензией, вызванной чрезмерной периферической вазоконстрикцией, можно бороться посредством одновременной инфузии нитропруксиата, в альтернативе, сочетая или заменяя его добутамином (см. гл 32). В более тяжелых случаях может комбинироваться с эноксимоном (см. гл. 28 пар. 2). Если во время инфузии наблюдаются кровоизлияния, следует вводить в зоны риска фентоламин, чтобы избежать некрозов и язв. Не проходит через гематоэнцефалический барьер, не оказывает воздействие на ЦНС, необходимо проявлять осторожность у пациентов, проходящих терапию ИМАО или трициклическими антидепрессантами. zz Добутамин Миозак амп 250 мг/20 мл.Дозировка: 2,5-15 мкг/ кг/мин до максимум 40 мкг/кг/мин. Является β1 селективным с минимальным β2 действием. Обладает мощным положительным инотропным, положительным хронотропным, положительным батмотропным и вазоконстрикторным действием, повышает

48

6. Симпатомиметики

сердечный индекс, следовательно, может увеличить потребность миокарда в кислороде у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также увеличить эктопическую желудочковую возбудимость, способствуя возникновению желудочковых экстрасистол. В отличие от допамина, расширяет мышечные, а не почечные, артерии. Период полувыведения 2-3 мин. Нет необходимости в ударной дозе, и стабильная концентрация регистрируется через 10 мин после введения. Является производной изопротеренола, но приводит к более слабой тахикардии и, в отличие от допамина и изопротеренола, реже вызывает аритмию. Вместе с допамином является наиболее используемым ЛС. Особенно эффективен в случае высокого давления в легких наряду с перегрузкой, недостаточностью или шоком. Может быть эффективным в случаях невосприимчивости к допамину, прием которого, тем не менее, продолжается в дозах 3 мкг/кг/мин для использования его лечебного воздействия на почки. Может вызвать гипотензию вследствие вазодилатации, поэтому назначать его следует только, если систолическое давление равно > 90 мм. рт. ст. Не вызывает тахифилаксии, увеличивает экскрецию воды и натрия на уровне почек, не вследствие прямого действия, а за счет повышения выброса. Не разбавлять в щелочных растворах. Табл.. 6.1.2 Рецепторные механизмы и основные действия катехоламинов Рецепторы Изопро­ Допамин Норадре­ Добут­амин Адреналин физиологические теренол налин параметры α 0 ++ +++ + ++ β1 +++ +++ + +++ ++ β2 +++ 0+ 0 + ++ Дофаминовые (1) 0 ++ 0 0 0 Сердечный выброс

0

Периферическое

0 (2)

0 (2) 0 (2) сопротивление ЧСС 0

0 0

Почечный кровоток 0

0

Мышечный кровоток

0

0

(1) вазодилатация почек и органов брюшной полости (2) дозозависимый эффект

Ибопамин Тразил гл. кап. Лекарственное средство имеет аффинитет с дофаминовыми и β1-рецепторами. β2 Агонисты Группа ЛС с действием более продолжительным и селективным по отношению к бронхиальным β2-рецепторам. Побочные эффекты: тремор, тахикардия и периферическая вазодилатация, гипокалиемия, цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, случайный пароксизмальный бронхоспазм (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), беспокойство, чувство волнения, усугубление гипергликемии у диабетиков. Такие эффекты появляются только при высоких дозах и являются более очевидными в первые дни терапии (Littner, Current Therapy 2005). Перед их использованием должно пройти 2 недели после применения ИМАО. Терапия β2-агонистами длительного действия (ДДБА) должна начинаться только у пациентов, уже проходящих терапию ингаляционными кортикостероидами (беклометазон 200800 мг/сут или его аналог), которая, во всяком случае, должна быть длительной (Currie, BMJ 347: f4662; 2013). zz

49

6. Симпатомиметики

Данные лекарственные формы повышают циклический АМФ, который приводит к уменьшению внутриклеточного кальция и мышечному расслаблению, повышают мукоцилиарный клиренс и, блокируя ионы кальция, могут ограничивать освобождение медиаторов бронхоспастического действия. Различные препараты взаимозаменяемы по эффективности, и разница между ними слишком маленькая, чтобы можно было рекомендовать один определенный (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). Самым главным является длительность действия, которая может быть короткой, как в случае салбутамола (полезный в неотложных случаях), или более продолжительной, как у салметерола и формотерола (эффективны при длительной терапии). Применение пролекарств, таких как битолтерол, который освобождает лекарство на местном уровне вследствие действия эстераз, не имеет особых преимуществ, кроме того, высокое содержание в нем алкоголя может раздражить дыхательные пути. Применение в виде аэрозоля (две подачи с промежутком в 5 мин) является предпочтительным (см. гл. 35), так как является более эффективным, быстром и имеет меньшие побочные эффекты (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). В США при применении всех препаратов с β2-агонистами длительного действия придерживаются особых мер предосторожности из-за их способности повышать риск смерти при астме (The Med. Letter 1274; 2008). Табл. 6.1.3 Сравнение различных β2 -агонистов

Изоэтарин Метопротеренол Салбутамол Тербуталин Фенотерол

Селективность β2

Скорость начала действия

Длительность

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

Применение п/о должно быть предназначено исключительно для пациентов, которые не в состоянии осуществить надлежащую вентиляцию, например, детям (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat.

2005).

Салбутамол или албутерол Вентолин таб 2 мг, сир 0,024%, аэр. амп в/м в/в 100-500 мкг. zz

Дозы: 1 таб/6-8ч или 2 подачи/4-5ч, одна ампула при необходимости в острой фазе. Быстрое начало действия (5-10 мин), длительность короткая (4-6ч) и может сократиться со временем из-за тахифилаксии (Fiedman, Current Therapy 2004). zz Левалбутерол Ксопенекс (нет в продаже в Италии). В отличие от предыдущего, представляющего собой смесь двух рацемических форм в соотношении 1:1, состоит только из формы ретард, которая отвечает за терапевтическое действие. На практике не имеет больших преимуществ. zz Тербуталин Бриканил Турбохалер. Длительность 3-6ч п/о, имеет задержку в действии 1-2ч в/в. Эффективен при неотложных астматических состояниях. zz Репротерол Бронхоспазмин (нет в продаже в Италии) аэрозоль аналогичный тербуталину. Дозировка: 3 таб/сут или 2 подачи 3-4 раза/сут.

50

6. Симпатомиметики

Фенотерол Досберотек. Доза спрей 2 подачи по 0,2 мг/8ч. Особо эффективен, благодаря своей высокой селективности и длительному действию (4-6ч). Длительного действия zz Салметерол Серевент. Дозы 2 подачи (50 мкг) /12ч (The Med. Letter 1274; 2008). Медленное начало действия (10-30 мин), применяется, из-за длительного эффекта (12ч), при терапии хронических состояний, но не при приступах астмы (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), метаболизируется CYP3A4. Доступен в комбинации с Флутиказоном Алифлус, эффективен для длительной терапии у пациентов в возрасте старше 12 лет (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008). zz Битолтерол, этерифицированное пролекарство. Длительность 3-6ч. zz Формотерол Форадил капс 12 мкг д/инг, Перфоромист небулайзер, аналогичен предыдущему, принимается в дозах 12 мкг каждые 12ч (The Med. Letter 1274; 2008), но имеет более быстрое начало действия (1-3 мин), может применяться в возрасте > 5 лет, доступен также в сочетании с будезонидом Аксием (The Med. Letter 1274; 2008). zz Арформотерол (нет в продаже в Италии), фл 15 мкг д/инг. Длительное действие. Эффективен при ХОБЛ, начало действия через 7 мин с пиком спустя 1-3ч. Дозы: 15 мкг/12ч (The Med. Letter 1274; 2008). zz Орципреналин (метапротеренол) Алупент (нет в продаже в Италии) амп в/м в/в 0,5 мг. Действует как на β1, так и на β2-адренорецепторы. Если вводится путем ингаляции, действие начинается через несколько минут, более длительный латентный период при п/о введении, и длятся в течение 3-4ч. Дозировка: 1-2 капс или 1 подача/6ч. Если в/м, 1 ампула в острой фазе. zz Другие препараты: изоэтарин, пирбутерол, прокатерол. Могут применяться при преждевременных родах: албутерол, ритодрин и тербуталин (см. гл. 86 пар. 13). Селективные α1-адренергические агонисты Способствуют вазоконстрикции и повышению артериального давления. Применение ограниченное, но могут использоваться при гипотензии и шоке. zz Фенилэфрин Нео Синефрин кап. назальные и глазные. Если применяется в/в, вводить 100-800 мкг/кг/мин начальной дозы при шоке, а затем 40-60 мкг/мин. Вызывает вазоконстрикцию посредством α1 селективного действия, повышает среднее давление, но может уменьшить сердечный индекс, вызывает более слабую тахиракдию и аритмию (Patrozou, Current Therapy 2008). Эффективен при гипотензии от анестетиков и при нейрогенном шоке (The Med. Letter 1377; 2012). zz Мефентермин Виамин амп в/м или в/в 15-30 мг/мл, капс 12,525 мг (нет в продаже в Италии). Обладает положительным инотропным эффектом и оказывает вазодилатационное действие при низких дозах и вазоконстрикторное при высоких. Кроме эффекта на β-рецепторы, имеет также косвенный эффект на α-рецепторы. Он действительно вызывает освобождение норадреналина на уровне синаптических окончаний. Продолжительный прием способствует рефрактерности миокарда. zz

6. Симпатомиметики

51

Метараминол Левикор (в Италии больше не продается). Это α-β-адреностимулятор, но преимущественно α, в самом деле, действует, освобождая норадреналин из тканевых отложений, по сравнению с последним, его действие менее сильное, но более продолжительное (приблизительно 1ч). Кроме непрямого действия, лекарственное средство имеет также прямое действие. Дозы: 5 мг в/в или 25-30 мг., разбавленные в 500 мл 5% раствора глюкозы. zz Мидодрин, пероральное пролекарство, которое активируется де-глимидодрином. Длительность действия 4-6 часов, применяется при автономной недостаточности и постуральной гипотензии. Селективные агонисты α2-адренорецепторов zz Используются в основном для снижения артериального давления (см. гл. 32 пар. 2) (клонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдопа), уменьшения внутриглазного давления (см. гл. 90 пар. 22) (клонидин, апраклонидин, бримонидин) или в качестве миорелаксантов при неврологической спастичности (тизанидин). Клонидин применяется при гипертензии, синдромах отмены курения, алкоголя (см. гл. 85 пар. 3) и опиоидов, при периферических автономных невропатиях (см. гл. 85 пар. 1), синдроме Жиля де ля Туретта (см. гл. 85 пар. 12), дефиците внимания (см. гл. 85 пар. 16), вазомоторных расстройствах во время менопаузы (см. гл. 86 пар. 7) и при глаукоме (см. гл. 90 пар. 22). zz

2. ФЕНИЛИЗОПРОПИЛАМИНЫ В основном действуют опосредованно, то есть через эндогенные катехоламины. Активны также перорально и имеют более длительное действие. Являются главным образом психостимулирующими. Показания и противопоказания такие же как у катехоламинов, но их применение очень ограничено. zz Эфедрин. Является преимущественно α-адреностимулятором. Его использование очень ограниченное, учитывая наличие альтернативных ЛС с меньшими побочными эффектами. zz Псевдоэфедрин, стереоизомер эфедрина, полезен в качестве вазоконстриктора и назального деконгестанта. zz Этилефрин Эффортил таб 5 мг, кап 0,75%, амп в/м или в/в 10 мг. Эффортил перлогеттен капс 25 мг. Действие подобное действию эфедрина. zz Фенилпропаноламин. zz Диметофрин Прексамин (нет в продаже в Италии) таб 100 мг. Это α-адреностимулятор. zz Изоксисуприн Вазосуприн таб ретард 30 мг, амп в/м или в/в 10 мг. β2 селективный на уровне матки, но не на уровне легких. Применяется в акушерстве при угрозе выкидыша и для облегчения дилатации шейки матки во время родового акта. zz Синефрин Симпатол кап 10% (нет в продаже в Италии). Аналогичен адреналину, с менее интенсивным действием, но более продолжительным. zz Октопамин. Аналог норадреналина, с менее интенсивным действием, но более продолжительным.

7

СИМПАТОЛИТИКИ 1. АЛЬФА-БЛОКАТОРЫ Блокируют эффекты адреналина и норадреналина. Табл. 7.1.1 Антагонисты альфа-рецепторов неселективные феноксибензамин фентоламин толазолин

α1 селективные празозин теразозин Доксазозин алфузозин тамсулозинин дорамин урапидил буназозин

α2 селективные йохимбин

α1-блокаторы селективные α1 (см. гл. 32 пар. 2) α2-блокаторы действуют на постсинаптическом уровне, усиливая симпатическую активность, повышая артериальное давление и частоту сердцебиений. Йохимбин является также антагонистом серотонина. Используется при диабетической нейропатии, постуральной гипотензии и сексуальных расстройствах. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа, сухость во рту, миоз и седативный эффект. Показания XX Периферические васкулопатии: кожная реакция сильнее мышечной, как при симпатэктомии. Применяются при лечении трофических расстройств, и в значительно меньшей степени – при хромоте.

XX Гипертензия: как правило, сочетаются с другими ЛС (см. гл. 32) XX Феохромоцитома: в диагностике и в пред- и интраоперационном лечении данного заболевания используется фентоламин, из-за его эффективности и короткого периода действия (5 мин).

XX Шок: (см. гл. 28) применяются как для увеличения висцерального кровотока, так и для того, чтобы избежать застоя на уровне прекапилляров и способствовать тканевому обмену веществ.

Неселективные блокаторы

1) Фентоламин амп. 10 мг. Применяется, в основном, в диагностике и лечении феохромоцитомы, а также при гипертонических кризах, сопровождаемых острым отеком легких. Применяется осторожно у больных кардиопатией, у которых может вызвать сердечную недостаточность. Дозировка: 5 мг в/в, за которыми, при необходимости, последует инфузия 0,5 мг/мин.

2) Толазолин Прискол амп. (нет в продаже в Италии). Обладает коротким периодом полураспада, особо эффективен для уменьшения сопротивления легочных сосудов. Дозировка: 1 мг/кг в течение 10 мин в легочную артерию, затем 1-2 мг/кг/ч в вену. Его действие не селективно на уровне легких, поэтому может вызвать гипотензию.

3) Феноксибензамин Дибензилин (нет в продаже в Италии).

Снят с продажи во многих странах в связи с возможным канцерогенным действием.

4) Производные алкалоиды спорыньи

53

7. Симпатолитики

Внесены в данный перечень, хоть и не все обладают антиадренергической активностью. Действие: Побочные эффекты: XX α-литическое XX тошнота, рвота, цветные XX прямое вазоконстрикторное галлюцинации, кожная сыпь, XX (используется в лечении нарушения артериального головной боли) давления.

XX стимуляция гладкой мускулатуры матки. Эрготамин амп. в/м 0,25 мг Обладает выраженным прямым вазоконстрикторным действием, а также α-блокирующим и слабым сократительным действием на матку. Применяется при мигренях (см. гл. 81).

XX Дигидроэрготамин Дигидэргот таб 3 мг, кап 0,2% назальный спрей. Аналог предыдущего, но с более слабым вазоконстрикторным и окситоцическим действиями, и более интенсивным α-блокирующим действием. Его эффективность при цефалгиях более слабая. Часто применяется (используется его легкое гипертоническое действие) в сочетании с ЛС, вызывающими гипотензию, как побочный эффект.

XX Метилэргоновин Метергин др. 0,125 мг; амп в/м или в/в 0,2 мг. Обладает умеренным вазоконстрикторным, интенсивным окситоцическим и практически нулевым α-блокирующим действиями. Лекарство совсем неэффективно при цефалгиях, зато очень эффективно при маточных кровотечениях. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, абдоминальные спазмы, тошнота, рвота, гипертензия, брадикардия. Дозировка в острой фазе: 0,2 мг/8-12ч, в качестве поддерживающей дозы 20 кап 2-3 раза в день.

XX Гидергин таб 1,5 мг; кап 0,1%; амп в/м 0,3 мг. Смесь дигидроэргокорнина, дигидроэргокристина и дигидроэргокриптина в эквивалентных дозах. Побочные эффекты: тошнота, рвота, цветные галлюцинации, кожная сыпь, ортостатическая гипотензия. Не имеет окситоцического действия. Лекарственное средство излишне часто используется при васкулопатиях, особенно церебральных, однако, оно больше обладает эффектом плацебо, чем церебротрофическим действием. Может применяться при систолических гипертензиях у пожилых.

5) Метисергид Дезерил др 1 мг (нет в продаже в Италии). Обладает α-литическим и противосеротониновым действием и лишь в малой степени вазоконстрикторным и окситоцическим. Показания: базовая терапия мигрени (см. гл. 81).

XX

2. БЕТА-БЛОКАТОРЫ Некоторые обладают селективным свойством по отношению к β1-рецепторам (сердце) и β2-рецепторам (бронхи, матка и сосуды) (см. гл. 32 пар. 2).

Побочные эффекты

Расстройства кишечника, холод в конечностях, брадикардия, гипотензия, расстройства ЦНС, такие как депрессия, галлюцинации и ночные кошмары, кожная сыпь, мышечные спазмы, сухость во рту, периферическая гангрена, астения, алопеция, импотенция,

54

7. Симпатолитики

люпус-синдром, повышение уровня триглицеридов, холестерина, ЛПНП и снижение ЛПВП (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), усиливают действие бигуанидов, производных сульфонилмочевины и инсулина, уменьшают толерантность к сахару и могут маскировать клиническую симптоматику гипогликемии, как последствие такого лечения. Для сведения к минимуму таких эффектов лучше начинать с низких доз и постепенно их повышать. Если принимаются в последние сроки беременности, могут способствовать неонатальной асфиксии. Отмена должна быть всегда постепенной. Не вызывают, как оказалось, ретроперитонеальный фиброз и болезнь Пейрони (фиброзный процесс кавернозных тел полового члена, терапия которых при помощи витамина Е и аминобензойной кислоты недостаточно эффективна (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), как, впрочем, и хирургия, с резекцией кальцинированных бляшек и наложением венозных или синтетических заплат).

Фармакологическая несовместимость

Алкоголь повышает их метаболизм Одновременное применение симпатомиметиков снижает их гипотензивный эффект и может вызвать гипертензивные реакции XX Барбитураты уменьшают их эффект, ускоряя метаболизм (исключение: соталол) XX Циметидин и хинидин усиливают их эффект, уменьшая метаболизм XX Сочетание с клонидином и α-метилдопой может привести к парадоксальным гипертензиям XX Комбинация с хлорпромазином повышает эффект обоих посредством взаимного уменьшения метаболизма XX Эстропрогестины повышают их эффект, уменьшая метаболизм и усиливая изменения липидного спектра XX Сочетания с верпамилом, дилтиаземом и дизопирамидом может вызвать сердечную недостаточность XX Курение ослабляет их эффективность, повышая их метаболизм XX Гидралазин повышает их эффективность посредством уменьшения их метаболизма XX Индометацин уменьшает их гипотензивный эффект, ингибируя сосудорасширяющие простагландины XX Рифампицин уменьшает их эффективность, повышая их метаболизм XX Комбинация с теофилиновыми препаратами повышает токсичность последних.

XX XX

Действие

Снижают частоту синусового ритма и угнетают возможные эктопические предсердные очаги XX уменьшают атриовентрикулярную проводимость XX уменьшают силу сердечных сокращений и, следовательно, сердечный выброс XX вызывают бронхоконстрикцию.

XX

XX XX XX

тахикардия аритмия стенокардия

Показания XX XX

гипертензия тремор

55

7. Симпатолитики гипертрофический субаортальный стеноз и тетрада Фалло XX портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода XX

XX XX XX XX

профилактика мигрени гипертиреоидизм тревожный невроз глаукома

Противопоказания

сердечная недостаточность гипотензия брадикардия бронхиальная астма атриовентрикулярная блокада XX болезнь Рейно, периферические васкулопатии XX тяжелая депрессия XX вазоспастическая стенокардия XX XX XX XX XX

заболевания, приводящие к фиброзу, как склеродермия, болезнь Пейрони и синдром Дюпюитрена XX антидиабетическая терапия (приводят к небольшому ухудшению толерантности к глюкозе, могут маскировать признаки гипогликемии и продлевать данные эпизоды, угнетая глюконеогенез).

XX

Бета-блокаторы отличаются друг от друга, кроме фармакокинетики, мощностью и селективностью, также наличием или отсутствием некоторых свойств. zz Внутренняя симпатомиметическая активность β-стимулирующего типа. Вызывает меньшую брадикардию и чувство холода в конечностях, но данное свойство мало значимо на практике для тех доз, которые обычно используются в клинической практике. Окспренолол, ацебутолол и т.д. см. табл. 7.2.1. zz Хинидиноподобная активность: данное свойство не связано с β-блокирующей активностью, на самом деле, некоторые изомеры пропранолола обладают большей хинидиноподобной активностью и меньшим β-блокирующим действием, по сравнению с пропранололом. Кроме того, антиаритмическое действие, более сильное при желудочковых аритмиях, чем при предсердных, зависит как от хинидиноподобного действия, так, и от симпатолитического эффекта препарата. zz Отрицательное инотропное действие: зависит не только от симпатолитической активности, но также от мембраностабилизирующей активности, возможно обусловленной конкуренцией с ионами кальция. zz Центральное седативное действие: особо очевидно проявляется у пропранолола и пиндолола. zz Действие, влияющее на ренин-ангиотензиновую систему: у экспериментальных животных, в частности, у кроликов, было доказано, что метопролол, окспренолол, пропранолол и практолол снижают уровень ренина в крови, в то время как пиндолол повышает его, но гипертензия никак не связана с их эффективностью. Их противогипертоническое действие является более выраженным у пациентов с высоким содержанием ренина. Подразделяются на: Жирорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, быстрым метаболизмом в печени при первом прохождении, высоким сродством с белками крови и хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и через плаценту. Водорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, меньшим эффектом «первого прохождения» через печень,

56

7. Симпатолитики

более длительным периодом полувыведения, слабой проницаемостью через плаценту и гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, меньшими расстройствами сна и кошмарами: надолол (Когард), соталол (Соталекс), атенолол (Тенормин), ацебутол (Сектрал), целипролол (Кордиакс). По всей видимости, что эти препараты обладают меньшими побочными эффектами. zz Применяемые дозы зависят от показаний; как правило, при аритмии достаточны более низкие дозы, чем при стенокардии и гипертензии. Табл. 7.2.1 Фармакодинамические свойства главных бета-блокаторов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Генетическое Кардиоселективность название Ацебутолол Алпренолол Атенолол Бетаксолол Бисопролол Картеолол Карведилол Лабеталол Метопролол Надолол Окспренолол Пенбутолол Пиндолол Пропранолол Соталол Тимолол

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

ВСА

МСА

Путь элиминации E или R

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ВСА = внутренняя симпатомиметическая активность. E = печеночный.

R = почечный. МСА = мембраностабилизирующая активность

Классификация β-блокаторов

1) Чистые β-блокаторы XX Соталол Соталекс таб 80 мг. Средние дозы: 80 мг 2-3 раза в день в зависимости от полученных ответных реакций. В лечении неотложных аритмий можно прибегать к внутривенному введению (отсутствует в Италии) 10-20 мг медленно или в перфузии, повторить через 15 мин. Его применение должно быть оставлено в резерве для терапии вентрикулярной аритмии (Комитет по безопасности лекарственных средств).

XX Надолол Коргард таб 80 мг. Аналогичен предыдущему и характеризуется достаточно продолжительным периодом полувыведения, поэтому можно назначать один раз в сутки. Стандартная дозировка 20-320 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным β-блокатором, повышающим почечный кровоток.

2) β –блокаторы с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью XX Пропранолол Индерал таб 40-80 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 20-120 мг/12ч, если в/в 0,1 мг/кг (The Med. Letter 1281; 2008). Период полувыведения при в/в введении 1ч, при п/о 3-6 часов.

7. Симпатолитики

57

Некоторые авторы относят к данной группе также соталол.

3) β-блокаторы с частичным β-миметическим эффектом, с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью Похоже, что в меньшей степени повышают уровень триглицеридов и ЛПНП.

XX Окспренолол доступен в комбинации, 160 мг + Хлорталидон 20 мг Тразитензин Ретард. Средние дозы: стенокардия и гипертензия: 160 мг/сут (три приема в сутки). Аритмия: 80 мг/сут (в три приема в сутки). Внутривенный путь введения используется при аритмии в дозах 1-2 мг, которые следует повторять не раньше, чем через 10-20 мин. Учитывая синергизм действия с диуретиками, лекарство выпускается в комбинации с хлорталидоном: Тразитензин Ретард др (окспренолол 160 мг + хлорталидон 20 мг).

XX Алпренолол При п/о введении действие начинается через 1-3ч, и продолжается до 4ч. Дозировка: 50-100 мг четыре раза в день. Данная дозировка будет меняться в зависимости от полученной ответной реакции. 100 мг равны 40 мг пропранолола. В/в путь введения используется при аритмии: 2 мг, вводимые в течение 2 мин, и повторно не раньше 5 мин (в Италии не доступен).

XX Тимолол Блокадрен таб 10 мг. Начальные дозы: 5 мг три раза в день, повышаемые в зависимости от полученной ответной реакции. Дозировка: 5-30 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008).

4) β-блокаторы с миметическим эффектом XX Пиндолол Вискен таб 5 мг. Период полувыведения 4ч. Средняя дозировка п/о 5-30мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008), в/в 0,01 мг/кг медленно, повторно через 20 мин.

5) β-блокаторы β1 селективные (второе поколение) Лекарства, относящиеся к этой группе, являются, при низких дозах, более «кардиоселективными», за счет меньшего блокирующего действия на β2-рецепторы бронхов и сосудов. В средне-высоких дозах даже эти ЛС могут способствовать блокаде β2-рецепторов и привести к бронхоконстрикции. Селективность является преимуществом у диабетиков, так как в меньшей степени замедляет развитие гипогликемии.

XX Практолол Эралдин. В связи окуло-мукокутанной токсичностью, был снят с продажи. За рубежом пока еще доступен в ампулах для применения в острой фазе.

XX Метопролол Лопресор, таб 100-200 мг, Селокен таб 100 мг, таб ретард 200 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 50-200 мг/12ч, 5 мг в/в /15мин (Moran, Current Therapy 2009).

XX Ацебутолол Сектрал таб 400 мг, Прент таб 200-400 мг. Дозировка: стенокардия и аритмия 50-100 мг/12 ч вплоть до максимум 600 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). При п/о приеме - максимальный эффект через 3ч. При аритмиях вводится 5-15 мг внутривенно капельно медленно или путем перфузии. Ответная реакция через 10 мин, длительность действия 30-50 мин.

XX Атенолол Тенормин таб 100 мг, амп в/в 5 мг, Селес Бета таб 100 мг. Стандартные дозы: 25-100 мг/сут, 5 мг в течение 15 мин в/в (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281;

58

7. Симпатолитики

2008). β1 селективный блокатор, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает ночных кошмаров. Благодаря длительному периоду полувыведения и незначительному побочному действию на уровне ЦНС, является одним из наиболее используемых ЛС при длительной терапии.

XX Бисопролол Конкор таб 10 мг аналогичен предыдущему. Начальная доза 12,5 мг/сут при стенокардии и гипертензии, и 1,25 мг/12ч при сердечной недостаточности. Длительная продолжительность действия позволяет назначать его один раз в сутки для ежедневного приема (см. гл. 31 пар. 1).

XX Эсмолол Бревиблок фл 100 мг/10 мл. В связи с его селективностью и коротким периодом действием в течение 30 мин (период полувыведения 9 мин), является препаратом выбора для интенсивной терапии и анестезии (The Med. Letter 1097; 2001). Дозировка: 0,5 мг/кг в течение 1 мин, продолжая инфузию в течение 4 мин с 50 мкг/кг/мин. Поддерживающая доза 50 мкг/ кг/мин максимум 300 мг/кг/мин. Оптимальная концентрация в крови 0,15-2 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

6) неселективные β-блокаторы с вазодилатационным действием (третье поколение) XX Карведилол Дилатрен таб 25 мг α-β1-β2-блокатор эффективен в терапии гипертензии и сердечной недостаточности. Рекомендуется принимать во время принятия пищи для замедления его всасывания из ЖКТ и уменьшения риска резкой гипотензии. Соотношение α/β действия равно 1/9, в отличие от 1/3 лабеталола (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Более продолжительное действие позволяет назначать его для однократного ежедневного приема, лучше переносится и имеет кардиопротекторный эффект, аналогичный, если не сильнее, другим адреноблокаторам, обладает антиоксидантным действием (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 12,5-50 мг/12ч (Moran, Current Therapy 2009).

XX Картеолол (см. гл. 90 пар. 22) XX Лабеталол Трандат таб 100-200 мг, амп в/в 100 мг (см. гл. 32). Соотношение действия α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005). β-блокирующее действие составляет 1/5 действия пропранолола. Представляет собой постоянную комбинацию из двух молекул (стереоизомеров) в эквимолекулярном количестве, а не является моно веществом. Дозировка: 200-400 мг/8-12ч (The Med. Letter 1281; 2008). Противопоказан при сердечной недостаточности. Побочные эффекты: цефалгия, тошнота, расстройства желудка, люпус-подобный синдром, астения, сексуальные нарушения и гепатотоксичность (Prisant, Current Therapy 2009).

7) β1-селективные с вазодилататорным действием (третье поколение) XX Целипролол Кордиакс таб 200 мг. Стандартная дозировка 200400 мг / сут.

XX Бетаксолол Керлон таб 20 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Используется в качестве глазных капель, Бетоптик, применяется при длительной терапии глаукомы: (см. гл. 90). Небиволол Лобивон таб 5 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным, обладающим вазодилататорными свойствами препаратом, за счет наличия в молекуле оксида азота (The Med. Letter 12, 5; 2013). В дозах до 10 мг обладает β1-адренергической активностью, снижает ЧСС и сократимость

7. Симпатолитики

59

миокарда, а также рениновую активность, в дозах более высоких блокирует β2-рецепторы и может вызвать бронхоспазм (The Med. Letter 1281; 2008). Эректильная функция не снижается, а даже наоборот улучшается (The Med. Letter 1281; 2008), противопоказан в случае тяжелой патологии печени (The Med. Letter 1281; 2008).

3. ГАНГЛИОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ) Блокируют как симпатическую, так и парасимпатическую НС, но действует, преимущественно на первую. Их действие заключается в блокаде импульса на уровне ганглионарных синапсов, следовательно, если с одной стороны они очень эффективны, то с другой − имеют много существенных побочных эффектов. Табл. 7.3.1 Побочные эффекты u гипотензия u запор

вплоть до паралитической кишечной непроходимости зрительной аккомодации u гипотония мочевого пузыря с риском острой задержки мочи (для лечения продолжительностью более 24ч) u снижают клубочковую фильтрацию (не рекомендуются при почечной недостаточности) u если принимаются на последней стадии беременности, могут вызвать мекониальную кишечную непроходимость u расстройства

Триметафана канфосульфонат: из-за побочных эффектов его применение было практически прекращено, и ему предпочитаются ЛС более безопасные, например, нитропруссид (см. гл. 32). Показания: контролируемая гипотензия, например, в случае аневризмы брюшной аорты с высоким риском разрыва или расслоения аорты.

ПРЕПАРАТЫ ДИГИТАЛИСА

8

Подробнее

Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002 Существует много гликозидов производных наперстянки, в частности наперстянки пурпуровой и наперстянки шерстистой, но все они обладают одинаковым механизмом действия и различаются только абсорбцией, скоростью, а также длительностью действия и выведения. Препараты этой группы блокируют натрий-калиевые АТФ-азы сарколеммы, ингибируют натриевый насос и, следовательно, повышают его внутриклеточную концентрацию, способствуя натрий-кальциевому обмену, и увеличивая сердечную сократимость (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Увеличивают парасимпатический тонус, замедляют А-В проводимость и уменьшают автоматизм синусно-предсердного узла, а значит и ответную реакцию желудочков в случае фибрилляции предсердий. Повышение внутриклеточного содержания натрия и кальция может увеличить возбудимость миокарда и привести к аритмии, особенно если сопровождается ишемией миокарда и гипокалиемией (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Поскольку во многих случаях дигоксином Ланоксин (таб 0,06250,125-0,250 мг; сир 0,05 мг/мл; кап 0,25 мг/20 кап; амп 0,50 мг) можно заменить строфантин, а другие дигиталисные препараты во всех случаях, для удобства будем ссылаться всегда на данное лекарственное средство. Табл. 8.0.1 Эффекты дигиталиса u сила

сокращения сердца, поэтому и сердечного выброса u скорость сокращения u возбудимость миокарда

u рефрактерного

периода предсердножелудочкового узла u потребления кислорода u частоты сокращения синуснопредсердного узла u А-В проводимости.

Препарат в капс, Эудигокс капс 0,100-0,200 мг, обладает 90-100% абсорбцией, в отличие от 60-80% традиционных препаратов. Следует проявлять особую осторожность в назначении доз, поскольку терапевтический коэффициент очень близок к токсическому. Дозы дигитализации: В/в: 0,01-0,02 мг/кг или 0,9 мг/м2 П/о: 0,026 мг/кг или 1,2 мг/м2 Для детей: 0,02-0,04-0,06 мг/кг/сут в зависимости от сердечной патологии и возраста; для грудных детей дозы будут сравнительно выше. Дозировка п/о в мг/кг/сут Недоношенные

Меньше 3 мес

< 2 лет

2-5 лет

5-10 лет В/в доза на 20% ниже п/о.

0,02 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,04 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,02 мг/кг/сут

61

8. Препараты дигиталиса

Установив дозировку, если необходима быстрая дигитализация назначается 1/2 дозы сразу, 1/4 - через 6-8ч и 1/4 - через 12-16ч, переходя последовательно к поддерживающей дозе, составляющей 1/3 или 1/4 дозы дигитализации. Если используется в/в путь, не вводить струйно (из-за риска вазоконстрикции и аритмии), а только путем медленной перфузии в течение нескольких минут. В/м введение не рекомендуется из-за непредвидимой абсорбции. Пример быстрой дигитализации при помощи ланоксина у взрослого человека: 1 амп (0,50 мг) сразу, 1/2 - через 6ч и 1/2 - через 12ч; поддерживающая доза: 0,125-0,250 мг/сут для использования положительного инотропного эффекта или 0,250,50 мг/сут для использования отрицательного хронотропного эффекта. Пример медленной дигитализации: вводить 1 амп или 0,50 мг п/о каждые 12ч в течение 2-3 дней, а затем поддерживающая терапия - 0,25-0,50 мг в день. Почечная экскреция осуществляется в активном виде, из этого следует, что при наличии нефропатии дозы будут пропорционально уменьшены. Доза дигиталиса, выделяемая организмом ежедневно, в %= почечный клиренс / 5 + 14. Поддерживающая доза у больных нефропатией, выраженная в % дозы дигитализации, равна:

для мужчин: 11,6 + 20 / сывороточный креатинин для

женщин: 12,6 + 16 / сывороточный креатинин.

Или: Поддерживающая доза у больного нефропатией = доза дигитализации × 14+(0,2 × Клиренс креатинина) 100

(

)

Пример: взрослый человек весом 70 кг с клиренсом креатинина = 25 мл/мин Доза дигитализации 0,01 × 70 = 0,7 мг

(

)

Поддерживающая доза 0,7 × 14+ (0,2 × 25) = 0,133 мг 100

Поддерживающая доза для пациента со сниженной функцией почек = 0,7 × 0,14 = 0,1 мг приблизительно. Применение у больных нефропатией дигитоксина, метаболизирующегося на уровне печени, не решает проблемы, поскольку продукты метаболизации печени, которые должны выделяться на уровне почек, еще активны. Кроме того, лекарство, обладающее свойством практически полного всасывания в кишечнике, имеет довольно продолжительный период полувыведения 5-7 дней. Дигиталис не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Прежде чем начать дигиталисную терапию: XX Собрать информацию о возможном предыдущем лечении дигиталисом.

XX Провести ЭКГ, как референтный показатель для определения возможных модификаций во время проведения терапии.

62

8. Препараты дигиталиса

Удостовериться в функциональности почек, печени, легких, щитовидной железы и проверить электролиты крови.

XX Планировать гематологические дозировки дигиталиса (когда возможно).

XX

Табл. 8.0.2 Клинические показания для определения дозировки с учетом концентрации дигиталиса в крови: u применение

новой лекарственной формы u нарушение почечной функциональности u электролитные нарушения крови u c условия мнимой устойчивости или малой толерантности

u сердечная

недостаточность в далеко зашедших стадиях u артериальная гипоксемия u гипертиреоз u aсочетание с несовместимыми ЛСлица пожилого возраста.

Применение дигиталиса при декомпенсированных кардиопатиях, в целях профилактики, перед хирургическим вмешательством или в случае инфекционных заболеваний не рекомендуется, так как в случае необходимости можно получить кратковременную дигитализацию.

Показания

Чрезвычайно эффективен при сердечной недостаточности с низким выбросом, для снижения частоты во время фибрилляции предсердий и при некоторых суправентрикулярных тахикардиях; XX очень эффективен в случае вторичной сердечной недостаточности вследствие гипертензии, коронаропатий, вальвулопатий и кардиомиопатий; XX может быть эффективен, в сочетании с терапией ведущего заболевания, в случае гиперкинетической сердечной недостаточности (вследствие анемии, тиреотоксикоза или бери-бери), гиперволемических состояний (например, во время острого гломерулонефрита) и миокардита; XX недостаточно эффективен в случае констриктивного перикардита, тампонады сердца, митрального стеноза в синусовом ритме без признаков правой вентрикулярной декомпенсации.

XX

Противопоказания

идиосинкразия к лекарственному средству; дигиталисная интоксикация; некоторые формы гипертрофических кардиомиопатий (субаортальный гипертрофический стеноз) и тетрада Фалло; XX в случае недавно перенесенного инфаркта без признаков недостаточности (из-за риска тяжелой аритмии и расширения зоны некроза), но не все исследователи с этим согласны; XX неполная А-В блокада (дигиталис может превратить ее в полную) и би- или трифасцикулярные блокады; XX терапия солями кальция в/в путем (кроме терапевтических эффектов они усиливают также побочные эффекты дигиталиса); XX гипокалиемия; XX брадикардия; XX желудочковая тахикардия (может перейти в фибрилляцию); XX WPW-синдром. Побочные эффекты: см. след. пар.

XX XX XX

63

8. Препараты дигиталиса

ДИГИТАЛИСНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

Терапевтическая концентрация дигоксина в крови равна:0,7-1,2 нг/ мл, редко наблюдаются признаки токсичности < 1,8 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002). Табл. 8.0.3 Симптомы интоксикации: XX нарушения А-В проводимости, удлинение интервала PQ XX повышение автоматизма: вентрикулярные экстрасистолии, узловые и вентрикулярные тахикардии и т.д.

XX значительная брадикардия или синусовая парадоксальная тахикардия

XX анорексия, тошнота и рвота XX цефалгия, спутанность сознания, парестезия, бред XX зрительные расстройства: цветные видения (зеленые), диплопия и скотома XX кожная сыпь, гинекомастия, эозинофилия, тромбоцитопения, астения, адинамия

Смещение сегмента ST ниже изолинии, инверсия зубца Т, укорачивание сегмента QT являются всего лишь признаками лечения дигиталисными препаратами, а не интоксикации. Табл. 8.0.4 Случаи возможного повышения чувствительности к дигиталису: XX у пожилых людей, по причине повышенной абсорбции в кишечнике (вследствие замедленного прохождения) и пониженной почечной экскреции XX при тяжелой сердечной недостаточности, вследствие превышения токсического уровня над терапевтическим, а также пониженной почечной экскреции XX при почечной недостаточности

XX при гипотиреоидизме, вследствие увеличения периода полураспада дигиталиса XX при хронических пневмониях, вследствие гипоксии и частых нарушений кислотно-основного баланса XX при нарушениях электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия

Увеличение концентрации дигиталиса в крови повышает риск интоксикации, в случае одновременного приема других ЛС, таких как хинидин в поддерживающих дозах, амиодарон (Кордарон) в дозах 300 мг/сут, верапамил (Изоптин) в дозах 240 мг/сут, дилтиазем (Дилзене) и пропафенон (Ритмонорм) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во всех этих случаях лучше уменьшить вдвое дозировку дигиталиса. Другие ЛС, такие как секвестранты желчных кислот, антиациды и некоторые антибиотики, снижают его абсорбцию (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Лечение

1) Отмена дигиталиса.

2) Холестирамин может быть эффективен для того, чтобы повлиять на абсорбцию уже принятого дигиталиса (см. гл. 69).

3) В случае брадикардии, в особенности, если сопровождается гипотензией, полезен временный трансвенозный кардиостимулятор.

4) В случае аритмии: Калий Вводить 10-20% раствор глюкозы 500 мл с 40 мэкв калия и инсулина в пропорции 1 ЕД / 3 г глюкозы. Растворы глюкозы более высокой концентрации могут применяться в случае риска водной перегрузки и сердечной недостаточности. Должны часто проводиться XX

64

8. Препараты дигиталиса

контрольные анализы для оценки уровня калия в крови из-за риска гипокалиемии. Осторожность в назначении при наличии блокад, которые могут усугубить ситуацию. Ксилокаин (см. гл. 12) 1 мг/кг в/в и последовательно 1-5 мг/мин может быть очень эффективным в случае вентрикулярной экстрасистолии.

XX

Дилантин (см. гл. 12) 100 мг/5 мин в/в, принимать повторно каждые 5-15 минут. Если вводится п/о, дозы будут равны 1 мг в первый день и 0,5 г в течение 2-3дней. Другие используемые антиаритмические средства: бета-блокаторы, прокаинамид (см. гл. 12).

5) Только вот диуретики (вызывают гипокалиемию) или растворы глюкозы (способствуют внутриклеточному проникновению калия) следует прописывать с особой осторожностью.

6) В наиболее тяжелых случаях со смертельным риском могут оказаться очень полезными фрагменты антител к антидигиталису: Дигибинд (нет в продаже в Италии). Одна ампула 38 мг блокирует 0,50 мг дигоксина. Ампула вводится в/в в течение 30-60 мин. Они иногда подлежат повторному приему, так как их период полувыведения короче, чем у дигоксина. Как правило, хорошо переносим, может привести к гипокалиемии и аллергическим реакциям (Mofenson, Current Therapy 2008). Абсолютные показания: угрожающие аритмии. Относительные показания: принятие во время еды > 4 мг у ребенка или > 10 мг у взрослого, калиемия > 5 мэкв/л, дигоксинемия > 10 нг/мл у взрослого и > 5 нг/мл у ребенка (Mofenson, Current Therapy 2008).

XX

Табл. 8.0.5 Сравнение между дигоксином, десланозидом и строфантином Всасывание Прием в кишечнике Дигоксин

60-80%

Десланозид Строфантин

20-40%

п/о в/в в/в в/в

Начало действия

Действие

Ежедн. поч. экскреция

1ч 15-20 мин 10-15 мин 5 мин

3-6ч 2-3ч 1-2ч 1/2-1ч

20-25% 20% 40%

Прежде чем закончить описание дигиталиса, необходимо напомнить: XX Метилдигоксин Ланитоп таб 0,05-0,10 мг; кап 0,6%; амп 0,2 мг. Данный дигиталисный препарат, почти полностью всасывающийся в кишечнике, имеет период полувыведения более длительный (60 часов против 36) и не представляет реальных преимуществ. Одна доза 0,25 мг дигоксина соответствует 0,15 мг.

XX Дигитоксин почти полностью всасывается в кишечнике, имеет длительный период полувыведения: 4-6 дней. Больше не используется.

9

ДИУРЕТИКИ 1. ТИАЗИДЫ

Эффективные диуретики действуют в основном при пероральным приеме. Их действие основано на блокировании реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах, повышении экскреции калия и аммиака, ингибировании секреции мочевой кислоты в канальцах, снижении экскреции кальция и повышении экскреции магния. Эффективны только при уровне клиренса креатинина > 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различные препараты этой группы взаимозаменимы по эффективности и побочным эффектам, они различаются, прежде всего, длительностью действия, которая позволяет проводить прерывистую терапию, например, через день или два раза в неделю.

XX

Хлорталидон Игротон: таб 25 мг. Длительность действия 24-72ч. Дозировка 25-50 мг/сут. Выводится через почки.

Гидрохлоротиазид Эсидрекс: таб 25 мг, дозировка 100 мг/сут. Начало действия: через 2 часа, максимальный эффект через 6 часов, длительность действия: 18 часов или более. Выводится через почки.

XX

Металазон Зароксолин: таб 5-10 мг. Может быть эффективным в резистентных случаях и при скорости почечной фильтрации 10 мл/мин (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Дозировка 5-20 мг/сут. Действует на уровне как проксимальных, так и дистальных канальцев.

XX

XX

Индапамид Натриликс др 2,5 мг, др Натриликс LP 1,5 мг (см. гл. 32). Подобен предыдущим по эффективности и побочным эффектам, более дорогостоящий и, по всей видимости, не имеет особых преимуществ, тем не менее обладает сосудорасширяющим действием на артерии, и оказывает незначительное влияние на метаболизм липидов и углеводов (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Влияние на уровень сывороточного калия и урикемии может быть сопоставим с другими тиазидами. Активен также при сниженной функции почек. Метаболизируется в печени. При дозах выше 2,5 мг усиливаются побочные эффекты, но эффективность не повышается.

Табл. 9.1.1

Побочные эффекты (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u гиперурикемия u повышение уровня

триглицеридов

u гипокалиемия,

холестерина и

гипонатриемия, гиперкальциемия и гипомагниемия u пониженная толерантность к глюкозе u ответные реакции в виде гиперчувствительности и кожной сыпи

u слабость, астения u половые расстройства u анорексия, расстройства

желудка

u тромбоцитопения, лейкопения u психическая депрессия u импотенция u фоточувствительность

Для борьбы с гипокалиемией можно назначать препараты с солями калия, помимо диеты, богатой калием, или назначить калий-сберегающие диуретики, такие, как спиронолактон или триамтерен; это особо важно в случае симптоматической

67

9. Диуретики

гипокалиемии, дигиталисной терапии, аритмии и отклонения от нормы ЭКГ в состоянии покоя, до проведения общей анестезии. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса, эффекты тубокурарина и риск интоксикации литием, в сочетании с кортикостероидами усиливают гипокалиемию. Их эффект понижается при комбинации с НПВП. У людей пожилого возраста уменьшают риск остеопороза (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуются пациентам с обострением подагры, гипонатриемией и гиповлолемией (Prisant, Current Therapy 2009). Табл. 9.1.2

Причины устойчивости к диуретикам

u слабое

всасывание диуретика в кишечнике u несоблюдение диеты (чрезмерное потребление соли) или терапии u чрезмерное уменьшение внутрисосудистого объема крови u нейрогормональная активация u повышение реабсорбции солей в ответ на чрезмерное уменьшение ОЦК u гипертрофия дистального отдела нефрона u пониженная тубулярная секреция (почечная недостаточность, НПВС) u пониженная почечная перфузия (небольшой сердечный выброс)

2. СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИЛИ ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТКИ Они характеризуются длительностью действия 4-8ч. Блокируют реабсорбцию Na и Cl в восходящей части петли Генле, в проксимальных и дистальных канальцах (Massie, Табл. 9.2.1 Показания Current Med. Diag. Treat.

2005). Следовательно, повы- uuнеотложные состояния uпарентеральное применение шают диурез и экскрецию u uuотсутствие ответной реакции на тиазиды Na, Cl, K. Быстро всасы- uuклиренс креатинина < 30 мл/мин ваются на уровне ЖКТ и выделяются через почки и желчные пути. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса и цефалоридина, усиливают гипокалиемию, вызванную кортикостероидами, обладают эффектами тубокурарина и повышают риск интоксикации литием, усиливают действие препаратов дикумарина. Эффективность фуросемида увеличивается, если он разводится в щелочных растворах. Пациентам, хорошо реагирующим на тиазиды, данные диуретики не предоставляют преимуществ. Эффективны также при уровне клиренса креатинина< 30 мл/мин.

Побочные эффекты

Расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) и гематологические нарушения, гиперурикемия с приступами подагры могут быть последствием длительной терапии, постоянной ототоксичности (если в высоких дозах), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии, гипергликемии и гиповолемии. Поэтому в острой фазе необходимо мониторировать электролитный баланс путем регулярных анализов крови, при длительном назначении проводить прерывистую терапию, например, через день, или сочетать c калием, калий-сберегающими диуретиками или ингибиторами АПФ. В отличие от тиазидов, они не приводят к гиперкальциемии, а наоборот, повышают экскрецию кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фуросемид

68

9. Диуретики

является диуретиком первого выбора при беременности. Следует помнить, что диуретики часто комбинируется с дигиталисом и что гипокалиемия вследствие их использования может усилить побочные эффекты самого дигиталиса. Фуросемид Лазикс таб 25 мг, амп 20 мг (таб 500 мг, амп 200 мг, применяемые в отдельных случаях). Почечная экскреция (50% неизменная и 50% сопряженная), поэтому при почечной недостаточности период полувыведения удлиняется.

XX Этакриновая кислота Реомакс таб 50 мг, амп в/в 50 мг, содержащие 20 мл маннита.

XX Другие: по эффективности, как правило, могут заменить фуросемид, но имеют более высокую стоимость. Буметанид Фонтего (нет в продаже в Италии) таб. 1 мг, амп в/м или в/в 0,5 мг. 1 мг соответствует 40 мг фуросемида. Дозировка 0,5-10 мг/ сут. Период полувыведения более короткий (50-90 мин), чем у фуросемида. Торасемид Диуресикс таб 10 мг, амп в/в 10-200 мг. Подобно предыдущему метаболизируется в печени, поэтому период полувыведения при почечной недостаточности не изменяется. Противопоказан при беременности и во время лактации. Схож с фуросемидом, но обадает более длительным периодом полувыведения (3-4ч против 2ч) и лучшей биодоступностью (Murashina, Current Therapy 2010). Пиретанид Таулиз таб 3-6 мг.

XX

3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ Маннит флаконы: 500 мгл 5-10-18%; Глицерол флаконы: 500 мл 10%. Фильтруются на уровне клубочков, но не реабсорбируются на уровне канальцев, поэтому за счет осмотического эффекта препятствуют реабсорбции воды. Используются в терапии отека мозга и при необходимости профилактики тубулонекроза, вызванного гемолизом или миоглобинурией. При острой почечной недостаточности должны применяться очень осторожно, так как в случае недостачного ожидаемого эффекта могут вызвать водную перегрузку с последующей сердечной недостаточностью. Поэтому в таких случаях предпочтительнее принимать только 50 мл (дозатест маннита: 0,2 г/кг массы тела в течение 3-5 мин) и переходить на более высокие дозы лишь удостоверившись в эффекте, в противном случае прибегать к фуросемиду (см. гл. 53). Глицерол должен вводиться медленно и в концентрации не выше 10%, поскольку, обладая гемолитическим эффектом, он может оказать негативное действие на уровне канальцев. Маннит можно вводить быстро (но при нормальной функции почек), он не обладает гемолитическим эффектом, оказывает быстрое действие и, в отличие от предыдущего, не метаболизируется; может привести к гипокалиемическому, гипохлоремическому алкалозу, сопровождаемому снижением диуреза (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Оба препарата могут вызвать рикошетную реакцию в момент прекращения приема. Дозировка маннита: Отек мозга (см. гл. 78): 1,5-2 г/кг в течение 40-60 мин, затем 0,250 г/кг/4ч. Гемоглобинурия (см. гл. 48 пар. 3): 0,5 г/кг возможен повторный прием.

69

9. Диуретики Табл. 9.3.1

Сравнение действия основных диуретиков

Хлорталидон Гидрохлоротиазид Фуросемид Этакриновая кислота Пиретанид Триамтерен Спиронолактон Канреноат калия

Начало действия

Пик

Длительность

2ч 2ч 30 мин п/о /5 мин в/в 30 мин п/о /15 мин в/в 1ч 2ч

6ч 6ч 1-2ч 2ч 2ч 6-8ч 2-3 ч 4ч

24-72ч 18ч 6ч 6-8ч 6ч 12-16ч 7ч 8ч

2ч

4. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ Диуретический эффект слабый, поэтому они редко применяются исключительно с этой целью. Используются при горной болезни (см. гл. 90 пар. 5 ) ацетазоламид Диамокс таб 250 мг и глаукоме (см. гл. 90 пар. 22) дорзоламид Азопт гл. кап., который ингибирует образование водянистой влаги. Побочные эффекты: расстройства кишечника, искаженный вкус газированных напитков, анорексия, тошнота, депрессия, повышение частоты мочеиспусканий, недомогание, парестезия, периферические невропатии, почечный конкремент и редко дискразия крови (Gross, Current Therapy 2005).

5. КАЛИЙ-СБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ Их действие часто слабое, но они эффективны в сочетании с более сильными диуретиками (Messerli, Current Therapy 2003). Не подлежат комбинации с ингибиторами АПФ, БАР (блокаторами ангиотензиновых рецепторов) и НПВС, из-за риска гиперкалиемии (Prisant, Current Therapy 2009).

Антиальдостероновые

Спиронолактон Альдактон капс 25 мг, таб 100 мг. Антагонист альдостерона, способствует выделению Na и сбережению K. Применяется при гиперальдостеронизме, как первичном, так и вторичном, а также при нефротическом синдроме, сердечной недостаточности и декомпенсированном циррозе. Может сочетаться с другими, например, с тиазидами, этакриновой кислотой и фуросемидом для предупреждения гипокалиемии. Его действие усиливается кортикостероидами при наличии гипонатриемии. Диуретическое действие довольно медленное: 7-10 дней, поэтому он показан для длительной терапии. Дозировка: 25-50 мг/50 мг/ сут до 300-400 мг/сут. Побочные эффекты: гиперкалиемия, астения, спутанность сознания, кожная сыпь, гинекомастия у мужчин и менструальные расстройства у женщин, антиандрогенный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказан при беременности из-за риска феминизации плода мужского пола. Доступен в комбинации с фуросемидом Спирофур или гидрохлоротиазидом Алдастазид.

XX

XX

Эплеренон Инспра таб 25-50-100 мг является новым селективным антагонистом альдостерона, обладающим, по сравнению со спиронолактоном, меньшим аффинитетом по отношению к рецепторам к прогестерону и андрогенам, а значит и меньшими побочными эффектами, такими как импотенция и гинекомастия

70

9. Диуретики

(The Med. Letter 10, 5; 2013). Дозировка 25-50 мг/сут, эффективен при сердечной недостаточности. Ингибиторы CYP450, такие как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, верапамил и др. могут увеличить его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12).

XX Канреонат калия Венактон фл в/в 200 мг. Канренол таб 25-100 мг, фл в/в 200 мг. Химическая структура и механизм действия подобны структуре и действию спиронолактона, но эффект более быстрый. Побочные эффекты: сонливость, тошнота, абдоминальные спазмы, высыпания на коже, гирсутизм. Противопоказания: уровень калия в крови выше 5 мэкв/л, при уровне натрия в крови - ниже 126 мэкв/л, гиперчувствительность и почечная недостаточность. Начало действия через 2-4ч от приема, длительность 8ч. Ударная доза: 2-4 ампулы/сут, последовательно 1-2 амп/сут, поддерживающая - 50-200 мг/сут п/о.

Неантиальдостероновые

Их действие не зависит от секреции альдостерона в надпочечниках и продолжается даже после адреналэктомии.

XX Триамтерен Это не антиальдостероновый препарат, поэтому, хотя его действие и подобно действию спиронолактона, оно продолжается даже после адреналэктомии. Действует на уровне дистальных канальцев, препятствуя обмену Na, K и H, вследствие чего повышает экскрецию Na (но меньше, чем тиазиды), Cl, бикарбонатов и мочевой кислоты, и снижает экскрецию аммиака. Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги в ногах, головокружение. Может обусловить синюю флуоресценцию мочи. Избегать сочетания с индометацином из-за риска почечной недостаточности, и с фуросемидом, так как блокирует канальцевую секрецию, следовательно, и его действие. Дозировка: 100-300 мг/сут. Длительность действия 48-72ч. Учитывая его слабое диуретическое действие, обычно комбинируется, в качестве калий-сберегающего препарата, с более мощными диуретиками. В Италии доступен только в комбинированном виде: Флусс 40 таб триамтерен 25 мг + фуросемид 40 мг.

XX Амилорид Мидамор таб 5 мг (нет в продаже в Италии). Действует на уровне дистального канальца (Messerli, Current Therapy 2003), способствуя выделению Na и сбережению K. В Италии доступен только в сочетании с гидрохлоротиазидом Модуретик таб. (гидрохлоротиазид 50 мг, амилорид 5 мг). Действие начинается через 2-4ч, хотя максимальный эффект наблюдается только через несколько дней. Побочные эффекты: анорексия, тошнота, сухость в горле, парестезия, астения и головокружение. При высоких дозах увеличивает возбудимость миокарда. Противопоказания: гиперкалиемия, детский возраст, беременность. ПРИМЕЧАНИЕ Существует много фиксированных комбинаций различных диуретиков, но лучше к ним не прибегать, так как можно установить постоянный дозовый режим натрий-сберегающего диуретика, варьирующего на основе дозировок и частоты приема второго диуретика. Профилактика нарушений электролитов должна проводиться, начиная с низких доз диуретика, и при частом контроле электролитов крови, по крайней мере до того момента, пока не будет определена идеальная дозировка для данного пациента.

71

9. Диуретики

6. РТУТНЫЕ Больше не применяются, нефротоксичными.

поскольку

являются

сильно

7. ДОФАМИН Данный катехоламин (см. гл. 6) в малых дозах (3 мкг/кг/мин) повышает диурез, как посредством увеличения почечного выброса, так и благодаря усилению ответной реакции на петлевые диуретики (не все исследователи согласны с этим).

8. ВАПТАНЫ Подробнее

Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008 Являются непептидными антагонистами гормона аргинин-вазопрессина и воздействуют на 3 рецептора семейства родопсина V1a (васкулярный), V1b (слизистый), V2 (почечный) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). В отличие от петлевых диуретиков, не повышают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивают объем мочи, индуцируя высокий гипотонический диурез без экскреции электролитов, не изменяя сосудистой резистентности и сердечного выброса (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Эффективны при циррозе и сердечной недостаточности, особенно если сопровождаются гипонатриемией (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). V1a селективный релковаптан изучается для лечения болезни Рейно, дисменореи и токолиза (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b селективный, изучается для терапии психических расстройств (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008).

V2 индуцируют повышенный гипотонический диурез без экскреции электролитов, в отличие от петлевых диуретиков. Изучаются также мозаваптан, ликсиваптан, сатаваптан (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008).Кониваптан Ваприсол (не в продаже в Италии), неселективный антагонист V1a и V2, одобрен FDA (Агентством по контролю продуктов питания и лекарственных средств) для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ, Синдром Пархона) (см. гл. 22 пар. 3), изучается для терапии дисменореи, диабетической нефропатии, цирроза и глаукомы (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); может повысить концентрацию факторов, метаболизированных системой CYP3A4 (см. гл. 91 пар.

12); не рекомендуется при беременности (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Толваптан Самска таб 15-30 мг, дозы 15-60 мг/сут, одобрен EMA (Европейским Медицинским Агентством) только для лечения гипонатриемии, вызванной СНСАГ, в то время как FDA его одобрила для аналогичных ситуаций, при которых применяется кониваптан (The Med. Letter 1326; 2010). Противопоказан при гиповолемической гипонатриемии и пациентам с анурией (The Med. Letter 1326; 2010). Необходимо осторожно подходить к назначению лекарства в случае высокого риска демиелинизирующих заболеваний, таких как гипоксия, алкоголизм или плохое питание. Метаболизируется CYP3A. Побочные эффекты: риск демиелинизации в случае слишком быстрой коррекции натриемии (> 12 ммоль/л/24ч или < 18 ммоль/л/48ч) (The Med. Letter 1326; 2010).

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В работе, ожидается в ближайшее время

10

АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

11

Подробнее

Key, Lancet 370, 439; 2007 Следует прежде всего определить причину кровотечения и по возможности её устранить. Бессмысленно назначать коагулянты при кровотечениях, которые могут быть легко остановлены путем простой компрессии или тампонады, например, эпистаксисе или кожные раны. См. гл. 91 пар. 13 и см. гл. 49.

1. Свежая кровь и её производные

свежая кровь (забор не более 4 часов): содержит фактор VIII в концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл (норма 1 ЕД/мл), фактор V с нормальной концентрацией и достаточное количество тромбоцитов.

8 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов, тромбоцитов, лабильных и стабильных факторов; XX консервированная кровь при температуре 4º: 9 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов и стабильных факторов: I II VII IX X XI и XIII; XX свежая плазма крови: 4 мл/кг корректируют дефицит стабильных и лабильных факторов V и VIII; XX замороженная лиофилизированная плазма крови: 5 мл/кг. Аналогична предыдущей, но содержит на 20% меньше лабильных факторов; XX тромбоцитарные концентраты: 2-6 ЕД корректируют качественный и количественный дефицит тромбоцитов; одна единица тромбоцитарного концентрата соответствует количеству тромбоцитов, содержащихся в 500 мл крови; XX концентраты фактора VIII: 5-15 ЕД/кг (1 ЕД % 1 мл свежей плазмы крови) (см. Гемофилия гл. 49 пар. 4).

XX

Концентрат, ранее изготавливаемый из большого количества свежей плазмы крови с высоким риском развития гепатита и СПИДа, был заменен криопреципитатом свежезамороженной плазмы одного донора, объем одной единицы составляет 10 мл и содержит 50% (80-100 ЕД) фактора VIII и фактора Фон Виллебранда, фибронектин, фактор XIII (30%) и фибриноген (150-250 мг) (Millward, Current Therapy 2012). Требуется 30 мин на его размораживание, должен быть перелит в течение 4 ч и для его переливания может понадобиться 15-30 мин (Millward, Current Therapy 2012). При температуре -18° срок годности составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012). Не содержит факторов II, VII, IX и X (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ness, Current Therapy 2006). Активность 1 ЕД соответствует активности факторов, входящих в состав 1 мл плазмы крови. Дозировка 1 ЕД/ 7-10 кг. Может вызывать аллергические реакции. Показан при дисфибриногенемии и гипофибриногенемии (< 150 мг/дл), при уремическом кровотечении и дефиците фактора XIII (Millward, Current Therapy 2012). Больше не назначается для лечения гемофилии и болезни Фон Виллебранда, учитывая доступность вирус-инактивированных или рекомбинантных препаратов (Ness, Current Therapy 2006). Возможно также топическое применение (2-4 раза), благодаря адгезивному и гемостатическому действию (Millward, Current Therapy 2012). Изначально проходил сухую термическую обработку, что было эффективно против СПИДа, но не гепатита, позже – влажную, что

74

11. Антитромботические препараты

способствовало его эффективности против вируса гепатита, но снижало активность фактора VIII. В дальнейшем стали применяться сольвент-детергенты, моноклональные антитела, аффинная хроматография и т.д. Гемофил М – это фактор VIII, произведенный методом аффинной хроматографии, сочетанной с обработкой органическим растворителем и детергентом. Безопасен в лечении СПИДа, но не гепатита. Повторное (3-4) введение с короткими интервалами (< 6ч) повышает тромбогенный риск (Warrier, Current Therapy 2005). Используется при гемофилии А (см. гл. 49 пар. 4) и во всех случаях дефицита фактора VIII или АГГ. С 1992 года доступен фактор VIII, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК: Рекомбинат амп 250-500-1000 МЕ. Благодаря эффективности и отсутствию риска трансмиссии инфекции стал препаратом первого выбора (Warrier, Current Therapy 2005), хоть и имеет высокую стоимость. Концентрация природного фактора VIII может быть повышена путем введения десмопрессина (см. гл. 49 пар. 4). Концентраты факторов II, IX, X: Протромплекс амп 500 ЕД. См. гл. 49 пар. 4. Риск развития гепатита, особенно при высоких дозах, сохраняется. С недавних пор началось производство отдельных компонентов, лишенных активных протеаз и проходящих обработку моноклональными антителами, такими как IX Мононин амп 500-1000 МЕ.

XX

Концентраты активированного протромбинового плекса: FEIBA фл 500-1000 МЕ (см. гл. 49 пар. 4).

XX

ком-

Концентраты фактора XIII: их применение целесообразно в качестве терапии и профилактики недостаточности FXIII (профилактическая доза 10-35 МЕ/кг/4-6 нед) (Key, Lancet 370, 439; 2007). Проходит лабораторные испытания также рекомбинантный фактор XIII (Key, Lancet 370, 439; 2007).

XX

Факторы, произведенные с помощью технологии рекомбинантной ДНК: являются менее тромбогенными. Существуют концентраты различных факторов, таких как фактор Фон Виллебранда, фактор XI и XIII, антитромбин и активированный протеин С (Key, Lancet 370, 439; 2007). Как общее правило, 1 единица/кг факторов VII VIII XI XIII или Фон Виллебранда повышает активность соответствующего фактора на 1,5-2 МЕ/дл (15-20%), а повышение фактора IX составляет 0,7-1,4 МЕ/дл на 1 единицу/кг (Key, Lancet 370, 439; 2007). Например, рекомбинантный фактор VII или эптаког Новосэвен амп 1,2 мг или 60 МЕ. Стандартная дозировка 90 мкг/кг (The Med. Letter 1181; 2004).

XX

Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х % необходимого повышения

Фактор IX Бенефикс амп 250-500-1000 МЕ Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х необходимое повышение х 1,2

Шунтирующие агенты Для лечения гемофилии с плохо контролируемыми кровотечениями или с высоким уровнем факторов, ингибирующих фактор VIII или IX (см. гл. 49 пар. 4) существуют факторы, обходящие комплекс коагуляции FVIII/IX, такие как FVIIa и FEIBA-VH (шунтирующее действие ингибитора фактора VIII). Одна единица FEIBA-VH XX

11. Антитромботические препараты

75

снижает АЧТВ на 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Дозы: 50-70 ЕД/кг/8-12ч с максимальной дозировкой 200 ЕД/кг/сут (Key, Lancet 370, 439; 2007). FVIIa эффективен при наличии антител ингибиторов при гемофилии А и В (доза: 90-120 мкг/кг), недостаточности FVII (доза: 15-30 мкг/кг) и при тромбастении Гланцмана устойчивой к переливаниям тромбоцитов, в связи с наличием антител к GPIIb-IIIa или HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Активированный фактор VII может быть применен также в случаях серьезного хирургического рефрактерного кровотечения и у травмированных пациентов, следовательно, не только в качестве профилактики (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Человеческий фибриноген фл 1 г. Корректирует состояния гипофибриногенемии или дефибринирования. Дозировка 2-6 г/сут, в зависимости от случаев.

XX

2. Антидоты антикоагулянтов

В случае гепарин-индуцированной геморрагии, следует применять сульфат протамина в дозировке 1-1,3 мг на каждый мг гепарина, подлежащий нейтрализации (см. предыдущую главу) В случае кровотечений, вызванных лечением производными дикумарола, при крайней необходимости, использовать препараты, содержащие К-зависимые факторы коагуляции или свежую кровь (см. выше). Однократная доза 30 ЕД/кг концентрата протромбинового комплекса является более эффективной, чем стандартная доза 10-15 мл/кг свежезамороженной плазмы крови (Key, Lancet 370, 439; 2007). Если нет необходимости в срочных мерах, возможно назначение витамина К (Конакион таб 10 мг, амп в/м 10 мг), обладающего латентностью действия не менее 24 ч до достижения эффективного уровня (см. предыдущую главу). Проявлять осторожность при в/в введении из-за риска возникновения анафилактических реакций. В большинстве нетяжелых случаев достаточно отмены или уменьшения дозировки производных дикумарола на несколько дней под постоянным контролем уровня протромбина.

3. Антифибринолитические средства

Противодействуют активаторам плазминогена, предотвращая образование плазмина. Главным образом, чаще используются для профилактики больших потерь крови, чем для их лечения (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).

XX ε-аминокапроновая кислота Капролизин амп в/в или п/о 2-4 г (не в продаже в Италии). Дозировка при гиперфибринолизе: 5 г в/в в течение 1ч, затем 1 г/ч в течение 8ч; при геморрагии у пациентов с аллергическим диатезом: 75 мг/кг/6ч п/о (Warrier, Current Therapy 2005). Противопоказания: беременность, гипотензия, аритмия и почечное кровотечение, из-за риска окклюзии уретры. Побочные эффекты: дерматоз, расстройства кишечника, флеботромбоз; к быстрому в/в введению: гипотензия, брадикардия и аритмия.

XX Транексамовая кислота Угурол таб 250 мг, амп в/м в/в п/о 500 мг. Транексамовая кислота, при равных дозах, в 10 раз активнее предыдущей и лучше переносится. Дозировка п/о 25 мг/кг/8ч (Warrier, Current Therapy 2005), при в/в введении: 10 мг/кг, затем 5 мг/кг/ч.

76

11. Антитромботические препараты

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушения цветового зрения. Противопоказания и побочные эффекты аналогичны предыдущему препарату.

XX Апротинин Трасилол амп в/в. В настоящий момент изъят из продажи в Италии. Доступен за рубежом. Низкомолекулярный полипептид, экстрагированный из околоушных желез, широко используется при остром панкреатите, обладает также антифибринолитическим действием и применяется в дозировке 100000-400000 ЕД. Его применение целесообразно при послеоперационных кровотечениях в дозировке 200000 ЕД и в кардиохирургии в дозах 2 млн ЕД в контур аппарата искусственного кровообращения. Повышает риск развития почечной недостаточности у кардиохирургических больных (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).

XX Десмопрессин Минирин (см. гл. 49 пар. 4).

4. Вазопротекторные препараты и коагулянты

Применение лекарственных средств, так называемых «вазопротекторов» (Адона, Дицинон и т.д.) или «коагулянтов» тромбинового типа, извлеченных из змеиного яда, не рекомендуются почти большинством автором.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

12

Существует множество классификаций антиаритмических препаратов (ААП); одной из наиболее признанных является классификация Вогана-Уильямса (Amsterdan, Current Therapy 2005), согласно которой, их разделяют на 4 класса в зависимости от механизма действия (хотя лекарственные препараты в лабораторных условиях могут выглядеть аналогичными, на пациентов могут оказывать различное воздействие (Massie, Current Med. Diag. Treat.

2005).

1й Класс: Блокируют быстрые натриевые каналы во время деполяризации, обусловливая замедление роста потенциала действия, сопровождающееся замедлением проводимости, повышением порога возбудимости и увеличением эффективного рефрактерного периода.

1.а: Продлевают потенциал действия. Оказывают незначительный эффект на натриевый канал. Обладают слабым блокирующим действием. Лекарственные средства, относящиеся к данной подгруппе (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, моразицин, аймалин, бунафтин), обусловливают небольшое продление потенциала действия или обеспечивают его неизменность, а также немного уменьшают проводимость.

1.b: Сокращают потенциал действия или оставляют его неизменным. Эффект на натриевые каналы более слабый. Блокирующее действие среднее. Лекарственные средства, принадлежащие к данной подгруппе (лидокаин, дефинилгидантоин, токаинид, мексилетин, априндин), обуславливают уменьшение потенциала действия, не оказывая влияния на проводимость.

1.c: Не продлевают потенциал действия или продлевают его совсем немного. Оказывают сильный эффект на натриевые каналы. Обладают интенсивным блокирующим действием. Лекарственные средства, которые относятся к данной подгруппе (энкаинид, флекаинид, лоркаинид и пропафенон), не изменяют длительность потенциала действия, но заметно уменьшают проводимость.

2 Класс: β-адреноблокаторы. Продлевают рефрактерный период и оказывают выраженный эффект на желудочковую проводимость с более длительными рефрактерными периодами и более гомогенным распределением, предотвращающим механизмы re-entry. Кроме того, уменьшают скорость проводимости АВ-узла, препятствуя развитию в этой области аритмий, вызванных механизмом re-entry.

3 Класс: бретилиум, амиодарон, дофетилид, соталол и ибутилид. Действуют на калиевые каналы и увеличивают абсолютный рефрактерный период путем продления потенциала действия, обусловленного замедлением реполяризации.

4 Класс: Антагонисты кальция, например, верапамил, бепридил, дилтиазем. Блокируют медленные кальциевые каналы, поэтому являются особо эффективными там, где находятся физиологические (СА и АВ узлы) или патологические (периинфарктные зоны) медленные волокна. Используются при гиперкинетических суправентрикулярных аритмиях, обусловленных механизмом re-entry, и при

78

12. Антитромботические препараты

гиперкинетических желудочковых аритмиях в сверхострой фазе инфаркта.

5 Класс: аденозин, дигиталис и магний. Различие между разными классами не всегда четкое, поэтому часто наблюдаются «cross-over», одно и то же ЛС причисляется разными авторами к разным классам, например, бунафтин, который относят иногда к 1, а иногда к 3 классу. Табл. 12.0.1 Сравнение различных классов антиаритмических препаратов (Vaughan Williams, Current Therapy 2006) Класс Электрофизиологические эффекты

Клинические показания / Возможные побочные эффекты:

1a

Скорость медленной и быстрой деполяризации Реполяризация APD TP ERP Соотношение ERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии / Пируэтная тахикардия проаритмии

1b

V max Реполяризация APD ERP Соотношение ERP/APD

Желудочковые аритмии / Проаритмии

1c

↔ Реполяризация ↔ APD проводимость

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /Проаритмии, брадикардия АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

2°

V max ERP СоотношениеERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /брадикардия, АВ-блокада, астма

3°

APD

Желудочковые аритмии

Реполяризация

/Пируэтная тахикардия

ERP

брадикардия

Соотношение ERP/APD 4°

Скорость медленной деполяризации Суправентрикулярные APD

аритмии /синусовая брадикардия, АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

Легенда: повышение или продление; сокращение; ↔ минимальный эффект Продолжительность потенциала действия (APD) Пороговый уровень потенциала (TP) Длительность эффективного рефрактерного периода (ERP) Скорость быстрой деполяризации (V max)

79

12. Антитромботические препараты

Табл. 12.0.2 Эффект различных антиаритмических ЛС на структуры сердца Лекарственные средства (группа) Структура сердца

Мембраноβ блокаторы Амиодарон стабилизаторы (3) (2) (1A) (1B) (1C)

Верапамил (4)

Синоатриальный узел

–

–

–

+

+

±

Предсердие

+

–

±

–

+

–

Дополнительные пути + введения

±

+

–

+

– +

АВ-узел

–

–

+

+

+

Система Гис-Пуркинье +

±

+

–

–

–

Желудочек

+

+

±

+

±

+

+ Эффективен; – Неэффективен; ± Возможный эффект. Дозировки приведены в соотношении с базовым хинидином. Табл. 12.0.3

1A

1B

1C 2

3 4

Эффективность различных ЛС при аритмиях Предсердные

Желудочковые

++ ++ ++ +

++ ++ ++ +

{

Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Моразицин

{

Флекаинид Пропафенон

+++ +++

+++ +++

Пропранолол Ацебутол Эсмолол

++ ++ ++

+ ++ ++

Амиодарон Бретилиум

+++

+++ +++

Верапамил Дилтиазем

++ ++

{ { { {

Лидокаин Мексилетин Токаинид

++ + +

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА zz ДИГИТАЛИС При лечении аритмии требуются более высокие дозировки, чем при сердечной недостаточности (см. гл. 8). zz ХИНИДИН Существует множество лекарственных форм, поэтому необходимо учитывать эквивалентность действия: 200 мг базового хинидина соответствуют 275 мг бисульфата, 290 глюконата, 110 гидрохинидина, 330 полигалактуроната, 100 фенилэтилбарбитурата и 333 арабогалактана. Гидрохинидина гидрохлорид Гидрохинидин Ретард капс 250 мг предпочитается для длительной терапии.

80

12. Антитромботические препараты

Эффекты

XX отрицательный хронотропный XX отрицательный инотропный

(слабое действие)

XX уменьшает проницаемость

кардиомиоцитов для K+

XX отрицательный дромотропный XX отрицательный батмотропный XX уменьшает периферическое

сопротивление

Быстро всасывается в кишечнике. Достигает пика концентрации в крови в течение 2-4 часов. 40% выводится в течение 6 часов, 75% в течение 12 часов, 90% в течение 24 часов. При п/о приеме каждые два часа достигает плато в течение 10-12 часов; при приеме с интервалом в 4 часа достигает плато в течение 48-96 часов. При в/м введении действие развивается через 10 мин и достигает максимума через 1-2ч. В/в путь введения на сегодняшний день применяется редко, поскольку доступны более безопасные ЛС (см. гл. 30). Элиминируется в основном почками. Оптимальный уровень в крови: 2-5 мг/л (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Токсический эффект развивается при уровне, превышающем 10 мг/л. Состояние гипокалиемии может обусловить появление устойчивости к хинидину. Назначение пациенту, прошедшему курс дигитализации, может привести к дигиталисной интоксикации, по механизму пока неизвестному, в таких случаях лучше сократить дозировку дигиталиса вдвое и начинать с поддерживающих доз хинидина; пример лечебной терапии: гидрохинидин ретард 1-2 таб 2 раза в день + ланоксин 0,125 мг/сут. Сочетание с амиодароном повышает концентрацию хинидина в крови с риском развития тяжелых аритмий. На сегодняшний день данный препарат используется реже из-за риска внезапной смерти (1%-2%), вероятно, обусловленного желудочковыми аритмиями. Пируэтная тахикардия является возможной причиной синкопального состояния, вызванного хинидином, может развиваться даже при низких дозах и усугубляется гипокалиемией, гипомагниемией и брадикардией. Длительная терапия в случае фибрилляции предсердий способствует повышению смертности от 0,8 до 2,9/год. Насыщение хинидином XX В случае фибрилляции или трепетания предсердий, некоторые авторы обеспечивают насыщение препаратами дигиталиса, прежде чем приступить к применению хинидина, в связи с риском возникновения трепетания предсердий с проводимостью 1:1, как последствие тахикардии и коллапса. Однако, с другой стороны, дигиталис и хинидин оказывают противоположные эффекты на предсердие, следовательно, насыщение дигиталисом может уменьшить вероятность успеха насыщения хинидином. В любом случае, уместно предварительное применение агента, блокирующего АВ-узел; дигиталиса, амиодарона или бета-блокатора, для уменьшения риска возникновения тахикардии.

XX Прежде чем приступить к насыщению хинидином, сперва следует ввести лишь 200 мг, для проверки возможного наличия у пациента гиперчувствительности или идиосинкразии к лекарственному средству.

XX 300-400 мг/6 ч в течение 3 дней (при ежедневном однократном проведении ЭКГ), отменить при отсутствии достижения результатов через 72 ч. Другие, однако более рискованные, методы насыщения хинидином:

12. Антитромботические препараты

81

Соколов: 5-кратный суточный прием с интервалом в 2 ч, начиная с 200 мг и повышая на 100 мг/сут вплоть до конверсии или до появления признаков токсичности. Левин: 3-кратный суточный прием с интервалом в 4ч, начиная с 200 мг и повышая на 200 мг каждую дозу вплоть до максимума 3г/ сут. 200 мг/6 ч с 1 по 3 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/4 ч с 4 по 8 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/3 ч с 9 по 13 день, при отсутствии эффекта – поменять лекарственное средство. Поддержка: 200 мг/6ч. Показания ПротиПротивопоказания XX предсердные экстрасистолии XX АВ-блокада 2-3 степени XX фибрилляция предсердий XX сердечная XX суправентрикулярная недостаточность тахикардия XX дигиталисная XX желудочковые экстрасистолии интоксикация (в двух последних случаях не XX удлиненный интервал QT является препаратом первого XX пороки сердца выбора) Побочные эффекты XX диарея, тошнота, рвота XX парестезия, мышечный паралич XX удлинение интервала QT, предрасполагающее к развитию желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий XX скотома, тиннитус, головокружение, цефалгия XX тромбоцитопения, гемолитическая анемия XX крапивница, дерматит, жар, протеинурия

гипотензия (особенно при в/в введении) и аритмии (при высоких дозах) XX расширение комплекса QRS (отменить прием лекарства, если произошло расширение на 50% у здорового индивидуума или на 25% у индивидуума с нарушением внутрижелудочковой проводимости) XX повышает активность производных дикумарола и дигиталиса, когда как амиодарон усиливает его действие XX депрессия сократительной функции миокарда XX

Если появляются признаки интоксикации, следует приостановить прием лекарственного средства и, при необходимости, вводить лактат, бикарбонат натрия или проводить гемодиализ. zz ПРОКАИНАМИД Прокаинамид Прокаинамид амп в/м или в/в 500 мг. Быстрое всасывание в кишечнике с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 60 мин. При в/в введении эффект развивается только через 5-10 мин. Период полураспада 3-4 ч. Элиминация почечная. За исключением чрезвычайных ситуаций, внутримышечный путь введения предпочтителен внутривенному. Необходимый уровень в плазме крови: 4-10 мг/л. Токсические эффекты развиваются при уровне, превышающем 12 мг/л. Показания XX желудочковые экстрасистолии XX желудочковые тахикардии

82 XX

12. Антитромботические препараты суправентрикулярные аритмии (не препарат первого выбора)

Имеет практически такие же показания, что и ксилокаин, который часто применяется в/в в острой фазе, а прокаинамид вводится п/о в качестве поддержки. Его применение уменьшилось после введения других лучше переносимых лекарственных средств. Возможно также применение в острой фазе: 200 мг (2 мл) в/в в течение 2 мин, затем 100 мг/5 мин вплоть до максимальной дозы 1 г. Поддержка 2-6 мг/мин. Поддерживающая доза п/о составляет 300 мг/4 ч. Противопоказания: астма, СКВ, миастения, гипокалиемия, нарушения проводимости и сердечная недостаточность. В случае сердечной декомпенсации, сначала следует обеспечить насыщение тканей дигиталисом. Необходимо проявлять осторожность, применяя данный препарат при нарушениях АВ-проводимости. Противопоказан пациентам с пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Побочные эффекты XX гипотензия, брадикардия, депрессия сократительной функции миокарда, расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT XX спутанность сознания, бессонница XX гематологические нарушения (агранулоцитоз 0,5%)

лекарственные волчаночные синдромы (только вследствие продленных терапий), которые могут продолжаться вплоть до нескольких месяцев после отмены ЛС XX аритмии (только при высоких дозах) XX жар, сыпь, тошнота, рвота и диарея XX

Повышению его концентрации в крови может способствовать комбинация с амиодароном, циметидином, ранитидином и триметопримом. На сегодняшний день используется редко. zz ДИЗОПИРАМИД Дизопирамид Ритмодан капс 100 мг, таб ретард 250 мг. Обладает аналогичным хинидину действием, но в отличие от него лучше переносится и порой менее эффективен. Обладает антихолинергическим и отрицательным инотропным действием (Shen, Current Therapy 2002). Данный препарат применяется в основном для поддерживающей терапии. Хорошо абсорбируется п/о (80-100%), достигая пика концентрации в крови через 2 ч, период полураспада 5-6 ч. Элиминация почечная. Показания Предсердные и желудочковые экстрасистолии, поддержка синусового ритма. Противопоказания АВ-блокада, пороки сердца, глаукома, простатическая гипертрофия, гипокалиемия, удлинение интервала QT, сердечная декомпенсация или шок. Должен быть отменен, в случае удлинения комплекса QRS более, чем на 25%. Побочные эффекты Расстройства кишечника, антихолинергические эффекты, такие как сухость в глотке и задержка мочи, цветные видения, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, нервозность, агранулоцитоз и сердечная декомпенсация со сниженной фракцией выброса (ФВ)

12. Антитромботические препараты

83

(что очень важно), способствует удлинению интервала QT и оказывает проаритмический эффект. Терапевтический уровень в плазме крови: 2-8 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Является более эффективным для поддержания, чем для восстановления синусового ритма. Производные дикумарола усиливают его действие. Ударная доза: 400-600 мг/сут. Поддерживающая доза: 300 мг/сут. Дозировка при в/в введении: 2 мг/кг в течение 3 мин, затем 20 мг/мин. zz БУНАФТИН Обладает аналогичным прокаинамиду и лидокаину действием, но более сильным отрицательным хронотропным и меньшим отрицательным инотропным и дромотропным действиями. Противопоказания: АВ-блокада, сердечная недостаточность, гипокалиемия и удлинение интервала QT. В острой фазе: разводить 1/3 ампулы в 10 мл физиологического раствора, затем вводить путем инфузии в течение 30 мин одну ампулу, разведенную в 100 мл. Поддерживающая доза: 2-4 таб/сут. Побочные эффекты: при п/о приеме расстройства кишечника и при в/в введении головокружение, ушной шум, ощущение жара и нарушение атриовентрикулярной проводимости. zz МОРАЦИЗИН Морацизин Этмозин паст 200-250-300 мг (не в продаже в Италии). Был разработан в России, затем одобрен в США. Используется при особых формах желудочковых аритмий. Относится к 1 классу, но обладает характеристиками как подгруппы А, так и подгруппы С. Уменьшает на 75% аритмии у 2/3 всех пациентов. Дозировка 200-300 мг/8 ч. Побочные эффекты: эпигастральное жжение, брадикардия, сердечная недостаточность, впервые возникшая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия, тошнота, головокружение, цефалгия. Важность препарата еще предстоит установить. zz ЛИДОКАИН Лидокаин Ксилокаин. Применяется внутривенно в терапии острой фазы заболеваний, благодаря короткому периоду полураспада, 1-3 ч после насыщения тканей. Оптимальный уровень содержания в крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обычно следует начинать с в/в введения 1-2 мг/кг струйно (в течение 2 мин), затем 250 мл 5% раствора глюкозы с 1 г ксилокаина в течение 5-10 ч. Дозировка в продленной терапии для взрослых составляет: 1-4 мг/мин, для детей: 0,1-0,4 мг/мин (25-50 мкг/кг/мин). Уместно двукратное сокращение дозировки, если пациент старше 70 лет, находится в состоянии шока, страдает от сердечной декомпенсации или печеночной недостаточности. Уровень препарата в крови может упасть ниже терапевтического диапазона через 20-40 мин после введения болюса и начала инфузии. Во избежание такого терапевтического «пробела» возможно введение второго болюса 1 мг/кг через 15 мин после начала инфузии и повторно еще через 15 мин. Препараты ксилокаина имеют вариабельную концентрацию, в любом случае 1 мл с концентрацией 1% = 10 мг, 1 мл с концентрацией 2% = 20 мг. Данное ЛС, используемое также в качестве местного анестетика, не оказывает действия при п/о введении и редко применяется в/м.

84

12. Антитромботические препараты

Пропранолол и циметидин могут снизить его клиренс, а сочетание с токаинидом или мексилетином способствует развитию неврологической токсичности, вызванной лекарством. Является менее эффективным, по сравнению с амиодароном и прокаинамидом, за исключением случаев активных ишемических состояний (Hongo, Current Therapy 2007). Показания Противопоказания XX желудочковые аритмии XX гиповолемия (­экстрасистолия, тахикардия) XX нарушения XX в качестве профилактического АВ-проводимости средства при инфаркте миокарда XX брадикардия Побочные эффекты развиваются, как правило, в результате уровня препарата в крови, превышающего10 мкг/мл или доз выше 5 мг/мин. гипотензия (только в результате высоких доз) XX диплопия XX дезориентация XX потоотделение и рвота XX

судороги, нарушение сознания вплоть до комы XX депрессия респираторных центров XX

zz ДЕФИНИЛГИДАНТОИН Дефинилгидантоин Динтоин таб 100 мг, Аурантин амп в/м или в/в 250 мг/5 мл. Отлично всасывается в ЖКТ. При в/в введении действует почти сразу (30-60 мин). Период полураспада 14-36 ч. Оптимальный уровень в крови: 5-20 мг/л. Показания: желудочковые и суправентрикулярные аритмии, особенно вызванные дигиталисной интоксикацией. При аритмиях, не обусловленных дигиталисной интоксикацией, препарат является 2-3 выбором. Дозировка: п/о: в 1-й день 1000 мг, во 2-й день 500 мг, в третий и последующие дни 300 мг. При в/в введении: 250 мг (или 2-4 мг/кг) в течение 5 мин, затем 100 мг/15 мин до достижения желаемого эффекта. Не разводить в растворе глюкозы. Вводить болюсно, а не путем периферической перфузии, так как, имея pH 11, он может вызвать флебит. Его использование сократилось после введения новых более эффективных и лучше переносимых лекарственных средств. Побочные эффекты: редкие и возникают при уровне, превышающем 30 мг/л. Нистагм, неврологическое и умственное расстройство вплоть до комы, уменьшение сократимости миокарда и респираторная депрессия, мегалобластическая анемия, как результат взаимодействия с фолатами. Внутримышечный путь введения не используется, поскольку имеет нерегулярную абсорбцию и может вызвать тканевой некроз. Усиливает активность производных дикумарола и снижает концентрацию хинидина в крови. zz МЕКСИЛЕТИН Мексилетин Мекситил капс 200 мг, амп в/в 250 мг (не в продаже в Италии). Антиаритмический препарат, обладающий мощным мембранодепрессорным эффектом (но не симпатолитическим) и сильным противосудорожным действием. Подобен лидокаину, но менее эффективный. При пероральном применении, даже если продленном, переносится хорошо. Фенитоин, рифампицин и курение сигарет ускоряют его катаболизм и уменьшают концентрацию в крови.

85

12. Антитромботические препараты

Показания: желудочковые аритмии, в особенности постинфарктные или дигиталисные. Противопоказания: брадикардия, гипотензия, сердечная блокада и недостаточность. Побочные эффекты: расстройства кишечника, сонливость и усиление тремора у больных с синдромом Паркинсона, парестезия, атаксия, печеночная токсичность, дискразия крови, зрительные расстройства, спутанность сознания, гипотензия и брадикардия. Ударная доза: 600-800 мг п/о. При в/в введении: 250 мг в течение 5-10 мин, за которыми последуют 250 мг в течение 1 ч, потом 250 мг в течение 2 часов и, наконец, 0,05-1 мг/мин. Поддерживающая доза: 200 мг/8 ч п/о (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005). zz ПРОПАФЕНОН Пропафенон Ритмонорм таб 150-300 мг, капс 325-425 мг, амп в/в 70 мг. Хорошо абсорбируется при п/о введении. Особо эффективен в лечении суправентрикулярной аритмии, желудочковой тахикардии и WPW-синдрома. Обладает аналогичным амиодарону эффектом, но более сильным и менее отрицательным инотропным эффектом по сравнению с дизопирамидом. Противопоказания: сердечная недостаточность, пороки сердца, сердечный шок, тяжелая брадикардия, нарушения АВ-проводимости, значительные электролитические нарушения, тяжелые обструктивные заболевания легких и выраженная гипотензия. Метаболизируется печенью, экскретируется почками. Побочные эффекты: антимускариновые, такие как сухость в глотке, соленый привкус во рту, запор, цефалгия, головокружение, расплывчатое зрение, скотома, расстройства кишечника и брадикардия, расширение комплекса QRS (отменить, если превышает 20%), усугубление аритмии и сердечной недостаточности, повышение уровня трансаминаз и холестатический гепатит. Табл. 12.1.1 Длительная антиаритмическая терапия: критерии выбора лекарственных средств Лекарство Хинидин Дизопирамид Прокаинамид Мексилетин Пропафенон Флекаинид β блокаторы Амиодарон Верапамил (Дилтиазем) Дигиталис

Профилактика Терапия ЭЖР Профилактика ЖТ ФП

Профилактика синдрома WPW

++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

0

0

++

0

Препарат выбора: + + + ; Применение целесообразно: + + ; Возможное применение: + ; Не показание: 0. ЖТ = желудочковая тахикардия; ЭЖР = эктопические желудочковые ритмы; ФП = фибрилляция предсердий; синдром WPW = синдром преждевременного возбуждения желудочков

Усиливает эффект дигиталиса, β-блокаторов, хинидина и варфарина.

86

12. Антитромботические препараты

Дозировка: п/о 150-300 мг/8 ч (Chung, Current Therapy 2004), в/в: 0,5-2 мг/кг в течение 5-10 мин, затем 1 мг/мин, разведенный в 5% растворе глюкозы. Терапевтический уровень 0,5-1,8 мкг/мл. Является одним из наиболее используемых ЛС. zz ФЛЕКАИНИД Флекаинид Алмаритм таб 100 мг, амп для стационарного применения 150 мг. Применяется при желудочковых аритмиях, в дозах 100-300 мг/ сут, показал умеренную эффективность, но из-за побочных эффектов (головокружение, скотома, цефалгия, парестезия, уменьшение остроты зрения, импотенция, усугубление аритмии и декомпенсации, АВ-блокада), его использование следует ограничивать случаями тяжелых и опасных форм гиперкинетической желудочковой аритмии, не отвечающих на более испробованные или лучше переносимые ЛС. Противопоказан при блокадах сердца, у пациентов с ишемией и пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Его применение в постинфарктный период у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией было ассоциировано с двукратным повышением смертности. Длительный период полувыведения позволяет принимать его каждые 12 ч. Терапевтический уровень: 0,2-1 мкг/мл. В связи с отрицательным инотропным эффектом, не рекомендуется в случаях низкой фракции выброса или в сочетании с верапамилом или дизопирамидом. В лечении желудочковой аритмии эффективнее, чем хинидин, дизопирамид и амиодарон. Его применение целесообразно при WPW-синдроме с фибрилляцией предсердий. zz β-БЛОКАТОРЫ См. гл. 7 пар. 2 XX Показания: предсердные аритмии (особенно дигиталисные), аритмии, обусловленные повышением адренергического тонуса (гиперкинетический синдром, гипертиреоидизм и т.д.), суправентрикулярные тахикардии (препарат второго выбора).

XX Дозировка: п/о: 10-40 мг/8 ч пропранолола; в/в: развести 1-3 мг пропранолола в 50 мл 5% раствора глюкозы и вводить медленно, не более 1 мг/мин (0,075-0,15 мг/кг). Начало действия через 4 мин, продолжительность 3 ч. Если в течение 3 мин нет никакой ответной реакции, повторить начальную дозу, но не превышая общей дозы 0,15 мг/кг/6 ч. Благодаря короткому периоду полураспада, целесообразно применение эсмолола (см. гл. 7). zz АМИОДАРОН Амиодарон Кордарон капс 200 мг, амп 150 мг. Используется при фибрилляции предсердий и желудочковой аритмии устойчивой к другим лекарственным средствам. Является одним из наиболее эффективных препаратов, используемых в длительной терапии, его большое преимущество в том, что может применяться в случае низкой фракции выброса. Лекарство очень эффективное и полезное при неотложных состояниях, однако его использование в длительных терапиях ограничено многочисленными побочными эффектами: тошнота, цефалгия, брадикардия, гипотензия, желто-коричневый микроосадок в роговице глаза, обычно бессимптомный (обратимый в течение 2-3 месяцев и предотвратимый путем прерывания терапии на одну неделю каждые 1-2 месяца), фотофобия, яркие сине-зеленые сияния, расплывчатое зрение, пигментация кожи (в результате терапии, продленной на

12. Антитромботические препараты

87

более 4-6 месяцев), в 10% случаев наблюдается фотосенсибилизация, не требующая отмены лекарства (избегать солнечного света или использовать солнцезащитные средства), удлинение интервала QT, ретроперитонеальный фиброз (обратимый и развивающийся лишь при высоких дозировках), в порядке исключения, треморы, периферическая нейропатия и интерстициальные болезни легких (2,5%), имеющие смертельный исход в 10% случаев, гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз (10%), усугубление аритмии. Тиреотоксикоз (см. гл. 65 пар. 5). Непрерывное лечение на протяжении более 6 месяцев может иметь негативное влияние на деятельность щитовидной железы (каждая таблетка содержит 75 мг йода), приводя к гипотиреоидизму в 3% случаев или бессимптомному повышению уровня тиреотропного гормона в 17% случаев (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Следует проявлять осторожность в его применении на фоне брадикардии, нарушений атриовентрикулярной проводимости, гипотромбинемии. Усиливает действие дигиталиса, хинидина, препаратов группы дикумарина, дизопирамида, дилтиазема, пропафенона, мексилетина, прокаинамида, бета-блокаторов, антагонистов кальция и анестетиков. Противопоказания: синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада, нарушения проводимости трех ветвей пучка Гиса и гипотензия, тиреопатия и беременность (риски для щитовидной железы плода). Ударные дозы п/о: 3 капс/сут в течение 5-10 дней, затем 2 капс/сут в течение еще 5-10 дней; для поддержки: 1-2 капс/сут в течение 5 дней/нед. Другие авторы рекомендуют более высокие дозы: 4-8 капс/сут в течение 1-3 недель, затем ½-2 капс/сут (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Препарат в ампулах в/в 150 мг/3 мл (для стационарного применения) показан в случае предсердной экстрасистолии или трепетания, синусовой или узловой тахикардии, желудочковой экстрасистолии или тахикардии. Ударные дозы в/в: 150 мг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин в течение 6 ч, после чего 0,75 мг/мин до 24го часа (Massie, Current Med. Diag. Treat.2005). Поддерживающие дозы вводятся п/о (см. выше). Дозировка в течение первой недели составляет 10-15 г. Терапевтический уровень в плазме крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz ДРОНЕДАРОН Мультак таб 200 мг. Доза: 400 мг/12 ч. Метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Аналог амиодарона, лишен йода, менее липофильный и обладает более коротким периодом полураспада (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы путем α и β адреноблокирующего эффекта (The Med. Letter 1322; 2009). Показания: одобрен FDA для лечения пароксизмальной или продолжительной непостоянной фибрилляции предсердий или трепетания предсердий (The Med. Letter 1380; 2012). Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, сыпь, фоточувствительность, удлинение интервала QT, однако не вызывает расстройств щитовидной железы, легких и зрения (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Может привести к повреждению печени и к тяжелой печеночной недостаточности, поэтому рекомендуется проведение мониторинга печеночных ферментов (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказания: сердечная недостаточность IV или

88

12. Антитромботические препараты

II-III функционального класса с недавно состоявшимся эпизодом декомпенсации, АВ-блокада 2-3 степени, патологии синусно-предсердного узла или брадикардия <50 ударов в минуту и беременность (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Его рекомендуется использовать только в краткосрочных и среднесрочных курсах лечения и избегать в случае постоянной фибрилляции предсердий (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Является умеренным ингибитором CYP3A4 и 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009).

15% биодоступность увеличивается в 3-4 раза при приеме во время еды (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). При сочетании с варфарином, статинами, дигоксином и другими препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3A, их дозировки необходимо сокращать (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Менее эффективен, чем амиодарон (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Дозировка подлежит коррекции в зависимости от массы тела, возраста и клиренса креатинина (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Теофиллин и кофеин снижают его эффект, а дипиридамол усиливает его (Sandesara, Current Therapy 2008). zz БРЕТИЛИЯ ТОЗИЛАТ Бретилия тозилат Бретилат амп 2 см3 = 100 мг (не в продаже в Италии). Блокирует трансмиссию через постганглионарные симпатические нервные волокна. Ингибирует освобождение норадреналина и блокирует обратный захват адреналина и норадреналина, усиливая таких образом эффект введенных катехоламинов. Показания: желудочковые аритмии (тахикардия и фибрилляция), остается в резерве для устойчивых случаев, в 50% которых является эффективным. Обладает, в отличие от других, положительным инотропным действием, возможно, в связи с повышением чувствительности сердца к эндогенным катехоламинам. Дозировка: в/в 5-12 мг/кг, разведенные в 50 мл 5% раствора декстрозы, вводить в течение 5-10 мин (может появиться рвота). Действие развивается через 15 мин. Спустя 5-10 мин возможно повторное введение 5-10 мг/кг. Поддержка: 5-10 мг/кг/6 ч в течение 8 мин. Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5-1,5 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для в/м применения не назначать более 150 мг на каждую точку или область введения. Противопоказания: недавний инфаркт, феохромоцитома, атеросклероз головного мозга или коронарных артерий. Данный препарат в прошлом использовался также в качестве гипотензивного средства (гипотензивное действие аналогично гуанетидину, но отличается тем, что не обуславливает истощения норадреналина). Побочные эффекты: тошнота, рвота, сыпь, расстройства почек, гипотензия (если пациент не лежит на спине). zz ВЕРАПАМИЛ Верапамил Изоптин др 40-80 мг; таб ретард 120 мг; амп в/в 5 мг. Относится к группе антагонистов кальция (см. гл. 5). Применение: в тяжелых случаях следует начинать с 5 мг в/в, медленно и под контролем электрокардиографии, повторное введение через 10 мин при отсутствии эффекта. Доза 70-150 мкг/кг. Оптимальный уровень содержания в крови: 0,1-0,4 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

12. Антитромботические препараты

89

Нецелесообразно превышение общей дозировки, равной 12 мг. После достижения ответной реакции следует переходить на поддерживающую терапию в дозах 40-80 мг/8ч п/о. Абсорбция п/о составляет 90%. Действие развивается в течение 2 мин при в/в введении и в течение 2 ч при пероральном. Максимальный эффект достигается через 10-15 мин в/в и через 5ч п/о. Период полураспада 7 ч. Побочные эффекты: тошнота, недомогание, гипотензия, головокружение, приливы жара, цефалгии, периферические отеки и редко гиперплазия десен, гиперпролактинемия, галакторея и довольно выраженный запор (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При быстром в/в введении может развиться гипотензия и временная блокада сердца. Показания: экстрасистолия и фибрилляция предсердий, суправентрикулярные тахикардии (более слабое действие при синусовых тахикардиях). Используется также при стенокардии. Не будучи β-адреноблокатором может применяться в тех случаях, когда они противопоказаны. Противопоказания: кардиогенный шок (обладает отрицательным инотропным действием), инфаркт в острой фазе, АВ-блокада 2-3 степени, дигиталисная интоксикация, декомпенсированные болезни сердца (в этом случае может применяться, проявляя осторожность, после дигитализации) и WPW-синдром. Не сочетать с дизопирамидом, комбинация с бета-блокаторами или хинидином требует проявления осторожности, в связи с риском развития гипотензий. Повышает вплоть до 75% концентрацию дигиталиса, поэтому в случае применения полных дозировок, следует уменьшить вдвое дозы дигиталиса. Усиливает активность препаратов дикумарина, снижает метаболизм карбамазепина (см. гл. 76), повышая его нейротоксичность, поэтому требуется двукратное сокращение дозы карбамазепина, особенно если верапамил применяется в высоких дозах (360 мг/сут). zz ДИЛТИАЗЕМ Дилтиазем Дилзем. Дозировка в/в 0,25 мг/кг в течение 2 мин, в случае отсутствия ответной реакции повторно через 15 мин в дозировке 0,35 мг/кг. Поддерживающая доза составляет 5-15 мг/час путем перфузии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка п/о 30-90 мг/8 ч. Полное описание – см. главу 5. zz АДЕНОЗИН Аденозин Креносин амп 6 мг/2 мл. α1-агонист, применяемый внутривенно, очень эффективный для остановки суправентрикулярной аритмии, вызванной механизмом re-entry, вовлекающей АВ узел. Из-за короткого периода полураспада (9-12 сек), многие его предпочитают верапамилу для лечения суправентрикулярной тахикардии, связанной с гипотензией (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 6 мг в течение 1-3 мин, повторно через 1-3 мин, с максимальной дозой 12 мг для двукратного приема (Sandesara, Current Therapy 2008). Эффективен в 95% случаев тахикардии, вызванной механизмом re-entry (Sandesara, Current Therapy 2008). Применяется в целях диагностики трепетания, хоть и не может его конвертировать, так же, как не может преобразовать многоочаговую

90

12. Антитромботические препараты

предсердную тахикардию и фибрилляцию предсердий (Sandesara, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: временное диспноэ, приливы жара и легкая гипотензия, выраженная брадикардия с длинными перерывами (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан в случае WPW-синдрома или пересадки сердца (Sandesara, Current Therapy 2008). zz ИБУТИЛИД Ибутилид Корверт амп в/в 10 мл (87мкг/мл). Применяется внутривенно в дозировке 1 мг в течение 10 мин, повторно 1 раз. Полезен в 60% случаев трепетания и в 50% случаев фибрилляции предсердий. Следует обеспечивать мониторинг состояния пациента в течение 4 ч после введения препарата из-за риска проаритмического эффекта. Побочные эффекты: удлинение интервала QT (избегать сочетания с препаратами, обладающими аналогичным эффектом) и пируэтные тахикардии в 5% случаев. Не вызывает гипотензии. Усиливает ответную реакцию на кардиоверсию, но его следует избегать при низкой сократимости миокарда. zz ДОФЕТИЛИД Дофетилид Тикосин (не продается в Италии). Селективно блокирует один тип калиевых каналов, продлевая потенциальное действие и интервал QT, следовательно, следует избегать сочетания с ЛС, обладающими аналогичным эффектом, такими как соталол, амиодарон, трициклические средства и т.д. Концентрация препарата в крови повышается циметидином, кетоконазолом, ко-тримоксазолом, верапамилом и т.д. Слабое взаимодействие с препаратами группы дикумарина. Побочные эффекты: цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия в 0,8% случаев и в 3%, если наблюдается дисфункция левого желудочка (Massie, Current Med.Diag. Treat.

2005). Сократить дозировку в случае почечной недостаточности (Hongo, Current Therapy 2007). В 30% случаев фибрилляции предсердий в острой фазе эффект развивается в течение 6 ч с минимальными гемодинамическими последствиями (Chung, Current Therapy 2004). Прием данного препарата не связан со смертностью пациентов с низкой фракцией выброса. Дозировка 0,5 мг/12ч. Его применение пока что ограничивается исключительно стационаром. zz ВЕРНАКАЛАНТ Оказывает особо селективное действие в предсердиях на отсроченные ультрабыстрые потоки калия, а также блокирует натриевые и калиевые каналы (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Дозировка: 3 мг/кг в/в и 2 мг/кг через 15 мин в случае неудачи. Метаболизируется CYP2D6. Не доступен для перорального приема (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Одобрен в Европе для быстрой конверсии в случае недавней фибрилляции, ≤ 3 дней у хирургических больных, ≤ 7дней у нехирургических больных (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказан в случае гипотензии, тяжелой сердечной недостаточности, клапанной патологии сердца, удлиненных интервалов QT и брадикардии (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz Д РУГИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ АРИТМИИ XX

Токаинид Тонокард капс 400-600 мг, амп 10 мг/мл (не в продаже в Италии).

12. Антитромботические препараты

91

Аналогичен Ксилокаину, активен при п/о введении, достигает пика концентрации в крови через 1-4 ч. Период полураспада 12 ч. Дозировка: 200-400 мг/8 ч. Эффективная концентрация в крови: 5-10 мкг/мл. Показания: устойчивые желудочковые аритмии. Побочные эффекты (70%): расстройства кишечника и ЦНС, обратимые путем снижения дозировки; реже агранулоцитоз (0,2%), пневмония и легочный фиброз. Может сочетаться с мексилетином и хинидином, наряду со снижением доз и уменьшением побочных эффектов.

XX Энкаинид Энкаид таб 25-35-50 мг (не в продаже в Италии). Аналогичен предыдущему, показал хорошую эффективность при желудочковых аритмиях и хорошую переносимость. Дозировка 25 мг/6-8 ч. При длительной терапии было зарегистрировано повышение смертности. Побочные эффекты: атаксия, головокружение, диплопия, скотома, расстройства кишечника и в 10% случаев усугубление аритмии. В стандартных дозировках не оказывает отрицательного инотропного эффекта.

XX Лоркаинид Ремивокс (не в продаже в Италии). Аналогичен предыдущим, применяется в дозах 160-320 мг/6 ч.

XX Цибензолин: дериват имидазола, по структуре отличается от других и обладает свойствами 1, 3 и 4 классов антиаритмических средств. Дозировка: 65 мг/4-6 ч. Многообещающие: Ранолазин (см. гл. 25 пар. 2), помимо антиангинального, обладает также антиаритмическим действием (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).

XX

zz РАЗЛИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Реполяризирующие растворы Могут быть эффективными в случае экстрасистолии, вызванной дигиталисом и/или диуретиками, и суправентрикулярной тахикардии. В случае нормальной или низкой калиемии, следует назначать 500 мл 10% раствора декстрозы с инсулином (1 ЕД/3 г сахара) и 40 мЭкв калия (KCl). Вводить данный раствор со скоростью 100 мл/ч. Необходимо пристально следить за уровнем калиемии, который может упасть, не смотря на 40 мЭкв калия. Раствор называется «реполяризирующим». В случае гиперкалиемии возможно использование такого же раствора, но лишенного калия, для обеспечения проникновения калия в клетки крови. В случае угрозы водной перегрузки или сердечной недостаточности, возможно применение растворов глюкозы с более высокой концентрацией, например, 50%. Вспомогательная терапия (upstream-терапия): ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 оказывают действие на поддержку синусового ритма (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Сульфат магния Показания: аритмии на фоне аноксии и пируэтная тахикардия, особенно вызванная лекарственными средствами. 10%-20% препараты (1 мл = 100-200 мг). Вводится в/в 40-80 мг/кг. В качестве профилактики 1-2 г струйно (Sandesara, Current Therapy 2008).

92

12. Антитромботические препараты

Абсолютное противопоказание: нарушения проводимости и декомпенсация. Очень редкие побочные эффекты: легкая депрессия респираторных центров. Используется редко. Атропин (см. гл. 4) Используется при синусовой брадикардии и фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращения желудочков. Дозы: 0,01 мг/кг в/в или в/м.

2. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ КАРДИОВЕРСИЯ Используется в следующих случаях: XX фибрилляция предсердий (эффективность 93%) XX трепетание предсердий (эффективность 97%) XX суправентрикулярная тахикардия (эффективность 70%) XX желудочковая тахикардия (эффективность 98%) Противопоказания XX синусовая тахикардия XX дигиталисная аритмия XX пациенты с интолерантностью к хинидину и другим антиаритмическим средствам в поддерживающей терапии XX фибрилляция предсердий, вызванная гипертиреоидизмом (сначала следует обеспечить лечение ведущего заболевания) XX пациенты с коронаропатией при фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращений желудочков без дигиталиса XX полная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 13)

Техника

Осложнения XX ожоги в области установки электродов XX мышечные боли, вызванные резким сокращением XX повышение уровня ферментов CPK, ГОТ, ЛДГ (редко) XX отек легких (редко)

отмена дигиталиса и диуретических препаратов не менее чем за 2-4 дня; XX проводить антикоагулянтную терапию в течение последних 2-4 недель и на протяжении еще 2 недель и/или следует исключить при помощи эхокардиографии наличие тромбов; XX предварительное насыщение хинидином 24-48 ч (или альтернативными ЛС); XX общая анестезия (пациента следует крепко привязать к кровати); обильно смазать электроды дефибриллятора токопроводящей смазкой во избежание ожогов; XX расположить электроды: первый на 2-3 межреберный промежуток по правой грудинной линии, второй на левую часть межключичной области или сзади, эффективность одинаковая; XX разряд синхронизируется с ЭКГ, во избежание его попадания на «уязвимый» участок ST с последующей фибрилляцией желудочков; XX начинать с 50-100 Вт/сек при трепетании предсердий и 200 Вт/ сек при фибрилляции предсердий и суправентрикулярной тахикардии. Если эффект не развивается, следует повысить вольтаж до 360 Вт/сек с повторной подачей; XX

12. Антитромботические препараты

93

в случае появления желудочковой аритмии, вводить 50-100 мг ксилокаина в/в струйно. Некоторые используют ксилокаин в профилактических целях, другие – 0,4 мг атропина в/в; XX если развивается фибрилляция желудочков, следует выполнять несинхронизированный шок мощностью 400 Вт/сек; XX у пациентов, страдающих ожирением, возможно применение мультиполярных электродов-катетеров, один в коронарный синус, а другой – на латеральную стенку правого предсердия.

XX

3. ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ Подробнее

764; 2009

Epstein, Circulation 127; e283;2013, Tops, JACC, 54,

Экстренная

Подсоединить два электрода, расположенные на грудной стенке (у основания и у верхушки сердца), к генератору импульсов. Осложнения: ожоги, болезненные мышечные сокращения. Временная кардиостимуляция может быть болезненной и часто требует седации (Anderson, Current Therapy 2013). Проводится только в экстренных ситуациях и в течение нескольких секунд или минут, в то время, как подготавливаются другие методы стимуляции.

XX Чрескожное введение стимулирующего электрода-катетера непосредственно в стенку правого или левого желудочка (имеются серьезные риски повреждения коронарных сосудов или тампонады сердца).

XX

Временная

Иногда трансвенозный или транспищеводный электрод-катетер для внутрисердечной стимуляции может быть эффективным, когда другие терапевтические формы лечения терпят неудачу или противопоказаны. Часто успешно применяется в профилактике пароксизмальных тахикардий и фибрилляций желудочков. Ритм сокращения, необходимый для достижения «сверхвысокочастотного» захвата при отсутствии АВ-блокад, равен 120-150/ мин. Стимулирующий электрод-катетер следует поместить, под скопическим контролем, в правом предсердии. Является менее рискованным, по сравнению с желудочковым захватом, не требует анестезии и может проводиться даже при дигиталисной терапии.

Постоянная

XX

Внутрисердечная: с помощью трансвенозного электрода-катетера, расположенного в правом желудочке. В любом случае, может способствовать ремоделированию желудочков, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и преждевременной смерти (Anderson, Current Therapy 2013). Предпочтительные области: ушко правого предсердия, пучок Бахмана, верхушка правого желудочка, выносящий тракт желудочков, коронарный синус, левый желудочек (Anderson, Current Therapy 2013), планируя её таким образом, чтобы можно было свести к минимуму кардиостимуляцию желудочков (Anderson, Current Therapy 2013). В случае ремоделирования, возможен переход на ресинхронизирующую терапию (Tops, JACC 54, 764; 2009).

94

12. Антитромботические препараты

XX

Эпимиокардиальная: электрод прикрепляется к стенке желудочка. Путь введения может быть торакотомический, стернотомический и подмечевидный.

Показания к установке постоянного кардиостимулятора XX Врожденная симптоматическая АВ-блокада (коллапс, МАС и т.д.) или связанная с кардиопатией, кардиомегалией, декомпенсацией или если ритм сокращений не повышается в условиях стресса XX Необратимая хирургическая блокада продолжительностью более 30 дней. Блокада 3-2 степени (типа Мобитц I-II) XX Полная пароксизмальная АВ-блокада, прерывистая или вариабельная XX Полная АВ-блокада с относительно высоким ритмом сокращений вторичных водителей ритма XX Медленная фибрилляция предсердий, фибрилло-трепетание с нарушением АВ-проводимости XX Синоатриальная блокада, осложненная тахиаритмией XX Дисфункция синусового узла XX Приобретенная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 2) XX Симптоматическая синусовая брадикардия Причины неполадок Смещение электродов Инфекции Поломка электрода-катетера XX Истощение батареек XX XX XX

XX

Повышения порога (при эндокардиальном фиброзе, ишемических нарушениях, при применении ЛС и т.д.) для лечения кортикостероидами

4. ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ ДЕФИБРИЛЛЯТОР Подробнее

Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2014 Myerburg, JACC 54, 747; 2009, Adler, Circulation 127; 854; 2013

У взрослых XX Показан: Клинические -- Больным, пережившим остановку сердца, аспекты 12.4.1 вызванную фибрилляцией желудочков или устойчивой и гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардией -- При ФВ левого желудочка < 30%, обусловленной инфарктом миокарда спустя не менее 40 дней JAMA -- Пациентам с пороками сердца и ЖТ http://com4pub.com/ qr/?id=259 -- Пациентам в идиопатическом синкопальном состоянии, но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ -- Пациентам с дилатационной неишемической кардиомиопатией, но с ФВ ≤ 35% -- Пациентам с постишемической ФВ < 40%, но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ XX

Рекомендуется:

-- Пациентам в идиопатическом синкопальном состоянии, с

выраженной дисфункцией желудочка и дилатационной неишемической кардиомиопатией

12. Антитромботические препараты

95

-- Пациентам с устойчивой ЖТ, ожидающих трансплантации в -----XX

------

нестационарных условиях, страдающим от синдрома Бругада, с зарегистрированной в анамнезе синкопе или ЖТ Пациентам с катехоламинергической полиморфной ЖТ, при устойчивых ЖТ или синкопе, проходящих терапию бета-блокаторами Больным с саркоидозом сердца, миокардитом с гигантскими клетками и болезнью Шагаса Пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти При аритмогенной дисплазии правого желудочка, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти Пациентам с удлиненным интервалом QT, синкопе и ЖТ, проходящих терапию бета-блокаторами Проводить оценку: Пациенты с некомпактным миокардом левого желудочка ФВ ≤ 35% неишемическая I класса по NYHA Удлиненный интервал QT и факторы риска внезапной смерти Дисплазия сердца, сопровождаемая синкопе Семейные кардиомиопатии, которые ассоциируются с внезапной смертью

У детей XX Показан: -- Пережившим остановку сердца, не имеющую обратимых причин -- Пациентам с клиническими проявлениями устойчивой ЖТ и врожденного порока сердца XX

Рекомендуется:

-- При врожденных пороках сердца с возвратными идиопатиче-

скими синкопе, дисфункциями желудочков или индуцируемыми желудочковыми аритмиями

Примечание Необходимо проводить исследование анамнеза пациента на наличие наследственных заболеваний ионных каналов с риском внезапной смерти, таких как синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада или структурных заболеваний, таких как аритмогенная дисплазия правого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия и некоторые врожденные кардиопатии, которые, будучи редкими, недостаточно часто становятся предметом рандомизированных исследований (The Med. Letter 1304; 2009). Напомним, что установка дефибриллятора не лишена перипроцедуральных осложнений (Van Ress, JACC 58, 10; 2011), и, кроме того, вероятны риски искаженных результатов анализов, несвоевременной подачи разрядов с последующим возрастанием возбуждения и возможным повреждением миокарда (The Med. Letter 1304; 2009).

ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА

13

1. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Лекарственные средства, часто используемые из-за противовоспалительных свойств, действительно препятствуют дилатации сосудов, развитию местного отека, миграции лейкоцитов и отложению коллагена фибробластами вследствие механических, иммунологических, инфекционных и химических стимуляций. При высоких дозах оказывают также лимфоцитолитическое действие, поэтому применяются в лечении иммунных заболеваний и в терапии отторжения трансплантата. Ингибируют синтез простагландинов путем блокады фосфолипазы, ингибируя высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Механизм действия отличается от механизма действия НПВП (которые блокируют циклооксигеназу), что объясняет блокаду лейкотриенов (см. гл. 3). Быстро всасываются в ЖКТ и через 1-2 ч после приема достигают пика концентрации в крови. Метаболизируются в печени в пределах 80%. Пероральный путь введения предпочитается для длительной терапии, парентеральный – в неотложных ситуациях и «болюсный» – когда п/о введение невозможно.

Побочные эффекты

Их частота зависит от типа используемых кортикостероидов, дозировок и продолжительности терапии: XX гипергликемия, набор веса, нарушение метаболизма липидов; XX инсулинорезистентность; XX задержка Na, потеря K с мочой и отеки; XX замедленный рост и доброкачественная идиопатическая внутричерепная гипертензия в младенческом возрасте; XX гипертензия; XX нарушения зрения, миопия, катаракта, повышение внутриглазного давления; XX остеопороз (при терапии длительностью более 6 месяцев); XX нарушения ЦНС: раздражительность, эйфория и бессонница; XX пониженная устойчивость к инфекциям, повторное обострение ТБК; XX кушингоидная внешность; XX пептическая язва (в большинстве случаев язва желудка), больше зависит от дозировок, чем от длительности лечения; XX острые панкреатиты и атрофия поджелудочной железы; XX надпочечниковая недостаточность в момент прекращения терапии. Для профилактики подобного осложнения более целесообразно назначение кортикостероидов через день и постепенная их отмена, чем назначение АКТГ. Референтным кортикостероидным препаратом является преднизолон Дельтакортен таб 5-25 мг. Побочные эффекты, конечно, зависят от дозировок; например, при продолжительном лечении синдром Кушинга развивается редко при дозировках ниже 0,15 мг/ кг/сут, часто при дозах 0,5 мг/кг/сут и является почти правилом при дозировках, превышающих 1 мг/кг/сут. Высокодозовая терапия (> 0,5мг/кг/сут преднизолона) обусловливает пониженное всасывание кальция в кишечнике и повышенную почечную экскрецию, апоптоз остеокластов и

13. Антитромботические препараты

97

остеоцитов, пониженную функциональность остеобластов (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Необходимо мониторирование костной денситометрии, кальциурии и N-концевого телопептида, также при дозировках 0,1 мг/кг/сут, которые могут вызвать остеопороз. Бифосфонаты полезны для противодействия данным негативным эффектам на костную ткань, которые отмечаются также при аэрозольном введении, и снижают частоту переломов на 70% (см. гл.

73). У пациентов с гипоальбуминемией (< 2,5 г/100 мл) частота побочных эффектов увеличивается вдвое, поскольку 80% кортизола, как правило, связано с α глобулином (транскортин) и, в случаях его насыщения, с альбумином. Именно связанная с альбумином часть оказывает более сильное действие на клетки, чем свободная. В этих случаях, так же, как и в случае гипотиреоидизма и гепатопатии, дозировки следует снизить соответствующим образом.

Предупреждающие меры для минимизации побочных эффектов

Снизить дозировку, как только клиническая картина это позволит XX Вводить лекарство через день XX Контролировать вес и давление (особенно в первые две недели лечения) XX Часто проводить клинический анализ крови и контроль СОЭ, глюкозурии, калиемии XX Гиперпротеиновая диета, содержащая адекватное количество кальция XX Если развивается отек: ограничение потребления соли и жидкости и, при необходимости, назначение диуретиков XX Назначать KCl п/о (при продленном лечении) XX Назначать анаболизаторы (при продленном лечении) XX Никогда резко не прекращать терапию XX

Профилактика и терапия осложнений и вторичных эффектов

Рост массы тела: ограничение калоража Сахарный диабет: ограничение калорий и частично углеводов, если этого недостаточно, применять пероральные антидиабетические средства и, по мере необходимости, инсулин XX Психические расстройства: сокращение приема вплоть до отмены XX Псевдоопухоль головного мозга: сокращение приема вплоть до отмены XX Язва: H2-антигистаминные средства и ингибиторы протонной помпы (см. гл. 41) XX Остеопороз: сокращение приема, а лучше отмена ЛС или сочетание с бифосфонатами (см. гл. 73 пар. 1) XX Надпочечниковая недостаточность: короткие курсы лечения, меньшие дозировки и постепенная отмена.

XX Применять кортикостероиды короткого действия по утрам и переходить, как можно быстрее, на двойные дозы каждые 48 ч XX Инфекции: снижение дозировок и целенаправленная антибиотикотерапия (для профилактики туберкулеза см. гл. 59 пар. 13) XX XX

98

13. Антитромботические препараты

Гипертензия или отеки: уменьшение количества соли в диете и назначение диуретиков. Профилактика или терапия покраснения лица, кожных рубцов, гирсутизма и акне невозможна. Следует прервать терапию в случае психоза, васкулита, пурпуры, миопатии и панкреатита.

XX

Показания

Эндокринопатии Ревматические заболевания соединительных тканей: артриты, склеродермия и т.д.

XX Кожные заболевания: пузырчатка, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит XX Аллергические заболевания: бронхиальная астма, сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности XX Заболевания глаз: аллергические ириты и иридоциклиты XX Заболевания дыхательной системы: саркоидоз XX Заболевания крови: идиопатическая пурпура, гемолитическая аутоиммунная анемия XX Неопластические заболевания с проведением химиотерапии XX Заболевания ЖКТ: язвенный колит, болезнь Крона и т.д.

XX Неврологические заболевания: рассеянный склероз, миастения, отёк мозга и т.д.

XX XX

Противопоказания Абсолютные XX Пептическая язва (риск XX появления кровотечения и перфорации) XX Тяжелая артериальная гипертензия XX Выраженный остеопороз XX Психоз XX Тяжелый сахарный диабет XX Глаукома, катаракта, герпесный кератит XX Грибковые системные инфекции

Относительные XX Легкая форма гипертензии XX Легкая форма диабета XX Инфекции, ТБК XX Кардиопатии XX Почечная недостаточность (исключая нефроз) XX Дистиреоз (продленное лечение может вызвать угнетение активности щитовидной железы)

Меры предосторожности

Повышать дозы в случае стресса (например, хирургическая операция), следует помнить, что клиническая симптоматика может быть скрытой.

Флупреднизолон Бетаметазон

Флебокортид: Кортон: Ледеркорт: Декадрон: Урбазон: Урбазон растворимый: Солу-Медрол: Селектрен: Бентелан:

Дефлазакорт

Флантадин:

Гидрокортизон Кортизон Триамцинолон Дексаметазон Метилпреднизолон

амп 25-100-500-2000 мг таб 25 мг таб 4-8 мг, сироп 0,04% таб 0,75-0,5 мг амп 4-8 мг таб 4 мг ретард: таб 8 мг амп 8-20-40-1000 мг амп 40-125-500-1000 мг Не продается в Италии таб 0,5 мг; амп 1,5-5 мг таб R 1 мг, амп депо 1 мг таб 6-30 мг

99

13. Антитромботические препараты Табл. 13.1.1 Некоторые из наиболее распространенных природных и синтетических глюкокортикоидов Активность в зависимости от гидрокортизона Агенты

Гидрокортизон (кортизол) Кортизон

Преднизолон

НатрийПротивовоспа­­­ Топическая задерживающая лительная

Эквивалентная

Наиболее

Средняя

пероральная

распространенные

биологическая

доза (мг)

методы применения

активность

1

1

1

20

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

0,8

0

0,8

2.5

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

4

0

0,3

5

Пероральный

2-3ч

12-36ч

Преднизолон

4

0

0,3

5

Пероральный, инъекционный, топический

Метилпреднизолон

5

5

0

4

Пероральный, инъекционный, топический

Мепреднизон

5

0

4

Пероральный, инъекционный

Триамцинолон

5

Параметазон

10

Флупреднизолон

15

Глюкокортикоиды среднего действия 0 4 5 (если Пероральный, ацетонид: до инъекционный, 100) топический

7

0

2

Пероральный, инъекционный

0

1,5

Пероральный

12-36ч

12-36ч

12-36ч

Глюкокортикоиды длительного действия Бетаметазон

25-40

10

0

0,6

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Дексаметазон

30

10

0

0,75

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Флудрокортизон

10

10

Пероральный, инъекционный, топический

3,5ч

Дезоксикортон

0

0

Минералокортикоиды 250 2

20

0

Инъекциооный, таблетки для имплантации

Кортикостероиды для топического применения

Для кожного применения существует множество препаратов, различающихся по силе и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. табл. 13.1.2). Продолжительность действия определяет количество применений, например, Мометазона фуроат Алтозон 0,1% мазь, крем, лосьон является кортикостероидным препаратом средней мощности, который благодаря длительному периоду полураспада применяется 1 раз/сут. Целесообразно придерживаться правила, предусматривающего применение более мощных препаратов лишь в более устойчивых случаях, неразрешенных с помощью более слабых ЛС. Их применение (в особенности фторированных препаратов) должно ограничиваться короткими периодами, особенно при нанесении на кожу лица и в зонах высокого впитывания, таких как пах, мошонка и кожа черепа.

XX

100

13. Антитромботические препараты

Побочные эффекты топической терапии на кожу: атрофия кожи, рубцы, телеангиэктазия, пурпура, дисхромия, атрофия подкожной клетчатки, акне, вызванное кортикостероидами, бактериальные, вирусные и микотические инфекции. Побочные эффекты, так же, как и эффективность, могут быть усилены наложением окклюзионной повязки. Табл. 13.1.2

Классификация топических кортикостероидов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Максимальная мощность

Клобетазола пропионат - Клобезол Алобетазол Беклометазона дипропионат - Менадерм Дексаметазон - Флубазон Флуоцинонид - Топсин Галцинонид - Галцидерм

Высокая мощность

Средняя мощность

Бетаметазона бензоат - Бебен Бетаметазона дипропионат - Дипрозон Бетаметазона валерат - Эковаль Флуокортолона пивалат Дифлукортолона валерат- Теметекс Триамцинолон - Ассокорт Амцинонид, Гидрокортизона валерат, Мометазон - Алтозон Флуоцинолона ацетонид- Локалин Флуокортолона пивалат и капроат - Ультралан Дифлазон Гидрокортизона бутират - Ликоидон

Минимальная мощность

Гидрокортизон - Ленирит Метилпреднизолона ацетат - Медрол Алклометазон - Легедерм Десонид - Стерадес

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

Для лечения патологий ВДП существует множество лекарственных средств, однако сравнительных исследований недостаточно, хотя различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): беклометазон Ринокленил 1-2 вдоха/сут или флунизолид Лунис спрей 500 мкг/12 ч или будезонид Пульмаксан мощный стероид топического действия с минимальной системной биодоступностью и слабыми побочными эффектами, первый ингаляционный кортикостероидный препарат, одобренный FDA для детей младше 4 лет. Дозировка 400 мкг/12 ч. Другие ЛС: флутиказон Фликсоназ 100-200 мкг/12 ч и мометазон Ринелон порошок и назальный спрей, являются липорастворимыми, более мощными и обладают меньшей системной биодоступностью, назначаются 1 раз/сут и, вероятно, являются предпочтительными (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для развития их эффекта требуется несколько дней. Побочные эффекты при аэрозольном применении: охриплость, раздражение глотки, дилатация сосудов в передней части носа и эпистаксис, оральный кандидоз и снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно полоскать рот после каждого приема лекарства для сокращения количества осложнений. У детей могут вызвать замедление роста. Существует также большое количество препаратов для лечения астмы (см. гл. 35).

XX

101

13. Антитромботические препараты

При заболеваниях кишечника топический будезонид Энтоцир показал эффективность в лечении язвенного колита и болезни Крона (см. гл. 42 и 43).

XX При внутрисуставных нарушениях, особенно при костных патологиях, сопровождающихся другими патологиями, такими как гипертензия, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, пептическая язва или кишечные кровотечения, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, антикоагулянтная терапия, пожилой возраст, послеоперационный период, гиперчувствительность или устойчивость к НПВП.

XX

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием антацидов или индукторов системы цитохрома может ослабить их действие. Усиление побочных эффектов может наблюдаться при сочетании с диуретиками (гипергликемия), пероральными антидиабетическими средствами (гипергликемия), салицилатами (ульцерогенность), амфотерицином В (гипокалиемия). Индуцируемая кортикостероидами гипокалиемия может усилить токсическое действие дигиталиса и антиаритмических препаратов.

Дозировка

Существует широкая гамма кортикостероидов, различающихся по длительности действия, минералокортикоидному и гликокортикоидному действию (см. таблицу). От случая к случаю выбираются “идеальные” кортикостероиды на основе периода полувыведения, противовоспалительных и минералокортикоидных свойств. В начале терапии прием будет двукратным (в 8 и в 15 часов), затем однократным (в 8 часов) и во время длительного лечения, после контроля болезни, целесообразен переход с ежедневного приема на прием двойных доз через день (в 8 часов), что обусловит уменьшение влияния на эндогенную секрецию АКТГ, снижение побочных эффектов, таких как лунообразное лицо, чрезмерный аппетит, ожирение, гипертензия, остеопороз, остановка роста, расстройства личности, интолерантность к сахарам, инфекции, а также меньшее угнетение функции надпочечников, меньшее влияние на эндогенную секрецию АКТГ и пониженный риск атрофии надпочечников. Некоторые авторы назначают прием через день с самого начала терапии. Табл. 13.1.3 Таблица для перехода от ежедневной дозировки на прерывистую День

Преднизолон, мг

День

Преднизолон, мг

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 50 60 40 70 30 80 20 90 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0

102

13. Антитромботические препараты

Рационально применение такого препарата среднего действия, как преднизолон, длительность действия которого составляет около 48 ч, а угнетающий эффект длится около 24 ч. Предпочтителен прием в 8 часов утра, когда гипоталамо-гипофизарная система ингибируется эндогенной продукцией кортикостероидов. Доступна также лекарственная форма замедленного высвобождения (The Med. Letter 1404; 2013). Средняя дозировка для ударной терапии преднизолоном составляет 1 мг/кг/сут; из нее можно рассчитать дозировки, соответствующие различным типам кортикостероидов, учитывая соотношение эквивалентности, приведенное в таблице 13.1.1. Дозировка для поддерживающей терапии обычно составляет 0,1 мг/кг/сут. При разных неврологических, почечных и других патологиях предпочитается пульс-терапия, которая заключается в кратчайшем высокодозовом курсе лечения метилпреднизолоном 500-1000 мг, который вводится внутривенно в течение 1 ч на протяжении 3-5 дней, за которым последует введение 75 мг/сут преднизолона в течение 3 дней, после чего 50 мг/сут в течение 3 дней и, наконец, 25 мг/сут на протяжении еще 3 дней. Риски развития депрессии, панкреатита (0,2%), изменчивости настроения, бессонницы, приливов жара, эпигастралгии (сочетать с антисекреторными средствами см. гл. 41), увеличения веса.

Переход с ударной дозы на поддерживающую должен происходить постепенно. Пример: уменьшать на 5 мг каждые 5-10 г.

Отмена после длительной терапии должна осуществляться постепенно и может потребовать вплоть до 6-12 месяцев.

Лечение пациентов кортикостероидами

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) DDНазначать их только при абсолютной необходимости.

DDПридерживаться минимальных необходимых дозировок и сроков лечения.

DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на ТК.

DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на сахарный диабет.

DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на гипертензию.

DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на глаукому и катаракту (через 3 месяца и в дальнейшем каждый год).

DDПредупредить семью о возможных эффектах (расстройства настроения и памяти, набор веса, остеопороз и асептический некроз кости) DDНачать соблюдение активного режима физических изометрических упражнений, индивидуально подобранных для каждого пациента.

DDНазначать кальций и витамин D, а также следует принять во внимание проведение терапии бифосфонатами.

DDИзбегать длительного отдыха в постели.

DDПроводить лечение гипогонадизма.

DDИзбегать проведения необязательных хирургических вмешательств.

DDИзбегать физической деятельности, при которой возможно получение травм.

13. Антитромботические препараты

103

DDСледует обращать внимание на развитие грибковых или дрожжевых инфекций на руках, стопах, ногтях, во рту, влагалище и прямой кишке.

DDНазначать кортикостероидный препарат после принятия пищи и сочетать с ингибиторами протонной помпы для профилактики пептической язвы.

DDПроводить агрессивное лечение инфекций.

DDПроверить вес и оптимизировать прием пищи во избежание злоупотребления.

DDИзмерять рост для определения нарушений позвоночного столба.

DDЛечение возможных отеков.

DDКонтролировать уровень калиемии.

DDКонтролировать костную денситометрию.

DDИзбегать курения и злоупотребления алкоголем.

DDПри снижении дозировок обращать внимание на надпочечниковую недостаточность.

Угнетение функции гипофиза

Наблюдается при терапии преднизолоном 5 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или 20 мг/сут в течение более трех недель. Циклы приема < 10-14 г не требуют постепенной отмены (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 13.1.4 Алгоритм прекращения терапии кортикостероидами (Hughes, Current Therapy 2004) Дозировка > 20 мг/сут < 20 мг/сут, но > 5 мг/сут < 5 мг/сут

Снижение 5-10 мг/сут каждые 2 недели 5 мг/сут каждые 2 недели 1 мг/сут каждый месяц

В течение года после прекращения долгосрочной терапии следует назначать дополнительные дозы в случае травм, хирургических вмешательств, инфекций или других типов стресса. Рекомендуется сочетание с ЛС, которые могут способствовать снижению дозировок самих кортикостероидов, например, кромогликат натрия при астме, нестероидные противовоспалительные препараты при ревматоидном артрите, сульфасалазин при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Кортизол, преднизолон, 6-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, будучи активными без потребности в трансформации молекулы, являются кортикостероидами выбора при гепатопатии и для топического использования. Фторированные препараты, такие как бетаметазон, триамцинолон и дексаметазон, обладают наибольшим противовоспалительным действием, меньшим натрий-задерживающим эффектом и более сильным действием, ингибирующим функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводятся также внутриочагово в случае кистозных акне, келоидов, псориатических бляшек, ограниченных нейродермитов, гнездной алопеции, и внутрисуставным путем при костной патологии (см. гл. 73 пар. 3). АКТГ Синактен амп в/в 0,25 мг; амп депо в/м 1-2 мг. Его применение нерационально, поскольку данный препарат не предотвращает развития синдрома отмены и ни в одной терапии не продемонстрировал преимуществ над другими ЛС. Отдается предпочтение кортикостероидам, поскольку:

104

13. Антитромботические препараты

возможно пероральное введение XX более простой режим дозирования XX не зависят от функции надпочечников XX

вызывают в меньшей степени гипертензию и акне XX не обуславливают гиперпигментации кожи XX более слабый натрий-задерживающий эффект.

XX

Следовательно, его применение ограничивается определенными случаями, такими как рассеянный склероз (см. гл. 84) и некоторые формы эпилепсии (см. гл. 76).

2. НЕКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1) Алкилирующие средства

Хлорамбуцил Лейкеран таб 2-5 мг Дозы: 0,1-0,2 мг/кг/сут Острая токсичность: судороги, тошнота и рвота. Замедленная токсичность: угнетение функции костного мозга, инфильтрации легочной ткани, гепатотоксичность, лейкозы, стерильность. Нетоксичны по отношению к мочевому пузырю. zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1000 мг Алкилирующий агент, ингибирующий иммунитет Т- и В-клеток и продукцию антител. Дозировка: 100 мг/м2 /сут п/о в течение 14 дней или однократно 750 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели. Острая токсичность: тошнота, рвота и гиперчувствительность. Замедленная токсичность: угнетение функции костного мозга, алопеция, геморрагический цистит, легочный фиброз, гиперпигментация, лейкопения, неадекватная секреция АДГ, несахарный диабет. Риск гематологической неоплазии и неоплазии мочевого пузыря, вследствие терапии, длящейся более года. Для предотвращения необратимого повреждения гонад целесообразно сочетание с лейпролидом на протяжении всего периода лечения. zz

2) Антиметаболиты

Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг Ингибирует синтез пуринов и, следовательно, пролиферацию Т- и В-клеток и макрофагов. Начальная доза 50 мг/сут, повышение на 50 мг/нед до 2-3 мг/кг/сут. Для поддержания 1/2 дозы. Инактивируется ксантиноксидазой, поэтому если сочетается с аллопуринолом, ингибирующим фермент, наблюдается повышение активности, требующей сокращения доз обоих препаратов на 1/3-1/4. Острая токсичность: тошнота, рвота, диарея, идиосинкрастические реакции у 10-15% пациентов, жар, абдоминальные боли, кожные высыпания, анорексия и лейкопения (снизить < 4000 и отменить < 3000), гепатотоксичность (Robinson, Current Therapy 2009). Замедленная токсичность: у 2-3% пациентов терапия прекращается из-за побочных эффектов, миелодепрессии, гепатотоксичности, потенциальной тератогенности, канцерогенного действия, хоть и более слабого, чем у других препаратов (Robinson, Current Therapy 2009). zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 50-100 мг zz

13. Антитромботические препараты

105

Дозы: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4-кратной дозе; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. Оказывает противовоспалительный эффект, снижая активность Т-клеток. При низких дозах хорошо переносится. Острая токсичность: тошнота, диарея, рвота, сыпь, анафилаксия, фоточувствительность, стоматит, острая нефротоксичность (The Med. Letter 1223; 2006). Замедленная токсичность: 3-15% пациентов прекращает терапию из-за побочных эффектов, кишечных ульцераций, алопеции (1-4%), интерстициальной пневмонии (редкая, 1%, но имеет смертельный исход в 20% случаев), миелотоксичности и гепатотоксичности вплоть до цирроза, очень редкого, 1/1000 через 5 лет, поэтому уместно проведение биопсии печени при введении каждых 1,5 г, снижение уровня альбумина или резкое повышение трансаминазы (Shanahan, Current Therapy 2007). Факторами повышенного риска гепатотоксичности являются дозировки > 3 г, злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет, гепатопатия в анамнезе, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность. Другие побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения (1-4%). При парентеральном введении лучше переносится со стороны кишечника (Pincus, Current Therapy 2004). Учитывая противодействие фолиевой кислоте, уместно сочетание терапии с 1-5 мг/сут (Shanahan, Current Therapy 2007) и осторожное применение антагонистов фолатов, таких как ко-тримоксазол. Избегать комбинации с пробенецидом, повышающим его концентрацию в крови и токсичность (Hellmann, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Противопоказания: ожирение, диабет, инфекции, злоупотребление алкоголем, гепатопатии, почечная недостаточность, беременность (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Токсичность, вызванная метотрексатом, обычно связана с высокой концентрацией в крови (>1 ммоль/л) (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно применение фолиевой кислоты Фолин или Ледерфолин наряду с проведением внутривенной гипергидратации и ощелачивания мочи (The Med. Letter 1223; 2006). Одобрена FDA Глюкарпидаза (The Med. Letter 1385; 2012) амп 1000 ЕД, дозировка 50 ЕД/кг струйно внутривенно в течение 5 минут (The Med. Letter 1385; 2012); бактериальный фермент, метаболизирующий антагонисты фолиевой кислоты, превращая метотрексат в неактивные метаболиты, обеспечивая внепочечную элиминацию (The Med. Letter 1223; 2006). Не уменьшает внутриклеточную концентрацию, поэтому должен сочетаться с лейковорином (The Med. Letter 1385; 2012), но они должны вводиться с интервалом в 2 ч.

3) Различные препараты

Циклоспорин Сандиммун таб 25-50-100 мг, амп п/о 100 мг/мл, в/в 50 мг Циклический полипептид грибкового происхождения, состоящий из 11 аминокислот, оказывающий селективное иммуносупрессивное действие на клоны лимфоцитов, размножающиеся в ответ на специфический антигенный стимул. Блокирует активацию Т-клеток хелперов, ингибируя сигнал кальциневрина, ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, выработку интерлейкина-2 и высвобождение интерферона гамма. Улучшает результаты трансплантации органов путем значительного уменьшения частоты возникновения инфекций во время лечения. zz

106

13. Антитромботические препараты

Побочные эффекты: нефротоксичность, гипертензия, цефалгия, гипертрофия десен, гирсутизм, тошнота, тремор, нейропатия, задержка воды, алопеция, оппортунистические инфекции (полезна профилактика пневмоцистной пневмонии с помощью тримоксазола), гепатотоксичность, парестезия, гипертензия (20%), судороги (уровень холестеринемии < 120 мг/дл является противопоказанием, поскольку предрасполагает к судорогам, гиперкалиемии, интолерантности к углеводам, гиперлипемии, гипомагниемии и редко к тромбоцитопенической тромботической пурпуре (Stern, Current Therapy 2005). Противопоказания: нефропатия, плохо переносимая гипертензия и инфекции (Stern, Current Therapy 2005). Длительное лечение оказывает нефротоксический эффект, поэтому рекомендуется проведение лечебных мероприятий, ограниченных во времени или как альтернатива другим видам терапии (Stern, Current Therapy 2005). Начальная дозировка 2,5 мг/кг/сут до 4-6 мг/кг/сут в двукратной дозе. Не сочетать с нефротоксическими ЛС, такими как аминогликозиды, НПВП или амфотерицин В. Его концентрация в крови снижается лекарствами, стимулирующими CYP450, такими как зверобой продырявленный (до двух недель после его отмены), барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин и повышается ЛС, блокирующими его действие (эритромицин, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, флуконазол) (Rovin, Current Therapy 2004) (см. гл. 91 пар. 12). Оптимальные концентрации: 100-300 нг/ мл (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Последняя лекарственная форма микроэмульсии обладает большей биодоступностью при п/о введении, является более безопасной и эффективной (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется также в виде аэрозоля, в дозах 300 мг/сут в течение 3 дней/нед, в профилактике после пересадки легкого (Iacono, NEJM 354, 141; 2006). zz Такролимус Програф амп в/в 5 мг, таб 0,5-1-5 мг Макролид с иммуносупрессивной активностью, применяемый в терапии послеоперационного трансплантационного отторжения. Действие подобно циклоспорину, но в 100 раз сильнее. Аналогично циклоспорину, ингибирует выработку интерлейкина-2, интерферона гамма и активацию Т-клеток, ингибируя сигнал, связанный с кальциневрином (Adelman, Current Med. Diag.

Treat. 2005) Дозировка: 1-4 мг/сут. Побочные эффекты аналогичны циклоспорину, исключая гирсутизм и гиперплазию десен: гипергликемия, нефротоксичность и нейротоксичность. Взаимодействует с CYP450, поэтому может иметь фармакологическую несовместимость (см. гл. 91 пар. 12). Жирная пища может снизить его абсорбцию (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Доступен также для топического применения см. гл. 89 пар. 2. zz Микофенолата мофетил Селлсепт капс 250 мг, таб 500 мг Блокируя синтез нуклеотида гуанина, блокирует пролиферацию Т и В-лимфоцитов. Подобен азатиоприну, возможно, в будущем его заменит (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), однако обладает более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца). Дозировка: 1-3 г/сут в двукратной дозе. Побочные эффекты (обычно хорошо переносимый): расстройства кишечника, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и более частое развитие инфекций (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Менее токсичный по сравнению с циклофосфамидом.

13. Антитромботические препараты

107

Антитимоцитарные поликлональные антитела по отношению к антигенам Т-клеток. В США доступно два типа крысиных тимоглобулинов, более мощных, чем АТГАМ лошадиного происхождения. Побочные эффекты: жар, лейкопения, тромбоцитопения. zz Моноклональные антитела: ОКТ-3 распознают рецепторы Т-клеток и блокируют распознавание антигена. Применяются в случаях отторжения трансплантата, устойчивых к кортикостероидам или аллергических на тимоглобулин или АТГАМ (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005) Дозировка: в/в 5 мг в течение 5 мин на протяжении 7-10 дней. Побочные эффекты: жар, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и отёк легких.

- Даклизумаб Зенапакс амп в/в 25 мг Дозировка 1 мг/кг, базиликсимаб Симулект амп в/в 20 мг Дозировка 2 дозы по 20 мг за 2 часа до операции и спустя 4 дня. Оба антитела являются специфическими для рецепторов интерлейкина-2.

- Муромонаб - CD3 моноклональное крысиное антитело, действующее против CD3. Побочные эффекты: жар, миалгии, диспноэ, асептический менингит, более частое возникновение цитомегаловирусных инфекций.

- Омализумаб Ксолаир (см. гл. 35). Крысиное моноклональное антитело анти IgE, применяемое п/к в дозах, которые зависят от веса и общего количества IgE. Приводит к значительному снижению (95%) уровня свободных IgE, к блокаде мастоцитов и в меньшей степени (50%) к сокращению количества приступов (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) Применяется у пациентов старше 12 лет, особенно с аллергиями в анамнезе (Kolski, Current Therapy 2012). Как правило, хорошо переносится и не имеет лекарственных взаимодействий. Применяется в длительной терапии астмы и ринита (Currie, BMJ 338, 494; 2009), а также у пациентов с тяжелой анафилаксией (Kolski, Current Therapy 2012). zz Антагонисты фактора роста опухолей (см. гл. 74 пар. 1): Этанерцепт и Инфликсимаб zz Анакинра Кинерет амп п/к 100 мг. Рекомбинантная негликозилированная форма человеческого интерлейкина-1Ra. Дозировка: 100 мг/сут п/к (Mehta, Current Therapy 2003). Побочные эффекты: зуд, сыпь, эритема, боли в области инфекции (см. гл. 74 пар. 1). zz Лефлуномид Арава таб 10-20-100 мг агонист пиримидина, используемый при ревматоидном артрите. Доза 20 мг/сут. Ингибитор синтеза пиримидинов, вводимый п/о в дозах 100 мг/ сут в течение 3 дней, затем 20 мг/сут (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). В-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Применяется в терапии ревматоидного артрита, в данном случае оказывает эффект аналогичный метотрексату (при умеренных дозах) и салазопирину, но лучше переносится (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). При более доступной цене мог бы стать препаратом выбора. Хотя почечная экскреция и является ограниченной, следует проявлять осторожность в случае хронической почечной недостаточности. Период полураспада в плазме крови составляет 14 дней. Для полной экскреции может понадобиться до двух лет, поэтому избегать беременности, пока он не будет полностью удален из организма (Paulus, Current Therapy 2003). Холестирамин п/о может ускорить его выделение. Целесообразно, контролируя функцию печени, сочетание с метотрексатом в устойчивых случаях. Эффект развивается через 1-2 месяца. Побочные эффекты: диарея (20%), обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипертензия, потеря веса, гепатотоксичность (2-4%), zz

108

13. Антитромботические препараты

лекарственное взаимодействие с рифампицином и препаратами группы дикумарина, тератогенность и канцерогенность у животных (Paulus, Current Therapy 2003). zz Рапамицин или Сиролимус Рапамун таб 1 мг, сироп 1 мг/м, амп 1 мгл. Механизм действия подобен циклоспорину, ингибирует ответ Т- и В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Метаболизируется изоферментом CYP3A4, взаимодействует с его индукторами, такими как рифампицин, которые снижают его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: диарея, анемия, тахикардия, тромбоцитопения, гиперлипемия, повышение уровня креатининемии, гипокалиемия, акне, артралгия, более частое развитие инфекций, язвы ротовой полости, пурпура, лейкопения, кожные опухоли. Доза: 6 мг + 2 мг/сут через 4 ч после циклоспорина, позволяя сократить его дозировку.

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Подробнее

14

Estelle, NEJM 351, 2203; 2004

Различают H2 и H1гистаминоблокаторы. Большинство из них неселективные. В этой главе не будут описываться селективные H2-антигистаминные средства, такие как циметидин, ранитидин и фамотидин, применяемые в лечении дуоденальной язвы и описываемые в главе 41. Некоторые авторы рекомендуют применение селективных H2 препаратов в сочетании с другими антигистаминными средствами в лечении аллергий (Beltrami, Current Therapy 2003).

Показания XX психическое возбуждение XX XX XX XX XX XX

зуд аллергии кинетоз анорексия рвота головокружение

XX синусит

Противопоказания XX гиперчувствительность к

препарату закрытоугольная глаукома гипертрофия простаты пилорический стеноз лактация эпилепсия беременность (являются тератогенными, XX особенно производные пиперазина) XX XX XX XX XX XX

Побочные эффекты

Неврологические: депрессия (редко нервозность), сонливость, особенно в начале терапии (поэтому их не следует прописывать водителям транспортных средств), астения, атаксия, гипорефлексия (одновременное потребление спиртных напитков усиливает седативное действие), нарушения зрения, головокружение, тиннитус, цефалгия.

XX Сухость в носоглотке и загустение выделений (поэтому противопоказаны при лечении астмы).

XX

Противопоказано местное применение из-за риска контактного дерматита. Существуют различные классы с разными свойствами и клинической эффективностью. Классификация является не совсем четкой, и одни и те же ЛС могут быть приписаны к разным классам, в зависимости от автора. Рекомендуется ознакомление с лекарственными препаратами разных классов, так как часто при тахифилаксии и побочных эффектах возникает необходимость в замене действующего вещества. Седативное действие развивается реже у ЛС второго поколения. При кинетозе наиболее используемым препаратом является дименгидринат Ксамамин (одна таблетка или свеча перед отправлением в путь). В лечении психического возбуждения применять прометазин Фарганесс (см. гл. 15). При анорексии часто используется ципрогептадин Периактин, хоть и большинство авторов выступают против его применения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Лекарственные средства первого поколения

Могут нарушать функцию ЦНС, иногда оказывая седативное действие. В сущности, могут негативно влиять на процесс обучения,

110

14. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

на память, а также на выполнение школьных экзаменационных работ, могут снизить производительность труда и обусловить повышение риска несчастных случаев на работе. Нарушения могут проявиться раньше сонливости и седативного эффекта, что может подвергнуть риску выполнение сложной деятельности, например, вождения (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Если приняты поздно вечером, их негативное влияние на поведение может продолжаться и на следующее утро.

1. Этаноламины Дифенгидрамин Дифенгидрамин таб 25 мг, Аллерган, крем 2%. Дименидрат Ксамамин таб 25-50 мг, таб жев 25 мг. Циннаризин Стугерон таб 25 мг, кап 75 мг/мл. Флунаризин Сибелиум (см. гл. 5).

2. Этилендиамины Являются самой первой разработанной клинически эффективной группой, например, меперидин, антазолин, пириламин и трипеленнамин.

3. Алкиламины Хлорфенамин Триметон таб 4 мг, редард 8 мг, амп 10 мг, сироп 0,05%. Дексхлорфенирамин Поларамин ретард 6 мг, сироп 0,04%, крем 1%, диметинден Фенистил таб 1 мг, капли 0,1%, гель 0,1%, последний особо полезен в лечении зуда, будучи эффективнее прометазина. Оказывают более слабое седативное действие, чем ЛС первого поколения (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка для взрослых 1 мг/12ч, для детей 1-2 мензурки 1-2 раза/ сут.

4. Пиперазины По структуре подобны этилендиаминам и этаноламинам. Побочные эффекты являются антихолинергическими. Седативный эффект менее значительный, чем у других классов (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их применение полезно при головокружении, тошноте, рвоте и кинетозе. Напрмер, циклизин, хлорциклизин, меклизин и гидроксизин. Гидроксизин Атаракс таб 25 мг, амп в/м в/в 100 мг, сироп 0,2%. Врозлым 10-75 мг/сут, детям 10-30 мг/сут. Особо эффективен при зуде. Табл. 14.0.1

Алкиламины Этаноламины Этилендиамины Фенотиазины Пиперидины

Частота основных побочных эффектов Седация

Расстройства ЖКТ

Антихолинергический эффект

±

+

±

++ + ++ =

± ++ + ±

++ ± ++ +

5. Трициклические и тетрациклические средства Отличаются от антипсихотиков производных фенотиазина (см. гл. 15) замещением кольца и цепи. Структурно коррелируют с трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, чем объясняются общие побочные эффекты. Например, прометазин Фарганесс; такие пиперидины, как ципрогептадин Периактин

14. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

111

таб 4 мг, сироп 0,04%, взрослым 1 таб/8ч, детям 5-10 мл/8ч; пизотифен Сандомигран др 0,50 мг.

Лекарственные средства второго поколения Подробнее

The Med. Letter 1147; 2003

Обладают H1 селективной антигистаминной активностью, вызывают более слабую седацию, по сравнению с ЛС первого поколения, поскольку не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), не усиливают эффект алкоголя и диазепама. Эффективны при крапивнице и аллергическом рините (в 60% случаев наблюдаются улучшения в течение недели), но менее при зуде. Грейпфрутовый сок может повысить их концентрацию в плазме крови (см. гл. 91 пар. 12). Часто противопоказаны при беременности и во время лактации.

XX

Цетиризин Зиртек, метаболит гидроксизина, обладает аналогичной терфенадину и астемизолу эффективностью, не имеет побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag.

Treat. 2005), не взаимодействует с другими лекарствами, длительность действия 24 ч и седативный эффект сравнительно сниженный (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Может назначаться детям (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).

XX

Лоратадин Кларитин таб 10 мг, сироп. Подобен предыдущему, требует однократного приема/сут. Не имеет фармакологической несовместимости (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). В США FDA одобрила его продажу в качестве безрецептурного лекарственного препарата (The Med. Letter 1147; 2003). Терапевтический эффект развивается раньше, чем у предыдущего, и, как и цетиризин, не вызывает удлинения интервала QT и аритмий (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX

Оксотамид Тинсет таб 30 мг, капли 2,5%. 1 таб/сут или 30 кап/12ч.

XX

Терфенадин и астемизол Из-за побочных эффектов, в особенности из-за удлинения интервала QT и смертельных аритмий, были изъяты из продажи (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).

Топические: Их применение целесообразно при ринитах и конъюнктивитах (см. гл. 90 пар. 24). Например, азеластин, левокабастин и олопатадин (The Med. Letter 1289; 2008).

Лекарственные средства третьего поколения XX

Левоцетиризин Ксизал. Полезен в лечении аллергических ринитов и хронической идиопатической крапивницы у взрослых и детей старше 6 лет (The Med. Letter 1275; 2008).

XX

Фексофенадин Телфаст, один из новейших препаратов, является метаболитом терфенадина без побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Седативный эффект минимальный даже при высоких дозах и заключает в себе лучшее соотношение эффективности и безопасности (The Med. Letter 1365; 2011). Фруктовые соки, из фруктов, ингибирующих OATP1а2, таких как грейпфруты, апельсины и яблоки, могут снизить абсорбцию на 70%, поэтому не должны

112

14. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

приниматься в промежуток времени от 4 ч до приема лекарства до 2 ч после него (The Med. Letter 1365; 2011).

XX

Деслоратадин Азомир, Эриус, активный метаболит лоратадина. Используется при аллергических ринитах и хронической крапивнице. Не взаимодействует с другими ЛС и является более эффективным в уменьшении назальной конгестии (Wein, Current Therapy 2006).

XX

Текастемизол Солтара таб 15-30 мг (не продается в Италии), аналог предыдущего. Дозировка 15 мг/сут. Может прописываться детям старше 6 лет (Storms, Current Therapy 2003).

Табл. 14.0.2 Пероральные H1 антигистаминные средства второго-третьего поколения в Италии (The Med. Letter 1275; 2008) Лекарственное Лекарственные средство формы

Ежедневная Ежедневная дозировка дозировка для для детей взрослых

Цетиризин

Таблетки 10 мг Капли 10 мг/мл Раствор 1 мг/мл

10 мг/сут

Цетиризин/ псевдоэфедрин

Таблетки 5 мг/120 мг продлённого высвобождения Таблетки 5 мг Сироп 0,5 мг/мл

Деслоратадин Фексофенадин Левоцетиризин Лоратадин

1-2 лет: 2,5 мг/сут.

2-6 лет: 2,5 мг/12ч или 5 мг/сут 6-12 лет: 5-10 мг/сут 1 таблетка/12ч ≥ 12 лет: 1 таблетка/12ч

1-5 лет: 1,25 мг/сут 6-11 лет: 2,5 мг/сут. ≥ 12 лет: 5 мг/сут Таблетки 120-180 мг120-180 мг/сут ≥ 12 лет: 120-180 мг/сут Таблетки 5 мг Кап 5 мг/мл Таблетки 10 мг Сироп 1 мг/мл

5 мг/сут

5 мг/сут 10 мг/сут

2-6 лет: 1,25 мг/12ч ≥ 6 лет: 5 мг/сут 2-12 лет (>30 кг): 10 мг/сут 2-12 лет (<30 кг): 5 мг/сут

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

15

Подробнее

Pilling, BMJ 342, 2868; 2011 Под общим названием психотропных препаратов подразумевается совокупность веществ, природных и синтетических, оказывающих влияние на умственные процессы, обуславливая изменения в поведении стимулирующего (психоаналептики) или седативного характера (психолептики). Их действие часто неселективное, поэтому эти препараты обременены существенными побочными эффектами, порой превалирующими над терапевтическими. Это, по всей видимости, симптоматические средства, оказывающие действие на биохимический субстрат развития психопатологической симптоматики, но не на её генезис. Назначение должно проводиться только лицами, обладающим специфическими знаниями. Следует, по мере возможности, ограничивать во времени их употребление в качестве поддержки терапевтическому действию, затрагивающему в целом все причины, лежащие в основе самого симптома. Произвольное применение данных препаратов может обусловить рост числа людей с лекарственной зависимостью и развитие ятрогенной поведенческой патологии. Психические расстройства могут развиваться в результате приема лекарств или потребления наркотиков, поэтому необходимо всегда проводить углубленное изучение анамнеза (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011). Следует помнить, что у лиц с психическими расстройствами может наблюдаться злоупотребление ЛС (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011) и что прием наркотиков у этих пациентов, даже в малых дозах, способствует развитию тяжелых побочных эффектов (Pilling, BMJ 342, 2868; 2011).

КЛАССИФИКАЦИЯ

1) Нейролептики (или “большие” транквилизаторы или антипсихотики или тимолептики): подавляют настроение, процесс мышления, психомоторную активность. Следовательно, являются седативными, а не снотворными средствами, обладающими антипсихотическим и антигаллюцинаторным действием XX Фенотиазины XX Бутирофеноны XX Бензамиды XX Другие 2) Снотворные средства (или ноолептики) угнетают сознание, оказывая воздействие на кору головного мозга. Следовательно, способствуют сну и противодействуют тревожным состояниям XX Барбитураты XX Небарбитураты 3) Анксиолитики (или “малые транквилизаторы” или транквилизаторы): уменьшают тревогу, оказывая ингибирующее действие на механизмы и структуры её вызывающие XX Гликоли XX Бензодиазепины 4) Антидепрессанты (тимоаналептики): повышают настроение Антисеротониновые средства XX НаССа ИМАО XX СОЗН СИОЗСиН XX Другие Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

XX XX XX XX

114

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

5) Психостимуляторы (или психоаналептики): действуют на активность сознания, то есть на внимание, процесс мышления, интеллектуальную продуктивность, сенсорное восприятие и т.д.

XX Психостимуляторы в узком смысле слова или амфетамины XX Пробуждающие амины XX Аналептики-стимуляторы ЦНС

1. АНТИПСИХОТИКИ ИЛИ НЕЙРОЛЕПТИКИ Применяются из-за седативного, противопсихозного, антиэметического и антиаллергического действия, кроме того, купирующего делириозные состояния и приступы головокружения. Побочные эффекты: сердечно-сосудистые (гипотензия, брадикардия и внезапная смерть), экстрапирамидные (приступы дислексии, синдромы паркинсонизма), судороги, гормональные (ингибирование половой активности, гипотиреоидизм, высвобождение АДГ и АКТГ), антихолинергические (задержка мочеиспускания вплоть до его остановки, запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости, сухость в глотке, нарушения аккомодации), подавление высшей психической деятельности, окклюзионно-подобная желтуха, ингибирование гемопоэза (тромбоцитопения и агранулоцитоз), кожный дерматоз и злокачественный нейролептический синдром (см. гл. 2) (особенно галоперидол и флуфеназин) (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1306; 2009). Рекомендуется проявлять осторожность при назначении типичных и атипичных антипсихотиков при сенильной деменции, поскольку они повышают смертность (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Противопоказания: эндогенная депрессия, депрессивные состояния в целом, пожилые и обессиленные пациенты, гипотензия с тахикардией, беременность и лактация, угнетение ЦНС (кома, интоксикация барбитуратами, анальгетиками, анестетиками), эпилепсия, эклампсия, экстрапирамидные синдромы, пациенты, проходящие лечение электрическим или инсулиновым шоком. Среди наиболее используемых: Фенотиазины На рынке рекламируются различные препараты с разными показаниями, хоть и имеют аналогичное действие, и отличие терапевтических эффектов зависит от дозировок. Следует избегать сочетания с метоклопрамидом (экстрапирамидные эффекты), леводопой, барбитуратами, пероральными гипогликемизирующими средствами (снижение эффективности), клонидином (повышение подавления ЦНС). Прохлорперазин Стеметил: продается в качестве антиэметического средства, является мощным психотропным лекарственным препаратом, обладающим всеми действиями фенотиазинов. Тиэтилперазин Торекан: его рекламируют как антиэметическое средство, купирующее приступы головокружения, является мощным психотропным препаратом со всеми действиями фенотиазинов. Прометазин Фарганесс: продается в качестве антиаллергического средства и является мощным психотропным препаратом, обладающим общими действиями фенотиазинов. Другие наиболее распространенные фенотиазины, такие как промазин Талофен XX

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

115

оказывают более слабые экстрапирамидные эффекты, однако вызывают брадикардию и удлинение интервала QT (в связи с чем тиоридазин Мелерил был изъят из продажи); флуфеназин Анатенсол, перфеназин Трилафон, левомепромазин Нозинан. Бутирофеноны Используются преимущественно в качестве средств, купирующих делириозные состояния при психозе, являются более простыми в применении, чем фенотиазины, так как обладают меньшими побочными эффектами, за исключением более выраженного экст р а п и р а м и д н о го эффекта. Избегать Табл. 15.1.1 Целевые уровни содержания в крови (Conway, Current Therapy 2008) сочетания с литием, альфа-метилдопой 0,8-1 мэкв/л и гуанетидином. Карболитиум (Carbolithium) 50-125 мг/мл Сочетание с барби- Вальпроат Карбамазепин 4-12 мг/мл туратами снижает Ламотригин 10-20 мг/мл их активность. Усиливают эффекты ТЦА. Галоперидол Сереназ, трифлуперидол, дроперидол Синтодиан, пимозид Орап. Галоперидол доступен, так же, как и флуфеназин, рисперидон и перфеназин, в лекарственной форме депо для применения каждые 2-4 недели (The Med. Letter 1172;2004).

XX

Бензамиды Хоть и рекламируются по-разному (некоторые только для гастроэнтерологического применения), все они обладают одинаковым действием. Аналогичное бутирофенонам действие, со слабым или полностью отсутствующим эффектом, вызывает синдром паркинсонизма, кроме того, они чаще обуславливают появление приступов дислексии и галактореи. Метоклопрамид Прасил, бромоприд Валоприд, сульпирид Добрен, тиаприд Сереприл.

XX

Литий Carbolithium Таб 150-300 мг. Нормализует настроение, применяется, в частности, при остро развивающихся маниакальных состояниях, используется также в периоды ремиссии биполярных психозов, так как может способствовать уменьшению частоты и интенсивности эпизодов. Следует обращать особое внимание на его уровень в сыворотке крови (!), оценка которого должна быть не рандомизированной, а серийной, для определения реального значения его содержания в крови (Conway, Current Therapy 2008). При дозах выше 2 мэкв/мл возникают тяжелые токсические эффекты: необратимое повреждение почек, неукротимая рвота, судороги, спутанность сознания вплоть до комы. Рекомендуется поддерживать уровень лития около 0,8-1 мэкв/л. Однако, даже при такой концентрации в сыворотке крови, нежелательные эффекты проявляются часто: тремор, металлический привкус во рту, расстройства памяти, апатия, лейкоцитозы, повышенная возбудимость сердца с уплощением или инверсией зубца Т, жажда, полиурия, тошнота, рвота, диарея, снижение уровня белково-связанного йода, увеличение веса, акне и агранулоцитоз (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказания: беременность, заболевания почек, щитовидной железы и сердца (Conway, Current Therapy 2008). Начальные дозировки у детей: 150 мг/сут (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Тиазидные диуретики и НПВП XX

116

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

повышают их концентрацию в крови и токсичность (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Может потребоваться 2-4 недели для достижения терапевтического эффекта.

20-40% пациентов не реагирует адекватным образом и не переносит побочные эффекты. В случае интоксикации, так как антидота не существует, терапия будет поддерживающей и направленной на уравновешивание уровней воды и натрия. В острых (>4 мэкв/л) и хронических (>1,5 мэкв/л) случаях целесообразно проведение диализа. Локсапин Adasuve Одобрен EMA и FDA для лечения острой ажитации у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством I типа. Лекарство предназначено для ингаляционного приема (The Med. Letter 1440; 2014). Доза: 10 мг/сут (The Med. Letter 1440; 2014). Метаболизируется CYP1A2,3A4 и 2D6 (The Med. Letter 1440; 2014). Побочные эффекты: дисгевзия7, бронхоспазм, седация и раздражение горла (The Med. Letter 1440; 2014). Относится к группе С при беременности и противопоказан в случае астмы и ХОБЛ (The Med. Letter 1440; 2014).

XX

Антипсихотики второго поколения, или атипичные

Антипсихотические ЛС делятся на препараты первого (антагонисты дофаминергических D2 рецепторов) и второго поколения, или атипичные (антагонисты дофаминергических D2 и серотонинергических рецепторов). Являются более дорогостоящими по сравнению с традиционными препаратами, но вызывают в меньшей степени гиперпролактинемию, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и запоздалые дискинезии, лучше переносятся и являются более эффективными, однако имеют большую вероятность вызвать увеличение роста и развитие других метаболических аномалий (The Med. Letter 1358; 2011). Проявляют эффективность, хоть и не превосходят препараты первого поколения, в лечении таких симптомов, как гиперреактивность, враждебность, агрессивность, делирии, галлюцинации, раздражительность и нарушения сна (The Med. Letter 1358; 2011). У некоторых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, могут обусловить усугубление клинической картины. В некоторых Табл. 15.1.2 Антипсихотические препараты (The Med. Letter 1332; 2010) (The Med. Letter 1358; 2011) 1 Поколение Лекарственное средство Галоперидол Хлорпромазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Тиотиксен Трифлуоперазин

Стандартная поддерживающая дозировка 5 мг/сут 200 мг/12ч 10 мг/сут 24 мг/сут 150 мг/12ч 10 мг/12ч 10 мг/12ч

2 Поколение Лекарственное Стандартная средство поддерживающая дозировка Арипипразол 10-30 мг/сут Азенапин 10 мг/12ч Клозапин 100-200 мг/8ч Илоперидон 6-12/12ч Оланзапин 10-20 мг/сут Палиперидон 6-12 мг/сут Кветиапин 150-750 мг/12ч Рисперидон 4-6 мг/сут Зипрасидон 40-80 мг/12ч

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

117

случаях способствуют развитию гипогликемии, которая может быть принята за симптомы шизофрении (Suzuky, BMJ 337, 1792; 2008). Добавление антипсихотика второго поколения является возможным терапевтическим методом лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством. Лекарственными средствами, одобренными FDA для такого показания, являются арипипразол, комбинация оланзапин/флуоксетин и кветиапин продлённого высвобождения (The Med. Letter 1373; 2011). Напомним, что данное добавление в краткосрочных исследованиях показало скромную эффективность и побочные эффекты, такие как акатизия и увеличение веса (The Med. Letter 1373; 2011).

XX Клозапин Лепонекс таб 25-100 мг. Обладает многократным действием на дофамин, ацетилхолин и гистамин. Является самым эффективным, но из-за токсичности (агранулоцитоз) остается в резерве для рефрактерных случаев (The Med. Letter 1172; 2004). Проявляет эффективность в противодействии негативизма и желания суицида (Lencht, Lancet 361, 1581; 2003). Дозировка: 100200 мг/8ч. Эффективен в 30% случаев устойчивых к другим ЛС (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: агранулоцитоз (1%), судороги, седация, гиперсаливация, запор, ночной энурез, сонливость, антихолинергические эффекты, диабет, спутанность сознания, гипотензия и увеличение веса (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Противопоказан в случае сердечной недостаточности, из-за риска развития миокардита (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Рисперидон Риспердал таб 1-2-3-4 мг/капли. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим D2 и серотонинергическим 2 рецепторам (Eisendrath, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Вместе с оланзапином является одним из самых эффективных препаратов после клозапина (The Med. Letter 1172; 2004). Эффективен при когнитивных нарушениях и расстройствах настроения. Побочные эффекты: гипотензия, бессонница, запор, депрессия, гиперпролактинемия, половые расстройства, гинекомастия, экстрапирамидные нарушения, головокружение, дислипидемия, удлинение интервала QT и увеличение веса (Bruun, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1205; 2005). Похоже, что у пациентов пожилого возраста с его приемом связано увеличение частоты цереброваскулярных осложнений. По сравнению с другими препаратами второго поколения, такими как оланзапин, вызывает более выраженную гиперпролактинемию, аменорею, галакторею и экстрапирамидные эффекты, но в меньшей степени увеличение веса, седацию, нарушения функции сердца и диабетогенный эффект. Дозировка: 2 мг/12 ч или 4 мг/24 ч. Доступен также для в/в приема каждые 2 недели (The Med. Letter 1324; 2010).

XX Илоперидон Фанапт таб (не продается в Италии). Дозировка 6-12 мг/12 ч, начинать с 1 мг/сут, повышая дозу на 1 мг/сут (The Med. Letter 1332; 2010). Структурально коррелирует с рисперидоном, одобренным FDA для лечения шизофрении (The Med. Letter 1332; 2010). Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия и удлинение интервала QT, метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4 (The Med. Letter 1332; 2010).

XX Оланзапин Зипрекса таб 2,5-5-10 мг, амп в/в 10 мг. Одобрен FDA для лечения шизофрении и биполярных расстройств у взрослых (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), в некоторых случаях используется при нервной анорексии (Attia, NEJM

118

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

360, 500; 2009). Фармакологический профиль подобен профилю клозапина. Эффективен в профилактике рецидивов. Побочные эффекты: сонливость, ажитация, цефалгия, диабет, бессонница, экстрапирамидные расстройства и расстройства сердечной деятельности встречаются редко, а увеличение веса наблюдается часто (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1219; 2005). Противопоказан лицам пожилого возраста. Не обуславливает появления агранулоцитоза и судорог. Дозировка: 10-20 мг/12 ч. В США доступен в комбинации с флуоксетином Симбиакс для лечения депрессий, связанных с биполярными расстройствами (The Med. Letter 1178; 2004).

XX Кветиапин Сероквел таб 25-100-200-300 мг. Оказывает более сильное действие на серотонинергические и α-адренергические рецепторы, чем на дофаминергические (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 200-300 мг/12 ч. Как правило, переносится хорошо. Побочные эффекты: сонливость, катаракта, головокружения, запор, гипотензия, диабет, меньшее увеличение веса, чем у клозапина и оланзапина, удлинение интервала QT (The Med. Letter 1374; 2011), а также более слабые экстрапирамидные эффекты, чем у рисперидона и оланзапина. Седативный эффект полезен в случае ажитации.

XX Зипрасидон Зелдокс 40-80 мг/12ч. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим и серотонинергическим рецепторам (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: сонливость или возбужденность, удлинение интервала QT, кожная сыпь (The Med. Letter 1205; 2005). Редко обуславливает увеличение веса, развитие экстрапирамидных симптомов и гиперпролактинемии (Knable, Current Therapy 2004). Полезен в случае больных абулией и депрессией.

XX Арипипразол Абилифай таб 5-10-15 мг. Дозировка: 10-30 мг/24 ч. Частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, блокатор серотониновых 2A-рецепторов и стимулятор 5-HT1a-рецепторов (The Med. Letter 1415; 2013). Одобрен FDA для лечения шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и для назначения детям с раздражительностью, связанной с расстройством аутистического спектра (The Med. Letter 1415; 2013). Доступен в растворе для в/м инъекции в лечении ажитации (The Med. Letter 1415; 2013). Побочные эффекты: астения, цефалгия, тошнота, рвота, запор, тревога и бессонница (The Med. Letter 1205; 2005). Вызывает в меньшей степени гиперлипемию, экстрапирамидные нарушения, седацию, гиперпролактинемию, удлинение интервала QT и увеличение веса (The Med. Letter 1306; 2009). Относится к категории С при беременности (The Med. Letter 1415; 2013). Не показан пациентам, страдающим деменцией, поскольку может повысить смертность (The Med. Letter 1415; 2013). FDA одобрила также парентеральную лекарственную форму длительного действия для лечения шизофрении (The Med. Letter 1415; 2013).

XX Зуклопентиксол Клопиксол таб 25-40 мг, капли 2%, амп в/м 50 мг амп депо 200 мг. Показан при острых диссоциативных расстройствах, включая маниакальный психоз и обострение хронического психоза. Побочные экстрапирамидные эффекты (дистония, ригидность, тремор), ортостатическое головокружение, гиперпролактинемия и сухость в глотке. Дозировка: начинать с 1-3 амп в/м, повторно через 2-3 дня, а затем продолжать введение п/о доз 20-60 мг/сут. Лекарственная форма депо применяется каждые

119

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

2-4 недели. Противопоказания: беременность, лактация, тяжелые гепато- и нефропатия, острая интоксикация алкоголем, эпилепсия. Избегать сочетания с другими антипсихотиками из-за риска развития злокачественного нейролептического синдрома (см. гл.

2). Для этого синдрома характерны гиперпирексия, мышечная ригидность, акинезия, вегетативные расстройства (тахикардии, аритмии, нарушения давления, потоотделение), нарушения состояния сознания вплоть до ступора или комы. Лечение заключается в отмене антипсихотических препаратов и в проведении внимательной симптоматической терапии, в частности гиперпирексии и дегидратации.

XX Палиперидон Инвернга таб 3, 6, 9 мг. Доза 3-6 мг/сут. Является лекарственной формой замедленного высвобождения главного метаболита рисперидона. Полезен при шизофрении, но противопоказан лицам пожилого возраста с сенильной деменцией и психозом, или тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Одобрена также лекарственная форма для ежемесячного в/в введения (The Med. Letter 1324; 2010).

XX Амисульприд Солиан таб 200-400 мг. Замещенный бензамид, обладающий селективной активностью по отношению к дофаминергическим D2 и D3 рецепторам. При низких дозах воздействует на негативные симптомы шизофрении, при высоких дозах – на позитивные симптомы. Обладает аналогичной рисперидону и оланзапину эффективностью. (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Побочные эффекты: гиперпролактинемия, бессонница и экстрапирамидные расстройства (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007).

XX Азенапин Сикрест таб сублингвально 5-10 мг (не в продаже в Италии). Дозировка 5-10 мг/12 ч была одобрена FDA для лечения острых стадий шизофрении, маниакальных эпизодов или смешанных биполярных расстройств (The Med. Letter 1331; 2010). Антагонист D2 и 5Ht2A рецепторов, проявляющий аффинитет к α-адренергическим и H1 рецепторам. (The Med. Letter 1331; 2010). Противопоказан при печеночной недостаточности (The Med. Letter 1331; 2010). Побочные эффекты: акатизия, сонливость, увеличение веса, удлинение интервала QTc и повышение уровня пролактина (The Med. Letter 1331; 2010), метаболизирующегося CY1A2, и прямая глюкуронизация (The Med. Letter 1331; 2010).

Tабл. 15.1.3 Некоторые побочные эффекты антипсихотиков второго поколения (The Med. Letter 1332; 2010) Лекарственное Диабет Экстрапи­­­­ Повышение Удлинение Седация Гипоте­ Увели­ средство рамидные уровня интервала нзия чение симптомы пролактина QTc Веса Арипипразол Азенапин Клозапин Илоперидон Луразидон Оланзапин Палиперидон Кветиапин Рисперидон Зипрасидон

+/+ ++++ ++ +/++++ ++ ++ ++ +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

0/+

+++

+++

+

++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

120

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Луразидон Латуда таб 40-80 мг. Дозировка 40-80 мг/сут для приема во время еды (The Med. Letter 1358; 2011). Хорошо переносится, метаболические эффекты незначительные (The Med. Letter 1358; 2011).

XX

2. СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Делятся на снотворные в узком смысле слова (барбитураты и не только), вызывающие сон, воздействуя непосредственно на головной мозг (особенно на кору) и регулирующие сон (анксиолитики, низкодозированные нейролептики), которые способствуют сну, угнетая лимбическую систему (для полного описания см. гл. 85 пар. 10).

3. АНКСИОЛИТИКИ Используются из-за анксиолитического, миорелаксантного, противосудорожного и снотворного действия. Побочные эффекты: астения, сонливость, головокружение, лекарственная зависимость, агранулоцитоз и тромбоцитопения (мепробаматы), снижение умственной работоспособности (память, концентрация), гипотензия, брадикардия. Вызывают физическую зависимость и, следовательно, абстинентные припадки. Противопоказания: миастения гравис, беременность, лактация и закрытоугольная глаукома. Гликоли Мепробамат Кванил таб 400 мг. Значительное миорелаксантное действие. Часто вызывает лекарственную зависимость. Спирт является наиболее часто употребляемым веществом, но его использование не поощряется (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005).

XX

Бензодиазепины Полезны в качестве снотворных, противосудорожных и миорелаксантных средств, являются анксиолитиками первого выбора (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Воздействуют на рецепторы ГАМК и другие специфические рецепторы, которые делятся на два типа, первый отвечает за миорелаксантный эффект, второй – за анксиолитический эффект. Хорошо всасываются при п/о приеме. При в/м введении вызывают боль и всасываются неравномерно, что обуславливает более низкий уровень содержания в плазме крови, по сравнению с п/о или в/в применением. Побочные эффекты: на следующее утро после приема могут затруднять выполнение различной деятельности, как, например, вождения, или способствуют впадению в состояние сомнамбулизма, агрессивному поведению и антеградной амнезии (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). У пациентов пожилого возраста могут повысить риск падений (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Следует избегать сочетания с веществами, угнетающими ЦНС, таких как алкоголь (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Количество анксиолитиков в продаже, как оригинальных субстанций, так и торговых названий, все больше возрастает, несмотря на то, что часто между ними нет существенной разницы (см. гл.

85 пар. 10). Все они внесены в список проверенных ЛС и относятся к IV категории, их применение может вызвать зависимость, XX

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

121

толерантность, злоупотребление и рикошетную бессонницу (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Алпразолам Ксанакс см. ниже Бромазепам Лексотан капс 1,5-3-6 мг, капли 2,5 мг/мл Бротизолам Лендормин капс 0,25 мг Клобазам Фризиум капс 10 мг Клоназепам Ривотрил капс 0,5-2 мг, капли 0,25% Клоразепат Трансен капс 5-10-15 мг Хлордиазепоксид Либриум капс 10 мг Диазепам Валиум капс 2-5 мг, амп в/м в/в 10 мг, Эстазолам Эсилган таб 1-2 мг Флунитразепам Роипнол капс 1 мг

Флуразепам Далмадорм, Фелисон, Флунокс, капс 15-30 мг Кетазолам Ансерен таб 15-30-45 мг Лоразепам Тавор капс 1-2, 5 мг капли 0,2%, амп в/м в/в 4 мг Нитразепам Могадон капс 5 мг Нордазепам Мадар др 10 мг Оксазепам Серпакс таб 15-30 мг Пиназепам Домар капс 2,5-5-10 мг капли 0,5% Празепам Празен cpr 10-20 мг/капли Темазепам Нормисон таб 20 мг Триазолам Хальцион таб 0,25-0,125 мг

Антидепрессанты (см. ниже). Многие авторы считают их первым выбором, особенно те препараты, которые оказывают существенный седативный и анксиолитический эффект (Wu, Current Therapy 2005). Если у пациента выявлено наличие тревоги и депрессии, следует сперва проводить лечение депрессии. Их применение целесообразно при приступах паники, фобии и обсессивно-компульсивных расстройствах (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Среди наиболее предпочитаемых: пароксетин 10-50 мг/сут, флуоксетин 10-80 мг/сут, сертралин 25-200 мг/ сут, циталопрам 20-40 мг/сут, венлафаксин 75-375 мг/сут, буспирон 15-60 мг/сут.

XX

Особые случаи

Длительные терапии: буспирон Буспар таб 10 мг (не продается в Италии). Небензодиазепиновый анксиолитик, обладающий миорелаксантным и противосудорожным действием, агонист 5-HT1A рецепторов (The Med. Letter 1368; 2011).

XX Лица пожилого возраста: предпочитаются бензодиазепины с коротким периодом полураспада, такие как оксазепам Серпакс.

XX

4. АНТИДЕПРЕССАНТЫ «Всем, кто из интеллектуальной гордости утверждает, что человек способен добиться всего лишь силой собственной воли, и что он – хозяин своего тела ... отвечаем, что одной из характеристик депрессии является подавление какой-либо воли, любой способности на реакцию...»

Widlocher Подробнее Ryan, Lancet 366, 933; 2007 Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kendall BMJ 337, a1239; 2008 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012

1) Селективные ингибиторы повторного захвата серотонина (СИОЗС)

Из-за лучшей переносимости побочных эффектов и их относительной безопасности в случае передозировки, при одинаковой эффективности, они широко заменили ТЦА и ИМАО и стали препаратами первого выбора при депрессии легкой и средней степени тяжести (Conway, Current Therapy 2008). Они не обладают антихолинергическим, антигистаминным или α блокирующим действием, следовательно, вызывают в меньшей степени гипотензию,

122

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

тахикардию, нарушения проводимости миокарда, эпилепсию, увеличение веса и сухость в глотке. Может потребоваться до 6 недель для достижения максимального эффекта. В средне-тяжелых случаях ТЦА и ИМАО остаются достойной альтернативой. Эффективны при приступах паники, булимии и при расстройствах обсессивно-компульсивного типа (Eisendrath, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Между различными препаратами не наблюдается значительных отличий, хотя у одного и того же пациента могут иметь разные эффекты (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). После первого эпизода терапия должна длиться 12 месяцев (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Побочные эффекты: цефалгия, нервозность, диарея, тошнота, сухость в глотке, легкая седация, бессонница и ажитация, проявляются, особенно на первой стадии лечения, и могут быть минимизированы, начиная терапию с низких дозировок, маниакальные состояния, аноргазмия у женщин, нарушения эрекции и эякуляции у мужчин, возможен остеопороз (The Med. Letter 1274; 2008); были жалобы, хоть и нечасто, на неадекватную секрецию АДГ, кожную сыпь и экстрапирамидные эффекты на начальной стадии лечения (Conway, Current Therapy 2008). Похоже, что существуют кое-какие риски врождённых мальформаций, если употреблять их во время беременности (Greene, NEJM 356, 2732; 2007) (см. параграф 6). Если вызывают седацию, назначаются вечером, если негативно действуют на сон, назначаются утром. У пациентов младше 25 лет отмечается более высокий риск самоубийства. В отличие от ТЦА, являются стимуляторами ЦНС, не способствуют увеличению веса, а наоборот, в начале терапии у некоторых пациентов могут обусловить его снижение, но не до такой степени, чтобы оправдать употребление препарата в целях похудения. Противопоказания: эпилепсия. Избегать сочетания с ИМАО (необходимо подождать 1 или 2 недели, и до 5 недель в случае флуоксетина), оно опасно прежде всего из-за риска развития «серотонинового синдрома» (см. гл. 2). Отмечается лекарственное взаимодействие с препаратами группы дикумарина и теофилина, с β-блокаторами, фенитоином, к тому же некоторые из них, особенно флуоксетин и пароксетин, ингибируют CYP450 (Conway, Current Therapy 2008). Могут взаимодействовать с трамадолом, оксикодоном и продырявленным зверобоем, способствуя развитию серотонинового синдрома (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). У сертралина, циталопрама и эсциталопрама наблюдается меньше лекарственных взаимодействий (The Med. Letter 1170; 2004). Симптомы синдрома отмены часто могут быть приняты за рецидивы: головокружение, тошнота, парестезия, тремор, цефалгия, бессонница, раздражительность, возможное импульсивное и агрессивное поведение, тревога и пальпитации, их можно значительно ослабить путем постепенного сокращения дозировок в течение 4 недель (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Данные симптомы являются менее выраженными при применении флуоксетина, обладающего более длинным периодом полураспада (The Med. Letter 1170; 2004).

XX Флуоксетин Прозак капс 20 мг, сироп 20 мг/5 мл. Таблетки 90 мг для принятия 1 раз/неделю в Италии не доступны. Дозировка 5-60 мг/сут, но как правило 10-20 мг утром (The Med. Letter 1286; 2008). Период полураспада очень длинный, 1-3

123

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

дня, а у его активного метаболита, норфлуоксетина – 7 дней. Противопоказан пожилым людям (Johnston, Current Med. Diag.

Treat. 2005) и в случаях биполярного расстройства, так как длинный период полураспада может усугубить маниакальное состояние (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Требуется 2-6 недель для достижения терапевтического эффекта при депрессии, 4-8 недель при приступах паники и 6-12 недель при расстройствах обсессивно-компульсивного типа (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat.

2005).

XX Сертралин Золофт капс 50-100 мг, сироп 20 мг/мл. Период полураспада длительностью около 26ч позволяет назначать его в однократной суточной дозе от 50 до 200 мг/сут (The Med. Letter 1286; 2008). Эффективен так же, как описанные СИОЗС, и при обсессивно-компульсивном расстройстве, следует учитывать, что данная патология может требовать более высокие дозы и имеет более длительные периоды ответа; применяется также в детском возрасте (6-12 лет). Показан при панических атаках при наличии агорафобии или при ее отсутствии. По сравнению с флуоксетином и пароксетином, имеет меньший риск нежеланных взаимодействий с другими ЛС. Может вызвать диарею. Флувоксамин Думирокс таб 50-100 мг, таб ретард 100-150 мг. Доза: 50-250 мг/сут. Аналогичен предыдущим препаратам, его применение целесообразно при обсессивно-компульсивном расстройстве, а лекарственная форма ретард полезна при социальном тревожном расстройстве (The Med. Letter 1289; 2008). Следует проверять лекарственные взаимодействия (см. гл. 91 пар. 12). Клинические результаты не лучше, чем у кломипрамина (The Med. Letter 1289; 2008). Усиливает эффекты кофеина и теофиллина.

XX Пароксетина хлоридрат Эутимил таб 20 мг, фл п/о 2 мг/мл или мезилат Дапарокс таб 20. Аналогичен предыдущим. Порой вызывает легкие антихолинергические эффекты. Период полураспада составляет 24 ч, не имеет активных метаболитов. Дозировка 20-50 мг/сут (The Med. Letter 1286; 2008). Обуславливает увеличение веса, половые расстройства и вызывает абстинентный синдром. Противопоказан при беременности (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).

XX Циталопрам Элопрам таб 20-40 мг, капли 4%, амп в/в 40 мг/мл. Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином. Может привести к удлинению интервала QT и к сердечным аритмиям, таким как пируэтная тахикардия (The Med. Letter 1421; 2013). Рекомендуемая доза была снижена до 20-40 мг/сут (The Med. Letter 1421; 2013).

Tабл. 15.4.2 Лекарств­­ енное средство

Сравнение различных СИОЗС (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Бессонница Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Половые ажитация нзия ергические кише­ расстр­ веса эффекты чника ойства

Флуоксетин Пароксетин

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Сертралин Флувоксамин

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Циталопрам Эсциталопрам

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

124

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Эсциталопрам Ципралекс представляет собой активный (S)-энантиомер предыдущего препарата. Принятие пищи не изменяет уровень абсорбции. Дозировка 10-20 мг/сут (The Med. Letter 1421; 2013). Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином.

XX

2) Трициклические антидепрессанты

Гомогенное семейство как с клинической, так и с фармакотерапевтической точки зрения. Они были препаратами первого выбора на протяжении более трех десятилетий, но на сегодняшний день являются вторым выбором из-за побочных эффектов. Некоторые из них, например, имипрамин и дезипрамин, остаются достойной альтернативой СИОЗС у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией. Ингибируют повторный пресинаптический захват биогенных аминов, преимущественно норадреналина, а также серотонина и дофамина. Другие авторы считают, что они вызывают гиперсенсибилизацию постсинаптических моноаминергических рецепторов. Повышают настроение и оказывают косвенный анксиолитический и стимулирующий эффект. В настоящее время являются главной причиной смертей от «передозировки» в США. Различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности. Требуется 10-20 дней для достижения максимального эффекта. Следует начинать с низких дозировок и постепенно их повышать. Определив дозировки, для многократного суточного применения, однократный прием вечером перед сном оказывает такой же эффект. Побочные эффекты: атропиноподобные (запор вплоть до кишечной непроходимости, снижение саливации, мидриаз, расстройства аккомодации, потоотделение, задержка мочеиспускания вплоть до его остановки), судорожные, гормональные (см. фенотиазины), ортостатическая гипотензия, вызванная блокадой α1-адренергических рецепторов, поэтому рекомендуется посидеть некоторое время, прежде чем вставать с постели, тремор, фотосенсибилизация, угнетение функции костного мозга, застойная желтуха, экстрапирамидные проявления, седация, увеличение веса, связанное с блокадой гистаминовых рецепторов, летальной в случае передозировки (Conway, Current Therapy 2008). Наблюдается более высокий коэффициент вероятности фатального исхода, по сравнению с антидепрессантами второго поколения (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Противопоказания: гипертрофия простаты, глаукома, эпилепсия, тяжелые кардиопатии, кишечная непроходимость, тиреотоксикоз, гепатопатии, нефропатии. Проявлять особую осторожность: беременность, пожилой возраст, подозреваемая эпилепсия, гипертиреоидизм. Избегать употребления алкоголя (повышение подавления ЦНС) и приема симпатомиметических аминов (гипертензивные кризы), ИМАО (следует подождать 15 дней после их отмены) и СИОЗС (повышают их уровень в плазме крови). Сочетание с барбитуратами и контрацептивами снижает их действие. Внезапная отмена может обусловить развитие холинергической рикошетной реакции с тошнотой, абдоминальными спазмами и цефалгией (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Среди наиболее используемых:

при депрессиях, когда превалирует тревожное состояние с расстройством сна: Амитриптилин Лароксил, доксепин (не продается XX

125

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

в Италии) (особо полезен лицам пожилого возраста), тримипрамин Сурмонтил, мапротилин Лудиомил. Доксепин обладает более сильным седативным эффектом, чем амитриптилин, а у имипрамина, нортриптилина и дезипрамина он слабее; XX при депрессиях, когда превалируют астения и ингибиция: кломипрамин Анафранил, имипрамин Тофранил, нортриптилин Норитрен и дезипрамин Нортимил.

Tабл. 15.4.3

Сравнение некоторых ТЦА

Лекарств­­ Бессонница Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Половые енное средство ажитация нзия ергические кише­ расстр­ веса эффекты чника ойства Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Имипрамин Нортриптилин Мапротилин Тримипрамин

0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

3) Ингибиторы моноаминоксидазы (АнтиМАО или ИМАО)

++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

Необратимо ингибируют ферменты, разлагающие норадреналин, серотонин и дофамин. Не имеют никаких преимуществ перед ТЦА, Tабл. 15.4.4 Некоторые продукты питания, богатые тирамином обладают выраженным (The Med. Letter 1235; 2006) токсическим эффектом (на – красное вино печень и миелин), опас- – сыр – Тофу ными, порой летальными, – пиво – бобы ф а р м а к о л о г и ч е с к и м и – соевый соус – квашеная капуста – соленая сельдь взаимодействиями (гипер– сушеное мясо (колбасные изделия) тензивные кризы у пациентов, принимающих тирамин во время еды), есть риск развития «серотонинового синдрома» при сочетании с ТЦА, СИОЗС и наркотическими средствами (меперидин) (см. гл. 2). Побочные эффекты: нарушения сна (транилципромин), сухость в глотке, гипотензия, увеличение веса, седация, головокружение, половые расстройства. Имеют очень узкое применение, ограниченное случаями рефрактерности к ТЦА и антисеротониновым препаратам. В Италии доступен фенелзин Маргил таб 15 мг и комбинация пармодалина с трифлуоперазином. Недавно был одобрен трансдермальный селегилин (см. гл. 83 пар.

3) для лечения больших депрессивных расстройств, при низкой концентрации селективно ингибирующий МАО-Б. Не существует предела в применении тирамина в виде пластырей (6 мг/сут), но во всяком случае рекомендуется избегать чрезмерного принятия пищи, содержащей его в большом количестве (Conway, Current Therapy 2008). Моклобемид, обратимый ингибитор МАО-А, не требует пищевых ограничений, обладает меньшими побочными эффектами и полезен при социальных тревожных расстройствах (Stein, Lancet 371, 1115; 2008).

126

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Tабл. 15.4.5

Сравнение некоторых ИМАО (Mann, NEJM 353, 1819; 2005)

Лекарств­­енное Бессонница Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Половые средство ажитация нзия ергические кише­ расстр­ веса эффекты чника ойства Фенелзин Транилципромин Изокарбоксазид Селегилин Моклобемид

++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

+ + + + +

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Различные антидепрессанты

Их применение целесообразно при менее тяжелых, особенно реактивных и невротических формах депрессии и в случаях, когда ТЦА противопоказаны. Если депрессия сопровождается тревожным состоянием, предпочтительнее назначение миансерина и тразодона, при ингибиции предпочитаются аминептин и вилоксазин. Тразодон и минаприн могут повысить либидо, воздействуя на дофаминергические, серотонинергические и холинергические рецепторы. Важно также заниматься физической активностью (Am. J. of Prev.

Med. 28, 1; 2005).

XX Алпразолам Ксанакс. Обладает таким же антидепрессивным действием, как и ТЦА. (См. выше) XX Бупропион Зибан таб 150 мг. Ингибирует резорбцию дофамина и обладает антисеротониновым действием. Вызывает тошноту, цефалгию, раздражительность, тремор, запор, снижение аппетита и веса, сухость в глотке, бессонницу, дерматит, более склонен к стимуляции возбуждения, чем к седации (McPhee, Current Med. Diag. Treat.

2005). В связи с воздействием на CYP450 может иметь фармакологическую несовместимость с другими препаратами (см. гл. 91 пар. 12). Не вызывает половых расстройств или увеличения веса, наоборот, полезен для стимуляции либидо и возбуждения в случаях, связанных с половыми расстройствами (Mauskop, Current Therapy 2004). При высоких дозах существует риск возникновения эпилептических приступов (> 450 мг/сут). Противопоказания: эпилепсия, психоз, нарушение пищевого поведения, прием ИМАО в течение последних 15 дней. Используется также в терапии отвыкания от курения (см. гл. 25). Дозировка 75 мг/12 ч до 150 мг/8 ч, однако следует избегать вечернего приема (Conway, Current Therapy 2008).

XX Тразодон Триттик таб 50-75-100-150 мг, капли, амп в/м в/в 50 мг. Обладает умеренным антидепрессивным эффектом, вместе с преимуществом отсутствия антихолинергических эффектов. Не рекомендуется при тяжелых депрессиях. Не исключена эффективность при эссенциальном треморе. Побочные эффекты: значительный седативный и снотворный эффекты, астения, тошнота, сухость в глотке, сексуальные расстройства и приапизм (Martinez, Current Therapy 2004). Приносит пользу пациентам с расстройством сна, проходящим терапию СИОЗС.

5) Норадренергические и селективные серотонинергические антидепрессанты (НаССа)

Миртазапин Ремерон таб 30 мг, капли 15 мг/мл. Аналогичен миансерину. Селективно блокирует пресинаптические XX

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

127

α1-адренергические рецепторы и повышает трансмиссию норадреналина и серотонина (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: седация, повышение аппетита и веса, головокружения, сухость в глотке и запор. Незначительное лекарственное взаимодействие, не обуславливает нарушений сна или половых расстройств (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезен при тяжелых депрессиях и после родов у пациентов с бессонницей и плохим аппетитом (Conway, Current Therapy 2008) (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Доза 15-45 мг/сут вечером.

XX Миансерин Лантанон таб 30 мг, капли 60 мг/мл. Обладает более слабым антихолинергическим эффектом, чем ТЦА. В первые дни лечения наблюдается выраженная седация. Полезен пациентам, которым противопоказаны ТЦА.

6) Ингибиторы повторного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)

Венлафаксин Эфексор таб 37,5-50-75 мг/ капс ретард 75-150 мг. При низких дозах ингибирует повторный пресинаптический захват серотонина и при дозах выше 150 мг/сут - норадреналина (Conway, Current Therapy 2008), так же эффективен, как антисеротониновые средства (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) с подобными побочными эффектами: тошнота, эпигастральное жжение, сонливость, бессонница, головокружение, раздражительность, половые расстройства, потоотделение, запор и анорексия, гипертензия (Martinez, Current Therapy 2004) (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Его максимальная эффективность не была продемонстрирована исследованиями, не спонсируемыми производителем. Стандартная дозировка 75-225 мг/сут, форма не замедленного высвобождения требует двукратного суточного назначения (The Med. Letter 1286; 2008) (Conway, Current Therapy 2008). Показан в качестве препарата второго выбора в случаях, не отвечающих на ингибиторы серотонина (The Med. Letter 1176; 2004), при хронических болях и вызванных диабетической нейропатией (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Отмечаются незначительные лекарственные взаимодействия, может быть полезным в устойчивых случаях, чтобы перейти на лечение ИМАО необходимо подождать 2 недели. Учитывая короткий период полураспада симптомы абстиненции проявляются чаще, чем при приеме флуоксетина.

XX Десвенлафаксин Пристик таб 50-100 мг (не в продаже в Италии). Дозировка 50 мг/сут. Является главным активным метаболитом венлафаксина, с подобными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями, период полураспада составляет 11 часов (The Med. Letter 1286; 2008). FDA одобрила также лекарственные формы продленного высвобождения, такие как Ranbaxyl и Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014) XX Нефазодон Ресерил таб 100 мг (не продается в Италии). Блокирует «повторный захват» серотонина и норадреналина (Conway, Current Therapy 2008). Лекарственное средство коррелирует с тразодоном, но не вызывает приапизма. Обуславливает седацию в большей степени, чем антисеротониновые препараты. Требует двукратного суточного приема (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не должен сочетаться с ЛС, метаболизирующимися CYP450, такими как антигистаминные препараты (см. гл.

91 пар. 12). Побочные эффекты: гипотензия, вызванная блокадой

XX

128

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

α-рецепторов, седация, сухость в глотке, тошнота, цефалгия, запор, головокружение, гепатотоксичность. Не обуславливает половые расстройства, нарушения сна или увеличение веса. Полезен в случаях, осложненных бессонницей.

XX Вилоксазин Вицилан (не продается в Италии) Аминептин Манеон (не продается в Италии). Побочные холинергические эффекты и гиперседация развиваются редко, однако часто наблюдается гиперактивация.

XX Левомилнаципран Фензим таб 20, 40, 80, 120 мг. Доза: 40-120 мг/сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 1432; 2014). Больше ингибирует повторный захват норадреналина, чем захват серотонина (The Med. Letter 1432; 2014). Побочные эффекты: тошнота, запор, гипергидроз, гипертензия, повышение сердцебиения, пальпитации, рвота, тестикулярные боли, замедленное мочеиспускание и дозозависимое эректильное расстройство (The Med. Letter 1432; 2014). При беременности относится к группе С (The Med. Letter 1432; 2014). Отмена должна проводиться постепенно во избежание развития синдрома отмены (The Med. Letter 1432; 2014).

XX

Дулоксетин Ariclaim таб 30-60 мг

Как и предыдущий, ингибирует пресинаптический повторный захват серотонина и норадреналина. Одобрен FDA для лечения больших депрессий и общего тревожного расстройства, а также предлагается в лечении хронических болей при периферической диабетической нейропатии, скелетно-мышечных болях и стрессовом недержании мочи (The Med. Letter 1363; 2011). Дозировка: 30-60 мг за один или два приема (The Med. Letter 1286; 2008). Побочные эффекты: тошнота, сухость в глотке, повышение уровня трансаминазы, запор, бессонница, головокружение, утомление, бессонница и повышение потоотделения (The Med. Letter 1291; 2008). Может вызвать мидриаз и противопоказан в случае узкоугольной глаукомы, беременности и лактации (The Med. Letter 1199; 2005). Метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6 (см. гл. 91 пар. 12), следовательно, его уровень в крови может быть повышен ингибиторами изофермента 1A2, такими как флувоксамин и ципрофлоксацин, а также ингибиторами 2D6, например, пароксетином, флуоксетином и хинидином (the Med. Letter 1215; 2005). Ингибирует 2D6, следовательно, может повышать уровень ТЦА, антиаритмических средств класса 1C и фенотиазинов. Не сочетать с ИМАО (подождать 2 недели после отмены) или с тиоридазином, из-за риска возникновения аритмии, иногда смертельной (The Med. Letter 1199; 2005). На данный момент остается определить, имеет Tабл. 15.4.6 Лекарств­­ енное средство

Сравнение антидепрессантов Бессонница Седация Гипоте­ Антихолин­ Атония Половые ажитация нзия ергические кише­ расстр­ веса эффекты чника ойства

Миртазапин Миансерин

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ ++

Нефазодон Тразодон

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

0 0

++ ++

0/+ +

0/+ +

Бупропион Дулоксетин Венлафаксин

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

129

ли какие-нибудь преимущества перед венлафаксином (The Med. Letter 1199; 2005).

7) Ингибиторы повторного захвата норадреналина (СОЗН)

Ребоксетин Davedax таб 4 мг. Мощный и селективный блокатор повторного захвата норадреналина. Не блокирует серотонин, дофамин и гистамин, не вызывает седации, увеличения веса, половых расстройств (Howland, Current Therapy 2002). Побочные эффекты: сухость в глотке, задержание мочи, запор, бессонница и тахикардия.

XX

8) Селективные ингибиторы повторного захвата серотонина и частичные агонисты рецепторов 5-HT1A

Вилазодон Виибрид (не продается в Италии) таб 10-20-40 мг, метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter 1368; 2011). Доза: 10-40 мг/сут, постепенно начинать с низких дозировок (The Med. Letter 1368; 2011), и так же постепенно отменять (The Med. Letter 1368; 2011). Побочные эффекты: диарея, тошнота, цефалгия, сухость глаз и снижение либидо (The Med. Letter 1368; 2011). При беременности относится к группе С (The Med. Letter 1368; 2011).

XX Вортиоксетин Бринтелликс таб 5, 10 и 20 мг. Доза: 5-20 мг/сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 1427; 2014). Метаболизируется в основном CYP2D6 (The Med. Letter 1427; 2014). Побочные эффекты: тошнота, рвота, запор (The Med. Letter 1427; 2014). При беременности причисляется к группе С. Не влияет на массу тела (The Med. Letter 1427; 2014).

XX

9) Разное

Стимуляция блуждающего нерва: одобрена в 1997 году для лечения рефрактерной эпилепсии (см. гл. 76), в последнее время также при тяжелой, длительной и устойчивой депрессии (The Med. Letter 1211; 2005). Имплантируется устройство, выполняющее функции кардиостимулятора, и подсоединяется к блуждающему нерву на уровне шеи. Каждые 5 минут оно производит биполярную стимуляцию длительностью 30 сек (Conway, Current Therapy 2008).

XX Повторная транскраниальная магнитная стимуляция Neurostar TMS System - это устройство, одобренное FDA для лечения депрессии, устойчивой к лекарственным средствам, которое генерирует пульсирующие магнитные поля, индуктирующие электрические импульсы к мозгу. В отличие от электроконвульсивной терапии, не требует анестезии, ни индукции конвульсий. Похоже, что оно не оказывает когнитивных побочных эффектов.

XX Побочные эффекты: боль в области стимуляции, глазные и зубные патологии, мышечные спазмы (The Med. Letter 1305; 2009).

XX

Выбор антидепрессанта

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) В легких случаях или в случаях средней тяжести флуоксетин Прозак, сертралин Золофт и бупропион Зибан обладают аналогичной ТЦА эффективностью, однако лучше переносятся. Сертралин и бупропион обладают меньшими нежеланными взаимодействиями с другими лекарственными препаратами, в отличие

130

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

от флуоксетина и пароксетина Сероксат. Продолжительность терапии должна составлять 1 год, поэтому при выборе важно учитывать стоимость и побочные эффекты, такие как увеличение веса и усугубление половых расстройств, которые являются двумя самыми частыми причинами прекращения терапии (Conway, Current Therapy 2008). Для выбора между антидепрессантами с седативным или стимулирующим действием важно проводить оценку бессонницы и анергии (Conway, Current Therapy 2008). В некоторых случаях полезен зверобой продырявленный, в состав которого входит множество веществ, среди них Hypericum perforatum (см. гл. 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat 2005). Напомним, что в лечении депрессии, в сочетании с психотропными препаратами или как альтернатива им в более легких случаях, можно прибегать к проведению психотерапии, которая путем диалога может помочь человеку познать себя лучше, лучше выражать свои мысли и определить собственные привычки, манеру взаимодействия с окружающими людьми и средой, а также признать свои слабости (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). Световая терапия, то есть большее подвергание солнечному свету, полезна прежде всего при сезонных депрессиях в северных и полярных странах (DTB, BMJ 340, 2135; 2010) (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008). Исследуется глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation), то есть введение игл и электродов в головной мозг, однако она не была одобрена FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), транскраниальная магнитная стимуляция, напротив, была одобрена FDA для более тяжелых, устойчивых к терапии случаев (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Как заменить или отменить антидепрессант

Переход с СИОЗС на ТЦА должен осуществляться путем прогрессивного уменьшения доз СИОЗС и повышения низких доз ТЦА (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), при взаимодействии с CYP450 могут обусловить токсические уровни ТЦА (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Исключение составляет флуоксетин, который из-за длительного периода полураспада должен быть отменен 4-7 дней до начала терапии ТЦА. В противном случае, следует снизить дозу ТЦА вдвое и вводить СИОЗС прежде чем далее продолжать снижение дозировки (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). ИМАО должны быть отменены за 2 недели до начала новой терапии (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Очевидностей зависимости от антидепрессантов не наблюдается, хотя у 1/3 пациентов развиваются соответствующие симптомы, особенно в случае пароксетина, венлафаксина и амитриптилина (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Более частыми являются неврологические и симптомы со стороны ЖКТ, проявляющиеся в течение первых 5 дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Предпочтительнее постепенное снижение дозировки в течение 4 недель, при наличии симптомов ее можно повысить, а затем снова постепенно снижать (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). В любом случае, симптомы проходят в течение нескольких дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Лекарственные средства, способствующие возникновению депрессии

XX

Лекарственные средства, действующие на ЦНС: спиртные напитки, нейролептики, анксиолитики

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

131

Противогипертонические препараты: резерпин, гуанетидин, клонидин, α-метилдопа, гидралазин, β-блокаторы, диуретики XX Противопаркинсонические средства: леводопа, амантадин XX Гормоны: эстрогены, прогестины, кортикостероиды XX Противотуберкулезные средства: циклозерин XX Антинеопластические средства Описание возможных взаимодействий с метаболизмом цитохромов - см. гл. 91 пар.12.

XX

5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ В качестве психотропных средств почти не используются (см. гл.

85 пар. 16). Амфетамины относятся к наркотическим средствам или изымаются из продажи. Государственная фармакопея Италии XI издание с изменениями согласно закону 49/2006. Пациентам в более тяжелом состоянии и тем, кому полезен седативный эффект, целесообразно назначение ТЦА. Когда их принятие невозможно или эффективность не развивается, может быть полезным введение ингибитора МАО.

6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Шизофрения

Подробнее Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335,

91; 2007 Распространенное психическое заболевание, затрагивающее 1% населения (Foster, Current Therapy 2008) с 6,5% риском развития у близких родственников пациента (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Не характеризуется множественной личностью, а её раздвоением или диссоциацией психической деятельности с галлюцинациями, отсутствием понимания того, что симптомы являются нереальными, а также маниями, расстройством процесса мышления и негативными симптомами (например, отдалением от общественной деятельности) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Употребление конопли, особенно с раннего возраста, значительно повышает риск развития шизофрении в будущем, в связи с изменениями в метаболизме дофамина (Hall, Lancet 374, 1383; 2009) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). В случае если шизофрения сопровождается ВИЧ или ВГС, следует помнить, что антивирусное лечение может усугубить психоз, так же, как интерферон и рибавирин усугубляют депрессию (Foster, Current Therapy 2008). Приступить как можно скорее к терапевтическим лечебным мероприятиям, которые непременно должны быть мультидисциплинарными. Больные шизофренией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний от дыма сигарет (см. гл. 34), ожирения (см. гл. 70), диабета (см. гл. 66), а антипсихотики в свою очередь повышают гипертриглицеридемию (Foster, Current Therapy 2008). Медикаментозная терапия основывается на применении антипсихотических средств (см. выше), не воздействующих, однако, на когнитивные нарушения и негативизм. В 50% случаев пациент склонен строго не придерживаться терапии или совсем её прекращает (Lieberman, NEJM 353, 1209; 2005), в таких случаях полезны препараты ретард для приема каждые 2-4 недели (The Med. Letter 1421; 2013). Такие симптомы, как галлюцинации и ложное самовосприятие, возможно, коррелируют с дофаминергической гиперактивностью в подкорковых отделах головного мозга (Knable,

132

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Current Therapy 2004). Антипсихотики второго поколения являются первым выбором не столько из-за эффективности, за исключением клозапина, как из-за широкого спектра их действия, меньших экстрапирамидных эффектов, лучшего сотрудничества со стороны пациента, более редких рецидивов и случаев госпитализации (The Med. Letter 1421; 2013). Похоже, что оланзапин обладает меньшими эффектами отмены (Lieberman, NEJM 353, 1209; 2005). Не имеется достаточно доказательств эффективности L-метилфолата в лечении шизофренической депрессии (The Med. Letter 1336; 2010).

Делирии

Сократить возбуждающие факторы, такие как: дезориентация, дегидратация, запор, гипоксия, неподвижность, инфекции, многослойные повязки, боль, недостаточное питание и нарушения сна (Young, BMJ 341, 3704; 2010). Галоперидол является наиболее используемым ЛС, однако недавно были предложены другие альтернативы: рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол (Agronin, Current Therapy 2007). Обращать особое внимание на применение антипсихотиков у пациентов, страдающих болезнью паркинсона или слабоумием (Young, BMJ 341, 3704; 2010).

Ажитация

Целесообразно применение антипсихотиков второго поколения, таких как рисперидон и оланзапин, однако они повышают частоту развития иктуса и смертности, особенно у пожилых людей (The Med. Letter 1214; 2005). Подробнее

Депрессия у пожилых людей

NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Может сопровождаться тревожным состоянием, когнитивной и функциональной недостаточностью, повышенным риском деменции, смертью, инвалидностью и суицидами (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). На основе соотношения стоимость/эффективность рекомендуется не назначать антидепрессанты в случае подпороговых или легких симптомов, за исключением наличия умеренной или тяжелой депрессии в анамнезе (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). СИОЗС являются первым выбором (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Рекомендуемая длительность терапии: 6 месяцев, в случае одного эпизода, и как минимум 2 года, если считается, что есть риск рецидива (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Обычно первые результаты наблюдаются через 2-6 недели (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Если не отмечается никаких улучшений в течение первых недель, следует оценить замену терапии (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Похоже, что с приемом СИОЗС и СИОЗСиН связан больший риск развития гастроинтестинального кровотечения в связи с антиагрегантным эффектом (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты, страдающих пептическими или печеночными патологиями (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). В некоторых случаях полезно сочетание с ингибиторами протонной помпы (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Деменция

Подробнее Burn, BMJ 338, 75; 2009 Warren, BMJ 347, f4827; 2013

50% случаев вызвано болезнью Альцгеймера, 25% − сосудистой деменцией, другие 25% − их одновременным развитием,

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

133

15% − деменцией с тельцами Леви и 5% имеет другие причины (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Потеря памяти обычно наблюдается в течение нескольких дней, если связана с сосудистыми заболеваниями, в течении нескольких недель, если вызвана депрессией, и нескольких месяцев − при деменции (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Медикаментозное лечение сильно ограничено и не поддерживается выраженными очевидными результатами. По доступным данным значительный благотворный эффект применения ингибиторов холинэстеразы или мемантина не был продемонстрирован (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). На данный момент не существует терапии, способной изменить эволюцию болезней, вызывающих деменцию (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Следовательно, лечебные мероприятия направлены на регулирование симптомов и на помощь пациентам и их опекунам в управлении последствиями болезни (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). В частности, клинический опыт подсказывает, что прием СОЗС может принести пользу в исправлении импульсивного поведения у некоторых пациентов. Прием нейролептиков потенциально связан с риском развития экстрапирамидных симптомов и когнитивных нарушений (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Терапия должна коррелировать с каузальной патологией. Специализированная психотерапия будет несомненно полезной (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Терапия при помощи психотропных лекарственных препаратов не всегда приносит пользу, наоборот, во многих случаях оказывается вредной, как при деменции с тельцами Леви. С приемом антипсихотических препаратов связано повышение смертности и развитие когнитивной дисфункции. Немедикаментозное лечение является методом выбора, а в случае терапии NICE рекомендует самую низкую эффективную дозу (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Психологическая поддержка и поддержка со стороны семьи так же эффективны, как и фармакологическая терапия (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Для лечения поведенческих проблем могут использоваться: тразодон 50-300 мг, особенно в случае бессонницы, бензодиазепины, СОЗС, такие как сертралин (даже если не все согласны на его назначении, из-за риска клинических ухудшений) и циталопрам (особенно при одновременном проявлении депрессивных симптомов), ривастигмин 1,5-6 мг. В случае деменции с тельцами Леви, целесообразно применение вальпроата натрия, карбамазепинов и β-блокаторов (Burn, BMJ 338, 75; 2009). В случаях более тяжелых или случаях, сопровождаемых психозом, полезны: кветиапин 25-200 мг, рисперидон 0,5-2 мг, оланзапин 2,5-10 мг, арипипразол 5-15 мг. Алоперидол 0,5-4 мг применяется лишь в отдельных случаях (например, агрессивность и галлюцинации) и ограниченно во времени (Burn, BMJ 338, 75; 2009).

Антидепрессанты у детей и подростков

Подробнее

Brent, NEJM 351, 1598; 2004 Thapar, Lancet 379, 1056; 2012 Следует помнить, что риски могут превышать благотворные эффекты. Необходимо проводить оценку общественно-социальных аспектов дома, в школе и с ровесниками (см. гл. 85 пар. 16). Частота развития депрессии резко увеличивается после половой зрелости до конца периода отрочества, достигая 4% (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Наличие депрессии и психосоциального стресса в семейном анамнезе представляют собой факторы риска (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Медикаментозное лечение

134

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

активно обсуждается и многими авторами не рекомендуется, оставаясь в резерве для отдельных тяжелых случаев (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Оценка родителей, психологическая поддержка и возможное изменение образа жизни: диета, физическая активность, регулирование сна и тревоги являются методами первого выбора (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Флувоксамин и сертралин были одобрены FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat.

2005). Подробнее

Биполярная депрессия

Frye, NEJM 364, 51; 2011 Хроническая рецидивирующая и ремиттирующая патология, для которой характерно чередование маниакальных состояний с депрессивными. Характеризуется повышенной частотой осложнений и смертностью, с частотой суицидов 10-15%, которая может быть сокращена с помощью терапии в 5 раз. Антидепрессанты следует применять с осторожностью, из-за риска возникновения маниакальных приступов. Многие пациенты имеют зависимость от наркотиков или употребляют их, что значительно ухудшает прогноз и возможность лечения поведенческих расстройств. Больше половины всех эпизодов имеет маниакальный характер, приблизительно у 60% пациентов превалируют проявления маниакального типа и во всех остальных случаях – депрессивного характера. Препараты выбора при биполярной депрессии: кветиапин, ламотригин, литий в монотерапии или такие комбинации как: оланзапин + СИОЗС или литий, или вальпроат + СИОЗС или бупропион (Frye, NEJM 364, 51; 2011). При острых маниакальных эпизодах препаратом выбора является литий (600-800 мг/сут), одно из немногих средств, обладающих проверенной эффективностью в предотвращении суицида, который у данных пациентов наблюдается в 30 раз чаще (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Целесообразно применение вальпроата Депакин, так как переносится лучше лития и является более эффективным, особенно у молодых пациентов (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Другие применяемые лекарства: карбамазепин продлённого высвобождения, 200-800 мг два раза/сут, оланзапин 5-20 мг/сут, хотя при некомбинированном приеме обладает недостаточным эффектом, предпочтительнее его сочетание с флуоксетином и кветиапином, арипипразолом, галоперидолом, зипрасидоном. Габапентин, ламотригин, топирамат, при острой мании неэффективны, однако могут приносить пользу в лечении тревожных и депрессивных состояний, болей и увеличения веса (Conway, Current Therapy 2008), а также в качестве поддерживающей терапии (Frye, NEJM 364, 51; 2011). ТЦА и венлафаксин, по сравнению с другими ЛС, лучше действуют как на депрессию, так и на маниакальное состояние. Прием антидепрессантов необходимо всегда связывать с терапией мании, после завершения депрессивной стадии его следует отменять, продолжая проведение лечения мании (Conway, Current Therapy 2008).

Депрессия после родов и во время беременности

Подробнее

Musters, BMJ 337, a736; 2008 Послеродовая депрессия наблюдается у 30% женщин и является самоограничивающейся, не подвергаются риску ни ребенок, ни мать.

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

135

Послеродовой психоз проявляется 1 раз на каждую 1000 родов (13% всех родов), развивается в течение первых 4 недель, а иногда даже спустя 6 месяцев. Возможное наличие аналогичных проявлений в семейном анамнезе, перенесенных психических расстройств, отсутствие социально-общественной поддержки, депрессия во время беременности, повышают риски её развития. Методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия и межличностная психотерапия; лишь в случае неуспеха, отвержения или тяжелой депрессии следует переходить к приему антидепрессантов; СИОЗС, особенно сертралин и пароксетин, предпочтительнее, чем трициклические антидепрессанты, поскольку меньше передаются с материнским молоком. Депрессия во время беременности: NICE классифицирует амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, флуоксетин как лекарства самого низкого риска и отмечает, что уровень мипрамина, нортриптилина и сертралина в материнском молоке может быть низким (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), СИОЗС в первом триместре имеют низкий риск развития врожденных аномалий, тем не менее применение пароксетина противопоказано при беременности, в связи с риском развития сердечных мальформаций (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Их прием в 3ем триместре может вызвать абстинентный синдром и персистирующую легочную гипертензию у новорожденных (The Med. Letter 1299; 2009) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Психозная депрессия: часто сопровождается делириями и галлюцинациями. Лечить её очень тяжело (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Часто используется комбинация антипсихотиков и антидепрессантов (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011).

Фобии

Антидепрессанты или, как альтернатива, габапентин, антиконвульсант с анксиолитическими свойствами, в дозах 900-3600 мг/ сут (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Тревога, сопровождающаяся паническими приступами

Подробнее

Kendall, BMJ 342, 7460; 2011 Психотерапия или поведенческая терапия являются методами выбора (Pilling, BMJ, 346, f2541;2013). Весьма важно согласие и участие пациента в выборе терапии. Медикаментозная терапия рекомендуется, когда симптомы оказывают существенное негативное влияние на общественную жизнь. Целесообразно применение антидепрессантов, таких как СИОЗС (сертралин), которые считаются первым выбором, начиная с низких доз, чтобы избежать усугубления тревожного состояния (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Требуется 4-8 недель для развития эффекта. В случае неуспеха, перейти на другой СИОЗС или СИОЗСиН и, в случае их неэффективности, назначать прегабалин (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Новые антидепрессанты, такие как нефазодон и миртазапин (см. гл. 4) полезны с случае отсутствия ответа или при проявлении чрезмерных побочных эффектов при приеме не менее 2 СИОЗС. Антипсихотики не должны применяться в первичной терапии, из-за побочных эффектов и слабой эффективности (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), несмотря на то, что последние исследования показали достижение хороших результатов при приеме антипсихотиков

136

15. ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

второго поколения, например, кветиапина (150 мг/сут) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Бензодиазепины не рекомендуются, если только не на короткий срок во время приступов (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012) (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). Применение буспирона, хоть и менее эффективного, чем бензодиазепины, имеет преимущество меньшей седации и привыкания (hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Требуется 2-4 недели, чтобы получить ответ. Следует проводить повторное обследование пациента каждые 2-4 недели в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β -блокаторы полезны для профилактики периферических симптомов, таких как тремор и страх сцены.

Аутизм у детей

Прежде всего, следует исключить или подтвердить одновременно протекающие патологии, такие как средний отит, зубная боль, запор и гастроинтестинальный рефлюкс (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Связь с введением вакцин была исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Весьма важно проведение воспитательных программ, которое является первым выбором, а также поведенческая и психологическая поддержка (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Учитывая тот факт, что часто дело касается детей младше 3 лет, медикаментозная терапия должна считаться вторым выбором (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Принимать во внимание антипсихотические средства следует тогда, когда тяжесть поведенческих расстройств не позволяет психосоциального подхода, или когда его просто недостаточно (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Среди используемых лекарств: рисперидон и арипипразол (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). В некоторых случаях мелатонин может быть эффективным для лечения нарушений сна (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011).

Синдром зависимости от азартных игр

Подробнее

Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011 Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Под азартной игрой подразумевается подвергание чего-либо риску, обычно денег, в надежде получить более высокую прибыль (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Поражает 0,25,3% взрослых всего мира (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Сопровождается злоупотреблением алкоголем или наркотиками, как правило после начала игры, и психическими расстройствами после (23,5%) или перед игрой (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Индивидуальными симптомами являются стресс, депрессия, тревога, употребление алкоголя, наркотиков или лекарственных препаратов; семейные же или общественные проблемы представляют собой проблемы взаимодействия с другими, невнимательность к детям, неявка на работу, совершение преступлений и т.д. Первый выбор – психологическая поддержка, даже групповая, в сочетании с поведенческой терапией (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Существуют анонимные сообщества, подобные сообществам анонимных алкоголиков. Фармакологическая терапия мало используется, и одобренных лекарств с очевидными результатами не существует (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Для купирования симптомов применяются СИОЗС, стабилизаторы настроения и налтрексон (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

16

Подробнее

Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012 Кашель представляет собой защитный механизм освобождения дыхательных путей от секрета, поэтому противокашлевые препараты должны использоваться лишь когда он персистирующий, мучительный, непродуктивный, проявляется яркими припадочными приступами или связан с пневмотораксом или эпистаксисом. Целесообразно увлажнение окружающей среды, избегание пыли и дыма, а также употребление теплых напитков или народные методы лечения, такие как потребление чая, молока или травяных отваров с медом. Применение трансдермальных лекарственных форм, типа Vicks Vaporub широко распространено, но не было подтверждено надежными исследованиями. Приему противокашлевых средств должно всегда предшествовать диагностическое исследование. Не смотря на то, что дым подавляет кашлевой рефлекс, кашель у курильщиков наблюдается чаще (Hill, Current Therapy 2012) и прекращается, как правило, в течение года после прекращения курения (см. гл. 69). Специфическая терапия У взрослых самой частой причиной острого кашля являются вирусные инфекции (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать и/или проводить лечение таких причин, как синуситы, риниты, пищеводный рефлюкс и астма, отвечающих за 90% случаев хронического кашля (>8 недель) (Hill, Current Therapy 2012); другими причинами являются сердечная недостаточность, бронхоэктазы, аллергии, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, включая лекарственную форму глазных капель (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать применения успокаивающих средств центрального действия у маленьких детей, из-за риска развития тяжелых побочных эффектов.

Непродуктивный кашель

Препаратами первого выбора являются ненаркотические средства, подавляющие кашлевой рефлекс.

XX Клофеданол 1 таб 3 раза в день. Средство, успокаивающее кашель, обладающее центральным или периферическим механизмом действия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, нарушение зрения и крапивница. Противопоказания: идиосинкразия, психопатия.

XX Клоперастин Nitossil таб 20 мг, кали 2%, сироп 0,4%. Аналогичен предыдущему. Дозировка для взрослых: 1/2-1 капс/8 ч, для детей старше 2 лет: 2-3 мл/8 ч.

XX Декстрометорфан Bronchenolo таб 7,5 мг. Доступен в сочетании с сульфагуаяколом Bronchenolo сироп или с витамином С Bronchenolo antiflu пак. Является самым эффективным из ненаркотических средств, аналог кодеина по эффективности, однако, не оказывает наркотического или подавляющего дыхание действия, в меньшей степени вызывает сухость слизистой оболочки. При высоких дозах может также иметь некий болеутоляющий эффект (Mauskop, Current Therapy 2004). Является одним из предпочтительных лекарственных средств. При высоких дозах может вызвать тошноту, рвоту, запутанное состояние, возбуждение, раздражение, головокружение и

138

16. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

сонливость. Избегать сочетания с ИМАО (Simoes, Current Therapy 2003). Применяется в дозах 10-30 мг/4-6ч.

XX Оксаламин Tussibron таб 100 мг, сироп для детей 1%. Детям: 1-2 миз/4ч. Взрослым 1 ложка /4-6ч. Механизм действия является преимущественно периферическим. Побочные эффекты: тошнота, расстройства желудка.

XX Бутамират Sinecod др 5 мг, капли 0,2%, сироп 0,0345%. Противокашлевое средство центрального действия. Противопоказания: психологические депрессии. Побочные эффекты: расстройства кишечника. Дозы для взрослых: 1 др/6ч; детям младше 2 лет: 10 капель или 1/4 миз/8ч; от 2 до 6 лет: 15 капель или 1/2 миз/8ч; старше 6 лет: 20 капель или 1 миз/8ч.

XX Антигистаминные препараты. Порой полезен дифенгидрамин. Могут обусловить загустение выделений. Лидокаин Ксилокаин в/в может уменьшить кашель во время хирургической операции глаз, бронхоскопии и интубации (McNally, Current Therapy 2004). Наркотические противокашлевые средства Данные лекарственные средства используются в случаях если есть необходимость в седации пациента и при отсутствии противопоказаний.

XX Кодеин сироп. Дозировка: 15-30 мг/4-6 ч (McNally, Current Therapy 2004). Снижает кашлевой рефлекс, но обусловливает сухость секрета и слизистой оболочки, у пациентов с заболеваниями бронхов может вызвать приступ респираторной недостаточности. Является первым выбором среди наркотических противокашлевых средств.

XX Дигидрокодеин Паракодин капли 1%, сироп 20 капель 3 раза в день после приема пищи. Побочные эффекты: психологическая депрессия, тошнота. Противопоказания: психопатии.

Продуктивный кашель

Требует лечения лишь в случаях вязкой и трудно отделяемой мокроты. Сочетание экспекторантов с противокашлевыми средствами является нелогичным.

XX Гидратация пациента и увлажнение окружающей среды являются самыми эффективными мероприятиями.

XX Экспекторанты: повышают объем бронхиального секрета, муколитики разжижают их, однако не была продемонстрирована реальная эффективность ни одного из них, за исключением человеческой рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I дорназа альфы Пульмозим (см. гл. 38) (Zanni, Current Therapy 2007).

XX Сульфогуаякол обладает мягким разжижающим действием, доступен в основном в комбинации, например, с бромгексином Tauglicolo сироп, супп для взрослых и детей, амп в/м.

XX Бромгексин Бисолвон таб 8 мг, супп A (16 мг) B (8 мг), амп в/м или в/в 4 мг, 0,2% раствор. Средство с мягким успокаивающим кашель и сильным секретолитическим действием. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ. Противопоказания: язва желудка, гепатопатии. Взрослым: 2-4 таб или 1-2 амп/сут. Детям: 15-20 капель/8 ч. Грудным детям: 10 капель/8 ч.

16. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

139

Амброксол Мукосольван таб 30 мг, таб шип 60 мг, капс ретард 75 мг, сироп 0,3%, супп A (60 мг), B (30 мг) L (15 мг), пак 60 мг, амп в/м или в/в 15 мг. Уменьшает вязкость секрета, повышает выработку сурфактанта и мукоцилиарный клиренс. Один из наиболее используемых лекарственных препаратов. Дозировка: 1 таб/8 ч, 1-2 амп/сут. Противопоказания: пептическая язва, гепатопатии, нефропатии.

XX Собрерол Собрепин капс 200 мг, пак 100-300 мг, супп A (200 мг), B (100 мг), L (20 мг), амп в/м 30-60 мг, аэр, сироп 0,8%, капли 8,7%. Дозировка: 2-3 капс или 2 супп или 1 амп/сут; сироп: до 2 лет 1 миз/ 12ч, старше 2 лет 2 миз/12ч.

XX Ацетилцистеин Флуимуцил таб шип 600 мг, амп в/м или аэр 300 мг. Предпочитаемый метод введения: в виде аэрозоля. Побочные эффекты: риниты, стоматит, тошнота и рвота. Снижает защитные свойства слизистой оболочки желудка, введение в виде аэрозоля должно проводиться осторожно, так как может вызвать бронхоспазм (полезно сочетание с β-адреностимуляторами) (McNally, Current Therapy 2004). Оказался не более эффективным, чем адекватное увлажнение. Учитывая слабую эффективность и побочные эффекты, многие авторы не рекомендуют его использование. Данный препарат инактивирует многочисленные антибиотики, следовательно, не следует сочетать их в аэрозоле. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) рекомендует его применение лишь в качестве терапии при отравлении парацетамолом (см. гл.

1).

XX Гвайфенезин или мульсинекс Vicks это сироп, разжижающий кашель. Повышает объем секрета и мокроты (The Med. Letter1202; 2005).

XX Карбоцистеин Лизомуцил, аналог предыдущего.

XX

АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБЗОР ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

17

Для лечения неопластических заболеваний считаем уместным сослаться на страницы, отведённые для этого вопроса, поэтому ограничусь лишь перечислением наиболее используемых лекарственных средств и терапевтических схем. Во второй половине главы будут описаны некоторые неопластические заболевания.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Легенда: О.Т. острая токсичность; З.Т. замедленная токсичность; Х.Т. хроническая токсичность

1) Алкилирующие средства

Бусульфан Милеран таб 2 мг. Дозировка: 2-8 мг/сут п/о; 150250 мг/цикл. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: угнетение функции костного мозга, легочный фиброз, кожная гиперпигментация, алопеция, гинекомастия, импотенция, стерильность zz Карбоплатин Параплатин амп в/в 50-150-450 мг. Дозировка: 360 мг/м2/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: угнетение функции костного мозга, гипоакузия, кортикальная слепота и невропатии zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1.000 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут п/о в течение 14 дней или 1 г/м2 в/в в однократной дозе/3-4 нед. О.Т.: легкая тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, геморрагический цистит, см. гл. 13 пар. 2 zz Цисплатин Платинекс амп 10 мг, р-р 10-25-50 мг. Дозировка: 50-100 мг/м2/3 нед в/в или 20 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2-5 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг/сут п/о или 0,4 мг/кг 4 нед см. гл. 13 пар. 2 zz Эстрамустин Эстрацит капс 140 мг. Дозировка: 14 мг/кг в 3-4 дозах. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: тромбоз, тромбоцитопения, гипертензия, гинекомастия, интолерантность к сахару, отеки zz Ломустин или ССНУ Белустин капс 40 мг (не в продаже в Италии). Дозировка: 100-130 мг п/о / 6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: лейкопения, тромбоцитопения, изредка легочный фиброз и повреждение почек или печени zz Мехлорэтамин (не в продаже в Италии). Дозировка: 6-10 мг/м2 /нед. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: см. хлорамбуцил zz Мелфалан Алкеран таб 2-5 мг, амп в/в 50 мг. Дозировка: 0,25 мг/ кг/сут п/о в течение 4 дней/6 нед. О.Т.: легкая тошнота, гиперчувствительность. З.Т.: угнетение функции костного мозга, легочный фиброз, стерильность, лейкопения, несахарный диабет zz Оксалиплатин Элоксатин амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 85 мг/ м2 в 250 мл в течение 2ч. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Полимелфалан Peptichemio (не в продаже в Италии) амп 40мг. Дозировка: 20-25 мг/м2 /3 нед. О.Т.: флебит, тошнота. З.Т.: миелодепрессия, алопеция zz

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

141

Прокарбазин Натулан капс 50 мг. Дозировка: 100 мг/м2 в течение 14 дней/4 нед. О.Т.: анорексия, тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, повреждение печени и почек, фоточувствительность, крапивница zz

2) Нитрозомочевина

Стрептозотоцин амп 1 г Занозар (не в продаже в Италии). Дозировка: 0,5-1 г/м2 /нед в/в медленно каждые 5-6 нед или 0,5 г/м2 с 1 по 6 день каждые 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, флебит. З.Т.: миелодепрессия, почечная токсичность, диарея, гликемические нарушения, несахарный диабет zz

3) Антиметаболиты

Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о, поддержка 1/2 дозы; при сочетании с аллопуринолом дозы следует снизить на 1/3-1/4. См. гл. 13 пар. 2 zz Капецитабин Кселода таб 60-120 мг. Дозировка: 2500 мг/м2 /2 раза в день в течение 1-14 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, сыпь. З.Т.: ладонно-подошвенная эритродизестезия, угнетение функции костного мозга, гипербилирубинемия, конъюнктивит, роговичные отложения zz Цитарабин Aracytin амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 100 мг/м2 / сут в течение 5-10 дней путем инфузии или в/в или п/к каждые 8ч. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, ульцерации ротовой полости, повреждение печени, конъюнктивит, жар zz Фторурацил Фторурацил капс 250 мг, фл в/в 250-500-1000 мг, п/о 250 мг. Дозировка: 15 мг/кг/сут внутривенно в течение 3-5 дней или 15 мг/кг/нед в течение не менее 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, может вызвать стенокардию. З.Т.: тошнота, ульцерации кишечника, угнетение костного мозга, неврологический дефицит, гиперпигментация, алопеция zz Меркаптопурин Пуринетол таб 50 мг. Дозировка: 2,5 мг/кг/сут п/о. О.Т.: очень редко тошнота, рвота, диарея. З.Т.: обычно хорошо переносится, редко наблюдается угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости и кишечника, панкреатит zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 50-100 мг. Дозировка: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4-кратной дозе; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. См. гл. 13 пар. 2 zz Пеметрексед Алимта фл 500 мг. Дозировка: 500 мг/м2 /3 нед. О.Т.: кожная сыпь, цитопения, тошнота, рвота, диарея, мукозиты, гиперчувствительность. З.Т.: цитопения, сыпь, невропатии zz Темозоломид. Дозировка: 150 мг/м2 в течение 5 дней/4 недели. О.Т.: цефалгия, тошнота, рвота, панцитопения. З.Т.: не известна zz Тиогуанин Тиогуанин таб 40 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о. О.Т.: диарея, иногда тошнота и рвота. З.Т.: миелодепрессия, гепатотоксичность zz

4) Гормоны

Андрогены zz Флюоксиместерон Халотестин таб 5 мг (не в продаже в Италии). Дозировка: 10-20 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: менструальные расстройства, гинекомастия, андрогенные эффекты, гепатотоксичность zz Тестостерона пропионат Testovis амп в/м 100 мг. Дозировка: 100 мг в/м 3 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка, маскулинизация, гиперкальциемия

142

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Эстрогены zz Диэтилстилбестрол Дистилбен таб 1-2-25 мг. Дозировка: 1-5 мг 3 раза/сут п/о. О.Т.: изредка тошнота и рвота. З.Т.: задержка воды, феминизация, маточные кровотечения, при беременности вагинальный рак у потомков zz Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол таб 0,05-0,01-1 мг. Дозировка: 3 мг/сут п/о. О.Т. и З.Т.: как у предыдущего Чистые антагонисты эстрогенных рецепторов zz Фулвестрант Фазлодекс амп в/в 250 мг. Дозировка: 250 мг/ месяц в/м. О.Т.: локальная. З.Т.: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, цефалгия, приливы жара, люмбалгия Модуляторы эстрогенных рецепторов zz Тамоксифен Нолвадекс таб 10-20 мг. Дозировка: 20 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, повышение уровня трансаминазы, цефалгия, тромбоэмболии, ановуляция, эндометриальная карцинома, акне zz Торемифен Фарестон таб 60 мг. Дозировка: 60 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, цефалгия, васкулиты, катаракта, тромбоэмболии, ановуляция, эндометриальная карцинома, акне Антиандрогены zz Бикалутамид. Дозировка: 150 мг/сут п/о; 50 мг/сут при сочетании с аналогом Gn-RH. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Ципротерон Андрокур таб 50-100 мг, амп в/м депо 30 мг. Дозировка: 70 мг/м2 /сут. О.Т.: тошнота, рвота, сонливость. З.Т.: гинекомастия, головокружение, гепатотоксичность zz Флутамид Eulexin таб 250 мг. Дозировка: 250 мг/8ч. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Нилутамид (не в продаже в Италии). Дозировка: 300 мг/сут п/о в течение 30 дней, затем 150 мг/сут. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность Прогестины zz Гидроксипрогестерона капроат Пролютон Депо амп 250 мг. Дозировка: 1 г в/м 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Медроксипрогестерон Фарлутал Депо амп в/м 500-1.000 мг, таб 10-20-500 мг, фл п/о 0,5-1 г. Дозировка: 100-200 мг/сут п/о; 200-600 мг 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Мегестрола ацетат Мегейс таб 160 мг. Дозировка: 40 мг 4 раза/сут п/о. О.Т.: приливы жара. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) Кортикостероиды zz Дексаметазон Солдесам капли 0,2%, амп в/м 4-8 мг. Дозировка: 5-10 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 zz Кетоконазол Низорал таб 200 мг. Дозировка: 400 мг 3 раза/сут п/о. О.Т.: тошнота. З.Т.: гинекомастия, гепатотоксичность

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

143

Преднизолон Дельтакортен таб 5-25 мг. Дозировка: 20-100 мг/ сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 zz

Ингибиторы ароматазы zz Анастрозол Аримидекс таб 1 мг. Дозировка: 1 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Экземестан Аромазин таб 25 мг. Дозировка: 25 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Летрозол Фемара таб 2,5 мг. Дозировка: 2,5 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь Аналоги LH-RH zz Гозерелин Золадекс амп 3,6-10,8 мг. Дозировка: 3,6 мг/месяц или 10,8 мг/3 месяца. О.Т.: приливы жара, временное усиление костных болей и увеличение опухолевой массы. З.Т.: импотенция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, расстройства кишечника, аллергические реакции zz Бусерелин Супрефакт амп п/к 1-6,3-9,45 мг и назальный спрей. Дозировка: 0,5 мг/сут. О.Т.: как у вышеописанного. З.Т.: как у вышеописанного zz Лейпролид Энантон Депо амп п/к в/м 3,75-5 мг. Дозировка: 7,5 мг в/м/месяц или 22,5 мг/3 месяца. T.A.: как у вышеописанного. З.Т.: как у вышеописанного zz Трипторелин Энантон Депо амп п/к в/м 3,75-5 мг. Дозировка: 3,75 мг в/м / месяц. T.A.: как у вышеописанного. З.Т.: как у вышеописанного Ингибиторы пептидных гормонов zz Октреотид Сандостатин амп в/м 0,05-0,1-0,5-1 мг Сандостатин Лар 10-30 мг. Дозировка: 100-600 мкг/сут в двукратной дозе. О.Т.: тошнота, рвота, локальное раздражение. З.Т.: диарея, абдоминальная боль, гипогликемия

5) Алкалоиды

Винбластин Велбе амп в/в 10 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг в/в / нед. О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: алопеция, потеря рефлексов, угнетение функции костного мозга zz Винкристин Винкристин амп в/в 1-2 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 в/в (максимум 2 мг/нед). О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: арефлексия, мышечная слабость, невриты, паралитическая кишечная непроходимость, алопеция, угнетение костного мозга zz Виндезин Элдизин амп в/в 5 мг. Дозировка: 3-4 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, кожные вспышки. З.Т.: миелодепрессия, нейротоксичность, стоматиты zz Винорелбин Навельбин капс 20-30 мг, амп в/в 10-50 мг. Дозировка: 30 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, астения, кожные вспышки. З.Т.: миелодепрессия, невропатии, стоматиты, запор, алопеция zz

6) Антибиотики

Актиномицин D или дактиномицин Cosmegen амп 0,5 мг. Дозировка: 0,04 мг/кг/нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, местные реакции. З.Т.: стоматиты, ульцерации ротовой полости, алопеция, угнетение функции костного мозга zz

144

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

zz Блеомицин Блеомицин амп 15 мг. Дозировка: до 15 мг/м2 2 раза/ нед. О.Т.: аллергические реакции, жар, гипотензия, тошнота и рвота. З.Т.: жар, дерматиты, легочный фиброз, гиперпигментация, алопеция zz Даунорубицин Даунорубицин амп 20 мг. Дозировка: 30-60 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, жар, моча красного цвета (не гематурия), местные поражения. З.Т.: кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Липосомальный даунорубицин Даунозом амп 50 мг. Дозировка: 40 мг/м2 /2 нед в/в. О.Т.: меньшая тошнота, рвота, жар, моча не красного цвета, местные поражения. З.Т.: меньшая кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Доксорубицин Адрибластин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар и моча красного цвета (не гематурия), тканевое повреждение в случае излияния крови. З.Т.: кардиотоксичность, алопеция, угнетение функции костного мозга, стоматиты, пигментация zz Липосомальный доксорубицин Caelyx амп в/в 20-50 мг. Дозировка: 20 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар. З.Т.: алопеция, редко угнетение функции костного мозга и стоматиты zz Эпирубицин Фарморубицин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 внутривенно в течение 3-5 мин каждые 21 день Аналогичен предыдущему, но лучше переносится zz Этопозид Вепезид капс 100 мг, амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут или 5 дней/нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергия, гипотензия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция, повреждение печени zz Идарубицин Заведос капс 5-10-25 мг, амп в/в 5-10 мг. Дозировка: 12 мг/м2 /сут в течение 3 дней. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, повреждение тканей в случае излияния крови. З.Т.: миелодепрессия, алопеция, гепато-нефро- и кардиотоксичность, диарея zz Митрамицин Митрацин амп 2,5 мг (не в продаже в Италии). Дозировка: 25-50 мкг/кг в/в /2 дня в 8 дозах. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: тромбоцитопения, диарея, стоматиты, нефротоксичность, гепатотоксичность zz Митомицин Митомицин амп в/в 10-40 мг. Дозировка: 10-20 мг/ м2 /6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота, жар, местные реакции. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, легочный фиброз

7) Модификаторы биологического ответа

Алдеслейкин (интерлейкин-2) Пролейкин амп в/в 18 млн МЕ. Дозировка: 600.000 ЕД в течение 15 мин/ 8ч в 14 дозах, повторно через 9 дней. О.Т.: жар, анорексия, гипотензия, тошнота, диарея, рвота, зуд, токсичность почек и ЦНС. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, инфекции, повышение уровня трансаминазы, нарушения коагуляция, анемия, аритмии и васкулиты zz Белатацепт Nulojix фл 250 мг. Дозировка: 10 мг/кг. О.Т.: инфекции мочевого тракта, жар, диарея, повышение уровня креатининемии, рвота. З.Т.: лейкопения, анемия zz Интерферон альфа-2a Роферон-A амп 3-9-18 млн. Дозировка: 3-5 млн п/к /сут или 3 раза/нед. О.Т.: жар, анорексия, озноб, миалгии, астении, цефалгия, гипотензия. З.Т.: утомляемость, потеря веса, спутанность сознания, угнетение функции костного мозга, нефротоксичность zz

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

145

8) Моноклональные антитела

Алемтузумаб Мабкампат амп в/в 30-100-500 мг. Дозировка: 30 мг п/к 3 раза/нед в течение 12 недель. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: инфекции, угнетение функции костного мозга, аутоиммунная гемолитическая анемия zz Бевацизумаб Авастин амп в/в 100 мг/ 4 мл. Дозировка: 5 мг/ кг в/в каждые 14 дней. О.Т.: тошнота, рвота, запор, тромбоз, астения, кровотечения. З.Т.: гипертензия (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), ухудшение состояния почек, тромбоэмболии (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), перфорации в кишечнике zz Бортезомиб Велкейд амп 3,5 мг. Дозировка: 1,3 мг/м2 в/в 2 раза/ нед в течение 2 недель, за которыми последуют 10 дней отдыха. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, кожная сыпь. З.Т.: невропатия, тромбоцитопения и отек zz Цетуксимаб Эрбитукс амп в/в 100 мг. Дозировка: 400 мг, затем 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, абдоминальная боль, кожная сыпь. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Гемтузумаб Милотарг (не в продаже в Италии). Дозировка: 9 мг/м2 в 2 дозах с интервалом в 14 дней. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: сильное угнетение функции костного мозга, повышение уровня трансаминазы zz Ибритумомаб Тиуксетан Зевалин амп в/в 3,2 мг. Дозировка: 0,3-0,4 мКи. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: тошнота, рвота, абдоминальная боль, артралгии, аплазия zz Панитумумаб Вектибикс амп 100-200-400 мг. Дозировка: 6 мг/ кг в течение 90 мин каждые 2 недели. О.Т.: токсичное воздействие на кожу, глаза, кишечные симптомы. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Ритуксимаб Мабтера амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 375 мг/ м2/нед внутривенно в 4-8 дозах. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, синдром лизиса опухоли, аритмии, реактивация ВГБ с молниеносным гепатитом у пациентов с гематологическими патологиями (Shulman, Current Therapy 2006). З.Т.: цитопения, аплазия, слизисто-кожные синдромы zz Тозитумомаб Бексар (не в продаже в Италии). Дозировка: 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, синдром лизиса опухоли, тахикардия, приливы жара. З.Т.: абдоминальные расстройства, артралгии, цитопения, аплазия zz Трастузумаб Герцептин амп в/в 150 мг. Дозировка: 4 мг/кг в/в + 2 мг/кг/нед. О.Т.: тошнота, рвота, гипотензия, астения, кожная сыпь, жар. З.Т.: кардиотоксичность в сочетании с антрациклическими препаратами zz

9) Моноклональные антитела, стимулирующие иммунную систему

Ипилимумаб Ервой. Дозировка: 3 мг/кг/3 нед внутривенно в течение 90 мин. О.Т.: диарея, тошнота, утомление, зуд, кожная сыпь и колит. З.Т.: невропатии, токсический эпидермальный некролиз, эндокринопатии и гепатит zz

8) Различные препараты

Аспарагиназа Крастинит амп 10.000 ЕД (не в продаже в Италии). Дозировка: 200 МЕ/кг/сут. О.Т.: тошнота, рвота, жар, zz

146

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

гиперчувствительность, анафилаксия, абдоминальная боль, нарушения коагуляции, повреждение почек и/или печени, цефалгия. З.Т.: депрессия или нервная гипервозбудимость, панкреатиты, гепатотоксичность zz Азацитидин Вайдаза амп п/к 100 (не в продаже в Италии). Дозировка: 75 мг/м2 /сут в течение 7 дней каждые 4 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, запор, жар, повреждения в области введения zz Бексаротен Таргретин. Дозировка: 300 мг/м2 / сут п/о. О.Т.: тошнота. З.Т.: гиперлипидемия, сухость в глотке, запор, лейкопения, отеки zz Кабазитаксел Жевтана амп в/в. Дозировка: 25 мг/м2 / 3 нед в/в zz Кладрибин Лейстатин амп в/в. Дозировка: 0.09 мг/кг/сут в/в непрерывно в течение 7 дней. О.Т.: тошнота, рвота, сыпь, слабость. З.Т.: угнетение функции костного мозга, жар, иммуносупрессия zz Денилейкин дифтитокс Онтакс (не в продаже в Италии). Дозировка: 9-10 мкг/мг/сут внутривенно в течение 5 дней каждые 21 дней. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: кожная сыпь, диарея, повышенный риск развития инфекций, гипоальбуминемия, “синдром капиллярной утечки” zz Доцетаксел Таксотер амп в/в 20-80 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 /3 нед. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды, стеноз слезного канала, повреждение ногтей zz Эрибулина мезилат Халавен амп в/в 1 мг. Дозировка: 1,23 мг/ м2 в/в на 1ой и 8ой день из 21. О.Т.: астения, тошнота, запор. Х.Т.: анемия, нейтропения, алопеция, периферическая невропатия zz Эрлотиниб Тарцева таб 25-10-150 мг. Дозировка: 150 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия, интерстициальные пневмопатии (The Med. Letter 1205; 2005) zz Эверолимус Афинитор таб 5-10 мг. Дозировка: 10 мг/сут п/о. О.Т.: астения, стоматиты, диарея и кожная сыпь. Х.Т.: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инфекции zz Флударабин Флудараамп в/в 50 мг, таб 10 мг. Дозировка: 25 мг/ м2 /сут в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: диарея, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга zz Гефитиниб Иресса таб 250 мг. Дозировка: 250 мг п/о /сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия zz Гемцитабин Гемзарамп в/в 0,2-1 г. Дозировка: 1.000 мг/м2 нед в течение 7 недель, затем 3 нед/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, астения, задержка воды, сыпь, парестезии zz Гидроксиуреа Онко-Карбид капс 500 мг. Дозировка: 500-1500 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, аллергические реакции. З.Т.: угнетение функции костного мозга, стоматиты, гиперпигментация, алопеция, нарушения функции ЦНС zz Иматиниб Гливек капс 100 мг. Дозировка: 400-600 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота. З.Т.: миалгии, отеки, угнетение функции костного мозга, нарушения функций печени zz Иринотекан Кампто в/в 40-100 мг. Дозировка: 125 мг/м2 / нед в течение 4 недель. Существует анализ (invader UGT1A1 molecular assay) для выявления мутаций гена UGT1A1 и, следовательно, для определения группы пациентов с большей токсичностью,

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

147

индуцируемой лекарственным средством (The Med. Letter 1234; 2006). О.Т.: приливы жара, саливация, лакримация, брадикардия, абдоминальные спазмы. З.Т.: угнетение функции костного мозга, диарея zz Митотан Лизодрентаб 500 мг. Дозировка: 6-12 г/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: дерматит, диарея, депрессия, нарушения зрения, геморрагический цистит, мышечный тремор zz Митоксантрон Новантрон амп в/в 10-20 мг. Дозировка: 8-12 мг/м2 /сут/ 3 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, мукозиты, угнетение функции костного мозга zz Паклитаксел Таксол амп в/в 30-100 мг. Дозировка: 135 мг/м2 /3 нед путем инфузии в течение 24ч. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды zz Пазопаниб Вотриент таб 200-400 мг. Дозировка: 800 мг/сут п/о. О.Т.: дисхромия, дисхромия волос и лейкопения. Х.Т.: гипертензия, повышение уровня трансаминазы, удлинение интервала QT и гепатотоксичность zz Сорафениб Нексавар капс 200 мг. Дозировка: 200 мг/12ч. О.Т.: гастроинтестинальные и кожные симптомы. З.Т.: геморрагические осложнения, гипертензия, нейтропения zz Сунитиниб Сутент капс 12,5-25-50 мг. Дозировка: 50 мг/сут. О.Т.: гастроинтестинальные симптомы, геморрагические эпизоды. З.Т.: нейтропения zz Топотекан Гикамтинамп в/в 4 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 сут в течение 5 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция zz Третиноин Весаноид капс 10 мг. Дозировка: 45 мг/м2 / сут п/о в течение 90 дней или до ремиссии. О.Т.: жар, диспноэ, плевральный выпот или перикардит. З.Т.: цефалгия, сухость кожи, приливы жара zz Вандетаниб Капрелса таб 100-300 мг. Дозировка: 300 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, гипертензивные кризы, цефалгия, астения, рвота, удлинение интервала QT, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, внезапная смерть (The Med. Letter 1381; 2012). З.Т.: интерстициальная бронхопневмопатия, задняя обратимая лейкоэнцефалопатия, субкортикальный вазогенный отек (The Med. Letter 1381; 2012) zz Вемурафениб Зелбораф таб 240мг Дозировка: 960 мг/12ч. О.Т.: артралгии, сыпь, зуд, тошнота, алопеция и кожные папилломы, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона. З.Т.: риск плоскоклеточного рака кожи и новых меланом

11) Поддерживающая терапия

Аллопуринол Зилорик таб 100-300 мг, пак 300 мг. Дозировка 300-800 мг/сут. О.Т.: отсутствует. З.Т.: как правило отсутствует, увеличивает в три раза активность азатиоприна и меркаптопурина при их сочетании zz БЦЖ Дозировка: 6 × 108 микроорганизмов путём скарификации каждые 2-4 недели. О.Т.: жар, тошнота, рвота, запор. З.Т.: локальное воспаление и изредка системное заболевание zz Кальция фолинат Калфолекс амп в/м или в/в 50 мг / таб 15 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /6ч. О.Т.: отсутствует. З.Т.: отсутствует zz Дарбэпоэтин альфа Неспо амп в/в 10-20-30-40-50-60-80-150 мкг. Дозировка: 200 мкг / 2 нед п/к. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, тромбоз, цефалгия, диарея, судороги zz

148

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дексразоксан Кардиоксан амп в/в 500 мг. Протектор миокарда от повреждения, индуцируемого антинеопластическими препаратами; одобрен также для случаев излияния антрациклинов при в/в введении, таких как Доксорубицин, для профилактики некроза тканей, 1000 мг/м2 в/в/1-2ч и повторно через 24 и 48ч. (The Med. Letter 1275; 2008). О.Т.: боль в области введения инъекции. З.Т.: усиливает угнетение функции костного мозга zz Эпоэтин альфа Глобурен амп в/в 1000-2000-3000-4000-10.000 МЕ. Дозировка: 100-300 ЕД/кг в/в или п/к 3 раза/нед. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, цефалгия, судороги zz Филграстим Гранулокин амп в/в 300 мкг. Дозировка: 5 мкг/кг/ сут в/в или п/к. О.Т.: костные боли, гипотензия, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Интерлейкин 11 или Неймега. Дозировка: 50 мкг/кг/сут п/к. Был одобрен для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией. Слабая эффективность и токсичность (задержка воды, аритмии, цефалгия, артралгии) обусловили ограничение его использования zz Лейковорин или кальция левофолинат Ледерфолин амп в/в 25-100-175 мг, пак 2,5 мг, таб 7,5 мг. Дозировка: 10 мг в/в /м2 /6ч или пока уровень метотрексата будет в пределах нормы. О.Т.: отсутствует. З.Т.: усиливает токсические эффекты фторурацила zz Месна Уромитексан амп в/в 400 мг. Дозировка: 20% дозировки изофосфамида. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. З.Т.: отсутствует zz Памидронат Аредиа амп в/в 15-30-60-90 мг. Дозировка: 90 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz Пэгфилграстим Неуластим амп п/к 6 мг Дозировка: 6 мг /2-3 нед п/к. О.Т.: костные боли, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Плериксафор Мозобил. Дозировка: 0,24 мг/кг до максимум 40 мг/сут в течение 4 дней. Ингибиторы CXCR4 для сочетанного применения с g-CSF с целью мобилизации стаминальных клеток в периферической крови у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой zz Квинидин Атабрин таб 100 мг (не в продаже в Италии). Дозировка: 100-200 мг/сут в течение 6 дней внутриполостно. О.Т.: местная боль и жар. З.Т.: отсутствует zz Самариум Quadramet амп. Дозировка: 1 мКи/кг внутривенно в однократной дозе. О.Т.: отсутствует. З.Т.: угнетение функции костного мозга zz Сарграмостим Mielogen амп в/в 150-300 мкг. Дозировка: 250 мкг/кг/сут в течение 2ч. О.Т.: задержка воды, диспноэ, тахикардия, костные боли, локальные расстройства. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Золедронат Зомета амп в/в 4 мг. Дозировка: 4 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz

2. ТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ Все больше возрастает количество работ в научной литературе, которые подтверждают важность психологической готовности к борьбе с хроническими заболеваниями и опухолями, как по отношению к частоте осложнений, так и смертности. Крайне

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

149

важны осведомленность, настроение, бурное переживание эмоций, что может быть очень полезным, если они будут пережиты, переработаны и выражены корректно, а непризнанные и/или плохо выраженные (алекситимия, репрессия, подавление или чрезмерный контроль), или неправильно переработанные эмоции могут оказывать негативное влияние (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Врачи и специалисты играют важную роль в побуждении пациента к конструктивному подходу к болезни и к жизни в общем, чтобы он смог установить себе стандарты и приоритеты, нашел стимулирующую и приятную ему деятельность, а также, чтобы лучше мог осознавать собственные эмоции, имел представление о том, что придает смысл жизни, например, удовольствие, которое можно получить от маленьких вещей, с целью достижения качественного образа жизни и большей уверенности в себе (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Лечение неопластической боли и запора, индуцированного опиоидами у пациентов на терминальной стадии - см. гл. 1 пар. 7 и костные метастазы - см. гл. 73 пар. 12. Крайне важно проводить оценку вероятности сохранения фертильности (см. гл. 86 пар. 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008) XX Опухоли с неизвестным первичным очагом Представляют 3-5% всех видов злокачественных эпителиальных опухолей (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Как правило они агрессивные и характеризуются ранней диссеминацией (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Делятся на два типа: с благоприятным прогнозом (20%) и неблагоприятным (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае опухолей с благоприятным прогнозом проводятся локорегионарные лечебные мероприятия или системная химиотерапия на основе платины (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае неблагоприятных опухолей, проводится эмпирическая химиотерапия на основе комбинации платины с таксанами (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).

XX Базалиома (см. гл. 89 пар. 19) XX Карциноид (см. гл. 68 пар. 14) XX Рак анального канала Химиолучевая терапия является методом выбора чаще, чем многие виды хирургических операций (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). Хирургическое вмешательство остается первым выбором при небольших легко иссекаемых поражениях, рецидивах или в случае неуспеха химиолучевой терапии (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).

XX Почечно-клеточный рак – светлоклеточный Хирургия и интерлейкин 2, ИНФ-α, сунитиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус, пазопаниб XX Карцинома шейки матки Цисплатин ± топотекан или митомицин + блеомицин, винкристин, метотрексат и доксорубицин XX Рак ободочной кишки Фторурацил ± лейковорин, оксалиплатин, цетуксимаб, панитумумаб, при метастатических формах бевацизумаб (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011).

XX Карцинома эндометрия Хирургическая операция на стадиях > III + рекомендуется адъювантная терапия. Доксорубицин + циклофосфамид цисплатин ± лучевая терапия при 1 и 2 стадиях, но не все авторы согласны с этой тактикой (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Следует проводить оценку возможного применения эстрогенных рецепторов для гормональной терапии.

150

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Карцинома молочной железы (см. гл. 86 пар. 5) Карцинома яичника (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Скрининг на выявление мутаций в генах BRCA (см. гл. 86 пар. 5); в случае положительного результата рекомендуется раннее проведение строгого мониторинга у пациентов в возрасте ≈ 30 лет путем исследования CA-125 и трансвагинальной эхографии и/ или двусторонней сальпинго-оофорэктомии, если они больше не намерены иметь детей, хотя риск развития первичной перитонеальной карциномы сохраняется (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Хирургическая операция, а затем: в стадии 1А/В 1ой степени наблюдение, в стадии 1А/В 2 степени наблюдение или 3-6 курсов химиотерапии (карбоплатин + таксан), в стадии 1A/B 3 степени и 1C химиотерапия (3-6 курсов), в стадии >2 шесть курсов химиотерапии. Интраперитонеальная химиотерапия может быть полезна после уменьшения объема опухоли стадии 3 < 1 см. Наиболее используемые химиотерапевтические лекарственные средства: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил или доксорубицин, циклофосфамид, за которыми последует паклитаксел (Lewis, Current Therapy 2014). Гормональная терапия: тамоксифен. Применение ингибиторов ароматазы целесообразно лишь в постменопаузе или после овариальной абляции. Химиотерапия должна предшествовать лучевой терапии (Lewis, Current Therapy 2014). Отслеживание состояния: объективный осмотр каждые 6 месяцев и маммография каждые 12 месяцев XX Карцинома поджелудочной железы. Первым выбором являются гемцитабин + (оксалиплатин или цисплатин или капецитабин или эрлотиниб). Вторым выбором являются комбинации, содержащие фторурацил, лейковорин и иринотекан или оксалиплатин, или жекапецитабин + (оксалиплатин или эрлотиниб) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011) XX Карцинома легкого (см. гл. 39 пар. 14) XX Карцинома предстательной железы (см. гл. 57) XX Карцинома мочевого пузыря Хирургическая операция ± внутрипузырная химиотерапия ± системная химиотерапия ± лучевая терапия Отслеживание состояния путем цистоскопии и цитологии мочи каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 2 лет, а затем 1 раз в год навсегда, визуализация верхних дыхательных путей должна проводится каждые 12-24 месяцев (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009) XX Карцинома желудка (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) фторурацил с фолиевой кислотой, второй выбор доксорубицин, митомицин и цисплатин. Этопозид, кармустин, гемцитабин, цетуксимаб XX Карцинома пищевода (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) хирургическое вмешательство в сочетании с неоадъювантной терапией при помощи цисплатина + фторурацил, иногда в комбинации с винбластином и курсами лучевой терапии XX Медуллярная карцинома щитовидной железы Полная тиреоидэктомия является методом выбора. При неоперабельной опухоли были испробованы различные химиотерапевтические схемы, среди которых применение XX XX

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

151

доксорубицина, дакарбазина, 5-фторурацила и вандетаниба (The Med. Letter 1381; 2012) XX Чешуйчато-клеточная карцинома Хирургическая операция, лучевая терапия, цисплатин + фторурацил ± доцетаксел или паклитаксел, цетуксимаб XX Карцинома надпочечника (см. гл. 68 пар. 8) XX Карцинома яичка (Howard, BMJ 342, 2005; 2011) XX Карцинома щитовидной железы (см. гл. 65 пар. 6) XX Хориокарцинома Метотрексат отдельно или в сочетании с дактиномицином XX Гепатокарцинома Операция или трансплантация печени (одна опухоль < 5 см или не более 3 опухолей < 3 см), радиочастотная абляция, химиоэмболизация, спиртовая абляция, кибер-нож, лучевая терапия. На продвинутых стадиях возможно применение сорафениба (Forner, Lancet 379, 1245; 2012) XX Инсулинома Стрептозоцин или интерферон XX Саркома Капоши Доксорубицин, винкристин, чередующийся с винбластином.

XX Острая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 1) XX Хроническая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 4) XX Острая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 2) XX Хроническая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 3) XX Т-клеточная лимфома ассоциированная с целиакией Инфликсимаб ± антитела CD52, кладрибин ± кортикостероиды; аутотрансплантация гемопоэтических клеток; есть сомнения в безопасности иммуносупрессивной терапии (Green, NEJM 357, 1731; 2007).

XX Лимфома Беркитта 4 главные группы: -- дети с локализованной патологией, удаленной хирургическим путем: 2 курса химиотерапии типа циклофосфамида, винкристина, преднизолона и доксорубицина (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) -- дети с остаточной патологией или на III стадии: химиотерапия подобная предыдущей, но ≥4 курсов + метотрексат и цитарабин + интратекальное лечение (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) -- дети с поражением нервной системы или костного мозга: терапия подобная предыдущей, но до 8 курсов (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Для взрослых не существует лечебной терапии, основанной на рандомизированных исследованиях им посвященных (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Исследуется ритуксимаб (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Для развивающихся стран следует изучить подробнее Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.

XX Неходжкинские лимфомы (см. гл. 50 пар. 8) XX Меланома Дакарбазин, темозоломид, интерферон альфа-2b. Бевацизумаб и ипилимумаб являются многообещающими. Одобрены FDA вемурафениб, дабрафениб и траметиниб в лечении неоперабельных или метастазирующих опухолей (The Med. Letter 1375;2011) (The Med. Letter 1422; 2013). Интерлейкин-2 мало полезен (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008).

XX Пузырный занос (Sebire, BMJ 337, a1193; 2008), (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009). Вакуум-аспирация матки ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-отрицательная ± простаноиды (см. гл. 20) в случае гонадотропина хорионического > 20.000 МЕ/л. Через месяц проводить химиотерапию в двух режимах,

152

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

чередующихся каждую неделю (1 Режим: 1 день этопозид + дактиномицин + метотрексат; 2 день этопозид + дактиномицин + фолиевая кислота. 2 Режим: винкристин + циклофосфамид в течение 6 недель до достижения концентрации < 5 МЕ/л. Еженедельный мониторинг до достижения уровня hCG < 5 мМЕ/мл в течение 3 недель, а затем ежемесячный в течение 6 месяцев ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-негативная. После окончания мониторинга будет возможна новая беременность. Рекомендуется применение пероральных барьерных контрацептивов, но не внутриматочных устройств, из-за риска разрыва (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009) XX Болезнь Ходжкина (см. гл. 50 пар. 7) XX Нейробластома (Подробнее Maris, NEJM 362, 2202; 2010).

XX Неврофиброматоз (НФ) Не существует терапии. В зависимости от типа НФ1 или НФ2, лечебная терапия может варьировать от нулевой до паллиативной, до хирургического вмешательства или химиотерапия (изучается цис-ретиноевая кислота и ИНФ α2 или карбоплатин и винкристин).

XX Остеосаркома Доксорубицин, Дакарбазин и метотрексат.

XX Плазмоцитома (см. гл. 50 пар. 9).

XX Истинная полицитемия (см. гл. 50 пар. 10).

XX Ретинобластома хирургическая терапия ± химиотерапия (карбоплатин + этопозид + винкристин) ± лазерная или криотерапия ± лучевая терапия.

XX Саркомы Направление к специалисту: хирургическое вмешательство ± лучевая терапия+ адъювантная химиотерапия. (Подробнее Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).

XX Туберозный склероз, характеризующийся гамартомами, распространяющимися на многие органы. Крайне важно установление раннего диагноза не позже первых трех лет жизни. Терапия является лишь симптоматической, при эпилептических припадках полезны антиэпилептические препараты (см. гл. 76) и многоэтапные нейрохирургические мероприятия для устранения эпилептогенных очагов. Многообещающие: интерферон γ, интерферон альфа и сиролимус (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).

XX Спиналиома (см. гл. 89 пар. 18).

XX Волосатоклеточный лейкоз (см. гл. 50 пар. 5).

XX Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин (затер последует хирургическая и лучевая терапия).

3. СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ Подробнее

Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Проявляется в случае высокой концентрации бластов (GB > 100,000 мкг/л) или очень быстрого обновления клеток (например, лейкемия Беркитта). Обычно чаще встречается при острых лейкемиях или неходжкинских лимфомах, а также может наблюдаться в случае ответа на главные химиотерапевтические средства (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Ему характерны гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), гиперурикемия и гиперфосфатемия (см. гл. 22 пар. 10) со вторичной гипокальциемией и высвобождением цитокинов (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Клинические проявления, связанные с данными аномалиями, могут варьировать от аритмии, тетании и судорог до почечной недостаточности, связанной не только с внутрипочечными кристаллами мочевой кислоты с острой

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

153

нефропатией, вызванной мочевой кислотой, а также с механизмами вазоконстрикции, нарушениями саморегуляции, оксидацией и воспалениями, связанными с выделением цитокинов, которые могут привести к полиорганной недостаточности (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Во избежание образования кристаллов мочевой кислоты, поскольку возможны пики концентрации >20 мг/дл, следует начинать с приема аллопуринола 300-900 мг/сут в течение по меньшей мере 3 дней, прежде чем приступить к химиотерапии, с целью блокады ксантиноксидазы и, следовательно, продукции мочевой кислоты (Weisbord, Current Therapy 2008). У пациентов, проходящих терапию аллопуринолом, может отмечаться накопление низкорастворимых ксантинов с последующим риском развития нефропатии, вызванной ксантинами или уролитиазом (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Очень важно проведение гидратации 2400-3000 мл/м2/сут для поддержания объёма мочи >100 мл/м2/ч, более сомнительной является польза ощелачивания мочи, pH 6,5-7,5, в связи с риском отложений фосфата кальция у пациентов с гиперфосфатемией, предпочтительнее применение расбуриказы (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Внутривенная инфузия кальция при гипокальциемии способствует эктопической кальцификации, опасной для сердечной проводимости, из-за преципитатов фосфата кальция (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Для пациентов высокого риска полезна и является первым выбором (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) Расбуриказа Фастуртек 0,15-0,2 мг/кг/сут, рекомбинантная уриказа, быстро превращающая мочевую кислоту в аллантоин и не требующая ощелачивания мочи, особенно эффективна у детей, но противопоказана пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Если при достижении хорошей гидратации мочеиспускание остается низким, возможен сочетанный прием диуретиков, таких как фуросемид, с целью достижения уровня мочеиспускания ≥2мл/кг/ч (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В случае развития острой почечной недостаточности целесообразно проведение гемодиализа (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Следует избегать приема НПВП и всех нефротоксических лекарственных средств (Tiedemann, Current Therapy 2010). В зависимости от типа и тяжести состояния пациента, целесообразно проведение лабораторного мониторинга каждые 12 ч, для пациентов среднего риска каждые 8-6 ч и дополнительный мониторинг сердечной деятельности у пациентов высокого риска (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В качестве профилактики, особенно у пациентов высокого риска, возможно назначение начальной низкоинтенсивной терапии (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. СКРИНИНГ ОПУХОЛЕЙ Подробнее

The Med. Letter-TG 11, 3; 2013

154 Tабл. 17.4.1

17. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Рекомендации для скрининга опухолей (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

ШЕЙКА МАТКИ Пап-тест Определение ДНК ВПЧ ТОЛСТАЯ И ПРЯМАЯ КИШКА Колоноскопия Скрытая кровь в кале4 Сигмоидоскопия Компьютерная колонография и томография Ирригоскопия ЯИЧНИК CA-125 и трансвагинальная эхография

Рекомендуемый метод скрининга Да

Возраст (года) 21-29 30-65

Каждые 3 года

Да, в сочетании с Пап-тестом Да

30-65

Каждые 3 года1

≥502

Каждые 5 лет

См. примечание 5 См. примечание 5 См. примечание 5

≥502 ≥502 ≥502

Каждые 10 лет3 Ежегодно Каждые 5 лет

Нет Женщины с BRCA1 Начинать с или BRCA2 до 30-356,7 проведения ПДСО

См. примечание 8 ЛЕГКОЕ Низкодозовая компьютерная томография Рентгенография грудной клетки Нет Цитология мокроты Нет ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ Да ЖЕЛЕЗА Цифровое ректальное исследование ПСА-тест Да10 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Маммография12

Да

Частота

Каждые 5 лет Каждые 6-12 месяцев

55-74

Не известна9

≥40

Ежегодно

≥5011

Ежегодно или каждые 2 года Ежегодно

≥4013

ПДСО = профилактическая двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Если применяется без ВПЧ-теста. Вместе с ВПЧ-тестом, рекомендуемый интервал 5 лет.

2. Для пациентов среднего риска. Положительный семейный анамнез: ≥40 лет, или за 10 лет до достижения возраста, в котором самый младший пораженный член семьи получил диагноз. Афро-американцы: ≥40-45 лет.

3. Пациенты с наличием в анамнезе колоректального рака у близкого родственника, которому был поставлен диагноз до достижения 60летнего возраста, должны проходить скрининг каждые 5 лет. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника могут иметь необходимость проходить скрининг ежегодно.

4. Иммунохимический анализ кала предпочтительнее, чем гваяковый тест.

5. Когда колоноскопия не доступна или пациент отказывается от данной процедуры, как альтернатива рекомендуется гибкая сигмоидоскопия и анализ кала на скрытую кровь. Некоторые руководящие указания рекомендуют возможное проведение компьютерной колонографии и томографии. Колоноскопия должна применяться при отслеживании состояния в случае позитивных результатов, не смотря на используемый неколоноскопический скрининг.

6. Или же за 5-10 лет до достижения самого раннего возраста первого диагноза в семье.

7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует начинать в возрасте 30 лет.

8. Рекомендуется лишь бывшим курильщикам (бросившим курить в последние 15 лет) или заядлым курильщикам (≥30 пачек сигарет в год).

9. Пациенты в исследовании NLST проходили скрининг ежегодно в течении 3 лет. Не известна самая эффективная частота или продолжительность.

10. Preventive Service Task Force США (USPSTF) не рекомендует скрининг ПСА.

11. American Urological Association рекомендует начинать в возрасте 40 лет у всех пациентов. American Cancer Society рекомендует начинать в возрасте 40 лет у афро-американцев и у пациентов с опухолью предстательной железы в семейном анамнезе.

12. Можно также рекомендовать МРТ и/или эхографию женщинам высокого риска или с плотной тканью молочных желез.

13. USPSTF рекомендует скрининг у женщин в возрасте 50-74 лет.

ИММУНИЗАЦИЯ

18

1. ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Иммуноглобулины имеют человеческое происхождение, а сыворотки - животное, следовательно, являются более антигенными и чаще вызывают сывороточную болезнь. После введения иммуноглобулинов следует подождать от 3 до 10 месяцев, прежде чем назначить вакцину (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Специфические иммуноглобулины: XX Столбняк: Tetabulin амп 2 мл = 250-500 МЕ см. гл. 59 пар. 10 XX Коклюш: см. гл. 59 пар. 4; XX Корь: см. гл. 64 пар. 3; XX Краснуха: см. гл. 64 пар. 4; XX Паротит: см. гл. 64 пар. 7; XX Резус-сенсибилизация: Иммуноро амп 100-300 мкг. Дозировка 1 амп в течение 72ч после родов или аборта, см. гл. 21 пар. 9; XX Вирусный гепатит В: Igantibe амп 3-5 мл, см. гл. 44; XX Цитомегаловирус: Uman-Cig, см. гл. 64 пар. 13; XX Вирус Варицелла-Зостер: Varitect (не в продаже в Италии) амп в/в, см. гл. 64 пар. 2. Для описания различных специфических иммуноглобулинов смотреть соответствующие главы во второй половине данного справочника. В тех случаях, когда человеческие иммуноглобулины не доступны, используются лошадиные: сыворотка против сибирской язвы, газовой гангрены, противозмеиная сыворотка, антирабическая и т.д. b) Поликлональные неспецифические иммуноглобулины: Pentaglobin амп в/в 50 мг/мл Показаны и одобрены FDA при первичных и вторичных иммунодефицитах, лимфатическом хроническом лейкозе, при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, детской ВИЧ-инфекции, а также аллогенной трансплантации костного мозга. Обычно назначаются, хотя не одобрены FDA, при миастении гравис, синдроме Гийена-Барре, мультифокальной двигательной невропатии, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и для профилактики РТПХ (The Med. Letter 1250; 2007). Побочные эффекты, особенно при токсическом шоке: острый тубулярный некроз, синдром асептического менингита, обструкция центральной вены сетчатки, инфаркт миокарда, тромбоэмболия и тяжелый риск анафилактической реакции в случае дефицита IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Содержат главным образом IgG со следами IgM и IgA. Период полураспада составляет 21 день. Самые новые препараты лишены риска трансмиссии вирусных заболеваний. Были одобрены FDA также для подкожного применения Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ВАКЦИНАЦИИ Подробнее The Med. Letter-TG 10, 4, 2012 www.cdc.gov/vaccines/

156

18. ИММУНИЗАЦИЯ

Очень важно перед вакцинацией проведение оценки анамнеза на наличие аллергий, в особенности на компоненты яйца и другие компоненты, типа желатина и неомицина (см. табл. 18.2.2). Если вакцины с живым вирусом не вводятся в тот же день, впоследствии будет необходимо подождать 30 дней (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кроме того, вакцинацию следует проводить за 2 недели до или 3 месяца после введения какого-либо иммуноглобулина (Chary, Current Therapy 2010). Пациентам, страдающим от иммуносупрессии, или беременным вакцинация противопоказана, особенно прививки, содержащие живой вирус, хотя их назначение можно принимать во внимание в экстремальных ситуациях (см. гл. 86 пар. 23) (Chary, Current Therapy 2010). У детей следует всегда учитывать минимальный возрастной порог перед введением, поскольку он может варьировать от вакцины к вакцине (Chary, Current Therapy 2010).

Tабл. 18.2.1 Проведение вакцинации у детей: минимальный возраст (Jacobson, Current Therapy 2011) Холера 1 год Дифтерия, коклюш, столбняк 4-6 недель Японский энцефалит 3 года Гепатит А 12 месяцев Гепатит В Момент рождения Желтая лихорадка 9 месяцев Тифоидная лихорадка 3 года Гемофильная инфекция 6 недель Грипп (аттенуированная вакцина) 5 лет Грипп (тривалентная инактивированная вакцина) 6 месяцев Менингококкоковая инфекция (конъюгированная вакцина) 11 лет Менингококкоковая инфекция (полисахаридная вакцина) 2 года Корь, краснуха, паротит (ККП) 12 месяцев Папилломавирус 9 лет Полиомиелит 4-6 недель Пневмококковая инфекция (конъюгированная вакцина) 6-8 недель Пневмококковая инфекция (полисахаридная вакцина) 2 года Бешенство 12 месяцев Ротавирус 6 недель Ветряная оспа 12 месяцев

Tабл. 18.2.2

Противопоказания

Абсолютные постоянные Абсолютные временные u первичные и тяжелые иммунодефициты u острые лихорадочные заболевания u ослабляющие заболевания (болезнь u инфекционные заболевания Ходжкина, лейкемии и т.д.) u стадия выздоровления u аутоиммунные заболевания u кортикостероидная или u декомпенсированные кардиопатии иммуносупрессивная терапия u декомпенсированный диабет Связанные с вакциной u аллергия на яичный белок является противопоказанием для вакцин: паротитная грипповая коревая вакцина против желтой лихорадки u аллергия на неомицин – для вакцин: коревой полиомиелитная

u беременность

является противопоказанием для вакцин: краснушная все вакцины с живым вирусом u судороги являются противопоказанием для коклюшной вакцины u экземы, дерматиты – для вакцин: туберкулезная оспенная u диарея является противопоказанием для полиомиелитной вакцины

157

18. ИММУНИЗАЦИЯ

Пациенты, которые не должны рассматриваться как страдающие иммуносупрессией и которым позволено введение живой вакцины (Dardick, Current Therapy 2006): XX пациенты, принимающие преднизолон < 20 мг/сут XX пациенты, принимающие стероиды на протяжении < 2 недель XX пациенты, проходящие внутрисуставную инъекционную терапию стероидами XX бессимптомные пациенты с ВИЧ и CD4 < 200. Доступны комбинации вакцин, позволяющие сократить кратность приемов, хотя и несколько чаще обусловливают случаи возникновения жара (The Med. Letter 1156; 2003), Инфанрикс Гекса, пентавалентная вакцина Инфанрикс Пента: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит B. Тривалентная вакцина Инфанрикс. АКДС: дифтерия, столбняк и коклюш (бесклеточный). Четырехвалентная вакцина Инфанрикс Hepb: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит В. FDA одобрила две трехвалентные вакцины (столбняк, дифтерия и бесклеточный коклюш) для использования у подростков и взрослых Адасель и Бустрикс.

Tабл. 18.2.3

Рекомендации OMS

Возраст

Вакцинация

> 6 дней 1 месяц 3 месяца

nati da madre HBsAg+ см. выше обязательная обязательная необязательная обязательная обязательная необязательная рожденные от HBsAg+ матери только если программа включает коклюшную вакцину обязательная обязательные необязательная высоко рекомендуемая рекомендуется, особенно женскому полу паротитная рассматривать благосклонно дифтерийная-столбнячнаятолько если программа коклюшная включает коклюшную вакцину полиомиелитная обязательная дифтерийная-столбнячная обязательные краснушная женщинам, даже если уже были привиты на 15 месяце противотуберкулезная (БЦЖ) обязательная для субъектов риска пневмококковая рекомендуется субъектам риска (спленэктомия; неспецифический иммунодефицит).

против гепатита В против гепатита В полиомиелитная дифтерийно-столбнячная коклюшная 4-5 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная Коклюшная 6 месяцев против гепатита В дифтерийная-столбнячная коклюшная 10-12 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная 13-15 месяцев против ветряной оспы 15 месяцев коревая краснушная 18 месяцев 3 года 6 лет 10 лет < 21 года > 2 лет

рожденные от HBsAg+ матери

158 Табл. 18.2.4

18. ИММУНИЗАЦИЯ Календарь вакцинаций (www.salute.gov.it от 6/2014)

Возраст

Вакцина

Момент рождения (Только детям, рожденным от матерей, больных гепатитом В) 3 месяца

Гепатит В

5-6 месяцев

11-13 месяцев

13-15 месяцев 5-6 лет 11-18 лет

Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Корь-Паротит-Краснуха Менингококковая инфекция типа С Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Корь - Паротит – Краснуха Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Корь - Паротит - Краснуха Менингококковая инфекция типа С ВПЧ инфекция Ветряная оспа

* обязательные вакцинации

Интерпретация предусмотренных календарем показаний Общее население: календарь относится к вакцинационным программам, направленным на целое население; данной схемой не учитываются группы или категории риска, описываемые в следующих параграфах. Под 3-им месяцем подразумевается период с 61-го дня жизни, под 5-6 годами (возраст) подразумевается период с 5-го дня рождения (5 лет и 1 день) до 6 лет и 364 дней (7-ой день рождения), под 12 годами подразумевается период с 11-го года и 1 дня (11-ый день рождения) до 11 лет и 364 дней, под 11-18 годами подразумевается период с 11 лет и 1 дня (11-ый день рождения) до 17 лет и 364 дней (18-ый день рождения). Легенда: АаКДС: ацеллюлярная адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина АКДС: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина для взрослых и детей АДС-М: вакцина для профилактики дифтерии и столбняка у подростков и взрослых ИПВ: инактивированная полиомиелитная вакцина ВГБ: вакцина против гепатита В Хиб: вакцина против инвазивных инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b

Грипп Ветряная оспа

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб КПК ПКВ Мен С ВПЧ

Вакцина

Табл 18.2.5

ВГБ3

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

ПКВ

ПКВ

5-ый месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

Момент 3-ий рождения месяц

6-ой месяц

ПКВ

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

11-ый месяц

Мен С5

КПК

13-ый месяц

15-ый месяц

КПК

АаКДС1 ИПВ

5-6 лет

Var7 (2 дозы)

Мен С5 ВПЧ6 (3 дозы)

КПК4

АКДС

Грипп

11-18 лет >65 лет

Национальный календарь профилактических прививок в Италии 2012-2014 год (www.salute.gov.it)

АДС2

каждые 10 лет

18. ИММУНИЗАЦИЯ 159

160

18. ИММУНИЗАЦИЯ

КПК: вакцина для профилактики кори-паротита-краснухи ПКВ: пневмококковая конъюгированная вакцина Meн С: конъюгированная вакцина менингококковой инфекции типа С ВПЧ: вакцина против вируса папилломы человека Var: вакцина против ветряной оспы

Примечание:

1) После исполнения 7 лет необходимо использовать лекарственную форму бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины для подростков и взрослых (АаКДС).

2) Взрослые с неопределенным анамнезом для проведения первичного курса вакцинации АДС-м должны начать или завершить первичную вакцинацию. Первичный курс вакцинации взрослых состоит из 2 вакцинных доз, содержащих столбнячный и дифтерийный вирусы (АДС-М) и третьей дозы АаДКС вакцины. Первые 2 дозы должны назначаться с интервалом не менее 4 недель одна от другой, а третья доза – 6-12 месяцев после второй. Последующие ревакцинации должны проводиться каждые 10 лет (с момента завершения первичного курса), и по крайней мере одна из бустерных доз АДС-м вакцины должна быть заменена одной дозой АКДС вакцины.

3) Детям, рожденным от матерей с положительным HBsAg: в течение первых 12-24 часов жизни назначать первую дозу вакцины от ВГБ одновременно со специфическими иммуноглобулинами против гепатита В; курс вакцинации будет считаться завершенным после введения второй дозы через 4 недели после первой, третьей дозы по истечению 8-ой недели и четвертой дозы в период с 11 по 12 месяц жизни, даже при одновременном проведении других вакцинаций.

4) Что касается существующего эпидемического очага, считается уместным, помимо восстановления здоровья восприимчивых субъектов данной возрастной группы (catch up), активный поиск и иммунизация непривитых контактных лиц/ сожителей (mop up).

5) Однократная доза. Вакцинация в возрасте 11-18 лет принимается во внимание у лиц, не привитых в детстве.

6) Для женского пола, в течение 12-го года жизни, следуя трехдозовой схеме. Двухвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 16 e 18): 0,1 и 6 месяцев; четырехвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18): 0,2 и 6 месяцев.

7) У пациентов с отрицательным анамнезом и ранее не привитых предусмотрено назначение двух доз с интервалом 1 месяц одна от другой.

Что предоставляет национальная система здравоохранения

Подробнее

www.salute.gov.it Для улучшения комплаентности к вакцинации было установлено, что за один сеанс не должно вводиться инъекционным путем более двух вакцин одновременно, в разных местах введения, хотя данное правило не связано с проблемами иммуногенности и/или безопасности, и его можно придерживаться по мере необходимости или уместности. Национальной службой здравоохранения предусмотрено бесплатное обеспечение населения следующими типами вакцинации:

161

18. ИММУНИЗАЦИЯ

обязательная по закону вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против дифтерии, полиомиелита, столбняка и вирусного гепатита В zz рекомендуемая вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против коклюша, инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b (Хиб), кори, паротита и краснухи. Эти виды вакцинации настолько же «полезны и важны», как и обязательные, но в свою очередь не предписаны законом в обязательном порядке, так как были введены в эпоху, когда понятие обязанности рассматривалось как анахроническое, учитывая новый и более реалистический подход к вакцинациям, как потребность и право каждого ребенка на защиту от заболеваний, предотвращаемых посредством вакцинации. zz вакцинация против ВПЧ у девочек в течение 12-го года жизни zz вакцинация против пневмококковой и менингококковой инфекции типа С у всех новорожденных zz вакцинация противогриппозная у лиц старше 65 лет zz вакцинация против ветряной оспы у всех новорожденных в 2015 году. Все виды вакцинации, предусмотренные вакцинационным календарем являются бесплатными, даже если формы предоставления данной услуги могут варьировать от области к области. Почти во всех случаях, вакцинация детей проводится в территориальном предприятии национальной системы здравоохранения (Asl) или любым педиатром. Кроме того, доступна бесплатная программа, разработанная министерством, для Android, iOS и Windows Phone zz

Вакцинация путешественников

Для более подробного описания необходимых вакцин в разных странах можно посетить веб-сайт CDC wwwnc.cdc.gov/travel или сайт OMS www. who.int или сайт итальянского министерства здравоохранения www.salute.gov Отдел морской, воздушной и пограничной службы здравоохранения (USMAF и соответствующие территориальные единицы) министерства здравоохранения назначает путешественникам, выезжающим за рубеж, вакцинацию против желтой лихорадки (амариллез) и другие виды вакцинации, в зависимости от места назначения и характера путешествия. В случае временных или постоянных противопоказаний к проведению вакцинации против желтой лихорадки, обязательной для въезда в определенные страны и/или территории, USAMF выдает путешественниками, отправляющимся на эти территории, свидетельство об освобождении от вакцинации. Персональные данные просителя проверяются по удостоверению личности и регистрируются, по согласию просителя на обработку, хранение и использование персональных данных в программной системе NSIS-USMAF. В случае несовершеннолетних, заявление должно быть подано родителями или обладателями родительских прав. О выполненной вакцинации выдается свидетельство, составленное по международному образцу и подписанное врачом, служащим в порту/аэропорту.

Полиомиелит

ВОЗ объявил, что с июня 2002 года данная болезнь больше не распространена в Европейской зоне. Тем не менее, факт того, что Еврозона является свободной от вспышек полиомиелита был поставлен под вопрос в 2010 году, когда около 500 случаев

162

18. ИММУНИЗАЦИЯ

заражения полиомиелитом, вызванного диким полиовирусом 1 типа, было зарегистрировано в четырех странах Европейского региона ВОЗ (Казахстан, Россия, Таджикистан и Туркменистан). Полиомиелитная вакцина является обязательной у всех детей старше 6 недель и повторно в Aspetti Clinici 18.2.1 возрасте 1-2 и 6-18 месяцев. С JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 августа 2002 года используются WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 только убитые вирусы в/м и вакцина Салка полностью заменила вакцину Сабина. Дозировка: см. табл. 18.2.5. Может вызвать побочные реакции в случае аллергии на стрептозоцин, полимиксин В или неомицин (Chary, Current Therapy 2010). Подробнее

Пневмококковая инфекция

The Med. Letter 1402; 2013 Пневмококк каждый год в США является причиной 3 тысяч случаев менингита, 50 тысяч случаев сепсиса, 500 тысяч случаев пневмонии и 7 млн случаев среднего отита (60%). В продаже имеются два вида Aspetti Clinici 18.2.2 вакцины: 1) Конъюгированная, недавно JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 выпущенная. 13-валентный тип заменяет предыдущий 7-валентный. Превенар13 показан всем детям от 2 месяцев до 6 лет и взрослым старше 50 лет (The Med. Letter 1402; 2013). Очень эффективен для профилактики менингита и сепсиса, но в меньшей степени для профилактики отита. Дозировка: 1 доза в возрасте 2, 4, 6 месяцев и повторно в возрасте 12-15 месяцев (The Med. Letter 1345; 2010). Все дети младше 5 лет, завершившие курс иммунизации 7-валентной вакциной, должны получить ревакцинационную дозу новой вакцины (The Med. Letter 1345; 2010). Рекомендуется лицам старше 19 лет, страдающим иммуносупрессией и получившим 23-валентную вакцину (The Med. Letter 1402; 2013).

2) Полисахаридная: Пневмовакс Показания: всем, кто старше 65 лет (не все с этим согласны) и младше 2 лет (в сочетании с предыдущей вакциной), в случае повышенного риска заражения пневмококковой инфекцией (аспления, серповидноклеточная анемия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, целиакия, иммунодепрессия, кардиопатии или пневмопатии или хронические гепатопатии, сахарный диабет) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (см. гл. 39 пар.

7). Может проводиться одновременно с противогриппозной вакцинацией. Побочные эффекты: жар, местная реакция, редко вызывает анафилактические реакции. Противопоказания: беременность, нефротический синдром. Проводится повторно только у пациентов риска через 5 лет (3 года если младше 10 лет). Защищает от 60-70% инвазивных форм заболевания (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Доза 0,5 мл в/м, ревакцинация каждые 5-6 лет (3 года если младше 10 лет).

18. ИММУНИЗАЦИЯ

163

Менингококковая инфекция

Менингококк обусловливает ежегодно 120 тысяч случаев (в США 2 тысячи) с коэффициентом смертности, составляющим 10% при менингите и достигающим 40% при менингококцемии с постоянной инвалидностью у 20%, в виде слепоты, неврологических расстройств и ампутации конечностей (The Med. Letter 1343; 2010) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Насчитывается 5 серогрупп, отвечающих за большинство инфекций: A, B, C, Y, W-135. Серогруппа А является самой частой причиной инфекционных заболеваний в Африке к югу от Сахары, а в США встречается редко (The Med. Letter 1343; 2010). Серогруппа B, C и Y представляют собой главную причину инфицирований в США (The Med. Letter 1343; 2010). Показания к вакцинации: все дети, эпидемия, особо подвергнутый риску заражения рабочий персонал, путешествия в страны, где болезнь является эпидемической, такие как Непал, Северная Индия, Африка к югу от Сахары, Восточная Эфиопия и т.д. (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Доступны три типа вакцины, кроме вакцин против подгруппы В, поскольку не обладает иммуногенной капсулой (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012).

1) Вакцина, конъюгированная с дифтерийным токсином Менвео, против серогрупп A, C, Y, W-135. Применяется у пациентов от 9 месяцев (Менвео) или от 2 (Менактра) до 55 лет (Overturf, Current Therapy 2014). Была синтезирована недавно, показала хорошую эффективность, и некоторые авторы предпочитают её другим вакцинам (Harrison, JAMA 299, 217; 2008). Однократное введение в дозировке 0,5 мл (Chary, Current Therapy 2010).

2) Неконъюгированная полисахаридная вакцина, содержащая капсулярные полисахариды группы A, C, Y, W-135: Менцевакс ACWY Обусловливает образование защитного уровня антител в 90% случаев в течение 7-10 дней. Длительность действия составляет 3-5 лет. Применяется у пациентов старше 2 лет (Overturf, Current Therapy 2014).

3) Неконъюгированная полисахаридная вакцина группы C. Эффективность развивается у пациентов всех возрастных категорий и длится 10 лет. Комбинированная с дифтерийным анатоксином Менюгейт (Menjugate): применяется у пациентов в возрасте старше 2 месяцев. В трех дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе пациентам старше 12 месяцев. В сочетании со столбнячным анатоксином Neisvac: назначается пациентам старше 2 месяцев. В двух дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе всем, кто старше 12 месяцев. Лицам, подверженным риску заражения, пока не будут доступны вакцины более высокого качества, следует назначать такие антибиотики, как рифампицин, ципрофлоксацин или цефтриаксон или азитромицин (The Med. Letter 1283, 2008). Подробнее

Гемофильная инфекция

Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Вакцина против данного заболевания, доступная с 1987, сократила частоту заболевания на 95%, которая в США была снижена от более 20 тысяч случаев в год до всего лишь 33 в 1999 году (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009).

164

18. ИММУНИЗАЦИЯ

В США доступны три эквивалентные вакцины: Hibtiter (сочетание, путем ковалентной связи, с дифтерийным токсином образует более эффективный полисахарид), Pedvaxhib (комбинация с белками внешней мембраны менингококка) и Acthib (сочетание со столбнячным токсином). Может сочетаться с максимум 5 вакцинами: столбнячная, дифтерийная, коклюшная и полиомиелитная.

Pentavac. Доступен в сочетании Aspetti Clinici 18.2.3 с вакциной против гепатита В: Procomvax. Показан новороCDC http://com4pub.com/qr/?id=270 жденным, хотя не рекомендуется CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 детям младше 6 недель (Yawn, Current Therapy 2006), и детям высокого риска младше 13 месяцев, после исполнения 7 месяцев использование полной дозы не требуется, после 13 месяца жизни риск более низкий, а в случае, если пациент не был ранее привит, достаточно однократной дозы (Boom, Current Therapy 2005). Применение в возрасте старше 5 лет не показано, в связи с низким риском развития болезни (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Существует три типа (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) эквивалентных и взаимозаменяемых вакцин, состоящих их капсулярных полисахаридов или их олигомеров (Boom, Current Therapy 2005). Делится на дозы, вводимые в возрасте 2-4 и 6 месяцев (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эффект проявляется в 93-100% случаев. Побочные эффекты: цефалгия, жар, недомогание, раздражительность, приступы плача, потеря аппетита, рвота, диарея, сыпь.

Папилломавирусная инфекция

Большинство инфекций являются безвредными и краткосрочными, но некоторые их них могут персистировать и обусловливать развитие цервикальной интраэпителиальной карциномы (CIN) и инвазивного цервикального рака. Рак шейки матки, следовательно, является нечастым осложнением персистирующих ВПЧ инфекций, и требуется около 10 лет или более для его развития (Kitchener BMJ 347,f4781:2013) Учитывая тот факт, что 40% женщин заражается в течение первых 16 месяцев с начала половой деятельности и никакая вакцина, если введена после заражения, не способна предотвратить появления опухолей, рутинное проведение вакцинации рекомендуется у детей в возрасте 11-12 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Во всяком случае, назначение прививки рекомендуется также после контакта с вирусом ВПЧ для предотвращения возможных сопутствующих инфекций других типов (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Гардасил, четырехвалентная рекомбинантная вакцина, одобренная FDA, у лиц обоих полов в возрасте 9-26 лет или, в любом случае, до 1-го полового акта, который, как правило, имеет наибольший риск (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 дозы в 0, 2 и 6 месяцы. Оказывает действие по отношению к вирусам 6, 11, 16, 18 типа и при таких заболеваниях, как генитальные бородавки, предраковые повреждения шейки матки, влагалища и вульвы, карцинома шейки матки и анального канала, интраэпителиальные неоплазии 2 и 3 степени, а также вульварные, вагинальные и анальные неоплазии (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Противопоказана при беременности (The Med. Letter-TG 10,

165

18. ИММУНИЗАЦИЯ

4; 2012). Подлежит оценке длительность действия при отсутствии ревакцинации. FDA одобрила Церварикс (Cervarix), рекомбинантная вакцина исключительно против ВПЧ типа 16 и 18 для женщин в возрасте от 9 до 25 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012).

3 дозы в возрасте 0,1 и 6 месяцев.

Японский энцефалит

Это редкое вирусное заболевание (Флавивирус), передаваемое комарами. Наблюдается преимущественно в Азии и в зоне Западного Тихого океана (Chary, Current Therapy 2010).

Aspetti Clinici 18.2.4 Поскольку риск заболевания CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 низкий, состояние 1% инфициJAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 рованных пациентов (The Med. Letter 1321; 2009) и побочные эффекты вакцины могут быть серьезными, рекомендуется оставлять вакцинацию в резерве для путешественников, проживающих по меньшей мере в течение месяца на территории Индии и Юго-востока Азии, занимающихся активной деятельностью на природе или в сельской местности (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) в период с мая по сентябрь. Риск возрастает с приближением к плантациям риса. За рубежом доступна вакцина, изготовленная из мозга крысы Je-Vax. Противопоказана при беременности и в первый год жизни (Chary, Current Therapy 2010). Недавно была одобрена FDA новая инактивированная вакцина Иксиаро (Ixiaro) намного лучше переносимая и безопасная, она вскоре может заменить предыдущую (The Med. Letter 1321; 2009), которая останется доступной для детей старше 3 лет (Chary, Current Therapy 2010). Применяется у пациентов старше 17 лет в двукратной дозе с интервалом 28 дней (The Med. Letter 1321; 2009).

Ротавирус

Вакцина Rotaschield, изготовленная из ротавирусного штамма обезьян резус, содержащая аттенуированный живой вирус, была изъята из продажи в США в 1999 году, поскольку вызывала инвагинацию (1/10.000) (см. гл. 47 пар. 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ротатек - пероральная живая вакцина, реассортантная человеческо-бычья, применяемая в 3 дозах с интервалом 4-10 недель. При начале вакцинации в первые 90 дней с момента рождения, эффективна в профилактике тяжелого гастроэнтерита, без повышения риска инвагинации (Oughton, Current Therapy 2014). Ротарикс, пероральная живая аттенуированная вакцина, требует на одну дозу меньше через минимум 4 недели, но содержит меньше вирусных серотипов (The Med. Letter 1293; 2008). Изучаются новые вакцины, и, похоже, являются многообещающими (Glass, NEJM 354, 75; 2006). Подробнее

Клещевой энцефалит

Gould, Lancet 371, 500; 2008 Lindquist, Lancet 371,

1861; 2008 Вызван флавивирусом, схожим с теми, которые передаются комарами (например, желтая лихорадка, японский энцефалит, лихорадка западного Нила и Денге), распространен в Европе. Инкубационный

166

18. ИММУНИЗАЦИЯ

период составляет 4-28 дней с момента укуса, который у 30% пациентов остается незамеченным (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Не существует специфической терапии, но доступна вакцина Тиковак ампулы для детей 1-16 лет и ампулы для взрослых старше 16 лет, состоящая из вирусов TBE, культивированных на Aspetti Clinici 18.2.5 клетках куриных эмбрионов и CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 инактивированных формальдегиWHO http://com4pub.com/qr/?id=275 дом (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); вторая доза вводится через 1-3 месяца и третья в течение 5-12 месяцев после второй, ревакцинации проводятся в течение 3 лет, а затем каждые 3-5 лет, может вызвать легкую лихорадочную реакцию (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Применение иммуноглобулинов после иммунизации не рекомендуется (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Табл. 18.2.6

Основные рекомендуемые путешественникам вакцины (Chary, Current Therapy 2010)

- Гепатит А - Менингококкоковая инфекция - Тиф - Бешенство - Гепатит В - Желтая лихорадка - Полиомиелит - Японский энцефалит zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz

Сибирская язва или карбункул см. гл. 59 пар. 23 Холера см. гл. 59 пар. 8 Дифтерия см. гл. 59 пар. 16 Вирусный гепатит А см. гл. 44 Вирусный гепатит В см. гл. 44 Желтая лихорадка см. гл. 64 пар. 11 Грипп см. гл. 64 пар. 6 Лептоспироз см. гл. 59 пар. 17 Корь см. гл. 64 пар. 3 Паротит см. гл. 64 пар. 7 Коклюш см. гл. 59 пар. 4 Чума см. гл. 59 пар. 15 Бешенство см. гл. 64 пар. 9 Краснуха см. гл. 64 пар. 4 Столбняк см. гл. 59 пар. 10 Тиф см. гл. 59 пар. 5 Туберкулез см. гл. 59 пар. 13 Оспа см. гл. 90 пар. 6 Ветряная оспа см. гл. 64 пар. 2

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

19

Основные принципы антибиотикотерапии zz установить точный клинический диагноз zz выполнить, по мере возможности, антибиотикограмму zz если антибиотикограмма не была выполнена, использовать антибиотик, который теоретически считается более эффективным при данном типе инфекции zz назначать антибиотик в полной дозировке на протяжении не менее 5 дней, прежде чем посчитать его неэффективным zz установить такой режим дозирования, который позволит обеспечить поддержание постоянного терапевтического уровня в крови zz узнать о возможных прецедентах аллергических реакций zz использовать лишь в случаях наличия особых показаний zz продолжать терапию даже после исчезновения клинических симптомов zz сочетание с витаминными препаратами показано пожилым, детям и ослабленным пациентам, а точнее состояние недоедания связано с инфекционной патологией zz при беременности назначаются лишь в случае реальной необходимости, и обычно целесообразнее использовать пенициллин, цефалоспорины или эритромицин. Сочетание антибиотиков Оправдано только если: zz был продемонстрирован синергизм действия in vivo, например, при эндокардите, вызванном энтерококками (ампициллин + гентамицин), при бруцеллезе (стрептомицин + тетрациклин), сепсисе, вызванном синегнойной палочкой (гентамицин + карбенициллин), после гинекологических или хирургических операций на ободочной кишке с риском развития смешанных инфекций (ампициллин+ клиндамицин + гентамицин). zz необходимо расширение спектра действия против микробного агента, не определенного изначально при лечении тяжелых форм; например, сепсиса (ампициллин + гентамцин). zz инфекции являются смешанными и вызваны патогенными микроорганизмами, чувствительными к различным химиотерапевтическим препаратам. zz наблюдается уменьшение токсичности одного вещества

вследствие дополнительного введения второго, которое в свою очередь не обуславливает снижения терапевтической эффективности.

Особые указания: никогда не сочетать бактериостатический антибиотик с бактерицидным, первый может препятствовать действию второго.

Антибиотикопрофилактика в случае хирургических вмешательств

Подробнее

The Med. Letter-TG 11, 1; 2013

Альтернативные лекарственные средства

Грамположительные кокки Стафилококк золотистый или эпидермальный (Staphylococcus aureus или epidermidis) пенициллин G или V цефалоспорин, клиндамицин, один пенициллин устойчивый к пенициллиназе цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, имипенем, пиперациллин + тазобактам, ко-тримоксазол resistente alla meticillina (MRSA) vancomicina ± gentamicina cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina Streptococcus pyogenes penicillina G o V un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, (Gruppi A, B, C e G) azitromicina, claritromicina penicillina G o V ± gentamicina una cefalosporina, vancomicina Streptococcus del gruppo viridans penicillina G o V una cefalosporina, vancomicina Streptococcus bovis ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina Enterococcus faecalis vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina Enterococcus faecium penicillina G o V clindamicina, una cefalosporina, vancomicina Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) penicillina G o V un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, Streptococcus pneumoniae clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, (pneumococco) alcuni fluorochinoloni Cocchi Gram-negativi cotrimoxazolo, un fluorochinolone cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, Moraxella (Branhamella) catarrhalis una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, cefpodoxime proxetil, ceftriaxone ciprofloxacina, ofloxacina Neisseria gonorrhoeae (gonococco) penicillina G o V cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone Neisseria meningitidis (meningococco)

Препараты первого выбора

Выбор антибактериальных препаратов (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Инфицирующие микроорганизмы

Таб. 19.0.1

168 19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

169

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ Табл. 19.0.2

Антимикробная профилактика в хирургии (The Med. Letter 11, 1; 2013) Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартная дозировка у взрослых1

Золотистый стафилококк (S. aureus) Эпидермальный стафилококк (S. epidermidis)

Цефазолин или цефуроксим или ванкомицин4

1-2 г в/в2,3 1,5 г в/в3 1 г в/в

На ротоглотке, гастродуоденальная

Грамотрицательные энтеробациллы и грамположительные кокки

только в случае высокого риска5: цефазолин6

1-2 г в/в2

На желчных путях

Грамотрицательные только в случае высокого энтеробациллы и риска7: цефазолин6,8 энтерококки, клостридии

1-2 г в/в 2

Колоректальная

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

См. примечание 9

Вид операции

На сердце

На ЖКТ

Пероральным путем: Неомицин + базовый эритромицин9 или метронидазол9 Парентеральным путем: цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол или ампициллин/сульбактам6,10

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в2 3 г в/в

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в

Только цистоскопия

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

Только в случае высокого риска12: ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Цистоскопия с манипуляцией или использованием инструментов в верхних мочевых путях13

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Открытая или лапароскопическая операция14

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

цефазолин6

1-2 г в/в2

Влагалищная, абдоминальная гистерэктомия или лапароскопия

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы, стрептококки группы В, энтерококки

цефазолин6, цефокситин6 1-2 г в/в2 или цефотетан6 3 г в/в или ампициллин/сульбактам6,10 1-2 г в/в 2

Кесарево сечение

Как при гистерэктомии

цефазолин6

Хирургический аборт

Как при гистерэктомии

доксициклин

Аппендэктомия без перфорации11 Урогенитальные

Гинекологическая и акушерская

300 мг п/о15

Операция на голове и шее Рассечение слизистой оболочки ротовой полости и глотки

Анаэробы, клиндамицин грамотрицательные или цефазолин энтеробациллы, S. aureus + метронидазол или ампициллин/сульбактам

600-900 мг в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в 3 г в/в

Тип хирургической операции

Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартные дозы у взрослых1

Нейрохирургия

S. aureus, S. Epidermidis

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Офтальмохирургия

S. epidermidis, S. aureus, стрептококки, грамотрицательные энтеробациллы, Pseudomonas spp.

гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин или неомицин-грамицидинполимиксин В или цефазолин

Многократное локальное нанесение капель в течение 2-24 часов 100 мг субконъюнктивально

170

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

Ортопедия

S. aureus, S. epidermidis

цефазолин или ванкомицин4

На грудной клетке (не на сердце)

S. aureus, S. epidermidis стрептококки, грамотрицательные энтеробациллы

цефазолин 1-2 г в/в2 или ампициллин/ сульбактам10 3 г в/в 4 или ванкомицин 1 г в/в

S. aureus, S. epidermidis грамотрицательные энтеробациллы

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Ампутация нижней S. aureus, S. epidermidis конечности, обусловленная грамотрицательные ишемией энтеробациллы, клостридии

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

1-2 г в/в2 1 г в/в

Сосудистая Операция на артериях, предусматривающая шунтирование, необходимость разреза в паху или затрагивающая брюшную аорту

Парентеральные антимикробные препараты, используемые в целях профилактики, могут вводиться в однократной дозе внутривенно в течение 60 минут перед хирургическим вмешательством. В случаях продолжительных операций (> 3 часов), при существенной потере крови или у пациентов с распространенным ожогом, у пациентов с нормальной функциональностью почек необходимо интраоперационное введение, в течение всей процедуры, добавочных доз с интервалами продолжительностью в 1-2 раза превышающей период полувыведения лекарственного средства (ампициллин/сульбактам q2h, цефазолин q4h, цефуроксим q4h, цефокситин q2h, клиндамицин q6h, ванкомицин q12h). В случае использования ванкомицина или фторхинолона, инфузию следует начинать за 60-120 минут до выполнения первого разреза для того, чтобы в момент выполнения разреза уровень содержания препарата в тканях был адекватным, а также для минимизации вероятности появления реакций на инфузиюк моменту начала анестезии.

2 Рекомендуемая доза цефазолина составляет 1 г для пациентов весом менее 80 кг и 2 г для пациентов с массой тела более 80 кг. Пациенты, страдающие патологическим ожирением, могут нуждаться в более высоких дозах.

3 Некоторые специалисты рекомендуют одну добавочную дозу при отключении аппарата искусственного кровообращения во время открытой операции на сердце.

4 Ванкомицин может использоваться в стационарных условиях, когда метициллин-резистентные золотистые и эпидермальные стафилококки часто являются причиной развития послеоперационных инфекций операционной раны у пациентов, ранее колонизированных МРЗС или имеющих аллергию на пенициллин или цефалоспорин. Быстрое в/в введение может вызвать гипотензию, которая особо опасна во время проведения анестезии. Гипотензия может возникнуть также, когда ЛС вводится на протяжении 60 мин; может проявлять эффективность лечение дифенгидрамином и дальнейшее снижение скорости инфузии. Некоторые специалисты рекомендуют введение 15 мг/кг ванкомицина пациентам весом более 75 кг до максимум 1,5 г путем инфузии, проводимой с более низкой скоростью (90 мин для 1,5 г). При операциях, в которых грамотрицательные энтеробациллы являются общими патогенами, многие специалисты рекомендуют добавление другого лекарственного препарата, например, аминогликозида (гентамицин, тобрамицин или амилацин), азтреонама или фторхинолона.

5 Патологическое ожирение, обструкция ЖКТ, пониженная кислотность желудочного сока или пониженная перистальтика ЖКТ, желудочное кровотечение, опухоли и перфорации желудка, или иммуносупрессия.

6 У пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины рациональной альтернативой является клиндамицин или ванкомицин, сочетанный с любым из следующих препаратов: гентамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или азтреонам. Фторхинолоны не следует использовать для профилактики при распиле костей.

7 Пациенты старше 70 лет, острый холецистит, нефункционирующий желчный пузырь, обструктивная желтуха или конкременты в общем желчном протоке.

8 Рациональной альтернативой являются цефотетан, цефокситин и ампициллин/сульбактам.

9 В качестве дополнительной меры при механической предоперационной подготовке кишечника, 1 г неомицина плюс 1 г эритромицина в 13:00, 14:00 и 23:00, или 2 г неомицина плюс 2 г метронидазола в 19:00 и в 23:00 в день операции, запланированной на 8:00.

10 В связи с повышением устойчивости E. coli к фторхинолонам и ампициллину/сульбактаму, следует проводить оценку профилей локальной чувствительности перед применением.

11 В случае перфорации одной кишки терапия, как правило, продолжается приблизительно в течение 5 дней.

12 Посев мочи положительный или невыполненный, катетер в предоперационный период, трансректальная биопсия простаты или введение протезных материалов.

13 Ударно-волновая литотрипсия, уретроскопия.

14 Включая хирургические вмешательства на почках чрескожным путем или через мочевые пути, а также операции, предусматривающие установку протеза. В случае манипуляции на кишечнике, профилактика должна проводиться в соответствии с инструкциями по проведению профилактики в колоректальной хирургии.

15 Разделить на две дозы: 100 мг до операции и 200 мг после операции.

16 Если во время операции необходимо использование гемостатического жгута, полная доза антибиотика должна быть введена путем инфузии до вздутия области.

1

Предоперационный скрининг и деколонизация

Идентификация пациентов-носителей назальной формы золотистого метициллин-резистентного (МРЗС) или метициллин-чувствительного (МЧЗС), стафилококка и его деколонизация при помощи интраназального введения мупироцина обусловила уменьшение развития инфекций в оперируемой области. Тем не менее, его рутинное назначение может вызвать устойчивость в стационарных условиях (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). Первая доза антибиотика должны быть введена в течение 60 минут до выполнения рассечения, в случае ванкомицина или фторхинолона:

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

171

60-120 минут (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). Профилактика должна длиться менее 24 ч, на самом деле не существует сведений, подтверждающих гипотезу необходимости в задержке закрытия операционной раны или устранения дренажей (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). Профилактика не показана в случае сердечной катетеризации, операции по удалению варикозных вен, большинства пластических операций, пункции артериальных сосудов, торакоцентеза и парацентеза, наложения швов на простые разрывы, амбулаторного лечения ожогов, удаления зубов и лечения корневых каналов зубов (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Табл. 19.0.3 Профилактика эндокардита, развивающегося после операции на зубах (The Med. Letter 1399; 2012) Дозировка у взрослых Дозировка у детей (30-60 мин до начала (30-60 мин до начала операции) операции) ПЕРОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Амоксициллин Аллергия на пенициллин Цефазолин или Клиндамицин или Азитромицин или кларитромицин

2г

50 мг/кг

2г

50 мг/кг

600 мг

20 мг/кг

500 мг

15 мг/кг

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ (у пациентов, которые не в состоянии принимать лекарства пероральным путем) Ампициллин 2 г в/м и в/в 50 мг/кг в/м и в/в или Цефазолин 1 г в/м или в/в 50 мг/кг в/м или в/в Аллергия на пенициллин Цефазолин или цефтриаксон или Клиндамицин

1 г в/м или в/в

50 мг/кг в/м или в/в

600 г в/м и в/в

20 мг/кг в/в

N.B. Рутинное проведение профилактических мероприятий не показано при анестезии, рентгенографии зубов, при подгонке ортодонтических, зубных протезов или съемных ортодонтических устройств.

1. ПЕНИЦИЛЛИН G ИЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ФЛ 500.000-1.000.000 МЕ (Следует помнить, что 1.000.000 МЕ = 700 мг) Сохранил свою важность до сегодняшнего дня, хоть и обладает ограниченным спектром действия, не всасывается при пероральном введении и имеет короткий период полувыведения. Спектр его действия включает грамположительные и грамотрицательные кокки и некоторые грамположительные бациллы. Существует в виде двух солей: натриевая (1,7 мэкв/млн) и калиевая (1,7 мэкв/ млн калия и 0,33 мэкв/млн натрия). Механизм действия: ингибирует инкорпорацию нуклеотидов мукопептидами клеточной стенки бактерий. Основные недостатки – это риск аллергии и быстрая почечная элиминация. Дозировка: 2 млн/сут при легких инфекциях; 10 млн/сут при тяжелых; до 50 млн при очень тяжелых формах. При легких формах инфекций введение шестикратное, при тяжелых и очень тяжелых формах проводится постоянная перфузия. При почечной недостаточности будет необходима лишь небольшая коррекция дозировки.

172

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

Пенициллин не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Перед назначением необходимо удостовериться в отсутствии аллергических реакций в анамнезе. Реакции гиперчувствительности (макулопапулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и анафилаксия) наблюдаются у 10% пациентов. Побочные эффекты: кожные реакции, тошнота, рвота, эпигастралгии и диарея. Побочные эффекты развиваются лишь при высоких дозах: неврологические расстройства (галлюцинации, судороги и бред) при дозах, превышающих 60 млн/сут, электролитные нарушения, гематологические нарушения (положительный результат пробы Кумбса и гемолитическая анемия) при дозах, превышающих 20 млн/сут. Если введение повышенных доз продолжается долго, может наблюдаться развитие тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуры и агранулоцитоза, обратимого после отмены лекарственного препарата. Не воздействует на бактерии, продуцирующие β-лактамазы. Его эффективность уменьшается при сочетании с бактериостатическими антибиотиками типа хлорамфеникола, тетрациклина и эритромицина в низких дозах. В случае аллергии можно назначать эритромицин или ко-тримоксазол в качестве второго выбора.

2. ПЕНИЦИЛЛИНЫ ЗАМЕДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ Бензатина бензилпенициллин Sigmacillin амп 600.000-1.200.000 МЕ. Дозировка: 1 ампула, повторно каждые 15-30 дней, учитывая период полувыведения длительностью в несколько недель.

3. КИСЛОТОУСТОЙЧИВЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Обладают такими же характеристиками, как и пенициллин G, но проявляют активность также при пероральном введении. Применяются при легких формах, в поддерживающей терапии и профилактике инфекций, вызванных пенициллин-чувствительными бактериями. Данные пенициллины не диализируются ни посредством перитонеального диализа, ни гемодиализа. Пенициллин V или феноксиметилпенициллин Fenospen таб 100.000 (не в продаже в Италии). Дозировка: 2-4 капс/сут.

4. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ Спектр действия расширенный и включает также грамотрицательные бациллы. Проявляют активность при п/о введении, обладают хорошей абсорбцией в кишечнике, а также почечной и печеночной экскрецией. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Ампициллин Амплитал капс 0,5-1 г, таб 1 г, сироп 5%, капли 10%, амп 0,5-1 г. У детей: 50-100 мг/кг/сут. У взрослых 2-3 г/ сут в 4 приема. Коэффициент эффективности составляет 50% от спектра пенициллина G, а также проявляет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, энтерококков, бактерий рода Proteus Mirabilis, Listeria, Haemophilus, но не Klebsiella, Pseudomonas, Serratia и Enterobacteriacee (Jacobs, zz

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

173

Current Med. Diag. Treat. 2005). Абсорбция в кишечнике: 30-40%. В случае необходимости системного эффекта, используется парентеральный путь введения или назначаются лекарства с аналогичным спектром действия, но с лучшей абсорбцией в кишечнике, такие как амоксицилин или пролекарства ампициллина (см. ниже). При п/о введении 35% выводится почками в активном виде, при в/в введении почечная экскреция активной формы составляет 70%. Диализируется при помощи гемодиализа, но не перитонеального диализа. При в/в введении не следует превышать дозировок 100 мг/мин, в связи с риском проявления судорог. Капельное вливание проводится в течение 1 часа после подготовки, во избежание потери эффективности, по той же причине не следует сочетать с гентамицином в одном растворе. Может вызывать ложноположительные результаты в анализе мочи на содержание глюкозы. Взаимодействует с пероральными контрацептивами. Если назначается пациенту, страдающему мононуклеозом, в 80-90% случаев возникает кожная сыпь. Пролекарства ампициллина Абсорбируются больше и быстрее в кишечнике, а затем трансформируются в ампициллин. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Пивампициллин Пондоциллин (не продается в Италии). Дозировка: 0,5 г/4-6ч. Бакампициллин Бакацил таб 1.200 мг Пенглоб таб 800-1200 мг. Особых преимуществ перед амоксициллином не было продемонстрировано. Дозировка: 1 капс по 1.200 мг каждые 12 часов. zz Амоксициллин Velamox капс 500 мг, таб 1 г, сироп 5%, амп в/м или в/в 0,5-1 г. Аналогичен ампициллину, но больше (60%) и быстрее абсорбируется в кишечнике, менее эффективен по отношению к шигеллам. Дозировка: для взрослых и детей весом более 20 кг 0,5-1 г/8-12 ч. Для детей весом менее 20 кг: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема. Может назначаться после еды, что уменьшает кишечные расстройства, меньше вызывает диарею, чем ампициллин (The Med. Letter 1147; 2003). Диализируется посредством гемодиализа, но не перитонеального диализа. zz

Ингибиторы β-лактамаз Это вещества, обладающие слабыми антибактериальными свойствами, но способные необратимо ингибировать различные бета-лактамазы, произведенные грамположительными и грамотрицательными бактериями, следовательно, их применение возможно в комбинации с антибиотиками, к которым данные бактерии чувствительны, как, например, пиперациллин, мезлоциллин, цефалоспорины и т.д.

XX Клавулановая кислота: доступна в сочетании с амоксициллином: Аугментин, таб 1 г (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты), сироп, пак 457 мг, амп в/в 1,2-2,2 г. Клавулин амоксициллин + клавулановая кислота таб 1 г (875 мг + 125 мг), пак 1 г (875 мг + 125 мг), пакетики для детей 457 мг (400 мг + 57 мг), сироп для детей 457 мг/5мл (400 мг + 57), доступна также в форме спрея и как жидкий пластырь. Дозировка для детей 57 мг/кг. Для взрослых 1 г/12 ч. Больше вызывают диарею, чем взятый в отдельности амоксицилин (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Аугментин XR таб (1г амоксициллина + 62,5 мг клавулановой кислоты) (нет в продаже в Италии) – комбинированный препарат zz

174

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

замедленного высвобождения для приема каждые 12 ч (The Med. Letter 1148; 2003).

XX Сульбактам Combactam амп в/м или в/в 1 г (нет в продаже в Италии) доступный в сочетании с ампициллином Уназин амп в/м или в/в для детей 250 мг сульбактама + 500 мг ампициллина, для взрослых 500 мг + 1.000 мг. Доступен в форме сультамициллина Уназин таб 750 мг и для детей 50 мг/мл.

XX Тазобактам доступен в сочетании с пиперациллином Тазоцин амп в/м и в/в (см. Пиперациллин параграф 6)

5. УСТОЙЧИВЫЕ К БЕТА-ЛАКТАМАЗАМ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Эффективность в 250 раз больше, чем у пенициллина G по отношению к продуцирующим пенициллиназу штаммам, но эффективность воздействия на все микроорганизмы, входящие в спектр действия пенициллина G, составляет 1/10. Данный тип пенициллинов является более нейротоксичным, чем другие. Показания: только обнаруженные или подозреваемые стафилококковые инфекции. Предпочтительнее: диклоксациллин для п/о применения, оксациллин для парентерального. Стандартные дозы данного типа пенициллинов: для взрослых 500 мг/4 ч, для детей 50-100 мг/кг/сут в 4 приема. В тяжелых случаях можно достигать 10 г/сут (у взрослых). Пероральный прием должен осуществляться задолго до или после приема пищи. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. При почечной недостаточности существенных изменений в дозировочном режиме не требуется. На сегодняшний день наблюдается более выраженная резистентность. zz Метициллин амп 1 г. Дозировка: 1 г/4ч в/м или путем перфузии. У больных с нефропатией: избегать применения. Не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Может вызвать агранулоцитоз и нефрит. Большинство бактерий, особенно в стационарных условиях, являются к нему устойчивыми, и его применение ограничено. zz Оксациллин Penstapho амп в/м в/в 1 г. zz Клоксациллин: галеновый. zz Диклоксациллин: аналогичен предыдущему, но больше абсорбируется в кишечнике, поэтому предпочтительнее. zz Нафциллин Unipen амп 0,5-1-2 г (нет в продаже в Италии). При п/о введении абсорбция непостоянная, поэтому предпочтительнее парентеральный путь введения. Используется у больных с почечными заболеваниями, или при необходимости в синергизме с аминогликозидами, иначе не имеет преимуществ. Дозировка для взрослых: 2-4 г/сут, для детей 50-100 мг/кг/сут. В продаже данные пенициллины доступны в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия. Рекомендуется взять себе за правило не использовать данные фиксированные комбинации: XX ампициллин + клоксациллин в пропорции 2/1 Амплиум.

XX ампициллин + диклоксациллин в пропорции 1/1: Диамплицил, Ампиплюс.

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

175

Такие ассоциации являются практически нерациональными, поскольку ампициллин и оксациллин плохо связываются с белками плазмы крови, клоксациллин и диклоксациллин связываются очень сильно, что обуславливает различную диффузионную способность в тканях. Предпочтительнее использование одного антибиотика за раз, и только в случае доказанной необходимости могут применяться несколько антибиотиков, вводимых в полных дозах и своевременно.

6. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Аминогликозиды

Группа антибиотиков, оказывающих действие на грамположительные и еще больше на грамотрицательные микроорганизмы и микобактерии. Проявляют маловыраженную активность при п/о введении и плохо проникают в клетки ЦНС, достигают хорошей концентрации в желчи, синовиальной жидкости, плевре и перикарде. В случае инфекции мочевыводящих путей, ощелачивание мочи способствует повышению их эффективности. Проявляют нефротоксичность (особенно у пожилых, обезвоженных и у пациентов с почечными заболеваниями, в случае лечения на протяжении более 10 дней и при одновременном приеме диуретиков), а также вестибулярную (обратимую) и слуховой токсичность (необратимую). Поэтому следует избегать сочетаний с другими ото- и/или нефротоксичными препаратами. Из-за токсичности их применение сократилось за последние годы (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Могут способствовать, хоть и редко, повышению уровня трансаминаз и билирубина, а также вызвать гепатомегалию, временный агранулоцитоз, лейкопению, тромбоцитопению, расстройства ЦНС (спутанность сознания, депрессию, амблиопию, цефалгию), жар, тошноту, рвоту, артралгию, кожную сыпь, электролитические нарушения. Подразделяются на четыре группы: 1 группа неомицина, которая включает также паромомицин и рибостамицин, описываемые в параграфе 10.

2 группа стрептомицина zz Стрептомицин Стрептомицин амп 1 г. Бактерицидный антибиотик, действенный при лечении туберкулеза (см. гл. 59 пар. 13). Воздействует на грамотрицательные бактерии и некоторые штаммы грамположительных микроорганизмов. С большой вероятностью приводит к развитию антибиотикорезистентности. Не абсорбируется при п/о приеме, данный путь введения используется лишь при кишечных инфекциях. Его следует вводить внутримышечно, экскретируется почками, а действие продолжается 8-12 ч. Механизм действия: воздействуя на бактериальные мРНК, способствует нарушению клеточного дыхания. При лечении продолжительностью более 45 дней и при дозах выше 2 г/сут, могут вызвать серьезные нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов. Нарушения функции вестибулярной ветви проявляются в виде головокружений, нарушения походки, нистагма и ушного шума;

176

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

а нарушения функции улитковой ветви проявляются в виде гипоакузии, обостряющейся вплоть до глухоты. В основном, вестибулярные расстройства являются обратимыми, а кохлеарные – необратимы. Из всех ЛС данной группы, данный препарат является наименее эффективным по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, используется при лечении ТБК, бруцеллеза, подострого бактериального эндокардита, вызванного стрептококком рода Viridans, а также чумы, туляремии, паховой гранулемы и канкроида. Как правило, не назначается в одиночку, в связи с быстро развивающейся устойчивостью (48 ч). Противопоказания: беременность и почечная недостаточность. Дозировка: в/м 15 мг/ кг/сут в течение 5 дней/нед, п/о 2-4 г/сут, интратекально 25-50 мг, для внутрисуставного или внутриплеврального введения 0,5 г.

3 группа гентамицина zz Гентамицин Генталин амп в/м 10-20-40-80-120 мг, крем 0,1%, мазь 0,1%. При в/в применении должны вводиться в течение не менее 45 минут из-за риска нервно-мышечной блокады. Проявляет активность в отношении большей части грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. Показания к селективному применению: инфекции, вызванные бактериями рода Proteus, синегнойной палочкой, устойчивыми стафилококками. При п/о введении препарат неэффективен. В зависимости от дозировки, может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Экскретируется почками, следует проявлять осторожность в назначении данного ЛС для лечения почечных заболеваний, поскольку оно является нефротоксичным. Режим дозирования: 1-2 мг/кг/8 ч. При инфекциях мочевыводящих путей дозы могут быть сокращены вдвое. Кроме того, при расчете дозы следует учитывать «идеальный вес», поскольку жировая ткань быстро перенасыщается. Поддерживающая доза у больных с почечными заболеваниями: 1 мг/креатининемия/кг/8 ч. Например, при креатининемии 4 (мг/100 мл): 0,25 мг/кг/8 ч. Лекарственный препарат диализируется посредством гемодиализа, но в меньшей степени посредством перитонеального диализа. Неэффективен по отношению к анаэробам (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). zz Нетилмицин Зетамицин амп в/м или в/в 15-50-100-150-200-300 мг. Это производная сизомицина, оказывающая действие на грамотрицательные гентамицин-резистентные бактерии (амикацин остается аминогликозидом первого выбора для борьбы с бактериями, устойчивыми к гентамицину и тобрамицину). Дозировка: для взрослых 150-200 мг/12 ч; для детей 2-3 мг/кг/12 ч.

4 группа канамицина zz Канамицин амп Спектр действия сходен с таковым у гентамицина, но проявляет более выраженную почечную и кохлеарную токсичность. Псевдомонады и бактероиды, как правило, к нему устойчивы. Экскреция осуществляется почками. Дозировка при п/о приеме (исключительно локальное действие): взрослым 2 г/сут, детям 15-30 мг/кг/сут. При парентеральном введении: взрослым 0,5 г/8-12 ч, детям 15 мг/кг/сут. Усиливает действие препаратов дикумарина. zz Тобрамицин Небицин амп в/м или в/в 20-40-100-150 мг.

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

177

Бактериальная активность направлена на стафилококки и грамотрицательные бактерии [рода Pseudomonas (более выраженная, чем у гентамицина), Coli, Proteus, Serratia (менее выраженная, чем у гентамицина) и т.д]. 90% препарата экскретируется почками в течение 8 часов. Показания: гентамицин-резистентные бактерии. Похоже, что почечная токсичность менее выражена, чем у гентамицина. Дозировка: для взрослых 1 мг/кг/8 ч, детям или в тяжелых случаях назначаются 2-3 мг/кг/8 ч для в/м или в/в введения, однако в таком случае его следует разводить в физиологическом растворе (100-250 мл). Поддерживающая доза у больных с почечными заболеваниями: 1 мг/креатининемия/кг/6ч. Выводится только посредством гемодиализа, а не перитонеального диализа. zz Амикацин Ликацин амп в/м 250-500-1000 мг. Спектр действия аналогичен гентамицину, по сравнению с которым менее эффективен (за исключением бактерий рода Serratia), но порой проявляет активность по отношению к гентамицин-резистентным штаммам. При в/в применении его следует разводить в 200 мл 5% раствора глюкозы и вводить в течение 30-60 мин. Рекомендуется оставлять его применение в резерве инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к канамицину, гентамицину и тобрамицину. Не разделяет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Экскретируется почками в активной форме. Дозировки: 15 мг/кг/сут в 2-3 приема для курсов лечения продолжительностью в 7-10 дней; в случае почечных заболеваний: 7 мг/ кг, затем 15 мг/креатининемия/кг/сут.

b) Производные пенициллина

Карбенициллин - это полусинтетический пенициллин, обладающий таким же спектром действия, как и ампициллин, а также проявляет селективную активность по отношению к бактериям рода Proteus и Pseudomonas. Он во многом потерял ценность после выхода на рынок более эффективных и лучше переносимых ЛС: мезлоциллина, азлоциллина, пиперациллина, тикарциллина. zz Карфециллин Производный карбенициллина, эффективный при п/о введении и используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей; похоже, что не имеет преимуществ перед инданил карбенициллином. Дозировка: для взрослых 0,5-1 г/8ч; для детей 30-60 мг/кг/сут. zz Тикарциллин. Доступен в комбинации с клавулановой кислотой Clavucar амп в/в 3,2 г и в/м 1,2 г. Полусинтетический пенициллин для парентерального введения, подобный карбенициллину (однако обладает более выраженной стабильностью к действию бета-лактамазы, а также эффективностью по отношению к синегнойной палочке и бактериям рода Serratia, хотя, по сравнению с пиперациллином, она является менее выраженной). Малоэффективен по отношению к энтерококкам и бактериям рода Klebsiella (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: в/в 100-300 мг/кг/сут в 4-6 приемов. Может вызвать гипокалиемию. Предпочтителен для назначения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем карбенициллин, так как содержит меньше натрия (6 мэкв/г). Обладая антиагрегантными свойствами, продлевает продолжительность кровотечений. Выводится посредством гемодиализа. zz Уреидопенициллины характеризуются более оптимальным соотношением между дозировкой и эффективностью, zz

178

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

расширенным спектром действия, по сравнению с предыдущими препаратами. Чувствительные к бета-лактамазам.

XX Азлоциллин. Оказывает на синегнойную палочку более сильное действие, чем тикарциллин и карбенициллин, однако спектр активности ограничен. Дозировка: 2-5 г/8 ч, детям 50-100 мг/кг/8 ч. Побочные эффекты такие же, как у пенициллинов широкого спектра действия. Посредством гемодиализа выводится 30-45% лекарственного средства.

XX Мезлоциллин Байпен амп в/м в/в 1 г (нет в продаже в Италии). Аналогичен предыдущему, однако обладает чуть более широким спектром действия и меньшей эффективностью по отношению к синегнойной палочке (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Предпочтительнее его назначение в сочетании с аминогликозидами, во избежание возникновения устойчивости у бактерий.

XX Пиперациллин Piperital амп в/м или в/в 1-2-4 г. Аналогичен карбенициллину, спектр действия сходен с таковым у мезлоциллина, включая стрептококки рода Viridans, пневмококки и энтерококки, а по отношению к псевдомонадам является более эффективным. При п/о введении не абсорбируется. Период полувыведения составляет 30-60 минут. Побочные эффекты (незначительные): флебит, аллергические реакции, рвота, холестатический гепатит, ненормальная агрегация тромбоцитов, нейтропения, тромбоцитопения и гипокалиемия. Содержит 2 мэкв/г натрия. Дозировка в/в: 200 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 30 минут; в/м: 2 г/12ч (у взрослых). 70% экскретируется почками в активной форме и 30% - билиарным путем выведения. Посредством гемодиализа выводится 30% лекарственного препарата. Не считается первым выбором против грамотрицательных микроорганизмов, когда предпочтительнее применение аминогликозида + пенициллин. Его лучше использовать в комбинации с аминогликозидами для профилактики устойчивости. Хоть и оказывает антиагрегантное действие, меньше продлевает продолжительность кровотечения, по сравнению с карбенициллином и тикарциллином. Доступен в комбинированной форме с тазобактамом, ингибитором β-лактамаз Tazocin амп в/м и в/в (1-2 г пиперациллина, сочетанного соответственно с 125 мг и 250 мг тазобактама), спектр действия расширяется на стафилококки, многие анаэробы, грамотрицательные бактерии и другие устойчивые бактерии, но такая фиксированная комбинация противопоказана при тяжелых инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas. Доза 3 г/375 мг/6ч.

c) Монобактамы

Азтреонам Примбактам амп в/м или в/в 0,5-1 г. Более активен по отношению к грамотрицательным аэробам, чем гентамицин. Является рациональной альтернативой аминогликозидам и цефалоспорину при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей, а также мягких тканей. Неактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов. Особо эффективен по отношению к бактериям рода Pseudomonas Aeruginosa. Его применение ограничено доступностью цефалоспоринов третьего поколения, обладающих аналогичным спектром действия при менее выраженных побочных эффектах (Jacobs,

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

179

Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: см. параграф 9 таблица 19.9.1. Побочные эффекты (как правило хорошо переносится): кожная сыпь, зуд, потоотделение, повышение уровня трансаминазы, протеинурия, тромбоцитопения, расстройства кишечника, цефалгия, артралгии, удлинение протромбинового времени. Экскретируется почками (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Выводится из организма посредством гемодиализа и перитонеального диализа. Перекрестных реакций с пенициллином не дает.

d) Цефалоспорины третьего поколения (см. параграф 9). e) Хинолоны третьего поколения (см. параграф 13).

7. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Макролиды

К данной группе относятся вещества, обладающие сходными физико-химическими, фармакологическими и антибактериальными свойствами. В зависимости от типа бактерии и концентрации могут оказывать бактериостатический или бактерицидный эффект. Спектр активности включает все грамположительные бактерии, включая продуцирующие пенициллиназу стафилококки и некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Ингибируют синтез белка бактерий посредством взаимодействия с рибосомами микроорганизмов. Может наблюдаться перекрестная устойчивость. При п/о введении хорошо абсорбируются, диффундируют в ткани, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются и экскретируются печенью, следовательно, в случае почечной недостаточности, изменений в дозировке не требуется. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит (эстолат), ототоксичность (при высоких дозах), удлинение интервала QT и пируэтная тахикардия (при в/в введении и особенно у женщин) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Взаимодействуют с CYP450: увеличивают эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 91 пар. 12).

XX Эритромицин. Существуют различные соли эритромицина: этилсукцинат Эритроцин таб 500 мг, сироп 4-10%, пак 0,5-1 г, стеарат Lauromicina таб 500 мг, Эритромицин Лактобионат (галеновый) амп 0,5-1 г для в/м в/в введения в течение 30-60 мин каждые 6 часов. Этилсукцинат меньше разлагается под воздействием желудочного сока, по сравнению с базовым эритромицином и стеаратом, и всасывание в кишечнике зависит меньше от приема пищи. Наивысшая концентрация в крови и тканях достигается при использовании эстолата, однако на сегодняшний день его назначение не рекомендуется, так как в некоторых случаях вызывал у взрослых колостатический гепатит, кроме того, противопоказан при беременности. Были зарегистрированы случаи гипертрофического пилорического стеноза у новорожденных (Simmons, Current Therapy 2006). При пероральном введении абсорбируется

180

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

хорошо, на 60-80%, даже после приема пищи. Режим дозирования для п/о приема: взрослым 250-500 мг/6-8 ч, детям 30-50 мг/кг/сут. Для парентерального введения дозы равны 1/2 пероральных доз. Эффективен по отношению к коккам, грамположительным бациллам и грамотрицательным коккам. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Это один из наименее токсичных и наиболее простых в обращении антибиотиков, даже при беременности. При в/в введении с большой вероятностью вызывает флебит. При высоких дозах и приеме на протяжении более 2 недель может привести к расстройствам функции печени, за которой следует наблюдать, прекращая прием лекарства в случае аномальных реакций. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, и назначается как альтернатива последнему в случае аллергии, так как не вызывает с ним перекрестных аллергических реакций. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Длительность действия составляет 6 часов. Проявляет активность в отношении пневмонийной микоплазмы, при болезни легионеров и эозинофильного заболевания, вызванного коклюшной палочкой, хламидиями или палочкой Дюкрея.

XX Джозамицин Iosalide таб 500-1000 мг По сравнению с эритромицином, лучше переносится и быстрее диффундирует в тканях; обладает таким же спектром действия, однако воздействует и на анаэробы, устойчивые к эритромицину. Дозировка для взрослых: 1-2 г/сут в 2-3 приема, для детей 50 мг/ кг/сут.

XX Мидекамицин Midecin таб 400 мг. Метаболизируется в два активных элемента; хорошо диффундирует в тканях, достигая более высоких концентраций, чем у эритромицина. Дозировка для взрослых: 1200-1600 мг/сут, для детей 20-50 мг/кг/ сут.

XX Миокамицин Miocamen таб 600 мг, сироп 5%, пак 900 мг. Выраженная антибактериальная активность и хорошая переносимость со стороны желудка, не взаимодействует с теофилиновыми препаратами. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут, для детей 50 мг/ кг/сут.

b) Азалиды

Группа коррелирующих с макролидами антибиотиков. В отличие от эритромицина, более дорогостоящие, но обладают лучшей переносимостью со стороны желудка и более длинным периодом полувыведения (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Азитромицин Zitromax таб 500 мг, сусп 4%, амп в/в 500 мг. Более активен, чем эритромицин и кларитромицин, по отношению к гемофильной палочке, стрептококкам, бактериям легионеллы, хламидии, к микоплазме и анаэробным бациллам или факультативным грамотрицательным микроорганизмам (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Назначается в однократной суточной дозе за 1ч до принятия пищи или через 2 ч после него. Данный препарат склонен концентрироваться в клетках, в частности в макрофагах и полиморфонуклеарных лейкоцитах, с более высоким уровнем содержания в тканях, чем у эритромицина (Yu, Current Therapy 2004). Благодаря длительному периоду полувыведения, короткие курсы терапии продемонстрировали одинаковую эффективность с пролонгированным лечением. Действенен в единовременной дозе 1 г при генитальных инфекциях, вызванных

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

181

бактериями семейства Хламидии, при шанкроиде и негонококковом уретрите (см. гл. 63) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Экскреция лекарственного средства на 20% осуществляется почками и на 35% – печенью, не выводится посредством гемодиализа. Лучше переносится со стороны кишечника, чем эритромицин (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Может вызвать аритмии сердца и удлинение интервала QT (The Med. Letter 1421; 2013). Его применение, как и в случае кларитромицина, при болезни Лайма и некоторых трудноизлечимых инфекциях, связанных со СПИДом, в особенности вызванных микобактериями и токсоплазмой, является особенно многообещающим. Доступен за рубежом в форме суспензий по 2 г замедленного высвобождения Zmax, показан в монодозе в случае негоспитальной пневмонии легкой и средней формы, а также острых бактериальных синуситах (The Med. Letter 1218; 2005).

Zitromax Avium таб 600 мг показан для профилактики инфекций, вызванных микобактериями рода Avium в дозах 2 таб один раз в неделю. Дозировка: 500 мг (детям 10 мг/кг/сут) в течение 3 дней. Не сочетать с производными эрготамина, из-за риска развития эрготизма. В отличие от других макролидов, меньше взаимодействует с другими ЛС (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Кларитромицин Klacid таб 250-500 мг, пак 250 мг, сироп 1,252,5%, амп в/в 500 мг. В 2-4 раза более активен, по сравнению с эритромицином, в отношении стрептококков и стафилококков, однако неэффективен против тех, что устойчивы к эритромицину. Принятие пищи на абсорбцию не влияет. Способствует нарушению вкусовых ощущений и появлению диареи. Взаимодействует с CYP450: увеличивает эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Оказывает меньший эффект на грамотрицательные микроорганизмы, чем азитромицин (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не рекомендуется при беременности. Дозировка 250 мг/12 ч. Его применение в комбинации с ИПП в лечении пептической язвы является довольно успешным (см. гл 41).

c) Кетолиды

Новый класс, тесно коррелирующий с макролидами, однако, обладающий более широким спектром действия, в особенности показан при негоспитальной пневмонии легкой или средней формы, фарингите и тонзиллите (Jacobs, Current Med. Diag. Treat.

2005) (The Med. Letter 1189; 2004).

Телитромицин Ketek таб 400 мг. Спектр действия подобен азитромицину и кларитромицину. Дозировка: 800 мг/сут в единственной дозе, в случае почечной или печеночной недостаточности коррекции дозировок не требуется (Jacobs, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Побочные эффекты: кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея, флебит, снижение слуха, ощущение холода, нефротоксичность, может увеличить симптомы миастении, нарушение аккомодации глаз, удлинение интервала QT, гепатотоксичность (The Med. Letter 1235; 2006). Лекарственное взаимодействие: повышает концентрацию в крови симвастатина, ловастатина, аторвастатина, мидазолама, алкалоидов спорыньи, ритонавира, сиролимуса, такролимуса и метопролола. Уровень его концентрации в крови повышается при XX

182

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

приеме итраконазола, кетоконазола, рифампицина и снижается при приеме карбамазепина и фенитоина (The Med. Letter 1189, 2004). Перекрестных реакций с пенициллином не дает.

d) Гликопептиды

Ванкомицин Ванкоцин таб 250 мг, амп в/в 500 мг для стационарного применения.

XX

Дозировка в/в: 500 мг/6 ч или 15 мг/кг/12 ч или 1 г/12 ч (детям 10 мг/кг/6 ч) для инфузии в течение 60 минут, чтобы избежать вазомоторных реакций, таких как синдром «красного человека» (“red man syndrome”) (The Med. Letter 1309; 2009), уровень содержания в крови следует контролировать каждые 8-12 часов и соответственно титровать дозу (The Med. Letter 1309; 2009). Минимальный рекомендуемый уровень в сыворотке 10-20 мг/л (The Med. Letter 1309; 2009). Измерение пиковой концентрации в сыворотке не рекомендуется (The Med. Letter 1309; 2009). При п/о введении действие преимущественно локальное и дозировка составляет 500 мг/6 ч. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Оказывает бактерицидное действие на грамположительные микроорганизмы и в особенности на стафилококки и стрептококки, а также бактериостатическое действие в отношении многочисленных энтерококков (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Особенно показан против грамположительных микроорганизмов, золотистых стафилококков у пациентов с аллергией на пенициллин и в случае колита, индуцированного антибиотиками (см. гл. 40 пар. 5). В сочетании с аминогликозидами проявляет эффективность при энтерококковом эндокардите. Период полураспада длительностью в 6 часов продлевается в случае хронической почечной недостаточности. Выводится посредством высокопоточного гемодиализа, и требует введения пост-диализной дозы (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: тромбофлебит, нефротоксичность и ототоксичность, если сочетается с аминогликозидами. Уровень концентрации, при котором необходима коррекция дозировок для профилактики нефротоксичности, не был определен (The Med. Letter 1309; 2009). В случае минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на патогенные агенты ≥ 2 мг/л, уместно выбрать другой антибиотик, например, линезолид (The Med. Letter 1309; 2009).

XX Тейкопланин Таргоцид амп в/м в/в 200 мг. Химическое строение и спектр действия сходны с таковыми у ванкомицина. Полезен в случаях интолерантности к ванкомицину. Более выраженное действие по отношению к энтерококкам. Стандартная доза составляет 400 мг в первый день, затем 200 мг/сут, можно и в единственной дозе. В более тяжелых случаях возможно повышение дозировок вдвое. Плохо выводится посредством гемодиализа.

XX Телаванцин Вибатив (нет в продаже в Италии) дозировка 10 мг/ кг/24 ч в/в для инфузии в течение 60 минут, одобрен FDA для лечения грамположительных осложненных инфекций кожи и мягких тканей (The Med. Letter 1329; 2010). Это липогликопротеиновая производная ванкомицина. Побочные эффекты: обратимая дисфункция почек, удлинение интервала QT, аритмии (The Med. Letter 1309; 2009).

e) Оксазолидиноны

Линезолид Зивокс (Zyvoxid) таб 600 мг, амп в/в 600 мг в 300 мл XX

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

183

Проявляет эффективность в 85% случаев инфекций, вызванных грамположительными аэробами, золотистыми стафилококками и метициллин-резистентными пневмококками, одобрен FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками фекалис и фециум (Chambers, Current Med. Diag. Treat.

2005). Ингибирует синтез белков рибосомами бактерий. Обладает преимущественно бактериостатической активностью. Не воздействует на грамотрицательные микроорганизмы. Доза 600 мг/12 ч. При п/о введении достигает такой же концентрации в крови, как и при в/в введении (Niederman, Current Therapy 2003). Следует избегать приема пищи, содержащей тирозин, поскольку он оказывает слабое ингибирующее действие на MAO (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: диарея, рвота, тошнота, изменение окраски языка, тромбоцитопения и редко лейкопения и анемия (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Пероральная суспензия содержит фенилаланин, поэтому ее следует избегать в случае фенилкетонурии.

f) Стрептограмины

По структуре сходны с макролидами, но не разделяют с ними перекрестной устойчивости. Пероральный стрептограмин доступен во Франции для лечения грамположительных инфекций (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Хинупристин 150 мг + далфопристин 350 мг Synercid амп в/в. Производный пристинамицина, является самым первым препаратом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). В 70% случаев активен по отношению к бактериям рода M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Legionella и Clamidia, а также к грамотрицательным микроорганизмам, энтерококкам рода Faecium, исключая Faecalis (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 7,5 мг/кг/8 ч в течение часа. Побочные эффекты довольно выраженные: флебит и локальные раздражения, порой требующие введения через центральную вену, а также артралгии и миалгии (Chambers, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Не вводить через периферические вены, из-за риска развития тромбофлебита (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Воздействуя на CYP450, фермент 3A4 взаимодействует с такими ЛС, как мидазолам, нифедипин и циклоспорин (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 91 пар. 12).

g) Различные препараты

Даптомицин Кубицин амп в/в 250-500 мг. Это бактерицидный липопептид со спектром действия сходным с таковым у линезолида или хинупристин-далфопристина (Jacobs, Current Med. Diag. Treat.

2005). Длительный период полувыведения позволяет назначать его однократно при ежедневном приеме в дозе 4 мг/кг, вводимой в течение 30 мин (Chan, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: тошнота, запор, цефалгия и миопатия (для лечения длительностью более 7 дней). Одобрен FDA благодаря его действию в отношении грамположительных микроорганизмов (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), на данный момент используется в основном при инфекциях кожи и мягких тканей. Может назначаться лицам старше 18 лет. Возможно взаимодействие с аминогликозидами (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Представляет собой XX

184

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

хороший выбор при инфекциях, вызванных МРЗС (The Med. Letter 1311; 2009), в особенности в случае эндокардита правой половины сердца, только если у пациента не наблюдается одновременно протекающей пневмонии, поскольку инактивируется легочным сурфактантом (The Med. Letter 1311; 2009).

XX Спирамицин Ровамицин таб 3 млн МЕ. Спектр действия аналогичен эритромицину, с которым разделяет перекрестную устойчивость, а также активен по отношению к токсоплазме (см. гл. 61 пар. 4). Дозировка для взрослых: 1 капс/4-6ч; для детей 150.000-225.000 ЕД/кг/сут.

XX Линкомицин Линкоцин капс 500 мг, амп в/м или в/в 300-600 мг. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, но кроме того, проявляет активность против производящих пенициллиназу микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Были подозрения на селективную концентрацию в костных тканях, которые, однако, не подтвердились. Вместе с линкомицином относится к группе линкозамидов. Как последствие его использования были зарегистрированы случаи тяжелой диареи и потенциально фатальных колитов. Не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Длительность действия: 8-12 часов. Режим дозирования: 0,5 г/8 ч. Дозировка у детей: 30-60 мг/кг/сут. У пациентов с почечными заболеваниями дозы будут титроваться вплоть до половины стандартной дозировки. Не диализируется. Назначать задолго до или после приема пищи.

8. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНАЭРОБАМ Клиндамицин Далацин Ц капс 150 мг, гель, амп в/м в/в 600 мг (для стационарного применения). Кроме эффективности против анаэробных бактерий, спектр действия и структура аналогичны таковым у линкомицина, однако абсорбция в кишечнике и почечная элиминация протекают быстрее, а эффективность в отношении стафилококков выше в 5 раз. Дозировка: 20-30 мг/кг/сут в 3 приема (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Такие дозировки остаются неизменными и для пациентов с почечными заболеваниями. Для в/в введения препарат необходимо разводить: концентрация не должна превышать 6 мг/мл, а скорость инфузии – 30 мг/мин. Может вызвать тяжелые формы псевдомембранозного колита (1/50.000) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) и при частом стуле, более 5 раз в сутки, следует прекратить лечение и назначать ванкомицин (см. гл. 40 пар. 5). Препарат не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Не проходит через гематоликворный барьер, поэтому не показан при менингите. Наблюдается взаимный антагонизм с макролидами. Следует проявлять осторожность при его применении в сочетании с блокаторами нервно-мышечного проведения, поскольку он усиливает их эффект.

XX Метронидазол Флагил таб 250 мг, вагинальные свечи 500 мг; Метронидазол фл в/в 500 мг в 100 мл. Антипротозойное ЛС, активное также по отношению к грамотрицательным анаэробам, в частности к бактероидам фрагилис. Дозировка п/о: 500 мг/8 ч; в/в: 15 мг/кг в течение 1 часа, затем

XX

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

185

7,5 мг/кг/6 ч. Хорошо проникает в ликвор (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея или запор, головокружение, астения, парестезии, обратимые после отмены лекарства (особо частые при длительном лечении), цефалгия, металлический вкус во рту, сухость в глотке и влагалище, крапивница, темная моча и реже нейротоксичность с невритами, нейтропения, судороги, головокружение, раздражительность, атаксия, сонливость или бессонница (Haque, NEJM 348, 1565; 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005). У животных было отмечено канцерогенное и мутагенное действие данного препарата, которое следует учитывать, даже если у людей оно не было подтверждено, поэтому данное ЛС противопоказано детям и во время беременности, особенно в 1-ом триместре (Rosignol, Current Therapy 2005). Выводится посредством гемодиализа. Метаболизируется в печени CYP3A4, изоферментом CYP450, следовательно, может усилить эффекты препаратов дикумарина, фенитоина, лития, гиперицина, фторурацила, циклоспорина и такролимуса (The Med. Letter 1190; 2004) (см. гл. 91 пар. 12). Во время проведения лечебной терапии следует избегать потребления алкоголя во избежание развития дисульфирамоподобных реакций в виде абдоминальных спазмов и рвоты (Petri, Current Therapy 2006).

XX Тинидазол Фазижин таб 500 мг - это производный метронидазола с аналогичной эффективностью, а также побочными эффектами (металлический вкус во рту, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, анорексия, слабость), хотя они менее интенсивные, особенно со стороны кишечника (The Med. Letter 1269; 2008). Назначается в дозе 50 мг/кг/сут или 1 г/сут в течение 7 дней или 2 г в единовременной дозе после приема пищи во избежание побочных эффектов со стороны кишечника (The Med. Letter 1269; 2008). Период полураспада более длинный, чем у метронидазола (12ч vs 8ч) (Haque, Current Therapy 2012). Одобрен FDA для лечения трихомониаза у взрослых, а также лямблиоза и амебиаза у лиц старше 3 лет. Действенен в отношении вагинальной трихомонады, лямблии, энтамебы, бактероидов фрагилис и хеликобактера пилори. Противопоказан в 1-ом триместре беременности (The Med. Letter 1190; 2004). Метаболизация и лекарственное взаимодействие аналогичны таковым у метронидазола, метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter 1269; 2008).

XX Другие применяемые антибиотики: хлорамфеникол, ципрофлоксацин, пенициллин, тикарциллин, цефокситин, цефотетан, имипенем (см. соответствующие параграфы данной главы).

9. АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Цефалоспорины

Отличные антибиотики, обладающие бактерицидной активностью, в частности по отношению к грамположительным бактериям и при более высокой концентрации к многочисленным типам грамотрицательных микроорганизмов. Вообще лучше избегать дозировок, превышающих 4 г/сут у взрослых. Относятся к β-лактамам, представляющим собой наиболее многочисленную группу антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре фундаментальной характерной черты: β-лактамного кольца. Подразделяются на: пенициллины, цефалоспорины,

186

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

монобактамы типа азтреонама, карбапенемы типа имипенема и меропенема, тиенамицин, сульбактам и клавулановую кислоту. Они менее чувствительны к β-лактамазе, чем пенициллины, хотя старые лекарственные препараты гидролизуются большинством β-лактамаз, произведенных грамотрицательными бактериями. Механизм действия: так же, как и пенициллин, блокируют синтез клеточной стенки бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хоть и обладают широким спектром действия, могут, однако, оказаться неэффективными против фекального стрептококка, золотистого стафилококка, протея и псевдомонады. 95% препарата экскретируется почками. Побочные эффекты: обратимый почечный тубулонекроз (особенно в случае цефалоридина), положительный результат пробы Кумбса, боли и локальная реакция в месте введения (цефапирин и цефалоридин являются наименее раздражающими), диарея и эозинофилия (в особенности после перорального введения), нейтропения, лихорадка, кожная сыпь, крапивница, антабусоподобный синдром (цефамандол и цефоперазон), нарушение коагуляции (моксалактам, цефоперазон). При большинстве инфекций пенициллин и ампициллин являются наиболее эффективными и значительно менее дорогостоящими. Считаются антибиотиками первого выбора при инфекциях, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками и бактериями рода Klebsiella. Быстро диффундируют во все ткани, кроме ликвора, в котором уровень их концентрации недостаточен; следовательно, не должны назначаться при менингите или инфекциях ЦНС, цефалоспорины третьего поколения составляют исключение. Цефалоспорины вызывают, хоть и редко, аллергические перекрестные реакции к пенициллину. Цефалоспорины первого поколения Действенны в отношении большинства грамположительных кокков, включая кокки, продуцирующие β-лактамазу (кроме метициллин-резистентных энтерококков или золотистых стафилококков), а также в отношении кишечной палочки и бактерий рода Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гидролизуются β-лактамазами, произведенными грамположительными бактериями. При беременности не токсичны, так же, как и цефалоспорины второго поколения. Не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер и поэтому не назначаются при менингите. Цефалотин: Цефалотин амп в/м в/в 1 г. Проявляет активность по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. Это β-лактам, который также является одним из наиболее испытанных цефалоспоринов: приводит лишь к небольшой кумуляции в случае почечной недостаточности. Диализируется при помощи гемодиализа и перитонеального диализа. Каждый грамм содержит 2,6 мэкв натрия. Внутримышечное введение болезненно. Растворы для внутривенного применения вводятся не позднее 6 часов после приготовления. Цефалоридин Обладает аналогичным цефалотину действием, высокие дозировки противопоказаны у пожилых лиц и у пациентов с пониженной функцией почек, поскольку он является самым нефротоксичным препаратом данной группы.

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

187

Цефазолин Acef амп в/м 1 г. Выраженная активность и низкая нефротоксичность. Является наиболее используемым, благодаря длительному периоду полураспада. Достигает эффективной концентрации в желчи. Может вызывать кумуляцию в случае почечной недостаточности. Не диализируется. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. В/м путь введения менее болезненный, по сравнению с другими и приводит к более высокой концентрации в крови (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Цефалексин Keforal таб 0,5-1 г, сироп 5-10%. Диализируется как при помощи гемодиализа, так и перитонеального диализа. Цефалоспорины второго поколения Обладают широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий, но более узким по отношению к грамположительным микроорганизмам (Jacobs, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Цефамандол и цефаклор особо эффективны против гемофилюса и грамотрицательных бацилл, цефокситин более действенен против бактероидов фрагилис, гонококков и некоторых аэробных грамотрицательных бацилл (Jacobs, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Им характерна устойчивость к β-лактамазам, производимым некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Стафилококки и псевдомонады, как правило, к ним устойчивы. Не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому не показаны в случае менингита. Добавление метоксильной группы характеризует цефамицины (например, Mefoxin, Mandokef, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor), а добавление метоксигруппы характеризует метоксамины (например, Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Могут проявлять активность против штаммов (энтеробактер, гемофильная палочка, кишечная палочка, индол-положительные протеи и бактерии рода Serratia), приобретшим устойчивость к классическим цефалоспоринам.

Цефамандол Цефамандол амп 1 г.

Особо эффективен по отношению к гемофильной палочке, энтеробактериям и 80% штаммов бактероида фрагилис. Дозировки: см. таблицу 19.9.1. Это цефалоспорин, вызывающий аналогичные другим цефалоспоринам побочные эффекты и обладающий более широким спектром действия, воздействует также на грамотрицательные бактерии (но в меньшей степени, чем гентамицин и тобрамицин) и анаэробы (но в меньшей степени, чем хлорамфеникол и клиндамицин). Эффективность по отношению к бактериям рода Serratia, Klebsiella и Providencia является слабой. Его применение целесообразно оставлять в резерве для лечения грамотрицательных и анаэробных инфекций, когда ЛС первого выбора противопоказаны. Выводится посредством гемодиализа. Может вызвать дефицит протромбина и способствовать появлению кровотечения (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Цефоницин Моноцид амп в/м 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но в отличие от него проявляет менее выраженную активность по отношению к грамположительным коккам, более эффективен против гонококков (но меньше, чем цефалоспорины третьего поколения) и так же эффективен

188

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

против грамотрицательных бацилл. По сравнению с цефокситином, меньше воздействует на анаэробы. Дозировка: однократный прием в дозе 1-2 г/сут. Экскреция осуществляется почками, не диффундирует в ликвор. При послеоперационной профилактике не имеет преимуществ перед другими ему аналогичными, но более старыми и менее дорогостоящими ЛС. Цефокситин Мефоксим амп в/м 1 г в/в 1-2 г. Широкий спектр действия, менее действенен против грамположительных микроорганизмов и более эффективен в отношении грамотрицательных, а также анаэробных бактерий, включая род Bacteroides fragilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Малоэффективен против энтеробактеров и псевдомонад. Каждый грамм содержит 2,2 мэкв натрия. В/м введение болезненно. К нему относится все ранее сказанное о цефамандоле, за исключением более выраженной активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Многие считают его препаратом первого выбора при воспалениях тазовых органов или органов брюшной полости, таких как аппендицит и сальпингит. Полезен для профилактики при родах путем кесарева сечения. Цефаклор Panacef капс 750-500 мг, сироп 2,5-5%, капли 5%. Это цефалоспорин второго поколения, более дорогостоящий, по сравнению с остальными, однако в определенных случаях является более эффективным, например, по отношению к гемофильной палочке. Дозировка: взрослым 250-1000 мг/8ч, детям 20-40 мг/кг/сут (в случае отита даже 60 мг/кг/сут). Может вызвать многоформные эритемы. Цефуроксима аксетил Zinnat таб 250-500 мг, сироп 2,5-5%, пак 250 мг. Это лекарственная форма цефуроксима эффективная при п/о введении. Абсорбируется на 30% при приеме натощак и на 50% во время еды. Проявляет эффективность при отите, но при инфекциях кожи и мочевыводящих путей не имеет преимуществ перед другими менее дорогостоящими ЛС (см. следующий параграф). Доза 250 мг/12ч. Цефпрозил Prolizip таб 500 мг, сироп 5% Цефалоспорин второго поколения, аналогичный двум предыдущим. Принятие пищи на абсорбцию не влияет. Выводится посредством гемодиализа. Дозировка: 250-500 мг/12 ч и 15 мг/ кг/12 ч для детей. Цефуроксим Curoxim амп в/м 0,25-0,5-1 г, амп в/в 1-2 г. Стабильный к действию не только многочисленных β-лактамаз, произведенных грамотрицательными микроорганизмами, но и стафилококковой пенициллиназы. Спектр действия сходен с таковым у цефамандола: грамположительные (Stafilo, Strepto) и грамотрицательные микроорганизмы (Coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Neisseria, Haemofilus, Serratia, Enterobacter). Неэффективен против псевдомонад и туберкулезных микобактерий. Противопоказания: аллергия на пенициллин или другие цефалоспорины. Лекарственная форма аксетила, эффективная при п/о введении, была проиллюстрирована в предыдущем параграфе.

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

189

Цефметазол Metafar амп в/м 1 г. Спектр действия аналогичен цефокситину. Цефотиам Является одним из самых последних, и по сравнению с другими оказывает более сильное воздействие на грамотрицательные микроорганизмы. Следовательно, спектр активности охватывает грамположительные (включая продуцирующий β-лактамазу золотистый стафилококк) и грамотрицательные бактерии (кроме бактерий рода Pseudomonas, фекального стрептококка и ацинетобактера). Экскреция осуществляется преимущественно почками. Доза 1-2 г/12ч. Детям 25-50 мг/кг/сут. Цефалоспорины третьего поколения По сравнению с «более старыми» цефалоспоринами, они менее эффективны против грамположительных кокков, но проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных энтеробацилл (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Действенны в умеренной степени в отношении синегнойной палочки, проявляют выраженную эффективность против гемофилюса и гонококка, достаточно эффективны против анаэробов, но как правило меньше, чем метронидазол, хлорамфеникол, клиндамицин и цефокситин. Их применение следует оставлять в резерве для отдельных случаев, например, при менингите, вызванном грамотрицательными «кишечными» бациллами, при инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas или Klebsiella pneumoniae, смешанных полимикробных инфекциях, тяжелых инфекциях или не поддающихся лечению другими ЛС, а также при инфекциях у Табл. 19.9.1 Антибиотик

Торговое название

Взрослым Детям *Клиренс Интервал Дозировка Дозировка креатинина (часы) (граммы) (мг/кг) мл/мин

Амоксициллин Ампициллин Азлоциллин Азтреонам Карбенициллин Цефалотин Цефамандол Цефазолин Цефоницид Цефоперазон Цефокситин Цефотаксим Цефрадин Цефтазидим Цефезол Цефтизоксим Цефтриаксон Цефуроксим Имипенем Мезлоциллин Моксалактам Оксациллин Пенициллин G Пиперациллин

Velamox Амплитал Секуропен Примбактам Геопен Цефалотин Цефамандол Acef Моноцид Цефобид Мефоксин Zariviz Lisacef Glazidim Alomen Eposerin Роцефин Куроксим Тиенам Байпен Moxam Penstapho Пенициллин Avocin

2-4 2-12 6-20 1-8 4-30 4-8 1,5-12 1-4 1-2 2-8 3-12 2-8 2-4 1-6 2-4 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-24 2-12 2-4 2-20 4-24

50-100 100-400 100-200 120 50-250 50-100 50-150 25-100 — 50-150 80-200 50-200 50-100 50-100 50-80 30-300 20-80 30-100 — 75-225 100-200 50-100 100-500 100-300

6-8 6 8-12 6-8 4-6 4-6 4-8 8-12 24 8-12 6-8 6-12 6-8 8-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 8-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 30 10 50 50 70 79 Отсутствует 30 30 20 50 70 60 10 25 30 10 50 Отсутствует 50 40

*Уровень клиренса креатинина, при снижении которого требуется коррекция режима дозирования.

190

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

пациентов с иммунодепрессией. Похоже, что при беременности они так же безопасны, как другие цефалоспорины. Многие из них проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, в отличие от цефалоспоринов. Цефотаксим Zariviz, амп в/м или в/в 250-500-1.000-2000 мг. Широкий спектр действия: грамположительные и прежде всего грамотрицательные (псевдомонады малочувствительные) аэробы и анаэробы. In vitro проявляет по отношению к грамположительным бактериям более выраженную эффективность, чем моксалактам и цефоперазон. Метаболизируется печенью и экскретируется почками. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Моксалактам или Латамоксеф По сравнению с другими цефалоспоринами, менее эффективен против грамположительных микроорганизмов, но проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов. Его применение может оказаться эффективным при инфекциях мочевыводящих путей, как альтернатива аминогликозидам, учитывая 70% почечную экскрецию. Данный препарат, как и предыдущий, проходит через гематоликворный барьер. Побочные эффекты: удлинение протромбинового времени с вероятностью появления кровотечений, флебит, диарея, гиперчувствительность, нейтропения, тромбоцитопения и повышение уровня трансаминазы. Следует избегать одновременного потребления алкоголя. Цефоперазон Цефобид амп в/м 1 г. Более эффективный, чем цефотаксим и моксалактам против синегнойной палочки (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), но проявляет менее выраженную активность по отношению к другим грамотрицательным микроорганизмам, его следует сочетать с аминогликозидом. Продлевает протромбиновое время. Следует избегать употребления алкоголя. Дозировка: см. таблицу 19.9.1 β-лактамы. Экскреция осуществляется преимущественно билиарным путем, поэтому препарат полезен для лечения инфекций желчных протоков, печени и в случае почечной недостаточности. Может вызвать диарею. Цефтизоксим Eposerin амп в/м 500-1.000 мг в/в 1-2 г. Действенен против грамположительных микроорганизмов, является вторым выбором лишь после цефокситина по отношению к бактероидам и другим анаэробам. В отношении синегнойной палочки эффективность изменчивая. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Аналогичен цефотаксиму, однако назначается каждые 8 часов. Не способствует тромбоцитарным нарушениям или развитию антабусных реакций. Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-500-1.000 мг в/в 1-2 г. Активность сопоставима с таковой у цефотаксима, но обладает длительным периодом полувыведения, который позволяет назначать его в однократной суточной дозе.

40% экскретируется билиарным путем, следовательно, не вызывает кумуляции в случае почечной недостаточности, его применение целесообразно при хирургических операциях на желчных протоках. Является одним из препаратов первого выбора при менингите у детей, поскольку проникает сквозь гематоэнцефалический

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

191

барьер. Были описаны редкие случаи гемолитической анемии (The Med. Letter 1144; 2003). Цефсулодин Монаспор амп в/м 1 г, в/в 1-2 г (нет в продаже в Италии). Особо действенен по отношению к стафилококкам и синегнойной палочке, но малоэффективен против других бактерий. Экскреция осуществляется почками. Дозировка: 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема. Целесообразно сочетать его с аминогликозидом. Цефтазидим Glazidim амп в/м 250-500-1.000 мг, в/в 1-2 г. Наиболее эффективный из всех препаратов данной группы по отношению к синегнойной палочке (наблюдается синергизм с аминогликозидами), однако малоэффективен против грамположительных бактерий и анаэробов. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Не способствует кровотечению. Элиминация осуществляется почками. Может выводиться как посредством перитонеального диализа, так и гемодиализа. Цефодизим Модивид амп в/м 1 г, амп в/в 1-2 г. Активен при однократном суточном приеме против грамотрицательных микроорганизмов. Цефменоксим Tacef амп 0,5-1-2 г (нет в продаже в Италии). Аналогичен цефтизоксиму, назначается в дозах 2-4 г/сут (детям 40-80 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Цефиксим Супракс таб 400 мг, сироп 2%. Активность в отношении грамположительных организмов аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения, за исключением низкой эффективности против стафилококков; по отношению к грамотрицательным бактериям развивают более высокую эффективность, чем цефалоспорины второго поколения. Дозировка 400 мг/сут. Цефтибутен Cedax таб 400 мг, сироп 14% Сходен с цефиксимом по воздействию на грамотрицательные микроорганизмы, но по отношению к пневмококкам, анаэробам и псевдомонадам проявляет минимальную активность. Принятие пищи затрудняет абсорбцию. Дозировка 400 мг/ 24 ч. Цефподоксима проксетил Otreon таб 100-200 мг, сироп 8% Подобен цефиксиму, но проявляет более выраженную активность в отношении метициллин-чувствительных стафилококков и пневмококков. Абсорбция увеличивается при принятии пищи. Назначается в дозах 200 мг/12 ч и обладает эффективностью, подобной таковой у цефтриаксона при лечении гонореи (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдинир Omnicef капс 300 мг (нет в продаже в Италии). Подобен цефпродоксиму. Принятие пищи не влияет на абсорбцию. Дозировка: 300 мг/12ч (детям 7 мг/кг/12ч). Цефалоспорин третьего поколения, эффективен при лечении синусита и неосложненных кожных инфекций (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдиторен пивоксил Giasion капс 200 мг. Дозировка 400 мг / 12 ч. Антибактериальная активность аналогична таковой у цефдинира и цефподоксима, перед которыми данный препарат не имеет преимуществ в воздействии на стафилококки и

192

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

стрептококки, гемофилюс, моракселлу и гонококки. Недейственен по отношению к псевдомонадам, энтерококкам и многочисленным анаэробам. Противопоказан в случае гиперчувствительности к молоку, поскольку оно содержит казеинат натрия. Цефалоспорины четвертого поколения Цефепим Максипим амп в/м 0,5-1 г, амп в/в 1-2 г Это цефалоспорин, действенный против пневмококков, бактерий рода Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, грамположительных кокков, за исключением золотистого стафилококка и энтерококка, а также против грамотрицательных микроорганизмов и бактерий рода Haemophilus или Neisseria. Проявляет такую же активность, как цефтазидим, в отношении псевдомонад, а по отношению к энтерококкам так же эффективен, как цефотаксим. Дозировка 1-2 г в/в /12-24 ч. Эффективность при пневмококковом и менингококковом менингите такая же, как у цефотаксима и цефтриаксона (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефтаролин Фосамил Зинфоро амп 600 мг. Дозировка 600 мг/12 ч для в/в инфузии в течение 1 часа (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Является первым β-лактамом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных МРЗС (The Med. Letter 1356; 2011). Примечание: Назначение этих новых субстанций следует оставлять в резерве, ориентируясь по результатам антибиограммы, для случаев инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями или, в ожидании проведения антибиограммы, для случаев более тяжелых. Не показаны при инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, по отношению к которым цефалоспорины 1-го и 2-го поколений проявляют более выраженную активность.

Хлорамфеникол (ХАФ)

Хлорамфеникол Chemicetina амп в/м 1 г, вагинальные свечи 250500 мг. Проявляет активность в отношении многочисленных грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме бактерий рода Proteus и Pseudomonas. Его применение ограничено токсичностью. Показаниями к селективному применению данного ЛС являются менингококковые и пневмококковые инфекции ЦНС, а также инфекции, вызванные анаэробами и риккетсиями (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Абсорбция в кишечнике достигает 80%, экскретируется на 80% почками и на 20% – билиарным путем. Достигает высокой концентрации в ликворе. Назначать препарат детям следует с особой осторожностью. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, патологические изменения кожи, головокружение, судороги, психические расстройства, мышечная астения, нарушение аккомодации глаз, риск развития апластической анемии (1/25.000) и агранулоцитоз (дозонезависимый) и токсичность со стороны костного мозга (дозозависимая). Неврологические расстройства (цефалгия, спутанность сознания и невриты) при пролонгированном лечении. Антабусный эффект наблюдается при совместном потреблении алкоголя. Воздействуя на лизосомные ферменты печени, усиливает эффект антикоагулянтов, пероральных антидиабетических и гидантоиновых препаратов, а также барбитуратов, ТЦА и циклофосфамидов. Противопоказан новорожденным и недоношенным детям (риск возникновения серого синдрома), во время беременности и при

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

193

заболеваниях крови. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Назначается лишь при наличии особых показаний и контролируя каждые две недели клеточный состава крови. Проникает сквозь гематоэнцефалический и фетоплацентарный барьеры. Дозировка: взрослым 2-3 г/сут, детям 30-50 мг/кг/сут.

Тиамфеникол

Тиамфеникол Glitisol амп 500 мг. Спектр действия сходен с таковым у ХАФ, однако менее токсичен. В отличие от ХАФ абсорбция в кишечнике более медленная, а его концентрация в желчи и в моче, соответственно в 2-3 раза и в 4-5 раз выше. Во время лечения следует избегать потребления алкоголя. Дозировка: взрослым 1,5-3 г/сут в 3-4 приема, детям 25-30 мг/кг/сут. Фармакологическая несовместимость аналогична таковой у хлорамфеникола.

Тетрациклины

Спектр действия охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Между различными типами тетрациклинов нет значительных отличий. Общим противопоказанием к их назначению являются ситуации, в которых необходима бактерицидная, а не бактериостатическая активность. Их назначение противопоказано также при беременности и детям младше 9 лет. В настоящее время используются меньше, так как доступны более эффективные и лучше переносимые лекарственные средства. Детям младше 9 лет показаны лишь в случае пятнистой лихорадки скалистых гор. Пациентам старше 9 лет препарат назначается также при повторном обострении хронического бронхита или в особых случаях, например, при пситтакозе, риккетсиозе, бруцеллезе, туляремии и акне. Механизм действия: ингибируют синтез белков бактерий, связываясь с мРНК и тРНК. Как правило, не проявляют эффективности в отношении протея и синегнойной палочки. Почечная экскреция составляет 50% у тетрациклина и окситетрациклина, и 15% у хлортетрациклина, который именно по этой причине достигает более высокой концентрации в желчи. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кандидозный вагинит, необратимое повреждение зубной эмали при пролонгированном лечении (у детей младше 8 лет), фотосенсибилизация и гепатотоксичность (при повышенных дозировках) (Aspen, Current Therapy 2004). Могут взаимодействовать с пероральными контрацептивами. Алкоголь и барбитураты способствуют уменьшению его действия. После приема пищи абсорбция в кишечнике снижается, но уменьшаются и побочные эффекты (Aspen, Current Therapy 2004). Назначаются натощак за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него, следует избегать совместного потребления молока и антиацидов. Дозировка для взрослых: 1 г/сут; для детей: 15-20 мг/кг/сут. Не диализируется ни посредством гемодиализа, ни при помощи перитонеального диализа. Тетрациклин Амбрамицин, Хлортетрациклин Ауреомицин. Низкодозовый тетрациклин: XX Миноциклин Minocin капс 50-100 мг. Дозировка: 200 мг, затем 100 мг/12 ч.

194

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

Проявляет вестибулярную токсичность, может вызвать люпус, гепатит и острую дыхательную недостаточность, поэтому редко рекомендуется (Harper, Current Therapy 2005).

XX Доксициклин Bassado таб 100 мг. Более низкий почечный клиренс, по сравнению с другими тетрациклинами, является результатом более высокой тубулярной абсорбции. Лучше переносится со стороны кишечника. Хорошо абсорбируется, даже при полном желудке, однако не должен комбинироваться с антиацидами. Дозировка п/о: 200 мг в 1-ый день, а затем 100 мг/сут. При в/в введении 100 мг/12 ч, в 1-ый день, медленно (в течение 2 минут) или путем перфузии, затем 100 мг/сут. У пациентов с почечными заболеваниями следует применять такие же дозы, поскольку экскреция в большей части внепочечная.

Глицилциклины

Тигециклин Tygacil амп в/в 50 мг Производный миноциклина. Первый препарат нового класса глицилциклинов. Одобрен FDA для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и кожных придатков (The Med. Letter 1217; 2005). Проявляет активность в отношении грамположительных бактерий типа золотистого стрептококка, пенициллин-резистентного пневмококка, ванкомицин-резистентного энтерококка и грамотрицательных бактерий типа ацинетобактера, бактерий рода Enterobacteriacee, Clostridium perfrigens и difficile, но неэффективен по отношению к синегнойной палочке и протею (The Med. Letter 1217; 2005). Дозировка: 100 мг в/в, затем 50 мг/12ч в течение 30-60 мин. Не взаимодействует с CYP450. Побочные эффекты: тошнота, рвота, фотосенсибилизация, повышение уровня амилазы, гипербилирубинемия и гиперазотемия. Противопоказан во время беременности и детям младше 8 лет.

XX

Рифампицин

Рифамицин Rifocin амп в/м 250 мг, рифампицин Rifadin др 450600 мг, капс 300 мг, амп в/в 600 мг, сироп 2%. Доступен в комбинации с изониазидом (см. гл. 59 пар. 13) Антибиотик широкого спектра действия (грамположительные, грамотрицательные бактерии, туберкулезные микобактерии), обладающий селективной билиарной экскрецией. Ингибирует ДНК-зависимые РНК-полимеразы. Достигает в ликворе концентрации равной 50% от сывороточной концентрации (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Рекомендуется ограничивать его применение при туберкулезе, лейшманиозе, менингококцемии, бруцеллезе и лепре. Побочные эффекты: расстройства кишечника, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гриппоподобные синдромы, гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения и гемолитическая анемия), дисменорея, реакции гиперчувствительности, конъюнктивиты и неврологические расстройства при продленном лечении, нефротоксичность при высоких дозах. Выделенная почками доля препарата придает красноватую окраску моче. Следует избегать использования мягких контактных линз и интраокулярных протезов, которые могут окраситься (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Взаимодействует, понижая концентрацию в крови и, следовательно, эффективность, с пероральными контрацептивами, антикоагулянтами, пероральными антидиабетическими препаратами, кортикостероидами,

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

195

дигиталисом, β-блокаторами, хинидином, теофиллином, ко-тримоксазолом, верапамилом, кетоконазолом и т.п. (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому больным ВИЧ-инфекцией назначается рифабутин (Sharma, Current Therapy 2009). Пища и антиациды способствуют уменьшению абсорбции, поэтому для достижения максимального эффекта его следует назначать минимум за 30 минут до приема пищи (Kissner, Current Therapy 2003). Дозировка для взрослых: 600 мг/сут в 1 прием. Дозировка для детей: 10-20 мг/кг/сут. Такие дозировки могут оставаться неизменными и в случае почечной недостаточности. Безопасен при беременности.

XX Рифаксимин Normix капс 200 мг, сироп 2%. Производная рифампицина, невсасывающаяся, применяемый для лечения диареи путешественников в возрасте старше 12 лет в дозах 400-600 мг/сут в течение 3 дней (The Med. Letter 1191; 2004) и при портосистемной энцефалопатии.

Производные группы ансамицинов

Рифабутин Микобутин капс 150 мг, полезен при инфекциях, вызванных микобактериями Avium complex при СПИДе (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Дозировка при ТБК составляет 300 мг (10-20 мг/кг) /сут или два раза/нед (Lahari, Current Therapy 2005). Побочные эффекты аналогичны таковым у рифампицина. Является более дорогостоящим, но меньше взаимодействует с другими ЛС, особенно в случае антиретровирусной терапии СПИДа, по сравнению с рифампицином, меньше взаимодействует с ингибиторами протеазы. Может вызвать увеит, гиперпигментацию кожи и люпоидные синдромы. Период полураспада более длинный.

XX Рифапентин Прифтин таб 150 мг (нет в продаже в Италии). Аналогичен рифампицину с длительным действием (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), в отличие от которого, не взаимодействует с ингибиторами протеазы, и поэтому действенен при лечении СПИДа. После приема пищи абсорбция повышается на 40%. Дозировка 600 мг (10 мг/кг) 2 раза/нед в течение 2 месяцев, затем 1 раз/нед, если результат микроскопии мокроты отрицательный и не наблюдается кавернозного заболевания (Lahari, Current Therapy 2005).

XX

Фосфомицин

Монурил пак 2-3 г Антибиотик широкого спектра действия: грамположительные (стафилококки и стрептококки) и грамотрицательные микроорганизмы (Proteus, Pseudomonas, Coli, Serratia, Salmonella, Shigella), но практическая эффективность маловыраженная, назначается при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, не показан при системных инфекциях (Jacobs, Current Med. Diag. Treat.

2005). Механизм действия аналогичен пенициллину: ингибирует синтез клеточной стенки бактерий. Возможно развитие ранней устойчивости, даже во время проведения терапии. Слабая токсичность: тошнота, рвота, стоматит. Дозировка: 100-150 мг/кг/сут в 3-4 приема.

Карбапенемы

Это антибиотики широкого спектра, которые не следует назначать рутинно в качестве препарата первого выбора, за исключением

196

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

случаев патогенных мультирезистентных бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывают перекрестные аллергии на пенициллин.

XX Имипенем Тиенам, Имипен амп в/в 500 мг, амп в/м 500 мг. Данный препарат сочетается с Циластатином, ингибирующим его тубулярный метаболизм в почках. Бета-лактамный антибиотик, является относительно устойчивым к β-лактамазе и так же, как пенициллин, затрудняет синтез клеточной стенки бактерий (The Med. Letter 1126, 2002). Широкий спектр действия: грамположительные кокки (за исключением метициллин-резистентных стафилококков), грамотрицательные кокки, псевдомонады, анаэробы (включая B. fragilis), гонококки, гемофилюс. Дозировка: 0,5-1 г/6 ч, сокращается вдвое при почечном клиренсе < 30 мл/мин. При клиренсе < 10 мл/мин, доза будет составлять 0,5 г/12 ч (Jacobs, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Эффективность в отношении псевдомонады такая же, как у цефтазидима, действенен против гентамицин-резистентных бактерий, а активность в отношении анаэробов такая же, как у метронидазола и более выраженная, чем у клиндамицина. Редкие побочные эффекты: тошнота и рвота (при быстрой инфузии), диарея, жар, эпилептические приступы и аллергические реакции (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Выводится посредством гемодиализа.

XX Меропенем Merrem амп в/в 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но с одним отличием, что является стабильным к действию человеческой почечной дегидропептидазы и поэтому может назначаться без циластина. Достигает оптимальной концентрации в цереброспинальной жидкости. Гемодиализируется. Спектр действия сходен с таковым у имипенема, но проявляет более выраженную эффективность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и менее выраженную к грамположительным. Недейственен в отношении метициллин-резистентных стафилококков. Дозировка: 1-2 г/8 ч (детям 20 мг/кг/8 ч). По сравнению с предыдущим, является менее эпилептогенным и в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Дорипенем Дорибакс амп в/в 500 мг. Дозировка: 500 мг/8 ч. Спектр действия аналогичен предыдущим препаратам. Показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей, особенно у госпитализированных пациентов. Особо эффективен при инфекциях, вызванных псевдомонадами и грамотрицательными бактериями. Побочные эффекты: тяжелые аллергические реакции у пациентов с аллергией на β-лактамы, цефалгия, диарея, кожная сыпь и флебиты в области инъекции (The Med. Letter 1278; 2008).

XX Эртапенем Инванз амп в/м в/в 1 г. Проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу. Широкий спектр действия, малоэффективен против пневмококков и менее активен в отношении грамположительных кокков, псевдомонад и ацинетобактера (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Спектр активности более узкий, чем у имипенема и меропенема. Назначается внутривенно при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, тазовых и брюшных органов, а также негоспитальных

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

197

легочных и кожных инфекциях. Более длительный период полувыведения, по сравнению с предыдущими препаратами, позволяет назначать его однократно для ежедневного приема (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 1 г/сут в/м или в/в в монодозе в течение 7-14 дней.

10. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Антибиотики, действующие на уровне кишечника

Паромомицин или аминосидин Humatin капс 250 мг, сироп 2,5%. Проявляет активность в отношении гистолитической, кишечной амебы, сальмонеллы и лямблии. Противопоказания: язва кишечника и почечная недостаточность78 (Goldsmith, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Хорошо переносится, поскольку не абсорбируется, вызывает расстройства кишечника в виде тошноты, рвоты и диареи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: взрослым 1-1,5 г/сут, детям 10 мг/кг/8 ч в течение 7 дней. zz Неомицинтаб 250 мг. Спектр действия: грамположительные кокки и бациллы (за исключением псевдомонад и анаэробных клостридий) е грамотрицательные бациллы (за исключением псевдомонад и протея), микобактерии и энтамеба. Дозировка 1-2 г при бактериальной диарее и 4-10 г при печеночной коме. 1% абсорбируется и может вызвать нефротоксичность. zz Бацитрацин + неомицин Bimixin таб, сироп. Лишь минимальная доля обоих препаратов абсорбируется, действуют на уровне кишечника. Дозировка: для взрослых 1-2 капс/6 ч, для детей 1-2 менз/6 ч. zz Рифаксимин Normix таб, сироп. (см. параграф 9) zz

Антибиотики наружного применения

Мупироцин Bactroban мазь назальная 2%, крем 2%, мазь 2%, действенен при местном лечении кожных инфекций, вызванных золотистыми и пиогенными стрептококками. При заблаговременном нанесении в ноздри может уменьшить легочную послеоперационную инфекцию (Jacobs, Current Med. Diag.

Treat. 2005). zz Ретапамулин Altargo, архетип плевромутилинов, действует, ингибируя синтез белков рибосомами (The Med. Letter 1280; 2008). Проявляет выраженную эффективность в случае устойчивости к метициллину (The Med. Letter 1280; 2008). Лишь минимальное количество попадает в кровообращение (The Med. Letter 1280; 2008). zz

11. СУЛЬФАМИДЫ Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные бациллы (малоэффективны против бактерий рода Proteus и Pseudomonas) и грамположительные бациллы. Являются бактериостатическими и воздействуют только на размножающиеся бактерии. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, неврологические расстройства вплоть до судорог, патологические изменения крови, жар, кожная сыпь,

198

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

гипербилирубинемия, лейкопения, апластическая и гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кристаллические скопления в мочевыводящих путях, требующие адекватной гидратации. Структура сходна с таковой у парааминобензойной кислоты, с которой они конкурируют, блокируя синтез фолатов, эссенциальных для метаболизма нуклеиновых кислот и белков бактерий. Показания к их применению становятся все более редкими, в связи с доступностью других соединений более эффективных и меньше вызывающих побочные эффекты. Различаются между собой больше по фармакокинетическим параметрам, чем по спектру или механизму действия.

12. КО-ТРИМОКСАЗОЛ Комбинация триметоприма и сульфамида сульфаметоксазола. Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки и грамотрицательные бациллы (Coli, Proteus, Salminella, за исключением синегнойной палочки). Быстрая абсорбция в кишечнике. Противопоказания: печеночная или почечная недостаточность, тромбоцитопения и тромбопатии. Противопоказано назначение беременным, поскольку препарат является тератогенным, и новорожденным. Не рекомендуется детям младше 12 лет, пациентам с бронхиальной астмой, с тяжелой формой аллергии или дефицитом фолиевой кислоты и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы при возможном развитии гемолиза. Рекомендуется обильное потребление жидкости во время проведения терапии с целью профилактики образования кристаллов. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, редко угнетение гемопоэза, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура (особенно при сочетании с тиазидными диуретиками), нарушение коагуляции (особенно при сочетании с препаратами группы дикумарина), дефицит фолиевой кислоты, взаимодействует с пероральными гипогликемизирующими препаратами и метотрексатом. Благодаря синергизму действия с сульфамидами ко-тримоксазол (состоящий на 5/6 из сульфаметоксазола и на 1/6 из триметоприма) имеет распространенное применение: Бактрим таб 960 мг ко-тримоксазола, сироп 480 мг/ мензурка, амп в/в 480 мг. Абсорбция в кишечнике оптимальная, терапевтический уровень удерживается в течение 12 часов. Побочные эффекты более низкие, чем у триметоприма, из-за низких дозировок. Дозировка для взрослых: 960 мг/12ч; для детей: 30 мг/кг/12ч. Показан особенно при инфекциях мочевыводящих путей, бронхите, вызванном бактериями рода Pneumocystis carinii, Shigellosi, хроническом бронхите у взрослых и больных с простатой. Выводится посредством гемодиализа. Детям и пациентам с заболеваниями печени или почек, бронхиальной астмой и фавизмом его следует назначать лишь в случае реальной необходимости.

13. ХИНОЛОНЫ Входят в состав группы синтетических химиотерапевтических препаратов, приобретших в последние годы значительную важность, благодаря относительной легкости, с которой можно заменить базовую субстанцию.

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

199

Механизм действия: ингибируют синтез ДНК бактерий, действуя на разных уровнях, особенно на специфический гиразный фермент бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их абсорбция уменьшается при сочетании с антигистаминными препаратами, сукральфатом или молоком. Назначаются за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь и аллергия. Реже наблюдаются цефалгия, головокружение, нарушение зрения и риск фотосенсибилизации (избегать солнца, особенно во время лечения спарфлоксацином и ломефлоксацином), повышение уровня трансаминазы и билирубинемии (особенно в случае тровафлоксацина), азотемии и креатининемии, сонливость или бессонница, цефалгия, депрессия, галлюцинации, лейкопения, удлинение интервала QT (особенно в случае спарфлоксацина и моксифлоксацина), васкулит, судороги, периферическая невропатия, артриты, тендиниты и разрывы сухожилий, особенно при принятии пефлоксацина (Jacobs, Current Med. Diag. Treat.

2005). Сочетание с железом или кальцием может способствовать уменьшению абсорбции (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проявлять осторожность в применении при печеночной недостаточности; противопоказаны в случае почечной недостаточности, при беременности, лактации, эпилепсии, а также новорожденным (риск внутричерепной гипертензии), детям и пациентам младше 18 лет (необратимо накапливается в суставных хрящах). Усиливают, особенно ципрофлоксацин, действие теофиллина, пероральных антидиабетических препаратов, препаратов дикумарина и дифенилгидантоина. Уменьшают действие циклофосфамида. Были описаны, особенно при принятии гатифлоксациллина, случаи тяжелой гипогликемии у пациентов пожилого возраста, проходящих лечение гипогликемизирующими препаратами, и гипергликемии у больных диабетом (The Med. Letter 1162, 2003). Различают 3 поколения.

1 Поколение

Не оказывают системного действия, обладают тяжелыми побочными эффектами, такими как нарушение зрения, внутричерепная гипертензия и судороги, поэтому их терапевтическая ценность на сегодняшний день ограничена.

2 Поколение

Более широкий спектр действия на уровне мочевыделительной системы, по сравнению с предыдущими.

Пипемидовая кислота Уротрактин капс 200-400 мг. Спектр действия более широкий и включает некоторые псевдомонады и грамположительные микроорганизмы (стафилококки и другие).

XX

Дозировка: 400 мг/12ч.

3 Поколение или фторхинолоны

Обладают расширенным спектром активности и системным действием, лучше переносятся и проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий рода: Neiserrie, Haemophilus, Salmonella, Shigella и Coli, включая Pseudomonas, менее эффективны против грамположительных микроорганизмов, типа золотистого стафилококка и стрептококка.

200

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

Активны по отношению к пневмонийной легионелле, хламидиям, микоплазме и туберкулезной микобактерии. Ингибируют ГАМК и могут вызвать судороги. В случае почечного клиренса < 30 мл, следует снизить дозировки.

XX Норфлоксацин Noroxin таб 400 мг, глазные капли 0,3%. Особо эффективен в отношении бактерий рода Serratia и Pseudomonas (с коэффициентом устойчивости >10%, по сравнению с коэффициентом >30% у гентамицина и амикацина). Слабая эффективность против анаэробов. Абсорбция при п/о приеме: 30%. Препарат достигает относительно низкой концентрации в тканях, поэтому показан при почечных инфекциях. Дозировка: 400 мг/8-12 ч задолго до или после еды. Эффективность такая же или более выраженная, чем у ко-тримоксазола.

XX Ципрофлоксацин Ciproxin капс 250-500-750 мг, флакон для стационарного применения 200-400 мг, сироп 5%. Один из наиболее активных препаратов данной группы по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и особенно к псевдомонадам (Niederman, Current Therapy 2003). Хорошо абсорбируется при п/о введении, спектр действия включает золотистый стафилококк, энтеробактер, клебсиеллу, серратию, ацинетобактер, хламидии, микоплазму и т.д. Достигает хорошей концентрации в тканях (включая предстательную железу), за исключением тканей ЦНС. Побочные эффекты редкие и аналогичны таковым у других препаратов (см. выше). Дозировка 250-500 мг/8-12 ч п/о или 100 мг/8ч в/в. В лечении кистозного фиброза показал более выраженную эффективность и толерантность, чем комбинация: гентамицин-азлоциллин. Детям его следует назначать лишь в случае ингаляционной сибирской язвы после подвергания или в случае кистозного фиброза после повторного обострения, вызванного псевдомонадой.

XX Пефлоксацин Peflacin таб 400 мг, амп в/в 400 мг. Менее эффективен, чем предыдущий, в отношении энтерококков, но достигает хорошей концентрации, даже в мозговой оболочке. Дозировка: 400 мг/12ч п/о или в/в XX Офлоксацин Exocin глазные капли 3 мг/мл, глазная мазь 0,3%. Проявляет эффективность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Похоже, что особо действенен против хламидий, однако в отношении псевдомонад менее эффективен, по сравнению с ципрофлоксацином.

XX Руфлоксацин Qari таб 200 мг. Фторхинолоны с длительным периодом полувыведения (35ч), позволяющим назначать его в монодозе для ежедневного приема. Дозировка 2 таб в первый день, а затем 1 таб/сут.

XX Респираторные фторхинолоны (так названные из-за действия на легкие). Левофлоксацин Levoxacin таб 250-500 мг, амп в/в 500 мг и моксифлоксацин Avalox таб 400 мг. Офтальмический раствор 5% Вигамокс, гатифлоксацин Tequin (нет в продаже в Италии). Гатифлоксацин доступен также для офтальмического применения 0,3% раствор Zymar (нет в продаже в Италии) (Chan, Current Therapy 2005). Дозировка для моксифлоксацина 400 мг/сут, для гатифлоксацина 400 мг/сут и для левофлоксацина 250-500 мг/сут (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сходны между собой по активности, особо эффективны против грамположительных

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

201

анаэробов (стрептококков, стафилококков и энтерококков), но менее действенны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (в особенности против бактерий рода Pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Проявляют более выраженную активность по отношению к пневмококкам, некоторым золотистым стафилококкам и энтерококкам, но, как правило, не воздействуют на ванкомицин-резистентные энтерококки или метициллин-резистентные стафилококки (The Med. Letter 1072; 2000). Эффективны в отношении бактерий рода Legionella, Haemphilus, Nesseria, микоплазмы и грамотрицательных микроорганизмов типа псевдомонады, но в меньшей степени, чем ципрофлоксацин. Проявляют активность по отношению к анаэробам, однако менее выраженную, чем у тровафлоксацина. Обладают преимуществом возможности назначения одной единственной дозы в сутки и проявляют особую эффективность при лечении приобретенных в обществе легочных инфекций. Их следует оставлять в резерве для случаев рефрактерной инфекции у пациентов высокого риска (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: бессонница, судорожные припадки, гипергликемия, гипогликемия, удлинение интервала QT, разрыв сухожилий, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (The Med. Letter 1368; 2011).

XX Тровафлоксацин Trovan (нет в продаже в Италии) Активность аналогичная предыдущему препарату включает грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая бактероиды фрагилис. По сравнению с другими хинолонами, проявляет более выраженную активность в отношении анаэробов и псевдомонад. Гепатотоксичность развивается редко, но в тяжелой форме. Дозировка 200 мг п/о или 300 мг в/в однократно/сут. Другие: zz Циноксацин Cinobac таб 500 мг, гемифлоксацин Factive таб 320 мг (нет в продаже в Италии). Дозировка: 320 мг/сут (Chan, Current Therapy 2005) и ломефлоксацин Maxaquin таб 400 мг. Меньше взаимодействуют с другими ЛС. zz Некоторые производные были отозваны с рыка: темафлоксацин из-за частого развития гемолиза и нарушения почечной функции, а также грепафлоксацин – из-за риска развития тяжелых аритмий. zz Прулифлоксацин Unidrox таб 600 мг

14. ПРЕПАРАТЫ, ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ Группа лекарственных средств, селективно экскретируемых почками в активной форме, обладающих минимальной или полностью отсутствующей системной активностью, поэтому они как правило неэффективны при пиелонефрите, из-за слабой способности диффундировать в паренхиму почек. zz Хинолоны 1-го и 2-го поколения (см. предыдущий параграф). zz Нитрофурантоин Neofuradantin таб 50-100 мг. Дозировка: 100 мг 2 раза/сут во время еды (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективен даже при низких дозировках (50 мг/сут), но токсичен при длительном профилактическом лечении (см. гл. 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Проявляет активность в отношении

202

19. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ

грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (за исключением синегнойной палочки). Достигает максимальной активности при кислой pH мочи. При п/о введении быстро абсорбируется и экскретируется с мочой. Не оказывает системного действия. Противопоказан, если скорость клубочковой фильтрации составляет < 40 мл/мин. Может вызвать расстройства ЖКТ в виде тошноты, рвоты, анорексии и метеоризма (уменьшаются, если принимать лекарство во время еды), а также головокружение, цефалгию, нефротоксичность и гепатотоксичность, кожную сыпь, фотосенсибилизацию, окрашивание зубов (у грудных детей), интерстициальный фиброз легких, невропатии, гиперчувствительность и гематологические расстройства. По этим причинам его использование на сегодняшний день сокращено. Гемодиализируется. Может способствовать окрашиванию мочи в коричневый цвет. Следует избегать его назначения пациентам с почечными заболеваниями, беременным и детям в первые месяцы жизни. В/в введение не имеет преимуществ.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

20

Это производные жирных кислот, обладающие широким спектром активности, варьирующим в зависимости от типа рассматриваемого простагландина. Обзор по биосинтезу простагландинов см. в главе 3. Известно несколько типов простагландинов (A, B, E, F), но самыми важными на данный момент являются: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α. zz Простагландин Е-1 или алпростадил. Alprostar амп. 20 мкг, Caverject амп. 5-10-20 мкг, Prostin VR амп. 500 мкг. Свойства: XX мощное прямое вазодилатирующее действие XX противовоспалительное XX антиагрегантное XX повышает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и экскрецию воды, натрия и калия XX повышает силу сердечных сокращений XX расслабляет гладкую мускулатуру бронхов XX уменьшает заложенность носа XX снижает желудочную секрецию XX предотвращает закрытие Боталлова протока XX при местном применении корригирует эректильную дисфункцию (проблемы в достижении или поддержании удовлетворительной эрекции) (см. гл. 56) XX продемонстрирована эффективность препарата в лечении болезни Бюргера и тяжелых периферических васкулопатий при назначении в дозировке 40 мкг, разведенных в 250 мл физиологического раствора и вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов на протяжении 4 недель XX применяется при дуктус-зависимых пороках сердца. Побочные эффекты: покраснение, цефалгия, расстройства кишечника, парестезии, гипотензия, тахикардия, повышение уровня трансаминазы, лейкопения, спутанность сознания, судороги, гипертермия и ангинозные приступы. zz Простагландин E-2 (Динопростон) Простин-E2 амп. 0,75 мг. В виду его интенсивного окситоциноподобного действия назначается при индукции родов, для поддержки проходимости Боталлова протока у новорожденных с дуктус-зависимыми пороками сердца, при терапевтическом аборте, при внутриматочной смерти плода и пузырном заносе. Некоторые авторы не рекомендуют его назначение нерожавшим женщинам из-за риска легочной эмболии (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Усиливает действие окситоцина и, в отличие от него, проявляет активность во всех стадиях беременности. Другие эффекты: снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов. При введении вагинальных свечей Препидил гель 0,5-1-2-10 мг, в дозировке 10-20 мг/3-5 ч, помещаемых в верхней части влагалища, в 90% случаев происходит аборт в течение 4-48ч. Полный аборт наблюдается в 65% случаев. Противопоказания: гиперчувствительность к простагландинам, перенесенные хирургические операции на матке, астма, глаукома. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы, приливы жара, тремор, головная боль, головокружение, бронхоспазм. zz Гемепрост Цервидил вагинальные свечи 1 мг. Аналог простагландина Е. Действие аналогично таковому предыдущего

204

20. Простагландины

препарата. Применяется, в сочетании с мифепристоном, при индукции медикаментозного аборта (см. гл. 86 пар. 15). zz Простагландин А-1. В дозировках 0,1-2,1 мкг/кг/мин вызывает повышение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, экскреции воды, натрия и калия, не оказывая влияния на давление, которое снижается при более высоких дозировках. Является потенциально идеальным гипотензивным средством и в настоящее время исследуются производные с аналогичной активностью, но проявляющие эффективность также при п/о приеме. zz Простагландин А-2.

Повышает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и экскреции воды, натрия и калия; снижает артериальное давление.

Простагландин F-2α (Динопрост) Простин-F2 Альфа амп. 5 мг/мл (нет в продаже в Италии). Имеет аналогичные простагландину Е-2 показания, противопоказания и побочные эффекты, но в отличие от него способствует повышению давления и вызывает бронхоконстрикцию. zz Простациклин или Эпопростенол Flolan амп. в/в 0,5-1,5 мг Известен также как ПГ-I2. Субстанция очень нестабильная, период полураспада составляет 4 мин, что требует постоянной внутривенной инфузии. Дозировка: 0,02 мкг/кг/мин. Многообещающим является перфузионное введение при лечении первичной гипертензии легких (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Побочные эффекты аналогичны другим субстанциям. zz Лейкотриены Бронхоконстрикторное и вазоконстрикторное действие в легких, системное вазодилатирующее, а также активирующее миграцию и диапедез лейкоцитов действие. zz Илопрост Эндопрост амп в/в 50-100 мкг Эффективен при периферических васкулопатиях см. гл. 33 пар. 2. Производное простациклина. Стабилен при физиологической pH. Действие подобно алпростадилу. zz

НАСТОЯЩЕЕ И/ИЛИ ВОЗМОЖНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Индукция родовой деятельности: в частности, E-2 и F-2 α (см. выше).

XX Прерывание беременности: в частности, Е-2 и F-2 α (см. выше).

XX Пептическая язва: Мизопростол Цитотек 200 мкг 4 раза/сут (см. гл. 41).

XX Гипертензия: в частности, E-1 и A-1 (вызывают прямую вазодилатацию сосудов системного и легочного кровотока в отличие от F-2 α, вызывающего системную вазодилатацию, а также артериальную и венозную вазоконстрикцию в легких).

XX Почечная недостаточность: в частности, А-1 (см. выше).

XX Врожденные дуктус-зависимые цианотические пороки сердца, при которых ПГ поддерживают проходимость Боталлова протока: в частности, ПГЕ1 в дозировке 0,1 мкг/кг/мин, затем 0,03 мкг/кг/мин. Такая терапия может проводиться лишь в XX

20. Простагландины

205

течение нескольких часов или дней. Препарат следует хранить в холодильнике.

XX Астма: в частности, E-2 в дозировке 55 мкг в виде аэрозоля показал намного более выраженную эффективность, чем изопротеренол, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку бронхов и трахеи.

XX Заложенность носа: в частности, Е-1 для локального применения, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку.

XX Шок: в частности, A-1 и E-1 в случае, если требуется также вазодилатация легочных сосудов и F-2 α при необходимости достижения системной вазодилатации в сочетании с артериальной и венозной вазоконстрикцией легких.

XX Гепаторенальный синдром: в частности, А-1, обычно в сочетании с допамином.

XX Периферические васкулопатии: Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин в/в или Алпростадил 0,1-0,4 мкг/кг/мин в/в или Илопрост 0,5-2 нг/кг/мин в/в, все вводятся в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней (Fredrick, NEJM 347, 1001; 2002).

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ Среди наиболее известных ингибиторов синтеза простагландинов - ацетилсалициловая кислота, индометацин и нестероидные противовоспалительные препараты в целом (см. гл. 3), дипиридамол и кортикостероиды (см. гл. 13). Оказалось успешным применение аспирина для фармакологического закрытия открытого Боталлова протока у недоношенных новорожденных с тяжелыми симптомами лево-правого шунта. Наилучших результатов (90% положительных результатов) можно добиться, если проводить лечение в течение первых двух недель жизни: индометацин 0,1-0,2 мг/кг в/в каждые 12-24 ч в 3 повторных дозах. Побочные эффекты: олигурия и, при пролонгированном лечении, некротизирующий энтероколит. Противопоказания: гиперкалиемия, креатининемия > 2 мг/дл и тромбоциты < 50.000 /мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ибупрофен способствует закрытию протока, возможно, уменьшению внутримозговых кровоизлияний, однако вызывает почечные и легочные осложнения, не повышает выживаемость (Gournay, Lancet 364, 1939; 2004) (Van Overmeire, Lancet 364, 1945; 2004).

ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

21

1. ПЕРВИЧНЫЙ УХОД ЗА НОВОРОЖДЕННЫМ Табл. 21.1.1

Цели неонатальной медицинской помощи (Wheeler, Current Therapy 2008)

u поддержать

или восстановить эффективную вентиляцию и оксигенацию или восстановить нормальную температуру тела u поддержать или восстановить адекватную сердечную деятельность и тканевую перфузию u избегать гипогликемии (см. пар. 8) u поддержать

Поместить новорожденного ниже уровня плаценты и зажать пупочный канатик после первого вдоха или через 30 секунд после родоразрешения. zz Восстановить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей: аспирировать сначала содержимое ротоглотки, а затем носовых ходов (избегать назальной аспирации катетером из-за риска рефлекторной брадикардии и/или ларингоспазма). Лёгкое запрокидывание головы младенца может благоприятствовать дыханию, а чрезмерное будет способствовать перекрытию дыхательных путей (Wheeler, Current Therapy 2008). zz Насухо вытереть новорожденного тёплым полотенцем и держать его в тёплом помещении под источником лучистого тепла (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Поддержание нормальной температуры тела сокращает смертность; у доношенных новорожденных температура Клинические аспекты 21.1.1 должна быть 32-33,5°C, у недоношенных весом >1,5 кг 34-35°C, <1,5 кг - 36,7-37,3°C (McLenan, Current Therapy 2008). Избегать внутривенных инфузий подогретых растворов (Wheeler, Current Therapy 2010). zz Если новорожденный дышит и частота ВОЗ сердечных сокращений в норме (100-170 уд/ http://com4pub.com/ мин), никаких вмешательств не требутеся. В qr/?id=276 случае дыхательной недостаточности следует zz

Табл. 21.1.2 Шкала АПГАР (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Баллы 0 Дыхательная отсутствует деятельность Сердцебиение отсутствует Мышечный тонус конечности вялые Рефлексы (на отсутствует назальное стимулирование) Окраска кожи синюшная, бледная

1 медленная и нерегулярная < 100 уд/мин некоторое сгибание конечностей гримаса

2 эффективная > 100 уд/мин нормальное сгибание конечностей кашель или чихание

розовая окраска кожи розовая тела, конечности синюшной окраски

АПГАР: 7-10 (80%): не требует реанимации 4-6 (18%): кислород и аспирация 0-3 (2%): немедленная реанимация (смертность 18-35% в течение первого года)

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

207

использовать дыхательную маску, наложив её вокруг рта и носа, и начать нагнетать кислород; сначала напор должен быть более сильным (30-40 см H2O), чтобы преодолеть сопротивление лёгких, затем его следует ослабить (15-20 см H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота дыхательных движений должна быть 40-60/мин. При отсутствии адекватной ответной реакции, проверить наличие возможного избыточного секрета, поднять голову младенца и снова наложить маску на лицо; если в течение 30 минут нет никакой реакции необходимо прибегнуть к интубации (см. пар.

4). Если вес ребёнка <1 кг, приступить к интубации немедленно (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Спустя 1 и 5 мин после рождения проводится оценка по шкале Апгар; появляется необходимость лечебных мероприятий если оценка ниже 3-х баллов после первой минуты и не имеет тенденции к росту или ниже 7 баллов после 5 минут. zz В течение первого часа после рождения обычно проводится профилактика гонококковой офтальмопатии с помощью капель эритромицина (предпочтительно), 1% тетрациклина или 1% нитрата серебра (вызывает коньюнктивит) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В течение 4-х часов новорожденному назначается витамин K 1 мг в/м. zz Если мать HBsAg-позитивна (HBs-Ag+), после 6-ого дня (а не на 3-ем месяце) ребёнку назначается иммуноглобулин и проводится вакцинация против гепатита В (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

2. ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ На первой неделе жизни наблюдается физиологическая потеря веса на 5-8%, за которой обычно следует его прирост на 200 г в неделю в течение первых 2-3 месяцев. Признаки готовности новорожденного к кормлению, указанные в таблице, обычно наблюдаются в течение первых 6-ти часов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). ВОЗ Первое кормление, как правило, осущестhttp://com4pub.com/ qr/?id=277 вляется на 3-ем часу, а затем каждые 2-5 ч. Используется материнское или искусственное молоко (20 Ккал/28 мл). С каждым кормлением следует постепенно увеличивать его объем до 45-60 мл на одно кормление и к 3-му дню до 100 мл/кг/сутки (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat.

2005). В состав материнского молока (см. пар. 3) входят жиры 55%, сахара (лактоза) 38% и белки 7%, соотношение сывортка/казеин равно 60/40, что способствует пищеварению (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), 30 мл содержат в среднем 20 кал (Begany, Current Therapy 2012). Оно содержит также гормоны, имунные факторы, факторы роста, энзимы, живые клетки, именно поэтому рекомендовано по крайней мере в первые 6 месяцев (Huang, Current Therapy 2006). Материнское молоко снабжает ребёнка всем необходимым в течение первых 6 месяцев, кроме витамина K (1 мг вводится при рождении), витамина D (при недостатке адекватного облучения солнечным светом), фтора (при недостаточном количестве в воде), витамина B12 (если мать вегетарианка) и железа. Противопоказания: заболевания матери, такие Клинические аспекты 21.2.1

208

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

как туберкулёз или СПИД, и заболевания ребёнка, такие, как галактоземия (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно кормление происходит каждые 2-3 ч днём и каждые 4-5 ч ночью (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Дозировка «ad libitum» (по требованию). Длительно сть кормления составляет 5 Таб. 21.2.1 Показания для приступления к кормлению (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) мин в первый день, 10 мин во 1) Новорожденный бодр и активен второй и в даль2) Нет вздутия живота нейшем 15 мин 3) Нормальные звуки кишечника (Krebs, Current 4) Нормальный плач от голода Pediatric Diag. & Treat. 2005). В том случае, если мать должна вернуться на работу или ребёнок, будучи, например, недоношенным, не в состоянии принимать молоко, следует использовать электрические молокоотсосы (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Интервалы > 5 ч не рекомендуются (Begany, Current Therapy 2012). Молозиво предшествует молоку в течение первых 4-х дней и содержит больше белка, кальция, минералов и имунных факторов, чем само молоко (Huang, Current Therapy 2006). Потребность в электролитах минимальна в первые 3 дня: натрий 3 мЭкв/кг/сут, калий 2 мЭкв/кг/сут, хлор 2-3 мЭкв/кг/сут и бикарбонат 2-3 мЭкв/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Потребность в жидкости составляет 80-100 мл/кг/сут, возможно введение в форме 10%-ного раствора глюкозы. Энергетическая потребность недоношенного ребёнка составляет 120 кал/кг/сут, в возрасте 0-6 месяцев 108 кал/кг/сут и в 7-12 месяцев 98 кал/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в белках в возрасте 0-6 месяцев составляет 2,3 г/кг/ сут, в 6-12 месяцев 1,6 г/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в углеводах в возрасте 0-6 месяцев составляет 60 г/ сут, в 7-12 месяцев 95 г/сут. Потребность в полиненасыщенных жирных кислотах (важны для ЦНС и сетчатки) ω-6: 4,4-4,6 г/сут, составляющие 6-8% общего калоража, и ω-3: 0,5 г/сут, составляющие 1% общего калоража, линоленовая кислота должна составлять 2,7% всех калорий (Huang, Current Therapy 2006) при калорийном распределении: жиры 40-50% , белки 7-11% и углеводы 40-55% (Begany, Current Therapy 2012). Количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общего калоража. Увеличивать глюкозу на 2,5% в сутки, пока уровень гликемии остаётся в норме. В случае временной непереносимости лактозы (гастроэнтерит) использовать соевое молоко в течение 2-4 недель; коровье молоко без лактозы является альтернативным вариантом (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Коровье молоко лучше не вводить в питание до конца первых 12 месяцев из-за низкого содержания железа, витамина C, витамина Е, эссенциальных жирных кислот, высокой нагрузки растворённых веществ на почки, возможного риска кишечного кровотечения и аллергии на белок молока (Begany, Current Therapy 2012). В случае аллергии на искусственное молоко см. гл. 47 пар. 5.

209

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

В случае парентерального питания новорожденному назначаются аминокислоты в дозировке 3-3,5 г/кг/сут, глюкоза 4,5-6 мг/кг/сут с увеличением до 11 мг/кг/сут, липиды 5 мл/кг/сут с возможным увеличением на 20% до 20 мл/кг/сут под контролем уровня триглицеридов (The Med. Letter 1211; 2005). Таб. 21.2.2 Потребности новорожденного в жидкости (Fernades, Current Therapy 2005) Вес в г 1ый день 2ой день 3ий день 5ый день

< 1000 120-100 130-120 140-130 150

Таб. 21.2.3

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Правила питания (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

1) количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общей суммы 2) повышать глюкозу на 2,5%/сут пока уровень гликемии остаётся в норме 3) повышать жиры до 1г/кг/сут пока уровень триглицеридов остается в норме 4) общее количество жидкости 100-150 мл/кг/сут

Таб. 21.2.4 Состав различных видов молока (100 Ккал) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Белки (г) Жиры (г) Сахара (г) Линолевая кислота (мг) Витамин A (МЕ) Витамин D (МЕ) Витамин K (МЕ) Витамин C (мг) Осмолярность (милиосмоль)

материнское 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

промышленное 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

коровье 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Частое срыгивание является обычным симптомом у новорожденных и обостряется на 3-4-м месяце, рефлюкс как правило имеет нейтральный уровень ph благодаря буферным свойствам молока до 2 часов после кормления (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

3. ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ Подробнее

Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008 ВОЗ рекомендует грудное вскармливание, без воды, твёрдых веществ или других жидкостей, как минимум в течение первых 6-ти месяцев, а возможно даже до 2-ух лет или старше (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). В развивающихся странах с низким уровнем иммунизации, загрязненной водой и недоеданием, важность грудного вскармливания неимоверно растёт, приобретая решающее значение.

210

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

Грудное вскармливание в первые 6 месяцев и частично до 12 месяцев способно предотвратить 1,3 млн (13%) смертей у детей < 5 лет по сравнению с 4% при вакцинации против гемофильной палочки типа В и 1% при вакцинации от кори. Помимо снижения риска инфекций, заболеваемости астмой, экземой и некротическим колитом, оно улучшает развитие нервной системы и способствует укреплению связи малыша с матерью (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), снижает риск карциномы яичников и молочной железы у матери. В будущем способно снизить у ребёнка риск развития гипертензией, гиперхолестеринемией и ожирением. Мать должна быть проинформирована и иметь поддержку специалиста по грудному вскармливанию; также она должна соблюдать диету, содержащую ежедневно как минимум 2,09 МДж и более, с добавлением витамина D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Если мать ВИЧ-инфицирована, ВОЗ советует оценивать каждую ситуацию, принимая во внимание как контекст, местоположение, так и самого индивидуума, рекомендуя грудное вскармливание только в том случае, если отсутствуют надлежащий уровень культуры, общие возможности и экономическая доступность адекватных питательных заменителей, а также если нет гарантии их безопасности (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Банки молока являются вторым выбором и когда материнское молоко отсутствует, несмотря на то,что был поднят вопрос о риске передачи ВИЧ, ЦМВИ и болезни Крейтцфельдта-Якоба (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Неизвестно, сохраняет ли материнское молоко свои биологические свойства при пастеризации (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Проблемы грудного вскармливания в основном связаны с позицией и частотой кормления. Боль или тяжесть в груди, возникающие обычно на 2-7-ой день, вызваны застоем молока; полезно учащение грудного вскармливания, обезболивающие средства, совместимые с грудным вскармливанием, массажи груди или компрессы холодной марлей. Мастит, вызван обычно грам+ бактериями, позволяет продолжать грудное вскармливание, так как для новорожденного нет риска инфекции, а также оно полезно для уменьшения риска абсцессов (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); эффективны антибиотики, не концентрирующиеся в молоке (см. гл. 19) (Lewis, Current Therapy 2014) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). В случае восстановительной маммопластики в прошлом, запас грудного молока может быть уменьшенным, а в случае имплантированного протеза ещё не известно насколько может быть безопасен контакт с биоматериалами (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008).

4. АНОКСИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Срочная активация вентиляции лёгких и кровообращения, стимулировать подошвы стоп. zz Поддерживать гомеотермию, так как гипотермия снижает легочную вентиляцию и вызывает гипоксию и ацидоз. zz Аспирация ротовой полости и глотки. zz Если показатель по шкале Апгар не выше 3-х спустя 1 мин или меньше 7-ми после 5 мин и не наблюдается никакой реакции на стимуляцию стоп, необходимо подать ребёнку кислород при zz

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

211

Таб. 21.4.1

Лекарственные средства для неотложной педиатрической помощи (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008)

Атропин Показания: брадикардия, вагусные рефлексы и отравление антихолинэстеразными ЛС. Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Бикарбонат Показания: метаболический ацидоз, гиперкалиемия Дозировка: 1 мЭкв/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Кальция хлорид 10% Показания: гипокальциемия, отравление антагонистами кальция, гиперкалиемия, гипермагниемия Дозировка: 10-30 мг/кг в/в Адреналин Показания: брадикардия гипоксического типа, гипотензия, асистолия, рефрактерная фибрилляция желудочков, сердечная деятельность без пульса, анафилаксия Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, при необходимости спустя 3-5 мин 0,1-0,2 мг/кг в/в или 0,3-1 мл/кг в эндотрахеальную трубку Глюкоза Показания: гипогликемия, психическое расстройство, гиперкалиемия Дозировка: 10% 2 мл/кг в/в, возможно повторное введение Налоксон Показания: отравление опиоидами, психическое расстройство Дозировка: 0,1 мг/кг в/в или эндотрахеально, возможно повторное введение

помощи маски или мешка, при их отсутствии выполнить искусственное дыхание изо рта в рот пока цианоз не пройдёт и не повысится жизненный тонус (стараться поддерживать pO2 артериальной крови около 70-80 mmHg). Если в течение 3-х мин дыхание не было восстановлено, рекомендуется повторная аспирация полости рта и глотки, возможная интубация и искусственная вентиляция с напором вдувания 25 см вод.ст. и с частотой 30-40/мин. Адекватная вентиляция является решающим лечебным мероприятием и должна всегда предшествовать фармакологическому лечению и массажу сердца (Merril, Current Therapy 2005). Нужно избегать гиперэкстензии шеи у новорожденных (см. гл. 91 пар. 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае, если концентрация кислорода в нагнетаемом воздухе превысит 40%, рекомендуется прикрыть новорожденному глаза (похоже, что у новорожденных, вдохнувших высокие концентрации кислорода, освещение повышает риск ретролентальной фиброплазии). У недоношенных детей длительная гипокапния повышает частоту перивентрикулярной лейкомаляции (Merril, Current Therapy 2005). Если респираторная депрессия вызвана наркотиками, как случается у рождённых от матерей, страдающих наркоманией, применять Наркан Неонаталь (Narcan Neonatal) амп. в/в 0,04 мг (см. гл. 1) в дозировке 0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. zz При брадикардии с частотой до 40 уд/мин дольше чем 20-30 сек, выполнить наружный массаж сердца (надавливать каждые полсекунды на туловище и верхушку грудины большими пальцами обеих рук см. гл. 91). Если брадикардия персистирует, ввести атропин 0,03 мг/кг в/в (в пупочную вену) и если организм не отвечает применить адреналин

212

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

1/10 000 в/в в дозировке 0,1-0,3 мл/кг (0,01-0,03 мг/кг) или эндотрахеально в дозировке увеличенной в 10 раз, повторяя каждые 3-5 мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. гл. 30). У новорожденных редко появляется необходимость в лекарственных средствах (Merril, Current Therapy 2005). Противопоказано применение слишком высоких дозировок в случаях рефрактерного состояния у взрослых и у детей старшего возраста (Merril, Current Therapy 2005). zz Ацидоз: в прошлом в рутинной практике использовался бикарбонат, но его польза представлялась спорной, так как он несёт риск гиперосмолярности и выработку CO2, что может повлиять негативно на сердечную и церебральную деятельность (Merril, Current Therapy 2005). Применять только после адекватной вентиляции (Merril, Current Therapy 2005). Использовать полумолярный раствор бикарбоната (4,2%), где 2 мл равны 1 мЭкв. Обычно применяются 1-2 мЭкв/кг медленно (3 мин) из-за риска гиперосмотической концетрации и внутримозгового кровоизлияния, особенно у недоношенных детей (см. ацидоз у новорожденных) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Если сердечный выброс недостаточен, необходимо использовать 10% кальция хлорид 1 мл/кг и 25%-ный раствор глюкозы 2-4 мл/кг в/в. zz При гиповолемии необходимо восстановить объём плазмы крови при помощи переливания крови (10-15 мл/кг) или 5%-го альбумина (20 мл/кг), или лактата Рингера (10 мл/кг), или плазмы (10мл/кг). У детей, страдающих асфиксией, повышение ОЦК может оказаться более эффективным средством, чем бикарбонат или адреналин. zz Диагноз и возможное лечение врождённых мальформаций дыхательных путей и кровеносных сосудов. zz При апноэ у недоношенных могут быть полезны метилксантины, такие, как кофеин в нагрузочной дозировке 20 мг/кг с последующим назначением 5-10 мг/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Таб. 21.4.2

Схема реанимации новорожденного

Роды $

Частота сердцебиения > 100 Дыхание адекватное

$

$ $

Экстубировать и проверить

Держать под контролем

$

– Тёплое и сухое полотенце – Лучистое тепло – Убедиться в проходимости дыхательных путей – Проверка дыхания и частоты сердцебиения – Стимулировать новорожденного и обеспечить подачу кислорода

Пониженное или отсутствующее дыхание Частота сердцебиения > или < 100

Улучшенное дыхание Частота сердцебиения > 100

Вентиляционный мешок и маска

$ Дыхание понижено или отсутствует и частота сердцебиения < 100

$ Интубация и вентиляция

$

Отсутствие спотнанного дыхания и частота сердцебиения < 100

$

Массаж сердца и медикаментозная терапия (см. пар. Аноксия новорожденных)

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

213

5. АЦИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ Для начала, напомним нормальные показатели кислотно-основного равновесия: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 мЭкв/л. Сначала смотреть гл. 23. Перед тем, как приступать к какой-либо терапии, провести этиологическую диагностику и лечение, если возможно, причин заболевания. В случае респираторного ацидоза нужно обеспечить проходимость дыхательных путей, использовать кислородную маску и при необходимости прибегнуть к интубации и искусственной вентиляции. В случае метаболического ацидоза, полумолярный раствор бикарбоната натрия 4,2% (2мл = 1мЭкв) является препаратом выбора. Необходимое количество мЭкв бикарбоната для введения вычисляется путем умножения дефицита бикарбоната на кг веса тела и деления на 3. При умеренном ацидозе (pH = 7,2-7,3) вводить медленно половину расчетной дозы, при тяжелом ацидозе (pH = ниже 7,2) медленно вводится полная доза. Через 15 мин после введения бикарбоната следует перепроверить кислотно-основное равновесие. Если у новорожденного анурия или олигурия, применение ощелачивающих растворов может вызвать перенагрузку и декомпенсацию, при таких обстоятельствах следует прибегать к щедрым дозировкам сильнодействующих диуретиков, таких как лазикс или буринекс. Если организм не отвечает на диуретики, проводится перитонеальный диализ, который у новорожденных необходимо произвести после интубации и искусственной вентиляции. В случае смешанного ацидоза не вводить бикарбонат, прежде, чем обеспечена эффективная вентиляция, так как 1 мЭкв бикарбоната дает 1 ммоль CO2, способный к накоплению. Поэтому в случае смешанного ацидоза с pCO2 ≥ 35 mmHg: XX если pH > 7,25: контролировать состояние пациента без фармакологического вмешательства XX если pH между 7,25 и 7: выполнить интубацию, механическую вентиляцию и контролировать состояние XX если pH < 7: интубация, вентиляционная поддержка и бикарбонат в дозировке: необходимое мЭкв = дефицит бикарбоната, умноженный на кг веса тела и разделённый на 6. В случае ацидоза у детей с гипернатриемической дегидратацией использовать расстворы бикарбоната менее гиперосмотические, например 1,4%, где 6 мл = 1 мЭкв.

6. БОЛЕЗНЬ ГИАЛИНОВЫХ МЕМБРАН Незрелость лёгочной ткани, связанная с дефицитом сурфактанта, снижающего поверхностное натяжение альвеол во время дыхательного процесса. Заболеваемость колеблется от 5% у рождённых на 35-36-ой неделях до 50% рожденных на 26-28-ой неделях (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При родах до 30-ой недели беременности наблюдается в 70% случаев. Важно помнить, что определённые дородовые количественные анализы позволяют определить степень зрелости сурфактанта. Например, отношение лецитин/сфингомиелин, которое должно

214

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

быть > 2, дипалмитоил-лецитин > 45%, наличие фосфатидилинозитола и фосфатидиглицерола. Профилактика: применение между 24-ой и 34-ой неделями беременности кортикостероидов типа бетаметазона, 12 мг с повторным приемом через 24 ч, увеличивает выработку сурфактанта. Является спорным применение в более ранний период, раньше 24-ой недели, так как пневмоциты II типа, вырабатывающие сурфактант, ещё не сформированы (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Некоторые авторы выступают против их применения, потому что, хотя они и сокращают риск повреждения лёгких, могут вызвать перфорацию кишечника и замедляют рост. Другие рекомендуют применение амброксола или кортизонных препаратов начиная с 26-28-ой недели, но не позднее 32-ой недели и при отсутсвии признаков разрыва плодных оболочек более 48 ч. Натуральные животные сурфактанты, такие как порактант, являются более дорогостоящими, чем искусственные, такие как Кольфосцерил, принимать желательно до 28-ой недели. Этиологическая терапия: не существует. Симптоматическая и поддерживающая терапия в период ожидания созревания лёгких, необходимого для выработки сурфактанта.

XX Оксигенация: необходимо поддерживать pO2 между 50 и 70 mmHg, постоянное растяжение альвеол и прибегать к искусственной вентиляции с постоянным положительным давлением. Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе регулируется на основе pO2, в некоторых случаях зможно даже достигать более высоких концентраций при минимальных рисках ретролентальной фиброплазии, но с риском повреждения легочного эпителия. Идеальное процентное содержание кислорода является самым низким, связанным с нормальным уровнем pO2. Если pH < 7,2, PaO2 < 50 mmHg и PaCO2 > 60 mmHg, требуется поддержка с помощью автоматического респиратора (с синхронной прерывистой вентиляцией) и бетаметазона 12 мг или дексаметазона 16 мг в два приема с интервалом 12-24 ч (Shubert, Current Therapy 2004). Применение не предусмотрено стандартной программой лечения из-за отдаленных побочных эффектов на нейромоторный аппарат и конъюнктиву (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). Использование оксида азота бесполезно (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005).

XX Сурфактанты: снижают поверхностное натяжение альвеол. Полезно их раннее использование (The Med. Letter 1211; 2005), некоторые авторы сообщали о положительных результатах у 80% новорожденных, которым проводилась эндотрахеальная инстилляция в течение 30 мин. Побочные эффекты: брадикардия и гипотензия. Полезно поддерживать постоянное положительное давление (см. гл. 36). В США доступны 4 типа сурфактанта: Кольфосцерил пальмитат Экзосурф (в Италии не имеется в продаже) 67,5 мг/кг эндотрахеально и повторно спустя 12 ч, Берактант Сурванта (не в продаже в Италии) в дозе 4 мл (100мг)/кг эндотрахеально в течение первых 8 ч, повторять прием 4 раза каждые 6 ч, сурфактант из лёгких телёнка Инфасурф (не в продаже в Италии) и Порактант Куросурф амп 80 мг/мл, 10 мг/кг эндотрахеально и повторно через 12 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

XX Поддерживать гомеотермию XX Адекватное питание и гидратация

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

215

Лечение возможного ацидоза (см. выше) и возможного шока (см. выше) XX Антибиотики: многие авторы применяют пеницилин в дозировке 250 000 МЕ с последующим введением 100 000 МЕ/кг/12 ч перфузионно XX

Бронхолёгочная дисплазия Патология лёгких обнаруживается через месяц после рождения у 20 новорожденных, которым проводилась вентиляция по причине болезни гиалиновых мембран и у 30% рожденных с весом < 1 кг (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота и смертность в настоящий момент являются низкими, но в первые 2 года жизни подверженность частым инфекционным заболеваниям остаётся значительной. Раннее применение сурфактантов снижает частоту и тяжесть заболевания (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat.

2005). Лечение в острой фазе основывается на кортикостероидных препаратах (дезаметазон 0,3-0,5 мг/кг/сут), хотя в последние годы, учитывая неблагоприятное воздействие на нейрогормональное созревание, их применение сокращено до минимума (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кортизонные препараты в форме аэрозоля являются многообещающими. Особые дыхательные расстройства у новорожденных 1. Гемоглобин у грудного ребёнка обладает более высоким сродством к кислороду, чем у взрослых, поэтому передача кислорода тканям является более затруднённой и появление цианоза (при снижении Hb на 5 г или более в 100 мл крови) происходит позже и является симптомом тяжести заболевания. pO2 артериальной крови в этих случаях является более достоверным признаком, чем оксигемоглобин.

2. При отсутствии кислорода, pO2 артериальной крови у грудного ребёнка резко снижается и повышается очень медленно, поэтому важно поддерживать стабильное снабжение новорожденного кислородом.

3. Кислород очень важен, но необходимо поддерживать его процентное содержание в нагнетаемом воздухе на самом низком уровне, соответствующем нормальному pO2. Избыточная концентрация может оказаться вредной, высокий уровень pO2 может вызвать у новорожденного необратимое повреждение глаз - ретролентальную фиброплазию (см. пар. 14). Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе, превышающее 60%, на протяжении долгого времени пожет привести к повреждению бронхов и лёгких; во избежание слишком высоких концентраций предпочтительно использовать технику непрерывного растяжения альвеол.

7. ДЕГИДРАТАЦИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Изучение и терапия причин, которые в 75% случаев представлены гастроэнтеритом и диетическими ошибками (см. гл. 40). zz Регидратация - состоит из 3-ёх фаз: zz

1-ая фаза (первые 3 часа) XX макромолекулярные растворы (плазма, эмагель и т.д.) 20-50 мл/ кг в/в XX возможная интубация и искусственная вентиляция XX лечение гиповолемического шока (см. гл. 28 пар. 1)

216 XX

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

не корригировать ацидоз (только если pH не < 7) из-за угрозы гипернатриемии; с другой стороны ацидоз обычно проходит после выведения из шокового состояния.

2-ая фаза (3 - 24 ч) XX применять 10% раствор глюкозы с 34 мЭкв/л натрия, 8 мЭкв/л хлора, 26 мЭкв/л калия, 20 мЭкв/л кальция в дозах 100-150 мл.

3-я фаза (2-4-е сутки) XX корригированная дегидратация: 100 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы + 3 мЭкв/кг/сут натрия + 2,5 мЭкв/кг/сут калия + 5 мЭкв/кг/сут хлора XX некорригированная дегидратация: 150 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы плюс электролиты в соответствии с нормальными потребностями и электролитическим состоянием пациента (см. гл. 22) На 4-ый день возобновляется питание.

8. ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Речь идёт о гипогликемии, когда уровень гликемии ниже 25 мг/100 мл у недоношенных и новорожденных, родившихся с низким весом, а у родившихся в срок ниже 35 в первые 72 ч жизни и ниже 40-45 в дальнейшем (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У новорожденных группы риска анализ на уровень гликемии целесообразен в течение первого часа после родов, затем каждые 2 ч в течение первых 6-ти часов и каждые 4-6 ч в последующие 24 ч. Терапия: zz 20% раствор глюкозы (вводимый через периферическую или пупочную вену) 2 мл/кг сразу, а затем 10% раствор глюкозы в дозировке 6-8 мг/кг/мин до нормализации (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Продолжать пероральное введение 10% раствора глюкозы в дозировке 30-40 мл/кг в течение первых 16 ч, если невозможно п/о: 60-100 мл в/в в течение 24 ч. zz Коррекция ацидоза (см. выше). zz Проверить уровень кальциемии и при необходимости назначить глюконат кальция 2-3 мл каждые 3 ч сначала в/в, а затем п/о. zz Глюкагон 300 мкг/кг в/м или п/к до максимальной дозы 1 мг при наличии симптомов (конвульсии, респираторные расстройства и т.д) Если уровень гликемии остаётся ниже 30, несмотря на адекватную терапию глюкозой, следует применять гидрокортизон (см. гл. 13) 5 мг/кг/сут в 3 введения в/м или в/в. Когда уровень гликемии превышает 30 мг/100 мл, введение кортизона можно сократить в течение 48 ч и прекратить спустя 3 суток. В этот период необходимо проверять уровень гликемии каждые 2-6 ч и исключить такие заболевания, как углеводные тезаурисмозы, галактоземия и т.д.

9. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее

Rennie, BMJ 340, 2409; 2010 У 65% рождённых в срок и у 80% недоношенных детей появляется желтуха с билирубинемией > 5 мг/дл, достигая 10-12 мг/дл у

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

217

рождённых в срок и 12-15 мг/дл у недоношенных (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010). Раннее применение фототерапии при билирубинемии выше физиологического уровня сократило использование заменного переливания крови. Желтуха может зависеть от дефектов в системе конъюгирования Табл. 21.9.1 Физиологическая гипербилирубинемия билирубина или (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) от его чрезмерной продукции, 1) желтуха появляется спустя 24 ч о бу с л о в л е н н о й 2) общая билирубинемия растёт менее чем на 5 мг/дл/ гемолитическим сут состоянием.

3) пик наблюдается на 3-5-ый день При распаде 4) уровень не превышает 15 мг/дл одного грамма 5) у рождённых в срок разрешается в течение одной или двух недель гемоглобина образуется 34 мг билирубина, который впоследствии конъюгиКлинические аспекты 21.9.1 руется в печени и экскретируется JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 (Thilo, Current Pediatric Diag. & CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Treat. 2005). Уровень билирубинемии > 12 мг/дл встречается в два раза чаще в местностях, находящихся на высоте > 3.100 м над уровнем моря и у представителей азиатской расы. По статистике, недоношенные и находящиеся на грудном вскармливании новорожденные имеют более высокий уровень билирубинемии (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эндогенные и экзогенные причины заболевания могут быть различными и должны быть установлены: изоиммунизация у матери, врождённые гемолитические заболевания, лекарственные препараты и ядовитые вещества, инфекции, ДВС-синдром, галактоземия, микроангиопатия и т.д. Одной из самых частых причин является фетальный эритробластоз, вызваный сенсибилизацией, в основном во время родов, Rh-негативной матери по отношению к Rh-положительному ребёнку. 15% представителей белой расы, 8% чёрной и 2% азиатской являются Rh-негативными (Baschat, Current Therapy 2004).

Rh-антиген является комплексным и состоит из группы 6-ти антигенов (C, c, D, d, E, e), хотя в 90% случаев задействованный антиген относится к типу D (Kendig, Current Therapy 2008). В 70% случаев у Rh-положительных родителей рождаются Rh-положительные дети. Риск изоиммунизации во время первой беременности составляет 8%, 16% во время 2-ой и растёт в дальнейшем, превышая 50%. Риск может достигнуть 90% при наличии брата или сестры уже от неё страдавших. Предупреждение фетального эритробластоза: 300 мкг Иммуноро амп в/м 200-300 мкг (антиRh антитела), вводить Rh-негативным матерям в/м в течение 72 ч после рождения Rh-положительного ребёнка или фетоплацентарного кровотечения (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). За рубежом доступно также в форме для в/в введения (возможно, лучше переносится). Данные антитела разрушают Rh-позитивные клетки плода, находящиеся в кровообращении матери, предотвращая единственной дозой

218

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

сенсибилизацию в 90% случаев (Cohen, Current Therapy 2005). Это является примером пассивной иммунизации, предотвращающей активную. Назначается Rh-позитивному ребёнку с сокращением частоты изоиммунизации от 16% до 1,5% (Cohen, Current Therapy 2005). Более раннее применение на 28-29-ой неделях беременности и в течение 72 ч после родов сокращают ее частоту ещё больше - от 1,5% до 0,1% (Cohen, Current Therapy 2005). Период полувыведения составляет 12 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Доза 300 мкг является эффективной для воздействия на 30 мл Rh+ крови или 15 мл фетальных эритроцитов; для более крупных объёмов требуются более высокие дозы (Kendig, Current Therapy 2008). Если вы забыли провести профилактику во время беременности, применять не позднее 4 недель. Мать уже сенсибилизированная не сможет получить пользу от данного лечения (Kendig, Current Therapy 2008). Табл. 21.9.2 Показания к применению внти Rh-антител 1) индукция аборта 7) роды 2) самопроизвольный аборт 8) пузырный занос 3) вагинальные кровотечения во время 9) кордоцентез беременности 4) эктопическая беременность 10) ошибочные переливания Rh+ 5) травма живота во время беременности 11) угроза прерывания беременности 6) биопсия хориона 12) амниоцентез

А) Дородовое лечение Лечебные мероприятия должны быть индивидуализированы на основе срока гестации и данных анализов амниотической жидкости, в особенности соотношения уровней лецитин/сфингомиелин zz При лёгких формах роды стимулируются после 38-ой недели zz При средней форме, роды побуждаются между 35-ой и 38-ой неделями zz При тяжёлой форме, проявившейся после 34-ой недели соотношеним Л/С > 1,5, следует немедленно приступить к индукции родов с кесаревым сечением, раньше 34-ой недели практикуется внутриматочное переливание крови плоду. Применение 400 мг/кг в/в гамма-глобулина в течение 5 дней/3 нед, начиная с 10-ой недели, способно отсрочить необходимость в переливании крови плоду (Cohen, Current Therapy 2005). Цель данного метода лечения, предложенного в 1963 году Альбертом Лилей - позволить некоторым плодам, обречённым на внутриматочную смерть от водянки, достигнуть гестационного возраста наиболее подходящего для того, чтобы можно было спровоцировать досрочные роды с неплохими шансами на выживание. Внутриматочное переливание крови плоду состоит во вливании Rh- красных клеток в брюшную полость плода; может быть выполнено начиная с 23-ой недели, красные клетки, поглощённые на 50% лимфатической системой, поступают в кровоток; объём переливаемой крови соответствует гестационному возрасту (от 20 до 120 мл) и проводится повторно каждые 2-4 недели вплоть до 35-ой недели. Формула рассчета количества переливаемой крови мл на переливание = (недели гестации – 20) × 10.

Показано, если уровень гематокрита (Ht) < 30 и возраст плода < 35 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Обычно переливается 50

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

219

мл/кг с целью повышения уровня Ht > 50, сокращения количества переливаний и замедления эритропоэза у плода (Baschat, Current Therapy 2004). С 1981 года отдаётся предпочтение переливанию крови прямо в сердечно-сосудистую систему плода через пупочную вену. Данный путь введения выбран из-за своей эффективности, при отсутствии возможности его применения перитонеальное переливание является резервным методом. Переливания можно проводить начиная с 18-ой недели (Cohen, Current Therapy 2005). Обычно вследствие первого переливания уровень Ht снижается из-за гемолиза Rh+ клеток или из-за ограниченного гематопоэза у плода. Второе переливание красных клеток, при уровне гематокрита равном 75%, проводится обычно спустя 10 дней и следующие спустя 2-4 недели, когда Ht, снижающийся на 1%/сут, достигает уровня < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). Последнее переливание проводится на 34-35 неделе и роды происходят на 37-38 неделе. Опытный специалист может добиться положительных результатов выживаемости: > 90% у плода, не страдающего отечным синдромом и > 80% при наличии отечного синдрома (Cohen, Current Therapy 2005). К индукции родовой деятельности можно приступать уже с 28-ой недели, но предпочтительнее после 32-34-ой.

B) Лечение во время рождения в ситуациях более рискованных, при анемии (гематокрит < 30), респираторной недостаточности, гематоспленомегалии, отёках, асците, венозной пупочной гипертензии, проводить респираторную поддержку, торацентез, парацентез, заменное переливание крови 200-250 мл, пока Hb не превысит уровень 10 г/100 мл. Уровень билирубинемии > 20 мг/дл у таких пациентов повышает риск ядерной желтухи, в то время как риск церебрального повреждения очень низкий, это справедливо также при уровне 25 мг/дл у доношенных детей, не страдающих от гемолиза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря современным технологиям смертность сократилась с 13% в 60-ые годы до 3%.

C) Лечение после рождения 50% новорожденных страдает от гемолитической болезни, но в лёгких формах, не требующих терапии, уровень Hb составляет > 12-13 г/дл и билирубин < 16-20 мг/дл. В 25% случаев наблюдаются формы средней тяжести, несущие риск желтухи и в 25% случаев у новорожденного обнаруживается водянка (с анасаркой и асцитом), являющаяся последствием печёночной дисфункции, вызванной более активной гемопоэтической деятельностью и ограниченной выработкой гемоглобина. Смертность в таких случаях снижается от 33% при переливании крови до 13% при заменном переливании (Osterholt, Current Therapy 2002).

1. Фототерапия Является безопасной и расщепляет билирубин в коже на элементы легче устранимые. Уменьшает или устраняет необходимость в заменном переливании крови. Интенсивность от 200-400 до 600 Свечей. Показания в первые 2-4 ч: билирубинемия между 5 и 15 мг (при более высоком уровне прибегать к обменному переливанию крови) или > 18 мг в случае сопутствующего гемолиза или повышения на > 5 мг/сут (Aucott, Current Therapy 2002). По истечении 24-ого часа к ней можно прибегать при уровне билирубинемии, превышающем 10 мг. Показана в случае гипербилирубинемии без гемолиза, если билирубинемии > 15 мг/мл в

220

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

течение первых 24 ч или > 18 мг/мл в течение 72 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Проверять ректальную температуру каждые 2 ч и уровень билирубинемии каждые 12 ч (цвет кожи не является достоверным признаком), возмещать увеличенные потери жидкости, защищать глаза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказания: обструктивная желтуха и гепатопатия. Обычно проводятся 3 цикла по 6 ч, с интервалом в 2 ч, проводимые повторно на протяжении 5-6 дней. Побочные эффекты: жар (50%), диарея, сыпь, раздражительность и дегидратация. Некоторые авторы считают, что у рождённых в срок фототерапия сокращает длительность желтухи и уменьшает необходимость заменного переливания крови, но о долгосрочности её благотворного воздействия на организм пока неизвесто наверняка (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 21.9.3 Показания для проведения фототерапии после переливания крови (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) u Перинатальная

асфиксия u Метаболический ацидоз (pH протеинемия (5 мг/100 мл или меньше) 7,25 или ниже) u Затруднённое дыхание u Признаки истощения ЦНС u Масса тела при рождении ниже 1 500 г u Гипотермия (температура 35°) u Низкая

2. Заменное переливание крови Целью терапии является уменьшение уровня билирубинемии для предупреждения ядерной желтухи. Табл. 21.9.4

Показания для заменного переливания крови на основе уровня билирубинемии (Aucott, Current Therapy 2002)

1) Доношенный новорожденный 2) Недоношенный новорожденный

u >

20 мг/дл при ассоциированном гемолизе 25 мг/дл без ассоциированного гемолиза u 12-15 мг/дл на 0,5-1 кг массы тела u 15-18 мг/дл на 1-1,5 кг массы тела u >18 мг/дл на > 1,5 кг массы тела u >

Если гемолиз развивается по причине Rh или ABO- несовместимости или сфероцитоза, снижает уровень билирубинемии на 50% и устраняет 80% сенсибилизированных или поврежденных эритроцитов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если плод уже был подвержен по крайней мере двум внутриматочным переливаниям крови, в нём редко есть необходимость (Baschat, Current Therapy 2004). Гипербилирубинемия проявляется только после рождения, так как, проходя через плаценту, метаболизируется печенью матери (Kendig, Current Therapy 2008). В случае гемолиза, показания к его проведению более ранние, если уровень билирубинемии > 10 мг/дл в первые 24 ч (например фетальный эритробластоз), > 15 мг/дл на 2-ой день и > 20 мг/дл впоследствии. Поддерживать гомеотермию и мониторировать параметры новорожденного. Осложнения (12% случаев): эмболия, аритмия, гиперволемия, гиповолемия, некротический энтероколит, электролитические нарушения, гипокальциемия, инфекции,

221

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

Табл. 21.9.5 Лечение новорожденных гестационного возраста > 38 недель (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010) Возраст (часы) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Уровень билирубина (ммоль/л)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Повторять введение каждые 6-12 ч

Рассмотреть применение фототерапиии + введение с интервалом 6 ч

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Начало фототерапии

Обменное переливание крови после контроля уровня билирубинемии

тромбоцитопения, гипогликемия (особенно если кровь гепаринизированная) и т.д. Смертность: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно проводится через пупочную вену. Сначала испускают 20-30 мл крови, после чего замещают каждые 10 мл кровью с уровнем гематокрита 50 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Для того, чтобы обеспечить 85%-ый обмен крови, необходимо введение двойного количества циркулирующей крови, например: у новорожденного весом 3 кг количество циркулирующей крови равно 300 мл (соотношение крови и массы тела приблизительно 1/10), поэтому будет необходимо заменить 600 мл крови. Обычно уровень билирубина уменьшается на 60%. У детей весом меньше 1,5 кг испускание и введение крови должно проводиться одновременно (изоволюметрическое переливание).

Кровь должна быть свежая (со сроком давности менее 24 ч) и температурой 37º. Если вводится цитрированная кровь, ввести 2 мл Глюконата кальция на каждые 100 мл замещённой крови, если же кровь гепаринизированная (предпочтительно) ввести Протамин в соотношении 1:1 с гепарином (см. гл. 10).

3. Альбумин Связывает непрямой билирубин и вводится за 60-90 мин до обменного переливания крови в дозировке 1 г/кг массы тела и уменьшает потребность в нём.

4. Растворы глюкозы Применяются с целью как гидратации, разбавляя массу крови и снижая гематокрит, так и снабжения глюкозой, исполняющей впоследствии роль субстрата в процессе

222

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

конъюгирования с глюкуроновой кислотой, являясь предшественницей уридиндифосфоглюкуроновой кислоты (также имеется в продаже).

5. Барбитураты Это индукторы ферментных систем, способствующие процессу конъюгирования с глюкуроновой кислотой, но их латентный период длится несколько дней. Не назначаются при гемолитической болезни. Являются препаратами резерва для более легких случаев. Фенобарбитал 5 мг/кг/сут.

6. Иммуноглобулины В дозировке 500-750 мг сразу после родов могут уменьшить необходимость в заменном переливании крови (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

7. Лекарственные средства Некоторые, такие как цефтриаксон, оттесняют билирубин от альбумина и повышают риск энцефалопатии.

8. Протопорфирины (олово или цинк) являются ингибиторами гемоксигеназы, однократно применяемые при рождении, позволяют сократить выработку билирубина. Являются экспериментальными (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

D) Последующие наблюдения В течение 6-8 месяцев после рождения необходимо контролировать состояние каждые 1-2 недели из-за риска развития в дальнейшем тяжелой анемии (Kendig, Current Therapy 2008).

10. СИНДРОМ АСПИРАЦИИ МЕКОНИЯ Профилактика

XX XX

предупредить гипоксию плода; при наличии мекония, провести аспирацию из носовой и ротовой полостей новорожденного прежде чем грудная клетка выйдет наружу. Смертность достигает 28%, но является редкой по сравнению с частотой случаев пассажа мекония (10-15%) (Leonard, Current Therapy 2004). Аспирация мекония может произойти также в матке (McLenan, Current Therapy 2010).

Терапия

Ещё совсем недавно рекомендовалось проводить аспирацию дыхательных путей, интубируя пациента, то в настоящее время предпочтительно прибегать к интубации лишь у пациентов с респираторной депрессией, брадикардией и гипотонией (McLenan, Current Therapy 2010); XX назначить кислород и корректировать возможный ацидоз; XX прописываются антибиотики (см. гл. 19) широкого спектра на основе бактериологического посева, если по радиологическим данным выявляются инфильтраты в лёгких; XX кортикостероидные препараты в высоких дозах, так как оказывают противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, раздражённую меконием, например, гидрокортизон 100-200 мг в течение первых 3-ёх часов, но не все согласны с их пользой, считая, что кортикостероидные препараты могут повысить смертность; XX в случаях более тяжёлых (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) следует прибегать к респираторной поддержке (см. предыдущие параграфы), вызывающей в 10-20% случаев пневмоторакс. В самых тяжёлых случаях можно прибегать к ингаляции оксида XX

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

223

азота и на последней стадии к ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации) (McLenan, Current Therapy 2010); XX неэффективно введение в амниотическую полость физиологического раствора при наличии мекония для снижения возможных осложнений и смертности (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).

Мекониевая непроходимость кишечника

В любом случае лучше подозревать муковисцидоз и проводить соответствующие лечебные мероприятия (см. гл. 38), пока данный диагноз не будет исключен. zz Клизма с гиперосмолярными водорастворимыми веществами типа Гастрографина, может быть полезной как для диагностики, так и для разрешения обструкции, вызывая осмотическую диаррею (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005). zz Клизма с ацетилцистеином (Флуимуцил) 4% (более высокие концентрации раздражают слизистую оболочку). zz Контроль водно-электролитического баланса (см. гл. 22). zz В случае рефрактерной инвагинации кишечника может быть полезным (90% случаев) назначение пневматической и гидростатической репозиции (самый высокий безопаный уровень давления интралюминарного воздуха 80 mmHg у маленьких детей и 120 mmHg у детей постраше (см.гл. 47. пар. 11). Возможно хирургическое лечение при осложнениях или при отсутствии ответной реакции на медикаментозную терапию (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005). zz

11. КОНВУЛЬСИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Начинать с каузальной терапии, применяя в/в гипертонический раствор глюкозы 10% сначала 2 мл/кг, затем 6 мг/кг/мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если конвульсивный приступ не купируется, перейти к постепенному в/в введению глюконата кальция 10%, достигая 2 мл/кг при постоянном мониторинге сердечной деятельности. Может появиться необходимость в совместном применении 2-3% раствора сульфата магния в дозе 2-6 мл. Если конвульсивный приступ продолжается, спустя несколько минут ввести пиридоксин в/в в дозировке 25-50 мг (если конвульсия пиридоксин-зависимая, то она пройдёт через несколько минут). Антиконвульсанты должны применяться лишь в том случае, если конвульсия не отвечает на каузальную терапию. На практике, однако, в самых тяжёлых случаях к ним прибегают с самого первого момента. Наиболее употребляемыми являются фенобарбитал и диазепам (см. гл. 76). Назначение первого препарата, недоступного в Италии для внутривенного применения, превалирует в случаях конвульсий, склонных к рецидивированию, но его запоздалое действие достигает предположительно терапевтических уровней лишь 24-48 ч спустя после ударной дозы в 20 мг/кг в/в. Ударная доза, за которой при необходимости парентерально вводится следующая в 5 мг/кг, спустя первые 24 ч, в последующие дни заменяется на поддерживающую дозу. Прекращать применение препарата нужно постепенно, но достаточно рано (1-3 мес), если ЭЭГ нормализируется быстро, и немного позже, если ЭЭГ остаётся патологической и конвульсии у новорожденного достоверно не были обусловлены метаболическими нарушениями.

224

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

В случае недоношенного новорожденного, следует проявлять особую осторожность из-за риска глубокой седации, вплоть до респираторной депрессии и комы. В таких случаях не рекомендуется превышать ударную дозу фенобарбитала, равную 12 мг/кг. Диазепам является наиболее широко применяемым лекарственным средством в случаях необходимости быстрого купирования судорожных припадков, неподдающихся каузальной терапии. Применяется внутривенно в дозировке 0,2-1 мг/кг, при необходимости повторить. Респираторная депрессия - это явление, происходящее прежде всего при совместном применении с фенобарбиталом. Табл. 21.11.1

Терапия конвульсий у новорожденных Лекарственное Доза Путь введения средство 1. Терапия Раствор глюкозы 10% 3-4 мл/кг внутрисосудисто 2-6 мл внутрисосудисто каузальная Сульфат магния 2% (постепенно) Глюконат кальция 1-2 мл/кг в/в (постепенно) 10% Пиридоксин 25-50 мг в/в 2. Терапия Фенобарбитал Ударная доза 15-20 мг/кг в/м симптома­ при необходимости тическая 10 мг/кг в/м спустя 24 ч Поддерживающая доза 5-8 мг/кг п/о в 1 приём Диазепам 0,2-1 мг/кг в/в повторно через 1-2 ч (до 4 мг/кг/24 ч)

12. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ При асимптоматических формах применять глюконат кальция 300500 мг/кг/сут (9% элементарного кальция) п/о в дозировке 75 мг/ кг/сут элементарного кальция в 6 приёмов или в/в 25-35 мг/кг/сут. При симптоматических формах у новорожденных применять 100 мг/кг струйно (см. гл. 22 пар. 5)

13. АНЕМИЯ И ПОЛИЦИТЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Анемия Переливание крови рекомендовано только в симптоматичских случаях (гематокрит < 20). У пациентов, находящихся под более высоким риском (рождённых раньше 28-ой недели или весом < 1,2 кг), для снижения рисков переливания крови применяется эпоэтин альфа 250 ед/кг п/к 3 раза/нед (см. гл. 54) или добавляется к декстрану железа в парентеральное питание (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полицитемия Встречается достаточно часто у переношенных детей или у детей с синдромом задержки внутриутробного развития. Является обычно асимптоматической и требует лечения только при наличии симптомов или если гематокрит > 70, в таких случаях проводится кровопускание 5-10-ти мл, замещаемых свежей плазмой крови до

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

225

тех пор, пока уровень гематокрита не снизится до < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).

14. ФИБРОПЛАЗИЯ РЕТРОЛЕНТАЛЬНАЯ Наблюдаетя у недоношенных новорожденных с массой тела меньше 1,5 кг (частота 66%) и особенно меньше 1 кг. Факторы риска развития заболевания: малый гестационный возраст, гипоксия, шок, воздействие солнечного света, внутрижелудочковое кровотечение, апноэ, сепсис, открытый боталлов проток, заменное переливание крови, голодание или парентеральное питание, дефицит витамина E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия Витамин E: мощный антиоксидант, нейтрализующий свободные радикалы на клеточной мембране. Дозы: в течение первых 12 ч: 15 мг/кг/сут в/м до 100 мг/кг/сут в течение первой недели, а затем 2 раза/нед. Дозы для профилактики: 100 мг/кг/сут п/о. Хирургическая терапия: лазерная фотокоагуляция.

15. НЕКРОТИЧЕСКИЙ ЭНТЕРОКОЛИТ Подробнее

Neu, NEJM 364, 255; 2011 Самое распространенное гастроинтестинальное приобретённое неотложное состояние у новорожденных, как правило недоношенных, имеющее частоту развития в 8-10% при массе тела < 1,5 кг (The Med. Letter 1211; 2005). У младенцев, рождённых в срок, часто ассоциируется с полицитемией, врождённой кардиопатией и асфиксией. Проводится декомпрессия кишечника с помощью назогастрального зонда, оптимальная оксигенация (при необходимости прибегать к механической респираторной поддержке), контроль водно-электролитического баланса, внутривенная гипералиментация, антибиотики (цефалоспорины III поколения) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Хирургическое лечение (< 25% случаев) в случае перфорации, выпрямления и фиксации кишечных петель, целлюлита брюшной стенки и отсутствия адекватной реакции на медикаментозную терапию (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat.

2005). Отдаётся предпочтение лапароскопии, нежели перитонеальному дренажу без лапаротомии (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. ВНУТРИБРЮШНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ Проявляется в основном у недоношенных новорожденных, с частотой до 20-30% при возрасте < 31-ой неделе или при массе тела < 1,5 кг (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Максимальная частота при сроке < 26 недель. Свыше 50 % проявляется в течение первых 24 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Факторы риска: гипотензия, недоношенность и необходимость в респираторной поддержке (The Med. Letter 1211; 2005). Лечение см. гл. 79. При возможной гидроцефалии лечение проводится вначале посредством субгалеального шунтирования, которое впоследствии заменяется вентрикуло-перитонеальным. Остаётся необходимость изучения дополнительных стратегий для достижения сокращения частоты развития, например, применение кортикостероидных препаратов до рождения в случае родов раньше 28-ой недели, или фенобарбитала у матерей, не получавших стероиды или кесарево сечение (с этим не все согласны).

226

21. ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

17. АСФИКСИЧЕСКИЕ ПРИСТУПЫ ПРИ БОЛЕЗНИ ФАЛЛО Подробнее

Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 Применение простагландинов (Простагландин Е1) (см. гл. 20) для поддержания проходимости канала при острых поток-зависимых формах стало терапией выбора в сочетании с паллиативной или радикальной хирургической операцией.

18. МИАСТЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Самостоятельно проходит в течение нескольких недель. Наблюдается в 10% случаев у рожденных от матерей с аутоимунной миастенией гравис и обусловлена наличием антител, проникнувших через плаценту. В случаях особой тяжести полезен пиридостигмин 1-2 мг/кг каждые 2 ч (Robinson, Current Therapy 2010).

19. ЧРЕЗМЕРНЫЙ ПЛАЧ НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее

Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 В среднем новорожденный возрастом < 6 недель плачет 110-120 мин/сут и постепенно продолжительность плача снижается до 72 мин/сут на 10-12-ой неделях (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Это явление как правило доброкачественное и самопроходящее, поэтому никаких обследований не требуется, если ребёнок не лихорадит и отсутствует какая-либо симптоматика (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Следует принимать во внимание возможную послеродовую депрессию матери и если плач создаёт проблемы для питания ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Частый плач не ассоциируется с гастроинтестинальным рефлюксом и назначение ингибиторов протонной помпы не рекомендуется, прежде всего из-за риска инфекций и возможных пищевых аллергий (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Необходимо учитывать среди причин перегрузку лактозой, пищевые аллергии, из которых самая частая - на коровье молоко, инфекции (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Проводить консультации по методике грудного вскармливания, а также мониторировать психическое здоровье матери (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Среди самых действенных методов: правильное питание и тугое пеленание ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

22

Напоминаю эквивалентность мг/мэкв, нормальную концентрацию электролитов в плазме крови и потребность в основных электролитах. Натрий 1 мэкв = 23 мг Нормальная концентрация в плазме крови 140 мэкв/л Потребность: 2-5 мэкв/кг/сут или 50 мэкв/м2/сут Калий 1 мэкв = 1 ммоль = 39,1 мг Нормальная концентрация в плазме крови 3,2-6 мэкв/л Потребность: 1-2 мэкв/кг/сут или 40 мэкв/м2 /сут Хлор 1 мэкв = 35,5 мг Нормальная концентрация в плазме крови составляет 99-105 мэкв/л Потребность: 2 мэкв/кг/сут

Кальций 1 мэкв = 20 мг= 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 5 мэкв/л Потребность 0,5-1 мэкв/кг/сут Магний 1 мэкв = 12 мг = 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 1-2 мэкв/л Потребность 0,12-0,25 мэкв/ кг/сут Фосфор 31 мг = 1 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 0,81,9 ммоль/л Потребность 1 мэкв/кг/сут

1. ГИПОКАЛИЕМИЯ Подробнее NEJM 339, 451; 1998 Причины

гастроинтестинальные потери (например, рвота, диарея, назогастральный зонд) XX почечные потери (диуретическая терапия) XX неадекватный прием (на пустой желудок, алкоголизм) XX гиперальдостеронизм, гипергидратация XX в/в введение бикарбоната или растворов глюкозы и инсулина, способствующих проникновению калия во внутриклеточное пространство.

XX

Клинические признаки гипокалиемии проявляются редко при концентрации, превышающей 2,5 мэкв/л. Важно проведение профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих дигиталис. Дефицит 1 мэкв/л отображает общий дефицит, составляющий 350 мэкв, а если калиемия ниже 2, общий дефицит превышает 1000 мэкв (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Наличие гипомагниемии может затруднить лечение гипокалиемии, поэтому их коррекцию следует проводить одновременно (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Пероральная терапия

Диета: бананы, помидоры, апельсины, шоколад, молоко, лимоны, миндальные орехи, сухофрукты, шпинат, картофель, грибы, брокколи, морковь, виноград, клубника и арбуз богаты zz

228

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

калием. Два банана + стакан апельсинового сока содержат приблизительно 40 мэкв калия. zz KCl: когда одной диеты недостаточно, лекарством первого выбора является KCl в ампулах, для разведения во фруктовом соке и для принятия сразу после еды, во избежание раздражения желудка. zz При легких формах: интеграторы на основе аспарагината калия, как правило, в пакетиках или в форме таблеток для приема после еды. Лекарственные формы ретард могут вызывать, хоть и редко, язву кишечника (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Калий-сберегающие диуретики (см. гл. 9). Обычно делают бесполезным потребление продуктов на основе калия и представляют собой самый эффективный метод лечения (NEJM 339, 451; 1998). zz Ингибиторы АПФ (см. гл. 32).

Парентеральная терапия

Назначать KCl амп 10 мл = 10-20 мэкв. Как правило, вводится в периферическую вену со скоростью не более 20 мэкв/ч в дозах не выше 40 мэкв/л (NEJM 339, 451; 1998). В случае крайней необходимости возможно введение дозировок, составляющих 40 мэкв/ч с концентрацией выше 60 мэкв/л. Назначаемая доза в мэкв = (4,5 – фактическая калиемия) × (масса тела в кг) × (0,2) в течение 15 мин с повторной оценкой концентрации калия через 15 мин.

При случайном попадании растворов, содержащих калий, из сосудов в окружающие ткани возможен их тяжелый некроз, поэтому рекомендуется всегда проводить инфузию в центральные вены.

2. ГИПЕРКАЛИЕМИЯ Причины Пониженная почечная экскреция, фильтрация < 10 мл/мин (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005); XX быстрый выход калия из клеток в случае ацидоза или разрушения клеток, например, при гемолизе; XX избыточное поступление калия в организм или ятрогенные нарушения вследствие его введения; XX болезнь Аддисона.

XX

Табл. 22.2.1 Среднее содержание электролитов в слюне и кишечном соке. Правила возмещения их потерь Концентрация электролитов (мэкв) Слюна и кишечный сок

Na +

K +

Приблизительное возмещение на каждый потерянный литр

Физиолог­ 5% HCO–3 ический раствор KCl NaHCO3 раствор глюкозы (мэкв) (мэкв) (мл) (мл) 45-55 300 700 5 90 100-140 300 700 20

H +

Слюна (1-1,5 л/сут) 30-50 5 Желудочный сок (1-9 л/сут) 40-65 10 Панкреатический сок (0,5-1 л/сут) 135-155 5 Желчь (0,3-1 л/сут) 135-155 5 Илеостомия (1-3 л/сут) 120-130 10 50-60 Диарея (0,5-17 л/сут) 25-50 35-60 20-40 Цекостомия (1-3 л/сут) 40-135 8 45

Cl –

55-75 70-90 80-110 35-50 50-70 300 30-45 30

250 750 700 1.000 1.000

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

229

Терапия

Лечение зависит от наличия изменений на ЭКГ или нервно-мышечных аномалий. При отсутствии признаков или симптомов лечение будет консервативным, в то время как при наличии отклонений цель состоит в стабилизации клеточных мембран.

1) Меры противодействия токсическому эффекту гиперкалиемии на сердце: Глюконат кальция (ампулы по 10 мл 10% раствора = 1г) 30-50 мг/кг. Если пациент получает дигиталис, кальций назначать не рекомендуется. Следует вводить одну ампулу в/в медленно (5-10 мин), повторять введение через 5 мин, если аномалии ЭКГ не проходят. Начинает действовать не позже, чем через 1-2 мин, достигает пика в течение 15-20 минут и действует на протяжении 1 часа (Lewis, Current Therapy 2004). Не следует сочетать с бикарбонатом, так как он осаждается. Уменьшает не повышенную концентрацию калия, а риск аритмии с ней связанный. Показания: калиемия > 8 мэкв/л или > 6,5 мэкв/л при наличии сопутствующей аритмии.

2) Лекарственные средства, способствующие проникновению калия во внутриклеточное пространство (действуют быстрее и предпочтительны при неотложных ситуациях): XX Бикарбонат натрия: 40-50 мэкв в/в в течение 5-10 мин, повторно через 5 мин и еще раз, если аномалии ЭКГ не проходят, и концентрация калия остается высокой. Начало действия наблюдается через 15 мин, длительность составляет 1-2 часа (Lewis, Current Therapy 2004). Протекающая одновременно сердечная недостаточность может быть противопоказанием к назначению большого количества бикарбоната.

XX Раствор глюкозы с инсулином: назначение 20% раствора глюкозы с инсулином в пропорции 1 МЕ/3 г глюкозы. Данный раствор называется реполяризирующим. При наличии сердечной недостаточности, которая является противопоказанием к избыточному введению жидкости в организм, следует применять растворы глюкозы с более высокой концентрацией, 33-50%, которые, однако, должны вводиться очень медленно. Данный метод эффективнее предыдущего. Начало действия через 15-30 минут, длительность 4-6 ч.

XX β2-адреностимуляторы: Албутерол аэрозоль может снизить калиемию за 30 мин на 0,5-1 мэкв. Дозировка: 10-20 мг разводить в 4 мл и вводить ингаляционным путем в течение 10 мин. Эффект развивается через 10-30 мин, обычно составляет 0,5-1,5 мэкв/л и длится 2-4 ч. Обладает аналогичной инсулину эффективностью (Papadakis, Current Med. Diag.

Treat. 2005).

3) Лекарственные средства, выводящие калий из организма: XX Диуретики: типа фуросемида и буметанида (см. гл. 9). Длительность действия 1-2 ч.

XX Катионообменные смолы: при их применении требуется больше времени для снижения уровня концентрации калия, однако, они могут быть эффективными в случае почечной недостаточности. В среднем 1 грамм/кг смолы выводит 1 мэкв/кг калия и повышает на 3 мэкв уровень натрия. Назначение слишком высоких доз может способствовать развитию гипокалиемии. Введение ректальным путем: Кайексалат (полистирена сульфонат) 50 г разводить в 200 мл 10% раствора декстрозы.

230

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

− В форме клизмы менее действенен (Lewis, Current Therapy 2004), и для достижения эффекта ее необходимо оставлять в организме на 4 ч или по крайней мере на 30-60 мин, с этой целью, если пациент не может сотрудничать, рекомендуется введение в прямую кишку мочевого катетера с надувным баллоном. Одна клизма снижает уровень концентрации калия в среднем на 0,5 мэкв/л, и возможно введение нескольких клизм в день. − Для перорального приема: Кайексалат является закрепляющим средством, следовательно, назначается в дозах 20-50 г, разведенных в 20% водном растворе сорбитола (100-200 мл), который противодействует закрепляющему эффекту. Возможно повторное назначение 4-6 раз/сут.

XX Для амбулаторных пациентов рекомендуются дозы, равные 15 г для повторного введения до 4 раз/сут. Диализ: когда гиперкалиемия вызвана почечной недостаточностью, и другие терапевтические меры оказались безуспешными. В некоторых случаях (например, при гипоренинемическом гипоальдостеронизме) минералокортикоиды могут оказаться эффективными (см. гл. 13).

4) Отменить препараты способные вызвать гиперкалиемию: ингибиторы АПФ, НПВП, антагонисты бета-адренорецепторов, диуретики и натрий-сберегающие препараты. Примеры лечебных терапий A) Калиемия > 7 мэкв/л с аритмией: XX 0,5 мл/кг глюконата кальция в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости.

XX бикарбонат натрия 1 мл/кг в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости.

XX 50% раствор глюкозы 1 мл/кг + инсулин 1 ЕД/3 г сахара. В случае отсутствия нарушений, связанных с водной перегрузкой, возможно применение растворов глюкозы более низкой концентрации (33% или 20%), однако общий уровень инсулина и сахара должен оставаться неизменным.

XX диуретики.

B) Калиемия, колеблющаяся между 5,5 и 7 мэкв/л. Как правило, сопутствующих аритмий не наблюдается (в случае их развития, следует назначать глюконат кальция). Если калиемия острая: бикарбонат, растворы глюкозы с инсулином и диуретики. Если хроническая: диуретики и, по мере необходимости, смолы или диализ.

3. ГИПОНАТРИЕМИЯ

Подробнее Adroguè, NEJM 342, 1581; 2000

1) Гипонатриемия, связанная с накоплением осмотически активных растворенных веществ. Чаще всего развивается в результате гипергликемии, способствующей снижению концентрации натрия на 1,6 мэкв/л при повышении гликемии на 100 мг/дл (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) и в случае нормальной осмолярности, калиемия снижается на 2,8 мэкв/л (Palmer, Current Therapy 2007). Терапия: коррекция гипергликемии.

2) Гипонатриемия при нормальной осмолярности плазмы крови или псевдогипонатриемия.

231

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Сопряжена с тяжелой гиперлипидемией или гиперпротеинемией (> 10 г/дл). Если даже общий уровень содержания натрия в плазме снижен, концентрация натрия и осмолярность воды плазмы остаются в норме. Лечение: не требуется.

3) Гипонатриемия, связанная со сниженной осмолярностью плазмы крови. Клинические признаки не появляются, пока концентрация натрия не снижается до уровня менее 120 мэкв/л или, в случае более высоких концентраций, проявляются при быстром падении уровня натрия. Персистирующая гипонатриемия может вызвать отек мозга. Терапия: должна проводиться с осторожностью, поскольку слишком быстрое лечение может вызвать миелинолиз и повреждение ЦНС, коррекция не должна превышать 2 мэкв/л/ч, а повышение концентрации калия в течение 24 ч не должно составлять более 12-20 мэкв/л (Kelly, Current Therapy 2009). a) Гипотоническая при повышенном объеме внеклеточной жидкости и уровне Na в моче, превышающем 20 мэкв/л. Экскреция натрия и воды нарушена. Лечение причин и рациональное ограничение жидкости и натрия, как правило, при одновременном назначении диуретиков. Развитие выраженной гипонатриемии может наблюдаться через 1-2 дня после хирургического вмешательства или вследствие чрезмерного введения гипотонической жидкости в послеоперационный период при высоком уровне содержания АДГ, связанном с послеоперационными болями. По аналогичному механизму возможно также развитие гипонатриемии после колоноскопии (Papadakis, Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Alta (>295 mosm/Kg)

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia Ipovolemico UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Euvolemico 1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Ipervolemico Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale

232

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Current Med. Diag. Treat. 2005). Злоупотребление «экстази» может также вызвать развитие гипонатриемии (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гипертонические солевые растворы опасны и способствуют увеличению чрезмерного объема внеклеточной жидкости. b) Гипотоническая со сниженным объемом внеклеточной жидкости. Возникает вследствие потери натрия, превышающей потерю воды (рвота, диарея, почечные, диуретические потери) или вызвана коррекцией гипонатриемии путем введения гипотонических растворов. Уровень натрия в моче составляет < 20 мэкв/л. c) Гипотоническая при нормальным объеме внеклеточной жидкости. Самой частой причиной является синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ). Табл. 22.3.2

Характеристики СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u низкая

осмолярность плазмы крови < 275 мосм/л концентрация в моче > 100 мосм/кг u нормальная волемия u > мочевая экскреция натрия u отсутствие других причин гипоосмолярности u урикемия < 4 мг/дл u >

Табл. 22.3.3

Причины развития СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u Лекарственные препараты (карбамазепин, омепразол, ингибиторы повторного

захвата серотонина, винкристин, ингибиторы АПФ, фенотиазины, десмопрессин)

u Инфекции

легких и механическая респираторная поддержка

u Патологии

ЦНС: воспалительные, дегенеративные, демиелинизирующие, травматические, геморрагические, опухолевые

u Опухоли

лейкозы

легких, носоглотки, поджелудочной железы, болезнь Ходжкина,

Терапия Терапия зависит от степени тяжести гипонатриемии (Palmer, Current Therapy 2007). Терапия острой гипонатриемии: при отсутствии дисфункции ЦНС достаточно одного ограничения жидкости; при наличии дисфункции ЦНС: 1-2 мл/кг 3% раствора NaCl в течение 60 мин. В случае выраженной гипонатриемии и уровне Na < 125 мэкв/л, при отсутствии дисфункции ЦНС: фуросемид 1 мг/кг/6-12 ч, последовательно 0,9% солевые растворы с добавлением натрия (если функция почек нормализована) пока Na > 120 mEq/L. Коррекция должна быть последовательной, поскольку слишком быстрая может вызвать перегрузку внеклеточной жидкости и развитие осмотической демиелинизации или центрального понтинного миелинолиза (Kelly, Current Therapy 2009). Натриемия должна повышаться на 1-2, максимум 5 ммоль/л/ч, в течение 24 ч и не более, чем на 12 ммоль/л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg.

233

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Табл. 22.3.4

Лечение гипонатриемии, связанной с СНС АДГ (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Острая гипонатриемия, Сывороточный натрий < 125 ммло/л

Выраженные симптомы (длительность < 48ч) или кома с судорогами

Острая гипонатриемия

Коррекцию следует начинать путем немедленной инфузии 3% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг в/в, со скоростью 1-2 мл/кг/ч, с целью достижения повышения сывороточного натрия на 2 ммоль/л/ч. Следует проводить контрольные анализы для оценки натриемии каждые 2ч. Прекратить инфузию, если наблюдаются улучшения клинических признаков. Диагностическая оценка

Умеренные симптомы и неизвестная длительность

Бессимптомная

Диагностическая оценка Диагностическая оценка (КТ или МРИ). Исключить потерю внеклеточной жидкости (использовать, если доступен, только 0,9% солевой раствор). Начинать коррекцию с введения 0,9% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг, с целью повышения на 0,5-2 ммоль/л/ч, необходимо остановить инфузию, когда концентрация натрия повышается до 8-10 ммоль/л в течение первых 24 часов. Следует учитывать возможность назначения кониваптана. Каждые 4ч уместно проведение контрольных анализов для оценки уровня содержания натрия и соответственно регулировать инфузию

Исключить или определить факторы, поддающиеся изменению

Хроническая гипонатриемия

Уменьшить потребление жидкости. Стимулировать добавление соли и белков в диету, если гипонатриемия не проходит. Демеклоциклин, 300600 мг/12ч, или мочевина, 15-60 г/сут. Антагонисты рецепторов вазопрессина (если доступны)

Sodio Urinario+Potassio Urinario Желаемая Потребление натриемия жидкости

>1 <500 мл/сут

–1 500–700 мл/сут

<1 <1 литр/сут

2005), максимум на 18 ммоль в течение 48ч (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). Солевые растворы показаны в случае снижения объема внеклеточной жидкости. Нормальные растворы вводятся, если первые признаки проявляются медленно, гипертонические растворы назначаются при их быстром проявлении, а при наличии отеков предпочтительнее ограничение жидкости (Palmer, Current Therapy 2007). Напоминаем, что назначение фиксированной дозы для регидратации неуместно, что следует проводить анализ мочи каждые 4-8 ч и не оставлять жажду пациента без внимания. Для расчета необходимой дозы натрия: Необходимая доза натрия =

(желаемая натриемия - фактическая натриемия) x ООЖ

В отдельных случаях нормоволемической гипонатриемии возможно применение кониваптана Vaprisol (нет в продаже в Италии) (см. гл. 9 пар. 8), антагониста рецепторов аргинина/вазопрессина (The Med. Letter 1237; 2006). Дозировка: начальный болюс 20 мг в течение 30 мин, затем 20-40 мг/24ч путем непрерывной инфузии (Palmer, Current Therapy 2007).

XX Длительная терапия: каузальная терапия и ограничение жидкости, если этого недостаточно, следует назначать демеклоциклин

234

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

(см. гл. 68 пар. 5) 600-1200 мг/сут (Palmer, Current Therapy 2007), блокирующий действие антидиуретического гормона на клетки почечных канальцев. Действие начинает развиваться через неделю. Противопоказания: гепатопатии. Побочные эффекты: фоточувствительность и тошнота. Весьма полезным может быть повышение натрия в диете вместе с приемом фуросемида или антагонистов рецепторов вазопрессина (Kelly, Current Therapy 2009).

4. ГИПЕРНАТРИЕМИЯ Подробнее

NEJM 342, 1493; 2000 Причины: избыточное поступление калия в организм (редко), диарея, потоотделение, гиперпноэ, полиурия, гиперкальциурия, интерстициальный нефрит, несахарный диабет, осмотические диуретики, сахарный диабет, недостаточное потребление воды.

Терапия

Устранение, по мере возможности, причин. Введение воды п/о путем, если концентрация натрия ниже 160 мэкв/л, в противном случае следует назначать 5% растворы глюкозы для парентерального введения. Для расчета объема необходимой воды, следует использовать следующую формулу: Объем общей жидкости в организме (ООЖ) = 0,6 х масса тела в кг. zz zz

Нормальная концентрация натрия × ООЖ = фактический ООЖ

Фактическая концентрация натрия

Не корригировать гиперосмолярность более, чем на 1 мосм/кг/ч и уровень содержания натрия – более, чем на 1 мэкв/л/ч (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Формула для расчета дефицита воды:

[Na+] – 140 Дефицит воды = фактический ООЖ × 140

Гиперосмолярность, связанная с гипернатриемией, влияет на действие инсулина и паратгормона, вызывая гипергликемию и гипокальциемию. При острой дегидратации рационально руководствоваться показателем концентрации натрия для расчета объема дефицита воды: повышение уровня натрия на 3 мэкв указывает на нехватку приблизительно 1 литра воды. Регидратацию следует проводить медленно в течение 24-48 часов. Половина рассчитанной дозы вводится в течение 24ч, остальная доля в течение следующих 48-72ч (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Слишком быстрая коррекция может вызвать отек мозга, сопровождаемый летаргией и судорогами (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). При концентрации натрия, составляющей >180 мэкв/л может быть целесообразным проведение диализа. В случае дегидратации, без значительного изменения концентрации натрия (например, диуретическая терапия при помощи натрий-сберегающих ЛС), можно руководствоваться гематокритным числом для расчета объема потерянной жидкости, следует использовать формулу:

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

235

фактический Ht – предыдущий Ht Снижение объема внеклеточной = жидкости, выраженное в % фактический Ht × (1 – предыдущий Ht)

Например, пациент весом 60 кг с фактическим гематокритом 60 и предыдущим Ht 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45, то есть потеря внеклеточной жидкости составляет 45%

Объем внеклеточной жидкости у взрослого человека составляет 1/5 массы тела, в данном случае 12 кг, 45% соответствует 5,6 кг, это и есть объем потерянной жидкости.

5. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Подробнее

Cooper, BMJ 336, 1298; 2008 Кальций присутствует в 3 формах: ионизированная форма (45%), единственная физиологически активная и не поддающаяся влиянию альбумина; связанная с белками форма (40%); связанная с диффундирующими компонентами (15%) (Fernandez, The Wash.

Manual of Surg. 2005). Причины: гиповитаминоз D, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, синдром Кушинга, мальабсорбция, острый и хронический панкреатит, повторные и частые трансфузии, почечная недостаточность, лекарственные средства (кальцитонин, кортикостероиды, фуросемид, бикарбонат) и гипоальбуминемия.

Терапия

a) Острая гипокальциемия Если концентрация кальция составляет < 1,9 ммоль/л и наблюдается тетания, ларингоспазм и судороги, требуется неотложное лечение, 5 мл 20% раствора CaCl или 1 ампула (1 г в 10 мл) предпочтительнее 10% глюконата кальция для медленного в/в введения, проводимого повторно до достижения нормализации (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Поддерживающая терапия: 1-2 мг/кг/ч элементарного кальция. Необходимо проверять уровень содержания магния, коррекция его возможного дефицита способствует разрешению гипокальциемии (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует проявлять особую осторожность у пациентов, проходящих терапию дигоксином (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Быстрое введение кальция, особенно у новорожденных, может вызвать брадикардию и аритмии. У новорожденных нужно учитывать, что инфузия в систему воротной вены может вызвать некроз печени. Экстравазация ЛС в окружающие ткани может вызвать их некроз. Не следует сочетать с бикарбонатом, поскольку он осаждается (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001). Следует помнить, что 1 мл раствора глюконата кальция содержит 100 мг глюконата кальция, соответствующего 9 мг или 4,5 мэкв кальция. В случае гипокальциемии с сопутствующей аритмией, для расчета необходимой дозировки нужно использовать, особенно у новорожденных, следующую формулу: Дефицит внеклеточного кальция = [Нормальная кальциемия (в мэкв) – Фактическая кальциемия (в мэкв)] × Объем внеклеточной жидкости (в литрах).

236

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Например, ребенок весом 4 кг с кальциемией 2,5 мэкв/л (напоминаю, что у детей объем внеклеточной жидкости составляет приблизительно 25% массы тела, в данном случае 1 литр). Дефицит в мэкв= (5 – 2,5) × 1 = 2,5 мэкв (соответствует 1/2 мл). b) Хроническая гипокальциемия XX Устранение причин, по мере возможности.

XX Диета богатая кальцием, 1-2 г/сут. Предпочтительнее использование карбоната кальция, поскольку имеет меньшую стоимость и хорошо переносится (Papadakis, Current Med. Diag. Treat.

2005).

XX Витамин D 400-1.000 ЕД/сут (1 мг витамина D2 = 40.000 ЕД) или кальцитриол Рокальтрол таб 0,25-0, 50 мкг (0,25 мкг/сут) стоит дороже, однако более прост в применении (см. гл. 87). Назначается в случае, если одного кальция недостаточно. При гипопаратиреозе лечение витамином D неэффективно, и назначается кальцитриол 0,5 мкг/сут или альфакальцитриол 1 мкг/сут (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Кальцитриол-индуцированная гиперкальциемия разрешается в течение недели, вызванная витамином D может продолжаться в течение нескольких месяцев. Последнюю следует лечить при помощи кортикостероидов.

XX Уместно назначение антиацидов на основе гидроксида алюминия для приема во время еды. Они эффективны, так как, связывая фосфаты в кишечнике, способствуют большей абсорбции кальция.

XX Следует проводить контрольные анализы для оценки уровня содержания фосфора, и пока он остается ниже 6,5 мг/дл, назначать витамин D не рекомендуется.

XX При снижении уровня альбумина на 1 г/дл кальциемия снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), однако, гипокальциемия, связанная с гипоальбуминемией не требует лечения (Papadakis, Current Med. Diag. Treat.

2005).

6. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ Причины: самыми частыми являются первичный или вторичный гиперпаратиреоз и опухоли, а также избыточное поступление кальция в организм, гипервитаминоз D, прием тиазидных диуретических средств и иммобилизация, тиреотоксикоз, болезнь Аддисона, молочно-щелочной синдром, МЭН типа 1 и 2А (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Случаи, когда концентрация кальция превышает 12 мг/дл, должны рассматриваться как неотложные (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

Острая

a) В случае кальциемии > 3 ммоль/л терапией выбора будет гидратация пациента путем введения солевых растворов пока ЦВД не дойдет до уровня 12 см водного столба, после достижения нормоволемии следует проводить форсированный диурез (не менее 300 мл/ч), назначая диуретики, которые повышают концентрацию кальция (см. гл. 9): Фуросемид 10-20 мг/ 6-12ч (Mangrulkar, Essent.

Diag. & Treat. 2002). Следует часто проверять уровень содержания электролитов и восполнять их потери с мочой путем введения солевых растворов; натрий, конкурируя с кальцием, ингибирует его тубулярную реабсорбцию (Rugo, Current Med. Diag. Treat.

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

237

2005). При помощи данной терапии возможно устранение вплоть до 2 г кальция за 24 часа. b) Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4) Относятся к наиболее важным и менее токсичным лекарственным средствам. Будучи мощными ингибиторами остеокластов, хоть и не действуют на почки, проявляют эффективность при лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Эффект развивается через 2 дня и достигает пика через 7 дней. Памидронат Aredia амп в/в 15-30-60-90 является наиболее эффективным, вводится в дозах 60-90 мг/сут в течение 2-4 ч на протяжении 3 дней и в 70-100% случаев нормализует клиническую картину в течении 24ч. Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, аллергические реакции (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможно также применение золедроната Зомета амп в/в 4 мг, обладающего более выраженной активностью, чем памидронат при неопластической гиперкальциемии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) для в/в введения в течение 10-35 минут. c) Кальцитонин лосося, применяемый в/в в дозах 4 ЕД/кг/12ч, показал хорошие результаты в течение 24-48 ч. Кальцитонин Сандоз амп 50-100 МЕ Дозировка 4-8 МЕ/кг/сут в/м или в/в или назальный спрей или п/к, последние не продаются в Италии (см. гл. 73 пар. 1). Однако лекарственная форма спрея, похоже, повышает риск развития опухолей, по этой причине FDA и EMA рассматривают возможность её отзыва с рынка (The Med. Letter 1414; 2013). Для снижения уровня кальция целесообразно применение скорректированного альбумина (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Его прием сочетается с предыдущими терапиями, когда последние оказались неуспешными, но не позже, чем через 24-48 ч, в связи с риском развития тахифилаксии (Rugo, Current Med. Diag. Treat.

2005). В отличие от бифосфонатов, требующих 2-3 дня, развивается эффект почти сразу (6-10 ч), хотя и ограниченный. Если креатининемия превышает 5 мг/100 мл, он предпочтительнее, чем бифосфонаты. Для поддержки кальциемии в норме на короткий период действенен также цинакалцет Мимпара 30-50 м/12 ч, обладающий кальциймиметическим действием (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Нитрат галлия пока находится на стадии клинического изучения. В дозах 200 мг/м2 /сут, разведенных в 1 литре и вводимых путем перфузии в течение 5 дней снижает костную реабсорбцию. Является более эффективным, по сравнению с кальцитонином, как для снижения, так и для поддержания низкой концентрации кальция (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Основные побочные эффекты: нефротоксичность и гипофосфатемия. e) Кортикостероиды (см. гл. 13) проявляют высокую эффективность в случае гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, саркоидозом или интоксикацией витамином D, в других случаях являются малоэффективными. Дозировка: 1 мг/кг/сут преднизолона. Ответ организма наблюдается лишь спустя несколько дней или недель. Целесообразно их сочетание с кальцитонином, так как продлевают его действие. Уменьшают абсорбцию в кишечнике, ремоделирование костной ткани и почечную реабсорбцию кальция, а также ингибируют высвобождение цитокинов, из-за эффекта на некоторые опухолевые клетки. f) Митрамицин или пликамицин Mithracine амп 2.500 мкг (не продается в Италии) в дозах 25 мкг/кг вводится в/в в течение

238

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

3-6 ч, повторное введение проводится через 24-48 ч, если благотворный эффект не был достигнут. Ингибирует РНК синтетазы в остеокластах, и, следовательно, костную реабсорбцию, повышает фекальную экскрецию кальция, затрудняя его реабсорбцию. Эффект развивается через 12 ч и достигает пика через 48-72 ч, длится одну неделю (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это цитотоксичный антибиотик, способствующий повреждению почек и печени, развитию тромбоцитопении, появлению тошноты, рвоты и местных реакций вследствие случайного попадания препарата в окружающие ткани. Ответ организма на данный препарат является непредсказуемым, поэтому следует ограничивать его назначение, учитывая также побочные эффекты, для случаев опухолей, или когда другие виды терапии оказываются неуспешными (vedi cap 73 par 4). Действенен при остром гиперпаратиреозе, развивая эффект в течение 24-48 ч. g) Фосфаты натрия и калия, 0,5 г/6 ч п/о Neutra-Phos (нет в продаже в Италии), в/в введение является опасным, поэтому противопоказано. Противопоказания: почечная недостаточность и гиперфосфатемия. Уменьшают концентрацию кальция, приводя к сниженной абсорбции кальция со стороны костных тканей и кишечника и способствуя образованию соединений кальция с фосфором, которые, однако, в мягких тканях, например, в тканях почек, сердца и легких, могут осаждаться. Вызывают тошноту и диарею. Данная терапия, включая пероральную, не лишена рисков и должна оставаться в резерве для отдельных случаев при концентрации фосфора < 3 мг/дл. h) Кетоконазол может оказаться эффективным в некоторых случаях, как, например, при саркоидозе (см. гл. 39 пар. 12). i) Следует избегать назначения дигиталиса, поскольку он может вызвать токсические проявления. l) Диализ путем введения диалитической жидкости с низким содержанием кальция. Быстро снижает кальциемию. Его проведение следует учитывать в рефрактерных случаях и у пациентов с уремией или сердечной недостаточностью. Краткое описание лечебной терапии Легкие случаи могут оставаться стабильными на протяжении многих лет и не требуют лечения. В случаях средней тяжести достаточно проведения гидратации и приема диуретиков, тем не менее, они также эффективны в случаях более серьезных, в сочетании с другими ЛС. В случаях средней тяжести действенен кальцитонин, поскольку обладает быстрым действием, и при отсутствии противопоказаний – пликамицин. Как альтернатива последнему препарату назначаются бифосфонаты. В случае чувствительности к кортикостероидам, следует применять гидрокортизон в дозах 200-300 мг. Показания к применению галлия пока не ясны, в любом случае, похоже, что они аналогичны показаниям к назначению пликамицина и бифосфонатов.

Длительная терапия

Показания: выраженная гиперкальциемия, почечные камни или снижение клиренса, низкая плотность костной массы, возраст младше 50 лет, наличие коморбидности (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009) XX устранение причин: например, паратиреоидэктомия

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

239

диета с низким содержанием кальция (400 мг/сут), порой богатая фосфором (1 г/сут) XX гидратация и мобилизация XX кортикостероиды, если вызвана злокачественной опухолью XX антипростагландины, типа аспирина или индометацина 50 мг/8ч в течение 3 дней, могут оказаться эффективными.

XX

7. ГИПОМАГНИЕМИЯ Причины: мальабсорбция, алкоголизм, длительное парентеральное питание, паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе, диуретики, такие ЛС, как циклоспорин, амфотерицин, аминогликозиды и цисплатин.

Терапия

При нормокальциевой тетании или белой горячке (см. гл. 85 пар.

3), когда концентрация магния равна < 1 мэкв/л следует назначать сульфат магния, в более тяжелых случаях: 8-16 мэкв в течение 5 мин, последовательно 2 мэкв/кг/ч в/в, а в легких случаях: 0,5 мэкв/кг/сут п/о. Как альтернатива, использовать 5-10 мл хлорида или 5-10% глюконата магния. Её коррекция может способствовать нормализации гипокалиемии и гипокальциемии, в случае их одновременного протекания (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для п/о введения первым выбором является оксид магния таб 400 мг, содержащий 20 мэкв или 241 мг магния. Доступен также глюконат магния таб 500 мг, содержащий 2,3 мэкв или 27 мг магния (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 пидолат магния фл п/о 1,5 г; амп 1 г, пак 2,25 г.

8. ГИПЕРМАГНИЕМИЯ Легкие случаи (< 6 мэкв/л или < 2,5-3 ммоль/л), как правило, протекают бессимптомно. Тяжелые случаи (> 8 мэкв/л или > 4 ммоль/л) следует лечить при помощи хлорида или глюконата кальция для временного смягчения эффектов гипермагниемии, особенно на сердце, но терапия должна быть направлена на устранение или лечение причин: гипотермия, почечная или надпочечниковая недостаточность, прием антиацидов или слабительных на основе магния. Проводить диурез путем введения солевых растворов и фуросемида, повышающих почечную экскрецию магния, или посредством диализа у пациентов с почечной недостаточностью (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

9. ГИПОФОСФАТЕМИЯ Концентрация фосфора ниже 2,5 мг/100 мл или 0,8 ммоль/л. Причины: избыточное питание, лечение кетоацидотического состояния при сахарном диабете, мальабсорбция фосфора (например, антациды), соединения с железом, злоупотребление или отмена алкоголя, тяжелые ожоги, респираторный алкалоз (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Учитывая высокие риски терапии, большое значение имеет профилактика. При парентеральном питании следует назначать 620 мг на каждую 1000 небелковых калорий (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует учитывать, что часто гипофосфатемия сопровождается дефицитом магния, коррекция которого должна проводиться одновременно с коррекцией гипофосфатемии.

240

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Терапия

При легких формах следует назначать пероральный прием фосфора Флит Фосфо-сода фл п/о (815 мг фосфора и 33 мэкв натрия/ 5 мл), высокие дозы могут вызвать диарею, при более тяжелых формах (< 1 мэкв/л или < 0,32 ммоль/л) вводить внутривенно в дозах 2-5 мг/кг в течение 6-8 ч, затем титровать дозировку соответственно полученным результатам. Фосфат калия: 10 мл содержат 20 мэкв фосфора и 20 мэкв калия. Инфузия должна проводиться в дозах 0,08-0,16 ммоль/кг, разведенных в 500 мл 0,45% солевого раствора для введения в течение 6 часов, ее следует приостанавливать, как только концентрация фосфора достигает уровня > 2 мг/дл. Побочные эффекты: гипокальциемия, гипотензия. Следует избегать сочетания, в одном и том же растворе, кальция с фосфором. Противопоказания: гиперфосфатемия, гипопаратиреоз, почечная недостаточность, некроз тканей, гиперкальциемия (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обезжиренное молоко хорошо переносится и содержит 4 г неорганического фосфора на литр. Как правило, у пациента с гипофосфатемией наблюдается также одновременно протекающие гипокалиемия и гипомагниемия.

10. ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ Лечение причин: гипервитаминоз D, чрезмерное введение фосфора, например, со слабительными препаратами, рабдомиолиз, химиотерапия, ацидоз, хроническая почечная недостаточность, гипопаратиреоз, акромегалия и т.д. В данном случае концентрация фосфора превышает 6 мг/100 мл или 1,9 ммоль/л. Гиперфосфатемия, вызванная чрезмерным лечением гипофосфатемии, может способствовать внезапному появлению острого приступа тетании.

Терапия

Гидратировать пациента и форсировать диурез, назначая ацетазоламид 500 мг/6ч п/о или в/в (Fenandez, The Wash. Manual of Surg.

2005). Диализ в случае почечной недостаточности. Уменьшить количество фосфора в диете, < 800 мг /сут, это может способствовать нежеланному ограничению белков, поскольку один грамм белка содержит 16 мг фосфора (Morrison, Current Med. Diag. Treat.

2005). Следует назначать блокаторы абсорбции фосфора в кишечнике для п/о введения, типа карбоната кальция в дозах 0,5-1,5г во время еды (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Севеламер Ренагель или Ренвела таб 800 мг, ионообменная смола, не вызывающая гиперкальциемии, является более эффективной, хоть и стоит дороже. Испытания для сравнения данного препарата с лантаном еще не были проведены (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). В случае назначения диализным пациентам, носителям биологических протезов сердечного клапана, замедляет их кальцификацию (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). Противопоказаны, хоть и являются эффективными, антациды, содержащие алюминий и/ или магний, из-за их токсичности (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Исследуется гидроксикарбонат магния и железа, а также MCI196, неметеллическая анионообменная смола (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

241

22. ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

11. ДЕГИДРАТАЦИЯ Смотреть также главу 40. Напоминаем, что сухая слизистая оболочка полости рта чаще является признаком дыхания через рот, чем состояния дегидратации.

Гипотоническая

(Натриемия < 125 мэкв/л) Потеря соли превышает потерю воды, с последующим снижением внеклеточной осмолярности и попаданием жидкости во внутриклеточное пространство.

XX наблюдение за массой тела XX при наличии шока и анурии, следует вводить рингер лактатный 30-50 мл/кг в течение 1-2ч и 5% альбумин, затем продолжать введение 10 мл/кг/ч рингера лактатного. В случае наличия клинических проявлений, связанных с гипонатриемией, следует назначать 3% гипертонический солевой раствор (513 мэкв/л натрия) или 1,5% (256 мэкв/л натрия) в дозах 5мэкв/кг/ч. Предложенная ниже формула может дать представление о необходимой дозе: Дефицит натрия = (Нормальная натриемия – Фактическая натриемия) × (кг массы тела) × (0,6)

Изотоническая

(Натриемия, колеблющаяся между 130 и 150 мэкв/л) Наиболее распространенная форма. Рингер лактатный или физиологический раствор 0,5 л в течение 1-2 часов, затем следует измерить артериальное давление и оценить клиническое состояние пациента (состояние кожи, слизистых оболочек, чувство жажды и т.д.), диурез и центральное венозное давление.

Гипертоническая

(Натриемия > 150 мэкв/л) Возмещение жидкости следует проводить медленно (в течение более 48 ч), в связи с риском развития отека мозга и судорог (Bissler, Current Therapy 2003). Назначать 0,45% раствор глюкозы и гипотонический физиологический раствор (77 мэкв/л натрия), в дозах 10-20 мл/кг в течение первого часа и 10 мл/кг в течение следующих 4 часов. Для уменьшения натриемии, а значит и гиперосмолярности, возможно сочетание диуретиков, способствующих экскреции натрия (например, канреонат калия). Целью является снижение концентрации натрия на 10 мэкв/сут. Если натриемия превышает 180 мэкв/л, предпочтительнее проведение диализа. Табл. 22.11.1

Дегидратация (Frachek-Roa, Current Therapy 2004)

Степень тяжести

Новорожденные

Дети

5% 10% 15%

3% 6% 9%

Легкая Умеренная Тяжелая

ИЗМЕНЕНИЯ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО РАВНОВЕСИЯ Табл. 23.0.1 Метаболический ацидоз Респираторный ацидоз Метаболический алкалоз Респираторный алкалоз

23

ИО

pCO2

pH

является N Ç N

N Ç N является

является является Ç Ç

N = нормальное или незначительное компенсационное изменение. Нормальные значения для артериальной крови: ИО (избыток оснований, base excess - прим.перев.) = 0; рСО2 = 35-45; рН = 7,38-7,43.

На рисунке схематично представлены основные варианты изменения кислотно-щелочного равновесия. Очевидно, что зачастую нарушения могут быть одновременно как респираторными, так и метаболическими. а) Бикарбонат натрия является препаратом выбора при метаболическом ацидозе. Дозировка рассчитывается исходя из массы тела и дефицита HCO3-, нормальное значение которого составляет 25 мг-экв / л. (1 мг-экв / л = 1 ммоль / л) мэкв бикарбоната для введения = вес (кг) × (0,4) × (желательный уровень[HCO3–] — фактический [НСО3–]).

В течение 3-4 часов вводится только 50% от расчетной дозы, после чего производится переоценка клинической картины. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Es [HCO3–] = 10 мг-экв / л у пациента с массой тела 60 кг: мг-экв бикарбоната для введения = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 мг-экв. Необходимо ввести Будет введено 180 мэкв и переоценить картину. Коррекция должна проводиться медленно, поскольку бикарбонат вызывает проникновение К внутрь клеток с развитием вторичной гипокалиемии (часто связанной с калием) и гипернатриемии. Слишком быстрая коррекция гематического ацидоза может усугубить ликворный ацидоз из-за гематоэнцефалического барьера. Лечение должно быть приостановлено при значениях бикарбоната> 20 мг-экв / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Введение этого препарата в дозировке, превышающей 3 мг-экв / кг / ч, может вызвать гиперосмолярную кому. Препарат обычно разводят в 5% растворе глюкозы. В легких случаях pH> 7,2 и HCO3 <10-15 мэкв / л, электролитическая коррекция является достаточной.

1 флакон бикарбоната 8,4% = 10 мл = 10 мг-экв. б) Trometamol Thamesol: препарат используется редко. В отличие от бикарбоната, это внутриклеточный ощелачивающий агент. Пассивно проникает в клетки и удаляется очень медленно, привлекая в них воду. Его действие начинается не ранее, чем через 20 минут, и заканчивается через 6 часов. 3 мл Tham = 1 мг-экв. мл Tham для введения = (кг веса) × ([HCO3–] желательный уровень – [HCO3–] фактический уровень))

Чтобы получить уровень коррекции, сопоставимый с бикарбонатом, необходимо вводить в 3 раза больше жидкости. Побочные эффекты: при дозировке выше 0,5 г / кг могут наблюдаться

23. Изменения кислотно-щелочного равновесия

243

гипогликемия, интенсивное потоотделение, нарушения дыхания, сонливость, тошнота, рвота, осмотический диурез и гиперкалиемия у пациентов с анурией или уремией. Опасность апноэ в возрасте до 6 лет. При стравасе может дать подкожный некроз . c) лактат натрия: он может быть полезен при церебральном метаболическом ацидозе, потому что, в отличие от двух предыдущих, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Противопоказан при шоке, гипоксии, печеночной недостаточности, так как возможно нарушение его превращения в бикарбонат. Его использование очень ограничено. мл лактата для введения / 12H = 0,06 × (40 – рСО2) × (кг веса) * 1 флакон лактата = 10 мл = 20 мг-экв.

1. АЦИДОЗЫ Острый метаболический ацидоз

Лечение первичных состояний, таких, как шок, декомпенсированный диабет, почечная недостаточность и т.д. Пациентам с острым ацидозом показаны бикарбонаты, если рН <7,2 и концентрация бикарбоната <10 ммоль / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg.

2005), при этом необходимо всегда оценивать риск гипернатриемии.

Хронический метаболический ацидоз

Обычно встречается при почечной недостаточности. Необходима ранняя коррекция несмотря на изначально легкую степень (pH: 7,35, бикарбонаты - 18-23 мг-экв / л), для предотвращения остеомаляции. Возможно назначение бикарбоната перорально в дозировке 2-4 г / день (24-48 мг-экв / день) с учетом риска перегрузки водой и гипокальциемии. У некоторых пациентов наблюдается гипофосфатемия и пероральное введение фосфата увеличивает экскрецию кислот с улучшением картины ацидоза.

Почечный канальцевый ацидоз

Тип I или дистальный: развивается из-за невозможности поддерживать нормальный градиент на уровне дистального нефрона. Существует показание для ощелачивающей терапии (обычно 1-3 мг-экв / кг / день), которая, помимо коррекции ацидоза, будет противодействовать потере K и Ca. zz Тип II или проксимальный: из-за измененной реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах. Лечение проводится в наиболее серьезных случаев с использованием высоких доз ощелачивающих агентов (6-10 мг-экв / кг / день), связанных с калием (в этом случае ощелачивающая терапия увеличивает потери). zz Тип III или гиперкальциемический ацидоз: обычно с коррекцией гиперкальциемии сохраняется состояние легкого ацидоза, которое не требует терапии. Лактоацидоз: см. Главу 66. zz

Респираторный ацидоз

Основное лечение должно заключаться в улучшении вентиляции. Поскольку снижение рН приводит к увеличению сопротивления легких, может быть полезным использование бикарбоната, однако следует соблюдать осторожность, поскольку введенный бикарбонат трансформируется в CO2. Следует помнить, что при наличии гиперкапнии коррекция гипоксии кислородом может лишить пациента

244

23. Изменения кислотно-щелочного равновесия

единственного стимула, все еще присутствующего для дыхательного центра, и определить еще более серьезную гиповентиляцию с последующим СО2 наркозом и смертью. У наркоманов может быть полезен налоксон (см. Главу 90 «Передозировка лекарств») (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. АЛКАЛОЗ Метаболический алкалоз

В большинстве случаев лечение заключается в прекращении выведения (ЖКТ или почечного) кислот, гидратации и введения калия (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если метаболический алкалоз развивается из-за потери HCl (желудочная рвота), необходимо провести коррекцию растворами хлора, которые уменьшают концентрацию HCO3 в плазме. Алкалоз из-за потери калия должен быть скорректирован с помощью растворов калия (фактически при калиопеническом алкалозе почка устраняет ионы водорода, чтобы сохранить ионы калия), это типичная ситуация, в которой коррекция нарушения электролита корректирует также кислотно-щелочное равновесие. Фармакотерапия на основе HCl (быстрее) или хлорида лизина или ацетазоламида 200-500 мг / 4-6 ч эв (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) предназначена для наиболее серьезных случаев: pH> 7,6 и бикарбонаты> 4045 мг-экв / л или NH4Cl, преобразующийся печенью в мочевину. мэкв HCl для введения = вес в кг × 0,3 × ИО (мэкв / л)

для введения в центральную вену. В рефрактерных формах используется диализ.

Респираторный алкалоз

Терапия будет по существу этиологической (энцефалит, менингит, анемия, метаболический ацидоз, интоксикация салицилатом, тревожность, невроз, механическая гипервентиляция и т. д.).

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

24

Подробнее

Wanten, BMJ 342, 1447; 2011 У пациентов, получающих с пищей недостаточное количество белка и испытывающих тяжелый стресс, наблюдается повышенная частота осложнений и смертность (Callahan, Current Therapy 2005). Голодание может стать первой причиной развития сепсиса или ПОН (полиорганной недостаточности). Парентеральное питание показано только тогда, когда пероральное питание на протяжении более 5-7 дней является неадекватным или противопоказано, например, при кровотечении или обструкции кишечника, кишечной непроходимости, перитоните, кишечных свищах, синдромах мальабсорбции, энтерите, тяжелых катаболических состояниях, ожогах > 30-50%, панкреатите и т.д. (Callahan, Current Therapy 2005). Энтеральное питание поддерживает в норме микробную флору, целостность слизистой оболочки кишечника (крайне важно для трофики кишечных ворсинок), секрецию энтерогормонов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снижает смертность, является более простым, более дешевым, более физиологичным и лучше переносится (Callahan, Current Therapy 2005). “Если кишечник работает, пользуйся им!” (Salloum, Current Therapy 2003). Табл. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza?

SÌ

NO

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Enterostomia

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

NO

SÌ

Tubo nasoenterico

SÌ

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione?

SÌ Tubo naso-duodenale

NO

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SÌ Vena periferica

Для оценки нутриционного статуса пациента целесообразно определение соотношения между мочевой экскрецией креатинина в течение 24 ч и нормальными значениями. Если оно составляет > 80%, недостаточность питания легкая, если колеблется между 60 и 80% – недостаточность умеренная, если < 60% – тяжелая (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005).

246

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

Целесообразна также оценка концентрации альбумина (обладающего периодом полувыведения 20 дней), трансферрина (период полувыведения 10 дней) или преальбумина, обладающего периодом полувыведения 2-3 дня (см. ниже) (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Margenthaler, The Wash.

Manual of Surg. 2005): Табл. 24.0.2 Недостаточность питания

Альбумин г/дл Преальбумин мг/дл Трансферрин мг/дл Лимфоциты /мм3

Легкая

Умеренная

Тяжелая

2,8-3,2

10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

В продаже существуют препараты для назогастрального питания, способные удовлетворить все потребности организма в питательных веществах, а также препараты, состоящие из элементарных компонентов, требующих минимального усилия со стороны пищеварительной системы и вырабатывающих меньше отходов и фекальных масс. Последние растворы являются особо эффективными у пациентов, у которых кроме нарушения функциональности кишечника наблюдается наличие кишечных свищей, например, при болезни Крона. Они дорогостоящи, и часто, из-за их осмолярности, пациенту для привыкания к этим препаратам требуется определенный период; в первые дни могут вызывать диарею, поэтому их следует разводить на 50%. Как правило, калорийная ценность составляет 1 Ккал/мл. Энтеральное питание эффективно даже при его частичном применении. Табл. 24.0.3

Сахар g %

Белки g %

Жиры g %

Осмолярность мосм/л

Калории Ккал/мл

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

В большинстве случаев возможно и предпочтительнее потребление свежих гомогенизированных продуктов. Следует всегда учитывать риск возникновения рефлюкс-эзофагита, декубитальных язв (предпочтительны тонкие зонды из синтетической резины) и аспирации желудочного сока с последующим синдромом Мендельсона (особенно у пациентов в коме). Такой риск снижается при: а) аспирации воздуха перед введением пищи; b) уменьшении количества последней (например, 300 мл); c) повышении кратности введения (например, каждые 3ч). Энтеральное питание может проводиться через гастральный зонд, но обычно на протяжении не более 6 недель (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вводится легко, позволяет болюсное введение и назначение гипертонических продуктов, однако больше способствует срыгиванию. Еюнальный зонд (вводится труднее, требует постоянного введения, предпочтительнее негипертонические продукты, но срыгивание отмечается реже). Еюнальное питание показано, когда гастральное не переносится, у пациентов с риском срыгивания и аспирации, когда требуется раннее энтеральное питание (Hickey, Current Surg.

247

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

Diag. & Treat. 2003). Следует удостовериться с помощью рентгенографии в правильном положении зонда, прежде чем начинать энтеральное питание, поскольку различные другие методы (аускультация, аспирация соков и измерение pH, подтверждение пациента) не надежны (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Для энтерального питания > 6 недель, следует использовать гастростомические зонды или еюностомические, вводимые при помощи эндоскопии или хирургическим путем (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Парентеральное питание

Не нужно путать термины: XX Тотальное парентеральное питание: кормление проводится исключительно парентеральным путем.

XX Полное парентеральное питание: проводится парентеральным путем и способно удовлетворить все потребности пациента в питательных веществах. zz Вводить трансвенозный трехходовой катетер до правого предсердия или по крайней мере до полой вены, предпочтительнее канюляция левой подключичной, вводится легче и лучше переносится со стороны пациента, для снижения риска развития химического флебита, поскольку большая часть используемых растворов имеет кислую pH (Hiyama, Current Therapy 2004). Использование периферических вен возможно лишь на короткие сроки (10-14 дней), так как они не выдерживают осмолярности, превышающей 900 мосм/л, с учетом с 1.800 мосм/л обычно используемых растворов. Табл. 24.0.4

Калории (Ккал) Белки (г) Объем (мг) Длительность Сахар Белки Жиры Осмолярность (мосм/л)

Парентеральное питание Центральное

Периферическое

2000-3000 Разное количество 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Перед началом парентерального питания важно оценить и скорректировать любые электролитные дисбалансы. (Mogensen, Current Therapy 2017). В прошлом применялись сложные алгоритмы инициации терапии, на сегодняшний день отдается предпочтение стандартным составам для более медленного введения (Margenthaler, The Wash.

Manual of Surg. 2005). Следует взвешивать пациента ежедневно, изменение массы тела является очень полезными показателем для оценки питания и состояния гидратации. Чрезмерное питание с избыточной калорийным ценностью может быть опасным, поскольку повышает липогенез и способствует возникновению жировых отложений в печени. Предпочтительнее проведение процедуры ночью, что обеспечивает свободное передвижение днем (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Парентеральное питание длительностью более 1 месяца повышает риск развития колостаза (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

248

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

Калорийная потребность пациента в состоянии покоя равна приблизительно 25-30 кал/кг/сут (Callahan, Current Therapy 2005), а калорийность различных растворов составляет: белки 4 кал/г, сахар 4 кал/г, жиры 9 кал/г, алкоголь 7 кал/г (Glasgow, The Wash.

Manual of Surg. 2005). У детей потребность составляет: в возрасте 3 лет: 1.100 кал/сут; в возрасте 5 лет: 1.400 кал/сут; в возрасте 7 лет: 1.600 кал/сут; в возрасте 9 лет: 1.800 кал/сут; в возрасте 11 и старше: 2.000 кал/сут. Эта потребность возрастает на 30% в случае травм, на 60% при сепсисе и на 100% при ожогах; хотя последние исследовательские работы указывают на увеличение, не превышающее 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Энергетическая потребность в случае в/в питания на 10-15% ниже, в связи с меньшим расходом энергии, обусловленным отсутствием пищеварительной деятельности, абсорбции и дефекации (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно пропорции составляют: 50% сахара, 30% жиров, 20% белков, но при парентеральном питании они часто изменены и составляют 45-60% сахара, 25-40% жиров и 8-15% белков (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Соотношение калории (поступающие в организм с сахаром и жирами)/натрий, как правило, должно составлять приблизительно 150 (180-100). Каждые 6,25 г белков соответствует 1 г натрия (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Потребность в жидкости Средняя суточная потребность составляет 1.200 мл/м2 /сут или 50 мл/м2 /ч. Неощутимое испарение составляет 500-800 мл/м2/сут в нормальном состоянии. В случае жара, следует повышать количество жидкости на 100-150 мл в соответствии с каждым градусом выше 37º/сут. У детей варьирует в зависимости: zz

1) от возраста:

2) от веса

Новорожденные 60 мл/кг < 10 кг 100 мл/кг/сут (первые 24 ч) 10-20 кг 1.000 мл + 50 мл/кг Первая неделя 60-120 мл/кг/сут на каждый кг выше 10 0-6 месяцев 120 мл/кг/сут > 20 кг 1.500 мл + 20 мл/кг 1/2-5 лет 100 мл/кг/сут на каждый кг выше 5-10 лет 70 мл/кг/сут 20 старше 10 лет 50 мл/кг/сут Табл. 24.0.5

Состав основных применяемых растворов (величины, относящиеся к 1.000 мл) г сахара

5% раствор глюкозы 20 % раствор глюкозы 0,9% солевой раствор Изолит М Изолит Е Изолит G Рингер Рингер лактатный Дарроу Лактат натрия М/6 Normosol R/K

50 200

50

Na

Cl

K

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

98

30

Ca

HCO3

5 4,6 3

Mg

3 28 53 167 75

3

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

249

Ампулы: KCl (7,5%) амп 10 мл = K 10 мэкв, Cl 10 мэкв KCl (14,9%) амп 10 мл = K 20 мэкв, Cl 20 мэкв K-Лактат амп 10 мл = K 20 мэкв, лактат 20 мэкв K-Фосфат амп 10 мл = K 20 мэкв, фосфат 20 мэкв NaCl амп 10 мл = Na 20 мэкв, Cl 20 мэкв,

Лактат натрия амп 10 мл = Na 20 мэкв, лактат 20 мэкв Бикарбонат амп 10 мл = Na 10 мэкв, бикарбонат 10 мэкв Кальций-Магний амп 10 мл = мг 6 мэкв, Ca 4, Cl 10 мэкв Хлорид лизина амп 10 мл = Cl 10 мэкв, лизин 10 мэкв

Данные значения являются действенными, главное, чтобы не наблюдалось аномальных потерь, уже существующих дефицитов или неадекватной функциональности почек. Потребность в белках Белки имеют существенное значение для синтеза ферментов, структурных белков и антител. Общее содержание белков у субъекта весом 70 кг составляет приблизительно 10 кг со средним суточным обновлением, составляющим 3%. 6,25 г белков соответствуют 1 г азота (N) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Нормальная потребность: у взрослых: 1 г /кг/сут белков или 90 мг аминокислот или 9 г N/сут; у детей: 0,2 г/кг/24 ч азота или 2-3 г белков или 330 мг аминокислот/кг/сут. Поступающие белки должны обязательно содержать незаменимые аминокислоты, то есть те, которые организм не способен синтезировать (фенилаланин, лейцин, изолейцин, гистидин, лизин, валин, метионин, триптофан или треонин). Потребность возрастает в условиях стресса (сепсис, ожоги, травмы и т.д.) 1,5-2,5 г/кг/сут (Callahan, Current Therapy 2005). Их использование является безусловным требованием при парентеральном питании длительностью более 1 недели во избежание метаболизации структурных белков (аутоканнибализм). Существуют различные препараты, содержание аминокислот в которых выражено в процентах (г/100 мл содержащихся аминокислот), например, фреамины 8,5%, аминокислоты составляют 8,5 г/100 мл. Препараты отличаются друг от друга по содержанию различных аминокислот и, следовательно, по показаниям к применению: растворы, содержащие только или преимущественно незаменимые аминокислоты, показаны в случае почечной недостаточности, растворы с аминокислотами с разветвленной цепью или неароматическими аминокислотами (лейцин, изолейцин или валин) проявляют эффективность в случае портосистемной энцефалопатии (см. гл. 45 пар. 2). Имеют особую важность глютамин, глицин и аргинин, уменьшающие инфекции и ПОН (полиорганную недостаточность). Такие растворы дифференцированного состава обычно являются дорогостоящими и не продемонстрировали существенных преимуществ (Callahan, Current Therapy 2005). В любом случае, количество незаменимых аминокислот должно составлять не менее 20% у взрослых и 35% у детей. Например, Фреамин III 8,5% фл. 500 мл содержит 85 г аминокислот на литр, обладает осмолярностью 860 мосм/л и калорийностью 340 Ккал/л. Фреамин E − раствор незаменимых аминокислот. Аминокислоты с разветвленной цепью − раствор, содержащий большое количество аминокислот с разветвленной цепью и малое zz

250

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

количество ароматических аминокислот (триптофан, тирозин и фенилаланин). Не вводить со скоростью > 300 мл/ч. Разветвленные аминокислоты метаболизируются в скелетных мышцах, способствуют синтезу белков и снижают катаболизм, являются источником прямой энергии для мышц, что очень важно в случаях, когда потребление глюкозы клетками нарушено, например, при травмах или сепсисе, а вот при нормальных состояниях они, похоже, не имеют преимуществ (Salloum, Current Therapy 2003). Аминокислоты типа лейцина и валина стимулируют дыхание (Salloum, Current Therapy 2003). Потребность в глюкозе Потребность составляет 80 г/м2 /сут или 2-5 г/кг/сут. Следует начинать с введения 2 мг/кг/мин со скоростью не выше 5 мг/кг/мин (Callahan, Current Therapy 2005), иначе возникает гликозурия и стимулируется липогенез, вместо гликоксидации, а также возможно содействие развитию стеатоза печени. Растворы глюкозы высокой концентрации следует вводить исключительно в «центральные» вены. Необходимо начинать с низких концентраций, например, 5%, повышая их по истечению нескольких дней до 50%. Отмена питания также должна осуществляться медленно, из-за риска развития гипогликемии. Калорийный вклад каждого введенного грамма углевода составляет 4 Ккал, при парентеральном введении 3,4 Ккал (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Стандартная доза инсулина в соотношении с глюкозой составляет 1 ЕД/4г, может быть достаточно и более низких доз, уместно начинать с введения 0,2-0,3 ЕД/4 г сахара (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Сорбитол - это сахарный спирт, который метаболизируется независимо от инсулина раньше фруктозы и после глюкозы. Ксилитол, сахарный спирт, не рекомендуется из-за его побочных эффектов: лактоацидоза и гиперурикемии. zz

Табл. 24.0.6

Осмолярность различных глицидных растворов, выраженная в мосм/л

Раствор глюкозы » » » »

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

Потребность в липидах Липиды обладают высокой энергетической ценностью, но их в/в введение часто вызывает расстройства (тахикардия, гипотензия, покраснение), поэтому рекомендуется очень медленное введение (не менее 3 ч) и в дозах не выше 100 мг/кг/ч, как правило, 0,03-0,05 г/кг/мин (Callahan, Current Therapy 2005). Интралипид 10% раствор 1.000 кал/л; 20% раствор 2.000 кал/л. Потребность <1 г/кг/сут, иначе затрудняет функцию ретикулоэндотелиальной системы. Приблизительно 3000 Ккал/нед (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Благодаря низкой осмолярности особенно эффективны в случае гиперосмолярности плазмы крови. Как правило, в виде липидов, восполняется 20-40% небелковой потребности два раза/нед. Эта доля не должна превышать 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat.

2003). 500 мл 10% раствора интралипида 2-3 раза/нед достаточно zz

375

440

490

615

635

640

560

Glucerna

Choice DM

Pulmocare

Suplena

Nepro

Deliver

Trauma Cal

1,5

2,0

2,0

2,0

1,5

1,06

1,0

1,06

1,06

1,0

1,06

1,06

Кал (кал/мл)

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

470

300

270

Isocal

Osmolite HN

310

Ensure

300

Ultracal

Осмолярность (мосм/кг воды)

Jevity

Наименова-ние препарата

Табл. 24.0.7

34

47

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

40

32

29,1

35,9

Угле-воды*

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Бел-ки*

16,2

24

22,7

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

280

190

197

186

310

202

220

220

200

125

219

220

Жи-ры* Na §

330

400

251

265

410

428

370

370

370

310

373

370

K §

Показан для пациентов с высокой метаболической потребностью

Показан для уменьшения объема вводимой жидкости, обладает высокой калорийностью

Показан при проведении диализа, обладает низким содержанием электролитов

Показан перед проведением диализа, обладает низким содержанием электролитов

Снижает продукцию углекислого газа, обладает высокой калорийностью

Показан для больных СД, содержит клетчатку

Показан для больных СД, содержит клетчатку

Изотонический, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ и высоким содержанием азота

Обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку и триглицериды средней цепи, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи

Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи

Комментарии

Сравнение между различными препаратам для парентерального питания

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ 251

252

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

для взрослого человека в нормальных условиях. В первый день, у взрослых, следует вводить 20 г (200 мл 10% раствора) и при хорошей переносимости (через 24 ч восстанавливается нормальный уровень липидов) возможно повышение дозировки до восполнения потребности. Крайне важны незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) с длинной цепью, которые не синтезируется человеческим организмом (поэтому называются незаменимыми) и существенны для целостности клеточных мембран: линоленовая кислота, предшественник ϖ-6 и линоленовая кислота, предшественник ϖ-3 (см. гл. 69). Потребность: 3% всех липидных калорий (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Применение липидов у пациентов способствует повышению концентрации свободных жирных кислот, которое может вызвать аритмию. Табл. 24.0.8

Преимущества применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

осмолярность 280 мосм/кг HO2 энергетическая ценность при небольшом объеме u предотвращает дефицит полиненасыщенных жирных кислот u сниженный риск развития жирового гепатоза, поскольку липогенез глюкозы в печени снижен u продукция CО2 снижается на 40% при введении одной единицы энергии u затраты на сохранение полученной энергии незначительны u низкая

u высокая

Табл. 24.0.9

Недостатки применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u негативное

влияние на функцию нейтрофилов, макрофагов и ретикулоэндотелиальной системы u нарушение коагуляции, тромбоцитопения, повышение протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени u сниженная диффузионная способность легких для кислорода u конкурирование между жирными кислотами, билирубином и лекарственными препаратами за связь с альбумином. У новорожденных могут отделять непрямой билирубин от альбумина и повысить риск развития ядерной желтухи. u повышение уровня липопротеинов низкой плотности

Обычно эти осложнения избегаются путем введения сниженных доз и под наблюдением за концентрацией триглицеридов. Не повышать дозировку, если уровень их содержания составляет > 250 мг/ дл и не назначать вообще при уровне > 400 мг/дл, из-за риска развития панкреатита (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Учитывая побочные эффекты и тот факт, что недостаток липидов не проявляется раньше нескольких недель, их применение в качестве главного источника энергии обычно ограничено случаями новорожденных (организм которых утилизирует глюкозу менее эффективно, чем организм взрослых) и больных страдающих гиперкапнией, вызванной дыхательной недостаточностью (у которых возможен риск повышения CO2 в результате метаболизма углеводов). Во всяком случае, их назначение ограничено длительной терапией. Они особо эффективны при интолерантности к сахару, сепсисе, панкреатите, сахарном диабете, длительном питании более 2-3 недель и при риске перегрузки (например, сердечная

253

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

недостаточность). Противопоказания: тяжелые нарушения метаболизма липидов, как, например, в случае тяжелого повреждения печени и шока. Этиловый спирт Его калорийность составляет 7 кал/г, и возможно назначение дозы вплоть до 1 г/кг, главное, чтобы отсутствовали какие-либо повреждения печени или шок. Уместно сочетание спирта с растворами глюкозы, например, Normosol 900 кал/л. Не назначать этиловый спирт в дозах, превышающих 0,1 г/кг/ч. zz

Электролиты Na: суточная потребность 50-80 мэкв/м2 /сут.

K: суточная потребность 50 мэкв/м2 /сут плюс 4-5 мэкв/г введенного азота.

Cl: 50-100 мэкв/м2 /сут. Добавление кальция, фосфора и витаминов необходимо через неделю проведения парентеральной терапии.

Mg: 10-15 мэкв/м2 /сут.

Ca: обычно не требуется, но, при необходимости, его следует назначать отдельно. Смотреть таблицу гл. 22 пар. 1.

P: обычно 15 ммоль/800 Ккал глюкозы. zz

Поливитамины и минералы Их назначение существенно для парентерального питания, длящегося более 1 недели. Витамин A: 2.000 ЕД грудным детям, 5.000 ЕД остальным возрастным группам. Витамин D: 400 ЕД (в случае интоксикации, следует приостановить введение, назначить диуретики и кортикостероиды, проводить симптоматическую терапию). Витамин E: 10 ЕД. Витамин K: 1 мг. Витамин B1: 0,5 мг (новорожденные), 1,5 мг (взрослые). Витамин B6: 0,4 мг (новорожденные), 1,6 (взрослые). Витамин PP: 8 мг (новорожденные), 20 мг (взрослые). Фолиевая кислота: 0,05 мг (новорожденные), 0,4 мг (взрослые). Витамин B 12: 5 мкг. Витамин C 30 мг (новорожденные), 100 мг (взрослые). Минералы: цинк 2,5-5 мг, медь 0,5-1,5 мг, марганец 0,15-0,8 мг, хром 0,010-0,015 мг, железо 3 мг, селен 20-40 мкг, молибден 20-120 мкг. zz

Следует избегать предосторожности. zz

инфекций,

принимая

все

меры

Осложнения: гипогликемия, гиперосмолярная кома, гипомагниемия, метаболический ацидоз, гипохлоремия, гипераммониемия, гипофосфатемия, остеопороз, инфекции. Токсичность, вызванная марганцем и отложениями марганца и меди, усугубляется при наличии патологий печени (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). zz

Пример парентерального питания взрослого мужчины весом 70 кг

Раствор глюкозы 50% (1.000 мл) + аминокислоты 10% (1.000 мл) + интралипид 20% (250 мл) + витамины, электролиты, минералы. Соответствуют 16,8 г азота, 2.600 Ккал, пропорция N/кал =1/154; Ккал/мл =1,15; мосм/л =1900. Возможно их смешивание в одном пакете и последующее введение, 24ч/24ч. Инфузию следует

254

24. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

начинать с 25 мл/ч, повышая дозировку на 25 мл/8ч, следя за тем, чтобы гликемия не превышала 200 мг/дл (Hiyama, Current Therapy 2004) до 120 мл/ч (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Другой пример: раствор глюкозы 30% (750 мл) + аминокислоты 5% (750 мл) + интралипид 20% (500 мл). Белковой вклад составляет 75 г, небелковые калории: 2.080 Ккал. В продаже доступны препараты, содержащие различные элементы: Кабивен 1000 мл содержат: липиды (соевое масло) 39 г, глюкоза 97 г, аминокислоты 33 г с калорийностью 910 Ккал, осмолярностью 1060 мосм/л. Табл. 24.0.10 Суточная потребность Вода Калории Аминокислоты Белки Сахар Жиры Натрий Калий Кальций Магний Хлор Фосфор

Суточная потребность Взрослые (на кг массы тела)

Новорожденные и дети (на кг массы тела)

30-35 мл 35-40 90 мг 1г 2г 2г 1 мэкв 1 мэкв 0,5 мэкв 0,12 мэкв 2 мэкв 1 мэкв

100 мл 9-120 330 мг 2-3 г 12-18 г 4г 2-4 мэкв 2-3 мэкв 1 мэкв 0,25 мэкв 2-4 мэкв 2 мэкв

Примечание: Назначать сахар и/или жиры, в такой пропорции с белками, чтобы утилизировать экзогенные, а не эндогенные. Кроме того, добавление, 1 единицы инсулина на каждые 4 г сахара способствует не только его утилизации, а также аминокислот. В растворы для парентерального питания возможно добавление таких ЛС, как альбумин, антигистаминные препараты, гепарин, железо, декстран, инсулин, метоклопрамид. В случае развития отсроченной гипергликемии через несколько дней после стабилизации, следует подозревать наличие инфекции (Hiyama, Current Therapy 2004). Приведенная ниже схема может служить в качестве руководства для определения необходимости проведения биохимических анализов крови и анализов мочи при парентеральном питании. Табл. 24.0.11 Анализы

Начало

Продолжение

Сывороточные электролиты

3-4/нед

2-3 нед

Азотемия Гликемия

3/нед в зависимости от потребности 3-4/нед 2/нед 1/нед

2/нед так же

2/нед суточная согласно показаниям согласно показаниям согласно показаниям

2/нед Двухсуточная так же так же так же

Кислотно-основной баланс Аммониемия Общий анализ на содержание белков, электрофорез Гемоглобин Гликозурия Белые кровяные тельца Посев Другие анализы

2-3/нед 1/нед 1/нед

СТЕНОКАРДИЯ

25

Стенокардическая боль является самым ярким выражением несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью сосудов коронарного русла к его доставке. Теперь уже известно, что не существует коронародилататоров, а существуют вазодилататоры, способные разрешить приступ стенокардии не только потому, что повышают кровоснабжение миокарда, а также потому, что уменьшают его потребность в кислороде; действительно, вазодилатация приводит к уменьшению венозного возврата с последовательным уменьшенным наполнением желудочков, что способствует меньшей работе сердца, кроме того, отмечается снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, затрудняющее кровоснабжение миокарда. Снижение артериального давления в результате уменьшения венозного возврата способствует еще большему уменьшению работы сердца (Moran, Current Therapy 2009).

1. ЛЕЧЕНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ Подробнее

Cooper, BMJ 340, 1118; 2010 Рекомендуется сидячее положение. Ортостатическое положение тела способствует синкопальному состоянию, а клиностатическое – повышает венозный возврат и, следовательно, работу сердца. Следует рассматривать назначение однократной дозы 300 мг аспирина и применение опиоидов в/в (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Подавать кислород только в случаях крайней необходимости (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010).

1) Нитроглицерин Тринитрин др 0,3 мг. Драже следует раскалывать зубами. Назначается для сублингвального приема и остается лучшим ЛС. Следует начинать с низких доз, поскольку вызывает цефалгию и ортостатическую гипотензию. Данные эффекты со временем становятся все реже, что позволяет при необходимости повышать дозировки. Тринитрин следует назначать сразу, как только появляется стенокардическая боль, его действие развивается через 2-5 мин и продолжается 15-30 мин (The Med. Letter 1360; 2011). В случае отсутствия положительного результата, возможно назначение второй дозы через 5 мин. Обычно боль проходит через 45 сек - 2 мин. Если после приема 3 драже или по истечению 20 мин приступ не разрешается, возможен инфаркт (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Тринитрин рекомендуется применять также в целях профилактики за 5-10 мин до выполнения пациентом какого-либо усилия, которое обычно вызывает приступ стенокардии (подъем по ступенькам, половые отношения, чрезмерное принятие пищи) (The Med. Letter 1360; 2011). Не вызывает привыкания (за исключением случаев постоянной концентрации в крови 24ч/24ч). Может потерять эффективность через некоторое время, поэтому целесообразно менять драже каждые 3 месяца. Уместно, чтобы пациент носил с собой необходимое количество лекарственного препарата на целый день. В случае отсутствия эффекта следует думать о том, что: диагноз неправильный, степень тяжести стенокардии увеличилась, у пациента инфаркт,

256

25. СТЕНОКАРДИЯ

стенокардия является нитрат-резистентной, пациент страдает гипоксемией или анемией, или даже препарат “испортился”. Нитраты также могут облегчить нестенокардические боли, например, при спазмах пищевода, желчных коликах и т.д. Целесообразно применение в форме спрея Natispray (0,4 мг/ подача) под язык, действует быстрее, но длительность действия и эффективность такие же, как у драже (The Med. Letter 1360; 2011); кроме того: XX можно использовать даже одной рукой XX эффективность не зависит от состояния гидратации ротовой полости XX срок хранения упаковок составляет 3 года. Дозировка 1-2 впрыска, возможно повторное введение через 5 мин максимальной дозы из 3 впрысков в течение 15 мин (The Med. Letter 1360; 2011). Внутривенный путь введения, Венитрин амп 5 мг/1,5 мл, следует оставлять в резерве для случаев лечения в стационарных условиях осложненного инфаркта, нестабильной стенокардии, спазма коронарных сосудов, острого отека легких и гипертонических кризов.

2) Изосорбида динитрат Карвазин сублингвальный таб 5 мг характеризуется более медленным началом действия, которое, однако, длится дольше (45-60 мин). Является первым выбором у пациентов с адентией или в случаях, когда тринитрин неэффективен (см. следующий параграф).

2. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Прежде всего следует держать под наблюдением факторы риска и физические преципитирующие факторы, такие как анемия, гипертиреоз, тахикардия, сосудистые патологии и т.д. (Tobin, Current Therapy 2014): XX Гиперлипидемия (см. гл. 69). Лечение ассоциированной гиперлипидемии полезно как при первичной, так и при вторичной профилактике. Уровень ЛПНП у больных коронаропатией не должен превышать 70 мг/дл (Tobin, Current Therapy 2014). Коэффициент заболеваемости инфарктом уменьшается пропорционально снижению холестеринемии.

XX Гипертензия (см. гл. 32). Частота инфарктов уменьшается пропорционально снижению диастолического давления, ингибиторы АПФ сокращают частоту инфарктов и смертей у пациентов как с низкой, так и с нормальной фракцией выброса сердца (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Целевое давление ≤ 120/80 мм. рт. ст. (Moran, Current Therapy 2009).

XX Ожирение и метаболический синдром (см. гл. 70). Коэффициент заболеваемости инфарктом составляет 35-55%, меньше у пациентов с нормальной массой тела.

XX Диабет (см. гл. 66). Является наиважнейшим фактором.

XX Гипергомоцистеинемия (см. гл. 72).

XX Изменения образа жизни, предпринятые своевременно, могут заметно снизить коронарный риск, предотвращая развитие атеросклероза (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).

XX Избегать тревожных состояний (см. гл. 15).

XX Отмена курения (см. гл. 34), которое является самым важным из факторов риска, поддающихся изменению, должна быть целью у всех больных с коронаропатией (Tobin, Current Therapy 2014) и в 79% случаев способствует увеличению веса из-за повышения

257

25. СТЕНОКАРДИЯ

аппетита и изменения энергетического метаболизма, но лишь в 10-14% случаев оно является значительным.

XX Должна сопровождаться проведением программы физической активности на открытом воздухе (ходьба, плавание и т.д.), для содействия потере веса и снижению уровня липидов в плазме крови. Кроме того, выполнение физических упражнений, даже в течение всего лишь 30-60 мин 2-5 раз в неделю, оказывает благотворный эффект на эндотелий.

XX Избегать стрессовых и всех тех ситуаций, которые могут способствовать развитию приступа стенокардии (низкая температура, злоупотребление алкоголем и т.д.). Напоминаем, что путешествия на самолете могут вызывать гипоксию со снижением насыщенности гемоглобин кислородом вплоть 3-4%; рекомендуется принятие профилактических мер в случае полетов на больших высотах > 2438 м, длящихся более 3-9 ч и у пациентов с выраженной коморбидностью (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

XX Необходимо соблюдать адекватную диету, с умеренным содержанием натрия (см. гл. 32), алкоголя (см. гл. 69 пар. 1) и кофе (> 5/сут повышает риск развития коронаропатии).

XX Уменьшить уровень загрязнения окружающей среды. Большая часть загрязняющих веществ, таких как угарный, бурый и сернистый газы с Mr ≤10 и ≤2,5, повышают риск развития инфаркта миокарда (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012).

XX Противогриппозная вакцинация (см. гл. 64 пар. 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007).

XX Лечение возможных усугубляющих условий, таких как тахикардия (см. гл. 30), гипертиреоз (см. гл. 65), анемия (см. гл.

48), сердечная недостаточность (см. гл. 31 пар. 1), сопутствующие пороки клапанов сердца; следует отменить ЛС или наркотики, представляющие собой возможные способствующие факторы, например, кокаин, проводить лечение патологий, повышающих вязкость крови, таких как лейкоз, полицитемия и гипергаммаглобулинемия. В продаже имеются многочисленные лекарственные средства, полезные для профилактики или по крайней мере для облегчения приступов стенокардии. Комбинация 2 или 3 классов лекарственных препаратов обычно более эффективна.

Терапия Табл. 25.2.1 Сравнение междуβ -блокаторами, нитратами и антагонистами кальция Эффект Дилатация коронарных сосудов Дилатация периферических сосудов Сократимость миокарда Частота сердцебиения Атриовентрикулярная проводимость

Нитраты β блокаторы НифедиминВерапамил Дилтиазем Бепридил

0

0/

0/

0/

0/

0/

0/

0

0

258

25. СТЕНОКАРДИЯ

1) Препараты нитроглицерина

Вместе с β-блокаторами являются препаратами первого выбора (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Независимо от лекарственной формы, приводят к толерантности организма при длительной терапии. Поддержание постоянной концентрации в крови 24ч/24ч со свободным ночным интервалом 8-12ч может способствовать регрессии толерантности (Tobin, Current Therapy 2014). Если отмена невозможна, необходимо повысить дозы. Механизм действия был описан в начале главы. Дозировки титруются от случая к случаю. Побочные эффекты: метгемоглобинемия (лишь при высоких дозах), расстройство желудка, гипотензия, цефалгия (уменьшается только по истечению первой недели), кожные проявления, гиперчувствительность и внутричерепная гипертензия. Противопоказания: ишемия головного мозга, рекомендуется также проявлять осторожность при глаукоме. Следует избегать резкой отмены из-за риска «рикошетной реакции», и одновременного потребления алкоголя, повышающего риск развития гипотензии. Избегать сочетания с силденафилом (виагра), усиливающим их действие (Wrigth, Current Therapy 2005). В случае, если одних препаратов нитроглицерина недостаточно для предотвращения или уменьшения частоты приступов стенокардии, возможно сочетанное назначение β-блокаторов и/или антагонистов кальция, в зависимости от ситуации. a) Нитроглицерин: доступный в разной форме: XX Мазь 2% назначается в дозах 1,5-7,5 см (7,5-25 мг) каждые 4-6 ч. Длительность действия 3-8 ч.

XX Пластырь медленного высвобождения для трансдермального применения. Начало действия быстрое (30 мин) и его длительность составляет 24 ч. Дозировка 5 мг/24 ч, повышаемая до максимум 30 мг/24 ч. Нитродерм ТТС 5-10 и 15, Венитрин 5-10-15, Нитродур 5-7,5-10-15 (числа указывают на количество мг высвобождаемого вещества в течение 24 ч). Быстро развивается толерантность, поэтому их следует применять только в течение 10-12 ч/сут, например, наносить вечером и удалять утром, назначая в течение дня пероральные препараты, или наоборот (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Являются препаратом выбора в случае заболеваний кишечника или при хронической печеночной недостаточности.

XX Спрей Natispray и таб 0,4 мг сублингвальные Тринитрин b) Изосорбида динитрат Карвазин капс 10 мг (начало действия через 30 мин и длительность действия 2-6 ч), капс 40 мг (для приема каждые 8-12 ч) (Tobin, Current Therapy 2014). c) Изосорбида мононитрат Monoket, Monocinque таб 20-40 мг. Активный метаболит предыдущего препарата. Начало действия через 30 мин, однако, длительность более продолжительная (7-12 ч), он является полностью биодоступным, поскольку отсутствует эффект «первого прохождения» через печень (Moran, Current Therapy 2009). Доступны таблетки медленного высвобождения, позволяющие назначать препарат для однократного ежедневного приема: Monoket Retard капс 50 мг, Ismo Diffutab таб 40 мг, Monocinque R таб 50-80 мг, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Похоже, что они не развивают толерантности.

25. СТЕНОКАРДИЯ

259

2) Бета-блокаторы

Вместе с нитратами это, несомненно, самые эффективные ЛС, представляющие собой первый выбор при отсутствии противопоказаний (Tobin, Current Therapy 2014) (см. главу 7 для полного описания). Уменьшая частоту и силу сердечных сокращений, снижают потребность миокарда в кислороде, смертность и вероятность повторного инфаркта (Tobin, Current Therapy 2014). Противопоказаны пациентам с вариантной стенокардией, так как могут блокировать β2-адренорецепторы с сосудорасширяющей активностью, способствуя сжатию коронарных сосудов и усугублению спазма (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Предпочтительнее селективные β-блокаторы длительного действия, такие как атенолол Тенормин, Seles Beta или метопролол Лопресор, Селокен и другие в дозах 25-100 мг/12 ч, в меньшей степени затрудняющие бронходилатацию и периферическую вазодилатацию (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Препараты с внутренней симпатомиметической активностью, такие как пиндолол, могут усугубить стенокардию и не рекомендуются (Tobin, Current Therapy 2014). Сочетание с препаратами нитроглицерина и/или антагонистами кальция позволяет сократить соответствующие дозировки. Особо эффективна комбинация с нитратами и антагонистами кальция типа нифедипина и амлодипина, поскольку они обладают легким положительным хронотропным действием, компенсирующим отрицательное хронотропное действие бета-блокаторов. Как правило, удовлетворительный терапевтический эффект достигается, когда ЧСС в состоянии покоя снижается до 50-60 ударов/ мин (Tobin, Current Therapy 2014). Возможная отмена терапии должна осуществляться постепенно (2 недели), из-за риска обострения стенокардии, развития аритмии или инфаркта (Moran, Current Therapy 2009). В настоящее время чаще предпочитается не отменять терапию перед хирургическим вмешательством.

3) Антагонисты кальция

Блокируют ионы кальция и расширяют сосуды, уменьшая работу сердца и потребление кислорода (Moran, Current Therapy 2009) (см. главу 5 для полного описания). Очень эффективны для лечения любой формы стенокардии, но главным образом вариантной, когда бета-блокаторы или нитраты противопоказаны (Moran, Current Therapy 2009). Их возможная отмена должна проводиться постепенно. Не существует оптимального антагониста кальция, от случая к случаю следует выбирать наиболее подходящий, так как иногда они обладают даже противоположными характеристиками, так, нифедипин обладает положительным хронотропным эффектом, а верапамил и дилтиазем – отрицательным. Рекомендуются лишь антагонисты кальция длительного действия; препаратов, обладающих коротким действием следует избегать (Moran, Current Therapy 2009). В случае сочетания, прием антагонистов кальция следует начинать после β-блокаторов, для уменьшения осложнений (Moran, Current Therapy 2009). Нифедипин Адалат (см. гл. 5) Дозировка 10-20 мг/4-8 ч вплоть до 20 мг/2 ч. Его положительный хронотропный эффект может вызвать стенокардию (эффект бумеранга) и способствовать повышению XX

260

25. СТЕНОКАРДИЯ

смертности (Frishman, Current Therapy 2002), поэтому полезны препараты медленного высвобождения с более длинным периодом полувыведения и в сочетании с β-блокаторами (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Верапамил Изоптин (см. гл. 5) Это препарат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, показан особенно в случае стенокардии с сопутствующей аритмией. Дозировка: 180-240 мг/сут (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005).

XX

XX

Дилтиазем Дилзен (см. гл. 5)

XX

Амлодипин Норваск (см. гл. 5)

Обладает отрицательным хронотропным эффектом, но менее выраженным, чем у верапамила, а также в меньшей степени, по сравнению с последним, уменьшает сократимость миокарда; для достижения данных эффектов, целесообразно сочетание с препаратами нитроглицерина. Дозировка: 120-480 мг/сут (Moran, Current Therapy 2009). Действие аналогичное нифедипину, однако период полувыведения более длинный, концентрация в крови более постоянная, положительный хронотропный эффект менее выражен. Не оказывая действия, подавляющего функцию миокарда, может оказаться эффективным в случаях, когда другие антагонисты кальция противопоказаны (Brodsky, Current Therapy 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 5-10 мг/сут (Moran, Current Therapy 2009).

XX Никардипин Никардал (см. гл. 5). В дозах 30 мг/8 ч проявляет такую же эффективность, как нифедипин.

4) Антиагреганты

Аспирин в дозах 75 мг/сут снижает частоту инфарктов и внезапных смертей на 34%, а частоту сосудистых патологий на 32% (Moran, Current Therapy 2009) (см. гл. 10 пар. 4 для полного описания). Его назначение целесообразно для вторичной профилактики, если только отсутствуют противопоказания, во всех случаях, даже при безболевой ишемии (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); у здоровых лиц и у пациентов младше 45 лет применение данного препарата неоправданно, в связи с вызываемыми им кровотечениями (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010) (Pignone, Current Med. Diag.

Treat 2011). Аналогичной эффективностью обладает клопидогрел Плавикс в дозах 75 мг/сут, назначаемый тогда, когда аспирин противопоказан или в сочетании с ним в течение года после проведения ангиопластики (Tobin, Current Therapy 2014). Сочетание аспирина и клопидогрела улучшает результаты, особенно у пациентов с поливаскулопатией (см. гл. 10 пар. 4) или с нестабильной стенокардией (Tobin, Current Therapy 2014), комбинация с дипиридамолом усугубляет индуцируемую ишемию, а сочетание с тиклопидином не продемонстрировало эффективности (Ramachandruni, Current Therapy 2005).

XX

5) Статины

(См. гл. 69 пар. 4) Ингибиторы HMG-COA редуктазы или статины эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики стенокардии, даже у пациентов, не страдающих

261

25. СТЕНОКАРДИЯ

гиперхолестеринемией; могут оказывать действие на атеросклеротические бляшки, блокируя их продвижение или способствуя их регрессии (см. гл. 69 пар. 4) с повышением выживаемости у больных коронаропатией (The Med. Letter, 1317; 2009). Показаны во всех случаях, но главным образом когда уровень ЛПНП > 130 мг/дл. Целью является снижение общего уровня холестерина <200 мг/дл и ЛПНП < 100 мг/дл или < 70 мг/дл у пациентов риска, с сопутствующими патологиями типа сахарного диабета, распространившегося сосудистого заболевания или при других факторах риска со стороны сосудов (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). В случае недостигнутой цели, возможно повышение дозировки или сочетание других ЛС, например, ниацина, холестипола, холестирамина, колесевелама, эзетимиба (The Med. Letter, 1317; 2009).

6) Ингибиторы АПФ

Особо эффективны в случае низкой фракции выброса, с сопутствующей гипертензией, сахарным диабетом или хроническим заболеванием почек (см. гл. 32) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). При наличии сердечной недостаточности возможно сочетание с БРА и, в отдельных случаях, с антагонистами альдостерона (см. гл. 9 пар. 5) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). В случае непереносимости или противопоказаний может быть целесообразным назначение БРА (см. гл. 32).

7) Эстрогены

Уже несколько лет, как они назначаются для первичной и вторичной профилактики при менопаузе с целью снижения частоты развития инфаркта, инсульта и смертности, но в последнее время данный благотворный эффект был поставлен под вопрос (см. гл.

86 пар. 7) (Fletcher, JAMA 291, 1701, 2004). Показания к их применению при стенокардии отсутствуют, если не наблюдается других сопутствующих патологий, типа остеопороза (Riggs, NEJM 348, 618; 2003).

8) Различные препараты

Ранолазин Ranexa таб 375 мг. Ингибирует отсроченный входящий поток натрия (Nash, Lancet 372, 1335; 2008), метаболизируется CYP3A4 (Chua, BMJ 338, 1180; 2009) (см. гл. 91 пар. 12). Дозировка 500-1000 мг/12 ч (Tobin, Current Therapy 2014). Уменьшает нарушение реполяризации желудочков и сократимости, связанное с ишемией. Не должен назначаться для монотерапии, его следует применять в сочетании (Moran, Current Therapy 2009) с нитратами, β-блокаторами, амлодипином; комбинация с дилтиаземом и верапамилом невозможна (The Med. Letter 1236; 2006). Противопоказан в случае печеночной недостаточности и удлинения интервала QT (Tobin, Current Therapy 2014). Побочные эффекты: запор, тошнота, спутанность сознания и удлинение интервала QT (Nash, Lancet 372, 1335; 2008).

XX Многообещающие препараты: ивабрадин, омапатрилат, фасудил и никорандил (Moran, Current Therapy 2009).

XX

9) Транслюминальная ангиопластика (ЧТКА или ЧКВ)

Ангиопластика заключается в дилатации стеноза коронарных артерий при помощи катетера, снабженного баллоном, который после введения через периферическую артерию, как при обычной

262

25. СТЕНОКАРДИЯ

коронарографии, достигает суженного участка коронарной артерии, чтобы расширить его и обеспечить возможное введение и установку стента. Перед установкой стента рекомендуется назначение одной дозы аспирина 352 мг, а также одной дозы 600 мг клопидогрела (Chua, BMJ 338, 1180; 2009). Эффективность данной технологии высока, благодаря ей значительно сократилась (<10%) частота развития рестеноза, так же, как и осложнений, требующих неотложной операции коронарного шунтирования (<1%). Лучшие результаты были достигнуты с тех пор, как начали использоваться стенты с лекарственным покрытием, высвобождающие вещества типа сиролимуса, паклитаксела и, в случае стентов нового поколения, эверолимуса и зотаролимуса (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Лекарственные стенты способствуют подавлению пролиферации эндотелиальных клеток, однако могут оставить стент без покрытия, в результате чего иногда возможно развитие поздних тромбозов стента, во избежание данного осложнения рекомендуется назначение клопидогрела в течение не менее 12 месяцев в сочетании с аспирином на неопределенный срок. С применением самых последних антиагрегантов прасугрела и тикагрелора (см. гл. 10, пар. 4), хоть они и продемонстрировали более высокую эффективность у пациентов с острым коронарным синдромом, ассоциируется более высокий риск возникновения кровотечений (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). В отличие от нелекарственных стентов, стенты с лекарственным покрытием оказались более эффективными для снижения частоты повторных реваскуляризаций. По этой причине ACC-AHA (2011) рекомендует применение последних препаратов у пациентов, которые должны подвергнуться ангиопластике и у которых не наблюдается противопоказаний к проведению двойной антиагрегантной терапии (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Данная процедура, когда возможно ее выполнение, предпочтительнее, чем хирургическое вмешательство.

10) Хирургическое лечение

Следует принимать во внимание не профилактику коронарного атеросклероза, а средство лечения инвалидизирующей и нечувствительной к терапии стенокардии, являющейся предиктором тяжелого инфаркта и неизлечимой путем ангиопластики. Было отмечено увеличение средней продолжительности жизни или снижение частоты инфарктов у пациентов, подвергнувшихся операции, особенно у лиц со значительным стенозом основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или с трехсосудистым поражением коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая артерии) с сопутствующим снижением функциональности миокарда. Операция заключается в наложении анастомоза между коронарной артерией, ниже уровня сужения, и подкожной веной нижней конечности, в проксимальном участке восходящей аорты. С использованием артериальных протоков, например, внутренних грудных вен, ассоциируется более высокий коэффициент сохранения проходимости шунта в долгосрочной перспективе. Роль интраоперационного лазерного облучения еще не была определена, в связи с отсутствием достаточного количества доказательных данных (Tobin, Current Therapy 2014). На данный момент тяжело определить длительность эффективности коронарного шунтирования, учитывая высокую вероятность

25. СТЕНОКАРДИЯ

263

закрытия шунтов и прогрессирование коронарного заболевания. Многие авторы считают достаточно вероятным период 10-15 лет.

50% венозных шунтов закрывается через 10 лет. Учитывая именно этот факт, была разработана ангиопластика, с намерением отсрочить необходимость хирургического вмешательства, которое может даже проводиться повторно, но с более высоким риском осложнений. Табл. 25.2.2 Главные показания к хирургическому лечению (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)  Стенокардия, не поддающаяся медикаментозному лечению  Значительный стеноз основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или аналогичные поражения.  Трехсосудистое поражение коронарного русла.  Риск поражения большого участка миокарда, у пациентов с нарушением функции миокарда после перенесенного инфаркта.  Пациенты с тяжелой обратимой дисфункцией левого желудочка.  Осложнения после ангиопластики (в настоящее время редки, благодаря применению стентов).  Постинфарктные осложнения: разрыв сердца, разрыв межжелудочковой перегородки, разрыв папиллярной мышцы митрального клапана.

Преимущества хирургического лечения Коронарное шунтирование способствует улучшению: zz стенокардии в более, чем 90% случаев; zz толерантности к физической нагрузке в более, чем 80% случаев; zz сократимости миокарда в 35% случаев; zz zz

качества жизни в 90% случаев;

продлевает жизнь и в значительной степени предотвращает развитие инфаркта при трехсосудистом поражении коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая коронарная артерии), при выраженном проксимальном стенозе левой коронарной и передней нисходящей артерий, если связан с низкой функциональностью миокарда; zz имеет смертельный исход в 2-3% случаев, частота которых повышается у пожилых лиц, при наличии сопутствующих патологий, в случае повторных операций и т.д. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3. ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ СТЕНОКАРДИИ Подробнее

Crowe, BMJ 340, 1134; 2010

1. Стабильная стенокардия

Избегать и/или проводить лечение факторов риска. Назначать препараты нитроглицерина и/или бета-блокаторы и/или антагонисты кальция. В случае отсутствия ответа на медикаментозную терапию, следует проводить коронарографию и, при необходимости, ангиопластику или, если показана, хирургическую операцию (см. гл. 2).

2. Нестабильная стенокардия

Под данным термином, как правило, подразумевается: XX интенсивный приступ стенокардии в состоянии покоя с временным нарушением реполяризации

264

25. СТЕНОКАРДИЯ

прогрессирующая стенокардия с повышением частоты и интенсивности текущей стенокардии, вызванной физической нагрузкой XX недавно возникшая быстро прогрессирующая стенокардия XX рецидивирующая стенокардия в течение 30 дней после инфаркта. Отсутствие повышенных биохимических маркеров и признаков некроза миокарда (Moran, Current Therapy 2009).

XX

Факторы риска: курение, кокаин, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Лечение: XX Госпитализация, полный покой, седативные препараты и кислород.

XX Назначение препаратов нитроглицерина, являющихся первым выбором. В случаях более легкой степени п/о или сублингвально и в рефрактерных случаях в/в, начиная с 10 мкг/мин, повышая дозировку до 1 мкг/кг/мин в течение 30-60 мин, при условии, что артериальное давление будет оставаться на уровне > 100 мм. рт. ст.

(Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Антиагреганты (см. гл. 10): аспирин блокирует в течение 15-30 мин тромбоксан A2 (Lambert, Current Therapy 2007) и в дозах 160 мг, за которыми последует введение 80-325 мг/сут, приводит с существенному снижению смертности. У пациентов, которым противопоказан аспирин, целесообразно применение клопидогрела (ударная доза 300 мг, последовательно 75 мг/сут) (Chua, BMJ 338, 1180 2009) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Возможно сочетание данных двух ЛС (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). В случаях более серьезных, рационально применение, в сочетании с гепарином и аспирином, ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa (см. гл. 10 пар. 4), типа тирофибана и эптифибатида, у больных с высоким риском, у пациентов, подвергшихся ангиопластике или при повышении тропонинов без подъема сегмента ST (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Другие используемые ЛС: аргатробан и лепирудин (см. гл. 10 пар.

2) (Moran, Current Therapy 2009).

XX Гепарин, (см. гл. 10 пар. 1) 80 ЕД/кг, последовательно 18 ЕД/ кг/ч, если антиагреганты противопоказаны, или в сочетании с ними, хотя это больше способствует развитию побочных эффектов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Низкомолекулярные гепарины проявляют одинаковую эффективность (moran, Current Therapy 2009). Как альтернатива, возможно назначение Фондапаринукса, если нет риска кровотечений или не была запланирована коронарография (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).

XX Бивалирудин применяется в качестве альтернативы гликопротеинам IIb/IIIa, если было запланировано проведение ЧКВ в ближайшие 24 ч (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).

XX β-блокаторы в случаях, когда они не противопоказаны, и в дозировках, повышаемых, пока ЧСС не снизится до 50-60 ударов/ мин.

XX Антагонисты кальция являются третьим выбором и назначаются в случае, если предыдущие препараты оказались неуспешными или противопоказаны. Предпочтительнее применение дилтиазема и верапамила, поскольку не вызывают тахикардии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

265

25. СТЕНОКАРДИЯ

В 80% случаев при проведении интенсивной терапии наблюдается положительный ответ в течение 48ч. В рефрактерных случаях возможно применение контрпульсатора (см. гл. 28 пар. 2), проведение коронарографии с ангиопластикой, по мере необходимости, или неотложной хирургической операции.

XX Тромботическая терапия в этих случаях, в отличие от инфаркта миокарда, не приносит пользы (Moran, Current Therapy 2009). Табл. 25.3.1 Показания к реваскуляризации миокарда (по результатам CASS) Пораженные сосуды Фракция выброса

ФБ < 0,40

1 сосуд Клинические аспекты

ПМЖВ ­ прокси­ мальная

2 сосуда из них ПМЖВ прокси­ мальная

3 сосуда

Основной ствол

При любой клинической картине Бессимптомная или Стабильная стенокардия или Положительный результат нагрузочной пробы

ФБ > 0,40

Нестабильная стенокардия чувствительная к медикаментозной терапии Нестабильная стенокардия нечувствительная к медикаментозной терапии

Воздержаться шунтирование Коронарное шунтирование ПМЖВ = Передняя межжелудочковая ветвь Ангиопластика или CASS = Coronary Artery Surgery Study

3. Вариантная стенокардия (Принцметала)

Это ишемический синдром, развивающийся в состоянии покоя вследствие элевации сегмента ST у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями (Tobin, Current Therapy 2014). Медикаментозная терапия заключается в назначении антагонистов кальция и нитратов (Tobin, Current Therapy 2014); бета-блокаторы противопоказаны, поскольку могут усугубить клиническую картину (Tobin, Current Therapy 2014). В отдельных случаях (обычно при поражении правой коронарной артерии) может быть целесообразным проведение ангиопластики с установкой стента (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Может быть связана с потреблением кокаина (см. гл. 90 пар. 28).

4. Синдром X

Наблюдается у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями, проявляется в виде приступов боли, которые могут длиться более 30 мин, отвечают на нитраты и вызваны стрессовыми ситуациями (Tobin, Current Therapy 2014). Часто встречается у женщин в период постменопаузы (Tobin, Current Therapy 2014). Обладает хорошим прогнозом (Tobin, Current Therapy 2014). Терапия: нитраты при острых болях и длительная терапия при стенокардии, уменьшение факторов риска, таких как гипертензия, курение, диабет, гиперлипидемия и стресс (Tobin, Current Therapy 2014).

266

25. СТЕНОКАРДИЯ

5. Вызванная декомпенсацией сердца или декубитальная стенокардия

Лечится при помощи диуретиков и ингибиторов АПФ. Дигиталис показан в случае сопутствующей кардиомегалии и/ или суправентрикулярной тахикардии. Его применение, в любом случае, не усугубляет рисков. В данных случаях разрешение клинических проявлений стенокардии совпадает с улучшением декомпенсации, а коронарография выявляет лишь незначительные стенозы.

10º положение Тренделенбурга, снижая венозный возврат, и, следовательно, работу сердца, может быть эффективным при ночной стенокардии. Стенокардия, вызванная пороками аортального клапана, регрессирует при замене клапана, а стенокардия, вызванная гипертрофическим субклапанным стенозом регрессирует при введении β-блокаторов или при проведении хирургической терапии (см. гл. 31 пар. 3).

26

ИНФАРКТ МИОКАРДА Для

подробного изучения White, Lancet 372, 570; 2008 В последние годы благодаря применению новых методов лечения смертность от инфаркта миокарда значительно снизилась - с 30-40% до периода отделений интенсивной кардиологии до 15-20% в отделениях интенсивной коронарной терапии и до 7-10% с технологиями реперфузионной терапии. Ранняя реперфузия, благодаря фибринолизу или ангиопластике, может снизить смертность до 1%. Табл. 26.0.1 Препараты, используемые при инфаркте миокарда Препараты

Время

Аспирин Тромболитики Бета-блокаторы Гепарин Дикумариновые ИАПФ Нитраты Ксилокаин

Показания

Немедленно Немедленно Немедленно Сразу после тромболиза. После 1-й недели С первой недели Переменная Немедленно

Магний Антагонисты Ca

Все Все, если не противопоказано Все, если не противопоказано Некоторые Передний ИМ Желудочковая дисфункция Стенокардия и/или декомпенсация Тахикардия / желудочковая фибрилляция Обычно не показан Обычно не показан

Табл. 26.0.2 Подозреваемый острый коронарный синдром (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) История + ЭКГ u Внутривенный

доступ мг уровне u контроль ЭКГ u ASA 325

u O2

2 литра в минуту 0,4 мг на сублингвальном u лабораторные исследования u Нитроглицерин

(10 минут)

Нет.

Синдром подтвержден или все еще подозревается? Да Бета-блокаторы в/в Гепарин Морфин в/в (4 мг), при необходимости повторить.

без подъема ST Острый коронарный синдром бпST

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

повышение тропонинов T и I? ДА Нет ИМБПST

Нестабильная стенокардия

STEMI

Немедленный прием 325 мг аспирина сублингвально или в форме жевательной резинки, которая абсорбируется слизистой оболочкой

268

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

щеки и обеспечивает быстрое всасывание, снижает смертность на 23% в течения месяца (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Wright, Current Therapy 2005). Прием аспирина продолжается постоянно; если аспирин противопоказан, можно использовать клопидогрель Плавикс. Поскольку 50-60% всех смертей происходят в течение первого часа из-за фибрилляции желудочков, в некоторых случаях также может оказаться полезным использование фибринолиза и дефибриллятора бригадами скорой помощи. Выбор лечения будет зависеть от времени, прошедшего с начала развития симптоматики, состояния сердечно-сосудистой системы, возраста пациента и т.д. Если причиной является употребление кокаина, см. гл. 90 п. 28.

1. ИНФАРКТ С И БЕЗ ПОДЪЕМА ST Подробнее O’Gara, Circulation 127: 529; 2013 Инфаркты миокарда могут быть связаны с повышением ST, по меньшей мере, на 1 мВ при периферических отведениях и / или, по меньшей мере, на 2 мВ у мужчин и 1,5 мВ у женщин в прекордиальных V2 или V3 отведениях, так называемые “STEMI” (инфаркт миокарда с подъемом ST) или без подъема, так называемый «не STEMI» (ИМбпST) (White, Lancet 372, 570; 2008). Эта терминология заменила терминологию инфаркта Q или не-Q (Райт, Current Therapy 2005) и имеет фундаментальное значение, поскольку она обусловливает терапию. При инфарктах с подъемом сегмента ST в 90% случаев наблюдается полная окклюзия артерии, в связи с чем требуется реперфузия либо с помощью так называемой первичной ангиопластики (предпочтительная и превосходящая эффективность) (Boateng, Current Therapy 2017), либо с помощью фибринолитиков. Поскольку последние не способны адекватно противодействовать активации тромбоцитов, они должны сочетаться с антиагрегантами (Mauri, Current Therapy 2005). В этих случаях сочетание клопидогрела с аспирином снижает смертность и улучшает “проходимость” сосудов (Sabatine, NEJM 352, 1179; 2005). У пациентов, перенесших тромболизис, особенно при использовании высоких доз, был полезен агрессивный подход с катетеризацией и возможной ангиопластикой в течение 24 часов (Aviles, Lancet 364, 1045; 2004), но не все специалисты с этим согласны (Nallamothv, NEJM 357 1631; 2007). Если симптомы развились в течение 12 часов до поступления, выполните коронарную ангиографию с возможной ЧКВ, если возможно в течение 120 минут, с фибринолизом (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Пациенты, которые не могут пройти реперфузионную терапию или у которых не выявлено окклюзий при коронарной ангиографии, должны получать медикаментозную терапию для вторичной профилактики инфаркта (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Инфаркты без подъема сегмента ST обычно имеют в своей основе неполную окклюзию и не должны лечиться реперфузией (фибринолитики или ангиопластика), но должны быть стабилизированы медикаментозной терапией (в течение 24-48 часов): антиагреганты, такие как аспирин, клопидогрел, но также у пациентов с наибольшим риском ингибиторы гликопротеинов IIb / IIIa, в частности тирофибан и эптифибатид предпочтительнее абциксимаба (Boateng, Current Therapy 2017), а также антитромботические средства, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины вплоть

269

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

до прямых ингибиторов тромбина и фондапаринукса, нитраты, β-адреноблокаторы, статины и другие препараты для контроля боли и стабильности гемодинамики, вплоть до таких мер защиты, как контрпульсация (Reeder, Current Therapy 2012). При отсутствии ответа на терапию, показана коронарография и возможно ангиопластика (Reeder, Current Therapy 2012). В этом случае сочетание с фибринолитиками увеличивает смертность (Wright, Current Therapy 2005). Все пациенты должны быть стратифицированы по степени риска (см. таблицу 26.1.4 “Оценка риска по шкале TIMI”). В случаях умеренно серьезного риска в течение 4-48 часов должна быть проведена коронарографии, остальные же пациенты могут быть обследованы с помощью функциональных тестов.

Tab. 26.1.1

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro

No

> 12h

≤ 12h

Sì

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico?

Sì

No Durata sintomi < 3h Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

> 3h

No

Trasferimento con PCI entro 60-90 min?

Sì

Sì

Fibrinolisi Fallita?

Sì

No

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

Sì

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

No

± stress imaging positivo

Sì

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.2

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**?

Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

No

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

No

Terapia medica

270 Tab. 26.1.3

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare

Tab. 26.1.4 Таблица 26.1.4 оценка рисков TIMI (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) ФАКТОРЫ РИСКА ДЛЯ NSTEMI u u

Возраст > 65 лет Наличие не менее 3 факторов риска развития ишемической болезни сердца u Стеноз коронарных артерий > 50%. u Отклонение ST на момент приема > 0,5 мм. u По меньшей мере два приступа стенокардии за последние 24 часа u Повышение уровня “сердечных” маркеров u Применение аспирина за предшествующие 7 дней

Баллы Сумма Смертность 1 1

1 2

4,7 8,3

1 1 1

3 4 5

13,2 19,9 26,2

1 1

7 6

40,9

Смертность колеблется от 4,7%, если оценка < 1, до 40%, если оценка равна 7. Факторы риска для STEMI Возраст > 75 лет Возраст 65-74 года Диабет или гипертония Систолическое давление < 100 мм рт.ст. Пульс > 100/мин. Класс Киллип II-IV Лечение через 4 часа Передний ОИМ или БЛНПГ Вес < 67 кг

Баллы Оценка Смертность 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Инфаркт правого желудочка (40% нижних инфарктов) обычно не вызывает гемодинамической дисфункции, но чаще встречаются брадикардии или AV-блокады, которые могут потребовать временной стимуляции предсердий и/или желудочков с поддержкой жидкостями и инотропами. Обычно улучшение наступает через 48-72 часа (Reeder, Current Therapy 2012).

1) Общий уход

Абсолютный постельный режим с приподнятой на 45° грудной клеткой; мониторинг и канюляция центральной вены.

XX Седативные средства бензодиазепинового ряда (см. главу 15).

XX Кислородная терапия: подача 2-4 л/мин может быть полезным и может привести к уменьшению диаметра инфаркта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Пациентам с шоком или отеком легких необходима интубация и вентиляционная поддержка (см. главу 36, п. 2).

XX Анальгетики (см. гл. 1). Обезболивание имеет большое значение. Морфин: (галеновый) препарат первого выбора (Wright, Current Therapy 2005). Дозировка: 2-4 мг внутривенно в течение 5 мин, с повтором через каждые 5-10 мин до разрешения боли.

XX

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

271

Предпочтительно избегать применения препарата, так как он может привести к повышению КФК и, таким образом, повлиять на интерпретацию значений ферментов, если определение специфичных маркеров недоступно. В дополнение к обезболивающему действию, он оказывает гемодинамическое воздействие снижая пред- и постнагрузку, поэтому необходимо проявлять осторожность при инфаркте правого желудочка (Wright, Current Therapy 2005). Если после введения морфина происходит падение артериального давления, подъем нижних конечностей пациента и введение жидкостей способствуют быстрому разрешению гипотензии. Нальбуфин 3-5 мг через каждые 3-5 минут до 50 мг. Меперидин и пентазоцин не рекомендуются из-за высокой распространенности побочных эффектов на гемодинамику. Нитроглицерин 0,4 мг сублингвальный или спрей, повторно каждые 5 минут максимум 3 приема, чтобы облегчить боль в груди. Противопоказания: одновременная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы и окислительно-азотной синтазы, гипотензия <90 мм рт.ст., тяжелая брадикардия FC <50 уд. в мин или инфаркт в области кровоснабжения правой коронарной артерии (Boateng, Current Therapy 2017). Если боль сохраняется более 24 часов, это указывает либо на расширение зоны инфаркта, либо на перикардит или легочный инфаркт.

2) Антиагреганты

Аспирин (см. гл. 10, п. 4) обладает той же эффективностью, что и фибринолитики, снижает смертность на 22%, поэтому его всегда следует применять на ранней стадии, как только выставлен диагноз (Reeder, Current Therapy 2012). Желательно жевать (полезно в жевательной форме) вместо глотания таблеток для более скорого достижения эффективных уровней в крови (Reeder, Current Therapy 2012). Аспирин следует назначать в дозировке 162-325 мг, а затем 75-162 мг / день при хронической терапии (Boateng, Current Therapy 2017). Это снижает смертность, а также основные сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и повторный инфаркт (Bybee, Current Rapy 2008). В острой фазе может сочетаться как с фибринолитической терапией, так и с ангиопластикой. При наличии противопоказаний, клопидогрель плавикс является жизнеспособной альтернативой (Reeder, Current Therapy 2012). Дозировка: нагрузочная 300-600 мг, затем 75 мг / день (Boateng, Current Therapy 2017). Не рекомендуется при планировании операции шунтирования, поскольку придется сделать паузу в 5-7 дней (Bybee, Current Therapy 2008). Оптимальная дозировка аспирина в сочетании с клопидогрелем составляет 80 мг / день (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сочетание двух препаратов демонстрирует лучшие результаты, чем один аспирин при NSTEMI (Reeder, Current Therapy 2012), где они сейчас являются первым выбором (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Комбинированное лечение должно продолжаться не менее 12 месяцев, после чего прием аспирина будет продолжаться неопределенно долго в сочетании с β-блокаторами, статинами и ингибиторами АПФ (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Ингибиторы протонной помпы могут в некоторых случаях влиять на клопидогрел (см. Главу 10 пар4) (Reeder, Current Therapy 2012). Празугрел Эффиент (см. гл.10, п. 4), одобренный по тем же показаниям, что и клопидогрел, не взаимодействует с ингибиторами протонной помпы (Med. Letter 1320; 2009), нагрузочная доза

272

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

60 мг, поддерживающая доза 10 мг / день (Boateng, Current Therapy 2017). Тикагрелор из класса циклопентилтриазолопиримидинов имеет аналогичные показания, с нагрузочной дозой 180 мг и последующей дозировкой 90 мг / 12 ч (Boateng, Current Therapy 2017). Гликопротеиновые ингибиторы IIb/IIIa полезны в случаях рефрактерной стенокардии и недоступности ангиопластики или у пациентов после ангиопластики, особенно при диабете, при подъеме ST в состоянии покоя или повышении тропонина и ФВ <40% (Wright, Current Therapy 2005). Тирофибан в дозах 0,4 г/кг/ мин в течение 30 мин, затем 0,1 г/кг/мин или 180 г/кг эптифибатида болюсом, затем перфузионно 1 г/кг в сочетании с гепарином увеличивают процент реперфузии (Wright, Current Therapy 2005) (полное лечение см. главу 10).

3) Гепарины, прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Х.

(см. главу 10). Гепарин эффективен 48-72 ч, если используются фибринолитики с коротким периодом полувыведения, такие как ретеплаза, альтеплаза или тенектеплаза или в сочетании с ангиопластикой. Дозировка: 60-100 ед/кг болюсно, затем 7-12 ед/кг/ч в течение 48 часов путем поддержания АПТТ между 50”-70” и контролем каждые 6-8 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Его применение особенно эффективно и длится дольше в случаях трансмурального переднего инфаркта, фракции выброса < 30%, что связано с внутриполостными тромбами в 30% случаев, или при мерцательной аритмии или предшествовавшей эмболии. В этих случаях многие авторы рекомендуют хроническое лечение дикумариновым рядом с МНО 2-3 в течение 3 месяцев (Reeder, Current Therapy 2012). Его не следует сочетать со стрептокиназой или APSAC (комплекс ацилированного плазминогена и стрептокиназы), поскольку он повышает риск кровотечения без улучшения результатов ( Wright, Current Therapy 2005).

Tab. 26.1.5

Casi in cui è utile l’Eparina

1) scompenso 2) infarto non-Q o angina residua 3) shock cardiogeno 4) pazienti trombolisati con rTPA o Reteplase

5) infarto anteriore esteso 6) trombosi venosa 7) pallone intraortico per contropulsazione 8) fibrillazione atriale specie se associata a ridotta frazione di eiezione

Гепарины с низким молекулярным весом превосходят пациентов с нестабильной стенокардией повышенного риска, а при NSTEMI некоторые интервенционисты предпочитают их перед ПЦР, но не рекомендуются в сочетании с тромболитикой, почечной недостаточностью и болезненным ожирением (Bybee, Current Therapy 2008) (Peters, BMJ334, 1265; 2007). Низкомолекулярные гепарины предпочтительнее у пациентов высокого риска с нестабильной стенокардией, а при NSTEMI некоторые интервенционисты предпочитают их перед ЧКВ, но их не рекомендуют в сочетании с тромболитиками, при почечной недостаточности и патологическом ожирении (Bybee, Current Therapy 2008) (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). По мнению некоторых авторов, преимущество эноксапарина в дозе 30 мг в/в болюсно, а затем в дозе 1 мг / кг / 12 ч п/к или в/в при NSTEMI настолько скромно, что из-за плохой управляемости в случае ЧКВ они предпочитают нефракционированный гепарин.

273

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

Бивалирудин, применяемый в дозах 0,75 мг / кг в / в в качестве индикативной дозы с последующим введением 1,75 мг / кг / час в течение 4 часов, демонстрирует снижение кровотечения более чем на 47% по сравнению с нефракционированным гепарином или с сочетанием эноксапарина и ингибиторов IIb / IIIa при синдромах NSTEMI умеренного или высокого риска (White, Lancet 372, 570; 2008) и предпочтительнее в случаях ЧКВ (Boateng, Current Therapy 2017). Фондапаринукс снижает смертность в течение 30 дней или развитие инфаркта миокарда у пациентов, подвергшихся фибринолизу, в то время как в случае ЧКВ нет никакой пользы (White, Lancet 372, 570; 2008).

Tab. 26.1.6

Антитромботическая терапия (White, Lancet 372, 570; 2008) Нефракцион­ ированный гепарин

ИМСПST Фибринолиз

Можно использовать

Эноксапарин Фондапаринукс Бивалирудин

Крайне желательно

Без фибринолиза Первичное ЧКВ ИМБПST Раннее инвазивное лечение (<12 ч) Раннее инвазивное лечение (<12-48 ч) Консервативное лечение Повышенный риск кровотечения Почечная дисфункция* Тромбоцитопения

Крайне желательно Крайне желательно

Можно использовать

Крайне желательно

Можно использовать Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Можно использовать Желательно

Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно

* Фондапаринукс и бивалирудин могут применяться без коррекции дозы, если клиренс креатинина> 30 мл / мин. Эноксапарин следует скорректировать до 1 мг / кг / день подкожно, если клиренс креатинина <60 мл / мин, и не следует использовать, если <30 мл / мин.

4) Фибринолитики

Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют фибринолиз при отсутствии противопоказаний у пациентов с ИМспST в больницах, не оборудованных для проведения ангиопластики, если время, необходимое для транспортировки в лечебные учреждения, оборудованные для ЧКВ, превышает 120 минут; в этом случае фибринолиз должен проводиться в течение 30 минут после прибытия в больницу (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). Фибринолитики показаны в качестве альтернативы ангиопластике при инфарктах с «подъемом ST» у пациентов в возрасте <75 лет в течение 3–6 часов от начала приступа, если нет противопоказаний (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). По истечении шестого часа тромболитическая терапия может быть полезна в случае «оглушенного» миокарда, еще не некротического и, следовательно, подлежащего восстановлению. Они бесполезны после 12 часов (Reeder, Current Therapy 2012), хотя в некоторых случаях их польза была продемонстрирована при использовании вплоть до 12 часов при снижении смертности на 10%, особенно если повышение ST продолжается (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005 ).

274

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

При инфарктах без подъема ST риск перевешивает преимущества (Масси, Current Med. Diag. Treat. 2005), если это не истинный задний инфаркт

(Mauri, Current Therapy 2004).

Обычно сочетаются с аспирином и гепарином для снижения риска повторной окклюзии (Райт, Current Therapy 2005). Своевременная тромболитическая терапия возможна по логистическим причинам только в 30% случаев, даже если из оставшихся 70% только 20% имеют противопоказания. Пациенты, уже перенесшие операцию, обычно не получают фибринолитического лечения. Для фибринолиза могут использоваться различные фибринолитики (см. ниже; полное лечение и противопоказания - см. главу 10). Учитывая, что эффективность пропорциональна раннему началу лечения, было предложено начинать терапию до прибытия в клинику (White Lance, 372, 570; 2008). Они снизили смертность в течение 6 часов на 25%, а при введении в течение первого часа - на 50% (Massie, Current Med. Diag. Treat.

2005). Различия в эффективности больше связаны со временем введения, чем с типом фибринолитика (White, Lancet 372, 570; 2008), хотя некоторые работы показали лучшие результаты с использованием активатора плазминогена, связанные, однако, с значительным увеличением кровоизлияния в мозг, особенно у пациентов > 75 лет. Это лечение дороже, и его использование зарезер- Табл. 26.1.7 Показания к фибринолизу вировано для отдельных u Боль в груди, ишемия менее 12 часов. случаев. u Подъем ST (> 1 мВ) в двух соседних отведениях Положительные резуль Впервые выявленная БЛНПГ таты получены в 80% u u Подъем ST > 2 мВ только в V1 и V2 случаев, из которых 10-20% u Задний инфаркт миокарда с нарушением подвижности задней стенки левогожелудочка требуют срочного или экстренного вмешательства. u Низкий риск кровотечения После фибринолиза при сохранении симптоматики следует выполнить коронарную ангиографию для решения вопроса возможной ангиопластики или хирургического вмешательства. Ретеплаза получает больший процент реканализации, но не изменяет смертность до 30 дней. Табл. 26.1.8

Противопоказания к фибринолитикам Абсолютные

Относительные

- Активное кровотечение - Предшествовавшее внутричерепное кровотечение <1 год или опухоли мозга - Недавние большие операции (менее 6 недель) или травма (менее 2 недель) - Недавняя сосудистая пункция в месте, где компрессия сосуда невозможна (<2 недель) - Подозрения на диссекцию аорты

- Активная язва желудка или кишечное кровотечение (<4 недель) - Тяжелая неконтролируемая гипертензия (>180/110 мм рт.ст.)

- Предшествующий негеморрагический инсульт.

- Массаж сердца > 10 мин - Беременность - Геморрагический диатез или МНО >2

Тенектеплаза имеет эффективность, сопоставимую с альтеплазой, но более низкая частота мозговых кровотечений и более простой метод введения делают ее применение предпочтительным (Prasad, Current

Therapy 2003).

Значительные кровотечения возникают у 0,5-5% пациентов, среди которых наиболее серьезными являются церебральные с такими факторами риска, как возраст > 65 лет, гипертонический статус при поступлении, пониженная (< 70 кг) масса тела и использование

275

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

фибрин-специфических фибринолитиков, таких как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза, которые обычно действуют быстрее и эффективнее (Wright, Current Therapy 2005) (Massie, Current Therapy 2005) (Massie). Табл. 26.1.9

Сравнение основных фибринолитиков (Reeder, Current Therapy 2012) Селективность Системный к фибрину литический эффект

Дозировка Выведение Примечания (мин)

Стрептокиназа

0

++++

1500000/ч

23

Экономичен антигенный

Урокиназа

0

+++

4400 Ед/кг+ 4400 Ед/кг/ч

16

Дорогостоящий неантигенный

Альтеплаза (tPA)

+++

+

15 мг+0,75 мг/кг + 0,50 мг/кг

4-6

Дорогостоящий неантигенный

+

++++

30 Ед болюсно

90

Инфузия необязательна

++

+

10 мг+10 мг

18

Дорогостоящий неантигенный

++++

+

0,5 мг/кг

20

Дорогостоящий неантигенный

APSAC (ацилстрепт­ окиназный комплекс) Ретеплаза (rPA) Тенектеплаза (TNKаза)

5) Ангиопластика (КАП, ЧКВ)

Он является первым выбором и должен применяться у всех соответствующих критериям пациентов с ИППП с симптомами <12 ч (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Он может давать лучшие результаты, чем фибринолиз, при условии, что он выполняется опытным персоналом и не приводит к потере времени. Теримн “door-to-balloon” англо-саксонских авторов должна быть < 90 мин. Преимущество PCI перед фибринолизом зависит от эффективной и действенной клинико-организационной системы, которая может позволить реперфузию в достаточно короткие сроки (White, Lancet 372, 570; 2008). Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют транспортировку в больницу, оборудованную для проведения первичной ангиопластики у пациентов с ИППП не позднее чем через 90 минут(O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Переезд в больницу, оборудованную для проведения ангиопластики, из первоначального не оборудованного помещения рекомендуется, если время “door-to-balloon” не превышает 120 минут (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Это процедура первого выбора; и ее следует применять у всех пациентов с ИМспST, подходящих для данной процедуры и с развитием симптомов <12 часов (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Может иметь лучшие результаты по сравнению с фибринолизом, если проводится опытным персоналом и не требует затрат времени. Так называемое время «от двери до баллона» (“door-to-balloon”) должно быть <90 мин. Преимущество ЧКВ по сравнению с фибринолизом зависит от эффективной и действенной клинико-организационной системы, которая может обеспечить проведение реперфузии в подходящее время (White, Lancet 372, 570; 2008). Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют

276

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

доставлять в больницу, оборудованную для проведения первичной ангиопластики, пациентов с ИМспST не позднее, чем через 90 минут (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Рекомендуется перевод в больницу, оборудованную для проведения ангиопластики из необорудованной клиники, если время «дверь-баллон» составляет в пределах 120 минут (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Теоретически не имеет противопоказаний, кроме аллергии на гепарин, более безопасен и эффективен, чем фибринолиз. Коронарография и, возможно, ЧКВ также рекомендуется при ИМбпST у пациентов высокого риска (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Особенно полезно при перенесенных инфарктах и/или при гемодинамических нарушениях. В случае реинфаркта после фибринолиза ЧКВ предпочтительнее вновь проводимого фибринолиза (White, Lancet372, 570; 2008). ЧКВ после фибринолиза, без признаков неудачной реперфузии и облегченное ЧКВ, не показало никаких преимуществ (White, Lancet 372, 570; 2008). Медикаментозное лечение рекомендуется пациентам с бессимптомной окклюзией через 24 часа после появления симптомов (White, Lancet372, 570; 2008). Если требуется не кардиохирургическая операция, рекомендуется отложить операцию на 4-6 недель в случае лекарственно-покрытых стентов и на 6-12 месяцев в случае непокрытых стентов (Crudem, BMJ 337, a2074; 2008). Табл. 26.1.10

Показания к проведению ангиопластики

A) Первичная u противопоказания к фибринолитикам u ОИМ во время катетеризации u ОИМ с шоком u в течение 1-го часа, при наличии опытного персонала. u Пациент в группе риска (>75 лет, передний ОИМ, предшествовавший ОИМ, сниженная фракция выброса, тахикардия и рецидивы) TIMI Риск > 5 или класс Killip III и IV u молодые пациенты B) После фибринолиза u при неэффективности (спасительное ЧКВ) u рецидив u резидуальный стеноз (спорно)

6) Бета-блокаторы

При отсутствии противопоказаний их рекомендуют всем пациентам, поскольку их преимущество заключается в снижении смертности и диаметра зоны инфаркта, а также в снижении риска возникновения предсердных и желудочковых аритмий и механических осложнений, таких как разрыв сердца (Reeder, Current The- rapy 2012). Метопролол или Атенолол 5 мг в/в / 3-5 минут, доводя частоту СС до <70 ударов в минуту и поддерживая адекватное давление (Boateng, Current Therapy 2017). После этого следует продолжить прием метопролола в дозе 50 мг / 6 часов в течение 24 часов, а на следующий день 100 мг / 12 часов (Boeteng, Current Therapy 2017). Некоторые предпочитают метопролол из-за его короткого периода полувыведения (Bybee, Current Therapy 2008). Внутривенный путь введения должен оставаться в резерве для отдельных случаев, на самом деле, при наджелудочковых аритмиях рутинное использование β-блокаторов в/в дало худшие результаты (Bybee, Current Therapy 2008).

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

277

Их следует назначать всем, если нет противопоказаний, и продолжать прием после выписки на неопределенный срок (Bybee, Current Therapy 2008). В 50% случаев они противопоказаны при брадикардии, декомпенсации, нарушениях проводимости, бронхоспазме и т.д. (см. главу 7). Иногда также полезны при низкой фракции выброса, особенно препараты длительного действия, такие как карведилол, бисопролол и метопролол сукцинат (White, Lancet 372, 570; 2008) (см. гл. 31 п.1).

7) Нитраты

В дофибринолитическую эру использование нитратов в/в перганита 5-10 γ / мин в течение 48-72 ч уменьшало смертность и распространенность инфаркта. Сегодня они показаны в течение 24-48 ч только при наличии персистирующей стенокардии, гипертензии или дисфункции левого желудочка, в остальном малонеэффективны (Boateng, Current Therapy 2017). Требуется контроль артериального давления, фактически может вызвать гипотензию в случае правого инфаркта, особенно в дозировке > 10 γ / мин. Не следует назначать пациентам, которые принимали виагру или другие ингибиторы фосфодиэстеразы в течение предыдущих 24 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Польза хронической терапии не доказана, если только не связана со стенокардией или декомпенсацией.

8) Ингибиторы АПФ и АРБ

Полезным является их раннее применение в течение 24 часов после появления симптомов, особенно при передних инфарктах при сниженной фракции выброса или сопутствующем диабете (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 32). Рекомендуется назначать их всегда и, проанализировав функцию сердца, при необходимости отменять. Противопоказания: непереносимость, гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт.ст.), шок, двусторонний стеноз почечных артерий, почечная дисфункция, связанная с ингибиторами АПФ (Reeder, Current Therapy 2012). В случае непереносимости, АРБ (Reeder, Current Therapy 2012).

9) Антагонисты кальция

Обычно они не показаны, потому что их применение в острой фазе инфаркта не дало ожидаемого улучшения (Boateng, Current Therapy 2017). Полезны при непереносимости бета-блокаторов (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Реполяризующие растворы

Классический раствор Соди-Паллареса (30% глюкозата + KCl 80 мЭкв/л + инсулин 30 Ед/л); многие авторы выступают против его введения из-за риска гипергликемии и перегрузки объемом. Также предлагается сульфат магния, который будет оказывать сосудорасширяющее, антиагрегационное и антиаритмическое действие, в дозах 8 ммоль в течение 5 минут, а затем 65 ммоль в течение 24 часов. Это позволило бы снизить смертность в группах риска, которые не проходят фибринолиз, но с этим методом согласны не все авторы (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

11) Антиаритмические препараты

Обычно аритмия со смертельным исходом возникает в первые 48 часов. Мониторинг сердечной деятельности и лечение

278

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

фибрилляции желудочков остаются наиболее эффективными вмешательствами для продления жизни (Nallamothu, Esent. Diag. & Treat. 2002). Профилактическое использование 300 мг лидокаина в/м в дельтовидную мышцу больше не рекомендуется. Лидокаин используется только в случае желудочковых тахикардий или после реанимации по поводу фибрилляции желудочков. Амиодарон безопасен и может применяться при симптоматической желудочковой аритмии (Reeder, Current Therapy 2012).

12) H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы

Для профилактики стрессовых язв (см. главу 41) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13) HMG коэнзим А редуктаза или статины

Полезны для вторичной профилактики, в том числе у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 69, пункт 4). Они снижают рецидив ишемии и инфаркта даже в острой фазе (в течение 96 часов) коронарного синдрома (Reeder, Current Therapy 2012). Полезен аторвастатин в высоких дозах (80 мг/сутки) для снижения ЛПНП до значений < 85 мг/дл и предпочтительно поддержания на уровне около 60 мг/ дл (Reeder, Current Therapy 2012).

14) Хирургическое лечение

Показано в случае

осложнений, таких, как разрыв сердца, разрыв папиллярных мышц, разрыв межжелудочковой перегородки.

XX Гемодинамически значимая резидуальная ишемия XX Развивающийся острый ИМ (спорный вопрос) XX

2. ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Лихорадка: жаропонижающие средства (см. главу 2) во избежание тахикардии и увеличения объема работы миокарда.

2. Гипертония: во многих случаях она проходит в течение нескольких часов без терапии, за счет седативных средств, постельного режима и обезболивания. В случаях с очень высокими значениями АД или в отсутствие спонтанной нормализации, следует использовать нитраты или блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы и/или фуросемид и/или нитропруссид.

3. Устойчивость боли: в тех случаях, когда боль сохраняется несмотря на повторное введение морфина и подачу кислорода, применение аминофиллина, используются нитраты, антагонисты кальция или β-блокаторы; последние используются при условии непрерывного мониторинга сердечного выброса, легочного капиллярного давления с помощью катетера Свана-Ганца (см. гл. 91, пар.

3) и отсутствии дисфункции левого желудочка. Бета-блокаторы, в дополнение к уменьшению боли, снижают частоту желудочковых аритмий, расширение зоны инфаркта и полезны в случаях тахикардии, гипертонии и высокого диапазона (см. Выше). Если ответа на терапию нет, показана коронарная ангиография для возможной ангиопластики или шунтирования.

4. Аритмии: (см. гл. 30) XX Синусовая брадикардия. Обычно доброкачественная, развивается в 25% случаев (чаще при задне-нижних инфарктах). Требует

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

279

лечения только в случае гипотензии, декомпенсации и желудочковой аритмии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Атропин 0,5 мг в/в, можно повторить через 10 минут. Стимуляция эндо-полостным электродом требуется редко.

XX Синусовая тахикардия (присутствует в 30% случаев). Обычно не требует лечения (см. главу 30). Контроль электролиты и при необходимости назначение бета-блокаторов. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

XX Пароксизмальная предсердная тахикардия. Массаж каротидного синуса и, если нет ответа, кардиоверсия. Аденозин по выбору. Также эффективны верапамил и бета-блокаторы, в качестве альтернативы при декомпенсации - дигиталис. Вазоконстрикторы, маневр Вальсалвы и эдрофоний противопоказаны, так как могут вызвать гипотензию, повышение нагрузки на сердце и потребление кислорода.

XX Предсердные экстрасистолы, трепетание и мерцательная аритмия (15% случаев) (см. гл. 30). Гепарин, электрическая кардиоверсия при ишемии или гемодинамических нарушениях, бета-блокаторы и дигоксин для контроля ЧСС у бессимптомных пациентов. Соталол или амиодарон при рецидивах (Reeder, Current Therapy 2012).

XX Желудочковая экстрасистолия. Бета-блокаторы, коррекция электролитов; антиаритмические препараты не показаны.

XX Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. АЛС в случае шока, в противном случае лидокаин или амиодарон. Лечение любой ишемии и/или сердечной недостаточности. Корректировать электролиты, рассмотреть реваскуляризацию. Если прошло 24 часа после инфаркта, рассмотреть возможность электрофизиологического исследования и имплантации дефибриллятора (Reeder, Current Therapy 2012).

XX Пируэтная тахикардия. АЛС в случае шока, коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, рассмотреть возможность временной стимуляции при брадикардии или фенитоин в/в (Reeder, Current Therapy 2012).

XX АВ-блокада. Нижний инфаркт: встречается в 30% случаев, обычно является обратимой и не требует постоянного кардиостимулятора. Похоже, больше связана с изменениями в метаболизме аденозина, чем с инфарктом в области АВ-узла. Полезны аминофиллин, а также осторожное использование атропина (Del Negro, Current Therapy 2008). Передний инфаркт: редко, причина кроется в некрозе проксимального пучка, выходящего из пучка Гиса. Не является полностью обратимой и даже при разрешении АВ-блокады может проявляться как бифасцикулярная блокада или блокада левой ножки, с развитием идиовентрикулярного ритма (<35 уд./мин). При первых изменениях проводимости на кардиостимуляторе появляется сообщение, по крайней мере временное, до того, как разовьется АВ-блокада. Препараты с положительным хронотропным действием не эффективны. При нестабильных инфарктах допамин, изопротеренол и адреналин могут вызвать опасные тахикардии, а антиаритмические средства для подавления потенциальных желудочковых аритмий, такие как лидокаин и амиодарон, , могут усугубить AV-блокаду и должны применяться только после имплантации хотя бы одного временного трансвенозного кардиостимулятора (Del Negro, Current 2008).

XX Блокада второй степени типа Мобитц 1. Обратите внимание на препараты, блокирующие AV-узел, и избегайте их применения.

280

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

Блокада второй степени типа Мобитц 2. Наблюдение при отсутствии симптоматики; временная стимуляция при симптомном течении после нижнего инфаркта. (Reeder, Current Therapy 2012). zz Блокада третьей степени. Временная ± постоянная кардиостимуляция при переднем инфаркте (Reeder, Current Therapy 2012).

XX

Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Табл. 26.2.2 Клинический статус

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Диагностическое и терапевтическое вмешательство после инфаркта Смертность в течение 1 года

Исследованияа

Терапия

Нормальный стресс-тест (55% выживших)

2%

Велоэргометр

Ничего или медицинской терапии.

Нестабильная стенокардия или выраженная ишемия или стресс-тест (25% выживших)

6%

Сцинтиграфия и коронарография

Бета-блокаторы ЧКВ Хирургическое лечение

Декомпенсация или фракция выброса < 30% (20% выживших)

25%

Амбулаторный контроль

Дигиталис-диуретикисосудорасширяющиеантиаритмические Хирургия в отдельных случаях

5. Кардиогенный шок: (см. п. 2 гл. 28) развивается в 7% случаев, смертность более 80%, может быть снижена до 50% благодаря первичной ангиопластике, которая вместе с аортальной контрпульсацией представляет собой процедуру выбора (Reeder, Current Therapy 2012).

6. Острый отек легких: (см. главу 27).

7. Синдром Дреслера: сегодня, благодаря методам реперфузии, встречается значительно реже. Противовоспалительные препараты типа аспирина, а в наиболее сложных случаях - кортизон (см. гл. 31 пар. 2). Избегайте антикоагулянтов.

8. Синдром плечо-рука: (в настоящее время возникает редко из-за ранней мобилизации) аспирин, кортизоновые препараты и физиотерапия.

9. Разрыв межжелудочковой перегородки (0,5-2%), разрыв сердца, разрыв папиллярной мышцы, разрыв сухожильных

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

281

хорд (1-2%): хирургическая коррекция в сочетании с контрпульсацией является терапией выбора. При наличии шока смертность при медикаментозной терапии составляет 70% в течение 24 часов и 90% в течение 2 недель. При постинфарктных внутрижелудочковых дефектах применение контрпульсации (см. гл. 28) в сочетании с хирургическим вмешательством позволило снизить смертность с 85% до 50%.

10. Аневризма левого желудочка: лечение декомпенсации (см. п. 1 гл. 31) и дихумаринов. Хирургическое лечение при эмболии, жизнеугрожающей желудочковой аритмии, рефрактерной декомпенсации и стенокардией.

11. Периферические эмболии: (см. гл. 33 п. 3).

12. Легочная эмболия: (см. главу 37).

13. Постинфарктная стенокардия: медикаментозная терапия или реваскуляризация 14. Расширение зоны инфаркта: срочная коронарография и реваскуляризация.

15. Митральная недостаточность: лечение ишемии, ингибиторы АПФ, реваскуляризация ± пластика митрального клапана.

3. РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСЛЕ ИНФАРКТА Подробнее

Ades, NEJM 892, 345; 2001

Питание

1-24-й час: ничего перорально, только внутривенные растворы.

24-72 часа: если пациент стабилен, нет боли, декомпенсации, шока или аритмии, пациент начинает с жидкой, а затем полужидкой пищи, с низким содержанием солей, жиров и сахаров, легко усваиваемой и “низкоотходной”, чтобы уменьшить количество дефекаций, которые представляют собой чрезмерную нагрузку для этих пациентов (полезным может быть использование слабительных средств см. главу 40). Избегайте слишком горячих или слишком холодных продуктов. Предпочтительным источником белка являются птица и рыба, избегайте ненасыщенных жиров и холестерина (цельного молока, мороженого, сыра, масла, яиц, красного мяса). 1 200-1 500 Ккал, Табл. 26.3.1 Протокол Ньютона Уровень 1: постельный режим; может есть сам; может сидеть в удобной позе; каждые 2 часа (в течение дня) глубокие дыхательные упражнения; личная гигиена: может мыть руки и лицо самостоятельно; чистить зубы; расчесываться, бриться, наносить макияж; пассивные движения рук и ног. Уровень 2: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 2 раза в день и 2 раза в день делать активные движения руками и ногами. Уровень 3: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 3 раза в день, есть сидя на стуле. Уровень 4: вышеперечисленное, плюс ходить l00 метров за 3 мин 2 раза в день, упражнения: поворачивать туловище и наклоняться в стороны 3 раза. Уровень 5: вышеперечисленное, плюс одеваться самостоятельно, сидеть на стуле 30-60 мин 2-3 раза в день, движения туловища 5 раз в день, ходить 200 метров за 6 мин 2 раза в день, ходить, когда хочется. Уровень 6: вышеперечисленное, плюс движения туловища l0 раз и ходить 400 метров за 10 минут. Уровень 7: вышеперечисленное, плюс движения туловища 15 раз и ходить 400 метров за 10 мин 2 раза в день, подниматься и спускаться по лестнице.

282

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

разделенные на небольшие порции, для снижения увеличения сердечного выброса и постпрандиального потребления кислорода.

Реабилитация моторики

Если инфаркт не является осложненным, пациент может сидеть в кресле после 24-48 часов и начинать ходить в течение 24-72 часов. Когда пациент способен выполнять все действия на определенном уровне (см. табл. 26.3.1), не страдая от таких состояний, как тахикардия (увеличение ЧСС > 20 уд/мин) и изменения артериального давления (увеличение > 20-30 мм рт.ст.), он может перейти на следующий уровень. Когда пациент находится на уровне 6, полезно провести низкоуровневое стресс-тестирование, например, пройти 3 минуты на скорости 2,5 км/ч, затем 3 минуты на скорости 2,5 км/ч с подъемом на 10°, затем 3 минуты на скорости 5 км/ч с подъемом на 10°. Тест заканчивается через 9 минут или когда появляются признаки или симптомы ишемии или ЧСС более 120 уд/мин. В течение первых 3 месяцев рекомендуется выполнять упражнения постепенно, контролируя частоту сердечных сокращений. После этого физическая активность может быть более значительной: не менее 20 мин. 3 раза в неделю, достигая 85% от теоретической ЧСС. Стресс-тестирование рекомендуется проводить ежегодно, а лучше раз в 6 месяцев, в случае положительного результата - коронарография. Обычно пациент с неосложненным инфарктом может водить машину через 1-2 недели и вернуться к работе через 3-4 недели (Reeder, Current Therapy 2012).

Фармакологическое лечение

1) С помощью обычного стресс-теста Годовая смертность составляет 2%. Важно изменить такие факторы риска (см. главу 25), как: курение, отказ от которого снижает риск смерти и реинфаркта на 20-30% и задерживает повторное появление стенокардии; после 3 лет отказа от курения риск снижается до уровня некурящих; гипертония (см. гл. 32); дислипидемия (см. гл. 69); эндокринопатия (см. гл. 68); ожирение (см. гл. 70).

2) У пациентов, подверженных наибольшему риску (резидуальная стенокардия, положительный стресс-тест, гипертония и злокачественные аритмии), назначается коронарографическое обследование и терапевтическое вмешательство. zz Антиаритмические средства Не показаны бессимптомным или малосимптомным пациентов (Wright, Current Therapy 2005). Применение энкаинида, морицизина и флекаинида у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией связано с повышенной смертностью. Возможно, полезны амиодарон и в некоторых случаях имплантируемый дефибриллятор (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005) (The Med. Letter 1144; 2003). Их применение требуется у 20% пациентов. Хотя однозначного согласия нет, можно сказать, что рекомендуется профилактическая антиаритмическая терапия: XX всегда, у пациентов с устойчивой фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией; XX всегда в течение 12 месяцев, у пациентов с желудочковыми эктопическими комплексами (ЖЭК) и повторяющимися ЖЭК (10-20% случаев); XX всегда в течение 6 месяцев, с ЖЭК 4-9/ ч, фракцией выброса (ФВ) < 40%, при сопутствующем удлинении QT или поздними желудочковыми потенциалами;

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

283

всегда в течение 12 месяцев, если ЖЭК < 10/ч, ФВ < 40% или удлиненном QT длиной или с парами > 10/h или с ранними парами (R-R < 450 мс) или эпизодами желудочковой тахикардии с более чем 5 ударами. Были предложены различные методы лечения, но результаты, опубликованные до сих пор, не являются достаточно убедительными для того, чтобы можно было рекомендовать определенный метод лечения. zz Антиагреганты Аспирин 100 мг/сутки снижает частоту реинфаркта и смертность на 25% (Massie, Current Med. Diag. Treat.

2005), предпочтительно применение до конца жизни в сочетании с клопидогрелем в течение 3-12 месяцев (White Lancet 372, 570; 2008). В случае имплантации лекарственно-покрытых коронарных стентов прием клопидогреля следует продолжать в течение по крайней мере 12 месяцев из-за риска острого тромбоза стента, тогда как для непокрытых стентов по меньшей мере 1 месяц, а в идеале в течение 12 месяцев (Chua, BMJ 338, 1180; 2009). zz Дикумарины Эффективность аналогична эффективности антиагрегантов, но с большими осложнениями. Полезны в течение 3 месяцев при распространенных переднебоковых инфарктах в сочетании с аспирином. Хроническое лечение дикумаринами рекомендуется в случае фибрилляции предсердий и/или аневризмы левого желудочка, декомпенсации и при непереносимости аспирина и клопидогреля с МНО от 2 до 3 (Moran, Current Therapy 2009). zz Бета-блокаторы Для эквивалентных дозировок были предложены различные схемы, без существенных различий между различными типами. По мнению некоторых авторов, они показаны только пациентам с высоким риском или с осложнениями, другие рекомендуют их при условии отсутствия противопоказаний (Massie, Current Med. Diag.

Treat. 2005). Они снижают частоту повторного инфаркта и смертность в первый год жизни на 20-30% (Prasad, Current Therapy 2003). zz Дигиталисные препараты Их использование должно ограничиваться случаями с конкретными показаниями; при приеме некоторых из них сообщается о более высокой смертности среди пациентов, получающих лечение. zz Антагонисты кальция Верапамил, нифедипин и дилтиазем не показали эффективности (Prasad, Current Therapy 2003) В отдельных случаях с хорошей сократимостью миокарда могут быть полезны препараты, не вызывающие тахикардию, такие как дилтиазем и верапамил (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) или амлодипин (Bartolet, Current Therapy 2001). zz Ингибиторы АПФ Полезны для снижения смертности на 20-25% и реинфаркта, особенно в случаях с симптоматической или бессимптомной дисфункцией левого желудочка, но с массой выброса < 40% (см. кап 32 п.3). Более свежие данные показывают их полезность и для пациентов с нормальной фракцией выброса, менее полезны для пациентов с низким риском (Granger, Current Med. Diag. Treatment. 2006). При их непереносимости могут быть полезны БРА (White Lancet 372, 570; 2008) . При отсутствии почечной дисфункции или гиперкалиемии пациентам после инфаркта с ФВ<40% или при сердечной недостаточности следует применять антагонисты альдостерона (White Lancet 372, 570; 2008).

XX

284

26. ИНФАРКТ МИОКАРДА

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см. выше). Жиры ω-3, такие как докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты, снижают риск рецидивов и смерти (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Рекомендуемая дозировка 800-1000 мг/день(Lavie, JACC 54, 585; 2009) (см. главу 69). zz Хирургическое лечение (см. главу 25).

3) При декомпенсации или фракции выброса ниже 30% (годовая смертность более 25%): медикаментозная терапия с помощью дигиталиса, мочегонных и сосудорасширяющих средств, возможно, в сочетании с противоаритмическими средствами (см. главу 31, п. 1). Можно рассмотреть профилактическую имплантацию дефибриллятора (White Lancet 372, 570; 2008), если тахикардия и фибрилляция желудочков связаны или индуцируются при электрофизиологическом исследовании или в случае высокого риска индуцируемой ишемии (Reeder, Current Therapy 2012). Если фракция выброса составляет от 30 до 40%, то следует использовать холтер в течение 48 часов для контроля возможной неустойчивой желудочковой тахикардии. Хирургическая терапия остается в резерве для лечения отдельных случаев, таких как аневризма левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, постишемическая митральная недостаточность. zz zz

ОСТРЫЙ ОТЕК ЛЁГКИХ В работе, ожидается в ближайшее время

27

28

ШОК В работе, ожидается в ближайшее время

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЭНДОКАРДИТ В работе, ожидается в ближайшее время

29

АРИТМИИ В работе, ожидается в ближайшее время

30

РАЗЛИЧНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

31

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

32

ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДОВ В работе, ожидается в ближайшее время

33

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) В работе, ожидается в ближайшее время

34

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА В работе, ожидается в ближайшее время

35

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА В работе, ожидается в ближайшее время

36

ЛЕГОЧНАЯ ЭМБОЛИЯ И ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН В работе, ожидается в ближайшее время

37

МУКОВИСЦИДОЗ ИЛИ КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ В работе, ожидается в ближайшее время

38

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В работе, ожидается в ближайшее время

39

ЗАПОР И ДИАРЕЯ В работе, ожидается в ближайшее время

40

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ В работе, ожидается в ближайшее время

41

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ В работе, ожидается в ближайшее время

42

БОЛЕЗНЬ КРОНА В работе, ожидается в ближайшее время

43

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В работе, ожидается в ближайшее время

44

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ В работе, ожидается в ближайшее время

45

ПАНКРЕАТИТ В работе, ожидается в ближайшее время

46

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В работе, ожидается в ближайшее время

47

АНЕМИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

48

ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВИ В работе, ожидается в ближайшее время

49

НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ МИЕЛОЛИМФОПАТИИ В работе, ожидается в ближайшее время

50

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ И ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ

В работе, ожидается в ближайшее время

51

ГЛОМЕРУЛОПАТИИ В работе, ожидается в ближайшее время

52

ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В работе, ожидается в ближайшее время

53

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В работе, ожидается в ближайшее время

54

МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ В работе, ожидается в ближайшее время

55

РАЗЛИЧНЫЕ УРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

56

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРОСТАТЫ В работе, ожидается в ближайшее время

57

РИККЕТСИОЗЫ И ХЛАМИДИОЗЫ В работе, ожидается в ближайшее время

58

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ В работе, ожидается в ближайшее время

59

МИКОЗЫ В работе, ожидается в ближайшее время

60

ПРОТОЗОЙНЫЕ ИНФЕКЦИИ В работе, ожидается в ближайшее время

61

ГЕЛЬМИНТОЗЫ В работе, ожидается в ближайшее время

62

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРЕДАЮЩИЕСЯ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ В работе, ожидается в ближайшее время

63

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ В работе, ожидается в ближайшее время

64

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В работе, ожидается в ближайшее время

65

ДИАБЕТ В работе, ожидается в ближайшее время

66

ЗАБОЛЕВГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА В работе, ожидается в ближайшее время

67

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

68

ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

69

ОЖИРЕНИЕ Подробнее

70

Logue, BMJ 340, 154; Kipping 2010, BMJ 337, a1848;

2008 Симпсон, MMJ 343, 2042; 2011

Генетический фактор поставAspetti Clinici 70.0.1 лен на карту В 40-70% случаев ожирение обусловлено WHO http://com4pub.com/qr/?id=445 генетическими факторами. ΑльфаNHS http://com4pub.com/qr/?id=446 м е л а н о ц и т с т и м ул и р у ю щ и й гормон меланоцитов (α MSH) - это нейропептид, который регулирует гипоталамический контроль при приеме пищи. Дефект рецептора к этому пептиду присутствует у 5% страдающих ожирением (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat.

2005). Причины ожирения (гипотиреоз, синдром Кушинга и т. д.) выявляются менее чем у 1% пациентов (Baron, Current Med. Diag.

Television. 2005). Ожирение - это не эстетическая проблема, а сопутствующая патология и как результат, повышенная смертность (Nader, Current Therapy 2014). Снижение веса на 5-10% может существенно повлиять на обратное развитие многих ассоциированных метаболических нарушений. Чувство сытости определяется больше объемом Tab. 70.0.1 Критерии для диагностики потребляемой пищи, нежели ожирения (Nader,Curreant Therapy 2014) количеством потребляемых (Logue, BMJ 340, 154; 2010) недовес калорий или жирностью пищи. ИМТ <18,5 ИМТ от 18,5 до 24 Вес нормальный Предпочтительные продукты с ИМТ 25-29 Избыточный вес низким соотношением калории / ИМТ 30-34 Умеренное ожирение Тяжелое ожирение объем, такие как салаты, фрукты ИМТ 35-40 ИМТ >40 Патологическое и крахмал (Aronne, Current ожирение Therapy 2005) ИМТ = вес / рост 2 Адекватное лечение включает междисциплинарный подход Центральное ожирение: объем талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин (Creo, Current Therapy 2018). Диета и физическая активность имеют фундаментальное значение (Creo, Current Therapy 2018). Риски камнеобразования в желчном пузыре и развития остеопороза связаны со значительной потерей веса, особенно при снижении веса > 1,5 кг / неделя (Аарон, Current Therapy 2005). Полезные продукты, такие как программы Slim Fast или Weight Watchers или другие, доступные по низкой цене в Интернете www.nhlbi.nih.gov (Aronne, Current Therapy 2005). Цель терапии должна включать снижение веса на 5-10% в течение 6 месяцев и предотвращение осложнений (Nader, Current Therapy 2014).

Этиологическая терапия

Лечение эндокринных расстройств, сопутствующих или ассоциированных заболеваний.

Психотерапия

Могут помочь полезные сообщества, такие как Weight Watchers (Aronne, Current Therapy 2005) и психологическая поддержка

329

70. ОЖИРЕНИЕ

(Nader, Current Therapy 2014). Многие пациенты едят слишком много, потому что у них «пусто на душе», а не «пусто в желудке».

Рацион питания

Рацион питания должен быть подобран индивидуально в зависимости от возраста, пола и вида деятельности. Должен удовлетворять пищевым потребностям и при этом иметь сниженный калораж (Create, Current Therapy 2018). Никакое специфическое сочетание белков, углеводов и жиров не дает преимуществ для потери веса (низкий или высокий уровень жира связан со средним или высоким содержанием белка), более важным представляется количество потребленных Ккал (The Med. Letter 1308; 2009). Как правило, это 1000-1200 ккал / день для женщин и 1200-1600 ккал для мужчин с 20-30% жира, 50-55% углеводов и 15-20% белка (Nader, Current Therapy 2014). Снижение на 1000 кал / день приводит к потере веса на 1 кг / неделю; NICE не рекомендуют использовать очень низкокалорийные диеты ≤ 800.Ккал (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014), на самом деле умеренное снижение калорийности повышает долгосрочное соблюдение режима питания, в то время как диеты с очень низким калоражем имеют краткосрочные результаты и рекомендуются только в тех случаях, когда есть реальная необходимость и сжатые сроки. Следует помнить, что диета со значительно сниженным калоражем противопоказана при недавних инфаркте, нестабильной стенокардии, злокачественных аритмиях, диабете 1 типа и беременности, и должна проводиться под наблюдением врача и сопровождаться достаточным употреблением воды (> 1,5 л) с электролитической и витаминной поддержкой (Nader, Current Therapy 2014) На ранних стадиях диеты (первые 48-72 ч) потеря веса происходит быстрее из-за потери воды, связанной с катаболизмом гликогена. Обычно диета должна обеспечивать постепенное снижение примерно на 0,5-1 кг / неделю или на 2-4 кг / месяц (Creo, Current Therapy 2018) и соблюдается в течение максимум 12 недель (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014). Диета должна включать 1 г / кг белка, необходимо сократить вдвое количество сахара и жиров; витамины и минералы потпебляются в привычном режиме, снизить потребление натрия. Зачастую упускается из виду необходимость контролировать количество калорий потребляемых от напитков (соки, газированные и алкогольные напитки) (Nader, Current Therapy 2014) (Johnson, Circulation 120, 1011; 2009). Полезна диета, богатая клетчаткой (20-30 г / день) (Nader, Current Therapy 2014). Если для снижения веса используется только лишь диета, в 95% случаев в течение 3 лет пациенты перестают соблюдать ее и примерно треть пациентов восстанавливает потерянный вес в течение следующего года (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Поэтому необходим междисциплинарный подход (см. Главу 69 - глава 66, п. 2). NICE рекомендуют продолжать режим питания с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жира, физической активностью, снижением малоподвижного образа жизни и контролем веса (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Ключевыми моментами для поддержания веса являются привычки образа жизни (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Только в самых серьезных случаях могут использоваться такие препараты, как Орлистат, единственный препарат, одобренный FDA для похудения (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011).

330

70. ОЖИРЕНИЕ

Физическая активность

В сочетании с диетой, это один из наиболее эффективных способов (Aronne, Current Therapy 2005). Снижает уровень стресса, депрессию, повышает ЛПВП и толерантность к глюкозе и уменьшает ЛПНП. Особенно полезны аэробные нагрузки, такие как плавание, езда на велосипеде и бег в течение 30–45 минут 3–5 дней в неделю или просто ходьба в 8–10 тыс. шагов / день (Still, Current Therapy 2009). Для некоторых пациентов непрерывная активность в течение 30 минут является слишком большой нагрузкой, по этой причине аэробная активность от 3 до 5 минут 5-6 раз в день предпочтительнее. (Nader, Current Therapy 2014). Не рекомендуется, за исключением коротких периодов, смотреть телевизор, использовать компьютер или играть в видеоигры (Creo, Current Therapy 2018).

Фармакологическая терапия

Учитывая риск толерантности к медикаментозной терапии, побочные эффекты, рецидивы при прекращении приема и риск злоупотребления, медикаментозное лечение является терапией резерва только для пациентов с ИМТ> 30 или ИМТ> 27 при наличии других факторов риска (Creo, Current Therapy 2018) и безуспешности как минимум 6 месяцев поведенческой терапии (Nader, Current Therapy 2014). Препараты следует использовать вместе с вышеупомянутыми вспомогательными средствами и ограничить их отдельными пациентами, за состоянием которых должен следить специализированный персонал, учитывая их скромный результат (2–10 кг) ограниченный первыми 6 месяцами (Nader, Current Therapy 2014). Недавно AIFA издала указ, запрещающий эффективные препараты для похудения, содержащие активные ингредиенты, в других случаях разрешенные индивидуально по различным терапевтическим показаниям: фенилпропаноламин / норэфедрин, псевдоэфедрин, триак, клоразепат, флуоксетин, фуросемид, метформин, бупропион и топирамат. Фактически оказалось, что препараты, содержащие эти активные ингредиенты, индивидуально, но чаще в сочетании друг с другом, при использовании для похудения, имеют соотношение пользы и риска, которое является чрезвычайно неблагоприятным и может быть опасным для людей, которые его используют. (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 г.).

Несистемные лекарства

Орлистат Ксеникал капсулы 120 мг, 60 мг. Дозировка: 60-120 мг (1 капсула) во время еды или в течение часа после. Единственный препарат, одобренный FDA для лечения ожирения (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Препарат, аналогичный статинам, ингибирует липазы желудка и поджелудочной железы, снижая всасывание жира в кишечнике на 30% (Med. Letter 1263; 2007) (Still, Current Therapy 2009). Препарат не всасывается и его действие длится 90 мин. Побочные эффекты: маслянистая диарея и метеоризм, которые уменьшаются при приеме псиллиума Psyllium mucilloid (Noble, Current Therapy 2006). Следует избегать в случае хронической мальабсорбции, холестаза, беременности (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Рекомендуется принимать жирорастворимые витамины по крайней мере через 90 минут после или перед сном (Med. Letter 1263; 2007) (Creo, Current Therapy 2018). Может XX

331

70. ОЖИРЕНИЕ

вызывать снижение МНО за счет снижения уровня витамина К (Med. Letter 1263; 2007), снижает абсорбцию таких препаратов, как циклоспорин, амиодарон, противосудорожные препараты, 1-тироксин, которые, следовательно, следует вводить через 2-4 часа после приема Orlistat (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Вызывает снижение веса на 10%, который частично восстанавливается в следующем году; также вызывает снижение ЛПНП и увеличение ЛПВП, улучшает толерантность к глюкозе.

Анорексигенные

Производные амфетамина: мазиндол, диэтилпропион и фентермин, последние два из которых одобрены FDA на короткие периоды, могут стать источником злоупотребления (Nader, Current Therapy 2014). Кроме того, в 2012 году одобрены FDA, но не EMA (Med. Letter 1401; 2012), комбинация фентермина / топирамат пролонгированного высвобождения Qsymia cpr 7,5 / 46–15 / 92 мг (Creo , Current Therapy 2018), в то время как топирамат был недавно запрещен AIFA в препаратах для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Дозизровка 3,75 / 23 мг при однократном приеме утром в течение двух недель, а затем 7,5 / 46 мг / день в течение 12 недель (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) в качестве вспомогательного средства при переходе к здоровому образу жизни, для пациентов с ИМТ> 27, при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, таких как гипертония, дислипидемия, диабет типа 2. Вызывают чувство сытости, повышая уровень норадреналина в гипоталамусе (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526 2014). Элиминируются почками, поэтому при СКФ <50 мл / мин дозировку следует уменьшить (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Противопоказаны при беременности (Creo, Current Therapy 2018), в случае нефролитиаза, тубулярного ацидоза, печеночной недостаточности, тяжелых сосудистых заболеваний, гипертонии, гипертиреоза и глаукомы (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: тахикардия, парестезия, изменение вкуса, бессонница и запор (Creo, Current Therapy 2018).

XX Серотонинергические агонисты, такие как фенфлурамин или его декстроизомер дексфенфлурамин, были выведены с рынка в 1997 году из-за серьезных побочных эффектов, таких как поражения клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия и кровоизлияния в мозг. Аналогичным образом, сибутрамин был изъят из торговли в США в октябре 2010 года из-за низкой эффективности в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний (Nader, Care Therapy 2014) (Curfman, NEJM 363, 972; 2010). Одобрено FDA, но не EMA (Creo, Current Therapy 2018) (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) Lorcaserina Belviq таблетки 10 мг, селективный агонист серотонинергических рецепторов 2C (Med. Letter 1401; 2012), усиливает чувство голода (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Доза 10 мг / 12 ч (Med. Letter 1401; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). полезно у пациентов с ИМТ ≥30 или ≥27 с фактором риска (Med. Letter 1401; 2012). Это ингибитор CYP2D6 (Med. Letter 1401; 2012), поэтому требует строгого контроля функции печени; противопоказан при печеночной недостаточности или СКФ <30 мл / мин (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: головная боль, инфекция дыхательных путей, головокружение, тошнота, запор, ксеростомия (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014).

XX

332

70. ОЖИРЕНИЕ

Метформин Glucophage 500-850-1000 мг таблетки (см. Главу 66), недавно запрещенный AIFA препарат для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года).

XX Инкретиномиметики: FDA одобрило лираглутид (Saxenda инъекций 3 мг) в качестве варианта лечения для хронического контроля веса. Лираглутид является агонистом GLP-1 и не должен использоваться в сочетании с другими препаратами, относящимися к этому классу. Продукт показан в дополнение к диете и физическим упражнениям для контроля веса у взрослых людей с ожирением (ИМТ равен или превышает 30 кг / м2) или имеет избыточный вес (ИМТ равен или превышает 27 кг / м2), по крайней мере с одной сопутствующей патологией, связанной с весом, как диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Побочные эффекты: тошнота, диарея, запоры, рвота, гипогликемия и снижение аппетита. Описаны и серьезные побочные реакции, такие как панкреатит, заболевания желчного пузыря, почечная недостаточность и суицидальные мысли. Он также может увеличить частоту сердечных сокращений и его потребление должно быть прекращено у пациентов, испытывающих постоянное увеличение частоты сердечных сокращений в покое.

XX CB1 блокаторы: антагонисты рецептора каннабиноида-1, Римонабант Acomplia в дозировке 20 мг / день снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, действует центрально на эндоканнабиноидную систему, которая регулирует поступление пищи и потребление энергии. У людей с избыточным весом наблюдается повышенная активность этих рецепторов. Блокада рецепторов CB1 уменьшает чувство голода и табачной зависимости. Побочные эффекты: психические расстройства и фибрилляция предсердий (Cocco, BMJ 338, 1061 2009) (Nader, Current Therapy 2014). Снят с реализации Европейским агентством по лекарственным средствам (Cocco, BMJ 338, 1061 2009) XX

Разное Антидепрессанты (Смотрите главу 15, пар. 4) Эти категории лекарств, рекомендованные пациентам с депрессией и связанным с ней ожирением, недавно были запрещены АИФА как препараты для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Недавно FDA и EMA одобрили комбинацию бупропиона и налтрексона Mysimba таблетки 90 мг / 8 мг в дополнение к диете и физическим упражнениям для пациентов с ИМТ, равным или превышающим 30 кг / м2. Если в течение 12 месяцев пациент не потерял хотя бы 5% от первоначального веса, прием препарата должен быть прекращен. (Creo, Current Therapy 2018). Противоэпилептические (Смотрите Главу 76) XX топирамат Топамакс, Препарат также применяется при эпилепсии, биполярных расстройствах, невропатических болях и алкоголизме (Aronne, Current Therapy 2005). Недавно AIFA запретила использование препарата в целях похудения (Министерство здравоохранения, Пресс-релиз нет. 155 от 10 августа 2015 года).

XX Zonisamide Zonegran в таблетках может быть полезным.

333

70. ОЖИРЕНИЕ

Противопоказанные препараты

Экстракты щитовидной железы, Их использование не рекомендуется, поскольку ожирение редко связано с гипотиреозом, также они ухудшают работу сердца и кровообращение, уже вызванные ожирением, влияют на функцию щитовидной железы и повышают аппетит.

XX Диуретики XX Травы типа эфедры (Смотрите Главу 92) XX По возможности избегайте лекарственных средств, которые способствуют увеличению веса, таких как глюкокортикоиды, вальпроат, карбамазепин, антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, доксепин, литий, транилципромин и др.), антипсихотики (рисперидон, клозапин, оланзапин и др.), противодиабетические препараты (инсулин, пиоглитазон, глипизид, глибурид, глимепирид и др.), дифенгидрамин, α-блокаторы (доксазозин, празозин, теразосин), β-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол) XX

Перспективные препараты

Антагонисты нейропептида Y, который стимулирует аппетит.

1 рекомбинантный человеческий лептин (см. выше), в некоторых случаях показан детям с дефицитом в дозировке 0,3 мг / кг в течение 1-6 месяцев.

XX Цилиарный нейротрофический фактор: аксорин (недоступно в Италии).

XX XX

Хирургическое лечение

Резервная стратегия для наиболее серьезных случаев, которые не отвечают на традиционную терапию и с ИМТ> 40-50 или> 35 у пациентов с сопутствующей патологией, такой как диабет, гипертония и апноэ во сне, сердечно-сосудистая патология, гастроэзофагеальный рефлюкс, дегенеративные патологии суставов, стеатогепатит (Dixon, Lancet 379, 2300; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). Активно обсуждается применения у детей (Надер, Current Therapy 2014). Введенный гастроскопически желудочный баллон дает чувство сытости, уменьшая чувство голода даже при гормональных нарушениях, но это опасно и не эффективно. Наиболее широко применяемыми бариатрическими вмешательствами являются желудочное шунтирование с Y-образной петлей Roux, желудочный бандаж, билиопанкреатическая диверсия с дуоденальным переключением, блокада блуждающего нерва и частичная гастрэктомия (Creo, Current Therapy 2018) (Med. Letter 13; 2016), заключающаяся в уменьшении объема желудка благодаря созданию «маленького желудка», который предотвращает обильное потребление пищи пациентом. Обе процедуры выполняются лапароскопически и приводят к снижению веса на 50%; кроме того, они позволяют лучше контролировать диабет 2 типа с преимуществами в отношении липидного соотношения (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Однако через 10 лет 9% пациентов с желудочным шунтированием и 25% с бандажем восстанавливают потерянный вес, а диабет рецидивирует в 50% случаев. Противопоказания: избыточный вес с ИМТ <45, возраст > 65 лет (Still, Current Therapy 2009), органические причины ожирения, тяжелые сопутствующие заболевания, психические расстройства или алкоголизм, камни в

334

70. ОЖИРЕНИЕ

желчном пузыре и при других доступных видах терапии. Шунт вызывает синдром мальабсорбции и демпинга, он более эффективен для контроля веса и сопутствующих заболеваний, чем перевязка, которая, в свою очередь, характеризуется меньшим количеством осложнений и побочных эффектов (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005), хотя они не были доступны для изучения, которые подчеркивают явное превосходство одного метода над другим (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Бариатрическая хирургия характеризуется низкой периоперационной смертностью (<0,3%) (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014), в то время как частота осложнений через 30-180 дней после операции варьируется от 4 до 25%. Кроме того, многие пациенты нуждаются в абдоминопластике из-за избытка тканей, из которых у 25% возникают осложнения в ране, а у 5-15% возникают некоторые серьезные осложнения (Arterburn, BMJ 337, a755; 2008). Недавно обсервационные исследования показали, что некоторые бариатрические процедуры предрасполагают к увеличению риска злоупотребления психоактивными веществами, самоубийств и дефицита питательных веществ (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). При дефиците всасывания, вторичном по отношению к процедуре, наблюдается дефицит кальция, витамина D, железа и цинка, а также белков, витамина B12, эмфолатов; поэтому рекомендуется избегать беременности в течение как минимум 12–18 месяцев после операции (Nader, Current Therapy 2014), помня о возможном нарушении всасывания противозачаточных таблеток (Still, Current Therapy 2009). Недавно FDA одобрило перезаряжаемое устройство Maestro, устройство, имплантируемое подкожно, для использования у взрослых пациентов, которым не удалось похудеть с помощью специализированных программ за последние пять лет и которые имеют индекс массы тела (ИМТ) между 40 и 45 или ИМТ, равный или превышающий 35, и по крайней мере одну сопутствующую патологию, связанную с ожирением (Med. Letter 13; 2016). Устройство использует высокочастотные электрические импульсы для блокировки сигналов блуждающего нерва между желудком и мозгом. По словам производителя, блок блуждающего нерва снижает аппетит, увеличивая чувство сытости и, следовательно, уменьшая потребление пищи. (Мед. Письмо 13; 2016). Побочные эффекты: боль в месте имплантации, изжога / диспепсия, тошнота, дисфагия, отрыжка и боль в животе.

1. ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ Подробнее

Kelly, Circulation 128: 1689, 2013 Для получения дополнительной информации Kelly, Circulation 128: 1689; 2013 Рекомендуется вмешиваться при ИМТ ≥ 91-го процентиля и оценивать сопутствующие заболевания при ИМТ ≥ 98-го процентиля. Исходя из возможных причин поощрять к изменению образа жизни, зачастую всей семьи; в первую очередь бороться с малоподвижным образом жизни и вводить не менее 60 минут активности / день, можно разделить на 10-минутные занятия (Kipping, BMJ 337, a1848; 2008) (Logue BMJ 340, 154; 2010).Соблюдайте здоровую диету, без строгих ограничений и откалиброванную по возрасту, не менее 1200 ккал / день. Любая медикаментозная терапия или

70. ОЖИРЕНИЕ

335

прием пищи должны сопровождаться поведенческими изменениями, а не заменять их. Из лекарств для детей в настоящее время только Орлистат (см. пункт выше) был одобрен для использования у подростков ≥12 лет (Kelly, Circulation 128: 1689; 2013). Хирургическое вмешательство обычно не рекомендуется, за исключением некоторых случаев, таких как ИМТ ≥ 50 или> 40 в случае тяжелых сопутствующих заболеваний, безуспешности предыдущих методов лечения и при приближении к зрелости (Han, Lancet 375, 1737; 2010).

2. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Подробнее

Eckel, Lancet 365, 1415, 2005 Для постановки диагноза необходимо как Aspetti Clinici 70.2.1 минимум 3 характеристики, перечисленных ниже. Часто встречается у тучных пациентов; характеризуется пониженной чувствительностью к инсулину, гипертонией, центральным ожирением и гиперлипидемией с высоким риском развития диабета 2 типа и ишемической болезни сердца. Рекомендуется снижение веса JAMA http://com4pub.com/ с помощью диеты и физической активности, а qr/?id=447 также лечение сопутствующих заболеваний и возможность применения таких препаратов, как метформин, для повышения чувствительности к инсулину (Still, Current Therapy 2009). Может быть связан с неалкогольным стеатогепатитом (см. Главу 45, п. 1).

Tab. 70.2.1

Criteri diagnostici: Adult Treatment Panel III (Mirza, Current Therapy 2007)

Obesità addominale (giro vita uomini >102 cm donne >88 cm) Glicemia (≥100-110 mg/dL ma <126) Pressione arteriosa (≥ 130/80 mmHg) Trigliceridi (≥150 mg/dL) HDL uomini (uomini <40 mg/dL, donne <50 mg/dL)

Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sopra riportate

ПОДАГРА В работе, ожидается в ближайшее время

71

БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В работе, ожидается в ближайшее время

72

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТЕЙ В работе, ожидается в ближайшее время

73

ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В работе, ожидается в ближайшее время

74

РЕВМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ В работе, ожидается в ближайшее время

75

ЭПИЛЕПСИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

76

КОМА В работе, ожидается в ближайшее время

77

ОТЕК МОЗГА В работе, ожидается в ближайшее время

78

ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

79

МЕНИНГИТ В работе, ожидается в ближайшее время

80

ЦЕФАЛГИИ В работе, ожидается в ближайшее время

81

МИАСТЕНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

82

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА В работе, ожидается в ближайшее время

83

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ В работе, ожидается в ближайшее время

84

РАЗЛИЧНЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

85

РАЗЛИЧНЫЕ НРАЗЛИЧНЫЕ АКУШЕРСКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

86

АВИТАМИНОЗЫ И НЕДОСТАТАТОЧНОСТЬ ПИТАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

87

ОТРАВЛЕНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

88

АВИТАМИНОЗЫ И РАЗЛИЧНЫЕ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

89

РАЗЛИЧНЫЕ НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В работе, ожидается в ближайшее время

90

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА ОКАЗАНИЯ ПЕРВОЙ ПОМОЩИ В работе, ожидается в ближайшее время

91

ТРАВЫ В работе, ожидается в ближайшее время

92

ВСЕМИРНЫЙ СПИСОК ДОПИНГОВЫХ СУБСТАНЦИЙ В работе, ожидается в ближайшее время

93